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TWI385143B - １-（３，４-二氯苯甲基）-５-辛基雙胍或其鹽之製造方法 - Google Patents

１-（３，４-二氯苯甲基）-５-辛基雙胍或其鹽之製造方法 Download PDF

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TWI385143B
TWI385143B TW096131817A TW96131817A TWI385143B TW I385143 B TWI385143 B TW I385143B TW 096131817 A TW096131817 A TW 096131817A TW 96131817 A TW96131817 A TW 96131817A TW I385143 B TWI385143 B TW I385143B
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TW
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salt
compound
acid
dichlorobenzyl
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Prior art date
Application number
TW096131817A
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English (en)
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TW200817316A (en
Inventor
Yoshihiko Okaichi
Nobuhito Tada
Daisuke Nomi
Nobuhisa Fujita
Koichi Tsuji
Taizo Yamaguchi
Yasuaki Muguruma
Hisayuki Tsujimori
Original Assignee
Otsuka Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Otsuka Pharma Co Ltd filed Critical Otsuka Pharma Co Ltd
Publication of TW200817316A publication Critical patent/TW200817316A/zh
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Publication of TWI385143B publication Critical patent/TWI385143B/zh

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Description

1－(3,4－二氯苯甲基)－5－辛基雙胍或其鹽之製造方法 技術領域
本發明係有關於一種1－(3,4－二氯苯甲基)－5－辛基雙胍或其鹽之製造方法。
 背景技術
以式(1)：
所示之1－(3,4－二氯苯甲基)－5－辛基雙胍(以下僅稱「化合物A」)或其鹽係抗菌活性高之化合物。因此，目前正在對於以該化合物作為有效成分之殺菌劑進行研究。
以往，前述化合物A係以特開平5－194361號公報記載之方法製造。
即，該專利公報中記載了使以式(2)： 所示之化合物與以式(3)： 所示之化合物進行反應，製造化合物A之方法。
依前述專利公報所記載之方法，前述化合物(2)與化合物(3)之反應係於，例如2－乙氧基乙醇、2－甲氧基乙醇、鄰二氯苯、等溶劑的存在或不存在下進行。
但是，前述溶劑中，2－乙氧基乙醇、2－甲氧基乙醇及鄰二氯苯在染色體試驗中皆為陽性，具有突變性、致畸胎性等不良性質，不適合作為製造醫藥品時之溶劑，且鄰二氯苯有沸點高之問題。因此，2－乙氧基乙醇、2－甲氧基乙醇及鄰二氯苯，無法使用於化合物A之工業製造。故，於前述專利公報，於實施例中具體使用的僅有前述溶劑中的。
前述專利公報之實施例1中，具體地記載以作為溶劑，將化合物(2)與化合物(3)之鹽酸鹽在回流之情況下加熱，以製造化合物A之1鹽酸鹽的方法。但是，該方法之產率低，以化合物(2)為基準是53.1%、以化合物(3)之鹽酸鹽為基準是56.9%，實在令人無法滿意。又，因該反應係於之沸點162－164℃的高溫下進行，故需特殊之加熱裝置，使以通用設備所行之工業化非常地困難。
如此，依據前述之習知方法，將無法於工業上製造化合物A。
 發明揭示
本發明之課題在於提供一種製造方法，其係於使用通用設備且更低溫下，仍可在短時間內進行反應，並藉安全且操作簡單之安全方法，以高產率且高純度製造化合物A或其鹽。
本發明人為解決前述課題，專心地反覆研究更安全、容易使用之化合物A或其鹽之製造方法。雖可為避免使用特殊之加熱裝置而考慮使用低沸點溶劑，但即使使用各種低沸點溶劑，仍無法提升化合物A或其鹽之產率。本發明人對低沸點溶劑更進一步研討後，發現只要使用特定之酯系有機溶劑，便可立即解決前述之課題。本發明係根據如此之觀察所得知識而完成者。
本發明提供於後述第1~7項中顯示之1－(3,4－二氯苯甲基)－5－辛基雙胍或其鹽之製造方法。
第1項，一種1－(3,4－二氯苯甲基)－5－辛基雙胍或其鹽之製造方法，1－(3,4－二氯苯甲基)－5－辛基雙胍或其鹽係以式(1)： 所示者，且該製造方法係使以式(2)： 所示之1－氰基－3－辛基胍或其鹽與以式(3)： 所示之3,4－二氯苯甲胺或其鹽，於酯系有機溶劑中反應。
第2項，如第1項之製造方法，其中酯系有機溶劑係選自於由乙酸正丁酯、乙酸異丁酯、乙酸2級丁酯、乙酸3級丁酯、乙酸正戊酯、乙酸異戊酯及丙酸正丙酯所構成之群之至少一種溶劑。
第3項，如第2項之製造方法，其中酯系有機溶劑係乙酸正丁酯。
第4項，如第1~3項中任一項之製造方法，係於酸存在下進行反應。
第5項，如第4項之製造方法，其中酸係選自於由鹽酸、硫酸、磷酸與氫溴酸所構成之群之至少一種。
第6項，一種1－(3,4－二氯苯甲基)－5－辛基雙胍或其鹽之製造方法，1－(3,4－二氯苯甲基)－5－辛基雙胍或其鹽係以式(1)： 所示者，且該製造方法包含有以下步驟：使以式(4)：H2 N－(CH2 )7 CH3 (4)所示之正辛胺或其鹽與以式(5)：M－N(CN)2 (5)[式中，M表示鹼金屬]所示之化合物或其鹽，於酯系有機溶劑中反應而得以式(2)： 所示之1－氰基－3－辛基胍或其鹽；及使在前述步驟所得之1－氰基－3－辛基胍或其鹽與以式(3)： 所示之3,4－二氯苯甲胺或其鹽，於酯系有機溶劑中反應。
第7項，一種1－(3,4－二氯苯甲基)－5－辛基雙胍或其鹽之製造方法，1－(3,4－二氯苯甲基)－5－辛基雙胍或其鹽係以式(1)： 所示者，且該製造方法係使以式(4)：H2 N－(CH2 )7 CH3 (4)所示之正辛胺或其鹽與以式(5)：M－N(CN)2 (5)[式中，M表示鹼金屬]所示之化合物或其鹽，於酯系有機溶劑中反應生成以式(2)： 所示之1－氰基－3－辛基胍或其鹽，接著於不單離1－氰基－3－辛基胍或其鹽之情況下，繼續在反應溶液中加入以式(3)： 所示之3,4－二氯苯甲胺或其鹽，使1－氰基－3－辛基胍或其鹽與3,4－二氯苯甲胺或其鹽反應。
以下說明本發明1－(3,4－二氯苯甲基)－5－辛基雙胍或其鹽之製造方法。
化合物(1)或其鹽，可藉由使化合物(2)或其鹽與化合物(3)或其鹽於酯系有機溶劑中反應而得。
於此使用之酯系溶劑，可舉例如：乙酸丙酯、乙酸正丁酯、乙酸異丁酯、乙酸2級丁酯、乙酸3級丁酯、乙酸正戊酯、乙酸異戊酯、丙酸正丙酯、碳酸二乙酯等。
該酯系有機溶劑中，以沸點100－140℃左右者為佳。
又，該酯系有機溶劑的種類，以羧酸酯為佳。
本發明方法中，理想之羧酸酯，可舉以通式(6)R1 COOR2 (6)[式中，R1 表示C1－3 之烷基，R2 表示C4－6 之烷基]所示之羧酸酯為例。而通式(6)之羧酸酯之具體例，可舉例如：乙酸正丁酯、乙酸異丁酯、乙酸2級丁酯、乙酸3級丁酯、乙酸正戊酯、乙酸異戊酯、丙酸正丙酯等，且以乙酸正丁酯更佳。使用如此之羧酸酯時，可以更高產率製造化合物(1)。
前述反應中，化合物(3)，相對於1莫耳之化合物(2)，通常使用0.5~1莫耳，又以0.8~1.1莫耳為佳，且以0.9~1.0莫耳更佳。
又，酯系有機溶劑之使用量，相對1g之化合物(2)，通常為2~20m1，且以3~10ml為佳，更佳者是5~8ml。
化合物(3)為鹽的形態(酸性鹽)時，以使反應系統內不存在酸為佳。
當化合物(3)為自由形式時，以使反應系統內存在酸為佳。
酸之使用量，相對於化合物(3)，為0.5~1.5當量，又以0.8~1當量為佳。
酸可舉例如：鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機酸；甲酸、乙酸、丙酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、乳酸、蘋果酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、麩胺酸等有機酸；或前述無機酸與有機酸之混合物等。其中較佳之酸可舉鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機酸為例，且更佳者可舉鹽酸為例。
該反應於加溫下進行，且通常在約50~150℃，且在約100~140℃為佳之溫度進行，並且一般於約0.5~15小時後結束。
在將反應混合物，例如，冷卻後，藉由過濾、濃縮、萃取等分離操作分離粗製反應產物，並藉由管柱層析、再結晶等常用之純化操作，前述反應式－1中所得之目的化合物可從反應混合物分離純化出來。
化合物(1)之鹽生成為結晶時，該化合物之鹽之純化宜透過如下述之再結晶操作進行，藉此便可提高目的物之純度。再結晶操作係使用再結晶溶劑進行，且再結晶溶劑使用例如水、有機溶劑、或水與有機溶劑之混合物。又有機溶劑以可與水互溶者為佳，其具體例可舉例如：醇類(例如，甲醇、乙醇、1－丙醇、異丙醇、1－丁醇、異丁醇等)；以及丙酮、四氫呋喃、二烷、1,2－二甲氧乙烷、乙腈、二甲亞碸(DMSO)、N,N－二甲基甲醯胺(DMF)等。
具體而言，再結晶操作之進行係將化合物(1)之鹽加入溶劑中，邊攪拌該混合物邊加熱至該再結晶溶劑之沸點範圍，以溶解化合物(1)之鹽，然後將所得之溶液冷卻至預定溫度，再使結晶析出。
如此析出之結晶，藉過濾、離心分離等分離，視需要以少量冷溶劑清洗後，再經乾燥，即可得業經純化之目的化合物。
前述再結晶操作中，用以析出結晶之冷卻步驟的設定溫度，並無特殊限制，但是，例如，以15%乙醇為例，化合物(1)之鹽的15%乙醇溶液，宜冷卻至約40℃以下，且以0~35℃更佳，尤以10~30℃為佳。藉冷卻至前述溫度範圍，即可得高純度之目的化合物。
又，化合物(1)之鹽為鹽酸鹽時，前述再結晶操作之再結晶溶劑宜使用水與乙醇、異丙醇等醇類之混合溶劑。
此外，以前述反應式－1之方法所得之化合物(1)之鹽生成為2鹽酸鹽的結晶時，該結晶可藉由在水或水與有機溶劑混合之溶劑中進行攪拌等處理，輕易地變為1鹽酸鹽。
更具體而言，將溶劑中化合物(1)之2鹽酸鹽，於邊攪拌邊加熱至該溶劑之沸點範圍後，藉冷卻所得之溶液以析出結晶，再將該結晶藉過濾、離心分離等分離並乾燥，可藉此得化合物(1)之1鹽酸鹽。
前述操作中冷卻步驟之溫度設定並無特殊限制，但是，例如，前述已加熱之化合物(1)之2鹽酸鹽溶液，可冷卻至約40℃以下，且以0~35℃為佳，又以10~30℃更佳。
又，將溶液中之化合物(1)之2鹽酸鹽，於不加熱溶解之懸浮狀態下，進行攪拌等處理，再將該結晶藉過濾、離心分離等分離並乾燥，亦可藉此得化合物(1)之1鹽酸鹽。
在此種情況下，化合物(1)之2鹽酸鹽之懸浮液的攪拌溫度，並無特殊限制，但通常約為40℃以下，且以0~35℃為佳，又以10~35℃更佳。
由化合物(1)之2鹽酸鹽得其1鹽酸鹽之前述方法中，以不將化合物(1)之2鹽酸鹽於溶劑中加熱溶解，而於10℃至35℃的水中攪拌之方法為佳。
該種處理中使用之有機溶劑，以可與水互溶者為佳。其具體例可舉例如：醇類(例如，甲醇、乙醇、1－丙醇、異丙醇、1－丁醇、異丁醇等)；以及丙酮、四氫呋喃、二烷、1,2－二甲氧乙烷、乙腈、二甲亞碸(DMSO)、N,N－二甲基甲醯胺(DMF)等。
前述處理所得之化合物(1)之1鹽酸鹽中添加有水合物時，於含有乙醇、異丙醇等之醇15%以上，且以30%為佳之醇水溶液中，以0~60℃，又以30~50℃為佳，藉攪拌0.5~4小時，又宜攪拌1~2小時等處理後，可輕易地變為無水物。更具體而言，藉將化合物(1)之1鹽酸鹽．1/2水合物，於30%以上之乙醇水溶液中，以30~50℃攪拌約2小時等處理，可得化合物(1)之1鹽酸鹽．無水物。又，將15%之乙醇水溶液，以40~60℃以上攪拌約2小時等處理，可得化合物(1)之1鹽酸鹽．無水物。
本發明中，作為起始原料化合物使用之式(2)之化合物，例如，可藉以如下所示之方法製造。
[式中，M表示鹼金屬]化合物(2)或其鹽，可由以式(4)所示之化合物(以下僅稱化合物(4))或其鹽與以式(5)所示之化合物(以下僅稱化合物(5))或其鹽反應而得。
化合物(5)中合適之鹼金屬，可舉鋰、鈉、鉀等為例。
本反應於不活性溶劑中或無溶劑下進行。於此，所使用之不活性溶劑可舉例如：水；苯、甲苯、二甲苯等芳香烴系有機溶劑；二乙基醚、四氧呋喃、二烷、單甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚等醚系有機溶劑；二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、四氯化碳等鹵化烴系有機溶劑；甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、3級丁醇、乙二醇等低級醇系有機溶劑；醋酸等酯肪酸系有機溶劑；乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸正丁酯、乙酸異丁酯、乙酸2級丁酯、乙酸3級丁酯、乙酸正戊酯、乙酸異戊酯、丙酸正丙酯、碳酸乙酯等酯系有機溶劑；丙酮、甲基乙基酮等酮系有機溶劑；乙腈、吡啶、DMF、DMSO、六甲基磷酸三胺或該等之混合溶劑等。
化合物(4)為鹽的形態(酸性鹽)時，以使反應系統內不存在酸為佳。
當化合物(4)為自由形式時，以使反應系統內存在酸為佳。
相對於化合物(4)，酸之使用量為0.5~1.5當量，又以0.8~1當量為佳。
酸可舉例如：鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機酸；甲酸、乙酸、丙酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、乳酸、蘋果酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、麩胺酸等有機酸；或前述無機酸與有機酸之混合物等。又以鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機酸為佳，且以鹽酸更佳。
相對於1g之化合物(4)，使用前述溶劑時，其使用量，通常為5~20ml，又以8~12ml為佳，且以9~11ml更佳。
該反應之進行，通常是在約50~150℃，且以約70~130℃為佳之溫度下進行，一般於約0.5~40小時後結束。
藉於酯系有機溶劑中，進行前述化合物(4)或其鹽與化合物(5)或其鹽之反應，可連續進行前述反應式－2所示化合物(2)之合成反應，與使用化合物(2)作為原料之前述反應式－1之反應。因此，該等一連串之反應步驟，可在不將化合物(2)或其鹽作為中間體取出的情況下進行，使產率大幅提升。
前述各反應式中使用之原料化合物可為理想之鹽，又各反應中所得之目的化合物亦可形成為理想之鹽。而該等理想之鹽可舉以下之鹽為例。
理想之鹽，即藥學上可容許之鹽，可舉例如：鹼金屬鹽(例如鈉鹽、鉀鹽等)、鹼土金屬鹽(例如鈣鹽、鎂鹽等)等之金屬鹽、銨鹽、鹼金屬碳酸鹽(例如碳酸鋰、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫等)、鹼金屬碳酸氫鹽(例如碳酸氫鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等)、鹼金屬氫氧化物(例如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化銫等)等無機鹽基之鹽；例如：三(低級)烷基胺(例如三甲胺、三乙胺、N－二異丙基乙胺等)、吡啶、苯并吡啶、哌啶、咪唑、甲吡啶、二甲胺吡啶、二甲胺苯、N－(低級)烷基嗎福林(例如N－甲基嗎福林等)、1,5－二吖雙環[4.3.0]壬烯－5(DBN)、1,8－二吖雙環[5.4.0]十一烷－7(DBU)、1,4－二吖雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)等有機鹽基之鹽；鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽等無機酸之鹽；甲酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、乙二酸鹽、丙二酸鹽、丁二酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、碳酸鹽、苦味酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、麩胺酸鹽等有機酸之鹽。
又，於各反應式所示之原料及目的化合物中，也包含其溶劑合物(例如水合物、乙醇化物等)，而理想之溶劑合物為水合物。
在將反應混合物，例如，冷卻後，藉由過濾、濃縮、萃取等分離操作分離粗製反應產物，並藉由管柱層析、再結晶等常用之純化操作，前述反應式－2中所得之目的化合物可從反應混合物分離純化出來。
依據本發明，不需高溫下反應用之特殊加熱裝置，而使用通用設備於低溫下反應，仍可在短時間內，以安全且簡單之操作，高產率地製造目的化合物，即1－(3,4－二氯苯甲基)－5－辛基雙胍或其鹽。又，本發明之優點係藉使用酯系有機溶劑為溶劑，可於同一溶劑中且同一反應容器中進行使化合物(4)與化合物(5)反應合成化合物(2)之反應，及化合物(2)與化合物(3)反應合成化合物(1)之反應。此外，本發明之方法中，幾乎不會產生副產物，故可藉施行簡單之純化操作，得到更高純度之1－(3,4－二氯苯甲基)－5－辛基雙胍或其鹽。
 實施發明之最佳態樣
以下舉參考例、實施例及比較例，使本發明更為清楚。
參考例1 1－氰基－3－正辛基胍 將化合物(4)7.00kg(54.16莫耳)溶解於105公升之乙酸乙酯中，並使該溶液冷卻至5℃以下，再邊攪拌邊將40℃以下之濃硫酸2.66kg(27.12莫耳)滴入其中。然後，於所得之化合物(4)之1/2硫酸鹽的懸浮液中，加入5.06kg(56.83莫耳)二氰胺化鈉，並加熱回流該懸浮液7小時。之後，將反應液冷卻至40℃以下，且於其中加入70公升水後，將該溶液加熱至80~90℃(內溫)，以蒸餾出乙酸乙酯。再將殘留液冷卻至40℃以下，並於其中加入70公升甲苯，以約50℃萃取標題化合物。用35公升水將已分離之甲苯層以約50℃洗淨後，將該甲苯層冷卻至10℃以下，攪拌約30分鐘，再分離析出結晶，以7公升甲苯洗淨。最後，將所得之結晶以40℃乾燥7.5小時，得到標題化合物。
產量：9.11kg(以化合物(4)為基準之產率是85.7%)。
白色結晶熔點：69-74℃(無明確熔點)。
IR(KBr)光譜：3439，3296，2916，2164，1659，1556，1160，718，572cm-1 。
熱重測定/微差熱分析：73.5℃(弱)，觀測到之吸熱峰為77.5℃。
1 H-NMR(CDCl3 )光譜：0.88ppm(t、J=6.6Hz、3H)，1.20-1.38ppm(m、10H)，1.43-1.62ppm(m、2H)，3.17ppm(dd、J=6.9Hz、J=6.0Hz、2H)，5.60-5.70ppm(bs、2H)，5.80-5.95ppm(bs、1H)。
參考例2 1-(3,4-二氯苯甲基)-5-辛基雙胍‧2鹽酸鹽之酸分解
將1g之1-(3,4-二氯苯甲基)-5-辛基雙胍‧2鹽酸鹽溶解於15ml乙醇中，回流5小時後，以下述之條件進行HPLC分析，生成有0.91%之1－[N－(3,4－二氯苯甲基)胺甲醯基－3－辛基]胍(保持時間9.84分)，與0.22%之1－(N－辛基胺甲醯基)－3－(3,4－二氯苯甲基)胍(保持時間10.54分)。
HPLC條件管柱：YMC AM302 4.6mmI.D.×150mm。
析出液：MeCN/0.05M1－辛烷磺酸鈉水溶液/乙酸＝700/300/1。
檢測器：UV254nm。
1－[N－(3,4－二氯苯甲基)胺甲醯基－3－辛基]胍之物理性質如下述：NMR(DMSO－d6 )δ：0.86(3H、t、J＝6.0Hz)，1.07－1.35(10H、m)，1.35－1.49(2H、m)，2.95－3.15(2H、m)，4.12(2H、d、J＝6.3Hz)，6.78－7.40(4H、m)，7.23(1H、dd、J＝2.1Hz、J＝8.4Hz)，7.46(1H、d、J＝2.1Hz)，7.54(1H、d、J＝8.4Hz)。
1－(N－辛基胺甲醯基)－3－(3,4－二氯苯甲基)胍之物理性質如下述：NMR(DMSO－d6 )δ：0.85(3H、t、J＝6.6Hz)，1.02－1.40(12H、m)，2.89－2.95(2H、m)，4.33(2H、bs)，5.76－7.00(4H、m)，7.28(1H、dd、J＝2.1Hz、J＝8.1Hz)，7.52(1H、d、J＝2.1Hz)，7.58(1H、d、J＝8.1Hz)。
實施例1 1－(3,4－二氯苯甲基)－5－辛基雙胍．1鹽酸鹽．1/2水合物 將化合物(2)9.82g(0.05莫耳)與3,4－二氯苯甲胺10.63g(0.05莫耳)加入49ml之乙酸丁酯中，並回流6小時。接著，將反應液減壓濃縮後，於殘渣中加入12ml水與47ml異丙醇之混合液使之溶解，再於該溶液中滴入10.13g之濃鹽酸。之後，將所得之混合物以28－30℃攪拌30分鐘，濾出析出結晶。最後，將結晶以少量的異丙醇洗淨，得到23.4g(未乾燥狀態)之1－(3,4－二氯苯甲基)－5－辛基雙胍．2鹽酸鹽。又，不乾燥所得之結晶，而使其懸浮於167ml之水中，以25－27℃攪拌懸浮液2小時後，濾出結晶，再用少量的水洗淨後，以40℃乾燥20小時，得到17.05g(81.6%)且純度99.9%之標記化合物。
實施例2 1－(3,4－二氯苯甲基)－5－辛基雙胍．2鹽酸鹽 將化合物(4)100g(0.774莫耳)溶解於1公升之乙酸正丁酯中，再於其中邊攪拌邊加入濃硫酸37.6g(0.383莫耳)。然後於所得之化合物(4)之1/2硫酸鹽的懸浮液中，加入二氰胺化鈉68.9g(0.774莫耳)，並加熱回流該懸浮液3小時，冷卻反應液至約20℃後，依序使用各約500ml之(i)5%鹽酸、(ii)5%苛性鈉水溶液、(iii)5%碳酸氫鈉水溶液、及(iv)水，洗淨有機層。
在如此所得之化合物(2)之乙酸正丁酯溶液中，邊攪拌邊加入化合物(3)118.5g(0.673莫耳)，再加入濃鹽酸58.4ml。然後，加熱反應液，於常壓蒸餾出約800ml之乙酸正丁酯後，再將該反應液加熱回流3.5小時，冷卻反應液至約40℃後，於其中加入異丙醇900ml、水100ml及濃鹽酸134ml。之後，以60~70℃攪拌混合液1小時後，冷卻至10℃以下，並分離析出結晶。最後，使用200ml之異丙醇將所得之結晶洗淨後，以60℃乾燥，得到標題化合物。
產量：243.8g(以化合物(3)為基準之產率是81.3%)。
熔點：228.9℃。
IR(KBr)光譜：2920，1682，1634，1337，1035，820，640cm－1 。
實施例3 1－(3,4－二氯苯甲基)－5－辛基雙胍．1鹽酸鹽．1/2H2O 將化合物A之2鹽酸鹽100g(0.225莫耳)加入1公升之15%異丙醇水溶液中，加熱混合液至化合物A溶解後，再冷卻至約35℃，於其中加入晶種0.2g後，以25~35℃攪拌該溶液1小時。之後，冷卻攪拌後之溶液至10℃以下，並分離析出結晶，再以200ml之水洗淨析出結晶，得到濕(wet)結晶。
將該濕結晶從1公升之15%異丙醇水溶液再結晶後，以40℃乾燥，得標題化合物之粗結晶。
產量：90.54g(以化合物A之2鹽酸鹽為基準之產率是96.5%)。
純度(HPLC)：99.9%以上。
粒度：若為能通過870 μm之篩子的大小，即可順利地使用於目的用途上。
熔點：173－174℃。
1 H－NMR(DMSO－d6 )光譜：0.85ppm(t、J＝6.8Hz、3H)，1.10－1.50ppm(m、12H)，2.92－3.08ppm(m、2H)，4.33ppm(d、J＝6.3Hz、2H)，6.80－7.20ppm(bs、3H)，7.30ppm(d、J＝8.4Hz、1H)，7.48－7.62ppm(m、3H)，7.70－7.90ppm(bs、0.5H)。
IR(KBr)光譜：3316，3190，2928，1584，1549，1152，1032，723cm－1 。
熱重測定/微差熱分析：觀測到40±10℃，90±10℃，170±5℃等3根吸熱峰。吸熱溫度因組別的不同而稍有變動，但仍觀測到特徵性之3根吸熱峰。
X射線粉末繞射光譜(2θ)：3.6°、7.2°、10.9°、18.1°、25.5°。
實施例41－(3,4－二氯苯甲基)－5－辛基雙胍．1鹽酸鹽．1/2H2O 將化合物A之2鹽酸鹽的粗結晶8.92kg加入15%之乙醇水溶液(純水114公升與乙醇20公升之混合溶液)中，並加熱回流該混合液至該粗結晶溶解。然後，冷卻所得之溶液至約40℃，再於其中加入晶種90g，以30~40℃攪拌約2小時，並將該溶液冷卻至約10℃後，離心分離析出結晶，再以40℃乾燥所得之結晶，得到標題化合物。
產量：8.15kg(以化合物A之2鹽酸鹽的粗結晶為基準之產率是97.4%)。
純度(HPLC)：99.6%以上。
熔點：173－174℃。
1 H－NMR(DMSO－d6 )光譜：0.85ppm(t、J＝6.8Hz、3H)，1.10－1.50ppm(m、12H)，2.92－3.08ppm(m、2H)，4.33ppm(d、J＝6.3Hz、2H)，6.80－7.20ppm(bs、3H)，7.30ppm(d、J＝8.4Hz、1H)，7.48－7.62ppm(m、3H)，7.70－7.90ppm(bs、0.5H)。
IR(KBr)光譜：3316，3190，2928，1584，1549，1152，1032，723cm－1 。
熱重測定/微差熱分析：觀測到40±10℃，90±10℃，170±5℃等3根吸熱峰。吸熱溫度因組別的不同而稍有變動，但仍觀測到特徵性之3根吸熱峰。
X射線粉末繞射光譜(2θ)：3.6°、7.2°、10.9°、18.1°、25.5°。
實施例5 1－(3,4－二氯苯甲基)－5－辛基雙胍．1鹽酸鹽．1/2H2O 將化合物(4)9g(69.64莫耳)溶解於90公升之乙酸正丁酯中，並冷卻該溶液至10℃以下，再於其中邊攪拌邊不超過40℃地加入3.35kg(34.16莫耳)之濃硫酸(約4分)。
於所得之化合物(4)之1/2硫酸鹽的懸浮液中，加入二氰胺化鈉6.2kg(69.64莫耳)，並加熱回流該混合液3小時，冷卻所得之反應液至約20~40℃後，依序使用各約45公升之(i)5%苛性鈉水溶液、(ii)5%鹽酸、(iii)5%碳酸氫鈉水溶液、(iv)食鹽水，洗淨有機層。
冷卻如此所得之化合物(2)之乙酸正丁酯溶液至約15℃，並於其中邊攪拌邊不超過35℃地加入化合物(3)11.6kg(65.89莫耳)，再加入濃鹽酸6.7kg。然後，加熱回流所得之溶液，且約需6.5小時蒸餾出約72公升之溶劑，再冷卻反應液至約80℃後，於其中加入異丙醇72公升與純水18kg。接著，以約60℃加熱攪拌反應液，使一部份已析出之結晶再溶解後，於其中以約44~55℃加入濃鹽酸14.1kg，就這樣攪拌混合液1小時。之後，將所得之混合液冷卻至10℃以下，並分離析出結晶。最後，使所得之結晶直接懸浮於54公升之異丙醇中，並以10℃以下攪拌懸浮液約1小時後，分離結晶。又，不乾燥該結晶(2鹽酸鹽)，而加入225公升之純水中，以25－35℃攪拌混合液約2小時後，分離結晶。最後，以45公升之純水洗淨所得之結晶後，於約40℃使用錐形乾燥機進行真空乾燥(15mmHg)，得到標題化合物之粗結晶。
產量：21.26kg(以化合物(3)為基準之產率是77.2%)。
實施例6 (純化法) 將化合物A之1鹽酸鹽．1/2H2 O粗結晶19.0kg加入15%之乙醇水溶液(純水179公升與乙醇32公升之混合溶液)中，並加熱(80℃以下)該混合液至該粗結晶溶解後，於加熱狀態下進行過濾。再回流濾液並確認溶解後，冷卻至約35℃，再於其中加入晶種(76g)，需1小時將混合液冷卻至20℃，還需30分鐘冷卻至10℃。接著，離心分離析出結晶，再於分離機上，以純水(42公升)洗淨結晶。最後，以40℃乾燥所得之結晶22小時，得到化合物A之1鹽酸鹽．1/2H2 O。
產量：18.34kg(以化合物A之1鹽酸鹽．1/2H2 O的粗結晶為基準之產率是96.5%)。
純度(HPLC)：99.9%以上。
粒度：若為能通過870 μm之篩子的大小，即可順利地使用於目的用途上。
熔點：173－174℃。
1 H－NMR(DMSO－d6 )光譜：0.85ppm(t、J＝6.8Hz、3H)，1.10－1.50ppm(m、12H)，2.92－3.08ppm(m、2H)，4.33ppm(d、J＝6.3Hz、2H)，6.80－7.20ppm(bs、3H)，7.30ppm(d、J＝8.4Hz、1H)，7.48－7.62ppm(m、3H)，7.70－7.90ppm(bs、0.5H)。
IR(KBr)光譜：3316，3190，2928，1584，1549，1152，1032，723cm－1 。
熱重測定/微差熱分析：觀測到40±10℃，90±10℃，170±5℃等3根吸熱峰。吸熱溫度因組別的不同而稍有變動，但仍觀測到特徵性之3根吸熱峰。
實施例7 1－(3,4－二氯苯甲基)－5－辛基雙胍．1鹽酸鹽 使用乙醇水溶液，調查乙醇之濃度及溫度對化合物A之1鹽酸鹽．1/2H2 O轉變成無水物(I形晶)之影響。將化合物A之1鹽酸鹽．1/2H2 O懸浮於30%以上之乙醇水溶液中，於30℃下2小時後轉變成I形晶，於25℃下2小時後混有I形晶，4小時後轉變成I形晶。又於20℃下從2小時後開始混有I形晶，但即使經過6小時後仍無法完全變成I形晶。
以15%之乙醇水溶液測試，在35℃下4小時後僅可混有I形晶，但提高溫度至40℃後即可在2小時內完全變成I形晶。至於10%之乙醇水溶液中，即使將反應溫度提高至57℃，仍無法以6小時轉變。
由以上實驗可知，若懸浮於30%以上之乙醇水溶液中，並以30℃－45℃攪拌2小時以上，即可完全轉變成無水晶(I形)。又可知，若懸浮於15%之乙醇水溶液中，於40℃下攪拌2小時以上，亦可完全轉變成無水晶(I形)。
(I形晶)：熔點：177－179℃。
X射線粉末繞射光譜(2θ)：3.9°、17.5°、21.9°、22.5°。
比較例1 1－(3,4－二氯苯甲基)－5－辛基雙胍．1鹽酸鹽 將200ml之加入化合物(2)20g及化合物(3)之鹽酸鹽20.2g中，並加熱回流混合液1.5小時，使反應後之反應液回到室溫，除去。接著，於殘渣中加入10%之乙醇水溶液200ml，再加熱混合液，之後，以10%之乙醇液、水，再用異丙醚洗淨，得到粗產物28.1g，再用乙酸乙酯使之再結晶，得到白色稜狀結晶之標記化合物22.1g。
以化合物(2)為基準之產量是53.1%，以化合物(3)為基準之產量是56.9%。
比較例2 1－(3,4－二氯苯甲基)－5－辛基雙胍．1鹽酸鹽 將比較例1中所得之粗產物4g於60ml之15%EtOH中加熱溶解後，冷卻至40℃，並以該溫度攪拌4小時。再濾出已析出之結晶，得到3.6g之標記化合物。
以粗產物為基準之產率是90%。
熔點：白色結晶熔點169－170℃。
IR(KBr)光譜：3314，3176，2920，1595，1545，1146，1027,723cm－1 。
熱重測定/微差熱分析：觀測到約110±5℃，170±5℃等2根強吸熱峰。吸熱溫度因組別的不同而稍有變動，但仍觀測到特徵性之2根吸熱峰。
比較例3 使用甲苯為反應溶劑時之處理 將辛胺鹽酸鹽1g(6.0毫莫耳)與NaN(CN)2 0.56g(6.3毫莫耳)於15ml之甲苯中回流2小時，並於所得之混合物中加入3,4－二氯苯甲胺1.2g(5.7毫莫耳)，再回流2.5小時。而將所得之反應混合液以下述HPLC分析後，除目的物1－(3,4－二氯苯甲基)－5－辛基雙胍．1鹽酸鹽(5.85分，55%)之外，更包含有1,5－二辛基雙胍(11.40分，9%)，1,5－雙(3,4－二氯苯甲基)雙胍(3.46分，6%)，1－(3,4－二氯苯甲基)－3－氰胍(2.1分，4%)，1－辛基－3－氰胍(2.60分，11%)。
HPLC條件管柱：YMCAM302 4.6mmI.D.×150mm No.188。
析出液：MeCN/0.05M1－辛烷磺酸鈉水溶液/乙酸＝700/300/1。
檢測器：UV254nm。

Claims (7)

  1. 一種1-(3,4-二氯苯甲基)-5-辛基雙胍或其鹽之製造方法，1-(3,4-二氯苯甲基)-5-辛基雙胍或其鹽係以式(1)： 所示者，且該製造方法係使以式(2)： 所示之1-氰基-3-辛基胍或其鹽與以式(3)： 所示之3,4-二氯苯甲胺或其鹽，於酯系有機溶劑中反應，其中該酯系有機溶劑係選自於由下列者所構成之群組之至少一者：(a)乙酸丙酯、(b)丙酸正丙酯、(c)碳酸二乙酯，及(d)R1 COOR2 (6)(式中，R1 表示碳數1-3之烷基，R2 表示碳數4-6之烷基)。
  2. 如申請專利範圍第1項之製造方法，其中酯系有機溶劑係選自於由乙酸正丁酯、乙酸異丁酯、乙酸2級丁酯、乙酸3級丁酯、乙酸正戊酯、乙酸異戊酯及丙酸正丙酯所構成之群之至少一種溶劑。
  3. 如申請專利範圍第2項之製造方法，其中酯系有機溶劑係乙酸正丁酯。
  4. 如申請專利範圍第1~3項中任一項之製造方法，係於酸存在下進行反應。
  5. 如申請專利範圍第4項之製造方法，其中酸係選自於由鹽酸、硫酸、磷酸與氫溴酸所構成之群之至少一種。
  6. 一種1-(3,4-二氯苯甲基)-5-辛基雙胍或其鹽之製造方法，1-(3,4-二氯苯甲基)-5-辛基雙胍或其鹽係以式(1)： 所示者，且該製造方法包含有以下步驟：使以式(4)：H2 N-(CH2 )7 CH3 (4)所示之正辛胺或其鹽與以式(5)：M-N(CN)2 (5)[式中，M表示鹼金屬]所示之化合物或其鹽，於酯系有機溶劑中反應而得以式(2)： 所示之1-氰基-3-辛基胍或其鹽；及使在前述步驟所得之1-氰基-3-辛基胍或其鹽與以式(3)： 所示之3,4-二氯苯甲胺或其鹽，於酯系有機溶劑中反應，其中該酯系有機溶劑係選自於由下列者所構成之群組之至少一者：(a)乙酸丙酯、(b)丙酸正丙酯、(c)碳酸二乙酯，及(d)R1 COOR2 (6)(式中，R1 表示碳數1-3之烷基，R2 表示碳數4-6之烷基)。
  7. 一種1-(3,4-二氯苯甲基)-5-辛基雙胍或其鹽之製造方法，1-(3,4-二氯苯甲基)-5-辛基雙胍或其鹽係以式(1)： 所示者，且該製造方法係使以式(4)：H2 N-(CH2 )7 CH3 (4)所示之正辛胺或其鹽與以式(5)：M-N(CN)2 (5)[式中，M表示鹼金屬]所示之化合物或其鹽，於酯系有機溶劑中反應生成以式(2)： 所示之1-氰基-3-辛基胍或其鹽，接著，於不單離1-氰基-3-辛基胍或其鹽之情況下，繼續在反應溶液中加入以式(3)： 所示之3,4-二氯苯甲胺或其鹽，使1-氰基-3-辛基胍或其鹽與3,4-二氯苯甲胺或其鹽反應，其中該酯系有機溶劑係選自於由下列者所構成之群組之至少一者：(a)乙酸丙酯、(b)丙酸正丙酯、(c)碳酸二乙酯，及(d)R1 COOR2 (6) (式中，R1 表示碳數1-3之烷基，R2 表示碳數4-6之烷基)。
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