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TW201431842A - 苯並嗎啡烷類似物及其應用 - Google Patents

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TW201431842A
TW201431842A TW102140707A TW102140707A TW201431842A TW 201431842 A TW201431842 A TW 201431842A TW 102140707 A TW102140707 A TW 102140707A TW 102140707 A TW102140707 A TW 102140707A TW 201431842 A TW201431842 A TW 201431842A
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TW
Taiwan
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alkyl
membered
compound
methyl
halo
Prior art date
Application number
TW102140707A
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English (en)
Inventor
Jeffrey Lockman
Laykea Tafesse
Jiangchao Yao
Jianming Yu
Original Assignee
Purdue Pharma Lp
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Publication date
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Abstract

本發明係關於如下所示的式I”、式IA”、式IB”、式IC”、或式ID”之苯並嗎啡烷類似物化合物；及相關之式I’、式IA’、式IB’、式IC’、或式ID’；式I、式IA、式IB、式IC、或式ID；其中R1、R2a、R2b、R3及R4為如同本案中所定義者。□□□本發明化合物可用於治療疼痛、便秘、及其他受類鴉片及ORL-1受體之活性調節之病況。

Description

苯並嗎啡烷類似物及其應用
本發明屬醫藥化學領域。其關於具有類鴉片受體激動劑及/或拮抗劑活性之新穎苯並嗎啡烷類似物。某些實施例中，本發明化合物具有作為類鴉片激動劑及ORL-1拮抗劑受體拮抗劑之雙重活性。
疼痛為病患尋求醫學建議及治療最常見的症狀。雖然急性疼痛通常為自限性，然慢性疼痛可持續3個月或更長且導致病患人格、生活方式、功能能力及整體生活品質產生顯著變化(K.M.Foley,Pain,in Cecil Textbook of Medicine 100-107,J.C.Bennett and F.Plum eds.,20th ed.1996)。
疼痛傳統地已藉投服非類鴉片性止痛劑(諸如乙醯基水楊酸、三水楊酸膽鹼鎂、乙醯胺酚、布洛芬(ibuprofen)、非諾洛芬(fenoprofen)、二氟尼柳(diflunisal)或萘普生(naproxen))、或類鴉片止痛劑(諸如嗎啡、氫嗎啡酮(hydromorphone)、美沙冬(methadone)、左啡諾 (levorphanol)、吩坦尼(fentanyl)、羥考酮(oxycodone)或羥嗎啡酮(oxymorphone))進行處理。
雖然術語“麻醉藥”通常用來意指類鴉片，然該術諸並非專一地應用在類鴉片上。術語“麻醉藥”(衍生自希臘字“stupor”)最初意指任何誘導睡眠的藥物，到後來才與類鴉片相關(Gutstein,Howard B.,Akil,Huda,“Chapter 21.Opioid Analgesics”(Chapter 21),Brunton,LL,Lazo,JS,Parker,Kl：Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics,11th Edition：http：//www.accessmedicine.com/content.aspx？aID=940653)。在法律語境中，術語“麻醉藥”意指具有濫用或成癮可能性之各種機械性不相關物質(Gutstein,Howard B.,Akil,Huda,“Chapter 21.Opioid Analgesics”(Chapter 21),Brunton LL,Lazo JS,Parker Kl：Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics,11th Edition：http：//www.accessmedicine.com/content.aspx？aID=940653)。因此，術語“麻醉藥”不僅意指類鴉片，亦意指藥物諸如古柯鹼、甲基安非他命(methamphetamine)、搖頭丸(ecstasy)等等，其經由不同於類鴉片之受體展現其藥理學效應。此外，因為術語“麻醉藥”意指這些廣泛之不相關藥物，其中有許多並不具有止痛性質，故不能設定具有“麻醉”性質的藥物必需具止痛性。例如，藥物諸如搖頭丸(ecstasy)及甲基安非他命(methamphetamine)不具止痛性，且不用來治療疼痛。
直到最近，有證據顯示中樞神經系統(CNS)中有三種主要類別之類鴉片受體，每一類別各自具有亞型受體。這些受體類別稱之為μ、δ及κ。因為鴉片對這些受體具高度親合力然而非身體內源性，故研究主要在將這些受體之內源性配位體鑑定及分離出來。這些配位體經鑑定分別為內啡肽(endorphin)、腦啡肽(enkephalin)、及強啡肽(dynorphin)。其他實驗則已鑑定出類鴉片受體狀(ORL-1)受體，其與已知之類鴉片受體類具有高度的相同性。此新發現之受體僅以結構底為基礎被分類成類鴉片受體，但該受體並未顯現藥理學相同性。對μ、δ及κ受體具高度親合力的非選擇性配位體最初證實對ORL-1受體具低親合力。此特徵(連同內源性配位體尚未被發現的事實)導致ORL-1受體被指派為“孤兒受體”。
接續的研究導向ORL-1受體之內源性配位體的分離及結構。此配位體孤啡肽(nociceptin(亦稱之為orphanin FQ(OFQ))為十七胺基酸肽，結構類似於類鴉片肽家族成員。(C.Altier et al.,“ORL-1 receptor-mediated internalization of N-type calcium channels.”Nature Neuroscience,2005,9：31)。
ORL-1受體及其內源性配體的發現造就了機會來發現新穎化合物，該化合物可投服以用於被此受體所影響之疼痛處理或其他症候群。
ORL-1/孤啡肽(nociceptin)領域中的許多公開提供證據顯示，腦內ORL-1受體之活化可抑制類鴉片媒介性止痛 (例如D.Barlocco et al.,“The opioid-receptor-like 1(ORL-1)as a potential target for new analgesics.”Eur.J.Med.Chem.,2000,35：275；J.S.Mogil et al.,“Orphanin FQ is a functional anti-opioid peptide.”Neurosci.,1996,75：333；K.Lutfy et al.,“Tolerance develops to the inhibitory effect of orphanin FQ on morphine-induced antinociception in the rat.”NeuroReport,1999,10：103；M.M.Morgan et al.,“Antinociception mediated by the periaqueductal gray is attenuated by orphanin FQ.”NeuroReport,1997,8：3431；及J.Tian et al.,“Involvement of endogenous Orphanin FQ in electroacupuncture-induced analgesia.”NeuroReport,1997,8：497)。
越來越多的證據支持了ORL-1在對抗μ受體作用方面的更廣泛調節角色，可能促成了以傳統鴉片治療的病患體內之μ-激動劑耐受性的發展(例如J.Tian et al.,“Functional studies using antibodies against orphanin FQ/nociceptin.”Peptides,2000,21：1047；及H.Ueda et al.,“Enhanced Spinal Nociceptin Receptor Expression Develops Morphine Tolerance and Dependence.”J.Neurosci.,2000,20：7640)。而且，ORL-1的活化似乎對某些濫用藥物(包括μ-激動劑)的獎賞性質具有抑制效應。類鴉片止痛劑的使用通常導致便秘副作用。與類鴉片止痛劑之使用有關的便秘被推測主要且機械性地因為μ類鴉片激動劑直接作用在位於腸內的μ類鴉片受體而發生(Wood & Galligan(2004),Function of opioids in the enteric nervous system.Neurogastroenterology & Motility 16(Suppl.2)：17-28.)。μ類鴉片受體於腸內之刺激作用導致正常胃腸(GI)能動性受到抑制，因而產生便秘。腸內μ類鴉片激動劑對μ類鴉片受體之效應可經由洛胍丁胺(loperamide，ImodiumTM)於治療腹瀉中之作用觀察。洛胍丁胺(loperamide)為有效μ類鴉片激動劑，其係經口投服，但僅有極少或不吸收至血流中。結果，洛胍丁胺(loperamide)局部展現其作用於腸內之μ類鴉片受體上，此導致胃腸能動性受到抑制，因而治療腹瀉。
最近已關注於發展具有特定生物分佈性質而可用於限制類鴉片誘導性便秘之μ受體激動劑及拮抗劑的組合。例如，口服生物可利用性μ類鴉片受體激動劑(諸如嗎啡、古柯鹼、羥考酮(oxycodone)或氫嗎啡酮(hydromorphone))連同非口服生物可利用性之有效μ類鴉片受體拮抗劑(諸如N-甲基納洛酮(N-methylnaloxone)或N-甲基納曲酮(N-methylnaltrexone)的共同投服可用於預防或降低另與μ類鴉片受體激動劑療法有關之便秘。其基本原理為激動劑組份將吸收且分佈遍及周邊及中樞神經系統(CNS)，導致期望的止痛，而拮抗劑組份則保留於腸內且於此處預防或降低可能另行發生之任何激動劑誘導性便秘。
具有止痛活性之苯並嗎啡烷類似物化合物諸如3,11,11-三甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-6,8-二醇及8-甲氧基-3,11,11-三甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲 橋苯並[d]氮-6-醇已有說明(例如參見美國專利4,425,353；美國專利4,406,904；及美國專利4,366,325)。
本發明提供可用於治療各種病況包括疼痛、尤其慢性疼痛、及便秘之新穎苯並嗎啡烷類似物化合物。尤其，本發明提供下示式I”、式I’、式I化合物”及其藥學上可接受之鹽、前藥及溶劑化物，其顯現對ORL-1、μ、δ、及κ類鴉片受體中一或多者之親合力。此些化合物、鹽及溶劑化物總稱為“本發明化合物”(每一者在下文中個別稱為“本發明化合物”)。
本發明提供新穎式I”化合物：
其中R1選自由以下所組成之群組：-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C12)環烷基、(C3-C12)環烷基-(C1-C6)烷基-、-(C3-C12)環烯基、(C3-C12)環烯基-(C1-C6)烷基-、-(6-至14-員)芳基、((6-至14-員)芳基)-(C1-C6) 烷基-、二苯基(C1-C6)烷基-、-(3-至12-員)雜環、((3-至12-員)雜環)-(C1-C6)烷基-、-(OCH2CH2)s-O-(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、(C1-C10)烷氧基、C(鹵基)3、CH(鹵基)2、CH2(鹵基)、C(O)R5、-C(O)O-(C1-C10)烷基、及-(CH2)n-N(R6)2，其中每一者隨意地經1、2或3個獨立選出之R9基取代；R2a為氫、OH、或不存在；R2b為a)((6-至14-員)芳基)、-((5-至12-員)雜芳基)、或((3-至12-員)雜環)，其中每一者隨意地經一、二或三個獨立選出之R30基取代；或b)-Z-G-R10，前提是-Z-G-R10不為氫；或者R2a與R2b一起形成=O；Z不存在或為-(CH2)m-，隨意地經1或2個-(C1-C6)烷基取代；G選自由以下所組成之群組：a)鍵、-(C1-C6)伸烷基、-(C2-C6)伸烯基；b)O、-OCO-、-C(=O)、=CH；c)NR8、=N-O、=N-NH；d)S、SO、SO2；及e)-NH-SO2；且當Z不存在且G為=CH、=N-O、或=N-NH時，則R2a不存在；R10選自由以下所組成之群組：氫、-(C1-C10)烷基、 -(C2-C12)烯基、-C(=O)、-C(=O)-(C1-C6)烷基、-C(=O)-(C2-C6)烯基、-C(=O)-(6-至14-員)芳基、-C(=O)-(C1-C6)烷基-(6-至14-員)芳基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、CN、NR5R6、-(C1-C6)烷基-NR5R6、-CONR5R6、-(C1-C6)烷基-CO-NR5R6、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C1-C6)烷氧基-COOR7、-CO-(CH2)n-COOR7、-CO-(CH2)n-CO-NR5R6、-(C3-C12)環烷基、((C3-C12)環烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)環烯基、((C4-C12)環烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)二環烷基、((C6-C14)二環烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三環烷基、((C8-C20)三環烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)二環烯基、((C7-C14)二環烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三環烯基、((C8-C20)三環烯基)-(C1-C6)烷基-、-(6-至14-員)芳基、((6-至14-員)芳基)-(C1-C6)烷基-、-SO2-(C1-C6)烷基、-SO2-((C3-C12)環烷基)、-SO2-((C3-C12)環烷基)-(C1-C6)烷基、-SO2-((5-至12-員)雜芳基)、-SO2-((5-至12-員)雜芳基)-(C1-C6)烷基、-C(=O)-NH-((5-至12-員)雜芳基)、-C(=O)-NH-((5-至12-員)雜芳基)-(C1-C6)烷基、-C(=O)-NH-((3-至12-員)雜環)、-C(=O)-NH-((3-至12-員)雜環)-(C1-C6)烷基、-SO2-((6-至14-員)芳基)、-SO2-((6-至14-員)芳基)-(C1-C6)烷基、-(7-至12-員)二環系統、((7-至12-員)二環系統)-(C1-C6)烷基-、-(7-至12-員)二環型芳基、((7-至12-員)二環型芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5-至12-員)雜 芳基、((5-至12-員)雜芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3-至12-員)雜環、((3-至12-員)雜環)-(C1-C6)烷基-、-(7-至12-員)二環雜環、((7-至12-員)二環雜環)-(C1-C6)烷基-、苯基、苄基及萘基；其中每一者隨意地經一、二、或三個獨立選自以下所組成之群組的取代基取代：-OH、(=O)、鹵基、-C(鹵基)3、-CH(鹵基)2、-CH2(鹵基)、-(C1-C6)烷基、鹵基(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羥基(C1-C6)烷基-、二羥基(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷氧基、((C1-C6)烷氧基)CO(C1-C6)烷氧基-、苯基、苄基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-NH(C1-C6)烷基-R14、-CN、-SH、-OR11、-CONR5R6、-(C1-C6烷基)-CO-NR5R6、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C1-C6)烷氧基-COOR7、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、-SO2-NR5aR6a、(C1-C6)烷基)磺醯基、((C1-C6)烷基)磺醯基(C1-C6)烷基-、-NH-SO2(C1-C6)烷基、NH2-SO2(C1-C6)烷基-、-N(SO2(C1-C6)烷基)2、-C(=NH)NH2、-NH-CO-(C1-C6)烷基、-NH-CO-NH2、-NH-C(=O)-NH-(C1-C6)烷基、-NH-C(=O)-(6-至14-員)芳基、-NH-C(=O)-(C1-C6)烷基-(6-至14-員)芳基、-NH-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-NH-C(=O)-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-NH-C(=O)-CH(NH2)-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C3-C12)環烷基、((C3-C12)環烷基)-(C1-C6)烷基-、-(6-至14-員)芳基、-(6-至14-員)芳氧基、-(C1-C6)烷氧基-C(O)NR5R6、-NH-(C1-C6)烷基-C(O)-NR5R6、-C(O)NH-(C1-C6)烷基-COOR7、((6-至14-員)芳基)-(C1-C6)烷基-、 -(5-至12-員)雜芳基、((5-至12-員)雜芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3-至12-員)雜環、((3-至12-員)雜環)-(C1-C6)烷基-、-(7-至12-員)二環雜環、及((7-至12-員)二環雜環)-(C1-C6)烷基-；R3選自a)-H；或b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、或-(C2-C6)炔基；R4選自a)-H、-OH、鹵基、-C(鹵基)3、-CH(鹵基)2、-CH2(鹵基)、COOH、或CONH2；或b)-(C1-C5)烷基、-(C2-C5)烯基、-(C2-C5)炔基、-(CH2)n-O-(CH2)n-CH3、或-(C1-C5)烷氧基，其中每一者隨意地經1、2、或3個獨立選出之R9基取代；R5及R6各自獨立地選自a)氫、-OH、鹵基、-C(鹵基)3、-CH(鹵基)2、-CH2(鹵基)；b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C5)烯基、-(C2-C5)炔基、-(CH2)n-O-(CH2)n-CH3、-(C1-C6)烷氧基，其中每一者隨意地經1、2、或3個獨立選自-OH、鹵基、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)環烷基、-CHO、-C(O)OH、-C(鹵基)3、 -CH(鹵基)2、CH2(鹵基)、-(CH2)n-O-(CH2)n-CH3、苯基、或CONR5aR6a之取代基取代；c)-(C3-C8)環烷基、((C3-C8)環烷基)-(C1-C6)烷基-、-COOR7、-(C1-C6)烷基-COOR7、-CONH2、或(C1-C6)烷基-CONH-；d)隨意地經1、2、或3個獨立選出之R30基取代的((6-至14-員)芳基)；e)隨意地經1、2、或3個獨立選出之R30基取代的-((5-至12-員)雜芳基)；或者f)R5及R6連同彼等所連接之氮原子一起形成隨意地經1、2、或3個獨立選出之R30基取代的(3-至12-員)雜環；R5a及R6a各自獨立地選自由以下所組成之群組：a)氫、-OH、鹵基、-C(鹵基)3、-CH(鹵基)2、及-CH2(鹵基)；b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(CH2)n-O-(CH2)n-CH3、及-(C1-C6)烷氧基，其中每一者隨意地經1、2、或3個獨立選自-OH、鹵基、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)環烷基、-CHO、-COOH、-C(鹵基)3、-CH(鹵基)2、CH2(鹵基)、-(CH2)n-O-(CH2)n-CH3、及苯基之取代基取代；c)-(C3-C8)環烷基、((C3-C8)環烷基)-(C1-C6)烷 基-、-COOR7、-(C1-C6)烷基-COOR7、-CONH2、及(C1-C6)烷基-CONH-；d)隨意地經1、2、或3個獨立選出之R30基取代的-(6-至14-員)芳基；e)隨意地經1、2、或3個獨立選出之R30基取代的-((5-至12-員)雜芳基)；或者f)R5a及R6a連同彼等所連接之氮原子一起形成隨意地經1、2、或3個獨立選出之R30基取代的(3-至12-員)雜環；R7各自獨立地選自由以下所組成之群組：氫、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C12)環烷基、-(C4-C12)環烯基、((C3-C12)環烷基)-(C1-C6)烷基-、及((C4-C12)環烯基)-(C1-C6)烷基-；R8各自獨立地選自H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)環烷基、-(C3-C12)環烯基、((C3-C12)環烷基)-(C1-C6)烷基-、((C3-C12)環烯基)-(C1-C6)烷基-、-C(=O)(C1-C6)烷基或SO2(C1-C6)烷基；R9各自獨立地選自-OH、鹵基、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)環烷基、-CHO、-C(O)OH、-C(鹵基)3、-CH(鹵基)2、CH2(鹵基)、-(CH2)n-O-(CH2)n-CH3、苯基、或CONR5aR6a；R11各自獨立地選自-C(鹵基)3、-CH(鹵基)2、CH2(鹵基)、-(C2-C5)烯基、-(C2-C5)炔基、-(CH2)n-O-(CH2)n- CH3、(6-至14-員)芳基、((6-至14-員)芳基)-(C1-C6)烷基-、或(5-至12-員)雜芳基、((5-至12-員)雜芳基)-(C1-C6)烷基-，其中每一者隨意地經1、2、或3個獨立選出之R9基取代；R14各自獨立地選自-COOR7、-(C1-C6)烷基-COOR7、-C(=O)-(C1-C6)烷基-COOR7、-(C1-C6)烷基-C(=O)-(C1-C6)烷基-COOR7、CONH2、或-(C1-C6)烷基-CONH；R30各自獨立地選自COOR7、CONR5aR6a、-(C1-C6)烷基、-C(=O)、CN、-(3-至12-員)雜芳基、((3-至12-員)雜芳基)-(C1-C6)烷基-、NH2、鹵基、及((6-至14-員)芳基)-(C1-C6)烷氧基-；m為1、2、3、4、5、或6之整數；n為0、1、2、3、4、5、或6之整數；s為1、2、3、4、5、或6之整數；前提是當R4為-(C1-C5)烷氧基時，則：a)R2a及R2b不可一起形成=O；或者b)當R2b為-Z-G-R10，且-Z-G-R10為：a. OH；b. -(C1-C6)烷基；c. 2-丙烯基；d. 2-丙炔基時，則R2a不可為OH；或者c)當組合-Z-G-R10為：a. OH； b. -O-C(=O)-(C1-C6)烷基；或c. -O-C(=O)-(C2-C6)烯基時，則R2a不可為H；且前提是當R4為OH時，則：a)當R2b為-Z-G-R10，且-Z-G-R10為：a. 甲基；b. 乙基；c. 2-丙烯基；或d. 2-丙炔基時，則R2a不可為OH；b)當R2b為-Z-G-R10，且-Z-G-R10為：a. OH；b. -O-C(=O)-(C1-C6)烷基；或c. -O-C(=O)-(C2-C6)烯基時，則R2a不可為H；且前提是當R3為(C1-C6)烷基或(C2-C6)烯基，且R4為H、OH、或(C1-C5)烷氧基時，則R2b不為：a)隨意經取代之(5-至12-員)雜芳基；b)隨意經取代之(3-至12-員)雜環；或c)未經取代之苯基或經F或Cl、甲基、CF3、羥基、甲氧基、(3-至12-員)雜環、或NH2取代之苯基；且前提是當R4為OH且R1為(C1-C10)烷基時，則R2a及R2b不可一起為=O； 且前提是當R4為氫且當R1及R3均為甲基時，則：a)R2a及R2b不可一起形成=O或=N-OH；或者b)如果R2a為氫時，則R2b不可為NH2或NHC(O)CH3；且前提是當R2a為H時，則R2b不可為-Z-G-R10，其中-Z-G-R10為：a)-CH2-CHR20-C(=O)R21，其中R20為H、或-(C1-C6)烷基，且R21選自由以下所組成之群組：H、-(C1-C10)烷基、-(C3-C12)環烷基、((C3-C12)環烷基)-(C1-C6)烷基-、苯基、及苯基-(C1-C6)烷基；或b)-CH2-CHR2O-CR22R23OH，其中R20為如上所定義者，且R22及R23各自獨立地選自由以下所組成之群組：H、-(C1-C10)烷基、((C3-C12)環烷基)-(C1-C6)烷基-、苯基、及苯基-(C1-C6)烷基；或c)-CH2-CR20=CR23R24，其中R20及R23為如上所定義者，且R24選自由以下所組成之群組：H、及-(C1-C6)烷基；及其藥學上可接受之鹽及溶劑化物。
一實施例中，本發明提供新穎式IA”化合物：
其中R1、R2a、R2b、R3、及R4為如以上式I”所定義者，及其藥學上可接受之鹽及溶劑化物。
另一實施例中，本發明提供新穎式IB”化合物：
其中R1、R2a、R2b、R3、及R4為如以上式I”所定義者，及其藥學上可接受之鹽及溶劑化物。
另一實施例中，本發明提供新穎式IC”化合物：
其中R1、R2a、R2b、R3、及R4為如以上式I”所定義者，及其藥學上可接受之鹽及溶劑化物。
另一實施例中，本發明提供新穎式ID”化合物：
其中R1、R2a、R2b、R3、及R4為如以上式I”所定義者，及其藥學上可接受之鹽及溶劑化物。
一實施例中，本發明提供新穎式I”化合物：
其中R1選自由以下所組成之群組：-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C12)環烷基、(C3-C12)環烷基-(C1-C6)烷基-、-(C3-C12)環烯基、(C3-C12)環烯基-(C1-C6)烷基-、-(6-至14-員)芳基、((6-至14-員)芳基)-(C1-C6)烷基-、二苯基(C1-C6)烷基-、-(3-至12-員)雜環、((3-至12-員)雜環)-(C1-C6)烷基-、-(OCH2CH2)s-O-(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、(C1-C10)烷氧基、C(鹵基)3、CH(鹵基)2、CH2(鹵基)、C(O)R5、-C(O)O-(C1-C10)烷基、及-(CH2)n-N(R6)2，其中每一者隨意地經1、2或3個獨立選出之R9基取代；R2a為氫、OH、或不存在；R2b為a)((6-至14-員)芳基)、-((5-至12-員)雜芳基)、或((3-至12-員)雜環)，其中每一者隨意地經一、二或三個獨立選出之R30基取代；或b)-Z-G-R10，前提是-Z-G-R10不為氫； 或者R2a與R2b一起形成=O；Z不存在或為-(CH2)m-，隨意地經1或2個-(C1-C6)烷基取代；G選自由以下所組成之群組：a)鍵、-(C1-C6)伸烷基、-(C2-C6)伸烯基；b)O、-OCO-、-C(=O)、=CH；c)NR8、=N-O、=N-NH；d)S、SO、SO2；及e)-NH-SO2；且當Z不存在且G為=CH、=N-O、或=N-NH時，則R2a不存在；R10選自由以下所組成之群組：氫、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-C(=O)、-C(=O)-(C1-C6)烷基、-C(=O)-(C2-C6)烯基、-C(=O)-(6-至14-員)芳基、-C(=O)-(C1-C6)烷基-(6-至14-員)芳基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、CN、NR5R6、-(C1-C6)烷基-NR5R6、-CONR5R6、-(C1-C6)烷基-CO-NR5R6、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C1-C6)烷氧基-COOR7、-CO-(CH2)n-COOR7、-CO-(CH2)n-CO-NR5R6、-(C3-C12)環烷基、((C3-C12)環烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)環烯基、((C4-C12)環烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)二環烷基、((C6-C14)二環烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三環烷基、((C8-C20)三環烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)二環烯基、 ((C7-C14)二環烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三環烯基、((C8-C20)三環烯基)-(C1-C6)烷基-、-(6-至14-員)芳基、((6-至14-員)芳基)-(C1-C6)烷基-、-SO2-(C1-C6)烷基、-SO2-((C3-C12)環烷基)、-SO2-((C3-C12)環烷基)-(C1-C6)烷基、-SO2-((5-至12-員)雜芳基)、-SO2-((5-至12-員)雜芳基)-(C1-C6)烷基、-C(=O)-NH-((5-至12-員)雜芳基)、-C(=O)-NH-((5-至12-員)雜芳基)-(C1-C6)烷基、-C(=O)-NH-((3-至12-員)雜環)、-C(=O)-NH-((3-至12-員)雜環)-(C1-C6)烷基、SO2-((6-至14-員)芳基)、SO2-((6-至14-員)芳基)-(C1-C6)烷基、-(7-至12-員)二環系統、((7-至12-員)二環系統)-(C1-C6)烷基-、-(7-至12-員)二環型芳基、((7-至12-員)二環型芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5-至12-員)雜芳基、((5-至12-員)雜芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3-至12-員)雜環、((3-至12-員)雜環)-(C1-C6)烷基-、-(7-至12-員)二環雜環、((7-至12-員)二環雜環)-(C1-C6)烷基-、苯基、苄基及萘基；其中每一者隨意地經一、二、或三個獨立選自以下所組成之群組的取代基取代：-OH、(=O)、鹵基、-C(鹵基)3、-CH(鹵基)2、-CH2(鹵基)、-(C1-C6)烷基、鹵基(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羥基(C1-C6)烷基-、二羥基(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷氧基、((C1-C6)烷氧基)CO(C1-C6)烷氧基-、苯基、苄基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-NH(C1-C6)烷基-R14、-CN、-SH、-OR11、-CONR5R6、-(C1-C6烷基)-CO-NR5R6、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C1-C6)烷氧基-COOR7、-(OCH2CH2)s- O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、-SO2-NR5aR6a、(C1-C6)烷基)磺醯基、((C1-C6)烷基)磺醯基(C1-C6)烷基-、-NH-SO2(C1-C6)烷基、NH2-SO2(C1-C6)烷基-、-N(SO2(C1-C6)烷基)2、-C(=NH)NH2、-NH-CO-(C1-C6)烷基、-NH-CO-NH2、-NH-C(=O)-NH-(C1-C6)烷基、-NH-C(=O)-(6-至14-員)芳基、-NH-C(=O)-(C1-C6)烷基-(6-至14-員)芳基、-NH-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-NH-C(=O)-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-NH-C(=O)-CH(NH2)-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C3-C12)環烷基、((C3-C12)環烷基)-(C1-C6)烷基-、-(6-至14-員)芳基、-(6-至14-員)芳氧基、-(C1-C6)烷氧基-C(O)NR5R6、-NH-(C1-C6)烷基-C(O)-NR5R6、-C(O)NH-(C1-C6)烷基-COOR7、((6-至14-員)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5-至12-員)雜芳基、((5-至12-員)雜芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3-至12-員)雜環、((3-至12-員)雜環)-(C1-C6)烷基-、-(7-至12-員)二環雜環、及((7-至12-員)二環雜環)-(C1-C6)烷基-；R3選自a)-H；或b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、或-(C2-C6)炔基；R4選自a)-H、-OH、鹵基、-C(鹵基)3、-CH(鹵基)2、-CH2(鹵基)、COOH、或CONH2；或b)-(C1-C5)烷基、-(C2-C5)烯基、-(C2-C5)炔基、 -(CH2)n-O-(CH2)n-CH3、或-(C1-C5)烷氧基，其中每一者隨意地經1、2、或3個獨立選出之R9基取代；R5及R6各自獨立地選自a)氫、-OH、鹵基、-C(鹵基)3、-CH(鹵基)2、-CH2(鹵基)；b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C5)烯基、-(C2-C5)炔基、-(CH2)n-O-(CH2)n-CH3、-(C1-C6)烷氧基，其中每一者隨意地經1、2、或3個獨立選自-OH、鹵基、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)環烷基、-CHO、-C(O)OH、-C(鹵基)3、-CH(鹵基)2、CH2(鹵基)、-(CH2)n-O-(CH2)n-CH3、苯基、或CONR5aR6a之取代基取代；c)-(C3-C8)環烷基、((C3-C8)環烷基)-(C1-C6)烷基-、-COOR7、-(C1-C6)烷基-COOR7、-CONH2、或(C1-C6)烷基-CONH-；d)隨意地經1、2、或3個獨立選出之R30基取代的((6-至14-員)芳基)；e)隨意地經1、2、或3個獨立選出之R30基取代的-((5-至12-員)雜芳基)；或者f)R5及R6連同彼等所連接之氮原子一起形成隨意地經1、2、或3個獨立選出之R30基取代的(3-至12-員)雜環； R5a及R6a各自獨立地選自由以下所組成之群組：a)氫、-OH、鹵基、-C(鹵基)3、-CH(鹵基)2、及-CH2(鹵基)；b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(CH2)n-O-(CH2)n-CH3、及-(C1-C6)烷氧基，其中每一者隨意地經1、2、或3個獨立選自-OH、鹵基、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)環烷基、-CHO、-COOH、-C(鹵基)3、-CH(鹵基)2、CH2(鹵基)、-(CH2)n-O-(CH2)n-CH3、及苯基之取代基取代；c)-(C3-C8)環烷基、((C3-C8)環烷基)-(C1-C6)烷基-、-COOR7、-(C1-C6)烷基-COOR7、-CONH2、及(C1-C6)烷基-CONH-；d)隨意地經1、2、或3個獨立選出之R30基取代的-(6-至14-員)芳基；e)隨意地經1、2、或3個獨立選出之R30基取代的-((5-至12-員)雜芳基)；或者f)R5a及R6a連同彼等所連接之氮原子一起形成隨意地經1、2、或3個獨立選出之R30基取代的(3-至12-員)雜環；R7各自獨立地選自由以下所組成之群組：氫、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C12)環烷基、-(C4-C12)環烯基、((C3-C12)環烷基)-(C1-C6)烷基-、及 ((C4-C12)環烯基)-(C1-C6)烷基-；R8各自獨立地選自H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)環烷基、-(C3-C12)環烯基、((C3-C12)環烷基)-(C1-C6)烷基-、((C3-C12)環烯基)-(C1-C6)烷基-、-C(=O)(C1-C6)烷基或SO2(C1-C6)烷基；R9各自獨立地選自-OH、鹵基、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)環烷基、-CHO、-C(O)OH、-C(鹵基)3、-CH(鹵基)2、CH2(鹵基)、-(CH2)n-O-(CH2)n-CH3、苯基、或CONR5aR6a；R11各自獨立地選自-C(鹵基)3、-CH(鹵基)2、-CH2(鹵基)、-(C2-C5)烯基、-(C2-C5)炔基、-(CH2)n-O-(CH2)n-CH3、(6-至14-員)芳基、((6-至14-員)芳基)-(C1-C6)烷基-、或(5-至12-員)雜芳基、((5-至12-員)雜芳基)-(C1-C6)烷基-，其中每一者隨意地經1、2、或3個獨立選出之R9基取代；R14各自獨立地選自-COOR7、-(C1-C6)烷基-COOR7、-C(=O)-(C1-C6)烷基-COOR7、-(C1-C6)烷基-C(=O)-(C1-C6)烷基-COOR7、CONH2、或-(C1-C6)烷基-CONH；R30各自獨立地選自COOR7、CONR5aR6a、-(C1-C6)烷基、-C(=O)、CN、-(3-至12-員)雜芳基、((3-至12-員)雜芳基)-(C1-C6)烷基-、NH2、鹵基、及((6-至14-員)芳基)-(C1-C6)烷氧基-；m為1、2、3、4、5、或6之整數； n為0、1、2、3、4、5、或6之整數；s為1、2、3、4、5、或6之整數；前提是當R4為-(C1-C5)烷氧基時，則：a)R2a及R2b不可一起形成=O；或者b)當R2b為-Z-G-R10，且-Z-G-R10為：a. OH；b. -(C1-C6)烷基；c. -(C2-C6)烯基；或d. -(C2-C6)炔基時，則R2a不可為OH；或者c)當組合-Z-G-R10為：a. OH；b. -O-C(=O)-(C1-C6)烷基；或c. -O-C(=O)-(C2-C6)烯基時，則R2a不可為H；且前提是當R4為OH時，則：a)當R2b為-Z-G-R10，且-Z-G-R10為：a. -(C1-C6)烷基；b. -(C2-C6)烯基；c. 或-(C2-C6)炔基時，則R2a不可為OH；或者b)當R2b為-Z-G-R10，且-Z-G-R10為：a. OH；b. -O-C(=O)-(C1-C6)烷基；或 c. -O-C(=O)-(C2-C6)烯基時，則R2a不可為H；且前提是當R3為(C1-C6)烷基或(C2-C6)烯基，且R4為H、OH、或(C1-C5)烷氧基時，則R2b不為：a)隨意經取代之(5-至12-員)雜芳基；b)隨意經取代之(3-至12-員)雜環；或c)未經取代之苯基或經鹵基、(C1-C6)烷基、C(鹵基)3、羥基、(C1-C6)烷氧基、(3-至12-員)雜環、或NH2取代之苯基；且前提是當R4為OH且R1為(C1-C10)烷基時，則R2a及R2b不可一起為=O；且前提是當R4為氫且當R1及R3均為甲基時，則：a)R2a及R2b不可一起形成=O或=N-OH；或者b)如果R2a為氫時，則R2b不可為NH2或NHC(O)CH3；且前提是當R2a為H時，則R2b不可為-Z-G-R10，其中-Z-G-R10為：a)-CH2-CHR20-C(=O)R21，其中R20為H、或-(C1-C6)烷基，且R21選自由以下所組成之群組：H、-(C1-C10)烷基、-(C3-C12)環烷基、((C3-C12)環烷基)-(C1-C6)烷基-、-(6-至14-員)芳基、及((6-至14-員)芳基)-(C1-C6)烷基-；或b)-CH2-CHR20-CR22R23OH，其中 R20為如上所定義者，且R22及R23各自獨立地選自由以下所組成之群組：H、-(C1-C10)烷基、((C3-C12)環烷基)-(C1-C6)烷基-、-(6-至14-員)芳基、及((6-至14-員)芳基)-(C1-C6)烷基-；或c)-CH2-CR20=CR23R24，其中R20及R23為如上所定義者，且R24選自由以下所組成之群組：H、及-(C1-C6)烷基；及其藥學上可接受之鹽及溶劑化物。
另一方面，本發明提供新穎式I’化合物：
其中R1選自由以下所組成之群組：-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C12)環烷基、(C3-C12)環烷基-(C1-C6)烷基-、-(C3-C12)環烯基、(C3-C12)環烯基-(C1-C6)烷基-、-(6-至14-員)芳基、((6-至14-員)芳基)-(C1-C6)烷基-、二苯基(C1-C6)烷基-、-(3-至12-員)雜環、((3-至 12-員)雜環)-(C1-C6)烷基-、-(OCH2CH2)s-O-(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、(C1-C10)烷氧基、C(鹵基)3、CH(鹵基)2、CH2(鹵基)、C(O)R5、-C(O)O-(C1-C10)烷基、及-(CH2)n-N(R6)2，其中每一者隨意地經1、2或3個獨立選出之R9基取代；R2a不存在或為OH；R2b為a)((6-至14-員)芳基)、或((3-至12-員)雜環)，其中每一者隨意地經一、二或三個獨立選出之R30基取代；或b)-Z-G-R10，前提是-Z-G-R10不為氫；或者R2a與R2b一起形成=O；Z不存在或為-(CH2)m-，隨意地經1或2個-(C1-C6)烷基取代；G選自由以下所組成之群組：a)鍵、-(C1-C6)伸烷基、-(C2-C6)伸烯基；b)O、-OCO-、-C(=O)、=CH；c)NR8、=N-O、=N-NH；d)S、SO、及SO2；R10選自由以下所組成之群組：氫、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-C(=O)、-C(=O)-(C1-C6)烷基、-C(=O)-(C2-C6)烯基、-C(=O)-(6-至14-員)芳基、-C(=O)-(C1-C6)烷基-(6-至14-員)芳基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、 -NH2、-NH(C1-C6)烷基、CN、NR5R6、-(C1-C6)烷基-NR5R6、-CONR5R6、-(C1-C6)烷基-CO-NR5R6、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C1-C6)烷氧基-COOR7、-CO-(CH2)n-COOR7、-CO-(CH2)n-CO-NR5R6、-(C3-C12)環烷基、((C3-C12)環烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)環烯基、((C4-C12)環烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)二環烷基、((C6-C14)二環烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三環烷基、((C8-C20)三環烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)二環烯基、((C7-C14)二環烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三環烯基、((C8-C20)三環烯基)-(C1-C6)烷基-、-(6-至14-員)芳基、((6-至14-員)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(7-至12-員)二環系統、((7-至12-員)二環系統)-(C1-C6)烷基-、-(7-至12-員)二環型芳基、((7-至12-員)二環型芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5-至12-員)雜芳基、((5-至12-員)雜芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3-至12-員)雜環、((3-至12-員)雜環)-(C1-C6)烷基-、-(7-至12-員)二環雜環、((7-至12-員)二環雜環)-(C1-C6)烷基-、苯基、苄基及萘基；其中每一者隨意地經一、二、或三個獨立選自以下所組成之群組的取代基取代：-OH、(=O)、鹵基、-C(鹵基)3、-CH(鹵基)2、-CH2(鹵基)、-(C1-C6)烷基、鹵基(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羥基(C1-C6)烷基-、二羥基(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷氧基、((C1-C6)烷氧基)CO(C1-C6)烷氧基-、苯基、苄基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-NH(C1-C6)烷基-R14、-CN、-SH、-OR11、-CONR5R6、-(C1-C6烷基)-CO- NR5R6、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C1-C6)烷氧基-COOR7、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基)磺醯基、((C1-C6)烷基)磺醯基(C1-C6)烷基-、-NH-SO2(C1-C6)烷基、NH2-SO2(C1-C6)烷基-、-N(SO2(C1-C6)烷基)2、-C(=NH)NH2、-NH-CO-(C1-C6)烷基、-NH-CO-NH2、-NH-C(=O)-NH-(C1-C6)烷基、-NH-C(=O)-(6-至14-員)芳基、-NH-C(=O)-(C1-C6)烷基-(6-至14-員)芳基、-NH-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-NH-C(=O)-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-NH-C(=O)-CH(NH2)-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C3-C12)環烷基、((C3-C12)環烷基)-(C1-C6)烷基-、-(6-至14-員)芳基、-(6-至14-員)芳氧基、-(C1-C6)烷氧基-C(O)NR5R6、-NH-(C1-C6)烷基-C(O)-NR5R6、-C(O)NH-(C1-C6)烷基-COOR7、((6-至14-員)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5-至12-員)雜芳基、((5-至12-員)雜芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3-至12-員)雜環、((3-至12-員)雜環)-(C1-C6)烷基-、-(7-至12-員)二環雜環、及((7-至12-員)二環雜環)-(C1-C6)烷基-；R3選自a)-H；或b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、或-(C2-C6)炔基；R4選自a)-H、-OH、鹵基、-C(鹵基)3、-CH(鹵基)2、-CH2(鹵基)、COOH、或CONH2；或 b)-(C1-C5)烷基、-(C2-C5)烯基、-(C2-C5)炔基、-(CH2)n-O-(CH2)n-CH3、或-(C1-C5)烷氧基，其中每一者隨意地經1、2、或3個獨立選出之R9基取代；R5及R6各自獨立地選自a)氫、-OH、鹵基、-C(鹵基)3、-CH(鹵基)2、-CH2(鹵基)；b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C5)烯基、-(C2-C5)炔基、-(CH2)n-O-(CH2)n-CH3、-(C1-C6)烷氧基，其中每一者隨意地經1、2、或3個獨立選自-OH、鹵基、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)環烷基、-CHO、-C(O)OH、-C(鹵基)3、-CH(鹵基)2、CH2(鹵基)、-(CH2)n-O-(CH2)n-CH3、苯基、或CONR5R6之取代基取代；c)-(C3-C8)環烷基、((C3-C8)環烷基)-(C1-C6)烷基-、-COOR7、-(C1-C6)烷基-COOR7、-CONH2、或(C1-C6)烷基-CONH-；d)隨意地經1、2、或3個獨立選出之R30基取代的((6-至14-員))芳基；或者e)R5及R6連同彼等所連接之氮原子一起形成隨意地經1、2、或3個獨立選出之R30基取代的(4-至8-員)雜環；R5a及R6a各自獨立地選自由以下所組成之群組： a)氫、-OH、鹵基、-C(鹵基)3、-CH(鹵基)2、及-CH2(鹵基)；b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(CH2)n-O-(CH2)n-CH3、及-(C1-C6)烷氧基，其中每一者隨意地經1、2、或3個獨立選自-OH、鹵基、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)環烷基、-CHO、-COOH、-C(鹵基)3、-CH(鹵基)2、CH2(鹵基)、-(CH2)n-O-(CH2)n-CH3、及苯基之取代基取代；c)-(C3-C8)環烷基、((C3-C8)環烷基)-(C1-C6)烷基-、-COOR7、-(C1-C6)烷基-COOR7、-CONH2、及(C1-C6)烷基-CONH-；d)隨意地經1、2、或3個獨立選出之R30基取代的-(6-至14-員)芳基；或者e)R5a及R6a連同彼等所連接之氮原子一起形成隨意地經1、2、或3個獨立選出之R30基取代的(4-至8-員)雜環；R7各自獨立地選自由以下所組成之群組：氫、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C12)環烷基、-(C4-C12)環烯基、((C3-C12)環烷基)-(C1-C6)烷基-、及((C4-C12)環烯基)-(C1-C6)烷基-；R8各自獨立地選自H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)環烷基、 -(C3-C12)環烯基、((C3-C12)環烷基)-(C1-C6)烷基-、((C3-C12)環烯基)-(C1-C6)烷基-、-C(=O)(C1-C6)烷基或SO2(C1-C6)烷基；R9各自獨立地選自-OH、鹵基、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)環烷基、-CHO、-C(O)OH、-C(鹵基)3、-CH(鹵基)2、CH2(鹵基)、-(CH2)n-O-(CH2)n-CH3、苯基、或CONR5aR6a；R11各自獨立地選自-C(鹵基)3、-CH(鹵基)2、-CH2(鹵基)、-(C2-C5)烯基、-(C2-C5)炔基、-(CH2)n-O-(CH2)n-CH3、(6-至14-員)芳基、((6-至14-員)芳基)-(C1-C6)烷基-、或(5-至12-員)雜芳基、((5-至12-員)雜芳基)-(C1-C6)烷基-，其中每一者隨意地經1、2、或3個獨立選出之R9基取代；R14各自獨立地選自-COOR7、-(C1-C6)烷基-COOR7、-C(=O)-(C1-C6)烷基-COOR7、-(C1-C6)烷基-C(=O)-(C1-C6)烷基-COOR7、CONH2、或-(C1-C6)烷基-CONH；R30各自獨立地選自COOR7、CONR5aR6a、-(C1-C6)烷基、-C(=O)、CN、-(3-至12-員)雜芳基、((3-至12-員)雜芳基)-(C1-C6)烷基-、NH2、鹵基、及((6-至14-員)芳基)-(C1-C6)烷氧基-；m為1、2、3、4、5、或6之整數；n為0、1、2、3、4、5、或6之整數；s為1、2、3、4、5、或6之整數；前提是當R4為-(C1-C5)烷氧基時，則： a)R2a及R2b不可一起形成=O；或者b)當R2b為-Z-G-R10，且-Z-G-R10為：a. OH；或b. -(C1-C6)烷基；時，則R2a不可為OH；或者c)當組合-Z-G-R10為OH時，則R2a不可為H；及其藥學上可接受之鹽及溶劑化物。
一實施例中，本發明提供新穎式IA’化合物：
其中R1、R2a、R2b、R3、及R4為如以上式I’所定義者，及其藥學上可接受之鹽及溶劑化物。
另一實施例中，本發明提供新穎式IB’化合物：
其中R1、R2a、R2b、R3、及R4為如以上式I’所定義者，及其藥學上可接受之鹽及溶劑化物。
另一實施例中，本發明提供新穎式IC’化合物：
其中R1、R2a、R2b、R3、及R4為如以上式I’所定義者，及其藥學上可接受之鹽及溶劑化物。
另一實施例中，本發明提供新穎式ID’化合物：
其中R1、R2a、R2b、R3、及R4為如以上式I’所定義者，及其藥學上可接受之鹽及溶劑化物。
本發明進一步提供新穎式I化合物：
其中R1選自由以下所組成之群組：-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C12)環烷基、(C3-C12)環烷基-(C1-C6)烷基-、-(C3-C12)環烯基、(C3-C12)環烯基-(C1-C6)烷基-、-(6-至14-員)芳基、((6-至14-員)芳基)-(C1-C6)烷基-、二苯基(C1-C6)烷基-、-(OCH2CH2)s-O-(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、(C1-C10)烷氧基、C(鹵基)3、 CH(鹵基)2、CH2(鹵基)、C(O)R5、-C(O)O-(C1-C10)烷基、及-(CH2)n-N(R6)2，其中每一者隨意地經1、2或3個獨立選出之R9基取代；R2a不存在或為OH；R2b為a)((6-至14-員)芳基)、或((3-至12-員)雜環)，其中每一者隨意地經一、二或三個獨立選出之R30基取代；或b)-Z-G-R10，前提是-Z-G-R10不為氫；或者R2a與R2b一起形成=O；Z不存在或為-(CH2)m-，隨意地經1或2個-(C1-C6)烷基取代；G選自由以下所組成之群組：a)鍵、-(C1-C6)伸烷基、-(C2-C6)伸烯基；b)O、-OCO-、-C(=O)、=CH；c)NR8、=N-O、=N-NH；d)S、SO、及SO2；R10選自由以下所組成之群組：氫、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-C(=O)、-C(=O)-(C1-C6)烷基、-C(=O)-(C2-C6)烯基、-C(=O)-(6-至14-員)芳基、-C(=O)-(C1-C6)烷基-(6-至14-員)芳基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、CN、NR5R6、-(C1-C6)烷基-NR5R6、-CONR5R6、-(C1-C6)烷基-CO-NR5R6、-COOR7、 -(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C1-C6)烷氧基-COOR7、-CO-(CH2)n-COOR7、-CO-(CH2)n-CO-NR5R6、-(C3-C12)環烷基、((C3-C12)環烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)環烯基、((C4-C12)環烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)二環烷基、((C6-C14)二環烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三環烷基、((C8-C20)三環烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)二環烯基、((C7-C14)二環烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三環烯基、((C8-C20)三環烯基)-(C1-C6)烷基-、-(6-至14-員)芳基、((6-至14-員)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(7-至12-員)二環系統、((7-至12-員)二環系統)-(C1-C6)烷基-、-(7-至12-員)二環型芳基、((7-至12-員)二環型芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5-至12-員)雜芳基、((5-至12-員)雜芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3-至12-員)雜環、((3-至12-員)雜環)-(C1-C6)烷基-、-(7-至12-員)二環雜環、((7-至12-員)二環雜環)-(C1-C6)烷基-、苯基、苄基及萘基；其中每一者隨意地經一、二、或三個獨立選自以下所組成之群組的取代基取代：-OH、(=O)、鹵基、-C(鹵基)3、-CH(鹵基)2、-CH2(鹵基)、-(C1-C6)烷基、鹵基(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羥基(C1-C6)烷基-、二羥基(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷氧基、((C1-C6)烷氧基)CO(C1-C6)烷氧基-、苯基、苄基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-NH(C1-C6)烷基-R14、-CN、-SH、-OR11、-CONR5R6、-(C1-C6烷基)-CO-NR5R6、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C1-C6)烷氧基-COOR7、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1- C6)烷基、(C1-C6)烷基)磺醯基、((C1-C6)烷基)磺醯基(C1-C6)烷基-、-NH-SO2(C1-C6)烷基、NH2-SO2(C1-C6)烷基-、-N(SO2(C1-C6)烷基)2、-C(=NH)NH2、-NH-CO-(C1-C6)烷基、-NH-CO-NH2、-NH-C(=O)-NH-(C1-C6)烷基、-NH-C(=O)-(6-至14-員)芳基、-NH-C(=O)-(C1-C6)烷基-(6-至14-員)芳基、-NH-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-NH-C(=O)-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-NH-C(=O)-CH(NH2)-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C3-C12)環烷基、((C3-C12)環烷基)-(C1-C6)烷基-、-(6-至14-員)芳基、-(6-至14-員)芳氧基、-(C1-C6)烷氧基-C(O)NR5R6、-NH-(C1-C6)烷基-C(O)-NR5R6、-C(O)NH-(C1-C6)烷基-COOR7、((6-至14-員)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5-至12-員)雜芳基、((5-至12-員)雜芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3-至12-員)雜環、((3-至12-員)雜環)-(C1-C6)烷基-、-(7-至12-員)二環雜環、及((7-至12-員)二環雜環)-(C1-C6)烷基-；R3選自a)-H；或b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、或-(C2-C6)炔基；R4選自a)-H、-OH、鹵基、-C(鹵基)3、-CH(鹵基)2、-CH2(鹵基)、COOH、或CONH2；或b)-(C1-C5)烷基、-(C2-C5)烯基、-(C2-C5)炔基、-(CH2)n-O-(CH2)n-CH3、或-(C1-C5)烷氧基，其 中每一者隨意地經1、2、或3個獨立選出之R9基取代；R5及R6各自獨立地選自a)氫、-OH、鹵基、-C(鹵基)3、-CH(鹵基)2、-CH2(鹵基)；b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C5)烯基、-(C2-C5)炔基、-(CH2)n-O-(CH2)n-CH3、-(C1-C5)烷氧基，其中每一者隨意地經1、2、或3個獨立選自-OH、鹵基、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)環烷基、-CHO、-C(O)OH、-C(鹵基)3、-CH(鹵基)2、CH2(鹵基)、-(CH2)n-O-(CH2)n-CH3、苯基、或CONR5R6之取代基取代；c)-(C3-C8)環烷基、((C3-C8)環烷基)-(C1-C6)烷基-、-COOR7、-(C1-C6)烷基-COOR7、-CONH2、或(C1-C6)烷基-CONH-；d)隨意地經1、2、或3個獨立選出之R30基取代的((6-至14-員)芳基)；或者e)R5及R6連同彼等所連接之氮原子一起形成隨意地經1、2、或3個獨立選出之R30基取代的(4-至8-員)雜環；R7各自獨立地選自由以下所組成之群組：氫、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C12)環烷基、-(C4-C12)環烯基、((C3-C12)環烷基)-(C1-C6)烷基-、及 ((C4-C12)環烯基)-(C1-C6)烷基-；R8各自獨立地選自H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)環烷基、-(C3-C12)環烯基、((C3-C12)環烷基)-(C1-C6)烷基-、((C3-C12)環烯基)-(C1-C6)烷基-、-C(=O)(C1-C6)烷基或SO2(C1-C6)烷基；R9各自獨立地選自-OH、鹵基、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)環烷基、-CHO、-C(O)OH、-C(鹵基)3、-CH(鹵基)2、CH2(鹵基)、-(CH2)n-O-(CH2)n-CH3、苯基、或CONR5R6；R11各自獨立地選自-C(鹵基)3、-CH(鹵基)2、-CH2(鹵基)、-(C2-C5)烯基、-(C2-C5)炔基、-(CH2)n-O-(CH2)n-CH3、(6-至14-員)芳基、((6-至14-員)芳基)-(C1-C6)烷基-、或(5-至12-員)雜芳基、((5-至12-員)雜芳基)-(C1-C6)烷基-，其中每一者隨意地經1、2、或3個獨立選出之R9基取代；R14各自獨立地選自-COOR7、-(C1-C6)烷基-COOR7、-C(=O)-(C1-C6)烷基-COOR7、-(C1-C6)烷基-C(=O)-(C1-C6)烷基-COOR7、CONH2、或-(C1-C6)烷基-CONH；R30各自獨立地選自COOR7、CONR5R6、-(C1-C6)烷基、CN、-(3-至12-員)雜芳基、((3-至12-員)雜芳基)-(C1-C6)烷基-、NH2、鹵基、及((6-至14-員)芳基)-(C1-C6)烷氧基-；m為1、2、3、4、5、或6之整數； n為0、1、2、3、4、5、或6之整數；s為1、2、3、4、5、或6之整數；前提是當R4為-(C1-C5)烷氧基時，則：a)R2a及R2b不可一起形成=O；或者b)當R2b為-Z-G-R10，且-Z-G-R10為：a. OH；或b. -(C1-C6)烷基；時，則R2a不可為OH；或者c)當組合-Z-G-R10為OH時，則R2a不可為H；及其藥學上可接受之鹽、前藥及溶劑化物。
一實施例中，本發明提供新穎式IA化合物：
其中R1、R2a、R2b、R3、及R4為如以上式I所定義者，及其藥學上可接受之鹽、前藥及溶劑化物。
另一實施例中，本發明提供新穎式IB化合物：
其中R1、R2a、R2b、R3、及R4為如以上式I所定義者，及其藥學上可接受之鹽、前藥及溶劑化物。
另一實施例中，本發明提供新穎式IC化合物：
其中R1、R2a、R2b、R3、及R4為如以上式I所定義者，及其藥學上可接受之鹽、前藥及溶劑化物。
另一實施例中，本發明提供新穎式ID化合物：
其中R1、R2a、R2b、R3、及R4為如以上式I所定義者，及其藥學上可接受之鹽、前藥及溶劑化物。
本發明某些實施例之目的係提供新穎之本發明化合物，其具有ORL-1受體之拮抗劑活性，該活性大於現今可用之化合物例如JTC-801(述於WO 99/48492；及Shinkai et al.,“4-aminoquinolines：Novel nociceptin antagonists with analgesic activity”,J.Med.Chem.,2000,43：4667-4677)及J-113397(述於WO 98/54168；及Kawamoto et al.,“Discovery of the first potent and selective small molecule opioid receptor-like(ORL-1)antagonist：1-[(3R,4R)-1-cyclooctylmethyl-3-hydroxymethyl-4-piperidyl]-3-ethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one(J-113397)”,J.Med.Chem.,1999,42：5061-6063)。
某些本發明化合物具有μ,δ及/或κ受體之激動劑活性，該活性大於目前可用之化合物例如嗎啡。
某些本發明化合物均具有：(i)ORL-1受體之拮抗劑活性；及(ii)一或多種μ,δ及/或κ類鴉片受體之激動劑 活性。某些本發明化合物均具有：(i)ORL-1受體之拮抗劑活性；及(ii)μ類鴉片受體之激動劑活性。某些本發明化合物均具有：(i)μ類鴉片受體之拮抗劑活性；及(ii)κ類鴉片受體之激動劑活性。某些本發明化合物具有：(i)ORL-1受體之拮抗劑活性；(ii)μ類鴉片受體之拮抗劑活性；及(iii)κ類鴉片受體之激動劑活性。某些本發明化合物具有：(i)μ類鴉片受體之拮抗劑活性；(ii)κ類鴉片受體之激動劑活性；及(iii)δ類鴉片受體之拮抗劑活性。
本發明化合物可用作為止痛劑；抗發炎劑；利尿劑；麻醉劑；神經保護劑；抗高劑壓劑；抗焦慮劑；食慾控制劑；聽力調節劑；鎮咳劑；抗氣喘劑；抗癲癇劑；抗痙攣劑；自主活動調節劑；學習及記憶調節劑；神經傳遞物質釋放調節劑；荷爾蒙釋放調節劑；腎功能調節劑；抗憂鬱劑；治療因阿滋海默氏症或其他失智症所致的記憶喪失；治療戒斷酒精及/或藥物成癮之藥劑；控制水平衡或鈉排泄之藥劑；治療動脈血壓病症或任何下列者之藥劑：尿道感染(UI)、潰瘍、炎性腸病(IBD)、腸躁症(IBS)、腹瀉、便秘、成癮病症、帕金森氏症、帕金森現象、焦慮症、癲癇、中風、癲癇發作、搔癢病況、精神病、認知病症、記憶不足、腦功能受限、亨丁頓氏舞蹈症、肌萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)、失智症、視網膜病變、肌肉痙攣、偏頭痛、嘔吐、運動障礙、及/或憂鬱症(各者為一“病況”)。
本發明進一步提供治療病況之方法，其包含將醫療有效量之本發明化合物投服予有此需求之病患。某些實施例 中，該病況為疼痛(慢性或急性疼痛)。本發明化合物尤其可用於治療慢性疼痛。某些實施例中，本發明化合物為ORL-1受體拮抗劑。其他實施例中，本發明化合物為一或多種μ,δ及/或κ類鴉片受體之激動劑。其他實施例中，本發明化合物為ORL-1受體拮抗劑亦為一或多種μ,δ及/或κ類鴉片受體之激動劑。其他實施例中，本發明化合物為ORL-1受體拮抗劑亦為μ類鴉片受體之激動劑。某些非限制性實施例中，本發明化合物當以產生同等止痛及/或抗痛覺過敏程度之劑量投服時，可比現今可用之止痛性類鴉片化合物產生更少之副作用及/或較不嚴重之副作用。
某些非限制性實施例中，本發明化合物顯現實質線性劑量反應曲線，以致於在大多數類鴉片止痛劑觀察到之鐘形曲線(亦即低及高劑量不會產生顯著之止痛效力，而在中段範圍之劑量則產生止痛效力)在本發明化合物則未觀察到。因此，預期本發明化合物可比慣用之類鴉片止痛劑更為輕易地滴定於病患體內之有效劑量。進一步地預期本發明化合物可對己對慣用類鴉片具耐受力的病患以及慣用類鴉片不再為有效治療法的病患產生有效的止痛及/或抗痛覺過敏效力。進一步地預期本發明化合物在不誘生副作用諸如呼吸抑制的劑量下可使病患產生有效之止痛及/或抗痛覺過敏效力，而該病患在高度足以有效治療之慣用類鴉片劑量下亦誘生顯著之副作用諸如呼吸抑制。
本發明進一步提供預防病況之方法，其包含將病況預 防有效量之本發明化合物投服予有此需求之病患。
本發明之另一目的係提供可用於治療或預防便秘、較佳為μ類鴉片受體誘導性便秘之苯並嗎啡烷類似物化合物。尤其，本發明提供具有μ類鴉片受體拮抗劑活性之本發明化合物。某些實施例中，本發明化合物預期具有作為μ類鴉片受體拮抗劑及κ類鴉片受體激動劑之雙重活性。其他實施例中，本發明化合物預期為μ類鴉片受體拮抗劑、κ類鴉片受體激動劑、δ類鴉片受體拮抗劑、且於ORL-1受體為不活性。又其他實施例中，某些本發明化合物預期為μ類鴉片受體拮抗劑、κ類鴉片受體激動劑、δ類鴉片受體拮抗劑、及ORL-1受體拮抗劑。其他實施例中，某些本發明化合物預期為μ類鴉片受體拮抗劑、κ類鴉片受體激動劑、δ類鴉片受體拮抗劑、及ORL-1受體部分激動劑。某些實施例中，本發明化合物於δ類鴉片受體為不活性。某些本發明化合物預期實質地限制在胃腸道。
具有μ類鴉片受體拮抗劑活性且實質地限制在胃腸道之本發明化合物可顯著地降低因以μ類鴉片受體激動劑治療之病患所另發生之便秘。一實施例中，可達成便秘之減少或預防而不會降低μ激動劑之期望止痛效應。亦顯現κ類鴉片受體激動劑活性之本發明化合物應可附加地經由非μ受體媒介性機轉而刺激胃腸道能動性。
本發明提供治療或預防病患之病況的方法。某些實施例中，治療之病況為疼痛(急性或慢性疼痛)。本發明進一步提供治療或預防便秘、較佳為與μ類鴉片激動劑療法有 關之便秘之方法，其係藉將有效量之本發明化合物投服予有此治療或預防需求之病患。一實施例中，本發明化合物為實質地限制在胃腸道之μ拮抗劑。另一實施例中，本發明化合物為μ拮抗劑亦為κ激動劑，且實質地限制在胃腸道。另一實施例中，該方法包括將有效量之作為μ拮抗劑且實質地限制在胃腸道之本發明化合物，以及止痛有效量之μ激動劑共同投服予病患。另一實施例中，該方法包含將有效量之作為μ拮抗劑及κ激動劑且實質地限制在胃腸道之本發明化合物，以及止痛有效量之μ激動劑共同投服予病患。
本發明進一步提供藥學組成物，其包含醫療有效量之本發明化合物且混合藥學上可接受之載體或賦形劑。此組成物可用於治療或預防病患之病況。本發明之藥學組成物可調配成即釋型配方、或調配成控釋型或緩釋型配方。本發明之藥學組成物可調配以供藉由任何一些於技藝中已知之不同路徑包括(但不限定於)經口、皮內、肌內、腹膜內、非經腸部、靜脈內、皮下、鼻內、硬膜外、舌下、腦內、陰道內、經皮、透黏膜、直腸部、藉吸入法、或局部(尤其施至耳、鼻、眼、或皮膚)投服。
本發明進一步提供製備組成物之方法，其包含將本發明化合物與藥學上可接受之載體或賦形劑混合以形成藥學組成物之步驟。
本發明進一步提供本發明化合物於製造醫藥之用途，該醫藥可用於治療或預防病患之病況。
本發明又進一步提供套組，其包含內含有效量本發明化合物之容器(較佳為無菌)。
發明之詳細說明
本發明化合物為新穎之苯並嗎啡烷類似物。彼等可用於治療或預防一或多種病況，諸如疼痛或便秘。本發明化合物可提供降低發展止痛耐受性及身體依賴性的傾向。
本發明化合物可用於中樞地或周邊地或二者均有地由ORL-1受體中調節藥效學反應。本發明化合物亦可用於中樞地或周邊地或二者均有地由一或多種類鴉片受體(μ、δ、κ)中調節藥效學反應。藥效學反應可歸因於化合物刺激(激動)或抑制(拮抗)一或多種受體。某些本發明化合物可抑制(或拮抗)ORL-1受體，而亦刺激(或激動)一或多種其他類鴉片受體(例如為μ、δ及/或κ激動劑)。具有激動劑活性之本發明化合物可為完全或部分激動劑。
某些實施例中，本發明化合物可與至少一種其他醫療劑組合使用。其他醫療劑可為(但不限制於)μ-類鴉片激動劑、非類鴉片止痛劑、非類固醇抗發炎藥、Cox-II抑制劑、止吐劑、β-腎上腺素激導性阻斷劑、抗痙攣劑、抗憂鬱劑、Ca2+-通道阻斷劑、抗癌劑、或其混合物。
本發明之各種目的及優點將經由下列詳細說明而彰顯。
本發明提供新穎式I”化合物：
其中R1選自由以下所組成之群組：-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C12)環烷基、(C3-C12)環烷基-(C1-C6)烷基-、-(C3-C12)環烯基、(C3-C12)環烯基-(C1-C6)烷基-、-(6-至14-員)芳基、((6-至14-員)芳基)-(C1-C6)烷基-、二苯基(C1-C6)烷基-、-(3-至12-員)雜環、((3-至12-員)雜環)-(C1-C6)烷基-、-(OCH2CH2)s-O-(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、(C1-C10)烷氧基、C(鹵基)3、CH(鹵基)2、CH2(鹵基)、C(O)R5、-C(O)O-(C1-C10)烷基、及-(CH2)n-N(R6)2，其中每一者隨意地經1、2或3個獨立選出之R9基取代；R2a為氫、OH、或不存在；R2b為a)((6-至14-員)芳基)、-((5-至12-員)雜芳基)、或((3-至12-員)雜環)，其中每一者隨意地經一、二或三個獨立選出之R30基取代；或b)-Z-G-R10，前提是-Z-G-R10不為氫； 或者R2a與R2b一起形成=O；Z不存在或為-(CH2)m-，隨意地經1或2個-(C1-C6)烷基取代；G選自由以下所組成之群組：a)鍵、-(C1-C6)伸烷基、-(C2-C6)伸烯基；b)O、-OCO-、-C(=O)、=CH；c)NR8、=N-O、=N-NH；d)S、SO、SO2；及e)-NH-SO2；且當Z不存在且G為=CH、=N-O、或=N-NH時，則R2a不存在；R10選自由以下所組成之群組：氫、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-C(=O)、-C(=O)-(C1-C6)烷基、-C(=O)-(C2-C6)烯基、-C(=O)-(6-至14-員)芳基、-C(=O)-(C1-C6)烷基-(6-至14-員)芳基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、CN、NR5R6、-(C1-C6)烷基-NR5R6、-CONR5R6、-(C1-C6)烷基-CO-NR5R6、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C1-C6)烷氧基-COOR7、-CO-(CH2)n-COOR7、-CO-(CH2)n-CO-NR5R6、-(C3-C12)環烷基、((C3-C12)環烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)環烯基、((C4-C12)環烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)二環烷基、((C6-C14)二環烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三環烷基、((C8-C20)三環烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)二環烯基、((C7-C14)二環 烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三環烯基、((C8-C20)三環烯基)-(C1-C6)烷基-、-(6-至14-員)芳基、((6-至14-員)芳基)-(C1-C6)烷基-、-SO2-(C1-C6)烷基、-SO2-((C3-C12)環烷基)、-SO2-((C3-C12)環烷基)-(C1-C6)烷基、-SO2-((5-至12-員)雜芳基)、-SO2-((5-至12-員)雜芳基)-(C1-C6)烷基、-C(=O)-NH-((5-至12-員)雜芳基)、-C(=O)-NH-((5-至12-員)雜芳基)-(C1-C6)烷基、-C(=O)-NH-((3-至12-員)雜環)、-C(=O)-NH-((3-至12-員)雜環)-(C1-C6)烷基、SO2-((6-至14-員)芳基)、SO2-((6-至14-員)芳基)-(C1-C6)烷基、-(7-至12-員)二環系統、((7-至12-員)二環系統)-(C1-C6)烷基-、-(7-至12-員)二環型芳基、((7-至12-員)二環型芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5-至12-員)雜芳基、((5-至12-員)雜芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3-至12-員)雜環、((3-至12-員)雜環)-(C1-C6)烷基-、-(7-至12-員)二環雜環、((7-至12-員)二環雜環)-(C1-C6)烷基-、苯基、苄基及萘基；其中每一者隨意地經一、二、或三個獨立選自以下所組成之群組的取代基取代：-OH、(=O)、鹵基、-C(鹵基)3、-CH(鹵基)2、-CH2(鹵基)、-(C1-C6)烷基、鹵基(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羥基(C1-C6)烷基-、二羥基(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷氧基、((C1-C6)烷氧基)CO(C1-C6)烷氧基-、苯基、苄基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-NH(C1-C6)烷基-R14、-CN、-SH、-OR11、-CONR5R6、-(C1-C6烷基)-CO-NR5R6、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C1-C6)烷氧基-COOR7、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s- (C1-C6)烷基、-SO2-NR5aR6a、(C1-C6)烷基)磺醯基、((C1-C6)烷基)磺醯基(C1-C6)烷基-、-NH-SO2(C1-C6)烷基、NH2-SO2(C1-C6)烷基-、-N(SO2(C1-C6)烷基)2、-C(=NH)NH2、-NH-CO-(C1-C6)烷基、-NH-CO-NH2、-NH-C(=O)-NH-(C1-C6)烷基、-NH-C(=O)-(6-至14-員)芳基、-NH-C(=O)-(C1-C6)烷基-(6-至14-員)芳基、-NH-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-NH-C(=O)-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-NH-C(=O)-CH(NH2)-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C3-C12)環烷基、((C3-C12)環烷基)-(C1-C6)烷基-、-(6-至14-員)芳基、-(6-至14-員)芳氧基、-(C1-C6)烷氧基-C(O)NR5R6、-NH-(C1-C6)烷基-C(O)-NR5R6、-C(O)NH-(C1-C6)烷基-COOR7、((6-至14-員)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5-至12-員)雜芳基、((5-至12-員)雜芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3-至12-員)雜環、((3-至12-員)雜環)-(C1-C6)烷基-、-(7-至12-員)二環雜環、及((7-至12-員)二環雜環)-(C1-C6)烷基-；R3選自a)-H；或b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、或-(C2-C6)炔基；R4選自a)-H、-OH、鹵基、-C(鹵基)3、-CH(鹵基)2、-CH2(鹵基)、COOH、或CONH2；或b)-(C1-C5)烷基、-(C2-C5)烯基、-(C2-C5)炔基、-(CH2)n-O-(CH2)n-CH3、或-(C1-C5)烷氧基，其 中每一者隨意地經1、2、或3個獨立選出之R9基取代；R5及R6各自獨立地選自a)氫、-OH、鹵基、-C(鹵基)3、-CH(鹵基)2、-CH2(鹵基)；b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C5)烯基、-(C2-C5)炔基、-(CH2)n-O-(CH2)n-CH3、-(C1-C6)烷氧基，其中每一者隨意地經1、2、或3個獨立選自-OH、鹵基、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)環烷基、-CHO、-C(O)OH、-C(鹵基)3、-CH(鹵基)2、CH2(鹵基)、-(CH2)n-O-(CH2)n-CH3、苯基、或CONR5aR6a之取代基取代；c)-(C3-C8)環烷基、((C3-C8)環烷基)-(C1-C6)烷基-、-COOR7、-(C1-C6)烷基-COOR7、-CONH2、或(C1-C6)烷基-CONH-；d)隨意地經1、2、或3個獨立選出之R30基取代的((6-至14-員)芳基)；e)隨意地經1、2、或3個獨立選出之R30基取代的-((5-至12-員)雜芳基)；或者f)R5及R6連同彼等所連接之氮原子一起形成隨意地經1、2、或3個獨立選出之R30基取代的(3-至12-員)雜環；R5a及R6a各自獨立地選自由以下所組成之群組： a)氫、-OH、鹵基、-C(鹵基)3、-CH(鹵基)2、及-CH2(鹵基)；b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(CH2)n-O-(CH2)n-CH3、及-(C1-C6)烷氧基，其中每一者隨意地經1、2、或3個獨立選自-OH、鹵基、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)環烷基、-CHO、-COOH、-C(鹵基)3、-CH(鹵基)2、CH2(鹵基)、-(CH2)n-O-(CH2)n-CH3、及苯基之取代基取代；c)-(C3-C8)環烷基、((C3-C8)環烷基)-(C1-C6)烷基-、-COOR7、-(C1-C6)烷基-COOR7、-CONH2、及(C1-C6)烷基-CONH-；d)隨意地經1、2、或3個獨立選出之R30基取代的-((6-至14-員)芳基)；e)隨意地經1、2、或3個獨立選出之R30基取代的-((5-至12-員)雜芳基)；或者f)R5a及R6a連同彼等所連接之氮原子一起形成隨意地經1、2、或3個獨立選出之R30基取代的(3-至12-員)雜環；R7各自獨立地選自由以下所組成之群組：氫、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C12)環烷基、-(C4-C12)環烯基、((C3-C12)環烷基)-(C1-C6)烷基-、及((C4-C12)環烯基)-(C1-C6)烷基-； R8各自獨立地選自H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)環烷基、-(C3-C12)環烯基、((C3-C12)環烷基)-(C1-C6)烷基-、((C3-C12)環烯基)-(C1-C6)烷基-、-C(=O)(C1-C6)烷基或SO2(C1-C6)烷基；R9各自獨立地選自-OH、鹵基、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)環烷基、-CHO、-C(O)OH、-C(鹵基)3、-CH(鹵基)2、CH2(鹵基)、-(CH2)n-O-(CH2)n-CH3、苯基、或CONR5aR6a；R11各自獨立地選自-C(鹵基)3、-CH(鹵基)2、-CH2(鹵基)、-(C2-C5)烯基、-(C2-C5)炔基、-(CH2)n-O-(CH2)n-CH3、(6-至14-員)芳基、((6-至14-員)芳基)-(C1-C6)烷基-、或(5-至12-員)雜芳基、((5-至12-員)雜芳基)-(C1-C6)烷基-，其中每一者隨意地經1、2、或3個獨立選出之R9基取代；R14各自獨立地選自-COOR7、-(C1-C6)烷基-COOR7、-C(=O)-(C1-C6)烷基-COOR7、-(C1-C6)烷基-C(=O)-(C1-C6)烷基-COOR7、CONH2、或-(C1-C6)烷基-CONH；R30各自獨立地選自COOR7、CONR5aR6a、-(C1-C6)烷基、-C(=O)、CN、-(3-至12-員)雜芳基、((3-至12-員)雜芳基)-(C1-C6)烷基-、NH2、鹵基、及((6-至14-員)芳基)-(C1-C6)烷氧基-；m為1、2、3、4、5、或6之整數；n為0、1、2、3、4、5、或6之整數； s為1、2、3、4、5、或6之整數；前提是當R4為-(C1-C5)烷氧基時，則：a)R2a及R2b不可一起形成=O；或者b)當R2b為-Z-G-R10，且-Z-G-R10為：a. OH；b. -(C1-C6)烷基；c. 2-丙烯基；d. 2-丙炔基時，則R2a不可為OH；或者c)當組合-Z-G-R10為：a. OH；b. -O-C(=O)-(C1-C6)烷基；或c. -O-C(=O)-(C2-C6)烯基時，則R2a不可為H；且前提是當R4為OH時，則：a)當R2b為-Z-G-R10，且-Z-G-R10為：e. 甲基；f. 乙基；g. 2-丙烯基；或h. 2-丙炔基時，則R2a不可為OH；b)當R2b為-Z-G-R10，且-Z-G-R10為：a. OH；b. -O-C(=O)-(C1-C6)烷基；或 c. -O-C(=O)-(C2-C6)烯基時，則R2a不可為H；且前提是當R3為(C1-C6)烷基或(C2-C6)烯基，且R4為H、OH、或(C1-C5)烷氧基時，則R2b不為：a)隨意經取代之(5-至12-員)雜芳基；b)隨意經取代之(3-至12-員)雜環；或c)未經取代之苯基或經F或Cl、甲基、CF3、羥基、甲氧基、(3-至12-員)雜環、或NH2取代之苯基；且前提是當R4為OH且R1為(C1-C10)烷基時，則R2a及R2b不可一起為=O；且前提是當R4為氫且當R1及R3均為甲基時，則：a)R2a及R2b不可一起形成=O或=N-OH；或者b)如果R2a為氫時，則R2b不可為NH2或NHC(O)CH3；且前提是當R2a為H時，則R2b不可為-Z-G-R10，其中-Z-G-R10為：a)-CH2-CHR20-C(=O)R21，其中R20為H、或-(C1-C6)烷基，且R21選自由以下所組成之群組：H、-(C1-C10)烷基、-(C3-C12)環烷基、((C3-C12)環烷基)-(C1-C6)烷基-、苯基、及苯基-(C1-C6)烷基；或b)-CH2-CHR20-CR22R23OH，其中 R20為如上所定義者，且R22及R23各自獨立地選自由以下所組成之群組：H、-(C1-C10)烷基、((C3-C12)環烷基)-(C1-C6)烷基-、苯基、及苯基-(C1-C6)烷基；或c)-CH2-CR20=CR23R24，其中R20及R23為如上所定義者，且R24選自由以下所組成之群組：H、及-(C1-C6)烷基；及其藥學上可接受之鹽及溶劑化物。
一實施例中，本發明提供新穎式IA”化合物：
其中R1、R2a、R2b、R3、及R4為如以上式I”所定義者，及其藥學上可接受之鹽及溶劑化物。
另一實施例中，本發明提供新穎式IB”化合物：
其中R1、R2a、R2b、R3、及R4為如以上式I”所定義者，及其藥學上可接受之鹽及溶劑化物。
另一實施例中，本發明提供新穎式IC”化合物：
其中R1、R2a、R2b、R3、及R4為如以上式I”所定義者，及其藥學上可接受之鹽及溶劑化物。
另一實施例中，本發明提供新穎式ID”化合物：
其中R1、R2a、R2b、R3、及R4為如以上式I”所定義者，及其藥學上可接受之鹽及溶劑化物。
一實施例中，本發明提供新穎式I”化合物：
其中R1選自由以下所組成之群組：-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C12)環烷基、(C3-C12)環烷基-(C1-C6)烷基-、-(C3-C12)環烯基、(C3-C12)環烯基-(C1-C6)烷基-、-(6-至14-員)芳基、((6-至14-員)芳基)-(C1-C6)烷基-、二苯基(C1-C6)烷基-、-(3-至12-員)雜環、((3-至12-員)雜環)-(C1-C6)烷基-、-(OCH2CH2)s-O-(C1-C6)烷基、 -(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、(C1-C10)烷氧基、C(鹵基)3、CH(鹵基)2、CH2(鹵基)、C(O)R5、-C(O)O-(C1-C10)烷基、及-(CH2)n-N(R6)2，其中每一者隨意地經1、2或3個獨立選出之R9基取代；R2a為氫、OH、或不存在；R2b為a)((6-至14-員)芳基)、-((5-至12-員)雜芳基)、或((3-至12-員)雜環)，其中每一者隨意地經一、二或三個獨立選出之R30基取代；或b)-Z-G-R10，前提是-Z-G-R10不為氫；或者R2a與R2b一起形成=O；Z不存在或為-(CH2)m-，隨意地經1或2個-(C1-C6)烷基取代；G選自由以下所組成之群組：a)鍵、-(C1-C6)伸烷基、-(C2-C6)伸烯基；b)O、-OCO-、-C(=O)、=CH；c)NR8、=N-O、=N-NH；d)S、SO、SO2；及e)-NH-SO2；且當Z不存在且G為=CH、=N-O、或=N-NH時，則R2a不存在；R10選自由以下所組成之群組：氫、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-C(=O)、-C(=O)-(C1-C6)烷基、-C(=O)-(C2-C6)烯基、-C(=O)-(6-至14-員)芳基、-C(=O)-(C1-C6)烷 基-(6-至14-員)芳基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、CN、NR5R6、-(C1-C6)烷基-NR5R6、-CONR5R6、-(C1-C6)烷基-CO-NR5R6、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C1-C6)烷氧基-COOR7、-CO-(CH2)n-COOR7、-CO-(CH2)n-CO-NR5R6、-(C3-C12)環烷基、((C3-C12)環烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)環烯基、((C4-C12)環烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)二環烷基、((C6-C14)二環烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三環烷基、((C8-C20)三環烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)二環烯基、((C7-C14)二環烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三環烯基、((C8-C20)三環烯基)-(C1-C6)烷基-、-(6-至14-員)芳基、((6-至14-員)芳基)-(C1-C6)烷基-、-SO2-(C1-C6)烷基、-SO2-((C3-C12)環烷基)、-SO2-((C3-C12)環烷基)-(C1-C6)烷基、-SO2-((5-至12-員)雜芳基)、-SO2-((5-至12-員)雜芳基)-(C1-C6)烷基、-C(=O)-NH-((5-至12-員)雜芳基)、-C(=O)-NH-((5-至12-員)雜芳基)-(C1-C6)烷基、-C(=O)-NH-((3-至12-員)雜環)、-C(=O)-NH-((3-至12-員)雜環)-(C1-C6)烷基、SO2-((6-至14-員)芳基)、SO2-((6-至14-員)芳基)-(C1-C6)烷基、-(7-至12-員)二環系統、((7-至12-員)二環系統)-(C1-C6)烷基-、-(7-至12-員)二環型芳基、((7-至12-員)二環型芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5-至12-員)雜芳基、((5-至12-員)雜芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3-至12-員)雜環、((3-至12-員)雜環)-(C1-C6)烷基-、-(7-至12-員)二環雜環、((7-至12-員)二環雜環)-(C1- C6)烷基-、苯基、苄基及萘基；其中每一者隨意地經一、二、或三個獨立選自以下所組成之群組的取代基取代：-OH、(=O)、鹵基、-C(鹵基)3、-CH(鹵基)2、-CH2(鹵基)、-(C1-C6)烷基、鹵基(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羥基(C1-C6)烷基-、二羥基(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷氧基、((C1-C6)烷氧基)CO(C1-C6)烷氧基-、苯基、苄基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-NH(C1-C6)烷基-R14、-CN、-SH、-OR11、-CONR5R6、-(C1-C6烷基)-CO-NR5R6、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C1-C6)烷氧基-COOR7、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、-SO2-NR5aR6a、(C1-C6)烷基)磺醯基、((C1-C6)烷基)磺醯基(C1-C6)烷基-、-NH-SO2(C1-C6)烷基、NH2-SO2(C1-C6)烷基-、-N(SO2(C1-C6)烷基)2、-C(=NH)NH2、-NH-CO-(C1-C6)烷基、-NH-CO-NH2、-NH-C(=O)-NH-(C1-C6)烷基、-NH-C(=O)-(6-至14-員)芳基、-NH-C(=O)-(C1-C6)烷基-(6-至14-員)芳基、-NH-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-NH-C(=O)-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-NH-C(=O)-CH(NH2)-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C3-C12)環烷基、((C3-C12)環烷基)-(C1-C6)烷基-、-(6-至14-員)芳基、-(6-至14-員)芳氧基、-(C1-C6)烷氧基-C(O)NR5R6、-NH-(C1-C6)烷基-C(O)-NR5R6、-C(O)NH-(C1-C6)烷基-COOR7、((6-至14-員)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5-至12-員)雜芳基、((5-至12-員)雜芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3-至12-員)雜環、((3-至12-員)雜環)-(C1-C6)烷基-、-(7-至12-員)二環雜環、及((7-至12-員) 二環雜環)-(C1-C6)烷基-；R3選自a)-H；或b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、或-(C2-C6)炔基；R4選自a)-H、-OH、鹵基、-C(鹵基)3、-CH(鹵基)2、-CH2(鹵基)、COOH、或CONH2；或b)-(C1-C5)烷基、-(C2-C5)烯基、-(C2-C5)炔基、-(CH2)n-O-(CH2)n-CH3、或-(C1-C5)烷氧基，其中每一者隨意地經1、2、或3個獨立選出之R9基取代；R5及R6各自獨立地選自a)氫、-OH、鹵基、-C(鹵基)3、-CH(鹵基)2、-CH2(鹵基)；b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C5)烯基、-(C2-C5)炔基、-(CH2)n-O-(CH2)n-CH3、-(C1-C6)烷氧基，其中每一者隨意地經1、2、或3個獨立選自-OH、鹵基、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)環烷基、-CHO、-C(O)OH、-C(鹵基)3、-CH(鹵基)2、CH2(鹵基)、-(CH2)n-O-(CH2)n-CH3、苯基、或CONR5aR6a之取代基取代；c)-(C3-C8)環烷基、((C3-C8)環烷基)-(C1-C6)烷基- 、-COOR7、-(C1-C6)烷基-COOR7、-CONH2、或(C1-C6)烷基-CONH-；d)隨意地經1、2、或3個獨立選出之R30基取代的((6-至14-員)芳基)；e)隨意地經1、2、或3個獨立選出之R30基取代的-((5-至12-員)雜芳基)；或者f)R5及R6連同彼等所連接之氮原子一起形成隨意地經1、2、或3個獨立選出之R30基取代的(3-至12-員)雜環；R5a及R6a各自獨立地選自由以下所組成之群組：a)氫、-OH、鹵基、-C(鹵基)3、-CH(鹵基)2、及-CH2(鹵基)；b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(CH2)n-O-(CH2)n-CH3、及-(C1-C6)烷氧基，其中每一者隨意地經1、2、或3個獨立選自-OH、鹵基、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)環烷基、-CHO、-COOH、-C(鹵基)3、-CH(鹵基)2、CH2(鹵基)、-(CH2)n-O-(CH2)n-CH3、及苯基之取代基取代；c)-(C3-C8)環烷基、((C3-C8)環烷基)-(C1-C6)烷基-、-COOR7、-(C1-C6)烷基-COOR7、-CONH2、及(C1-C6)烷基-CONH-；d)隨意地經1、2、或3個獨立選出之R30基取 代的-(6-至14-員)芳基；e)隨意地經1、2、或3個獨立選出之R30基取代的-((5-至12-員)雜芳基)；或者f)R5a及R6a連同彼等所連接之氮原子一起形成隨意地經1、2、或3個獨立選出之R30基取代的(3-至12-員)雜環；R7各自獨立地選自由以下所組成之群組：氫、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C12)環烷基、-(C4-C12)環烯基、((C3-C12)環烷基)-(C1-C6)烷基-、及((C4-C12)環烯基)-(C1-C6)烷基-；R8各自獨立地選自H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)環烷基、-(C3-C12)環烯基、((C3-C12)環烷基)-(C1-C6)烷基-、((C3-C12)環烯基)-(C1-C6)烷基-、-C(=O)(C1-C6)烷基或SO2(C1-C6)烷基；R9各自獨立地選自-OH、鹵基、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)環烷基、-CHO、-C(O)OH、-C(鹵基)3、-CH(鹵基)2、CH2(鹵基)、-(CH2)n-O-(CH2)n-CH3、苯基、或CONR5aR6a；R11各自獨立地選自-C(鹵基)3、-CH(鹵基)2、-CH2(鹵基)、-(C2-C5)烯基、-(C2-C5)炔基、-(CH2)n-O-(CH2)n-CH3、(6-至14-員)芳基、((6-至14-員)芳基)-(C1-C6)烷基-、或(5-至12-員)雜芳基、((5-至12-員)雜芳基)-(C1-C6)烷基-，其中每一者隨意地經1、2、或3個獨立選出之R9基 取代；R14各自獨立地選自-COOR7、-(C1-C6)烷基-COOR7、-C(=O)-(C1-C6)烷基-COOR7、-(C1-C6)烷基-C(=O)-(C1-C6)烷基-COOR7、CONH2、或-(C1-C6)烷基-CONH；R30各自獨立地選自COOR7、CONR5aR6a、-(C1-C6)烷基、-C(=O)、CN、-(3-至12-員)雜芳基、((3-至12-員)雜芳基)-(C1-C6)烷基-、NH2、鹵基、及((6-至14-員)芳基)-(C1-C6)烷氧基-；m為1、2、3、4、5、或6之整數；n為0、1、2、3、4、5、或6之整數；s為1、2、3、4、5、或6之整數；前提是當R4為-(C1-C5)烷氧基時，則：a)R2a及R2b不可一起形成=O；或者b)當R2b為-Z-G-R10，且-Z-G-R10為：a. OH；b. -(C1-C6)烷基；c. -(C2-C6)烯基；或d. -(C2-C6)炔基時，則R2a不可為OH；或者c)當組合-Z-G-R10為：a. OH；b. -O-C(=O)-(C1-C6)烷基；或c. -O-C(=O)-(C2-C6)烯基時，則R2a不可為H； 且前提是當R4為OH時，則：a)當R2b為-Z-G-R10，且-Z-G-R10為：a. -(C1-C6)烷基；b. -(C2-C6)烯基；c. 或-(C2-C6)炔基時，則R2a不可為OH；或者b)當R2b為-Z-G-R10，且-Z-G-R10為：a. OH；b. -O-C(=O)-(C1-C6)烷基；或c. -O-C(=O)-(C2-C6)烯基時，則R2a不可為H；且前提是當R3為(C1-C6)烷基或(C2-C6)烯基，且R4為H、OH、或(C1-C5)烷氧基時，則R2b不為：a)隨意經取代之(5-至12-員)雜芳基；b)隨意經取代之(3-至12-員)雜環；或c)未經取代之苯基或經鹵基、(C1-C6)烷基、C(鹵基)3、羥基、(C1-C6)烷氧基、(3-至12-員)雜環、或NH2取代之苯基；且前提是當R4為OH且R1為(C1-C10)烷基時，則R2a及R2b不可一起為=O；且前提是當R4為氫且當R1及R3均為甲基時，則：a)R2a及R2b不可一起形成=O或=N-OH；或者b)如果R2a為氫時，則R2b不可為NH2或NHC(O)CH3； 且前提是當R2a為H時，則R2b不可為-Z-G-R10，其中-Z-G-R10為：a)-CH2-CHR20-C(=O)R21，其中R20為H、或-(C1-C6)烷基，且R21選自由以下所組成之群組：H、-(C1-C10)烷基、-(C3-C12)環烷基、((C3-C12)環烷基)-(C1-C6)烷基-、-(6-至14-員)芳基、及((6-至14-員)芳基)-(C1-C6)烷基-；或b)-CH2-CHR20-CR22R23OH，其中R20為如上所定義者，且R22及R23各自獨立地選自由以下所組成之群組：H、-(C1-C10)烷基、((C3-C12)環烷基)-(C1-C6)烷基-、-(6-至14-員)芳基、及((6-至14-員)芳基)-(C1-C6)烷基-；或c)-CH2-CR20=CR23R24，其中R20及R23為如上所定義者，且R24選自由以下所組成之群組：H、及-(C1-C6)烷基；及其藥學上可接受之鹽及溶劑化物。
另一方面，本發明提供新穎式I’化合物：
其中R1選自由以下所組成之群組：-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C12)環烷基、(C3-C12)環烷基-(C1-C6)烷基-、-(C3-C12)環烯基、(C3-C12)環烯基-(C1-C6)烷基-、-(6-至14-員)芳基、((6-至14-員)芳基)-(C1-C6)烷基-、二苯基(C1-C6)烷基-、-(3-至12-員)雜環、((3-至12-員)雜環)-(C1-C6)烷基-、-(OCH2CH2)s-O-(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、(C1-C10)烷氧基、C(鹵基)3、CH(鹵基)2、CH2(鹵基)、C(O)R5、-C(O)O-(C1-C10)烷基、及-(CH2)n-N(R6)2，其中每一者隨意地經1、2或3個獨立選出之R9基取代；R2a不存在或為OH；R2b為a)((6-至14-員)芳基)、或((3-至12-員)雜環)，其中每一者隨意地經一、二或三個獨立選出之R30基取代；或b)-Z-G-R10，前提是-Z-G-R10不為氫； 或者R2a與R2b一起形成=O；Z不存在或為-(CH2)m-，隨意地經1或2個-(C1-C6)烷基取代；G選自由以下所組成之群組：a)鍵、-(C1-C6)伸烷基、-(C2-C6)伸烯基；b)O、-OCO-、-C(=O)、=CH；c)NR8、=N-O、=N-NH；d)S、SO、及SO2；R10選自由以下所組成之群組：氫、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-C(=O)、-C(=O)-(C1-C6)烷基、-C(=O)-(C2-C6)烯基、-C(=O)-(6-至14-員)芳基、-C(=O)-(C1-C6)烷基-(6-至14-員)芳基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、CN、NR5R6、-(C1-C6)烷基-NR5R6、-CONR5R6、-(C1-C6)烷基-CO-NR5R6、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C1-C6)烷氧基-COOR7、-CO-(CH2)n-COOR7、-CO-(CH2)n-CO-NR5R6、-(C3-C12)環烷基、((C3-C12)環烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)環烯基、((C4-C12)環烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)二環烷基、((C6-C14)二環烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三環烷基、((C8-C20)三環烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)二環烯基、((C7-C14)二環烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三環烯基、((C8-C20)三環烯基)-(C1-C6)烷基-、-(6-至14-員)芳基、((6-至14-員)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(7-至12-員)二環系 統、((7-至12-員)二環系統)-(C1-C6)烷基-、-(7-至12-員)二環型芳基、((7-至12-員)二環型芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5-至12-員)雜芳基、((5-至12-員)雜芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3-至12-員)雜環、((3-至12-員)雜環)-(C1-C6)烷基-、-(7-至12-員)二環雜環、((7-至12-員)二環雜環)-(C1-C6)烷基-、苯基、苄基及萘基；其中每一者隨意地經一、二、或三個獨立選自以下所組成之群組的取代基取代：-OH、(=O)、鹵基、-C(鹵基)3、-CH(鹵基)2、-CH2(鹵基)、-(C1-C6)烷基、鹵基(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羥基(C1-C6)烷基-、二羥基(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷氧基、((C1-C6)烷氧基)CO(C1-C6)烷氧基-、苯基、苄基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-NH(C1-C6)烷基-R14、-CN、-SH、-OR11、-CONR5R6、-(C1-C6烷基)-CO-NR5R6、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C1-C6)烷氧基-COOR7、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基)磺醯基、((C1-C6)烷基)磺醯基(C1-C6)烷基-、-NH-SO2(C1-C6)烷基、NH2-SO2(C1-C6)烷基-、-N(SO2(C1-C6)烷基)2、-C(=NH)NH2、-NH-CO-(C1-C6)烷基、-NH-CO-NH2、-NH-C(=O)-NH-(C1-C6)烷基、-NH-C(=O)-(6-至14-員)芳基、-NH-C(=O)-(C1-C6)烷基-(6-至14-員)芳基、-NH-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-NH-C(=O)-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-NH-C(=O)-CH(NH2)-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C3-C12)環烷基、((C3-C12)環烷基)-(C1-C6)烷基-、-(6-至14-員)芳基、-(6-至14-員)芳氧基、-(C1-C6)烷氧 基-C(O)NR5R6、-NH-(C1-C6)烷基-C(O)-NR5R6、-C(O)NH-(C1-C6)烷基-COOR7、((6-至14-員)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5-至12-員)雜芳基、((5-至12-員)雜芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3-至12-員)雜環、((3-至12-員)雜環)-(C1-C6)烷基-、-(7-至12-員)二環雜環、及((7-至12-員)二環雜環)-(C1-C6)烷基-；R3選自a)-H；或b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、或-(C2-C6)炔基；R4選自a)-H、-OH、鹵基、-C(鹵基)3、-CH(鹵基)2、-CH2(鹵基)、COOH、或CONH2；或b)-(C1-C5)烷基、-(C2-C5)烯基、-(C2-C5)炔基、-(CH2)n-O-(CH2)n-CH3、或-(C1-C5)烷氧基，其中每一者隨意地經1、2、或3個獨立選出之R9基取代；R5及R6各自獨立地選自a)氫、-OH、鹵基、-C(鹵基)3、-CH(鹵基)2、-CH2(鹵基)；b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C5)烯基、-(C2-C5)炔基、-(CH2)n-O-(CH2)n-CH3、-(C1-C6)烷氧基，其中每一者隨意地經1、2、或3個獨立選自-OH、鹵基、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2- C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)環烷基、-CHO、-C(O)OH、-C(鹵基)3、-CH(鹵基)2、CH2(鹵基)、-(CH2)n-O-(CH2)n-CH3、苯基、或CONR5R6之取代基取代；c)-(C3-C8)環烷基、((C3-C8)環烷基)-(C1-C6)烷基-、-COOR7、-(C1-C6)烷基-COOR7、-CONH2、或(C1-C6)烷基-CONH-；d)隨意地經1、2、或3個獨立選出之R30基取代的((6-至14-員)芳基)；或者e)R5及R6連同彼等所連接之氮原子一起形成隨意地經1、2、或3個獨立選出之R30基取代的(4-至8-員)雜環；R5a及R6a各自獨立地選自由以下所組成之群組：a)氫、-OH、鹵基、-C(鹵基)3、-CH(鹵基)2、及-CH2(鹵基)；b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(CH2)n-O-(CH2)n-CH3、及-(C1-C6)烷氧基，其中每一者隨意地經1、2、或3個獨立選自-OH、鹵基、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)環烷基、-CHO、-COOH、-C(鹵基)3、-CH(鹵基)2、CH2(鹵基)、-(CH2)n-O-(CH2)n-CH3、及苯基之取代基取代；c)-(C3-C8)環烷基、((C3-C8)環烷基)-(C1-C6)烷 基-、-COOR7、-(C1-C6)烷基-COOR7、-CONH2、及(C1-C6)烷基-CONH-；d)隨意地經1、2、或3個獨立選出之R3o基取代的-(6-至14-員)芳基；或者e)R5a及R6a連同彼等所連接之氮原子一起形成隨意地經1、2、或3個獨立選出之R30基取代的(4-至8-員)雜環；R7各自獨立地選自由以下所組成之群組：氫、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C12)環烷基、-(C4-C12)環烯基、((C3-C12)環烷基)-(C1-C6)烷基-、及((C4-C12)環烯基)-(C1-C6)烷基-；R8各自獨立地選自H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)環烷基、-(C3-C12)環烯基、((C3-C12)環烷基)-(C1-C6)烷基-、((C3-C12)環烯基)-(C1-C6)烷基-、-C(=O)(C1-C6)烷基或SO2(C1-C6)烷基；R9各自獨立地選自-OH、鹵基、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)環烷基、-CHO、-C(O)OH、-C(鹵基)3、-CH(鹵基)2、CH2(鹵基)、-(CH2)n-O-(CH2)n-CH3、苯基、或CONR5aR6a；R11各自獨立地選自-C(鹵基)3、-CH(鹵基)2、-CH2(鹵基)、-(C2-C5)烯基、-(C2-C5)炔基、-(CH2)n-O-(CH2)n-CH3、(6-至14-員)芳基、((6-至14-員)芳基)-(C1-C6)烷基-、或(5-至12-員)雜芳基、((5-至12-員)雜芳基)-(C1-C6)烷 基-，其中每一者隨意地經1、2、或3個獨立選出之R9基取代；R14各自獨立地選自-COOR7、-(C1-C6)烷基-COOR7、-C(=O)-(C1-C6)烷基-COOR7、-(C1-C6)烷基-C(=O)-(C1-C6)烷基-COOR7、CONH2、或-(C1-C6)烷基-CONH；R30各自獨立地選自COOR7、CONR5aR6a、-(C1-C6)烷基、-C(=O)、CN、-(3-至12-員)雜芳基、((3-至12-員)雜芳基)-(C1-C6)烷基-、NH2、鹵基、及((6-至14-員)芳基)-(C1-C6)烷氧基-；m為1、2、3、4、5、或6之整數；n為0、1、2、3、4、5、或6之整數；s為1、2、3、4、5、或6之整數；前提是當R4為-(C1-C5)烷氧基時，則：a)R2a及R2b不可一起形成=O；或者b)當R2b為-Z-G-R10，且-Z-G-R10為：a. OH；或b. -(C1-C6)烷基；時，則R2a不可為OH；或者c)當組合-Z-G-R10為OH時，則R2a不可為H；及其藥學上可接受之鹽及溶劑化物。
一實施例中，本發明提供新穎式IA’化合物：
其中R1、R2a、R2b、R3、及R4為如以上式I’所定義者，及其藥學上可接受之鹽及溶劑化物。
另一實施例中，本發明提供新穎式IB’化合物：
其中R1、R2a、R2b、R3、及R4為如以上式I’所定義者，及其藥學上可接受之鹽及溶劑化物。
另一實施例中，本發明提供新穎式IC’化合物：
其中R1、R2a、R2b、R3、及R4為如以上式I’所定義者，及其藥學上可接受之鹽及溶劑化物。
另一實施例中，本發明提供新穎式ID’化合物：
其中R1、R2a、R2b、R3、及R4為如以上式I’所定義者，及其藥學上可接受之鹽及溶劑化物。
本發明進一步提供新穎式I化合物：
其中R1選自由以下所組成之群組：-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C12)環烷基、(C3-C12)環烷基-(C1-C6)烷基-、-(C3-C12)環烯基、(C3-C12)環烯基-(C1-C6)烷基-、-(6-至14-員)芳基、((6-至14-員)芳基)-(C1-C6)烷基-、二苯基(C1-C6)烷基-、-(OCH2CH2)s-O-(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、(C1-C10)烷氧基、C(鹵基)3、CH(鹵基)2、CH2(鹵基)、C(O)R5、-C(O)O-(C1-C10)烷基、及-(CH2)n-N(R6)2，其中每一者隨意地經1、2或3個獨立選出之R9基取代；R2a不存在或為OH；R2b為a)((6-至14-員)芳基)、或((3-至12-員)雜環)，其中每一者隨意地經一、二或三個獨立選出之R30基取代；或b)-Z-G-R10，前提是-Z-G-R10不為氫；或者R2a與R2b一起形成=O； Z不存在或為-(CH2)m-，隨意地經1或2個-(C1-C6)烷基取代；G選自由以下所組成之群組：a)鍵、-(C1-C6)伸烷基、-(C2-C6)伸烯基；b)O、-OCO-、-C(=O)、=CH；c)NR8、=N-O、=N-NH；d)S、SO、及SO2；R10選自由以下所組成之群組：氫、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-C(=O)、-C(=O)-(C1-C6)烷基、-C(=O)-(C2-C6)烯基、-C(=O)-(6-至14-員)芳基、-C(=O)-(C1-C6)烷基-(6-至14-員)芳基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、CN、NR5R6、-(C1-C6)烷基-NR5R6、-CONR5R6、-(C1-C6)烷基-CO-NR5R6、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C1-C6)烷氧基-COOR7、-CO-(CH2)n-COOR7、-CO-(CH2)n-CO-NR5R6、-(C3-C12)環烷基、((C3-C12)環烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)環烯基、((C4-C12)環烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)二環烷基、((C6-C14)二環烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三環烷基、((C8-C20)三環烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)二環烯基、((C7-C14)二環烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三環烯基、((C8-C20)三環烯基)-(C1-C6)烷基-、-(6-至14-員)芳基、((6-至14-員)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(7-至12-員)二環系統、((7-至12-員)二環系統)-(C1-C6)烷基-、-(7-至12-員) 二環型芳基、((7-至12-員)二環型芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5-至12-員)雜芳基、((5-至12-員)雜芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3-至12-員)雜環、((3-至12-員)雜環)-(C1-C6)烷基-、-(7-至12-員)二環雜環、((7-至12-員)二環雜環)-(C1-C6)烷基-、苯基、苄基及萘基；其中每一者隨意地經一、二、或三個獨立選自以下所組成之群組的取代基取代：-OH、(=O)、鹵基、-C(鹵基)3、-CH(鹵基)2、-CH2(鹵基)、-(C1-C6)烷基、鹵基(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羥基(C1-C6)烷基-、二羥基(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷氧基、((C1-C6)烷氧基)CO(C1-C6)烷氧基-、苯基、苄基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-NH(C1-C6)烷基-R14、-CN、-SH、-OR11、-CONR5R6、-(C1-C6烷基)-CO-NR5R6、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C1-C6)烷氧基-COOR7、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基)磺醯基、((C1-C6)烷基)磺醯基(C1-C6)烷基-、-NH-SO2(C1-C6)烷基、NH2-SO2(C1-C6)烷基-、-N(SO2(C1-C6)烷基)2、-C(=NH)NH2、-NH-CO-(C1-C6)烷基、-NH-CO-NH2、-NH-C(=O)-NH-(C1-C6)烷基、-NH-C(=O)-(6-至14-員)芳基、-NH-C(=O)-(C1-C6)烷基-(6-至14-員)芳基、-NH-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-NH-C(=O)-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-NH-C(=O)-CH(NH2)-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C3-C12)環烷基、((C3-C12)環烷基)-(C1-C6)烷基-、-(6-至14-員)芳基、-(6-至14-員)芳氧基、-(C1-C6)烷氧基-C(O)NR5R6、-NH-(C1-C6)烷基-C(O)-NR5R6、-C(O)NH- (C1-C6)烷基-COOR7、((6-至14-員)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5-至12-員)雜芳基、((5-至12-員)雜芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3-至12-員)雜環、((3-至12-員)雜環)-(C1-C6)烷基-、-(7-至12-員)二環雜環、及((7-至12-員)二環雜環)-(C1-C6)烷基-；R3選自a)-H；或b)-(C1-C5)烷基、-(C2-C5)烯基、或-(C2-C5)炔基；R4選自a)-H、-OH、鹵基、-C(鹵基)3、-CH(鹵基)2、-CH2(鹵基)、COOH、或CONH2；或b)-(C1-C5)烷基、-(C2-C5)烯基、-(C2-C5)炔基、-(CH2)n-O-(CH2)n-CH3、或-(C1-C5)烷氧基，其中每一者隨意地經1、2、或3個獨立選出之R9基取代；R5及R6各自獨立地選自a)氫、-OH、鹵基、-C(鹵基)3、-CH(鹵基)2、-CH2(鹵基)；b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C5)烯基、-(C2-C5)炔基、-(CH2)n-O-(CH2)n-CH3、-(C1-C6)烷氧基，其中每一者隨意地經1、2、或3個獨立選自-OH、鹵基、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)環烷 基、-CHO、-C(O)OH、-C(鹵基)3、-CH(鹵基)2、CH2(鹵基)、-(CH2)n-O-(CH2)n-CH3、苯基、或CONR5R6之取代基取代；c)-(C3-C8)環烷基、((C3-C8)環烷基)-(C1-C6)烷基-、-COOR7、-(C1-C6)烷基-COOR7、-CONH2、或(C1-C6)烷基-CONH-；d)隨意地經1、2、或3個獨立選出之R30基取代的((6-至14-員)芳基)；或者e)R5及R6連同彼等所連接之氮原子一起形成隨意地經1、2、或3個獨立選出之R30基取代的(4-至8-員)雜環；R7各自獨立地選自由以下所組成之群組：氫、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C12)環烷基、-(C4-C12)環烯基、((C3-C12)環烷基)-(C1-C6)烷基-、及((C4-C12)環烯基)-(C1-C6)烷基-；R8各自獨立地選自H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)環烷基、-(C3-C12)環烯基、((C3-C12)環烷基)-(C1-C6)烷基-、((C3-C12)環烯基)-(C1-C6)烷基-、-C(=O)(C1-C6)烷基或SO2(C1-C6)烷基；R9各自獨立地選自-OH、鹵基、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)環烷基、-CHO、-C(O)OH、-C(鹵基)3、-CH(鹵基)2、CH2(鹵基)、-(CH2)n-O-(CH2)n-CH3、苯基、或CONR5R6； R11各自獨立地選自-C(鹵基)3、-CH(鹵基)2、-CH2(鹵基)、-(C2-C5)烯基、-(C2-C5)炔基、-(CH2)n-O-(CH2)n-CH3、(6-至14-員)芳基、((6-至14-員)芳基)-(C1-C6)烷基-、(5-至12-員)雜芳基、或((5-至12-員)雜芳基)-(C1-C6)烷基，其中每一者隨意地經1、2、或3個獨立選出之R9基取代；R14各自獨立地選自-COOR7、-(C1-C6)烷基-COOR7、-C(=O)-(C1-C6)烷基-COOR7、-(C1-C6)烷基-C(=O)-(C1-C6)烷基-COOR7、CONH2、或-(C1-C6)烷基-CONH；R30各自獨立地選自COOR7、CONR5R6、-(C1-C6)烷基、CN、-(3-至12-員)雜芳基、((3-至12-員)雜芳基)-(C1-C6)烷基-、NH2、鹵基、及((6-至14-員)芳基)-(C1-C6)烷氧基-；m為1、2、3、4、5、或6之整數；n為0、1、2、3、4、5、或6之整數；s為1、2、3、4、5、或6之整數；前提是當R4為-(C1-C5)烷氧基時，則：a)R2a及R2b不可一起形成=O；或者b)當R2b為-Z-G-R10，且-Z-G-R10為：a. OH；或b. -(C1-C6)烷基；時，則R2a不可為OH；或者c)當組合-Z-G-R10為OH時，則R2a不可為H；及其藥學上可接受之鹽、前藥及溶劑化物。
一實施例中，本發明提供新穎式IA化合物：
其中R1、R2a、R2b、R3、及R4為如以上式I所定義者，及其藥學上可接受之鹽、前藥及溶劑化物。
另一實施例中，本發明提供新穎式IB化合物：
其中R1、R2a、R2b、R3、及R4為如以上式I所定義者，及其藥學上可接受之鹽、前藥及溶劑化物。
另一實施例中，本發明提供新穎式IC化合物：
其中R1、R2a、R2b、R3、及R4為如以上式I所定義者，及其藥學上可接受之鹽、前藥及溶劑化物。
另一實施例中，本發明提供新穎式ID化合物：
其中R1、R2a、R2b、R3、及R4為如以上式I所定義者，及其藥學上可接受之鹽、前藥及溶劑化物。
下列態樣可供上示任一式選用
項目1. 某些態樣中，R2a不存在。
項目2. 某些態樣中，R2a為氫。
項目3. 某些態樣中，R2a為OH。
項目4. 某些態樣中，R2a及R2b一起形成=O。
項目5. 項目1至3中任一項之某些態樣中，R2b為((6-至14-員)芳基)或((3-至12-員)雜環)，其中每一者隨意地經一或多個R30取代。
項目6. 項目1至3中任一項之某些態樣中，R2b為-Z-G-R10，前提是-Z-G-R10不為氫。
項目7. 項目1至6中任一項之某些態樣中，Z不存在。
項目8. 項目1至3、或6中任一項之某些態樣中，Z為CH2。
項目9. 項目1至3、或6至7中任一項之某些態樣中，G為NR8。
項目10. 項目9之某些態樣中，G為NR8，其中R8為氫。
項目11. 項目9之其他態樣中，G為NR8，其中R8為(C1-C6)烷基。
項目12. 項目11之其他態樣中，G為NR8，其中R8為甲基或乙基。
項目13. 項目1至3、或6至8中任一項之某些態樣中，G為鍵。
項目14. 項目1至3、或6至8中任一項之某些態樣中，G為O。
項目15. 項目1至3、或6至8中任一項之某些態樣中，G為-OCO-。
項目16. 項目1至3、或6至8中任一項之某些態 樣中，G為-C(=O)。
項目17. 項目1至3、或6至8中任一項之某些態樣中，G為=CH。
項目18. 項目1至3、或6至8中任一項之某些態樣中，G為=N-O。
項目19. 項目1至3、或6至8中任一項之某些態樣中，G為S。
項目20. 項目1至3、或6至8中任一項之某些態樣中，G為SO。
項目21. 項目1至3、或6至8中任一項之某些態樣中，G為SO2。
項目22. 項目1至3、或6至21中任一項之某些態樣中，R10為-(6-至14-員)芳基或((6-至14-員)芳基)-(C1-C6)烷基-，隨意地經一、二或三個獨立地選自-(C1-C6)烷基、鹵基、C(鹵基)3、CH(鹵基)2、CH2(鹵基)、-(C1-C6)烷基-CO-NR5R6、NH2-SO2(C1-C6)烷基-、或-SO2-NR5aR6a之取代基取代。某些態樣中，R10經-(C1-C6)烷基取代。
項目23. 項目22之某些態樣中，R10經-SO2-NR5aR6a取代。
項目24. 項目23之某些態樣中，R5a或R6a中至少一者為氫。
項目25. 項目22或23中任一項之某些態樣中，R5a及R6a均為氫。
項目26. 項目22之某些態樣中，R10為隨意經取代 之苯基或苄基。
項目27. 某些態樣中，R10為-(5-至12-員)雜芳基、(5-至12-員)雜芳基-(C1-C6)烷基-、-(3-至12-員)雜環、((3-至12-員)雜環)-(C1-C6)烷基-、(7-至12-員)二環雜環、或((7-至12-員)二環雜環)-(C1-C6)烷基-，其中每一者隨意地經取代。
項目28. 項目27之某些態樣中，R10隨意地一、二或三個獨立地選自由以下所組成之群組的取代基取代：-(C1-C6)烷基、-(C3-12)環烷基、-(6-至14-員)芳基、及-(5-至12-員)雜芳基。
項目29. 項目27之某些態樣中，R10經COOR7取代。
項目30. 項目27之某些態樣中，R7為-(C1-C6)烷基。
項目31. 項目27之某些態樣中，R10為經COOR7或NH2取代之哌啶基。
項目32. 項目27之某些態樣中，R10為吡咯啶基。
項目33. 項目27之某些態樣中，R10為隨意經取代之吡啶基。
項目34. 項目27之其他態樣中，R10為呋喃基。
項目35. 某些態樣中，R10為隨意經取代之-C(=O)-((6-至14-員)芳基)。
項目36. 某些態樣中，R10為隨意經取代之-C(=O)-NH-(4-至12-員)雜芳基。
項目37. 其他態樣中，R10為-C(=O)或-C(=O)-(C2-C6)烯基，隨意地經-(C3-C12)環烷基、-(6-至14-員)芳基或-(5-至12-員)雜芳基取代。
項目38. 項目37之某些態樣中，R10經-(C3-C12)環烷基取代。
項目39. 某些態樣中，R10為-C(=O)-(C1-C6)烷基-(6-至14-員)芳基，隨意地經鹵基取代。。
項目40. 某些態樣中，R10為NR5R6或-(C1-C6)烷基-NR5NR6，其中每一者隨意地經取代。
項目41. 項目40之某些態樣中，R5或R6中至少一者為氫。
項目42. 項目40或41中任一項之某些態樣中，R5或R6中至少一者為-(C1-C6)烷基。
項目43. 項目40之某些態樣中，R5或R6中至少一者為-(6-至14-員)芳基。
項目44. 項目40之某些態樣中，R5或R6中至少一者為-(5-至12-員)雜芳基。
項目45. 項目40或41中任一項之其他態樣中，R5或R6中至少一者為氫，且另一者為-(C1-C6)烷基-COOR7。
項目46. 項目45之某些態樣中，R7為氫。
項目47. 項目45之某些態樣中，R7為-(C1-C6)烷基。
項目48. 某些態樣中，R10為CONR5R6。
項目49. 項目48之某些態樣中，R5或R6中至少 一者為隨意經取代之-(C1-C6)烷基。
項目50. 項目48或49中任一項之某些態樣中，R5或R6中至少一者經苯基取代。
項目51. 項目48之其他態樣中，R5或R6中至少一者為隨意地經一、二或三個獨立選出之R30基取代之-(6-至14-員)芳基。
項目52. 項目48之其他態樣中，R5或R6中至少一者為經一個R30基取代之-(6-至14-員)芳基。
項目53. 項目52之某些態樣中，R30為-(C1-C6)烷基。
項目54. 項目52之某些態樣中，R30為COOR7。
項目55. 項目54之其他態樣中，R7為氫。
項目56. 項目48之某些態樣中，R5或R6中至少一者為-(5-至12-員)雜芳基或-(3-至12-員)雜環。
項目57. 項目48之某些態樣中，R5及R6連同彼等所連接之氮一起形成隨意經取代之-(3-至12-員)雜環。
項目58. 項目57之某些態樣中，該-(3-至12-員)雜環經一、二或三個獨立選出之鹵基、C(鹵基)3、CH(鹵基)2、或CH2(鹵基)取代。
項目59. 某些態樣中，R10為隨意經取代之-SO2-(C1-C6)烷基。
項目60. 某些態樣中，R10為隨意經取代之-SO2-(C3-C12)環烷基。
項目61. 某些態樣中，R10為隨意經取代之-SO2- (5-至12-員)雜芳基。
項目62. 某些態樣中，R10為隨意經取代之-SO2-((6-至14-員)芳基)或-SO2-((6-至14-員)芳基)-(C1-C6)烷基。
項目63. 項目60之某些態樣中，R10經一、二或三個獨立選出之鹵基、C(鹵基)3、CH(鹵基)2、或CH2(鹵基)取代。
項目64. 某些態樣中，R10為隨意經取代之-(C1-C6)烷基-NR5R6。
項目65. 項目64之某些態樣中，R5及R6中至少一者為氫。
項目66. 項目64或65中任一項之某些態樣中，R5及R6中至少一者為COOR7。
項目67. 項目66之某些態樣中，R7為-(C1-C6)烷基。
項目68. 某些態樣中，R2a為氫，且R2b為-Z-G-R10，其中Z不存在，G為NR8(其中R8為氫)，且R10為經-(5-至12-員)雜芳基取代之-C(=O)-(C2-C6)烯基。
項目69. 其他態樣中，R2a為氫，且R2b為-Z-G-R10，其中Z不存在，G為NR8(其中R8為(C1-C6)烷基)，且R10為((6-至14-員)芳基)-(C1-C6)烷基-。
項目70. 其他態樣中，R2a為氫，且R2b為-Z-G-R10，其中Z為CH2，G為鍵，且R10為CONR5R6，其中R5或R6中之一者為氫，且另一者為經一個R30取代之(6- 至14-員)芳基，其中R30為COOR7，其中R7為氫。
項目71. 其他態樣中，R2a為氫，且R2b為-Z-G-R10，其中Z不存在，G為NR8(其中R8為(C1-C6)烷基)，且R10為經(6-至14-員)芳基取代之-C(=O)。
項目72. 某些態樣中，R2a為氫，且R2b為-Z-G-R10，其中Z為CH2，G為O，且R10為經-(C1-C6)烷基-CO-NR5R6取代之(6-至14-員)芳基，其中R5及R6均為氫。
項目73. 其他態樣中，R2a為氫，且R2b為-Z-G-R10，其中Z不存在，G為NR8(其中R8為氫)，且R10為經NH2-SO2(C1-C6)烷基-取代之(6-至14-員)芳基。
項目74. 其他態樣中，R2a為氫，且R2b為-Z-G-R10，其中Z不存在，G為NR8(其中R8為(C1-C6)烷基)，且R10為經NH2-SO2(C1-C6)烷基-取代之-(6-至14-員)芳基。
項目75. 其他態樣中，R2a為氫，且R2b為-Z-G-R10，其中Z不存在，G為NR8(其中R8為(C1-C6)烷基)，且R10為經-(5-至12-員)雜芳基或-(3-至-12-員)雜環取代之-C(=O)-(C2-C6)烯基。
項目76. 其他態樣中，R2a為氫，且R2b為-Z-G-R10，其中Z不存在，G為NR8(其中R8為氫)，且R10為經NH2-SO2(C1-C6)烷基-取代之-(6-至14-員)芳基。
項目77. 其他態樣中，R2a為氫，且R2b為-Z-G-R10，其中Z不存在，G為NR8(其中R8為(C1-C6)烷基)， 且R10為CONR5R6，其中R5或R6中之一者為氫且另一者為-(C1-C6)烷基-COOR7。
項目78. 其他態樣中，R2a為氫，且R2b為-Z-G-R10，其中Z不存在，G為鍵，且R10為經-COOR7取代之-(3-至12-員)雜環，其中R7為氫。
項目79. 其他態樣中，R2a為氫，且R2b為-Z-G-R10，其中Z為CH2，G為NR8(其中R8為氫)，且R10為經兩個鹵基取代之-C(=O)-(C1-C6)烷基-(6-至14-員)芳基。
項目80. 其他態樣中，R2a為氫，且R2b為-Z-G-R10，其中Z不存在，G為NR8(其中R8為(C1-C6)烷基)，且R10為CONR5R6，其中R5或R6中之一者為氫且另一者為-(C1-C6)烷基-COOR7。
項目81. 其他態樣中，R2a為氫，且R2b為-Z-G-R10，其中Z不存在，G為NR8(其中R8為(C1-C6)烷基)，且R10為經-(3-至12-員)雜環取代之-C(=O)-(C2-C6)烯基。
項目82. 一態樣中，R2a為氫，且R2b為-Z-G-R10，其中Z不存在，G為NR8(其中R8為-(C1-C6)烷基)，且R10為經COOR7取代之((3-至12-員)雜環)-(C1-C6)烷基-。
項目83. 項目82之一態樣中，R7為-(C1-C6)烷基。
項目84. 某些態樣中，R2a為氫，且R2b為-Z-G-R10，其中Z不存在，G為NR8(其中R8為氫)，且R10為隨意經取代之-SO2-((6-至14-員)芳基)。
項目85. 某些態樣中，R2a為氫，且R2b為-Z-G- R10，其中Z不存在，G為-N-SO2，且R10為-(6-至14-員)芳基或((6-至14-員)芳基)-(C1-C6)烷基-，其中每一者隨意地經取代。
項目86. 某些態樣中，R2a為氫，且R2b為-Z-G-R10，其中Z不存在，G為NR8(其中R8為-(C1-C6)烷基)，且R10為經-SO2-NR5aR6a取代之-(6-至14-員)芳基。
項目87. 一態樣中，R2a為氫，且R2b為-Z-G-R10，其中Z不存在，G為NR8(其中R8為氫)，且R10為-(C1-C6)烷基-NR5R6。
項目88. 項目87之一態樣中，R5及R6中至少一者為氫。
項目89. 項目87或88中任一項之一態樣中，R5及R6中至少一者為-COOR7。
項目90. 項目89之一態樣中，R7為-(C1-C6)烷基。
項目91. 一態樣中，R2a為氫，且R2b為-Z-G-R10，其中Z不存在，G為NR8(其中R8為-(C1-C6)烷基)，且R10為CONR5R6。
項目92. 項目91之一態樣中，R5及R6連同彼等所連接之氮原子一起形成隨意經取代之-(3-至12-員)雜環。
項目93. 項目92之一態樣中，該-(3-至12-員)雜環經一個R30基取代。
項目94. 項目93之一態樣中，R30選自由以下所組 成之群組：鹵基、C(鹵基)3、CH(鹵基)2、及CH2(鹵基)。
項目95. 一態樣中，R2a為氫，且R2b為-Z-G-R10，其中Z不存在，G為NR8(其中R8為氫)，且R10為隨意經取代之-SO2-((6-至14-員)芳基)。
項目96. 項目95之一態樣中，R10經一、二或三個獨立地選自由以下所組成之群組的取代基取代：鹵基、C(鹵基)3、CH(鹵基)2、及CH2(鹵基)。
項目97. 一態樣中，R2a為氫，且R2b為-Z-G-R10，其中Z不存在，G為-N-SO2，且R10為隨意經取代之-(6-至14-員)芳基。
項目98. 項目97之一態樣中，R10隨意地經一、二或三個獨立地選自由以下所組成之群組的取代基取代：鹵基、C(鹵基)3、CH(鹵基)2、及CH2(鹵基)。
項目99. 一態樣中，R2a為氫，且R2b為-Z-G-R10，其中Z不存在，G為NR8，且R10為-CONR5R6。
項目100. 項目99之一態樣中，R8為-(C1-C6)烷基。
項目101. 項目99或100中任一項之一態樣中，R5及R6中至少一者為氫。
項目102. 項目99至101中任一項之一態樣中，R5及R6中至少一者為隨意經取代之-(6-至14-員)芳基。
項目103. 項目102之一態樣中，該-(6至14-員)芳基經一個R30基取代。
項目104. 項目103之一態樣中，R30為-(C1-C6)烷 基。
項目105. 一態樣中，R2a為氫，且R2b為-Z-G-R10，其中Z不存在，G為NR8，且R10為隨意經取代之((6-至14-員)芳基)-(C1-C6)烷基-。
項目106. 項目105之一態樣中，R8為氫。
項目107. 項目105或106中任一項之一態樣中，R10經-(C1-C6)烷基取代。
項目108. 一態樣中，R2a為氫，且R2b為-Z-G-R10，其中Z不存在，G為NR8，且R10為-(3-至12-員)雜環、((3-至12-員)雜環)-(C1-C6)烷基-、(7-至12-員)二環雜環、或((7-至12-員)二環雜環)-(C1-C6)烷基-，其中每一者隨意地經取代。
項目109. 項目108之一態樣中，R8為氫。
項目110. 項目108或109中任一項之一態樣中，R10經-COOR7取代。
項目111. 項目110之一態樣中，R7為-(C1-C6)烷基。
項目112. 一態樣中，R2a為氫，且R2b為-Z-G-R10，其中Z不存在，G為NR8，且R10為隨意經取代之-C(=O)-NH-((3-至12-員)雜環)。
項目113. 項目112之一態樣中，R8為-(C1-C6)烷基。
項目114. 項目112或113中任一項之一態樣中，R10經一、二或三個獨立選出之鹵基、C(鹵基)3、CH(鹵基)2 、及CH2(鹵基)取代。
項目115. 一態樣中，R2a為氫，且R2b為-Z-G-R10，其中Z不存在，G為NR8，且R10為隨意經取代之((6-至14-員)芳基)-(C1-C6)烷基-。
項目116. 項目115之一態樣中，R8為氫。
項目117 項目115或116中任一項之一態樣中，R10經-SO2-NR5aR6a取代。
項目118. 項目117之一態樣中，R5a及R6a中至少一者為氫。
項目119. 項目117或118中任一項之一態樣中，R5a及R6a均為氫。
項目120. 一態樣中，R2a為氫，且R2b為-Z-G-R10，其中Z不存在，G為NR8，且R10為隨意經取代之-C(=O)。
項目121. 項目120之一態樣中，R8為-(C1-C6)烷基。
項目122. 項目120或121中任一項之一態樣中，R10經-(6-至14-員)芳基取代。
項目123. 項目122之一態樣中，R10經苯基或苄基取代。
項目124. 項目120或121之任一項中，R10經-(3-至12-員)雜環或(5-至12-員)雜芳基取代。
項目125. 一態樣中，R2a為氫，且R2b為-Z-G-R10，其中Z不存在，G為NR8，且R10為(6-至14-員)芳 基或((6-至14-員)芳基)-(C1-C6)烷基-，其中每一者隨意地經取代。
項目126. 項目125之一態樣中，R8為氫。
項目127. 項目125或126中任一項之一態樣中，R10經一、二或三個獨立選出之鹵基、C(鹵基)3、CH(鹵基)2、或CH2(鹵基)取代。
項目128. 一態樣中，R2a為氫，且R2b為-Z-G-R10，其中Z不存在，G為NR8，且R10為隨意經取代之-C(=O)-(C1-C6)烷基。
項目129. 一態樣中，R2a為氫，且R2b為-Z-G-R10，其中Z不存在，G為NR8，且R10為NR5R6。
項目130. 項目129之一態樣中，R8為氫。
項目131. 項目129或130之任一項中，R5或R6中至少一者為氫。
項目132. 項目129至131之任一項中，R5或R6中至少一者為-COOR7。
項目133. 項目132之一態樣中，R7為-(C1-C6)烷基。
項目134. 一態樣中，R2a為氫，且R2b為-Z-G-R10，其中Z不存在，G為NR8，且R10為隨意經取代之-SO2-((6-至14-員)芳基)。
項目135. 項目134之一態樣中，R8為氫。
項目136. 項目134或135中任一項之一態樣中，R10經一、二或三個獨立選出之鹵基、C(鹵基)3、CH(鹵基)2 、或CH2(鹵基)取代。
項目137. 一態樣中，R2a為氫，且R2b為-Z-G-R10，其中Z不存在，G為NR8，且R10為隨意經取代之-((6-至14-員)芳基)-(C1-C6)烷基。
項目138. 項目137之一態樣中，R8為-(C1-C6)烷基。
項目139. 項目137或138中任一項之一態樣中，R10經-SO2-NR5aR6a取代。
項目140. 項目139之一態樣中，R5a及R6a中至少一者為氫。
項目141. 項目139或140中任一項之一態樣中，R5a及R6a均為氫。
項目142. 一態樣中，R2a為氫，且R2b為-Z-G-R10，其中Z不存在，G為NR8，且R10為隨意經取代之-(C1-C6)烷基-NR5R6。
項目143. 項目142之一態樣中，R5及R6中至少一者為氫。
項目144. 項目142或143中任一項之一態樣中，R5及R6中至少一者為-COOR7。
項目145. 項目144之一態樣中，R7為-(C1-C6)烷基。
本發明之具體化合物包括：2-(((8-甲氧基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-亞基)胺基)氧基)乙酸(化合物1)； 8-甲氧基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-酮肟(化合物2)；2-(((6R,11R)-8-甲氧基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)氧基)乙醯胺(化合物3)；2-(((6R,11S)-8-甲氧基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)氧基)乙醯胺(化合物4)；8-甲氧基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-酮-O-(2-(二乙胺基)乙基)肟(化合物5)；8-甲氧基-3,6-二甲基-11-亞丙基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮(化合物6)；4-(11,11-二羥基-8-甲氧基-6-甲基-1,2,5,6-四氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-3(4H)-基)-N,N-二甲基-2,2-二苯基丁醯胺(化合物7)；(6R,11S)-8-甲氧基-N,3,6-三甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-胺(化合物8)；(6R,11R)-8-甲氧基-N,3,6-三甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-胺(化合物9)；3-(環丙基甲基)-8-甲氧基-6-甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-酮O-甲基肟(化合物10)；((6S,11R)-8-甲氧基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)甲醇(化合物11)；2-(8-甲氧基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-亞基)乙酸(Z)-乙酯(化合物12)；(Z)-2-(8-甲氧基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋 苯並[d]氮-11-亞基)乙酸(化合物13)；2-((6S,11R)-8-甲氧基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)乙酸乙酯(化合物14)；2-((6S,11R)-8-甲氧基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)乙酸(化合物15)；(E)-3-(呋喃-3-基)-N-((6R,11R)-8-甲氧基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)-N-甲基丙烯醯胺(化合物16)；4-((6R,11S)-11-羥基-8-甲氧基-6-甲基-1,2,5,6-四氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-3(4H)-基)-N,N-二甲基-2,2-二苯基丁醯胺(化合物17)；8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-酮肟(化合物18)；4-(11-(羥基亞胺基)-8-甲氧基-6-甲基-1,2,5,6-四氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-3(4H)-基)-N,N-二甲基-2,2-二苯基丁醯胺(化合物19)；(E)-3-(呋喃-3-基)-N-((6R,11S)-8-甲氧基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)-N-甲基丙烯醯胺(化合物20)；4-((6R,11R)-8,11-二羥基-6-甲基-1,2,5,6-四氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-3(4H)-基)-N,N-二甲基-2,2-二苯基丁醯胺(化合物21)；4-((6R,11S)-8,11-二羥基-6-甲基-1,2,5,6-四氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-3(4H)-基)-N,N-二甲基-2,2-二苯基丁醯胺 (化合物22)；(E)-3-(呋喃-3-基)-N-((2R,6R,11S)-8-甲氧基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)丙烯醯胺(化合物23)；(E)-3-(呋喃-3-基)-N-((2R,6R,11S)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)-N-甲基丙烯醯胺(化合物24)；(E)-N-乙基-3-(呋喃-3-基)-N-((2R,6R,11S)-8-甲氧基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)丙烯醯胺(化合物25)；4-氟-N'-((2S,6R)-8-甲氧基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-亞基)苯甲醯肼(化合物26)；N-((2R,6R,11S)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)-N-甲基-2-(4-(甲磺醯基)苯基)乙醯胺)(化合物27)；4-(((2R,6R,11S)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)(甲基)胺基)-4-側氧基丁酸(化合物28)；(2R,6R,11S)-3,6-二甲基-11-(甲基(苯乙基)胺基)-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-8-醇(化合物29)；4-((((2R,6S,11R)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)胺基)甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(化合物30)；4-((((2R,6S,11R)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫- 2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)(甲基)胺基)甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(化合物31)；4-(2-((6S,11R)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)乙醯胺基)苯甲酸(化合物32)；5-(((2R,6S,11S)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)甲氧基)菸鹼酸(化合物33)；5-(((6S,11R)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)甲氧基)菸鹼酸(化合物34)；2-(2-((6S,11R)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)乙醯胺基)苯甲酸(化合物35)；3-((6S,11R)-8-甲氧基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)苯甲腈(化合物36)；3-((6R,11S)-11-羥基-8-甲氧基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)苯甲腈(化合物37)；3-((6S,11R)-8-甲氧基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)苯甲酸(化合物38)；N-((2R,6R,11R)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)-N-甲基苯甲醯胺(化合物39)；3-(((6S,11R)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)甲氧基)苯甲酸(化合物40)；3-(((2R,6S,11S)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫- 2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)甲氧基)苯甲酸(化合物41)；(6S,11R)-11-(3-(1H-四唑-5-基)苯基)-8-甲氧基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮(化合物42)；(1S)-1-(5-氯-6-(((6S,11R)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)甲氧基)吡啶-3-基)乙-1,2-二醇(化合物43)；4-(((6S,11S)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)甲氧基)苯甲醯胺(化合物44)；4-(3-((2R,6R,11S)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)-3-甲基脲基)苯甲酸(化合物45)；4-(3-((2R,6R,11R)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)-3-甲基脲基)苯甲酸(化合物46)；3-(((2R,6R,11S)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)(甲基)胺基甲醯基)苯甲酸(化合物47)；3-(((2R,6R,11R)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)(甲基)胺基甲醯基)苯甲酸(化合物48)；2-(((2R,6R,11S)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)(甲基)胺基甲醯基)苯甲酸(化合物49)；2-(4-(((2R,6R,11S)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六 氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)胺基)苯基)乙磺醯胺(化合物50)；2-(4-(((2R,6R,11S)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)(甲基)胺基)苯基)乙磺醯胺(化合物51)；4-((6S,11R)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-甲醯胺基)苯甲酸(化合物52)；2-(((6S,11R)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)甲氧基)異菸鹼醯胺(化合物53)；3-((6S,11R)-8-甲氧基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)苯甲醯胺(化合物54)；(2S)-1-(2-((6S,11R)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)乙醯基)吡咯啶-2-羧酸(化合物55)；(2R,6R,11S)-3-(環丙基甲基)-8-甲氧基-N,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-胺(化合物56)；(E)-N-((2R,6R,11S)-3-(環丙基甲基)-8-甲氧基-6-甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)-3-(呋喃-3-基)-N-甲基丙烯醯胺(化合物57)；2-(4-(((2R,6R,11S)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)胺基)苯基)乙磺醯胺(化合物58)；4-(((2R,6R,11R)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)(甲基)胺基甲醯基)苯甲酸(化 合物59)；3-((6R,11R)-11-羥基-8-甲氧基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)苯甲腈(化合物60)；(6S,11R)-11-(3-(苄氧基)苯基)-8-甲氧基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮(化合物61)；3-((6R,11R)-11-羥基-8-甲氧基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)苯甲酸甲酯(化合物62)；3-((6R,11S)-11-羥基-8-甲氧基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)苯甲醯胺(化合物63)；3-((6R,11S)-11-羥基-8-甲氧基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)苯甲酸甲酯(化合物64)；(6R,11R)-11-(3-(1H-四唑-5-基)苯基)-8-甲氧基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-醇(化合物65)；(6R,11S)-11-(3-(1H-四唑-5-基)苯基)-8-甲氧基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-醇(化合物66)；3-((6R,11R)-11-羥基-8-甲氧基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)苯甲醯胺(化合物67)；3-(3-((2R,6R,11S)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六 氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)-3-甲基脲基)丙酸(化合物68)；(6R)-8-甲氧基-3,6-二甲基-11-(吡咯啶-1-基)-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮(化合物69)；1-((6R)-8-甲氧基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)哌啶-4-胺(化合物70)；3-((6R,11S)-11-羥基-8-甲氧基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)苯甲酸(化合物71)；1-(2-((6S,11R)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)乙醯基)哌啶-4-羧酸(化合物72)；2-(((2R,6R,11S)-3-(環丙基甲基)-8-甲氧基-6-甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)(甲基)胺基)乙酸(化合物73)；1-((6R)-8-甲氧基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)哌啶-3-羧酸(化合物74)；2-(3,4-二氯苯基)-N-(((6S,11S)-8-甲氧基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)甲基)乙醯胺(化合物75)；2-(3-((2R,6S,11S)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)-3-甲基脲基)-4-甲基戊酸(化合物76)；(E)-N-((2R,6R,11S)-3-(環丙基甲基)-8-羥基-6-甲基- 1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)-3-(呋喃-3-基)-N-甲基丙烯醯胺(化合物77)；3-(4-氰苯基)-1-((2R,6R,11S)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)-1-甲基脲(化合物78)；3-(4-氰苯基)-1-((2R,6R,11S)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)-1-甲基脲(化合物79)；及其藥學上可接受鹽及溶劑化物。
本發明之較佳化合物包括：(E)-3-(呋喃-3-基)-N-((2R,6R,11S)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)-N-甲基丙烯醯胺(化合物24)；(2R,6R,11S)-3,6-二甲基-11-(甲基(苯乙基)胺基)-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-8-醇(化合物29)；4-(2-((6S,11R)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)乙醯胺基)苯甲酸(化合物32)；N-((2R,6R,11R)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)-N-甲基苯甲醯胺(化合物39)；4-(((6S,11S)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)甲氧基)苯甲醯胺(化合物44)；2-(4-(((2R,6R,11S)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六 氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)胺基)苯基)乙磺醯胺(化合物50)；2-(4-(((2R,6R,11S)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)(甲基)胺基)苯基)乙磺醯胺(化合物51)；(E)-N-((2R,6R,11S)-3-(環丙基甲基)-8-甲氧基-6-甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)-3-(呋喃-3-基)-N-甲基丙烯醯胺(化合物57)；2-(4-(((2R,6R,11S)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)胺基)苯基)乙磺醯胺(化合物58)；3-(3-((2R,6R,11S)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)-3-甲基脲基)丙酸(化合物68)；1-((6R)-8-甲氧基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)哌啶-3-羧酸(化合物74)；2-(3,4-二氯苯基)-N-(((6S,11S)-8-甲氧基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)甲基)乙醯胺(化合物75)；2-(3-((2R,6S,11S)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)-3-甲基脲基)-4-甲基戊酸(化合物76)；(E)-N-((2R,6R,11S)-3-(環丙基甲基)-8-羥基-6-甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)-3-(呋喃-3- 基)-N-甲基丙烯醯胺(化合物77)；3-(4-氰苯基)-1-((2R,6R,11S)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)-1-甲基脲(化合物78)；3-(4-氰苯基)-1-((2R,6R,11S)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)-1-甲基脲(化合物79)；及其藥學上可接受鹽及溶劑化物。
本發明之具體化合物亦包括：3-(4-氰苯基)-1-((6R,11R)-3-(環丙基甲基)-8-羥基-6-甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)-1-甲基脲(化合物80)；3-(4-氰苯基)-1-((6R,11S)-3-(環丙基甲基)-8-羥基-6-甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)-1-甲基脲(化合物81)；4-(3-((6R,11S)-3-(環丙基甲基)-8-甲氧基-6-甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)-3-甲基脲基)苯甲醯胺(化合物82)；(E)-N-((6R,11R)-3-(環丙基甲基)-8-羥基-6-甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)-3-(呋喃-3-基)-N-甲基丙烯醯胺(化合物83)；4-((2R,6R,11S)-11-(3-(4-氰苯基)-1-甲基脲基)-8-羥基-6-甲基-1,2,5,6-四氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-3(4H)-基)-N,N-二甲基-2,2-二苯基丁醯胺(化合物84)； (E)-N-((2R,6R,11S)-3-(環丙基甲基)-8-甲氧基-6-甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)-3-(呋喃-3-基)-N-甲基丙烯醯胺(化合物85)；(Z)-N-((2R,6R,11S)-3-(環丙基甲基)-8-甲氧基-6-甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)-3-(呋喃-3-基)-N-甲基丙烯醯胺(化合物86)；3-(4-氰苯基)-1-((2R,6R,11S)-8-羥基-6-甲基-3-苯乙基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)-1-甲基脲(化合物87)；3-(4-氰苯基)-1-((6R,11R)-3-(環丁基甲基)-8-羥基-6-甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)-1-甲基脲(化合物88)；3-(4-氰苯基)-1-((6R,11R)-3-(2,3-二氟苄基)-8-羥基-6-甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)-1-甲基脲(化合物89)；3-(4-氰苯基)-1-((2R,6R,11S)-3-(呋喃-3-基甲基)-8-羥基-6-甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)-1-甲基脲(化合物90)；3-((2R,6R,11S)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)-3,4-二氫喹唑啉-2(1H)-酮(化合物91)；及其藥學上可接受之鹽及溶劑化物。
本發明之具體實施例進一步包括：4-(2-(((2R,6S,11R)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六 氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)胺基)乙基)苯磺醯胺(化合物92)；4-(2-(((2S,6R,11S)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)胺基)乙基)苯磺醯胺(化合物93)；4-(2-(((2R,6S,11S)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)胺基)乙基)苯磺醯胺(化合物94)；4-(2-(((2S,6R,11R)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)胺基)乙基)苯磺醯胺(化合物95)；4-(2-(((2R,6S,11R)-3-(環丙基甲基)-8-羥基-6-甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)胺基)乙基)苯磺醯胺(化合物96)；4-(2-(((2R,6S,11S)-3-(環丙基甲基)-8-羥基-6-甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)胺基)乙基)苯磺醯胺(化合物97)；(2R,6S,11R)-11-((3,4-二氯苯乙基)胺基)-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-8-醇(化合物98)；(2R,6S,11S)-11-((3,4-二氯苯乙基)胺基)-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-8-醇(化合物99)；(2R,6S,11R)-11-((4-甲氧基苯乙基)胺基)-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-8-醇(化合物100)；(2R,6S,11R)-11-((4-氟苯乙基)胺基)-3,6-二甲基- 1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-8-醇(化合物101)；(2R,6S,11S)-3-(環丙基甲基)-6-甲基-11-((哌啶-4-基甲基)胺基)-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-8-醇(化合物102)；(2R,6S,11S)-3,6-二甲基-11-((2-(吡啶-4-基)乙基)胺基)-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-8-醇(化合物103)；(2R,6S,11R)-3,6-二甲基-11-((2-(噻吩-2-基)乙基)胺基)-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-8-醇(化合物104)；(2R,6S,11S)-11-((4-(第三丁基)苯乙基)胺基)-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-8-醇(化合物105)；4-((((2R,6S,11S)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)胺基)甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(化合物106)；4-((((2R,6S,11R)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)胺基)甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(化合物107)；4-((((2R,6S,11R)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)(甲基)胺基)甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(化合物108)；4-(2-(((2R,6S,11S)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)(甲基)胺基)乙基)苯磺醯胺 (化合物109)；(2R,6S,11S)-11-((2-(1H-吲哚-3-基)乙基)胺基)-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-8-醇(化合物110)；(3-(((2R,6S,11S)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)胺基)丙基)胺基甲酸第三丁酯(化合物111)；(2-(((2R,6S,11S)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)胺基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(化合物112)；N-((2R,6S,11S)-3-(環丙基甲基)-8-羥基-6-甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)噻吩-3-甲醯胺(化合物113)；N-((2R,6S,11S)-3-(環丙基甲基)-8-羥基-6-甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)-N-甲基噻吩-3-甲醯胺(化合物114)；N-((2R,6S,11S)-3-(環丙基甲基)-8-羥基-6-甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)-N-甲基苯甲醯胺(化合物115)；N-((2R,6S,11R)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)-N,4-二甲基戊醯胺(化合物116)；N-((2R,6S,11S)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)-N-甲基-2-苯基乙醯胺(化合物 117)；N-((2R,6S,11R)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)-N-甲基-2-苯基乙醯胺(化合物118)；N-((2R,6S,11R)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)-N-甲基苯甲醯胺(化合物119)；N-((2R,6S,11S)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)-N-甲基環己烷甲醯胺(化合物120)；N-((2R,6S,11R)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)-N-甲基環己烷甲醯胺(化合物121)；(E)-N-((2R,6S,11R)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)-N-甲基-3-(吡啶-3-基)丙烯醯胺(化合物122)；N-((2R,6S,11R)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)-N-甲基-2-(噻吩-3-基)乙醯胺(化合物123)；N-((2R,6S,11R)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)-N-甲基噻吩-3-甲醯胺(化合物124)；N-((2R,6S,11S)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)-N-甲基噻吩-3-甲醯胺(化合物 125)；N-((2R,6S,11S)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)-N-甲基-5-(三氟甲基)吡啶甲醯胺(化合物126)；N-((2R,6S,11R)-3-(環丙基甲基)-8-羥基-6-甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)噻吩-3-甲醯胺(化合物127)；N-((2R,6S,11S)-3-(環丙基甲基)-8-羥基-6-甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)-3-(三氟甲基)苯磺醯胺(化合物128)；N-((2R,6S,11R)-3-(環丙基甲基)-8-羥基-6-甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)-3-(三氟甲基)苯磺醯胺(化合物129)；N-((2R,6S,11S)-3-(環丙基甲基)-8-羥基-6-甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)-N-甲基-3-(三氟甲基)苯磺醯胺(化合物130)；N-((2R,6S,11S)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)-N-甲基-3-(三氟甲基)苯磺醯胺(化合物131)；N-((2R,6S,11R)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)-N-甲基-3-(三氟甲基)苯磺醯胺(化合物132)；3-(4-(第三丁基)苯基)-1-((2R,6S,11S)-3-(環丙基甲基)-8-羥基-6-甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11- 基)-1-甲基脲(化合物133)；1-((2R,6S,11S)-3-(環丙基甲基)-8-羥基-6-甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)-3-(5-氟苯並[d]噻唑-2-基)-1-甲基脲(化合物134)；1-((6R,11R)-6-烯丙基-8-甲氧基-3-甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)-3-(4-氰苯基)-1-甲基脲(化合物135)；3-(4-氰苯基)-1-((6R,11R)-8-甲氧基-3-甲基-6-丙基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)-1-甲基脲(化合物136)；3-(4-氰苯基)-1-((6R,11S)-8-羥基-3-甲基-6-丙基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)-1-甲基脲(化合物137)；3-(4-(胺甲基)苯基)-1-((6R,11S)-8-甲氧基-3-甲基-6-丙基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)-1-甲基脲(化合物138)；1-(5-氟苯並[d]噻唑-2-基)-3-((2R,6S,11R)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)脲(化合物139)；3-(5-氟苯並[d]噻唑-2-基)-1-((2R,6S,11R)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)-1-甲基脲(化合物140)；及其藥學上可接受之鹽及溶劑化物。
本案所用之術語“-(C1-C10)烷基”意指具有1至10個 碳原子之直鏈及支鏈非環型飽和烴。代表性直鏈-(C1-C10)烷基包括甲基、-乙基、-正丙基、-正丁基、-正戊基、-正己基、-正庚基、-正辛基、-正壬基及-正癸基。代表性支鏈-(C1-C10)烷基包括異丙基、另丁基、異丁基、第三丁基、異戊基、新戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、3-乙基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、5-甲基己基、6-甲基庚基等等。
本案所用之術語“-(C1-C6)烷基”意指具有1至6個碳原子之直鏈及支鏈非環型飽和烴。代表性直鏈-(C1-C6)烷基包括甲基、-乙基、-正丙基、-正丁基、-正戊基、及-正己基。代表性支鏈-(C1-C6)烷基包括異丙基、另丁基、異丁基、第三丁基、異戊基、新戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1,1-二甲基丙基、及1,2-二甲基丙基、甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、3-乙基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基等等。
本案所用之術語“-(C2-C10)烯基”意指具有2至10個碳原子且包括至少一個碳-碳雙鍵之直鏈及支鏈非環型烴。代表性直鏈及支鏈-(C2-C10)烯基包括-乙烯基、烯丙基、-1-丁烯基、-2-丁烯基、-異丁烯基、-1-戊烯基、-2- 戊烯基、-3-甲基-1-丁烯基、-2-甲基-2-丁烯基、-2,3-二甲基-2-丁烯基、-1-己烯基、-2-己烯基、3-己烯基等等。
本案所用之術語“-(C2-C6)烯基”意指具有2至6個碳原子且包括至少一個碳-碳雙鍵之直鏈及支鏈非環型烴。代表性直鏈及支鏈-(C2-C6)烯基包括-乙烯基、烯丙基、-1-丁烯基、-2-丁烯基、-異丁烯基、-1-戊烯基、-2-戊烯基、-3-甲基-1-丁烯基、-2-甲基-2-丁烯基等等。
本案所用之術語“-(C2-C10)炔基”意指具有2至10個碳原子且包括至少一個碳-碳三鍵之直鏈及支鏈非環型烴。代表性直鏈及支鏈-(C2-C10)炔基包括-乙炔基、-炔丙基、-1-丁炔基、-2-丁炔基、-1-戊炔基、-2-戊炔基、-3-甲基-1-丁炔基、-4-戊炔基、-1-己炔基、-2-己炔基、-5-己炔基等等。
本案所用之術語“-(C2-C6)炔基”意指具有2至6個碳原子且包括至少一個碳-碳三鍵之直鏈及支鏈非環型烴。代表性直鏈及支鏈-(C2-C6)炔基包括-乙炔基、-炔丙基、-1-丁炔基、-2-丁炔基、-1-戊炔基、-2-戊炔基、-3-甲基-1-丁炔基、-4-戊炔基等等。
本案所用之“-(C1-C10)烷氧基”意指具有一個或多個醚基及1至10個碳原子之直鏈或支鏈非環型烴。代表性直鏈及支鏈(C1-C10)烷氧基包括-甲氧基、-乙氧基、-丙氧基、-丁氧基、-戊氧基、-己氧基、-庚氧基、-甲氧基甲基、-2-甲氧基乙基、-5-甲氧基戊基、-3-乙氧基丁基等等。
本案所用之“-(C1-C6)烷氧基”意指具有一個或多個醚基及1至6個碳原子之直鏈或支鏈非環型烴。代表性直鏈及支鏈(C1-C5)烷氧基包括-甲氧基、-乙氧基、-丙氧基、-丁氧基、-戊氧基、-己氧基、-甲氧基甲基、-2-甲氧基乙基、-5-甲氧基戊基、-3-乙氧基丁基等等。
本案所用之“-(C1-C5)烷氧基”意指具有一個或多個醚基及1至5個碳原子之直鏈或支鏈非環型烴。代表性直鏈及支鏈(C1-C5)烷氧基包括-甲氧基、-乙氧基、-丙氧基、-丁氧基、-戊氧基、-甲氧基甲基、-2-甲氧基乙基、-5-甲氧基戊基、-3-乙氧基丁基等等。
本案所用之術語“-(C3-C12)環烷基”意指具有3至12個碳原子之環型飽和烴。代表性(C3-C12)環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、及環壬基、環癸基、環十一烷基、環十二烷基等等。
本案所用之“-(C6-C14)二環烷基”意指具有6至14個碳原子及至少一個飽和環型烷基環之二環型烴環系統。代表性-(C6-C14)二環烷基包括-茚滿基、-原冰片基、-1,2,3,4-四氫萘基、-5,6,7,8-四氫萘基、-全氫萘基等等。
本案所用之“-(C8-C20)三環烷基”意指具有8至20個碳原子及至少一個飽和環型烷基環之三環型烴環系統。代表性-(C8-C20)三環烷基包括-芘基、-金剛烷基、-1,2,3,4-四氫蒽基、-全氫蒽基、-苊基、-1,2,3,4-四氫菲基、-5,6,7,8-四氫菲基、-全氫菲基、十四氫-1H-環庚[a]萘基、十四氫-1H-環辛[e]茚基、十四氫-1H-環庚[e]薁基、十六 氫環辛[b]萘基、十六氫環庚[a]庚搭希基、三環-十五烷基、三環-十八烷基、三環-十九烷基、三環-二十烷基等等。
本案所用之術語“-(C4-C12)環烯基”意指具有4至12個碳原子且包括至少一個碳-碳雙鍵之環型烴。代表性-(C4-C12)環烯基包括-環丁烯基、-環戊烯基、-環戊二烯基、-環己烯基、-環己二烯基、-環庚烯基、-環庚二烯基、-環庚三烯基、-環辛烯基、-環辛二烯基、-環辛三烯基、-環辛四烯基、-環壬烯基、-環壬二烯基、-環癸烯基、-環癸二烯基、-原冰片烯基等等。
本案所用之“-(C7-C14)二環烯基”意指於至少一個環中具有至少一個碳-碳雙鍵且具有7至14個碳原子之二環型烴環系統。代表性-(C7-C14)二環烯基包括-二環[3.2.0]庚-2-烯基、-茚基、-并環戊二烯基、-萘基、-薁基、-并環庚二烯基、-1,2,7,8-四氫萘基等等。
本案所用之“-(C8-C20)三環烯基”意指於其中一個環中具有至少一個碳-碳雙鍵且具有8至20個碳原子之三環型烴環系統。代表性-(C8-C20)三環烯基包括-蒽基、-菲基、-萉基、-苊基、as-茚基、s-茚基、2,3,6,7,8,9,10,11-八氫-1H-環辛[e]茚基、2,3,4,7,8,9,10,11-八氫-1H-環庚[a]萘基、8,9,10,11-四氫-7H-環庚[a]萘基、2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13-十二氫-1H-環庚[a]并環庚二烯基、1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14-十四氫-二環庚[a,c]環辛烯基、2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13-十二氫-1H-二苯並[a,d]環壬烯 基等等。
本案所用之“-(3-至12-員)雜環”或“-(3-至12-員)雜環基”意指3-至12-員單環型雜環，其為飽和、或部分飽和、或非芳族。3員雜環可含有最多為1個之雜原子；4員雜環可含有最多為2個之雜原子；5員雜環可含有最多為4個之雜原子；6員雜環可含有最多為4個之雜原子；且7員雜環可含有最多為5個之雜原子。每個雜原子獨立地選自氮(其可為四級化)、氧、及硫(包括亞碸及碸)。-(3-至12-員)雜環可經由氮或碳原子連接。代表性-(3-至12-員)雜環包括吖丙啶基、噻唑啶基、嗎啉基、吡咯啶酮基、吡咯啶基、哌啶基、哌基、2,3-二氫呋喃基、二氫吡喃基、乙內醯脲基、戊內醯胺基、氧基、氧呾基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、四氫嘧啶基、四氫噻吩基、四氫噻喃基、氧基、硫呯基、3,4,5,6-四氫-2H-氮呯基、1,4-硫氮呯基、氮基、硫咁基等等。
本案所用之“-(5-至12-員)雜環”或“-(5-至12-員)雜環基”意指5-至12-員單環型雜環，其為飽和、或不飽和、或非芳族。5員雜環可含有最多為4個之雜原子；6員雜環可含有最多為4個之雜原子；且7員雜環可含有最多為5個之雜原子。代表性(5-至12-員)雜環包括噻唑啶基、嗎啉基、吡咯啶酮基、吡咯啶基、哌啶基、哌基、2,3-二氫呋喃基、二氫吡喃基、乙內醯脲基、戊內醯胺基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、四氫嘧 啶基、四氫噻吩基、四氫噻喃基、氧基、硫呯基、3,4,5,6-四氫-2H-氮呯基、1,4-硫氮呯基、氮基、硫咁基等等。
本案所用之“-(4-至8-員)雜環”或“-(4-至8-員)雜環基”意指4-至8-員單環型雜環，其為飽和或部分飽和、或非芳族。4員雜環可含有最多為2個之雜原子；5員雜環可含有最多為4個之雜原子；6員雜環可含有最多為4個之雜原子；且7員雜環可含有最多為5個之雜原子。每個雜原子獨立地選自氮(其可為四級化)、氧、及硫(包括亞碸及碸)。-(4-至8-員)雜環可經由氮或碳原子連接。代表性-(4-至8-員)雜環包括嗎啉基、哌啶基、哌基、2,3-二氫呋喃基、二氫吡喃基、乙內醯脲基、戊內醯胺基、氧基、氧呾基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、四氫嘧啶基、四氫噻吩基、四氫噻喃基等等。
本案所用之“-(7-至12-員)二環雜環”或“-(7-至12-員)二環雜環基”意指7-至12-員二環型雜環，其為飽和、不飽和、或非芳族。二環雜環中之至少一個環含有至少一個雜原子。-(7-至12-員)二環雜環含有1至4個獨立地選自氮(其可四級化)、氧、及硫(包括亞碸及碸)之雜原子。-(7-至12-員)二環雜環可經由氮或碳原子連接。代表性-(7-至10-員)二環雜環包括-喹啉基、-異喹啉基、-基、-香豆素基、-吲哚基、-吲基、-苯並[b]呋喃基、-苯並[b]噻吩基、-苯並[d][1,3]二茂基、-吲唑基、-嘌呤基、-4H-喹基、-異喹啉基、-喹啉基、-酞基、-萘啶基、-咔唑 基、-β-咔啉基、-吲哚啉基、異吲哚啉基、-1,2,3,4-四氫喹啉基、-1,2,3,4-四氫異喹啉基、吡咯並吡咯基等等。
本案所用之“-(6-至14-員)芳基”意指含有6至14個碳原子之芳族碳環，包括單及二環型環系統。代表性-(5-至14-員)芳基包括-茚基、-苯基、-萘基等等。
本案所用之“-(7-至12-員)二環型芳基”意指含有7至12個碳原子之二環型芳族碳環。代表性-(7-至12-員)二環型芳基包括-茚基、-萘基等等。
本案所用之“-(6-至14-員)芳氧基”意指被含有6至14個碳原子之芳族碳環(包括單及二環型環系統)取代之氧。代表性-(6-至14-員)芳氧基包括苯氧基及4-氟苯氧基等等。
本案所用之“羥基(C1-C6)烷基”意指被一或多個羥基取代之任何上述C1-6烷基。代表性羥基(C1-C6)烷基包括羥甲基、羥乙基、羥丙基及羥丁基，且尤其羥甲基、1-羥乙基、2-羥乙基、1,2-二羥基乙基、2-羥丙基、3-羥丙基、3-羥丁基、4-羥丁基、2-羥基-1-甲基丙基、及1,3-二羥基丙-2-基。
本案所用之“二羥基(C1-C6)烷基”意指被兩個羥基取代之任何上述C1-6烷基。代表性二羥基(C1-C6)烷基包括二羥基乙基、二羥基丙基及二羥基丁基，且尤其1,2-二羥基乙基、1,3-二羥基丙基、2,3-二羥基丙基、1,3-二羥基丁基、1,4-二羥基丁基、及1,3-二羥基丙-2-基。
本案所用之“-(5-至12-員)碳環”意指具有5至12個碳 原子之單或二環型羥環系統，其為飽和、不飽和、非芳族或芳族。代表性-(5-至12-員)碳環包括環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基、環十一烷基、環十二烷基、-茚滿基、-原冰片基、-1,2,3,4-四氫萘基、-5,6,7,8-四氫萘基、-全氫萘基、金剛烷基、環戊烯基、-環戊二烯基、-環己烯基、-環己二烯基、-環庚烯基、-環庚二烯基、-環庚三烯基、-環辛烯基、-環辛二烯基、-環辛三烯基、-環辛四烯基、-環壬烯基、-環壬二烯基、-環癸烯基、-環癸二烯基、-原冰片烯基、并環庚二烯基等等。
本案所用之“-(7-至12-員)二環型環系統”意指7-至12-員碳環或雜環，其為不飽和、飽和、非芳族或芳族。代表性-(7-至12-員)二環型環系統包括薁基、-原冰片基、-1,2,3,4-四氫萘基、-5,6,7,8-四氫萘基、-全氫萘基、二環[3.2.0]庚-2-烯基、-茚基、萘基、-并環戊二烯基、-萘基、-薁基、-并環庚二烯基、-1,2,7,8-四氫萘基、-喹啉基、-異喹啉基、-基、-香豆素基、-吲哚基、-吲基、-苯並[b]呋喃基、-苯並[b]噻吩基、-苯並[d][1,3]二茂基、-吲唑基、-嘌呤基、-4H-喹基、-異喹啉基、-喹啉基、-酞基、-萘啶基、-咔唑基、-β-咔啉基、-吲哚啉基、異吲哚啉基、-1,2,3,4-四氫喹啉基、-1,2,3,4-四氫異喹啉基、吡咯並吡咯基等等。
本案所用之“-(5-至12-員)雜芳基”意指5至12員之芳族雜環，包括單及二環型環系統，其中至少一個碳原子(在一個環中或二個環中均有)經獨立地選自氮、氧、及硫 之雜原子替代，或者一或兩個環中之至少兩個碳原子經獨立地選自氮、氧、及硫之雜原子替代。一實施例中，二環型-(5-至12-員)雜芳基環中之一者含有至少一個碳原子。另一實施例中，二環型-(5-至12-員)雜芳基環中之二者均含有至少一個碳原子。代表性-(5-至12-員)雜芳基包括吡啶基、呋喃基、苯並呋喃基、噻吩基、苯並噻吩基、喹啉基、異喹啉基、吡咯基、吲哚基、唑基、苯並唑基、咪唑基、苯並咪唑基、噻唑基、苯並噻唑基、異唑基、二唑啉基、吡唑基、異噻唑基、噠基、嘧啶基、嘧啶基、吡基、噻二唑基、三基、噻吩基、噻二唑基、噌啉基、酞基、喹唑啉基等等。
本案所用之術語“鹵基”及“鹵素”意指氟基、氯基、溴基或碘基。
本案所用之“-CH2(鹵基)”意指甲基，其中甲基的一個氫已被鹵素替代。代表性-CH2(鹵基)包括-CH2F、-CH2Cl、-CH2Br、及-CH2I。
本案所用之“-CH(鹵基)2”意指甲基，其中甲基的兩個氫已被鹵素替代。代表性-CH(鹵基)2包括-CHF2、-CHCl2、-CHBr2、-CHBrCl、-CHClI、及-CHI2。
本案所用之“-C(鹵基)3”意指甲基，其中甲基的每個氫均已被鹵素替代。代表性-C(鹵基)3包括-CF3、-CCl3、-CBr3、及-CI3。
本案所用之術語“隨意經取代”意指基團為未經取代或經取代。
於隨意經取代基上之隨意取代基(當未另有指定時)包括1、2、或3個各自獨立地選自由以下所組成之群組的基團：-(C1-C6)烷基、OH、鹵基、-C(鹵基)3、-CH(鹵基)2、-CH2(鹵基)、NH2、-NH(C1-C6)烷基、CN、SH、-(5-至12-員)碳環、-(5-至12-員)雜環、苯基、苄基、(=O)、鹵基(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羥基(C1-C6)烷基-、OR4a(諸如-OC(鹵基)3及-O(C1-C6)烷基)、-CONR5bR6b、及-COOR7a；其中R4a選自由以下所組成之群組：-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-C(鹵基)3、羥基(C1-C6)烷基-、-(C3-C12)環烷基、-(C6-C14)二環烷基、-(C8-C20)三環烷基、-(C4-C12)環烯基、-(C7-C14)二環烯基、-(C8-C20)三環烯基、-(5-至12-員)芳基、-(5-至12-員)雜芳基、-(3-至12-員)雜環、及-(7-至12-員)二環雜環；R5b及R6b各自獨立地選自由以下所組成之群組：-(C1-C6)烷基、-(C3-C8)環烷基、((C3-C8)環烷基)-(C1-C6)烷基-、或者與彼等均連接之氮原子一起形成(4-至8-員)雜環；且R7a選自由以下所組成之群組：氫、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C12)環烷基、-(C4-C12)環烯基、((C3-C12)環烷基)-(C1-C6)烷基-、((C4-C12)環烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷氧基-COOR7、-NH-C(=O)-NH-(C1-C6)烷基、-NH-C(=O)-(5-至12-員)芳基、-NH-C(=O)-(C1-C6)烷基-(5-至12-員)芳基、-NH-(C1-C6)烷基-COOR7、-NH-C(=O)-(C1-C6)烷基-COOR7、-NH-C(=O)-CH(NH2)-(C1-C6)烷基-COOR7、-(C3-C12)環烷基、-(5-至 12-員)芳基、-(5-至12-員)芳氧基、-(C1-C6)烷氧基-CONR5R6、-NH-(C1-C6)烷基-CONR5R6、-C(O)NH-(C1-C6)烷基-COOR7、-(C1-C6)烷基-C(=O)-(C1-C6)烷氧基、-(C1-C6)烷氧基-C(=O)-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-CN、-(C1-C6)烷基-COOR7、-(C1-C6)烷氧基-COOR7、-(C3-C12)環烷基、((C3-C12)環烷基)-(C1-C6)烷基-、((C3-C12)環烷基)-(C1-C6)烷氧基-、((C3-C12)環烷基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)環烯基、((C4-C12)環烯基)-(C1-C6)烷基-、((C4-C12)環烯基)-(C1-C6)烷氧基-、((C4-C12)環烯基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、-(5-至12-員)芳基、((5-至12-員)芳基)-(C1-C6)烷基-、((5-至12-員)芳基)-(C1-C6)烷氧基-、((5-至12-員)芳基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、-(5-至12-員)雜芳基、((5-至12-員)雜芳基)-(C1-C6)烷基-、((5-至12-員)雜芳基)-(C1-C6)烷氧基-、((5-至12-員)雜芳基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、-(3-至12-員)雜環、((3-至12-員)雜環)-(C1-C6)烷基-、((3-至12-員)雜環)-(C1-C6)烷氧基-、及((3-至12-員)雜環)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-；其中R5、R6、及R7為如上式I所定義者。
本案所用之術語“Z未經取代”意指Z為“-(CH2)m-”且m選自1、2、3、4、5、或6。
本案所用之術語“Z經取代”意指Z為“-(CH2)m-”且m選自1、2、3、4、5、或6且一或二個氫原子已獨立地被-(C1-C6)烷基替代。
如本案所用，結合至受體且模擬內源性配位體調控效 應之化合物被定義為“激動劑”。結合至受體且僅部分有效地作為激動劑之化合物被定義為“部分激動劑”。結合至受體但不產生調控效應，反而阻斷配位體結合至受體之化合物被定義為“拮抗劑”。(Ross and Kenakin,“Ch.2：Pharmacodynamics：Mechanisms of Drug Action and the Relationship Between Drug Concentration and Effect”,pp.31-32,in Goodman & Gilman’s the Pharmacological Basis of Therapeutics,10th Ed.(J.G.Hardman,L.E.Limbird and A.Goodman-Gilman eds.,2001)。
本發明化合物可為式I”、式IA”、式IB”、式IC”、式ID”；式I’、式IA’、式IB’、式IC’、或式ID’；式I、式IA、式IB、式IC、或式ID化合物之前藥形式。前藥共價地鍵結載體分子而於活體內釋放活性式I”、式IA”、式IB”、式IC”、式ID”；式I’、式IA’、式IB’、式IC’、或式ID’；式I、式IA、式IB、式IC、或式ID化合物。前藥之非限制性實例通常包括本發明化合物之酯類，其可藉由體內酵素之作用而代謝成活性化合物。此前藥可藉令式I”、式IA”、式IB”、式IC”、式ID”；式I’、式IA’、式IB’、式IC’、或式ID’；式I、式IA、式IB、式IC、或式ID化合物與酐諸如琥珀酸酐反應而製得。
本發明化合物可為同位素標記的(亦即放射標記的)。可併入所揭示化合物中的同位素實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，諸如分別為2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F及36Cl，且 較佳為3H、11C、及14C。本發明之同位素標記化合物可根據本說明書藉技藝中已知之方法製得。例如，本發明氚化化合物可藉以氚進行催化性脫鹵反應以將氚置入特定化合物製得。此方法可包括將本發明化合物之適當鹵素取代先質與氚氣於適當催化劑諸如鈀/碳之存在下、於鹼之存在下反應。製備氚化化合物之其他適當方法通常述於Filer,Isptopes in the Physical and Biomedical Sciences,Vol.1,Labeled Compounds(Part A),Chapter 6(1987)中。14C-標記化合物可藉使用具有14C碳之原材料製得。
本發明之同位素標記化合物、以及其藥學上可接受之鹽、前藥及溶劑化物可作為放射配位體以測試化合物結合之類鴉片或ORL-1受體的能力。例如，本發明之放射標記化合物可用以將測試或候選化合物具體結合至受體的能力特徵化。使用此放射標記化合物之結合分析法可提供另一種動物測試以評估化學結構-活性關聯的方法。於非限制性實施例中，本發明提供篩選候選化合物結合至類鴉片或ORL-1受體的能力之方法，其包含以下之步驟：a)將固定濃度之放射標記化合物於允許放射標記化合物結合至受體以形成複合物之條件下置入受體；b)將複合物以候選化合物滴定；及c)測定候選化合物結合之該受體的能力。
本案所揭示之本發明化合物可含有一或多個不對稱中心，故產生對映體、非對映異構體、及其他立體異構體形式。本發明涵蓋所有之此些可能形式，以及其消旋及離析 形式及其混合物、及其用途。個別對映體可根據熟諳此藝者已知之方法參照本說明書分離。當本案所述化合物含有烯烴雙鍵或其他幾何不對稱中心時，則除非另有指定，否則彼等包括E及Z幾何異構體二者。所有互變異構體預期亦涵蓋在本發明內。
本案所用之術語“立體異構體”為用於個別分子之所有異構體的一般術語，該個別分子之所有異構體僅有其原子在空間的方位不同。其包括對映體及具有大於一個手性中心且彼此非鏡像之化合物異構體(非對映異構體)。
術語“手性中心”意指有四個不同基團連接的碳原子。
術語“對映體”及“對映體的”意指分子，其不可與其鏡像重疊，因此為旋光性，因而該對映體往偏極光平面的一方向旋轉，而其鏡像化合物則往偏極光平面的反方向旋轉。
術語“消旋物”意指等份對映體之混合物且此混合物為非旋光性。消旋化合物可藉手性層析法分離成其對映體。
術語“離析”意指分子之兩種對映體形式中之一者的分離或濃縮或消耗。
術語“a”及“an”意指一或多個。
本發明化合物涵蓋所揭示式I”、式IA”、式IB”、式IC”、式ID”；式I’、式IA’、式IB’、式IC’、或式ID’；式I、式IA、式IB、式IC、或式ID化合物之所有鹽。本發明較佳地包括所揭示化合物之任何及所有無毒性、藥學上可接受的鹽。藥學上可接受之鹽的實例包括無機及有機 酸加成鹽及鹼鹽。藥學上可接受之鹽包括(但不限定於)金屬鹽諸如鈉鹽、鉀鹽、銫鹽等等；鹼土金屬諸如鈣鹽、鎂鹽等等；有機胺鹽諸如三乙胺鹽、吡啶鹽、甲基吡啶鹽、乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、二環己胺鹽、N,N’-二苄基乙二胺鹽等等；無機酸鹽諸如氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽等等；有機酸鹽諸如檸檬酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、扁桃酸鹽、乙酸鹽、二氯乙酸鹽、三氟乙酸鹽、草酸鹽、甲酸鹽等等；磺酸鹽諸如甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對-甲苯磺酸鹽等等；及胺基酸鹽諸如精胺酸鹽、谷胺酸鹽等等。
酸加成鹽可藉將本發明特定化合物之溶液與藥學上可接受之無毒性酸諸如氫氯酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、乙酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸、磷酸、草酸、二氯乙酸等等之溶液混合而形成。鹼性鹽可藉將本發明特定化合物之溶液與藥學上可接受之無毒性鹼諸如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化膽鹼、碳酸鈉等等混合而形成。
本發明亦包含所揭示式I”、式IA”、式IB”、式IC”、式ID”；式I’、式IA’、式IB’、式IC’、或式ID’；式I、式IA、式IB、式IC、或式ID化合物之溶劑化物。本案中所用之術語“溶劑化物”為式I”、式IA”、式IB”、式IC”、式ID”；式I’、式IA’、式IB’、式IC’、或式ID’；式I、式IA、式IB、式IC、或式ID化合物與溶劑分子之組合、物理聯合及/或溶劑化，諸如二溶劑化物、單溶劑化物或半溶劑化物，其中溶劑分子與式I”、式 IA”、式IB”、式IC”、式ID”；式I’、式IA’、式IB’、式IC’、或式ID’；式I、式IA、式IB、式IC、或式ID化合物之比分別為2：1、1：1或1：2。此物理聯合包含各種不同程度之離子及共價鍵結，包括氫鍵結。某些狀況下，溶劑可被分離出來，諸如當一或多種溶劑分子被置入晶態固體之晶格中時。故，“溶劑化物”包含溶液相及可分離出來之溶劑化物。式I”、式IA”、式IB”、式IC”、式ID”；式I’、式IA’、式IB’、式IC’、或式ID’；式I、式IA、式IB、式IC、或式ID化合物可與藥學上可接受之溶劑諸如水、甲醇、乙醇等等形成溶劑化形式呈現，且本發明意在包括式I”、式IA”、式IB”、式IC”、式ID”；式I’、式IA’、式IB’、式IC’、或式ID’；式I、式IA、式IB、式IC、或式ID化合物之溶劑化以及非溶劑化形式。一種溶劑化物型式為水合物。“水合物”為溶劑化物之特定亞群，其中之溶劑分子為水。溶劑化物通常可充作藥理學同等物。溶劑化物之製備為技藝中已知。例如參見M.Caira et al,J.Pharmaceut.Sci.,93(3)：601-611(2004)，其說明氟可那唑(fluconazole)與乙酸乙酯及與水之溶劑化物的製備。溶劑化物、半溶劑化物、水合物等等之類似製備乃述於E.C.van Tonder et al.,AAPS Pharm.Sci.Tech.,5(1)：Article 12(2004)，及A.L.Bingham et al.,Chem.Commun.,603-604(2001)中。製備溶劑化物之典型、非限制性方法包括於超過20℃至約25℃之溫度令式I”、式IA”、式IB”、式IC”、式ID”；式I’、式IA’、式IB’、式 IC’、或式ID’；式I、式IA、式IB、式IC、或式ID化合物溶於期望溶劑(有機、水、或其混合液)中，然後將溶液以足以形成結晶之速率冷卻，再將結晶藉已知方法例如過濾法分離出來。分析技術諸如紅外線光譜術可用以證實溶劑化物結晶中之溶劑的存在。
本發明亦提供本發明化合物於製造醫藥之用途，該醫藥可用於治療或預防病況。一實施例中，該病況為疼痛，諸如急性或慢性疼痛。一實施例中，本發明化合物具有於μ、δ及/或κ受體之激動劑活性。另一實施例中，本發明化合物具有於μ受體之激動劑活性。另一實施例中，本發明化合物具有於ORL-1受體之拮抗劑活性。另一實施例中，某些本發明化合物可刺激一種受體(例如μ、δ及/或κ激動劑)及抑制不同受體(例如ORL-1拮抗劑)。另一實施例中，本發明化合物為μ受體之激動劑，及ORL-1受體之拮抗劑。另一實施例中，本發明化合物為μ受體之拮抗劑，及κ受體之激動劑。
化合物之合成
式I化合物可使用參照本說明書之慣用有機合成法、 或藉下列反應圖中所示之例證方法製得。
酮C係依一般述於美國專利3956336A中之法製得。將化合物A[J.Amer.Chem.Soc.,1961,83,1492]以鹵乙胺於鹼諸如氫化鈉之存在下、於溶劑諸如苯中予以烷基化以得化合物B。將化合物B以溴於適當溶劑諸如乙酸中處理以得α-溴基酮，將其藉以適當鹼諸如氫氧化銨處理予以環化以得四級鹽。將四級鹽於氫及適當催化劑諸如鈀/碳之存在下、於適當溶劑諸如乙酸中予以氫解，即得胺基酮C。
將酮C以適當還原劑諸如氫硼化鈉、於適當溶劑諸如甲醇(MeOH)中還原以得醇D。化合物D可藉使用適當鹼 諸如氫化鈉、於適當溶劑諸如二甲基甲醯胺(DMF)中予以烷基化以轉化成醚E。醚形成之另一方法係經由光延(Mitsunobu)反應(例如Hughes,D.L.Org.Prep.1996,28,127)使用適當酚及適當試劑諸如三苯膦及儇氮二羧酸二異丙酯(DIAD)於適當溶劑諸如四氫呋喃(THF)中進行。
將酮C與有機金屬試劑(有機鎂或有機鋰)於適當溶劑諸如四氫呋喃(THF)中反應以得醇F。醇轉化成氯化物G係使用亞硫醯氯或其他適當試劑達成。化合物H之轉化係藉以還原劑諸如氰基氫硼化鈉及路易斯酸諸如氯化鋅於適當溶劑諸如四氫呋喃(THF)中處理而達成。
反應圖D
將酮C與羥基胺於適當溶劑諸如乙醇(EtOH)中、於適當鹼諸如乙酸鈉之存在下反應以形成肟I。將酮C與胺於還原胺化條件下與適當還原劑諸如三乙醯氧基氫硼化鈉於適當溶劑諸如乙腈(AcCN)中反應以得胺J，其可以適當試劑諸如醯基氯、磺醯氯及異氰酸酯於適當溶劑諸如二氯甲烷(DCM)中、於適當鹼諸如三乙胺(TEA)之存在下官能基化，即得化合物K、L、或M。
將醇藉以甲磺醯氯於適當鹼諸如三乙胺(TEA)之存在下、於適當溶劑諸如二氯甲烷(DCM)中處理以轉化成氯化 物N。將化合物N與胺於適當鹼諸如三乙胺(TEA)之存在下、於適當溶劑諸如二氯甲烷(DCM)中反應，即得化合物O。
將酮C藉與適當鏻鹽於適當鹼諸如第三丁醇鉀(KOtBu)之存在下、於適當溶劑諸如四氫呋喃(THF)中反應以轉化成醛P。將化合物P以酸處理以得醛Q，其可藉以適當還原劑諸如氫硼化鈉(NaBH4)於適當溶劑諸如乙醇(EtOH)中處理而轉化成醇R。
反應圖G
將酮C藉與適當膦酸酯於適當鹼諸如六甲基二矽基胺基鈉(NaHMDS)之存在下、於適當溶劑諸如四氫呋喃(THF)中反應以轉化成酯S。將酯S藉與適當鹼諸如氫氧化鉀(KOH)於適當溶劑諸如甲醇/水中反應以皂化成酸T。酸T轉化成醯胺U之方法係藉以適當氯化劑諸如草醯氯處理以轉化成醯基氯，繼而與適當胺於適當鹼諸如二異丙基乙胺(DIPEA)之存在下、於適當溶劑諸如二氯甲烷(DCM)中反應而得。每一種不飽和化合物(S、T及U)均可藉以氫於適當催化劑諸如鈀/碳(Pd/C)之存在下、於適當溶劑諸如甲醇(MeOH)中處理而轉化成其飽和類似物。
反應圖H
將醛Q藉於適當氧化劑諸如亞氯酸鈉及硫酸氫鈉於適當溶劑諸如水與乙腈之混合液中反應而氧化成酸Y。將酸Y藉以適當氯化劑諸如草醯氯處理以轉化成醯基氯繼而與適當胺於適當鹼諸如二異丙基乙胺之存在下、於適當溶劑諸如二氯甲烷中反應而轉化成醯胺Z。
將芳基醚AA藉以適當試劑諸如三溴化硼(BBr3)於適當溶劑諸如二氯甲烷中處理而裂解成酚AB(例如Greene,T.W.“Protective Groups in Organic Synthesis”,J.Wiley & Sons,NY,1981)。
藉使用適當試劑諸如疊氮磷酸二苯酯(DPPA)於鹼諸如 三乙胺之存在下、於適當溶劑諸如甲苯中進行庫爾提斯(Curtius)重排反應，繼而進行水性處理以將酸W轉化成胺AC。以適當醯基氯於適當鹼諸如三乙胺之存在下、於適當溶劑諸如二氯甲烷中進行偶合，即得醯胺AD。
藉技藝中已知之任何不同方法諸如以間-氯基過苯甲酸(MCPBA)於氯化鐵(II)(FeCl2)之存在下將胺AE予以N-去烷基化以得二級胺AF(Monkovic et al.Secondary Amines from the Iron(II)Ion-Catalyzed Reaction of Amine Oxides：A General Method for the Dealkylation of Tertiary Amines.Synthesis,1985,770)。將胺AF藉以適當烷基鹵於適當鹼諸如三乙胺之存在下、於適當溶劑諸如二氯甲烷中予以烷基化，即得胺AG。
將化合物J與醛於還原胺化條件下與適當還原劑諸如三乙醯氧基氫硼化鈉於適當溶劑諸如乙腈中反應，即得化 合物AH。
化合物之測試
μ-類鴉片受體結合分析法步驟：用於μ-類鴉片受體之放射配位體劑量-置換結合分析法係使用0.3nM[3H]-二丙諾啡([3H]-diprenorphine，Perkin Elmer，Shelton，CT)，以及5毫克膜蛋白/孔於最終量為500微升之結合緩衝液(10mM氯化鎂、1mM EDTA、5%二甲亞碸、50mM HEPES、pH 7.4)中。反應於漸增濃度之未標記納洛酮(naloxone)之缺乏或存在下進行。所有反應均於96深孔式聚丙烯盤中、於室溫進行2小時。結合反應係藉快速過濾至已預浸於0.5%聚乙烯亞胺之96孔式Unifilter GF/C濾盤(Perkin Elmer，Shelton，CT)上中止，使用96孔式組織收集器(Perkin Elmer，Shelton，CT.)收集，其後以500微升冰冷結合緩衝液進行三次過濾清洗。接著將濾盤於50℃乾燥2-3小時。將BetaScint閃爍液(BetaScint scintillation cocktail，Perkin Elmer，Shelton，CT)加入(50微升/孔)，再使用閃爍計數儀Packard Top-Count將盤計數1分鐘/孔。數據係使用於GraphPad PRISMTM v.3.0或更高版(San Diego，Calif.)中之單一位置競爭曲線擬合函數、或使用供單一位置競爭曲線擬合用之自家函數進行分析。
μ-類鴉片受體結合數據：通常，Ki值越低，則本發明化合物越有效以治療或預防疼痛或其他病況。本發明化 合物在結合至μ-類鴉片受體方面典型具有約1000或更低之Ki(nM)。一實施例中，本發明化合物在結合至μ-類鴉片受體方面典型具有約300或更低之Ki(nM)。一實施例中，本發明化合物具有約100或更低之Ki(nM)。另一實施例中，本發明化合物具有約10或更低之Ki(nM)。又另一實施例中，本發明化合物具有約1或更低之Ki(nM)。又另一實施例中，本發明化合物具有約0.1或更低之Ki(nM)。
μ-類鴉片受體功能分析法步驟：[35S]GTPγS功能分析法係使用新鮮解凍之自家由HEK-293、CHO或U-2 OS背景中表現重組μ-類鴉片受體之細胞系中所製或購自商業來源(Perkin Elmer,Shelton,CT；or DiscovRx,Fremont,CA)的μ-受體膜。分析反應係藉將下列試劑(所示為最終濃度)接續加至於冰上之結合緩衝液(100mM氯化鈉、10mM氯化鎂、20mM HEPES、pH 7.4)中製得：膜蛋白(0.026毫克/毫升)、皂素(10毫克/毫升)、GDP(3mM)及[35S]GTPγS(0.20nM；Perkin Elmer，Shelton，CT)。將所製之膜溶液(190微升/孔)轉移至含有10微升激動劑之20x濃縮儲液([D-Ala2,N-甲基-Phe4 Gly-ol5]-腦啡肽(DAMGO)於二甲亞碸(DMSO)中製備)之96淺孔式聚丙烯盤中。將盤於約25℃邊搖動邊培育30分鐘。反應係藉快速過濾至96孔式Unifilter GF/B濾盤(Perkin Elmer，Shelton，CT)上而中止，使用96孔式組織收集器(Perkin Elmer，Shelton，CT.)收集其後以200微升冰冷清洗緩衝液(10mM NaH2PO4、10mM Na2HPO4、pH 7.4)進行三次過濾清洗。接著將濾盤於50℃乾燥2-3小時。將BetaScint閃爍液(BetaScint scintillation cocktail，Perkin Elmer，Shelton，CT)加入(50微升/孔)，再使用閃爍計數儀Packard Top-Count將盤計數1分鐘/孔。數據係使用於GraphPad PRISM v.3.0或更高版中之S型劑量反應曲線擬合函數、或使用供非線性、S型劑量反應曲線擬合用之自家函數進行分析。
μ-類鴉片受體功能數據：μ GTP EC50為化合物於μ-類鴉片受體提供50%最大反應的化合物濃度。本發明化合物典型具有約5000或更低之μ GTP EC50(nM)。某些實施例中，本發明化合物具有約2000或更低；或約1000或更低；或約100或更低；或約10或更低；或約1或更低；或約0.1或更低之μ GTP EC50(nM)。
μ GTP Emax(%)為相對於DAMGO(標準激動劑)所引發之效應而言，化合物所引發之最大效應。通常，μ GTP Emax(%)值係測量化合物治療或預防疼痛或其他病況之效力。本發明化合物典型具有大於約10%；或大於約20%之μ GTP Emax(%)。某些實施例中，本發明化合物具有大於約50%；或大於約65%；或大於約75%；或大於約85%；或大於約100%之μ GTP Emax(%)。
κ-類鴉片受體結合分析法步驟：取自表現重組人類κ-類鴉片受體(κ)之重組HEK-293細胞、CHO或U-2 OS細胞的膜係藉將細胞溶解於冰冷低張緩衝液(2.5mM氯化 鎂、50mM HEPES、pH 7.4)(10毫升/10公分盤)中，其後以組織研磨器/鐵氟龍(Teflon)杵予以均質化而製得。取自天然表現κ類鴉片受體之細胞系的膜亦可使用。將膜藉以30,000 x g之速於4℃離心15分鐘收集，再將丸劑再懸浮於低張緩衝液中以得1-3毫克/毫升之最終濃度。蛋白質濃度係使用BioRad蛋白質分析法試劑且以牛血清白蛋白作為標準劑測得。將整除份之κ受體膜貯存於-80℃。
放射配位體劑量置換分析法係使用0.4nM[3H]-U69,593(GE Healthcare，Piscataway，NJ；40Ci/毫莫耳)與15微克膜蛋白(於HEK 293細胞中表現之重組κ類鴉片受體；自家製備)於最終量為200微升之結合緩衝液(5%二甲亞碸、50mM Trizma鹼[三(羥基甲基)胺基甲烷]、pH 7.4)中。非專一性結合係於10μM未標記納洛酮(naloxone)或U69,593之存在下測定。所有反應均於96孔式聚丙烯盤中、於約25℃之溫度進行1小時。結合反應係藉快速過濾至已預浸於0.5%聚乙烯亞胺(Sigma)之96孔式Unifilter GF/C濾盤(Perkin Elmer，Shelton，CT)上中止。收集係使用96孔式組織收集器(Perkin Elmer，Shelton，CT.)進行，其後以200微升冰冷結合緩衝液進行五次過濾清洗。接著將濾盤於50℃乾燥1-2小時。將五十微升/孔之閃爍液(scintillation cocktail，Perkin Elmer，Shelton，CT)加入，再於閃爍計數儀Packard Top-Count中將盤計數1分鐘/孔。
κ-類鴉片受體結合數據：某些實施例中，本發明化合 物對κ受體具有約10,000或更高之Ki(nM)(就本發明而言，其被解釋為對κ受體不具結合力)。某些本發明化合物對κ受體具有約20,000或更低之Ki(nM)。某些實施例中，本發明化合物具有約10,000或更低；或約5000或更低；或約1000或更低；或約500或更低；或約450或更低；或約350或更低；或約200或更；或約100或更低；或約50或更低；或約10或更低；或約1或更低；或約0.1或更低之Ki(nM)。
κ-類鴉片受體功能分析法步驟：功能性[35S]GTPγS結合分析法係進行如下。κ類鴉片受體膜溶液係藉將最終濃度為0.026微克/微升κ膜蛋白(自家製)、10微克/毫升皂素、3μM GDP及0.20nM[35S]GTPγS接續加至於冰上之結合緩衝液(100mM氯化鈉、10mM氯化鎂、20mM HEPES、pH 7.4)中製得。將所製之膜溶液(190微升/孔)轉移至含有10微升激動劑之20x濃縮儲液(於二甲亞碸(DMSO)中製備)之96淺孔式聚丙烯盤中。將盤於約25℃之溫度邊搖動邊培育30分鐘。反應係藉快速過濾至96孔式Unifilter GF/B濾盤(Perkin Elmer，Shelton，CT)上而中止，使用96孔式組織收集器(Packard)收集其後以200微升冰冷結合緩衝液(10mM NaH2PO4、10mM Na2HPO4、pH 7.4)進行三次過濾清洗。接著將濾盤於50℃乾燥2-3小時。將五十微升/孔之閃爍液(scintillation cocktail，Perkin Elmer，Shelton，CT)加入，再於閃爍計數儀Packard Top-Count中將盤計數1分鐘/孔。
κ-類鴉片受體功能數據：κ GTP EC50為化合物於κ受體提供50%最大反應的化合物濃度。本發明化合物具有約20,000或更低之κ GTP EC50(nM)以刺激κ類鴉片受體功能。某些實施例中，本發明化合物具有約10,000或更低；或約5000或更低；或約2000或更低；或約1500或更低；或約1000或更低；或約600或更低；或約100或更低；或約50或更低；或約25或更低；或約10或更低；或約1或更低；或約0.1或更低之κ GTP EC50(nM)。
κ GTP Emax(%)為相對於U69,593所引發之效應而言，化合物所引發之最大效應。某些本發明化合物具有大於約1%；或大於約5%；或大於約10%；或大於約20%之κ GTP Emax(%)。某些實施例中，本發明化合物具有大於約50%；或大於約75%；或大於約90%；或大於約100%之κ GTP Emax(%)。
δ-類鴉片受體結合分析法步驟：δ-類鴉片受體結合分析法步驟可進行如下。放射配位體劑量置換分析法係使用0.3nM[3H]-納曲吲哚([3H]-Naltrindole，Perkin Elmer，Shelton，CT；33.0Ci/毫莫耳)與5微克膜蛋白(Perkin Elmer，Shelton，CT)於最終量為500微升之結合緩衝液(5mM氯化鎂、5%二甲亞碸、50mM Trizma鹼[三(羥基甲基)胺基甲烷]、pH 7.4)中。非專一性結合係於25μM未標記納洛酮(naloxone)之存在下測定。所有反應均於96深孔式聚丙烯盤中、於約25℃之溫度進行1小時。結合反應 係藉快速過濾至已預浸於0.5%聚乙烯亞胺(Sigma)之96孔式Unifilter GF/C濾盤(Perkin Elmer，Shelton，CT)上中止。收集係使用96孔式組織收集器(Perkin Elmer，Shelton，CT)進行，其後以500微升冰冷結合緩衝液進行五次過濾清洗。接著將濾盤於50℃乾燥1-2小時。將五十微升/孔之閃爍液(scintillation cocktail，Perkin Elmer，Shelton，CT)加入，再於閃爍計數儀Packard Top-Count中將盤計數1分鐘/孔。
δ-類鴉片受體結合數據：某些實施例中，本發明化合物對δ受體具有約10,000或更高之Ki(nM)(就本發明而言，其被解釋為對δ受體不具結合力)。某些本發明化合物對δ受體具有約20,000或更低之Ki(nM)。一實施例中，本發明化合物具有約10,000或更低；或約9000或更低之Ki(nM)。另一實施例中，本發明化合物具有約7500或更低；或約6500或更低；或約5000或更低；或約3000或更低；或約2500或更低之Ki(nM)。另一實施例中，本發明化合物具有約1000或更低；或約500或更低；或約350或更低；或約250或更低；或約100或更低；或約10或更低之Ki(nM)。
δ-類鴉片受體功能分析法步驟：功能性[35S]GTPγS結合分析法係進行如下。δ類鴉片受體膜溶液係藉將最終濃度為0.026微克/微升δ膜蛋白(Perkin Elmer，Shelton，CT)、10微克/毫升皂素、3μM GDP及0.20nM[35S]GTPγS接續加至於冰上之結合緩衝液(100mM氯化 鈉、10mM氯化鎂、20mM HEPES、pH 7.4)中製得。將所製之膜溶液(190微升/孔)轉移至含有10微升激動劑之20x濃縮儲液(於二甲亞碸(DMSO)中製備)之96淺孔式聚丙烯盤中。將盤於約25℃之溫度邊搖動邊培育30分鐘。反應係藉快速過濾至96孔式Unifilter GF/B濾盤(Perkin Elmer，Shelton，CT)上而中止，使用96孔式組織收集器(Packard)收集其後以200微升冰冷結合緩衝液(10mM NaH2PO4、10mM Na2HPO4、pH 7.4)進行三次過濾清洗。接著將濾盤於50℃乾燥1-2小時。將五十微升/孔之閃爍液(scintillation cocktail，Perkin Elmer，Shelton，CT)加入，再於閃爍計數儀Packard Top-Count中將盤計數1分鐘/孔。
δ-類鴉片受體功能數據：δ GTP EC50為化合物於δ受體提供50%最大反應的化合物濃度。本發明化合物具有約20,000或更低；或約10,000或更低之δ GTP EC50(nM)。某些實施例中，本發明化合物具有約3500或更低；或約1000或更低；或約500或更低；或約100或更低；或約90或更低；或約50或更低；或約25或更低；或約10或更低之δ GTP EC50(nM)。
δ GTP Emax(%)為相對於甲硫胺酸-腦啡肽(met-enkephalin)所引發之效應而言，化合物所引發之最大效應。某些本發明化合物具有大於約1%；或大於約5%；或大於約10%之δ GTP Emax(%)。一實施例中，本發明化合物具有大於約30%之δ GTP Emax(%)。其他實施例中，本 發明化合物具有大於約50%；或大於約75%；或大於約90%之δ GTP Emax(%)。另一實施例中，本發明化合物具有約100%或更大之δ GTP Emax(%)。
ORL-1受體結合分析法步驟：取自表現人類類鴉片受體狀受體(ORL-1)之重組HEK-293細胞的膜係藉將細胞溶解於冰冷低張緩衝液(2.5mM氯化鎂、50mM HEPES、pH 7.4)(10毫升/10公分盤)中，其後以組織研磨器/鐵氟龍(Teflon)杵予以均質化而製得。將膜藉以30,000 x g之速於4℃離心15分鐘收集，再將丸劑再懸浮於低張緩衝液中以得1-3毫克/毫升之最終濃度。蛋白質濃度係使用BioRad蛋白質分析法試劑且以牛血清白蛋白作為標準劑測得。將整除份之ORL-1受體膜貯存於-80℃。
放射配位體結合分析法(篩選及劑量置換)係使用0.1nM[3H]-孤啡肽([3H]-nociceptin，Perkin Elmer，Shelton，CT；87.7Ci/毫莫耳)與12微克膜蛋白於最終量為500微升之結合緩衝液(10mM氯化鎂、1mM EDTA、5%二甲亞碸、50mM HEPES、pH 7.4)中。非專一性結合係於10nM未標記孤啡肽(American Peptide Company)之存在下測定。所有反應均於96深孔式聚丙烯盤中、於約室溫進行1小時。結合反應係藉快速過濾至已預浸於0.5%聚乙烯亞胺(Sigma)之96孔式Unifilter GF/C濾盤(Perkin Elmer，Shelton，CT)上中止。收集係使用96孔式組織收集器(Perkin Elmer，Shelton，CT)進行，其後以500微升冰冷結合緩衝液進行三次過濾清洗。接著將濾盤 於50℃乾燥2-3小時。將五十微升/孔之閃爍液(scintillation cocktail，Perkin Elmer，Shelton，CT)加入，再於閃爍計數儀Packard Top-Count中將盤計數1分鐘/孔。用於篩選及劑量置換實驗之數據分別使用Microsoft Excel及GraphPad PRISMTM,v.3.0或更高版中之曲線擬合函數、或使用供單一位置競爭曲線擬合用之自家函數進行分析。
ORL-1受體結合數據：某些本發明化合物具有約1000或更低之Ki(nM)。一實施例中，本發明化合物具有約500或更低之Ki(nM)。其他實施例中，本發明化合物具有約300或更低；或約100或更低；或約50或更低；或約20或更低之Ki(nM)。又其他實施例中，本發明化合物具有約10或更低；或約1或更低；或約0.1或更低之Ki(nM)。
ORL-1受體功能分析法步驟：取自表現人類類鴉片受體狀受體(ORL-1)之重組HEK-293細胞(Perkin Elmer，Shelton，CT)的膜係藉將細胞溶解於冰冷低張緩衝液(2.5mM氯化鎂、50mM HEPES、pH 7.4)(10毫升/10公分盤)中，其後以組織研磨器/鐵氟龍(Teflon)杵予以均質化而製得。將膜藉以30,000 x g之速於4℃離心15分鐘收集，再將丸劑再懸浮於低張緩衝液中以得1-3毫克/毫升之最終濃度。蛋白質濃度係使用BioRad蛋白質分析法試劑且以牛血清白蛋白作為標準劑測得。將整除份之ORL-1受體膜貯存於-80℃。
功能性[35S]GTPγS結合分析法係進行如下。ORL-1膜溶液係藉將最終濃度為0.026微克/微升ORL-1膜蛋白、10微克/毫升皂素、3μM GDP及0.20nM[35S]GTPγS接續加至於冰上之結合緩衝液(100mM氯化鈉、10mM氯化鎂、20mM HEPES、pH 7.4)中製得。將所製之膜溶液(190微升/孔)轉移至含有10微升激動劑/孤啡肽之20x濃縮儲液(於二甲亞碸(DMSO)中製備)之96淺孔式聚丙烯盤中。將盤於室溫邊搖動邊培育30分鐘。反應係藉快速過濾至96孔式Unifilter GF/B濾盤(Perkin Elmer，Shelton，CT)上而中止，使用96孔式組織收集器(Packard)收集其後以200微升冰冷結合緩衝液(10mM NaH2PO4、10mM Na2HPO4、pH 7.4)進行三次過濾清洗。接著將濾盤於50℃乾燥2-3小時。將五十微升/孔之閃爍液(scintillation cocktail，Perkin Elmer，Shelton，CT)加入，再於閃爍計數儀Packard Top-Count中將盤計數1分鐘/孔。數據係使用於GraphPad PRISM v.3.0或更高版中之S型劑量反應曲線擬合函數、或使用供非線性、S型劑量反應曲線擬合用之自家函數進行分析。
ORL-1受體功能數據：ORL-1 GTP EC50為化合物於ORL-1受體提供50%最大反應的化合物濃度。某些實施例中，具有高親合力(亦即低Ki值)之本發明化合物具有大於約10,000之ORL-1 GTP EC50(nM)(亦即於醫療濃度下不會刺激)。某些實施例中，本發明化合物具有約20,000或更低之ORL-1 GTP EC50(nM)。一實施例中，本發明化合 物具有約10,000或更低；或約5000或更低；或約1000或更低之ORL-1 GTP EC50(nM)。又其他實施例中，本發明化合物具有約100或更低；或約10或更低；或約1或更低；或約0.1或更低之ORL-1 GTP EC50(nM)。
ORL-1 GTP Emax(%)為相對於孤啡肽(標準ORL-1激動劑)所引發之效應而言，化合物所引發之最大效應。某些實施例中，本發明化合物具有小於10%之ORL-1 GTP Emax(就本發明而言，其被解釋為對ORL-1受體具拮抗活性)。某些本發明化合物具有大於1%；或大於5%；或大於10%之ORL-1 GTP Emax(%)。其他實施例中，本發明化合物具有大於20%；或大於50%；或大於75%；或大於88%；或大於100%之ORL-1 GTP Emax。
預防或治療疼痛之活體內分析法
測試動物：每一實驗係使用實驗之初重達200-260克之大鼠。令鼠群居並自由地隨時供應食物及水，惟在口服本發明化合物之前約16小時將食物移除。對照群係充作以本發明化合物處理之大鼠的比較。對照組係投服用於本發明化合物之載體。投服予對照群之載體量與投服予測試群之載體與測試化合物之量相同。
急性疼痛：欲評估本發明化合物於治療或預防急性疼痛的作用，可使用大鼠甩尾試驗。以手輕柔地控制鼠隻，再使用甩尾測定儀(7360型，購自義大利Ugo Basile)將其尾部距離尾端5公分之點暴露至聚焦束之輻射熱上。甩尾 潛伏期定義為熱刺激開始與甩尾間的間隔時間。將20秒內無反應的動物由甩尾測定儀中移除且將其歸於20秒縮回潛伏期。甩尾潛伏期係於投服本發明化合物之前(處理前)或之後1、3、及5小時立即測量。數據以甩尾潛伏期表示且最大可能效應(亦即20秒)百分比(% MPE)則計算如下：
大鼠甩尾試驗乃述於F.E.D'Amour et al.,"A Method for Determining Loss of Pain Sensation,"J.Pharmacol.Exp.Ther.72：74-79(1941)中。
欲評估本發明化合物於治療或預防急性疼痛的作用，亦可使用大鼠熱板試驗。將鼠隻使用由含有保持於48-52℃溫度之加熱金屬地面的清澈塑膠玻璃圓筒所組成之熱板儀器(7280型，購自義大利Ugo Basile)進行測試。將鼠置於熱板儀器上的圓筒中最大30秒期限，或直至其顯現疼痛反應行為為止(行為終點)，此時將其中熱板中移出，再記錄反應潛伏期。熱板潛伏期係於投服本發明化合物之前(處理前)或之後1、3、及5小時立即測量。疼痛反應行為終點定義為下列任何者：1)縮爪，為持續舉起或伴隨搖動或舔嘴；2)輪流舉腳；3)從測試裝置中逃跑或企圖逃跑；或4)發聲。數據以反應潛伏期表示且最大可能效應百分比則如上供甩尾試驗所述地計算。熱板試驗乃述於 G.Woolfe and A.D.Macdonald,J.Pharmacol.Exp.Ther.80：300-307(1944)中。
炎性疼痛：欲評估本發明化合物於治療或預防炎性疼痛的作用，可使用炎性疼痛之佛朗氏(Freund’s)完全輔劑(“FCA”)模型。大鼠後爪之FCA-誘導性發炎乃與持久性炎性機械痛覺過敏之發展有關且提供可信賴之臨床有用止痛劑之抗痛覺過敏作用的預測(L.Bartho et al.,"Involvement of Capsaicin-sensitive Neurones in Hyperalgesia and Enhanced Opioid Antinociception in Inflammation," Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacol.342：666-670(1990))。由足底內注射50微升50%FCA予每隻動物之左後爪。注射FCA前(基線)及注射後24小時，如下所述地藉測量縮爪反應閾值(PWT)以評估動物對有害機械刺激之反應。然後單一注射1、3、或10毫克/公斤之本發明化合物；30毫克/公斤選自希樂葆(Celebrex)、吲哚美辛(indomethacin)或萘普生(naproxen)之對照藥物；或載體。對有害機械刺激的反應係於投服後1、3、5及24小時測定。每隻動物痛覺過敏之逆轉百分比定義為：
神經痛：欲評估本發明化合物於治療或預防神經痛之作用，可使用Seltzer模型或Chung模型。
Seltzer模型中，神經痛之部分坐骨神經結紮模型係用 以使大鼠產生神經痛覺過敏(Z.Seltzer et al.,"A Novel Behavioral Model of Neuropathic Pain Disorders Produced in Rats by Partial Sciatic Nerve Injury," Pain 43：205-218(1990))。左坐骨神經之部分結紮係於異氟烷(isoflurane)/氧吸入麻醉下進行。誘使麻醉後，將大鼠之左大腿剃毛，再經由小切口將大腿高處之坐骨神經暴露，且小心地清除位在靠近轉子恰在一般坐骨神經後半腱二頭肌神經分叉點遠端的位置處之周圍結締組織。以3/8彎曲、逆相切削迷你針將7-0絲縫線插至神經中，再緊密結紮使背側1/3至1/2神經厚度保持在結紮線中。將傷口以單一肌肉線(4-0尼龍(Vicryl))及vetbond組織膠水封合。手術後，將傷口區域撒上抗生素粉。將假性處理之大鼠接受相同的手術操作，惟坐骨神經未經處置。手術後，將動物稱重並置於溫墊上直至由麻醉中恢復為止。然後將動物返回其家籠中直至開始行為測試為止。在手術前(基線)、然後於投服藥物之前及之後1、3、及5小時立即如下所述地藉測定縮爪反應閾值(PWT)以評估動物對有害機械刺激之反應。神經痛覺過敏之逆轉百分比定義為：
Chung模型中，神經痛之脊神經結紮模型係用以使大鼠產生機械痛覺過敏、熱痛覺過敏及觸感痛。手術係於異氟烷(isoflurane)/氧吸入麻醉下進行。誘使麻醉後，切開3 公分切口，再將L4-S2高度之左脊椎旁肌由棘突中分離出。使用一對小咬骨鉗將L6橫突小心移除以目測鑑定L4-L6脊神經。將左側L5(或L5及L6)脊神經分離出，再以絲線緊密結紮。確認完全止血後，將傷口使用不可吸收性縫線諸如尼龍縫線或不鏽鋼釘縫合。假性處理之大鼠接受相同的手術操作，惟脊神經未經處置。手術後將動物稱重，由皮下注射鹽水或林格氏乳酸鹽，將傷口撒上抗生素粉，再將彼等保持在溫墊上直至彼等由麻醉中復原為止。然後將動物返回其家籠中直至開始行為測試為止。在手術前(基線)、然後於投服本發明化合物之前及之後1、3、及5小時立即如下所述地藉測定縮爪反應閾值(PWT)以評估動物對有害熱機械刺激之反應。亦可如下所述地評估動物對有害熱刺激之反應或評估觸感痛。有關神經痛之Chung模型乃述於S.H.Kim,"An Experimental Model for Peripheral Neuropathy Produced by Segmental Spinal Nerve Ligation in the Rat," Pain 50(3)：355-363(1992)中。
以對機械刺激之反應作為機械痛覺過敏之評估：爪壓力分析法可用以評估機械痛覺過敏。此分析法方面，對有害機械刺激之後爪縮爪反應閾值(PWT)係使用止痛檢測儀(7200型，購自義大利Ugo Basile)如同於C.Stein,"Unilateral Inflammation of the Hindpaw in Rats as a Model of Prolonged Noxious Stimulation：Alterations in Behavior and Nociceptive Thresholds," Pharmacol.Biochem.and Behavior 31：451-455(1988)中所述地測試。 施至後爪的最大重量設定為250克，且終點定為完全縮爪。PWT於每隻大鼠每個時間點測定一次且僅測試受影響之後爪(同側；與受損側相同)，亦或同側及對側(未受損；與受損側相反)之後爪均測試。
以對熱刺激之反應作為熱痛覺過敏之評估：足底試驗可用以評估熱痛覺過敏。此試驗方面，對有害熱刺激之後爪縮爪潛伏期係使用足底試驗儀器(購自義大利Ugo Basile)遵循K.Hargreaves et al.,"A New and Sensitive Method for Measuring Thermal Nociception in Cutaneous Hyperalgesia," Pain 32(1)：77-88(1988)所述之技術測定。最大暴露時間設定為32秒以避免組織損害且由熱源往任何方血之縮爪均定為終點。每個時間點測定潛伏期三次再平均。僅測試受影響(同側)之爪，亦或同側及對側(未受損；與受損側相反)之爪均測試。
觸感痛之評估：欲評估觸感痛，乃將大鼠置於清澈、具有網篩孔地面之塑膠玻璃隔間中並令其適應至少15分鐘時間。適應後，將一系列von Frey單細絲施加至每隻鼠受影響(同側)足之足底表面。該系列之von Frey單細絲係由六條漸增直徑之單細絲所組成，且由最小直徑之纖維首先進行。每一細絲進行5次試驗且每次試驗間隔約2分鐘。每次施加持續4-8秒或直至觀察到疼痛性縮爪行為為止。退縮、縮爪或舔爪被視為是疼痛性行為反應。
呼吸抑制之評估：欲評估呼吸抑制，大鼠可藉將股動脈套管經由採集血液樣品處植入而準備。在投服藥物之 前，然後於投服後1、3、5及24小時採集血液樣品。將血液樣品使用動脈血液氣體分析儀(例如含呼吸/血液氣體測試匣之IDEXX VetStat)處理。可比較之裝置為用於血液氣體分析之標準工具(例如D.Torbati et al.,2000 Intensive Care Med.(26)585-591)。
胃能動性之評估：將動物以載劑、參考化合物或測試品以10毫升/公斤之量藉由胃管灌食法處理。投服後一小時，將所有動物以木炭餐溶液(5%非活性炭粉於1%羧甲基纖維素之水溶液中)以10毫升/公斤之量處理。於投服後之兩小時(投服木炭後之一小時)，藉二氧化碳吸入法或異氟烷超劑量法將動物宰殺，再鑑定木炭餐之運送。將胃及小腸小心地移出，再將每一者置於已浸於鹽水之吸收劑表面上。測量幽門與木炭餐最遠行進之間的距離，再與幽門與迴盲腸交接處之間的距離相比較。此木炭餐的運送係以所行進之小腸長度百分比表示。
藥學組成物
由於彼等之活性，故本發明化合物可有利地用於人類及獸醫學醫藥中。如上所述，本發明化合物可用於治療或預防有此需求之病患的病況。本發明化合物可投服予任何需要進行類鴉片及/或ORL-1受體調節之動物。
當投服予病患時，本發明化合物可以組成物中之組份形式投服，該組成物包含藥學上可接受之載體或賦形劑。本發明化合物可由醫生決定而以任何適當路徑投服。投服 方法包括皮內、肌內、腹膜內、非經腸部、靜脈內、皮下、鼻內、硬膜外、經口、舌下、頰部、腦內、陰道內、經皮、透黏膜、直腸部、藉吸入法、或局部(尤其施至耳、鼻、眼、或皮膚)投服。遞送可為局部或系統性。某些實施例中，投服可導致本發明化合物釋放至血流中。
本發明之藥學組成物可採用溶液、懸浮液、乳膠、片劑、藥丸、丸劑、多微粒、膠囊、含液體之膠囊、含粉末之膠囊、含多微粒之膠囊、錠劑、緩釋型配方、薄膜、坐藥、氣溶膠、噴霧、或任何其他適用形式。一實施例中，組成物為膠囊形式(例如參見美國專利號碼5,698,155)。適當藥學賦形劑之其他實例乃述於Remington's Pharmaceutical Sciences 1447-1676(Alfonso R.Gennaro ed.,19th ed.1995)，其乃併入本案中以供參考。
本發明之藥學組成物較佳地包含適量之藥學上可接受的賦形劑以提供適當投服予病患之形式。此藥學賦形劑可為稀釋劑、懸浮劑、溶解劑、黏結劑、崩解劑、防腐劑、著色劑、潤滑劑等等。藥學賦形劑可為液體，諸如水或油包括石油、動物、植物、或合成來源者，諸如花生油、大豆油、礦物油、芝蔴油等等。藥學賦形劑可為鹽水、金合歡膠、明膠、澱粉糊、滑石、角質、膠態矽石、尿素等等。此外，輔劑、安定劑、稠化劑、潤滑劑及著色劑亦可使用。一實施例中，藥學上可接受之賦形劑當投服予動物時為無菌性。當本發明化合物由靜脈內投服予時，以水為特別可用之賦形劑。鹽水溶液及水性右旋糖及甘油溶液亦 可用作為液態賦形劑，特別用於注射溶液。適當之藥學賦形劑亦包括澱粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、稻米、麵粉、白堊、矽膠、硬脂酸鈉、甘油單硬脂酸酯、滑石、氯化鈉、脫脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等等。如有需要，本發明組成物亦可含有較小量之濕化劑或乳化劑、或pH緩衝劑。可用以調配口服劑型之藥學上可接受之載體及賦形劑的具體實例乃述於Handbook of Pharmaceutical Excipients,American Pharmaceutical Association(1986)L。
某些實施例中，本發明化合物係調配以供經口投服。待經口遞送之本發明化合物可例如為片劑、膠囊、囊形片、膠囊錠、錠劑、水性或油性溶液、懸浮液、顆粒、粉末、乳膠、糖漿、或酏劑之形式。當本發明化合物併入口服片劑中時，此片劑可為壓縮、片劑研磨、腸溶衣、糖衣、薄膜衣、多重壓縮或多層形式。
經口投服之本發明化合物可含有一或多種其他製劑諸如甜味劑諸如果糖、阿斯巴甜或糖精；調味劑諸如薄荷、冬青油、或櫻桃；著色劑；及防腐劑、及安定劑，以提供安定且藥學上美味之劑型。製備固態口服劑型之技術及組成物乃述於Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets(Lieberman,Lachman and Schwartz,eds.,2nd ed.)published by Marcel Dekker,Inc中。製備片劑(壓縮或模製)、膠囊(硬或軟膠囊)及藥丸之技術及組成物亦述於Remington's Pharmaceutical Sciences 1553-1593(Arthur Osol,ed.,16th ed.,Mack Publishing,Easton,PA 1980)中。液態口服劑型包括水性及非水性溶液、乳膠、懸浮液、及由非發泡顆粒中再組成之溶液及/或懸浮液，隨意地含有一或多種適當溶劑、防腐劑、乳化劑、懸浮劑、稀釋劑、甜味劑、著色劑、調味劑等等。製備液態口服劑型之技術及組成物乃述於Pharmaceutical Dosage Forms：Disperse Systems,(Lieberman,Rieger and Banker,eds.)published by Marcel Dekker,Inc中。
當本發明化合物係調配以供藉由注射法(例如連續輸注或團注法)非經腸部投服時，該配方可為於油性或水性載劑中之懸浮液、溶液、或乳膠形式，且此配方可進一步包括藥學上必要之添加劑諸如一或多種安定劑、懸浮劑、分散劑等等。當本發明化合物欲非經腸部注射時，其可(例如)為等張無菌溶液形式。本發明化合物亦可為粉末形式以供以注射配方形式再組成。
某些實施例中，本發明化合物係調配成供靜脈內投服之藥學組成物。通常，此組成物包含等張水性緩衝液。當需要時，組成物亦可包括溶解劑。供靜脈內投服之本發明化合物可隨意地包括局部麻醉劑諸如苯唑卡因(benzocaine)或丙胺卡因(prilocaine)以減輕注射部位之疼痛。諸成分通常係分別地或混合一起地於單位劑型中供應例如以低壓凍乾粉末或不含水之濃縮物形式置於指示活性藥劑量之密封容器諸如之安瓶或小袋中。當本發明化合物欲藉由輸注法投服時，其可(例如)以含有無菌藥學等級水 或鹽水之輸注瓶進行分配。當本發明化合物藉注射法投服時，可提供含無菌注射用水或鹽水之安瓶，以使各成分可在投服前混合。
當本發明化合物欲藉吸入法投服時，其可調配至乾燥氣溶膠、或水性或部分水性溶液中。
另一實施例中，本發明化合物可於小泡中，尤其於微脂粒中遞送(參見Langer,Science 249：1527-1533(1990)；及Treat et al.,Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer 317-327 and 353-365(1989))。
某些實施例中，本發明化合物係局部投服。此可(例如)藉由手術期間之局部輸注、局部塗敷(例如於手術後與傷口敷料結合)、藉注射法、藉由導管、藉由坐藥或灌腸劑、或藉由植入物(該植入物為多孔性、無孔性、或明膠材質，包括膜諸如矽橡膠膜，或纖維)達成。
某些實施例中，本發明化合物可以即釋形式遞送。其他實施例中，本發明化合物以於控釋型系統或緩釋型系統中遞送。控釋型或緩釋型藥學組成物可具有常見之改善藥物療法之目的，亦即其優於彼等之非控釋型或非緩釋型配對物所達到的結果。一實施例中，控釋型或緩釋型組成物包含最小量之本發明化合物以於最小量之時間中治療或預防病況(或其症狀)。控釋型或緩釋型組成物的優點包括延長藥物活性、降低投藥頻率、及增加順從性。此外，控釋型或緩釋型組成物可有利地影響起作用的時間或其他特徵，諸如本發明化合物的血液濃度，且因而可降低不利副 作用的發生。
控釋型或緩釋型組成物最初可釋出一些量之本發明化合物，其可立即地產生期望之醫療或預防效應，接著逐漸地且連續地釋放其他量之本發明化合物以長時間地保持某個濃度之醫療或預防效應。欲於體內保持恆定濃度之本發明化合物，本發明化合物可以可替代本發明化合物由身體代謝及排泄之量的速率由劑型中釋放出。活性成分之控釋及緩釋可藉各種條件刺激，包括(但不限定於)pH改變、溫度改變、酵素之濃度或可利用率、水之濃度或可利用率、或其他生理學條件或化合物。
供根據本發明使用之控釋及緩釋方法可選自技藝中已知者。實例包括(但不限定於)美國專利號碼：3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；4,008,719；5,674,533；5,059,595；5,591,767；5,120,548；5,073,543；5,639,476；5,354,556；及5,733,566，每一者均併入本案中以供參考。此些劑型可用以提供一或多種活性成分之控釋或緩釋，其使用(例如)羥丙基甲基纖維素、其他聚合物基質、凝膠、可透膜、滲透系統、多層包衣、微粒、多微粒、微脂粒、微球、或其組合以提供各種比例之期望釋放廓線。技藝中已知之適當控釋型或緩釋型配方，包括本案中所述者，可輕易地選擇以供根據本說明書地與本發明活性成分一起使用。亦參見Goodson,"Dental Applications"(pp.115-138)in Medical Applications of Controlled Release,Vol.2,Applications and Evaluation, R.S.Langer and D.L.Wise eds.,CRC Press(1984)。於Langer,Science 249：1527-1533(1990)之回顧中討論之其他控釋或緩釋型系統可選擇以供根據本發明使用。一實施例中，可使用泵(Langer,Science 249：1527-1533(1990)；Sefton,CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14：201(1987)；Buchwald et al.,Surgery 88：507(1980)；及Saudek et al.,N.Engl.J.Med.321：574(1989))。另一實施例中，可使用聚合材料(參見Medical Applications of Controlled Release(Langer and Wise eds.,1974)；Controlled Drug Bioavailability,Drug Product Design and Performance(Smolen and Ball eds.,1984)；Ranger and Peppas,J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.23：61(1983)；Levy et al.,Science 228：190(1985)；During et al.,Ann.Neurol.25：351(1989)；及Howard et al.,J.Neurosurg.71：105(1989))。又另一實施例中，可將控釋型或緩釋型系統置於本發明化合物之標的物例如脊柱、腦或胃腸道附近，故僅需要一小部分之系統劑量。
當為片劑或藥丸形式時，本發明之藥學組成物可予包衣以延緩於胃腸道中之崩解及吸收，因而提供長時間的持續作用。環繞滲透活性傳動化合物周圍的可選擇性滲透膜亦適用於經口投服之組成物。於這些後者平台中，來自環繞膠囊之環境的流體被傳動化合物所吸收，其膨脹以經由孔隙置換藥劑或藥劑組成物。與即釋型配方之尖刺狀廓線相反，這些遞送平台可提供本質為零階次之遞送廓線。時 間延遲材料諸如甘油單硬脂酸酯或甘油硬脂酸酯亦可使用。口服組成物可包括標準賦形劑諸如甘露糖醇、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、纖維素、及碳酸鎂。一實施例中，賦形劑為藥學等級。
本發明之藥學組成物包括適於經口投服之單一單位劑型諸如(但不限定於)適於控釋或緩釋之片劑、膠囊、囊形片、及膠囊錠。
有效以治療或預防病況之本發明藥學組成物的量可藉標準臨床技術測定。此外，試管內及/或活體內分析法可隨意地使用以協助鑑定出最理想的劑量範圍。所使用之精確劑量亦依(例如)投服路徑及待治療之病況程度而定，且可根據醫師判斷及/或每種動物之情況決定。投藥之變化可依典型因素諸如待治療動物之重量、年齡、性別及身體狀況(例如肝及腎功能)、待治療之苦難、症狀嚴重度、投藥間隔頻率、任何有害副作用之存在、及所用特定化合物等等而發生。
適當有效劑量可在每天約0.01毫克/公斤動物體重至約3000毫克/公斤動物體重的範圍內，然而通常為每天約0.01毫克/公斤動物體重至約2500毫克/公斤動物體重或每天約0.01毫克/公斤動物體重至約1000毫克/公斤動物體重。一實施例中，有效劑量為每天約100毫克/公斤動物體重或更低。另一實施例中，本發明化合物之有效劑量在約0.01毫克/公斤動物體重至約100毫克/公斤動物體重的範圍內，另一實施例中，每天約0.02毫克/公斤動物體 重至約50毫克/公斤動物體重的範圍內，且另一實施例中，每天約0.025毫克/公斤動物體重至約20毫克/公斤動物體重的範圍內。
投服可為單劑量或分劑量方式。一實施例中，有效劑量係約每24小時投服直至病況減輕為止。另一實施例中，有效劑量係約每12小時投服直至病況減輕為止。另一實施例中，有效劑量係約每8小時投服直至病況減輕為止。另一實施例中，有效劑量係約每6小時投服直至病況減輕為止。另一實施例中，有效劑量係約每4小時投服直至病況減輕為止。本案所述之有效劑量係指投服總量；亦即；如果投服大於一種之本發明化合物，則有效劑量相當於總投服量。
當可表現ORL-1受體之細胞與本發明化合物於試管內接觸時，有效以抑制或活化細胞中ORL-1受體功能之化合物溶液或懸浮液(於藥學上可接受之載體或賦形劑中)的量通常在約10-12莫耳/升至約10-4莫耳/升、或約10-12莫耳/升至約10-5莫耳/升、或約10-12莫耳/升至約10-6莫耳/升、或約10-12莫耳/升至約10-9莫耳/升之範圍內。一實施例中，包含本發明化合物之溶液或懸浮液之量由約0.01微升至約1毫升。另一實施例中，溶液或懸浮液之量約200微升。
當可表現μ-類鴉片受體之細胞與本發明化合物於試管內接觸時，有效以抑制或活化細胞中μ-類鴉片受體功能之本發明化合物溶液或懸浮液(於藥學上可接受之載體或賦 形劑中)的量通常在約10-12莫耳/升至約10-4莫耳/升、或約10-12莫耳/升至約10-5莫耳/升、或約10-12莫耳/升至約10-6莫耳/升、或約10-12莫耳/升至約10-9莫耳/升之範圍內。一實施例中，包含本發明化合物之溶液或懸浮液之量由約0.01微升至約1毫升。另一實施例中，溶液或懸浮液之量約200微升。
當可表現δ-類鴉片受體之細胞與本發明化合物於試管內接觸時，有效以抑制或活化細胞中δ-類鴉片受體功能之本發明化合物溶液或懸浮液(於藥學上可接受之載體或賦形劑中)的量通常在約10-12莫耳/升至約10-4莫耳/升、或約10-12莫耳/升至約10-5莫耳/升、或約10-12莫耳/升至約10-6莫耳/升、或約10-12莫耳/升至約10-9莫耳/升之範圍內。一實施例中，包含本發明化合物之溶液或懸浮液之量由約0.01微升至約1毫升。另一實施例中，溶液或懸浮液之量約200微升。
當可表現κ-類鴉片受體之細胞與本發明化合物於試管內接觸時，有效以抑制或活化細胞中κ-類鴉片受體功能之本發明化合物溶液或懸浮液(於藥學上可接受之載體或賦形劑中)的量通常在約10-12莫耳/升至約10-4莫耳/升、或約10-12莫耳/升至約10-5莫耳/升、或約10-12莫耳/升至約10-6莫耳/升、或約10-12莫耳/升至約10-9莫耳/升之範圍內。一實施例中，包含本發明化合物之溶液或懸浮液之量由約0.01微升至約1毫升。另一實施例中，溶液或懸浮液之量約200微升。
本發明化合物可在用於人類之前於試管內或活體內分析期望之醫療或預防活性。動物模型系統可用以證實安全性及效力。某些本發明化合物在治療疼痛方面具有約0.5毫克/公斤至約20毫克/公斤範圍內之ED50。某些本發明化合物於不會誘導呼吸抑制的劑量下可產生顯著的止痛及/或抗痛覺過敏。對比之下，給予有效劑量慣用類鴉片諸如嗎啡的大鼠之血液樣品中，氧壓、氧飽和度及pH顯著降低，而二氧化碳則顯著增加。
根據本發明，治療或預防有此需求之動物的病況之方法包含將除了本發明化合物(亦即第一種醫療劑)以外的第二種醫療劑共同投服予動物。第二種醫療劑之有效量為已知或由醫生根據本說明書及已公開之臨床研究決定。本發明之一實施例中，當將第二種醫療劑投服予動物以治療病況(例如疼痛)時，本發明化合物(亦即第一種醫療劑)之最小有效量會小於當在未投服第二種醫療劑之情況下之其最小有效量。此實施例中，本發明化合物及第二種醫療劑可加成地或協同地作用以治療或預防病況。另外，第二種醫療劑可用於治療或預防與第一種醫療劑所投服以治療或預防的病況不同的病症，且此病症可為或可不為上文所定義之病況。一實施例中，本發明化合物係與第二種醫療劑以包含有效量本發明化合物及有效量第二種醫療劑之單一組成物形式同時投服。另外，包含有效量本發明化合物之組成物及包含有效量第二種醫療劑之第二種組成物係同時投服。另一實施例中，有效量之本發明化合物係在投服有效 量第二種醫療劑之前或隨後投服。此實施例中，本發明化合物係在當第二種醫療劑發揮其療效時投服，或者第二種醫療劑係在當本發明化合物發揮其治療或預防疼痛之療效時投服。
第二種醫療劑可為(但不限定於)類鴉片激動劑、非類鴉片止痛劑、非類固醇抗發炎藥、抗偏頭痛劑、Cox-II抑制劑、5-脂肪氧化酶抑制劑、止吐劑、β-腎上腺素激導性阻斷劑、抗痙攣劑、抗憂鬱劑、Ca2+-通道阻斷劑、抗癌劑、治療或預防尿道感染之藥劑、治療或預防焦慮症之藥劑、治療或預防記憶障礙之藥劑、治療或預防肥胖症之藥劑、治療或預防便秘之藥劑、治療或預防咳嗽之藥劑、治療或預防腹瀉之藥劑、治療或預防高血壓之藥劑、治療或預防癲癇之藥劑、治療或預防厭食症/惡病質之藥劑、治療或預防藥物濫用之藥劑、治療或預防潰瘍之藥劑、治療或預防炎性腸病(IBD)之藥劑、治療或預防腸躁症(IBS)之藥劑、治療或預防成癮病症之藥劑、治療或預防帕金森氏症及帕金森現象之藥劑、治療或預防中風之藥劑、治療或預防癲癇發作之藥劑、治療或預防搔癢病況之藥劑、治療或預防精神病之藥劑、治療或預防亨丁頓氏舞蹈症之藥劑、治療或預防肌萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)之藥劑、治療或預防認知病症之藥劑、治療或預防偏頭痛之藥劑、治療、預防或抑制嘔吐之藥劑、治療或預防運動障礙之藥劑、治療或預防憂鬱症之藥劑、或其混合。
有用之類鴉片激動劑之實例包括(但不限定於)阿芬太 尼(alfentanil)、烯丙羅定(allylprodine)、阿法羅(alphaprodine)、阿尼利定(anileridine)、苄嗎啡(benzylmorphine)、氰苯咪胍啶(bezitramide)、丁丙諾啡(buprenorphine)、布托啡諾(butorphanol)、氯尼他秦(clonitazene)、可待因(codeine)、二氫脫氧嗎啡(desomorphine)、右嗎拉胺(dextromoramide)、地佐辛(dezocine)、地恩丙胺(diampromide)、二乙醯嗎啡(diamorphone)、二氫可待因(dihydrocodeine)、二氫嗎啡(dihydromorphine)、地美沙多(dimenoxadol)、美沙醇(dimepheptanol)、二甲噻丁(dimethylthiambutene)、嗎苯丁酯(dioxaphetyl butyrate)、地匹哌酮(dipipanone)、依他佐辛(eptazocine)、依索庚(ethoheptazine)、乙甲噻丁(ethylmethylthiambutene)、乙基嗎啡(ethylmorphine)、依托尼唑(etonitazene)、芬太尼(fentanyl)、海洛因(heroin)、氫可酮(hydrocodone)、氫嗎啡酮(hydromorphone)、羥基哌替啶(hydroxypethidine)、異美沙酮(isomethadone)、凱托米酮(ketobemidone)、左啡諾(levorphanol)、左芬啡烷(levophenacylmorphan)、洛芬太尼(lofentanil)、麥佩裡定(meperidine)、美他齊諾(meptazinol)、美他唑新(metazocine)、美沙酮(methadone)、美託酮(metopon)、嗎啡(morphine)、密羅啡因(myrophine)、納布啡(nalbuphine)、罌粟鹼(narceine)、尼可嗎啡(nicomorphine)、左旋原嗎汎(norlevorphanol)、原美沙冬(normethadone)、納洛芬(nalorphine)、去甲嗎啡 (normorphine)、諾匹呱酮(norpipanone)、鴉片(opium)、氧可酮(oxycodone)、氧嗎啡酮(oxymorphone)、鴉片全鹼(papaveretum)、潘他唑新(pentazocine)、芬那多松(phenadoxone)、非諾啡烷(phenomorphan)、非那左辛(phenazocine)、苯呱利定(phenoperidine)、匹米諾定(piminodine)、哌腈米特(piritramide)、普魯亥他淨(proheptazine)、二甲哌替啶(promedol)、異丙呱替啶(properidine)、丙吡胺(propiram)、丙氧芬(propoxyphene)、舒芬太尼(sufentanil)、替利定(tilidine)、曲馬多(tramadol)，其藥學上可接受之衍生物，或其任何混合物。
某些實施例中，類鴉片激動劑選自可待因(codeine)、氫嗎啡酮(hydromorphone)、氫可酮(hydrocodone)、氧可酮(oxycodone)、二氫可待因(dihydrocodeine)、二氫嗎啡(dihydromorphine)、嗎啡(morphine)、曲馬多(tramadol)、氧嗎啡酮(oxymorphone)，其藥學上可接受之衍生物，或其任何混合物。
有用之非類鴉片止痛劑之實例包括非類固醇抗發炎藥，諸如阿斯匹靈(aspirin)、布洛芬(ibuprofen)、雙氯酚酸(diclofenac)、萘普生(naproxen)、苯露丙芬(benoxaprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、非諾洛芬(fenoprofen)、福祿布芬(flubufen)、酮洛酚(ketoprofen)、吲哚洛芬(indoprofen)、吡洛芬(piroprofen)、卡洛芬(carprofen)、丙秦(oxaprozin)、普拉洛芬 (pramoprofen)、木拉洛芬(muroprofen)、三洛芬(trioxaprofen)、舒洛芬(suprofen)、胺洛芬(aminoprofen)、苯噻丙酸(tiaprofenic acid)、氟洛芬(fluprofen)、布氯酸(bucloxic acid)、吲哚美辛(indomethacin)、舒寧達克(sulindac)、妥美定(tolmetin)、佐美酸(zomepirac)、硫平酸(tiopinac)、疊氮吲酸(zidometacin)、阿西美辛(acemetacin)、芬替酸(fentiazac)、環氯茚酸(clidanac)、歐皮那酸(oxpinac)、甲芬那酸(mefenamic acid)、甲氯滅酸(meclofenamic acid)、氟滅酸(flufenamic acid)、尼氟酸(niflumic acid)、托芬那酸(tolfenamic acid)、二氟尼柳(diflurisal)、氟苯沙酸(flufenisal)、吡羅昔康(piroxicam)、舒多昔康(sudoxicam)、伊索昔康(isoxicam)，其藥學上可接受之衍生物，或其任何混合物。其他適當之非類鴉片止痛劑包括下列(非限制性)化學等級之止痛、退燒、非類固醇抗發炎藥：水楊酸衍生物，包括阿斯匹靈、水楊酸鈉、三水楊酸膽鹼鎂、雙水楊酸酯(salsalate)、二氟尼柳(diflunisal)、水楊醯水楊酸(salicylsalicylic acid)、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、及奧沙拉(olsalazin)；對-胺基酚衍生物包括乙醯胺酚(acetaminophen)及非那西丁(phenacetin)；吲哚及茚乙酸類，包括吲哚美辛(indomethacin)、舒寧達克(sulindac)、及依托度酸(etodolac)；雜芳基乙酸類，包括妥美定(tolmetin)、雙氯芬酸(diclofenac)、及酮咯酸(ketorolac)；鄰胺基苯甲酸類(fenamates)，包括甲芬那酸 (mefenamic acid)、及甲氯滅酸(meclofenamic acid)；烯醇酸類，包括昔康類(oxicams)(吡羅昔康(piroxicam)、替諾昔康(tenoxicam)，及吡唑啶二酮類(苯丁吡唑酮(phenylbutazone)、羥基保泰松(oxyphenthartazone))；烷酮類，包括萘布美酮(nabumetone)；其藥學上可接受之衍生物，或其任何混合物。有關非類固醇抗發炎藥之更詳細說明方面，參見Paul A.Insel,Analgesic-Antipyretic and Anti-inflammatory Agents and Drugs Employed in the Treatment of Gout,in Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 617-57(Perry B.Molinhoff and Raymond W.Ruddon eds.,9th ed 1996)；及Glen R.Hanson,Analgesic,Antipyretic and Anti-Inflammatory Drugs in Remington：The Science and Practice of Pharmacy Vol IA 1196-1221(A.R.Gennaro ed.19th ed.1995)，其乃整體併入本文中以供參考。
有用之Cox-II抑制劑及5-脂肪氧化酶抑制劑之實例以及其組合乃述於美國專利號碼6,136,839號中，其乃整體併入本文中以供參考。有用之Cox-II抑制劑之實例包括(但不限定於)塞來昔布(celecoxib)、DUP-697、氟舒胺(flosulide)、美洛昔康(meloxicam)、6-MNA、L-745337、羅非昔布(rofecoxib)、萘丁美酮(nabumetone)、尼美舒利(nimesulide)、NS-398、SC-5766、T-614、L-768277、GR-253035、JTE-522、RS-57067-000、SC-58125、SC-078、PD-138387、NS-398、氟舒胺(flosulide)、D-1367、SC- 5766、PD-164387、依托昔布(etoricoxib)、伐地昔布(valdecoxib)、帕瑞昔布(parecoxib)、其藥學上可接受之衍生物，或其任何混合物。
有用之抗偏頭痛劑的實例包括(但不限定於)阿吡必利(alpiropride)、溴隱亭(bromocriptine)、雙氫麥角胺(dihydroergotamine)、多拉司瓊(dolasetron)、麥角柯寧鹼(ergocornine)、麥角異柯寧鹼(ergocorninine)、麥角隱亭(ergocryptine)、麥角新鹼(ergonovine)、麥角(ergot)、麥角胺(ergotamine)、乙酸氟美烯酮(flumedroxone acetate)、二甲替(fonazine)、凱坦色林(ketanserin)、麥角乙脲(lisuride)、洛美利(lomerizine)、甲基麥角新鹼(methylergonovine)、二甲麥角新鹼(methysergide)、美托洛爾(metoprolol)、諾拉替坦(naratriptan)、奧昔託隆(oxetorone)、苯噻啶(pizotyline)、普萘洛(propranolol)、利哌利酮(risperidone)、利扎曲普坦(rizatriptan)、舒馬普坦(sumatriptan)、噻嗎洛(timolol)、曲唑酮(trazodone)、佐米曲普坦(zolmitriptan)、其藥學上可接受之衍生物，或其任何混合物。
有用之抗痙攣劑的實例包括(但不限定於)乙醯苯丁脲(acetylpheneturide)、阿布妥因(albutoin)、阿洛雙酮(aloxidone)、胺魯米特(aminoglutethimide)、4-胺基-3-羥基丁酸、苯乳胺(atrolactamide)、貝克拉胺(beclamide)、布拉胺酯(buramate)、溴化鈣、卡馬西平(carbamazepine)、桂溴胺(cinromide)、氯美噻唑(clomethiazole)、氯硝西 泮(clonazepam)、癸氧醯胺(decimemide)、地沙雙酮(diethadione)、二甲雙酮(dimethadione)、地辛卓因(doxenitroin)、伊特比妥(eterobarb)、依沙雙酮(ethadione)、乙琥胺(ethosuximide)、乙苯妥英(ethotoin)、非爾胺酯(felbamate)、對氟苯乙碸(fluoresone)、加巴噴丁(gabapentin)、5-羥基色胺酸、拉莫三(lamotrigine)、溴化鎂、硫酸鎂、美芬妥因(mephenytoin)、甲苯比妥(mephobarbital)、美沙比妥(metharbital)、美替妥英(methetoin)、甲琥胺(methsuximide)、5-甲基-5-(3-菲基)-乙內醯脲、3-甲基-5-苯基乙內醯脲、那可比妥(narcobarbital)、硝甲西泮(nimetazepam)、硝西泮(nitrazepam)、奧卡西平(oxcarbazepine)、甲乙雙酮(paramethadione)、苯乙醯脲(phenacemide)、苯二乙巴比妥(phenetharbital)、苯丁醯脲(pheneturide)、苯巴比妥(Phenobarbital)、苯琥胺(phensuximide)、苯甲巴比妥酸(phenylmethylbarbituric acid)、二苯妥因(phenytoin)、苯噻妥英鈉(phethenylate sodium)、溴化鉀、普瑞巴林(pregabaline)、撲米酮(primidone)、普羅加比(progabide)、溴化鈉、索拉南(solanum)、溴化鍶、琥氯非尼(suclofenide)、舒噻(sulthiame)、替群妥英(tetrantoin)、噻加賓(tiagabine)、托吡酯(topiramate)、三甲雙酮(trimethadione)、丙戊酸(valproic acid)、丙戊醯胺(valpromide)、胺己烯酸(vigabatrin)、唑尼沙胺(zonisamide)、其藥學上可接受之衍生物，或其任何混合 物。
有用之Ca2+通道阻斷劑的實例包括(但不限定於)苄普地爾(bepridil)、克侖硫卓(clentiazem)、地爾硫卓(diltiazem)、芬地林(fendiline)、加洛帕米(gallopamil)、米貝拉地爾(mibefradil)、普尼拉明(prenylamine)、司莫地爾(semotiadil)、特羅地林(terodiline)、維拉帕米(verapamil)、氨氯地平(amlodipine)、阿雷地平(aranidipine)、巴尼地平(barnidipine)、貝尼地平(benidipine)、西尼地平(cilnidipine)、依福地平(efonidipine)、依高地平(elgodipine)、非洛地平(felodipine)、依拉地平(isradipine)、拉西地平(lacidipine)、樂卡地平(lercanidipine)、馬尼地平(manidipine)、尼卡地平(nicardipine)、尼非地平(nifedipine)、尼伐地平(nilvadipine)、尼莫地平(nimodipine)、尼索地平(nisoldipine)、尼群地平(nitrendipine)、桂利(cinnarizine)、氟苯桂(flunarizine)、利多氟(lidoflazine)、洛美利(lomerizine)、苄環烷(bencyclane)、依他苯酮(etafenone)、泛托法隆(fantofarone)、哌克昔林(perhexiline)、其藥學上可接受之衍生物，或其任何混合物。
有用之治療或預防尿道感染的醫療劑實例包括(但不限定於)丙胺太林(propantheline)、丙咪(imipramine)、莨菪鹼(hyoscyamine)、奧昔布寧(oxybutynin)、雙環維林(dicyclomine)、其藥學上可接受之衍生物，或其任何混合 物。
有用於治療或預防焦慮症的醫療劑實例包括(但不限定於)苯並二氮平類(benzodiazepines)，諸如阿普唑侖(alprazolam)、溴替唑侖(brotizolam)、利眠寧(chlordiazepoxide)、氯巴占(clobazam)、氯硝西泮(clonazepam)、氯查配特(clorazepate)、地莫西泮(demoxepam)、二氮平(diazepam)、艾司唑侖(estazolam)、氟馬西尼(flumazenil)、氟西泮(flurazepam)、哈拉西泮(halazepam)、勞拉西泮(lorazepam)、咪達唑侖(midazolam)、硝西泮(nitrazepam)、去甲西泮(nordazepam)、奧沙西泮(oxazepam)、普拉西泮(prazepam)、夸西泮(quazepam)、替馬西泮(temazepam)、及三唑他(triazolam)；非苯並二氮平劑，諸如丁螺環酮(buspirone)、吉哌隆(gepirone)、伊沙匹隆(ipsapirone)、噻斯派隆(tiospirone)、佐匹克隆(zolpicone)、唑吡坦(zolpidem)、及扎來普隆(zaleplon)；鎮靜劑，諸如巴比妥類(barbiturates)，例如，異戊巴比妥(amobarbital)、阿波巴比妥(aprobarbital)、布塔巴比妥(butabarbital)、布他比妥(butalbital)、甲苯比妥(mephobarbital)、美索比妥(methohexital)、戊巴比妥(pentobarbital)、苯巴比妥(phenobarbital)、司可巴比妥(secobarbital)、及戊硫代巴比妥(thiopental)；胺基甲酸丙二醇類，諸如甲丙胺酯(meprobamate)及泰巴胺酯(tybamate)；其藥學上可接受之衍生物，或其任何混合物。
有用於治療或預防腹瀉的醫療劑實例包括(但不限定 於)地芬諾酯(diphenoxylate)、洛呱胺(loperamide)、其藥學上可接受之衍生物，或其任何混合物。
有用於治療或預防癲癇的醫療劑實例包括(但不限定於)卡馬西平(carbamazepine)、乙琥胺(ethosuximide)、加巴噴丁(gabapentin)、拉莫三(lamotrigine)、苯巴比妥(phenobarbital)、二苯妥因(phenytoin)、撲米酮(primidone)、丙戊酸(valproic acid)、三甲雙酮(trimethadione)、苯並二氮平類(benzodiazepines)、γ-乙烯基GABA、乙醯胺基硫唑嘧啶(acetazolamide)、非爾胺酯(felbamate)、其藥學上可接受之衍生物，或其任何混合物。
有用於治療或預防藥物濫用的醫療劑實例包括(但不限定於)美沙冬(methadone)、地昔帕明(desipramine)、金剛胺(amantadine)、氟西汀(fluoxetine)、丁丙諾非(buprenorphine)、鴉片激動劑、3-苯氧基吡啶、鹽酸左醋美沙朵(levomethadyl acetate hydrochloride)、血清素拮抗劑、其藥學上可接受之衍生物，或其任何混合物。
非類固醇抗發炎藥、5-脂肪氧化酶抑制劑、止吐劑、β-腎上腺素激導性阻斷劑、抗憂鬱劑及抗癌劑為技藝中已知且可由熟諳此藝者選定。有用於治療或預防記憶障礙、肥胖症、便秘、咳嗽、高血壓、厭食症/惡病質、潰瘍、炎性腸病(IBD)、腸躁症(IBS)、成癮病症、帕金森氏症及帕金森現象、中風、癲癇發作、搔癢病況、精神病、亨丁頓氏舞蹈症、肌萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)、認知病 症、偏頭痛、運動障礙、憂鬱症，及/或治療、預防或抑制嘔吐之醫療劑包括技藝中已知者且可由熟諳此藝者選定。本發明化合物較佳地藉由包含將本發明化合物(或其藥學上可接受之鹽、前藥或溶劑化物)與藥學上可接受之載體或賦形劑混合之方法製得。混合可使用已知用於將化合物(或衍生物)與藥學上可接受之載體或賦形劑混合之方法完成。一實施例中，本發明化合物(或其藥學上可接受之鹽、前藥或溶劑化物)係以有效量存在於組成物中。
實例 實例1 2-(((8-甲氧基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 -11-亞基)胺基)氧基)乙酸(化合物1)
將RA1(90毫克，0.37毫莫耳)、(胺氧基)乙酸半氫氯酸鹽(0.56毫莫耳，Aldrich)、乙酸鈉(NaOAc，1.2毫莫耳)及乙醇(EtOH，2毫升)之混合物於40℃搖動2小時。冷卻至室溫後，以水(4毫升)令反應混合物之反應中止，再以氯仿(CHCl3，20毫升)萃取。將有機層濃縮，再藉逆相製備HPLC(C18，0-100% 0.1%三氟乙酸之水液/0.1%三 氟乙酸之乙腈液)予以純化，即得化合物1(三氟乙酸鹽，85毫克，65%)。1H NMR δH(400MHz,CD3OD)7.07(d,J=8.3Hz,1H),6.83(d,J=2.6Hz,1H),6.79(dd,J=2.6及8.3Hz,1H),5.22(t,J=3.5Hz,1H),4.65(d,J=1.1Hz,2H),3.69(s,3H),3.35-3.40(m,2H),2.95(br.,4H),2.1-2.2(m,1H),1.78-1.82(m,2H),1.53(s,3H)；LC/MS,m/z=319.2[M+H]+(計算值：318.4)。
實例2 8-甲氧基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 -11-酮肟(化合物2)
以類似之方式，化合物2係遵循用於化合物1之步驟由RA1(0.37毫莫耳)及氫氯酸羥胺(0.56毫莫耳，Aldrich)中製得。所得化合物2為白色固狀物(70%)。
1H NMR δH(400MHz,CDCl3)7.43(br.,1H),7.03(d,J=8.3Hz,1H),6.81(d,J=2.6Hz,1H),6.73(dd,J=2.6及8.3Hz,1H),4.62(d,J=6.1Hz,2H),3.79(s,3H),3.28(d,J=18.0Hz,1H),2.96(dd,J=6.1及17.8Hz,1H),2.48-2.56(m,2H),2.46(s,3H),2.08-2.15(m,1H),1.55 (s,3H),1.5-1.54(m,1H)；LC/MS,m/z=261.1[M+H]+(計算值：260.3)。
實例3 2-(((6R,11R)-8-甲氧基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 -11-基)氧基)乙醯胺(化合物3)
RA2係遵循文獻步驟由RA1中製得(0.5克，2.0毫莫耳)(T.A.Montzka,and J.D.Matiskella US 3956336,May 11,1976)，再藉柱式層析(矽膠)予以純化。
RA2(CHCl3/MeOH 10/0.5，白色固狀物，0.35克)：1H NMR δH(400MHz,CDCl3)7.05(d,J=8.3Hz,1H),6.81(d,J=2.6Hz,1H),6.73(dd,J=2.6及8.3Hz,1H),3.79(s,3H),3.76-3.78(m,1H),3.19(t,J=5.5Hz,1H),3.02(d,J=18.8Hz,1H),2.82(dd,J=5.9及18.2Hz,1H),2.43(s,3H),2.32-2.37(m,1H),2.04(dt,J=3.1及12.2Hz,1H),1.85(dt,J=4.8及12.9Hz,1H),1.74(br.,s,1H), 1.51(s,3H),1.41-1.46(m,1H)；LC/MS,m/z=248.3[M+H]+(計算值：247.3)。
於0℃、於氮下，將氫化鈉(NaH，1毫莫耳，60%之礦油液)加至RA2(0.28毫莫耳)之2毫升二甲基甲醯胺(DMF)溶液中。將反應混合物於0℃攪拌1小時，然後將2-溴基乙酸乙酯(60毫克，於1毫升二甲基甲醯胺中)加入。將反應混合物加溫至室溫24小時。水性處理後，將粗製產物RA3,LC/MS,m/z=334.4[M+H]+(計算值：333.4)以氨(約7N之甲醇液，4毫升)於0℃處理。將反應混合物於室溫搖動48小時，然後濃縮，再藉逆相製備HPLC(C18，0-100% 0.1%三氟乙酸之水液/0.1%三氟乙酸之乙腈液)予以純化，即得化合物3(三氟乙酸鹽，白色固狀物，30毫克，36%)。1H NMR δH(400MHz,CD3OD)7.14-7.18(m,1H),6.89-6.93(m,1H),6.83-6.87(m,1H),4.88-4.90(m,1H),4.1-4.25(m,3H),3.7-3.82(m,4H),3.12-3.26(m,2H),2.97-3.02(m,3H),2.62-2.70(m,1H),1.9-2.2(m,1H),1.7-1.76(m,1H),1.54-1.64(m,3H)；LC/MS,m/z=305.2[M+H]+(計算值：304.4)。
實例4 2-(((6R,11S)-8-甲氧基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 -11-基)氧基)乙醯胺(化合物4)
RA4係遵循文獻步驟由RA1中製得(0.5克，2.0毫莫耳)(T.A.Montzka,and J.D.Matiskella US Patent No.3956336,May 11,1976)，再藉柱式層析(矽膠)予以純化。
RA4：(CHCl3/MeOH 10/0.3，白色固狀物，0.4克)：1H NMR δH(400MHz,CDCl3)7.02(d,J=8.6Hz,1H),6.85(d,J=2.6Hz,1H),6.71(dd,J=2.6及8.5Hz,1H),3.79(s,3H),3.57-3.59(m,1H),3.4-3.5(br,1H),3.19(d,J=18.2Hz,1H),3.11-3.14(m,1H),2.77(dd,J=6.4及18.4Hz,1H),2.37(s,3H),2.31-2.36(m,1H),1.98-2.14(m,2H),1.43(s,3H),1.12-1.16(m,1H)；LC/MS,m/z=248.6[M+H]+(計算值：247.3)。
以類似之方式，化合物4(三氟乙酸鹽，白色固狀物，25毫克，30%)係遵循用於化合物3之步驟由RA4中製得。
化合物4： 1H NMR δH(400MHz,CD3OD)7.03(d,J=8.5Hz,1H),6.78-6.81(m,1H),6.3(dd,J=2.4及8.3Hz, 1H),4.74-4.75(m,1H),4.06-4.44(m,4H),3.67(s,1H),3.34-3.46(m,4H),2.97-3.02(m,3H),3.02-3.12(m,1H),2.74-2.84(m,1H),2.08-2.22(m,1H),1.44-1.54(m,4H)；LC/MS,m/z=305.2[M+H]+(計算值：304.4)。
實例5 8-甲氧基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 -11-酮-O-(2-(二乙胺基)乙基)肟(化合物5)
以類似之方式，化合物5(三氟乙酸鹽，黃色油狀物，57%)係遵循用於化合物3之步驟由RA1及O-(2-二乙胺基-乙基)羥胺(Hulu Technology)中製得。
化合物5： 1H NMR δH(400MHz,CD3OD)7.07(d,J=8.3Hz,1H),6.83(d,J=2.4Hz,1H),6.79(dd,J=2.4及8.6Hz,1H),5.16(d,J=6.6Hz,1H),4.4(t,J=5.1Hz,2H),3.69(s,3H),3.4-3.48(m,3H),3.24-3.31(m,1H),3.14-3.18(m,5H),2.9-2.94(m,1H),2.89(s,3H),2.12-2.18(m,1H),1.79-1.83(m,1H),1.57(s,3H),1.2(t,J=7.1Hz,6H)；LC/MS,m/z=360.3[M+H]+(計算值：359.5)。
實例6 8-甲氧基-3,6-二甲基-11-亞丙基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 (化合物6)
於室溫將第三丁醇鉀(1M之四氫呋喃液)加至RA1(0.1克，0.4毫莫耳)及丙基三苯基溴化鏻(0.8毫莫耳)之5毫升四氫呋喃混合液中。於室溫攪拌12小時後，以水(10毫升)令反應中止，以乙酸乙酯(40毫升)萃取，濃縮，再藉逆相製備HPLC(C18，0-100% 0.1%三氟乙酸之水液/0.1%三氟乙酸之乙腈液)予以純化，即得黃色油狀之化合物6(三氟乙酸鹽，80毫克，50%)。
化合物6： 1H NMR δH(400MHz,CD3OD)7.02(dd,J=8.5及8.6Hz,1H),6.7-6.8(m,2H),5.58(dd,J=7.2及7.4Hz,1H),3.86-3.96(m,1H),3.68(s,3H),3.3-3.36(m,1H),3.06-3.14(m,2H),2.7-2.84(m,4H),1.98-2.4(m,3H),1.74-1.78(m,3H),1.36-1.56(m,1H)；LC/MS,m/z=272.2[M+H]+(計算值：271.4)。
實例7 3-(環丙基甲基)-8-甲氧基-6-甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 -11-酮(RA11)
於氮下、於室溫將(溴甲基)環丙烷(80克，0.59莫耳，Combi_Blocks)於30分鐘期間逐滴加至化合物RA6(1.1莫耳，Aldrich)及碳酸鉀(0.58莫耳)之乙腈/水(400毫升/1毫升)懸浮液中。將反應混合物於50℃加熱24小時。冷卻至室溫後，將反應混合物於真空下(<25℃)濃縮以移除大部分的溶劑，然後以水(400毫升)令反應中止，再以乙酸乙酯(2×300毫升)萃取。將結合之有機層以鹽水(100毫升)清洗，濃縮，再藉柱式層析(矽膠，乙酸乙酯/甲醇/氫氧化銨10/1.5/0.1)予以純化，以得無色油狀之RA7(60克，80%)：1H NMR δH(400MHz,CDCl3)3.45(t,J=5.4Hz,2H),3.19(br.,1H),2.44(t,J=5.3Hz,2H),2.22(s,3H),2.2(d,J=6.6Hz,2H),0.73-0.81(m,1H),0.38-0.43(m,2H),-0.08-0.1(m,2H)。
於0℃將亞硫醯氯(0.68莫耳，50毫升之100毫升氯 仿液)於2小時期間加至RA7溶液(0.47莫耳，60克之400毫升氯仿液)中。將反應混合物加溫至室溫，再於室溫攪拌16小時。將反應混合物於真空下濃縮以得黃色油狀物，將其以乙醚(100毫升)及甲苯(100毫升)清洗。將固狀物於氬下收集，以己烷清洗，再於真空下乾燥，以得RA8(氫氯酸鹽，黃色固狀物，75克)：1H NMR δH(400MHz,CD3OD)4.02(dd,J=1.1及6.1Hz,2H),3.75(dt,J=6.3及13.8Hz,1H),3.56(dt,J=5.7及13.8Hz),3.22(dd,J=7.4及13.5Hz,1H),3.14(dd,J=7.3及13.4Hz,1H),3.01(s,3H),1.15-1.22(m,1H),0.78-0.82(m,2H),0.46-0.52(m,2H)。於氮下將此氫氯酸鹽(50克)懸浮於200毫升氯仿中，以冰水冷卻，再以氫氧化銨(14%水性)中和至pH約9。將氯仿層分離出，以鹽水清洗，再於真空下濃縮(<15℃)以得無色油狀之RA8(40克，立即使用)。
於80℃將7-甲氧基-1-甲基-2-四氫萘酮(0.16莫耳之100毫升甲苯液)於1小時期間加至氫化鈉(60%，8克，0.2莫耳)之300毫升甲苯懸浮液中。於80℃ 1小時後，將此反應混合物以RA8(0.18莫耳，26克之60毫升甲苯液)處理，再於80℃連續5小時。將反應混合物冷卻至室溫，再全至冰水(300克)上。將水性層以甲苯(2×200毫升)萃取。將結合之甲苯層以鹽水清洗，於真空下濃縮至約300毫升，以冰水冷卻至0℃，再以6N氫氯酸(60毫升水性)處理。將反應混合物於室溫攪拌30分鐘。將水性層分離出，以冰水冷卻，再以氫氧化銨(14%水性溶液)中和至pH 約9。將甲苯層分離出，以鹽水清洗，濃縮，再藉柱式層析(矽膠，二氯甲烷/甲醇10/0.8)予以純化，以得無色油狀之RA9(30克，62%)：1H NMR δH(400MHz,CDCl3)7.10(d,J=8.3Hz,1H),6.84(d,J=2.6Hz,1H),6.76(dd,J=2.6及8.3Hz,1H),3.82(s,3H),3.06(dt,J=7.3及15.5Hz,1H),2.96(dt,J=6.1及15.6Hz,1H),2.66(dd,J=6.1及7.6Hz,2H),2.5(dt,J=8.3及13.8Hz,1H),2.1-2.14(m,4H),1.98-2.05(m,3H),1.76-1.82(m,1H),1.42(s,3H),0.64-0.72(m,1H),0.39-0.43(m,2H),-0.01-0.02(m,2H)。
於0℃將溴(0.11莫耳，17克之20毫升二氯甲烷及8毫升乙酸液)於30分鐘期間加至RA9溶液(Yao-012d)(0.1莫耳，30克之200毫升二氯甲烷及10毫升乙酸液)中。將反應混合物於4小時期間加溫至室溫，再於室溫攪拌24小時。將反應混合物倒於冰水(40克)上，再以氫氧化銨(14%水性溶液)中和至pH約9。將有機層以鹽水清洗，再於真空(<20℃)下濃縮以得棕色油狀物。將醚(100毫升)加至此棕色油狀物中，再將混合物於室溫、於氮下攪拌4小時。將固狀物於氮下收集，以乙醚清洗，再於真空下乾燥以得黃色固狀之RA10(15克，40%)。1H NMR δH(400MHz,CD3OD)7.2-7.4(m,1H),6.93-6.97(m,1H),6.89-6.91(m,1H),4.42(dt,J=1.3及5.9Hz,0.3H),4.27(dt,J=1.3及5.9Hz,0.7H),3.94-3.98(m,1H),3.78-3.81(m,1H),3.45-3.65(3H),3.35-3.42(m,1.7H),3.27(m, 2.3H),2.53-2.63(m,1H),2.02-2.14(m,1H),1.62(s,2.2H),1.59(s,0.8H),1.2-1.26(m,1H),0.82-0.94(m,2H),0.51-0.64(m,2H)。
於150℃、於氮下將1-十二硫醇(25毫莫耳，6毫升，Aldrich)於2分鐘期間加至RA10懸浮液(32毫莫耳，12克之30毫升二甲基乙醯胺液)中。30分鐘後，將反應混合物冷卻至室溫，以200毫升乙酸乙酯稀釋，再以水(150毫升)及2N氫氧化鈉(25毫升)清洗。將有機層以鹽水(100毫升)清洗，濃縮，再藉柱式層析(乙酸乙酯/己烷2/11)予以純化，即得RA11(黃色固狀物，4.1克，40%)。1H NMR δH(400MHz,CDCl3)6.91(d,J=8.3Hz,1H),6.63(dd,J=2.6及8.3Hz,1H),6.61(d,J=2.4Hz,1H),3.66(s,3H),3.53(d,J=6.1Hz,1H),3.32(d,J=17.6Hz,1H),2.98(dd,J=6.4及17.8Hz,1H),2.64(ddd,J=1.5,5.2及12.9Hz,1H),2.35(d,J=6.6Hz,2H),2.03-2.11(m,1H),1.56-1.61(m,1H),1.34(s,3H),0.68-0.74(m,1H),0.38-0.42(m,2H),-0.04-0.05(m,2H)；LC/MS,m/z=304.2[M+H2O+H]+(計算值：285.4)。
實例8 4-(11,11-二羥基-8-甲氧基-6-甲基-1,2,5,6-四氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 -3(4H)-基)-N,N-二甲基-2,2-二苯基丁醯胺(化合物7)；4-((6R,11S)-11-羥基-8-甲氧基-6-甲基-1,2,5,6-四氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 -3(4H)-基)-N,N-二甲基-2,2-二苯 基丁醯胺(化合物17)；及4-(11-(羥基亞胺基)-8-甲氧基-6-甲基-1,2,5,6-四氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 -3(4H)-基)-N,N-二甲基-2,2-二苯基丁醯胺(化合物19)
於-5至0℃，將間-氯基過苯甲酸(MCPBA，85%純度，於5毫升二氯甲烷中)加至RA1(0.25克，2毫莫耳)之4毫升二氯甲烷溶液中。30分鐘後，將氯化亞鐵(FeCl2，1M水性，0.2毫升)加入。將反應混合物於0℃攪拌1小時及於室溫攪拌2小時。以氫氧化鈉(2N水性，2毫升)令反應中止。將有機層分離出，再濃縮以得黃色固狀之粗製RA12{LC/MS,m/z=232.4[M+H2O+H]+(計算值：231.3)}。
於0℃，將二氫-N,N-二甲基-3,3-二苯基-2(3H)-溴化呋喃鎓(0.2克，0.58毫莫耳)加至RA12(0.1克，0.43毫莫耳)及三乙胺(1毫莫耳)之氯仿(2毫升)溶液中。將反應混合物加溫至室溫，再於室溫攪拌48小時。以氫氧化鈉 (0.5N水性，4毫升)令反應中止。將有機層離出，濃縮，再藉HPLC予以純化即得化合物7(三氟乙酸鹽，白色固狀物，20毫克，帀步驟得8%)。1H NMR δH(400MHz,CD3CN)10.2(br.,1H),7.24-7.38(m,10H),6.98(d,J=8.5Hz,0.2H),6.83(d,J=8.5Hz,0.8H),6.62-6.78(m,2H),3.62(s,3H),3.42(d,J=6.0Hz,1H),2.18-3.05(m,15H),1.3-1.42(m,4H)；LC/MS,m/z=515.2[M+H2O+H]+(計算值：496.6)。
於0℃，將氫硼化鈉(0.1克，33毫莫耳)加至化合物7(0.1克，0.2毫莫耳)之4毫升乙醇溶液中。將反應混合物於室溫攪拌1小時，以水令反應中止，以氯仿萃取，再藉HPLC予以純化，即得化合物17(三氟乙酸鹽，白色固狀物，40毫克)。1H NMR δH(400MHz,CD3OD)7.28-7.46(m,10H),6.9-6.94(m,1H),6.66-6.8(m,2H),3.7-3.75(m,1H),3.64-3.66(m,3H),3.44-3.48(m,1H),2.93-3.15(m,6H),2.3-2.75(m,6H),2.25(s,3H),1.23-1.45(m,4H)；LC/MS,m/z=499.2[M+H]+(計算值：498.7)。
以類似之方式，化合物19係遵循用於化合物1之步驟，由化合物7(0.2毫莫耳)及氫氯酸羥胺(0.3毫莫耳，Aldrich)中製得。將化合物19藉逆相製備HPLC予以純化(C18，0-100% 0.1%三氟乙酸之水液/0.1%三氟乙酸之乙腈液)(白色固狀物，三氟乙酸鹽，40毫克)。1H NMR δH(400MHz,CD3OD)7.22-7.42(m,10H),7.02(d,J=8.3Hz,0.6H),6.88(d,J=8.3Hz,0.4H),6.67-6.8(m,2H), 5.02-5.07(m,1H),3.64(s,3H),3.22-3.25(m,1H),3.0-3.05(m,2H),2.87(s,3H),2.4-2.8(m,5H),2.22(s,3H),1.56-1.96(m,2H),1.52(s,1.2H),1.42(s,1.8H)；LC/MS,m/z=512.3[M+H]+(計算值：511.7)。
實例9 (6R,11S)-8-甲氧基-N,3,6-三甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 -11-胺(化合物8)；及(6R,11R)-8-甲氧基-N,3,6-三甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 -11-胺(化合物9)
將RA1(0.1克，0.4毫莫耳)、甲胺(MeNH2，2N之四氫呋喃液，0.5毫升，1毫莫耳)、及4A分子篩之乙腈(1毫升)混合液於室溫搖動。2小時後，將三乙醯氧基氫硼化鈉(0.8毫莫耳)加入，再將反應混合物於室溫搖動16小時。以氫氧化鈉(1N水性，2毫升)令反應中止，以乙酸乙酯(10毫升)萃取，濃縮，再藉HPLC予以純化，即得化合物8及化合物9。
化合物8(白色固狀物，三氟乙酸鹽，15%，RT 0.865分)：1H NMR δH(400MHz,CD3OD)7.55(d,J=8.9Hz,1H),6.95-6.99(m,2H),4.38(dd,J=3.7及5.9 Hz,1H),3.8-3.86(m,4H),3.48(d,J=20.1Hz,1H),3.22-3.3(m,2H),3.07(s,3H),2.85(s,3H),2.72-2.81(m,1H),2.18-2.22(m,1H),1.8-1.85(m,1H),1.72(m,3H)；LC/MS,m/z=261.3[M+H]+(計算值：260.4)。
化合物9(白色固狀物，三氟乙酸鹽，40%，RT 1.717分)：1H NMR δH(400MHz,CD3OD)7.05(d,J=8.5Hz,1H),6.86(d,J-2.2Hz,1H),6.76(dd,J=2.6及8.3Hz,1H),3.78-3.8(m,1H),3.68(s,3H),3.28-3.38(m,2H),3.04(dd,J=5.1及19.5Hz,1H),2.74-2.8(m,1H),2.72(s,3H),2.63(s,3H),2.32-2.4(m,1H),2.02-2.1(m,1H),1.48(m,3H),1.4-1.43(m,1H)；LC/MS,m/z=261.3[M+H]+(計算值：260.4)。
實例10 3-(環丙基甲基)-8-甲氧基-6-甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 -11-酮O-甲基肟(化合物10)
以類似之方式，化合物10係遵循用於化合物1之相同步驟，由RA11(0.1克，0.35毫莫耳)及o-甲基氫氯酸 羥胺(0.5毫莫耳，Aldrich)中製得。將化合物10藉逆相製備HPLC予以純化(C18，0-100% 0.1%三氟乙酸之水液/0.1%三氟乙酸之乙腈液)(白色固狀物，三氟乙酸鹽，80%)。1H NMR δH(400MHz,CD3OD)7.05(d,J=8.5Hz,1H),6.83(d,J=2.6Hz,1H),6.78(dd,J=2.6及8.3Hz,1H),5.33(s,1H),3.86(s,3H),3.68(s,3H),3.0-3.38(m,5H),2.6-2.8(m,1H),2.0-2.18(m,1H),1.7-1.82(m,1H),1.56(s,3H),1.0-1.04(m,1H),0.66-0.71(m,2H),0.36-0.41(m,2H)；LC/MS,m/z=315.1[M+H]+(計算值：314.4)。
實例11 ((6S,11R)-8-甲氧基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 -11-基)甲醇(化合物11)
於室溫將第三丁醇鉀(1M之四氫呋喃液，2.2毫升，2.2毫莫耳)加至RA1(0.3克，1.2毫莫耳)及(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻(0.6克，1.7毫莫耳，Aldrich)之10毫升四氫呋喃溶液中。將反應混合物於室溫攪拌16小時。水性處理後，將所得混合物以乙酸乙酯萃取，再藉柱(矽膠，氯仿/甲醇10/0.3)予以純化，以得RA13[黃色油狀物，0.25克，LC/MS,m/z=274.2[M+H]+(計算值：273.4)]。
將RA13(0.12克，0.4毫莫耳)及對-甲苯磺酸單水合物(0.15克，0.8毫莫耳)之5毫升1,4-二烷混合液於室溫搖動2小時，然後100℃搖動14小時。冷卻至0℃後，將反應混合物以乙酸乙酯(15毫升)稀釋，再以飽和碳酸氫鈉中和。將有機層濃縮以得粗製RA14[LC/MS,m/z=260.4[M+H]+(計算值：259.3)]，將其溶於2毫升乙醇中，再以氫硼化鈉(50毫克)於室溫處理30分鐘。以水令反應中止，再藉逆相製備HPLC(C18，0-100% 0.1%三氟乙酸之水液/0.1%三氟乙酸之乙腈液)予以純化，即得化合物10(三氟乙酸鹽，白色固狀物，60毫克，42%)。1H NMR δH(400MHz,CD3OD)6.92(d,J=8.5Hz,1H),6.65(d,J=2.6Hz,1H),6.62(dd,J=2.6及8.5Hz,1H),3.65(dd,J=5.2及13.3Hz,1H),3.62(s,3H),3.2-3.4(m,1H),3.35(dd,J=10.5及11.8Hz,1H),2.94(d,J=18.3Hz,1H),2.64(dd,J=5.9及18.6Hz,1H),2.34-2.39(m,1H),2.32(s,3H),2.0-2.07(m,1H),1.89-1.95(m,1H),1.72-1.78(m,1H),1.29(s,3H),1.19-1.24(m,1H)；LC/MS,m/z=262.4[M+H]+(計算值：261.4)。
實例12 2-(8-甲氧基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 -11-亞基)乙酸(Z)-乙酯(化合物12)；(Z)-2-(8-甲氧基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 -11-亞基)乙酸(化合物13)；2-((6S,11R)-8-甲氧基-3,6-二甲基- 1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 -11-基)乙酸乙酯(化合物14)；及2-((6S,11R)-8-甲氧基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 -11-基)乙酸(化合物15)
於室溫、於氬下將RA1(0.8毫莫耳，0.2克，於3毫升四氫呋喃中)加至膦醯基乙酸三乙酯(1.3毫莫耳，0.3克之10毫升四氫呋喃液)及氫化鈉(5毫莫耳，0.2克，60%之礦油液)之混合物中。將反應混合物於室溫攪拌16小時。將其冷卻至0℃後，以水(20毫升)令反應混合物之反應中止，以乙酸乙酯(2×50毫升)萃取。將結合之有機層濃縮，再藉逆相製備HPLC(C18，0-100% 0.1%三氟乙酸之水液/0.1%三氟乙酸之乙腈液)予以純化，即得化合物12(三氟乙酸鹽，白色固狀物，0.2克，58%)。1H NMR δH(400MHz,CD3OD)7.12(s,1H),6.93(d,J=2.3Hz,1H),6.88(dd,J=2.6及8.5Hz,1H),6.24(d,J=42.2Hz,1H),5.91(d,J=4.8Hz,1H),4.18-4.25(m,2H),3.78(s,3H),3.4-3.6(m,2H),3.1-3.21(m,2H),2.99(s,3H),1.8- 2.3(m,2H),1.67(s,3H),1.27-1.31(m,3H)；LC/MS,m/z=316.2[M+H]+(計算值：315.4)。
於0℃將氫氧化鈉(1毫莫耳，2N之水液，0.5毫升)加至化合物12(0.05毫莫耳，20毫克，三氟乙酸鹽)之2毫升甲醇溶液中。將反應混合物於室溫搖動5小時。將溶劑於真空下蒸發，令殘留物溶於4毫升氯仿中，再以1N氫氯酸中和至pH約2。將有機層分離出，濃縮，再藉逆相製備HPLC(C18，0-100% 0.1%三氟乙酸之水液/0.1%三氟乙酸之乙腈液)予以純化，即得三氟乙酸鹽形式之化合物13(白色固狀物，15毫克，80%)。1H NMR δH(400MHz,CD3OD)7.04(d,J=8.1Hz,1H),6.84(d,J=2.4Hz,1H),6.78(dd,J=2.2及8.5Hz,1H),6.14(d,J=35.3Hz,1H),5.82(d,J=6.3Hz,1H),3.68(s,3H),3.24-3.5(m,2H),3.0-3.16(m,2H),2.89(s,3H),1.8-2.2(m,2H),1.58(s,3H)；LC/MS,m/z=288.1[M+H]+(計算值：287.4)。
將化合物12(0.1毫莫耳，50毫克，三氟乙酸鹽)及鈀/碳(10%，0.2克)之乙醇/氯仿(2毫升/6毫升)混合液於氫(10PSI)下搖動12小時。將催化劑過濾，再將產物藉逆相製備HPLC(C18，0-100% 0.1%三氟乙酸之水液/0.1%三氟乙酸之乙腈液)予以純化，即得化合物14(白色固狀物，三氟乙酸鹽，30毫克)。
1H NMR δH(400MHz,CD3OD)7.07(d,J=9.2Hz,1H),6.75-6.77(m,2H),4.04-4.07(m,2H),3.74-3.77 (m,1H),3.69(s,3H),3.03-3.15(m,3H),2.86(s,3H),2.59-2.66(m,1H),2.41-2.46(m,2H),1.89-2.07(m,2H),1.58-1.63(m,1H),1.37(s,3H),1.17(t,J=7.2Hz,3H)；LC/MS,m/z=318.1[M+H]+(計算值：317.4)。
以類似之方式，化合物15(三氟乙酸鹽，白色固狀物)係遵循用於化合物13相同之步驟由化合物14(0.05毫莫耳)中製得。
1H NMR δH(400MHz,CD3OD)7.07(d,J=8.2Hz,1H),6.74-6.78(m,2H),3.77-3.8(m,1H),3.69(s,3H),3.03-3.15(m,3H),2.85(s,3H),2.58-2.64(m,1H),2.39-2.45(m,2H),1.88-2.02(m,2H),1.56-1.63(m,1H),1.38(s,3H)；LC/MS,m/z=290.1[M+H]+(計算值：289.4)。
實例13 3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 -8,11,11-三醇(RA15)；及異丁酸11,11-二羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 -8-酯(RA16)
於室溫將氫溴酸(1.5毫升48%水性)加至RA1(0.8毫莫耳，0.2克)中。將混合物於氬下、於100℃攪拌16小時。將反應混合物倒至冰水上，以氫氧化銨(14%水性)中 和至pH約9，再以氯仿萃取。將有機層濃縮，再藉逆相製備HPLC(C18，0-100% 0.1%三氟乙酸之水液/0.1%三氟乙酸之乙腈液)予以純化以得RA15(三氟乙酸鹽，120毫克，白色固狀物)。
1H NMR δH(400MHz,CD3OD)7.01(d,J=8.2Hz,0.6H),6.92(d,J=8.3Hz,0.4H),6.54-6.68(m,2H),3.28-3.8(m,3H),2.58-3.18(m,5H),2.16-2.24(m,1H),1.28-1.96(m,4H)；LC/MS,m/z=250.2[M+H]+(計算值：249.3)。
於0℃將異丁醯氯(0.55毫莫耳，60毫克)加至粗製RA15(0.5毫莫耳，120毫克)及三乙胺(1毫莫耳)之3毫升二氯甲烷溶液中。將反應混合物加溫至室溫過夜。水性處理後，將產物藉急驟柱式層析(矽膠，乙酸乙酯/己烷7/3)予以純化，即得100毫克白色固狀之RA16(53%)。
1H NMR δH(400MHz,CDCl3)7.15(d,J=8.1Hz,1H),6.93(dd,J=2.3及8.3Hz,1H),6.91(d,J=2.2Hz,1H),3.56(d,J=18.2Hz,1H),3.39(d,J=6.2Hz,1H),3.14(dd,J=6.4及18.2Hz,1H),2.72-2.83(m,2H),2.52-2.57(m,1H),2.47(s,3H),2.2-2.28(m,1H),1.71-1.76(m,1H),1.47(s,3H),1.33(s,3H),1.30(s,3H)；LC/MS,m/z=320.2[M+H]+(計算值：319.4)。
實例14 (E)-3-(呋喃-3-基)-N-((6R,11R)-8-甲氧基-3,6-二甲基- 1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)-N-甲基丙烯醯胺(化合物16)；及(E)-3-(呋喃-3-基)-N-((6R,11S)-8-甲氧基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)-N-甲基丙烯醯胺(化合物20)
於0℃將1,3-二異丙基碳化二亞胺(DIC，0.12毫莫耳，Aldrich)加至化合物9(0.1毫莫耳，25毫克)、3-(3-呋喃基)丙烯酸(0.12毫莫耳)及1-羥基苯並三唑(0.05毫莫耳)之4毫升二氯甲烷溶液中。將反應混合物於室溫搖動48小時。將固狀物過濾，將濾液以氫氧化鈉(1N 1毫升)清洗，再藉逆相製備HPLC(C18，0-100% 0.1%三氟乙酸之水液/0.1%三氟乙酸之乙腈液)予以純化，即得15毫克化合物16(三氟乙酸鹽，白色固狀物)。1H NMR δH(400MHz,CD3OD)7.75(s,1H),7.48(d,J=15.1Hz,1H),7.44(s,1H),7.11(d,J=8.6Hz,1H),6.86(d,J=2.4Hz,1H),6.8(dd,J=2.4及8.3Hz,1H),6.74(s,1H),6.69-6.71(m,2H),3.66-3.74(m,4H),3.24-3.32(m,1H),3.02- 3.16(m,3H),2.87(s,3H),2.77(s,3H),2.56-2.64(m,1H),1.98-2.06(m,1H),1.62-1.68(m,1H),1.45(s,3H)；LC/MS,m/z=381.5[M+H]+(計算值：380.5)。
以類似之方式，化合物20係由化合物8(0.1毫莫耳)及3-(3-呋喃基)丙烯酸(0.12毫莫耳)中製得。將產物藉逆相製備HPLC(C18，0-100% 0.1%三氟乙酸之水液/0.1%三氟乙酸之乙腈液)予以純化(三氟乙酸鹽，白色固狀物，10毫克)。1H NMR δH(400MHz,CD3OD)7.8(s,1H),7.62(d,J=14.9Hz,1H),7.44(s,1H),7.05(d,J=8.3Hz,1H),6.76-6.84(m,4H),4.01(s,1H),3.89(s,1H),3.69(s,3H),3.36-3.39(m,2H),3.28(s,3H),3.15-3.19(m,1H),2.84(s,3H),2.64-2.72(m,1H),2.08-2.36(m,1H),1.48(s,3H),1.4-1.46(m,1H)；LC/MS,m/z=381.5[M+H]+(計算值：380.5)。
實例15 8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 -11-酮肟(化合物18)
以類似之方式，化合物18係遵循用於化合物1之步驟由RA15(0.4毫莫耳)及氫氯酸羥胺(0.6毫莫耳， Aldrich)中製得。將化合物18藉逆相製備HPLC(C18，0-100% 0.1%三氟乙酸之水液/0.1%三氟乙酸之乙腈液)予以純化，即得棕色油狀物(三氟乙酸鹽，40%)。1H NMR δH(400MHz,CD3OD)7.96(d,J=8.6Hz,1H),6.72(d,J=2.4Hz,1H),6.63(dd,J=2.4及8.3Hz,1H),5.24(d,J=5.9Hz,1H),3.24-3.28(m,1H),3.04-3.18(m,3H),2.88(s,3H),1.68-2.08(m,2H),1.52(s,3H)；LC/MS,m/z=247.2[M+H]+(計算值：246.3)。
實例16 4-((6R,11R)-8,11-二羥基-6-甲基-1,2,5,6-四氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 -3(4H)-基)-N,N-二甲基-2,2-二苯基丁醯胺(化合物21)；及4-((6R,11S)-8,11-二羥基-6-甲基-1,2,5,6-四氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 -3(4H)-基)-N,N-二甲基-2,2-二苯基丁醯胺(化合物22)
以類似之方式，RA18係遵循用於化合物7之步驟由 RA16中製得。令粗製產物RA18{0.09毫莫耳，50毫克，LC/MS m/z=571.3[M+H2O+H]+(計算值：552.7)}溶於甲醇/水(1毫升/1毫升)中，再以氫溴酸(48%水性，0.1毫升)於65℃處理4小時。冷卻至室溫後，將產物藉逆相製備HPLC(C18，0-100% 0.1%三氟乙酸之水液/0.1%三氟乙酸之乙腈液)予以純化，以得RA19{三氟乙酸鹽，30毫克，LC/MS m/z=501.5[M+H2O+H]+(計算值：482.6)}。
於0℃將氫硼化鈉(40毫克，1毫莫耳)加至RA19(0.05毫莫耳，30毫克)之氯仿/乙醇(4毫升/2毫升)溶液中。將反應混合物於0℃至室溫攪拌2小時。水性處理後，將產物藉逆相製備HPLC(C18，0-100% 0.1%三氟乙酸之水液/0.1%三氟乙酸之乙腈液)予以純化，即得化合物21及化合物22。
化合物21(白色固狀物，12毫克，RT 2.734分)：1H NMR δH(400MHz,CD3OD)7.22-7.42(m,10H),6.89(d,J=8.3Hz,0.1H),6.81(d,J=8.3Hz,0.9H),6.63-6.65(m,1H),6.52(dd,J=2.3及8.1Hz,1H),3.7(d,J=3.7Hz,1H),3.48(t,J=5.2Hz,1H),3.0-3.08(m,2H),2.95(s,3H),2.62-2.72(m,3H),2.32-2.48(m,2H),2.24(s,3H),1.8-1.9(m,2H),1.48-1.54(m,1H),1.4(s,2.7 H),1.33(s,0.3H)；LC/MS,m/z=485.2[M+H]+(計算值：484.6)。
化合物22(白色固狀物，8毫克，RT 2.901分)：1H NMR δH(400MHz,CD3OD)7.23-7.42(m,10H),6.8-6.84(m,1H),6.53-6.62(m,2H),3.69-3.74(m,1H),3.41-3.48(m,1H),2.88-3.08(m,6H),2.52-2.72(m,3H),2.3-2.42(m,2H),2.24(s,3H),1.5-1.9(m,2H),1.3-1.4(m,3H),1.18-1.25(m,1H)；LC/MS,m/z=485.2[M+H]+(計算值：484.6)。
實例17 (E)-3-(呋喃-3-基)-N-((2R,6R,11S)-8-甲氧基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 -11-基)丙烯醯胺(化合物23)；及(E)-N-乙基-3-(呋喃-3-基)-N-((2R,6R,11S)-8-甲氧基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 -11-基)丙烯醯胺(化合物25)
將化合物2(0.2克，0.7毫莫耳)及二氧化鉑(PtO2，25毫克，0.1毫莫耳)之乙酸(10毫升)混合液於氫(30PSI)下搖 動30小時。將氯仿(100毫升)加入，再將催化劑過濾。將濾液以氫氧化銨(28%水性)中和至pH約9。將氯仿層於真空下濃縮以得粗製產物RA20。LC/MS,m/z=247.5[M+H]+(計算值：246.4)；及RA21,LC/MS,m/z=275.4[M+H]+(計算值：274.4)]。
於0℃將1,3-二異丙基碳化二亞胺(DIC，0.12毫升，0.8毫莫耳)加至以上粗製產物、3-(3-呋喃基)丙烯酸(0.11克，0.8毫莫耳)及1-羥基苯並三唑(0.07毫莫耳)之4毫升二氯甲烷液中。將反應混合物於室溫搖動14小時。將固狀物過濾，將濾液以氫氧化鈉(1N 1毫升)清洗，再藉逆相製備HPLC(C18，0-100% 0.1%三氟乙酸之水液/0.1%三氟乙酸之乙腈液)予以純化，即得化合物23及化合物25。
化合物23(三氟乙酸鹽，白色固狀物，20毫克)：1H NMR δH(400MHz,CD3OD)7.68(s,1H),7.36-7.41(m,2H),7.11(d,J=8.3Hz,1H),6.84(d,J=2.4Hz,1H),6.81(dd,J=2.4及8.3Hz,1H),6.48(d,J=2.2Hz,1H),6.33(d,J=15.8Hz,1H),4.26(d,J=2.6Hz,1H),3.82(s,1H),3.65(s,3H),3.04-3.18(m,3H),2.84(s,3H),2.56-2.62(m,1H),1.96-2.03(m,1H),1.64-1.71(m,1H),1.42(s,3H)；LC/MS,m/z=367.2[M+H]+(計算值：366.4)。
化合物25(三氟乙酸鹽，白色固狀物，30毫克)：1H NMR δH(400MHz,CD3OD)7.76(s,1H),7.52(d,J=15.2Hz,1H),7.45(s,1H),7.13(d,J=8.6Hz,1H),6.8-6.91 (m,2H),6.68(s,1H),6.63(d,J=15.2Hz,1H),4.82-4.85(m,1H),3.82(s,1H),3.72(s,3H),3.24-3.36(m,2H),2.94-3.16(m,3H),2.88(s,3H),2.6-2.68(m,1H),1.96-2.04(m,1H),1.62-1.68(m,1H),1.44(s,3H),0.92(t,J=7.1Hz,3H)；LC/MS,m/z=395.2[M+H]+(計算值：394.5)。
實例18 (E)-3-(呋喃-3-基)-N-((2R,6R,11S)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 -11-基)-N-甲基丙烯醯胺(化合物24)
於0℃將1,3-二異丙基碳化二亞胺(DIC，0.1克，0.8毫莫耳)加至RA22(0.25克，0.8毫莫耳)、3-(3-呋喃基)丙烯酸(0.2克，1.4毫莫耳)及1-羥基苯並三唑(0.14毫莫耳)之4毫升二氯甲烷溶液中。將反應混合物於室溫搖動14小時。將固狀物過濾，將濾液以氫氧化鈉(1N 1毫升)清洗，再於真空下濃縮。令殘留物溶於4毫升甲醇中，再以0.5毫升氫氧化鈉(2N水性)於室溫處理14小時。於真空下濃縮後，令殘留物溶於氯仿(10毫升)中，再以1N氫氯酸中和至pH約3。將有機層濃縮，再藉逆相製備HPLC (C18，0-100% 0.1%三氟乙酸之水液/0.1%三氟乙酸之乙腈液)予以純化，即得化合物24(三氟乙酸鹽，白色固狀物，60毫克)。1H NMR δH(400MHz,CD3OD)7.76(s,0.1H),7.74(s,0.9H),7.47(d,J=15.1Hz,1H),7.43(s,1H),6.99(d,J=8.5Hz,1H),6.68-6.76(m,3H),6.64(dd,J=2.2及8.3Hz,1H),4.76-4.8(m,1H),3.68-3.72(m,1H),2.98-3.16(m,3H),2.86(s,3H),2.78(s,3H),2.58-2.64(m,1H),1.98-2.05(m,1H),1.58-1.64(m,1H),1.41(s,3H)；LC/MS,m/z=367.2[M+H]+(計算值：366.4)。
實例19 4-氟-N'-((2S,6R)-8-甲氧基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 -11-亞基)苯甲醯肼(化合物26)
將RA1(120毫克，0.48毫莫耳)及4-氟基苯甲醯肼(0.52毫莫耳，80毫克，Oakwood)之異丙醇/乙酸(2毫升/0.2毫升)混合液於60℃搖動3小時。將溶劑於真空下移除，再將產物藉逆相製備HPLC(C18，0-100% 0.1%三氟乙酸之水液/0.1%三氟乙酸之乙腈液)予以純化。
化合物26(三氟乙酸鹽，白色固狀物，30毫克)：1H NMR δH(400MHz,CD3OD)7.8(dd,J=5.2及8.5Hz,2H),7.14(t,J=7.2Hz,2H),6.97(d,J=8.3Hz,1H),6.79(d,J=1.9Hz,1H),6.68(dd,J=2.6及8.3Hz,1H),4.2(d,J=5.9Hz,1H),3.68(s,3H),3.24-3.3(m,1H),2.98-3.04(m,1H),2.44-2.48(m,2H),2.36(s,3H),2.0-2.08(m,1H),1.58(s,3H),1.2-1.54(m,1H)；LC/MS,m/z=382.2[M+H]+(計算值：381.4)。
實例20 N-((2R,6R,11S)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 -11-基)-N-甲基-2-(4-(甲磺醯基)苯基)乙醯胺)(化合物27)
以類似之方式，化合物27係遵循用於化合物24之步驟，使用4-(甲磺醯基)苯基乙酸(Aldrich)取代3-(3-呋喃基)丙烯酸製得。將化合物27藉逆相製備HPLC(C18，0-100% 0.1%三氟乙酸之水液/0.1%三氟乙酸之乙腈液)予以純化(三氟乙酸鹽，30毫克，白色固狀物)。1H NMR δH(400MHz,CD3OD)7.8-7.86(m,2H),7.5(d,J=8.5Hz,0.5H),7.41(d,J=8.5Hz,1.5H),6.96-7.01(m,1H),6.68-6.74(m,1H),6.6-6.65(m,1H),4.6-4.9(m,1H),3.64- 3.96(m,3H),3.24-3.32(m,1H),3.0-3.1(m,6H),2.6-2.86(m,6H),1.94-2.2(m,1H),1.58-1.62(m,1H),1.38-1.44(m,3H)；LC/MS,m/z=443.1[M+H]+(計算值：442.6)。
實例21 4-(((2R,6R,11S)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 -11-基)(甲基)胺基)-4-側氧基丁酸(化合物28)
於0℃將琥珀酸酐(50毫克，0.5毫莫耳)加至RA22(0.1克，0.3毫莫耳)之氯仿(2毫升)溶液中。將反應混合物於室溫搖動24小時。水性處理後，令粗製產物溶於4毫升甲醇中，再以0.5毫升氫氧化鈉(2N水性)於室溫處理14小時。將溶劑於真空下移除。令殘留物溶於氯仿(10毫升)中，再以1N氫氯酸中和至pH約3。將有機層濃縮，再藉逆相製備HPLC(C18，0-100% 0.1%三氟乙酸之水液/0.1%三氟乙酸之乙腈液)予以純化，即得三氟乙酸鹽形式之化合物28(白色固狀物，30毫克)。1H NMR δH(400MHz,CD3OD)6.98(d,J=8.3Hz,1H),6.73(d,J=2.4Hz,1H),6.63(dd,J=2.4及8.3Hz,1H),4.62-4.9(m,1H),3.58-3.82(m,1H),2.9-3.18(m,4H),2.83(s,3H),2.65 (s,3H),2.5-2.57(m,4H),1.92-2.02(m,1H),1.57-1.62(m,1H),1.36-1.45(m,3H)；LC/MS,m/z=347.1[M+H]+(計算值：346.4)。
實例22 (2R,6R,11S)-3,6-二甲基-11-(甲基(苯乙基)胺基)-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 -8-醇(化合物29)
將RA22(0.15克，0.47毫莫耳)、苯基乙醛(0.1克，0.8毫莫耳)及4A分子篩(0.2克)之1毫升乙腈混合液於室溫搖動2小時。然後將三乙醯氧基氫硼化鈉(NaB(OAc)3H，0.2克，0.9毫莫耳)加入。將反應混合物於室溫搖動16小時。將固狀物過濾，再以氯仿(10毫升)清洗。將濾液以水清洗，再濃縮。令殘留物溶於甲醇(4毫升)/氫溴酸(48%水性，0.4毫升)中，再將混合物於60℃加熱14小時。將溶劑於真空下蒸發，再藉逆相製備HPLC(C18，0-100% 0.1%三氟乙酸之水液/0.1%三氟乙酸之乙腈液)予以純化，即得三氟乙酸鹽形式之化合物29(32毫克，白色固狀物)。1H NMR δH(400MHz,CD3OD)7.12-7.17(m,2H),7.04-7.09(m,1H),6.99-7.02(m,2H),6.92(d,J=8.3Hz,1H),6.68(d,J=2.6Hz,1H),6.6(dd, J=2.6及8.3Hz,1H),3.86(s,1H),2.88-3.18(m,6H),2.84(s,3H),2.6-2.76(m,3H),2.36(s,3H),1.84-1.88(m,1H),1.43-1.46(m,1H),1.38(s,3H)；LC/MS,m/z=351.1[M+H]+(計算值：350.5)。
實例23 4-((((2R,6S,11R)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 -11-基)胺基)甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(化合物30)；及4-((((2R,6S,11R)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 -11-基)(甲基)胺基)甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(化合物31)
將RA16(0.2克，0.6毫莫耳)、1-Boc-4-(胺甲基)哌啶(200毫克，0.9毫莫耳)及4A分子篩之1毫升乙腈混合液於室溫搖動2小時，然後將三乙醯氧基氫硼化鈉(NaB(OAc)3H，0.3克，1.4毫莫耳)加入。將反應混合物於 室溫搖動16小時。將固狀物過濾，再以氯仿(10毫升)清洗。將濾液以水清洗，濃縮，再藉逆相製備HPLC(C18，0-100% 0.1%三氟乙酸之水液/0.1%三氟乙酸之乙腈液)予以純化，以得三氟乙酸形式之期望產物RA23(100毫克，RT 0.907分)及90毫克RA24(RT 1.201分)。
將RA23(20毫克，0.04毫莫耳之1毫升甲醇液)及2N水性氫氧化鈉(0.1毫升)之混合物於室溫搖24小時。以三氟乙酸(2N之乙腈液0.1毫升)令反應中止後，將產物藉逆相製備HPLC(C18，0-100% 0.1%三氟乙酸之水液/0.1%三氟乙酸之乙腈液)予以純化，即得三氟乙酸鹽形式之化合物30(白色固狀物，10毫克)。1H NMR δH(400MHz,CD3OD)7.03(d,J=8.3Hz,1H),6.73(d,J=2.4Hz,1H),6.69(dd,J=2.4及8.3Hz,1H),4.12(s,1H),3.99(d,J=13.4Hz,2H),3.58(s,1H),3.24-3.3(m,1H),3.1-3.18(m,2H),2.94(s,3H),2.9(d,J=5.3Hz,1H),2.79(dd,J=8.6及12.5Hz,1H),2.62-2.72(m,3H),2.06-2.13(m,1H),1.82-1.88(m,1H),1.62-1.68(m,3H),1.56(s,3H),1.34(s,9H),0.99-1.09(m,2H)；LC/MS,m/z=430.2[M+H]+(計算值：429.6)。
於室溫將三乙醯氧基氫硼化鈉(NaB(OAc)3H，80毫克，0.37毫莫耳)加至RA23(20毫克，0.04毫莫耳)及甲醛(36%水性，0.05毫升，0.6毫莫耳)之0.4毫升乙腈溶液中。將反應混合物於室溫搖動12小時。以甲醇(2毫升)及氫氧化鈉(2N水性，0.4毫升)令反應中止。將所得混合物 於室溫搖動24小時。將溶劑於真空下蒸發後，令殘留物溶於氯仿(6毫升)中，再以三氟乙酸(2N之乙腈液)中和至pH約2。將有機層濃縮，再藉逆相製備HPLC(C18，0-100% 0.1%三氟乙酸之水液/0.1%三氟乙酸之乙腈液)予以純化，即得三氟乙酸鹽形式之化合物31(白色固狀物，6毫克)。1H NMR δH(400MHz,CD3OD)6.92(d,J=8.6Hz,1H),6.69(d,J=2.4Hz,1H),6.54(dd,J=2.4及8.3Hz,1H),3.92(d,J=12.9Hz,2H),3.82(s,1H),3.02-3.18(m,4H),2.86(s,3H),2.56-2.68(m,3H),2.36-2.42(m,2H),2.05(s,3H),1.82-1.86(m,1H),1.56-1.65(m,3H),1.46-1.52(m,1H),1.44(s,3H),1.34(s,9H),0.76-0.88(m,2H)；LC/MS,m/z=444.3[M+H]+(計算值：443.6)。
實例24 4-(2-((6S,11R)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 -11-基)乙醯胺基)苯甲酸(化合物32)；及2-(2-((6S,11R)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 -11-基)乙醯胺基)苯甲酸(化合物35)
將雙(三甲基甲矽烷基)胺化鈉(1.0M之四氫呋喃液，0.68毫升，1.5當量，0.68毫莫耳)逐滴加至已冰冷卻之膦醯基乙酸三乙酯(112毫克，1.2當量，0.54毫莫耳)之無水四氫呋喃(2毫升)溶液中。攪拌15分鐘後，將化合物RA1(104毫克，0.42毫莫耳)之四氫呋喃(1毫升)液徐緩加入。將所得混合物於室溫攪拌過夜，以水(2毫升)令反應中止，再以乙酸乙酯(50毫升×2)萃取。將結合之有機萃取物於硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮。將粗製材料藉急驟柱式層析(矽膠，0-50%乙酸乙酯/己烷)予以純化，以得89毫克油狀之RA25。
1H NMR δH(400MHz,CDCl3)7.05(d,J=8.55Hz,1H),6.85(d,J=2.85Hz,1H),6.77(dd,J=2.85及8.55 Hz,1H),5.93(s,1H),5.23(d,J=5.92Hz,1H),4.18(m,3H),3.78(s,3H),3.38(m,1H),2.94(dd,J=6.36及18.20Hz,1H),2.51(m,2H),2.45(s,3H),2.00(m,1H),1.57(m,1H),1.29(t,J=7.02Hz,3H)。
LC/MS,m/z=316[M+H]+(計算值：315)。
將氫氧化鉀(2毫升，2N之水液)加至化合物RA25(320毫克，1毫莫耳)之甲醇/四氫呋喃(2毫升，1：1)溶液中。將所得混合物於室溫攪拌3小時，再將甲醇蒸發。冷卻至0℃後，將溶液藉使用1N氫氯酸中和至pH=4。將沈澱物過濾，以乙醚清洗，再乾燥，以得244毫克白色固狀之RA26。
1H NMR δH(400MHz,DMSO-d 6 )12.90(br s,1H),7.11(d,J=8.55Hz,1H),6.90(d,J=2.63Hz,1H),6.86(dd,J=8.55Hz,1H),6.07(br s,1H),5.59(d,J=6.36Hz,1H),3.75(s,3H),3.60(m,1H),3.20-3.40(m,3H),2.15(m,1H),1.71(m,1H),1.58(s,3H)。
LC/MS,m/z=288[M+H]+(計算值：287)。
將RA26(200毫克，0.70毫莫耳)、草醯氯(2毫升)及1-2滴二甲基甲醯胺加至圓底燒瓶中。將所得混合物加熱至迴流30分鐘，然後將草醯氯於真空中移除。令殘留物溶於無水二氯甲烷(4毫升)中，再將4-胺基苯甲酸甲酯(88毫克，1.2當量，0.84毫莫耳)及二異丙基乙胺(DIEA，1毫升)加入。將混合物於室溫攪拌過夜，然後濃縮。將粗製材料藉急驟柱式層析(矽膠，0-5%甲醇/二氯甲烷)予以純 化，以得222毫克棕色泡沫狀之RA27。
LC/MS,m/z=421[M+H]+(計算值：420)。
將10%鈀/炭(50毫克)加至RA27(200毫克，0.48毫莫耳)之甲醇(5毫升)溶液中。將反應瓶密封，脫氣，然後接受氫氣球。於室溫攪拌過夜後，將溶液過濾再濃縮以得RA28。此粗製材料係直接用於下一步驟中而不必進一步純化。
1H NMR δH(400MHz,DMSO-d6)10.41(br s,1H),7.91(d,J=8.77Hz,2H),7.27(d,J=8.77Hz,2H),7.16(d,J=8.11Hz,1H),6.88(m,2H),3.82(s,3H),3.75(s,3H),3.70(m,1H),2.93-3.25(m,4H),2.81(s,3H),2.71(m,1H),2.39-2.57(m,2H),2.13(m,1H),1.99(m,1H),1.56(d,J=14.25Hz,1H),1.40(s,3H)。
LC/MS,m/z=423[M+H]+(計算值：422)。
將三溴化硼(BBr3，0.5毫升之二氯甲烷液)加至已乾冰冷卻(-78℃)之RA28(200毫克，0.47毫莫耳)之二氯甲烷(4毫升)溶液中。將反應混合物於3小時期間徐緩加至室溫，然後以飽和氯化銨(1毫升)令反應中止。將二氯甲烷蒸發後，令殘留物溶於甲醇(2毫升)中，再藉逆相柱式層析(C18，含0.1%三氟乙酸之乙腈/水，0-95%)予以純化，即得79毫克白色粉狀之化合物32三氟乙酸鹽。
1H NMR δH(400MHz,MeOD)10.02(s,1H),7.87(m,2H),7.57(m,2H),7.00(d,J=8.33Hz,1H),6.71(d,J=2.41Hz,1H),6.63(dd,J=2.41及8.33Hz,1H),3.78(m, 1H),3.03-3.16(m,3H),2.86(s,3H),2.16(m,1H),1.95(dt,J=4.82及14.25Hz,1H),1.61(m,1H),1.40(s,3H)。
LC/MS,m/z=395[M+H]+(計算值：394)。
以類似之方式，2-(2-((6S,11R)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 -11-基)乙醯胺基)苯甲酸(化合物35)係由RA26中，使用2-胺基苯甲酸甲酯取代4-胺基苯甲酸甲酯製得。藉逆相柱式層析(C18，含0.1%三氟乙酸之乙腈/水，0-95%)予以純化，即得白色粉狀之化合物35三氟乙酸鹽。
1H NMR δH(400MHz,MeOD)8.37(d,J=8.33Hz,1H),7.96(dd,J=1.53及8.11Hz,1H),7.46(dt,J=1.53及7.23Hz,1H),7.07(dt,J=1.10及7.23Hz,1H),6.99(d,J=8.11Hz,1H),6.69(d,J=2.63Hz,1H),6.63(dd,J=2.63及8.33Hz,1H),3.78(m,1H),3.06-3.18(m,3H),2.84(s,3H),2.49-2.70(m,3H),2.12(m,1H),1.93(m,1H),1.59(d,J=13.81Hz,1H),1.40(s,3H)。
LC/MS,m/z=395[M+H]+(計算值：394)。
實例25 5-(((2R,6S,11S)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 -11-基)甲氧基)菸鹼酸(化合物33)；及3-(((2R,6S,11S)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 -11-基)甲氧基)苯甲酸(化合物41)
將偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)(40%之甲苯液，0.45毫升，0.99毫莫耳，1.5當量)加至三苯膦(Ph3P，0.262克，1.00毫莫耳，1.5當量)之四氫呋喃(5毫升)混合液中。將其攪拌2分鐘，然後將5-羥基菸鹼酸甲酯(0.106克，0.692毫莫耳，1.05當量)加入。再2分鐘後，將化合物RA29(0.172克，0.658毫莫耳，1當量)之四氫呋喃(5毫升)溶液加入。攪拌過夜後，將反應混合物於矽膠上以0-25%乙酸乙酯之己烷液洗提進行層析。將產物溶離份於真空中蒸發，以得棕褐色固狀之產物RA30(0.141克)。LC/MS,m/z=397[M+H]+(計算值：396)。
令化合物RA30(0.141克，0.356毫莫耳)懸浮於二氯甲烷(5毫升)中，再於冰-鹽浴上冷卻。將三溴化硼(0.32毫升，3.3毫莫耳，9當量)加入。10分鐘後將冰-鹽浴移除，再將反應攪拌3天。將反應混合物以另10毫升二氯甲烷稀釋，再以5毫升5N氫氧化鈉令反應中止。分層，再將水性部分以10毫升二氯甲烷再清洗一次。將結合之有機相以5毫升水反萃取一次，再將第二個水性部分與第 一個水性部分結合。將水性部分以5N氫氯酸調整至pH約7，然後於真空中蒸發。將殘留物以15毫升乙腈碾磨，過濾，再連續以10毫升乙腈清洗，然後以10毫升甲醇清洗兩次。將濾液於真空中蒸發成殘留物，以三氟乙酸酸化，再經由逆相層析(C18，含0.1%三氟乙酸之乙腈/水，0-50%)予以純化。將產物溶離份冷凍，再低壓凍乾，即得乳黃色粉狀之產物化合物33三氟乙酸鹽(0.046克)。
1H NMR δH(400MHz,DMSO-d 6 )13.57(br s,1H),9.32(br s,1H),9.17(br s,1H),8.72(d,J=1.5Hz,1H),8.61(d,J=2.9Hz,1H),7.95(dd,J=2.9,1.8Hz,1H),7.02(d,J=8.3Hz,1H),6.80(d,J=2.4Hz,1H),6.68(dd,J=8.3,2.4Hz,1H),4.52-4.43(m,2H),4.14(br d,J=5.0Hz,1H),3.37-3.29(m,1H),3.22-3.14(m,1H),3.14-3.06(m,1H),2.86(d,J=4.4Hz,3H),2.57-2.43(m,2H),2.11(dt,J=14.0,3.9Hz,1H),1.46-1.38(m,4H)。
LC/MS,m/z=369[M+H]+(計算值：368)。
以類似之方式，3-(((2R,6S,11S)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 -11-基)甲氧基)苯甲酸(化合物41)係由RA29中，使用3-羥基苯甲酸甲酯取代5-羥基菸鹼酸甲酯製得。藉逆相層析(C18，含0.1%三氟乙酸之乙腈/水，0-60%)予以純化，即得白色粉狀之化合物41三氟乙酸鹽。
1H NMR δH(400MHz,DMSO-d 6 )13.08(br s,1H),9.31(s,1H),9.10(br s,1H),7.62-7.60(m,1H),7.60-7.57 (m,1H),7.46(t,1H),7.33-7.29(m,1H),7.02(d,J=8.3Hz,1H),6.80(d,J=2.4Hz,1H),6.67(dd,J=8.1,2.4Hz,1H),4.43-4.34(m,2H),4.13(br d,J=4.6Hz,1H),3.36-3.28(m,1H),3.23-3.14(m,1H),3.12-3.05(m,1H),2.87(d,J=4.6Hz,3H),2.53-2.43(m,2H),2.09(dt,J=13.8,4.6Hz,1H),1.46-1.37(m,4H)。
LC/MS,m/z=368[M+H]+(計算值：367)。
實例26 5-(((6S,11R)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 -11-基)甲氧基)菸鹼酸(化合物34)
將第三丁醇鉀(36.7毫升之1M四氫呋喃溶液，36.7毫莫耳)加至已於冰浴中冷卻之化合物RA1(5.00克， 20.41毫莫耳，1當量)及(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻(9.79克，28.57毫莫耳，1.4當量)之四氫呋喃(148毫升)溶液中。將冰浴移除，再將混合物於室溫攪拌5小時。將反應混合物倒至冰水上，再以乙酸乙酯萃取兩次，以鹽水清洗，濃縮，再藉急驟層析(矽膠，50-100%乙酸乙酯之己烷液，其後10-30%甲醇之二氯甲烷液)予以純化，以得4.08克漿狀之RA13。
LC/MS,m/z=274[M+H]+(計算值：273)。
將3N氫氯酸(34毫升，101.8毫莫耳，10.0當量)加至RA 13(2.78克，10.18毫莫耳，1.0當量)之四氫呋喃(25毫升)溶液中。將混合物於50℃攪拌6小時，然後將其倒至冰水(50毫升)上，再將2M氫氧化鈉(50毫升)加入以調整pH至8。將混合物以二氯甲烷萃取兩次，於硫酸鈉上乾燥，再濃縮，以得2.1克異構體混合物形式之RA14。LC/MS,m/z=260[M+H]+(計算值：259)。
於0℃將氫硼化鈉(0.53克，14.13毫莫耳，1.1當量)加至RA14(3.34克，12.85毫莫耳，1.0當量)之乙醇(36毫升)溶液中。將混合物攪拌10分鐘。將水(10毫升)加入，再將乙醇於減壓下移除，再將有機部分以二氯甲烷萃取，於硫酸鈉上乾燥，再濃縮成2.6克非對映異構體混合物形式之淡黃色固狀物，將其藉急驟柱式層析(矽膠，5-25%甲醇(1N氨)/二氯甲烷)予以純化，以得1.48克較具極性之異構體形式的RA32。
1H NMR δH(300MHz,DMSO-d6)7.00(d,J=7.9Hz, 1H),6.69-6.65(m,2H),4.39(t,J=4.82Hz,1H),3.69(s,3H),3.56-3.50(m,1H),3.10(m,1H),2.98-2.92(m,1H),2.88(d,J=19.1Hz,1H),2.55-2.48(m,1H),2.30(m,1H),2.27(s,3H),1.94-1.81(m,2H),1.70(td,J=4.4,12.3Hz,1H),1.30(s,3H),1.18(d,J=13.4Hz,1H),LC/MS,m/z=262[M+H]+(計算值：261)。
於0℃將DEAD(1.58克，3.63毫莫耳，3.0當量)加至RA32(0.319克，1.22毫莫耳，1.0當量)、5-羥基-3-吡啶羧酸甲酯(0.46克，3.63毫莫耳，3.0當量)、及三苯膦(0.80克，3.63毫莫耳，3.0當量)之四氫呋喃(6.4毫升)混合液中。將冰浴移除，再將混合物攪拌16小時。將水加入，再將有機部分以乙酸乙酯萃取兩次，於硫酸鈉上乾燥，再濃縮成2.2克粗製混合物，將其藉急驟柱式層析(矽膠，5-25%甲醇(1N氨)之二氯甲烷液)予以純化，以得0.090克RA33。
LC/MS,m/z=397[M+H]+(計算值：396)。
於0℃將三溴化硼(0.041毫升)之二氯甲烷(0.15毫升)液加至RA33(0.042克，0.106毫莫耳，1.0當量)之二氯甲烷(0.4毫升)溶液中。5小時後，將另外之三溴化硼(0.020毫升)以二氯甲烷(0.10毫升)稀釋，再加至反應中。將其於室溫攪拌16小時，於冰浴中冷卻，再以飽和碳酸氫鈉徐緩中和。將有機部分分離出，濃縮，再於矽膠上以5-25%甲醇(1N氨)之二氯甲烷液洗提予以純化，即得8.0毫克化合物34。
1H NMR δH(300MHz,CD3OD)8.66(s,1H),8.23(d,J=2.8Hz,1H),7.82(m,1H),7.03(d,J=8.3Hz,1H),6.79(d,J=2.4Hz,1H),6.68(dd,J=2.6及8.3Hz,1H),4.93(s,2H),4.36-4.32(m,1H),3.92-3.88(m,1H),3.82(t,J=10.1Hz,1H),3.20(d,J=19.3Hz,1H),3.05-2.95(m,2H),2.83(s,3H),2.65-2.54(m,2H),2.10-2.00(td,J=4.6及15.6Hz,1H),1.59-1.56(m,1H),1.56(s,3H),LC/MS,m/z=369[M+H]+(計算值：368)。
實例27 3-((6R,11S)-11-羥基-8-甲氧基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 -11-基)苯甲腈(化合物37)；3-((6R,11R)-11-羥基-8-甲氧基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 -11-基)苯甲腈(化合物60)；3-((6S,11R)-8-甲氧基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 -11-基)苯甲腈(化合物36)；及(6S,11R)-11-(3-(苄氧基)苯基)-8-甲氧基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 (化合物61)
於-78℃將正丁基鋰(2.5M之己烷液，4.2毫升，10.5毫莫耳，1.05當量)徐緩加至3-溴基苯甲腈(1.82克，10毫莫耳，1當量)之24毫升四氫呋喃液中，再將溶液於-78℃攪拌10分鐘。將RA1(1.23克，5毫莫耳，0.5當量)之5毫升四氫呋喃溶液加入，再令溶液由-78℃加溫至室溫。90分鐘後，將乙酸乙酯加入，再將溶液以飽和碳酸氫鈉清洗，以硫酸鈉乾燥，再濃縮。將所得材料藉中壓液相層析(MPLC)(0-50%乙酸乙酯/己烷，40克)予以純化，即得黃色油狀之550毫克化合物60及1.18克化合物37。
化合物60： 1H NMR δH(400MHz,DMSO-d6)8.77(s,1H),8.64(d,J=8.1Hz,1H),8.26(bs,2H),8.22(s,1H),7.89(d,J=7.0Hz,1H),7.74(d,J=7.0Hz,1H),7.66(t,J=7.2Hz,1H),7.55(t,J=7.2Hz,1H),7.11(d,J=7.4Hz,1H),7.02(d,J=7.4Hz,1H),6.91(s,1H),6.86-6.75(m,2H),6.69(d,J=7.4Hz,1H),6.21(s,1H),5.32(bs,1H),4.0(s,1H),3.75(s,3H),3.71(s,3H),3.34(ABq,J= 65.8,18.4Hz,2H),3.18-2.87(m,4H),2.83(s,3H),2.63-2.53(m,1H),2.40(s,3H),2.08(t,J=10.8Hz,1H),1.61(s,3H),1.09(s,3H)。
LC/MS,m/z=349[M+H]+(計算值：348)。
化合物37： 1H NMR δH(400MHz,DMSO-d6)9.36(bs,1H),7.80-7.74(m,2H),7.45-7.34(m,2H),7.05(d,J=8.6Hz,1H),7.02(d,J=2.5Hz,1H),6.96(s,1H),6.88(dd,J=8.6,2.5Hz,1H),3.88(d,J=5.5Hz,1H),3.80(s,3H),3.26(d,J=19.7Hz,1H),3.03(d,J=11.0Hz,1H),2.84(d,J=4.6Hz,3 H),2.46-2.27(m,3H),1.49(s,3H),1.33(d,J=12.0Hz,1H)。
LC/MS,m/z=349[M+H]+(計算值：348)。
將亞硫醯氯(35毫升，過量)加至化合物37及化合物60之混合物(2.24克，1當量)中，再將溶液於70℃加熱90分鐘。將溶液濃縮，再將乙酸乙酯加入。將溶液以飽和碳酸氫鈉清洗，以硫酸鈉乾燥，濃縮，再藉MPLC(0-50%乙酸乙酯/己烷，40克)予以純化以得黃色油狀之1.0克RA34。將乙酸乙酯(50毫升)加入，再將溶液以H-Cube[ThalesNano，型號HC-2.SS]上之鈀/碳筒於10巴下、以再循環方式以1毫升/分鐘之速運行。45分鐘後，將壓力增至30巴，再3.5小時後，將壓力增至60巴且流速降至0.5毫升/分鐘。6小時後令反應停止且可見極小量轉化成產物。令再回收之RA34(700毫克，1當量)溶於8毫升四氫呋喃中，再將預混之氰基氫硼化鈉(NaBH3CN，1M之 四氫呋喃液，1當量)及氯化鋅(ZnCl2，1M之乙醚液，0.5當量)溶液加入。將溶液於室溫攪拌，且3天後將8毫升乙醚加入，其後將預混之氰基氫硼化鈉(NaBH3CN，1M之四氫呋喃液，1當量)及氯化鋅(ZnCl2，1M之乙醚液，0.5當量)溶液加入。8天後，將乙酸乙酯加入，再將溶液以飽和碳酸氫鈉清洗，以硫酸鈉乾燥，再濃縮。將所得材料藉MPLC(0-40%乙酸乙酯/己烷，12克)予以純化，即得235毫克淺黃色固狀之化合物36。
1H NMR δH(400MHz,DMSO-d6)9.39(bs,1H),8.56(bs,1H),7.99(s,1H),7.92(d,J=8.3Hz,1H),7.84(d,J=7.7Hz,1H),7.74(s,1H),7.72-7.68(m,1H),7.65(t,J=7.7Hz,1H),7.48-7.39(m,2H),7.36(d,J=8.3Hz,1H),7.25(d,J=8.3Hz,1H),6.93(d,J=2.0Hz,1H),6.83(td,J=7.0,2.4Hz,3H),6.61(d,J=2.4Hz,1H),4.00(t,J=10.3Hz,1H),3.77(s,3H),3.70(s,3H),3.63(d,J=17.3Hz,2H),3.49-3.30(m,6H),3.29-3.09(m,4H),2.93(d,J=4.4Hz,3H),2.83-2.67(m,3H),2.66(d,J=4.4Hz,6H),2.62-2.38(m,2H),1.91(d,J=16.6Hz,1H),1.83-1.68(m,1H),1.06(s,3H),0.97(s,3H)。
LC/MS,m/z=333[M+H]+(計算值：332)。
以類似之方式，化合物61係由RA1中，使用3-苄氧基溴基苯取代3-溴基苯甲腈合成。將材料藉製備HPLC[0-60%乙腈/水(0.01%三氟乙酸)]予以純化，即得化合物61三氟乙酸鹽。
1H NMR δH(400MHz,DMSO-d6)9.21(bs,1H),8.38(bs,1H),7.48(d,J=7.4Hz,2H),7.42(t,J=7.4Hz,3H),7.39-7.33(m,6H),7.31(d,J=7.9Hz,2H),7.24(d,J=7.9Hz,1H),7.16(d,J=7.2Hz,1H),7.13-7.08(m,2H),7.03(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),6.91-6.76(m,5H),6.74(d,J=8.3Hz,1H),6.60(d,J=2.2Hz,1H),5.17(s,2H),4.95(s,2H),3.93(dd,J=13.8,10.5Hz,2H),3.73(d,J=23.9Hz,6H),3.59(d,J=16.0Hz,3H),3.45-3.19(m,6H),3.08(d,J=16.2Hz,2H),2.93(d,J=4.6Hz,3H),2.81-2.67(m,2H),2.65(d,J=4.6Hz,5H),1.8(d,J=14.8Hz,2H),1.76-1.65(m,2H),0.99(d,J=55.4Hz,6H)。
LC/MS,m/z=414[M+H]+(計算值：413)。
實例28 3-((6S,11R)-8-甲氧基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 -11-基)苯甲醯胺(化合物54)；3-((6R,11S)-11-羥基-8-甲氧基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 -11-基)苯甲醯胺(化合物63)；及3-((6R,11R)-11-羥基-8-甲氧基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 -11-基)苯甲醯胺(化合物67)
將4：1乙醇：水混合液加至化合物36(100毫克，0.3毫莫耳，1當量)及二甲基膦酸鉑氫化絡合物hydrido(dimethylphosphinous acid-kP)[hydrogen bis(dimethylphosphinito-kP)]platinum(II)[Strem](13毫克，0.03毫莫耳，10莫耳%)中。將溶液於80℃加熱16小時，然後濃縮。藉MPLC(0-100%乙酸乙酯/己烷)予以純化，即得白色泡沫狀之化合物54。將小部分藉製備HPLC[0-60%乙腈/水(0.01%三氟乙酸)]進一步純化，即得化合物54三氟乙酸鹽。
1H NMR δH(400MHz,DMSO-d6)9.26(bs,1H),8.49(bs,1H),8.07(s,1H),7.98(s,1H),7.90(s,1H),7.87-7.79(m,2H),7.74(d,J=8.3Hz,1H),7.67(t,J=4.0Hz,1H),7.52(t,J=7.9Hz,1H),7.49(s,1H),7.41(s,1H),7.34(d,J=7.9Hz,1H),7.30-7.22(m,3H),6.94(d,J=2.4Hz,1H),6.81(ddd,J=15.4,8.3,2.4Hz,2H),6.59(d,J=2.4Hz,1H),4.00(t,J=13.4Hz,2H),3.73(d,J=29.8Hz,6 H),3.67-3.57(m,2H),3.48-3.26(m,6H),3.16(dd,J=16.7,5.0Hz,2H),2.96(d,J=4.6Hz,3H),2.84-2.66(m,3H),2.65-2.57(m,6H),1.89(d,J=15.1Hz,1H),1.03(d,J=32.2Hz,6H)。
LC/MS,m/z=351[M+H]+(計算值：350)。
以類似之方式，化合物63及化合物67係分別由化合物37及化合物60中製得。
化合物63： 1H NMR δH(400MHz,DMSO-d6)9.32(bs,1H),8.11(s,1H),7.92(s,1H),7.72(d,J=8.1Hz,1H),7.39(s,1H),7.20(t,J=7.7Hz,1H),7.09(d,J=8.1Hz,1H),7.03(d,J=5.9Hz,1H),7.01(s,1H),6.85(dd,J=8.1,2.6Hz,1H),6.83(s,1H),3.83-3.77(m,2H),3.80(s,3H),3.24(d,J=18.9Hz,2H),3.03(d,J=8.8Hz,1H),2.85(d,J=5.3Hz,3H),2.48-2.43(m,6H),1.75(s,1H),1.51(s,3H),1.31(d,J=11.4Hz,1H)。
LC/MS,m/z=367[M+H]+(計算值：366)。
化合物67： 1H NMR δH(400MHz,DMSO-d6)8.64-8.58(m,1H),8.28(s,1H),8.13(bs,1H),8.02(s,1H),7.94(d,J=7.5Hz,1H),7.84(d,J=7.5Hz,1H),7.49(d,J=7.7Hz,1H),7.45(d,J=3.9Hz,1H),7.36-7.14(m,1H),7.05(d,J=8.1Hz,1H),6.86(d,J=2.2Hz,1H),6.75(dd,J=8.1,2.2Hz,1H),6.67-6.59(m,1H),6.00(s,1H),3.97(d,J=4.4Hz,1H),2.67(s,3H),3.64(s,1H),3.39(dd,J=19.3,5.3Hz,1H),3.20(d,J=18.9Hz,1H), 3.10-2.95(m,1H),2.74(d,J=4.6Hz,3H),2.66-2.46(m,1H),1.69(s,2H),1.61(s,3H)。
LC/MS,m/z=367[M+H]+(計算值：366)。
實例29 3-((6S,11R)-8-甲氧基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 -11-基)苯甲酸(化合物38)；及3-((6R,11S)-11-羥基-8-甲氧基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 -11-基)苯甲酸(化合物71)
將化合物54(50毫克，0.14毫莫耳)於70℃於1.5毫升6M氫氯酸中加熱21小時。濃縮其後進行製備HPLC純化[0-60%乙腈/水(0.01%三氟乙酸)]，即得化合物38三氟乙酸鹽。
1H NMR δH(400MHz,DMSO-d6)13.13(bs,1H),13.03(bs,1H),9.30(bs,1H),8.55(bs,1H),8.11(s,1H),7.92(d,J=7.8Hz,1H),7.89(s,1H),7.84(d,J=8.5Hz,1H),7.76(d,J=7.8Hz,1H),7.57(t,J=7.8Hz,1H), 7.43-7.29(m,3H),7.27(d,J=8.5Hz,1H),6.94(d,J=2.2Hz,1H),6.82(dd,J=11.8,2.2Hz,2H),6.60(d,J=2.4Hz,1H),4.02(t,J=11.6Hz,1H),3.73(d,J=28.9Hz,6 H),3.67(dd,J=15.0,12.2Hz,2H),3.44-3.27(m,6H),3.25-3.08(m,2H),2.96(d,J=4.4Hz,3H),2.84-2.63(m,4H),1.89(d,J=15.0Hz,1H),1.80-1.67(m,1H),1.0(d,J=28.7Hz,6H)。
LC/MS,m/z=352[M+H]+(計算值：351)。
以類似之方式，化合物71係由化合物63中製得。藉MPLC(0-20%(10%氫氧化銨/甲醇)/二氯甲烷，12克)純化後，即得清澈油狀之羧酸銨鹽形式的化合物71。
1H NMR δH(400MHz,DMSO-d6)8.11(s,1H),7.74(d,J=7.5Hz,1H),7.38-7.08(m,5H),7.00(d,J=8.7Hz,1H),6.93(d,J=2.2Hz,1H),6.79(dd,J=8.3,2.2Hz,1H),3.77(s,3H),3.34(s,2H),3.10(d,J=17.3Hz,1H),2.39-2.08(m,4H),1.38(s,3H),1.23-1.07(m,1H)。
LC/MS,m/z=368[M+H]+(計算值：367)。
實例30 N-((2R,6R,11R)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 -11-基)-N-甲基苯甲醯胺(化合物39)；3-(((2R,6R,11S)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 -11-基)(甲基)胺基甲醯基)苯甲酸(化合物47)；3-(((2R,6R,11R)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫- 2,6-甲橋苯並[d]氮 -11-基)(甲基)胺基甲醯基)苯甲酸(化合物48)；及4-(((2R,6R,11R)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 -11-基)(甲基)胺基甲醯基)苯甲酸(化合物59)
將RA17(500毫克，1.66毫莫耳)、甲胺(MeNH2，2M之四氫呋喃液，1毫升，2毫莫耳)、及0.1克4A分子篩之無水乙腈(5毫升)混合液於室溫攪拌2小時。將三乙醯氧基氫硼化鈉[704毫克，2.32毫莫耳]加入，再將所得混合物於室溫攪拌過夜。將反應混合物使用飽和碳酸氫鈉鹼化，再以乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯溶液於硫酸鎂上乾燥，再將溶劑於減壓下蒸發。粗製化合物RA35係用於下一步驟中而不必進一步純化。
令粗製RA35(36毫克，0.11毫莫耳)溶於二氯甲烷(5毫升)中，再將三乙胺(0.2毫升，1.43毫莫耳)加入。將混合物以冰浴冷卻至0℃，然後將苯甲醯氯(0.038毫升，0.12毫莫耳)經由注射管逐滴加入。添加完成後，將反應混合物於2小時期間徐緩加溫至室溫。將反應混合物裝載於矽膠柱上且使用己烷/丙酮(5：1)作為洗提液以得酯中間 體，將其於2N氫氧化鈉/甲醇(2毫升/2毫升)混合液中於50℃攪拌1小時。將所得混合物以冰浴冷卻，再使用1N氫氯酸將pH調整至7，然後以乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯溶液於硫酸鎂上乾燥，再將溶劑於減壓下蒸發。將粗製材料接受急驟柱且使用二氯甲烷/甲醇(95：5)作為洗提液，即得20毫克白色固狀之化合物39。
1H NMR δH(400MHz,CD3OD)7.30-7.60(m,5H),7.10(m,1H),6.80(s,1H),6.70(m,1H),5.05(s,1H),4.05(s,1H),2.50-3.50(m,10H),1.70-2.10(m,2H),1.55(s,3H)。
LC/MS,m/z=351[M+H]+(計算值：350)。
以類似之方式，化合物47係由RA35中，使用3-(氯羰基)苯甲酸甲酯取代苯甲醯氯製得。藉逆相柱式層析(C18，含0.1%三氟乙酸之乙腈/水，0-95%)予以純化，即得白色固狀之化合物47三氟乙酸鹽。
1H NMR δH(400MHz,CD3OD)8.10(m,2H),7.70(m,1H),7.50(m,1H),7.05(m,1H),6.80(s,1H),6.65(m,1H),4.15(s,1H),3.95(s,1H),3.40(s,2H),2.30-3.30(m,8H),1.60(s,3H),1.40(m,1H)。
LC/MS,m/z=395[M+H]+(計算值：394)。
以類似之方式，化合物48係由RA35中，使用3-(氯羰基)苯甲酸甲酯取代苯甲醯氯製得。藉逆相柱式層析(C18，含0.1%三氟乙酸之乙腈/水，0-95%)予以純化，即得白色固狀之化合物48三氟乙酸鹽。
1H NMR δH(400MHz,CD3OD)7.90-8.00(m,2H),7.40-7.60(m,2H),6.90(m,1H),6.70(m,1H),6.50(m,1H),4.90(s,1H),3.95(s,1H),2.30-3.30(m,9H),2.10(m,1H),1.65(m,1H),1.50(s,3H)。
LC/MS,m/z=395[M+H]+(計算值：394)。
以類似之方式，化合物59係由RA35中，使用4-(氯羰基)苯甲酸甲酯取代苯甲醯氯製得。藉逆相柱式層析(C18，含0.1%三氟乙酸之乙腈/水，0-95%)予以純化，即得白色固狀之化合物59三氟乙酸鹽。
1H NMR δH(400MHz,CD3OD)7.95(m,2H),7.40(m,2H),6.90(m,1H),6.65(m,1H),6.50(m,1H),4.90(s,1H),3.95(s,1H),2.30-3.30(m,9H),2.10(m,1H),1.65(m,1H),1.50(s,3H)。
LC/MS,m/z=395[M+H]+(計算值：394)。
實例31 3-(((6S,11R)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 -11-基)甲氧基)苯甲酸(化合物40)
於0℃將DEAD(1.40毫升，3.02毫莫耳，2.5當量)加至RA32(0.316克，1.21毫莫耳，1.0當量)、3-羥基苯甲酸乙酯(0.50克，3.02毫莫耳，2.5當量)、及三苯膦(0.79克，3.02毫莫耳，2.5當量)之四氫呋喃(5.1毫升)混合液中。將冰浴移除，再將混合物攪拌16小時。將水加入，再將有機部分以乙酸乙酯萃取兩次，於硫酸鈉上乾燥，再濃縮。將粗製產物藉急驟柱式層析(矽膠，0-90%乙酸乙酯之己烷液及0-15%甲醇之二氯甲烷液)予以純化，以得46毫克RA36。
LC/MS,m/z=410[M+H]+(計算值：409)。
於0℃將三溴化硼(0.043毫升)之二氯甲烷(0.10毫升)液加至RA36(0.046克，0.112毫莫耳，1.0當量)之二氯甲烷(0.5毫升)溶液中。將冰浴移除，再將混合物於室溫攪拌16小時。將其於冰浴中冷卻，以飽和碳酸氫鈉徐緩中和，濃縮至乾以得粗製RA37，其係“照原樣地”於下一步驟中反應。LC/MS,m/z=396[M+H]+(計算值：395)。
將氫氧化鈉(0.18克，0.448毫莫耳，4.0當量)之水 (0.5毫升)溶液加至前一步驟所得粗製RA37之四氫呋喃(0.5毫升)混合液中。將甲醇(0.5毫升)加入，再將混合物於室溫攪拌16小時。將另外之氫氧化鈉(0.18克，0.448毫莫耳，4.0當量)加入，再將混合物於室溫攪拌6小時。將其以稀氫氯酸中和，再於矽膠上濃縮至乾，且藉以0-20%甲醇(1N氨)之二氯甲烷液進行急驟層析予以純化以得固狀物，將其以甲醇碾磨，再乾燥，即得14.7毫克白色固狀之化合物40銨鹽。
1H NMR δH(300MHz,D2O)7.32-7.30(d,J=7.7Hz,1H),7.23-7.17(m,2H),6.94(d,J=8.3Hz,1H),6.84(d,J=8.3Hz,1H),6.72(s,1H),6.64(d,8.3Hz,1H),4.20-4.15(m,1H),3.95-3.91(m,1H),3.59-3.52(t,10.1Hz,1H),3.04-2.95(m,3H),2.78(s,3H),2.68-2.58(m,1H),2.46-2.39(m,1H),1.91(t,J=16.9Hz,1H),1.50(d,J=15.6Hz,1H),1.37(s,3H),LC/MS,m/z=368[M+H]+(計算值：367)。
實例32 (6S,11R)-11-(3-(1H-四唑-5-基)苯基)-8-甲氧基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮(化合物42)；(6R,11R)-11-(3-(1H-四唑-5-基)苯基)-8-甲氧基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-醇(化合物65)；及(6R,11S)-11-(3-(1H-四唑-5-基)苯基)-8-甲氧基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-醇(化合 物66)
將化合物36(33毫克，0.1毫莫耳，1當量)、疊氮化鈉(NaN3，10毫克，0.15毫莫耳，1.5當量)、及氯化鋅(ZnCl2，20毫克，0.15毫莫耳，1.5當量)之0.4毫升二甲基甲醯胺溶液於140℃加熱18小時。將溶液冷卻至室溫，再將2毫升水加入。將所得固狀物過濾，以己烷清洗，再於真空下乾燥，即得白色固狀之化合物42。
1H NMR δH(400MHz,ACN-d3)8.20(s,1H),8.11(d,J=7.5Hz,1H),7.73(d,J=8.1Hz,1H),7.66(t,J=7.9Hz,1H),7.28(d,J=8.1Hz,1H),6.86(d,J=8.1Hz,1H),6.82(s,1H),3.80(s,3H),3.79-3.71(m,1H),3.67(d,J=15.6Hz,1H),3.41(d,J=14.7Hz,1H),3.06(d,J=15.3Hz,1H),2.89(d,J=13.4Hz,1H),2.82-2.73(m,1H),2.71(s,3H),2.62(td,J=14.5,3.8Hz,1H),2.57-2.49(m,1H),0.99(s,3H)。
LC/MS,m/z=376[M+H]+(計算值：375)。
以類似之方式，化合物66及化合物65係分別由化合 物37及化合物60中製得。
化合物66
1H NMR δH(400MHz,ACN-d3)8.45(s,1H),7.98-7.67(m,2H),7.28(t,J=8.1Hz,1H),7.17(d,J=8.1Hz,1H),7.08-6.99(m,2H),6.88(dd,J=8.6,2.6Hz,1H),3.90-3.83(m,1H),3.85(s,3H),3.19(d,J=19.5Hz,1H),3.12(d,J=11.0Hz,1H),2.87(s,3H),2.79-2.49(m,3H),1.55(s,3H),1.40(d,J=11.0Hz,1H)。
LC/MS,m/z=392[M+H]+(計算值：391)。
化合物65
1H NMR δH(400MHz,ACN-d3)8.53(s,1H),8.12(d,J=8.3Hz,1H),7.67(t,J=2.9Hz,1H),7.16(d,J=8.3Hz,1H),6.97(d,J=2.6Hz,1H),6.85(dd,J=8.3,2.6Hz,1H),3.95(bs,1H),3.79(s,3H),3.80-3.77(m,1H),3.58(dd,J=21.0,6.8Hz,1H),3.25(d,J=18.9Hz,2H),2.81(s,3H),2.78-2.67(m,2H),1.80-1.69(m,2H),1.68(s,3H)。
LC/MS,m/z=392[M+H]+(計算值：391)。
實例33 (1S)-1-(5-氯-6-(((6S,11R)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 -11-基)甲氧基)吡啶-3-基)乙- 1,2-二醇(化合物43)
於室溫將對甲苯磺酸單水合物(0.09克，0.481毫莫耳)加至含RA38a(1.00克，4.81毫莫耳)之2,2-二甲氧基丙烷(9.8毫升)混合液的燒瓶中。將溶液於室溫攪拌16小時，然後以冰浴冷卻，再以飽和水性碳酸氫鈉令反應中止，且以乙酸乙酯萃取。將有機層分離出，以鹽水清洗，於硫酸鈉上乾燥，再濃縮，以得油狀之RA38(99%產率，1.18克)。
於室溫將60%氫化鈉之礦油液(0.011克，0.287毫莫耳，1.5當量)加至RA32(0.05克，0.192毫莫耳，1.0當 量)之二甲基甲醯胺(0.4毫升)溶液中。將混合物於室溫攪拌45分鐘，然後將其以冰浴冷卻，再將RA38(0.095克，0.384毫莫耳，2.0當量)之二甲基甲醯胺(0.5毫升)溶液加入，然後將混合物於室溫攪拌16小時。將水加入，再將有機部分以乙酸乙酯萃取兩次，於硫酸鈉上乾燥再濃縮。將粗製產物藉急驟層析(矽膠，0-7%甲醇之二氯甲烷液)予以純化，以得70毫克RA39。LC/MS,m/z=473[M+H]+(計算值：472)。
將4N氫氯酸之二烷液(0.07毫升，0.265毫莫耳，5.0當量)加至RA39(0.025克，0.0529毫莫耳，1.0當量)之二氯甲烷(0.12毫升)及甲醇(0.02毫升)溶液中。將溶液於室溫攪拌16小時，然後濃縮至乾以得RA40，其係“照原樣地”用於下一步驟中。LC/MS,m/z=433[M+H]+(計算值：432)。
令RA40(0.023克，0.045毫莫耳，1.0當量)溶於二氯甲烷(0.2毫升)中，以冰浴冷卻，再以三溴化硼(0.018毫升，0.182毫莫耳，4.0當量)處理。將冰浴移除，再將混合物於室溫攪拌16小時。以水令反應中止，再以固態碳酸氫鈉中和，濃縮至乾，再藉急驟層析(矽膠，0-10%甲醇(1N氨)之二氯甲烷液)予以純化，即得4.3毫克化合物43： 1H NMR δH(300MHz,CD3OD)7.88(s,1H),7.68(s,1H),6.85(d,J=8.3Hz,1H),6.62(s,1H),6.50(dd,J=2.6,8.3Hz,1H),4.52(t,J=5.9Hz,1H),4.49-4.44(m,1H),3.92(t,J=10.7Hz,1H),3.55-3.46(m,2H),3.30- 3.27(m,1H),3.25(s,1H),2.97(d,J=18.6Hz,1H),2.59(dd,J=5.9,18.4Hz,1H),2.39(dd,J=5.3,12.1Hz,1H),2.33(s,3H),2.31(m,1H),2.09(td,J=3.1,12.5Hz,1H),1.80(td,J=4.6,12.7Hz,1H),1.38(s,3H),1.27(d,14.2Hz,1H)LC/MS,m/z=419[M+H]+(計算值：418)。
實例34 4-(((6S,11S)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 -11-基)甲氧基)苯甲醯胺(化合物44)
於0℃將氫硼化鈉(0.53克，14.13毫莫耳，1.1當量)加至RA14(3.34克，12.85毫莫耳，1.0當量)之乙醇(36毫升)溶液中。將混合物攪拌10分鐘。將水(10毫升)加入，將乙醇於減壓下移除，再將有機部分以二氯甲烷萃取，於硫酸鈉上乾燥，再濃縮成2.6克非對映異構體混合物形式之淡黃色固狀物，將其藉急驟柱式層析(矽膠，5-25%甲醇(1N氨)/二氯甲烷)予以純化，以得0.8克較不具極性之異構體形式的RA29。
1H NMR δH(300MHz,(CD3)2SO)7.02(d,J=8.3Hz,1H),6.82(d,J=2.6Hz,1H),6.70(dd,J=2.6,8.3Hz,1H),4.63(brs,1H),3.87-3.82(m,1H),3.74(d,J=4.6Hz,1H),3.70(s,3H),3.22-3.16(m,1H),3.09(d,J=18.0Hz,1H),2.57-2.49(m,1H),2.32-2.26(m,1H),2.25(s,3H),1.92-1.77(m,1H),1.62-1.56(m,1H),1.33(s,3H),1.08(d,J=11.2Hz,1H),LC/MS,m/z=262[M+H]+(計算值：261)。
於0℃將DEAD(0.17克，0.958毫莫耳，2.5當量)加至RA29(0.100克，0.383毫莫耳，1.0當量)、4-氰基酚(0.114克，0.958毫莫耳，2.5當量)、及三苯膦(0.251克，0.958毫莫耳，2.5當量)之四氫呋喃(1.3毫升)混合液中。將冰浴移除，再將混合物攪拌16小時。將水加入，再將有機部分以乙酸乙酯萃取兩次，於硫酸鈉上乾燥再濃縮成0.72克粗製混合物，將其藉急驟柱式層析(矽膠，5-60%乙酸乙酯之己烷液)予以純化，以得0.038克RA41。
LC/MS,m/z=363[M+H]+(計算值：362)。
將RA42(0.002克，0.0041毫莫耳，0.10當量)及水(0.1毫升)加至RA41(0.015克，0.0414毫莫耳，1.0當量)之乙醇(0.4毫升)懸浮液中。將混合物於80℃攪拌1小時，再濃縮至乾以得RA43。LC/MS,m/z=381[M+H]+(計算值：380)。
將已以冰浴冷卻之RA43(0.015克，0.039毫莫耳，1.0當量)之二氯甲烷(0.16毫升)溶液以三溴化硼(0.015毫 升，0.156毫莫耳，4.0當量)處理。將冰浴移除，再將混合物於室溫攪拌16小時。以水令反應中止，以固態碳酸氫鈉中和，濃縮至乾，再藉急驟層析(矽膠，0-10%甲醇(1N氨)之二氯甲烷液)予以純化，即得4.0毫克化合物44。1H NMR δH(300MHz,CD3OD)7.76(d,J=9.0Hz,2H),6.95(d,J=9.0Hz,2H),6.86(d,J=8.3Hz,1H),6.71(d,J=2.6Hz,1H),6.51(dd,J=2.6,8.3Hz,1H),4.38-4.28(m,2H),3.38(m,1H),3.14(d,J=17.8Hz,1H),2.68(dd,J=6.1,18.8Hz,1H),2.40(m,1H),2.32(s,3H),2.15(m,1H),2.18(m,1H),1.91(td,J=4.6,13.2Hz,1H),1.33(s,3H),1.18(d,J=12.1Hz,1H),LC/MS,m/z=367[M+H]+(計算值：366)。
實例35 4-(3-((2R,6R,11S)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 -11-基)-3-甲基脲基)苯甲酸(化合物45)；4-(3-((2R,6R,11R)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 -11-基)-3-甲基脲基)苯甲酸(化合物46)；及3-(3-((2R,6R,11S)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 -11-基)-3-甲基脲基)丙酸(化合物68)
令異丁酸11,11-二羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-8-酯(RA16)(0.300克，0.940毫莫耳，1當量)溶於無水乙腈(3毫升)中，再於室溫將2N甲胺之四氫呋喃液(1.41毫升，2.82毫莫耳，3當量)逐滴加至此溶液中。將混合物以3埃分子篩於室溫搖動2小時。然後將固態三乙醯氧基氫硼化鈉(0.837克，3.95毫莫耳)一次地加入。將混合物於室溫搖動16小時。以1毫升水令反應混合物之反應中止，再以2×6毫升二氯甲烷萃取。將有機層結合，於硫酸鈉上乾燥，再於減壓下濃縮，以得270毫克暗色膠狀之粗製RA22a。
LC/MS,m/z=317[M+H]+(計算值：316)。
令RA22a(50毫克，0.157毫莫耳)溶於二氯甲烷(3毫升)中，再於鹽水/冰浴中冷卻。令4-異氰酸基苯甲酸乙酯(30毫克，0.157毫莫耳)溶於二氯甲烷(1毫升)中，再逐滴加至已冷卻之此溶液中。將浴移除，再將反應混合物攪拌1小時。以水(1毫升)令混合物之反應中止，再以二氯甲烷(3毫升)萃取。將有機層於硫酸鈉上乾燥再濃縮以得52毫克RA44。將粗製殘留物藉製備HPLC予以層析以得RA45及RA46。將RA45及RA46各自溶於甲醇(3毫升)中，再藉將2N水性氫氧化鈉(0.5毫升)加至溶液中予以水解，然後於室溫攪拌16小時。將反應混合物濃縮至乾且再溶於2毫升水中。將溶液於冰浴中冷卻，再以逐滴加入之三氟乙酸(2毫升)酸化。將酸溶液藉製備HPLC予以層析，即得棕色油狀之化合物45三氟乙酸鹽及化合物46三氟乙酸鹽。
化合物45 三氟乙酸鹽
1H NMR δH(400MHz,CD3OD)7.98-7.90(m,2H),7.61-7.52(m,2H),7.14-7.07(m,1H),6.89-6.81(m,1H),6.78-6.70(m,1H),4.69-4.61(m,1H),3.88-3.80(m,1H),3.39-3.34(m,1H),3.27-3.15(m,1H),2.97(s,3H),2.79(s,3H),2.77-2.66(m,1H),2.18-2.00(m,1H),1.77-1.68(m,1H),1.56(s,3H)。
LC/MS,m/z=410[M+H]+(計算值：409)；
化合物46 三氟乙酸鹽
1H NMR δH(400MHz,CD3OD)8.01-7.93(m,2H),7.64-7.55(m,2H),7.12-7.04(m,1H),6.84-6.78(m,1H),6.74-6.69(m,1H),4.15-4.11(m,1H),3.95-3.90(m,1H),3.50-3.40(m,2H),3.38-3.20(m,4H),2.95(s,3H),2.83-2.73(m,1H),2.51-2.39(m,1H),1.57(s,3H),1.55-1.46(m,1H)。
LC/MS,m/z=410[M+H]+(計算值：409)。
3-(3-((2R,6R,11S)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 -11-基)-3-甲基脲基)丙酸(化合物68)
以類似之方式，3-(3-((2R,6R,11S)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 -11-基)-3-甲基脲基)丙酸(化合物68)係由RA22a(86毫克，0.272毫莫耳)中，使用3-異氰酸基丙酸乙酯(39毫克，0.272毫莫耳)取代4-異氰酸基苯甲酸乙酯製得。藉製備HPLC予以純化後，即得棕色油狀之化合物68三氟乙酸鹽。
1H NMR δH(400MHz,CD3OD)7.12-7.03(m,1H),6.84-6.78(m,1H),6.76-6.68(m,1H),4.61-4.52(m,1H), 3.76-3.65(m,1H),3.52-3.37(m,2H),3.29-2.99(m,4H),2.98-2.89(m,2H),2.75-2.61(m,1H),2.59-2.48(m,5H),2.13-1.99(m,1H),1.73-1.60(m,1H),1.46(s,3H)
LC/MS,m/z=362[M+H]+(計算值：361)。
2-(3-((2R,6S,11S)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 -11-基)-3-甲基脲基)-4-甲基戊酸(化合物76)；
以類似之方式，化合物76係由RA22a(396毫克，1.25毫莫耳)中，使用2-異氰酸基-4-甲基戊酸乙酯(278毫克，1.5毫莫耳)取代4-異氰酸基苯甲酸乙酯製得。藉製備HPLC予以純化後，即得棕色油狀之化合物76三氟乙酸鹽。
1H NMR δH(400MHz,CD3OD)7.04-6.95(m,1H),6.76-6.69(m,1H),6.67-6.60(m,1H),4.53-4.44(m,1H),4.32-4.23(m,1H),3.64-3.57(m,1H),3.23-3.19(m,2H),3.11-2.98(m,3H),2.86-2.81(m,3H),2.59-2.49(m,4H),1.71-1.50(m,1H),1.43-1.34(m,3H),0.92-0.81(m,6H)。
LC/MS,m/z=404[M+H]+(計算值：403)。
實例36 2-(((2R,6R,11S)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 -11-基)(甲基)胺基甲醯基)苯甲酸(化合物49)
以類似之方式，化合物49係遵循用於化合物24之步驟，使用酞酸酐(Aldrich)取代琥珀酸酐製得。將化合物49藉逆相製備HPLC(C18，0-100% 0.1%三氟乙酸之水液/0.1%三氟乙酸之乙腈液)予以純化而為三氟乙酸鹽(20毫克，白色固狀物)。1H NMR δH(400MHz,CD3OD)7.99(d,J=7.9Hz,1H),7.59(dt,J=1.3及7.9Hz,1H),7.45(dt,J=1.3及7.9Hz,1H),7.22(d,J=7.7Hz,1H),6.97(d,J=8.1Hz,1H),6.73(d,J=2.4Hz,1H),6.61(dd,J=2.4及8.3Hz,1H),3.96-4.01(m,1H),3.23-3.31(m,1H),2.98-3.18(m,3H),2.91(s,3H),2.64-2.72(m,1H),2.36(s,3H),2.02-2.08(m,1H),1.64-1.68(m,1H),1.52(s,3H)；LC/MS,m/z=395.2[M+H]+(計算值：394.5)。
實例37 2-(4-(((2R,6R,11S)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 -11-基)胺基)苯基)乙磺醯胺(化合物 58)；2-(4-(((2R,6R,11S)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 -11-基)胺基)苯基)乙磺醯胺(化合物50)；及2-(4-(((2R,6R,11S)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 -11-基)(甲基)胺基)苯基)乙磺醯胺(化合物51)
以類似之方式，化合物58及化合物50係遵循用於化合物30之步驟，使用4-(2-胺乙基)苯磺醯胺(0.9毫莫耳，Aldrich)取代1-Boc-4-(胺甲基)哌啶製得。
化合物58(白色固狀物，15毫克，RT 0.845分)：1H NMR δH(400MHz,CD3OD)7.76(d,J=8.3Hz,2H),7.35(d,J=8.3Hz,2H),7.02(d,J=8.6Hz,1H),6.74(d,J=2.4Hz,1H),6.7(dd,J=2.4及8.3Hz,1H),4.16(s,1H), 3.64(s,1H),3.22-3.28(m,3H),3.0-3.16(m,3H),2.92(s,3H),2.64-2.72(m,1H),2.02-2.08(m,1H),1.65(d,J=12.5Hz,1H),1.56(s,3H)；LC/MS,m/z=416.2[M+H]+(計算值：415.6)。
化合物50(白色固狀物，12毫克，RT 2.081分)：1H NMR δH(400MHz,CD3OD)7.77(d,J=8.6Hz,2H),7.38(d,J=8.3Hz,2H),6.94(d,J=8.6Hz,1H),6.73(d,J=2.4Hz,1H),6.58(dd,J=2.4及8.3Hz,1H),3.68(s,1H),3.24-3.28(m,1H),2.88-3.16(m,7H),2.69(s,3H),2.52-2.56(m,1H),2.08-2.36(m,1H),1.34(s,3H),1.29(d,J=13.5Hz,1H)；LC/MS,m/z=416.2[M+H]+(計算值：415.6)。
以類似之方式，化合物51係遵循用於化合物31之步驟製得。將化合物51藉逆相製備HPLC(C18，0-100% 0.1%三氟乙酸之水液/0.1%三氟乙酸之乙腈液)予以純化而得三氟乙酸鹽形式，白色固狀物，10毫克。
化合物51： 1H NMR δH(400MHz,CD3OD)7.68(d,J=8.5Hz,2H),7.16(d,J=8.3Hz,2H),6.89(d,J=8.6Hz,1H),6.65(d,J=2.4Hz,1H),6.58(dd,J=2.4及8.3Hz,1H),3.68(s,1H),3.24-3.28(m,1H),2.88-3.16(m,7H),2.69(s,3H),2.52-2.56(m,1H),2.08-2.36(m,1H),1.34(s,3H),1.29(d,J=13.5Hz,1H)；LC/MS,m/z= 430.2[M+H]+(計算值：429.6)。
實例38 4-((6S,11R)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 -11-甲醯胺基)苯甲酸(化合物52)
令化合物RA14(600毫克，2.32毫莫耳)溶於甲醇(10毫升)中，再將氫氧化鉀(2.6當量，336毫克，6.0毫莫耳)及碘(1.3當量，766毫克，3.0毫莫耳)之甲醇(各2毫升)溶液於室溫連續加入。2小時後，將溶液使用乙酸中和至pH=7。將混合物以二氯甲烷(50毫升)稀釋，以10%硫代硫酸鈉(20毫升)及鹽水清洗，於硫酸鈉上乾燥，再濃縮。將殘留物藉急驟柱式層析(矽膠，0-50%乙酸乙酯/己烷)予以純化，即得536毫克油狀之RA49。
1H NMR δH(400MHz,MeOD)7.04(d,J=8.33Hz,1H),6.84(d,J=2.63Hz,1H),6.76(dd,J=2.63及8.33Hz,1H),3.78(s,3H),3.73(m,1H),3.62(s,3H),3.13(m, 1H),3.01(m,1H),2.79(dd,J=3.73及12.28Hz,1H),2.44(dt,J=3.51及12.93Hz,1H),1.88-1.98(m,2H),1.57(s,3H),1.47(m,1H)。
LC/MS,m/z=290[M+H]+(計算值：289)。
令化合物RA49(200毫克，0.69毫莫耳)溶於甲醇(4毫升)中，然後將水性氫氧化鉀(2N，2毫升)加入。將所得混合物於室溫攪拌2小時，以水性氫氯酸(1N)中和至pH=3，再以二氯甲烷(50毫升)稀釋。將有機層以鹽水清洗，於硫酸鈉上乾燥，再濃縮以得RA50。此殘留物係直接用於下一步驟中。
LC/MS,m/z=276[M+H]+(計算值：275)。
以類似於化合物32之方式，化合物52係使用RA50取代RA26製得。藉逆相柱式層析(C18，含0.1%三氟乙酸之乙腈/水，0-95%)予以純化後，即得白色粉狀之化合物52三氟乙酸鹽。
1H NMR δH(400MHz,MeOD)7.85(m,2H),7.51(m,2H),6.93(m,2H),6.69(d,J=2.41Hz,1H),6.58(dd,J=2.41及8.55Hz,2H),4.02(m,1H),2.91-3.17(m,4H),2.89(s,3H),2.72(m,1H),1.92(m,1H),1.57(d,J=14.25Hz,1H),1.48(s,3H)。
LC/MS,m/z=381[M+H]+(計算值：380)。
實例39 2-(((6S,11R)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋 苯並[d]氮 -11-基)甲氧基)異菸鹼醯胺(化合物53)
於室溫將60%氫化鈉之礦油液(0.011克，0.287毫莫耳，1.5當量)加至RA32(0.05克，0.192毫莫耳，1.0當量)之二甲基甲醯胺(0.4毫升)溶液中。將混合物於室溫攪拌45分鐘，然後將其以冰浴冷卻，再將2-氯基異菸鹼腈(0.053克，0.384毫莫耳，2.0當量)之二甲基甲醯胺(0.4毫升)溶液加入，然後將混合物於室溫攪拌1小時。將水加入，再將有機部分以乙酸乙酯萃取兩次，於硫酸鈉上乾燥再濃縮。將粗製產物藉急驟層析(矽膠，0-10%甲醇之二氯甲烷液)予以純化，以得58毫克RA52，LC/MS,m/z=364[M+H]+(計算值：363)。
將RA42(0.005克，0.012毫莫耳，0.10當量)及水(0.3毫升)加至RA52(0.042克，0.116毫莫耳，1.0當量)之乙醇(1.1毫升)懸浮液中。將混合物於80℃攪拌1.5小時，再濃縮至乾以得RA53。LC/MS,m/z=382[M+H]+(計算值：381)。
將已以冰浴冷卻至RA53(0.044克，0.115毫莫耳， 1.0當量)之二氯甲烷(0.80毫升)溶液以三溴化硼(0.045毫升，0.461毫莫耳，4.0當量)處理。將冰浴移除，再將混合物於室溫攪拌16小時。以水令反應中止，以固態碳酸氫鈉中和，濃縮至乾，再藉急驟層析(矽膠，0-10%甲醇(1N氨)之二氯甲烷液)予以純化，即得15毫克化合物53。1H NMR δH(300MHz,CD3OD)8.08(d,J=5.3Hz,1H),7.19(dd,J=1.3,5.3Hz,1H),7.08(s,1H),6.84(d,J=8.3Hz,1H),6.62(d,J=2.6Hz,1H),6.50(dd,J=2.6,1.5Hz 1H),4.45-4.40(m,1H),3.89(t,J=10.1Hz,1H),3.26(m,1H),2.96(d,J=18.6Hz,1H),2.59(dd,J=5.9,18.6Hz,1H),2.39(dd,J=3.3,12.3Hz,1H),2.33(s,3H),2.32-2.27(m,1H),2.09(td,J=3.1,12.5Hz,1H),1.79(td,J=5.9,14.0Hz,1H),1.38(s,3H),1.27(d,J=11.8Hz,1H),LC/MS,m/z=368[M+H]+(計算值：367)。
實例40 (2S)-1-(2-((6S,11R)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 -11-基)乙醯基)吡咯啶-2-羧酸(化合物55)；及1-(2-((6S,11R)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 -11-基)乙醯基)哌啶-4-羧酸(化合物72)
將苯並三唑-1-基氧基-三(二甲胺基)鏻六氟磷酸鹽(BOP，354毫克，1.2當量，0.84毫莫耳)、DIEA(1毫升)及吡咯啶-2-羧酸(S)-甲酯氫氯酸鹽(116毫克，0.7毫莫耳)加至RA26(200毫克，0.70毫莫耳)之二甲基甲醯胺(4毫升)溶液中。將所得混合物於室溫攪拌過夜，然後以乙酸乙酯(50毫升)稀釋。將有機層以水(20毫升×2)、鹽水(20毫升)清洗，於硫酸鈉上乾燥，及濃縮。將粗製材料藉急驟柱式層析(矽膠，0-5%甲醇/二氯甲烷)予以純化，以得167毫克淺黃色泡沫狀之RA54，其係直接用於下一步驟中。
LC/MS,m/z=399[M+H]+(計算值：398)。
將10%鈀/炭(50毫克)加至RA54(150毫克，0.38毫莫耳)之甲醇(5毫升)溶液中。將反應瓶密封，脫氣，然後接受氫氣球。於室溫攪拌過夜後，將溶液過濾再濃縮以得RA55。此粗製材料RA55係直接用於下一步驟中而不必進一步純化。
將三溴化硼(BBr3，0.5毫升之二氯甲烷液)加至已乾冰冷卻(-78℃)之RA55(150毫克，0.37毫莫耳)之二氯甲烷(4毫升)溶液中。將反應混合物於3小時期間徐緩加至室溫，然後以飽和氯化銨(1毫升)令反應中止。將二氯甲烷蒸發後，令殘留物溶於甲醇(2毫升)中，再藉逆相柱式層析(C18，含0.1%三氟乙酸之乙腈/水，0-95%)予以純化，即得21毫克白色粉狀之化合物55三氟乙酸鹽。
1H NMR δH(400MHz,MeOD)6.97(t,J=8.55Hz,1H),6.67(d,J=2.19Hz,1H),6.61(m,1H),4.33(m,1H),3.76(m,1H),3.29-3.44(m,2H),2.98-3.12(m,3H),2.82(s,3H),2.40-2.71(m,3H),1.77-2.21(m,6H),1.57(m,1H),1.35(d,J=8.77Hz,3H)。
LC/MS,m/z=373[M+H]+(計算值：372)。
以類似之方式，1-(2-((6S,11R)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 -11-基)乙醯基)哌啶-4-羧酸(化合物72)係使用哌啶-4-羧酸乙酯取代吡咯啶-2-羧酸(S)-甲酯氫氯酸鹽自RA26製得。藉逆相柱式層析(C18，含0.1%三氟乙酸之乙腈/水，0-95%)予以純化後，即得白色粉狀之化合物72三氟乙酸鹽。
1H NMR δH(400MHz,MeOD)6.97(dd,J=3.51及8.33Hz,1H),6.67(t,J=2.41Hz,1H),6.60(dd,J=2.41及8.33Hz,1H),4.26(m,1H),3.73(m,1H),3.62(m,1H),2.91-3.11(m,2H),2.83(s,3H),2.41-2.78(m,5H),1.75- 2.08(m,4H),1.38-1.60(m,3H),1.35(d,J=9.43Hz,1H)。
LC/MS,m/z=387[M+H]+(計算值：386)。
實例41 (2R,6R,11S)-3-(環丙基甲基)-8-甲氧基-N,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 -11-胺(化合物56)
將RA11(0.1克，0.4毫莫耳)、甲胺(2N之四氫呋喃液，2毫升，4毫莫耳)及4A分子篩之混合物於室溫搖動24小時。將溶劑於真空下蒸發，然後將乙腈(1毫升)及三乙醯氧基氫硼化鈉(0.2克，0.9毫莫耳)加入。將反應混合物於室溫搖動24小時。將固狀物過濾，再以氯仿(6毫升)清洗。將濾液以0.2N水性氫氧化鈉(1毫升)清洗，濃縮，再藉逆相製備HPLC(C18，0-100% 0.1%三氟乙酸之水液/0.1%三氟乙酸之乙腈液)予以純化，即得RA56及化合物56。
RA56(三氟乙酸鹽，20毫克，10%，RT 1.101分)：1H NMR δH(400MHz,DMSO-d6)10.5(br.,1H),9.0(br.,1H),8.6(br.,1H),6.96-7.0(m,1H),688-6.96(m,2H),4.42 (s,1H),3.77(s,3H),3.72-3.75(m,1H),3.2-3.2(m,5H),2.7(s,3H),2.38-2.46(m,1H),1.98-2.08(m,1H),1.7(d,J=13.8Hz,1H),1.62(s,3H),1.06-1.12(m,1H),0.632-0.68(m,2H),0.36-0.42(m,2H)；LC/MS,m/z=301.4[M+H]+(計算值：300.4)。
化合物56(三氟乙酸鹽，70毫克，40%，1.363分)：1H NMR δH(400MHz,CD3CN,)7.05(d,J=8.5Hz,1H),6.85(d,J=2.6Hz,1H),6.78(dd,J=2.6及8.5Hz,1H),4.2(s,1H),3.69(s,3H),3.42(s,1H),3.0-3.22(m,4H),2.69-2.72(m,1H),2.67(s,3H),2.36-2.43(m,1H),2.16-2.24(m,1H),1.48(s,3H),1.44(d,J=14.2Hz,1H),0.98-1.03(m,1H),0.54-0.66(m,2H),0.28-0.34(m,2H)；LC/MS,m/z=301.4[M+H]+(計算值：300.4)。
實例42 (E)-N-((2R,6R,11S)-3-(環丙基甲基)-8-甲氧基-6-甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 -11-基)-3-(呋喃-3-基)-N-甲基丙烯醯胺(化合物57)
以類似之方式，化合物57係遵循用於化合物16之步驟製得。將產物藉逆相製備HPLC(C18，0-100% 0.1%三 氟乙酸之水液/0.1%三氟乙酸之乙腈液)予以純化，即得三氟乙酸鹽形式之化合物57，白色固狀物。1H NMR δH(400MHz,CD3OD)7.74(s,1H),7.48(d,J=14.1Hz,1H),7.44(s,1H),7.09(d,J=8.6Hz,1H),6.86(d,J=2.4Hz,1H),6.8(dd,J=2.4及8.3Hz,1H),6.74(s,1H),6.68-6.74(m,2H),4.96(s,0.2H),4.84(s,0.8H),3.96(s,1H),7.72(s,3H),3.2-3.34(m,3H),2.94-3.12(m,2H),2.77(s,3H),2.52-2.6(m,1H),2.02-2.12(m,1H),1.64-1.68(m,1H),1.45(s,3H),1.0-1.08(m,1H),0.67-0.72(m,2H),0.36-0.4(m,2H)；LC/MS,m/z=421.2[M+H]+(計算值：420.5)。
以類似之方式，即製得(E)-N-((2R,6R,11S)-3-(環丙基甲基)-8-甲氧基-6-甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 -11-基)-3-(呋喃-3-基)-N-甲基丙烯醯胺(化合物85)。
1H NMR δH(400MHz,CD3OD)7.87(s,1H),7.64(d,J=16.8Hz,1H),7.49(s,1H),7.08(d,J=8.4Hz,1H),6.75-6.84(m,4H),4.21(s,1H),3.88(s,1H),3.69(s,3H),3.32-3.66(m,3H),3.25(s,3H),2.98-3.12(m,2H),2.61-2.68(m,1H),2.28-2.37(m,1H),1.49(s,3H),1.45(d,J=15.2Hz,1H),1.01-1.13(m,1H),0.62-0.73(m,2H),0.35-0.45(m,2H)。
LC/MS,m/z=421.2[M+H]+(計算值：420.5)。
實例43 3-((6R,11S)-11-羥基-8-甲氧基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 -11-基)苯甲酸甲酯(化合物64)；及3-((6R,11R)-11-羥基-8-甲氧基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 -11-基)苯甲酸甲酯(化合物62)
將1毫升6M氫氯酸加至化合物63(70毫克，0.19毫莫耳)中，再將所得懸浮液於80℃攪拌。90分鐘後，將數滴加醇加入以協助化合物63溶解。3小時後，將1毫升水加入。6小時後，將溶液冷卻至室溫再濃縮。將0.5毫升甲醇及0.5毫升1M氫氧化鈉(0.5毫莫耳，2.5當量)加至所得殘留物中。將溶液於室溫攪拌16小時，再於迴流下攪拌3小時。將過量氫氯酸/乙醚加入，再將溶液濃縮。將所得材料藉製備HPLC[0-60%乙腈/水(0.01%三氟乙酸)]予以純化，即得化合物64三氟乙酸鹽。
1H NMR δH(400MHz,ACN-d3)8.38(bs,1H),8.04(s,1H),7.82(d,J=6.6Hz,1H),7.46(d,J=8.1Hz,1H),7.30(t,J=8.1Hz,1H),7.05(t,J=2.6Hz,1H),7.02(s,1H),6.87(dd,J=8.1,2.6Hz,1H),3.84(s,3H),3.80(s,3H),3.76(d,J=5.3Hz,1H),3.22-3.09(m,2H),2.85(s,3H),2.72-2.47(m,4H),1.84(s,1H),1.51(s,3H),1.40(dd,J=15.1,3.0Hz,1H)。
LC/MS,m/z=382[M+H]+(計算值：381)。
以類似之方式，化合物62三氟乙酸鹽係類似地由化合物67中合成。
1H NMR δH(400MHz,DMSO-d6)8.91(s,1H),8.74(d,J=8.1Hz,1H),8.45(s,1H),8.23-8.12(m,2H),8.00(d,J=8.3Hz,1H),7.85(d,J=8.1Hz,1H),7.63(t,J=8.1Hz,1H),7.45(t,J=7.6Hz,1H),7.12(d,J=8.6Hz,1H),7.01(d,J=8.6Hz,1H),6.92(s,1H),6.79(d,J=2.2Hz,1H),6.68(d,J=8.1Hz,1H),6.15(s,1H),3.99(d,J=6.6Hz,1H),3.90(s,1.5 H),3.85(s,1.5H),3.75(s,1.5H),3.70(s,1.5H),3.45(dd,J=20.2,6.6Hz,2H),3.26(d,J=19.3Hz,2H),3.14(d,J=5.9Hz,1H),3.10(d,J=9.9Hz,1H),3.04-2.89(m,2H),2.81(d,J=4.2Hz,3H),2.10(td,J=12.4,3.9Hz,2H),1.71(d,J=13.2Hz,2H),1.66(s,3H),1.09(s,3H),1.08-1.01(m,1H)。
LC/MS,m/z=382[M+H]+(計算值：381)。
實例44 (6R)-8-甲氧基-3,6-二甲基-11-(吡咯啶-1-基)-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 (化合物69)
將氫硼化鈉(83毫克，2.2毫莫耳，1.2當量)加至RA1(450毫克，1.8毫莫耳，1當量)之10毫升甲醇液中，再將溶液於室溫攪拌90分鐘。將乙酸乙酯加入，將溶液以飽和碳酸氫鈉清洗，以硫酸鈉乾燥，再濃縮以得清澈油狀之RA57。
將甲磺醯氯(MsCl，0.24毫升，3.1毫莫耳，1.2當量)加至RA57(630毫克，2.6毫莫耳，1當量)及三乙胺(1.1毫升，7.9毫莫耳，3當量)之12毫升二氯甲烷液中，再將溶液於室溫攪拌。90分鐘後，將另外之甲磺醯氯(0.24毫升，3.1毫莫耳，1.2當量)加入。3小時後，將另外之甲磺醯氯(0.24毫升，3.1毫莫耳，1.2當量)加入。19小時後，將二氯甲烷加入，再將溶液以飽和碳酸氫鈉清洗，以硫酸鈉乾燥，再濃縮。將所得殘留物藉MPLC(0-20%甲醇/二氯甲烷，12克)予以純化，以得黃色油狀之RA58，260毫克。
將吡咯啶(13微升，0.16毫莫耳，1.2當量)加至RA58(35毫克，0.13毫莫耳，1當量)及DIEA(69微升，0.39毫莫耳，3當量)之0.5毫升二甲基甲醯胺液中，再將溶液 於60℃加熱2小時。將溫度增至120℃ 1小時，然後再度降至60℃。46小時後，將反應濃縮，再藉MPLC(0-20%甲醇/二氯甲烷，12克)予以純化，且藉製備HPLC[0-60%乙腈/水(0.01%三氟乙酸)]進一步純化，即得化合物69三氟乙酸鹽。
1H NMR δH(400MHz,MeOH-d4)7.13(d,J=8.6Hz,1H),6.92(d,J=2.4Hz,1H),6.78(dd,J=8.6,2.4Hz,1H),3.88-3.77(m,1H),3.71(s,3H),3.66-3.61(m,1H).3.60-3.52(m,1H),3.35-3.23(m,5H),3.11-3.05(m,2H),3.01(s,3H),2.32-2.24(m,1H),2.17-2.06(m,1H),2.01-1.90(m,4H),1.57(s,3H)。
LC/MS,m/z=301[M+H]+(計算值：300)。
實例45 1-((6R)-8-甲氧基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 -11-基)哌啶-4-胺(化合物70)
將4-Boc-胺基哌啶(45毫克，0.18毫莫耳，1.2當量)加至RA58(40毫克，0.15毫莫耳，1當量)及DIEA(79微升，0.45毫莫耳，3當量)之0.5毫升二甲基甲醯胺液中，再將溶液於60℃加熱40小時。將反應濃縮，再藉MPLC (0-20%甲醇/二氯甲烷，12克)予以純化。將0.5毫升1：1三氟乙酸：二氯甲烷加至此已純化之殘留物中。將反應於室溫攪拌1小時，再濃縮。將所得材料藉製備HPLC[0-60%乙腈/水(0.01%三氟乙酸)]予以純化，即得化合物70三氟乙酸鹽。
1H NMR δH(400MHz,MeOH-d4)6.96(d,J=8.3Hz,1H),6.70(d,J=2.4Hz,1H),6.66(dd,J=8.3,2.4Hz,1H),3.73-3.67(m,1H),3.67(s,3H),3.46(d,J=11.4Hz,1H),3.33(td,J=13.5,5.7Hz,1H),3.13-3.02(m,5H),2.82-2.67(m,4H),2.56-2.42(m,2H),2.27(t,J=10.8Hz,1H),2.09(td,J=13.6,7.0Hz,1H),2.04-1.90(m,2H),1.65(qd,J=11.6,4.8Hz,1H),1.49(qd,J=12.0,4.0Hz,1H),1.42(s,3H)。
LC/MS,m/z=330[M+H]+(計算值：329)。
實例46 2-(((2R,6R,11S)-3-(環丙基甲基)-8-甲氧基-6-甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 -11-基)(甲基)胺基)乙酸(化合物73)
將化合物56(三氟乙酸鹽，50毫克，0.12毫莫耳)、乙醛酸乙酯(0.1克，1毫莫耳)、三乙胺(0.05毫升，0.4毫莫耳)及4A分子篩之乙腈(0.5毫升)混合液搖動2小時，然後將三乙醯氧基氫硼化鈉(0.3克，1.4毫莫耳)加入。將反應混合物於室溫搖動16小時。將固狀物過濾，再以氯仿(10毫升)清洗。將濾液以水清洗，再濃縮。令殘留物溶於1毫升甲醇中，再以0.2毫升氫氧化鈉(2N水性)於室溫處理24小時。水性處理後，將產物藉逆相製備HPLC(C18，0-100% 0.1%三氟乙酸之水液/0.1%三氟乙酸之乙腈液)予以純化，即得三氟乙酸鹽形式之化合物73(15毫克，白色固狀物)。
1H NMR δH(400MHz,CD3OD)7.15(d,J=8.5Hz,1H),6.95(d,J=2.6Hz,1H),6.85(dd,J=2.6及8.3Hz,1H),4.53(d,J=5.3Hz,1H),3.94(d,J=18.9Hz,1H),3.79(s,3H),3.72(d,J=18.2Hz,1H),3.32-3.45(m,4H),3.19-3.24(m,1H),2.97(dd,J=7.8及13.4Hz,1H),2.83(s,3H),2.66(dt,J=3.5及13.2Hz,1H),2.4(dt,J=4.6及14.5Hz,1H),1.64(s,3H),1.54(d,J=14.7Hz),1.16-1.23(m,1H),0.75-0.84(m,2H),0.49-0.53(m,2H)；LC/MS,m/z=359.2[M+H]+(計算值：358.5)。
實例47 1-((6R)-8-甲氧基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 -11-基)哌啶-3-羧酸(化合物74)
將3-哌啶甲酸乙酯(35微升，0.18毫莫耳，1.2當量)加至RA58(40毫克，0.15毫莫耳，1當量)及DIEA(79微升，0.45毫莫耳，3當量)之0.5毫升二甲基甲醯胺液中，再將溶液於60℃加熱40小時。將反應濃縮，再藉MPLC(0-20%甲醇/二氯甲烷，12克)予以純化。將0.4毫升甲醇及0.2毫升10%氫氧化鈉加至此已純化之殘留物中。將反應於80℃攪拌1小時，再濃縮。將所得材料藉製備HPLC[0-60%乙腈/水(0.01%三氟乙酸)]予以純化，即得化合物74三氟乙酸鹽。
1H NMR δH(400MHz,MeOH-d4)6.97(d,J=8.3Hz,1H),6.70(d,J=2.4Hz,1H),6.66(dd,J=8.3,2.4Hz,1H),3.70-3.63(m,1H),3.67(s,3H),3.47(d,J=11.4Hz,1H),3.37-3.27(m,1H),3.09(s,3H),3.01(dt,J=11.6,3.2Hz,1H),2.79(dd,J=14.5,2.9Hz,1H),2.70(dd,J=11.1,3.0,2H),2.66-2.59(m,1H),2.53(d,J=13.8Hz,1H),2.46(dd,J=13.4,5.5Hz,1H),2.35-2.18(m,2H),2.07(td,J=13.6,7.0Hz,1H),1.97-01.82(m,2H),1.77-1.65(m,1H),1.56(q,J=11.0Hz,1H),1.42(s,3H)。
LC/MS,m/z=359[M+H]+(計算值：358)。
實例48 2-(3,4-二氯苯基)-N-(((6S,11S)-8-甲氧基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 -11-基)甲基)乙醯胺(化合物75)
將濕10%鈀/碳(0.50克)加至RA25(3.0克，9.51毫莫耳，1.0當量)之甲醇(30毫升)溶液中。將混合物於室溫、於氫氣球下攪拌16小時，通過賽力特矽藻土(Celite)中過濾，再濃縮至乾以得化合物14。LC/MS,m/z=318[M+H]+(計算值：317)。
於室溫將氫氧化鈉(1.06克，26.5毫莫耳，3.0當量)之水(20毫升)溶液加至化合物14之四氫呋喃(30毫升)溶液中，其後將甲醇(13毫升)加入。將溶液攪拌2小時，將四氫呋喃及甲醇於減壓下移除，將pH調整至7.0，再將水性溶液濃縮至乾。將固狀殘留物與甲醇攪拌，再將固狀物藉過濾法移除並丟棄。將濾液濃縮，以得化合物15。LC/MS,m/z=290[M+H]+(計算值：289)。
將三乙胺(0.12毫升，0.865毫莫耳，1.0當量)及疊氮磷酸二苯酯(0.186毫升，0.865毫莫耳，1.0當量)加至化合物15(0.25克，0.865毫莫耳，1.0當量)之甲苯(10毫 升)溶液中。將混合物加熱至迴流2小時，以冰浴冷卻，再將1.0M三甲基矽烷醇化鈉之四氫呋喃液(1.75毫升，1.73毫莫耳，2.0當量)加入。將混合物於室溫攪拌30分鐘，以冰浴冷卻，以10%檸檬酸令反應中止，以碳酸氫鈉中和，再以乙酸乙酯及二氯甲烷萃取。將結合之有機層於硫酸鈉上乾燥，再濃縮至乾，然後藉急驟層析(矽膠，乙酸乙酯然後0-25%甲醇(1N氨)之二氯甲烷液)予以純化，以得0.042克RA61。1H NMR δH(300MHz,CDCl3)6.94(d,J=8.3Hz 1H),6.68(d,J=2.6Hz,1H),6.62(dd,J=2.6,8.3Hz,1H),3.71(s,3H),3.23(m,1H),2.95(d,J=18.4Hz,1H),2.88(dd,J=4.4,12.9Hz,1H),2.55(dd,J=5.9,18.2Hz,1H),2.40(m,1H),2.37(s,3H),2.25-2.17(t,J=12.7,1H),2.06-1.98(td,J=3.3,12.5Hz,1H),),1.84-1.76(td,J=4.8,12.7Hz,1H),1.76-1.70(m,1H),1.33(s,3H),1.28(m,1H),1.24(m,1H),LC/MS,m/z=261[M+H]+(計算值：260)。
將二異丙基乙胺(0.063克，0.485毫莫耳，3.0當量)、3,4-二氯苯基乙酸(0.040克，0.194毫莫耳，1.2當量)及苯並三唑-1-基-氧基-參-(二甲胺基)-鏻六氟磷酸鹽(0.086克，0.194毫莫耳，1.2當量)加至RA61(0.42克，0.162毫莫耳，1.0當量)之二甲基甲醯胺(0.9毫升)溶液中。將混合物於室溫攪拌16小時，將鹽水加入，再將混合物以二氯甲烷萃取。將有機層濃縮，再藉急驟層析(矽膠，0-25%甲醇之二氯甲烷液)予以純化，即得0.018克化 合物75。1H NMR δH(300MHz,CD3OD)7.40-7.36(m,2H),7.13(dd,J=2.0,8.1Hz,1H), 7.02(d,J=8.5Hz,1H),6.75-6.71(m,2H),3.67(s,3H),3.41(m,3H),3.29(dd,J=4.8,14.0Hz 1H),3.19-3.10(m,1H),3.07-3.00(m,1H),2.95-2.88(m,1H),2.85-2.78(dd,J=10.1,14.0Hz,1H),2.73(s,2H),2.54(d,J=9.4,3H),2.09(m,1H),1.89-1.79(td,J=5.0,13.8Hz,1H),1.46(d,J=13.6Hz,1H),1.41(s,3H),LC/MS,m/z=447[M+H]+(計算值：446)。
實例49 (E)-N-((2R,6R,11S)-3-(環丙基甲基)-8-羥基-6-甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 -11-基)-3-(呋喃-3-基)-N-甲基丙烯醯胺(化合物77)
以類似之方式，化合物RA62係遵循用於RA16之步驟製得。將產物藉柱(矽膠，乙酸乙酯/己烷2/1)予以純化以得無色油狀之RA62，150毫克，40%：1H NMR δH(400 MHz,CDCl3)7.0(d,J=8.5Hz,1H),6.8(d,J=2.4Hz,1H),6.77(dd,J=2.6及5.4Hz,1H),3.56(d,J=6.1Hz,1H),3.37(d,J=18.4Hz,1H),3.04(dd,J=7.0及18.8Hz),2.58-2.68(m,3H),2.36(d,J=6.4Hz,2H),2.04-2.12(m,1H),1.56-1.62(m,1H),1.33(s,3H),1.18(d,J=6.9Hz,6H),0.68-0.73(m,1H),0.39-0.42(m,2H),-0.08-0.02(m,2H)。
將RA62(0.15克，0.44毫莫耳)、甲胺(2N之四氫呋喃液，2毫升，4毫莫耳)及4A分子篩之乙腈混合液搖動12小時，然後將三乙醯氧基氫硼化鈉(0.4克，1.8毫莫耳)加入。將反應混合物於室溫搖動24小時。將固狀物過濾，再以氯仿(10毫升)清洗。將濾液以2N氫氧化鈉(2毫升水性)清洗。將有機層濃縮以得0.2克粗製RA63{(LC/MS,m/z=357.5[M+H]+(計算值：356.5)}。
於室溫將O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟膦酸鹽(HATU，Applied Bio,0.22克，0.6毫莫耳)加至RA63(0.2克，0.56毫莫耳)、3-(3-呋喃基)丙烯酸(100毫克，0.7毫莫耳)及三乙胺(0.1毫升，0.8毫莫耳)之二甲基甲醯胺(1毫升)溶液中。將反應混合物於室溫搖動24小時。水性處理後，令產物溶於1毫升甲醇中，再以0.2毫升氫氧化鈉(2N水性)於室溫處理24小時。水性處理後，將產物藉逆相製備HPLC(C18，0-100% 0.1%三氟乙酸之水液/0.1%三氟乙酸之乙腈液)予以純化，即得三氟乙酸鹽形式之化合物77(主要異構體)(30毫克，黃色固 狀物)：1H NMR δH(400MHz,CD3OD)7.8(s,1H),7.62(d,J=15.1Hz,1H),7.48(s,1H),6.98(d,J=8.3Hz,1H),6.84(s,1H),6.79(d,J=2.8Hz,1H),6.71(d,J=2.4Hz,1H),6.62(dd,J=2.6及8.3Hz,1H),4.2(d,J=3.9Hz,1H),3.87(s,1H),3.3-3.36(m,3H),3.28(s,3H),2.98-3.08(m,2H),2.62-2.7(m,1H),2.28-2.36(m,1H),1.46(s,3H),1.41-1.43(m,1H),1.04-1.12(m,1H),0.65-0.7(m,2H),0.38-0.42(m,2H)；LC/MS,m/z=407.3[M+H]+(計算值：406.5)。
以類似之方式，即製得(E)-N-((6R,11R)-3-(環丙基甲基)-8-羥基-6-甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 -11-基)-3-(呋喃-3-基)-N-甲基丙烯醯胺(化合物83)。
1H NMR δH(400MHz,CD3OD)7.74(s,1H)7.48(d,J=15.2Hz,1H),7.44(s,1H),6.98(d,J=8.8Hz,1H),6.62-6.74(m,4H),4.82-4.93(m,1H),3.85-3.97(m,1H),3.16-3.23(m,1H),2.91-3.12(m,3H),2.79(s,3H),2.53-2.63(m,1H),2.02-2.31(m,1H),1.64(d,J=14.8Hz,1H),1.44(s,3H),0.96-1.13(m,1H),0.68(d,J=7.6Hz,2H),0.38-0.51(m,2H)。
LC/MS,m/z=406.5[M+H]+(計算值：407.3)。
實例50 3-(4-氰苯基)-1-((2R,6R,11S)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 -11-基)-1-甲基脲(化 合物78)；及3-(4-氰苯基)-1-((2R,6R,11S)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 -11-基)-1-甲基脲(化合物79)
將RA16(0.85克，2.7毫莫耳)、甲胺(33%之乙醇液，1毫升，Aldrich，10毫莫耳)及4A分子篩(0.4克)之1毫升乙腈混合液於室溫搖動4小時。將溶劑於真空下移除。將殘留物以乙腈(3毫升)及三乙醯氧基氫硼化鈉(3.4毫莫耳)處理。將反應混合物於室溫攪拌14小時。將固狀物過濾。以水(2毫升)及2N氫氧化鈉(2毫升)令濾液之反應中止，以乙酸乙酯萃取，再濃縮以得0.5克粗製RA22/RA35{m/z=317.4[M+H]+(計算值：316.4)}。
於0℃將4-異氰酸基苯甲腈(1.4毫莫耳，0.2克，Aldrich)加至RA22/RA35(0.5克，1.6毫莫耳)之4毫升氯仿溶液中。將反應混合物於4小時期間加溫至室溫，再於室溫搖動兩天。以水(1毫升)令反應混合物之反應中止，再將溶劑於真空下蒸發。令殘留物溶於甲醇(6毫升)中， 再以氫氧化鈉(2N之水液，0.5毫升)處理。將反應混合物於室溫搖動14小時。於真空下濃縮後，令殘留物溶於氯仿(10毫升)中，再以1N氫氯酸中和至pH約3。將有機層濃縮，再藉柱(氯仿/甲醇10/1)予以純化，即得化合物78及化合物79。
化合物78(白色固狀物，110毫克，22%，RT 1.650分)：1H NMR δH(400MHz,CDCl3)7.68(d,J=8.7Hz,2H),7.58(d,J=8.8Hz,2H),6.97(d,J=8.3Hz,1H),6.77(d,J=2.6Hz,1H),6.68(dd,J=2.4及8.1Hz,1H),3.8-4.1(m,1H),3.08-3.17(m,2H),2.64-2.72(m,4H),2.5-2.56(m,1H),2.46(s,3H),2.04-2.22(m,1H),1.94-2.02(m,1H),1.48-1.52(m,1H),1.47(s,3H)；LC/MS,m/z=391.2[M+H]+(計算值：390.5)。
化合物79(白色固狀物，80毫克，16%，RT 1.805分)：1H NMR δH(400MHz,CDCl3)7.57(dd,J=1.9及8.7Hz,2H),7.51(d,J=8.7Hz,2H),7.0(d,J=7.9Hz,1H),6.76(d,J=2.6Hz,1H),6.69(dd,J=2.4及8.1Hz,1H),3.64-3.69(m,1H),3.52-3.56(m,1H),3.24-3.26(m,1H),3.14(s,3H),2.96-3.04(m,1H),2.6-2.66(m,1H),2.55(s,3H),2.36-2.44(m,1H),2.16-2.22(m,1H),1.47(s,3H),1.24-1.32(m,1H)；LC/MS,m/z=391.2[M+H]+(計算值：390.5)。
以類似之方式，即製得下列化合物。
3-(4-氰苯基)-1-((6R,11S)-3-(環丙基甲基)-8-羥基-6-甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 -11-基)-1-甲基脲(化合物81)
1H NMR δH(400MHz,CD3OD)7.58(s,4H)6.98(d,J=8.8Hz,1H),6.71(d,J=2.8Hz,1H),6.62(dd,J=2.8及7.6Hz,1H),4.24(d,J=5.6Hz,1H),3.27-3.40(m,1H),3.23(s,3H),3.00-3.11(m,1H),2.62-2.70(m,1H),2.28-2.37(m,1H),1.47(s,3H),1.44(d,J=14.8Hz,1H),1.04-1.13(m,1H),0.66-0.71(m,2H),0.38-0.44(m,2H)。
LC/MS,m/z=431.3[M+H]+(計算值：430.5)。
3-(4-氰苯基)-1-((6R,11R)-3-(環丙基甲基)-8-羥基-6-甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 -11-基)-1-甲基脲(化合物80)
1H NMR δH(400MHz,CD3OD)7.52-7.59(m,4H),6.99(d,J=8.8Hz,1H),6.75(s,1H),6.63-6.67(m,1H),6.42(s,1H),3.91-3.98(m,1H),2.94-3.13(m,3H),2.69(s,3H),2.52-2.66(m,1H),2.02-2.29(m,1H),1.62(d,J=14.0Hz),1.45(s,3H),0.97-1.23(m,1H),0.68(d,J=15.6Hz,2H),0.37-0.44(m,2H)。
LC/MS,m/z=431.3[M+H]+(計算值：430.5)。
實例51
下表提供化合物結構，及本發明例示化合物對ORL1、μ-、及κ-類鴉片受體之結合效力及活性反應的結果。
表1中，某些本發明化合物對ORL-1、μ-、及κ-類鴉片受體之結合親合力係如上所述地於HEK-293細胞中測定。
表2中，某些本發明化合物對μ-、及κ-類鴉片受體之活性反應係如上供功能分析法所述地使用HEK-293細胞測定。
表2A中，某些本發明化合物對μ-、及κ-類鴉片受體之活性反應係如上供功能分析法所述地使用U-2 OS細胞測定。
表3中係展示例示化合物之結構。
表1、2、及2A之試管內試驗結果顯示本發明代表性化合物通常對類鴉片受體具有高結合親合力，且這些化合物係作為部分至完全激動劑地活化這些受體。因此本發明化合物預期可用於治療對一或多種類鴉片受體活化作用有反應之病況，尤其是疼痛。
實例52 4-(3-((6R,11S)-3-(環丙基甲基)-8-甲氧基-6-甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 -11-基)-3-甲基脲基)苯甲醯胺(化合物82)
於0℃將4-異氰酸基苯甲腈(0.4克，1.67毫莫耳，Aldrich)加至化合物56(0.5克，1.67毫莫耳)之氯仿(4毫升)溶液中。將反應混合物加溫至室溫，再於室溫攪拌24小時。以2毫升水及0.2毫升濃氫氧化銨令反應中止，再以氯仿萃取。將氯仿層分離出，濃縮，再藉急驟層析(二氧化矽，10%氯仿/己烷)予以純化以得無色油狀之化合物Yao-82(0.6克，81%)。
LC/MS,m/z=445.4[M+H]+(計算值：444.6)。
將化合物Yao-82(50毫克，0.09毫莫耳)及雙(二甲基氧撐正膦基)(羥基二甲基正膦基)氫化鉑(VI)(5毫克，STREM CHEM.Inc.)之1毫升乙醇/水(3/1)混合液於85℃搖動3小時。以水令反應中止，再以氯仿萃取。將氯仿層分離出，再藉逆相製備HPLC(C18，0-100% 0.1%三氟乙 酸之水液/0.1%三氟乙酸之乙腈液)予以純化，即得三氟乙酸鹽形式之化合物82(白色固狀物，15毫克，36%)。
1H NMR δH(400MHz,CD3OD)7.87(d,J=8.0Hz,2H)6.98(d,J=8.8Hz,1H),6.71(d,J=2.8Hz,1H),6.62(dd,J=2.8及7.6Hz,1H),4.24(d,J=5.6Hz,1H),3.27-3.40(m,1H),3.23(s,3H),3.00-3.11(m,1H),2.62-2.70(m,1H),2.28-2.37(m,1H),1.47(s,3H),1.44(d,J=14.8Hz,1H),1.04-1.13(m,1H),0.66-0.71(m,2H),0.38-0.44(m,2H)。
LC/MS,m/z=431.3[M+H]+(計算值：430.5)。
實例53 4-((2R,6R,11S)-11-(3-(4-氰苯基)-1-甲基脲基)-8-羥基-6-甲基-1,2,5,6-四氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 -3(4H)-基)-N,N-二甲基-2,2-二苯基丁醯胺(化合物84)
於0℃將4-異氰酸基苯甲腈(0.40克，2.8毫莫耳)加至 化合物RA22(0.8克，2.53毫莫耳)之氯仿(4毫升)溶液中。將反應混合物加溫至室溫，再於室溫攪拌24小時。以2毫升水及0.2毫升濃氫氧化銨令反應中止，再以氯仿萃取。將氯仿層分離出，濃縮，再藉急驟層析(二氧化矽，10%氯仿/己烷)予以純化以得橙色固狀之化合物Yao-84(0.85克，73%)。
LC/MS,m/z=461.3[M+H]+(計算值：460.5)。
於0℃將間氯基過苯甲酸(80毫克，85%)加至化合物Yao-84(0.20克，0.43毫莫耳)之氯仿(4毫升)溶液中。10分鐘後，將30微升氫氯酸(5N)及100毫克鐵粉加入。將反應混合物加溫至室溫，再於室溫攪拌16小時。將反應通過硫酸鈉層中過濾，然後以水令反應中止，再以氯仿萃取。將氯仿層以飽和水性亞硫酸鈉(1毫升)清洗，再濃縮以得粗製產物化合物Yao-85(0.20克)。
LC/MS,m/z=447.2[M+H]+(計算值：446.5)。
於0℃，將二氫-N,N-二甲基-3,3-二苯基-2(3H)-溴化呋喃鎓(60毫克，0.17毫莫耳)加至化合物Yao-85(0.15克，0.34毫莫耳)之二氯甲烷(15毫升)及三乙胺(30微升)溶液中。將反應混合物加溫至36℃，再於36℃搖動2小時。以1毫升水及1毫升飽和碳酸氫鈉令反應中止。將有機層分離出，再於真空下濃縮。令殘留物再溶於2毫升甲醇中，然後將0.1毫升氫氧化鈉(2N)加入。將混合物於36℃搖動2小時。將反應混合物於真空下濃縮，再藉逆相製備HPLC(C18，0-100% 0.1%三氟乙酸之水液/0.1%三 氟乙酸之乙腈液)予以純化，即得三氟乙酸鹽形式之化合物84(白色固狀物，15毫克)。
1H NMR δH(400MHz,CD3OD)7.52-7.60(m,4H),7.28-7.42(m,10H),6.88(d,J=8.8Hz,1H),6.71(s,1H),6.59(d,J=7.6Hz,1H),4.52(s,0.8H),4.34(s,0.2H,三氟乙酸鹽之非對映異構體),3.49(br,1H),2.90-3.10(m,6H),2.82-2.84(m,2H),2.58-2.71(m,4H),2.35-2.48(m,2H),2.25(s,3H),2.00-2.08(m,1H),1.58(d,J=15.6Hz),1.41(s,2.4H),1.36(3,0.6H)。
LC/MS,m/z=642.3[M+H]+(計算值：641.8)。
以類似之方式，即製得下列化合物。
3-(4-氰苯基)-1-((2R,6R,11S)-8-羥基-6-甲基-3-苯乙基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 -11-基)-1-甲基脲(化合物87)
1H NMR δH(400MHz,CD3OD)7.55-7.60(m,4H),7.18-7.28(m,5H),7.02(d,J=8.8Hz,1H),6.71(s,1H),6.64(d,J=7.6Hz,1H),4.75(s,0.2H),4.59(s,0.8H，三氟乙酸鹽之非對映異構體)，3.94(s,1H),3.23-3.59(m,3H),2.92-3.14(m,4H),2.62-2.73(m,4H),1.91-2.08(m,1H),1.64(d,J=12.4Hz,1H),1.46(s,3H)。
LC/MS,m/z=481.2[M+H]+(計算值：480.6)。
3-(4-氰苯基)-1-((6R,11R)-3-(環丁基甲基)-8-羥基-6-甲基- 1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 -11-基)-1-甲基脲(化合物88)
1H NMR δH(400MHz,CD3OD)7.52-7.60(m,4H),6.95-7.02(m,2H),6.74(d,J=2.8Hz,1H),6.64(dd,J=2.8及8.8Hz,1H),4.54(s,1H),3.74(s,1H),3.56-3.58(m,1H),3.44-3.47(m,1H),3.22-3.28(m,1H),3.05-3.13(m,1H),2.92-3.04(m,2H),2.58-2.73(m,5H),1.73-2.18(m,7H),1.43-1.61(m,4H)。
LC/MS,m/z=445.2[M+H]+(計算值：444.6)。
3-(4-氰苯基)-1-((6R,11R)-3-(2,3-二氟苄基)-8-羥基-6-甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 -11-基)-1-甲基脲(化合物89)
1H NMR δH(400MHz,CD3OD)7.50-7.57(m,4H),7.30-7.39(m,2H),7.16-7.24(m,1H),7.00-7.08(m,1H),6.77(d,J=3.2Hz,1H),6.64(dd,J=2.4及8.8Hz,1H),4.50-4.56(m,2H),3.84-3.91(m,1H),3.56-3.58(m,1H),3.44-3.47(m,1H),3.05-3.19(m,2H),2.76-2.85(m,1H),2.68(s,3H),1.98-2.11(m,1H),1.62(d,J=12.4Hz,1H),1.44(s,3H)。
LC/MS,m/z=503.3[M+H]+(計算值：502.6)。
3-(4-氰苯基)-1-((2R,6R,11S)-3-(呋喃-3-基甲基)-8-羥基-6-甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 -11-基)-1-甲基 脲(化合物90)
1H NMR δH(400MHz,CD3OD)7.67-7.73(m,4H),7.58(d,J=8.4Hz,2H),7.03(d,J=9.2Hz,1H),6.73(d,J=2.4Hz,1H),6.63(dd,J=2.8及8.4Hz,1H),6.51(s,1H),4.23(br,1H),3.46-3.56(m,3H),3.05-3.12(m,2H),2.67(s,3H),2.46-2.52(m,1H),1.85-2.05(m,2H),1.38(s,3H),1.31(d,J=12.4Hz,1H)。
LC/MS,m/z=457.2[M+H]+(計算值：456.5)。
實例54 3-((2R,6R,11S)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 -11-基)-3,4-二氫喹唑啉-2(1H)-酮(化合物91)
將化合物RA1(0.36克，1.47毫莫耳)、(2-硝苯基)甲 胺、氫氯酸(化合物Yao-96，0.48克，2.5毫莫耳)、三乙胺(0.4克，4毫莫耳)及硫酸鈉(0.5克)之4毫升乙腈混合液於40℃搖動16小時，然後將三乙醯氧基氫硼化鈉(0.6克，2.9毫莫耳)加入。將反應混合物於室溫搖動2小時。以水(3毫升)令反應中止，再以20毫升氯仿萃取。將有機層以1N氫氧化鈉(6毫升)清洗，再濃縮以得油狀物，令其溶於甲醇(50毫升)及乙酸(2毫升)中。令甲醇/乙酸溶液於室溫通過H-cube(5atm，7.5毫升/分鐘，鈀/碳10%)中1小時。將溶劑於真空下移除。令殘留物溶於氯仿(50毫升)中，以冰水冷卻，再以2N氫氧化鈉中和至pH約9。將氯仿層於硫酸鈉上乾燥，再過濾以得於氯仿(約50毫升)中之粗製化合物Yao-97。
LC/MS,m/z=352.4[M+H]+(計算值：351.5)。
於0℃將三光氣(0.75克之5毫升氯仿液)加至粗製化合物Yao-97之50毫升氯仿及0.5毫升三乙胺溶液中。將反應混合物於2小時期間加溫至室溫。於0℃以水令反應中止，再以1N氫氧化鈉中和。將有機層濃縮，再藉急驟層析(二氧化矽，5%甲醇/二氯甲烷)予以純化，以得化合物Yao-98(120毫克)及化合物Yao-99(55毫克)。化合物Yao-98及化合物Yao-99之結構係藉由2D NMR證實。
1H NMR δH(400MHz,CD3OD)7.14(d,J=8.4Hz,1H),7.04(dd,J=7.0及8.4Hz,1H),6.88(d,J=2.8Hz,1H),6.85(dd,J=2.8及8.8Hz,1H),6.74-6.78(m,1H),6.71(d,J=8.0Hz,1H),6.53(d,J=6.8Hz,1H),4.56(s, 1H),3.86-3.98(m,3H),3.75(s,3H),3.44-3.58(m,1H),3.30(d,J=19.8Hz,1H),3.10-3.15(m,3H),2.87(s,3H),2.60-2.66(m,1H),1.97-2.06(m,1H),1.66(d,J=14.8Hz,1H),1.42(s,3H)。
於-78℃將三溴化硼(1M之二氯甲烷液，2毫升，2毫莫耳)加至化合物Yao-98(0.10克，0.26毫莫耳)之二氯甲烷(4毫升)溶液中。於-78℃ 2小時後，將反應混合物加溫至0℃ 30分鐘。以水(2毫升)令反應中止，以飽和水性碳酸氫鈉中和。將有機層分離出，再藉逆相製備HPLC(C18，0-100% 0.1%三氟乙酸之水液/0.1%三氟乙酸之乙腈液)予以純化，即得三氟乙酸鹽形式之化合物91(白色固狀物，25毫克)。
1H NMR δH(400MHz,CD3OD)7.03-7.07(m,2H),6.75-6.79(m,2H),6.71(d,J=8.0Hz,2H),6.55(d,J=7.6Hz,1H),4.53(s,1H),3.82-4.00(m,4H),3.04-3.14(m,2H),2.55(s,3H),2.60-2.66(m,1H),1.97-2.03(m,1H),1.63(d,J=14.8Hz,1H),1.38(s,3H)。
LC/MS,m/z=364.2[M+H]+(計算值：363.4)。
實例55 (Z)-N-((2R,6R,11S)-3-(環丙基甲基)-8-甲氧基-6-甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 -11-基)-3-(呋喃-3-基)-N-甲基丙烯醯胺(化合物86)
將化合物85(50毫克，0.12毫莫耳)之16毫升甲醇/水(7/1)溶液於周圍螢光燈下、於石英燒瓶中、於室溫攪拌24小時。將溶劑於真空下移除後，將殘留物藉逆相製備HPLC(C18，0-100% 0.1%三氟乙酸之水液/0.1%三氟乙酸之乙腈液)予以純化，即得三氟乙酸鹽形式之化合物86(白色固狀物，25毫克)。
1H NMR δH(400MHz,CD3OD)7.79(s,1H),7.44(s,1H),7.08(d,J=7.8Hz,1H),6.82(d,J=3.6Hz,1H),6.79(dd,J=3.2及9.2Hz,1H),6.65(d,1H,J=12.4Hz,1H),6.61(s,1H),6.15(d,J=12.4Hz,1H),4.31(s,1H),3.90(s,1H),3.38(s,3H),3.07-3.18(m,5H),2.61-2.68(m,1H),2.28-2.37(m,1H),1.54(d,J=15.2Hz,1H),1.49(s,3H),1.01-1.13(m,1H),0.62-0.73(m,2H),0.35-0.41(m,2H)。
LC/MS,m/z=421.2[M+H]+(計算值：420.5)。
實例56 消旋中間體藉手性柱式層析進行之離析
使用RegisPack 5柱(250毫米×50毫米×5微米)以20：80乙醇：二氧化碳洗提以對消旋化合物RA11進行手性層析，即得光學純化合物RG-1及化合物RG-2。
以類似之方式，下列化合物可藉手性柱式層析分離出來。
(2R,6S)-8-甲氧基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 -11-酮(化合物RG-3)
LC/MS,m/z=246.1[M+H]+(計算值：245.3)。
(2S,6R)-8-甲氧基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 -11-酮(化合物RG-4)
LC/MS,m/z=246.1[M+H]+(計算值：245.3)。
4-(2-(((2R,6S,11R)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫- 2,6-甲橋苯並[d]氮 -11-基)胺基)乙基)苯磺醯胺(化合物92)
1H NMR δH(400MHz,DMSO-d6)8.85(s,1H,-OH),7.62(d,J=8.4Hz,2H),7.30(d,J=8.4Hz,2H),7.19(s,2H,-NH2),6.76(d,J=8.4Hz,1H),6.50(d,J=2.4Hz,1H),6.41(dd,J=8.1,2.4Hz,1H),2.94-3.04(m,1H),2.77-2.91(m,1H),2.56-2.76(m,4H),2.44-2.54(m,2H),2.09-2.32(m,4H),1.82(td,J=11.9,2.8Hz,1H),1.64(td,J=12.5,4.7Hz,1H),1.23(s,3H),1.12(d,J=12.1Hz,1H),0.99(br.s.,1H)。
LC/MS,m/z=416.1[M+H]+(計算值：415.6)。
4-(2-(((2S,6R,11S)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 -11-基)胺基)乙基)苯磺醯胺(化合物93)
1H NMR δH(400MHz,DMSO-d6)8.86(s,1H),7.62(d,J=8.4Hz,2H),7.30(d,J=8.1Hz,2H),7.19(s,2H),6.76(d,J=8.1Hz,1H),6.50(d,J=2.4Hz,1H),6.42(dd,J=8.1,2.4Hz,1H),3.00(br.,1H),2.76-2.90(m,1H),2.46-2.75(m,6H),2.21(br.s.,4H),1.83(t,J=10.8Hz,1H),1.64(td,J=12.5,4.4Hz,1H),1.24(s,3H),1.13(d,J=11.9Hz,1H),0.99(br.s.,1H)。
LC/MS,m/z=416.2[M+H]+(計算值：415.6)。
4-(2-(((2R,6S,11S)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 -11-基)胺基)乙基)苯磺醯胺(化合物94)
1H NMR δH(400MHz,DMSO-d6)8.88(s,1H),7.66(d,J=8.4Hz,2H),7.37(d,J=8.4Hz,2H),7.20(s,2H),6.79(d,J=8.1Hz,1H),6.59(d,J=2.4Hz,1H),6.38-6.50(m,1H),2.86-3.16(m,3H),2.73(d,J=7.3Hz,3H),2.45-2.58(m,1H),2.31(br.s.,1H),2.09-2.20(m,4H),1.61-1.98(m,3H),1.22(s,3H),0.84(d,J=11.7Hz,1H)。
LC/MS,m/z=416.2[M+H]+(計算值：415.6)。
4-(2-(((2S,6R,11R)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 -11-基)胺基)乙基)苯磺醯胺(化合物95)
1H NMR δH(400MHz,DMSO-d6)8.96(s,1H),7.73(d,J=8.4Hz,2H),7.44(d,J=8.4Hz,2H),7.27(s,2H),6.86(d,J=8.4Hz,1H),6.66(d,J=2.4Hz,1H),6.51(dd,J=8.1,2.4Hz,1H),2.95-3.21(m,3H),2.66-2.89(m,3H),2.58(dd,J=17.8,5.7Hz,1H),2.38(br.s.,1H),2.11-2.27(m,4H),1.69-2.01(m,3H),1.29(s,3H),0.92(d,J=11.9Hz,1H)。
LC/MS,m/z=416.2[M+H]+(計算值：415.6)。
實例57 (2R,6S,11S)-3-(環丙基甲基)-8-甲氧基-6-甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 -11-胺(化合物RG-5)及(2R,6S,11S)-3-(環丙基甲基)-8-甲氧基-6-甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 -11-胺(化合物RG-6)
將化合物RG-1(0.942克，3.30毫莫耳)、乙酸鈉(0.54克，6.59毫莫耳)及氫氯酸羥胺(0.46克，6.59毫莫耳)之乙醇(10毫升)混合液於45℃加熱16小時。將混合物濃縮，然後藉加入水(15毫升)令反應中止。將混合物以乙酸乙酯(40毫升)萃取，再將有機萃取物濃縮以得黏滯固狀之粗製肟，其係直接用於下一步驟中。
令粗製肟溶於甲醇(200毫升)中，再於阮來鎳上、於40atm及40℃氫化4小時。將混合物過濾，再將濾液濃縮以得殘留物，將其藉急驟層析(二氧化矽，10%(10%氫氧化銨之甲醇液)之二氯甲烷液)予以純化，即得無色油狀之化合物RG-5(0.30克，32%)及無色油狀之化合物RG-6(0.25克，27%)。
(2R,6S,11S)-3-(環丙基甲基)-8-甲氧基-6-甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 -11-胺(化合物RG-5)
LC/MS,m/z=287.4[M+H]+(計算值：286.4)。
(2R,6S,11S)-3-(環丙基甲基)-8-甲氧基-6-甲基- 1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 -11-胺(化合物RG-6)
LC/MS,m/z=287.4[M+H]+(計算值：286.4)。
實例58 (2R,6S,11S)-3-(環丙基甲基)-8-甲氧基-N,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 -11-胺(化合物RG-7)及(2R,6S,11S)-3-(環丙基甲基)-8-甲氧基-N,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 -11-胺(化合物RG-8)
根據與實例41中所述之用於消旋化合物RA11相同之步驟，將手性酮化合物RG-1轉化成手性胺化合物RG-7及化合物RG-8。
(2R,6S,11S)-3-(環丙基甲基)-8-甲氧基-N,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 -11-胺(化合物RG-7)
LC/MS,m/z=301.4[M+H]+(計算值：300.4)。
(2R,6S,11S)-3-(環丙基甲基)-8-甲氧基-N,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 -11-胺(化合物RG-8)
LC/MS,m/z=301.4[M+H]+(計算值：300.4)。
實例59 4-(2-(((2R,6S,11R)-3-(環丙基甲基)-8-羥基-6-甲基- 1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 -11-基)胺基)乙基)苯磺醯胺(化合物96)及4-(2-(((2R,6S,11S)-3-(環丙基甲基)-8-羥基-6-甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 -11-基)胺基)乙基)苯磺醯胺(化合物97)
將化合物RG-1(0.50克，1.65毫莫耳)、化合物RG-9(0.50克，2.47毫莫耳)及對-甲苯磺酸(pTSA，0.03克)之甲苯(40毫升)混合液加熱至迴流4小時，再濃縮以得棕色油狀物。將乙腈(20毫升)其後三乙醯氧基氫硼化鈉(1.05克，4.94毫莫耳)加至此油狀物中。將反應混合物於室溫攪拌24小時。將甲醇(1毫升)加入，再將混合物濃縮。將水(10毫升)及乙酸乙酯(100毫升)加入，再以濃氫氧化銨將pH調整至約9。分層，再將有機層濃縮，然後藉急驟層析(二氧化矽，10%(10%氫氧化銨之甲醇液)之二氯甲烷液)予以純化以得異構體混合物形式之產物。
令此材料溶於二氯甲烷(4毫升)中，冷卻至-78℃，再將1M三溴化硼之二氯甲烷液(2.0毫升，2.0毫莫耳)加 入。將混合物於-78℃攪拌1小時，令其加溫至0℃，再攪拌另30分鐘。藉加入水(2毫升)令反應中止，再以濃氫氧化銨將pH調整至約8。分層，將有機層濃縮，再藉急驟層析(二氧化矽，10%(10%氫氧化銨之甲醇液)之二氯甲烷液)予以純化，即得白色固狀之化合物96(0.020克，3%)及白色固狀之化合物97(0.050克，7%)。
4-(2-(((2R,6S,11R)-3-(環丙基甲基)-8-羥基-6-甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 -11-基)胺基)乙基)苯磺醯胺(化合物96)
1H NMR δH(400MHz,CD3OD)7.77(d,J=8.36Hz,2H),7.40(d,J=7.92Hz,2H),7.01(d,J=7.92Hz,1H),6.70-6.76(m,2H),3.18-3.52(m,6H),2.84-3.04(m,4H),1.98-2.03(m,1H),1.60-1.64(m,1H),1.53(s,3H),1.04-1.12(m,1H),0.62-0.69(m,2H),0.36-0.41(m,2H)。
LC/MS,m/z=456.1[M+H]+(計算值：455.6)。
4-(2-(((2R,6S,11S)-3-(環丙基甲基)-8-羥基-6-甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 -11-基)胺基)乙基)苯磺醯胺(化合物97)
1H NMR δH(400MHz,DMSO-d6)8.90(s,1H),7.67(d,J=8.1Hz,2H),7.39(d,J=8.4Hz,2H),7.21(s,2H),6.79(d,J=8.4Hz,1H),6.61(d,J=2.4Hz,1H),6.45(dd, J=8.1,2.4Hz,1H),2.88-3.08(m,2H),2.62-2.84(m,3H),2.53(dd,J=17.9,5.8Hz,1H),2.29-2.40(m,2H),2.21(ddt,J=19.5,12.8,6.4Hz,2H),1.91-2.05(m,1H),1.66-1.89(m,2H),1.25(s,3H),0.87(d,J=12.1Hz,1H),0.52-0.69(m,1H),0.28-0.47(m,2H),-0.15-0.10(m,2H)。
LC/MS,m/z=456.1[M+H]+(計算值：455.6)。
以類似之方式，即可由適當手性酮中製得下列手性化合物。
(2R,6S,11R)-11-((3,4-二氯苯乙基)胺基)-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 -8-醇(化合物98)
1H NMR δH(400MHz,CD3OD)7.22-7.33(m,2H),7.01(dd,J=8.1,1.8Hz,1H),6.77(d,J=8.1Hz,1H),6.56(d,J=2.2Hz,1H),6.47(dd,J=8.3,2.3Hz,1H),3.11(br.s.,1H),2.79-2.93(m,2H),2.70-2.77(m,1H),2.62(d,J=3.5Hz,4H),2.32(s,3H),2.23-2.31(m,1H),1.96-2.08(m,1H),1.73(td,J=12.9,4.7Hz,1H),1.28(s,3H),1.18-1.26(m,1H)。
LC/MS,m/z=405.1/407.1[M/M+2]+(計算值：405.4)。
(2R,6S,11S)-11-((3,4-二氯苯乙基)胺基)-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 -8-醇(化合物99)
1H NMR δH(400MHz,CD3OD)7.36(s,1H),7.31(d,J=8.3Hz,1H),7.10(dd,J=8.3,1.9Hz,1H),6.80(d,J=8.4Hz,1H),6.64(d,J=2.4Hz,1H),6.45(dd,J=8.3,2.5Hz,1H),3.03-3.18(m,2H),2.90-3.00(m,1H),2.54-2.75(m,4H),2.42(br.s.,1H),2.19-2.27(m,4H),1.90-2.00(m,1H),1.81(td,J=12.9,4.6Hz,1H),1.25(s,3H),0.97(d,J=12.8Hz,1H)。
LC/MS,m/z=405.1/407.1[M/M+2]+(計算值：405.4)。
(2R,6S,11R)-11-((4-甲氧基苯乙基)胺基)-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 -8-醇(化合物100)
1H NMR δH(400MHz,CD3OD)6.96(d,J=8.6Hz,2H),6.76(d,J=8.1Hz,1H),6.69(d,J=8.6Hz,2H),6.54(d,J=2.6Hz,1H),6.43-6.50(m,1H),3.65(s,3H),2.99-3.16(m,1H),2.39-2.92(m,7H),2.22-2.35(m,4H),1.89-2.11(m,1H),1.72(d,J=4.8Hz,1H),1.10-1.33(m,4H)。
LC/MS,m/z=367.2[M+H]+(計算值：366.5)。
(2R,6S,11R)-11-((4-氟苯乙基)胺基)-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 -8-醇(化合物101)
1H NMR δH(400MHz,CD3OD)7.17(dd,J=8.6,5.5Hz,2H),7.00(d,J=8.4Hz,1H),6.94(t,J=8.8Hz,2H),6.72(d,J=2.4Hz,1H),6.67(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),4.07(br.s.,1H),3.47(br.s.,1H),3.05-3.20(m,5H),2.85-2.97(m,4H),2.65-2.8(m,2H),1.94-2.11(m,1H),1.58-1.70(m,1H),1.52(s,3H)。
LC/MS,m/z=355.2[M+H]+(計算值：354.5)。
(2R,6S,11S)-3-(環丙基甲基)-6-甲基-11-((哌啶-4-基甲基)胺基)-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 -8-醇(化合物102)
1H NMR δH(400MHz,CD3OD)7.04(d,J=8.4Hz,1H),6.85(d,J=2.4Hz,1H),6.69(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),4.20 (br.s.,1H),3.32-3.51(m,3H),3.27(br.s.,1H),2.93-3.11(m,4H),2.85(dd,J=13.4,8.1Hz,1H),2.75(d,J=5.3Hz,1H),2.56-2.71(m,2H),2.24(br.,2H),1.97-2.09(m,1H),1.79-1.95(m,1H),1.49-1.57(m,3H),1.34-1.48(m,3H),1.05-1.19(m,1H),0.81(d,J=4.2Hz,1H),0.72(br.s.,1H),0.40-0.58(m,2H)。
LC/MS,m/z=370.4[M+H]+(計算值：369.5)。
(2R,6S,11S)-3,6-二甲基-11-((2-(吡啶-4-基)乙基)胺基)-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 -8-醇(化合物103)
1H NMR δH(400MHz,CD3OD)8.78(d,J=5.7Hz,2H),8.03(d,J=6.4Hz,2H),7.08(d,J=8.4Hz,1H),6.87(d,J=2.4Hz,1H),6.72(dd,J=8.3,2.3Hz,1H),3.87-3.96(m,1H),3.35-3.41(m,1H),3.20-3.25(m,4H),3.07-3.16(m,3H),2.91(s,3H),2.65-2.76(m,1H),2.23-2.39(m,1H),1.50(s,3H),1.44(d,J=12.8Hz,1H)。
LC/MS,m/z=338.3[M+H]+(計算值：337.5)。
(2R,6S,11R)-3,6-二甲基-11-((2-(噻吩-2-基)乙基)胺基)-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 -8-醇(化合物104)
1H NMR δH(400MHz,CD3OD)7.15(d,J=5.2Hz,1H),6.98(d,J=8.4Hz,1H),6.84(d,J=8.5Hz,1H),6.80(s,1H),6.70(s,1H),6.65(d,J=8.5Hz,1H),4.02(d,J=2.9Hz,1H),3.35(br.s.,1H),2.98-3.17(m,7H),2.90(s,3H), 2.64(br.s.,1H),1.89-2.10(m,1H),1.61(d,J=13.4Hz,1H),1.49(s,3H)。
LC/MS,m/z=343.2[M+H]+(計算值：342.5)。
(2R,6S,11S)-11-((4-(第三丁基)苯乙基)胺基)-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 -8-醇(化合物105)
1H NMR δH(400MHz,CD3OD)7.20-7.24(m,J=8.1Hz,2H),7.05-7.09(m,J=8.1Hz,2H),6.79(d,J=8.4Hz,1H),6.64(d,J=2.4Hz,1H),6.46(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),3.07(d,J=18.0Hz,1H),2.99(br.s.,1H),2.86-2.95(m,1H),2.63-2.77(m,3H),2.56(dd,J=17.9,5.4Hz,1H),2.43(br.s.,1H),2.15-2.26(m,4H),1.79-2.01(m,2H),1.26(s,3H),1.20(s,9H),0.97(d,J=12.5Hz,1H)。
LC/MS,m/z=393.3[M+H]+(計算值：392.6)。
4-((((2R,6S,11S)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 -11-基)胺基)甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(化合物106)
1H NMR δH(400MHz,CD3OD)6.94(d,J=8.4Hz,1H),6.74(d,J=2.4Hz,1H),6.59(dd,J=8.3,2.5Hz,1H),4.01(d,J=13.4Hz,2H),3.66(d,J=4.6Hz,1H),3.26(s,1H),3.13(d,J=6.2Hz,1H),2.85-2.95(m,2H),2.74(s,3H),2.49-2.71(m,5H),2.14(td,J=13.9,5.1Hz,1H),1.60-1.88(m,3H),1.41(s,3H),1.35(s,9H),1.31(d,J=13.0Hz, 1H),0.96-1.13(m,2H)。
LC/MS,m/z=430.2[M+H]+(計算值：429.6)。
4-((((2R,6S,11R)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 -11-基)胺基)甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(化合物107)
1H NMR δH(400MHz,CD3OD)7.00(d,J=8.6Hz,1H),6.71(d,J=2.4Hz,1H),6.66(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),3.91-4.07(m,3H),3.34(br.s.,1H),3.18(br.s.,1H),3.10(d,J=10.1Hz,1H),2.91(s,3H),2.58-2.84(m,5H),1.95-2.11(m,1H),1.58-1.79(m,4H),1.53(s,3H),1.3-1.36(m,10H),0.92-1.10(m,2H)。
LC/MS,m/z=430.4[M+H]+(計算值：429.6)。
4-((((2R,6S,11R)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 -11-基)(甲基)胺基)甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(化合物108)
1H NMR δH(400MHz,CDCl3)6.82(d,J=8.4Hz,1H),6.65(d,J=2.4Hz,1H),6.51(dd,J=8.1,2.4Hz,1H),3.95(br.s.,2H),3.08(dd,J=5.4,2.3Hz,1H),3.00(d,J=18.5Hz,1H),2.69-2.75(m,1H),2.45-2.64(m,3H),2.24-2.37(m,6H),1.90-2.06(m,4H),1.79(td,J=12.7,5.1Hz,2H),1.44-1.67(m,1H),1.34-1.39(m,12H),1.06-1.29(m,2H),0.75-0.94(m,2H)。
LC/MS,m/z=444.3[M+H]+(計算值：443.6)。
4-(2-(((2R,6S,11S)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 -11-基)(甲基)胺基)乙基)苯磺醯胺(化合物109)
1H NMR δH(400MHz,CD3OD)7.75-7.79(m,J=8.4Hz,2H),7.36-7.40(m,J=8.4Hz,2H),6.90(d,J=8.4Hz,1H),6.70(d,J=2.4Hz,1H),6.57(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),3.65(d,J=5.1Hz,1H),3.23-3.44(m,4H),3.03-3.11(m,5H),2.86(dd,J=18.4,5.8Hz,1H),2.60(dd,J=11.7,3.5Hz,1H),2.45(s,3H),2.11-2.32(m,2H),1.48(s,3H),1.32(d,J=13.9Hz,1H)。
LC/MS,m/z=430.2[M+H]+(計算值：429.6)。
(2R,6S,11S)-11-((2-(1H-吲哚-3-基)乙基)胺基)-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 -8-醇(化合物110)
1H NMR δH(400MHz,CD3OD)7.54(d,J=7.9Hz,1H),7.28(d,J=8.1Hz,1H),6.86-7.10(m,4H),6.68(d,J=2.4Hz,1H),6.56(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),3.40(br.s.,1H),3.12-3.20(m,2H),3.03-3.10(m,4H),2.85-2.93(m,1H),2.62(d,J=8.4Hz,1H),2.26-2.36(m,4H),1.95-2.05(m,1H),1.21-1.32(m,4H)。
LC/MS,m/z=376.2[M+H]+(計算值：375.5)。
(3-(((2R,6S,11S)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 -11-基)胺基)丙基)胺基甲酸第三丁酯(化合物111)
1H NMR δH(400MHz,CD3OD)7.06(d,J=8.4Hz,1H),6.86(d,J=2.4Hz,1H),6.71(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),3.81(br.s.,1H),3.39(s,1H),3.12-3.29(m,4H),2.87-3.05(m,3H),2.81(s,3H),2.58(td,J=12.7,3.4Hz,1H),2.21-2.30(m,1H),1.82(quin,J=6.6Hz,2H),1.52-1.59(m,3H),1.46(s,9H),1.42-1.45(m,1H)。
LC/MS,m/z=390.3[M+H]+(計算值：389.5)。
(2-(((2R,6S,11S)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 -11-基)胺基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(化合物112)
1H NMR δH(400MHz,CD3OD)7.06(d,J=8.4Hz,1H),6.86(d,J=2.4Hz,1H),6.71(dd,J=8.3,2.5Hz,1H),3.77-3.82(m,1H),3.32-3.38(m,1H),3.27-3.31(m,1H),3.13-3.26(m,2H),2.98-3.07(m,2H),2.87-2.92(m,2H),2.86(s,3H),2.61-2.71(m,1H),2.21-2.31(m,1H),1.50(s,3H),1.48(s,9H),1.41(d,J=14.3Hz,1H)。
LC/MS,m/z=376.2[M+H]+(計算值：375.5)。
實例60 N-((2R,6S,11S)-3-(環丙基甲基)-8-羥基-6-甲基-1,2,3,4,5, 6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 -11-基)噻吩-3-甲醯胺(化合物113)
於室溫將HATU(0.16克，0.42毫莫耳)加至化合物RG-6(0.10克，0.35毫莫耳)、化合物RG-10(0.054克，0.42毫莫耳)及DIPEA(0.045克，0.35毫莫耳)之NMP(1毫升)混合液中。將反應混合物於室溫攪拌16小時，藉加入水令反應中止，再將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層濃縮，再藉急驟層析(二氧化矽，10%(10%氫氧化銨之甲醇液)之二氯甲烷液)予以純化以得期望產物。
令此材料溶於二氯甲烷(8毫升)中，冷卻至-78℃，再將1M三溴化硼之二氯甲烷液(2.0毫升，2.0毫莫耳)加入。將混合物於-78℃攪拌2小時，令其加溫至0℃，再攪拌另30分鐘。藉加入水(2毫升)令反應中止，再以濃氫氧化銨將pH調整至約8。分層，將有機層濃縮，再藉急驟層析(二氧化矽，10%(7%氫氧化銨之甲醇液)之二氯甲烷液)予以純化，即得白色固狀之化合物113(0.040克，29%)。
1H NMR δH(400MHz,DMSO-d6)8.95(s,1H),8.13(dd,J=2.6,1.1Hz,1H),7.47-7.57(m,2H),7.38(d,J=5.1Hz,1H),6.81(d,J=8.4Hz,1H),6.59(d,J=2.4Hz,1H), 6.46(dd,J=8.3,2.3Hz,1H),4.00(d,J=7.3Hz,1H),3.14-3.20(m,1H),2.91(d,J=18.0Hz,1H),2.62(dd,J=18.0,6.2Hz,1H),2.47(d,J=7.0Hz,1H),2.15-2.34(m,2H),1.86-2.01(m,2H),1.10(s,3H),0.99(d,J=10.1Hz,1H),0.73(t,J=6.2Hz,1H),0.27-0.39(m,2H),0.01(d,J=4.6Hz,2H)。
LC/MS,m/z=383.1[M+H]+(計算值：382.5)。
以類似之方式，即可由適當手性胺中製得下列手性化合物。
N-((2R,6S,11S)-3-(環丙基甲基)-8-羥基-6-甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 -11-基)-N-甲基噻吩-3-甲醯胺(化合物114)
1H NMR δH(400MHz,CD3OD)6.90-7.70(m,3H),6.37-6.82(m,3H),4.88(s,0.6H),3.99(s,0.4H),3.58-3.60(m,3H),3.41-3.52(m,1H),2.95-3.1(m,1H),2.34-2.72(m,3H),2.08-2.22(m,3H),1.09-1.29(m,4H),0.72-0.82(m,1H),0.35-0.42(m,2H),-0.04-0.04(m,2H)。
LC/MS,m/z=397.2[M+H]+(計算值：396.6)。
N-((2R,6S,11S)-3-(環丙基甲基)-8-羥基-6-甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 -11-基)-N-甲基苯甲醯胺(化合物115)
1H NMR δH(400MHz,CD3OD)7.16-7.35(m,5H),6.82(d,J=8.1Hz,0.6H),6.63-6.65(m,1H),6.33-6.49(m,1.4H),4.9(s,0.6H),3.85(s,0.4H),3.45-3.65(m,4H),2.92-3.1(m,1H),2.63-2.74(m,1.6H),2.34-2.42(m,1.4H),2.0-2.22(m,3H),1.08-1.34(m,4H),0.65-0.8(m,1H),0.35-0.43(m,2H),-0.04-0.04(m,2H)。
LC/MS,m/z=391.2[M+H]+(計算值：390.5)。
N-((2R,6S,11R)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 -11-基)-N,4-二甲基戊醯胺(化合物116)
1H NMR δH(400MHz,CD3OD)6.86(d,J=7.7Hz,1H),6.64(d,J=2.4Hz,1H),6.50-6.54(m,1H),4.65(d,J=2.6Hz,0.6H),3.85(d,J=2.6Hz,0.4H),2.93-3.11(m,2H),2.39-2.64(m,4H),2.23-2.40(m,6H),1.99-2.13(m,1H),1.81-1.91(m,1H),1.34-1.56(m,3H),1.24-1.32(m,4H),0.79-0.89(m,6H)。
LC/MS,m/z=345.3[M+H]+(計算值：344.5)。
N-((2R,6S,11S)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 -11-基)-N-甲基-2-苯基乙醯胺(化合物117)
1H NMR δH(400MHz,DMSO-d6)8.97(s,1H),6.92-7.32(m,5H),6.83(d,J=8.4Hz,1H),6.40-6.62(m,2H),4.66(s,1H),3.70(d,J=2.9Hz,2H),3.51(s,3H),2.69-3.10(m,2H),2.51-2.64(m,1H),2.30-2.40(m,1H),2.10-2.23(m,3H),1.82-2.07(m,2H),0.92-1.16(m,4H)。
LC/MS,m/z=365.2[M+H]+(計算值：364.5)。
N-((2R,6S,11R)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 -11-基)-N-甲基-2-苯基乙醯胺(化合物118)
1H NMR δH(400MHz,DMSO-d6)9.04(d,J=2.4Hz, 1H),7.00-7.39(m,5H),6.76-6.90(m,1H),6.36-6.63(m,2H),4.52(d,J=2.6Hz,0.6H),3.86(d,J=2.6Hz,0.4H),3.57-3.74(m,2H),2.87-2.92(m,1H),2.76-2.78(m,1H),2.52(s,1.8H),2.38(s,1.2H),2.30-2.35(m,1H),2.20-2.26(m,1H),2.18(s,3H),1.55-1.91(m,2H),1.18(s,1.8H),1.03-1.15(m,1H),0.94(s,1.2H)。
LC/MS,m/z=365.2[M+H]+(計算值：364.5)。
N-((2R,6S,11R)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 -11-基)-N-甲基苯甲醯胺(化合物119)
1H NMR δH(400MHz,DMSO-d6)8.94-9.19(m,1H),7.15-7.54(m,5H),6.86(t,J=8.0Hz,1H),6.55-6.69(m,1H),6.36-6.53(m,1H),4.70(br.0.5H),3.68(br.,0.5H),2.88-3.09(m,2H),2.59-2.66(m,1H),2.55(s,1.5H),2.39(s,1.5H),2.24(br.,2H),2.05(br.,2H),1.80-1.87(m,1.5H),1.06-1.43(m,4.5H)。
LC/MS,m/z=351.1[M+H]+(計算值：350.5)。
N-((2R,6S,11S)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 -11-基)-N-甲基環己烷甲醯胺(化合物120)
1H NMR δH(400MHz,DMSO-d6)8.96(s,1H),6.83(d,J=8.4Hz,1H),6.55(d,J=2.4Hz,1H),6.47(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),4.67(s,1H),3.52(s,3H),3.05(d,J=17.4Hz,1H),2.96(d,J=5.3Hz,1H),2.50-2.69(m,2H),2.33-2.41 (m,1H),2.15-2.28(m,3H),1.90-2.05(m,2H),1.55-1.85(m,5H),1.06-1.36(m,6H),1.03(s,3H)。
LC/MS,m/z=357.1[M+H]+(計算值：356.5)。
N-((2R,6S,11R)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 -11-基)-N-甲基環己烷甲醯胺(化合物121)
1H NMR δH(400MHz,CD3OD)6.87-7.08(m,1H),6.72(d,J=2.2Hz,1H),6.63(dd,J=8.3,2.3Hz,1H),4.87(br.s.,0.3H),4.66(br.,0.7H),3.58(br.s.,1H),2.90-3.14(m,3H),2.84(s,3H),2.43-2.74(m,5H),1.90-2.00(m,1H),1.49-1.79(m,6H),1.06-1.45(m,8H)。
LC/MS,m/z=357.3[M+H]+(計算值：356.5)。
(E)-N-((2R,6S,11R)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 -11-基)-N-甲基-3-(吡啶-3-基)丙烯醯胺(化合物122)
1H NMR δH(400MHz,DMSO-d6)8.94-9.31(m,1H),8.69-8.87(m,1H),8.47(dd,J=4.7,1.4Hz,1H),8.05(d,J=7.9Hz,1H),7.10-7.55(m,3H),6.87(d,J=8.4Hz,1H),6.60(d,J=2.4Hz,1H),6.49(dd,J=8.1,2.4Hz,1H),4.63(d,J=2.6Hz,0.7H),4.11(d,J=2.4Hz,0.3H),2.79-3.11(m,2H),2.72(s,2H),2.50(s,1H),2.18-2.30(m,4H),1.72-1.95(m,2H),1.23-1.35(m,3H),1.19(d,J=11.7Hz,1H)。
LC/MS,m/z=378.1[M+H]+(計算值：377.5)。
N-((2R,6S,11R)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 -11-基)-N-甲基-2-(噻吩-3-基)乙醯胺(化合物123)
1H NMR δH(400MHz,DMSO-d6)9.05(s,1H),7.39(dd,J=5.0,3.0Hz,1H),7.12(d,J=1.8Hz,1H),6.87-6.98(m,1H),6.83(d,J=7.9Hz,1H),6.56(d,J=2.0Hz,1H),6.46(dd,J=8.3,1.9Hz,1H),4.51(br.s.,0.6H),3.88(br.s.,0.4H),3.62-3.81(m,1H),3.61(s,1H),2.89-2.95(m,1H),2.72-2.84(m,1H),2.53(s,2H),2.38(s,2H),2.15-2.29(m,4H),1.63-1.93(m,2H),0.94-1.26(m,4H)。
LC/MS,m/z=371.1[M+H]+(計算值：370.5)。
N-((2R,6S,11R)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 -11-基)-N-甲基噻吩-3-甲醯胺(化合物124)
1H NMR δH(400MHz,DMSO-d6)9.07(s,1H),7.41-7.80(m,2H),7.13(dd,J=5.0,1.0Hz,1H),6.87(t,J=7.6Hz,1H),6.36-6.68(m,2H),4.66(br.s.,0.5H),3.84(br.s.,0.5H),2.90-2.95(m,2H),2.56 2.6(m,1H),2.53(s,3H),2.05-2.35(m,4H),1.69-1.96(m,1.5H),1.34-1.48(m,0.5H),1.03-1.33(m,4H)。
LC/MS,m/z=357.1[M+H]+(計算值：356.5)。
N-((2R,6S,11S)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 -11-基)-N-甲基噻吩-3-甲醯胺(化合物125)
1H NMR δH(400MHz,CD3OD)7.78-7.93(m,1H),7.48(dd,J=5.1,2.9Hz,1H),7.29(dd,J=5.1,1.1Hz,1H),7.00(d,J=8.4Hz,1H),6.73(d,J=2.4Hz,1H),6.64(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),4.07-4.27(m,1H),3.92(br.s.,1H),3.38(d,J=3.5Hz,2H),3.21-3.21(m,4H),2.89(s,3H),2.74(td,J=13.0,3.4Hz,1H),2.38(td,J=13.9,4.7Hz,1H),1.57(s,3H),1.47(d,J=14.3Hz,1H)。
LC/MS,m/z=357.1[M+H]+(計算值：356.5)。
N-((2R,6S,11S)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 -11-基)-N-甲基-5-(三氟甲基)吡啶甲醯胺(化合物126)
1H NMR δH(400MHz,CD3OD)8.92(s,1H),8.25(dd,J=8.3,1.9Hz,1H),7.82(d,J=8.4Hz,1H),7.01(d,J=8.4Hz,1H),6.75(d,J=2.4Hz,1H),6.65(dd,J=8.1,2.4Hz,1H),4.21(br.s.,1H),4.00(br.s.,1H),3.41(d,J=3.5Hz,2H),3.24-3.30(m,1H),3.07(s,3H),2.93(s,3H),2.76(td,J=13.0,3.5Hz,1H),2.40(td,J=13.9,4.6Hz,1H),1.62(s,3H),1.51(d,J=14.5Hz,1H)。
LC/MS,m/z=420.1[M+H]+(計算值：419.4)。
N-((2R,6S,11R)-3-(環丙基甲基)-8-羥基-6-甲基-1,2,3,4,5, 6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 -11-基)噻吩-3-甲醯胺(化合物127)
1H NMR δH(400MHz,CD3OD)7.96(t,J=2.0Hz,1H),7.33(d,J=2.0Hz,2H),7.01(d,J=8.4Hz,1H),6.77(d,J=2.4Hz,1H),6.67(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),4.49(d,J=3.3Hz,1H),4.12(br.s.,1H),3.25-3.70(m,2H),3.07-3.21(m,2H),2.81-3.06(m,1H),2.60(td,J=13.3,3.4Hz,1H),2.07(td,J=13.9,4.5Hz,1H),1.70(dd,J=14.5,1.5Hz,1H),1.47(s,3H),0.96-1.26(m,1H),0.64-0.78(m,2H),0.28-0.62(m,2H)。
LC/MS,m/z=383.3[M+H]+(計算值：382.5)。
實例61 N-((2R,6S,11S)-3-(環丙基甲基)-8-羥基-6-甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 -11-基)-3-(三氟甲基)苯磺醯胺(化合物128)
於0℃將化合物RG-11(0.102克，0.42毫莫耳)加至化合物RG-6(0.10克，0.35毫莫耳)及三乙胺(0.035克，0.35毫莫耳)之二氯甲烷(2毫升)混合液中。將反應混合物於室溫攪拌16小時，藉加入水令反應中止，再將混合物 以氯仿萃取。將有機層濃縮以得粗製產物，其係直接用於下一步驟中。
令此材料溶於二氯甲烷(8毫升)中，冷卻至-78℃，再將1M三溴化硼之二氯甲烷液(2.0毫升，2.0毫莫耳)加入。將混合物於-78℃攪拌2小時，令其加溫至0℃，再攪拌另30分鐘。藉加入水(2毫升)令反應中止，再以濃氫氧化銨將pH調整至約8。分層，將有機層濃縮，再藉急驟層析(二氧化矽，10%(10%氫氧化銨之甲醇液)之二氯甲烷液)予以純化，即得白色固狀之化合物128(0.100克，60%)。
1H NMR δH(400MHz,DMSO-d6)9.12(br.s.,1H),8.30(s,1H),8.25(d,J=7.9Hz,1H),8.09(d,J=7.7Hz,1H),7.79-7.95(m,1H),7.56-7.80(m,1H),6.89(d,J=8.4Hz,1H),6.72(d,J=2.2Hz,1H),6.59(dd,J=8.1,2.4Hz,1H),3.46(br.s.,1H),2.87(d,J=17.8Hz,1H),2.77(dd,J=5.5,2.9Hz,1H),2.45(td,J=17.0,5.4Hz,3H),1.86-2.03(m,3H),1.27(s,3H),1.09(d,J=9.7Hz,1H),0.44-0.63(m,1H),0.25-0.39(m,1H),-0.15-0.16(m,3H)。
LC/MS,m/z=481.2[M+H]+(計算值：480.5)。
以類似之方式，即可由適當手性胺中製得下列手性化合物。
N-((2R,6S,11R)-3-(環丙基甲基)-8-羥基-6-甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 -11-基)-3-(三氟甲基)苯磺醯胺(化合物129)
1H NMR δH(400MHz,CD3OD)8.25(s,1H),8.21(d,J=7.9Hz,1H),8.02(d,J=7.7Hz,1H),7.75-7.93(m,1H),7.01-7.21(m,1H),6.65-6.87(m,2H),3.88-4.18(m,1H),3.54-3.85(m,2H),3.38(d,J=6.8Hz,1H),2.99-3.31(m,3H),2.36-2.73(m,1H),1.93(td,J=14.0,4.6Hz,1H),1.43-1.73(m,1H),0.93-1.26(m,5H),0.67-0.87(m,2H),0.34-0.62(m,2H)。
LC/MS,m/z=481.2[M+H]+(計算值：480.5)。
N-((2R,6S,11S)-3-(環丙基甲基)-8-羥基-6-甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 -11-基)-N-甲基-3-(三氟甲基)苯磺醯胺(化合物130)
1H NMR δH(400MHz,CD3OD)8.18(d,J=7.9Hz,1H),8.13(s,1H),8.07(d,J=7.7Hz,1H),7.86-7.96(m,1H), 6.97(d,J=8.4Hz,1H),6.82(d,J=2.4Hz,1H),6.67(dd,J=8.1,2.4Hz,1H),4.17(s,1H),3.51(s,3H),3.09(d,J=17.6Hz,1H),2.99(br.s.,1H),2.53-2.70(m,2H),2.08-2.41(m,4H),1.53(s,3H),1.27-1.41(m,1H),0.58(br.s.,1H),0.18-0.42(m,2H),-0.10-0.10(m,2H)。
LC/MS,m/z=495.1[M+H]+(計算值：494.6)。
N-((2R,6S,11S)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 -11-基)-N-甲基-3-(三氟甲基)苯磺醯胺(化合物131)
1H NMR δH(400MHz,CD3OD)7.93-8.11(m,2H),7.82-7.91(m,1H),7.72(t,J=7.7Hz,1H),7.32-7.55(m,1H),6.90(d,J=8.1Hz,1H),6.75(br.s.,1H),6.62(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),4.10(s,1H),3.36(s,3H),3.09(d,J=15.6Hz,1H),2.46-2.71(m,2H),2.39(d,J=9.9Hz,1H),1.97-2.24(m,5H),1.43(s,3H),1.25(d,J=10.6Hz,1H)。
LC/MS,m/z=455.1[M+H]+(計算值：454.5)。
N-((2R,6S,11R)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 -11-基)-N-甲基-3-(三氟甲基)苯磺醯胺(化合物132)
1H NMR δH(400MHz,CD3OD)7.99-8.16(m,2H),7.90(d,J=7.9Hz,1H),7.64-7.80(m,1H),6.84(d,J=8.1Hz,1H),6.34-6.59(m,2H),3.90(d,J=2.6Hz,1H),2.86- 3.08(m,2H),2.57(dd,J=18.9,5.9Hz,1H),2.51(s,3H),2.19-2.38(m,4H),1.97(td,J=12.5,3.4Hz,1H),1.70(td,J=12.8,4.7Hz,1H),1.20(d,J=11.7Hz,1H),0.87(s,3H)。
LC/MS,m/z=455.1[M+H]+(計算值：454.5)。
實例62
使用類似於先前實例中所述之方法，亦製得下列化合物：
3-(4-(第三丁基)苯基)-1-((2R,6S,11S)-3-(環丙基甲基)-8-羥基-6-甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 -11-基)-1-甲基脲(化合物133)；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.93(br.s.,1H),8.01(br.s.,1H),7.26(d,J=8.8Hz,2H),7.12(d,J=8.8Hz,2H),6.80(d,J=8.1Hz,1H),6.54(d,J=2.4Hz,1H),6.44(dd,J=8.1,1.8Hz,1H),4.44(br.s.,1H),3.57(br.s.,3H),3.34(br.s.,1H),2.97(d,J=17.4Hz,1H),2.53-2.59(m,2H),2.33(dd,J=12.2,6.5Hz,1H),2.13-2.25(m,1H),1.94-2.07(m,2H),1.00-1.22(m,13H),0.64-0.87(m,1H),0.26-0.49(m,2H),-0.09-0.11(m,2H)。
LC/MS,m/z=462.3[M+H]+(計算值：461.64)。
1-((2R,6S,11S)-3-(環丙基甲基)-8-羥基-6-甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 -11-基)-3-(5-氟苯並[d]噻唑-2- 基)-1-甲基脲(化合物134)；
1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ：7.73(dd,J=8.6,5.5Hz,1H),7.27(dd,J=10.1,2.4Hz,1H),6.90-7.07(m,2H),6.77(d,J=2.4Hz,1H),6.66(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),4.10(d,J=5.5Hz,1H),3.84(s,1H),3.21(s,3H),3.02-3.14(m,2H),2.77(d,J=6.8Hz,2H),2.28-2.52(m,2H),1.47(s,3H),1.3-1.35(m,2H),1.17-1.29(m,1H),0.42-0.71(m,2H),0.11-0.33(m,2H)。
LC/MS,m/z=481.2[M+H]+(計算值：480.6)。
1-((6R,11R)-6-烯丙基-8-甲氧基-3-甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 -11-基)-3-(4-氰苯基)-1-甲基脲(化合物135)；
1H NMR(400MHz,METHANOL-d4,TFA-salt)δ：7.45-7.65(m,4H),7.13(d,J=8.4Hz,1H),6.90(d,J=2.2Hz,1H),6.82(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),5.74-5.94(m,1H),5.20(d,J=17.2Hz,1H),5.15(d,J=10.1Hz,1H),4.56(br.s.,1H),3.67-3.81(m,4H),3.24-3.35(m,1H),3.03-3.16(m,2H),2.81-2.94(m,4H),2.72(s,3H),2.47-2.66(m,2H),2.27(td,J=13.9,4.6Hz,1H),1.50(d,J=14.3Hz,1H)。
LC/MS,m/z=431.3[M+H]+(計算值：430.54)。
3-(4-氰苯基)-1-((6R,11R)-8-甲氧基-3-甲基-6-丙基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 -11-基)-1-甲基脲(化合物 136)；
1H NMR(400MHz,METHANOL-d4,TFA-salt)δ：7.44-7.65(m,4H),7.11(d,J=8.6Hz,1H),6.89(d,J=2.2Hz,1H),6.81(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),4.63(d,J=2.0Hz,1H),3.65-3.81(m,4H),3.24-3.33(m,1H),3.03-3.16(m,2H),2.86(s,3H),2.69(s,3H),2.60(td,J=13.2,3.5Hz,1H),2.28(td,J=13.8,4.6Hz,1H),2.08(td,J=13.1,3.9Hz,1H),1.75(td,J=13.3,4.4Hz,1H),1.35-1.56(m,2H),1.17-1.33(m,1H),0.92-1.03(m,3H)。
LC/MS,m/z=433.2[M+H]+(計算值：432.56)。
3-(4-氰苯基)-1-((6R,11S)-8-羥基-3-甲基-6-丙基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 -11-基)-1-甲基脲(化合物137)；
1H NMR(400MHz,METHANOL-d4,TFA-salt)δ：7.47-7.68(m,4H),6.98(d,J=8.4Hz,1H),6.52-6.70(m,2H),4.05(d,J=5.1Hz,1H),3.92(s,1H),3.29-3.45(m,2H),3.26(s,3H),3.13(dd,J=12.3,4.0Hz,1H),2.85(s,3H),2.63(td,J=12.9,3.7Hz,1H),2.40(td,J=13.8,4.8Hz,1H),1.85-2.01(m,1H),1.58-1.73(m,1H),1.12-1.49(m,3H),0.95(t,J=7.3Hz,3H)。
LC/MS,m/z=419.2[M+H]+(計算值：418.53)。
3-(4-(胺甲基)苯基)-1-((6R,11S)-8-甲氧基-3-甲基-6-丙基- 1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 -11-基)-1-甲基脲(化合物138)；
1H NMR(400MHz,METHANOL-d4,TFA-salt)δ：7.48(d,J=8.6Hz,2H),7.32(d,J=8.6Hz,2H),7.09(d,J=8.6Hz,1H),6.77(dd,J=8.5,2.3Hz,1H),6.69(d,J=2.2Hz,1H),4.04(d,J=5.1Hz,1H),3.99(s,2H),3.93(s,1H),3.69(s,3H),3.28-3.45(m,2H),3.25(s,3H),3.11(dd,J=12.4,4.3Hz,1H),2.84(s,3H),2.60(td,J=12.9,3.5Hz,1H),2.40(td,J=13.6,4.7Hz,1H),1.89-2.10(m,1H),1.55-1.75(m,1H),1.31-1.48(m,2H),1.15-1.29(m,1H),0.96(t,J=7.3Hz,3H)。
LC/MS,m/z=437.2[M+H]+(計算值：436.59)。
1-(5-氟苯並[d]噻唑-2-基)-3-((2R,6S,11R)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 -11-基)脲(化合物139)；
1H NMR(400MHz,METHANOL-d4,TFA-salt)δ：7.66(dd,J=8.6,5.3Hz,1H),7.24(dd,J=9.8,2.3Hz,1H),6.92(td,J=9.0,2.5Hz,1H),6.86(d,J=8.4Hz,1H),6.68(d,J=2.4Hz,1H),6.51(dd,J=8.1,2.4Hz,1H),3.88(s,1H),3.12(d,J=18.0Hz,1H),2.99(br.s.,1H),2.70(dd,J=17.9,5.8Hz,1H),2.33-2.41(m,1H),2.31(s,3H),2.06(td,J=12.1,3.1Hz,1H),1.86(td,J=12.9,4.8Hz,1H),1.23(s,3H),1.13(d,J=13.2Hz,1H)。
LC/MS,m/z=427.2[M+H]+(計算值：426.51)。
3-(5-氟苯並[d]噻唑-2-基)-1-((2R,6S,11R)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮 -11-基)-1-甲基脲(化合物140)
1HNMR(CD3OD)δ：7.60(m,1H),7.16(d,J=8.0Hz,1H),6.89(m,2H),6.66(m,1H),6.53(m,1H),4.47(br,1H),3.07(m,2H),2.73-2.56(m,4H),2.43-2.33(m,4H),2.10(m,1H),1.91(m,1H),1.39-1.28(m,4H)ppm
LC/MS,m/z=441.1[M+H]+(計算值：440.53)。
本發明之其他實施例將由熟諳此藝者經由考量本案所揭示之本發明專利說明書及操作而顯見。本專利說明書及實例僅意在視為範例，而本發明之真正範圍及精髓則藉由下列申請專利範圍指示。
本案所引述之所有專利及公開均完全地整體併入本案中以供參考。

Claims (176)

  1. 一種式I”化合物， 其中R1選自由以下所組成之群組：-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C12)環烷基、(C3-C12)環烷基-(C1-C6)烷基-、-(C3-C12)環烯基、(C3-C12)環烯基-(C1-C6)烷基-、-(6-至14-員)芳基、((6-至14-員)芳基)-(C1-C6)烷基-、二苯基(C1-C6)烷基-、-(3-至12-員)雜環、((3-至12-員)雜環)-(C1-C6)烷基-、-(OCH2CH2)s-O-(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、(C1-C10)烷氧基、C(鹵基)3、CH(鹵基)2、CH2(鹵基)、C(O)R5、-C(O)O-(C1-C10)烷基、及-(CH2)n-N(R6)2，其中每一者隨意地經1、2或3個獨立選出之R9基取代；R2a為氫、OH、或不存在；R2b為a)((6-至14-員)芳基)、-((5-至12-員)雜芳基)、或((3-至12-員)雜環)，其中每一者隨意地經一、二或三個獨立選出之R30基取代；或 b)-Z-G-R10，前提是-Z-G-R10不為氫；或者R2a與R2b一起形成=O；Z不存在或為-(CH2)m-，隨意地經1或2個-(C1-C6)烷基取代；G選自由以下所組成之群組：a)鍵、-(C1-C6)伸烷基、-(C2-C6)伸烯基；b)O、-OCO-、-C(=O)、=CH；c)NR8、=N-O、=N-NH；d)S、SO、SO2；及e)-NH-SO2；且當Z不存在且G為=CH、=N-O、或=N-NH時，則R2a不存在；R10選自由以下所組成之群組：氫、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-C(=O)、-C(=O)-(C1-C6)烷基、-C(=O)-(C2-C6)烯基、-C(=O)-(6-至14-員)芳基、-C(=O)-(C1-C6)烷基-(6-至14-員)芳基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、CN、NR5R6、-(C1-C6)烷基-NR5R6、-CONR5R6、-(C1-C6)烷基-CO-NR5R6、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C1-C6)烷氧基-COOR7、-CO-(CH2)n-COOR7、-CO-(CH2)n-CO-NR5R6、-(C3-C12)環烷基、((C3-C12)環烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)環烯基、((C4-C12)環烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)二環烷基、((C6-C14)二環烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三環烷基、((C8-C20)三 環烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)二環烯基、((C7-C14)二環烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三環烯基、((C8-C20)三環烯基)-(C1-C6)烷基-、-(6-至14-員)芳基、((6-至14-員)芳基)-(C1-C6)烷基-、-SO2-(C1-C6)烷基、-SO2-((C3-C12)環烷基)、-SO2-((C3-C12)環烷基)-(C1-C6)烷基、-SO2-((5-至12-員)雜芳基)、-SO2-((5-至12-員)雜芳基)-(C1-C6)烷基、-C(=O)-NH-((5-至12-員)雜芳基)、-C(=O)-NH-((5-至12-員)雜芳基)-(C1-C6)烷基、-C(=O)-NH-((3-至12-員)雜環)、-C(=O)-NH-((3-至12-員)雜環)-(C1-C6)烷基、SO2-((6-至14-員)芳基)、SO2-((6-至14-員)芳基)-(C1-C6)烷基、-(7-至12-員)二環系統、((7-至12-員)二環系統)-(C1-C6)烷基-、-(7-至12-員)二環型芳基、((7-至12-員)二環型芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5-至12-員)雜芳基、((5-至12-員)雜芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3-至12-員)雜環、((3-至12-員)雜環)-(C1-C6)烷基-、-(7-至12-員)二環雜環、((7-至12-員)二環雜環)-(C1-C6)烷基-、苯基、苄基及萘基；其中每一者隨意地經一、二、或三個獨立選自以下所組成之群組的取代基取代：-OH、(=O)、鹵基、-C(鹵基)3、-CH(鹵基)2、-CH2(鹵基)、-(C1-C6)烷基、鹵基(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羥基(C1-C6)烷基-、二羥基(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷氧基、((C1-C6)烷氧基)CO(C1-C6)烷氧基-、苯基、苄基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-NH(C1-C6)烷基-R14、-CN、-SH、-OR11、-CONR5R6、-(C1-C6烷基)-CO-NR5R6、-COOR7、-(C1- C6)烷基-CO-OR7、-(C1-C6)烷氧基-COOR7、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、-SO2-NR5aR6a、(C1-C6)烷基)磺醯基、((C1-C6)烷基)磺醯基(C1-C6)烷基-、-NH-SO2(C1-C6)烷基、NH2-SO2(C1-C6)烷基-、-N(SO2(C1-C6)烷基)2、-C(=NH)NH2、-NH-CO-(C1-C6)烷基、-NH-CO-NH2、-NH-C(=O)-NH-(C1-C6)烷基、-NH-C(=O)-(6-至14-員)芳基、-NH-C(=O)-(C1-C6)烷基-(6-至14-員)芳基、-NH-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-NH-C(=O)-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-NH-C(=O)-CH(NH2)-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C3-C12)環烷基、((C3-C12)環烷基)-(C1-C6)烷基-、-(6-至14-員)芳基、-(6-至14-員)芳氧基、-(C1-C6)烷氧基-C(O)NR5R6、-NH-(C1-C6)烷基-C(O)-NR5R6、-C(O)NH-(C1-C6)烷基-COOR7、((6-至14-員)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5-至12-員)雜芳基、((5-至12-員)雜芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3-至12-員)雜環、((3-至12-員)雜環)-(C1-C6)烷基-、-(7-至12-員)二環雜環、及((7-至12-員)二環雜環)-(C1-C6)烷基-；R3選自a)-H；或b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、或-(C2-C6)炔基；R4選自a)-H、-OH、鹵基、-C(鹵基)3、-CH(鹵基)2、-CH2(鹵基)、COOH、或CONH2；或b)-(C1-C5)烷基、-(C2-C5)烯基、-(C2-C5)炔基、 -(CH2)n-O-(CH2)n-CH3、或-(C1-C5)烷氧基，其中每一者隨意地經1、2、或3個獨立選出之R9基取代；R5及R6各自獨立地選自a)氫、-OH、鹵基、-C(鹵基)3、-CH(鹵基)2、-CH2(鹵基)；b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C5)烯基、-(C2-C5)炔基、-(CH2)n-O-(CH2)n-CH3、-(C1-C6)烷氧基，其中每一者隨意地經1、2、或3個獨立選自-OH、鹵基、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)環烷基、-CHO、-C(O)OH、-C(鹵基)3、-CH(鹵基)2、CH2(鹵基)、-(CH2)n-O-(CH2)n-CH3、苯基、或CONR5aR6a之取代基取代；c)-(C3-C8)環烷基、((C3-C8)環烷基)-(C1-C6)烷基-、-COOR7、-(C1-C6)烷基-COOR7、-CONH2、或(C1-C6)烷基-CONH-；d)隨意地經1、2、或3個獨立選出之R30基取代的((6-至14-員)芳基)；e)隨意地經1、2、或3個獨立選出之R30基取代的-((5-至12-員)雜芳基)；或者f)R5及R6連同彼等所連接之氮原子一起形成隨意地經1、2、或3個獨立選出之R30基取代的(3-至12-員)雜環； R5a及R6a各自獨立地選自由以下所組成之群組：a)氫、-OH、鹵基、-C(鹵基)3、-CH(鹵基)2、及-CH2(鹵基)；b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(CH2)n-O-(CH2)n-CH3、及-(C1-C6)烷氧基，其中每一者隨意地經1、2、或3個獨立選自-OH、鹵基、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)環烷基、-CHO、-COOH、-C(鹵基)3、-CH(鹵基)2、CH2(鹵基)、-(CH2)n-O-(CH2)n-CH3、及苯基之取代基取代；c)-(C3-C8)環烷基、((C3-C8)環烷基)-(C1-C6)烷基-、-COOR7、-(C1-C6)烷基-COOR7、-CONH2、及(C1-C6)烷基-CONH-；d)隨意地經1、2、或3個獨立選出之R30基取代的-(6-至14-員)芳基；e)隨意地經1、2、或3個獨立選出之R30基取代的-((5-至12-員)雜芳基)；或者f)R5a及R6a連同彼等所連接之氮原子一起形成隨意地經1、2、或3個獨立選出之R30基取代的(3-至12-員)雜環；R7各自獨立地選自由以下所組成之群組：氫、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C12)環烷基、-(C4-C12)環烯基、((C3-C12)環烷基)-(C1-C6)烷基-、及 ((C4-C12)環烯基)-(C1-C6)烷基-；R8各自獨立地選自H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)環烷基、-(C3-C12)環烯基、((C3-C12)環烷基)-(C1-C6)烷基-、((C3-C12)環烯基)-(C1-C6)烷基-、-C(=O)(C1-C6)烷基或SO2(C1-C6)烷基；R9各自獨立地選自-OH、鹵基、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)環烷基、-CHO、-C(O)OH、-C(鹵基)3、-CH(鹵基)2、CH2(鹵基)、-(CH2)n-O-(CH2)n-CH3、苯基、或CONR5aR6a；R11各自獨立地選自-C(鹵基)3、-CH(鹵基)2、-CH2(鹵基)、-(C2-C5)烯基、-(C2-C5)炔基、-(CH2)n-O-(CH2)n-CH3、(6-至14-員)芳基、((6-至14-員)芳基)-(C1-C6)烷基-、或(5-至12-員)雜芳基、((5-至12-員)雜芳基)-(C1-C6)烷基-，其中每一者隨意地經1、2、或3個獨立選出之R9基取代；R14各自獨立地選自-COOR7、-(C1-C6)烷基-COOR7、-C(=O)-(C1-C6)烷基-COOR7、-(C1-C6)烷基-C(=O)-(C1-C6)烷基-COOR7、CONH2、或-(C1-C6)烷基-CONH；R30各自獨立地選自COOR7、CONR5aR6a、-(C1-C6)烷基、-C(=O)、CN、-(3-至12-員)雜芳基、((3-至12-員)雜芳基)-(C1-C6)烷基-、NH2、鹵基、及((6-至14-員)芳基)-(C1-C6)烷氧基-；m為1、2、3、4、5、或6之整數； n為0、1、2、3、4、5、或6之整數；s為1、2、3、4、5、或6之整數；前提是當R4為-(C1-C5)烷氧基時，則：a)R2a及R2b不可一起形成=O；或者b)當R2b為-Z-G-R10，且-Z-G-R10為：a. OH；或為b. -(C1-C6)烷基；c. 2-丙烯基；d. 2-丙炔基時，則R2a不可為OH；或者c)當組合-Z-G-R10為：a. OH；b. -O-C(=O)-(C1-C6)烷基；或c. -O-C(=O)-(C2-C6)烯基時，則R2a不可為H；且前提是當R4為OH時，則：a)當R2b為-Z-G-R10，且-Z-G-R10為：a. 甲基；b. 乙基；c. 2-丙烯基；或d. 2-丙炔基時，則R2a不可為OH；或者b)當R2b為-Z-G-R10，且-Z-G-R10為：a. OH； b. -O-C(=O)-(C1-C6)烷基；或c. -O-C(=O)-(C2-C6)烯基時，則R2a不可為H；且前提是當R3為(C1-C6)烷基或(C2-C6)烯基，且R4為H、OH、或(C1-C5)烷氧基時，則R2b不為：a)隨意經取代之(5-至12-員)雜芳基；b)隨意經取代之(3-至12-員)雜環；或c)未經取代之苯基或經F或Cl、甲基、CF3、羥基、甲氧基、(3-至12-員)雜環、或NH2取代之苯基；且前提是當R4為OH且R1為(C1-C10)烷基時，則R2a及R2b不可一起被選為=O；且前提是當R4為氫且當R1及R3均為甲基時，則：a)R2a及R2b不可一起形成=O或=N-OH；或者b)如果R2a為氫時，則R2b不可為NH2或NHC(O)CH3；且前提是當R2a為H時，則R2b不可為-Z-G-R10，其中-Z-G-R10為：a)-CH2-CHR20-C(=O)R21，其中R20為H、或-(C1-C6)烷基，且R21選自由以下所組成之群組：H、-(C1-C10)烷基、-(C3-C12)環烷基、((C3-C12)環烷基)-(C1-C6)烷基-、苯基、及苯基-(C1-C6)烷基；或 b)-CH2-CHR20-CR22R23OH，其中R20為如上所定義者，且R22及R23各自獨立地選自由以下所組成之群組：H、-(C1-C10)烷基、((C3-C12)環烷基)-(C1-C6)烷基-、苯基、及苯基-(C1-C6)烷基；或c)-CH2-CR20=CR23R24，其中R20及R23為如上所定義者，且R24選自由以下所組成之群組：H、及-(C1-C6)烷基；及其藥學上可接受之鹽及溶劑化物。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，具有式IA”： 其中R1、R2a、R2b、R3、及R4為如同申請專利範圍第1項所定義者，或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物。
  3. 如申請專利範圍第1項之化合物，具有式IB”： 其中R1、R2a、R2b、R3、及R4為如同申請專利範圍第1項所定義者，或其藥學上可接受之鹽、前藥、或溶劑化物。
  4. 如申請專利範圍第1項之化合物，具有式IC”： 其中R1、R2a、R2b、R3、及R4為如同申請專利範圍第1項所定義者，或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物。
  5. 如申請專利範圍第1項之化合物，具有式ID”： 其中R1、R2a、R2b、R3、及R4為如同申請專利範圍第1項所定義者，或其藥學上可接受之鹽或溶劑化物。
  6. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中R2a為氫或OH，或者其中R2a不存在或為OH。
  7. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中R2a為氫。
  8. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中R2a為OH。
  9. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中R2a及R2b一起形成=O。
  10. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中R2b為((6-至14-員)芳基)或((3-至12-員)雜環)，每一者隨意地經一或多個R30取代。
  11. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中R2b為-Z-G-R10，前提是-Z-G-R10不為氫。
  12. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物， 其中Z不存在。
  13. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中Z為CH2。
  14. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中G為NR8。
  15. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中G為NR8，其中R8為氫。
  16. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中G為NR8，其中R8為(C1-C6)烷基。
  17. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中G為NR8，其中R8為甲基或乙基。
  18. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中G為鍵。
  19. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中G為O。
  20. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中G為-OCO-。
  21. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中G為-C(=O)。
  22. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中G為=CH。
  23. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中G為=N-O。
  24. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物， 其中G為S。
  25. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中G為SO。
  26. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中G為SO2。
  27. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中G為-NH-SO2。
  28. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中R10為-(6至14-員)芳基或((6-至14-員)芳基)-(C1-C6)烷基-，隨意地經一、二、或三個獨立地選自由以下所組成之群組的取代基取代：-(C1-C6)烷基、鹵基、-C(鹵基)3、-CH(鹵基)2、-CH2(鹵基)、-(C1-C6)烷基-CO-NR5R6、NH2-SO2(C1-C6)烷基-、或-SO2-NR5aR6a，較佳地經-(C1-C6)烷基取代。
  29. 如申請專利範圍第28項之化合物，其中R10經-SO2-NR5aR6a取代。
  30. 如申請專利範圍第29項之化合物，其中R5a或R6a中至少一者為氫。
  31. 如申請專利範圍第30項之化合物，其中R5a及R6a均為氫。
  32. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中R10隨意地經苯基或苄基取代。
  33. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中R10為-(5-至12-員)雜芳基、((5-至12-員)雜芳基-(C1- C6)烷基-、-(3-至12-員)雜環、((3-至12-員)雜環)-(C1-C6)烷基-、(7-至12-員)二環雜環、或((7-至12-員)二環雜環)-(C1-C6)烷基-，其中每一者隨意地經取代。
  34. 如申請專利範圍第33項之化合物，其中R10隨意地經一、二、或三個獨立地選自由以下所組成之群組的取代基取代：-(C1-C6)烷基、-(C3-12)環烷基、-(6-至14-員)芳基、及-(5-至12-員)雜芳基。
  35. 如申請專利範圍第33項之化合物，其中R10經COOR7取代。
  36. 如申請專利範圍第35項之化合物，其中R7為-(C1-C6)烷基。
  37. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中R10為隨意地經COOR7或NH2取代之哌啶基。
  38. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中R10為吡咯啶基。
  39. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中R10為-(5-至12-員)雜芳基。
  40. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中R10為隨意經取代之吡啶基。
  41. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中R10為呋喃基。
  42. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中R10為隨意經取代之-C(=O)-((6-至14-員)芳基)或隨意經取代之-C(=O)-NH-(4-至12-員)雜芳基。
  43. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中R10為-C(=O)或-C(=O)-(C2-C6)烯基，隨意地經-(C3-C12)環烷基、-(6-至14-員)芳基或-(5-至12-員)雜芳基取代。
  44. 如申請專利範圍第43項之化合物，其中R10經-(C3-C12)環烷基取代。
  45. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中R10為-C(=O)-(C1-C6)烷基-(6-至14-員)芳基，隨意地經鹵基取代。
  46. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中R10為NR5R6或-(C1-C6)烷基-NR5NR6，其中每一者隨意地經取代。
  47. 如申請專利範圍第46項之化合物，其中R5或R6中至少一者為氫。
  48. 如申請專利範圍第46項之化合物，其中R5或R6中至少一者為-(C1-C6)烷基。
  49. 如申請專利範圍第46項之化合物，其中R5或R6中至少一者為-(6-至14-員)芳基。
  50. 如申請專利範圍第46項之化合物，其中R5或R6中至少一者為-(5-至12-員)雜芳基。
  51. 如申請專利範圍第46項之化合物，其中R5或R6中至少一者為氫，且另一者為-(C1-C6)烷基-COOR7。
  52. 如申請專利範圍第51項之化合物，其中R7為氫或-(C1-C6)烷基。
  53. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中R10為CONR5R6。
  54. 如申請專利範圍第53項之化合物，其中R5或R6中至少一者為隨意經取代之-(C1-C6)烷基。
  55. 如申請專利範圍第53項之化合物，其中R5或R6中至少一者隨意地經苯基取代。
  56. 如申請專利範圍第53項之化合物，其中R5或R6中至少一者為隨意地經一、二或三個獨立選出之R30基取代之-(6-至14-員)芳基。
  57. 如申請專利範圍第53項之化合物，其中R5或R6中至少一者為經一個R30基取代之-(6-至14-員)芳基。
  58. 如申請專利範圍第57項之化合物，其中R30為-(C1-C6)烷基。
  59. 如申請專利範圍第57項之化合物，其中R30為COOR7。
  60. 如申請專利範圍第59項之化合物，其中R7為氫。
  61. 如申請專利範圍第53項之化合物，其中R5或R6中至少一者為-(5-至12-員)雜芳基或-(3-至12-員)雜環。
  62. 如申請專利範圍第53項之化合物，其中R5及R6與彼等所連接之氮一起形成隨意經取代之-(3-至12-員)雜環。
  63. 如申請專利範圍第62項之化合物，其中該-(3-至12-員)雜環經一、二或三個獨立選出之鹵基、C(鹵基)3、 CH(鹵基)2、或CH2(鹵基)取代。
  64. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中R10為隨意經取代之-SO2-(C1-C6)烷基。
  65. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中R10為隨意經取代之-SO2-(C3-C12)環烷基。
  66. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中R10為隨意經取代之-SO2-(5-至12-員)雜芳基。
  67. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中R10為隨意經取代之-SO2-((6-至14-員)芳基)或隨意經取代之-SO2-((6-至14-員)芳基)-(C1-C6)烷基。
  68. 如申請專利範圍第65項之化合物，其中R10經一、二或三個獨立選出之鹵基、C(鹵基)3、CH(鹵基)2、或CH2(鹵基)取代。
  69. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中R10為隨意經取代之-(C1-C6)烷基-NR5R6。
  70. 如申請專利範圍第69項之化合物，其中R5或R6中至少一者為氫。
  71. 如申請專利範圍第69項之化合物，其中R5或R6中至少一者為COOR7。
  72. 如申請專利範圍第71項之化合物，其中R7為-(C1-C6)烷基。
  73. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中R1為-(C1-C10)烷基，較佳為甲基。
  74. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物， 其中R1為(C3-C12)環烷基-(C1-C6)烷基-，較佳為環丙基甲基或環丁基甲基，更佳為環丙基甲基。
  75. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中R1為((6-至14-員)芳基)-(C1-C6)烷基-，較佳為二氟苄基或苯乙基，或((3-至12員)雜環)-(C1-C6)烷基-，較佳為呋喃基甲基。
  76. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中R1為
  77. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中R3為-(C1-C6)烷基，較佳為甲基或丙烯基，更佳為甲基。
  78. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中R3為-(C2-C6)烯基，較佳為2-丙烯基。
  79. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中R4為-(C1-C5)烷氧基，較佳為甲氧基。
  80. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中R4為OH。
  81. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中R2a為氫，且R2b為-Z-G-R10，其中Z不存在，G為NR8(其中R8為氫)，且R10為經-(5-至12-員)雜芳基取代 之-C(=O)-(C2-C6)烯基。
  82. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中R2a為氫，且R2b為-Z-G-R10，其中Z不存在，G為NR8(其中R8為(C1-C6)烷基)，且R10為((6-至14-員)芳基)-(C1-C6)烷基-。
  83. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中R2a為氫，且R2b為-Z-G-R10，其中Z為CH2，G為鍵，且R10為CONR5R6，其中R5或R6中至少一者為氫且另一者為經一個R30取代之(6-至14-員)芳基，其中R30為COOR7，且其中R7為氫。
  84. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中R2a為氫，且R2b為-Z-G-R10，其中Z不存在，G為NR8(其中R8為(C1-C6)烷基)，且R10為經(6-至14-員)芳基取代之-C(=O)。
  85. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中R2a為氫，且R2b為-Z-G-R10，其中Z為CH2，G為O，且R10為經一個-(C1-C6)烷基-CO-NR5R6取代之(6-至14-員)芳基，其中R5及R6均為氫。
  86. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中R2a為氫，且R2b為-Z-G-R10，其中Z不存在，G為NR8(其中R8為氫)，且R10為經NH2-SO2(C1-C6)烷基-取代之(6-至14-員)芳基。
  87. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中R2a為氫，且R2b為-Z-G-R10，其中Z不存在，G為 NR8(其中R8為(C1-C6)烷基)，且R10為經NH2-SO2(C1-C6)烷基-取代之-(6-至14-員)芳基。
  88. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中R2a為氫，且R2b為-Z-G-R10，其中Z不存在，G為NR8(其中R8為(C1-C6)烷基)，且R10為經-(5-至12-員)雜芳基或-(3-至12-員)雜環取代之-C(=O)-(C2-C6)烯基。
  89. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中R2a為氫，且R2b為-Z-G-R10，其中Z不存在，G為NR8(其中R8為氫)，且R10為經NH2-SO2(C1-C6)烷基-取代之-(6-至14-員)芳基。
  90. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中R2a為氫，且R2b為-Z-G-R10，其中Z不存在，G為NR8(其中R8為(C1-C6)烷基)，且R10為CONR5R6，其中R5或R6中一者為氫且另一者為-(C1-C6)烷基-COOR7。
  91. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中R2a為氫，且R2b為-Z-G-R10，其中Z不存在，G為鍵，且R10為經-COOR7取代之-(3-至12-員)雜環，其中R7為氫。
  92. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中R2a為氫，且R2b為-Z-G-R10，其中Z為CH2，G為NR8(其中R8為氫)，且R10為經兩個鹵基取代之-C(=O)-(C1-C6)烷基-(6-至14-員)芳基。
  93. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中R2a為氫，且R2b為-Z-G-R10，其中Z不存在，G為 NR8(其中R8為(C1-C6)烷基)，且R10為CONR5R6，其中R5或R6中一者為氫且另一者為-(C1-C6)烷基-COOR7。
  94. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中R2a為氫，且R2b為-Z-G-R10，其中Z不存在，G為NR8(其中R8為(C1-C6)烷基)，且R10為經-(3-至12-員)雜環取代之-C(=O)-(C2-C6)烯基。
  95. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中R2a為氫，且R2b為-Z-G-R10，其中Z不存在，G為NR8(其中R8為-(C1-C6)烷基)，且R10為經COOR7取代之((3-至12-員)雜環)-(C1-C6)烷基-。
  96. 如申請專利範圍第95項之化合物，其中R7為-(C1-C6)烷基。
  97. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中R2a為氫，且R2b為-Z-G-R10，其中Z不存在，G為NR8(其中R8為氫)，且R10為隨意經取代之-SO2-((6-至14-員)芳基)。
  98. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中R2a為氫，且R2b為-Z-G-R10，其中Z不存在，G為-N-SO2，且R10為-(6-至14-員)芳基或((6-至14-員)芳基)-(C1-C6)烷基-，其中每一者隨意地經取代。
  99. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中R2a為氫，且R2b為-Z-G-R10，其中Z不存在，G為NR8(其中R8為-(C1-C6)烷基)，且R10為經-SO2-NR5aR6a取代之-(6-至14-員)芳基。
  100. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中R2a為氫，且R2b為-Z-G-R10，其中Z不存在，G為NR8(其中R8為氫)，且R10為-(C1-C6)烷基-NR5R6。
  101. 如申請專利範圍第100項之化合物，其中R5或R6中至少一者為氫。
  102. 如申請專利範圍第100項之化合物，其中R5或R6中至少一者為-COOR7。
  103. 如申請專利範圍第102項之化合物，其中R7為-(C1-C6)烷基。
  104. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中R2a為氫，且R2b為-Z-G-R10，其中Z不存在，G為NR8(其中R8為-(C1-C6)烷基)，且R10為CONR5R6。
  105. 如申請專利範圍第104項之化合物，其中R5及R6連同彼等所連接之氮原子一起形成隨意經取代之-(3-至12-員)雜環。
  106. 如申請專利範圍第105項之化合物，其中該-(3-至12-員)雜環經一個R30基取代。
  107. 如申請專利範圍第106項之化合物，其中R30選自由以下所組成之群組：鹵基、C(鹵基)3、CH(鹵基)2、及CH2(鹵基)。
  108. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中R2a為氫，且R2b為-Z-G-R10，其中Z不存在，G為NR8(其中R8為氫)，且R10為隨意經取代之-SO2-((6-至14-員)芳基)。
  109. 如申請專利範圍第108項之化合物，其中R10經一、二或三個獨立地選自由以下所組成之群組的取代基取代：鹵基、C(鹵基)3、CH(鹵基)2、及CH2(鹵基)。
  110. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中R2a為氫，且R2b為-Z-G-R10，其中Z不存在，G為-N-SO2，且R10為隨意經取代之-(6-至14-員)芳基。
  111. 如申請專利範圍第110項之化合物，其中R10隨意地經一、二或三個獨立地選自由以下所組成之群組的取代基取代：鹵基、C(鹵基)3、CH(鹵基)2、及CH2(鹵基)。
  112. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中R2a為氫，且R2b為-Z-G-R10，其中Z不存在，G為NR8，且R10為-CONR5R6。
  113. 如申請專利範圍第112項之化合物，其中R8為-(C1-C6)烷基。
  114. 如申請專利範圍第112項之化合物，其中R5及R6中至少一者為氫。
  115. 如申請專利範圍第112項之化合物，其中R5及R6中至少一者為隨意經取代之-(6-至14-員)芳基。
  116. 如申請專利範圍第115項之化合物，其中該-(6-至14-員)芳基經一個R30基取代。
  117. 如申請專利範圍第116項之化合物，其中R30為-(C1-C6)烷基。
  118. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中R2a為氫，且R2b為-Z-G-R10，其中Z不存在，G為 NR8，且R10為隨意經取代之((6-至14-員)芳基)-(C1-C6)烷基-。
  119. 如申請專利範圍第118項之化合物，其中R8為氫。
  120. 如申請專利範圍第118項之化合物，其中R10經-(C1-C6)烷基取代。
  121. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中R2a為氫，且R2b為-Z-G-R10，其中Z不存在，G為NR8，且R10為-(3-至12-員)雜環、((3-至12-員)雜環)-(C1-C6)烷基-、(7-至12-員)二環雜環、或((7-至12-員)二環雜環)-(C1-C6)烷基-，其中每一者隨意地經取代。
  122. 如申請專利範圍第121項之化合物，其中R8為氫。
  123. 如申請專利範圍第121項之化合物，其中R10經-COOR7取代。
  124. 如申請專利範圍第123項之化合物，其中R7為-(C1-C6)烷基。
  125. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中R2a為氫，且R2b為-Z-G-R10，其中Z不存在，G為NR8，且R10為隨意經取代之-C(=O)-NH-((3-至12-員)雜環)。
  126. 如申請專利範圍第125項之化合物，其中R8為-(C1-C6)烷基。
  127. 如申請專利範圍第125項之化合物，其中R10經 一、二或三個獨立選出之鹵基、C(鹵基)3、CH(鹵基)2、及CH2(鹵基)取代。
  128. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中R2a為氫，且R2b為-Z-G-R10，其中Z不存在，G為NR8，且R10為隨意經取代之((6-至14-員)芳基)-(C1-C6)烷基-。
  129. 如申請專利範圍第128項之化合物，其中R8為氫。
  130. 如申請專利範圍第128項之化合物，其中R10經-SO2-NR5aR6a取代。
  131. 如申請專利範圍第130項之化合物，其中R5a及R6a中至少一者為氫。
  132. 如申請專利範圍第130項之化合物，其中R5a及R6a均為氫。
  133. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中R2a為氫，且R2b為-Z-G-R10，其中Z不存在，G為NR8，且R10為隨意經取代之-C(=O)。
  134. 如申請專利範圍第133項之化合物，其中R8為-(C1-C6)烷基。
  135. 如申請專利範圍第133項之化合物，其中R10經-(6-至14-員)芳基取代。
  136. 如申請專利範圍第135項之化合物，其中R10經苯基或苄基取代。
  137. 如申請專利範圍第133項之化合物，其中R10經- (3-至12-員)雜環或(5-至12-員)雜芳基取代。
  138. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中R2a為氫，且R2b為-Z-G-R10，其中Z不存在，G為NR8，且R10為(6-至14-員)芳基或((6-至14-員)芳基)-(C1-C6)烷基-，其中每一者隨意地經取代。
  139. 如申請專利範圍第138項之化合物，其中R8為氫。
  140. 如申請專利範圍第138項之化合物，其中R10經一、二或三個獨立選出之鹵基、C(鹵基)3、CH(鹵基)2、或CH2(鹵基)取代。
  141. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中R2a為氫，且R2b為-Z-G-R10，其中Z不存在，G為NR8，且R10為隨意經取代之-C(=O)-(C1-C6)烷基。
  142. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中R2a為氫，且R2b為-Z-G-R10，其中Z不存在，G為NR8，且R10為NR5R6。
  143. 如申請專利範圍第142項之化合物，其中R8為氫。
  144. 如申請專利範圍第142項之化合物，其中R5或R6中至少一者為氫。
  145. 如申請專利範圍第142項之化合物，其中R5或R6中至少一者為-COOR7。
  146. 如申請專利範圍第145項之化合物，其中R7為-(C1-C6)烷基。
  147. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中R2a為氫，且R2b為-Z-G-R10，其中Z不存在，G為NR8，且R10為隨意經取代之-SO2-((6-至14-員)芳基)。
  148. 如申請專利範圍第147項之化合物，其中R8為氫。
  149. 如申請專利範圍第147項之化合物，其中R10經一、二或三個獨立選出之鹵基、C(鹵基)3、CH(鹵基)2、或CH2(鹵基)取代。
  150. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中R2a為氫，且R2b為-Z-G-R10，其中Z不存在，G為NR8，且R10為隨意經取代之((6-至14-員)芳基)-(C1-C6)烷基。
  151. 如申請專利範圍第150項之化合物，其中R8為-(C1-C6)烷基。
  152. 如申請專利範圍第150項之化合物，其中R10經-SO2-NR5aR6a取代。
  153. 如申請專利範圍第152項之化合物，其中R5a及R6a中至少一者為氫。
  154. 如申請專利範圍第152項之化合物，其中R5a及R6a均為氫。
  155. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中R2a為氫，且R2b為-Z-G-R10，其中Z不存在，G為NR8，且R10為隨意經取代之-(C1-C6)烷基-NR5R6。
  156. 如申請專利範圍第155項之化合物，其中R5及 R6中至少一者為氫。
  157. 如申請專利範圍第155項之化合物，其中R5及R6中至少一者為-COOR7。
  158. 如申請專利範圍第157項之化合物，其中R7為-(C1-C6)烷基。
  159. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中R1選自由以下所組成之群組：-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C12)環烷基、(C3-C12)環烷基-(C1-C6)烷基-、-(C3-C12)環烯基、(C3-C12)環烯基-(C1-C6)烷基-、-(6-至14-員)芳基、((6-至14-員)芳基)-(C1-C6)烷基-、二苯基(C1-C6)烷基-、-(3-至12-員)雜環、((3-至12-員)雜環)-(C1-C6)烷基-、-(OCH2CH2)s-O-(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、(C1-C10)烷氧基、C(鹵基)3、CH(鹵基)2、CH2(鹵基)、C(O)R5、-C(O)O-(C1-C10)烷基、及-(CH2)n-N(R6)2，其中每一者隨意地經1、2或3個獨立選出之R9基取代；R2a為氫、OH、或不存在；R2b為a)((6-至14-員)芳基)、-((5-至12-員)雜芳基)、或((3-至12-員)雜環)，其中每一者隨意地經一、二或三個獨立選出之R30基取代；或b)-Z-G-R10，前提是-Z-G-R10不為氫；或者R2a與R2b一起形成=O； Z不存在或為-(CH2)m-，隨意地經1或2個-(C1-C6)烷基取代；G選自由以下所組成之群組：a)鍵、-(C1-C6)伸烷基、-(C2-C6)伸烯基；b)O、-OCO-、-C(=O)、=CH；c)NR8、=N-O、=N-NH；d)S、SO、SO2；及e)-NH-SO2；且當Z不存在且G為=CH、=N-O、或=N-NH時，則R2a不存在；R10選自由以下所組成之群組：氫、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-C(=O)、-C(=O)-(C1-C6)烷基、-C(=O)-(C2-C6)烯基、-C(=O)-(6-至14-員)芳基、-C(=O)-(C1-C6)烷基-(6-至14-員)芳基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、CN、NR5R6、-(C1-C6)烷基-NR5R6、-CONR5R6、-(C1-C6)烷基-CO-NR5R6、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C1-C6)烷氧基-COOR7、-CO-(CH2)n-COOR7、-CO-(CH2)n-CO-NR5R6、-(C3-C12)環烷基、((C3-C12)環烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)環烯基、((C4-C12)環烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)二環烷基、((C6-C14)二環烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三環烷基、((C8-C20)三環烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)二環烯基、((C7-C14)二環烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20)三環烯基、 ((C8-C20)三環烯基)-(C1-C6)烷基-、-(6-至14-員)芳基、((6-至14-員)芳基)-(C1-C6)烷基-、-SO2-(C1-C6)烷基、-SO2-((C3-C12)環烷基)、-SO2-((C3-C12)環烷基)-(C1-C6)烷基、-SO2-((5-至12-員)雜芳基)、-SO2-((5-至12-員)雜芳基)-(C1-C6)烷基、-C(=O)-NH-((5-至12-員)雜芳基)、-C(=O)-NH-((5-至12-員)雜芳基)-(C1-C6)烷基、-C(=O)-NH-((3-至12-員)雜環)、-C(=O)-NH-((3-至12-員)雜環)-(C1-C6)烷基、SO2-((6-至14-員)芳基)、SO2-((6-至14-員)芳基)-(C1-C6)烷基、-(7-至12-員)二環系統、((7-至12-員)二環系統)-(C1-C6)烷基-、-(7-至12-員)二環型芳基、((7-至12-員)二環型芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5-至12-員)雜芳基、((5-至12-員)雜芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3-至12-員)雜環、((3-至12-員)雜環)-(C1-C6)烷基-、-(7-至12-員)二環雜環、((7-至12-員)二環雜環)-(C1-C6)烷基-、苯基、苄基及萘基；其中每一者隨意地經一、二、或三個獨立選自以下所組成之群組的取代基取代：-OH、(=O)、鹵基、-C(鹵基)3、-CH(鹵基)2、-CH2(鹵基)、-(C1-C6)烷基、鹵基(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羥基(C1-C6)烷基-、二羥基(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷氧基、((C1-C6)烷氧基)CO(C1-C6)烷氧基-、苯基、苄基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-NH(C1-C6)烷基-R14、-CN、-SH、-OR11、-CONR5R6、-(C1-C6烷基)-CO-NR5R6、-COOR7、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C1-C6)烷氧基-COOR7、-(OCH2CH2)s- O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、-SO2-NR5aR6a、(C1-C6)烷基)磺醯基、((C1-C6)烷基)磺醯基(C1-C6)烷基-、-NH-SO2(C1-C6)烷基、NH2-SO2(C1-C6)烷基-、-N(SO2(C1-C6)烷基)2、-C(=NH)NH2、-NH-CO-(C1-C6)烷基、-NH-CO-NH2、-NH-C(=O)-NH-(C1-C6)烷基、-NH-C(=O)-(6-至14-員)芳基、-NH-C(=O)-(C1-C6)烷基-(6-至14-員)芳基、-NH-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-NH-C(=O)-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-NH-C(=O)-CH(NH2)-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C3-C12)環烷基、((C3-C12)環烷基)-(C1-C6)烷基-、-(6-至14-員)芳基、-(6-至14-員)芳氧基、-(C1-C6)烷氧基-C(O)NR5R6、-NH-(C1-C6)烷基-C(O)-NR5R6、-C(O)NH-(C1-C6)烷基-COOR7、((6-至14-員)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(5-至12-員)雜芳基、((5-至12-員)雜芳基)-(C1-C6)烷基-、-(3-至12-員)雜環、((3-至12-員)雜環)-(C1-C6)烷基-、-(7-至12-員)二環雜環、及((7-至12-員)二環雜環)-(C1-C6)烷基-；R3選自a)-H；或b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、或-(C2-C6)炔基；R4選自a)-H、-OH、鹵基、-C(鹵基)3、-CH(鹵基)2、-CH2(鹵基)、COOH、或CONH2；或b)-(C1-C5)烷基、-(C2-C5)烯基、-(C2-C5)炔基、-(CH2)n-O-(CH2)n-CH3、或-(C1-C5)烷氧基，其 中每一者隨意地經1、2、或3個獨立選出之R9基取代；R5及R6各自獨立地選自a)氫、-OH、鹵基、-C(鹵基)3、-CH(鹵基)2、-CH2(鹵基)；b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C5)烯基、-(C2-C5)炔基、-(CH2)n-O-(CH2)n-CH3、-(C1-C6)烷氧基，其中每一者隨意地經1、2、或3個獨立選自-OH、鹵基、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)環烷基、-CHO、-C(O)OH、-C(鹵基)3、-CH(鹵基)2、CH2(鹵基)、-(CH2)n-O-(CH2)n-CH3、苯基、或CONR5aR6a之取代基取代；c)-(C3-C8)環烷基、((C3-C8)環烷基)-(C1-C6)烷基-、-COOR7、-(C1-C6)烷基-COOR7、-CONH2、或(C1-C6)烷基-CONH-；d)隨意地經1、2、或3個獨立選出之R30基取代的((6-至14-員)芳基)；e)隨意地經1、2、或3個獨立選出之R30基取代的-((5-至12-員)雜芳基)；或者f)R5及R6連同彼等所連接之氮原子一起形成隨意地經1、2、或3個獨立選出之R30基取代的(3-至12-員)雜環；R5a及R6a各自獨立地選自由以下所組成之群組： a)氫、-OH、鹵基、-C(鹵基)3、-CH(鹵基)2、及-CH2(鹵基)；b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(CH2)n-O-(CH2)n-CH3、及-(C1-C6)烷氧基，其中每一者隨意地經1、2、或3個獨立選自-OH、鹵基、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)環烷基、-CHO、-COOH、-C(鹵基)3、-CH(鹵基)2、CH2(鹵基)、-(CH2)n-O-(CH2)n-CH3、及苯基之取代基取代；c)-(C3-C8)環烷基、((C3-C8)環烷基)-(C1-C6)烷基-、-COOR7、-(C1-C6)烷基-COOR7、-CONH2、及(C1-C6)烷基-CONH-；d)隨意地經1、2、或3個獨立選出之R30基取代的-(6-至14-員)芳基；e)隨意地經1、2、或3個獨立選出之R30基取代的-((5-至12-員)雜芳基)；或者f)R5a及R6a連同彼等所連接之氮原子一起形成隨意地經1、2、或3個獨立選出之R30基取代的(3-至12-員)雜環；R7各自獨立地選自由以下所組成之群組：氫、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C12)環烷基、-(C4-C12)環烯基、((C3-C12)環烷基)-(C1-C6)烷基-、及((C4-C12)環烯基)-(C1-C6)烷基-； R8各自獨立地選自H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)環烷基、-(C3-C12)環烯基、((C3-C12)環烷基)-(C1-C6)烷基-、((C3-C12)環烯基)-(C1-C6)烷基-、-C(=O)(C1-C6)烷基或SO2(C1-C6)烷基；R9各自獨立地選自-OH、鹵基、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)環烷基、-CHO、-C(O)OH、-C(鹵基)3、-CH(鹵基)2、CH2(鹵基)、-(CH2)n-O-(CH2)n-CH3、苯基、或CONR5aR6a；R11各自獨立地選自-C(鹵基)3、-CH(鹵基)2、-CH2(鹵基)、-(C2-C5)烯基、-(C2-C5)炔基、-(CH2)n-O-(CH2)n-CH3、(6-至14-員)芳基、((6-至14-員)芳基)-(C1-C6)烷基-、或(5-至12-員)雜芳基、((5-至12-員)雜芳基)-(C1-C6)烷基-，其中每一者隨意地經1、2、或3個獨立選出之R9基取代；R14各自獨立地選自-COOR7、-(C1-C6)烷基-COOR7、-C(=O)-(C1-C6)烷基-COOR7、-(C1-C6)烷基-C(=O)-(C1-C6)烷基-COOR7、CONH2、或-(C1-C6)烷基-CONH；R30各自獨立地選自COOR7、CONR5aR6a、-(C1-C6)烷基、-C(=O)、CN、-(3-至12-員)雜芳基、((3-至12-員)雜芳基)-(C1-C6)烷基-、NH2、鹵基、及((6-至14-員)芳基)-(C1-C6)烷氧基-；m為1、2、3、4、5、或6之整數；n為0、1、2、3、4、5、或6之整數； s為1、2、3、4、5、或6之整數；前提是當R4為-(C1-C5)烷氧基時，則：a)R2a及R2b不可一起形成=O；或者b)當R2b為-Z-G-R10，且-Z-G-R10為：a. OH；b. -(C1-C6)烷基；c. -(C2-C6)烯基；或d. -(C2-C6)炔基時，則R2a不可為OH；或者c)當組合-Z-G-R10為：a. OH；b. -O-C(=O)-(C1-C6)烷基；或c. -O-C(=O)-(C2-C6)烯基時，則R2a不可為H；且前提是當R4為OH時，則：a)當R2b為-Z-G-R10，且-Z-G-R10為：a. -(C1-C6)烷基；b. -(C2-C6)烯基；c. 或-(C2-C6)炔基時，則R2a不可為OH；或者b)當R2b為-Z-G-R10，且-Z-G-R10為：a. OH；b. -O-C(=O)-(C1-C6)烷基；或c. -O-C(=O)-(C2-C6)烯基 時，則R2a不可為H；且前提是當R3為(C1-C6)烷基或(C2-C6)烯基，且R4為H、OH、或(C1-C5)烷氧基時，則R2b不為：a)隨意經取代之(5-至12-員)雜芳基；b)隨意經取代之(3-至12-員)雜環；或c)未經取代之苯基或經鹵基、(C1-C6)烷基、C(鹵基)3、羥基、(C1-C6)烷氧基、(3-至12-員)雜環、或NH2取代之苯基；且前提是當R4為OH且R1為(C1-C10)烷基時，則R2a及R2b不可一起選為=O；且前提是當R4為氫且當R1及R3均為甲基時，則：a)R2a及R2b不可一起形成=O或=N-OH；或者b)如果R2a為氫時，則R2b不可為NH2或NHC(O)CH3；且前提是當R2a為H時，則R2b不可為-Z-G-R10，其中-Z-G-R10為：a)-CH2-CHR20-C(=O)R21，其中R20為H、或-(C1-C6)烷基，且R21選自由以下所組成之群組：H、-(C1-C10)烷基、-(C3-C12)環烷基、((C3-C12)環烷基)-(C1-C6)烷基-、-(6-至14-員)芳基、及((6-至14-員)芳基)-(C1-C6)烷基-；或b)-CH2-CHR20-CR22R23OH，其中R20為如上所定義者，且 R22及R23各自獨立地選自由以下所組成之群組：H、-(C1-C10)烷基、((C3-C12)環烷基)-(C1-C6)烷基-、-(6-至14-員)芳基、及((6-至14-員)芳基)-(C1-C6)烷基-；或c)-CH2-CR20=CR23R24，其中R20及R23為如上所定義者，且R24選自由以下所組成之群組：H、及-(C1-C6)烷基；及其藥學上可接受之鹽及溶劑化物。
  160. 一種化合物，選自由以下所組成之群組：2-(((8-甲氧基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-亞基)胺基)氧基)乙酸；8-甲氧基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-酮肟；2-(((6R,11R)-8-甲氧基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)氧基)乙醯胺；2-(((6R,11S)-8-甲氧基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)氧基)乙醯胺；8-甲氧基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-酮-O-(2-(二乙胺基)乙基)肟；8-甲氧基-3,6-二甲基-11-亞丙基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮；4-(11,11-二羥基-8-甲氧基-6-甲基-1,2,5,6-四氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-3(4H)-基)-N,N-二甲基-2,2-二苯基丁醯胺； (6R,11S)-8-甲氧基-N,3,6-三甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-胺；(6R,11R)-8-甲氧基-N,3,6-三甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-胺；3-(環丙基甲基)-8-甲氧基-6-甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-酮O-甲基肟；((6S,11R)-8-甲氧基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)甲醇；2-(8-甲氧基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-亞基)乙酸(Z)-乙酯；(Z)-2-(8-甲氧基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-亞基)乙酸；2-((6S,11R)-8-甲氧基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)乙酸乙酯；2-((6S,11R)-8-甲氧基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)乙酸；(E)-3-(呋喃-3-基)-N-((6R,11R)-8-甲氧基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)-N-甲基丙烯醯胺；4-((6R,11S)-11-羥基-8-甲氧基-6-甲基-1,2,5,6-四氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-3(4H)-基)-N,N-二甲基-2,2-二苯基丁醯胺；8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-酮肟； 4-(11-(羥基亞胺基)-8-甲氧基-6-甲基-1,2,5,6-四氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-3(4H)-基)-N,N-二甲基-2,2-二苯基丁醯胺；(E)-3-(呋喃-3-基)-N-((6R,11S)-8-甲氧基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)-N-甲基丙烯醯胺；4-((6R,11R)-8,11-二羥基-6-甲基-1,2,5,6-四氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-3(4H)-基)-N,N-二甲基-2,2-二苯基丁醯胺；4-((6R,11S)-8,11-二羥基-6-甲基-1,2,5,6-四氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-3(4H)-基)-N,N-二甲基-2,2-二苯基丁醯胺；(E)-3-(呋喃-3-基)-N-((2R,6R,11S)-8-甲氧基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)丙烯醯胺；(E)-3-(呋喃-3-基)-N-((2R,6R,11S)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)-N-甲基丙烯醯胺；(E)-N-乙基-3-(呋喃-3-基)-N-((2R,6R,11S)-8-甲氧基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)丙烯醯胺；4-氟-N'-((2S,6R)-8-甲氧基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-亞基)苯甲醯肼；N-((2R,6R,11S)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)-N-甲基-2-(4-(甲磺醯基)苯基)乙醯胺)； 4-(((2R,6R,11S)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)(甲基)胺基)-4-側氧基丁酸；(2R,6R,11S)-3,6-二甲基-11-(甲基(苯乙基)胺基)-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-8-醇；4-((((2R,6S,11R)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)胺基)甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯；4-((((2R,6S,11R)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)(甲基)胺基)甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯；4-(2-((6S,11R)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)乙醯胺基)苯甲酸；5-(((2R,6S,11S)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)甲氧基)菸鹼酸；5-(((6S,11R)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)甲氧基)菸鹼酸；2-(2-((6S,11R)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)乙醯胺基)苯甲酸；3-((6S,11R)-8-甲氧基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)苯甲腈；3-((6R,11S)-11-羥基-8-甲氧基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)苯甲腈；3-((6S,11R)-8-甲氧基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)苯甲酸； N-((2R,6R,11R)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)-N-甲基苯甲醯胺；3-(((6S,11R)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)甲氧基)苯甲酸；3-(((2R,6S,11S)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)甲氧基)苯甲酸；(6S,11R)-11-(3-(1H-四唑-5-基)苯基)-8-甲氧基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮；(1S)-1-(5-氯-6-(((6S,11R)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)甲氧基)吡啶-3-基)乙-1,2-二醇；4-(((6S,11S)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)甲氧基)苯甲醯胺；4-(3-((2R,6R,11S)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)-3-甲基脲基)苯甲酸；4-(3-((2R,6R,11R)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)-3-甲基脲基)苯甲酸；3-(((2R,6R,11S)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)(甲基)胺基甲醯基)苯甲酸；3-(((2R,6R,11R)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)(甲基)胺基甲醯基)苯甲酸；2-(((2R,6R,11S)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)(甲基)胺基甲醯基)苯甲酸；2-(4-(((2R,6R,11S)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六 氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)胺基)苯基)乙磺醯胺；2-(4-(((2R,6R,11S)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)(甲基)胺基)苯基)乙磺醯胺；4-((6S,11R)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-甲醯胺基)苯甲酸；2-(((6S,11R)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)甲氧基)異菸鹼醯胺；3-((6S,11R)-8-甲氧基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)苯甲醯胺；(2S)-1-(2-((6S,11R)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)乙醯基)吡咯啶-2-羧酸；(2R,6R,11S)-3-(環丙基甲基)-8-甲氧基-N,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-胺；(E)-N-((2R,6R,11S)-3-(環丙基甲基)-8-甲氧基-6-甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)-3-(呋喃-3-基)-N-甲基丙烯醯胺；2-(4-(((2R,6R,11S)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)胺基)苯基)乙磺醯胺；4-(((2R,6R,11R)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)(甲基)胺基甲醯基)苯甲酸；3-((6R,11R)-11-羥基-8-甲氧基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)苯甲腈；(6S,11R)-11-(3-(苄氧基)苯基)-8-甲氧基-3,6-二甲基- 1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮；3-((6R,11R)-11-羥基-8-甲氧基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)苯甲酸甲酯；3-((6R,11S)-11-羥基-8-甲氧基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)苯甲醯胺；3-((6R,11S)-11-羥基-8-甲氧基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)苯甲酸甲酯；(6R,11R)-11-(3-(1H-四唑-5-基)苯基)-8-甲氧基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-醇；(6R,11S)-11-(3-(1H-四唑-5-基)苯基)-8-甲氧基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-醇；3-((6R,11R)-11-羥基-8-甲氧基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)苯甲醯胺；3-(3-((2R,6R,11S)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)-3-甲基脲基)丙酸；(6R)-8-甲氧基-3,6-二甲基-11-(吡咯啶-1-基)-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮；1-((6R)-8-甲氧基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)哌啶-4-胺；3-((6R,11S)-11-羥基-8-甲氧基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)苯甲酸；1-(2-((6S,11R)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)乙醯基)哌啶-4-羧酸；2-(((2R,6R,11S)-3-(環丙基甲基)-8-甲氧基-6-甲基-1,2, 3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)(甲基)胺基)乙酸；1-((6R)-8-甲氧基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)哌啶-3-羧酸；2-(3,4-二氯苯基)-N-(((6S,11S)-8-甲氧基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)甲基)乙醯胺；2-(3-((2R,6S,11S)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)-3-甲基脲基)-4-甲基戊酸；(E)-N-((2R,6R,11S)-3-(環丙基甲基)-8-羥基-6-甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)-3-(呋喃-3-基)-N-甲基丙烯醯胺；3-(4-氰苯基)-1-((2R,6R,11S)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)-1-甲基脲；3-(4-氰苯基)-1-((2R,6R,11S)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)-1-甲基脲；及其藥學上可接受鹽及溶劑化物。
  161. 一種化合物，選自由以下所組成之群組：3-(4-氰苯基)-1-((6R,11R)-3-(環丙基甲基)-8-羥基-6-甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)-1-甲基脲；3-(4-氰苯基)-1-((6R,11S)-3-(環丙基甲基)-8-羥基-6-甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)-1-甲基脲； 4-(3-((6R,11S)-3-(環丙基甲基)-8-甲氧基-6-甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)-3-甲基脲基)苯甲醯胺；(E)-N-((6R,11R)-3-(環丙基甲基)-8-羥基-6-甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)-3-(呋喃-3-基)-N-甲基丙烯醯胺；4-((2R,6R,11S)-11-(3-(4-氰苯基)-1-甲基脲基)-8-羥基-6-甲基-1,2,5,6-四氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-3(4H)-基)-N,N-二甲基-2,2-二苯基丁醯胺；(E)-N-((2R,6R,11S)-3-(環丙基甲基)-8-甲氧基-6-甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)-3-(呋喃-3-基)-N-甲基丙烯醯胺；(Z)-N-((2R,6R,11S)-3-(環丙基甲基)-8-甲氧基-6-甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)-3-(呋喃-3-基)-N-甲基丙烯醯胺；3-(4-氰苯基)-1-((2R,6R,11S)-8-羥基-6-甲基-3-苯乙基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)-1-甲基脲；3-(4-氰苯基)-1-((6R,11R)-3-(環丁基甲基)-8-羥基-6-甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)-1-甲基脲；3-(4-氰苯基)-1-((6R,11R)-3-(2,3-二氟苄基)-8-羥基-6-甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)-1-甲基脲； 3-(4-氰苯基)-1-((2R,6R,11S)-3-(呋喃-3-基甲基)-8-羥基-6-甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)-1-甲基脲；3-((2R,6R,11S)-8-羥基-3,6-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲橋苯並[d]氮-11-基)-3,4-二氫喹唑啉-2(1H)-酮；及其藥學上可接受之鹽及溶劑化物。
  162. 一種藥學組成物，其包含有效量之如申請專利範圍第1至161項中任一項之化合物、或其藥學上可接受之鹽、前藥、或溶劑化物，及藥學上可接受之載體或賦形劑。
  163. 一種根據申請專利範圍第1至161項中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽、前藥或溶劑化物於製造醫藥之用途，該醫藥可用於調節細胞內類鴉片受體功能。
  164. 如申請專利範圍第163項之用途，其中該化合物調節μ-類鴉片受體功能。
  165. 如申請專利範圍第163或164項之用途，其中該化合物充作μ-類鴉片受體之激動劑。
  166. 如申請專利範圍第163或164項之用途，其中該化合物充作μ-類鴉片受體之拮抗劑。
  167. 如申請專利範圍第163項之用途，其中該化合物充作κ-類鴉片受體之激動劑。
  168. 如申請專利範圍第163項之用途，其中該化合物調節ORL-1受體功能。
  169. 如申請專利範圍第163或168項之用途，其中該 化合物充作ORL-1受體之拮抗劑。
  170. 一種製備組成物之方法，其包含將根據申請專利範圍第1至161項中任一項之化合物、或其藥學上可接受之鹽、前藥或溶劑化物與藥學上可接受之載體或賦形劑混合之步驟。
  171. 一種如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，或其藥學上可接受之鹽、前藥或溶劑化物，其係用於治療、預防或改善病況。
  172. 如申請專利範圍第171項之化合物，其中該病況為疼痛。
  173. 如申請專利範圍第171項之化合物，其中該病況為便秘。
  174. 一種根據申請專利範圍第1至161項中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽、前藥或溶劑化物於製造醫藥之用途，該醫藥可用於治療或預防病況。
  175. 如申請專利範圍第174項之用途，其中該病況為疼痛。
  176. 如申請專利範圍第174項之用途，其中該病況為便秘。
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