RU2392941C2 - Производные простагландинов для лечения желудочно-кишечного нарушения - Google Patents
Производные простагландинов для лечения желудочно-кишечного нарушения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2392941C2 RU2392941C2 RU2007111908/14A RU2007111908A RU2392941C2 RU 2392941 C2 RU2392941 C2 RU 2392941C2 RU 2007111908/14 A RU2007111908/14 A RU 2007111908/14A RU 2007111908 A RU2007111908 A RU 2007111908A RU 2392941 C2 RU2392941 C2 RU 2392941C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- administered
- composition
- halogen
- hydrogen
- prostaglandin compound
- Prior art date
Links
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 title claims abstract description 30
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 title description 29
- -1 prostaglandin compound Chemical class 0.000 claims abstract description 79
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 44
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 64
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 claims description 50
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 47
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 37
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 37
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 33
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 32
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims description 23
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 21
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 20
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 19
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 18
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 18
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 16
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 15
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 13
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 claims description 12
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 12
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 8
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 8
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 7
- 150000004667 medium chain fatty acids Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000018685 gastrointestinal system disease Diseases 0.000 claims description 6
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 23
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 13
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 abstract description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 230000007774 longterm Effects 0.000 abstract description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 38
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 14
- 206010000060 Abdominal distension Diseases 0.000 description 13
- 208000024330 bloating Diseases 0.000 description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 9
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 8
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 8
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 8
- 229940060946 miralax Drugs 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010000059 abdominal discomfort Diseases 0.000 description 7
- 230000036541 health Effects 0.000 description 7
- 229960002876 tegaserod Drugs 0.000 description 7
- CPDDZSSEAVLMRY-FEQFWAPWSA-N tegaserod maleate Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O.C1=C(OC)C=C2C(/C=N/NC(=N)NCCCCC)=CNC2=C1 CPDDZSSEAVLMRY-FEQFWAPWSA-N 0.000 description 7
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 6
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 6
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 6
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 6
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 5
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 5
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 5
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 5
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 5
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SZNYYWIUQFZLLT-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-(2-methylpropoxy)propane Chemical compound CC(C)COCC(C)C SZNYYWIUQFZLLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 4
- 206010013954 Dysphoria Diseases 0.000 description 4
- 206010014418 Electrolyte imbalance Diseases 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 150000002066 eicosanoids Chemical class 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 210000005095 gastrointestinal system Anatomy 0.000 description 4
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 4
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 4
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 4
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 4
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 4
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000001294 Nociceptive Pain Diseases 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019764 Soybean Meal Nutrition 0.000 description 3
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 3
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 3
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 3
- 239000008141 laxative Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 230000004630 mental health Effects 0.000 description 3
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 3
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 3
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POEDHWVTLBLWDA-UHFFFAOYSA-N 1-butylindole-2,3-dione Chemical compound C1=CC=C2N(CCCC)C(=O)C(=O)C2=C1 POEDHWVTLBLWDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXPPDBVMSPAPCL-UHFFFAOYSA-N 1-prop-1-ynoxyprop-1-yne Chemical compound CC#COC#CC UXPPDBVMSPAPCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATVJXMYDOSMEPO-UHFFFAOYSA-N 3-prop-2-enoxyprop-1-ene Chemical compound C=CCOCC=C ATVJXMYDOSMEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 2
- 108010062745 Chloride Channels Proteins 0.000 description 2
- 102000011045 Chloride Channels Human genes 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GYCKQBWUSACYIF-UHFFFAOYSA-N Ethyl salicylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1O GYCKQBWUSACYIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N Vinyl ether Chemical compound C=COC=C QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVQATPQSBYNMGE-UHFFFAOYSA-N [benzhydryloxy(phenyl)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 PVQATPQSBYNMGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XXFXTBNFFMQVKJ-UHFFFAOYSA-N [diphenyl(trityloxy)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)OC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XXFXTBNFFMQVKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N dipropyl ether Chemical compound CCCOCCC POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- CQYBANOHCYKAEE-UHFFFAOYSA-N ethynoxyethyne Chemical compound C#COC#C CQYBANOHCYKAEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229940125722 laxative agent Drugs 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NSPJNIDYTSSIIY-UHFFFAOYSA-N methoxy(methoxymethoxy)methane Chemical compound COCOCOC NSPJNIDYTSSIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- AIAKLPAJNLBVEA-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2-benzamidophenoxy)phenyl]benzamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)NC1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 AIAKLPAJNLBVEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 201000009881 secretory diarrhea Diseases 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- FFJCNSLCJOQHKM-CLFAGFIQSA-N (z)-1-[(z)-octadec-9-enoxy]octadec-9-ene Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC FFJCNSLCJOQHKM-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 1
- NKJOXAZJBOMXID-UHFFFAOYSA-N 1,1'-Oxybisoctane Chemical compound CCCCCCCCOCCCCCCCC NKJOXAZJBOMXID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJHHDLMTUOLVHY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrachlorodibenzodioxine Chemical compound C1=CC=C2OC3=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C3OC2=C1 DJHHDLMTUOLVHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUBSWBHFVCUPOF-UHFFFAOYSA-N 1-(1-cyclopropylethoxy)ethylcyclopropane Chemical compound C1CC1C(C)OC(C)C1CC1 PUBSWBHFVCUPOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMCBDXRRFKYBDG-UHFFFAOYSA-N 1-dodecoxydodecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCC CMCBDXRRFKYBDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDCJDKXCCYFOCV-UHFFFAOYSA-N 1-hexadecoxyhexadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCCCCCC FDCJDKXCCYFOCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEBGMRXCXCOKTA-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-1-(1-methoxyethoxy)ethane Chemical compound COC(C)OC(C)OC DEBGMRXCXCOKTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRHCBRXAHBBRKA-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxypropan-2-yloxy)propan-2-ol Chemical compound CC(C)(O)OC(C)(C)O PRHCBRXAHBBRKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUNFVOGZVQVQPE-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethanol;methanamine Chemical compound NC.NCCO TUNFVOGZVQVQPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 2-cyanobenzohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CC=C1C#N TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- SAWMBRUFQYQNLJ-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-3-(3-ethyloctan-3-yloxy)octane Chemical compound CCCCCC(CC)(CC)OC(CC)(CC)CCCCC SAWMBRUFQYQNLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHWSCQCJAPLELI-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dimethoxyphenoxy)-1,2-dimethoxybenzene Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1OC1=CC=C(OC)C(OC)=C1 XHWSCQCJAPLELI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLLYLQLDYORLBB-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-n-methylthiophene-2-sulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)S1 JLLYLQLDYORLBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000087 Abdominal pain upper Diseases 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- 108010043769 CLC-2 Chloride Channels Proteins 0.000 description 1
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 1
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical class NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010019909 Hernia Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010023799 Large intestinal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- 235000021360 Myristic acid Nutrition 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N Myristic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008896 Opium Substances 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010060932 Postoperative adhesion Diseases 0.000 description 1
- 208000015815 Rectal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000032023 Signs and Symptoms Diseases 0.000 description 1
- 206010041133 Small intestine ulcer Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical class OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- QUXMPZUVBXHUII-UHFFFAOYSA-N [1,1-bis(hydroxymethylamino)ethylamino]methanol Chemical class OCNC(C)(NCO)NCO QUXMPZUVBXHUII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000003926 acrylamides Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 description 1
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N aluminum;magnesium;silicate Chemical compound [Mg+2].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 150000003931 anilides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 150000001484 arginines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004421 aryl sulphonamide group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 150000003939 benzylamines Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000002052 colonoscopy Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003946 cyclohexylamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 230000013872 defecation Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical class OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZBQIPPOMKBLAS-UHFFFAOYSA-N diethylazanide Chemical compound CC[N-]CC UZBQIPPOMKBLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004656 dimethylamines Chemical class 0.000 description 1
- QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N dimethylazanide Chemical compound C[N-]C QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- ZCRZCMUDOWDGOB-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonimidic acid Chemical compound CCS(N)(=O)=O ZCRZCMUDOWDGOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002169 ethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 description 1
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008991 intestinal motility Effects 0.000 description 1
- 208000003243 intestinal obstruction Diseases 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037427 ion transport Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000002475 laxative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJLOPKGSLYJEMD-URPKTTJQSA-N methyl 7-[(1r,2r,3r)-3-hydroxy-2-[(1e)-4-hydroxy-4-methyloct-1-en-1-yl]-5-oxocyclopentyl]heptanoate Chemical compound CCCCC(C)(O)C\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(=O)OC OJLOPKGSLYJEMD-URPKTTJQSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000003956 methylamines Chemical class 0.000 description 1
- MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N methylazanide Chemical compound [NH-]C MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960005249 misoprostol Drugs 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 210000000754 myometrium Anatomy 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 208000018360 neuromuscular disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 229960001027 opium Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000002357 osmotic agent Substances 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 238000007427 paired t-test Methods 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 229940050929 polyethylene glycol 3350 Drugs 0.000 description 1
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 description 1
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000003822 preparative gas chromatography Methods 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical class CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WGJJROVFWIXTPA-OALUTQOASA-N prostanoic acid Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1CCC[C@@H]1CCCCCCC(O)=O WGJJROVFWIXTPA-OALUTQOASA-N 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005412 pyrazyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005495 pyridazyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000016160 smooth muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 230000001148 spastic effect Effects 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004354 tegaserod maleate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000005621 tetraalkylammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- DSDAICPXUXPBCC-MWDJDSKUSA-N trimethyl-β-cyclodextrin Chemical compound COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1OC)OC)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COC)[C@H]([C@@H]([C@H]3OC)OC)O[C@H]3O[C@H](COC)[C@H]([C@@H]([C@H]3OC)OC)O[C@H]3O[C@H](COC)[C@H]([C@@H]([C@H]3OC)OC)O[C@H]3O[C@H](COC)[C@H]([C@@H]([C@H]3OC)OC)O3)[C@H](OC)[C@H]2OC)COC)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@@H]3O[C@@H]1COC DSDAICPXUXPBCC-MWDJDSKUSA-N 0.000 description 1
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N trimethylxanthine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 125000005023 xylyl group Chemical group 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине, в частности к гастроэнтерологии, и касается лечения желудочно-кишечных нарушенй. Для этого вводят эффективное количество галогенированного простагландинового соединения и/или его таутомера. Это обеспечивает эффективное лечение у больных любого возраста и пола при отсутствии нарушений электролитного баланса даже при длительном введении, от 1 до 6 месяцев и более. 6 н. и 48 з.п. ф-лы, 8 табл., 14 ил.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение имеет отношение к способу и композиции для длительного лечения желудочно-кишечных нарушений у людей.
Кроме того, настоящее изобретение имеет отношение к способу и композиции для лечения желудочно-кишечных нарушений как у женщин, так и мужчин.
Настоящее изобретение также имеет отношение к способу и композиции для лечения желудочно-кишечных нарушений у людей в возрасте 65 лет и старше.
Кроме того, настоящее изобретение имеет отношение к способу и композиции для улучшения качества жизни людей с желудочно-кишечными нарушениями.
Предшествующий уровень техники
Запор обычно определяется как редкое и затрудненное отхождение кала. По медицинским оценкам один из каждых 50 человек в США страдает от запоров. Таким образом, это нарушение является одной из основных проблем у жителей США. Наиболее вероятно, что запор поражает женщин чаще, чем мужчин и чаще наблюдается у людей пожилого возраста, демонстрируя экспоненциальный рост заболевания у людей старше 65 лет. Фактическое число случаев запора, по-видимому, превышает число сообщений об этом нарушении, поскольку большое число людей страдают от него в домашних условиях и не обращаются к профессиональной помощи.
Хотя в некоторых случаях запор может быть вызван непроходимостью, наибольшее число нарушений такого рода может быть связано с такими факторами, как питание с недостаточным количеством растворимых и нерастворимых волокон, недостаточная физическая нагрузка, прием лекарственных средств (в особенности, опиумных анальгетиков, антихолинергических антидепрессантов, антигистаминовых препаратов и алкалоидов барвинка), нарушения кишечника, нервно-мышечные нарушения, нарушения обмена веществ, низкое внутрибрюшинное давление или мышечная атония.
Точное количественное определение запора дать трудно, что связано с широким понятием «нормальной» деятельности кишечника, а также многообразием симптомов и признаков, связанных с запором. Следует отметить, что FDA признало необходимость обязательного лечения случаев периодического запора.
Простагландины (далее PGs) относятся к классу органических карбоновых кислот, содержащихся в тканях или органах человека или других млекопитающих и обладающих широкой физиологической активностью. Природные PGs (первичные PGs) с остовом простановой кислоты, изображенным на формуле (А)
(α-цепь)
(ω-цепь)
PGs подразделяются на несколько типов в зависимости от структуры и заместителей в пятичленном кольце, например:
Простагландины серии A (PGAs)
Простагландины серии В (PGBs)
Простагландины серии С (PGCs)
Простагландины серии D (PGDs)
Простагландины серии Е (PGEs)
Простагландины серии F (PGFs)
и т.п. Кроме того, они подразделяются на группу PG1S, содержащую 13,14-двойную связь; PG2s, содержащую 5,6- и 13,14-двойные связи; и PG3s, содержащую 5,6-, 13,14- и 17,18-двойные связи. Известно, что PGs обладают различными фармакологическими и физиологическими активностями, например, такими, как расширение сосудов, включая воспаление, агрегация тромбоцитов, стимуляция мышц матки, стимуляция мышц кишечника, противоязвенный эффект и т.п. Основные простагландины, образующиеся в желудочно-кишечной системе человека (GI) относятся к сериям Е, I и F (Sellin, Gastrointestinal and Liver Disease: Pathophysiology, Diagnosis and Management. (WB Saunders Company, 1998); Robert, Physiology of the Gastrointestinal Tract 1407-1434 (Raven, 1981); Rampton, Prostaglandins: Biology and Chemistry of Prostaglandins and Related Eicosanoids 323-244 (Churchill Livingstone, 1988); Hawkey et al., Gastroenterology, 89: 1162-1188 (1985); Eberhart et al., Gastroenterology, 109: 285-301 (1995)).
В нормальных физиологических условиях эндогеннопродуцируемые простагландины играют важную роль в поддержании функции GI, включающей регуляцию перистальтики кишечника и прохождение содержимого через кишечник, и регуляции консистенции кала (Sellin, Gastrointestinal and Liver Disease: Pathophysiology, Diagnosis and Management. (WB Saunders Company, 1998); Robert, Physiology of Gastrointestinal Tract 1407-1434 (Raven, 1981); Rampton, Prostaglandins: Biology and Chemistry of Prostaglandins and Related Eicosanoids 323-244 (Churchill Livingstone, 1988); Hawkey et al., Gastroenterology, 89: 1162-1188 (1985); Eberhart et al., Gastroenterology, 109: 285-301 (1995); Robert, Adv Prostaglandin Thromboxane Res, 2: 507-520 (1976); Main et al., Postgard Med J, 64 Suppl 1: 3-6 (1988); Sanders, Am J Physiol, 247: G117 (1984); Pairet, et al., Am J Physiol., 250 (3 pt I): G302-G308 (1986); Gaginella, Textbook of Secretory Diarrhea 15-30 (Raven Press, 1990)). Показано, что при приеме в фармакологических дозах как PGE2, так и PGF2α стимулируют прохождение содержимого через кишечник и вызывают диарею (Robert, Physiology of the Gastrointestinal Tract 1407-1434 (Raven, 1981); Rampton, Prostaglandins: Biology and Chemistry of Prostaglandins and Related Eicosanoids 323-344 (Churchill Livingstone, 1988); Robert, Adv Prostaglandin Thromboxane Res, 2: 507-520 (1976)). Кроме того, наиболее широко известным побочным эффектом мизопростола, аналога PGE1, разработанного для лечения язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, является диарея (Monk et al., Drugs 33 (1): 1-30 (1997)).
PGE или PGF способны стимулировать деятельность кишечника и вызывать его сокращение, однако они оказывают слабое влияние на способность к концентрированию каловых масс в кишечнике. Таким образом, PGEs или PGFs невозможно использовать в качестве слабительного средства из-за побочных эффектов, связанных с желудочными болями, вызываемыми сокращением кишечника.
Сообщается, что множественные механизмы, включающие модифицированные реакции кишечных нервов, изменение сокращения гладкой мышцы, стимуляцию секреции слизи, стимуляцию клеточного ионного транспорта (в особенности электрогенного транспорта Cl-) и увеличение объема желудочной жидкости, способствуют эффектам простагландинов в GI (Robert, Physiology of the Gastrointestinal Tract 1407-1434 (Raven, 1981); Rampton, Prostaglandins: Biology and Chemistry of Prostaglandins and Related Eicosanoids 323-244 (Churchill Livingstone, 1988); Hawkey et al., Gastroenterology, 89: 1162-1188 (1985); Eberhart et al., Gastroenterology, 109: 285-301 (1995); Robert, Adv Prostaglandin Thromboxane Res, 2: 507-520 (1976); Main et al., Postgrad Med J, 64 Suppl 1: 3-6 (1988); Sanders, Am J Physiol, 247: G117 (1984); Pairet et al., Am J Physiol, 250 (3 pt 1): G302-G308 (1986); Gaginella, Textbook of Secretory Diarrhea 15-30 (Raven Press, 1990); Federal Register Vol.50, No.10 (GPO, 1985); Pierce et. al, Gastroenterology 60 (1): 22-32 (1971); Beubler et al., Gastroenterology, 90: 1972 (1986); Clarke et al., Am J Physiol 259: G62 (1990); Hunt et al., J Vet Pharmacol Ther, 8 (2): 165-173 (1985); Dajani et al., Eur J Pharmacol, 34 (1): 105-113 (1975); Sellin, Gastrointestinal and Liver Disease: Pathophysiology, Diagnosis and Management (WB Saunders Company, 1998)). Также было показано, что простагландины обладают цитопротекторными эффектами (Sellin, Gastrointestinal and Liver Disease: Pathophysiology, Diagnosis and Management (WB Saunders Company, (1998): Robert, Physiology of the Gastrointestinal Tract 1407-1434 (Raven, 1981); Robert, Adv Prostaglandin Thromboxane Res, 2: 507-520 (1976); Wallace et al., Aliment Pharmacol Ther 9: 227-235 (1995)).
US Patent No.5317032, зарегистрированный Ueno et al., описывает слабительные средства на основе аналога простагландина, включающие их бициклические таутомеры, а US Patent No.6416016, зарегистрированный Ueno, описывает бициклические таутомеры аналога простагландина, обладающего выраженной антиконстипационной активностью. Бициклические таутомеры аналога простагландина, замещенные в положении С-16 одним или несколькими атомами галогена, в особенности атомами фтора, могут быть использованы в небольших дозах для ослабления симптомов запора.
В US Patent publication No.2003/0130352, зарегистрированном Ueno et al., описано, что простагландиновое соединение открывает и активирует хлорные каналы, в особенности ClC-каналы, и главным образом, ClC-2-каналы.
US Patent publication No.2003/0119898, зарегистрированный Ueno et al., описывает специальную композицию галогенированного аналога простагландина, предназначенную для лечения и профилактики запоров.
В US Patent publication No.2004/0138308, зарегистрированном Ueno et al., описано, что активатор хлорного канала, в особенности соединение простагландиновой природы, может быть использован для лечения дискомфорта в области живота, а также для лечения функциональных желудочно-кишечных расстройств таких, как синдром раздраженной кишки и функциональная диспепсия.
MiraLax™ (полиэтиленгликоль 3350, NF-порошок для растворов) представляет собой синтетический полигликоль со средней молекулярной массой 3350 и применяется для лечения периодического запора. Это средство обычно применяют в пределах двух недель. Длительное, частое или чрезмерное использование MiraLax™ может привести к электролитному дисбалансу и появлению зависимости от слабительных средств (см. вкладыш в упаковке MiraLax™). MiraLax™ действует как осмотический агент, создающий дисбаланс в просвете кишечника и осмотически втягивающий жидкость. Повышенный уровень жидкости размягчает каловые массы и способствует дефекации.
Также предполагают, что указанные выше активаторы ClC-2-хлорных каналов функционируют путем стимулирования секреции ионов хлора в просвет кишки, в результате чего вода по осмотическому механизму попадает в просвет кишки, что, в свою очередь, способствует дефекации. Учитывая, что специфическое простагландиновое соединение является активатором ионных каналов, и, как полагают, работает в основном по осмотическому механизму аналогично действию MiraLax™, можно предположить, что длительному применению указанного простагландинового соединения присущи те же недостатки, что и в случае MiraLax™. В связи с этим его применение ограничено практически парой недель, как и при использовании MiraLax™.
Zelnorm® (тегасерода малеат) показан для кратковременного лечения женщин, страдающих синдромом раздраженной кишки (IBS), первичным симптомом которого является запор. При проведении двух рандомизированных, плацебо-контролируемых исследований, осуществляемых двойным слепым методом с привлечением 288 добровольцев-мужчин, не было обнаружено значимых отличий в реакциях на прием плацебо и Zelnorm®. He установлены безопасность и эффективность приема Zelnorm® мужчинами с IBS, сопровождающими запором. Кроме того, анализ подгрупп пациентов в возрасте 65 лет и старше не выявил значимого лечебного эффекта Zelnorm® по сравнению с действием плацебо. Другими словами, не установлена эффективность действия Zelnorm® у пациентов в возрасте 65 лет и старше, страдающих хроническим запором неясного происхождения. Более того, при прекращении приема Zelnorm® симптомы могут возвращаться в течение 1 или 2 недель (Инструкция в упаковке Zelnorm®).
Краткое описание изобретения
Несмотря на преобладание осмотического механизма действия, автор изобретения неожиданно обнаружил, что при длительном применении определенных галогенированных простагландиновых соединений у пациентов-людей не происходит перераспределения электролитов.
Автор изобретения также обнаружил, что галогенированные простагландиновые соединения эффективны при длительном лечении, и даже после прекращения длительного лечения указанным соединением в основном не происходит возобновления симптомов.
Автор изобретения также обнаружил, что галогенированные простагландиновые соединения улучшают качество жизни пациентов с желудочно-кишечными нарушениями и одинаково эффективны при лечении как женщин, так и мужчин и даже пациентов в возрасте 65 лет и старше.
То есть настоящее изобретение обеспечивает способ длительного лечения желудочно-кишечных нарушений у человека, включающий введение пациенту эффективного количества простагландинового соединения, представленного формулой (I), и/или его таутомера
где Wi и Ws представляют собой
R3 и R4 представляют собой водород; или один из радикалов представляет собой ОН, а другой - водород;
X1 и Х2 представляют собой водород, низший алкил или галоген, при условии, что, по меньшей мере, один из них представляет собой галоген;
R2 представляет собой водород или алкил;
Y представляет собой насыщенную или ненасыщенную C2-10углеводородную цепь, которая незамещена или замещена оксо, галогеном, алкилом, гидрокси или арилом;
А представляет собой -СН2ОН, -СОСН2ОН, -СООН или их функциональные производные;
R1 представляет собой насыщенный или ненасыщенный, линейно-цепочечный, разветвлено-цепочечный, или циклообразующий низший углеводород, который незамещен или замещен галогеном, оксо, гидрокси, низшим алкилом, низшим алкокси, низшим алканоилокси, низшим циклоалкилом, низшим циклоалкилокси, арилом или арилоксигруппой; низший циклоалкил; низший циклоалкилокси; арил; или арилокси;
связь между С-13 и С14 является двойной или одинарной связью и стерическая конфигурация положения С-15 представляет собой R, S конфигурацию или их смесь.
Настоящее изобретение также обеспечивает способ лечения желудочно-кишечных нарушений у мужчин или у мужчин в возрасте 65 лет или старше, который включает введение пациенту, нуждающемуся в лечении, эффективного количества простагландинового соединения, имеющего формулу (I), и/или его таутомера.
Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает способ улучшения качества жизни субъекта с желудочно-кишечными нарушениями, который включает введение пациенту, нуждающемуся в лечении, эффективного количества простагландинового соединения, имеющего формулу (I), и/или его таутомера.
В каждом воплощении способа настоящего изобретения общая суточная доза PG-соединения может предпочтительно составлять 6-96 мкг.
Способ настоящего изобретения может осуществляться путем введения пациенту, нуждающемуся в лечении, фармацевтической композиции, которая включает указанное выше простагландиновое соединение и/или его таутомер. Соответственно в другом аспекте настоящего изобретения обеспечивается фармацевтическая композиция для длительного лечения желудочно-кишечных нарушений у человека, включающая (i) эффективное количество простагландинового соединения, имеющего формулу (I), и/или его таутомера и (ii) фармацевтически приемлемый наполнитель.
Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию для лечения желудочно-кишечного нарушения у пациентов как у мужского, так и женского пола, или у людей в возрасте 65 лет или старше, причем такая композиция включает (i) эффективное количество простагландинового соединения, имеющего формулу (I), и/или его таутомера и (ii) фармацевтически приемлемый наполнитель.
Настоящее изобретение также обеспечивает фармацевтическую композицию для улучшения качества жизни человека с желудочно-кишечными нарушениями, которая включает (i) эффективное количество простагландинового соединения, имеющего формулу (I), и/или его таутомера и (ii) фармацевтически приемлемый наполнитель.
В другом аспекте настоящего изобретения обеспечивается применение простагландинового соединения, имеющего формулу (I), и/или его таутомера для производства фармацевтической композиции, указанной выше.
Краткое описание чертежей
Фигура 1 представляет собой график, демонстрирующий степень тяжести запора во время лечения в течение 6 месяцев.
Фигура 2 представляет собой график, демонстрирующий степень тяжести запора во время лечения в течение 12 месяцев.
Фигура 3 представляет собой график, демонстрирующий оценку вздутия живота во время лечения в течение 6 месяцев
Фигура 4 представляет собой график, демонстрирующий оценку вздутия живота во время лечения в течение 12 месяцев.
Фигура 5 представляет собой график, демонстрирующий оценку дискомфорта в области живота во время лечения в течение 6 месяцев.
Фигура 6 представляет собой график, демонстрирующий оценку дискомфорта в области живота во время лечения в течение 12 месяцев.
Фигура 7 представляет собой график, демонстрирующий влияние на количество дефекаций в неделю.
Фигура 8 представляет собой график, демонстрирующий влияние на вздутие живота.
Фигура 9 представляет собой график, демонстрирующий влияние на дискомфорт в области живота.
Фигура 10 представляет собой график, демонстрирующий влияние на тяжесть запора.
Фигура 11 представляет собой график, демонстрирующий влияние на степень натуживания при дефекации.
Фигура 12 представляет собой график, демонстрирующий влияние на консистенцию стула.
Фигура 13 представляет собой сравнительный график, демонстрирующий влияние на дефекацию у пациентов мужского и женского пола.
Фигура 14 представляет собой график, демонстрирующий влияние возраста пациентов на дефекацию.
Подробное описание изобретения
В настоящем изобретении термин «эффективное количество» может быть определен с учетом возраста, массы тела, состояния пациента, желаемого терапевтического эффекта, способа применения, периода лечения и т.п. В соответствии с настоящим изобретением количество вводимого пациенту простагландинового соединения может составлять 0,001-1000 мкг/кг массы тела, более предпочтительно - 0,01-100 мкг/кг массы тела и наиболее предпочтительно - 0,1-10 мкг/кг массы тела в день. Частота введения может составлять один или несколько приемов в день, предпочтительно два или более приемов в день. Обычное количество препарата, вводимое пациенту, составляет 6-96 мкг в день. В соответствии с описанием и формулой изобретения вводимое количество или дозу устанавливают для пациента с приблизительной массой тела 60 кг.
Используемый в тексте термин «приблизительно», относящийся к единице измерения, может быть определен как +/-30%, предпочтительно +/-20%, особенно предпочтительно +/-10% от значения измеряемой величины. Так, например, общая суточная доза около 6-96 мкг предпочтительно имеет отношение к интервалу 5,4-105,6 мкг. Предпочтительная доза находится в интервале 6-72 мкг. В более предпочтительном воплощении доза препарата находится в интервале 6-60 мкг. Так, например, доза галогенированного соединения может составлять примерно 8-48 мкг.
(i) Простагландиновое соединение, имеющее формулу (I)
В настоящем изобретении применяют простагландиновое соединение, имеющее формулу (I)
где W1 и W2 представляют собой:
R3 и R4 представляют собой водород; или один из радикалов представляет собой ОН, а другой - водород;
X1 и Х2 представляют собой водород, низший алкил или галоген, при условии, что, по меньшей мере, один из них представляет собой галоген;
R2 представляет собой водород или алкил;
Y представляет собой насыщенную или ненасыщенную С2-10углеводородную цепочку, которая незамещена или замещена оксогруппой, галогеном, алкилом, гидрокси или арилом;
А представляет собой -CH2OH, -СОСН2ОН, -СООН или их функциональные производные;
R1 представляет собой насыщенный или ненасыщенный, линейно-цепочечный, разветвленно-цепочечный или циклообразующий низший углеводород, который незамещен или замещен галогеном, оксо, гидрокси, низшим алкилом, низшим алкокси, низшим алканоилокси, низшим циклоалкилом, низшим циклоалкилокси, арилом или арилокси; низший циклоалкил; низший циклоалкилокси; арил; или арилокси;
связь между С-13 и С14 является двойной или одинарной связью и
стерическая конфигурация положения С-15 представляет собой R, S конфигурацию или их смесь.
В указанной выше формуле термин «галоген» включает атомы фтора, хлора, брома и иода. Особенно предпочтительными атомами галогена для заместителей X1 и Х2 являются атомы фтора.
Термин «незамещенный», используемый в определении заместителей R1 и Y, включает, по меньшей мере, одну или несколько двойных связей и/или тройных связей, которые расположены между атомами углерода в основной и/или боковой цепи и которые могут быть отдельными, разделенными и расположенными периодично. В соответствие с принятой номенклатурой ненасыщенная связь между двумя последовательными положениями определяется с помощью указания меньшего номера двух положений, а ненасыщенная связь между двумя удаленными друг от друга положениями определяется с помощью указания обоих положений.
Используемый в описании и формуле изобретения термин «низший» включает группу, содержащую 1-6 углеродных атомов, если нет специальных оговорок.
Термин «кольцо» относится к низшему циклоалкилу, низшему циклоалкилокси, арилу или арилокси.
Термин «низший алкил» относится к линейной или разветвленной цепи насыщенной углеводородной группы, содержащей 1-6 углеродных атомов, и включает, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил и гексил.
Термин «низший алкокси» относится к группе низший алкил-O-, в которой низший алкил определен так, как было указано выше.
Термин «низший алканоилокси» относится к группе, представленной формулой RCO-O-, в которой RCO- представляет собой ацильную группу, например ацетил, образованную в результате окисления низшей алкильной группы, как указано выше.
Термин «низший циклоалкил» имеет отношение к циклической группе, образованной в результате циклизации указанной выше низшей алкильной группы, но содержащей три или более углеродных атомов, и включает, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.
Термин «низший циклоалкилокси» относится к группе низший циклоалкил-O-, в которой низший циклоалкил определен так, как было указано выше.
Термин «арил» относится к незамещенным или замещенным ароматическим карбоциклическим или гетероциклическим группам (предпочтительно моноциклическим группам), например таким, как фенил, нафтил, толил, ксилил, фурил, тиенил, пирролил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, имидазолил, пиразолил, фуранил, пиранил, пиридил, пиридазил, пиримидил, пиразил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, пиперидино, пиперазинил, морфолино, индолил, бензотиенил, хинолил, изохинолил, пурил, хиназолинил, карбазолил, акридинил, фенантридинил, бензимидазолил, бензимидазолонил, бензотиазолил и фенотиазинил. Примерами заместителей могут служить атом галогена и гало(низший)алкил, где атом галогена и низший алкил определены, как было указано выше.
Термин «арилокси» относится к группе, представленной формулой ArO-, в которой Ar является арилом, определение которому было дано выше.
Термин «функциональное производное» А включает соли (предпочтительно фармацевтически приемлемые соли), простые и сложные эфиры и амиды.
Подходящие «фармацевтически приемлемые соли» включают традиционно используемые нетоксичные соли, например соль неорганического основания, такую, как соль щелочного металла (например, натриевую и калиевую соль), соль щелочноземельного металла (например, соль кальция и магния), соль аммония; или соль органического основания, например соль амина (такую, как соль метиламина, соль диметиламина, соль циклогексиламина, соль бензиламина, соль пиперидина, соль этилендиамина, соль этаноламина, соль диэтаноламина, соль триэтаноламина, соль трис(гидроксиметиламино)этана, соль монометил-моноэтаноламина, соль прокаина и соль кофеина), соль основной аминокислоты (такую, как соль аригинина и соль лизина), соль тетраалкиламмония и т.п. Эти соли могут быть получены традиционными способами, например, из соответствующей кислоты и основания или солевым обменом.
Примеры простых эфиров включают алкиловые эфиры, например низшие алкиловые эфиры, такие как метиловый эфир, этиловый эфир, пропиловый эфир, изопропиловый эфир, бутиловый эфир, изобутиловый эфир, трет-бутиловый эфир, пентиловый эфир и 1-циклопропилэтиловый эфир; и средние и высшие алкиловые эфиры, такие как октиловый эфир, диэтилгексиловый эфир, лауриловый эфир и цетиловый эфир; ненасыщенные эфиры, такие как олеиловый эфир и линолениловый эфир; низшие алкениловые эфиры, такие как виниловый эфир, аллиловый эфир; низшие алкиниловые эфиры, такие как этиниловый эфир и пропиниловый эфир; эфиры гидрокси(низший алкил) такие, как гидроксиэтиловый эфир и гидроксиизопропиловый эфир; эфиры низший алкокси(низший алкил), такие как метоксиметиловый эфир и 1-метоксиэтиловый эфир; необязательно замещенные ариловые эфиры, такие как фениловый эфир, тозиловый эфир, трет-бутилфениловый эфир, салициловый эфир, 3,4-диметоксифениловый эфир и бензамидофениловый эфир; и эфиры арил(низший алкил), такие как бензиловый эфир, тритиловый эфир и бензгидриловый эфир.
Примеры сложных эфиров включают алифатические эфиры, например низшие алкиловые эфиры, такие как метиловый эфир, этиловый эфир, пропиловый эфир, изопропиловый эфир, бутиловый эфир, изобутиловый эфир, трет-бутиловый эфир, пентиловый эфир и 1-циклопропилэтиловый сложный эфир; сложные алкениловые эфиры, такие как виниловый эфир и аллиловый эфир; такие сложные алкиниловые эфиры, как этиниловый эфир и пропиниловый эфир; такой сложный эфир гидрокси(низший алкил), как гидроксиэтиловый эфир; сложные эфиры низший алкокси(низший алкил), такие как метоксиметиловый эфир и 1-метоксиэтиловый сложный эфир; а также необязательно замещенные сложные ариловые эфиры, такие как фениловый эфир, толиловый эфир, трет-бутилфениловый эфир, салициловый эфир, 3,4-диметоксифениловый и бензамидофениловый эфир; а также эфир арил(низший алкил), такой как бензиловый эфир, тритиловый эфир и бензгидриловый эфир.
Амидная часть А обозначает группу, представленную формулой -CONR'R”, в которой каждый из R' и R” представляет собой водород, низший алкил, арил, алкил- или арилсульфонил, низший алкенил и низший алкинил, и включает, например, низшие алкиламиды, такие как метиламид, этиламид, диметиламид и диэтиламид; такие акриламиды, как анилид и толуидид; а также алкил- или арилсульфонамиды, такие как метилсульфониламид, этилсульфониламид и толилсульфониламид.
Примеры Y включают, например, следующие группы:
-СН2-СН2-СН2-СН2-СН2-СН2-,
-СН2-СН=СН-СН2-СН2-СН2-,
-СН2-СН2-СН2-СН2-CH=СН-,
-СН2-С≡С-СН2-СН2-СН2-,
-СН2-СН2-СН2-СН2-O-СН2-,
-СН2-СН=СН-СН2-O-СН2-,
-СН2-С≡С-СН2-O-СН2-,
-СН2
-СН2
-СН2
-СН2
-СН2
-СН2
-СН2
,
-СН2-СН=СН-СН2-СН2-СН2-СН2,
-СН2-СН2-СН2-СН2-СН2-СН=СН-,
-СН2-С≡С-СН2-СН2-СН2-СН2,
-СН2-СН2-СН2-СН2-СН2-СН(СН3)-СН2-,
-СН2-СН2-СН2-СН2-СН(СН3)-СН2-,
-СН2
-СН2
-СН2
-СН2
-СН2
-СН2
-СН2
-СН2
,
-СН2-СН=СН-СН2-СН2-СН2-СН2-СН2,
-СН2-СН2-СН2-СН2-СН2-СН2-СН=СН-,
-СН2-С≡С-СН2-СН2-СН2-СН2-СН2-, и
-СН2-СН2-СН2-СН2-СН2-СН2-СН(СН3)-СН2-.
Кроме того, по меньшей мере, один атом углерода в алифатическом углеводородном фрагменте Y необязательно замещен кислородом, азотом или серой.
Предпочтительный А представляет собой -СООН или его фармацевтически приемлемую соль, или сложный эфир.
Предпочтительные радикалы X1 и Х2 могу одновременно представлять собой атомы галогена, и более предпочтительно атомы фтора.
Предпочтительный W1 представляет собой =O.
Предпочтительный W2 представляет собой
где оба радикала R3 и R4 являются атомами водорода.
Предпочтительный Y представляет собой незамещенную, насыщенную или ненасыщенную углеводородную цепочку, содержащую 6-8 атомов углерода.
Предпочтительный R1 представляет собой углеводородный остаток, содержащий 1-6 атомов углерода, более предпочтительно 1-4 углеродных атомов. В R1 при одном атоме углерода могут присутствовать одна или две боковые цепочки.
R2 предпочтительно представляет собой водород.
Наиболее предпочтительным воплощением изобретения является простагландиновое соединение, имеющее формулу (I), в которой А представляет собой -СООН; Y представляет собой (CH2)6; W1 представляет собой =O; W2 представляет собой
где оба радикала R3 и R4 являются водородом; R2 представляет собой водород; X1 и Х2 представляют собой фтор; а R1 представляет собой (СН2)2СН3 или СН2СН(СН3)СН2СН3.
Активное соединение этого изобретения или соединение PG, имеющее формулу (I), существует в виде бициклического соединения в твердом состоянии, но при растворении в растворителе часть соединения образует таутомерную форму. В отсутствие воды соединение, представленное формулой (I), преимущественно находится в виде бициклической структуры. Предполагают, что в водной среде возникает водородная связь между молекулой воды и, например, кетоновой группой в положении С-15, что затрудняет образование бициклического кольца. Кроме того, предполагают, что атомы галогена в положении С-16 способствуют образованию бициклического кольца. Как показано ниже, таутомерия между гидроксигруппой в положении С-11 и кетогруппой в положении С-15 играет особенно важную роль в случае соединений, содержащих 13, 14-одинарную связь и два атома фтора в положении С-16.
Таким образом, настоящее изобретение может включать изомеры галогенированных простагландиновых соединений. Ниже, в качестве примера, показаны моноциклические таутомеры, содержащие кетогруппу в положении С-15 и атомы галогена в положении С-16.
В соответствии с общепринятой номенклатурой простагландинов моноциклическая форма предпочтительного соединения настоящего изобретения может быть названа, как 13,14-дигидро-15-кето-16,16-дифтор-PGE1.
(ii) Фармацевтически приемлемый наполнитель
В соответствии с настоящим изобретением фармацевтическая композиция может быть составлена в любой форме. Поэтому фармацевтически приемлемый наполнитель может быть выбран в зависимости от желаемой формы композиции. В соответствие с изобретением термин «фармацевтически приемлемый наполнитель» означает инертное вещество, которое используется совместно с активным ингредиентом изобретения и подходит для получения желаемой формы.
Так, например, твердая композиция настоящего изобретения для перорального введения может включать таблетки, препараты, гранулы и т.п. В такой твердой композиции один или несколько активных ингредиентов могут быть смешаны, по меньшей мере, с одним инертным разбавителем, например с лактозой, маннитом, глюкозой, гидроксипропилцеллюлозой, микрокристаллической целлюлозой, крахмалом, поливинилпирролидоном, метасиликатом алюмината магния и т.п. В соответствие с обычной практикой композиция помимо инертного разбавителя может содержать добавки, например смазывающее вещество, такое как стеарат магния; дезинтегрирующее вещество, такое как волокнистый глюконат кальция; стабилизатор, такой как циклодекстрин, например α,β- или γ-циклодекстрин; этерифицированный циклодекстрин, такой как диметил-α-, диметил-β-, триметил-β- или гидроксипропил-β-циклодекстрин; разветвленный циклодекстрин, такой как глюкозил-, мальтозилциклодекстрин; формилированный циклодекстрин; циклодекстрин, содержащий серу; фосфолипид и т.п. При использовании перечисленных выше циклодекстринов иногда может происходить образование соединений включения, повышающее устойчивость продукта. Альтернативно иногда для образования липосомы можно применять фосфолипид, что также способствует повышению стабильности.
При необходимости таблетки или пилюли могут быть покрыты пленкой, растворимой в желудке или кишечнике, такой как сахар, желатин, гидрокспропилцеллюлоза, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы. Кроме того, их можно получить в виде капсул с рассасывающимися веществами, например желатинами. Предпочтительно композицию составляют в виде мягкой желатиновой капсулы с жидким содержимым из галогенированного простагландинового соединения и триглицерида со среднецепочечными жирными кислотами. Примеры триглицерида со среднецепочечными жирными кислотами, применяемого в настоящем изобретении, включают триглицерид с насыщенной или ненасыщенной жирной кислотой, содержащей 6-14 углеродных атомов, которая может иметь разветвленное строение. Предпочтительная жирная кислота представляет собой линейную насыщенную жирную кислоту, например капроновую кислоту (С6), каприловую кислоту (С8), каприновую кислоту (С10), лауриновую кислоту (С12) и миристиновую кислоту (С14). Кроме того, можно применять смесь двух или нескольких триглицеридов со среднецепочечными жирными кислотами. Другие подходящие наполнители описаны в опубликованной заявке РСТ WO 01/27099.
Жидкая композиция для перорального применения может быть в форме эмульсии, раствора, суспензии, сиропа или эликсира и включает обычно применяемый инертный разбавитель. Помимо инертного разбавителя, такая композиция может содержать такие добавки, как смазывающие вещества, подсластители, ароматизаторы, консерванты, солюбилизаторы, антиоксиданты и т.п. Добавки можно выбирать из тех, что описаны в любом общем руководстве по фармацевтике. Жидкие композиции могут быть непосредственно помещены в мягкие капсулы. Композиция настоящего изобретения может применяться в виде суппозитория, клизмы и т.п. Они могут быть в форме стерильных водных или неводных растворов, суспензии, эмульсии и т.п. Примеры наполнителей для водного раствора, суспензии или эмульсии могут включать дистиллированную воду, физиологический раствор и раствор Рингера.
Примеры наполнителей для неводного раствора, суспензии или эмульсии могут включать пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, триглицерид с жирными кислотами, растительное масло, например оливковое масло, такие спирты, как этанол, полисорбат и т.п. Такая композиция может содержать добавки, например консерванты, увлажнитель, эмульгатор, диспергатор, антиоксиданты и т.п.
В соответствии с настоящим изобретением фармацевтическая композиция может быть предназначена для парентерального или перорального введения, и предпочтительной является композиция для перорального приема. В примере активный ингредиент предпочтительно растворяют в триглицериде со среднецепочечными жирными кислотами и раствором заполняют капсулы.
В соответствии со способом изобретения композицию настоящего изобретения можно вводить системно или локально с помощью средств для перорального или парентерального введения, включающих парентеральное введение с помощью суппозитория, клизм и т.п. Композицию настоящего изобретения можно вводить от одного до нескольких раз в день.
Предпочтительно общая суточная доза простагландинового соединения настоящего изобретения составляет примерно 6-96 мкг, более предпочтительно примерно 6-72 мкг, еще более предпочтительно примерно 6-60 мкг и особенно предпочтительно 8-48 мкг. Доза может изменяться по усмотрению терапевта в зависимости от возраста и массы тела пациента, его состояния, терапевтического эффекта, способа введения, периода лечения и т.п.
Используемый в тексте термин «без существенного электролитного сдвига» означает, что электролитный дисбаланс за время лечения выражен в значительно меньшей степени, чем под действием известного средства, индуцирующего электролитный дисбаланс. Кроме того, термин «без существенного электролитного сдвига» относится к уровню сывороточного электролита у пациента, подвергнутого лечению, который, как должно быть понятно клиницистам, находится в области нормальных клинических значений. Как отмечалось выше, MiraLax™, используемый для лечения запора, способен вызывать электролитный дисбаланс, который, помимо прочего, может приводить к опасным кардиологическим проблемам. С другой стороны, как показано в следующем примере, простагландиновое соединение, применяемое в настоящем изобретении, практически не вызывает электролитного сдвига даже при длительном приеме препарата.
Следующие примеры также демонстрируют тот факт, что фармацевтическая композиция настоящего изобретения практически не вызывает возобновления симптомов запора или других нежелательных состояний после прекращения длительного лечения с помощью композиции. Таким образом, вследствие этого композиция настоящего изобретения может быть полезной при длительном лечении.
Более того, оценка качества жизни пациентов, страдающих запорами и IBS, привела к заключению, что представленные соединения улучшали качество жизни пациентов.
В соответствии с настоящим изобретением представленные соединения могут быть полезны при длительном лечении желудочно-кишечных нарушений. Они обладают одинаковой эффективностью при лечении пациентов как мужского, так и женского пола. Кроме того, они полезны при лечении пациента в возрасте 65 лет или старше.
Используемый в тексте термин «желудочно-кишечные нарушения» включает, но не ограничивается перечисленными, острый или хронический запор, функциональные желудочно-кишечные нарушения такие, как синдром раздраженной кишки и функциональная диспепсия, язва желудка, язва толстой и тонкой кишки и дискомфорт в области живота.
Различные типы запора, подлежащие лечению, включают, но не ограничиваются перечисленными, функциональный запор, например релаксирующий запор, спастический запор, ректальный запор и послеоперационная кишечная непроходимость; органический запор, вызванный заболеваниями кишечника и стенозом из-за послеоперационных спаек; а также запор, вызванный действием лекарств, например опиоида.
Помимо облегчения или предотвращения запора, композиция настоящего изобретения может применяться для предотвращения натуживания при дефекации у пациента, страдающего грыжей или сердечно-сосудистыми заболеваниями, или для размягчения кала у пациента с аноректальными заболеваниями. Кроме того, представляемая композиция может применяться для очищения желудочно-кишечного тракта при подготовке к эндоскопическому исследованию или для диагностических или хирургических процедур, таких как колоноскопия, бариевая клизма при рентгеновских исследованиях и внутривенная пиелография, или в случае срочных процедур таких, как экстренное промывание желудочно-кишечного тракта с целью удаления ядов и т.п. Таким образом, изобретение охватывает воплощения, в которых композицию настоящего изобретения применяют для очищения желудочно-кишечного тракта у мужчин или людей в возрасте 65 лет или старше.
Используемый в тексте термин «лечение» включает любые средства контроля, такие как профилактика, уход за больным, снятие симптомов, ослабление симптомов и остановка развития заболевания. Используемый в тексте термин «длительное лечение» относится к введению соединения, по меньшей мере, в течение двух недель. Соединение может приниматься ежедневно в течение всего периода лечения или с интервалом в один или несколько дней.
Описанные ниже детали настоящего изобретения будут сопровождаться отсылкой к экспериментальным примерам, которые, однако, не ограничивают объем настоящего изобретения.
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения
Пример 1
Метод
Многоцентровое открытое исследование проводили для оценки безопасности приема 48 мкг соединения А (13,14-дигидро-15-кето-1б,16-дифтор PGE1) (24 мкг соединения A b.i.d.) при ежедневном приеме в течение 24 недель (6 месяцев) или 48 недель (12 месяцев) пациентами, страдающими периодическим запором. Регистрировали пациентов, у которых в прошлом был хронический запор, по меньшей мере, в течение 3 месяцев (менее чем 3 SBMs в неделю) и, по меньшей мере, один сопутствующий симптом, такой как твердый стул, неполное опорожнение, натуживание. После 14-дневного периода вымывания в отсутствие лекарств, пациенты получали 48 мкг соединения А (24 мкг соединения А b.i.d.) перорально в течение 48 недель.
В этом исследовании оценивали следующие параметры.
1. Электролитный баланс
Концентрации ионов натрия, калия, хлора, кальция, магния и фосфора в сыворотке пациентов (n=299) измеряли до начала лечения и через 6, 12, 18, 24, 30, 48 и 50 недель после начала лечения соединением А.
Лабораторные стандартные значения набора электролитов брали из нормальной области значений центральной лаборатории.
2) Тяжесть запора, 3) вздутие живота и 4) дискомфорт в области живота.
Каждый параметр (тяжесть запора, вздутие живота и дискомфорт в области живота) оценивали у пациентов в ходе 6 месячного (n=246) или 12 месячного (n=304) лечения по следующей шкале: 0 (отсутствие), 1 (слабый), 2 (умеренный), 3 (тяжелый) и 4 (очень тяжелый).
Результаты
1. Электролитный баланс
Как следует из Таблицы 1, лечение соединением А не оказывало влияния на концентрации ионов натрия, калия, хлора, кальция, магния и фосфора в сыворотке крови пациентов. Полученные результаты показывают, что соединение А не вызывает существенного сдвига электролитов в ходе длительного введения препарата.
| Таблица 1 | ||||||
| Средние результаты химического анализа сыворотки крови | ||||||
| Неделя | Натрий (ммоль/л) | Калий (ммоль/л) | Хлорид (ммоль/л) | Кальций (мг/дл) | Магний (мг/дл) | Фосфор (мг/дл) |
| 0 | 141,00 | 4,28 | 103,08 | 9,61 | 2,18 | 3,65 |
| 6 | 142,25 | 4,28 | 103,00 | 9,90 | 2,23 | 3,20 |
| 12 | 139,78 | 4,20 | 103,08 | 9,71 | 2,24 | 3,57 |
| 18 | 141,50 | 4,40 | 105,50 | 9,30 | 2,35 | 3,55 |
| 24 | 139,21 | 4,19 | 102,56 | 9,77 | 2,21 | 3,61 |
| 30 | 136,00 | 4,30 | 100,00 | 9,10 | 2,30 | 2,50 |
| 36 | 138,94 | 4,18 | 102,51 | 9,67 | 2,19 | 3,58 |
| 48 | 139,59 | 4,20 | 102,88 | 9,66 | 2,14 | 3,50 |
| 50 | 139,11 | 4,49 | 102,67 | 9,47 | 2,31 | 3,54 |
| Лабораторный стандарт | 135-148 | 3,5-5,5 | 96-109 | 8,5-10,6 | 1,6-2,6 | * |
| * Женщины: 15-19 лет 2,5-5,3 мг/дл, ≥ 20 лет 2,5-4,5 мг/дл | ||||||
| Мужчины: 15-19 лет 2,5-5,6 мг/дл, ≥ 20 лет 2,5-4,5 мг/дл | ||||||
2) тяжесть запора (6 и 12 месяцев), 3) вздутие живота (6 и 12 месяцев) и 4) дискомфорт в области живота (6 и 12 месяцев) показаны на фигурах 1-6 соответственно.
Как показано на фигурах 1-6, соединение А эффективно при лечении в течение 6 и 12 месяцев.
Пример 2
Метод
Многоцелевое, двойное слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование проводили для оценки реакции после лечения у части пациентов, после четырех (4) недель активного лечения (общая суточная доза соединения А - 48 мкг) и трех (3) недель рандомизированного периода отмены лечения. Регистрировали пациентов, у которых в прошлом был хронический запор, по меньшей мере, в течение 6 месяцев (менее чем 3 SBMs в неделю) и, по меньшей мере, один сопутствующий симптом, такой как твердый стул, неполное опорожнение, натуживание. После 14-дневного периода вымывания в отсутствие лекарств пациенты получали 48 мкг соединения А (общая суточная доза) перорально в течение 28 дней, а затем 0 или 48 мкг соединения А (общая суточная доза) в течение 21 дня.
В этом исследовании оценивали следующие параметры:
1) количество дефекаций в неделю;
2) вздутие живота;
3) дискомфорт в области живота;
4) тяжесть запора;
5) натуживание;
6) консистенция.
Каждый параметр (вздутие живота, дискомфорт в области живота, тяжесть запора или натуживание) оценивали у пациентов по следующей шкале: 0 (отсутствие), 1 (слабый), 2 (умеренный), 3 (тяжелый) и 4 (очень тяжелый). Консистенцию оценивали по шкале: 0 (очень рыхлая), 1 (рыхлая), 2 (нормальная), 3 (плотная) и 4 (очень плотная, маленькие шарики).
Результаты
1) количество дефекаций в течение недели, 2) вздутие живота, 3) дискомфорт в области живота, 4) тяжесть запора, 5) натуживание и 6) консистенция показаны на фигурах 7-12 соответственно.
Как показано на фигурах 7-12, после прекращения лечения соединением А практически не наблюдалось возобновления симптомов, и эффективность действия соединения А продолжалась даже после прекращения лечения.
Этот результат указывает на то, что при введении соединения А качество жизни пациентов улучшается.
Пример 3
Метод
Пациенты, страдающие синдромом раздраженной кишки (IBS), принимали по 48 мкг соединения А (24 мкг соединения A b.i.d.) в течение 48 недель.
В этом исследовании оценивали следующие параметры:
1) дискомфорт в области живота;
2) вздутие живота;
3) тяжесть запора.
И дискомфорт в области живота, и вздутие живота у пациентов оценивали по шкале: 0 (отсутствие), 1 (слабое), 2 (умеренное), 3 (тяжелое) и 4 (очень тяжелое). Тяжесть запора у пациентов оценивали по шкале: 0 (очень слабая). 1 (слабая), 2 (нормальная), 3 (тяжелая), 4 (очень тяжелая).
Результаты
1) дискомфорт в области живота, 2) вздутие живота и 3) тяжесть запора представлены в таблицах 2-4 соответственно.
Как показано в таблицах 2-4, соединение А эффективно в течение 12-месячного лечения пациентов, страдающих IBS.
| Таблица 2 | ||
| Анализ дискомфорта в области живота | ||
| Неделя | Соединение А Среднее±SD(N) | Соединение А |
| Среднее±SD(N) Медиана | ||
| Медиана | Интервал | |
| Интервал | Значение р* | |
| Базовая линия | 1,95±0,850 (183) | Отклонение от базовой линии |
| 2.00 | ||
| 0,00-4,00 | ||
| 12-я неделя | 1,16 ±0,836 (135) | -0,79±0,993 (135) |
| 1,00 | -1,00 | |
| 0,00-4,00 | -3,00-2,00 | |
| <0,001# | ||
| 18-я неделя | 0,98±0,874 (111) | -0,97±1,031(111) |
| 1,00 | -1,00 | |
| 0,00-3,00 | -4,00-3,00 | |
| <0,001# | ||
| 24-я неделя | 1,09±0,917 (107) | -0,82±1,035 (107) |
| 1,00 | -1,00 | |
| 0,00-4,00 | -4,00-3.00 | |
| <0,001# | ||
| 36-я неделя | 0,93±0,799 (57) | -0,77±0,926 (57) |
| 1.00 | -1,00 | |
| 0,00-3,00 | -4,00-2,00 | |
| <0,001# | ||
| 48-я неделя | 0,87±0,929 (52) | -0,81±0,908 (52) |
| 1,00 | -1,00 | |
| 0,00-4,00 | -2,00-2,00 | |
| <0,001# | ||
| Окончание лечения | 1,28±1,020 (183) | -0,66±1,112 (183) |
| 1,00 | -1,00 | |
| 0,00-4,00 | -4,00-2,00 | |
| <0,001# | ||
| Последующее наблюдение | 1,40±0,996 (121) | -0,55±1,080 (121) |
| 1,00 | -1,00 | |
| 0,00-4,00 | -4,00-2,00 | |
| <0,001# | ||
| * значение р из знаково-рангового критерия Уилкоксона | ||
| Таблица 3 | ||
| Анализ вздутия живота | ||
| Неделя | Соединение А Среднее±SD(N) | Соединение А |
| Медиана | Среднее±SD(N) Медиана | |
| Интервал | Интервал | |
| Значение р* | ||
| Базовая линия | 2,23±0,927 (183) | Отклонение от базовой линии |
| 2,00 | ||
| 0,00-4,00 | ||
| 12-я неделя | 1,43±0,919 (135) | -0,84 ±1,045 (135) |
| 1,00 | -1,00 | |
| 0,00-4,00 | -3,00-3,00 | |
| <0,001# | ||
| 18-я неделя | 1,19±0,837 (111) | -1,07±1,068 (111) |
| 1,00 | -1,00 | |
| 0,00-3,00 | -3,00-3,00 | |
| <0,001# | ||
| 24-я неделя | 1,26±0,915 (107) | -0,95±1,102 (107) |
| 1,00 | -1,00 | |
| 0,00-4,00 | -4,00-3,00 | |
| <0,001# | ||
| 36-я неделя | 1,05 ±0,854 (57) | -1,00±1,134 (57) |
| 1,00 | -1,00 | |
| 0,00-3,00 | -4,00-2,00 | |
| <0,001# | ||
| 48-я неделя | 1,12±0,832 (52) | -0,94±0,802 (52) |
| 1,00 | -1,00 | |
| 0,00-4,00 | -3,00-1,00 | |
| <0,001# | ||
| Окончание лечения | 1,50±1,005 (183) | -0,73±1,075 (183) |
| 1,00 | -1,00 | |
| 0,00-4,00 | -4,00-2,00 | |
| <0,001# | ||
| Последующее наблюдение | 1,55±0,957 (121) | -0,69±1,109 (121) |
| 2,00 | -1,00 | |
| 0,00-4,00 | -3,00-3,00 | |
| <0,001# | ||
| * значение р из знаково-рангового критерия Уилкоксона | ||
| Таблица 4 | ||
| Анализ тяжести запора | ||
| Неделя | Соединение А | Соединение А Среднее±SD(N) |
| Среднее±SD(N) Медиана | Медиана | |
| Интервал | Интервал | |
| Значение р* | ||
| Базовая линия | 2,95±0,751(183) | Изменение базовой линии |
| 3,00 | ||
| 1,00-4,00 | ||
| 12-я неделя | 1,76±1,003 (135) | -1,16±1,099(135) |
| 2,00 | -1,00 | |
| 0,00-4,00 | -4,00-2,00 | |
| <0,001# | ||
| 18-я неделя | 1,33±0,985(111) | -1,59±1,148 (111) |
| 1,00 | -2,00 | |
| 0,00-4,00 | -4,00-3,00 | |
| <0,001# | ||
| 24-я неделя | 1,50±0,965 (107) | -1,40±1,036 (107) |
| 1,00 | -1,00 | |
| 0,00-4,00 | -3,00-2,00 | |
| <0,001# | ||
| 36-я неделя | 1,39±0,921(57) | -1,33±1,123(57) |
| 1,00 | -1,00 | |
| 0,00-4,00 | -4,00-2,00 | |
| <0,001# | ||
| 48-я неделя | 1,37±0,894 (51) | -1,37±1,095 (51) |
| 1,00 | -1,00 | |
| 0,00-3,00 | -3,00-1,00 | |
| <0,001# | ||
| Окончание лечения | 1,84±1,120 (183) | -1,11±1,148 (183) |
| 2,00 | -1,00 | |
| 0,00-4,00 | -4,00-2.00 | |
| <0,001# | ||
| Последующее наблюдение | 2,07±0,946 (121) | -0,88±1,122 (121) |
| 2,00 | -1,00 | |
| 0,00-4,00 | -4,00-2,00 | |
| <0,001# | ||
| * значение р из знаково-рангового критерия Уилкоксона | ||
Пример 4
Метод
Многоцелевое, параллельно-групповое, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование проводили для сравнения действия соединения А на еженедельное количество спонтанных дефекаций у пациентов мужского и женского пола. Пациенты обоих полов, страдающие периодическим запором, принимали по 48 мкг (общая суточная доза) соединения А (24 мкг соединения A b.i.d.) в течение 4 недель. В ходе лечения у пациентов регистрировали случаи дефекации.
Результаты
Данные по сравнительному влиянию 48 мкг соединения А на еженедельное число спонтанных дефекаций у пациентов мужского и женского пола представлены на фигуре 13.
Как показано на фигуре 13, соединение А обладало значительной эффективностью при применении как мужчинами, так и женщинами. Не было обнаружено значительных различий между эффектами препарата на мужчин и женщин.
Пример 5
Метод
Многоцелевое, параллельно-групповое, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование проводили для сравнения действия соединения А на улучшение (увеличение) еженедельного числа спонтанных дефекаций у пациентов различного возраста, страдающих периодическими запорами. Пациенты принимали по 48 мкг (общая суточная доза) соединения А (24 мкг соединения A b.i.d.) в течение 4 недель. В ходе лечения у пациентов регистрировали случаи дефекации.
Результаты
Результаты представлены на фигуре 14. Как показано на фигуре 14, соединение А обладало значительной эффективностью во всех возрастных группах, даже среди пациентов в возрасте 65 лет и старше.
Пример 6
Метод
48-недельное многоцелевое исследование проводили для оценки безопасности и эффективности приема 48 мкг (общая суточная доза) соединения А пациентами, страдающими периодическими запорами. Регистрировали пациентов, у которых в прошлом был хронический запор, по меньшей мере, в течение 3 месяцев (менее чем 3 SBMs в неделю) и, по меньшей мере, один сопутствующий симптом, такой как твердый стул, неполное опорожнение, натуживание. После 14-дневного периода вымывания в отсутствие лекарств пациенты получали 48 мкг соединения А в сутки (24 мкг соединения A, b.i.d.) в течение 48 дней.
Пациенты заполняли состоящую из 36 пунктов короткую форму (SF-36) итогового медицинского исследования (MOS), т.е. традиционную оценочную форму QOL, при регистрации (базовая линия) и по окончании лечения (48-я неделя). Компоненты формы MOS SF-36 (Med Care 30(6), 473-483, 2000) приведены ниже.
Физический компонент: физическая функция, ролевая физическая компонента, соматическая боль и общее состояние здоровья.
Психический компонент: жизнеспособность, социальная функция, ролевая эмоциональная компонента и психическое здоровье
Каждый из 8 компонентов оценивали в соответствие с руководящими принципами издателя, включающими директивы в отношении использования недостающих переменных. Отклонение от базовой линии в каждом из 8 компонентов в конце лечения (48-я неделя) регистрировали и оценивали с использованием парных t-критериев.
Результаты
Как показано в таблице 5, для оценки каждого из 8 компонентов среднее значение базовой линии составляет 47-52, что свидетельствует о том, что исследуемая популяция была в основном здорова. Среднее отклонение от базовой линии для оценки каждого компонента на 48-ой неделе характеризуется небольшим увеличением, что свидетельствует об улучшении соответствующих категорий. Улучшения, значительно отличающиеся от нулевого значения, наблюдали к 48-ой неделе для физической функции, ролевой физической компоненты, соматической боли, общего состояния здоровья, жизнеспособности, социальной функции и психического здоровья.
Результаты показывают, что соединение А улучшает QOL пациентов.
| Таблица 5 | ||||||||
| Итоговые результаты SF36 | ||||||||
| Компонент/оценка по шкале | ||||||||
| Физическая функция | Ролевая физическая компонента | Соматическая боль | Общее состояние здоровья | Жизнеспособность | Ролевая эмоциональная компонента | Психическое здоровье | ||
| Социальная функция | ||||||||
| Базовая | ||||||||
| линия | ||||||||
| N | 320 | 320 | 319 | 319 | 319 | 320 | 319 | 319 |
| Среднее | 49.04 | 49,75 | 47,53 | 51,52 | 50,61 | 50,12 | 49,52 | 50,60 |
| (std) | 9,817 | 9,457 | 9,765 | 9,069 | 9,940 | 9,778 | 9,973 | 9,829 |
| 48-я неделяа) | ||||||||
| N | 153 | 153 | 151 | 151 | 151 | 152 | 151 | 151 |
| Среднееb) | 2,48** | 1,95** | 3,38** | 1,47* | 2,89** | 2,22** | 1,22 | 1,97** |
| (Std) | 8,431 | 7.403 | 9,883 | 7,827 | 9,163 | 8,973 | 9,560 | 9,201 |
| a) Значения, представленные на 48 неделе, иллюстрируют отклонение от базовой линии. | ||||||||
| b) *р<0,05, **р<0,01 (парный Т-критерий) | ||||||||
Пример 7
Метод
12-недельное, двойной слепое, рандомизированное исследование проводили для оценки безопасности и эффективности перорального применения 16 мкг, 32 мкг и 48 мкг (общая суточная доза) соединения А пациентами с синдромом раздраженной кишки (IBS).
Пациенты отвечали на вопросник IBS QOL в начале лечения, на 4-ой неделе лечения, 12-ой неделе лечения и при завершении лечения, и результаты анкетирования оценивали в соответствии с IBS QOL User's manual (A Quality of Life Measure for Persons with Irritable Bowel Syndrome (IBS-QOL): User's Manual and Scoring Diskette for United States Version. Seattle, Washington: University of Washington; 1997). Во всех анализах использовали оценку по шкале, и оценки рассчитывали в соответствии с руководством для пользователя по следующей формуле:
Оценка по шкале = {[Сумма позиций IBS QOL - наименьшая возможная оценка] / возможный интервал исходного отсчета} х 100.
Отклонения от базовой линии на 4-ой неделе, 12-ой неделе и в конце исследования оценивали по отношению к средней обобщенной оценке и средним доменным оценкам (дисфория, нарушение активности, схема тела, беспокойство, связанное с состоянием здоровья, отказ от пищи, социальная реакция, сексуальная реакция и зависимость).
Результаты
В таблицах 6-8 приведен итог среднего отклонения оценок IBS-QOL от базовой линии, проанализированный без LOCF (метод учета данных последнего наблюдения).
Полученные данные показали, что отклонение от базовой линии существенно отличаются от нулевого уровня во всех группах. В общем случае, группа, принимавшая по 16 мкг соединения А, характеризовалась самым выраженным улучшением по отношению к базовой линии во всех группах в каждой специальной области и абсолютно для всех QOL.
| Таблица 6 | |||||||||
| Итоговое представление отклонения от базовой линии в IBS QOL (16 мкг) | |||||||||
| Компонент/оценка по шкале | |||||||||
| Общая QOL | Дисфория | Нарушение активности | Схема тела | Беспокойство о здоровье | Отказ от пищи | Социальная реакция | Сексуальная реакция | Зависимость | |
| Базовая линия | |||||||||
| N | 51 | 51 | 51 | 51 | 51 | 51 | 51 | 51 | 51 |
| среднее | 55,66 | 53,19 | 65,82 | 41,42 | 37,74 | 46,08 | 63,97 | 64,95 | 67,81 |
| (Std) | 21,165 | 27,333 | 22,544 | 22,877 | 23,113 | 30,016 | 24,546 | 33,913 | 25,367 |
| 4-я неделя | |||||||||
| N | 45 | 45 | 45 | 45 | 45 | 45 | 45 | 45 | 45 |
| среднее | 14,7** | 17,85** | 10,87** | 10,39** | 22,41** | 13,89** | 11,94** | 13,33** | 10,74** |
| (Std) | 14,842 | 18,483 | 14,899 | 19,867 | 20,241 | 22,332 | 19,439 | 25,057 | 17,463 |
| 12-я неделя | |||||||||
| N | 42 | 42 | 42 | 42 | 42 | 42 | 42 | 42 | 42 |
| среднее | 18,54** | 23,51** | 13,95** | 22,32** | 23,81** | 15,28** | 14,58** | 16,67** | 15,47** |
| (Std) | 17,698 | 20.949 | 18,392 | 21,701 | 22,129 | 26,792 | 21,548 | 29,62 | 21,897 |
| Конец исследования | |||||||||
| N | 49 | 49 | 49 | 49 | 49 | 49 | 49 | 49 | 49 |
| Среднее | 16,82** | 21,62** | 11,95** | 20,41** | 21,94** | 13,95** | 13,78** | 14,03** | 14,28** |
| (Std) | 17,145 | 20,451 | 18,349 | 21,491 | 21,562 | 25,762 | 20,57 | 28,495 | 20,692 |
| Таблица 7 | |||||||||
| Итоговое представление отклонения от базовой линии в IBS QOL (32 мкг) | |||||||||
| Компонент/оценка по шкале | |||||||||
| Общая QOL | Дисфория | Нарушение активности | Схема тела | Беспокойство о здоровье | Отказ от пищи | Социальная реакция | Сексуальная реакция | Зависимость | |
| Базовая линия | |||||||||
| N | 49 | 49 | 49 | 49 | 49 | 49 | 49 | 49 | 49 |
| среднее | 60,14 | 59,69 | 69,82 | 43,37 | 44,38 | 52,21 | 66,84 | 68,62 | 70,23 |
| (Std) | 22,05 | 24,79 | 23,385 | 24,387 | 24,672 | 32,175 | 28,562 | 31,367 | 23,385 |
| 4-я неделя | |||||||||
| N | 36 | 36 | 36 | 36 | 36 | 36 | 36 | 36 | 36 |
| среднее | 11,25** | 14,58** | 7,04** | 15,28** | 16,9** | 8,33** | 9,9** | 8,68** | 7,64** |
| (Std) | 16,277 | 20,39 | 17,753 | 18,264 | 17,534 | 23,998 | 16,46 | 18,131 | 18,831 |
| 12-я неделя | |||||||||
| N | 33 | 33 | 33 | 33 | 33 | 33 | 33 | 33 | 33 |
| среднее | 13,08** | 15,25** | 9,42** | 17,99** | 19,44** | 11,36** | 10,8** | 10,98** | 9,09** |
| (Std) | 13,527 | 15,285 | 18,052 | 15,21 | 21,615 | 23,46 | 14,173 | 18,424 | 20,87 |
| Конец исследования | |||||||||
| N | 44 | 44 | 44 | 44 | 44 | 44 | 44 | 44 | 44 |
| среднее | 12,58** | 14,77** | 8,2** | 17,47** | 17,61** | 10,79** | 11,08** | 10,23** | 10,79** |
| (Std) | 12,621 | 14,429 | 16,726 | 15,344 | 22,317 | 21,906 | 14,32 | 16,894 | 20,139 |
| Таблица 8 | |||||||||
| Итоговое представление отклонения от базовой линии в IBS QOL (48 мкг) | |||||||||
| Компонент/оценка по шкале | |||||||||
| Общая QOL | Дисфория | Нарушение активности | Схема тела | Беспокойство о здоровье | Отказ от пищи | Социальная реакция | Сексуальная реакция | Зависимость | |
| Базовая линия | |||||||||
| N | 45 | 45 | 45 | 45 | 45 | 45 | 45 | 45 | 45 |
| среднее | 59,85 | 55,81 | 68,25 | 45,69 | 44,07 | 50,37 | 66,81 | 71,94 | 75,18 |
| (Std) | 21,664 | 26,802 | 23,396 | 21,396 | 23,274 | 31,927 | 27,074 | 30,404 | 22,365 |
| 4-я неделя | |||||||||
| N | 34 | 34 | 34 | 34 | 34 | 34 | 34 | 34 | 34 |
| среднее | 12,43** | 17,28** | 9,14** | 13,24** | 19,61** | 12,01** | 8,82** | 8,46** | 6,87** |
| (Std) | 11,619 | 16,842 | 14,477 | 13,568 | 18,562 | 19,59 | 14,028 | 15,607 | 12,558 |
| 12-я неделя | |||||||||
| N | 30 | 30 | 30 | 30 | 30 | 30 | 30 | 30 | 30 |
| среднее | 14,8** | 20,83** | 10,95** | 17,08** | 23,33** | 11,3**9 | 14,17** | 5** | 6,95** |
| (Std) | 13,65 | 18,863 | 15,091 | 18,419 | 18,098 | 22,153 | 21,143 | 18,159 | 12,202 |
| Конец исследования | |||||||||
| N | 43 | 43 | 43 | 43 | 43 | 43 | 43 | 43 | 43 |
| среднее | 11,54** | 16,28** | 7,97** | 14,24** | 17,05** | 8,33** | 12,06** | 3,49** | 6,01** |
| (Std) | 13,002 | 18,62 | 14,387 | 17,43 | 19,067 | 20,002 | 18,72 | 17,535 | 12,244 |
| *Р < 0,05, **Р < 0,01 (парные Т-критерии) | |||||||||
Claims (54)
1. Способ длительного лечения желудочно-кишечных расстройств у людей, включающий введение субъекту, нуждающемуся в лечении, эффективного количества простагландинового соединения формулы (I) и/или его таутомера:
где W1 и W2 представляют собой:
, 
или 
; (a)
R3 и R4 представляют собой водород; или один из радикалов представляет собой ОН, а другой - водород;
X1 и Х2 представляют собой водород, низший алкил или галоген, при условии, что, по меньшей мере, один из них представляет собой галоген;
R2 представляет собой водород или алкил;
Y представляет собой насыщенную или ненасыщенную С2-10углеводородную цепочку, которая незамещена или замещена оксо, галогеном, алкилом, гидрокси или арилом;
А представляет собой -СН2ОН, -COCH2OH, -СООН или их функциональные производные;
R1 представляет собой насыщенный или ненасыщенный, линейно-цепочечный, разветвленно-цепочечный или циклообразующий низший углеводород, который может быть незамещенным или замещенным галогеном, оксо, гидрокси, низшим алкилом, низшим алкокси, низшим алканоилокси, низшим циклоалкилом, низшим циклоалкилокси, арилом или арилокси; низший циклоалкил; низший циклоалкилокси; арил или арилокси;
связь между положениями С-13 и С-14 является двойной или одинарной связью и стерическая конфигурация заместителей при положении С-15 представляет собой R, S конфигурацию или их смесь, где простагландиновое соединение водят, по меньшей мере, в течение 4 недель.
где W1 и W2 представляют собой:
R3 и R4 представляют собой водород; или один из радикалов представляет собой ОН, а другой - водород;
X1 и Х2 представляют собой водород, низший алкил или галоген, при условии, что, по меньшей мере, один из них представляет собой галоген;
R2 представляет собой водород или алкил;
Y представляет собой насыщенную или ненасыщенную С2-10углеводородную цепочку, которая незамещена или замещена оксо, галогеном, алкилом, гидрокси или арилом;
А представляет собой -СН2ОН, -COCH2OH, -СООН или их функциональные производные;
R1 представляет собой насыщенный или ненасыщенный, линейно-цепочечный, разветвленно-цепочечный или циклообразующий низший углеводород, который может быть незамещенным или замещенным галогеном, оксо, гидрокси, низшим алкилом, низшим алкокси, низшим алканоилокси, низшим циклоалкилом, низшим циклоалкилокси, арилом или арилокси; низший циклоалкил; низший циклоалкилокси; арил или арилокси;
связь между положениями С-13 и С-14 является двойной или одинарной связью и стерическая конфигурация заместителей при положении С-15 представляет собой R, S конфигурацию или их смесь, где простагландиновое соединение водят, по меньшей мере, в течение 4 недель.
2. Способ по п.1, в котором указанное простагландиновое соединение представляет собой моноциклический таутомер формулы (I).
3. Способ по п.1, в котором вводимое количество указанного простагландинового соединения находится в интервале примерно 6-96 мкг в день.
4. Способ по п.1, в котором вводимое количество указанного простагландинового соединения находится в интервале примерно 6-72 мкг в день.
5. Способ по п.1, в котором вводимое количество указанного простагландинового соединения находится в интервале примерно 6-60 мкг в день.
6. Способ по п.1, в котором вводимое количество указанного простагландинового соединения находится в интервале примерно 8-48 мкг в день.
7. Способ по п.1, в котором простагландиновое соединение вводят перорально.
8. Способ по п.7, в котором указанное простагландиновое соединение вводят с масляным растворителем в качестве наполнителя.
9. Способ по п.8, в котором указанный масляный растворитель представляет собой среднецепочечную жирную кислоту.
10. Способ по п.1, в котором А представляет собой -СООН, Y представляет собой (СН2)6; W1 представляет собой =O; W2 представляет собой
или (a),
где R3 и R4 представляют собой атомы водорода; R2 представляет собой атом водорода, X1 и Х2 представляют собой атомы фтора, a R1 представляет собой (СН2)3СН3.
где R3 и R4 представляют собой атомы водорода; R2 представляет собой атом водорода, X1 и Х2 представляют собой атомы фтора, a R1 представляет собой (СН2)3СН3.
11. Способ по п.1, в котором указанное желудочно-кишечное нарушение выбирают из группы, состоящей из запора, синдрома раздраженной кишки и функциональной диспепсии.
12. Способ по п.1, в котором указанное простагландиновое соединение следует вводить, по меньшей мере, в течение 2 месяцев.
13. Способ по п.1, в котором указанное простагландиновое соединение вводят, по меньшей мере, в течение 6 месяцев.
14. Способ по п.1, в котором указанное простагландиновое соединение вводят, по меньшей мере, в течение 1 года.
15. Способ по п.1, в котором указанное простагландиновое соединение вводят постоянно.
16. Способ по п.1, в котором указанный субъект человек представляет собой человека мужского пола.
17. Способ по п.1, в котором указанный субъект человек представляет собой человека в возрасте 65 лет или старше.
18. Способ улучшения качества жизни у человека с желудочно-кишечным нарушением, который включает введение человеку эффективного количества простагландинового соединения, имеющего формулу (I), и/или его таутомера:
где W1 и W2 представляют собой:
, или ; (a)
R3 и R4 представляют собой водород; или один из радикалов представляет собой ОН, а другой - водород;
X1 и Х2 представляют собой водород, низший алкил или галоген, при условии, что, по меньшей мере, один из них представляет собой галоген;
R2 представляет собой водород или алкил;
Y представляет собой насыщенную или ненасыщенную C2-10 углеводородную цепочку, которая незамещена или замещена оксо, галогеном, алкилом, гидрокси или арилом;
А представляет собой -CH2OH, -COCH2OH, -СООН или их функциональные производные;
R1 представляет собой насыщенный или ненасыщенный, линейно-цепочечный, разветвленно-цепочечный или циклообразующий низший углеводород, который может быть незамещенным или замещенным галогеном, оксо, гидрокси, низшим алкилом, низшим алкокси, низшим алканоилокси, низшим циклоалкилом, низшим циклоалкилокси, арилом или арилокси; низший циклоалкил; низший циклоалкилокси; арил или арилокси;
связь между положениями С-13 и С-14 является двойной или одинарной связью и стерическая конфигурация заместителей при положении С-15 представляет собой R, S конфигурацию или их смесь.
где W1 и W2 представляют собой:
R3 и R4 представляют собой водород; или один из радикалов представляет собой ОН, а другой - водород;
X1 и Х2 представляют собой водород, низший алкил или галоген, при условии, что, по меньшей мере, один из них представляет собой галоген;
R2 представляет собой водород или алкил;
Y представляет собой насыщенную или ненасыщенную C2-10 углеводородную цепочку, которая незамещена или замещена оксо, галогеном, алкилом, гидрокси или арилом;
А представляет собой -CH2OH, -COCH2OH, -СООН или их функциональные производные;
R1 представляет собой насыщенный или ненасыщенный, линейно-цепочечный, разветвленно-цепочечный или циклообразующий низший углеводород, который может быть незамещенным или замещенным галогеном, оксо, гидрокси, низшим алкилом, низшим алкокси, низшим алканоилокси, низшим циклоалкилом, низшим циклоалкилокси, арилом или арилокси; низший циклоалкил; низший циклоалкилокси; арил или арилокси;
связь между положениями С-13 и С-14 является двойной или одинарной связью и стерическая конфигурация заместителей при положении С-15 представляет собой R, S конфигурацию или их смесь.
19. Композиция для длительного лечения желудочно-кишечных нарушений у человека, которая включает (1) эффективное количество простагландинового соединения, формулы (I), и/или его таутомера:
где W1 и W2 представляют собой:
, или ; (a)
R3 и R4 представляют собой водород; или один из радикалов представляет собой ОН, а другой - водород;
X1 и Х2 представляют собой водород, низший алкил или галоген, при условии, что, по меньшей мере, один из них представляет собой галоген;
R2 представляет собой водород или алкил;
Y представляет собой насыщенную или ненасыщенную С2-10углеводородную цепочку, которая незамещена или замещена оксо, галогеном, алкилом, гидрокси или арилом;
А представляет собой -CH2OH, -COCH2OH, -COOH или их функциональные производные;
R1 представляет собой насыщенный или ненасыщенный, линейно-цепочечный или разветвленно-цепочечный или циклообразующий низший углеводород, который незамещен или замещен галогеном, оксо, гидрокси, низшим алкилом, низшим алкокси, низшим алканоилокси, низшим циклоалкилом, низшим циклоалкилокси, арилом или арилокси, низший циклоалкил, низший циклоалкилокси, арил или арилокси;
связь между положениями С-13 и С-14 является двойной или одинарной связью и стерическая конфигурация заместителей при положении С-15 представляет собой R, S конфигурацию или их смесь, и (2) фармацевтически приемлемый наполнитель, где указанную композицию следует вводить в течение, по меньшей мере, четырех недель.
где W1 и W2 представляют собой:
R3 и R4 представляют собой водород; или один из радикалов представляет собой ОН, а другой - водород;
X1 и Х2 представляют собой водород, низший алкил или галоген, при условии, что, по меньшей мере, один из них представляет собой галоген;
R2 представляет собой водород или алкил;
Y представляет собой насыщенную или ненасыщенную С2-10углеводородную цепочку, которая незамещена или замещена оксо, галогеном, алкилом, гидрокси или арилом;
А представляет собой -CH2OH, -COCH2OH, -COOH или их функциональные производные;
R1 представляет собой насыщенный или ненасыщенный, линейно-цепочечный или разветвленно-цепочечный или циклообразующий низший углеводород, который незамещен или замещен галогеном, оксо, гидрокси, низшим алкилом, низшим алкокси, низшим алканоилокси, низшим циклоалкилом, низшим циклоалкилокси, арилом или арилокси, низший циклоалкил, низший циклоалкилокси, арил или арилокси;
связь между положениями С-13 и С-14 является двойной или одинарной связью и стерическая конфигурация заместителей при положении С-15 представляет собой R, S конфигурацию или их смесь, и (2) фармацевтически приемлемый наполнитель, где указанную композицию следует вводить в течение, по меньшей мере, четырех недель.
20. Композиция по п.19, в которой указанное простагландиновое соединение представляет собой моноциклический таутомер.
21. Композиция по п.19, которая составлена так, что пациенту вводят примерно 6-96 мкг в день указанного простагландинового соединения.
22. Композиция по п.19, которая составлена так, пациенту вводят примерно 6-72 мкг в день указанного простагландинового соединения.
23. Композиция по п.19, которая составлена так, что пациенту вводят примерно 6-60 мкг в день указанного простагландинового соединения.
24. Композиция по п.19, которая составлена так, что пациенту вводят примерно 8-48 мкг в день указанного простагландинового соединения.
25. Композиция по п.19, которую следует вводить перорально.
26. Композиция по п.25, в которой фармацевтически приемлемый наполнитель представляет собой масляный растворитель.
27. Композиция по п.26, в которой указанный масляный растворитель представляет собой среднецепочечную жирную кислоту.
28. Композиция по п.19, в которой А представляет собой -СООН; Y представляет собой (СН2)6; W1 представляет собой =О; W2 представляет собой
или (a),
где оба радикала R3 и R4 представляют собой атомы водорода; R2 представляет собой атом водорода; X1 и Х2 представляют собой атомы фтора; a R1 представляет собой (СН2)3СН3.
где оба радикала R3 и R4 представляют собой атомы водорода; R2 представляет собой атом водорода; X1 и Х2 представляют собой атомы фтора; a R1 представляет собой (СН2)3СН3.
29. Композиция по п.19, в которой указанное желудочно-кишечное нарушение выбирают из группы, состоящей из запора, синдрома раздраженной кишки и функциональной диспепсии.
30. Композиция по п.19, которую следует вводить в течение, по меньшей мере, 2 месяцев.
31. Композиция по п.19, которую следует вводить в течение, по меньшей мере, 6 месяцев.
32. Композиция по п.19, которую следует вводить в течение, по меньшей мере, 1 года.
33. Композиция по п.19, которую следует вводить постоянно.
34. Композиция по п.19, когда указанный субъект человек представляет собой человека мужского или женского рода.
35. Композиция по п.19, когда указанный субъект человек представляет собой человека в возрасте 65 лет или старше.
36. Композиция для улучшения качества жизни человека, страдающего от желудочно-кишечного нарушения, которая включает (1) эффективное количество простагландинового соединения, представленного формулой (I), и/или его таутомера:
где W1 и W2 представляют собой:
, или ; (a)
R3 и R4 представляют собой водород; или один из радикалов представляет собой ОН, а другой - водород;
X1 и X2 представляют собой водород, низший алкил или галоген, при условии, что, по меньшей мере, один из них представляет собой галоген;
R2 представляет собой водород или алкил;
Y представляет собой насыщенную или ненасыщенную С2-10углеводородную цепочку, которая незамещена или замещена оксо, галогеном, алкилом, гидрокси или арилом;
А представляет собой -СН2ОН, -COCH2OH, -COOH или их функциональное производное;
R1 представляет собой насыщенный или ненасыщенный, линейно-цепочечный или разветвленно-цепочечный или циклообразующий низший углеводород, который незамещен или замещен галогеном, оксо, гидрокси, низшим алкилом, низшим алкокси, низшим алканоилокси, низшим циклоалкилом, низшим циклоалкилокси, арилом или арилокси; низший циклоалкил; низший циклоалкилокси; арил или арилокси; связь между положениями С-13 и С-14 является двойной или одинарной связью и стерическая конфигурация положения при положении С-15 представляет собой R, S конфигурацию или их смесь; и
(2) фармацевтически приемлемый наполнитель.
где W1 и W2 представляют собой:
R3 и R4 представляют собой водород; или один из радикалов представляет собой ОН, а другой - водород;
X1 и X2 представляют собой водород, низший алкил или галоген, при условии, что, по меньшей мере, один из них представляет собой галоген;
R2 представляет собой водород или алкил;
Y представляет собой насыщенную или ненасыщенную С2-10углеводородную цепочку, которая незамещена или замещена оксо, галогеном, алкилом, гидрокси или арилом;
А представляет собой -СН2ОН, -COCH2OH, -COOH или их функциональное производное;
R1 представляет собой насыщенный или ненасыщенный, линейно-цепочечный или разветвленно-цепочечный или циклообразующий низший углеводород, который незамещен или замещен галогеном, оксо, гидрокси, низшим алкилом, низшим алкокси, низшим алканоилокси, низшим циклоалкилом, низшим циклоалкилокси, арилом или арилокси; низший циклоалкил; низший циклоалкилокси; арил или арилокси; связь между положениями С-13 и С-14 является двойной или одинарной связью и стерическая конфигурация положения при положении С-15 представляет собой R, S конфигурацию или их смесь; и
(2) фармацевтически приемлемый наполнитель.
37. Применение простагландинового соединения формулы (I), и/или его таутомера:
где W1 и W2 представляют собой:
, или ; (a)
R3 и R4 представляют собой водород; или один из радикалов представляет собой ОН, а другой - водород;
X1 и Х2 представляют собой водород, низший алкил или галоген, при условии, что, по меньшей мере, один из них представляет собой галоген;
R2 представляет собой водород или алкил;
Y представляет собой насыщенную или ненасыщенную С2-10углеводородную цепочку, которая незамещена или замещена оксо, галогеном, алкилом, гидрокси или арилом;
А представляет собой -СН2ОН, -СОСН2ОН, -СООН или их функциональное производное;
R1 представляет собой насыщенный или ненасыщенный, линейно-цепочечный или разветвлено-цепочечный или циклообразующий низший углеводород, который незамещен или замещен галогеном, оксо, гидрокси, низшим алкилом, низшим алкокси, низшим алканоилокси, низшим циклоалкилом, низшим циклоалкилокси, арилом или арилокси; низший циклоалкил; низший циклоалкилокси; арил или арилокси;
связь между положениями С-13 и С-14 является двойной или одинарной связью и стерическая конфигурация положения при положении С-15 представляет собой R, S конфигурацию или их смесь, для производства фармацевтической композиции, предназначенной для длительного лечения желудочно-кишечных нарушений у человека, где композицию следует вводить пациенту, нуждающемуся в лечении, где указанную композицию следует вводить в течение, по меньшей мере, четырех месяцев.
где W1 и W2 представляют собой:
R3 и R4 представляют собой водород; или один из радикалов представляет собой ОН, а другой - водород;
X1 и Х2 представляют собой водород, низший алкил или галоген, при условии, что, по меньшей мере, один из них представляет собой галоген;
R2 представляет собой водород или алкил;
Y представляет собой насыщенную или ненасыщенную С2-10углеводородную цепочку, которая незамещена или замещена оксо, галогеном, алкилом, гидрокси или арилом;
А представляет собой -СН2ОН, -СОСН2ОН, -СООН или их функциональное производное;
R1 представляет собой насыщенный или ненасыщенный, линейно-цепочечный или разветвлено-цепочечный или циклообразующий низший углеводород, который незамещен или замещен галогеном, оксо, гидрокси, низшим алкилом, низшим алкокси, низшим алканоилокси, низшим циклоалкилом, низшим циклоалкилокси, арилом или арилокси; низший циклоалкил; низший циклоалкилокси; арил или арилокси;
связь между положениями С-13 и С-14 является двойной или одинарной связью и стерическая конфигурация положения при положении С-15 представляет собой R, S конфигурацию или их смесь, для производства фармацевтической композиции, предназначенной для длительного лечения желудочно-кишечных нарушений у человека, где композицию следует вводить пациенту, нуждающемуся в лечении, где указанную композицию следует вводить в течение, по меньшей мере, четырех месяцев.
38. Применение по п.37, при котором указанное простагландиновое соединение представляет собой моноциклический таутомер, имеющий формулу (I).
39. Применение по п.37, при котором композицию составляют так, что пациенту вводят примерно 6-96 мкг в день указанного простагландинового соединения.
40. Применение по п.37, при котором композицию составляют так, что пациенту вводят примерно 6-72 мкг в день указанного простагландинового соединения.
41. Применение по п.37, при котором композицию составляют так, что пациенту вводят примерно 6-60 мкг в день указанного простагландинового соединения.
42. Применение по п.37, при котором композицию составляют так, что пациенту вводят примерно 8-48 мкг в день указанного простагландинового соединения.
43. Применение по п.37, при котором композицию вводят перорально.
44. Применение по п.43, при котором композиция дополнительно включает масляный растворитель в качестве наполнителя.
45. Применение по п.44, при котором указанный масляный растворитель представляет собой среднецепочечную жирную кислоту.
46. Применение по п.37, котором А представляет собой -СООН; Y представляет собой (СН2)6; W1 представляет собой =О; W2 представляет собой
или (a),
где оба радикала R3 и R4 представляют собой атомы водорода; R2 представляет собой атом водорода; X1 и Х2 представляют собой атомы фтора; a R1 представляет собой (СН2)3СН3.
где оба радикала R3 и R4 представляют собой атомы водорода; R2 представляет собой атом водорода; X1 и Х2 представляют собой атомы фтора; a R1 представляет собой (СН2)3СН3.
47. Применение по п.37, при котором указанное желудочно-кишечное нарушение выбирают из группы, состоящей из запора, синдрома раздраженной кишки и функциональной диспепсии.
48. Применение по п.37, при котором композицию вводят, по меньшей мере, в течение 2 месяцев.
49. Применение по п.37, при котором композицию вводят, по меньшей мере, в течение 6 месяцев.
50. Применение по п.37, при котором композицию вводят, по меньшей мере, в течение 1 года.
51. Применение по п.37, при котором композицию вводят постоянно.
52. Применение по п.37, при котором указанный субъект человек представляет собой человека мужского или женского пола.
53. Применение по п.37, при котором указанный субъект человек представляет собой человека в возрасте 65 лет и старше.
54. Применение простагландинового соединения формулы (I) и/или его таутомера:
где W1 и W2 представляют собой:
, или ; (a)
R3 и R4 представляют собой водород; или один из радикалов представляет собой ОН, а другой - водород;
X1 и Х2 представляют собой водород, низший алкил или галоген, при условии, что, по меньшей мере, один из них представляет собой галоген;
R2 представляет собой водород или алкил;
Y представляет собой насыщенную или ненасыщенную С2-10углеводородную цепочку, которая незамещена или замещена оксо, галогеном, алкилом, гидрокси или арилом;
А представляет собой -СН2ОН, -COCH2OH, -COOH или их функциональное производное;
R1 представляет собой насыщенный или ненасыщенный, линейно-цепочечный или разветвленно-цепочечный или циклообразующий низший углеводород, который незамещен или замещен галогеном, оксо, гидрокси, низшим алкилом, низшим алкокси, низшим алканоилокси, низшим циклоалкилом, низшим циклоалкилокси, арилом или арилокси; низший циклоалкил; низший циклоалкилокси; арил или арилокси;
связь между положениями С-13 и С-14 является двойной или одинарной связью и стерическая конфигурация положения при положении С-15 представляет собой R, S конфигурацию или их смесь, для производства фармацевтической композиции, для улучшения качества жизни человека, страдающего от желудочно-кишечного расстройства, где композицию следует вводить субъекту, нуждающемуся в лечении.
где W1 и W2 представляют собой:
R3 и R4 представляют собой водород; или один из радикалов представляет собой ОН, а другой - водород;
X1 и Х2 представляют собой водород, низший алкил или галоген, при условии, что, по меньшей мере, один из них представляет собой галоген;
R2 представляет собой водород или алкил;
Y представляет собой насыщенную или ненасыщенную С2-10углеводородную цепочку, которая незамещена или замещена оксо, галогеном, алкилом, гидрокси или арилом;
А представляет собой -СН2ОН, -COCH2OH, -COOH или их функциональное производное;
R1 представляет собой насыщенный или ненасыщенный, линейно-цепочечный или разветвленно-цепочечный или циклообразующий низший углеводород, который незамещен или замещен галогеном, оксо, гидрокси, низшим алкилом, низшим алкокси, низшим алканоилокси, низшим циклоалкилом, низшим циклоалкилокси, арилом или арилокси; низший циклоалкил; низший циклоалкилокси; арил или арилокси;
связь между положениями С-13 и С-14 является двойной или одинарной связью и стерическая конфигурация положения при положении С-15 представляет собой R, S конфигурацию или их смесь, для производства фармацевтической композиции, для улучшения качества жизни человека, страдающего от желудочно-кишечного расстройства, где композицию следует вводить субъекту, нуждающемуся в лечении.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US60652104P | 2004-09-02 | 2004-09-02 | |
| US60/606,521 | 2004-09-02 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2007111908A RU2007111908A (ru) | 2008-10-10 |
| RU2392941C2 true RU2392941C2 (ru) | 2010-06-27 |
Family
ID=38772171
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2007111908/14A RU2392941C2 (ru) | 2004-09-02 | 2005-09-01 | Производные простагландинов для лечения желудочно-кишечного нарушения |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101048163A (ru) |
| AR (1) | AR107905A2 (ru) |
| RU (1) | RU2392941C2 (ru) |
| ZA (1) | ZA200702625B (ru) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ570190A (en) * | 2006-01-24 | 2011-03-31 | Sucampo Ag | Pharmaceutical composition comprising a bi-cyclic compound and method for stabilizing the bi-cyclic compound |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6414016B1 (en) * | 2000-09-05 | 2002-07-02 | Sucampo, A.G. | Anti-constipation composition |
| RU2222815C2 (ru) * | 1997-10-09 | 2004-01-27 | Дексел Фарма Текнолоджис Элтиди. | Лекарственная форма для доставки и непосредственного локализованного освобождения желаемого агента в желудочно-кишечном тракте животного и способ доставки желаемого агента в желудочно-кишечный тракт животного (варианты) |
-
2005
- 2005-09-01 CN CN 200580036665 patent/CN101048163A/zh active Pending
- 2005-09-01 RU RU2007111908/14A patent/RU2392941C2/ru not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-03-29 ZA ZA200702625A patent/ZA200702625B/xx unknown
-
2017
- 2017-03-17 AR ARP170100663A patent/AR107905A2/es not_active Application Discontinuation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2222815C2 (ru) * | 1997-10-09 | 2004-01-27 | Дексел Фарма Текнолоджис Элтиди. | Лекарственная форма для доставки и непосредственного локализованного освобождения желаемого агента в желудочно-кишечном тракте животного и способ доставки желаемого агента в желудочно-кишечный тракт животного (варианты) |
| US6414016B1 (en) * | 2000-09-05 | 2002-07-02 | Sucampo, A.G. | Anti-constipation composition |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| АЛЕКСЕЕВА Л.И. и др. Остеоартроз - есть надежда на улучшение качества жизни. Ж.: В мире лекарств, 1999, №2, найдено 05.06.2009 из Интернет на: http://medi.ru/doc/7290204.htm/. TALLEY N.J. "Definitions, epidemiology and impact of chronic constipation". Rev Gastroenter Disord, 2004, v.4, №2, p.S3-S10. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101048163A (zh) | 2007-10-03 |
| ZA200702625B (en) | 2008-08-27 |
| AR107905A2 (es) | 2018-06-28 |
| RU2007111908A (ru) | 2008-10-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6408426B2 (ja) | 胃腸障害処置用プロスタグランジン誘導体 | |
| JP2011201905A (ja) | 便秘の処置用のプロスタグランジンアナログを含む用量単位 | |
| JP2010532314A (ja) | Ｎｓａｉｄおよびプロスタグランジン化合物の医薬的組み合わせ | |
| CN1753680B (zh) | 用于治疗腹部不适的前列腺素衍生物 | |
| JP5427029B2 (ja) | 消化管の重炭酸分泌を促進するための方法および組成物 | |
| US10561649B2 (en) | Pharmaceutical combination of opioid and prostaglandin compound | |
| RU2392941C2 (ru) | Производные простагландинов для лечения желудочно-кишечного нарушения | |
| TWI594751B (zh) | 治療帶有腹瀉之腸躁症之方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MF41 | Cancelling an invention patent (total invalidation of the patent) |
Effective date: 20190520 |