[go: up one dir, main page]

TWI381838B - 苯基丙醯胺化合物及其應用 - Google Patents

苯基丙醯胺化合物及其應用 Download PDF

Info

Publication number
TWI381838B
TWI381838B TW096140980A TW96140980A TWI381838B TW I381838 B TWI381838 B TW I381838B TW 096140980 A TW096140980 A TW 096140980A TW 96140980 A TW96140980 A TW 96140980A TW I381838 B TWI381838 B TW I381838B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
compound
pain
group
disease
pharmaceutical composition
Prior art date
Application number
TW096140980A
Other languages
English (en)
Other versions
TW200835488A (en
Inventor
Xiaoming Zhou
Original Assignee
Purdue Pharma Lp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Purdue Pharma Lp filed Critical Purdue Pharma Lp
Publication of TW200835488A publication Critical patent/TW200835488A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI381838B publication Critical patent/TWI381838B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4468—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a nitrogen directly attached in position 4, e.g. clebopride, fentanyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

苯基丙醯胺化合物及其應用
本發明係屬醫藥化學之領域，其關於作為鴉片激動劑之新穎苯基丙醯胺化合物。
疼痛是導致病患尋求醫學協助及治療最常見的症狀。疼痛可為急性或慢性。急性疼痛通常為自我限制性，然而慢性疼痛可持續3個月或更久，導致病患人格、生活型態、功能性能力(functional ability)或整體生活品質之劇烈變化(K.M. Foley,Pain, in Cecil Textbook of Medicine 100-107, J.C. Bennett and F. Plum eds., 20th ed. 1996)。
傳統上以投服非鴉片類止痛劑包括但不限於乙醯柳酸、三柳酸膽鹼鎂、乙醯胺苯酚、伊布洛芬(ibuprofen)、菲諾洛芬(fenoprofen)、二氟尼柳(diflunisal)及那普洛辛(naproxen)；或鴉片類止痛劑包括但不限於嗎啡、氫嗎啡酮、美沙酮、左啡諾(levorphanol)、酚太尼、氧可酮(oxycodone)及羥嗎啡酮來處理疼痛。
雅克斯(Yaksh)之美國專利第6,576,650, 6,166,039及5,849,761號及雅克斯(Yaksh)等人之美國專利第6,573,282號描述作為作用在週邊之抗痛覺過敏鴉片之1,4-經取代之哌啶衍生物。
摩基(Mogi)等人之美國專利第6,362,203 B1號描述具有週邊止痛作用之4-羥-4-苯哌啶衍生物。
卡倫(Carron)等人之加拿大專利公開號949560描述作為止痛劑之哌啶衍生物。
杜(Dunn)等人之國際PCT公開號WO 02/38185描述作為抗痛覺過敏鴉片之1,4-經取代之哌啶化合物。
國際PCT公開號WO 01/70689 A1描述作為鴉片δ受體激動劑之哌啶衍生物。
傳統鴉片類止痛劑在通過血腦障壁(BBB)後便發揮它們的藥理作用。但是通過BBB可導致非所欲之中樞神經系統(CNS)媒介性副作用，諸如呼吸抑制、增加藥物耐受性、增加藥物依賴性、便秘及有害的欣樂感。
仍有對於可被用於治療或預防疼痛及可減少或避免一或多種與傳統治療有關之副作用的新穎藥物之持續需求。
本發明關於以下之式I所表示之苯基丙醯胺化合物，及其醫藥上可接受之鹽、前藥及溶劑合物作為鴉片受體激動劑之應用。特定式I化合物被預期具有對μ鴉片受體之選擇性。特定式I化合物被預期不穿過BBB，因此可有效地留在週邊。
本發明亦關於藉由投服有效量之此處所述之式I化合物，或其醫藥上可接受之鹽、前藥或溶劑合物至罹患對鴉片受體活化有反應之疾病的哺乳類以治療、預防或減輕該疾病。更具體地說，本發明關於藉由投服有效量之此處所述之式I化合物，或其醫藥上可接受之鹽、前藥或溶劑合 物至罹患對CNS以外(意即週邊神經系統)之鴉片受體活化有反應之疾病的哺乳類以治療、預防或減輕該疾病。
在一態樣中，本發明關於藉由投服有效量之此處所述之式I化合物，或其醫藥上可接受之鹽、前藥或溶劑合物至罹患對鴉片受體活化有反應之疾病的哺乳類以治療、預防或減輕該疾病。藉由活化鴉片受體而被治療、預防或減輕之疾病特別是疼痛諸如慢性疼痛、神經性疼痛、發炎性疼痛、骨關節炎造成之疼痛、類風濕性關節炎造成之疼痛、癌症疼痛、脊椎傷害造成之疼痛、手術疼痛或急性疼痛，下痢，神經性疾病諸如巴金森氏症、亨丁頓氏舞蹈症、阿茲海默症、焦慮、憂鬱、壓力性疾病、因為例如阿茲海默症及/或癡呆症所造成之記憶喪失或癲癇。另外，本發明之化合物可被用來作為麻醉劑、神經保護劑、治療神經性疾病諸如巴金森氏症之藥劑、抗焦慮劑、抗憂鬱劑、治療壓力性疾病之藥劑、治療因阿茲海默症及/或癡呆症造成之記憶喪失之藥劑、抗癲癇或抗驚厥劑。
在一態樣中，本發明提供新穎之式I化合物及其醫藥上可接受之鹽、前藥及溶劑合物。
在其他態樣中，本發明提供可用於治療、預防或減輕對鴉片受體活化有反應之疾病的醫藥組成物，該醫藥組成物包含有效量之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽、前藥或溶劑合物，及任意混合之一或多種醫藥上可接受之載劑或賦形劑。
在其他態樣中，本發明提供一種用於治療、預防或減 輕疼痛(例如慢性疼痛、神經性疼痛、發炎性疼痛、手術疼痛或急性疼痛)或下痢之方法，其藉由投服有效量之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽、前藥或溶劑合物至需要該治療、預防或減輕之哺乳類。
在其他態樣中，本發明提供一種調節鴉片受體活性之方法，其包含令該受體暴露有效量之至少一種式I化合物或其醫藥上可接受之鹽、前藥或溶劑合物。
在其他態樣中，本發明提供式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽、前藥或溶劑合物於製備可用於治療、預防或減輕哺乳類疼痛(例如慢性疼痛、神經性疼痛、發炎性疼痛、手術疼痛或急性疼痛)或用於治療、預防或減輕哺乳類下痢之醫藥上的應用。
在其他態樣中，本發明提供放射標記之式I化合物，及該化合物或其醫藥上可接受之鹽、前藥或溶劑合物作為放射配體與鴉片受體結合上之應用。利用該放射標記(例如3 H、11 C或14 C-放射標記)之化合物，本發明進一步提供一種篩選候選藥物與鴉片受體結合能力之方法。此方法包含：a)在允許放射標記化合物與受體結合以形成複合體之條件下，導入固定濃度之放射標記化合物至受體；b)以候選化合物滴定該複合體；及c)決定候選化合物與該受體之結合。
本發明之其他實施態樣及優點一部份將於下面之說明中說明，將從說明中得知，或可藉由實施本發明得知。本發明之實施態樣及優點將可藉由所附之申請專利範圍中特 別指出之元件及組合被了解及達成。
應了解的是，前述之發明摘要及下面的詳細說明均僅如所述為示範性及說明性，對本發明並無限制之意。
本發明之詳細說明
本發明提供如下定義之式I之化合物，及其醫藥上可接受之鹽、前藥及溶劑合物，該化合物可作為鴉片受體機動劑。式I之化合物及其醫藥上可接受之鹽、前藥及溶劑合物被預期選擇性活化μ鴉片受體，因此可用於治療、預防或減輕對於選擇性活化μ鴉片受體有反應之疾病。
因此，本發明提供式I所代表之化合物，及其醫藥上可接受之鹽、前藥及溶劑合物， 其中 A係環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； R1 係：H或鹵基；或C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、-O-C1-6 烷基、-O-C2-6 烯基、或-O-C2-6 炔基，其中任一基團可被任意取代；或-NR6 R7 ，其中R6 及R7 係各別獨立選自H、可被任意取代之C1-6 烷基、可被任意取代之C2-6 烯基、及可被任意取代之C2-6 炔基中；R2 係C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、-C(=O)C1-6 烷基、-C(=O)C2-6 烯基、-C(=O)C2-6 炔基、-S(=O)C1-6 烷基、-S(=O)C2-6 烯基、-S(=O)C2-6 炔基、SO2 C1-6 烷基、SO2 C2-6 烯基、SO2 C2-6 炔基、-CO2 C1-6 烷基、-CO2 C2-6 烯基、或-CO2 C2-6 炔基，其中任一基團可被任意取代；B係(CH2 )m ，其中m係0至12之整數，較佳為1、2或3; R3 及R4 係各別獨立選自環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基中；R5 係H、氰基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、-C(=O)NHC1-6 烷基、-C(=O)N(C1-6 烷基)2 、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基或環胺基羰基。
在一實施態樣中，A係芳基或雜芳基。在較佳之實施態樣中，A可選自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡基(pyrazinyl)、嗒基(pyridazinyl)、吡咯基、噁唑基、 噻吩基、吡啶基、三唑基、噁二唑基、及呋喃基。在較佳之實施態樣中，A係苯基。
在其他實施態樣中，A係環烷基，且較佳為C5-9 環烷基。該環之實例包括環戊基、環己基、環庚基、環辛基及環壬基。
在其他實施態樣中，R1 係H或鹵基。
在其他實施態樣中，R1 係C1-6 烷基、C2-6 烯基或C2-6 炔基。
在其他實施態樣中，R1 係-NR6 R7 。
在其他實施態樣中，R2 係-C(=O)C1-6 烷基。該取代基之實例包括羰基甲基、羰基乙基、羰基丙基、羰基丁基及羰基戊基、羰基己基。
在其他實施態樣中，R2 係-C(=O)C2-6 烯基或-C(=O)C2-6 炔基。
在其他實施態樣中，R2 係-S(=O)C1-6 烷基、-S(=O)C2-6 烯基、-S(=O)C2-6 炔基、SO2 C1-6 烷基、SO2 C2-6 烯基或SO2 C2-6 炔基。
在其他實施態樣中，m係1、2或3。
本發明之有用化合物包括：N -(1-(3,3-二苯基丙基)哌啶-4-基)-N -苯基丙醯胺；N -(1-(3-氰基-3,3-二苯基丙基)哌啶-4-基)-N -苯基丙醯胺；N,N -二甲基-2,2-二苯基-4-(4-N -苯基丙醯胺基)哌 啶-1-基)丁醯胺；N -(1-(4-酮基-3,3-二苯基-4-(吡咯啶-1-基)丁基)哌啶-4-基)-N -苯基丙醯胺；及其醫藥上可接受之鹽、前藥及溶劑合物。
此處所使用之「環烷基」係指選自C3 -C12 環烷基中之基團，較佳為C5-9 環烷基。典型環烷基基團包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基及環壬基。
此處所使用之「雜環烷基」係指選自飽和3-12員單環之基團，其包含碳原子及一至四個獨立選自O、N及/或S中之雜原子。雜環系統之實例包括哌啶、吡咯啶、哌、嗎啉、咪唑啉、吡唑啶、苯二吖庚因及該類似物。
此處所使用之「芳基」係指選自C6-14 芳基之基團，特別示C6-10 芳基。典型的C6-14 芳基基團包括苯基、萘基、菲基、蒽基、茚基、薁基、聯苯基、偶苯基及茀基基團。
此處所使用之「雜芳基」係指具有5至14個環原子；在環陣列中共用6、10或14個π電子；及包含碳原子及1、2或3個氧、氮及/或硫雜原子之基團。雜芳基基團之實例包括噻吩基、苯并[b]噻吩基、苯并[2,3-b]噻吩基、噻蒽基、呋喃基、苯并呋喃基、吡喃基、異苯并呋喃基、苯并噁唑基、烯基(chromenyl)、基(xanthenyl)、2H-吡咯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡基、嘧啶基、嗒基(pyridazinyl)、異吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、異喹啉基、喹啉基、酞基 、㖠啶基、啉基、喹唑啉基、喋啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、啡啶基、吖啶基、嘧啶基、鄰啡啉基、啡基、噻唑基、異噻唑基、啡噻唑基、異噁唑基、呋咱基、及啡噁基。
此處所使用之鹵基或鹵素係指氟基、氯基、溴基或碘基。
此處所使用之「C1 -C6 烷基」係選自具有1至6個碳原子之直鏈及分支非環形烴。代表性直鏈-C1 -C6 烷基基團包括例如-甲基、-乙基、-正丙基、-正丁基、-正戊基及-正己基。代表性分支-C1 -C6 烷基包括-異丙基、-第二丁基、-異丁基、-第三丁基、-異戊基、-新戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、3-乙基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、及3,3-二甲基丁基。
此處所使用之「C2 -C6 烯基」係選自具有2至6個碳原子及包含至少一個碳-碳雙鍵之直鏈及分支非環形烴。代表性直鏈及分支-C2 -C6 烯基基團包括-乙烯基、烯丙基、-1-丁烯基、-2-丁烯基、異丁烯基、-1-戊烯基、-2-戊烯基、-3-甲基-1-丁烯基、-2-甲基-2-丁烯基、-2,3-二甲基-2-丁烯基、-1-己烯基、2-己烯基、及3-己烯基。
此處所使用之「C2 -C6 炔基」係選自具有2至6個碳原子及包含至少一個碳-碳三鍵之直鏈及分支非環形烴。 代表性直鏈及分支-C2 -C6 炔基基團包括-乙炔基、丙炔基、-1-丁炔基、-2-丁炔基、-1-戊炔基、-2-戊炔基、-3-甲基-1-丁炔基、-4-戊炔基、-1-己炔基、2-己炔基、及-5-己炔基。
此處所使用之「胺基」或「胺基基團」一詞係指-NH2 。
可用之烷基胺基羰基基團包括N-甲基胺基羰基、N-乙基胺基羰基、N-丙基胺基羰基、N-丁基胺基羰基、N-戊基胺基羰基、N-己基胺基羰基及N-辛基胺基羰基。
可用之二烷基胺基羰基基團包括N,N-二甲基胺基羰基、N,N-二乙基胺基羰基、N,N-二丙基胺基羰基及N-乙基-N-甲基胺基羰基。
可用之環胺基羰基基團包括1-吖環丙烷基羰基、1-四氫吖唉基羰基、1-吡咯啶基羰基、1-哌啶基羰基及N-甲基哌基羰基。
此處所使用之「任意取代」係指未經取代或經一或多個取代基取代之基團。舉例來說，當基團C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、-O-C1 -C6 烷基、-O-C2 -C6 烯基、及-O-C2 -C5 炔基被稱為經任意取代，它們可以被取代或不被取代。當被取代時，它們可被選自鹵基、鹵基(C1-6 )烷基、鹵基2 (C1-6 )烷基、鹵基3 (C1-6 )烷基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、芳基(C1-6 )烷基、芳基(C2-6 )烯基、芳基(C2-6 )炔基、環烷基(C1-6 )烷基、雜環基(C1-6 )烷基、羥基 (C1-6 )烷基、胺基(C1-6 )烷基、羧基(C1-6 )烷基、烷 氧基(C1-6 )烷基、硝基、胺基、脲基、氰基、烷基羰基胺基、羥基、硫醇基、烷基羰氧基、疊氮基、烷氧基、羧基、胺基羰基及C1-6 烷基硫醇基中之基團取代。較佳之任意取代基包括鹵基、鹵基(C1-6 )烷基、鹵基2 (C1-6 )烷基、鹵基3 (C1-6 )烷基、羥基(C1-6 )烷基、胺基(C1-6 )烷基、羥基、硝基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基及胺基。較佳之任意取代基數目為1、2或3。
此處所揭示之發明亦包含該揭示化合物之前藥。前藥被認為是在活體內釋放式I之活性化合物的任何共價鍵結載體。前藥之非限制性實例包括式I化合物之酯類，這些可藉由令該化合物與酐類諸如琥珀酐反應製備。
此處所揭示之發明亦包含同位素標記(亦即放射標記)之式I化合物。可被導入該揭示之化合物連接之同位素實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，分別如2 H、3 H、11 C、13 C、14 C、15 N、18 O、17 O、31 P、32 P、35 S、18 F及36 Cl，較佳為3 H、11 C及14 C。經同位素標記(或放射標記)之本發明之化合物可由該領域已知之方法製備。舉例來說，含氚之式I化合物可藉由例如氚之催化脫鹵反應將氚導入式I之特定化合物中製備。此方法包括令經鹵素適當取代之式I化合物的前驅物在適當催化劑例如含鹼或不含鹼之Pd/C存在下與氚氣反應。其他用於製備氚化化合物之適當方法可見於Filer,Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences, Vol. l, Labeled Compounds (Part A) ,Chapter 6 (1987)中。14 C標記化合物可藉由採用具有14 C碳之起始物質製備。
本發明亦關於放射標記之式I化合物及彼等醫藥上可接受之鹽、前藥及溶劑合物作為鴉片受體上之結合位置的放射配體之應用。放射標記之式I化合物可被用來建立測試或候選化合物與特定受體結合之特徵。該放射標記化合物結合試驗可作為評估結構-活性關係之動物測試的替代方案。在非限制性實施態樣中，本發明提供一種篩選候選化合物與鴉片受體結合之能力的方法，其包含：a)在允許放射標記化合物與受體結合以形成複合體之條件下，導入固定濃度之放射標記化合物至受體；b)以候選化合物滴定該複合體；及c)決定候選化合物與該受體之結合。
此處揭示之化合物中有些可包含一或多個不對稱中心，因此可形成鏡像異構物、非鏡像異構物及其他立體異構物形式。本發明係意圖包含所有該可能之形式及它們的消旋及解析形式及彼等混合物與其應用。本發明中各鏡像異構物可根據熟習該項技術者已知之方法分離。當此處所描述之化合物包含烯烴雙鍵或其他幾合不對稱中心時，除非另外說明，否則表示它們包括E型及Z型幾何異構物。所有互變異構物亦意圖被包含於本發明中。
此處所使用之「立體異構物」一詞係所有各別分子之異構物的總稱，它們的差異僅在於它們的原子在空間中位向不同。該詞包括鏡像異構物及非互為鏡像之具有一個以上手性中心之化合物的異構物(非鏡像異構物)。
「手性中心」一詞係指與4個不同基團連接之碳原子。
「鏡像異構物」及「鏡像異構」之用詞係指無法重疊在其鏡像上之分子，因此具有光學活性其中鏡像異構物以一個方向旋轉偏極光之平面，其鏡像化合物以相反方向旋轉偏極光平面。
「消旋」一詞係指等分鏡像異構物之混合物及該混合物不具光學活性。
「解析」一詞係指分離或濃縮或清除分子之二個鏡像異構形式之一。
「一」係指一或多種(個)。
此處所揭示之發明亦包含該揭示化合物之所有鹽。在一實施態樣中，本發明包括該揭示化合物之任何及所有無毒、醫藥上可接受之鹽。醫藥上可接受之鹽的實例包括無機及有機酸添加鹽及鹼性鹽。醫藥上可接受之鹽包括但不限於金屬鹽諸如鈉鹽、鉀鹽、銫鹽、及該類似物；鹼土金屬諸如鈣鹽、鎂鹽及該類似物；有機胺鹽諸如三乙胺鹽、吡啶鹽、甲吡啶鹽、乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、二環己胺鹽、N,N'-二苄基乙二胺鹽及該類似物；無機酸鹽諸如鹽酸鹽、溴酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽及該類似物；有機酸鹽諸如檸檬酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、延胡索酸鹽、苯乙醇酸鹽、醋酸鹽、二氯醋酸鹽、三氟醋酸鹽、草酸鹽、甲酸鹽及該類似物；磺酸鹽諸如甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽及該類似物；及胺基酸鹽諸如精胺酸鹽、麩 胺酸鹽及該類似物。
酸添加鹽可藉由混合本發明之特定化合物的溶液與醫藥上可接受之無毒酸諸如鹽酸、延胡索酸、順丁烯二酸、琥珀酸、醋酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸、磷酸、草酸、二氯乙酸及該類似物之溶液形成。鹼性鹽可藉由混合本發明之特定化合物的溶液與醫藥上可接受之無毒鹼諸如氫氧化鈉、氫氧化鉀、膽鹼、碳酸鈉及該類似物形成。
此處揭示之發明亦包含該揭示化合物之溶劑合物。一種溶劑合物係水合物。溶劑合物對該化合物之生理活性或毒性通常不具顯著影響，因此可作為藥理等效物。
由於式I化合物可作為鴉片受體激動劑，因此一些鴉片受體活化媒介之疾病及狀態可藉由施用這些化合物治療。因此本發明提供一種治療、預防或減輕哺乳類之疼痛(例如慢性疼痛、神經性疼痛、發炎性疼痛、手術疼痛或急性疼痛)或下痢的方法。在一實施態樣中，本發明提供一種治療疼痛之方法。在一實施態樣中，該疼痛之種類係慢性疼痛。在其他實施態樣中，該疼痛之種類係慢性神經性疼痛。在其他實施態樣中，該疼痛之種類係發炎性疼痛。在其他實施態樣中，該疼痛之種類係手術性疼痛。在其他實施態樣中，該疼痛之種類係急性疼痛。在各種情況中，該治療、預防或減輕之方法需要投予在治療上有效達到所欲結果(亦即治療、預防或減輕)之量的本發明之化合物至需要該治療、預防或減輕之哺乳類。在一實施態樣中，該化合物之量係活體內有效活化鴉片受體之量。
慢性疼痛包括但不限於發炎性疼痛、手術後疼痛、癌症疼痛、骨關節炎疼痛、三叉神經痛、急性皰疹及皰疹後神經痛、糖尿病神經病變、灼熱痛、臂神經叢撕裂、枕神經痛、反射性交感神經營養不良、纖維肌痛、痛風、幻肢疼痛、燒傷疼痛及其他形式之神經痛、神經性及不明原因性疼痛症候群。
慢性軀體疼痛通常係因組織傷害諸如神經壓迫、手術程序、癌症或關節炎造成之發炎反應所致(Brower, Nature Biotechnology 2000; 18:387-391)。
發炎反應是由組織傷害或外來物質存在所活化之一連串複雜的生化及細胞事件(Levine, Inflammatory Pain; In: Textbook of Pain, Wall and Melzack eds., 3rd ed., 1994)。發炎通常發生在受傷組織或外來物質部位，有助於組織修復及癒合過程。發炎之主要症狀包括紅(發紅)、熱、腫(腫脹)、痛及喪失功能。大部分發炎疼痛之病患不會持續地感覺疼痛，而是當發炎部位移動或被碰觸時感到加倍疼痛。發炎性疼痛包括但不限於骨關節炎疼痛及類風濕性關節炎疼痛。
慢性神經性疼痛係原因不明之異質性疾病狀態。在慢性神經性疼痛中，該疼痛可由多種機制媒介。這種疼痛通常係因周邊或中樞神經組織受傷所致。該症候群包括與脊椎傷害、多發性硬化症、皰疹後神經痛、三叉神經痛、幻痛、灼痛及反射性交感神經營養不良有關之疼痛及下背痛。慢性疼痛與急性疼痛不同之處在於慢性神經性疼痛之病 患有異常的疼痛感覺，其可被形容為自發性疼痛、連續表淺灼痛及/或深層酸痛。該疼痛可由熱-、冷-及機械性-痛覺過敏或由熱-、冷-或機械性-異常疼痛所誘發。
慢性神經性疼痛可由週邊感覺神經傷害或感染造成。其包括但不限於來自週邊神經創傷、皰疹病毒感染、糖尿病、灼熱痛、神經叢撕裂、神經瘤、截肢及血管炎之疼痛。神經性疼痛亦可由慢性酒精中毒、人類免疫不全病毒感染、甲狀腺功能低下、尿毒症、或維生素缺乏造成之神經損傷引起。中風(脊椎或腦)及脊椎傷害亦可引起神經性疼痛。癌症相關之神經性疼痛係因腫瘤生長壓迫鄰近神經、腦或脊椎所致。此外，癌症治療包括化學療法及放射性療法可造成神經傷害。神經性疼痛包括但不限於神經損傷造成之疼痛，例如糖尿病所引起之疼痛。
急性疼痛係指持續不到連續3個月之任何疼痛，其包括但不限於因為手術、輕微割傷、足踝扭傷、輕度燒傷或被物體打到所經歷之疼痛。
本發明亦更廣泛地關於一種用於罹患可藉由活化鴉片受體及特別是選擇性活化μ鴉片受體治療之疾病的動物中以治療該疾病之方法，該法包含投服可活化鴉片受體及特別是可活化μ鴉片受體之量的式I化合物，或其醫藥上可接受之鹽、前藥或溶劑合物至動物。式I化合物被認為是選擇性活化μ鴉片受體，若在μ鴉片受體之Ki值(由類似以下描述之活體外試驗測定)低於δ-及κ-鴉片受體之Ki值。在一實施態樣中，式I化合物在δ-及κ-鴉片受體 之Ki值相較於μ鴉片受體至少高出約5倍。在其他實施態樣中，式I化合物在δ-及κ-鴉片受體之Ki值相較於μ鴉片受體至少高出約10倍。在其他實施態樣中，式I化合物在δ-及κ-鴉片受體之Ki值相較於μ鴉片受體至少高出約100倍。在其他實施態樣中，式I化合物在δ-及κ-鴉片受體之Ki值相較於μ鴉片受體至少高出約500倍。在其他實施態樣中，式I化合物在δ-及κ-鴉片受體之Ki值相較於μ鴉片受體至少高出約1,000倍。在其他實施態樣中，式I化合物在δ-及κ-鴉片受體之Ki值相較於μ鴉片受體至少高出約10,000倍。
本發明亦提供式I化合物或其醫藥上可接受之鹽、前藥或溶劑合物於製造用於罹患可藉由活化鴉片受體治療之疾病的動物中以治療該疾病之醫藥上之應用。在一實施態樣中，該疾病可由選擇性活化μ鴉片受體治療。在其他實施態樣中，該疾病係疼痛或下痢。
化合物之合成
本發明之化合物可利用熟習該項技術者所知之方法按本揭示製備。舉例來說，A係苯基，R1 係H，R2 係MeCH2 CO，B係CH2 ，R3 和R4 各自為苯基，及R5 係H、CN、CONMe2 或CON(CH2 )4 之式I化合物可如圖1所示製備。
W係CR3 R4 且各Z係(C1 -C4 烷基)基團。
化合物之測試 活體外μ鴉片受體結合分析
μ鴉片受體結合分析法： 對μ鴉片受體之放射配體劑量取代結合分析係於最終體積500微升之結合緩衝液中(10mM MgC12 , 1mM EDTA, 5% DMSO, 50mM HEPES, pH 7.4)使用0.2nM[3 H]-二丙諾啡(NEN, Boston, Mass.)與5-20毫克膜蛋白/孔。在不增加或增加未標示之納洛酮(naloxone)濃度的條件下進行反應。所有反應均在室溫 下在96孔聚丙烯深孔盤中進行1-2小時。使用96孔組織收集器(Brandel, Gaithersbur, Md.)快速過濾至預浸0.5%聚乙烯亞胺之96孔Unifilter GF/C過濾盤(Packard, Meriden, Conn.)以終止結合反應，隨後以500微升冰的結合緩衝液進行三次過濾沖洗。然後在50℃下乾燥過濾盤2-3小時。添加BetaScint閃爍液(Wallac, Turku, Finland )(50微升/孔)，該盤利用Packard TopCount計測(1分鐘/孔)。資料利用GraphPad PRISM v.3.0 (San Diego, Calif.)之單位點競爭曲線擬合函數或單位點競爭曲線擬合自製函數分析。
μ鴉片受體結合資料： 一般來說，苯基丙醯胺化合物之Ki值越低可越有效地治療疼痛或下痢。通常苯基丙醯胺化合物與μ鴉片受體結合之Ki值(nM)約為300或更低。在一實施態樣中，苯基丙醯胺化合物之Ki值(nM)約為100或更低。在一實施態樣中，苯基丙醯胺化合物之Ki值(nM)約為50或更低。在一實施態樣中，苯基丙醯胺化合物之Ki值(nM)約為20或更低。在其他實施態樣中，本發明之苯基丙醯胺化合物之Ki值(nM)約為10或更低。在另一實施態樣中，本發明之苯基丙醯胺化合物之Ki值(nM)約為1或更低。在另一實施態樣中，本發明之苯基丙醯胺化合物之Ki值(nM)約為0.1或更低。N -(1-(4-酮基-3,3-二苯基-4-(吡咯啶-1-基)丁基)哌啶-4-基)-N -苯基丙醯胺係例證之苯基丙醯胺化合物，其與μ鴉片受體結合之Ki值(nM)為19.17。
活體外ORL-1受體結合分析
ORL-1受體結合分析法： 將表現人鴉片受體樣受體(ORL-1)之重組HEK-293細胞(Receptor Biology)溶解於冰的低張緩衝液(2.5mM MgCl2 , 50mM HEPES, pH 7.4)(10毫升/10公分培養皿)，然後以組織研磨機/鐵氟龍研磨頭均質化以製備來自該細胞的膜。膜係於4℃下藉由30,000xg離心15分鐘收集，將沉澱物再懸浮於低張緩衝液至終濃度1-3毫克/毫升。利用BioRad蛋白質分析試劑測定蛋白質濃度，以牛血清白蛋白作為標準物。ORL-1受體膜等份溶液儲存於-80℃下。
放射配體結合試驗(篩選及劑量取代)係於最終體積500微升之結合緩衝液中(10mM MgCl2 , 1mM EDTA, 5% DMSO, 50mM HEPES, pH 7.4)使用0.1nM[3 H]-孤啡肽(nociceptin)(NEN; 87.7 Ci/mmole)與10-20微克膜蛋白。非專一性結合係於10nM未標示之孤啡肽(American Peptide Company)存在下測定。所有反應均在室溫下在96孔聚丙烯深孔盤中進行1小時。結合反應之終止係藉由快速過濾至預浸0.5%聚乙烯亞胺(Sigma)之96孔Unifilter GF/C過濾盤(Packard)達成。用96孔組織收集器(Packard)進行收集，隨後以500微升冰的結合緩衝液進行三次過濾沖洗。然後在50℃下乾燥過濾盤2-3小時。每孔添加50微升閃爍液(BetaScint; Wallac)，該盤利用Packard TopCount計測每孔計測1分鐘。得自篩選及 劑量取代試驗之資料分別利用Microsoft Excel及GraphPad PRISMTM v.3.0之曲線擬合函數或單位點競爭曲線擬合自製函數分析。
ORL-1受體結合資料： 一般來說，苯基丙醯胺化合物與ORL-1受體結合之Ki值(nM)約為300或更低。在一實施態樣中，苯基丙醯胺化合物之Ki值(nM)約為100或更低。在一實施態樣中，苯基丙醯胺化合物之Ki值(nM)約為50或更低。在一實施態樣中，苯基丙醯胺化合物之Ki值(nM)約為20或更低。在其他實施態樣中，本發明之苯基丙醯胺化合物之Ki值(nM)約為10或更低。在另一實施態樣中，本發明之苯基丙醯胺化合物之Ki值(nM)約為1或更低。在另一實施態樣中，本發明之苯基丙醯胺化合物之Ki值(nM)約為0.1或更低。
活體外μ鴉片受體功能測試
μ鴉片受體功能分析法： [35 S]GTPγS功能試驗係利用新鮮解凍之μ受體膜進行。試驗反應之準備係藉由相繼添加下列試劑至置於冰上之結合緩衝液(100mM NaCl, 10mM MgCl2 , 20mM HEPES, pH 7.4)(顯示最終濃度)：膜蛋白(0.026mg/ml)、皂苷(10mg/ml)、GDP(3mM)及[35 S]GTPγS (0.20nM; NEN)。該製備之膜溶液(190微升/孔)被轉換到96孔聚丙烯淺孔盤中，該盤包含10微升在二甲亞碸(DMSO)中製備之激動劑DAMGO的20倍濃縮原液。該盤在室溫下震盪培養30分鐘。使用96 孔組織收集器(Brandel, Gaithersbur, Md.)快速過濾至96孔Unifilter GF/B過濾盤(Packard, Meriden, Conn.)以終止反應，隨後以200微升冰的沖洗緩衝液(10mMNaH2 PO4 , 10mM Na2 HPO4 , pH 7.4)進行三次過濾沖洗。然後在50℃下乾燥過濾盤2-3小時。添加BetaScint閃爍液(Wallac, Turku, Finland)(50微升/孔)，該盤利用Packard TopCount計測(1分鐘/孔)。資料利用GraphPad PRISM v.3.0之S形劑量反應曲線擬合函數或非線性之S形劑量反應曲線擬合自製函數分析。
μ鴉片受體功能資料： μ GTP EC50 值係指提供50%化合物對μ鴉片受體最大反應之化合物濃度。通常苯基丙醯胺化合物刺激μ鴉片受體功能之μ GTP EC50 值(nM)約為5000或更低。在一實施態樣中，本發明之苯基丙醯胺化合物之μ GTP EC50 值(nM)約為1000或更低。在一實施態樣中，本發明之苯基丙醯胺化合物之μ GTP EC50 值(nM)約為500或更低。在一實施態樣中，本發明之苯基丙醯胺化合物之μ GTP EC50 值(nM)約為200或更低。在其他實施態樣中，本發明之苯基丙醯胺化合物之μ GTP EC50 值(nM)約為100或更低。在一實施態樣中，本發明之苯基丙醯胺化合物之μ GTP EC50 值(nM)約為60或更低。在另一實施態樣中，本發明之苯基丙醯胺化合物之μ GTP EC50 值(nM)約為10或更低。在另一實施態樣中，苯基丙醯胺化合物之μ GTP EC50 值(nM)約為1或更低。在另一實施態樣中，苯基丙醯胺化合物之μ GTP EC50 值(nM)約為0.1或更低。
μ GTP Emax %值係指化合物相對於標準μ激動劑[D-丙胺酸2, N-甲基-苯丙胺酸4甘胺酸-醇-腦啡(DAMGO)誘發之效果所誘發之最大效果。一般來說，μ GTP Emax (%)值測量化合物治療或預防疼痛或下痢之效果。通常本發明之苯基丙醯胺化合物之μ GTP Emax (%)值高於50%。在一實施態樣中，苯基丙醯胺化合物之μ GTP Emax值高於75%。在另一實施態樣中，苯基丙醯胺化合物之μ GTP Emax值高於88%。在另一實施態樣中，苯基丙醯胺化合物之μ GTP Emax值高於100%。
活體外ORL-1受體功能測試
ORL-1受體[35]GTP γS結合分析法： 將表現人鴉片受體樣受體(ORL-1)之重組HEK-293細胞(Receptor Biology)溶解於冰的低張緩衝液(2.5mM MgCl2 , 50mM HEPES, pH 7.4)(10毫升/10公分培養皿)，然後以組織研磨機/鐵氟龍研磨頭均質化以製備來自該細胞的膜。膜係於4℃下藉由30,000xg離心15分鐘收集，將沉澱物再懸浮於低張緩衝液至終濃度1-3毫克/毫升。利用BioRad蛋白質分析試劑測定蛋白質濃度，以牛血清白蛋白作為標準物。ORL-1受體膜等份溶液儲存於-80℃下。
功能性結合測試如下述進行。ORL-1膜溶液之製備係藉由相繼添加終濃度0.066ug/ul之ORL-1膜蛋白、10ug/ml之皂苷、3uM之GDP及0.20nM之[35S]GTPγS至 置於冰上之結合緩衝液(100mM NaCl, 10mM MgCl2 , 20mM HEPES, pH 7.4)。該製備之膜溶液(190微升/孔)被轉換到96孔聚丙烯淺孔盤中，該盤包含10微升在DMSO中製備之激動劑孤啡肽的20倍濃縮原液。該盤在室溫下震盪培養30分鐘。使用96孔組織收集器(Packard)快速過濾至96孔Unifilter GF/B過濾盤(Packard)以終止反應，隨後以200微升冰的結合緩衝液(10mM NaH2 PO4 , 10mM Na2 HPO4 , pH 7.4)進行三次過濾沖洗。然後在50℃下乾燥過濾盤2-3小時。每孔添加50微升閃爍液(BetaScint; Wallac)，該盤利用Packard TopCount計測(1分鐘/孔)。資料利用GraphPad PRISM v.3.0之S形劑量反應曲線擬合函數或非線性之S形劑量反應曲線擬合自製函數分析。
ORL-1受體功能資料： ORL-1 GTP EC50 值係指提供50%化合物對ORL-1受體最大反應之化合物濃度。通常苯基丙醯胺化合物刺激ORL-1受體功能之ORL-1 GTP EC50 值(nM)約為5000或更低。在一實施態樣中，本發明之苯基丙醯胺化合物之ORL-1 GTP EC50 值(nM)約為1000或更低。在另一實施態樣中，本發明之苯基丙醯胺化合物之ORL-1 GTP EC50 值(nM)約為100或更低。在另一實施態樣中，本發明之苯基丙醯胺化合物之ORL-1 GTP EC50 值(nM)約為10或更低。在其他實施態樣中，苯基丙醯胺化合物之ORL-1 GTP EC50 值(nM)約為1或更低。在其他實施態樣中，苯基丙醯胺化合物之ORL-1 GTP EC50 值(nM)約為0.1或更低。
ORL-1 GTP Emax %值係指化合物相對於標準ORL-1激動劑孤啡肽誘發之效果所誘發之最大效果。通常本發明之苯基丙醯胺化合物之ORL-1 GTP Emax (%)值高於50%。在一實施態樣中，苯基丙醯胺化合物之ORL-1 GTP Emax值高於75%。在另一實施態樣中，苯基丙醯胺化合物之ORL-1 GTP Emax值高於88%。在另一實施態樣中，苯基丙醯胺化合物之ORL-1 GTP Emax值高於100%。
活體內藥理學
本發明之化合物可利用福馬林模型測試其抗傷害感受活性，該模型已於Hunskaar, S., O.B. Fasmer, and K. Hole, J Neurosci Methods 14:69-76 (1985)。雄性Swiss Webster NIH小鼠(20-30克；Harlan, San Diego, CA)可被用於所有試驗中。試驗當天不供應食物。將小鼠放在塑膠玻璃罐中至少1小時以適應環境。適應期後秤量小鼠體重，並經腹腔注射或口服投服所欲之化合物或適當體積之載劑(10% Tween-80)作為對照。在腹腔注射投藥後15分鐘及口服投藥後30分鐘，注射福馬林(20微升之5%甲醛溶液在食鹽水中)至小鼠右後足的足背表面。將小鼠置於塑膠玻璃罐中，以監測小鼠用在舔舐或啃咬注射腳掌的時間。福馬林注射後1小時內每隔5分鐘紀錄一次舔咬時間。所有試驗均在光亮期以盲性方式進行。早期的福馬林反應係於福馬林注射後0-5分鐘之間測量舔舐/啃咬，及晚 期係於福馬林注射後15-50分鐘測量。載劑與藥物治療組之間的差異可由單因子變異數分析(ANOVA)進行。小於0.05之p值被視為顯著。化合物被認為可有效治療急性及慢性疼痛，如果它們具有停止早期和第二期福馬林誘導舔足動作之作用。
可利用週邊神經病變之Chung模型(Kim and Chung, Pain 50: 355-363 (1992))測試化合物治療慢性疼痛之潛力(也就是抗異常疼痛及抗痛覺過敏活性)。體重200-225克之Sprague-Dawley雄鼠以鹵神(halothane)(1-3%於70%空氣及30%氧氣之混合物中)麻醉，在麻醉期間使用恆溫毯控制他們的體溫。接著在L5及L6脊椎神經處之背部正中線切開二公分之傷口，將脊椎旁肌肉群向二側拉開。然後暴露、分離出L5及L6脊椎神經，以6-0或7-0絲線緊緊結紮。進行假手術暴露出對側L5及L6脊椎神經但不結紮以作為陰性對照。
碰觸異常疼痛： 對非傷害性機械刺激之敏感性可於動物中測量以評估碰觸異常疼痛。大鼠被轉換到鐵絲網地板之上升測試籠，令其適應5至10分鐘。使用一系列von Frey細絲碰觸後足足底表面，以決定動物回縮閥值。第一根細絲具有9.1克之彎曲重量(0.96對數值)，最多使用5次以測試是否誘發縮足反應。如果動物有縮足反應，接著使用該系列中次輕的細絲最多5次以測試是否亦可誘發反應。此程序以接下去更小的細絲重複進行直到無反應，紀錄可誘發反應之最輕細絲的重量。如果動物從一開始 9.1克細絲就沒有縮足反應，則使用下一個增加重量之細絲直到誘發反應，並紀錄此細絲之重量。每隻動物在每個時間點測量3次，以產生平均縮足閥值測定值。測試可於藥物投服之前及之後1、2、4及24小時進行。
機械痛覺過敏： 利用足掌壓力測試測量動物對傷害性機械刺激的敏感性，以評估機械痛覺過敏。如Stein (Biochemistry & Behavior 31:451-455 (1988))中所述，利用測痛儀(Model 7200購自義大利Ugo Basile)決定大鼠對傷害性機械刺激之後足足縮閥值(PWT)(以克數表示)。鼠後腳被放置在小型平台上，逐漸增加重量至最高250克。紀錄後足完全縮回之重量為終點。每隻大鼠於每個時間點測量一次PWT。可僅測試受傷足之PWT，或同時測試受傷及未受傷足之PWT。在非限制性實施態樣中，可測試大鼠與神經傷害誘導疼痛(神經性疼痛)有關之機械痛覺過敏。在手術前測量大鼠之基礎或正常PWT。在手術後2至3週、投藥之前及投藥之後的不同時間點(例如1、3、5及24小時)再次測試大鼠。投藥後PWT增加表示測試化合物減少機械痛覺過敏。
醫藥組成物
雖然本發明之化合物可以不含任何其他組份之粗化學物形式投藥給哺乳類，但該化合物較佳係以包含該化合物與適當醫藥上可接受之載劑之組合的醫藥組成物的一部份投服。該載劑可選自醫藥上可接受之賦形劑及佐劑。
在本發明之範圍內之醫藥組成物包括所有其中本發明之化合物與醫藥上可接受之載劑組合之組成物。在較佳之實施態樣中，該化合物以有效達成其所欲治療目的之量存在於組成物中。雖然個體需求可能不同，但決定各化合物之有效量的理想範圍係屬習知技藝。通常，該化合物可以每天每公斤哺乳類體重自約0.0025至約1500毫克之劑量，或其相當量之醫藥上可接受之鹽、前藥或溶劑合物經口投服至哺乳類例如人以治療、預防或減輕特定疾病。本發明之化合物投服至哺乳類的有效口服劑量係自約0.025至約50毫克每公斤哺乳類體重或其相當量之醫藥上可接受之鹽、前藥或溶劑合物。肌肉注射之劑量通常約為口服劑量之一半。
單位口服劑量可包含自約0.01至約50毫克，較佳約0.1至約10毫克之化合物。單位劑量可每天投服一或多次，例如以一或多顆錠劑或膠囊，各包含自約0.01毫克至約50毫克之化合物或其相當量之醫藥上可接受之鹽、前藥或溶劑合物。
本發明之醫藥組成物可被投服至任何可得到本發明之化合物的有益效果之動物。該動物中最重要的是哺乳類例如人類及伴侶動物，雖然本發明並非意圖如此限制。
本發明之醫藥組成物可以任何可達到其意圖目的之方式投服。舉例來說，可藉口服、非經腸、皮下、經靜脈、肌肉、腹腔、經皮、經鼻、經黏膜、直腸、陰道內或經頰途徑或藉吸入投服。投服劑量及投服途徑將視特定個體之 情況而定，並考慮如年齡、健康、體重、欲治療之狀況或疾病、合併治療之種類(若有的話)、治療頻率、及所欲效果之性質之因素。
在一實施態樣中，本發明之醫藥組成物可經口投服，其被調合成錠劑、糖衣錠、膠囊或口服液製劑。在一實施態樣中，該口服調合物包含包含本發明之化合物的擠出多粒子。
在其他實施態樣中，本發明之醫藥組成物係調合為經直腸投服，意即調合為栓劑。
在其他實施態樣中，本發明之醫藥組成物係調合為經注射投服。
在其他實施態樣中，本發明之醫藥組成物係調合為經皮投服，例如貼布調合物。
在其他實施態樣中，本發明之醫藥組成物係調合為經吸入或經鼻內投服或經黏膜投服。
在其他實施態樣中，本發明之醫藥組成物係調合為經陰道內途徑投服。
本發明之醫藥組成物可包含自約0.01至99重量百分率之活性化合物，較佳自約0.25至75重量百分率。
本發明之醫藥組成物較佳係以本發明已知之方式製造，例如藉由慣用混合、造粒、製錠、溶解、擠出或凍乾之方法。因此，口服應用之醫藥組成物可藉由將活性化合物與固體賦形劑組合、任意磨碎所形成之混合物及在添加適當佐劑(如果想要或需要的話)以得到錠劑或糖衣錠核心 之後形成顆粒混合物獲得。
適當賦形劑包括填充劑諸如糖類(例如乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇)、纖維素製劑、磷酸鈣(例如磷酸三鈣或磷酸氫鈣)，以及結合劑諸如澱粉糊(使用例如玉米澱粉、小麥澱粉、米澱粉、或馬鈴薯澱粉)、明膠、黃蓍、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及/或聚乙烯吡咯啶酮。若需要的話可添加一或多種崩解劑，諸如上述之澱粉及羧甲基澱粉、交聯聚乙烯吡咯啶酮、瓊脂或藻酸或其鹽諸如藻酸鈉。
佐劑通常是流動調節劑及潤滑劑諸如例如矽石、滑石、硬脂酸或其鹽(例如硬脂酸鎂或硬脂酸鈣)及聚乙二醇。糖衣錠核心之外有抗胃液之適當包覆。為達此目的可使用濃縮糖溶液，其可任意包含阿拉伯膠、滑石、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙二醇及/或二氧化鈦、漆溶液及適當有機溶劑或溶劑混合物。為了產生可抗胃液之包覆，可使用適當纖維素製劑諸如乙醯纖維素酞酸酯或羥丙基甲基-纖維素酞酸酯之溶液。染料或色素可被添加至錠劑或糖衣錠外層，以例如識別或為了標示活性化合物劑量之組合。
其他可用於口服之醫藥製劑實例包括以明膠製成之推合式膠囊，或由明膠與塑化劑諸如甘油或山梨醇製成之軟質密封膠囊。推合式膠囊可包含顆粒形式之化合物，其可與填充劑諸如乳糖、結合劑諸如澱粉，及/或潤濕劑諸如滑石或硬脂酸鎂及任意之穩定劑混合，或擠出多粒子形式之化合物。在軟質膠囊中，該活性化合物較佳係溶解或懸 浮於適當液體中，諸如脂肪油或液態石蠟。此外可添加穩定劑。
經直腸投服之可能醫藥製劑包括例如栓劑，其係由一或多種活性化合物與栓劑基劑之組合物組成。適當之栓劑基劑包括天然及合成之三酸甘油脂及石蠟烴等。亦可能使用明膠直腸膠囊，其由活性化合物與基底物質諸如例如液態三酸甘油脂、聚乙二醇或石蠟烴之組合物組成。
用於非經腸投服之適當調合物包括水溶性形式諸如例如水溶性鹽之活性化合物的含水溶液、鹼性溶液或酸性溶液。或者，該活性化合物之懸浮液可製備為油性懸浮液。 用於該懸浮液之適當親脂性溶劑或載劑可包括脂肪油(例如芝麻油)、合成性脂肪酸酯(例如油酸乙酯)、三酸甘油酯、或聚乙二醇諸如聚乙二醇-400 (PEG-400)。含水懸浮液可包含一或多種物質以增加該懸浮液之黏稠性，包括例如羧甲基纖維素鈉、山梨醇及/或葡聚糖。該懸浮液可任意包含穩定劑。
在一實施態樣中，本發明之醫藥組成物係將式I化合物導入控制釋放調合物中製備，如此可維持式I化合物之穩定狀態血漿濃度。
可獲得這些穩定狀態血漿濃度的一種方式係藉由使用經選擇以提供適當釋放特性之適當技術，例如控制釋放調合物。該適當釋放特性可利用例如單一或多顆粒輸送系統達成。單一輸送系統之實例包括但不限於蠟模錠、親水基質錠及具有控制釋放包衣之錠。多顆粒系統之實例包括但 不限於基質系統諸如熔融擠出多粒子(MEMs)或以控制釋放包衣為基礎之系統諸如包衣珠。
在一實施態樣中，本發明之醫藥組成物在經口投服後提供自約12小時至約24小時期間之治療性穩定狀態血漿濃度的式I化合物。在其他實施態樣中，本發明之醫藥組成物在經口投服後提供自約6小時至約12小時期間之治療性穩定狀態血漿濃度的式I化合物。
本發明之方法諸如用於治療、預防或減輕藉由活化需要之動物的鴉片受體而可被治療、預防或減輕之疾病的方法可進一步包含投服第二治療劑與本發明之化合物的組合至該動物。在一實施態樣中，該其他治療劑係以有效量投服。
其他治療劑之有效量將視該其他治療劑之特性而為熟習該項技術之人士所知。然而，決定其他治療劑之理想有效量範圍係為該技術人士之權限。
本發明之化合物(即第一治療劑)與第二治療劑可具相加作用，或在一實施態樣中具協同作用。在一實施態樣中，本發明之化合物係與第二治療劑一起投服；例如，可投服包含有效量之式I化合物與有效量之第二治療劑的單一組成物。因此，本發明進一步提供一種醫藥組成物，其包含本發明之化合物、第二治療劑與醫藥上可接受之載劑的組合物。或者，可同時投服包含有效量之式I化合物的第一醫藥組成物與包含有效量之第二治療劑的第二醫藥組成物。在其他實施態樣中，有效量之本發明之化合物係於 投服有效量之第二治療劑之前或之後投服。在此實施態樣中，本發明之化合物係於第二治療劑展現其治療效果時投服，或第二治療劑係於本發明之化合物展現其治療效果時投服以治療、預防或減輕疾病或狀況。
第二治療劑可為鴉片激動劑、非鴉片止痛劑、非固醇類抗發炎藥、抗偏頭痛劑、止吐劑、Cox-II抑制劑、β-腎上腺素阻斷劑、抗驚厥劑、抗憂鬱劑、抗癌藥物、治療成癮性疾病之藥物、治療巴金森氏症之藥物、治療焦慮之藥物、治療癲癇之藥物、治療癲癇發作之藥物、治療中風之藥物、治療搔癢狀況之藥物、治療精神病之藥物、治療ALS之藥物、治療認知疾病之藥物、治療偏頭痛之藥物、治療嘔吐之藥物、治療自主運動異常之藥物、治療憂鬱症之藥物、或治療下痢之藥物、或彼等之混合物。
可使用之鴉片激動劑的實例包括但不限於阿芬太尼(alfentanil)、烯丙羅定(allylprodine)、阿法羅定(alphaprodine)、阿尼利定(anilerdine)、苄嗎啡(benzylmorphine)、培集屈密特(bezitramide)、似普羅啡(buprenorphine)、布托啡諾(butorphanol)、克羅尼他淨(clonitazene)、可待因(codeine)、二氫去氧嗎啡(desomorphine)、右旋嗎拉密特(dextromoramide)、地佐辛(dezocine)、狄安普魯密特(diampromide)、二乙醯嗎啡酮(diamorphone)、二氫可待因(dihydrocodeine)、二氫嗎啡(dihydromorphine)、狄門諾沙多(dimenoxadol)、狄美菲坦諾(dimepheptanol) 、二甲胺二噻吩丁烯(dimethylthiambutene)、嗎福二苯丁酸乙酯(dioxaphetyl butyrate)、狄匹潘濃(dipipanone)、依他佐辛(eptazocine)、依索庚嗪(ethoheptazine)、甲乙胺二吩丁烯(ethylmethylthiambutene)、乙基嗎啡(ethylmorphine)、愛托尼他淨(etonitazene)、吩坦尼(fentanyl)、海洛因(heroin)、二氫可待因酮(hydrocodone)、二氫嗎啡酮(hydromorphone)、羥基配西汀(hydroxypethidine)、異美沙冬(isomethadone)、酚派丙酮(ketobemidone)、左旋嗎汎(levorphanol)、左旋吩納西嗎汎(levophenacylmorphan)、羅芬太尼(lofentanil)、配西汀(meperidine)、美普他酚(meptazinol)、美他唑新(metazocine)、美沙冬(methadone)、美托邦(metopon)、嗎啡(morphine)、密羅啡因(myrophine)、納布芬(nalbuphine)、那碎因(narceine)、菸醯嗎啡(nicomorphine)、左旋原嗎汎(norlevorphanol)、原美沙冬(normethadone)、納洛芬(nalorphine)、原嗎啡(normorphine)、原匹潘濃(norpipanone)、鴉片(opium)、羥二氫可待因酮(oxycodone)、羥二氫嗎啡酮(oxymorphone)、鴉片全鹼(papaveretum)、潘他唑新(pentazocine)、芬那多松(phenadoxone)、吩諾嗎汎(phenomorphan)、吩那唑新(phenazocine)、吩諾配立汀(phenoperidine)、匹密諾汀(piminodine)、匹立屈密特(piritramide)、普魯亥他淨(proheptazine)、普魯米 多(promedol)、普魯配立汀(properidine)、普魯匹蘭(propiram)、普帕西芬(propoxyphene)、蘇吩坦尼(sufentanil)、痛立定(tilidine)、特拉嗎竇(tramadol)、彼等之醫藥上可接受之鹽、及彼等之混合物。
在特定實施態樣中，該鴉片激動劑係選自可待因(codeine)、二氫嗎啡酮(hydromorphone)、二氫可待因酮(hydrocodone)、羥二氫可待因酮(oxycodone)、二氫可待因(dihydrocodeine)、二氫嗎啡(dihydromorphine)、嗎啡(morphine)、特拉嗎竇(tramadol)、羥二氫嗎啡酮(oxymorphone)、彼等之醫藥上可接受之鹽、及彼等之混合物。
可使用之非鴉片止痛劑的實例包括非固醇類抗發炎藥，諸如阿斯匹靈(aspirin)、布洛芬(ibuprofen)、雙氯芬酸(diclofenac)、那普洛辛(naproxen)、苯噁洛芬(benoxaprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、菲諾洛芬(fenoprofen)、氟洛芬(flubufen)、酮洛芬(ketoprofen)、吲哚洛芬(indoprofen)、吡氯布洛芬(piroprofen)、卡洛芬(carprofen)、噁丙嗪(oxaprozin)、普拉洛芬(pramoprofen)、咪洛芬(muroprofen)、硫噁洛芬(trioxaprofen)、舒洛芬(suprofen)、胺洛芬(aminoprofen)、噻洛芬酸(tiaprofenic acid)、氟洛芬(fluprofen)、布氯酸(bucloxic acid)、吲哚美辛(indomethacin)、硫茚酸(sulindac)、痛滅定(tolmetin)、佐美酸(zomepirac)、硫平酸(tiopinac)、齊多美 辛(zidometacin)、阿西美辛(acemetacin)、芬替酸(fentiazac)、環氯茚酸(clidanac)、奧西平酸(oxpinac)、甲芬那酸(mefenamic acid)、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、氟芬那酸(flufenamic acid)、氟尼酸(niflumic acid)、托芬那酸(tolfenamic acid)、二氟尼柳(diflurisal)、氟苯柳(flufenisal)、吡羅昔康(piroxicam)、舒多昔康(sudoxicam)、伊索昔康(isoxicam)、及彼等醫藥上可接受之鹽、及彼等之混合物。其它適當之非鴉片止痛劑的實例包括但不限於下列止痛劑、解熱劑、非固醇類抗發炎藥之化學分類：柳酸衍生物，包括阿斯匹靈、柳酸鈉、三柳膽鎂、雙柳酸酯(salsalate)、二氟尼柳(diflunisal)、柳醯柳酸(salicylsalicylic acid)、柳氮磺吡啶(sulfasalazine)、及奧沙拉秦(olsalazine)；對胺苯酚衍生物包括乙醯胺酚(acetaminophen)及非那西汀(phenacetin)；吲哚及茚乙酸，包括吲哚美辛(indomethacin)、硫茚酸(sulindac)、及依托多雷(etodolac)；雜芳基乙酸，包括痛滅定(tolmetin)、雙氯芬酸(diclofenac)、及酮咯酸(ketorolac)；鄰胺苯甲酸(芬那酸(fenamates))，包括甲芬那酸(mefenamic acid)及甲氯芬那酸(meclofenamic acid)；烯醇酸(enolic acids)，包括昔康類(oxicams)(吡羅昔康(piroxicam)、替諾昔康(tenoxicam))，及吡唑啶二酮類(pyrazolidinediones)(保泰松(phenylbutazone)、羥基保泰松( oxyphenbutazone))；及烷酮類(alkanones)，包括萘丁美酮(nabumetone)。有關NSAID更詳細的說明請見Paul A. Insel, Analgesic Antipyretic and Antiinflammatory Agents and Drugs Employed in the Treatment of Gout, in Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 617-57 (Perry B. Molinhoff and Raymond W. Ruddon eds., 9th ed 1996)及Glen R. Hanson, Analgesic, Antipyretic and Anti Inflammatory Drugs in Remington. The Science and Practice of Pharmacy Vol II 1196-1221 (A.R. Gennaro ed. 19th ed. 1995)，其在此以參照方式全文納入此處。適當Cox-II抑制劑及5-脂肪加氧酶抑制劑以及彼等之組合物係描述於美國專利第6,136,839號，其在此以參照方式全文納入此處。可使用之Cox II抑制劑實例包括但不限於羅非昔布(rofecoxib)及塞來考昔(celecoxib)。
可使用之抗偏頭痛劑的實例包括但不限於阿吡必利(alpiropride)、麥角鹼衍生物(bromocriptine)、二氫麥角胺(dihydroergotamine)、多拉司瓊(dolasetron)、麥角柯寧鹼(ergocornine)、麥角異柯寧鹼(ergoconinine)、麥角克普汀(ergocryptine)、麥角新鹼(ergonovine)、麥角(ergot)、麥角胺(ergotamine)、氟美烯酮醋酸鹽(flumedroxone acetate)、二甲替嗪(fonazine)、酮色林(ketanserin)、麥角乙脲(lisuride)、洛美利嗪(lomerizine)、甲基麥角新鹼( methylergonovine)、美西麥角(methysergide)、美托洛爾(metoprolol)、諾拉曲坦(naratriptan)、奧昔托隆(oxetorone)、苯噻啶(pizotyline)、普萘洛爾(propranolol)、利培酮(risperidone)、雷射曲坦(rizatriptan)、舒馬曲坦(sumatriptan)、噻嗎洛爾(timolol)、曲唑酮(trazodone)、佐米曲坦(zolmitriptan)、及彼等之混合物。
可使用之β-腎上腺素阻斷劑的實例包括但不限於醋丁洛爾(acebutolol)、阿普洛爾(alprenolol)、阿莫舒拉博(amosulabol)、阿羅洛爾(arotinolol)、阿替洛爾(atenolol)、苯呋洛爾(befunolol)、倍他洛爾(betaxolol)、貝凡洛爾(bevantolol)、比索洛爾(bisoprolol)、波吲洛爾(bopindolol)、布庫洛爾(bucumolol)、布非洛爾(bufetolol)、丁呋洛爾(bufuralol)、布尼洛爾(bunitrolol)、布拉洛爾(bupranolol)、鹽酸布替君(butidrine hydrochloride)、丁非洛爾(butofilolol)、卡拉洛爾(carazolol)、卡替洛爾(carteolol)、卡維地洛(carvedilol)、噻利洛爾(celiprolol)、塞他洛爾(cetamolol)、氯拉洛爾(cloranolol)、地來洛爾(dilevalol)、依泮洛爾(epanolol)、艾司洛爾(esmolol)、茚諾洛爾(indenolol)、拉貝洛爾(labetalol)、左旋布諾洛爾(levobunolol)、甲吲洛爾(mepindolol)、美替洛爾(metipranolol)、美托洛爾(metoprolol)、莫普洛爾(moprolol)、納 多洛爾(nadolol)、萘肟洛爾(nadoxolol)、納比伐洛(nebivalol)、硝苯洛爾(nifenalol)、尼普洛爾(nipradilol)、氧烯洛爾(oxprenolol)、噴佈洛爾(penbutolol)、吲哚洛爾(pindolol)、普拉洛爾(practolol)、丙奈洛爾(pronethalol)、普萘洛爾(propranolol)、索他洛爾(sotalol)、硫氧洛爾(sulfinalol)、他林洛爾(talinolol)、特他洛爾(tertatolol)、替利洛爾(tilisolol)、噻嗎洛爾(timolol)、托利洛爾(toliprolol)、及希苯洛爾(xibenolol)。
可使用之抗驚厥劑的實例包括但不限於乙醯苯丁醯脲(acetylpheneturide)、阿布妥因(albutoin)、阿洛雙酮(aloxidone)、胺魯米特(aminoglutethimide)、4-胺-3-羥基丁酸(4-amino-3-hydroxybutyric acid)、苯乳胺(atrolactamide)、貝克拉胺(beclamide)、布拉胺酯(buramate)、溴化鈣、卡巴氮平(carbamazepine)、桂溴胺(cinromide)、氯美噻唑(clomethiazole)、氯硝西泮(clonazepam)、癸氧醯胺(decimemide)、地沙雙酮(diethadione)、二甲雙酮(dimethadione)、去氧苯妥英(doxenitoin)、依特比妥(eterobarb)、依沙雙酮(ethadione)、乙琥胺(ethosuximide)、乙苯妥因(ethotoin)、非胺酯(felbamate)、氟苯乙碸(fluoresone)、加巴噴丁(gabapentin)、5-羥基色胺酸、拉莫三嗪(lamotrigine)、溴化鎂、硫酸鎂、美芬妥英(mephenytoin)、甲苯比妥(mephobarbital)、美沙比妥 (metharbital)、美替妥英(methetoin)、甲琥胺(methsuximide)、5-甲基-5-(3-菲基)-尿囊素、3-甲基-5-苯尿囊素、那可比妥(narcobarbital)、硝甲西泮(nimetazepam)、硝西泮(nitrazepam)、奧卡西平(oxcarbazepine)、對甲雙酮(paramethadione)、苯乙醯脲(phenacemide)、非沙比妥(phenetharbital)、苯丁醘脲(pheneturide)、苯巴比妥(phenobarbital)、苯琥胺(phensuximide)、苯甲比妥(phenylmethylbarbituric acid)、苯妥英(phenytoin)、苯噻妥英鈉(phethenylate sodium)、溴化鉀、普瑞巴林(pregabalin)、撲米酮(primidone)、普羅加比(progabide)、溴化鈉、茄屬(solanum)、溴化鍶、琥氯非尼(suclofenide)、硫噻嗪(sulthiame)、替群妥英(tetrantoin)、噻加賓(tiagabine)、托吡酯(topiramate)、三甲雙酮(trimethadione)、丙戊酸(valproic acid)、丙戊醯胺(valpromide)、胺己烯酸(vigabatrin)、及唑尼沙胺(zonisamide)。
可使用之抗憂鬱劑的實例包括但不限於苯奈達林(binedaline)、卡羅沙酮(caroxazone)、西酞普蘭(citalopram)、(S)-西酞普蘭((S)-citalopram)、二甲沙生(dimethazan)、芬咖明(fencamine)、吲達品(indalpine)、鹽酸茚洛秦(indeloxazine hydrochloride)、奈福泮(nefopam)、諾米芬新(nomifensine)、羥色氨酸(oxitriptan)、奧苷哌汀(oxypertine)、帕羅西汀 (paroxetine)、舍曲林(sertraline)、硫西新(thiazesim)、曲唑酮(trazodone)、苯莫辛(benmoxine)、異丙氯肼(iproclozide)、異丙異煙肼(iproniazid)、異卡波肼(isocarboxazid)、尼阿密(nialamide)、奧他莫辛(octamoxin)、苯乙肼(phenelzine)、可丁尼(cotinine)、羅利普令(rolicyprine)、咯利普蘭(rolipram)、麥普替林(maprotiline)、美曲吲哚(metralindole)、米安色林(mianserin)、米氮平(mirtazapine)、阿地唑侖(adinazolam)、阿米替林(amitriptyline)、氧阿米替林(amitriptylinoxide)、阿莫沙平(amoxapine)、布替林(butriptyline)、氯米帕明(clomipramine)、地美替林(demexiptiline)、地昔帕明(desipramine)、二苯西平(dibenzepin)、二甲他林(dimetacrine)、多舒平(dothiepin)、多塞平(doxepin)、氟西靜(fluacizine)、丙米嗪(imipramine)、丙米嗪氮-氧化物(imipramine N-oxide)、伊普吲哚(iprindole)、洛夫帕明(lofepramine)、美利曲辛(melitracen)、美他帕明(metapramine)、去甲替林(nortriptyline)、諾昔替林(noxiptilin)、奧匹哌醇(opipramol)、苯噻啶(pizotyline)、丙吡西平(propizepine)、普羅替林(protriptyline)、奎紐帕明(quinupramine)、噻萘普汀(tianeptine)、曲米帕明(trimipramine)、阿屈非尼(adrafinil)、貝那替秦(benactyzine)、安非他酮(bupropion)、布他西丁( butacetin)、地奧沙屈(dioxadrol)、度洛西汀(duloxetine)、依托哌酮(etoperidone)、非巴胺酯(febarbamate)、費蒙斯丁(femoxetine)、芬戊二醇(fenpentadiol)、氟西汀(fluoxetine)、氟戊賽命(fluvoxamine)、血卟啉(hematoporphyrin)、金絲桃苷(hypericin)、左法哌酯(levophacetoperane)、美地沙明(medifoxamie)、米那普侖(milnacipran)、米那卜林(minaprine)、嗎氯貝胺(moclobemide)、奈法唑酮(nefazodone)、奧沙氟生(oxaflozane)、吡貝拉林(piberaline)、普羅林坦(prolintane)、吡琥胺酯(pyrisuccideanol)、利坦色林(ritanserin)、羅克吲哚(roxindole)、氯化銣(rubidium chloride)、斯比樂(sulpiride)、坦度螺酮(tandospirone)、托扎啉酮(thozalinone)、托芬那辛(tofenacin)、托洛沙酮(toloxatone)、反苯環丙胺(tranylcypromine)、L-色胺酸(L-tryptophan)、維拉法辛(venlafaxine)、維洛沙秦(viloxazine)、及齊美定(zimeldine)。
可使用之抗癌症劑的實例包括但不限於阿西維辛(acivicin)、阿柔比星(aclarubicin)、鹽酸阿考達唑(acodazole hydrochloride)、阿克羅寧(acronine)、阿多來新(adozelesin)、阿地白介素(aldesleukin)、六甲蜜胺(altretamine)、安波黴素(ambomycin)、醋酸阿美蒽醌(ametantrone acetate)、胺魯米特(aminoglutethimide)、安吖啶(amsacrine)、阿那曲唑( anastrozole)、安曲黴素(anthramycin)、天冬醯胺酶(asparaginase)、曲林菌素(asperlin)、阿扎胞苷(azacitidine)、阿扎替派(azetepa)、阿佐黴素(azotomycin)、巴馬司他(batimastat)、苯左替派(benzodepa)、比卡魯胺(bicalutamide)、鹽酸比生群(bisantrene hydrochloride)、二甲磺酸雙奈法德(bisnafide dimesylate)、比折來新(bizelesin)、硫酸博來黴素(bleomycin sulfate)、布喹那鈉(brequinar sodium)、溴匹立明(bropirimine)、白消安(busulfan)、放線菌素C(cactinomycin)、卡魯睪酮(calusterone)、卡醋胺(caracemide)、卡貝替姆(carbetimer)、卡鉑(carboplatin)、卡莫司汀(carmustine)、鹽酸卡柔比星(carubicin hydrochloride)、卡折來新(carzelesin)、西地芬戈(cedefingol)、氯氨布西(chlorambucil)、西羅黴素(cirolemycin)及順鉑(cisplatin)。
可用於治療或預防成癮性疾病之治療劑包括但不限於美沙冬(methadone)、地昔帕明(desipramine)、金剛胺(amantadine)、氟西汀(fluoxetine)、似普羅啡(buprenorphine)、鴉片激動劑、3-苯氧吡啶、或血清素拮抗劑。
可用於治療或預防巴金森氏症之治療劑的實例包括但不限於卡比多巴(carbidopa)/左旋多巴(levodopa)、培高利特(pergolide)、麥角鹼衍生物(bromocriptine)、 羅匹尼羅(ropinirole)、普拉克索(pramipexole)、恩他卡朋(entacapone)、託卡朋(tolcapone)、司來吉蘭(selegiline)、金剛胺(amantadine)及鹽酸苯海索(trihexyphenidyl hydrochloride)。
可用於治療或預防焦慮之治療劑的實例包括但不限於苯二吖庚因類(benzodiazepines)，諸如阿普唑侖(alprazolam)、溴替唑侖(brotizolam)、氯二氮平(chlordiazepoxide)、氯巴占(clobazam)、氯硝西泮(clonazepam)、氯拉卓酸(clorazepate)、地莫西泮(demoxepam)、地西泮(diazepam)、艾司唑侖(estazolam)、氟馬西尼(flumazenil)、氟西泮(flurazepam)、哈拉西泮(halazepam)、勞拉西泮(lorazepam)、咪達唑侖(midazolam)、硝西泮(nitrazepam)、去甲西泮(nordazepam)、奧沙西泮(oxazepam)、普拉西泮(prazepam)、誇西泮(quazepam)、替馬西泮(temazepam)、及三唑侖(triazolam)；非苯二吖庚因藥物，諸如丁螺旋酮(buspirone)、吉哌隆(gepirone)、依沙匹隆(ipsapirone)、噻斯匹隆(tiospirone)、佐匹克隆(zopiclone)、唑吡坦(zolpidem)、及扎來普隆(zaleplon)；鎮靜劑，諸如巴比妥鹽類，例如異戊巴比妥(amobarbital)、阿普比妥(aprobarbital)、仲丁比妥(butabarbital)、布他比妥(butalbital)、甲苯比妥(mephobarbital)、美索比妥(methohexital)、戊巴比妥(pentobarbital)、苯巴比妥( phenobarbital)、司可巴比妥(secobarbital)、及硫噴妥(thiopental)；及胺甲酸丙二醇酯(propanediol carbamates)，諸如甲丙胺酯(meprobamate)及泰巴胺酯(tybamate)。
可用於治療或預防癲癇或癲癇發作之治療劑的實例包括但不限於卡馬西平(carbamazepine)、乙琥胺(ethosuximide)、加巴噴丁(gabapentin)、拉莫三嗪(lamotrigine)、苯巴比妥(phenobarbital)、苯妥英(phenytoin)、撲米酮(primidone)、丙戊酸(valproic acid)、三甲雙酮(trimethadione)、苯二吖庚因類(benzodiazepines)、γ-乙烯基GABA、乙醯唑胺(acetazolamide)、及非胺酯(felbamate)。
可用於治療或預防中風之治療劑的實例包括但不限於抗凝血劑諸如肝素、分解血塊之藥劑諸如鏈機酶(streptokinase)或組織胞漿素原(plasminogen)活化劑、減少腫脹之藥劑諸如甘露醇或皮質類固醇、及乙醯柳酸。
可用於治療或預防搔癢狀況之治療劑的實例包括但不限於曲酮(naltrexone)；納美芬(nalmefene)；達那唑(danazol)；三環類諸如阿米替林(amitriptyline)、丙米嗪(imipramine)、及多塞平(doxepin)；抗憂鬱劑諸如該些下列列出者；甲醇；薄荷腦(menthol)；樟腦；苯酚；普莫卡因(pramoxine)；辣椒素(capsaicin)；焦油(tar)；類固醇(steroids)；及抗組織胺劑。
可用於治療或預防精神病之治療劑的實例包括但不限 於啡噻(phenothiazines)諸如鹽酸氯丙嗪(chlorpromazine hydrochloride)、美索達嗪苯磺酸酯(mesoridazine besylate)、及鹽酸硫利達嗪(thioridazine hydrochloride)；硫雜蒽(thioxanthenes)諸如氯譜噻噸(chloroprothixene)及鹽酸替沃噻噸(thiothixene hydrochloride)；氯氮平(clozapine)；利培酮(risperidone)；奧氮平(olanzapine)；喹硫平(quetiapine)；喹硫平延胡索酸鹽(quetiapine fumarate)；氟哌啶醇(haloperidol)；氟哌啶醇癸酸酯(haloperidol decanoate)；丁二酸洛沙平(loxapine succinate)；鹽酸嗎茚酮(molidone hydrochloride)；哌咪清(pimozide)；及齊拉西酮(ziprasidone)。
可用於治療或預防ALS之治療劑的實例包括但不限於巴氯芬(baclofen)、神經營養性因子、力魯唑(riluzole)、替扎尼定(tizanidine)、苯二吖庚因類諸如氯硝西泮(clonazepam)及丹曲林(dantrolene)。
可用於治療或預防認知疾病之治療劑的實例包括但不限於用於治療或預防失智症之藥物諸如他克林(tacrine)；多奈哌齊(donepezil)；伊布洛芬(ibuprofen)；抗精神病藥物諸如硫利達嗪(thioridazine)及氟哌啶醇(haloperidol)；及抗憂鬱劑諸如下述者。
可用於治療或預防偏頭痛之治療劑的實例包括但不限於舒馬曲坦(sumatriptan)；美西麥角(methysergide)；麥角胺(ergotamine)；咖啡因(caffeine)；及乙型阻 斷劑諸如普萘洛爾(propranolol)、維拉帕米(verapamil)、及雙丙戊酸(divalproex)。
可用於治療或預防嘔吐之治療劑的實例包括但不限於5-HT3受體拮抗劑諸如恩丹西酮(ondansetron)、多拉司瓊(dolasetron)、格拉司瓊(granisetron)及托烷司瓊(tropisetron)；多巴胺受體拮抗劑諸如丙氯拉嗪(prochlorperazine)、硫乙拉嗪(thiethylperazine)、氯丙嗪(chlorpromazine)、甲氧氯普胺(metoclopramide)及多潘立酮(domperidone)；糖皮質激素諸如德薩美松(dexamethasone)；及苯二吖庚因類諸如勞拉西泮(lorazepam)及阿普唑侖(alprazolam)。
可用於治療或預防自主運動異常之治療劑的實例包括但不限於利血平(reserpine)及丁苯那嗪(tetrabenazine)。
可用於治療或預防憂鬱症之治療劑的實例包括但不限於三環抗憂鬱劑諸如阿米替林(amitriptyline)、阿莫沙平(amoxapine)、安非他酮(bupropion)、氯米帕明(clomipramine)、地昔帕明(desipramine)、多塞平(doxepin)、丙米嗪(imipramine)、麥普替林(maprotiline)、奈法唑酮(nefazodone)、去甲替林(nortriptyline)、普羅替林(protriptyline)、曲唑酮(trazodone)、曲米帕明(trimipramine)及維拉法辛(venlafaxine)；選擇性血清素回收抑制劑諸如西酞普蘭(citalopram)、(S)-西酞普蘭((S)-citalopram)、氟 西汀(fluoxetine)、氟戊賽命(fluvoxamine)、帕羅西汀(paroxetine)及舍曲林(sertraline)；單胺氧化酶抑制劑諸如異卡波肼(isocarboxazid)、巴吉林(pargyline)、苯乙肼(phenelzine)及反苯環丙胺(tranylcypromine)；及精神刺激劑諸如右旋苯異丙胺(dextroamphetamine)及哌甲酯(methylphenidate)。
可用之止瀉劑的實例包括但不限於洛哌丁胺(loperamide)、地芬諾酯(diphenoxylate)與阿托品(atropine)、可樂定(clonidine)、生長抑素八肽(octreotide)、及考來烯胺(cholestyramine)。
下列實施例係用於說明而非限制本發明之化合物、組成物及方法。因應臨床治療上通常會遭遇之各種狀況及參數且為所屬領域之技術人士參照本發明顯而易見所作出之適當修改及調整仍屬於本發明之精神及範圍內。
 實施例1
N-(1-(3-氰基-3,3-二苯基丙基)哌啶-4-基)-N-苯基丙醯胺
在室溫下於含(A)(Acros Organics USA)(0.5毫莫耳)及(B)(Acros Organics USA)(0.5毫莫耳)之MeCN溶液(1.5毫升)中加入三乙胺(2.87毫莫耳)。 然後在60℃下攪拌該混合液隔夜。直接快速層析(70%己烷/30% EtOAc/3%Et3 N)得出所欲產物為產率75%之白色固體。
化合物(1)：純度(HPLC)>97%; MS: m/z 452.1(M+1);1 H NMR(CDCl3 ):δ 7.40-7.24(m, 13H), 7.06 (m, 2H), 4.62 (m, 1H), 2.86(m, 2H), 2.52 (m, 2H), 2.38(m, 2H), 2.08 (dt, 2H, J=2.0, 11.9 Hz), 1.91(q, 2H, J=7.5, 14.9 Hz), 1.75 (m, 2H), 1.33 (dq, 2H, J=3.7, 12.3 Hz), 1.00(t, 3H, J=7.6 Hz)ppm
實施例2
N-(1-3,3-二苯基丙基)哌啶-4-基)-N-苯基丙醯胺
在室溫下於含(A)(0.5毫莫耳)及(C)(Acros Organics USA)(0.5毫莫耳)之MeCN溶液(1.5毫升)中加入三乙胺(2.87毫莫耳)。然後在60℃下攪拌該混合液隔夜。直接快速層析(70%己烷/30% EtOAc/3%Et3 N)得出所欲產物為產率75%之白色固體。
化合物(2)：純度(HPLC)>97%; MS: m/z 427.1 (M+1);1 H NMR(CDCl3 ):δ 7.37(m, 3H), 7.25-7.12 (m, 10H), 7.06(m, 2H), 4.62 (m, 1H), 3.88(t, 1H, J=7.3 Hz), 2.87(d, 2H, J=11.3 Hz), 2.19(m, 4H), 2.02(dt, 2H, J=2.0, 12.1 Hz), 1.91(q, 2H, J=7.4, 14.9 Hz), 1.74(m, 2H), 1.37(dq, 2H, J=4.0, 12.1 Hz), 1.00(t, 3H, J=7.4 Hz)ppm
實施例3
N,N-二甲基-2,2-二苯基-4-(4-(N-苯基丙醯胺基)哌啶-1-基)丁醯胺
令4-溴基-2,2-二苯基丁酸(D)(Aldrich Chemical Company, Inc.)(23克，72毫莫耳)懸浮於氯仿(150毫升)中，以滴入方式添加亞硫醯氯(20毫升)。在亞硫醯氯滴加完畢後，加入DMF(0.2毫升)，所得到之溶液回流加熱4小時。該反應混合物接著在低壓下濃縮，以得到淡黃油狀之4-溴基-2,2-二苯基丁醯氯(E)，其不需進一步純化可供下一步驟使用。
在含有二甲胺(2M於THF中，50毫升)及飽和Na2 CO3 之水溶液(100毫升)中，於0℃下以滴入方式添加如上述製備之化合物(E)的甲苯溶液(100毫升)。令該得到之混合物攪拌12小時。該混合物以甲苯(1×30毫升)及氯仿(3×100毫升)萃取。該組合之萃取物經水(1×30毫升)洗滌，以K2 CO3 乾燥。在蒸發至乾燥及以甲基異丁基酮結晶後，得到產量53%之所欲產物(F)二甲基(四氫-3,3-二苯基-2-亞二氫呋喃基)溴化銨。
在室溫下於含(A)(0.5毫莫耳)及(F)(0.5毫莫耳)之MeCN溶液(1.5毫升)中加入三乙胺(2.87毫莫耳)。然後在60℃下攪拌該混合液隔夜。直接快速層析(70%己烷/30% EtOAc/3%Et3 N)得出所欲產物為產率75%之白色固體。
化合物(3)：純度(HPLC)>97%; MS: m/z 498.1(M+1);1 H NMR(CDCl3 ):δ 7.38-7.22(m, 13H), 7.06(m, 2H), 4.56 (m, 1H), 2.96(m, 2H), 2.78(m, 2H), 2.32(m, 4H), 1.96(m, 5H), 1.88(q, 2H, J=7.5, 14.8 Hz), 1.64(s, 3H), 1.29(dq, 2H, J=3.3, 7.2 Hz), 0.98(t, 3H, J=7.4 Hz)ppm
實施例4
N-(1-(4-酮基-3,3-二苯基-4-(吡咯啶-1-基)丁基)哌啶-4-基)-N-苯基丙醯胺
化合物(G)1-(3,3-二苯基-二氫呋喃-2-亞基)-吡咯烷溴係根據合成化合物(F)二甲基(四氫-3,3-二苯基-2-亞呋喃基)溴化銨之相同方法由吡咯啶製備。
在室溫下於含(A)(0.5毫莫耳)及(G)(0.5毫莫耳)之MeCN溶液(1.5毫升)中加入三乙胺(2.87毫莫耳)。然後在60℃下攪拌該混合液隔夜。直接快速層析(70%己烷/30% EtOAc/3%Et3 N)得出所欲產物為產率 75%之白色固體。
化合物(4)：純度(HPLC)>97%; MS: m/z 524.1 (M+1);1 H NMR(CDCl3 ):δ 7.37-7.22(m, 13H), 7.06(m, 2H), 4.56 (m, 1H), 3.56(t,2H, J=7.0 Hz), 2.80(br d, 2H, J=11.8 Hz), 2.44(t, 2H, J=6.4 Hz), 2.37(m, 2H), 2.00(m, 4H), 1.88(q, 2H, J=7.4, 14.8 Hz), 1.66(m, 4H), 1.50(m, 2H), 1.29(dq, 2H, J=3.9, 12.3 Hz), 0.98(t, 3H, J=7.2 Hz)ppm
實施例5
本發明之化合物接受與μ鴉片受體結合及功能之測試。表1包含數個化合物之結合及功能資料。
實施例6
本發明之化合物接受與ORL-1受體結合及功能之測試。表2包含表1所示之化合物的結合及功能資料。「ND」表示「未測定」。
在完全說明本發明之後，該領域之技術人士應瞭解，相同發明可在廣泛及相等範圍之狀況、調合物及其他參數下進行，不影響本發明之範圍或其任何實施態樣。
該領域之技術人士在考慮此處所揭示之發明的說明及實施方式後將可清楚得知本發明之其他實施態樣。本發明之說明及實施例應僅被視為示範之用，其真正的範圍及精神係由下列申請專利範圍明示。
所有此處所引述之專利及出版物以參照方式完整納入此處。

Claims (27)

  1. 一種式(I)之化合物及其醫藥上可接受之鹽及溶劑合物，其中該溶劑合物為式(I)化合物的水合物， 其中A係C6-14 芳基；R1 係H；R2 係-C(=O)C1-6 烷基；B係(CH2 )m ，其中m係1、2或3；R3 及R4 係各別獨立選自C6-14 芳基；R5 係H、-C(=O)N(C1-6 烷基)2 、或環胺基羰基，其中該環胺基羰基係選自1-吖環丙烷基羰基、1-四氫吖唉基羰基、1-吡咯啶基羰基、1-哌啶基羰基及N-甲基哌基羰基。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中A係苯基。
  3. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R2 係C(=O)CH2 CH3 。
  4. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物係選自N -(1-(3,3-二苯基丙基)哌啶-4-基)-N -苯基丙醯胺；N,N -二甲基-2,2-二苯基-4-(4-N -苯基丙醯胺基)哌啶-1-基)丁醯胺；N -(1-(4-酮基-3,3-二苯基-4-(吡咯啶-1-基)丁基)哌啶-4-基)-N -苯基丙醯胺；及其醫藥上可接受之鹽及溶劑合物。
  5. 一種醫藥組成物，其包含申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物及至少一種醫藥上可接受之賦形劑。
  6. 一種用於治療或減輕動物疾病之醫藥組成物，該疾病藉由活化鴉片受體而被治療或減輕，該組成物包含有效量之申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物。
  7. 如申請專利範圍第6項之醫藥組成物，其中該疾病係下痢。
  8. 一種申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物於製備有用於治療或減輕動物疾病之醫藥上之應用，該疾病係由活化鴉片受體治療或減輕。
  9. 如申請專利範圍第8項之應用，其中該疾病係下痢。
  10. 一種用於治療、預防或減輕動物疾病之醫藥組成 物，該疾病藉由活化鴉片受體而被治療、預防或減輕，該組成物包含有效量之式(I)之化合物及其醫藥上可接受之鹽及溶劑合物，其中該溶劑合物為式(I)化合物的水合物， 其中A係C6-14 芳基；R1 係H；R2 係-C(=O)C1-6 烷基；B係(CH2 )m ，其中m係1、2或3；R3 及R4 係各別獨立選自C6-14 芳基；R5 係H、氰基、-C(=O)N(C1-6 烷基)2 或環胺基羰基，其中該環胺基羰基係選自1-吖環丙烷基羰基、1-四氫吖唉基羰基、1-吡咯啶基羰基、1-哌啶基羰基及N-甲基哌基羰基；且其中該疾病係疼痛。
  11. 如申請專利範圍第10項之醫藥組成物，其中該疼痛係選自慢性疼痛、神經性疼痛、發炎性疼痛、骨關節炎造成之疼痛、關節炎造成之疼痛、類風濕性關節炎造成之疼痛、癌症疼痛、脊椎受傷造成之疼痛、手術疼痛、術後疼痛或急性疼痛。
  12. 如申請專利範圍第10或11項之醫藥組成物，其中該化合物活化μ鴉片受體。
  13. 如申請專利範圍第12項之醫藥組成物，其中該化合物選擇性活化μ鴉片受體。
  14. 如申請專利範圍第10或11項之醫藥組成物，其進一步包含共同投服有效量之鴉片止痛劑至動物。
  15. 如申請專利範圍第10或11項之醫藥組成物，其進一步包含共同投服有效量之非鴉片止痛劑至動物。
  16. 如申請專利範圍第10或11項之醫藥組成物，其進一步包含共同投服有效量之抗偏頭痛劑至動物。
  17. 如申請專利範圍第10或11項之醫藥組成物，其進一步包含共同投服有效量之抗癲癇劑至動物。
  18. 如申請專利範圍第10或11項之醫藥組成物，其進一步包含共同投服有效量之止瀉劑至動物。
  19. 如申請專利範圍第10或11項之醫藥組成物，其進一步包含共同投服有效量之止吐劑至動物。
  20. 一種式(I)化合物之應用， 其中A係C6-14 芳基；R1 係H；R2 係-C(=O)C1-6 烷基；B係(CH2 )m ，其中m係1、2或3；R3 及R4 係各別獨立選自C6-14 芳基；R5 係H、氰基、-C(=O)N(C1-6 烷基)2 或環胺基羰基，其中該環胺基羰基係選自1-吖環丙烷基羰基、1-四氫吖唉基羰基、1-吡咯啶基羰基、1-哌啶基羰基及N-甲基哌基羰基；及其醫藥上可接受之鹽及溶劑合物，其中該溶劑合物為式(I)化合物的水合物，該應用為製備有用於由活化鴉片受體而治療、預防或減輕疾病之醫藥，且其中該疾病為疼痛。
  21. 如申請專利範圍第20項之應用，其中該疼痛係選自慢性疼痛、神經性疼痛、發炎性疼痛、骨關節炎造成 之疼痛、關節炎造成之疼痛、類風濕性關節炎造成之疼痛、癌症疼痛、脊椎受傷造成之疼痛、手術疼痛、術後疼痛或急性疼痛。
  22. 如申請專利範圍第20項之應用，其中該化合物活化μ鴉片受體。
  23. 如申請專利範圍第22項之應用，其中該化合物選擇性活化μ鴉片受體。
  24. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，係作為醫藥使用。
  25. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，係用於治療或減輕藉由活化鴉片受體而被治療、預防或減輕之動物疾病，其中該疾病係下痢。
  26. 一種用於治療或減輕動物疾病之醫藥組成物，該疾病藉由活化鴉片受體而被治療或減輕，該組成物包含有效量之式(I)之化合物及其醫藥上可接受之鹽及溶劑合物，其中該溶劑合物為式(I)化合物的水合物， 其中A係C6-14 芳基；R1 係H；R2 係-C(=O)C1-6 烷基；B係(CH2 )m ，其中m係1、2或3；R3 及R4 係各別獨立選自C6-14 芳基；R5 係H、氰基、-C(=O)N(C1-6 烷基)2 或環胺基羰基，其中該環胺基羰基係選自1-吖環丙烷基羰基、1-四氫吖唉基羰基、1-吡咯啶基羰基、1-哌啶基羰基及N-甲基哌基羰基；且其中該疾病係嘔吐。
  27. 一種式(I)化合物之應用， 其中 A係C6-14 芳基；R1 係H；R2 係-C(=O)C1-6 烷基；B係(CH2 )m ，其中m係1、2或3；R3 及R4 係各別獨立選自C6-14 芳基；R5 係H、氰基、-C(=O)N(C1-6 烷基)2 或環胺基羰基，其中該環胺基羰基係選自1-吖環丙烷基羰基、1-四氫吖唉基羰基、1-吡咯啶基羰基、1-哌啶基羰基及N-甲基哌基羰基；及其醫藥可接受之鹽及溶劑合物，其中該溶劑合物為式(I)化合物的水合物，該應用為製備有用於由活化鴉片受體而治療或減輕動物疾病之醫藥，且其中該疾病為嘔吐。
TW096140980A 2006-11-01 2007-10-31 苯基丙醯胺化合物及其應用 TWI381838B (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US85582606P 2006-11-01 2006-11-01

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW200835488A TW200835488A (en) 2008-09-01
TWI381838B true TWI381838B (zh) 2013-01-11

Family

ID=39185788

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW096140980A TWI381838B (zh) 2006-11-01 2007-10-31 苯基丙醯胺化合物及其應用

Country Status (24)

Country Link
US (1) US8481743B2 (zh)
EP (2) EP2079485B1 (zh)
JP (1) JP5087629B2 (zh)
KR (2) KR20120031245A (zh)
CN (1) CN101553256B (zh)
AU (1) AU2007315859B2 (zh)
BR (1) BRPI0716327A2 (zh)
CA (1) CA2666750C (zh)
CY (1) CY1113102T1 (zh)
DK (1) DK2079485T3 (zh)
EA (1) EA017471B1 (zh)
ES (2) ES2389456T3 (zh)
HR (1) HRP20120624T1 (zh)
IL (1) IL198010A (zh)
MX (1) MX2009004822A (zh)
NZ (1) NZ575939A (zh)
PL (1) PL2079485T3 (zh)
PT (1) PT2079485E (zh)
RS (1) RS52451B (zh)
SI (1) SI2079485T1 (zh)
TW (1) TWI381838B (zh)
UA (1) UA96777C2 (zh)
WO (1) WO2008053352A2 (zh)
ZA (1) ZA200902189B (zh)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009077585A1 (en) * 2007-12-19 2009-06-25 Neurosearch A/S N-aryl-n-piperidin-4-yl-propionamide derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
EP2234972A1 (en) * 2007-12-19 2010-10-06 NeuroSearch A/S N-aryl-n-piperidin-4-yl-propionamide derivatives and their use as opioid receptor ligands
RU2540470C9 (ru) 2008-06-06 2015-07-20 Фарма Ту Б Лтд. Фармацевтические композиции для лечения болезни паркинсона
JP2013530180A (ja) 2010-06-16 2013-07-25 パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ アリール置換インドールおよびその使用
JP5977240B2 (ja) 2010-09-21 2016-08-24 パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ ブプレノルフィン類似体
TW201431842A (zh) 2012-11-09 2014-08-16 Purdue Pharma Lp 苯並嗎啡烷類似物及其應用
JP6317755B2 (ja) 2012-12-07 2018-04-25 パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ オピオイド受容体モジュレーターとしてのブプレノルフィン類似体
JP6182620B2 (ja) 2013-01-31 2017-08-16 パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ ベンゾモルファン類似体およびその使用
US8969358B2 (en) 2013-03-15 2015-03-03 Purdue Pharma L.P. Buprenorphine analogs
US9359330B2 (en) 2013-08-26 2016-06-07 Purdue Pharma L.P. Substituted piperidines as sodium channel blockers
WO2015097547A1 (en) 2013-12-26 2015-07-02 Purdue Pharma L.P. 10-substituted morphinan hydantoins
EP3087078B1 (en) 2013-12-26 2019-05-15 Purdue Pharma LP 7-beta-alkyl analogs of orvinols
EP3087079B1 (en) 2013-12-26 2019-04-03 Purdue Pharma LP Opioid receptor modulating oxabicyclo[2.2.2]octane morphinans
CN106414408A (zh) 2013-12-26 2017-02-15 普渡制药公司 缩合环吗啡喃和其用途
WO2015099863A1 (en) 2013-12-27 2015-07-02 Purdue Pharma L.P. 6-substituted and 7-substituted morphinan analogs and the use thereof
WO2015183780A1 (en) 2014-05-27 2015-12-03 Purdue Pharma L.P. Spirocyclic morphinans and use thereof
JP6360915B2 (ja) 2014-06-13 2018-07-18 パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ アザモルフィナン誘導体及びその使用
MA41125A (fr) 2014-12-05 2017-10-10 Purdue Pharma Lp Dérivés de 6.7-cyclomorphinane et leur utilisation
CA2977367A1 (en) 2015-02-19 2016-08-25 Purdue Pharma L.P. Methods and compositions for decreasing gastric emptying
WO2018125716A1 (en) 2017-01-02 2018-07-05 Purdue Pharma L.P. Morphinan derivatives and use thereof

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3679690A (en) * 1971-03-18 1972-07-25 Sterling Drug Inc Certain n-(pyridyl) propionanilides
US3763168A (en) * 1968-09-09 1973-10-02 Sterling Drug Inc N-(3-quinuclidinyl) acylanilides
WO1999044596A2 (en) * 1998-03-06 1999-09-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Glycine transport inhibitors

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3655675A (en) * 1968-09-09 1972-04-11 Sterling Drug Inc N-(n-heteryl)-acylanilides
BE775611A (fr) 1970-11-24 1972-03-16 Synthelabo Derives de la (diphenyl-3,3 propyl-1)-1 piperidine, leur preparation etles medicaments qui en contiennent
US4801615A (en) * 1987-12-31 1989-01-31 The Boc Group, Inc. 4-heterohexacyclic-4-(N-(phenyl)amido) piperidine derivatives and pharmaceutical compositions and method employing such compounds
AU6111796A (en) 1995-06-12 1997-01-09 G.D. Searle & Co. Compositions comprising a cyclooxygenase-2 inhibitor and a 5 -lipoxygenase inhibitor
US6573282B1 (en) 1995-09-12 2003-06-03 Adolor Corporation Peripherally active anti-hyperalgesic opiates
US5849761A (en) 1995-09-12 1998-12-15 Regents Of The University Of California Peripherally active anti-hyperalgesic opiates
TW504510B (en) 1996-05-10 2002-10-01 Janssen Pharmaceutica Nv 2,4-diaminopyrimidine derivatives
TWI245763B (en) 1998-04-02 2005-12-21 Janssen Pharmaceutica Nv Biocidal benzylbiphenyl derivatives
CA2324330A1 (en) 1999-11-08 2001-05-08 Ssp Co., Ltd. 4-hydroxy-4-phenylpiperidine derivatives and pharmaceuticals containing the same
US6790854B2 (en) 2000-03-24 2004-09-14 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Diphenylalkylamine derivatives useful as opioid receptor agonists
WO2002038185A2 (en) 2000-11-13 2002-05-16 Atrix Laboratories, Inc. Injectable sustained release delivery system with loperamide

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3763168A (en) * 1968-09-09 1973-10-02 Sterling Drug Inc N-(3-quinuclidinyl) acylanilides
US3679690A (en) * 1971-03-18 1972-07-25 Sterling Drug Inc Certain n-(pyridyl) propionanilides
WO1999044596A2 (en) * 1998-03-06 1999-09-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Glycine transport inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
HK1163545A1 (zh) 2012-09-14
CY1113102T1 (el) 2016-04-13
EP2384768A1 (en) 2011-11-09
UA96777C2 (ru) 2011-12-12
SI2079485T1 (sl) 2012-09-28
EA017471B1 (ru) 2012-12-28
JP5087629B2 (ja) 2012-12-05
HRP20120624T1 (hr) 2012-08-31
MX2009004822A (es) 2009-10-19
EP2079485A2 (en) 2009-07-22
KR20120031245A (ko) 2012-03-30
ES2433118T3 (es) 2013-12-09
PT2079485E (pt) 2012-08-13
KR101154544B1 (ko) 2012-06-13
AU2007315859B2 (en) 2011-09-22
RS52451B (sr) 2013-02-28
AU2007315859A1 (en) 2008-05-08
KR20090077080A (ko) 2009-07-14
NZ575939A (en) 2011-09-30
WO2008053352A3 (en) 2008-07-24
ES2389456T3 (es) 2012-10-26
BRPI0716327A2 (pt) 2014-03-04
EP2384768B1 (en) 2013-08-21
CA2666750C (en) 2014-02-04
CN101553256A (zh) 2009-10-07
IL198010A0 (en) 2009-12-24
EA200900615A1 (ru) 2009-10-30
EP2079485B1 (en) 2012-06-13
IL198010A (en) 2014-09-30
TW200835488A (en) 2008-09-01
CA2666750A1 (en) 2008-05-08
JP2010508260A (ja) 2010-03-18
PL2079485T3 (pl) 2012-12-31
ZA200902189B (en) 2010-02-24
DK2079485T3 (da) 2012-08-06
CN101553256B (zh) 2013-01-30
WO2008053352A2 (en) 2008-05-08
HK1131922A1 (zh) 2010-02-12
US8481743B2 (en) 2013-07-09
US20100234426A1 (en) 2010-09-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI381838B (zh) 苯基丙醯胺化合物及其應用
US10143696B2 (en) Methods and compositions for decreasing gastric emptying
US8399486B2 (en) Benzenesulfonyl compounds and the use thereof
TW200808699A (en) Oxime compounds and the use thereof
EP2164325B1 (en) Oxyimino compounds and the use thereof
US20120322830A1 (en) Cyclourea Compounds as Calcium Channel Blockers
EP3049082B1 (en) Treatment of burn pain by trpv1 modulators
HK1163545B (zh) 苯基丙酰胺化合物及其用途
HK1131922B (zh) 苯基丙酰胺化合物及其用途

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees