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TWI377943B - Aerosol suspension formulations containing tg 227 ea as propellant - Google Patents

Aerosol suspension formulations containing tg 227 ea as propellant Download PDF

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TWI377943B
TWI377943B TW094122245A TW94122245A TWI377943B TW I377943 B TWI377943 B TW I377943B TW 094122245 A TW094122245 A TW 094122245A TW 94122245 A TW94122245 A TW 94122245A TW I377943 B TWI377943 B TW I377943B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
acid
aerosol suspension
propellant gas
group
amino
Prior art date
Application number
TW094122245A
Other languages
English (en)
Other versions
TW200612945A (en
Inventor
Christel Schmelzer
Arne Froemder
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Int
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Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=35169696&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TWI377943(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from DE102004032322A external-priority patent/DE102004032322A1/de
Priority claimed from DE200510023334 external-priority patent/DE102005023334A1/de
Application filed by Boehringer Ingelheim Int filed Critical Boehringer Ingelheim Int
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Description

1377943 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於計量劑量氣溶膠之加壓氣體製劑，其中將 一醫藥組合物調配為於作為推進劑之TG 227 ea (1，1，1，2,3,3,3-七氟丙烷）或TG 134a(l，l，l，2-四氟乙烷）中之 、 — 懸、浮液，及係關於其用於製備醫藥組合物之用途》本發明 t---- 較、佳係關於一種吸入性氣溶膠。 【先前技術】 自從人們對可能破壞臭氧之某些氯氟烴進行公開討論以 來，在用於齧藥計量劑量氣溶膠之替代推進劑之領域已做了 大量工作。自20世紀90年代早期，人們即已知推進劑氣體 TG 227 ea或TG 134 a可作為替代推進劑氣體用於氣溶膠。 現已驚奇地發現，若推進劑氣體或推進劑氣體混合物中 含有一定量之水’則可穩定含有活性物質懸浮粒子及作為 推進劑之丁G 227 ea或TG 134 a的推進劑氣體調配物。 【發明内容】 本發明之推進劑調配物使用TG 227 ea及/或TG 134 a作 為推進劑氣體，其可視情況與一種或多種其他推進劑氣體 混合’該等其他推進劑氣體較佳選自丙烷、丁烷、戊烷、 二甲基醚、CHC1F2、CH2F2、CF3CH3、異丁烷 '異戊烷及 新戊院。 本發明之較佳懸浮物係彼等僅含有TG 227 ea或僅含有 、TG 1 34 a作為推進劑氣體之懸浮液。 倘右本發明之懸浮調配物使用推進劑氣體TG 227 ea與 102784.doc 1377943 TG 134 a之混合物，則該等懸浮調配物中所使用之該兩種 推進劑氣體之重量比例可自由變化，但必須存在TG 227 ea。 在具有一種或多種其他推進劑氣體（選自丙烷、丁烷、 戊烷、二甲基醚、CHC1F2、CH2F2、CF3CH3、異丁烷、異 戊烷及新戊烷）之混合物中，該其他推進劑氣體組份之比 例係較佳少於60%，較佳少於40%且最佳少於3〇%。 所使用之活性物質較佳係於其粒子結構中併入或結合一 個或多個水分子之活性物質。水與活性物質之粒子之混合 不僅僅是物理上之混合》較佳地，活性物質之粒子係晶體 且該水係結晶水或錯合鍵結水或以其他化學方式結合之 水，例如水合物。該水併入形式下文亦稱為以化學方式結 合之水。在該等情況下，水通常亦影響活性物質分子之結 晶結構。 較佳使用藉由吸入方式生效之化合物，從而使本發明之 懸浮調配物較佳欲用作吸入劑。 在這種情況下，特別佳者係選自下列之醫藥組合物：抗 膽鹼劑、倍他米美類藥物（betamimetics)、類固醇、磷酸二 醋酶IV抑制劑、LTD4_持抗劑及EGFR•激酶抑制劑、抗過敏 劑、麥角鹼衍生物、曲坦類藥物（triptanes)' CGRP拮抗劑、 磷酸二酯酶-V抑制劑，及該類活性物質之組合，例如倍他 米美類藥物加抗膽鹼劑或倍他米美類藥物加抗過敏劑。若 為組合形式，則至少一種活性物質含有以化學方式結合之 水。較佳使用呈單一製劑或組合製劑形式的含有抗膽鹼劑 之活性物質。 102784.doc 1377943 該等活性成份或其鹽之特定實例如下： 所使用之抗膽鹼劑係較佳選自癌托溴敍（tiotropium bromide)、氧托溴敍（oxitropium bromide)、氟托溴敍 (flutropium bromide)、異丙托漠敍（ipratropium bromide)、
格隆敍鹽（glycopyrronium salts)、曲司氯敍（trospium chloride)、托特羅定（tolterodine)、2,2-二苯基丙酸托品醇酯 甲溴、2,2-二苯基丙酸東莨菪醇酯曱溴、2-氟-2,2-二苯基乙 酸東莨菪醇酯甲溴、2-氟-2,2-二苯基乙酸托品醇酯甲溴、 3,3’，4,4’-四氟二苯基乙醇酸托品醇酯甲溴、3,3，，4,4’-四氟 二苯基乙醇酸東莨菪醇酯甲溴、4,4，_二氟二苯基乙醇酸托 品醇酯甲溴' 4,4’-二氟二苯基乙醇酸東莨菪醇酯曱溴、3,3，_ 二氟二苯基乙醇酸托品醇酯甲溴、3,3，_二氟二苯基乙醇酸 東莨宕醇酯甲溴、9-經基-芴-9-曱酸托品醇酯甲溴、9_氟- 芴-9-甲1托。π醇酯曱〉臭、9-經基-芴_9-曱酸東莨菪醇酯甲 肩、9-氟_芴-9-甲酸東莨菪醇酯曱溴、9_甲基-芴_9·甲酸托
品醇酯曱溴、9-甲基-苟曱酸東莨菪醇酯甲溴、二苯基乙 醇酸環丙基托㈣”臭、2,2_二苯基丙酸環丙基托品酷甲 溴、9-羥基-咕噸-9·甲酸環丙基托品酯甲溴、9_曱基_苗_9_ 碳酸環丙基托品酿甲漠、9_甲基+頓甲酉复環丙基托品酿 甲溴、9-羥基-芴-9-曱酸環丙基托品酯曱溴、4,4 二氟二 苯基乙醇酸甲基環丙基托品酯甲溴、9、,_ 曰T廣羥基-咕噸-9-甲酸托 品醇酯曱溴、9-羥基-咕噸_9_曱酸東笛 T义果良宕酵酯曱溴、9-曱基 占噸-9-曱酸托品醇酯曱溴、9_甲其 Τ基占噸-9-甲酸東莨菪醇 酿曱漠、9-乙基-〇占4頁_9·甲醅杯。妒 f S文栉。口知酯甲溴、9·二氟曱基_ 102784.doc 1377943 咕嘴-9-甲酸托品醇酯甲溴及9-經基甲基-咕嘲·9-甲酸東莫 菪醇酯甲溴，視情況呈其消旋物、對映異構體或非對映異 構體形式且視情況呈其溶劑合物及/或水合物形式。 可使用之倍他米美類藥物係較佳選自沙丁胺醇 (albuterol)、班布特羅（bambuterol)、比托特羅（bitolterol)、 溴噁特羅（broxaterol)、卡布特羅（carbuter〇i)、克侖特羅 (clenbuterol)、非諾特羅（fenoterol) ' 福莫特羅（f〇rm〇ter〇1)、 鲁海索那林（hexoprenaline)、三丁喘寧（ibuterol)、異他林 (isoetharine)、異丙腎上腺素（iSOprenaijne)、左旋沙丁胺醇 (levosalbutamol)、馬布特羅（mabuterol)、美盧君 (meluadrine)、間羥異丙腎上腺素（metapr〇teren〇1)、奥西那 林（orciprenaline)、吡布特羅（pirbuter〇i)、丙卡特羅 (procaterol)、瑞普特羅（reproterol)、利米特羅（Hmiter〇1)、 利托君（ritodrine)、沙莫特羅（saimeterol)、曱氧苯舒喘甯、 索特瑞醇（soterenot)、磺特羅爾、噻拉米特（tiaramide)、間 _ 罗5第一 丁基月上腺素、托魯特羅爾（tolubuterol) ' CHF-1035、HOKU-81、KUL-1248 ' 3-(4-{6-[2-經基-2-(4- 羥基-3-羥基曱基-苯基）-乙基胺基；|·己基氧基卜丁基）_苯磺 醯胺、5-[2-(5,6-二乙基-二氫節_2-基胺基）_ι·經基·乙基] 羥基-1H-喹啉-2-酮、4-羥基·7-[2-{[2-{[3-(2-苯基乙氧基） 丙基]磺醯基}乙基]-胺基}乙基]_2(3Η)-苯并噻唑酮、^(2· 氟-4-羥基苯基）-2-[4-(1-苯并咪唑基）_2_曱基_2 丁基胺基] 乙醇、1-[3-(4-曱氧基苄基-胺基）_4_經基苯基卜2_[4_(1苯并 咪唑基）-2-曱基-2-丁基胺基]乙醇、卜口化、羥基·3氧代 102784.doc 1377943 -4H_ 1，4-苯并噁嗪·8·基]-2-[3-(4-N，N-二曱基胺基笨基）·2_ 曱基-2-丙基胺基]乙醇、Η2Η·5羥基·3氧代_4ηι，4·苯并 。惡嘻-8-基]-2-[3-(4·甲氧基苯基）·2·曱基_2_丙基胺基】乙 醇、W2H-5-羥基-3-氧代_4Η_Μ_笨并噁嗪_8•基]·2[3·(4· 正丁基氧基笨基）-2·甲基_2_丙基胺基]乙醇' 1[2Η 5羥基 -3-氧代-4Η-1，4-苯并嚼嗪_8_基]·2_{4_[3_(4_甲氧基苯 基Η，2,4·三唑-3-基]-2•甲基丁基胺基}乙醇、5羥基 -8-(1-羥基-2-異丙基胺基丁基）_2Η_14_笨并噁嗪_3 (4Η)· 酮、1-(4-胺基-3-氣-5-三氟甲基苯基）_2_第三丁基胺基）乙醇 及1-(4-乙氧基羰基胺基_3_氰基·5·氟苯基）_2 (第三丁基胺 基）乙醇，視情況呈其消旋物、對映異構體或非對映異構物 形式且視情況呈其醫藥上可接受之酸加成鹽、溶劑合物或 水合物形式。 可使用之類固酵係較佳選自潑尼松龍（predniso〗〇ne)、潑
尼松（prednisone)、丙酸布替可特（butixocortpropionate)、 RPR-106541 、I 尼縮松（fiunis〇Hde)、倍氣米松 (beclomethasone)、去炎松、布地奈德（budesonide)、氟替卡 松（fluticasone)、莫米松（mometasone)、環索奈德 (ciclesonide)、羅氟奈德（rofleponide)、St-126、地塞米松 (dexamethasone)、（S)-氟甲基 6α，9α·二氟-17oc-[(2-呋喃基幾 基）氧基]-11β-羥基-16α-曱基-3-氧代-雄甾烷-1，4-雙烯-1 了β_ 硫代羰酸酯，（S)-(2-氧代-四氫-呋喃-3S-基）6α，9α-二-氟
I -11β -經基-16ά-曱基-3 -氧代-17α-丙醯氧-雄固-1，4 -二稀 -17β·硫代缓酸醋及替普多醇（etiprednol)-二氣乙酸鹽 102784.doc -10- 1377943 (BNP-166)，視情況呈其消旋物、對映異構體或非對映異構 體形式且視情況呈其鹽及衍生物、溶劑合物及/或水合物形 式。 可使用之PDE IV抑制劑係較佳選自恩丙茶鹼 (enprofyllin)、茶驗、羅乳斯特（r〇fiumiiast)、西洛司特 (cilomilast) > CP-325,366 ^ BY343 ^ D-4396 (Sch-351591). AWD-12-281 (GW-842470)、N-(3,5-二氯-1-氧代-吡啶 基）-4-二氟曱氧基·3-環丙基甲氧基苯甲醯胺、NCS_613、普 馬芬群（pumafentine) ' (-)p-[(4aR*，l〇bS*)-9-乙氧基 -1，2,3,4,43，101)-六氫-8-曱氧基-2_甲基苯并[3][1，6]喑啶_6- 基]-N，N-二異丙基苯甲醯胺、苯曱基）_私[(3_ 環戊基氧基）-4-曱氧基苯基]-2-。比咯烷酮、3-(環戊基氧基_4-曱氧基苯基）-1-(4-Ν··[Ν-2-氰基-S-曱基-異硫脲基]苄基）_2· 比咯烷酮、順[4-氰基-4-(3-環戊基氧基-4-甲氧基苯基）環己 烷-1-羧酸]、2-羰甲氧基-4」氰基-4-(3-環丙基甲氧基-4·二氟 甲氧基苯基）環己烷-1-酮、順[4-氰基-4-(3-環丙基甲氧基-4- \ . 二氟甲氧基笨基)環己烷-1-醇]、（R)-(+)-乙基[4-(3-環戊基 • . 氧-4-曱氧基苯基）》比咯烷-2-基亞基]乙酸酯、（SH:,)-乙基 [4-(3-環戊基氧基-4-甲氧基苯基）吼咯烷-2-基亞基].乙酸 酯、CDP840、Bay-198004、D-4418、PD-168787、t-440、 t-2585、沙羅茶驗（arofyllin)、阿替佐南（atizoram)、 V-1 1294A、Cl-1018、CDC-801、CDC-3052、D-22888、 YM-5'8 997、Z-15370、9-環戊基-5,6-二氫-7-乙基-3-(2-噻吩
I 基）-9H-吡唑並[3,4-c]-l，2,4-三唑並[4,3-a]吡啶及9-環戊基 102784.doc 1377943 _5,6-二氫-7-乙基-3-(第三丁基）·9Η-吡唑並[3,4-(：]-1,2,4-三 唑並[4,3-a]吡啶，視情況呈其消旋物、對映異構體或非對 映異構物形式且視情況呈其醫藥上可接受之酸加成鹽、溶 劑合物及/或水合物形式。 可使用之LTD4-拮抗劑係較佳選自孟魯司特' H((R)-(3-(2-(6,7-二氣-2_啥#基）乙烯基）苯基）3_(2(2, 基·2-丙基）苯基）硫代）甲基環丙烷乙酸、 φ H((1(R)-3(3-(2-(2,3-二氯噻吩並[3,2-b]吡啶 基）_(E)_ 乙 烯基）苯基）-3-(2-(1-羥基_丨_曱基乙基）苯基）丙基）硫代）甲 基）環丙烷乙酸、普侖司特（pranlukast)、紮魯司特 (zafidukast)、[2_[[2·(4-第三丁基_2_噻唑基）5苯并呋喃基] 氧基曱基]笨基]乙酸、MCC-847 (ZD-3523)、ΜΝ-001、 MEN-91507 (LM_1507)、VUF_5〇78、vuf k_87〇7 及 L-733321，視情況呈其消旋物、對映異構體或非對應異構 體形式，視情況呈其醫藥上可接受之酸加成鹽形式及視情 ^ 况呈其鹽及衍生物、溶劑合物及/或水合物形式。 可使用之EGFR-激酶抑制劑係較佳選自西土西單抗 (cetuximab)、曲司佐單抗（trastuzumab)、ABx egf、 ICR 62 4-[(3-氣-4-氣苯基）胺基]_6-{[4-(嗎琳冰基）小氧代 -2-丁烯-1-基]胺基卜7_環丙基甲氧基喹唑啉、4·_·(卜苯 基-乙基）胺基]嗎啉·4_基）小氧代I 丁烯小基]胺 基}-7-環戊基氧基·喹唑啉、4·[(3·氣_4_氟· 基]-6-{[4-((叫6_曱基_2_氧代_嗎琳_心基）小氧代_2_丁稀小 基]胺基}-7-[(SH四氫咳喃-3.基）氧基]+坐琳、4[(3氯_4_ 102784.doc -12· 1377943 氣-笨基）胺基甲基_2·氧代嗎啦·4基）乙 基]-7-曱氧基-啥。坐琳、4·[(3·氯_4_氣苯基 基]-6-({4·[Ν-(2-甲氧基-乙基）·Ν•甲基、胺基]]氧代 歸-l-基}胺基）小環丙基甲氧基·啥㈣、4[(r)·⑴笨基· 基）胺基]-6-({4-[N-(四氫-比味|基）·Ν甲基胺基] I 丁烯-〗-基}胺基）-7-環丙基甲氧基—啥嗤琳、4[(3•氣^ 氟苯基）胺基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基）N甲基胺旯j 氧代-2-丁烯-丨-基}胺基）-7-環戊基氧基_喹唑啉 氟苯基）胺基]-6-{[4-(N，N-二甲基胺基）j氧代·2 丁 ： 基]胺基}-7-[(RH四氫咬痛_2·基）甲氧基卜啥㈣、4=小 炔基-苯基）胺基]-6,7-雙-(2-甲氧基_乙氧基）_喹唑啉乙 4-[(r)-(i-苯基·乙基）胺基].6·(4•經基苯基㈣4 [2,3-d]M、3·氰基-4-[(3_氯_4_“基）胺基沁· ❹ 二甲基胺基）·！·氧代_2_ 丁稀•基]胺基}_7_乙氧基_喧琳、 4-[(R)-(l-苯基-乙基）胺基]_6_{[4_((κ) 6 甲基 _2·氧 -4-基）]-氧代丁稀]基]胺基卜7·甲氧基，唾琳代 氣-4-氟笨基）胺基]_6_{[4_(嗎啉_4_基- -丁缔-1 -其1 胺基}-7-[(四氫呋喃_2_基）甲氧基]_喹唑啉、4 _ 土 苯基）胺基]-6-{[4_(5,5_二曱基_2_氧代_嗎啉_ 炔基 *^^ ) · 1 ·童 /fjr -2-丁稀-1-基]胺基}•啥唾琳、4[(3氣代+氣代笨 基]-6-{2-[4-(2-氧代_嗎啉·4_基）_旅啶小基]•乙氡義土7 氧基-喹唑啉、4、[(3-氯I氟苯基)胺基]反·4·: }二： 烧小基氧基”、甲氧基-州，氣+氣-;基;胺 基]-6-(反·4-曱境磺酿基胺基-環己烧小基氣基）巧_甲氧某_ 102784.doc -13· 1377943 喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]-6-(四氫°比喃-3-基氧 基）-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-{1-[(嗎 啉-4-基）羰基]-哌啶_4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氣 -4-氟-苯基）胺基]_6_(哌啶_3_基氧基）_7-曱氧基-喹唑啉、 4-[(3 -氣-4 -氟-苯基）胺基]_6-[1-(2 -乙醢基胺基·乙基）-fl底咬 •4-基氧基]-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺 基]-6-(四氫吡喃-4-基氧基）-7-乙氧基-喹唑啉、4-[(3-氣-4· 氟·苯基）胺基]-6-·{反-4-[(嗎琳-4·基）幾基胺基]-環己燒-1-基氧基}-7·曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺 基]-6-{1-[(哌啶-1-基）羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹 唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(順-4-{N-[(嗎啉-4-基） 羰基]-Ν-曱基·胺基}-環己烷-1-基氧基）-7-甲氧基-喹唑啉、 4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-(反-4-乙烷磺醯基胺基-環己烷 -1-基氧基）-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺 基]-6-(1-甲烷磺醯基-哌啶-4-基氧基）-7-(2-甲氧基-乙氧 基）-啥σ坐琳、4-[(3 -氣-4 -氟-苯基）胺基]_6-[1-(2 -甲氧基-乙酿 基）-哌啶-4-基氧基]-7-(2-甲氧基-乙氧基）-喹唑啉、4-[(3-乙 块基-苯基）胺基]-6-(四氫°夫°南基氧基]甲氧基-嗤。坐 啉、4-[(3-氯-4-|ι-苯基）胺基]_6-(順-4-{N-[(哌啶-1-基）幾 基]-N-甲基-胺基}-環己烷-1-基氧基）-7_甲氧基-喹唑啉、 4-[(3-氯-4-H-苯基）胺基]-6-{順-‘[(嗎琳-4-基）幾基胺基]-環己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹吐淋、4_[(3~氣-4-氟-笨基） 胺基]-6-{卜[2-(2-氧代°比咯啶_1_基）乙基]-哌啶-4-基氧 基}-7 -曱氧基-啥嗅琳、4-[(3 -乙快基_本基）胺基]-6-(1-乙酿 102784.doc -14- 1377943 基-°瓜咬-4-基氧基）-7-甲氧基-喧唾琳、4-[(3 -乙快基-苯基） 胺基]-6-(1- f基-哌啶_4_基氧基）-7-甲氧基·喹唑啉、4-[(3-乙’無基-苯基）胺]甲故確醯基_0底咬_4_基氧基）_7_曱氧 基-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟·苯基）胺基]-6-(1-曱基·哌啶_4-基 氧基）-7(2-曱氧基-乙氧基）_啥β坐琳、4·[(3_乙炔基_苯基）胺 基]-6-{1-[(嗎琳-4*基）叛基]·ι>底咬_4-基氧基}-7-甲氧基_喧 唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基μ6_{1_[(Ν·甲基_Ν·2_甲氧基 $ 乙基-胺基）幾基]-娘咬_4·基’氧基}_7_曱氧基-啥唾啉、4_[(3· 氣-4-氟-苯基）胺基]_6-(1_乙基-哌啶·4-基氧）·7-曱氧基-喹 °坐淋、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]·6-[順_4-(N-甲烷磺醯基_N-曱基-¾c基）·環己燒-l-基氧基]_7-甲氧基-啥n坐琳、4_[(3-氯 -4-氟-苯基）胺基]-6-[順-4-(Ν-乙醯基-Ν-曱基-胺基）·環己烷 •1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4_[(3_氣—4_氟-苯基）胺 基]-6-(反-4-甲基胺基-環己烷_丨_基氧基）_7_曱氧基喹唑 琳 4-[(3 -氯-4-敗-苯基）胺基]·6_[反·4_(Ν-甲.院續醯基_n_ ^ 甲基-如基）·環己烧-1·基氧基]-7-甲氧基-喧。坐琳、4-[(3 -氯 -4-氟-苯基）胺基]_6-(反-4-二甲基胺基-環己烷_丨_基氧）_7_ 曱氧基-喹唑啉、4·[(3·氣-4-氟-苯基）胺基]_6_(反_4_{Ν·[(鳴 琳斗基）幾基]-Ν-Τ基-胺基}-環己烷基氧基）_7_甲氧基_ 喹唑啉、4-[(3-氣-4·氟-苯基）胺基]-6·[2·(2,2·二曱基_6_氧代 -嗎啉-4-基）-乙氧基]_7_[(s)_(四氫呋喃_2_基）甲氧基]喹唑 啉、4·[(3-氯-4·氟-苯基）胺基]-6-(1-甲烷磺醯基_哌啶_4_基 氧基曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]_6_(1_氛 基-哌啶-4-基氧基）-7·甲氧基_喹唑啉及4_[(3_氣_4_氟苯基） 102784.doc •15. 1377943 胺基]-6-{l-[(2-甲氧基乙基）羰基]-哌啶-4-基氧基卜7_曱氧 基-喹唑啉，視情況呈其消旋物、對映異構體或非對映異構 體形式，視情況呈其醫藥上可接受之酸添加鹽、溶劑合物 及/或水合物形式。
該等化合物能與醫藥上可接受之酸形成的酸加成鹽係 指’舉例而言，選自下列之鹽：氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、氣 碘酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、氫化甲烷磺酸鹽、次硝酸 鹽、氫化馬來酸鹽、氫化乙酸鹽、氫化苯甲酸鹽、氫化檸 才蒙酸鹽、氫化富馬酸鹽、氫化酒石酸鹽、氫化草酸鹽、氫 化琥珀酸鹽、氫化苯曱酸鹽及氫化對曱苯磺酸鹽，較佳係 氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、 氫化富馬酸鹽及氫化甲烷磺酸鹽。 抗過敏劑之實例係：色甘酸二鈉、奈多羅米（ned〇cr〇n^)。 麥角驗之實例係：二氫麥角胺、麥角胺。 適宜於吸入之物質之實例包括含有上述活性物質及其 鹽、醋及該等活性物質、其鹽及酷之組合㈣藥組合物。 最終製射懸浮藥物之比例係介於〇〇〇1與5%之間，較佳 0.005至3%之間，特別為〇 〇1至2%。所加入表面活性劑之量 係自〇.〇】至，較佳〇 〇5至5%，特別為〇 〇5至3⑽=重 量百分比）。 八若為異丙托漠錄單水合物，則本發明之懸浮物較佳含有 =請1至1 %之間，特別至G篇之異丙托錄。根據 — .01至〇.1/〇異丙托銨之懸浮物。 若為沙丁胺醇及其豳，&丨士找0 、I則本發明之懸浮物較佳含有介於 102784.doc 1377943 0.005至5/〇之間且特別是〇 〇25至2 5❶之沙丁胺醇。根攄本 發明特別佳者係含有〇 〇5至1%沙丁胺醇之懸浮物。 方為嗔托廣敍單水合物’則本發明之懸浮物較佳含有介 於〇.001至1%之間且特別是0.0012至0.8%之嗟托姜安。根據本 發明較佳者係含有〇·002至且特別佳地0.008至0.4%噻 托敍之懸浮物。 * 所有活性物質（例如噻托銨或異丙托銨）在每一狀況下係 指游離銨陽離子。本發明之推進劑氣體懸浮物之特徵係其 含有呈結晶單水合物形式之噻托銨或異丙托銨。因此，本 發明較佳關於含有結晶噻托溴銨單水合物或異丙牦溴銨單 水合物之懸浮物。 含有0_001至0.62%且特別佳地0·002至〇 5及尤其最佳地 0.002至0.06之結晶噻托溴銨單水合物之噻托溴銨單水合物 懸浮物特別令人關注。 於本發明範圍内規定之百分比含量始終係質量百分比。 倘若嗟托敍之質量含量以質量百分比表達，則較佳於本發 明範圍内使用之結晶噻托溴銨單水合物之相應數值可藉由 乘以轉換因數1.2495獲得。此同樣適用於異丙托錢。 倘若使用無水推進劑氣體，則可根據本發明向無水推進 劑氣體中加入少量水。然而，根據本發明亦可使用含水之 推進劑氣體’使用時推進劑氣體具有特定之水含量。最終 懸浮調配物中加入或存在之水不同於活性物質或賦形劑之 一中以化學方式結合之水。在本發明之範圍内，該非以化 學方式結合之水亦指游離水’以將其與在分子上或化學上 102784.doc •17· 1377943 結合至活性物質之水區別。 已發現，當水含量過低時活性物質之懸浮粒子會發生變 化。另-方面，已發現倘若水含量過高，則粒徑會發生變 化。可分別確定每種物質之最佳水含量。已發現，一般而 &，推進劑氣體TG 227 ea或TG 227 ea與選自丙烷、丁烷、 戊烷、二曱基醚、chcif2、CH2f2、CF3CH3' 異丁烷、異 戊烷及新戊烷之推進劑氣體之混合物中之較佳水含量係 至1000 PPm，特別佳係50至5〇〇ppm，且尤其最佳之水含量 係 100至 450 ppm。 若為含有異丙托溴銨單水合物及推進劑氣體tg Μ? α之 調配物，則該調配物之最佳水含量係介於2〇與5〇〇卯爪之 間，且水含量特別佳係介於5〇與3ppm之間。 若為》塞托/臭錄單水合物，則較佳水含量與嘴托溴敍單水 合物之水含量相當。最佳範圍係介於5〇與23〇沖⑺之間。 亦已發現，推進劑氣體TG 134a或TG 134a與選自丙烷、 丁烷、戊烷、二甲基醚、CHC1F2、CH2f2、Cf3CH3、異丁 烷、異戊烷及新戊烷之推進劑氣體之混合物中之較佳水含 量係介於30與4000 ppm之間，特別佳係介於〗5〇與2〇〇〇 ppm 之間且尤其最佳係介於35〇與17〇〇叩111之間。 若為含有異丙托銨單水合物及推進劑氣體TG 134 a之調 配物’則該調配物之最佳水含量係介於7〇與18〇〇沖加之 間’特定言之’該水含量係介於1 8〇與丨3〇〇 ρρηι之間。 右為嗟托錄單水合物，則較佳水含量類似於異丙托溴銨 之較佳水含量。最佳範圍係介於1 80與900 ppm之間。 102784.doc •18- 1377943 倘右使用推進劑氣體TG 134 &與丁(3 227 ea之混合物則 較么水含里可藉由該兩種推進劑氣體之混合比率獲得。 根據本發明，倘若推進劑氣體、推進劑氣體混合物或調 配物除與活性物質以化學方式結合之水外不含有任何水 (游離水）’則向推進劑氣體或最终氣體懸浮物中加入該等量 之水。於該方法中，可於醫藥懸浮物製備之前已向推進劑 氣體中加入水，或可先使用無水推進劑氣體或推進劑氣體 混合物製備醫藥懸浮物，繼而加入相應量之水。 以ppm給出之量係基於作為參考量之液化推進劑。 在本發明之範圍内’術語懸浮調配物可代替術語懸浮物 使用。在本發明範圍内兩個術語係可視為等同的。 本發明之含有推進劑之吸人性氣辱膠或懸浮調配物亦可 含有其他成份’例如表面活性劑、佐劑、抗氧化劑或調味 劑0 視情況存在於本發明懸浮物中之表面活性劑係較佳選自 由以下物質組成之群：聚山梨醇酯2〇 '聚山梨醇酯⑼、 Myvacet 9-45、Myvacet 9·〇8、肉豆莲酸異㈣、油酸、丙 二醇、聚乙二醇、玻雷吉（Brij)·、油酸乙_、三油酸甘_、 單月桂酸甘油酉旨、甘油單油酸醋、單硬脂酸甘油醋、單乾 麻酸甘油酯 '十六烷基醇、硬脂醇、十六烷基吡啶氣銨、 嵌段聚合物、天然油、乙醇及以醇1佳使用上述懸浮 佐劑中之聚山_20、聚山梨醇㈣、Μ、 Myvacet請或肉豆蔻酸異丙酯。最佳使用9七或 肉豆蔻酸異丙酯。 ’ I02784.doc -19、 1377943 倘若本發明之懸浮物含有表面活性劑，則該等表面活性 劑之i較佳係〇 · 〇 〇 〇 5至1 %，特別佳係〇 〇 〇 $至〇 5 % » 本發明之懸浮物中視情況含有之佐劑係較佳選自以下物 質組成之群：丙胺酸、白蛋白、抗壞血酸、天東甜素、甜 菜鹼、半胱胺酸、磷酸、硝酸、鹽酸、硫酸及檸檬酸。較 佳使用抗壞血酸、磷酸、鹽酸或檸檬酸，最佳使用鹽酸或 檸檬酸。 倘若本發明之懸浮物中存在佐劑，則該等佐劑之用量較 佳係0·0001至u %，較佳〇._5至0.1 %，特別佳係0.001 至〇.〇1 %，而根據本發明尤其重要之量係〇〇〇1至〇〇〇5 %。 本發明之懸浮物中視情況含有之抗氧化劑較佳選自由以 下物質組成之群：抗壞血酸、檸檬酸、乙二胺四乙酸鈉、. 乙二胺四乙酸、生育酚、丁羥基甲苯、丁羥基'丁羥基菌 香醚及棕櫊酸抗壞血酯，較佳使用生育酚、丁羥基甲苯' 丁羥基g香醚或棕搁酸抗壞血酯。 本發明之懸浮物中視情況含有之調味劑較佳選自由以下 物質組成之群：薄荷、糖精、DentGmi_、天冬甜素及香 精油（例如肉桂、大菌香、薄荷醇、樟腦），特別佳係薄荷或 Dentomint®。 對於以吸入方式施藥，重要的是提供呈極微細形式之活 性物質。為違此目的，既可藉由研磨（微粉.化）亦可使用先前 技術中已知之其他方法⑽如沉殿，喷霧乾燥）獲得呈微細形 式之活性物質。此項技術中已知微粉化活性物質之方法。 微粉化後該活性物f較佳具有〇5至職米之平均教徑，較 I02784.doc •20· 佳1至6微米，特別佳為丨.5至5微米。較佳至少50%，較佳至 少6〇%’特別佳至少7〇%之活性物質粒子具有處於上述奸 祀圍之粒徑。特別佳至少8〇%，最#至少9〇%之活性物質粒 子具有處於上述粒徑範圍之轉徑。 已驚奇地發現亦可製備除上述推進劑氣體之外僅含有一 種或多種活性物質而不含有其他添加劑之懸浮物。因此， 本發明之另-態樣係關於僅含有一種或多種活性物質且無 g 其他添加劑之懸浮物。 ’… 可使用該技術中已知之方法製備本發明之懸浮物。為 此，將§亥懸浮物之会且份叙—^ 一、 、 ，且伤與種或多種推進劑氣體（視情況於 低/Jtt下）混合並裝入適宜容器中。 可使用此技術中已知之吸人器（帅1=加壓計量劑量吸 入器）施與上述含有推進劑之本發”浮物。因&，本發明 ^心樣係關於如上文所述之與-個或多個適於該等懸 子物之吸入器聯合之呈懸浮物形式之醫藥組合物。此外， _本發明係關於吸入器，該等吸入器之特徵係其含有上文所 述之本發明之含有推進劑之懸浮物。 本發明亦關於裝備有於使用前根據水含量調節之適宜氣 間之谷器（例如吸收盒）。該容器可用於適宜之吸入器且含有 本發明之上述含有推'進劑之懸浮物。此項技術中已知 適宜之容器（例如吸收盒）及用本發明之含有推進劑之 物填裝該等吸收盒之方法。 鑒於抗膽鹼劑之醫藥活性，本發明亦係關於本發明懸浮 物於製備吸入式或經鼻施與之醫藥組合物的用途，較佳於 102784.doc 21 u//943 製備一用於吸入性治療或經鼻治 效之疾病之醫藥組合物的用途。 療其中抗膽驗劑 可產生療 特別佳地，本發明亦關於本發明懸浮物於製備一用於吸 入性治療呼吸道疾病（較佳哮喘病紅咖）、㈣液阻塞 症、纖维性囊腫；以及㈣性疾病（例如疼痛、偏頭痛 '高 血壓、勃起障礙）之醫藥組合物的用途。 【實施方式】
以下實例用&以例示方式更詳細地闡釋本發明而非將本 發明限於該等實例内容。 調配物之實例 異丙托漠敍單水合物 0.03重量％ 非諾特羅氫溴酸 0.07重量0/〇 — Myvacet型9-08(乙醯化單甘油酯） 0.4重量％ — TG 227ea 99.5重量％ 總量 100 重量 ％(15.9 克） 2. 一. 異丙托溴錢單水合物 0.03重量％ — 非諾特羅氫溴酸 0.07 重量 °/〇 — 肉豆蔻酸異丙酯 0.4重量％ — TG 227ea 99.5重量％ 總量 100 重量 ％ (15.9克) 3. — 異丙托溴銨單水合物 0.03重量％ 102784.doc • 22· 1377943 一 非諾特羅氫溴酸 0.07重量％ — Tween 20 0.4重量％ — TG 227ea 99.5重量°/〇 總量 Λ 100 重量。/0(15.9 克) 4. 異丙托溴銨單水合物 0.03重量％ _ 非諾特羅氫溴酸 0.07重量％ _ Tween 80 0.4重量％ — TG 227ea 99.5重量％ 總量 100重量％ (15.9克) 5. 異丙托溴銨單水合物 0.03重量％ _ 非諾特羅氫溴酸 0.07重量％ — 肉豆蔻酸異丙酯 10.00重量％ — TG 227ea 89.90重量％ 總量 100 重量 ％ (15.9克) 6. 異丙托漠敍單水合物 0.03重量％ — 非諾特羅氫溴酸 0.07重量％ — 肉豆蔻酸異丙酯 10.00重量％ — 大豆卵填脂 0.004重量％ 一 TG 227ea 89.9重量％ 總量 100重量％ (15.9克) 102784.doc -23 - 1377943
一 異丙托溴銨單水合物 0.03重量％ 一 沙丁胺醇硫酸酯 0.19重量％ 一 Tween 20 0.4重量°/〇 一 TG 227ea 99.38重量％ 總量 100重量。/。（15.9克) 8. 異丙托溴銨單水合物 0.03重量％ 一 沙丁胺醇硫酸酯 0.19重量％ 一 TG 227ea 99.78重量％ 總量 100重量％(15.9 克) 調配物實例1至8較佳含有介於50至300 ppm間之水。 9. 異丙托溴銨單水合物 0.04重量％ 一 沙丁胺醇硫酸酯 0.21重量％ 一 TG 134a 99.75重量％ 總量 100重量％(14.8 克) 調配物實例9可含有介於200至1000 ppm間之水。 102784.doc 24-

Claims (1)

1377943 中文申請專利範 说 槪 一種吸入用之含有推進劑之氣溶膠懸浮物，其含有具有 以化學方式結合之水之活性物質粒子 '至少85重量％的 TG 227 ea推進劑氣體或呈與至少一種其他推進劑氣體混 合形式之TG 227 ea，該至少一種其他推進劑氣體係選自 丙烷、丁烷、戊烷、二甲基醚、CHC1F2、CH2F2, CF3CH3. 異丁烷、異戊烷及新戊烷，該氣溶膠懸浮物之特徵為其
十、申請專利範圍： 除了含有與選自噻托溴銨單水合物之該活性物質以化學 方式結合之水外還含有額外游離水，且其中該調配物之 水含量係介於50及230 ppm，且該活性物質之量係介於 0.001與5%之間。 2.如明求項1之氣溶膠懸浮物，其中該活性物質之量係〇 〇〇2 至3%。 3.如請求項2之氣溶膠懸浮物，其中該活性物質之量係〇 至2%。 4.如請求項1至3中任一項之氣溶膠懸浮物，其特徵在於其 含有表面活性劑（界面活性劑）、佐劑、抗氧化劑及/或調 味劑作為其他成份。 5·如請求項1至3中任一項之氣溶膠懸浮物，其特徵在於其 含有一種或多種選自下列之化合物作為表面活性劑（界面 活性劑）：聚山梨醇醋20、聚山梨醇醋8〇、Myvacet945、 Myvacet9-〇8、肉豆蔻酸異丙酯、油酸、丙二醇聚乙二 醇、玻雷吉（Brij)、油酸乙酯、三油酸甘油酯、單月桂酸 甘油酯、甘油單油酸酯、單硬脂酸甘油酯、單蓖麻酸甘 102784-1010803.doc 1377943 油酯、十六烷基醇、硬脂醇、十六烷基吡啶氣銨、嵌段 聚合物、天然油 '乙醇及異丙醇。 6. 如請求項1至3中任一項之氣溶膠懸孚物，其特徵在於其 含有一種或多種選自下列之化合物作為佐劑：丙胺酸、 白蛋白、抗壞血酸、天東甜素、甜菜鹼、半胱胺酸、磷 酸、硝酸、鹽酸、硫酸及檸檬酸。 7. 如請求項1至3中任一項之氣溶膠懸淨物，其特徵在於其 含有一種或多種選自下列之化合物作為抗氧化劑：抗壞 血酸、檸檬酸、乙二胺四乙酸鈉、乙二胺四乙酸、生育 酚、丁羥基甲苯、丁羥基、丁羥基g香醚及棕櫚酸抗壞 8‘如請求項1至3中任一項之氣溶膠懸浮物，其特徵在於除 該活性物質、水及該或該等推進劑氣體外，其不含有其 他成份》 9. 一種如請求項1至8中任一項之氣溶膠懸浮物之用途，其 係用以製備用於藉由吸入或經鼻途徑治療其中抗膽鹼劑 可產生療效之疾病之醫藥組合物。 10. 如請求項9之用途，其特徵在於該等疾病係呼吸道疾病。 11·如請求項9之用途，其特徵在於該等疾病係選自哮喘病、 COPD、黏稠液阻塞症及纖維性囊腫之呼吸道疾病。 12. —種製備如請求項1至8中任一項之氣溶膠懸浮物之方 法’其特徵為使用含水推進劑氣體或推進劑氣體混合物 製備該氣溶膠懸浮物。 13. —種製備如請求項1至8中任一項之氣溶膠懸浮物之方 102784-1010803.doc -2- 1377943 法，其特徵為使用無水推進劑氣體或推進劑氣體混合物 製備一氣溶膠懸浮物且繼而加入水。
102784-1010803.doc
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