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TWI387454B - 治療胃腸道疾病之方法及組成物 - Google Patents

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TWI387454B
TWI387454B TW094129818A TW94129818A TWI387454B TW I387454 B TWI387454 B TW I387454B TW 094129818 A TW094129818 A TW 094129818A TW 94129818 A TW94129818 A TW 94129818A TW I387454 B TWI387454 B TW I387454B
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上野隆司
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蘇坎波公司
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Description

治療胃腸道疾病之方法及組成物
本發明係關於長期治療人類胃腸道疾病患者的方法及組成物。本發明亦關於治療人類胃腸道疾病男性與女性患者的方法及組成物。本發明又關於治療65歲及更高齡人類胃腸道疾病患者的方法及組成物。再者，本發明係關於改善人類胃腸道患者生活品質的方法及組成物。
便秘一般係指不常排便或排便困難。據醫學報導估計，在美國每50人中有1人會有便秘困擾，它是美國人最常見的疾病之一。女性比男性較易有便秘問題，而在老年人身上則更易發生，資料顯示，65歲以後便秘問題呈指數式增長。便秘實際發生比例可能比報導還高，因為許多人並未就醫接受專業治療。
雖然有些病例中便秘係由腸道阻塞所引起，但大部分便秘與一些因子有關，例如：少攝取可溶性與不可溶性纖維；無適當運動；使用藥物(尤其是鴉片類止痛劑、抗膽鹼的抑鬱藥物、抗組織胺藥以及長春花生物鹼)；患有腸道疾病、神經肌肉疾病、新陳代謝疾病、腹壓差或肌肉無力。
由於對"正常"排便習慣認知的差異，以及有各式各樣與便秘相關的徵候及現象，故很難對便秘建立準確的定量定義。美國食品藥物管理局(FDA)已意識到經常性便秘有需要進行規範化治療。
前列腺素(下文中稱為PGs)屬有機羧酸類，存在於人 類或其他哺乳動物的組織或器官中，具有寬廣的生理學活性。天然之PGs(原生性PGs)大抵具有如式(A)所示的前列腺酸骨架：
依照五員環構造與環上取代基，PGs可分成數種類型，例如：A系列前列腺素(PGAs)； B系列前列腺素(PGBs)； C系列前列腺素(PGCs)； D系列前列腺素(PGDs)； E系列前列腺素(PGEs)； F系列前列腺素(PGFs)； 等。進一步地，前列腺素可分成：PG1 s-在骨架13,14-位置有雙鍵；PG2 s-在骨架5,6-及13,14-位置有雙鍵以及PG3 s-在骨架5,6-、13,14-及17,18-位置有雙鍵。已知PGs具有許多的藥理及生理活性，例如，血管舒張、發炎誘發、血小板凝集、子宮肌刺激、腸內肌刺激、抗潰瘍作用等。人體胃腸道系統產生的前列腺素主要為E、I及F系列(參見Sellin著胃腸道與肝疾病：疾病生理學、診斷與處理 ，WB Saunders公司出版，1998年；Robert著胃腸道的生理學 ，第1407-1434頁，Raven出版社，1981年；Rampton著前列腺素：前列腺素及其相關類二十碳酸(eicosanoids)之生物學與化學 ，第323-344頁，Churchill Livingstone出版，1988年；Hawkey等人， Gastroenterology ，89：1162-1188(1985)；Eberhart等人， Gastroenterology ，109： 285-301(1995))。
正常生理條件下，體內產生的前列腺素對維持胃腸道功能扮演著主要角色，包括調節腸道蠕動與輸送、調節排泄物硬度(參見Sellin著胃腸道與肝疾病：疾病生理學、診斷與處理 ，WB Saunders公司出版，1998年；Robert著胃腸道的生理學 ，第1407-1434頁，Raven出版社，1981年；Rampton著前列腺素：前列腺素及其相關類二十碳酸之生物學與化學 ，第323-344頁，Churchill Livingstone出版，1988年；Hawkey等人， Gastroenterology ，89：1162-1188(1985)；Eberhart等人， Gastroenterology ，109：285-301(1995)；Robert， Adv Prostaglandin Thromboxane Res ，2：507-520(1976)；Main等人， Postgrad Med J ，64增冊1：3-6(1988)；Sanders， Am J Physiol ，247：G117(1984)；Pairet等人， Am J Physiol ，250(3之部分1)：G302-G308(1986)；Gaginella著分泌性腹瀉教科書 ，第15-30頁，Raven出版社，1990年)。當以藥理學劑量投藥予患者時，顯示出PGE2 與PGE2α 二者都會刺激腸道輸送與引起腹瀉(參見Robert著胃腸道的生理學 ，第1407-1434頁，Raven出版社，1981年；Rampton著前列腺素：前列腺素及其相關類二十碳酸之生物學與化學 ，第323-344頁，Churchill Livingstone出版，1988年；Robert， Adv Prostaglandin Thromboxane Res ，2：507-520(1976))。此外，一種用於治療胃潰瘍疾病的PGE1 類似物-米索前列腺醇(misoprostol)，最常報告的副作用為腹瀉(參見Monk等 人，Drugs 33(1)：1-30(1997))。
PGE或PGF能刺激腸道並引起腸道收縮，但消化液體聚積(enteropooling)作用差。由於腸道收縮造成如胃痛等副作用，因此無法使用PGEs或PGFs作為瀉藥。
前列腺素對胃腸道進行多重作用機制，已報導包括修飾腸道神經反應、改變平滑肌收縮、刺激黏膜分泌、刺激細胞離子(尤其是致電Cl- 運輸)以及增加腸道液體積等(參見Robert著胃腸道的生理學 ，第1407-1434頁，Raven出版社，1981年；Rampton著前列腺素：前列腺素及其相關類二十碳酸之生物學與化學 ，第323-344頁，Churchill Livingstone出版，1988年；Hawkey等人， Gastroenterology ，89：1162-1188(1985)；Eberhart等人， Gastroenterology ，109：285-301(1995)；Robert， Adv Prostaglandin Thromboxane Res ，2：507-520(1976)；Main等人， Postgrad Med J ，64增冊1：3-6(1988)；Sanders， Am J Physiol ，247：G117(1984)；Pairet等人， Am J Physiol ，250(3之部分1)：G302-G308(1986)；Gaginella著分泌性腹瀉教科書 ，第15-30頁，Raven出版社，1990年)；聯邦公報(Federal Register )第50冊，10期(GPO，1985)；Pierce等人， Gastroenterology ，60(1)：22-32(1971)；Beubler等人， Gastroenterology ，90：1972(1986)；Clarke等人， Am J Physiol ，259：G62(1990)；Hunt等人， J Vet Pharmacol Ther ，8(2)：165-173(1985)；Dajani等人， Eur J Pharmacol ，34(1)：105-113(1975)；Sellin著胃腸道與 肝疾病：疾病生理學、診斷與處理 ，第1451-1471頁，WB Saunders公司出版，1998年)。此外已顯示前列腺素具有細胞保護作用(參見Sellin著胃腸道與肝疾病：疾病生理學、診斷與處理 ，WB Saunders公司出版，1998年；Robert著胃腸道的生理學 ，第1407-1434頁，Raven出版社，1981年；Robert， Adv Prostaglandin Thromboxane Res ，2：507-520(1976)；Wallace等人， Aiiment Pharmacol Ther 9：227-235(1995))。
上野等人的美國專利5,317,032號揭示前列腺素類似物瀉劑，包括該前列腺素類似物之雙環互變異構物；上野的美國專利6,414,016號揭示作為抗便秘劑，具有顯著活性的前列腺素類似物的雙環互變異構物。在C-16位置由一或多個鹵原子，尤其是氟原子所取代的前列腺素類似物的雙環互變異構物，能小劑量地用於減輕便秘症狀。
上野等人的美國專利公開2003/0130352號揭示前列腺素化合物開放及活化氯離子通道，尤其是氯離子通道ClC，更尤其是氯離子通道ClC-2。
上野等人的美國專利公開2003/0119898號揭示用在治療與防止便秘的鹵素化前列腺素類似物的詳細組成。
上野等人的美國專利公開2004/0138308號揭示氯離子通道開放劑，尤其是能用在治療腹部不適，以及用在治療功能性胃腸道疾病，諸如腸激躁症與功能性消化不良的前列腺素化合物。
密樂列克斯(MiraLaxTM )(聚乙二醇3350，NF粉末用於 溶液)是種合成的聚乙二醇，平均分子量為3350，用於治療經常性便秘。此產品基本上使用期上限為二星期，長時間、頻繁或過量使用密樂列克斯得導致電解質不平衡與對瀉藥的依賴(密樂列克斯包裝插頁)。密樂列克斯作為滲透劑，在腸腔內製造不平衡，使液體滲透式地流入腔內。增加的液體量使糞便軟化及促進排便。
同樣地，前面所述的ClC-2氯離子通道活化劑，咸信其作用係刺激分泌氯離子進入腸腔內，其經由滲透機制將水吸入腔內，因而促進排便。假設一種特定的前列腺素化合物為離子通道活化劑，且基本上以滲透方式起作用，則像密樂列克斯一樣，長時間使用該前列腺素化合物預期將亦有像使用密樂列克斯所發現的缺點。所以，實際使用期將限制為數週，如同密樂列克斯。
激諾(Zelnorm ®)(馬來酸替加色羅，tegaserod maleate)係用在主要腸徵候為便秘的女性腸激躁症(IBS)短期治療。對288位男性進行的兩次隨機、安慰劑控制組、雙盲試驗中，對安慰劑與激諾反應的比例未有顯著性差異。激諾對治療男性便秘性腸激躁症的安全性與效果尚未建立。此外，年齡65歲及更高齡患者的子群體分析，顯示激諾相較於安慰劑無顯著治療效果。亦即，激諾對65歲及更高齡慢性自發性便秘患者的效果尚未建立。再者，若患者停止服用激諾，則症狀在1或2週內可能回復(參見激諾包裝中之說明書)。
雖然本質上作用機制係滲透，然而本發明人驚訝地發現，病人長期使用某些鹵素化前列腺素化合物時，未有電解質偏移現象。
本發明人亦發現，鹵素化前列腺素化合物對長期治療係有效果，甚至使用該化合物進行不連續性的長期治療後，實質上亦未見到有回復效果出現。
此外，本發明人發現，鹵素化前列腺素化合物改善了人類胃腸道疾病患者的生活品質，而且在治療男性與女性病人，甚至是65歲及65歲以上病人方面，效果類似。
即，本發明提供一種人類胃腸道疾病患者長期治療的方法，包括：對需要之病患投予以式(I)表示的前列腺素化合物及/或其互變異構物的有效量， 式中，W1 與W2 係 R3 與R4 係氫，或其中一者係OH及另一者係氫；X1 與X2 係鹵素； R2 係氫或C1-6 烷基；Y係飽和或不飽和C2-10 烴基鏈；A係-COOH或其鹽、酯或醯胺；R1 係直鏈或分枝鏈之C1-6 烷基；該組成物係調配成該前列腺素化合物每日總劑量較佳為6至96微克(μg)；C-13與C-14位置間的鍵結係雙鍵或單鍵；以及在C-15位置的立體組態係R、S或其混合。
本發明亦提供治療男性病人或年齡65歲及更高齡病人之胃腸道疾病的方法，包括投以式(I)表示的前列腺素化合物及/或其互變異構物的有效量予有需求之病人。
本發明復提供改善胃腸道疾病患者之生活品質的方法，包括投以式(I)表示的前列腺素化合物及/或其互變異構物的有效量予有需求病人。
本發明方法能藉由投予包含上述前列腺素化合物及/或其互變異構物的醫藥組成物於接受治療的病人來施行。據此，本發明另一態樣中，係提供用於人類胃腸道疾病患者長期治療的醫藥組成物，包括：(i)以式(I)表示的前列腺素化合物及/或其互變異構物的有效量；以及(ii)醫藥上適當的賦形劑。
本發明方法復提供用於人類治療65歲及更高齡男性及女性病人之胃腸道疾病的醫藥組成物，包括：(i)以式(I)表示的前列腺素化合物及/或其互變異構物的有效量；以及(ii)醫藥上適當的賦形劑。
本發明方法仍復提供用於改善人類胃腸道疾病患者之生活品質的醫藥組成物，包括：(i)以式(I)表示的前列腺素化合物及/或其互變異構物的有效量；以及(ii)醫藥上適當的賦形劑。
本發明方法另一態樣中，提供如以上定義的以式(I)表示的前列腺素化合物及/或其互變異構物用於製造醫藥組成物之用法。
本發明提供一種組成物，投用該組成物超過4週。
本發明提供一種用於長期治療人類慢性便秘患者的組成物，包括：(i)有效量之以式(I)表示的前列腺素化合物及/或其互變異構物，
[式中，W1 與W2 係 R3 與R4 係氫原子，或其中一者係OH及另一者係氫；X1 與X2 係鹵素原子； R2 係氫原子或C1-6 烷基；Y係飽和或不飽和C2-10 烴基鏈；A係-COOH或其鹽、酯或醯胺；R1 係直鏈或分枝鏈之C1-6 烷基；C-13與C-14位置間的鍵結係單鍵；及在C-15位置的立體組態係R、S或其混合]；以及(ii)醫藥上可接受之賦形劑，該組成物係調配成該前列腺素化合物每日的投用量約6至96微克。
本發明中，"有效量"得依據病人的年齡、體重、病況、所欲治療效果、投藥方式、治療時期等來決定。依據本發明，前列腺素化合物投用量得為每日每公斤體重給予0.001至1000微克，較佳為每公斤體重給予0.01至100微克，更佳為每公斤體重給予0.1至10微克。投藥頻率得為每日一或多次，較佳為每日二或更多次。病人典型的投藥量每日約6至96微克。依據本說明書及申請專利範圍，該投藥量或劑量係以體重約60公斤的病人為基準來決定。
本說明書中，當"約"一詞與測量單位一起使用時，能定義成+/- 30%，較佳為+/- 20%，更佳為+/- 10%。例如，每日總劑量約6至96微克，較佳地係意指劑量範圍為5.4至105.6微克。較佳的劑量範圍約6至72微克。更佳實施例中，該劑量範圍約6至60微克。例如，該鹵素化化合物劑量可為約8至48微克。
(i)式(I)之前列腺素化合物
本發明係利用以式(I)表示的前列腺素化合物： 式中，W1 與W2 係
R3 與R4 係氫，或其中一者係OH及另一者係氫；X1 與X2 係氫、低碳數烷基或鹵素，且至少其中一者係鹵素；R2 係氫或烷基；Y係飽和或不飽和C2-10 烴基鏈，其未經取代或經側氧基、鹵素、烷基、羥基或芳基取代；A係-CH2 OH、-COCH2 OH、-COOH或其官能衍生物；R1 係飽和或不飽和的直鏈、分枝鏈或成環之低碳數烴基，其未經取代或經鹵素、側氧基、羥基、低碳數烷基、低碳數烷氧基、低碳數烷醯氧基、低碳數環烷基、低碳數環烷氧基、芳基或芳氧基取代；低碳數環烷基；低碳數環烷氧基；芳基或芳氧基； C-13與C-14位置間的鍵結係雙鍵或單鍵；以及在C-15位置的立體組態係R、S或其混合。
上式中，"鹵素"一詞包括氟、氯、溴及碘原子。X1 與X2 中，尤其較佳的鹵素原子係氟原子。
用於R1 與Y定義中的"不飽和"一詞，意指包括至少一或多個雙鍵及/或參鍵，該等雙鍵或參鍵係獨自地、分開地或連續地出現在主鏈及/或分枝鏈的碳原子間。依據通常命名法，於兩連續位置間的不飽和鍵，係以標示兩位置中較小的數字表示；而在兩相隔位置的不飽和鍵，係以標示兩位置的數字表示。
整個說明書與申請專利範圍中所用"低碳數"一詞，除非另有定義，否則意指包括具1至6個碳原子的基團。
"環"一詞係指低碳數環烷基、低碳數環烷氧基、芳基或芳氧基。
"低碳數烷基"一詞係指直鏈或分枝鏈飽和碳氫基團，含有1至6個碳原子以及包括，例如：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、三級丁基、戊基及己基。
"低碳數烷氧基"一詞係指低碳數烷基-O-基團，其中該低碳數烷基如以上所定義。
"低碳數烷醯氧基"一詞係指以式RCO-O-表示的基團，其中該RCO-係醯基如乙醯基，該醯基係由如以上所定義的低碳數烷基氧化所形成。
"低碳數環烷基"一詞係指由如以上所定義，但含有3個或更多個碳原子的低碳數烷基環化所形成的環狀基，包 括，例如：環丙基、環丁基、環戊基及環己基。
"低碳數環烷氧基"一詞係指低碳數環烷基-O-基團，其中該低碳數環烷基係如以上所定義。
"芳基"一詞係指未經取代或經取代的芳香族碳環或雜環基團(較佳為單環基團)，例如：苯基、萘基、甲苯基、二甲苯基、呋喃基、噻吩基(thienyl)、吡咯基(pyrrolyl)、唑基(oxazolyl)、異唑基(isoxazolyl)、噻唑基(thiazolyl)、異噻唑基、咪唑基(imidazolyl)、吡唑基(pyrazolyl)、呋呫基(furazanyl)、哌喃基(prranyl)、吡啶基(pyridyl)、嗒基(pyridazyl)、嘧啶基(pyrimidyl)、吡基(pyrazyl)、吡咯啶基(pyrrolidinyl)、咪唑啶基(imidazolidinyl)、吡唑啶基(pyrazolidinyl)、N-六氫吡啶基(piperidino)、六氫吡基(piperazinyl)、N-嗎福啉基(morpholono)、吲哚基(indolyl)、苯并噻吩基(benzothienyl)、喹啉基(quinolyl)、異喹啉基(isoquiolyl)、嘌呤基(puryl)、喹唑啉基(quinazolinyl)、咔唑基(carbazolyl)、吖啶基(acridinyl)、啡啶基(phenanthridinyl)、苯并咪唑基(benzimidazolyl)、苯并咪唑啉酮基(benzimidazolonyl)、苯并噻唑基(benzothiazolyl)及啡噻基(phenothiazinyl)。取代基之示例係鹵素原子、(低碳數)鹵烷基，其中該鹵素原子與低碳數烷基如以上所定義。
"芳氧基"一詞係指以式ArO-所表示的基團，其中該Ar係如以上所定義的芳基。
A中"官能衍生物"一詞係包括鹽類(以醫藥上可接受 的鹽類為佳)、醚類、酯類及醯胺類。
適合的"醫藥上可接受的鹽類"包括習知的非毒性鹽類，例如，具無機鹼的鹽諸如鹼金屬鹽(如鈉鹽與鉀鹽)、鹼土金屬鹽(如鈣鹽與鎂鹽)、銨鹽；或具有機鹼的鹽，例如，胺鹽(如甲胺鹽、二甲胺鹽、環己胺鹽、苯甲胺鹽、六氫吡啶鹽、乙二胺鹽、乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、參(羥甲胺基)乙烷鹽、單甲基-單乙醇胺鹽、普卡因(procaine)鹽及咖啡因鹽)、鹼性胺基酸鹽(如精胺酸鹽與離胺酸鹽)、四烷基銨鹽等。該等鹽類得以習知的製程製備，例如，由相對應的酸與鹼，或藉鹽交換而製備。
醚類之示例，包括：烷基醚，例如低碳數烷基醚如甲醚、乙醚、丙醚、異丙醚、丁醚、異丁醚、三級丁醚、戊醚及1-環丙基乙醚(1-cyclopropylethyl ether)及中或高碳數烷基醚如辛醚、二乙基己醚、十二基醚及十六基醚；不飽和醚如油醚(oleyl ether)、亞麻油醚(linolenyl ether)；低碳數烯基醚如乙烯醚、烯丙基醚；低碳數炔基醚如乙炔醚及丙炔醚；羥基(低碳數)烷基醚如羥基乙醚及羥基異丙醚；低碳數烷氧基(低碳數)烷基醚如甲氧基甲醚及1-甲氧基乙醚；視需要經取代的芳基醚如苯醚、甲苯磺醯醚(tosyl ether)、三級丁基苯基醚、柳基醚(salicyl ether)、3,4-二甲氧基苯醚及苯甲醯胺基苯醚；以及芳基(低碳數)烷基醚如苯甲醚、三苯甲醚及二苯甲醚。
酯類之示例，包括：脂肪族酯，例如低碳數烷基酯如甲酯、乙酯、丙酯、異丙酯、丁酯、異丁酯、三級丁酯、 戊酯及1-環丙基乙酯；低碳數烯基酯如乙烯酯及烯丙基酯；低碳數炔基酯如乙炔酯及丙炔酯；羥基(低碳數)烷基酯如羥基乙酯；低碳數烷氧基(低碳數)烷基酯如甲氧基甲酯及1-甲氧基乙酯；以及視需要經取代的芳基酯如苯酯、甲苯磺醯酯、三級丁基苯酯、柳基酯、3,4-二甲氧基苯酯及苯甲醯胺基苯酯；以及芳基(低碳數)烷基酯如苯甲酯、三苯甲酯及二苯甲酯。
A中的"醯胺"意指以式-CONR' R"表示的基團，其中R' 與R"各係氫、低碳數烷基、芳基、烷基-或芳基-磺醯基(sulfonyl)、低碳數烯基與低碳數炔基，而該醯胺包括，例如：低碳數烷基醯胺如甲基醯胺、乙基醯胺、二甲基醯胺與二乙基醯胺；芳基醯胺如醯替苯胺(anilide)與醯替甲苯胺(toluidide)；以及烷基-或芳基-磺醯胺如甲磺醯胺(methylsulfonylamide)、乙磺醯胺與甲苯磺醯胺。
Y之示例包括，例如下列基團：-CH2 -CH2 -CH2 -CH2 -CH2 -CH2 -,-CH2 -CH=CH-CH2 -CH2 -CH2 -,-CH2 -CH2 -CH2 -CH2 -CH=CH-,-CH2 -C≡C-CH2 -CH2 -CH2 -,-CH2 -CH2 -CH2 -CH2 -O-CH2 -, -CH2 -CH=CH-CH2 -O-CH2 -,-CH2 -C≡C-CH2 -O-CH2 -,-CH2 -CH2 -CH2 -CH2 -CH2 -CH2 -CH2 -,-CH2 -CH=CH-CH2 -CH2 -CH2 -CH2 -,-CH2 -CH2 -CH2 -CH2 -CH2 -CH=CH-,-CH2 -C≡C-CH2 -CH2 -CH2 -CH2 -,-CH2 -CH2 -CH2 -CH2 -CH2 -CH(CH3 )-CH2 -,-CH2 -CH2 -CH2 -CH2 -CH(CH3 )-CH2 -,-CH2 -CH2 -CH2 -CH2 -CH2 -CH2 -CH2 -CH2 -,-CH2 -CH=CH-CH2 -CH2 -CH2 -CH2 -CH2 -,-CH2 -CH2 -CH2 -CH2 -CH2 -CH2 -CH=CH-,-CH2 -C≡C-CH2 -CH2 -CH2 -CH2 -CH2 -,以及-CH2 -CH2 -CH2 -CH2 -CH2 -CH2 -CH(CH3 )-CH2 -.
再者，在Y脂肪族碳氫中，至少一個碳原子視需要經氧、氮或硫取代。
較佳地，A係-COOH或其醫藥上可接受的鹽或酯。
較佳地，X1 與X2 皆係鹵素原子，而更佳地係氟原子。
較佳地，W1 係=O。
較佳地，W2 係，而R3 與R4 皆係氫原子。
較佳地，Y係未經取代的飽和或不飽和，具6至8個碳原子的烴基鏈。
較佳地，R1 係含有1至6個碳原子的烴基鏈，更佳地，係含有1至4個碳原子。R1 得有1或2條具1個碳原子的分枝鏈。
較佳地，R2 係氫。
最佳的實施例，係如式(I)的前列腺素化合物中，A為-COOH；Y為(CH2 )6 ；W1 為=O；W2 為，其中該R3 與R4 皆為氫；R2 為氫；X1 及X2 為氟；以及R1 為(CH2 )3 CH3 或CH2 CH(CH3 )CH2 CH3 。
本發明活性藥劑或該式(I)前列腺素化合物，固態時係以雙環化合物形式存在。但當溶解於溶劑時，一部分的該化合物形成互變異構物。無水時，以式(I)表示的化合物，主要以雙環結構的形式存在。於水溶液介質中，咸信水分子與，例如，C-15位置上的酮基部分間產生氫鍵鍵結，因而阻礙雙環的形成。另外，咸信C-16位置上的鹵素原子促進雙環形成。C-11位置上的羥基與C-15位置上的酮基部分間的互變異構現象，如以下所示，此現象在化合物具13,14單鍵，且C-16位置上有2個氟原子時，尤其顯著。
因此，本發明得包括鹵素化前列腺素化合物的異構物，例如，在C-15位置上具有酮基且在C-16位置上具有鹵素原子的單環互變異構物顯示如下。
依據本發明的一較佳化合物，其單環型若依照習知前列腺素命名法，可稱作13,14-二氫-15-酮基-16,16-二氟-PGE1 。
(ii)醫藥上適合的賦形劑
依據本發明，醫藥組成物得以任何型態調配。因此，醫藥上適合的賦形劑，得視所欲組成物型態而進行選擇。依照本發明，"醫藥上適合的賦形劑"意指與本發明活性成分相結合的鈍性物質，適合用於製備所欲的型態。
例如，用於口服投予的本發明固體組成物，得包括錠劑、調配製劑、顆粒等。此固體組成物中，一或多種活性成分得與至少一種非活性稀釋劑相混合，例如：乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、羥丙基纖維素、微晶纖維素、澱粉、聚乙烯吡咯啶酮(polyvinyl pyrrolidone)、偏矽酸鋁鎂(magnesium aluminate metasilicate)等。根據通常的製成品，該組成物得含有除了非活性稀釋劑以外的添加劑，例如：潤滑劑如硬脂酸鎂；崩解劑如纖維狀葡糖酸鈣；穩定劑如環狀糊精，例如：α,β-或γ-環狀糊精，醚化環狀糊精如二甲基-α-、二甲基-β-、三甲基-β-或羥丙基-β-環狀糊精，分枝鏈環狀糊精如葡糖基-、麥芽糖基-環狀糊精，甲醯化環狀糊精，含硫環狀糊精；磷脂質等。當使用上述環狀糊精時，有時得形成環狀糊精包覆化合物以增加穩定性。或者，有時得使用磷脂質以形成微脂體(liposome)，因而提高穩定度。
若有需要，錠劑或丸劑得用可於胃或腸內溶解的薄膜包覆，如糖類、明膠、羥丙基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素。再者，得用可吸收的物質如明膠，形成膠囊。較佳地，該組成物係將鹵素化前列腺素化合物與中鏈脂肪 酸型三酸甘油酯的液狀物調製於軟明膠膠囊內。用於本發明的中鏈脂肪酸型三酸甘油酯之例子，包括具有6至14個碳原子且可有分枝鏈的飽和或不飽和脂肪酸之三酸甘油酯。較佳的脂肪酸係直鏈飽和脂肪酸，例如：己酸(C6)、辛酸(C8)、癸酸(C10)、十二酸(C12)、十四酸(C14)。此外，得組合使用二或多種中鏈脂肪酸型三酸甘油酯。進一步的適合賦形劑說明，揭示在國際專利(PCT)申請公開WO 01/27099號中。
用於口服投予的液體組成物，得為包含常用非活性稀釋劑的乳劑、溶液、懸浮液、糖漿或酏劑型態。此組成物除含非活性稀釋劑外，得含有添加劑如潤滑劑、甜味劑、香料、防腐劑、助溶劑、抗氧化劑等。添加劑得選自該等在藥學領域任何通用教科書中所述者。此液體組成物得直接包含於軟膠囊內。本發明的組成物得為栓藥、灌腸劑等。其型態得為，例如，無菌的水溶液或非水溶液、懸浮液、乳劑等。用於水的溶液、懸浮液或乳劑的賦形劑示例得包括，例如，蒸餾水、生理鹽水及林格爾氏液(Ringer’s solution)。
用於非水溶液、懸浮液或乳劑之賦形劑示例得包括，例如，丙二醇、聚乙二醇、三脂肪酸甘油酯、植物油如橄欖油、醇類如乙醇、聚山梨醇酯等。此組成物得含有添加劑如防腐劑、潤濕劑、乳化劑、分散劑、抗氧化劑等。
依據本發明，該醫藥組成物得用於非口服投予或用於口服投予，而以可應用於口服的組成物為佳。於一實施例 中，較佳地，該活性成分係溶解於中鏈脂肪酸型三酸甘油酯中且裝入膠囊內。
依照本發明方法，本發明組成物能以口服或非口服投予(包括使用栓劑、灌腸劑等的非口服投予)方式，進行全身性或局部性投藥。本發明組成物得每日投予病人一至數次。
較佳地，本發明前列腺素化合物每日總劑量係於約6至96微克範圍內，更佳地約6至72微克，又更佳地約6至60微克，特別是8至48微克。在醫師判斷下，依據病人年齡及體重、病況、治療效果、投藥方式、治療週期等，該劑量得有些變化。
本說明書使用的"實質上未有電解質偏移"一詞，意指在治療期間病人的電解質不平衡狀況，係遠低於由已知電解質不平衡誘發劑所引起的狀況。再者，"實質上未有電解質偏移"一詞係指接受治療的病人，其血清電解質含量係在臨床醫師所明瞭的臨床上正常的範圍內。如上所述，用於治療便秘的密樂列克斯可引起電解質不平衡，此尤其會導致危險的心臟病問題。另一方面，如以下實施例所示，用於本發明的前列腺素化合物即使是長期投用，實質上未有電解質偏移現象發生。
以下實施例亦顯示，本發明醫藥組成物在停止用於便秘長期治療後，實質上未產生回復便秘或其他缺點。因此，本發明組成物可用於長期治療。
再者，由便秘病人與腸激躁症病人二者的生活品質評 價，顯示本發明化合物改善該等病人的生活品質。
依據本發明，本發明化合物對胃腸道疾病的長期治療係有效果。其對治療男性與女性病人效果類似。此外，用於治療65歲及65歲以上病人亦有效果。
本說明書使用的"胃腸道疾病"一詞，包括，例如，但不限制為急性或慢性便秘；功能性胃腸道疾病如腸激躁症與功能性消化不良；胃潰瘍；大腸或小腸潰瘍以及腹部不適。
雖無特別限制，接受治療的便秘類型包括功能性便秘如鬆弛性便秘、痙攣性便秘、直腸便秘及手術後腸阻塞；由腸疾病與手術後黏著造成腸道狹窄所引起的器官性便秘；以及由藥物如類鴉片藥物(opioid)引起的便秘。
本發明組成物除了減緩或避免便秘外，得用於疝氣或心血管疾病病人，避免排便時用力；或用於肛門直腸病人以軟化排泄物。再者，本發明組成物得用於胃腸道的清潔，例如，準備內視鏡檢查；或諸如大腸鏡、鋇劑灌腸X光攝影及靜脈注射腎盂攝影的診斷或手術步驟；以及如緊急胃腸道灌洗以移除毒物的急救步驟等。因此，本發明涵蓋使用本發明組成物於清潔有需要之男性或女性病人，或65歲及65歲以上病人胃腸道的實施例。
本說明書使用的"治療"一詞，包括任何控制的方式如預防、照顧、解除症狀、減輕症狀以及停止惡化。本說明書使用的"長期治療"一詞，意指投用該化合物至少二週。該化合物於整個療程期間得每日投用，或間隔一至數日投 用。
本發明將參照試驗實施例做進一步詳細說明，然而應明瞭該等實施例並非用以限制本發明。
實施例1 (方法)
為評估經常性便秘患者，每日投用48微克化合物A(13,14-二氫-15-酮基-16,16-二氟-PGE1 )(24微克化合物A b.i.d)達24週(6個月)或48週(12個月)的安全性，故進行多中心、開放標示試驗(multi-center,open-label study)。有慢性便秘史至少3個月(每週少於3次自然排便)，以及有至少一項相關症狀諸如糞便硬條狀、排便不淨、用力排便等的患者列入試驗名單。經14天無藥物排泄後，患者接受48週的48微克化合物A(24微克化合物A b.i.d)口服給藥。
於該試驗中，進行下列參數評估。
1)電解質平衡
於開始使用化合物A治療前以及使用化合物A治療後6、12、18、24、30、36、48、50週，測定患者(樣本數=299)血清中鈉、鉀、氯、鈣、鎂與磷離子濃度。
電解質評估的實驗室標準值，係採自中央實驗室的正常參考範圍。
2)便秘嚴重程度；3)腹部脹氣及4)腹部不適
患者於6個月(樣本數=246)或12個月(樣本數=304)治療期間，每一參數(便秘嚴重性、腹部脹氣或腹部不適)係以下列刻度評分：0(無症狀)、1(輕微)、2(中度)、3(嚴重)、 4(非常嚴重)。
(結果)
1)電解質平衡
如表1所示，以化合物A治療，對患者血清中鈉、鉀、氯、鈣、鎂與磷離子濃度未有影響。結果顯示化合物A於長期投用後，未引起實質上的電解質偏移。
2)便秘嚴重性(6與12個月)；3)腹部脹氣(6與12個月)以及4)腹部不適(6與12個月)分別顯示於第1圖至第6圖中。如第1圖至第6圖所示，化合物於6個月與12個月治療期間係有效果。
實施例2 (方法)
於4週活性治療(化合物A每日總劑量48微克)以及3週隨機取消給藥後，總族群的一部分進行多中心、雙盲、隨機、安慰劑控制組試驗以評估治療後的反應。有慢性便秘史至少6個月(每週少於3次自然排便)，以及有至少一項相關症狀諸如糞便硬條狀、排便不淨、用力排便等的患者列入試驗名單。經14天無藥物排泄後，患者接受28天的48微克(每日總劑量)化合物A口服給藥，緊接著21天的0或48微克(每日總劑量)化合物A口服給藥。於該試驗中，評估下列參數。
1)每週排便
2)腹部脹氣
3)腹部不適
4)便秘嚴重性
5)用力排便
6)糞便堅硬度
每一參數(腹部脹氣、腹部不適、便秘嚴重性或用力排便)係以下列刻度對患者評分：0(無症狀)、1(輕微)、2(中度)、3(嚴重)、4(非常嚴重)。糞便堅硬度係以下列刻度評分：0(非常鬆軟)、1(鬆軟)、2(正常)、3(堅硬)、4(非常堅硬、小球狀)。
(結果)
1)每週排便、2)腹部脹氣、3)腹部不適、4)便秘嚴重性、5)用力排便以及6)糞便堅硬度分別顯示於第7至12圖中。
如第7至12圖所示，使用化合物A進行不連續治療後，實質上未觀察到回復效果，而化合物A的療效即使在停止治療後亦維持。
該結果表明藉投用化合物A使患者的生活品質得到改善。
實施例3 (方法)
腸激躁症患者使用48微克化合物A(24微克化合物A b.i.d)治療48週。
於該試驗中，評估下列參數。
1)腹部不適
2)腹部脹氣
3)便秘嚴重性
腹部不適與腹部脹氣參數，各以下列刻度對患者進行評分：0(無症狀)、1(輕微)、2(中度)、3(嚴重)、4(非常嚴重)。糞便堅硬度對患者係以下列刻度對患者進行評分：0(非常鬆軟)、1(鬆軟)、2(正常)、3(堅硬)、4(非常堅硬)。
(結果)
1)腹部不適、2)腹部脹氣以及3)便秘嚴重性結果，分別顯示於表2至表4中。
如表2至表4所示，化合物A對腸激躁症患者，於12個月治療期間係有效果。
實施例4 (方法)
進行多中心、平行、雙盲、安慰劑控制組試驗，以比較化合物A對男性與女性患者，每週自然排便次數的效果。有經常性便秘的男性與女性患者，接受4週的48微克(每日總劑量)化合物A(24微克化合物A b.i.d)投藥。記錄治療期間患者的排便次數。
(結果)
48微克化合物A對男性與女性患者，每週自然排便次數的效果，顯示於第13圖中。
如第13圖所示，化合物A對男性與女性患者皆有顯著效果。男性與女性患者的治療效果二者間並無顯著性差異。
實施例5 (方法)
進行多中心、平行、雙盲、安慰劑控制組試驗，以比較化合物A對不同年齡經常性便秘患者，每週自然排便次數的改善效果。患者接受4週每日總劑量為48微克化合物A(24微克化合物A b.i.d)的投藥。記錄治療期間患者的排便次數。
(結果)
結果顯示於第14圖中。如第14圖所示，化合物A對所有年齡族群，甚至是65歲及65歲以上老年患者皆有顯著效果。
實施例6 (方法)
進行48週多中心試驗，以評定使用每日總計量為48微克化合物A，對經常性便秘患者的安全性與療效。有便秘史至少3個月(每週少於3次自然排便)，以及有至少一項相關症狀諸如糞便硬條狀、排便不淨、用力排便等的患者列入試驗名單。經14天無藥物排泄後，患者接受48週的每日48微克化合物A(24微克化合物A b.i.d)口服給藥。
在列入試驗名單(基點)以及結束治療時(第48週)，完成患者的藥物結果評量(medical outcomes study,MOS)36項簡表(36-item short form,SF-36)，亦即慣用的生活品質(quality of life，QOL)評量表。MOS SF-36(參見 Med Care 30(6)，473-483，2000)的組成概列如下：身體組成：身體功能、身體造成的角色限制、身體疼痛程度以及整體健康狀況；心理組成：活力狀況、社會功能、情緒造成的角色限制以及心理健康狀況。
該8項組成的每一項，係在該發表者指引的範圍內評分，包括對遣失變數處理的發表者指引。記錄治療結束(第48週)時，該8項組成的每一項分數對基點的變化，並以配對t-檢定(paired t-test)評估。
(結果)
如表5所示，8項組成的每一項分數，其平均基點的分數係在47與52間，顯示患者族群一般是健康的。第48 週的每一組成分數對基點的平均變化，顯示有小增加，該增加表示在各個類別方面的改善。在第48週，觀察到身體功能、身體造成的角色限制、身體疼痛程度、整體健康狀況、活力狀況、社會功能以及心理健康狀況組成，有顯著異於零的改善。該等結果表明化合物A改善患者的生活品質。
實施例7 (方法)
對腸激躁症患者進行12週、雙盲、隨機試驗，以評定口服化合物A每日總劑量為16微克、32微克以及48微克的安全性與療效。
患者在基點、第4週、第12週及試驗結束時，進行腸激躁症生活品質問卷回答，而問卷結果係依據腸激躁症生 活品質使用者手冊(腸激躁症患者的生活品質測量：美國版使用者手冊與評分磁碟片 華盛頓州西雅圖 華盛頓大學出版，1997年)進行評分。刻度分數用於所有的分析，且分數係依據使用者手冊計算，計算如下：刻度分數=[(腸激躁症生活品質項目總和-最低可能分數)/可能原始分數範圍]x 100
評定平均整體分數以及平均項目分數(語言障礙、日常生活干擾、身體觀感、健康擔憂、食物迴避、社交反應、性功能以及人際關係)，在第4週、第12週及試驗結束時，對基點的變化。
(結果)
於無最後觀察向前歸入(Last observation carried forward，LOCF)的腸激躁症生活品質分數分析中，對基點的平均變化匯總表如表6至表8所示。
該等數據表明，所有族群對基點有顯著異於零的變化。大抵而言，16微克化合物A族群在整體生活品質每一特定方面，對所有族群的基點顯示最大的改善。
第1圖顯示在6個月治療期間之便秘嚴重性。
第2圖顯示在12個月治療期間之便秘嚴重性。
第3圖顯示在6個月治療期間之腹部脹氣。
第4圖顯示在12個月治療期間之腹部脹氣。
第5圖顯示在6個月治療期間之腹部不適。
第6圖顯示在12個月治療期間之腹部不適。
第7圖顯示對每週排便次數的效果。
第8圖顯示對腹部脹氣的效果。
第9圖顯示對腹部不適的效果。
第10圖顯示對便秘嚴重性的效果。
第11圖顯示對用力排便的效果。
第12圖顯示對糞便堅硬度的效果。
第13圖顯示對男性與女性病人的排便次數效果。
第14圖顯示以年齡比較排便次數的效果。

Claims (16)

  1. 一種用於長期治療人類胃腸道疾病患者的組成物，包括：(i)有效量之以式(I)表示的前列腺素化合物及/或其互變異構物， [式中，W1 係=0；且W2 為 R3 與R4 係氫；X1 與X2 係氟原子；R2 係氫；Y係(CH2 )6 ；A係-COOH或其鹽；R1 係(CH2 )3 CH3 或CH2 CH(CH3 )CH2 CH3 ；C-13與C-14位置間的鍵結係單鍵；及在C-15位置的立體組態係R、S或其混合]；以及(ii)醫藥上可接受之賦形劑， 該組成物係調配成該前列腺素化合物每日的投用量約6至96微克，其中，該胃腸道疾病係選自由便秘、腸激躁症及功能性消化不良所構成的群組，以及其中，該前列腺素化合物係投用超過4週。
  2. 如申請專利範圍第1項的組成物，其中，該前列腺素化合物係式(I)的單環互變異構物。
  3. 如申請專利範圍第1項的組成物，該組成物係調配成該前列腺素化合物每日的投用量約6至72微克。
  4. 如申請專利範圍第1項的組成物，該組成物係調配成該前列腺素化合物每日的投用量約6至60微克。
  5. 如申請專利範圍第1項的組成物，該組成物係調配成該前列腺素化合物每日的投用量約8至48微克。
  6. 如申請專利範圍第1項的組成物，該組成物係經口服投藥。
  7. 如申請專利範圍第6項的組成物，其中，該醫藥上可接受之賦形劑係油溶劑。
  8. 如申請專利範圍第7項的組成物，其中，該油溶劑係中鏈脂肪酸。
  9. 如申請專利範圍第1項的組成物，其中，R1 為(CH2 )3 CH3 。
  10. 如申請專利範圍第1項的組成物，投用該組成物至少2個月。
  11. 如申請專利範圍第1項的組成物，投用該組成物至少6個月。
  12. 如申請專利範圍第1項的組成物，投用該組成物至少1年。
  13. 如申請專利範圍第1項的組成物，該組成物係長期投用。
  14. 如申請專利範圍第1項的組成物，其係用於治療人類男性與女性胃腸道疾病患者。
  15. 如申請專利範圍第1項的組成物，其係用於治療年齡65歲以及更高齡人類之胃腸道疾病患者。
  16. 如申請專利範圍第1項的組成物，其係用於治療人類慢性便秘。
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