TWI377209B - Novel n-glucoside derivatives having a sglt inhibitory activity - Google Patents

Description

九、發明說明： 、 [韌明所屬之技術領域】 本發明係有關具有抗鈉依賴型葡 抑制活性之新穎化合物，該納依/型子邮印 小腸或腎臟。 榍尘词搪運轉子係位於 【先前技術】 的，=等食:，動治療在糖尿病之治療中是必需 仁田此寺治療不足以控制病患之 加使用胰島素或口服抗搪尿：;：：：附 ;藥劑的有雙胍類化合物，尿素類二作 抗改善劑及α _葡萄糖苔酶抑制劑。 =有各種不同副作用。例如，雙胍類化合 中H縣素類化合物造成顯著的低血 抗改善劑造成水腫與心臟衰竭，及胰島素阻 成腹脹與腹滇。在此情、兄下二日1 _抑制劑造 隹此〖月况下，即期望可發展出用 尿病且不具此等副作用之新穎藥物。 、〜〜、；唐 近來’已有報告指出高血糖參與糖尿病之〃 性損傷有關，即葡萄糖毒性理論。亦即，慢性‘血链進仃 誘使胰島素分泌減少並進一牛、$ 门；：症會 步減低胰島素敏感性，而暮私 血糖濃度增加以致於使糖尿病自 (self-exacerbated)[參見邮灿⑽％ ν〇ι 〜化 U985) ’ Diabetes Care，νο]· ] 3, p 61〇 (199〇)等等 P 9 藉由治療高血糖症，則可阻斷上述之自身惡化循環，：。’ 預防或治療糖尿病。 、可 316109 6 1377209 .治療高血糖症的.方法之一，係將過量之葡萄糖直接分 :'、至尿液中而使血糖濃度正常化。例如，藉由抑制腎臟近 曲小官之鋼依賴型葡萄糖運轉子，使腎臟之葡萄糖再吸收 文到抑帝j ’因而促使葡萄糖分泌至尿液中，以降低血 匕；辰度事貝上’經證貫使甩具有--S GLT-抑制-活性之根皮_ 酯（Phlorizin)連續經皮下投藥至糖尿病動物模型，可使高血

糖正常化並因而將血糖濃度雄持在標準值一段長時間，藉 以改善姨島素分泌及胰島素阻抗[參見α心I

Investigation, vol. 79, p. 15l〇 (1987); lbid>j y〇J ibid., vol. 87, p.56l (1991), etc.] 〇 此外，使用SGLT抑制劑處理糖尿病動物模型一段 時間’：改善動物之胰島素分泌反應及胰島素敏感性，^ 不會對腎臟造成任何不良影響或使電解f之血濃度不平 :進=，可爾尿病腎病變及糖尿病神經病變之發病 人進展[爹見 J〇⑽al 〇f Medicinal Chemistry，v〇1 4 训（溯）；Bntlsh Wnal。£ phai.ma ，·， 578 (2001)，etc.]。 P' i： 曲l可預』SGLT抑制劑可藉由降低糖尿病电、者 ^血餘度以改善胰島素分泌與胰島素阻抗並進而㈣糖 尿病及糖尿病併發症之發病與進展。 WO 01/27128揭露—種呈有 普化合物。. 種，、有以下結構之芳基c-葡萄糖 316109 7 1377209 R1 R4

R3 WO 01/68660揭露一種具有以下結構之芳基〇-葡萄螗 苔化合物。

R2 WO 01/74834揭露一種下式之芳基0-葡萄糖苷化合 物 R2

式中Y為下式·之基團： R6 XI. 或雜芳基。 316109 1377209 WO 02/53573揭露一種下诖 证广忒之〇_Dtt 坐葡甸糖苷化合

式中之T或〇為下式：

WO 03/020737揭露一種下式之〇 物 口比。坐 葡萄糖苔化合

此等化合物係經揭露 m 作為預防或治療糖尿病等等 SGLT抑制劑。· 【發明内容】 之 本發明係有關下 上可接受之鹽、或二葡萄輸合物、或其 人丹月ϋ驅藥物。 316109 9 1377209

Ο) Μ Ϊ A B係⑴環A為可視需要經取代之不餘和單 B為可視需要經取代之不飽和單環雜環、可 =要經取代之不飽和稠和雜雙環或可視需要經取代之苯 L A為可視需要經取代之苯環，且環B為可視需 要經取代之不飽和單環雜環、 和雜雠产十叮.目不 視而要經取代之不飽和稠 姐取:經取代之苯環；或（3)環A為可視需要 = 飽和稠和雜雙環，其中抓基及偶-基均位於 之相同環上，且環3為可視需要經取 展或可視f要經取代之笨環；以及以氫原子、低級燒t 低級烷醯基或低級烷氧羰基。 .土 …式1化合物具有抗哺乳動物之小腸及腎臟中鈉依賴型 葡甸糖運轉子（SGLT)之抑制活性，且有用於治療糖尽t 糖尿病併發症如糖尿病視網膜病變 ’一"丙3 展病腎病變以及延遲性傷口癒合Γ 病神經病變、糖 【實施方式】 (本發明最佳實施方式） 以下更詳細說明本化合物I。 使用於本發明說明之術語之各別定義列於下文。 1377209 鹵‘原子〃或 ''函〃表示氯、溴、氟及蛾，且 以氯及 氟較佳 烷基〃表示具有1至12個碳原子之直鏈或支鏈飽和 之單價烴鏈。具有1至6個碳原子之直鏈或支鏈烷基係較 佳，且具有1至4個碳原子之直鏈或支鏈_烧基為更佳?其 貝例為曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第三丁基、異 丁基、戊基、己基、異己基、庚基、4,二曱基戊基、辛 基、2,2,4-三曱基戊基、壬基、癸基以及其各種支鏈異構物。 此外，烷基可視需要地經i至4個列舉如下之取代基取代。 、、伸烷基基團"或、、伸烷基"表示具有i至12個碳肩 子之直鏈或支鏈之二價飽和烴鏈。具有丨至6個碳原子之 =或支鏈伸絲係較佳，且具有個碳原子之直鍵 j支鍵㈣基為更佳。其實例為亞甲基、伸乙基、伸丙基、 申二甲基等等。伸烷基可視需要以 之相同方式取代。 吓捉及烷基 丽述所定義之伸烷基附接至 二其:與所附接之碳原子共同形成:合之五 :::且可視需要經-個或-個以上如下所定義之二: 烯基〃表示具有2至〗 雙鍵之直鏈或支鏈之單彳個奴原子以及具有至少一個 碳原子之直鏈或支鏈烯基 ^土却基為具有2至6個 或支鏈歸基為更佳。其實例/、有，4至4個碳原子之直鏈 基、丁 Μ其 、、’乙稀基、2 -丙坤基、3 丁护 -丁烯基、4-戊烯基、3_ 禅丞> 丁秌 戍婦基、2-己稀基、3-己稀基、 316109 1) l377209 2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、3_辛稀基、3_壬稀其、 癸婦基、3-十-稀基、4-十二烯基、4,8，仏十四院三土 _ 等等。烯基可視需要地經1至4個如 肺土 代。 下所扶及之取代基取 —伸婦基〃表示具有2至12個碳原子以及具有至+ 一 個雙鍵之直鏈或支鏈之二價烴鏈。具有2 i 6個碳原^之 直鏈或支鏈伸烯基錄佳，且具有2至4個碳原子 或支鏈伸稀基為更佳。其實例為伸乙烯基、伸丙稀基、伸 ==伸稀基可視需要地經1至4個如下所提及 日定義之伸f基附接至苯環之兩個相異碳原子 T ^ s兵所附接之石厌原子共同形成黏合之五、丄或七。 碳環⑽如’稠合苯環），^可視需要經—個或―:以上二 下所定義之取代基取代。 ^一 、、炔基〃表示具有至少一個三鍵之直鏈或支鏈單價之 續。較佳块基為具有i至6個碳原子之直鏈或支鍵诀基， =具有1纟4個碳原子之直鏈或支鏈炔基為更佳。其實例 為2-丙块基、3•丁块基、2_ 丁炔基、心戊诀基、3_戊快基、 在己块基、3-己快基、庚块基、3_庚块基、^庚块基、3_ :块基、3-壬炔基、4-癸块基、3_十—炔基、心十二快基等 寺。炔基可視需要地經丨至4個如下所提及之取代基取代。 。。、、環烷基〃表示具有3至U個碳原子之單環或雙環之 早價飽和烴環’且具有3至7個碳原子之單環飽和烴基團 仏更佳。其實例為單環院基及雙環统基，例如環丙基、環 3)6109 12 1377209 丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環癸基等等。 此等，團可視需要地經i纟4個如下所提及之取代基取 代。環烧基可視需要與飽和烴環或不飽和烴環縮合（該飽和 烴環及不飽和烴環之環内可視f要地包含氧原子、 子、疏原子、SO或s〇2) 〇 ___________ … —亞壞垸基"表示具有3至12個碳原子之單環或 之二價飽和烴環，且呈右^ 5 山 又义 園# β — /'有3至6個妷原子之單環飽和烴基 團❹仏。其貫例為單亞環烧基及雙亞環院基’例如亞淨 丙ί、亞環丁基、亞環戊基、亞環己基等等。此等基團可' 視需要地經1至4個如下所提及之取代基取代。此 環烷基可視需要盥偷和、^ 产而要〃飫和垃椒或不飽和烴環縮合（該飽和烴 衣及不飽和烴環之環内可視需要地包含 硫原子、so或s〇2)e 乱原子' 、'環烯基〃表示具有4至12個碳原子以及且 一 個雙鍵之單環或雙環之單價不飽和烴環。較佳環美= 有4至7個碳原子之垔产又糾 土為八 .^ s '、早％不飽和烴基團。其實例為單環烯. 土 ° '烯基、核戊二烯基、環己烯基等等。此等 、 視需要隨意地經丨至4個如下所提及之取代 土 環烯基可視需要盥飽和_ # 代。此外， p 衣或不飽和烴環縮合（該飽和烴 .二Γ:之環内可㈣要地包含氧原子、氮原子、 V原子、SO或s〇2)。 環炔基〃表示具有6至】2個 r三鍵之單物環础則。 個石厌原子之早環不飽和烴基團。其實例為單環缺基如環 316109 ]3 辛炔基、％癸块基。此等基團可視需要地經i至 =:=取代。此外，環炔基可視需要地二 . ^ 縮合（该飽和烴環及不飽和烴環之環内可 氧原子、氮原子、硫原子、so或s〇2)。 表令具-有 二方香烴基團。其實例為苯基、萘基(包括卜萘基及入苹 土 ):此等基團可視需要地經1至4個如下所提及之取代基 取代H芳基可視需要與飽和烴環或不飽和烴環縮ς 二飽和烴裱及不飽和烴環之環内可視需要地包含氧原 、虱原子、硫原子、SO或S02)。 '、不餘和單環雜環，，表示含有…個分別獨立選自 虱’、子氧原子及硫原子之雜原子的不飽和單環烴環，且 ::者係含有i至4個分別獨立選自氮原子、氧原子及硫 ^之雜原子的4_至7_員不飽和烴環。其實例為卩比啶 '嘧 疋吡哄、D夫喃、噻吩、[]比略、味唾、口比。坐、口琴唾、異口琴 嗤、4,5·二氫卩咢唑、噻唑、異噻唑、噻二唑、四唑等等。 其中’較佳可使用咄。定、嘧啶、吼啡、咲喃、噻吩、吡咯、 咪。坐、曙唾及_。、、不飽和單環雜環"包括其可能之N_ 或〇-氧化物。此外，、、不餘和單環雜環"可視需要地經i 至4個如下所提及之取代基取代。 不飽和稠和雜雙環〃表示以飽和或不飽和烴環與、、不 免和單％雜％ ，缩合者，其中該飽和烴環及該不飽和烴環 之環内可視需要地包含氧原子、氮原子或硫原子。、、不飽和 稍和雜雙環"包括’例如，苯并噻吩、啊等等，且亦包 316J09 14 1377209 括其可能之N-或S-氧化物。此外，〜不飽和稠和雜雙環" 復包括經伸烷基取代之單環不飽和雜環。不飽和稠和雜雙 環可視需要地經1至4個如下所提及之取代基取代。 ''雜環基〃表示上述單環不飽和雜環或不餘和稍和雜 雙環之單價基，以及上述單環不飽-和雜環或不飽和稠和雜 雙環之飽和型之單價基。雜環基可視需要經1至4個如下 所提及之取代基取代。 ''烷醯基〃表示曱醯基以及經由將、'烷基〃結合至羰 基所形成者。 烷氧基〃表示經由將 '' 烷基〃結合至氧原子所形成 者。 上述各基團之取代基包括，例如，鹵原子（例如氟、氯、 溴、峨）、确基、氰基、氧代基、經基、疏基、叛基、磺酸 基、烷基、烯基、炔基、環烷基、亞環烷基曱基、環烯基、 環炔基、芳基、雜環墓、烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、 環烷基氧基、環烯基氧基、環炔基氧基、芳氧基、雜環基/ 氧基、烷醯基、烯基羰基、炔基羰基、環烷基羰基、環烯 基羰基、環炔基羰基、芳基羰基、雜環基羰基、烷氧羰基、 烯基氧基羰基、炔基氧基羰基、環烷基氧基羰基、環烯基 氧基羰基、環炔基氧基羰基、芳氧基羰基、雜環基氧基羰 基、烷醯基氧基、烯基羰基氧基、炔基羰基氧基、環烷基 鑛基氧基、環缔基隸基氧基、環快基獄基氧J基、芳基裁基 氧基、雜壞基裁基氧基、烧碳基、稀基硫基、快基硫基、 環烷硫基、環烯基硫基、環炔基硫基、芳硫基、雜環基硫 )5 316109 1377209 基、胺基、單-或二-烷胺基、單-或二-烷醯基胺基、單-或 二-烧氧截基胺基、單-或二芳基裁基胺基、烧基亞$黃酿基 胺基、烷基磺醯基胺基、芳基亞磺醯基胺基、芳基磺醯基 胺基、胺曱醯基、單-或二-烷基胺曱醯基、單-或二-芳基胺 曱酿基、烧基亞讀醒基、炸基亞續酿基、快基亞續酿基、 環烷基亞磺醯基、環烯基亞磺醯基、環炔基亞磺醯基、芳 基亞續酸基、雜環基亞確酸基、坑基讀臨基、細基續酿基、 快基續酿基、极坑基續酿基、壞細基續酿基、球·快基$黃酿· 基、芳基磺醯基及雜環基磺醯基。上文所提及之各基圑可 視需要經此等取代基取代。 此外’術語如鹵烧基、齒-低級炫基、齒烧氧基、鹵_ 低級烷氧基或鹵苯基或鹵雜環基係表示烷基、低級烷基、 烷氧基、低級烷氧基、笨基或雜環基（以下指烷基等等）分 別經一個或一個以上之鹵原子取代。較佳者為烷基等等經 1至7個鹵原子取代，且更佳者為烷基等等經1至5個鹵 原子取代。相同地，術語如羥烷基、羥基-低級烷基、羥基 烷氧基、羥基-低級烷氧基係表示烷基等等經一個或一個以 上之羥基取代。較佳者為烷基等等經1至4個羥基取代， 且更佳者為烷基等等經1至2個羥基取代。此外，術語如 烧氧基烧基、低級烧氧基烧基、烧氧基-低級烧基、低級烧 氧基-低級烧基、烧氧基烧氧基、低級烧氧基烧氧基、烧氧 基-低級烧氧基、低級烧氧基-低級烧氧基係表不烧基等等 經一個或一個以上之烷氧基取代。較佳者為烷基等等經1 至4個烷氧基取代，且更佳者為烷基等等經1至2個烷氧 16 3)6109 1377209 基取代。 單獨使用或作為盆他美 及、'芳基絲基〃俘；且；團份的術語、、芳烧基〃 基。 “曰具有方基取代基之上述烷基及烷氧 岐.，、轉本彻斜祕㈣搞義讀 低、，及係表示具有1至6個碳片子之亩鉍彳士 ^ 们反原子之直鏈或支鏈碳鏈。 物中個$ ' 不酯或碳酸鹽’其係藉由將式I化合 物中-個或-個以上之經基與經院取 之酿化劑以習知方法反 =方基取代 甲基乙酸酯㈠… 糟以產生醋酸酯、三 物亦勺社^ 土 本甲酸酿等等。此外，前驅藥 物中-個或-個以上: = : =縮和劑將式1化合 以習知方法反應而形成。…★基酸W酸等等 式I化合物之醫藥上可接受雎 屬如H鉀料〇 . ^：：括例如，具有驗金 趟.且女Γ斗 有驗土金屬㈣、鎂等等之 :〜、有鋅m;具有有機驗如録、膽驗、：乙 _胺酸、乙二胺、第三丁按'第三辛〈 :烧、N-甲基葡萄糖胺、-乙醇胺、脫氣松== 酸如鹽酸、氫漠酸、氣德、硫酸、硝酸、ς酸等 :之鹽；或具有有機酸如甲酸、乙酸、丙酸、乙二酸、丙 —酸、丁二酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、乳酸、蘋：酸、 酒石酸 '檸.檬酸、甲基石黃酸、乙石黃酸、苯石黃酸等等之鹽； 或具有酸性胺基酸如天門冬胺酸、麵胺酸等等之越。ι ’ 本發明之化合物亦包括立體異構物之混合二或各自 316109 ]7 純的或本質上純的異構物。例 一個或一個以上不σ物可視需要具有 任-種取代基 像異構物、或其混合物形式存在°,可以鏡像異構物或非鏡 本化合物可以幾何異構物:: 化：：含有雙鍵時， 存在，而當本化人叫人亡/化合物·、反式…化合物）形式 可以互變異構物形式:不基時，則本化合物 或其混合物。於製備本化合物：二亦包括此等異構物 本化合物::=!像異?物形式之起始化合物。當 其可使用習知方声=叙像異構物形式獲得時，則 層析法或分段結晶法製備。 或其多晶型本化合物（1)包括分子内鹽、水合物、溶劑合物 和單環雜環原子、 缓基、石黃酸基、炫基:土、乳代基、經基、疏基、 基、環«、砂1基'環絲、亞環烧基甲 块基氧A、即其:/基、雜環基、絲基、稀基氧基、 基、雜^A二其 環稀基氧基、環块基氧基 '芳氧 羰美、二^土、烷醯基、烯基羰基 '炔基羰基、環烷基 燒Lr 、環缺基幾基、芳基幾基、雜環基幾基、 基、環基祿ί、块基氧基幾基、環烷基氧基幾 環基氧基叛基、:基氧基端基;芳氧基裁基、雜 烷^基乳基、烯基羰基氧基、炔基羰基氧 J8 316)09 1377209 基、環烷基羰基氧基、環烯基羰基氧基、環炔基羰基氧基、 芳基羰基氧基、雜環基羰基氧基、烷硫基、烯基硫基、炔 基硫基、環烷基硫基、環烯基硫基、環炔基硫基、芳硫基、 雜壞基硫基、胺基、单-或二-烧胺基、单-或二-烧酿基胺基、 -單…或二娱^氧幾-基胺基，·單或+二芳-基裁-基:胺基-燒-基亞靖二二 醯基胺基、烷基磺醯基胺基、芳基亞磺驢基胺基、芳基磺 醯基胺基、胺曱醯基、單-或二-烷基胺曱醯基、單-或二- 芳基胺甲醯基、胺續酿基、單-或二-炫基胺續酿基、烧基. ； 亞石黃酿基、稀基亞續臨基、快基亞確醒基、環烧基亞續醯 基、環烯基亞磺醯基、環炔基亞磺醯基、芳基亞磺醯基、 雜壞基亞續酸基.、烧基項酿·基、細基確酿基、快基續廳基、 壞烧基項·酿基、每如基續酿基、壞快基續酿基、芳基續酿 基及雜環基磺醯基，其中各取代基可再經此等取代基取代。 本發明中可視需要經取代之不飽和稠和雜雙環包括可 視需要經1至5個選自下列所構成群組之取代基取代的不 飽和稠和雜雙環：函原子、硝基、氰基、氧代基、羥基、 V . 疏基、缓基、續酸基、烧基、稀基、快基、環烧基、亞環 烷基曱基、環烯基、環炔基、芳基、雜環基、烷氧基、烯 基氧基、炔基氧基、環烷基氧基、環烯基氧基、環炔基氧 基、芳氧基、雜環基氧基、烷醯基、烯基羰基、炔基羰基、 環烷基羰基、環烯基羰基、環炔基羰基、芳基羰基、雜環 基羰基、烷氧羰基、烯基氧基羰基、炔基氧基羰基、環烷 基氧基羰基、環烯基氧基羰基、環炔基氧基羰基、芳氧基 羰基、雜環基氧基羰基、烷醯基氧基、烯基羰基氧基、炔 316109 1377209 基羰基氧基、環烷基羰基氧基、環烯基羰基氧基、環炔基 戴基氧基、芳基载基氧基、雜環基载基氧基、烧硫基、烤 基硫基、炔基硫基、環烷硫基、環烯基硫基、環炔基硫基、 芳硫基、雜環基硫基、胺基、早-或二-烧胺基、早-或二_ 烷醯基胺基、單-或二-烷氧羰基胺基、單-或二-芳基羰基胺 基、烷基亞磺醯基胺基、烷基磺醯基胺基、芳基亞磺醯基 胺基、芳基續酿基胺基、胺甲酿基、單-或二-烧基胺曱驢 基、單-或二-芳基胺曱酿基、胺$黃酿基、卓-或二-烧基胺石黃 / - '、 醯基、烷基亞磺醯基、烯基亞磺醯基、炔基亞磺醯基、環 烷基亞磺醯基、環烯基亞磺醯基、環炔基亞磺醯基、芳基 . 亞續酿基、雜j哀基亞續趨基、烧基續縫基、細基續 基、 . 快基續酸基、壞烧基續酿基、壞細基續醒基、壞快基續酷 基、芳基磺醯基及雜環基磺醯基，其中各取代基可視需要 再經此等取代基取代。 本發明中可視需要經取代之苯環包括可視需要經1至 ( 5個選自下列所構成群組之取代基取代的苯環：鹵原子、 \ 硝基、氮基、輕基、疏基、缓基、續酸基、烧基、稀基、 炔基、環烷基、亞環烷基曱基、環烯基、環炔基、芳基、 雜環基、烷氧基、烯基氧基、炔基氧基·、環烷基氧基、環 烯基氧基、環炔基氧基、芳氧基、雜環基氧基、烷醯基、 烯基羰基、炔基羰基、環烷基羰基、環烯基羰基、環炔基 截基、芳基裁基、雜環基戴基、烧氧叛基、稀基氧基徵基、 炔基氧基羰基、環烧氧基羰基、環烯基氧基羰基、環炔基 氧基羰基；芳氧基羰基、雜環基氧基羰基、烷酸基氧基、 20 316109 1377209 烯基羰基氧基、炔基羰基氧基、，環烷基羰基氧基、環烯基 羰基氧基、環炔基羰基氧基、芳基羰基氧基、雜環基羰基 氧基、烧硫基、稀基硫基、快基硫基、環烧基硫基、環焊 基為11基、壤快基硫基' 方硫基、雜壤基硫基、胺基、早_ 或-二二烧<-胺_基_ -、—^'或-二_=-:)完^基-胺-基~^.早—或:二二娱氧-幾.基_胺^二二 基、單-或二-芳基獄基胺基、烧基亞項酿基胺基、烧基石黃 醯基胺基、芳基亞磺醯基胺基、芳基磺醯基胺基、胺曱醯 基、單-或二-烷基胺曱醯基、單-或二-芳基胺曱醯基、胺磺^ 醯基、單-或二-烷基胺磺醯基、烷基亞磺醯基、烯基亞磺（-醯基、炔基亞磺醯基、環烷基亞磺醯基、環烯基亞磺醯基、 環炔基亞磺醯基、芳基亞磺醯基、雜環基亞磺醯基、烷基 . 磺醯基、烯基磺醯基、炔基磺醯基、環烷基磺醯基、環烯 . 基石黃臨基、環快基續酿基、芳基續酿基、雜壤基續酿基、 伸烷基、伸烷基氧基、伸烷基二氧基及伸烯基，其中各取 代基可視需要再經此等取代基取代。此外，該可視需要經 取代之苯環包括經伸烷基取代而與所附接之碳原子共同形 、 成黏合碳環之笨環，且亦包括經伸烯基取代而與所附接之 碳原子共同形成黏合碳環如稠苯環及稠環戊二烯環之苯 環。 可視需要經取代之不飽和單環雜環較佳為可視需要經 1至3個選自下列所構成群組之取代基取代的不飽和單環 雜環：鹵原子、羥基、烷氧基、烷基、ii烷基、鹵烷氧基、 羥烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烯基、炔基、環烷 基.、亞環烷基甲基、環烯基、環烷氧基、芳基、芳氧基、 316109 1377209 芳基烧氧基、氧基 '雖基 '胺基、卓-或二-烧胺基、烧酿 基胺基、烷氧羰基胺基、羧基、烷氧羰基、胺曱醯基、單-或二-烷基胺曱醯基、烷醯基、烷基磺醯基胺基、芳基磺醯 " 基胺基、烷硫基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、芳基磺醯 -基、§蓋-基杂及—^_4^_基~~— 可視需要經.取代之不飽和稠和雜雙環較佳為可視需要 經1至3個選自下列所構成群組之取代基取代的不飽和稠 和雜雙環：i原子、羥基、烷氧基、烷基、鹵烷基、鹵烷 / 氧基、輕烧基、烧氧基烧基、燒氧基烧氧基、如基、块基、 環烷基、亞環烷基曱基、環烯基、環烷氧基、芳基、芳氧 基、芳基烧氧基、氧基、墙基、胺基、卓-或二-烧胺基、 .烧酿基胺基、烧氧戴基胺基、綾基、烧氧幾基、胺甲酿基、 單-或二-烷基胺曱醯基、烷醯基、烷基磺醯基胺基、芳基 石黃臨基胺基、烧硫基、院基亞績酸基、烧基續臨基、芳基 石黃廳基、胺續酿基、早-或二-烧基胺續酿基、雜壞基及氧 ( 代基。 可視需要經取代之笨環較佳為可視需要經1至3個選 自下列所構成群組之取代基取代的苯環：ii原子、羥基、 炫•氧基、烧基、iii烧基、iii烧氧基、說烧基、烧氧基烧基、 烷氧基烷氧基、烯基、炔基、環烷基、亞環烷基曱基、環 烯基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基、氰基、硝 基、胺基、早-或二-烧胺基、烧酿基胺基、烧氧幾基胺基、 羧基、烷氧羰基、胺曱醯基、單-或二-烷基胺曱醯基、烷 酿基、烧基項酿基胺基、方基績酿基胺基、烧疏基、烧基 22 316109 1377209 亞磺醯基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、胺磺醯基、單-或二 -烧基胺確酸基、雜環基、伸烧基、伸烧基氧基、伸烧基二 氧基及伸烯基。 於本發明之較佳具體實例中，該可視需要經取代之不 飽和單環雜環係可視需要經1至3個選自下列所構成群组-之取代基取代的不飽和單環雜環：鹵原子、羥基、氰基、 硝基、烷基、烯基、炔基、環烷基、亞環烷基甲基、烷氧 基、烧醯基、烧硫基、烧基續醯基、烧基亞續醒基、胺基、 r 單-或二-烷胺基、烷醯基胺基、胺磺醯基、單-或二-烷基胺（ 石黃酷基、叛基、烧氧.戴基、胺曱酿基、单-或二-烧基胺曱 酿基、烧基續酿基胺基、笨基、本氧基、苯基續趣基胺基、 苯基續醒基、雜環基及氧代基， '該可視需要經取代之不飽和稠和雜雙環較佳為可視需 要經1至3個選自下列所構成群組之取代基取代的不飽和 稠和雜雙環：ii原子、羥基、氰基、硝基、烷基、烯基、 炔基、環烷基、亞環烷基甲基、烷氧基、烷醯基、烷硫基、/ 烷基磺醯基、烷基亞磺醯基、胺基、單-或二-烷胺基、烷 酿基胺基、胺績酿基、早-或二-烧基胺績臨基、缓基、烧 氧獄基、胺曱隨基、单-或二-烧基胺曱酿基、烧基石黃醒基 胺基、苯基、苯氧基、苯基磺醯基胺基、苯基磺醯基、雜 環基及氧代基；以及 該可視需要經取代之苯環係可視需要經1至3個分別 獨立選自下列所構成群組之取代基取代的苯環：鹵原子、 羥基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、環烷基、亞環烷 3)6109 1377209 基曱基、烷氧基、烷醯基、烷硫基、烷基磺醯基、烷基亞 石黃釀基、胺基、单-或二-烧胺基、烧酸基胺基、胺續酿基、 單-或二-烧基胺續酿基、缓基、烧氧獄基、胺曱臨基、單-_ 或二-烷基胺甲醯基、烷基磺醯基胺基、苯基、苯氧基、苯 基石黃酸基胺基、苯基項酿基、雜壞基、伸烧基及伸卸基， 其中上述各個位於不飽和單環雜環、不飽和稠和雜雙 環及苯環上之取代基，可再經由1至3個分別獨立選自下 列所構成群組之取代基取代：鹵原子、羥基、氰基、烷基、

I ' iii烧基、烧氧基、鹵烧氧基、烧酿基、烧硫基、烧基續臨 基、單-或二-烷胺基、羧基、烷氧羰基、苯基、伸烷基氧 •基、伸烧基二氧基及氧代基。 .於本發明之更佳具體實施例中，該可視需要經取代之 不飽和單環雜環係經1至3個選自下列所構成群組之取代 基取代的不飽和單環雜環：鹵原子、氰基、烷基、烷氧基、 坑醒基、單-或二-烧胺基、烧酿基胺基、烧氧叛基胺基、 ( 羧基、烷氧羰基、胺曱醯基、單-或二-烷基胺曱醯基、苯 基、雜環基及氧代基； 該可視需要經取代之不飽和稠和雜雙環係可視需要經 1至3個選自下列所構成群組之取代基取代的不飽和稠和 雜雙環：ii原子、氰基、烷基、烷氧基、烷醯基、單-或二 -烧胺基、烧S篮基胺基、烧氧幾基胺基、叛基、烧氧幾基、 胺曱醯基、單-或二-烷基胺曱醯基、苯基、雜環基及氧代 基；以及 .該可視需要經取代之苯環係可視需要經1至3個選自 24 316109 1377209 下列所構成群組之取代基取代的苯環：鹵原子、經基、氰 基:硝基、焼基、稀基、块基、環烧基、亞環炫基甲基、 烷氧基 '烷醯基、胺基、單_或二_烷胺基、烷萨其 燒氧幾基胺基、缓基、烧氧幾基、胺甲酿基、=或二^ 基胺甲醯基、苯基、雜環基、伸烷基及伸烯基； 班f二上述各個位於不飽和單環雜環、不飽和稠和雜雙 %及本裱上之取代基可再經由！纟3個分別獨立選自下列 所構成群組之取代基取代：㈣子、氰基、經基、炫基、 齒烧基、烧氧基、画烧氧基、烧醯基、單_或二-烧胺^、, 缓基*基、㈣基二氧基、伸絲氧基及烧氧幾基。 _於本發明之另一更佳具體實施例中，環A為可視需要 ^至^固分別獨立選自下列所構成群組之取代基取代的 ^装 、經基、氰基、硝基、絲、稀基、块基、 仏基、亞環燒基曱基.、炫氧基、烧醯基、院硫基、垸其 =基^基亞伽基、胺基、單_或二_烧胺基、㈣^ 土」女石尹' 酿基、單_或二_烧基胺石黃酸基、缓基、燒氧羰 二胺甲酿基、單-或二-烧基胺甲酿基、⑤基礦酸基胺基/、· 本土 '苯氧基、苯基俩基胺基、苯基俩基、雜環基、 伸烷基及伸烯基，以及 為可視需要經1至3個分別獨立選自下列所構成 “之取代基取代的苯環：_原子、絲、氰基、硝笑、 ㈣、.烯基、炔基、環燒基、亞環貌基甲基、烧氧基、尸 基、烷硫基、烷基磺醯基、烷基亞磺醯基、、基、單-或二烧胺基、胺德基、單·或二垸基胺㈣基、緩基、 316109 :氧致基、胺曱醯基、單-或二_烷 基胺基、苯基、关^尻基化醯 ，严其 + &、本基磺醯基胺基、苯基磺醯基、 雜％基、伸烷基及伸烯基； ”中位於％ A及環B上之取代基可視需要經】至 分別獨立選自下列所M 個 、日卜幻所構成群組之取代基取代：ώ原子、 土、烷基、函烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烷醯基、單-或二 姻基、祕、縣、苯基、㈣基二氧基 : 及烷氧羰基。 甲況泰虱基 白於本發明之極佳具體實施例中，環Α為可視需要經選 下列所構成群組之取代基取代的不飽和單環雜環：齒原 子、低級㈣、I低級㈣、低級絲基及氧代基，或環 A為可視需要經選自下列所構成君夢級之取代基取代的苯 极.^原子、低級烷基、鹵-低級烷基、低級烷氧基及苯基； 為可視需要經選自下列所構成群組之取代基取代 的本裱·鹵原子；氰基；低級烷基；__低級烷基；低級烷 氧基；鹵-低級烷氧基；單-或二-低級烷胺基；視需要經_ 原子、氰基、低級烷基、鹵-低級烷基、低級烷氧基或單-或二-低級烷胺基取代之苯基；視需要經齒原子、氰基、低 級烷基、齒-低級烷基、低級烷氧基或單_或二_低級.烷胺基 取代之雜環基；或視需要經選自下列所構成群組之取代基 取代的不飽和單環雜環：函原子；氰基；低級烷基；齒_ 低級烷基；苯基-低級烷基；低級垸氧基；__低級烷氧基； 單-或二-低級烧胺基；視需要經齒原子、氰基、低級烷基、

鹵-低級烧基、低級烧氧基或單-或二-低級烷胺基取代之 316109 26 1377209 基；以及視需要經鹵原子、氰基、低級烷基、低級烷美、 低級烷氧基或單-或二_低級烷胺基取代之雜環基。兀土 ^於此化合物中，環A上之-NR-基及亞曱基的取代模 較佳為鄰位（1，2_取代）或間位（丨，3_取代）。 ^ 此外’孝乂佳化合物係式1化合物中之亞曱基經連接至 相對於環A上之-取-基的3_位置；環A為可視需要經選 自下列所構成群組之取代基取代的苯環：低級烷基、 低級烷基、鹵原子、低級烷氧基及苯基；以及環B為可^ 需要經丨至。3個選自下列所構成群組之取代基取代的不:包 和5-或6-員單環雜環：低級烷基、__低級烷基、苯基 級烧基、Μ子、低級烧氧基、齒_低級垸氧基'苯基'南 苯基、氰基苯基、I級烧基苯基、南_低、級燒基苯基、低級 烷氧基苯基、單-或二·低級烷胺基苯基、雜環基、鹵雜環 基、低級烷基雜環基、低級烷氧基雜環基及單-或二-低2 燒胺基雜環基。 — 另一較佳化合物係式！化合物中之亞甲基經連接至相 對於環Α上之抓基的3,置；環Α為可視需要經選自V 下列所構成群組之取代基取代的不飽和5_或6_員單環雜 環：低級烧基、齒原子、低級烧氧基及氧代基；以及環^ 為可視需要經I至3個選自下列所構成群組之取代基取代 的苯環：低級垸m級烧基、齒原子、低級絲基、 齒-低級燒氧基、苯基'產苯基、氰基苯基、低級烧基苯基、 齒-低級烧基笨基、低級炫氧基苯基、雜環基、齒雜環基及 低級烷基雜環基。 3I6J09 27 1377209 又另一較佳化合物係式ί化合物中之亞甲基經連接至 Ή % Α上之-NR_基的3_位置；環Α為可視需要經選 b下列所構成群組之取絲取代的不飽和5•或6•員單環雜 级.低級烧基、齒原子、低級烧氧基及氧代基；以及環B 為可視需要經i至3個選自下列所構成群組之取代基取代 ,5或6_員單以雜壤：低級烧基、_ _低級烧基、 ※^子、低級烷氧基低級烷氧基、苯基、鹵苯基、氰 ，苯基:低級烧基苯基、函_低級烧基苯基、低級烧氧基苯 土、雜環基、_雜環基及低級烷基雜環基。 又另一更佳化合物係式j化合物中之亞甲基經連接至 相對於環A上之-NR-美的1 γ a』 义基的位置，裱A為可視需要經選 自下列所構成群組之取代基取代的苯環：低級烧基、經一 低級烧基、函-低級烧基、低級烧氧基_低級烧基、齒原子、 低級烧氧基、I低級絲基、低級絲基_低級烧氧基及 本基；以及環B為可視需要經U 3個選自下列所構成群 組之取代基取代的苯環：低級烷基、齒_低級烷基、笨基_ 低烷基、齒原子、低級烷氧基、鹵_低級烷氧基、苯基土、 齒苯基、氣基苯基、低級烧基苯基、鹵_低級烷基苯基^低 級烧氧基苯基、亞曱二氡基苯基、伸乙氧基苯基 '單-或二 -低級烧絲笨基、雜絲' _環基及低㈣基雜環基。 於此等較佳化合物中，該不飽和單環雜環較佳為呋 喃、噻吩、^坐、異吗唾、三。坐、四。坐、吼。坐、吼咬、嘧 疋〇比哄、—氫異口亏〇坐、二氫吼咬或噻唾，以及該不飽和 稠和雜雙環較佳為吲哚啉、異吲哚啉、笨并噻唑、笨并噚 316109 28 1377209 唑、吲哚、吲唑、喹啉、異喹啉、苯并噻吩、苯并呋喃、 噻吩并噻吩或二氫異喹啉。 本發明之較佳具體實施例為下式IA之化合物：

式中R]、R2及R3係分別獨立為氫原子、鹵原子、羥基、 院氧基、烧基、ill烧基、鹵烧氧基、輕烧基、烧氧基烧基、 烷氧基烷氧基、烯基、炔基、環烷基、亞環烷基甲基、環 稀基、環烧氧基、苯基、苯基烧氧基、氣基、硝基、胺基、 举-或二-烧胺基、烧S藍基胺基、缓基、烧氧裁基、胺曱酸 基、早-或二-烧基胺曱酿基、烧酿基、烧基續酸基胺基、 苯基磺醯基胺基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基或苯基磺醯 基； R4及R5係分別獨立為氫原子；鹵原子；羥基；烷氧基； 烧基，齒烧.基，鹵烧氧基，輕烧基，烧氧基烧基，苯基院 基；烷氧基烷氧基；羥基烷氧基；烯基；炔基；環烷基； 亞環烷基曱基；環烯基；環烷氧基；苯氧基；苯基烷氧基； 孔基，硝基，胺基，單-或二-院胺基，烧酿基胺基；缓、基； 烷氧羰基；胺甲醯基；單-或二-烷基胺曱醯基；烷醯基； 烧基續酿基胺基，苯基續酿基胺基，烧基亞續酿基.；烧基 磺醯基；苯基磺醯基；視需要經鹵原子、氰基、烷基、鹵 29 316109 烷基、烷氧基、_烷氧基、伸烷二 ^ 、 ^ ^ -¾ yju 土、伸烧氧基或單- 心基取代之笨基；或視需要經㈣'子、氰基、烧其、 鹵文元基、烧氧基或鹵产气I ^ 元土 0烷氧基取代之雜環基，或R4及R5於 相互鍵結而形成伸烧基，以及其他符號係如上述所 方、上述式IΑ化合物中，較佳化人 Μ及心別獨立 ；：式1A化合物中 烧基、膝低級燒基、__心及^原低子/低級烧基、環 基、低城氧基、⑽Λ ：Γ 絲基-低級院 -低級烧氧基； & I低級絲基或低級烧氧基 級产美蜀立為乳原子；鹵原子；低級烧基；函-低 Γί低tt 基；視需要㈣原子、氰基、低級烧 Λ低級烧氧基、亞甲：氧基、伸乙氧基或 取：及“基取代之苯基；或視需要經•原子或低 代之雜環基，或R4及r5於其末端相互鍵結而形 成伸烷基。 其:’較佳者係化合物中RU函原子、低級烧基或低 •及R3為氫原子，R4為齒原子;低級烧基； _、.兀乳土，視需要經選自下列所構成群組之取代基取代 原子、氰基 ' 低級燒基、i i㈣基、低級烧 4 土，單或—低級烧月女基；或視需要經鹵原子或低級烷 基取代之雜環基，以及R5為氫原子。 尤其較佳者係化合物中雜環基為嚷吩基、哦咬基…密 。定基、Μ基、Dtt絲、噻錄鱗琳基。 316109 30 χ377209 本矣明之化合物（j)顯現極一— 運子抑制活性，以及極佳之血糖降二:依韓轉 等等)或糖尿病併發第1型及第2型糖尿病 經病變、糖尿病腎病變），或用;膜病變、糖尿病神 太；次用於治療飯後高血糖。 本杳月之化合物（I)或其醫藥上 非經腸式投藥，且可 a 接又之皿可經口或 ' &適之醫藥製劑形式徒用 口服醫藥製劑包括，例如，固-制勺卜式使用5適之 粉劑科，或溶液製劑、縣;片劑、粒劑、踢囊、, 之非經腸式投藥醫藥製劑包括 寺寺&適 蒸餘水、生理食趟水^ ^ ’检劑；使用注射用 注製劑；或吸次㈣糖水溶液之注射製劑及靜脈滴 本化合物（I)或其醫藥上 a 藥途徑、患者之年齡、體重、二之：之劑量可根據投 Μ #· W ^ ;正或所冶療疾病之種類及 嚴重性而玄化’且通常係於大約〇1至5〇毫 乾圍内，較佳為大約〇」至3〇毫 A 、 式！化合物可視需要與一種==之範圍内。C 病劑及/或-種或一種以上用於 ^其㈣几糖尿 使用。本化合物及此等其他藥劑可以相=病… 丁月J J以相同劑创、々 口服劑型或經由注射投藥。 2 早 其他抗糖尿病劑包括，例如 包括牍$各、胗‘本仞V -丨 糖尿病或抗高血糖劑 l括胰m“足泌劑、或胰島素增敏 有相異於s⑽抑制仙之作關制的抗糖尿較 佳可使用，1、2、3或4種此等其他抗糖尿病劑。其具體實 316109 3] "209 為又胍力貞化合物、續酿尿素類化合物、。·葡萄糖替酶抑

'j J PPAR 7促效劑（例如，噻唑烷二酮化合物類）、ppAR 7又促效釗、—狀酶IV(DPP4)抑制劑、米格列奈 (mitiglin】de)化合物及/或那格列奈（nategHnide)化合物，以 及騰島素、類胰、升糖激素縮氨酸，l(GLIM)、PTp1B抑制 劑、肝酿碟酸化酶抑制劑及/或葡萄糖6-填酸酶抑制劑。 ^用於治療其他疾病之藥劑包括’例如，抗肥胖劑、抗 南血壓劑、抗血小板劑、抗動脈粥樣硬化劑及/或降血脂劑。 f I之SGLT抑㈣可視需要與用於治療糖展病併發 症之藥劑合併使用。此等藥劑包括，例如，pKC抑制劑及 /或ACE抑制劑。 月 此等藥劑之劑量可根據患者之年齡、體重及病症，以 及投藥路徑、劑型等等而變化。 此等醫藥組成物可以例如片劑、膠囊、粒劑或粉劑之 劑型經口投藥，或以注射製劑形式、或經鼻内或以皮 膚貼藥形式非經腸式地投藥至哺乳動物物種包括人類、獲 猩、狗等等。 '' 式I之本化合物中W為氫原子或低級烧基時，係可辦 由下列反應圖1或2製備。

反應圖I 336109 32 1377209

義。 才琥係如上述所定 式中R為氫原子或低級烷基，且其他 首先，在式（I)化合物中，式工化合物 或低級烷基時，豆^ 為虱原子 入而f借 ”叮錯由將式111化合物與式η化合物縮 4進^。 合反應可於適當溶劑中或視需要於酸存在 a/包括用於—般縮醛交換反應之習知酸類，例如，氣 匕叙、硫酸録、鹽酸等等。 溶劑可為任何—插又么丁 js M 4.g , 種不㈢干擾反應之惰性溶劑，例如， 喊類如二乙醚、二昱 气其,―”丙醚、四氫呋喃、二噚烷、ι，2-二曱 乳基乙烧專荨’醇類如甲缺 ..^ ^ -甲知、乙醇等等，水，以及視需要 之兩種或兩種以上此等溶劑之混合物。 此反應較佳係以加埶 _ 較溫度，尤1較例如，於贼至所用溶劑 316)09 33

15Ί12W

X及X係分別獨立為鹵原子 述所定義。 以及其他符號係如上 :先，式V化合物係藉由將式VI化合物與式π化合 物縮合而制# 4 W A ρ _ 衣備。该鈿合反應可使用相似於反應圖i中之反 應方法進行。 A A 2外，式1化合物可藉由於鈀催化劑存在下以及於3 田刈中存在或不存在膦配位基下，將式V化合物與式厂 化合物輕合而製備。 萨4、=隹t劑可為習知鈀催化劑如肆(三苯基)膦鈀(〇)、® 四 氣化鈀（II)、雙（三苯基）膦二氣化鈀（ΙΙ)、參（二芳 錯:ίΞΓ。—鈀(。)、氯化鈀(ΙΙ)·1山雙(二苯基膦)二茂鐘 ㈣位基包括，例如，磷化合物如三苯基膦、…二 、土蚪）乙烷、三（2_呋喃基）膦等等。 可為任何—種不會干擾反應之惰性溶劑，例如， =如二乙驗、二異丙-、四刪、二曙统、」二甲 虱土乙烷寺寻’臨胺溶劑類如Ν，Ν_二 胺 二甲基乙醯胺、i 3__ ψ其。i u + , 5 —甲基-2-味唑义鲷等等，芳香族烴類 °本、本、二曱笨等等，二曱基亞碉，水，以及視需要 316109 34 /zuy 之兩種或兩種以上此等溶劑之混合物。 此反應可於室溫或加熱下進行，例如，於室溫至反應 混合物沸點之溫度，以及尤其較佳為室溫至赃之溫 此外，於本發明之式⑴化合物中，若式⑴化合物其Γ中 之R為低級烧醯基或低級烧氧m基時，係可藉由揭露於以 下反應圖3或4中之方法製備。 反應圖3 石夕雜 路易i酸

OAc，一 q^v.xx>OAc 〇-^.\>PAc AcO^J^ I AcO^JLl OAc 0AC (VIII) (VJI) 0^) (IX) , ' , V I-D) 式中m低級㈣基或低級烧氧羰基，Ae為乙酿基，以 及其他符號係如上述所定義。 百先’將< IX化合物於溶劑中石夕燒化。接著，再使 產物與α-或㈣葡萄糖五乙酸酯(亦即，I獲化合物) 二應，產生式vii化合物。再者，將式νπ化合物水解以 產生式I-b化合物。 、,烷化反應可藉由將化合物於溶劑中以矽烷化劑處理 =進仃石夕烧化剖包括，例如，N，0_雙（三甲基石夕烧基）乙 酉皿胺l，1，1，3，·3,3-六甲基二矽烧胺等等。 '合劊可為任何一種不會干擾反應之惰性溶劑，例如， ii化Μ類如二氯甲烧、二氯乙烧、氣仿等等，醚類如二乙 ，、二異⑽、四氫咲m Ι，2-二甲氧基乙垸等 寺，乙腈，二甲亞碾等等，以及視需要之兩種或兩種以上 336109 35 1377209 此等溶劑之混合物。 較:圭係於冷卻或加熱下進行，例如，於〇。〇至 60 C之▲度，杈佳於室溫至6〇°c之溫度。 該使用α-或刚萄糖五乙酸:(亦印，式化合 行。‘ ”…隹 化二…广例如」三曱基秒垸三氟甲項酸醋、氯 四氯化錫、二氟化硼•二乙醚複合物。 溶劑可為任何一種不會干擾反 , 鹵化烴類如-氣田k h性洛劑，例如， …里丙：氣甲⑨、二氯乙烧、氯仿等等，鳴二乙 二，j丙，四氮咲喃、rn，2_二曱氧基乙烧等 同—曱亞楓等等，以及視需要之兩種種以上 此等溶劑之混合物。 種次兩種U上 。(：之=應Γ於冷卻或加熱下進行’例如’於代至100 之恤度，更佳於室溫至60。〇之溫度。 進行。 °物之水解可藉由將其於溶劑中以鹼處理而 驗包括用方> πτι 氫氧化鈉、氫氧介：驗，例如，驗金屬氫氧化物如 物如曱醇鈉、7 ·、虱氧化鋰等等，鹼金屬低級醇鹽化 衧納乙醇鈉等等。 鹵化： = 何：種不會干擾反應之情性溶劑，例如， _、_里工虱曱烷、二氯乙烷、氣仿等等，醚類如二乙 等； 四氫°夫。南、二龍、]，2-二甲氧基乙垸等 …則類如N，N-二甲基甲酸胺、N，N-二甲基乙醒 516109 36 1377209 月女、1，3 -二甲基-2 -。米。坐π定西同楚隹 疋酮寺寺，低級醇類如甲醇、乙醇 專專，乙膳，二曱亞楓，次 及視1¾要之兩種或兩種以 上此等溶劑之混合物。 此反應較佳係於冷卻或加熱下進行，例如，於〇t至 5〇°C之溫度，更佳於〇ΐ至室溫之溫度。 反應圖4

A B

B

AcO、 ^NRbV一^ V 水解 〇^V^n〇Ac --^ | j〇L i^OAc HO^i J Sac (VII) 5h d-b)

rOH 八丁咏付現係如上述所定義。 r之It XI化合物於溶劑切烧化，並將如此所 =產，…合物。再者， :配==存在或不存在 式“化合物。生式vn化&物，其係經水解而產生 式Χί化合物塊化反應，以植化化合物與.α_ 316109 37 1377209 或Θ-D-葡萄糖五乙酸酷之反應可使用相似於反應圖3中 之反應方法進行。 式X化合物與式Iv化合物之耦合反應可使用相似於 反應圖2中之反應方法進行。 將式vii化合物水解以產生式i b化合物之步驟可使 用相似於反應圖3中之方法進行。 由此方式所得之本發明化合物可經由有機化學中傳統 習知方法如再結晶、管检層析法等等分離與純化。 式ΠΙ化σ物及式Ιχ化合物可經由示於下列反應圖 5'6或7中之方法製備。 反應圖5

Η (IX) 式中5玄付號係如上述所定義。 與式XV化合物於 將式XVI化合物鐘化後，再將產物 316109 38 1377209 適當溶劑中耦合以產生式χΐν化合物。例如，在_78。〇下， 將式XVI化合物於適當溶劑中如四氫Q夫喃、二乙驗等等， 以正丁基鋰或第三丁基鋰處理，再與式χν化合物反應。 之後，再將式XIV化合物還原以產生式ΧΙΠ化合物。 。亥還原反應可於氫氣環境下，在適當溶劑（例如，甲醇、乙 醇、乙酸乙酯等等）中使用鈀催化劑（例如，鈀_碳，氫氧化 麵等等）經由催化還原反應而進行。 再者’再將式XIII化合物還原以產生式ΧΙΙ化合物（亦， .即’式III化合物其中R為氫原子者）。該還原反應可於路r 易士酸（例如，三氟化硼•乙醚複合物、四氣化鈦（ιν)等等） 或酉欠（例如，二氟乙酸等等）存在下，於適當溶劑（例如，乙 腈、二氣甲烷或乙腈/二氯甲烷之混合“)中，以矽烷試劑 (例如π，二乙基矽烷、三異丙基矽烷等等）處理而進行。 取後，視需要，將·式XII化合物烷基化以產生式ΠΙ 化合物，或將式ΧΙΙ化合物醯化以產生式汉化合物。 烷基化反應可於鹼（例如，三乙胺、吡啶、二異丙基乙 胺、碳酸钾、碳酸氫納等等）存在下，於適當溶劑（例如，、 四氫咲。南、二氯甲燒、乙酸乙酿、二曱基甲酿胺、i 3_二 甲基~米°坐°定嗣等等）中’使用貌基化劑如低級烧基函化 物（例如，碘曱烷、溴乙烷）而進行。 斤酿化反應可於驗（例如’三乙胺、D比咬、二異丙基乙胺 f等）存在或不存在下，於適當溶劑（例如’四氫呋喃、二 乳曱统、乙酸乙§|等等）中，使用gl化劑（如低級院酿基蟲 化物或低級烷氧編化物’或羧酸相對應之酸軒 316109 39 1377209 而進行。 此外，式III化合物中之R為低級烷基時，其可藉由 將式III化合物中R為低級烷醯基者還原而獲得。該^原 反應可經由習知方法於適當溶劑中(例如，四氫呋喃、二噚 I等等n轉 3 K ^ ~

式中該符號係如上述所定義。 VI化合物與式Iv化合物耦 式III化合物可經由將式 合而製備。 該_合反應可使用反應圖2 合物之耦合反應的相似方法進行 中式V化合物與式 IV化

(IX) 式中§亥符號係如上述所定義。 化合物 ,式Ix化合物亦可經由將式XI化合物與式Iv 祸合而製備。 該耦合反應可使用反應圖9由斗v 合物之輕合反應的相似方法化合物與式1V化 其他起始化合物為商業上可靖得或為所屬技術領域中 316109 40 1377209 ”有=.知硪者可經由標準方法輕易製備。 、，:後，將以實施例 '參考例等說明本.發明，但本發明 並不受限於此。 ^ ~-D-吡喃葡萄糖某

Et 式中玢為乙基。 將2-(4-乙基苯曱基）笨胺1 (5〇〇毫克）溶於甲醇（5毫 並/,j、j°D_(+)-葡萄糖2 (516毫克）及氯化銨（25毫克） 、八中，使該混合物回流加熱2小時。減壓蒸發曱醇，並 加水至殘餘物，再以乙酸乙酯萃取該混合物。萃取物經鹽 硫酸納脫水後，热發溶劑。將殘餘物以石夕膠管才主 層析法（氣仿：甲醇= 40:1至20:1)純化，產生所預期2_(4_ 乙基笨曱基）-N-(石-D-吡喃葡萄糖基）苯胺3 (495毫克）之 無色結晶。APCI-Mass m/Z 374 (M+H)。 下文表1中所示化合物係以相似於實施例1之方法， 由相對應之原料製備。 316109 43 1377209 表1 R1 〇^OH h〇^V>oh OH 實施例 R1 R2 R4 APCI-Mass (m/Z) 2 H cf3- -ch2ch3 442 (M+H) 3 H H H 346 (M+H) 4 H F -ch2ch3 392 (M+H) 5 F F -ch2ch3 410 (M+H) 參者例1 2-(4-乙基苯曱基）苯胺

OH

Et

Et ΒΓΌ.

Et 式中該符號係如上述所定義。 (1)將卜溴-4-乙苯（6.43克）之四氫呋喃（50毫升）溶液於氬氣 環境下冷卻至-7 8 °C，並滴加正丁基鋰（2.6M己烷溶液，14.0 毫升）於其中。使該混合物於相同溫度攪拌30分鐘，並於 42 316109 1377209 滴加至〇,基苯甲酿(5.°克)之四氫扶喃 谷液中。使混合物於相同溫度_3g分鐘，再以 1小s·^· k間加敎至〇。广。'灭4 / 混人物妳乙财溶液至混合物，並使 將：二 卒取、硫酸鈉脫水，再減壓蒸發溶劑。 化，產峰於.么私7 /1 I、 . J''^~ 化，產生化合物4 (2.26克;)之# ' 275陶H4)。 克）之無色油狀物。APCI-Massm/z 上述化合物4 (1·85克）溶於.乙醇（74 ，並 免-碳⑽毫克）於其中。於氫氣環境下，使該混合物Μ 4小時。_催化劑，並難蒸發 物 5〇.58克）之無色固體。APCI_Massm/Z2i〇(M+H_H2〇): 將上述化合物5 (1.53克）溶於乙臆（45冑升），並使該混 口物冷部至-30 C ’再滴加三氟化硼·二乙醚 毫升)於其中。接著，加入三乙基卿·15毫升)，並使混 合物於相同溫度攪拌！小時。以3Q分鐘時間將混合物加熱 ^ j°c，並使混合物於室溫再攪拌15小時。添加飽和碳 酸虱鈉水溶液至混合物中’並以乙酸乙g旨萃取混合物。萃 取物經鹽水洗滌、硫酸鈉脫水後，再減壓蒸發溶劑。將殘 餘物以矽膠管柱層析法（己烷··乙酸乙酯=24 : 1)純化，產 生所預期2-(4-乙基苯曱基）苯胺】（1〇7克）之無色油狀 物。APCI-Mass m/Z 212 (M+H)。 ^Α-Ά-2_曱基）-4-三氟甲某芏脸 316)09 43 1377209

將鋅粉（8Π毫克）及1，2-二溴乙烷（0.0441毫升）之二甲 基曱醯胺（25毫升）混合物於7〇。〇加熱攪拌1〇分鐘。使反 應溶液冷卻至室溫，並添加氣三曱基矽烷（〇 〇5〇毫升）於其 2，再攪拌30分鐘。於〇。〇下，以2小時時間滴加扣乙基 笨曱基漠（1.99克）之二甲基甲酸胺（1〇毫升）溶液於混合物 中。使混合物於相同溫度攪拌2小時以產生化合物6之溶 液。 將上述化合物6之溶液與參（二苯亞曱基丙酮）鈀（| (14〇笔克）、三（2-呋喃基）膦（12〇毫克）及4_胺基_3_碘三丨 曱基苯7 (】.44克）之四氫呋喃（3〇毫升）溶液混合，並使^ 混合物於氬氣下之室溫㈣一冑。將反應溶液倒入水中 亚以乙酸乙酯萃取混合物。萃取物經鹽水洗滌、硫酸鈉月 水後，再減壓蒸發溶劑。將殘餘物以矽膠管柱層析法（e 烷：乙酸乙酿=9·」）純化，產生所預期2_(4_乙基苯甲^ 二氟甲基苯胺8 (866毫克）之無色油狀物。縱二 280 (M+H)。 m/, 將4·氣苯胺〇.〇〇克）、離28克)—以及硫酸銀（2 :乙毫升)混合溶液於室溫下授拌】小時。濾、除不〉 ’蝴蒸發遽液之溶劑。將殘餘物以矽膠管❹析、 316109 44 1377209 (己烷：乙酸乙酯=19 : 4)純化，產生4-氟-2-碘苯胺（1.16 ' ‘ 克）之無色油狀物。ESLMass m/Z 236 (Μ+Η)。 . 將上述4-氟-2-¾典笨胺以相似於參考例2之方法處理， 產生2-(4-乙基苯甲基）-4-氟苯胺之粉末。Apci_Mass m/z 23〇 (M+H)。 __ϋ-二氟-2-〔4-乙某芏甲其）y $ 將3,4-二乳-2-碘苯胺（參見s M0rita et al ⑽沿少”湖价少（1995) 6 245)以相， 方法處理，產生所預期3,4-二㈣-乙基笨;基考)=/: 粉末。APCI-Mass m/Z 247 (M+H)。 316109 45

Claims (1)

1377209 'Λ.:'、脅 d ‘·*· r申請·專利範 . II 修ϋ

第93122844號專利申請案 101年7月4曰修正替換頁 種下式ΙΑ之化合物或其醫藥上可接受之鹽： ,R4 'R5 (ΙΑ)

式中R、R2及R3係分別獨立為氫原子、鹵原子 烷基； R4及R5係分別獨立為氫原子或Ci 6烷基 R為氫原子。 2· ^申，專利範圍第i項之化合物或其醫藥上可接受之 4 口々于次Cl-6烷基，尺2及r3為氫原子， 為C】-6烷基以及R5為氫原子。 3.—種式IA化合物之製備方法： R4 R5 (IA)

;以及 ^符號係與申請專利範圍第1項定義相同， 其包括將下式化合物： 316109修正版 46 S 1377209

第93122844號專利申請案 101年7月4日修正替換頁 式中符號係與上述定義相同， 與式II化合物縮合： OH

47 316109修正版