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TWI376379B - Inhibitors of hepatitis c virus rna-dependent rna polymerase, and compositions and treatments using the same - Google Patents

Inhibitors of hepatitis c virus rna-dependent rna polymerase, and compositions and treatments using the same Download PDF

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TWI376379B
TWI376379B TW094128016A TW94128016A TWI376379B TW I376379 B TWI376379 B TW I376379B TW 094128016 A TW094128016 A TW 094128016A TW 94128016 A TW94128016 A TW 94128016A TW I376379 B TWI376379 B TW I376379B
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methyl
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TW094128016A
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Javier Gonzalez
Tanya Michelle Jewell
Hui Li
Angelica Linton
John Howard Tatlock
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Pfizer
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Description

1376379 九、發明說明： 【明戶斤^冷頁】 發明領域 本發明係有關可用作為C型肝炎病毒(HCV)聚合酶酵 5素的抑制劑之化合物、包含有該等化合物的藥學組成物、 使用該等化合物與配方來治療HCV-感染的哺乳動物（諸如 人類）的方法，以及可用在製備該等化合物上的方法與中間 化合物。 d Zl 10 發明背景 本發明係有關會抑制C型肝炎病毒(HCV) RNA依賴型 RNA聚合酶(RdRp)的試劑《本發明亦有關該等化合物在可 用於抑制HCV的複製之藥學組成物與治療處理（therapeutic treatments)上的用'途。 15 HCV是一有外套的RNA病毒(enveloped RNA virus)，它 包含有一長度為大約9.5 kb的單股正訊息RNA基因組[Choo, et al.，Scknce 244:359-362 (1989)]。該RNA基因組包含一為 341 個核苷酸的5’-非轉譯區（5’1^^)旧1'(^11,£1&1.,1^(：/· Acids Res. 20:5041-5045 (1992); Bukh, et al., Proc. Natl. 20 AcW. Sc!·. CASA 89:4942-4946 (1992)]、一編碼一為3,010至 3,040個胺基酸之單一多肽的大型開放閱讀架構（ORF) (Choo, et al. (1989)，如上述），以及一具有大約230個核苷 酸之可變長度的3’-非轉譯區（3, NTR)(Kolykhalov，et al·，又 Virol. 70:3363-3371 (1996); Tanaka, et al., J. Virol. ⑧ 5 1376379 70:3307-3312 (1996)) ° 該5’ NTR是該病毒基因組之最為守恆的區域之一，而 且在病毒多蛋白（viral polyprotein)的轉譯之起始上扮演一 栖紐性角色。一個單一 ORF編碼一多蛋白’該多蛋白籍由 5 細胞的或病毒的蛋白酶而被共-或後-轉譯地加工處理成為
結構性（核心、E1以及E2)以及非結構性(NS2、NS3、NS4A、 NS4B、NS5A以及NS5B)病毒蛋白[Bartenschlager (1997)， 如上述]。該3’NTR是由三個不同的區域所組成：一跟在多 蛋白的終止密碼子(stop codon)之後的具有大約3 8個核苷酸 10 的可變區，一帶有被散佈的胱胺酸取代物（interspersed substitutions of cystines)之具有不定長度的多尿苷徑 (polyuridine tract)，以及在不同的HCV分離株當中是為高度 守恆之位在3’非常末端處的98個核苷酸(nt)。位在該基因組 内的基因之順序是：NH2-C-El-E2-p7-NS2-NS3-NS4A-NS4B-15 NS5A-NS5B-COOH [Grakoui, et al., J. Virol. 67:1385-1395 (1993)]。 在’ C型肝炎病毒(HCV)是黃病毒科的肝 病毒屬（hepacivirus)之一成員。它是非A、非B型病毒肝炎的 主要致病因子（causative agent)，且為與輸血有關的肝炎之 20 主因，並且造成全球一明顯比例的肝炎病例。雖然急性HCV 感染經常是無症狀的，幾乎80%的病例會轉變成慢性肝 炎。HCV感染的持續特性(persistent property)已被解釋為是 藉由它的下列能力：經由外套蛋白E2之被暴露的區域之高 突變性（hypermutability)而逃脫出宿主的免疫監視（h〇st 6 1376379 immune survelliance)[Weiner, et al., Virology 180:842-848 (1991); Weiner, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:3468-3472 (1992)]。 結構性蛋白質核（C)、外套蛋白質1與(El、E2)以及P7 5 區的加工處理是藉由宿主的信號肽酶來調控。相對地，非 結構性(NS)區域的成熟化(maturation)是藉由兩種病毒酵素 來完成。HCV多蛋白首先為一宿主信號肽酶酶予以切割而 產生結構性蛋白質 C/E1、E1/E2、E2/p7 以及 p7/NS 2 [Hijikata, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:5547-5551 (1991); Lin, 10 et al_，又 V7ri?/· 68:5063-5073 (1994)]。NS2-3蛋白酶（它是一 種金屬蛋白酶)接而在NS2/NS3連接處作切割。NS3/4A蛋白 酶複合物(NS3絲胺酸蛋白酶/NS4輔因子），隨後在所有剩下 的切割位址處作切割[Bartenschlager, et al.，又Virol. 67:3835-3844 (1993); Bartenschlager’（1997)，如上述]。RNA 15 解螺旋酶(helicase)以及NTPase活性亦已被鑑定是在該NS3
蛋白質内。該NS3蛋白質的N-端三分之一產生有如一蛋白 酶的功能，而該分子剩下的三分之二產生有如一被認為涉 及到HCV複製的解螺旋酶/NTPase之作用[Bartenschlager， (1997)，如上述]。NS5A可被磷酸化並產生有如是NS5B之 20 一推想的輔因子的作用。第四個病毒酵素，NS5B，是一RNA 依賴型RNA聚合酶(RdRp)，並且是負責病毒RNA基因組的 複製之一關鍵組份(Lohmann, et al·，/· νϊ/Ό/. 71:8416-8428 (1997))。 HCV的複製被認為是發生在膜-締合的複製複合物 7 1376379 (membrane-associated replication complexes)内。在這些複合 物之内’基因組正股RNA (genomic plus-strand RNA)被轉錄 成為負股RNA’它依次地可被用作為一模版以供合成後代 基因組正股。兩種病毒蛋白質似乎涉及到這個反應：NS3 5 蛋白，它在羧基末端三分之二内帶有一核苷三磷酸酶/RNA 解螺旋酶，以及NS5B蛋白質，它是一個具有一RNA依賴型 RNA聚合酶(RdRp)活性之膜-締合的罐蛋白（phosphoprotein) [Hwang, et al.，J. Virol. 227:439-446 (1997)]。雖然NS3在 RNA複製中的角色較不清楚，NS5B顯然地是負責後代RNA 10 股的合成之關鍵酵素。使用重組型桿狀病毒(baculoviruses) 以在昆蟲細胞内表現NS5B，並以一合成的非病毒RNA作為 一基質，有兩個酵素活性已被鑑定出是與NS5B有關聯。這 兩個活性包含一引子依賴型RdRp和一末端轉移酶(terminal transferase，TNTase)活性。NS5B的活性被證實且進一步經 15 由使用HCV RNA基因組作為一基質而被特徵表述
(Lohmann，et al.，V7ra/i^：y 249:108-118 (1998))。最近的研究 已顯示：在大腸桿菌co/ί)内被表現之具有一個 C-端21個胺基酸截短的NS5B在活體外〇·« Wira)RNA合成上 亦是有活性的（Ferrari, et al_, J_ Virol. 73:1649-1654 (1999); 20 Yamashita，et al.，J. Biol· Chem. 273:15479-15486 (1998))。 因為HCV的持續感染跟慢性肝炎以及最後至肝癌發生 (hepatocarcinogenesis)有關係，HCV複製是要消除HCV繁殖 (reproduction)以及避免肝細胞癌（hepatocellular carcinoma) 的標的之一。不幸地，目前用於HCV感染的治療方法之特 8 (!) 徵疋相當差的效力以及—不利的副作用。因此，積極的努 力針對治航種#、病奸關發，包括減計來抑制hcv 複製之藥物的開發，因為具有想要或改良的物理和化學特 性適合於藥學應用的HCV RdRp抑制劑的非肽、小分子化合 物是一持續的需要。 C發明内容;J 發明概要 本發明係有關具有下列化學式i之化合物··
以及該化合物之藥學上可接受的鹽類、水合物、代謝物、 前驅藥和溶劑化物，其中： w-ζ是-c(=o)-c(-r3)(h)-或-c(-〇R6)=c(-R3’)-，其中當 W-Z是-C(-〇R6)=C(-R3’)-; 各個Rl係分別選自於下列：氫、crc6烷基、c2-c6烯基、 C2_Q快基、（C3-C】〇)環烧基、4-至10-員雜環以及C6-C丨〇芳 基，其中前述之R1基團，除了Η之外，選擇性地被取代以i 至4個選自於R4之取代基； R2係選自於下列群組：R1取代基' _(CR8R9)t(C6-C1(^ 基）、-(CR8R9)t(4-l〇員雜環）、-(CR8R9)qC(O)(CR8R9)t(C6-C10 芳基）、-(CR8R9)qC(O)(CR8R9)t(4-10 員雜環）、 -(CR8R9)t〇(CR8R9)q(C6-C10芳基）、-(CR8R9)t〇(CR8R9)q(4-10 員雜環）、-(CR8R9)qSOn(CR8R9)t(C6-C10 芳基）以及 1376379 似V)qS〇„(O^M4-Η)員雜環），其中# t各個分別是— 由〇至5的整數，η是一由0至2的整數，該等r2基團的烧基、 芳基以及雜環部分被選擇性取代以1JL5〗SR4基團但有條 件是：R2不是Η ; R3是：氫，-OR6 SR，_NR6r7，以及R2取代基的群 R3係選自於R3取代基的群組，惟獨r3,不是Η _ 各個R4係分別選自於：齒基'氰基、硝基、三氟甲氧 基、二氣甲基、疊lL基、C1-C10院基、c2_c6稀基、C2_C6块 10 基、_C(0)R6、-C(〇)〇R 、-OC(〇)R6、_nr6c(〇)R7、 -nr6c(o)nr7、-c(〇)NR6R7、-NRV、_nr6〇R7、_s〇2Nr6r7 -NR6S〇2R7、-(CR8R9)t(CVC10芳基)(其中 t是一個由 〇至5的整 數）、-(CR8R9)t(4-10員雜環)(其中t是一個由〇至5的整數）、 c3-c10環烷基、r6-o_、R6-son-(其中„是一個由〇至2的整 15 數），以及侧氧(=0)，見其中該等R4基團的烷基、芳基以及 雜環部分選擇性地被取代以1至4個選自於R5之取代基； 各個R5係分別選自於：鹵基、三氟曱基、三氟甲氧基、 氰基、Q-Q烧基、CrC6烯基、C2-C6炔基、-OR8、C3-C10 環烷基' C6-C1()芳基、4-至員雜環、側氧(=〇)、-C(0)R6、 20 -c(0)0R6、-0C(0)R6、-nr6c(〇)R6、-nr6c(o)nr7、 -c(o)nr6r7、-NR6R7、-NR6〇R7、-nr6so2r7 以及 -so2nr6r7，其中前述之R5基團的院基、芳基以及雜環部分 選擇性地被取代以1至3個r1Q ; 各個R6與R7係分別選自於：H、Ci-C6烧基、環烧 10 ⑧ 1376379 基、-(CW^Q-Qo芳基)以及-(CR8R9)t(4-l〇員雜環），其中 t是一個由0至5的整數，該雜環基團的1或2個環碳原子選擇 性地被取代以一個側氧(=〇)部分，以及前述之R6與R7基團 的烧基、芳基以及雜環部分選擇性地被取代以1至3個鹵 5基、氰基'三氟甲基、三氟曱氧基、C〗-C6烷基、C丨-C6烷氧 基、C2-C6稀基、C2-C6炔基、-(CR8R9)t(C6-C10芳基）以及 -(CR8R9)t(4-10員雜環)(其中t是一個由〇至5的整數）； 各個R8與R9係分別選自於Η和C丨-C4烷基；以及 各個RW係分別選自於：鹵基、氰基、三氟甲基、三氟 10 甲氧基、-C(0)0-R6、-or6、-C(0)(CR8R9)pC(0)0R6(其中p 是一個由1至5的整數）、c〗-c6烷基、C2-C6烯基、c2-c6炔基 以及-NR6R7。 本發明亦有關具有化學式（1)之化合物，其中： W-Z是-C(=0)-C(-R3)(H)-或-C(-OR6)=C(-R3’)-; 15 各個Rl係分別選自於：氫、Q-C6烷基、c2-c6烯基、 C2-C6块基、（c3-Ci〇)環院基、4-至10-員雜環以及c6-C丨〇芳 基，其中前述之R1基團，除了Η之外，選擇性地被取代以i 至4個選自於R4之取代基； R2係選自於下列群組：R1取代基、-(CR8R9)t(c3-C1(^ 2〇 烧基）、-(CR8R9)t(C6-C丨0 芳基）、-(CR8R9)t(4-10 員雜環）、 -(CR8R9)qC ⑼(CR8R9)t(C6-C10 芳基） 、 -(CR8R9)qC(0)(CR8R9)t(4-l〇 員雜環）、 (CR8R9)l〇(CR8R9)q(C6_Ci〇芳基）、_(cr8r9) 〇(cr8r9w4 i〇 員雜環）、-(CR8R9)qSOn(CR8R9MC6-C10 芳基）以及 ⑧ 11 4aR8K9)qS〇n(CR8R9)t(4-l〇員雜環），其中q和t各個分別是一 由0至5的整數’ n是一由〇至2的整數，該等R2基團的烷基' 環烧基 '芳基以及雜環部分選擇性地被取代以丨至5個R4基 團’但有條件是：R2不是Η ; R3是：氫、-OR6、-SR6、-NR6R7以及R2取代基的群組； R3’係選自於R3取代基的群組； 各個R4係分別選自於：鹵基、氰基、硝基、三氟甲氧 基、三氟曱基、疊氮基、c〗_c]〇烷基、C2_C6烯基、C2_C6炔 基、C3-C!。環烷基、-(CR8R9)tN(R5)2、-(CR8R9)tNR6C(0)R6、 -(CR8R9)t〇R6 . -(CR8R9)tC(0)R6 ' -(CR8R9)tNR6C(0)0R6 > -(CR8R9)tC(〇)R6 、 -(CR8R9)tNR6C(0)R7 、 -(CR8R9)tNR6C(0)0R6 、 -(CR8R9)tNR6C(0)NR7 、 -(CR8R9)tC(0)NR6R7、-(CR8R9)tNR6R7、-(CR8R9)tNR6OR7、 -(CR8R9)tS02NR6R7、-(CR8R9)tNR6S02R7、-(CR8R9)t(C6-C〗〇 芳基）（其中t是一個由〇至5的整數）、-(CR8R9)t(4-10員雜 環）（其中t是一個由〇至5的整數）、C3-C丨〇環烷基、r6-〇-、 R SOn-(CR8R9)t-(其中η是一個由〇至2的整數）以及側氧 (=0) ’且其尹該等R4基團的烷基、芳基以及雜環部分選擇 性地被取代以選自於1至4個R5之取代基； 各個R5係分別選自於：鹵基'三氟甲基、三氟甲氧基、 氰基、CrQ烧基、C2-C6稀基、C2-C6快基' -〇r8、C3-Ci〇 環烧基、C6-Ch)芳基、4-至10-員雜環、側氧(=〇)、_c(〇)R6、 -C(〇)〇R6、_〇C ⑼ R6、_NR6C(〇)R6、NR6C⑼nr7、 -c(o)nr6r7 ' -NR6R7、-NR6OR7、-NR6S02R7 以及 1376379 -S02NR6R7，其中前述之R5基團的烷基、芳基以及雜環部分 選擇性地被取代以1至3個R1Q ; 各個R6與R7係分別選自於：H、氰基、CVC6烷基、C3-C10 環烷基、-(CR8R9)t(C6-C10芳基）以及-(CR8R9)t(4-10員雜環）、 5 -(CR8R9)tC(0)R8，其中t是一個由0至5的整數，該雜環基團 的1或2個環碳原子選擇性地被取代以一個側氧(=0)部分， 以及前述之R6與R7基團的烷基、芳基以及雜環部分選擇性 地被取代以1至3個鹵基、氰基、C3-C丨〇環烷基、-C(0)OR8、 -NR8C(0)R9、-(CR8R9)tNR8R9、-OR8、-NC(0)R9、三氟甲 10 基、三氟甲氧基、C丨-C6烷基' Q-Q烷氧基、C2-C6烯基、 C2-C6 炔基、-(CR8R9)t(C6-CH)芳基）以及-(CR8R9)t(4-10 員雜 環)(其中t是一個由0至5的整數所取代）； 各個R8與R9係分別選自於Η和Q-C4烷基；以及 各個R10係分別選自於：鹵基、氰基、三氟曱基、三氟 15 曱氧基、-C(0)0R6 、 -C(0)0-R6 、 -OR6 、 -C(0)(CR8R9)pC(0)0R6 (其中p是一個由 1至5的整數），CrC6 烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基以及-NR6R7。 本發明進一步有關一具有下列化學式2之化合物：
20 以及該化合物之藥學上可接受的鹽類、溶劑化物、代謝物、 前驅藥和溶劑化物，其中： W-Z是-c(-〇r6)=c(-r3’)-; 13 ⑧ 1376379 R1是環戊基； R2是-(CR8R9)t(C6-C〗〇芳基）或·(crSr”乂41〇 員雜環），其 中t是一個由0至5的整數，且該等R2基團的芳基與雜環部分 選擇性地被取代以1至5 R4基團，但有條件是：R2不是H ; 5 r3是：氩、_or6、-sr6、-nr6r7以及r2取代基的群組； 各個R4係分別選自於：鹵基、氰基、硝基、三氟甲氧 基、三氟甲基 '疊氮基、CVC】。院基、c2-C6稀基、C2-C6炔 基、-C(0)R6、-C(0)0R6、·〇(^(〇)κ6、NR6c(〇)R7、 -nr6c(o)nr7、-C(0)NR6R7' -NR6R7、_NR6〇R7、-S02NR6R7、 10 -NR6S02R7、-(CR8R9)t(C6-C〗〇芳基)(其中t是一個由〇至5的整 數）、-(CR8R9)t(4-10員雜環)(其中t是一個由〇至5的整數）、 匸3_0!10環院基、R6-0-、R6-SOn-(其中n是一個由〇至2的整數) 以及側氧(=0) ’以及其中該等R4基團的烧基、芳基以及雜 環部分選擇性地被取代以選自於1至4個R5之取代基； 15 各個R5係分別選自於：鹵基、三氟曱基、三氟甲氧基、 亂基、Ci_C6烧基、C2-C6稀基、C2-C6快基、-OR8、C3-C10 環烷基、C6-C1()芳基、4-至10-員雜環、側氧(=〇)、_c(〇)R6、 —_C(0)0R6、-〇C(0)R6、-NR6C(〇)R6、-NR6C(0)NR7、 -C(0)NR6R7、-NR6R7、-NR6〇R7、·Νν5〇2Ϊ17 以及 20 _s〇2NR6R7，其中前述之R5基團的烷基、芳基以及雜環部分 選擇性地被取代以1至3個R1Q ; 各個R6與R7係分別選自於：H、CrC6烷基、C3-C1()環烷 基、-(CR8R9),(C6-C10芳基）以及-(CR8R9)t(4-10員雜環），其中 1是一個由〇至5的整數，該雜環基團的1或2個環碳原子選擇 14 1376379 性地被取代以—個側氧(=0)部分，以及前述之R6與R7基團 的炫•基、芳基以及雜環部分選擇性地被取代以1至3個鹵 基、氰基、三氟曱基、三氟甲氧基、C〗-C6烷基、CrC6烷氧 基、C2-C6稀基、C2-C6炔基、-(CR8R9)t(C6-C10芳基）以及 5 -(CR8R9)t(4-10員雜環)(其中£是一個由〇至5的整數）； 各個r8與r9係分別選自於Η和C!-C4烷基 :以及 各個Rl°係分別選自於i基、氰基、三氟曱基、三氟甲 氧基、-C(0)0-R6、_〇R6、c(〇)(cr8r9)pC(〇)〇r6 (其中p是 一個由1至5的整數）、Q-C6烧基、c2-c6稀基、c2-c6炔基， 10 以及-nr6r7。 本發明進一步有關一具有下列化學式（3)之化合物：
以及該化σ物之藥學上可接受的鹽類、溶劑化物、前驅藥 和代謝物，其中： w_z是'c(=〇)-c(-r3)(h)-; 是環戊基； R 疋-(CR R )t(c6_Ci。芳基)或_(CR8R9)t(4_i〇員雜環），其 中t疋個由0至5的整數，且該等R2基團的芳基以及雜環部 分選擇性地被取代以mMg)R4基團，但有條件是:r2不是H; 20 R3是氫； 各個R係分別選自於：南基、氮基、石肖基、三氣甲氧 基、三默曱基、疊氮基、c】-c滅基、c2-c6稀基、c2-c# ⑧ 15 1376379 基、-C(0)R6、-C(〇)〇R6、.〇c(〇)R6、_nr6c(〇)r7、-nr6c(o)nr7、-c(o)nr6r7、-NR6R7、.NR6〇R7、-S〇2Nr6r7、
10 -NR6S〇2R、-(CR R )t((：6-C丨〇芳基)(其中沒一個由〇至5的整 數）、-(CR R M4-10員雜環其中（是一個由〇至5的整數卜 匚3-(：10環坑基、R6-0-、Ry〇n•(其中岐一個由〇至2的整數） 以及側氧(=〇)，以及其中該等R4基團的烧基、芳基以及雜 環部分選擇性地被取代⑷至4個選自於r5之取代基； 各個R係刀別選自於：鹵基、三氟甲基三氟甲氧基、 氛基、C!-C6烧基、C^-C1 γ n w R 場基、c2-c6炔基、-OR8、C3-C10 環院基、C6-C10 芳基 ' 4、5 Λ。γ 至10-貝雜i哀、側氧(=〇)、_C(0)R6、 -C(〇)〇R6、、nr6c(〇)r6、nr6c(〇)nr7 -C⑼NRW、-NR6r7、nr6〇r7 nr6s〇2r7 以及 观1^7，其中前述奸基_&基、芳基以及雜環部分 選擇性地被取代以1至3個R〗〇 ; 15
20 各倾與R係分別選自於：H、CVC6烧基、CVC,。環烧 基（cr r)t(c6 c]0芳基）以及_(CR8R9)m員雜環），其中 t疋個由G至5的整1^ ’該雜環基團的1或2個環碳原子選擇 性地㈣代以-個側氣㈣)部分且前述之r^r7基團的 烧基芳基以及雜#部分選擇性地被取代以個鹵基、 氮基' ；^甲*、三氟甲氧基、CVC说基、㈣院氧基、 C2 C6 稀基 ' C2'C6 块基、-(CR8R9)t(C6-C1Q 芳基）以及 (CR R )t(4-l〇員雜環其中t是一個由〇至$的整數）；&個R與R係分別選自於烧基；以及 各個Rl0係分別選自於：i基、氰基、三I甲基、三氟 (!) 16 1376379 甲氧基、‘C(0)0-R6、-〇R6、-C(0)(CR8R9)pC(0)0R6 (其中 p 是一個由1至5的整數），CrC6烷基' C2-C6烯基、c2-c6炔基， 以及-NR6R7。 在本發明之一特別具體例中，依據化學式].，尺2是 5 -(CR8R9)t(C6-C10芳基）’其中t是一個由2至5的整數，且該等 R2基團的芳基部分選擇性地被取代以1至5個R4基團，但有 條件是：R2不是Η ;選擇性地各個R4係分別選自於：鹵基、 硝基、CVC】。烷基、-C(0)R6、-C(0)〇R6、-〇C(〇)R6、 -C(0)NR6R7、-(CR8R9)t(4-10員雜環)(其中 t是一個由 〇至5的 10整數）、匸3-(：10環烷基、R6-〇-，以及其中該等R4基團的烷基、 芳基以及雜環部分選擇性地被取代以1至4個選自於R5之取 代基；選擇性地各個R5係分別選自於：函基、三氟曱基、 CrC6烷基、-OR8、C3-C]〇環烷基、C6-C10芳基、側氧(=0)、 -C(0)R6、-C(0)0R6、-〇C(0)R6、-NR6C(0)R6、 15 -nr6c(o)nr7、-c(o)nr6r7、-NR6R7、-NR6OR7、-nr6so2r7 以及-S〇2NR6R7’其中前述之r5基團的烷基與芳基部分選擇 性地被取代以1至3個R1G;選擇性地各個Rio係分別選自於： 鹵基、三氟曱基、-C(0)0-R6、-OR6、C丨-c6烷基以及-NR6R7 ; 選擇性地R3係為：-OR6、-SR6、-NR6R7以及-(CR8R9)t(C6-C10 20芳基其中1是一個由〇至5的整數），且該等R2基團的芳基部 分選擇性地被取代以1至5個R4基團。 在本發明的另一個方面提供具有下列化學式(4)之化合 物： 17 1376379
其中R1、R2與R3的定義之任一者適用於下。 亦被提供的是具有下列化學式(4a)之化合物 R3
其中R1、R2與R3的定義之任一者適用於下。 進一步被提供的是具有下列化學式(4b)之化合物
其中R1、R2與R3的定義之任一者適用於下。 10 除非另有指明，在此被特別地預期到的是，具有化學 式（4)之化合物被意指涵蓋具有化學式(4a)和(4b)的化合物。 在又一個方面中被提供的是具有化學式(4)之化合物， 其中： R1是環戊基； R2是-(CR6R7)n(5-6員雜環），其中該5-6員雜環基團選擇 15 性地被取代以至少一個R4基團； R3是-(CI^i^MCVQo芳基）或-(CR6R7)t(4-10員雜環），其 中該等R3基團的該<：6-(：10芳基以及4-10員雜環部分之每一 者被選擇性地取代以至少一個R5基圑； 】8 ⑧ 1376379 各個R4係分別選自於：鹵基、-OR6、側氧、-NR6R7、 -CF3、-CN、-C(0)R6、-C(0)0R6、-0C(0)R6、-NR6C(0)R7、 -nr6c(o)or7、-NR6C(0)NR6R7、-C(0)NR6R7、-S02NR6R7 ' -nr6so2r7、c丨-c6烷基、c2-c6烯基以及c2-c6炔基，其中該 5 等c,-c6烷基、c2-c6烯基以及c2-c6炔基基團選擇性地被取 代以至少一個R5 ; 各個R5係分別選自於：CrC6烷基、鹵基、-OR6、-CF3， 以及-CN ; 各個R6與R7係分別選自於氫和CrC6烷基； 10 η是0、1、2、3、4或5 ;以及 t是0、1、2、3、4或5 ;或 該化合物之藥學上可接受的鹽類或溶劑化物，但有條 件是：該具有化學式（4)的化合物不是下列：6·環戊基 -3-[(5,7-二甲基[1，2,4]三唾并[i，5-fl] 〇密咬-2-基）甲 15基]-6-[2-(2-乙基吡啶-4-基）乙基]-4-羥基-5,6-二氫-2H-哌喃 -2-酮，3-[(6-氯[1,2,4]三唑并[1，5-“>密啶-2-基）甲基]_6-環戊 基-6-[2-(2-乙基吡啶冬基）乙基]_4·經基_5，6_二氫j尺哌喃 -2-酮，或6-環戊基-3-[(5,7-二甲基[1，2,4]三唑并[1，5-α]嘧啶 -2-基）甲基]«2-(5-乙基吡啶_3_基）乙基]_4_羥基_5,6_二氫 20 底喃-2-酮。 本發明之又再另一方面提供具有下列化學式(4)之化合 物，其中： R1是環戊基； R疋-(CR R )η(5-6員雜環），其中該5_6員雜環基團選擇 ⑧ 19 1376379 性地被取代以至少一個R4基團； R是-(cWmcvc】。芳基）或-(0^)/4-10員雜環），其 中該等R3基團的該等芳基與雜環部分選擇性地被取代以至 少一個R5基團； 5 各個R4係分別選自於：齒基、-OR6、側氧' _nr6r7、 -CF3、-CN、-C(0)R6、-C(0)0R6、-〇c(0)R6、-NR6C(〇)R7、 -NR6C(0)0R7、-NR6C(0)NR6R7、-c(o)nr6r7、-S02NR6R7、 -NR6S02R7、C!-C6烧基、C2-C4基以及C2-C6快基，其中該 專C!-C6烧基、C2_C6稀基以及快基基團選擇性地被取 10 代以至少一個R5; 各個R5係分別選自於：c〗-c6烷基、鹵基' -OR6、_Cf3 以及-CN ; 各個R6與R7係分別選自於氫和CrC6烷基； η是1或2 ;以及 15 t是1或2 ;或 該化合物之藥學上可接受的鹽類或溶劑化物，但有條 件是：該具有化學式（4)的化合物不是下列：6-環戊基 -3-[(5,7-二甲基[1，2,4]三唾并〇密。定-2-基）曱 基]-6-[2-(2-乙基Β比咬-4-基）乙基]_4_經基-5,6-二氫-2//-。辰0南 20 _2_酮，3-[(6-氣[1，2,4]三唑并[ι,5·α]嘧啶-2-基）曱基]-6-環戊 基-6-[2-(2-乙基吡啶-4-基）乙基;|冬羥基-5,6-二氫-2//-哌喃 -2-酮，或6-環戊基-3-[(5,7-二甲基[ι，2,4]三唑并[1，5-α]嘧啶 -2-基）曱基]-6-[2-(5-乙基吡啶-3-基）乙基]-4-經基-5,6-二氫 -2//-°瓜喃-2-嗣。 ⑧ 20 進一步被提供的是具有化學式(4)之化合物，其中^ R1是環戍基； R2是-(CR6R7)n(5-6員雜環），其中該5-6員雜環基團選擇 性地被取代以至少一個R4基團； R3是-(CR6R7)t(C6-C】〇芳基）或 _(CR6R7)t(4-10 員雜環），其 中該等R3基團的該等芳基與雜環部分選擇性地被取代以至 少一個R5基團； 各個R4係分別選自於：齒基、·〇κ6、側氧、_nr6r7、 -CF3、-CN、-C(0)R6、-C(〇)〇R6、-〇C(0)R6、-NR6C(0)R7、 -nr6c(o)or7、-nr6c(o)nr6r7、-C(0)NR6R7、-S02NR6R7、 -NR6S〇2R7、C丨-C：6烧基、C2-C6稀基以ac2-c6炔基，其中該 等CrC6烷基、CrC6烯基以及(：2-(：6炔基基團選擇性地被取 代以至少一個R5 ; 各個R5係分別選自於：Crc6烷基、鹵基、-OR6、-CF3 以及-CN ; 各個R6與R7係分別選自於氫和q-Q院基； η是2 ;以及 t是1或2 ;或 該化合物之藥學上可接受的鹽類或溶劑化物，但有條 件是：該具有化學式（4)的化合物不是下列：6-環戊基 "3-[(5,7- 一 〒基[1,2,4]三。坐并[ΐ，5-α] °密0定-2-基）甲 基]-6-[2-(2-乙基吡啶-4-基）乙基]-4-羥基-5,6-二氫-2//-哌喃 -2-酮’ 3-[(6-氣[1，2,4]三唑并[1,5-α]嘧啶-2-基）甲基]-6-環戊 基-6-[2-(2-乙基吡啶-4-基）乙基]-4-羥基-5,6-二氫哌喃 1376379 -2-酮，或6-環戊基-3-[(5,7-二曱基[1,2,4]三唑并[1,5刈嘧啶 -2-基）曱基]-6-[2-(5-乙基吡啶-3-基）乙基]-4-羥基-5,6-二氫 -2//-σ底喃-2-嗣。 在又另一方面被提供的是具有化學式(4)之化合物，其 5 中： R1是環戊基； R2是-(CR6R7)n(5-6員雜環），其中該5-6員雜環基團選擇 性地被取代以至少一個R4基團； R3是-(CR6R7)t(4-10員雜環），選擇性地被取代以至少一 10 個R5基團； 各個R4係分別選自於：齒基、-OR6、側氧、-NR6R7、 -CF3、-CN、-C(0)R6、-C(0)0R6、-0C(0)R6、-NR6C(0)R7、 -nr6c(o)or7、-nr6c(o)nr6r7、-C(0)NR6R7、-S02NR6R7、 -NR6S02R7、Q-C6烷基、c2-c6烯基以及c2-c6炔基，其中該 15 等crc6烷基、c2-c6烯基以及c2-c6炔基基團選擇性地被取 代以至少一個R5 ; 各個R5係分別選自於：Q-C6烷基、鹵基、-OR6、-CF3 以及-CN ; 各個R6與R7係分別選自於氫和CVC6烷基； 20 η是2 ;以及 t是1或2 ;或 該化合物之藥學上可接受的鹽類或溶劑化物，但有條 件是：該具有化學式（4)的化合物不是下列：6-環戊基 -3-[(5,7-二甲基[1,2,4]三唑并[1,5-α]嘧啶-2-基）甲 22 ⑧ 1376379 基]-6-[2-(2-乙基吡啶-4-基）乙基]-4-羥基-5,6-二氫-2/ί-哌喃 -2-酮，3-[(6-氯[1，2,4]三唑并[1,5-α]嘧啶-2-基）曱基]-6-環戊 基-6-[2-(2-乙基D比咬-4 -基）乙基]-4-經基-5,6 -二鼠-2//-。底啥 -2-酮，或6-環戊基-3-[(5,7-二曱基[1,2,4]三唑并[1,5<]嘧啶 5 -2-基）曱基]-6-[2-(5-乙基吡啶-3-基）乙基]-4-羥基-5,6-二氫 -2//·°底喃-2-嗣。 在此亦被提供的是具有化學式(4)之化合物，其中： R1是環戊基； R2是-(CR6R7)n(5-6員雜環），其中該5-6員雜環基團選擇 10 性地被取代以至少一個R4基團； R3是-(CR6R7)t(4-10員雜環），選擇性地被取代以至少一 個R5基團；
各個R4係分別選自於：鹵基、-OR6、側氧、-NR6R7、 -CF3、-CN、-C(0)R6、-C(0)0R6、-0C(0)R6、-NR6C(0)R7、 15 -nr6c(o)or7、-nr6c(o)nr6r7、-c(o)nr6r7、-so2nr6r7、 -NR6S02R7、CrC6烷基、C2-C6烯基以及C2-C6炔基，其中該 等(^-(：6烷基、c2-c6烯基以及c2-c6炔基基團選擇性地被取 代以至少一個R5 ; 各個R5係分別選自於：CrC6烷基、鹵基、-OR6、-CF3 20 以及-CN ; 各個R6與R7係分別選自於氫和CVC6烷基； η是2 ;以及 t是1 或 該化合物之藥學上可接受的鹽類或溶劑化物，但有條 ⑧ 23 件是：該具有化學式（4)的化合物不是下列：6-環戊基 -3-[(5,7-二甲基[1,2,4]三唑并[1,5-fl]嘧啶-2-基）甲 基]-6-[2-(2-乙基。比咬-4-基）乙基]-4-¾基-5,6-—風-2//-咏哮 -2-酮，3-[(6-氣[1,2,4]三唑并[1,5<]嘧啶-2-基）曱基]-6-環戊 基-6-[2-(2-乙基。比咬-4-基）乙基]-4-輕基-5,6-二風-2//-0底嚼 •2-酮，或6-環戊基-3-[(5,7-二曱基[1,2,4]三唑并[1,5-<]嘧啶 -2-基）甲基]-6-[2-(5-乙基吡啶-3-基）乙基]-4-羥基-5,6-二氫 -2//-σ瓜喃-2-銅。 又另一個方面提供真有化學式(4)之化合物，其中： R1是環戊基； R2是：-(CH2)2(吡啶基）、-(CH2)2(吡唑基）、-(CH2)2(吡 咯基）、-(CH2)2(nf。坐基）、-(CH2)2(噻。坐基）、-(CH2)2(°米唑基）、 -(CH2)2(異哼唑基）、-(CH2)2(異噻唑基）、_(Ch2)2(1，2,3_三唑 基）、-(CH2)2(1，3,4-三。坐基）、-(CH2)2(1，3,4-噻二唑基）、 -(CH2)2(嗒讲基）、_(CH2)2(嘧啶基）、_(ch2)2(吡讲基）或 -(CH2)2(1，3,5-:d丼基)基團，它們各個選擇性地被取代以至 少一個R4基團； R是-(CR6R7)t(4-10員雜環）’選擇性地被取代以至少一 個R5基團； 各個R4係分別選自於：鹵基、_〇R6、側氧、_nr6r7、 -CF3、-CN、-C(0)R6、-C(0)0R6、_〇c(〇)r6、nr6c⑼r7、 -NR6C(0)0r7、_Nr6c(〇)nr6r7、_c(〇)nr6r7 s〇2Nr6r7、 -Nr6s〇2r7、Cl_C6烧基、CA稀基以及C2-C6块基，其中該 等C,-C成基、crc6絲以及C2_C6炔基基團藝性地被取 代以至少一個R5 ; 各個R5係分別選自於：CVC6烷基、鹵基、-OR6、-CF3 以及-CN ; 各個R6與R7係分別選自於氩和C,-C6烷基；以及 5 t是1或2 ;或 該化合物之藥學上可接受的鹽類或溶劑化物，但有條 件是：該具有化學式（4)的化合物不是下列：6-環戊基 -3-[(5,7-二甲基[1，2,4]三唑并[i，5-fl]嘧啶-2-.基）曱 基]-6-[2-(2-乙基吡啶-4-基）乙基]-4-羥基-5,6-二氫-2H-哌喃 10 -2-酮，3-[(6-氣[1，2,4]三唑并[ι，5-α]嘧啶-2-基）甲基]-6-環戊 基-6-[2-(2-乙基吡啶-4-基）乙基]_4_羥基-5,6-二氫-2//-哌喃 -2-酮’或6-環戊基-3-[(5,7-二曱基[1，2,4]三唑并[1,5-α]嘧啶 -2-基）曱基]-6-[2-(5-乙基吡啶_3-基）乙基]_4_羥基-5,6-二氫 -2//-呢喃-2·嗣。 15 進一步被提供的是具有化學式(4)之化合物，其中： R1是環戊基； R2 是：-(CH2)2(〇 比咬基）、·((：Η2)2(β 比 η坐基）、·((：Η2)2(1^ 洛基）、-(CH2)2(。等唑基）、_(ch2)2(嗔唑基）、-(ch2)2(。米唑基）、 -(CH2)2(異十坐基）、_(ch2)2(異噻唑基）、_(ch2)2(1，2,3-三唑 20 基）、-(CH2)2(1，3,4-三唾基）、_((：112)2(1，3,4_噻二唑基）、 _(CH2)2(«»荅 4 基）、-(CH2)2(«^D定基）、基）或 -(CH2)2(1，3,5-三。丼基)基團，它們各個選擇性地被取代以至 少一個R4基團； R疋-(CH2)(4-l〇員雜環），選擇性地被取代以至少一個 ⑧ 25 1376379 R5基團； 各個R4係分別選自於：鹵基、_〇R6 '側氧、_NR6R7、 -CF3 ' -CN、-C(0)R6、-C(0)0R6、-〇C(0)R6 ' -NR6C(0)R7、 -nr6c(o)or7、-nr6c(o)nr6r7、-c(o)nr6r7、-so2nr6r7、 5 -nr6s〇2r7、C丨-C6院基、C2-C6稀基以及c2-c6块基，其中該 等Crc0烷基、CrC6烯基以及C2-C6炔基基團選擇性地被取 代以至少一個R5 ; 各個R5係分別選自於：Cl_C6烷基、鹵基、_0R6、_Cf3 以及-CN ;以及 ίο 各個R6與R7係分別選自於氫和烷基；或 該化合物之藥學上可接受的鹽類或溶劑化物，但有條 件是：該具有化學式（4)的化合物不是下列：6-環戊基 -3-[(5,7-二甲基[1，2,4]三唑并[1，5-“]嘧啶-2-基）甲 基]-6-[2-(2-乙基吡啶-4-基）乙基]-4-經基-5,6-二氫-2//-哌喃 15 _2_酮’ 3-[(6-氣[丄，2,4]三唑并[1，5_α]鳴啶-2-基）甲基]-6-環戊 基-6-[2-(2-乙基吡啶_4_基）乙基]冰經基_5 6_二氫汾哌喃 -2-酮，或6-環戊基-3-[(5,7-二曱基[1，2,4]三唑并[1,54]嘧啶 -2-基）甲基]-6-[2-(5-乙基吡啶-3-基）乙基]-4-經基-5,6-二氫 -2//-°底喃·2-酮。 20 又再另一個方面提供具有化學式(4)之化合物，其中： R1是環戍基； R2是：-(CH2)2(〇比咬基）、_(CH2)2(n比。坐基）、_(ch2)2(吡 °各基）' -(CH2)2(十坐基）、-(CH2)2("g。坐基）、-(CH2)2㈣唑基）、 -(CH2)2(異哼唑基）、_(ch2)2(異噻唑基）、_(ch2)2(1,2,3-三唑 26 1376379 基）、-(CH2)2(l，3,4-三唑基）、-(CH2)2(1，3,4-噻二唑基）、 -(CH2)2(嗒畊基）、-(CH2)2(嘧啶基）、-(CH2)2(吡畊基）或 -(CH2)2(1，3,5-三讲基)基團，它們各個選擇性地被取代以至 少一個R4基图； 5 r3是-(CH2)([1，2,4]三唑并[1,5-α]嘧啶-2-基），選擇性地 被取代以至少一個R5基團； 各個R4係分別選自於：i基、-OR6、側氧' _nr6r7、 -CF3、-CN、-C(0)R6、-C(0)0R6、-〇C(〇)R6、-NR6C(0)R7、 -NR6C(0)〇R7、-nr6c(o)nr6r7、-c(o)NR6R7、-so2nr6r7、 10 -NR6S02R7、C丨-C6烧基、C2-C6稀基以及c2-c6炔基，其中該 等q-C6烷基、c2-c6烯基以及(：2-(：6炔基基團選擇性地被取 代以至少一個R5 ; 各個R5係分別選自於：CVC6烷基、齒基、-or6、-CF3 以及-CN ;以及 15 各個R6與R7係分別選自於氫和C「C6烧基；或 該化合物之藥學上可接受的鹽類或溶劑化物，但有條 件是：該具有化學式（4)的化合物不是下列：6_環戊基 -3-[(5,7-二甲基[1，2,4]三唑并[ι，5-β]嘧啶-2-基）甲 基]-6-[2-(2-乙基吡啶-4-基）乙基]_4-羥基-5,6-二氫-2//-哌喃 20 酮，3-[(6-氯[1，2,4]三唑并[ΐ，5-α]嘧啶-2-基）曱基]-6-環戊 基-6-[2-(2-乙基>»比咬-4-基）乙基]-4-經基-5,6-二氫-2//-°底味 •2-酮’或6-環戊基-3-[(5,7-二甲基[1，2,4]三唑并[1,5-α]嘧啶 •2-基）甲基]-6-[2-(5-乙基吡啶-3-基）乙基]-4-羥基-5,6-二氫 -2//-哌喃-2-酮。 27 又另一個方面提供具有化學式(4)之化合物，其中： R1是環戊基； R2是一-(ch2)2(3比咬基）' -(ch2)2(〇比唾基）、_(CH2)2(o比 嘻基）' -(ch2)2(十坐基）、-(ch2)2〇*唾基卜(CH2)2(D东哇基）、 -(ch2)2(異。；唑基）、-(ch2)2(異噻唑基）、_(CH2)2(12 3•三。坐 基）、-(CH2)2(1，3,4J°坐基）、-(CH2)2(l，3,4-°g 二唑基）、 -(ch2)2(嗒基）、-(CH2)2(嘧咬基）、·(<^Η2)2(吡u井基）或 -(CH.2)2(1，3,5-三啡基）基團’它們各個選擇性地被取代以至 少一個R4基團； R3是-(CH2)([1，2,4]三唑并[:ΐ，5-α]嘴啶-2·基），選擇性地 被取代以至少一個R5基團； 各個R4係分別選自於：鹵基、_〇R6、側氧、nr6r7、 -CF3、-CN、-C(0)R6、-C(0)0R6、-〇c(〇)R6、-NR6C(0)R7、 -nr6c(o)or7、-NR6C(0)NR6R7、-C(〇)NR6R7、-S02NR6R7、 -NR6S02R7、CrC6烷基、（：2-(：6烯基以及c2-C6炔基，其中該 等C,-C6烷基、QrC6烯基以及(：2-(：6炔基基團選擇性地被取 代以至少一個R5 ; 各個R5係分別選自於：CVQ烷基、函基、-OR6、-CF3 以及-CN ;以及 各個R6與R7係分別選自於氫和Ci_C6烷基；或 s亥化合物之藥學上可接受的鹽類或溶劑化物，但有條 件是：該具有化學式（4)的化合物不是下列：6_環戊基 -3-[(5,7-二甲基[i.，2,4]三唑并nw嘧啶-2-基）曱 基]-6-[2-(2-乙基吡啶-4-基）乙基]_4-經基-5,6-二氫-汾-。底喃 1376379 -2-嗣，3-[(6-氯[1，2,4]三唑并[]，5-fl]嘧啶-2-基）甲基μ6_環戊 基-6-[2-(2-乙基吡啶-4-基）乙基]-4-羥基-5,6-二氫-2Η-哌喃 -2-酮，或6-環戊基-3-[(5,7-二曱基[1，2,4]三唑并[ΐ，5-α]嘧啶 -2-基）曱基]-6-[2-(5-乙基吡啶-3-基）乙基]-4-羥基-5,6-二氫 5 -2//-°底嗔-2-綱。 又進一步的是具有化學式(4)之化合物，其中： R1是環戍基； R2是-(CH2)2(«>比咬基）或-(CH2)2(°比。坐基），它們各個選擇 性地被取代以至少一個R4基團； 10 R3是_(CH2)([1,2,4]三唑并[1，5-β]嘧啶-2-基），選擇性地 被取代以至少一個R5基團； 各個R4係分別選自於：齒基、-OR6、側氧、-NR6R7、 -CF3、-CN、-C(0)R6、-C(0)0R6、-0C(0)R6、-NR6C(0)R7、 -nr6c(o)or7、-NR6C(0)NR6R7、-C(0)NR6R7、-S02NR6R7、 15 -NR6S02R7、CrC6烷基、C2-C6稀基以及C2-C6快基，其中該
等(^-(：6烷基、C2-C6烯基以及(：2-(：6炔基基團選擇性地被取 代以至少一個R5 ; 各個R5係分別選自於：C】-C6烷基、鹵基、-OR6、-CF3 以及-CN ;以及 2〇 各個R6與R7係分別選自於氫和C〗-C6烷基；或 該化合物之藥學上可接受的鹽類或溶劑化物，但有條 件是：該具有化學式（4)的化合物不是下列：6-環戊基 -3-[(5,7-二甲基[1，2,4]三唑并[1,5-α]嘧啶-2-基）甲 基]-6-[2-(2-乙基吡啶-4-基）乙基]-4-羥基-5,6-二氫-2Η-哌喃 29 ⑧ 1376379 -2-酮，3-[(6-氯[1，2,4]三唑并[1,5-α]嘧啶_2·基）曱基]_6_環戊 基-6-[2-(2-乙基吡啶-4-基）乙基]-4-羥基—5,6-二氫-2H-哌喃 -2-酮’或6-環戊基-3-[(5,7-二甲基H4]三唑并[15_α]嘴啶 -2-基）甲基]-6-[2-(5-乙基吡啶-3-基）乙基]_4_羥基_5,6-二氫 5 -2//-。底喃-2-酮。 在又另一個方面中的是具有化學式(4)之化合物，其中： R1是環戊基； R2是-(CH2)2(吡啶基）或-(CHAO比唑基），它們各個選擇 性地被取代以至少一個選自於下列的取代基：鹵素、 10 烷基、-OR6以及-NR6R7 ; R3是-(CH2)([1,2,4]三唑并[ΐ，5-α]嘧啶-2-基），選擇性地 被取代以至少一個選自於齒基和(^-(^烷基之取代基；以及 各個R6與R7係分別選自於氫和CrC6烷基；或 該化合物之藥學上可接受的鹽類或溶劑化物，但有條 15 件是：該具有化學式（4)的化合物不是下列：6-環戊基 -3-[(5,7-二曱基[1,2,4]三唑并[ΐ，5-α]嘧啶-2-基）曱 基]-6-[2-(2-乙基吡啶-4-基）乙基]-4-羥基-5,6-二氫-2//-哌喃 -2-酮’ 3-[(6-氯[1，2,4]三唑并[ΐ，5-α]嘧啶-2-基）曱基]-6-環戊 基-6-[2-(2-乙基。比。定-4-基）乙基]-4-經基-5,6-· —鼠-2//-°底〇南 20 -2-酮，或6-環戊基-3-[(5,7-二甲基[1,2,4]三唑并[1，5-〇]嘧啶 -2-基）甲基]-6-[2-(5-乙基咣啶-3-基）乙基]-4-羥基-5,6-二氫 -2付底喃-2-酮。 又進一步被提供的是具有化學式(4)之化合物’其中： R1是環戊基； 30 ⑧ R2是-(CH2)2(〇比啶基），選擇性地被取代以至少一個選 自於鹵基、C丨-C6烷基、-OR6以及-NR6R7之取代基； R3是-(CH2)([1，2,4]三唑并[1，5-α]嘧啶-2-基），選擇性地 被取代以至少一個選自於i基和C丨-C6烷基之取代基；以及 各個R6與R7係分別選自於氫和CVQ烷基；或 該化合物之藥學上可接受的鹽類或溶劑化物，但有條 件是：該具有化學式（4)的化合物不是下列：6-環戊基 -3-[(5,7-二甲基[1，2,4]三唑并[1，5-α]嘧啶-2-基）甲 基]-6-[2-(2-乙基吡啶-4-基）乙基]-4-羥基-5,6-二氫-2//-哌喃 -2-綱’ 3-[(6-氯[1，2,4]三唑并[1,5-α]嘧啶-2-基）甲基]-6-環戊 基-6-[2-(2-乙基吡啶-4-基）乙基]-4-羥基-5,6-二氫-2β-哌喃 -2-酮，或6·環戊基-3-[(5,7-二甲基[1，2,4]三唑并[1,5-〇]嘧啶 -2·基）甲基]-6-[2-(5-乙基σ比。定-3-基）乙基]-4-經基-5,6-二氫 -2//-°底喃-2-嗣。 亦被提供的是具有化學式(4)之化合物，其中： R1是環戊基； R是-(CH2)2(B比。坐基）’選擇性地被取代以至少一個選 自於鹵基、C〗-C6烷基、-OR6以及_NR6R7之取代基； R3是-(CH2)([1，2,4]三唑并[ι，5-α]嘧咬·2-基），選擇性地 被取代以至少一個選自於函基與Ci_c6烷基之取代基；以及 各個R6與R7係分別選自於氫和Ci_C6烷基；或 該化合物之藥學上可接受的鹽類或溶劑化物，但有條 件是：該具有化學式（4)的化合物不是下列：6-環戊基 -3-[(5,7- 一 曱基[1,2,4]三唾并[ι,5-β]。密。定-2-基）甲 基]-6-[2-(2-乙基吡啶-4-基）乙基]·4-羥基-5,6-二氫-2H-呢喃 -2-酮’ 3-[(6-氯[1，2,4]三唑并[l，5-fl]嘧啶-2-基）f基]-6-環戊 基-6-[2-(2-乙基》比啶-4-基）乙基]-4-羥基-5,6-二氫-2//-哌喃 -2-酮’或6-環戊基-3-[(5,7-二f基[1，2,4]三唑并[ΐ，5-α]嘧啶 -2-基）甲基]-6-[2-(5-乙基吡啶-3-基）乙基]-4-羥基-5,6-二氫 -2//-味喃-2-酮。 在又另一個方面中的是選自於下列的化合物： 6-[2-(6-胺基-5-乙基-2-甲基。比啶-3-基）乙基]_6-環戍基 -3-[(5,7-二甲基[1，2,4]三唑并[1，5-ω]嘧啶_2_基）甲基]_4_經基 -5,6-二氫-2/ί-哌喃-2-酮； 6-環戊基-3-[(5,7-一曱基[1，2,4]三唾并[1，5-α]嘴咬-2-基）甲 基]-6-[2-(4-乙基吡啶-2-基）乙基]_4-羥基_5,6-二氫-2ΛΤ-哌喃 -2-酮； 6-環戊基-6-[2-(4-乙基比咬-2-基）乙基]_4·經基_3-[(6-甲基 [1，2,4]二唾并[ΐ，5-α>密。定-2-基）曱基]-5,6-二氫-2//-。底喃 酮； 6-環戊基-6-[2-[2,6-二乙基吡啶_4_基]乙基]_3_[(5,7_二曱基 [1，2,4]三唑并[l，5-fl]嘧啶·2·基）甲基]_4_羥基·56二氫_2打· °辰°南-2-酮； 6-環戊基-6-[2-[2,6-二曱基吡啶-4-基]乙基]·3_[(5 7_二曱基 [1，2,4]二唑并[ΐ，5-α]嘧啶_2_基）甲基]-4-羥基_5,6_二氫_2"· 哌喃-2-酮； 6-環戍基 基]-6-[2-(5-乙氧基_2-乙基n比咬_4-基）乙基]_4_經基_56_二氫 1376379 -2//-°底味-2-嗣； 6-環戊基-3-[(5,7-二甲基[1，2,4]三。坐并[ι，5-α]嘴咬_2·基)·甲 基]-6-[2-(2-乙基-5-曱氧基°比咬-4-基）乙基]-4-經基j 6-二氣 -2//-。底喃-2-酮； 5 6-環戊基-3-[(5,7-二甲基[1，2,4]三。坐并[ΐ，5-α]喷咬_2-基)-甲 基]-4-經基-6-[2-(2-異丙基吡啶-4-基）乙基]_5,6_二氫·2//_。辰 。南-2-綱； 6-環戊基-3-[(5,7-二甲基[1，2,4]三。坐并[ΐ，5-α]嘴咬_2_基）_甲 基]-6-[2-(2-乙基-6-異丙基β比定-4-基）乙基]_4•經美_5 6-二与
5 ' «*-L 10 -2H-°底喃-2-酮； 6-環戊基-3-[(5,7-二甲基[^’4]三唑并[15^]嘧啶_2基)·甲 基]-6-[2-(2-乙基-6-曱基吡啶-4-基）乙基]_4_羥基_5,6_二氫 -2//-Ρ底喃-2-酮； 6-環戊基-6-[2_(2,6-—乙基d比。定_4_基）乙基]_4•經基_3_[(6_曱 15基[1，2,4]三唑并[1，5<嘧啶-2-基）甲基]-5,6-二氫-2//-哌喃 -2-酮； 6-環戊基-6-[2-(2-乙基_5_甲氧基吡啶_4_基）乙基]4羥基 -3-[(6-甲基[1，2,4]三。坐并[nw嘴咬_2_基）甲基]56二氫 -2//-°底喃-2-酮； 20 6-環戊基-3-[(5,7-二甲基[以斗]三唑并[15_α]嘴咬冬基）甲 基]-6-[2-(2-乙基-5-丙氧基。比咬_4_基）乙基]冬經基_56二氣 -2//-。瓜喃-2-網； 6-環戊基-6-[2-(5-乙氧基_2乙基吡咬_4基）乙基]4經基 -3-[(6-甲基[I，2,4]三唑并[15 β]嘧啶_2基）甲基]5 6二氫 33 1376379 -2//-°底喃-2-酮； 6-環戊基-6-[2-(2-乙基-5-丙氧基吡啶_4-基）乙基]-4-羥基 -3-[(6-甲基[1，2,4]三唑并[1，5-4嘧啶_2_基）甲基]-5,6-二氫 -2//-哌喃-2-酮； 5 6_{2-[2,6-雙(2,2,2—三氟乙基）吡啶-4-基]乙基}-6-環戊基-4- 經基-3-[(6-甲基[1，2,4]三唑并[ΐ，5-α]嘧啶_2_基）曱基]-5,6-二 氫-2//-°辰喃-2-酮； 6-環戊基-3-[(5,7-二甲基[1,2,4]三唑并[1，5-^]嘧啶-2-基）甲 基]-6-[2-(6-乙基-3-曱氧基吡啶-2-基）乙基]-4-羥基-5,6-二氫 10 -2//-°底喃-2-酮； 6-環戊基-3-[(5,7-二甲基[1,2,4]三唑并[1，5-^]嘧啶-2-基）甲 基]-6-[2-(1-乙基吡唑_4-基）乙基]_4_羥基_5 6_二氫·2Η_ 哌喃-2-酮； 6-環戊基-3-[(5,7-二甲基[1，2,4]三唑并Π，5_β]嘧啶_2_基）甲 15基】-4-羥基-6-[2-(1-異丙基吡唑_4_基）乙基卜5 6二氫 -2//-。瓜喃-2-酮； 6環戍基-3-[(5,7-一甲基[1，2,4]三。坐并[i，5-<2]d密咬_2_基）甲 基M-經基曱氧基_2_曱基吡啶_4_基）乙基]_5,6_二氫 -2//-。底喃-2-酮； 2〇 6-{2-[2’6-雙（2,2,2-三氟乙基）。比啶_4_基]乙基卜6環戊基 -3-[(5,7-二甲基[u’4]三唑并嘧啶·2_*)曱基]_4羥基 -5,6-一虱-2//-。底喃-2-酮； 5-漠小(2-{2_環戊基士哪-二甲基⑴㈣三料^斗密 。定-2-基）甲基]-4-經基-6-側氧-3,6·二氫揽呢。南_2基}乙基） 34 吡啶酮； 1- (2-(2-環戊基-5-[(5,7-二甲基tl，2,4]三唑并[LSa]嘧啶_2_ 基）甲基]-4-羥基-6-側氧-3,6-二氫-2//-。痕喃-2-基}乙基)_5·乙 基吡啶酮； 2- [3-氯-5-(2-{2-環戊基-5-[(5,7-二曱基[1，2,4]三唑并[ι，5-α] 嘧啶-2-基）甲基]-4-羥基-6-側氧·3,6-二氫-2//-旅喃-2-基}乙 基)吡啶-2-基]-2-曱基丙腈； (+)-6-{2-[2,6-雙(2,2,2-三氟乙基)。比咬_心基]乙基}_6環戊基 -3-[(5,7-二甲基[1，2,4]三唑并[1，5-外密啶-2-基）甲基]_4_經基 5,6-—ML-2H~a瓜喃-2-酬， (-)-6-{2-[2,6-雙(2,2,2-三氟乙基）》比咬-4-基]乙基卜6-環戊基 -3-[(5,7-二甲基[1，2,4]三唑并[1，5-α]嘧咬-2-基）甲基]_4-經基 •5,6-二氯-2//-°底°南-2-1同； (+)-6-環戊基-3-[(5,7-二甲基[1，2,4]三唾并[ι，5-α]〇密 〇定_2_ 基) 甲基]-6-[2-(2-乙基-5-甲氧基吡啶-4-基）乙基]_4_羥基_5 6_二 氫-2Η-°辰喃-2-酮； (-)-6-環戊基-3-[(5,7-二甲基[1，2,4]三唑并[ι，5-α]嘧。定_2_基) 曱基]-6-[2-(2-乙基-5-曱氧基吡啶-4-基）乙基]_4•經基_5 6_二 氫底喃-2-酮； (+)-6-環戊基-6-[2-[2,6-二乙基吡啶-4-基]乙基]_3_[(5,7-二甲 基[1，2,4]三唑并[1，5-α]嘧啶·2-基）甲基]-4-羥基_5,6_二氫 -2//-。瓜喃-2-嗣； (-)-6-¾ 戍基-6-[2-[2，6-二乙基°比。定-4-基]乙基]-3-[(5,7-二甲 基[1，2,4]三唑并[i，5_a]嘧啶1基）甲基]-4-羥基_5,6-二氫 -2H-哌喃-2-酮； (+) 6-¾戊基-3-[(5,7-_ 曱基[1，2,4]二。坐并[ι，5·α]嘴咬_2_基) 甲基]-6-[2-(5-乙氧基-2-乙基吡啶-4-基）乙基]-4·羥基_5 6-二 氫-2//-哌喃-2-酮； 5 (+6-環戊基·3·[(5,7·二甲基[U，4]三唑并[ΐ，5α]嘧啶·2·基） 甲基]-6-[2·(5 -乙氧基乙基〇比受-4-基）乙基]經基_5 6-二 氫-2Η-。底喃-2-酮； (+) 6-環戊基-3-[(5,7-—甲基[1，2,4]三。坐并[ι，5-α]嘴咬_2_基） 甲基]-6-[2-(2-乙基-5-丙氧基吡啶-4-基）乙基]_4_經基_5 6_二 W 氫-2Η-。底喃-2-酮； ()6-¼ 戍基-3-[(5,7-二曱基[1，2,4]三。坐并[1,5-a]哺咬-2-基） 曱基]-6-[2-(2-乙基-5-丙氧基吡啶·4-基）乙基]_4-羥基_5,6_二 氫-2H-口底喃-2-酮； (+) 6-環戊基-6-[2-(5-乙氧基-2-乙基σ比咬_4_基）乙基]_4_經 15基_3七6_曱基t1，2,4]三唑并[1，5-α]嘧啶-2-基）甲基]_5,6_二氫 瓜喃-2-酮； (-)-6-環戊基-6-[2_(5-乙氧基-2-乙基b比。定·4_基）乙基]_4-經基 -3-[(6-曱基[1，2,4]三唑并[ι，5-α]嘧啶_2_基）曱基]_5 6_二氫 -2//-哌喃-2-酮； 20或該化合物之藥學上可接受的鹽類或溶劑化物。 本發明之又再一個方面提供具有化學式(4)之化合物， 其中： R1是環戍基； R 是-(CR6R7)n(C6-C1()芳基）或_(CR6R7)n(4-l〇 員雜環）’ 36 其中各個該等C6-C10芳基與4-10員雜環基團選擇性地被取 代以至少一個R4基團； R疋-(CR6R7)t(4-l〇員雜環），它被取代以至少一個R5， 且進一步選擇性地被取代以至少一個crc6烷基； 5 各個R4係分別選自於：鹵基、-OR6、側氧、-NR6R7、 -CF3、-CN、-C(0)R6、-C(〇)〇R6、-〇C(0)R6、-NR6C(0)R7、 -NR6C(〇)〇R7、_NR6C(0)NR6R7、-c(o)nr6r7、-S02NR6R7、 •NR6S〇2R7、c丨-c6烷基、c2-c6烯基以及c2-c6炔基，其中該 等CVQ院基、CrQ烯基以及c2-c6炔基基團選擇性地被取 10 代以至少一個R5; 各個R5是：鹵基、側氧、（：3-(：8環烷基、C6-C10芳基、 -OR6、-C(0)〇R6 ' -NR6R7，以及被R6取代的4-1〇員雜環； 各個R6與R7係分別選自於氫和CrC6烷基； η是0、1、2、3、4或5 ;以及 15 1是0、1、2、3 ' 4或5 ;或 該化合物之藥學上可接受的鹽類或溶劑化物，但有條 件是：該具有化學式（4)的化合物不是下列：6-{2-[4-(苄氧 基）本基]乙基}-6-環戊基-3-[(2-環丙基-6-羥基°密咬-4-基）甲 基]二氫-2//-哌喃-2,4(3//)-二酮、甲基{5-[(6-環戊基 20 _6-丨2-[4_(二氟曱基)-3-氟苯基]乙基卜2,4-二側氧四氫_2/f· 哌喃-3-基）甲基]異。号唑-3-基}胺甲酸酯（carbamate);或 6-[2-(5-氣-2,4-二曱氧苯基）乙基]冬環戊基-3-[(3-吡啶-2-基 -1，2,4-。号二唑-5-基）甲基]二氫-2//-哌喃-2,4(3沒)-二酮。 在又另一方面中的是具有化學式(4)之化合物，其中： 37 R1是環戊基； R2是-(CR6R7)n(C6-C】0芳基）或 _(CR6R7)n(4·i〇 員雜環）， 其争各個該等CVC)0芳基和4-10員雜環基團選擇性地被取 代以至少一個R4基團； 5 R是-(CH2)(4-1〇員雜環），它被取代以至少一個R5，且 進一步選擇性地被取代以至少一個Ci_C6烷基； 各個R4係分別選自於：鹵基、_〇R6、側氧、_NR6R7、 -CF3、-CN、-C(0)R6 ' -C(〇)〇R6、_〇c(〇)R6、-NR6C(0)R7、 -NR6C(0)0R7、-NR6C(〇)NR6R7、-C(0)NR6R7、-S02NR6R7、 10 -NR6S〇2R7、CrC6烷基、c2-c6_基以及c2-c6炔基，其中該 等匸】-(：6烷基、（：2-(：6烯基以及(：2-(：6炔基基團選擇性地被取 代以至少一個R5 ; 各個R5是：鹵基、側氧、CrC8環烷基、C6_Ci〇芳基、 -OR6、-C(0)OR6、-NR6R7，以及被R6取代的（Η)員雜環； 15 各個r6與r7係分別選自於氫和CVC6烷基； η是0、卜2、3、4或5 ;以及 t是0、1、2、3、4或5 ;或 該化合物之藥學上可接受的鹽類或溶劑化物，但有條 件是：該具有化學式(4)的化合物不是下列：6-{2-[4-(苄氧 2〇 基）本基]乙基卜6-環戍基-3-[(2-環丙基-6-經基〇密β定_4_基）甲 基]二氫-2//-哌喃-2,4(3//)-二酮、甲基{5-[(6-環戊基 -6-{2-[4-(一氧曱基）-3-|^苯基]乙基}-2,4-二側氧四氫_2/^_ 哌喃-3-基）甲基]異噚唑-3-基}胺曱酸酯；或6-[2-(5-氣-2,4- 一甲氧本基）乙基]-6-環戍基-3-[(3-°比咬-2-基-I，2,4-。号二。坐 38 -5-基）曱基]二氫-2H-。底。南_2,4(3奶-二酮。 進一步被提供的是具有化學式(4)之化合物，其中： R1是環戊基； R2是-(CH2)2(C6-C10芳基）或_(ch2)2(4-10員雜環），其中 各個該等CVQo芳基和4-1〇員雜環基團選擇性地被取代以 至少一個R4基團； R3是-(CH2)(4-10員雜環）’它被取代以至少一個R5，且 進一步選擇性地被取代以至少一個烧基； 各個R4係分別選自於：自基、_〇R6、側氧、_NR6R7、 -CF3、-CN、-C(0)R6、-C(〇)〇R6、-〇c(〇)R6、-NR6C(0)R7、 -NR6C(0)0R7、-NR6C(0)NR6R7、-C(〇)NR6R7、-S02NR6R7、 -NR6S〇2R7、C]-C6烧基、CVC6稀基以及(：2-(：6快基，其中該 等口-匚6烷基、CVC6烯基以及匸2-(：6炔基基團選擇性地被取 代以至少一個R5 ; R5是：鹵基、側氧、c3-c8環烷基、C6_Ci〇芳基、_〇R6、 -C(0)0R6 ' -NR6R7，以及被V取代的4_1〇員雜環； 各個R6與R7係分別選自於氫和Ci_C6烷基； η是0、1、2、3、4或5;以及 t是0、1、2、3、4或5 ;或 該化合物之藥學上可接受的鹽類或溶劑化物，但有條 件是：該具有化學式(4)的化合物不是下列：6 {2 [4 (窄氧 基）笨基]乙基}-6-環戊基·3-[(2_環丙基經基σ密咬_4基）甲 基]一氫-27/-哌喃-2,4(3Η)、二酮、曱基{5 [(6環戊基 -6-{2-[4-(二氟甲基）-3-敗苯基]乙基卜2,4二側氧四 氫-2"- 哌喃-3-基）曱基]異噚唑-3-基}胺甲酸酯；或6-[2-(5·氣·2,4-二甲氧苯基）乙基]·6-環戊基-3-[(3-吡啶-2-基-1，2,4-噚二唑 -5-基）甲基]二氮-2//-°瓜嗔-2,4(3//)-二嗣。 另外，在此被提供的是選自於下列的化合物： 2-[4-(2-{2-環戊基-5-[(l，5-二甲基-3-側氧-2-苯基-2,3-二氫 -7//-吡唑-4-基）曱基]-4-羥基-6-側氧-3,6-二氫-2//-哌喃-2-基}乙基)-2-氟苯基]-2-甲基丙腈； 乙基-2-[(6-{2-[3-氣-4-(1-氰基-1-甲基乙基）苯基]乙基卜6_環 戊基-4-羥基-2-側氧-5,6-二氫-2/f-哌喃-3-基）曱基Π1，2,4]三 0坐并[1，5-α]°密。定-6-叛酸； 6-[2-(5-氣-2,4-二曱氧苯基）乙基]_6_環戊基_4_羥基-3-[(ΐ-甲 基-3-吡畊-：2-基]Η-1，2,4—三唑_5·基）甲基]_5,6_二氫j尺哌 喃-2-酮； 6-[2-(5-氣-2,4-一甲氧笨基）乙基]_6_環戊基_心經基_3_[(ι_甲 基-3-吡啶-2-基]7Μ，2,4-三唑-5-基）甲基]_5,6_二氫·2尺-哌 喃-2-酮.； 6-[2-(5-氣-2’4-二甲氧苯基）乙基]_6_環戊基_4羥基冬叩甲 基-3-苯-职，2,4-三。坐-5-基）甲基]_5,6_二氫_2"_。底喃_2,; 2-{4-[2-(2-環戍基-4-羥基_5-{ [1-甲基-3_(6_甲基0比啶ι 基W//-l，2,4-二。坐-5-基]曱基卜6_側氧_3 6二氫汾_吸喊2_ 基）乙基]-2-氣苯基}-2-曱基丙猜； 2·{4-[2-(2-環戊基_5.丨[1，3·二甲基·5·(4•曱基·基)·爪 。比。坐_4_基]甲基）_4_經基1側氧a二氨_扮喊喃·2基）乙 基]-2-氟苯基卜2-曱基丙腈； 1376379 2-[4-(2-{2-環戊基-4-羥基_5_[(1_曱基·3_吡〇井_2·基 ]//-1，2,4-二唑-5-基）甲基]-6-側氧_3 6_二氫_2τ/-哌喃 _2_基} 乙基)-2-氟苯基]-2-曱基丙骑； 2-[4-(2-{2-環戍基-5-[(3-乙基-i_甲基_5_嗎福琳_4_基κ 5唑·4·基）甲基]-4·羥基_6_側氧·3,6-二氫-2if-哌喃-2-基}乙 基)-2-氟苯基]-2-甲基丙腈； 2-[4-(2-{2-環戊基-5-[(l，3-二甲基_5_嗎福啉_4·基」吡唑 4_基）甲基]-4-羥基-6-側氧_3,6-二氫哌喃_2-基}乙 基)-2-氟苯基]-2-甲基丙腈；以及 10 2-{4-[2-(2-環戊基-5-{[3-二氟甲基_5_(二曱基胺基4•曱 基)-iif-。比。坐-4-基]甲基}_4_經基_6_側氧·3,6_二氫_2/f_哌喃 -2-基）乙基]-2-氟苯基卜2-甲基丙腈；或 該化合物之藥學上可接受的鹽類或溶劑化物。 在本發明之又再一個方面中被提供的是具有化學式(4) 15 之化合物，其中： R1是環戊基； R2是·(cWwcVQo芳基），其中該c6-c〗0芳基基團被 取代以至少一個R4a基團，且選擇性地被取代以至少一個R4b 基團； 20 R3是-(cR6R7)t(c6-c10芳基）或-(CR6R7)t(4-10 員雜環），其 中該等R3基團之該等芳基與雜環部分選擇性地被取代以至 少一個R5基團； 各個R4a係分別選自於：-0(4-10員雜環）、-S(4-l〇員雜 環）以及-(cr6r7)1(4_1〇m 雜環）； 41 ⑧ 各個以係分別選自於：鹵基、側氧、-NR6R7、-CF3、 -CN、-C(0)R6、-C(0)0R6、-〇c(〇)R6、-NR6C(0)R7、 -nr6c(o)or7、-nr6c(o)nr6r7、_C(0)NR6R7、_S〇2NR6R7、 -NR6S〇2R7、CrC6烧基、CVC6稀基以及C2-C6炔基，其中該 等CVC6烷基、CVC6烯基以及基基團選擇性地被取 代以至少一個R5 ; 各個R5係分別選自於：Cl_C6烷基、鹵基、_〇R6、_CF3 以及-CN ; 各個R6與R7係分別選自於氫和CrC6烷基； η是0 ' 1 ' 2、3、4或5 ;以及 t是0、1、2、3、4或5 ;或 該化合物之藥學上可接受的鹽類或溶劑化物。 另一個方面提供具有化學式(4)之化合物，其中： R1是環戊基； R疋_(CH2)2(C6_C]〇芳基），其中該C6-Ci〇芳基基團被取 代以至少一個R4a基團，且選擇性地被取代以至少一個R4b 基團； R3是-(CR6R7)t(C6-C10芳基）或-(CR6R7M4-10員雜環），其 中該等R3基團之該等芳基與雜環部分選擇性地被取代以至 少一個R5基團； 各個R4a係分別選自於：_〇(4-1〇員雜環）、-S(4-10員雜 環）以及-(CR6R7)t(4-10員雜環）； 各個R4b係分別選自於：鹵基、側氧、-NR6R7、-CF3、 -CN、-C(0)R6、_c(〇)〇r6、_〇C(0)R6、-NR6C(0)R7、 -NR6C(0)〇R7' -NR6C(0)NR6R7' -C(0)NR6R7' -S02NR6R7 ' -NR6S〇2R7、Ci-C6烧基、CVC6烯基以及(：2-(：6块基，其中該 等〇!-(：6烷基、CVC：6烯基以及C2-C6炔基基團選擇性地被取 代以至少一個R5 ; 各個R5係分別選自於：CkQ烷基、鹵基、_〇R6、_CF3 以及-CN ; 各個R6與R7係分別選自於氫和Cl_C6烧基；以及 t是0、1、2、3、4或5 ;或 該化合物之藥學上可接受的鹽類或溶劑化物。 在此亦被提供的是具有化學式(4)之化合物，其中： R1是環戍基； R2是-(CH2)2(C6-C10芳基）’其中該C6_Ci〇芳基基團被取 代以至少一個R4a基團，且選擇性地被取代以至少一個R4b 基團； R3是-(CH2)(C6-C10芳基）或-(ch2)(4-1〇員雜環），其中該 寻R基團之該等方基與雜％部分選擇性地被取代以至少一 個R5基團； 各個R4a係分別選自於：-0(4-10員雜環）、_s(4-l〇員雜 環）以及-(CR6R7)t(4-l〇員雜環）； 各個R4b係分別選自於：鹵基、側氧、_NR6r7、_cf3、 -CN、-C(0)R6、-C(〇)〇R6、-〇C(0)R6、-NR6C(0)R7、 -NR6C(0)0R7' -NR C(0)NR6R7 > -C(〇)NR6R7' -S02NR6R7 ' -NR6S02R7 ' Crc6炫·基' C2-C6稀基以及(22-(：6块基，其中該 等口-匸6烧基、C2_C6烯基以及crC6炔基基團選擇性地被取 1376379 代以至少一個R5 ;
各個R5係分別選自於：CVQ烷基、鹵基、-OR6、-CF 以及-CN ; 各個R6與R7係分別選自於氫和CrC6烷基；以及 5 t是0或1 ;或 該化合物之藥學上可接受的鹽類或溶劑化物。 在此又被進一步提供的是具有化學式(4)之化合物，其 中： R1是環戊基； 10 R2是-(CH2)2(C6-C10芳基），其中該C6-C,〇芳基基團被取 代以至少一個R4a基團，且選擇性地被取代以至少一個R4b 基團； R3是-(CH2)(C6-C丨〇芳基），其中該等R3基團之該等芳基 與雜環部分選擇性地被取代以至少一個R5基團； 15 各個R4H%分別選自於：-0(4-10員雜環）、-S(4-10員雜
環）以及-(CR6R7)t(4-10員雜環）； 各個R4b係分別選自於：鹵基、側氧、-NR6R7 ' -CF3、 -CN、-C(0)R6、-C(0)OR6、-0C(0)R6、-NR6C(0)R7、 -NR6C(0)0R7、-NR6C(0)NR6R7、-C(0)NR6R7、-S02NR6R7、 20 -NR6S02R7、CVC6烷基、c2-c6烯基以及c2-c6炔基，其中該 等CVC6烷基、C2-C6烯基以及(：2-(：6炔基基團選擇性地被取 代以至少一個R5 ; 各個R5係分別選自於：CrCe烷基、鹵基、-OR6、-CF3 以及-CN ; 44 1376379 各個R6與R7係分別選自於氫和C丨-C6烷基；以及 t是0或1 ;或 該化合物之藥學上可接受的鹽類或溶劑化物。 在又另一個方面中的是具有化學式(4)之化合物，其中： 5 R1是環戊基； R2是-(CH2)2(C6-C10芳基），其中該C6-C10芳基基團被取 代以至少一個R4a基團，且選擇性地被取代以至少一個R4b 基團；
R3是_(CH2)2([1,2,4]三唑并[1，5-α]嘧啶-2-基），選擇性地 10 被取代以至少一個選自於鹵基和C6-C10烷基基團之取代基； 各個R4a係分別選自於：-0(4-10員雜環）、-S(4-10員雜 環）以及-(CR6R7)t(4-10員雜環）； 各個R4b係分別選自於：鹵基、側氧、-NR6R7、-CF3、 -CN、-C(0)R6、-C(0)0R6、-0C(0)R6、-NR6C(0)R7、 15 -NR6C(0)0R7、-NR6C(0)NR6R7、-C(0)NR6R7、-S02NR6R7、
-NR6S02R7、c】-c6烷基、c2-c6烯基以及c2-c6炔基，其中該 等(^-(：6烷基、c2-c6烯基以及c2-c6炔基基團選擇性地被取 代以至少一個R5 ; 各個R5係分別選自於：Q-C6烷基、鹵基、-OR6、-CF3 20 以及-CN ; 各個R6與R7係分別選自於氫和Ci-C6烷基；以及 t是0或1 ;或 該化合物之藥學上可接受的鹽類或溶劑化物。 又進一步的是具有化學式(4)之化合物，其中： ⑧ 45 1376379 R1是環戊基； R2是-(CH.2)2(C6-C〗〇芳基），其中該c6_q〇芳基基團被取 代以至少一個R4a基團，且選擇性地被取代以至少一個R4b 基團； 5 R3是-(CH2)2([1，2,4]三唑并[1,5-α]喷啶-2-基），被取代以 至少一個選自於鹵基和C6_C10烷基基團之取代基； 各個R4%分別選自於：_〇(4-〗〇員雜環）、_s(4_]〇員雜 環）以及-(CR6R7)t(4-10員雜環）； 各個R4b係分別選自於：鹵基、側氧、_Nr6r7、_cf3、 10 -CN ' -C(0)R6 ' -C(0)OR6 ' -OC(0)R6 ' -NR6C(0)R7 ' -NR6C(0)OR7、-NR6C(0)NR6R7、-C(0)NR6R7、_s〇2Nr6r7、 -NR6S〇2R7、Q-C：6炫基、CVCV烯基以及c2-c6炔基，其中該 等CrC6烷基、Cs-C：6烯基以及(：2-(：6炔基基團選擇性地被取 代以至少一個R5 ; 15 各個R5係分別選自於：c〗-c6烷基、鹵基、_0R6、_cr?3 以及-CN ; 各個R6與R7係分別選自於氫和统基；以及 t是0或1 ;或 藥學上可接受的鹽類或溶劑化物。 20 亦被提供的是選自於下列的化合物： 6-環戊基-3-[(5,7-二曱基[1，2,4]三唑并[ij-a]嘧啶-2-基）甲 基]-6-(2-[3-乙基-4-(祝-1，2,4-三唑_1_基甲基）苯基]乙基卜4_ 經基-5,6-二氬-2//-°底喃-2-酿J ; 6-環戊基-3-[(5,7-二甲基[1,2,4]三唑并[ι，5-α]嘧啶-2-基）甲 46 1376379 基]-6-{2-[3-乙基吡唑d•基甲基）苯基]乙基卜4羥基 -5,6-二氫-2//-0底喃-2-酮； 6-環戊基-6-{2-[3-乙基-4-(7H-吡唑-1-基甲基）苯基]乙基卜4_ 羥基-3-[(6-甲基[1，2,4]三唑并[ι，5-α]嘧啶-2-基）甲基；]_5 6·二 5 氫-2//-。底喃-2-酮； 6-環戊基-3-[(5,7·二甲基[L2,4]三唑并嘧啶_2_基）甲 基]-6-{2-[3-乙基-4-(1,3-噻唑-2-基氧基）笨基]乙基卜4_羥基 -5,6-二氫-2//-。底喃-2-綱； 6-環戊基-3-[(5,7-二甲基[1，2,4]三唑并[1，5〜]嘧啶-2-基）甲 10基]-6_{2-[3-乙基-4_(嗎福啉-4-基甲基）苯基]乙基}-4-羥基 -5,6-二氫-2尺-β瓜喃-2-酮； 6-環戊基-3-[(5,7-二甲基[ι，2,4]三唑并[ι，5-β]嘧啶-2-基）甲 基]-6-{2-[3-乙基-4-(1,3-°号唑-2-基）苯基]乙基卜4-羥基-5,6- 二鼠-2丹底喃-2-嗣； 15 6-環戊基_6-丨2-[3-乙基_4-(1,3-。号唑-2-基）苯基]乙基卜4_羥 基-3-([1，2,4]三唑并[1，5-β]嘧啶-2-基甲基）_5,6-二氫-2H-哌 喃-2-酮； 6-環戊基-6-{2-[3-乙基-4-(l，3-十坐-2-基）苯基]乙基卜4-羥 基-3-[(6-曱基[1，2,4]三唑并[ι，5_β]嘧啶_2_基）甲基]_5,6-二氫 20 -2//-哌喃-2-網； (+)-6-環戊基-3-[(5,7-二曱基[^4]三唑并密啶-2-基） 曱基]-6-{2-[3-乙基-4-(1，3-。号唑-2-基）笨基]乙基卜4-羥基 -5,6-二氫-2//-°底喃-2-酮； (-)-6-環戊基-3-[(5,7-二甲基[ι，2,4]三唑并[1，5-〇]嘧。定-2-基） 47 甲基]-6-{2-[3-乙基-4-(1，3-十坐-2-基）笨基]乙基卜4-經基 -5,6-二氣-2//-。泉味-2-網；以及 ό-環戍基-3-[(5,7-二曱基[U4]三η坐并[15 β]喷咬2基）甲 基]-6-{2·[3-乙基-4·(吡咯啶基甲基）苯基]乙基卜4羥基 5 -5,6-二虱-2//-。底喃-2-綱； 或該化合物之藥學上可接受的鹽類或溶劑化物。 在本發明之又再一個方面中被提供的是選自於下列的 化合物： 6-環戊基-3-[(5,7-二甲基[^4]三唑并[15·β]嘧啶_2基）甲 10基]-6-[2_(5-乙基-4-羥基-2-丙氧苯基）乙基]-4-羥基·5,6_二氫 底喃-2-酮； [4-(2-{2-環戊基-5-[(5,7-二曱基[1，2,4]三唑并嘧啶_2_ 基）甲基]-4·羥基-6-側氧-3,6-二氫-2Η-哌喃-2-基}乙基)_2-乙 基苯基]乙腈； 15 6-環戊基-3-[(5,7-二甲基[1，2,4]三唑并[1，5-α]嘧啶_2_基）曱 基]-6-[2-(3-乙基-4-曱基苯基）乙基]-4-經基-5,6-二氫底 喃-2-酮； (6R)-6-環戊基-6-[2-(5-乙基-2,4-二羥基苯基）乙基]_4_羥基 -3-[(6-曱基[1,2,4]三唑并[1,5-α]嘧啶-2-基）曱基]·5 6_二氫 20 -2//-。底喃-2-酿）； 6-環戊基-3-[(5,7-二甲基[1，2,4]三唑并[1，5-β]嘧啶_2_基）甲 基]-6-[2-(2-乙氧基-5-乙基-4-經基苯基）乙基]-4-經基_5,6_二 氫底喃-2-酮； 6-環戊基-3-[(5,7-二曱基[1，2,4]三唑并[1,5-α]嘧啶_2_基）曱 ⑧ 48 1376379 基]-4-羥基-6-{2-[4-曱氧基_3_(三氟甲基）苯基]乙基}5 6_二 氫-2//-嗓喃-2-酮； 6-環戊基-3-[(5,7-二甲基[ι，2,4]三唑并[ι，5-α]嘴咬-2-基）曱 基]-6-[2-(5-乙基-2,4-二甲氧苯基）乙基]·4_羥基·5 6_二氫 5 -2//-。底喃-2-酮； 6-¾戊基-6-[2-(2-乙氧基_5-乙基-4-羥基苯基）乙基]-4-羥基 -3-[(6-甲基[1，2,4]三唑并，5_w嘧啶_2_基）曱基]·5 6_二氫 -2//-哌喃-2-酮； 6-環戊基-3-[(5,7-二曱基[ι，2,4]三唑并[i，5_y嘧啶_2_基）曱 10基]-6·[2-(5-乙基-4-羥基-2-異丙氧苯基）乙基]_4_羥基_5,6_二 氫-2付-。底喃-2-酮； 6-環戊基-6-[2-(5-乙基-4-羥基-2-丙氧苯基）乙基]_4_羥基 -3-[(6-甲基[1，2,4]三唑并[ι，5-α]嘧啶_2_基）甲基]_5,6-二氫 -2//-哌喃-2-酮； 15 6_環戊基_3·[(5,7-二曱基[1，2,4]三唑并[1，5心]嘧啶-2-基）曱 基]-6-[2-(5-乙基-2-羥基-4-丙氧笨基）乙基]_4_羥基_56_二氫 -2//-°底喃-2-酮； 6-環戊基-6-[2-(5-乙基-2-經基-4-丙氧苯基）乙基]_4_經基 -3-[(6-甲基[1,2,4]三唑并[1，5^]嘧啶_2_基）曱基]_56_二氫 20 -2//-。底喃-2_ 酮； 6-J哀戊基-3-[(5,7-二曱基[1，2,4]三唑并[ι，5α]嘧啶_2-基）曱 基]-6-[2-(5-乙基-4-羥基-2-異丁氧苯基）乙基]_4_羥基_5 6_二 氫-2//-η底喃-2-酮； 6-環戊基-3-[(5,7-二曱基[1，2,4]三唑并[^4]嘧啶基）甲 49 1376379 基]-4-經基-6-{2-[4-經基_3·甲基_5_(2,2,2_三氟乙基)苯基]乙 基}-5,6-二氫-2//"-°底喃-2-酮； 6-環戊基-3-[(5,7-二甲基[ι，2,4]三唑并[ι，5-α]嘧咬_2_基）甲 基]-4-經基·6-{2-[4-經基_2_丙氧基_5_(2 2 2•三氟乙基)苯基] 5乙基}-5,6-二氫-2尺-吸痛·2-_ ; 2-[4-(2-{2-環戍基-4·經基_5·[(6_曱基[124]三。坐并[15^喷 啶-2-基）f基]-6-側氧-3,6-二氫-2//-。底喃-2-基}乙基)-2-甲基 笨基]-2-甲基丙腈； 2_[4-(2-{2-環戊基-5-[(i，3_二曱基·μ·12,4 三唑 _5 基）甲 10基]_4—羥基各側氧-3，6-二氫-2Η-哌喃-2-基}乙基）_2-氟笨 基]-2-甲基丙精； 2-[4-(2-{2-環戊基-5-[(l-乙基-吡唑_4_基）甲基]心羥基 -6-側氧-3,6-二氫_2好哌喃士基}乙基)_2_ i苯基]_2·甲基丙 腈； I5 2-[4-(2-{2-環戊基-4-羥基_5·[(1_甲基_说_吡唑_4_基）甲 基]-6-側氧-3,6-二氫辰喃_2_基}乙基)_2_氟笨基]_2_甲基 丙腈； 2-[4-(2-{2-環戌基-4-經基側氧·5_[(13 5三甲基他口比唾 -4-基）曱基]-3,6-二氫_2_基}乙基)_2氟苯基]_2甲 2〇 基丙猜； 2-[4-(2-{2-環戊基-5·[(1，5-二甲基-心比唾_4_基）甲基]4, 基-6-側氧-3,6_二氫_沒♦南_2_基}乙基)2敗苯基]2甲基 丙骑； 2-[4-(2-{2-環戊基-5—[(卜乙基冬甲基-从吡唑4基）甲
50 1376379 基]-4-羥基-6-側氧-3,6-二氫-2//-哌喃·2_基}乙基)·2·氟苯 基]-2-曱基丙腈； 2-[4-(2-{5-[(5-氯-1,3-二甲基吡唑_4•基）甲基]_2環戊基 -4-羥基-6-侧氧-3,6-二氫-2Η-哌喃_2-基}乙基)_2·氟苯基_2_ 5 甲基丙腈； 2-{4-[2-(5-{[5-氣-1-甲基_3-(三氟甲基）_/7/_吡唑·4_基]甲 基卜2-環戊基-4-羥基-6-側氧-3，6-二氫_2//-哌喃-2-基）乙 基]-2-氟苯基卜2-甲基丙腈； 2-(2-氣-4-{2-[2-環戊基-4-羥基_5-(咪唑並[12_办][12,4]三畊 10 -6-基甲基)-6-側氧-3,6-二氫H南-2-基]乙基}笨基)_2'甲 基丙積； 6-[2-(5-氯-2,4-二曱氧苯基）乙基]_6_環戊基_3 [(1乙基_3 5_ 二甲基比唑-4-基）甲基]-4-羥基_5,6_二氫·2//_哌喃_2_ 酮； 15
6-0(3-氣-4-異丙氧苯基）乙基]_6_環戊基_3[(1乙基_35_二 曱基吡唑-4-基）甲基]-4-羥基-5,6-二氫-2Η-哌喃-2-酮； 2-[4-(2-{2-環戊基-5-[(2-乙基-5-側氧 _5//-[1,3,4]噻二唑并 [3,2<]嘧啶-7·基）甲基]-4-羥基-6-側氧-3,6-二氫-2Η-哌喃-2-基}乙基)-2-氟苯基]-2-甲基丙腈； 20 2-[2_ 氣 環戊基-5-[U，3-二曱基 4//-1，2,4-三唑-5-基） 曱基]-4-羥基-6-侧氧-3,6-二氫-2//-哌喃_2_基}乙基）·苯 基]-2-曱基丙腈； 2-[2-氣-4-(2-{2-環戊基-5-[(l-乙基_7//_吡唑_4·基）曱基]·4_ 羥基-6-側氧-3,6-二氫-2//-哌喃-2-基}乙基)-苯基]_2-甲基丙 ⑧ 51 1376379 腈； 2-[2-氯-4-(2-(2-環戊基-4-羥基-5-[(l-曱基_7丑_吡唑_4基）甲 基]-4-¾基-6-側氧-3,6-一鼠-2//-。底哮-2-基}乙基)_笨基]_2 甲基丙腈； 5 2-[2_氣_4_(2_{2_環戊基-4-羥基-6-側氧-5·[(1,3,5-三甲基 -7Η-吡唑-4-基）曱基]-3,6-二氫-2Η-哌喃·2-基}乙基苯 基]-2-甲基丙腈； 2-[4-(2-{2-環戊基-5-[(5,7-二甲基[1，2,4]三。坐并 Π,5_α]喊唆 -2-基）甲基]-4-羥基-6-側氧·3,6-二氫-2Η-哌喃_2_基）乙 10 基)-2-(三氟甲基）苯基]-2-甲基丙腈； 6-環戊基·3-[(5,7-二甲基[U，4]三唑并[15_α]嘧啶_2基）甲 基]-4-羥基-6-{2-[4-羥基-3_(三氟甲基）苯基]乙基卜5力二氫 -2//-°底痛-2-嗣； 2-[4-(2-{2-環戊基-4·經基_5·[(6·?基[12 4]三唾并[以姊密 U啶-2-基）甲基]-Μ則氧-3,6·二氫.。展喃士基}乙基)2氣 -5-羥基苯基]-2-甲基丙腈； [4-(2-{2-環戊基—4-絲_5_[(6·甲基[12 4]三唾⑧X喷咬 -2-基）甲基]-6-側氧-3,6-二氫-2//』底喃_2_基}乙基)·2_乙基笨 基]乙腈； 20 [4-(2-(2-環戊基-5-[(5,7-二甲基犯训三。坐并[15斗密咬 七基]甲基卜4-經基_6-側氧_3,6·二氫I哌喃2基）乙 基]-2-(三氟甲基）笨基]乙腈； 2-[4-(2-{2-環戊基-H(5 7_二甲基[12 4]三唑并⑴5♦密啶 2-基）甲基]-4-經基_6_側氧_3 6二氫_2//_。底喃_2基）乙 52 基)-2-(三氟甲基)苯基泣乙基丁猜； 2-[4-(2·{2-環戊基州义基小甲基职^三唾·$基） 甲基]-4-經基-6-側氧_3,6_二氣_2//_。底脅_2基}乙基)2氣苯 基]·2-甲基丙腈； 乙基-3,5·二甲基」//·吡唑_4_基）曱 二氫-2//-哌喃-2-基丨乙基）—2·氟苯 2-[4-(2-{2-環戊基 _5-[(ι 基]·4_羥基-6-侧氧-3,6-基]-2-曱基丙塘；以及 2-[4-(2-{2_環戊基_5_[(1_乙基_5_甲基魯124三。坐冬基) 10 甲基]4經基6·側氧-3,6-二氫瓜喃_2-基}乙基)-2-說苯 基]-2-甲基丙腈； 或該化合物之藥學上可接受的鹽類或溶劑化物。 在本發月之又另-方面中被提供的是選自於下列的化 合物： (+)-2-[4-(2-{2-% 戊基_5_[(5,7•二甲基[n.4]三唑并[15_^ 密定-2-基）曱基]_4-說基_6_側氧_36二氮^乙 基)-2-乙基笨基]乙腈； (-)-2-[4-(2-{2-環戊基·5低7_二曱基⑽啦嗅并⑴㈣密 啶-2-基）甲基M-經基側氧_36_二氫扮』底喃_2基）乙 基)-2-乙基笨基]乙腈； 2〇⑽·環就仰5,7_二曱基[124]三。蝴i5_fl]射·2基) 甲基]-6-[2-(5-乙基-4-經基_2,3_二氫]_笨并咬〇南_7基）乙 基]-4-經基-5,6-一辰 η南 酮； 06-環戍基-3-[(5,7-二甲基[U 4]三峻并[15 α]射_2基) 甲基]-6-[2-(5-乙基{經基处工氫+笨并咬喃^基広 ⑧ 53 1376379 基]-4-超基-5,6-二氯-2//·。底喃-2-綱； (+)-6-環戊基-；3-[(5,7-二曱基[I，2,4]三。坐并[ι,5-α]嘴咬-2-基） 曱基]-6-[2_(2-乙氧基-5-乙基_4·經基苯基）乙基]_4-經基·5,6- 一氣-2尺-°底唉-2-酬； 5㈠_6-環戊基各[(5,7-二甲基[I，2,4]三唑并[1,5-α]嘧啶-2-基） 甲基]-6-[2-(2-乙氧基-5-乙基-4-羥基苯基）乙基]·4-經基-5,6- 二氫-2//-»底喃-2·酮； (+)-6-環戊基-6-[2-(2-乙氧基-5-乙基-4-羥基苯基）乙基]-4-羥基-3-[(6-甲基[1，2,4]三唑并[1，5-^]嘧啶-2-基）甲基]-5,6-二 10 氫-2Η-。底喃-2-酮； (-)-6-環戊基-6-[2-(2-乙氧基_5_乙基-4-羥基苯基）乙基]-4-羥 基_3_[(6-甲基[1，2,4]三唑并[Ha]嘧啶_2_基）甲基卜5 6_二氫 -2/ί-°底喃-2-_ ; (+)-6-環戊基-3-[(5,7-二甲基[以斗]三唑并[υ-α]嘴啶-2-基) 15曱基Μ_羥基冬{2-[4-羥基-3-(2,2,2-三氟乙基）苯基]乙 基}-5,6-二氫-2Η-呢喃—2-酮；以及 (-)-6-¼戊基-3-[(5,7-二甲基三唑并[15 β]嘧啶_2基) 甲基]-4-搜基-6-{2-[4-羥基·3_(2,2,2-三氟乙基）苯基]乙 基}-5,6-二氫-2打-呢喃_2_酮； 2〇或該化合物之藥學上可接受的鹽類或溶劑化物。 再者’本發明包括選自於下列的化合物： 戊基_5_[(5 7_二甲基⑴2 4]三4并[丨》密咬 2基）曱基]—4’基·6側氧·3,6二氫汾旅喃_2基）乙 基)-2-乙基笨基]甲磺醯胺； ⑧ 54 N-[4-(2-{2-環戊基-4-羥基-5-[(6-甲基[1，2,4]三唑并[ι,5-α] 嘧啶-2-基）甲基]-6-側氧-3,6-二氫-2/f-哌喃-2-基}乙基)·2·乙 基苯基]曱磺醯胺； Ν-(4-{2-[2-環戊基-4-羥基-6-側氧-5-([1，2,4]三唑并[ι,5_α] 咬-2-基曱基)-3,6-二氫-2//-°底喃-2-基]乙基}-2-乙基笨基) 甲磺醯胺； Ν-[4-(2-{2-環戊基-5-[(5,7-二甲基[1，2,4]三唑并 Π，5·α]嘧啶 •2-基）甲基]-4-羥基-6-側氧-3,6-二氫-2//-哌喃_2-基}乙 基)-2-乙基苯基]乙磺醯胺； N-[4-(2-{2-環戊基-5-[(5,7-二甲基[1,2,4]三唑并[1，5-外密咬 -2-基）甲基]-4-羥基-6-側氧-3，6-二氫-2付底喃_2_基）乙 基）-2-乙基苯基]丙烷-1-磺醯胺； 甲基4-(2-{2-環戊基-5-[(5,7-二曱基[1，2,4]三唑并[dm嘲 啶-2-基）曱基]-4-羥基-6-側氧-3,6-二氫-2H-°底喃-2-基}乙 基)-2-乙基苯曱酸酯； 6-環戊基-6-(2-{4-[(二曱基胺基）甲基]_3·乙基苯基}乙 基）-3-[(5,7-二甲基-[1,2,4]三。坐并[1，5-<2]»密。定-2-基）甲基]_4- 罗里基_5,6_二鼠-2//-°底α南-2-明； 6-環戊基-3-[(5,7-二曱基-[1，2,4]三。坐并[ΐ，5-α]。密咬_2_基）曱 基]-6-{2-[3-乙基-4-(曱氧基曱基）苯基]乙基}_4_羥基_5,6_二 氫-2//-°底喃-2-酮； 4-(2-{2-環戊基-5-[(5,7-二甲基[1，2,4]三唑并嘧啶·2_ 基）曱基]-4-羥基-6-側氧-3,6-二氫-2//-。底喃-2-基}乙基)-2-乙 基-N-曱基苯曱醯胺； 1376379 6-{2-[4-(胺基曱基)-3-乙基苯基]乙基}6-環戊基-3-[(5,7-二 曱基-[1，2,4]三唑并[1，5-«]嘧啶-2-基）甲基]-4-羥基-5,6-二氫 -2//-哌喃-2-酮； 特丁基4-(2-{2-環戊基-5-[(5,7-二曱基[1，2,4]三。坐并[ι，5-β] 5 鳴咬-2-基）甲基]-4-經基-6-側氧-3,6-二氫-2//-。底喃-2-基}乙 基)-2-乙基窄基胺甲酸酯； 6-環戊基-6-[2-(4-{[(環丙基曱基）胺基]甲基卜3_乙基笨基) 乙基]-3-[(5,7-二甲基-[1，2,4]三《坐并[1,5-<2]响咬-2-基）甲 基]-4-經基-5,6-二氫-2H-。底喃-2-酮； 10 N-[4-(2-{2-環戊基-5-K5/7-二曱基[1,2,4]三唑并[1，5_0]嘧啶 -2-基）曱基]-4-羥基-6-側氧-3,6-二氫-2打-哌喃-2-基}乙 基)-2-乙基¥基]甲磺醯胺； N-[4-(2-{2-環戊基-5-[(5,7-二甲基[1，2,4]三唑并[ι，5_α]嘧啶 -2-基）甲基]-4-羥基-6-側氧-3,6-二氫-2丹-哌喃_2-基}乙 15 基)-2-乙基窄基]乙醯胺； 6-環戊基-3-[(5,7-一曱基[1，2,4]三。坐并[ΐ，5-α]。密咬_2_基）曱 基]-6-{2-[5-乙基-2-(3-甲氧丙基）笨基]甲基卜4_羥基_5 6 _ 氫-2//-。底喃-2-酮； 6-環戊基·3-[(5,7-一曱基[1，2,4]三。坐并[1，5-<2]嘴咬_2_基）曱 20基]-6-{2_[3·乙基-4-(3-曱氧基丙基）苯基]甲基卜4-羥基_5 6 二氫-2H-哌喃-2-酮； Ν-[4-(2·{2-環戊基-5·[(5,7_二甲基⑴以]三唾并补密唆 -2-基）甲基]-4-羥基-6-側氧-3,6-二氫-2H-哌喃_2-基}乙 基)-2-氟苄基]乙醯胺； 56 1376379 N-U-[4-(2-{2-環戊基-5-[(5,7-二甲基[1，2,4]三唑并嘧 咬-2-基）甲基]-4-羥基-6-側氧-3,6-二氫-2//-哌喃_2_基}乙 基)-2-敗苯基]-1-甲基乙基}甲續酿胺； 6-¼戊基-3-[(5，7-一甲基[1，2,4]三σ坐并[1，5-α]嘯咬_2·基）甲 5基]-6]2-[4-(乙基磺醯基）苯基]乙基}-4-經基-5,6-二氫-2//_ 哌喃-2-酮； 6-環戊基-3-[(5,7-二甲基[1，2,4]三唑并[1，5-β]嘧啶基）甲 基]-4-經基-6-(2-{4-[(三氟甲基）項醯基]苯基}乙基）5,6_二 氫-2Η-α底喃-2-酮； 10特丁基2-[4-(2-{2-環戊基-5-[(5,7-二曱基[12,4]三唑并 [1,5-(2]¾。疋-2-基）甲基]-4-經基-6-側氧-3,6-二氫底喃 _2· 基}乙基)-2-乙基苯氧基]乙基（甲基)胺甲酸酯； 特丁基2-[4-(2-{2-環戊基-5-[(5,7-二甲基三唑并 [1，5-α]嘧啶-2-基）甲基]-4-經基-6-側氧-3,6-二氫-2//-哌喃_2- 15基}乙基)-2-乙基苯氧基]乙基胺甲酸酯； 6_{2-[4-(2-胺基乙氧基）-3_乙基苯基]乙基}_6環戊基 -3-[(5,7-二甲基[1，2,4]三唑并[1，5-α]嘧啶_2-基）甲基]·4·羥基 ·5,6-二氫-2//-。底喃-2-酮； 6-環戊基-3-[(5,7-二甲基[1，2,4]三唑并[ι，5_β]嘧啶_2_基）甲 20基]-6-(2-(3·乙基_4-[2-(甲基胺基）乙氧基]苯基}乙基）_4_羥 基-5,6-一'風南-2-綱； 6-環戊基-3-[(5,7-二甲基[1，2,4]三唑并Π，5_α]嘧啶_2_基）甲 基]-6-{2-[5-氟-4-(羥基甲基）-2-甲氧基苯基]乙基卜4·羥基 -5,6-二氫-2//-。底喃-2-酮； 57 N-{(_7/?)-l-[4-(2-{2-環戊基-5-[(5,7-二甲基[ι，2,4]三 σ坐并 [1，5-ω]嘧啶-2-基）甲基]-4-羥基-6-側氧-3,6-二氫-2//-。底嚷-2_ 基}乙基）苯基]乙基}乙磺醯胺； N-{(ii?)-l-[4-(2-{2-環戊基-5-[(5,7-二曱基[ι，2,4]三 〇坐并 [1，5-<3]鳴咬-2-基）甲基]-4-輕基-6-側氧-3,6-二氫-2β-°瓜 ％-2- 基}乙基）苯基]乙基卜2,2,2-三氟乙磺醯胺； Ν-("Λ)-1-[4-(2-{2-環戊基-5-[(5,7-二甲基三唑并 [1，5_α]嘧啶_2_基）甲墓]-4_經基冬側氧-；3,6_二氫_扮·哌喃·2_ 基}乙基）苯基]乙基}曱磺醯胺； 特 丁基口Λ)-1-[4-(2-{2-環戊基-5-[(5,7-二甲基[ι,2,4]三唾并 [1，5-<3]嘧啶-2-基）甲基]-4-羥基-6-側氧-3,6-二氫-2ΛΤ-°瓜喃-2- 基}乙基）苯基]乙基胺曱酸酯； 6-(2-Μ-[⑽-1-胺基乙基]苯基}乙基)_6•環戊基各[(57_二 甲基[1，2,4]三唑并[l，5-fl]嘧啶_2_基）甲基]_4_羥基_5 6二氫 -2//-°底喃-2-酮； 6-(2-(5-乙醯基-4-羥基-2-曱氧基苯基）乙基）_6_環戊基 -3-[(5,7-二甲基[1，2,4^坐并[Ha]嘴咬_2基）甲基]_4經基 -5,6-二氫-2//-呢喃-2-酮； 6-{2-[3-氣甲基續酿基）苯基]乙基}·6環戍基-3 [(5 7_二 曱基[1，2’4]三4并[1，5-〇]対_2_基）甲基]4_減.5 6二氣 -2//-°底喃-2-酮； 4-(2-{2-環戊基-5Hf基[12 4]三哇并[ΐ 5·♦密咬·2_ 基）甲基經基-6-側氧_3,6•二氫-扮_呢。南_2基}乙基)_2•氟 苯甲酸； 1376379 2-氯-4-(2-(2-環戊基·5-[(5,7_二甲基[12 4]三唾并[ΐ 5 β]哺 咳-2-基）甲基]-4-經基各側氧-3,6-二氫}乙基) 苯甲酸； & 6-壞戊基·3.[(5,7·二甲基[丨，2,4]三唾并[〗，5.咖咬_2·基）甲 5基]_4·經基羥基-1-甲基乙基）-3-甲基苯基]乙 基}-5,6-二氫-2//-。底喃-2-酮； 6-環戊基-3-[(5,7-二甲基似⑷三唑并[15 ^]喷咬_2基）甲 基]-6·{2-[3-乙基I(羥基曱基）苯基]乙基卜1經基_5 6_二氣 -2//-哌喃-2·酮； 1〇 6-{2-[3-氣-4-(1-經基-1-甲基乙基）笨基]乙基}6環戍基_4_ 經基-3-([1，2,4]三嗤并密啶_2_基甲基)·56_二氮抓 °辰喃-2-酮； 6-{2-[3·氣-4-(1-經基小甲基乙基）笨基]乙基}6環戊基斗 罗JL基-3-[(6- f 基[1，2,4]二唾并[ι，5-α]嘴„定_2·基）甲基]_5,6_二 15 氫-2//-°辰喃-2-酮； 6-{2-[3-氯-4-(1-羥基-1-曱基乙基）苯基]乙基} 6環戊基 -3-[(5’7-二曱基[1，2,4]三唑并[ι，5_α]嘧啶·2基）甲基]_4羥基 -5,6-二氫-2好-。底。南-2-酮； 6-{2-[3-氣-4-(1-經基-1-甲基乙基）苯基]乙基卜3[(6_氣 20 [1’2,4]二唑并[υ-α]«密啶·2-基）甲基]·6_環戊基_4羥基_5,6_ 二氫-2//-。底喃-2-酮； 6-環戊基·3-[(5,7-二曱基[1，2,4]三唑并U，5_a]嘧啶_2_基）甲 基]-4-羥基-6-{2-[4-(甲基磺醞基）_3_(三氟甲基）苯基]乙 基} - 5,6-—風底喃-2-酿）； ⑧ 59 甲基4-(2-{2-環戊基-5-[(5,7-二曱基[u’4]三唑并嘴 啶-2-基）甲基]-4-羥基-6-側氧-3,6-二氫-2//-哌喃·2-基}乙 基）-2-氟苯甲酸酯；以及 甲基2-氣-4-(2-{2-環戊基-5-[(5,7·二甲基[1，2,4]三唑并 [1，5-£2]喷咬-2-基）甲基]-4-經基-6-側氧_3,6-二氫-2//-。展喃-2· 基}乙基）苯甲酸酯； 或該化合物之藥學上可接受的鹽類或溶劑化物。 在又另一個方面中的是選自於下列的化合物： (+)-6-環戊基-3-[(5,7-一甲基[1,2,4]三〇圭并[1,5-“]嘴。定-2_基) 甲基]-6-{2-[3-乙基-4-(羥基曱基）苯基]乙基卜4_羥基_5,6_二 氫-2H-°底喃-2-酮； ()-6-環戍基-3-[(5,7-一 曱基[1，2,4]三。坐并[1,5-α]鳴。定_2_基) 曱基]-6-{2-[3-乙基-4-(經基甲基）苯基]乙基卜4_經基_5 6_二 氫-20-哌喃-2-酮； (+)-N-[4-(2-{2-環戊基-5-[(5,7-二曱基[^4]三唑并[15 α] 嘧啶-2-基）甲基]-4-羥基-6-側氧-3,6-二氫-2/f-哌喃_2-基}乙 基)-2-乙基节基]曱磺醯胺； (-)-N-[4-(2-{2-環戊基-5-[(5,7-二甲基 H4]三唑并[15 α] 嘧啶-2-基）甲基]-4-羥基-6-側氧-3,6-二氫-2//-°底喃-2-基}乙 基)-2-乙基竿基]曱磺醯胺； (+)-Ν-[4-(2·{2-環戊基-5-[(5,7-二甲基[ι，2,4]三唑并[15·α] 嘧啶-2·基）f基]-4-羥基-6-側氧-3,6-二氫-2/f-。底喃-2-基}乙 基)-2-乙基¥基]乙醯胺； (-)-N-[4-(2-{2-環戊基-5-[(5,7-二曱基[ι，2,4]三唑并[Ι 5_α] 咬-2-基）甲基]-4-說基_6-側氧_3,6-二氫_2H-。底喃-2-基}乙 基）-2·乙基卞基]乙酿胺； (+)-6-環戊基-6-(2-{4-[(二甲基胺基）甲基]_3_乙基苯基}乙 基)-3-[(5’7-二曱基-[1，2,4]三唾并咳咬_2_基）曱基]4· 罗生基-5,6-二鼠-2//-。底〇^-2-酿];以及 (-)-6-環戊基-6-(2-{4-[(二甲基胺基）曱基]_3_乙基苯基丨乙 基)-3-[(5,7-二曱基-[1，2,4]三唑并[i，5_fl]嘴啶_2_基）甲基]_4_ 羥基-5,6-二氫-2//-哌喃-2-酮； 或该化合物之藥學上可接受的鹽類或溶劑化物。 進一步被提供的是選自於下列的化合物： {4-[2-(2-環戊基-4,6-二側氧四氫_2//-哌喃_2_基）乙基]_2_乙 基苯基}乙腈； N-{4-[2-(2-環戊基-4,6-二側氧四氫_2孖-哌喃_2-基）乙基]_2· 乙基苯基}曱磺醯胺； 6-環戊基-6-{2-[3-乙基-4-(l，3-nf唑-2-基）苯基]乙基}二氫 -2尺-哌喃-2,4(3//)-二酮； N-((i/?)-1 - {4-[2-(2-環戊基-4,6-二側氧四氫-2H-哌喃 _2_ 基) 乙基]苯基}乙基）乙磺醯胺； 6-環戊基-6-{2-[3-氟-4-(甲基磺醯基）笨基]乙基丨二氫_2//_哌 喃-2,4(3//)-二酮； 6-環戊基-6-(2-{4-[(三氟甲基)績醯基]苯基丨乙基）二氫 哌喃-2,4(3H)-二酮； 特丁基2-{4-[2-(2-環戊基-4,6-二側氧四氫_2//_呢喃-2-基）乙 基]-2-乙基苯氧基}乙基（曱基)胺曱酸酯； 特丁基2-{4-[2-(2-環戊基-4·，6-二側氧四氫_2/f_。底喃_2·基）乙 基]-2-乙基苯氧基}乙基胺甲酸酯； 特丁基2-{4·[2-(2-環戊基-4,6-二側氧四氫_2/f-呢喃-2-基）乙 基]-2-乙基-5-曱氧基苯氧基}乙基（甲基)胺甲酸醋； Ν-((7/?)-1-{4-[2·(2-環戍基_4,6_二侧氧四氫_2好-1>底嗔 _2_美） 乙基]苯基}乙基)-2,2,2-三氟乙磺醯胺； 特丁基(7/?)-1-{4-[2-(2-環戊基-4,6-二側氧四氫底喊_2_ 基）乙基]苯基丨乙基胺曱酸酯； 6-[2-(5-乙醯基-4-羥基-2-甲氧基苯基）乙基]_6·環戊基二氫 -2H-哌喃-2,4(3H)-二酮； 2-氯-4-[2-〇環戊基-4,6-二側氧四氫_2付-°瓜喃_2_基）乙基]苯 甲酸； 6-{2-[3-氣-4-(曱基磺醯基)笨基]乙基卜6_環戊基二氫_2H•哌 喃-2,4(3H)-二酮； 6-環戊基-6-{2-[4-(甲基磺醯基)-3-(三氟甲基）苯基]乙基丨二 氫-2//-。辰喃-2,4(3/〇-二酮； 6-環戊基-6-{2-[3-乙基-4-(羥基曱基)苯基]乙基}二氫_2//哌 喃-2,4(3//)-二酮； 甲基4-[2-(2-環戊基-4,6-二側氧四氫_2//_哌喃_2基）乙基]_2_ 氟苯甲酸酯； 甲基2-氣-4-[2-(2-環戊基-4,6-二側氧四氫_2H_哌喃_2基）乙 基]苯甲酸； 2-[4-[2-(2-環戊基-4,6-二側氧四氫·2仏哌喃_2基）乙 基]-2-(三氟甲基）苯基]-2-甲基丙腈； 1376379 [4-[2-(2-環戍基-4,6-二側氧四氫哌喃_2_基）乙基]_2 (= 氟甲基）苯基]乙腈； 1- [4-[2-(2-環戊基-4,6-二側氧四氫_2好_哌喃_2_基）乙 基]-2-(二氟曱基）苯基]環丙烷碳猜 5 (cvclopropanecarbonitrile)； 2- [4_[2-(2-環戊基-4’6-二側氧四氫_2仏哌喃_2基）乙 基]-2-(三說甲基)苯基]-2-乙基丁猜； 特丁基4-[4-(2-環戊基-4,6-二側氧四氫_2//-哌喃_2-基）丁基] °底咬-1-繞酸醋（carboxylate); 1〇 6-環戊基_6-[2-(2-乙基-5-甲氧基吡啶_4_基）乙基]二氫_2//_ 哌喃-2,4(3//)-二酮； 6-¼戊基-6-[2-(6-乙基-3-甲氧基吡啶_2_基）乙基]二氫_2//_ 哌喃-2,4(3//)-二酮； 6-環戊基-6-[2-(5-甲氧基-2-甲基咣啶_4·基）乙基]二氫_2//_ 15 哌喃-2,4(3//)-二酮；以及 2-{3-氯-5-[2-(2-環戊基-4,6-二側氧四氫_2//_哌喃_2_基）乙基] °比啶-2-基）-2-甲基丙腈； 或该化合物之藥學上可接受的鹽類或溶劑化物。 本發明亦提供化合物選自於： 20 6_環戊基-6-(2-[2-(環丙基曱氧基）-5-乙基-4-羥基笨基]乙 基卜3-[(5,7-二曱基_[1，2,4]三。坐并密。定-2-基）曱基]_4_ 羥基-5,6-二氫-2H-哌喃_2_酮； 6~{2-[2-(環丙基曱氧基）_5_乙基_4羥基苯基]乙基卜6環戊 基-3-[(5,7-二甲基_[ι，2,4]三唑并[ny嘧啶_2_基）曱基]_4_ ⑧ 63 •基-5，6 -二鼠-2 °瓜喃-2 -銅， 1- [4-(2-{2-環戊基-5-[(5,7-二曱基-[1,2,4]三唑并[1，54]嘴咬 -2-基）曱基]-4-羥基-6-側氧-3,6-二氫-2好-哌喃-2-基}乙基）笨 基]乙基}環丙烷碳腈； 3-[(2-胺基-7H-嗓吟-6-基)硫基]-6-[2-(5·氯-2,4-二甲氧笨基） 乙基]-6-環戌基二氫-2Η-。底喃-2,4(3//)-二銅； 2- [2-氣-4-(2-(2-環戊基·5-[(5,7-二曱基 _[1，2,4]三唑并[Ha] 嘴咬-2-基)（f基)胺基]-4,6-二側氧四氫-2//-呢喃_2_基丨乙基) 苯基]-2-甲基丙腈； 2-[2-氣-4-(2-{2-環戊基-5-[(5,7-二甲基-[1，2,4]三唑并[ι，5-α] 唆啶-2-基）氧基]-4,6-二側氧四氫_2β-哌喃-2-基}乙基）苯 基]-2-甲基丙腈； 1-[4-(2-{2-環戊基-5-[(5,7-二曱基-[1，2,4]三唑并[ι，5-α]嘧啶 -2-基）甲基]-4-羥基-6-側氧-3,6-二氫-2Η-哌喃-2_基}乙 基)-2-(三氟曱基）苯基]環丙炫碳腈； 特丁基4-(4-{2-環戊基-5-[(5,7-二曱基-[1，2,4]三唑并[ι，5-α] 嘧啶-2-基）甲基]-4-羥基-6-側氧-3,6-二氫-2//-哌喃-2-基}丁 基)°底。定-1-羧酸酯（carboxylate);以及 6-環戊基-3-[(5,7-一曱基-[ι，2,4]三唾并[ι，5-α]。密咬_2_基）曱 基>4-羥基-6-(4-哌啶·4-基丁基)_5,6_二氫_2//•哌喃_2酮； 或該化合物之藥學上可接受的鹽類或溶劑化物。 本發明亦有關一種用於治療一哺乳動物（諸如人類）的 C型肝炎病毒(HCV)的方法，其包括對該哺乳動物投藥以一 數量之一治療HCV有效的本發明化合物或該化合物之一鹽 1376379 類或溶劑化物。 在本發明的再一個方面中被提供的是用於治療一遭受 c型肝炎病毒感染的哺乳動物（諸如人類）的方法，其包括對 該哺乳動物投藥以一 c型肝炎病毒抑制量之一種本發明化 5 合物或該化合物之一藥學上可接受的鹽類、前驅藥、藥學 上有活性的代謝物或溶劑化物。 本發明亦有關一種用以抑制C型肝炎聚合酶的方法，其 包括令該聚合酶接觸以一聚合酶抑制量之一種本發明化合 物或該化合物之一藥學上可接受的鹽類、前驅藥、藥學上 10 有活性的代謝物或溶劑化物。
本發明亦針對一種用於治療一哺乳動物（諸如人類）的 C型肝炎病毒(HCV)的藥學組成物，其包括一數量之一在治 療一被感染的哺乳動物之C型肝炎病毒上有效的本發明化 合物，或該化合物之一藥學上可接受的鹽類、前驅藥、藥 15 學上有活性的代謝物或溶劑化物，以及一藥學上可接受的 載體。 本發明亦針對抑制一哺乳動物（諸如人類）體内之C型 肝炎病毒複製，其包括對該哺乳動物投藥以一 c型肝炎病毒 複製-抑制量之一種本發明化合物。 20 本發明進一步針對一種用以抑制C型肝炎病毒RdRp蛋
白質活性的方法，其包括令該蛋白質接觸以一有效量之一 種本發明化合物，或該化合物之一藥學上可接受的鹽類、 前驅藥、藥學上有活性的代謝物或溶劑化物。例如，藉由 投藥一依據本發明之HCV抑制劑，哺乳動物組織中的HCV
65 (D 1376379 活性可被抑制。 本發明亦有關本發明化合物在製備一用於治療一遭受 c型肝炎病毒感染的哺乳動物之醫藥品的用途。該醫藥品可 包含一c型肝炎病毒-抑制量之一或數種本發明化合物以及 5 一或數種藥學上可接受的載體。 在本發明的又一個方面中被提供的是具有下列化學式 (7)之化合物：
其中： ⑺ 10 R8是氫或CrC6烷基； R12是氫或-C(0)R13 ;以及
R13是CrC6烷基或-(CH2)(C6-C10芳基），其中該C6-C10 芳基基團選擇性地被取代以至少一個選自於下列之取代 基：鹵基、C]-C6烷基、-OH、-OCH3以及-NKQ-Q烷基)2 ; 15 或該化合物之一鹽類。 在此亦被提供的是具有下列化學式（7a)之化合物：
R8是氫或CrC6烷基； R12是氫或-C(0)R13 ;以及 20 R13是CrC6烷基或-(CH2)(C6-C10芳基），其中該C6-C10 66 ⑧ 1376379 芳基基團選擇性地被取代以至少一個選自於下列之取代 基：函基、Ci-Q院基、-OH、-OCH3以及-N(C]-C6烧基)2基； 或該化合物之一鹽類。 在又另一個方面中的是具有下列化學式(7b)之化合物：
R8是氫或CrC6烷基； R12是氫或-C(0)R13 ;以及
WlCrQ院基或-(CH2)(C6-C10芳基），其巾該C6_Cl〇 芳基基團選擇性地被取代以至少一個選自於下列之取代 基：鹵基、CVQ烷基、-OH、-OCH3以及-N(C丨-C6烷基)2 ; 或該化合物之一鹽類。 又進一步被提供的是上述具有化學式（7)、（7a)或（7b) 的化合物之任一者，其中R8是氫；或該等化合物之任一者， 其中R8是CrC6烷基。 在此進一步被提供的是具有下列化學式（8)之化合物：
其中： 貝雜環），其 R 疋-(CR R LCVC]。芳基或_(cR6R7)n(5_6 ⑧ 67 1376379 中該C 6 - C, 〇芳基或5 - 6員雜環基團選擇性地被取代以至少一 個R4基團； 各個R4係分別選自於：鹵基、-OR6、側氧、-NR6R7、 -CF3、-CN、-C(0)R6、-C(0)0R6、-OC(0)R6、-NR6C(0)R7、 -nr6c(o)or7 ' -nr6c(o)nr6r7、-C(0)NR6R7、-S02NR6R7、 -NR6S02R7、Ci-C6烷基、C2-C6烯基以及(：2-(：6炔基，其中該 寻烧基、C2-C6稀基以及C2-C6快基基團選擇性地被取 代以至少一個R5 ; ίο R5是：側氧、（：3-(：8環烷基、C6-C10芳基、_0r6、 -C(0)0R6、NR6R7、-CN，以及被R6取代的4-10員雜環； 各個R6與R7係分別選自於氫和Q-C6烷基； R8是氫或Q-C6烷基； R]2是氫或-C(0)R13 ; 15 R13 是 CrC6烷基或-(CH2)(C6-C10 芳基），其中該C6_Ci〇 芳基基團選擇性地被取代以至少一個選自於下列之取代 基：南基、（VC6烷基、-OH、-OCH3以及-N(c丨-c6烧基)2 ; 以及 η是0、1、2、3、4或5 ; 或該化合物之一鹽類。 2〇 在又另一個方面中被提供的是具有下列化學式（8&)之 化合物：
68 1376379 其中： R2 是-(CR6R7)nC6-C10 芳基或-(CR6R7)n(5-6 員雜環），其 中該C6-C10芳基或5-6員雜環基團選擇性地被取代以至少一 個R4基團； 5 各個R4係分別選自於：自基、-OR6、側氧' -NR6R7、 -CF3、-CN、-C(0)R6、-C(0)0R6、-0C(0)R6、-NR6C(0)R7、 -nr6c(o)or7、-nr6c(o)nr6r7、-C(0)NR6R7、-S〇2NR6R7、 -nr6so2r7、c〗-c6烷基、C2-C6烯基以及(：2-(：6块基，其中該 荨Ci-C6烧基、C2-C6稀基以及C2-C6快基基團選擇性地被取 10 代以至少一個R5; R5是：側氧、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、-OR6、 -C(0)OR6 ' NR6R7、-CN，以及被R6取代的4-10員雜環； 各個R6與R7係分別選自於氫和CrC6烷基； R8是氫或CrC6烷基；以及 15 R12是氫或-C(0)R13 ;
烧基或-(CH2)(C6-C10芳基），其中該C6-Ci〇 芳基基團選擇性地被取代以至少一個選自於下列之取代 基：鹵基、C】-C6烧基、-OH、-OCH3以及-NCQ-Q烧基)2 ; 以及 2〇 η是0、1、2、3、4或5; 或該化合物之一鹽類。 在此進一步被提供的是具有下列化學式（8b)之化合物: 69 ⑧ 1376379
(8b) 其中： R2 是-(CR6R7)nC6-C10芳基或-(CR6R7)n(5-6 員雜環），其 t該C 6 - C! 〇芳基或5 - 6員雜環基團選擇性地被取代以至少一 5 個R4基團； 各個R4係分別選自於：鹵基、-OR6、側氧、-NR6R7、 -CF3、-CN、-C(0)R6、-C(0)0R6、-0C(0)R6、-NR6C(0)R7、 -nr6c(o)or7、-nr6c(o)nr6r7、-c(o)nr6r7、-so2nr6r7、 -NR6S02R7、Ci-C6烷基、c2-c6烯基以及c2-c6炔基，其中該 10 專Cl-C6烧基、C2_C6稀基以及C2-C6快基基團選擇性地被取 代以至少一個R5 ; R5是：側氧、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、-OR6、 -C(0)0R6、NR6R7、-CN，以及被R6取代的4-10員雜環； 各個R6與R7係分別選自於氫和CrC6烷基； 15 R8是氫或C丨-C6烷基；以及 R12是氫或-C(0)R13 ; 烷基或-(CH2)(c6-c10芳基），其中該c6-c1() 芳基基團選擇性地被取代以至少一個選自於下列之取代 基：鹵基、CrC6院基、-OH、-OCH3以及-N(C丨-C6烧基)2 ; 20 以及 η疋0、1、2 ' 3、4或5， ⑧ 70 1376379 或該化合物之一鹽類。 在此又進一步被包含的是上述具有化學式（8)、（8a)或 (8b)之任一者，其中： R2是-(CR6R7)nC6-C丨〇芳基，選擇性地被取代以至少一 5 個R4基團； 各個R4係分別選自於：自基、_〇R6、側氧、_NR6R7、 -CF3、-CN、-C(0)R6、-C(0)0R6 ' -〇C(0)R6、-NR6C(0)R7、 -nr6c(o)or7、-nr6c(o)nr6r7、-c(o)nr6r7、-so2nr6r7、 -NR6S02R7、CVC6烷基、C2-C6烯基以及c2-c6炔基，其中該 10 等crc6烷基、c2-c6烯基以及c2-c6炔基基團選擇性地被取 代以至少一個R5 ; R5是：側氧、（：3-(：8環烷基、C6-C10芳基、-OR6、 •C(0)0R6、NR6R7、-CN，以及被R6取代的4-10員雜環； 各個R6與R7係分別選自於氫和CKC6烷基； 15 R8是氫或Ci-C6烷基；以及 R12是氫或-C(0)R13 ; R]3是CrC6烷基或-(CH2)(C6-C丨〇芳基），其中該c6-c10 芳基基團選擇性地被取代以至少一個選自於下列之取代 基：自基、C丨-C6烧基' -0H ' -〇CH3 ’以及-N(C1-C6烧基)2 ; 20 以及 η是0、1、2、3、4或5， 或該化合物之一鹽類。 在此又再進一步被包含的是上述具有化學式（8)、（8a) 或(8b)之任一者，其中· ⑧ 71 R2是C6-C丨0芳基’被取代以至少一個選自於下列之取 代基：鹵基、-or6、-cf3、-cn以及C丨-c6烷基’其中該c丨-c6 烷基選擇性地被取代以至少一個R5 ; R5是：側氧、C3-C8環烧基、C6_Ci〇^f基、-〇r6、 -C(0)0R6、NR6R7、-CN，以及被R6取代的4-10員雜環； 各個R6與R7係分別選自於氫及CrC6烷基； R8是氫或CrC6烷基； R12是氫或-C(0)R13 ;以及
R13是crc6烷基或-(ch2)(c6-c10芳基），其中該c6-c1Q 芳基基團選擇性地被取代以至少一個選自於下列之取代 基 ’ _ 基、C|-C6烧基、-OH、-OCH3以及-N(Ci-C6燒基)2 ; 或該化合物之一鹽類。 在此又再進一步被包含的是上述具有化學式（8)、 或（8b)之任一者，其中： R2是C6-C10芳基，被取代以鹵基和-C(CH3)2CN ;以及 R8是氫或crc6烷基；以及 R丨2是氫； 或該化合物之一鹽類。 在此又再進一步被包括的是上述具有化學式（8)、（8a) 或（8b)之任一者，其中： R2是c6-c1()芳基’被取代以氟和-C(CH3)2CN ;以及 R8是氫或C丨-c6烷基；以及 Rl2是氫； 或該化合物之一鹽類。 1376379
在此又進一步被包含的是上述具有化學式（8)、（8a)或 (8b)之任一者，其中： R2是C6-Cig芳基，被取代以氯和-C(CH3)2CN ;以及 R8是氫或CrC6烷基；以及 R12是氫； 或該化合物之一鹽類。 本發明亦提供具有下列化學式（8c)之化合物：
其中： R8是氫或CrC6烷基； R]2是氫或-C(0)R13 ;以及 R13是Q-C6烷基或-(CH2)(C6-C10芳基），其中該C6-C]0 芳基基團選擇性地被取代以至少一個選自於下列之取代 基：鹵基、C】-C6烷基、-OH、-OCH3以及-N(C〗-C6烷基)2 ; 或該化合物之一鹽類。 在此進一步被提供的是具有化學式（8c)之化合物，其中 R12是氫；或該化合物之一鹽類。 在本發明另一個方面中被提供的是具有下列化學式 (8d)之化合物： 73 1376379
其中： R8是氫或crc6烷基； R12是氫或-C(0)R13 ;以及
Rl3是CVC6烷基或-(CH2)(C6-C10芳基），其中該Cfi_r 0 ^1〇 芳基基團選擇性地被取代以至少一個選自於下列之取代 基：鹵基、CKC6烷基、-OH、-OCH3以及-N(c丨-C6烷基)2 ; 或該化合物之一鹽類。 在此亦被提供的是具有化學式（8d)之化合物，其中 10 是氫；或該化合物之一鹽類。 本發明進一步提供具有下列化學式（8e)之化合物：
其中： R8是氫或CrC6烷基； R12是氫或-C(0)R13 ;以及 R13*crc6烷基或-(ch2)(c6-c,〇芳基），其中該c6-c10 芳基基團選擇性地被取代以至少一個選自於下列之取代 基：鹵基、C】-C6烷基、-OH、-OCH3以及-N(CrC6烷基)2 ; 74 1376379
或該化合物之一鹽類。 在一個額外的方面中的是具有化學式（8e)之化合物，或 該化合物之一鹽類，其中R12是氫。 在本發明之又一個額外的方面中被提供的是具有下列 化學式（8f)之化合物：
其中： R8是氫或Q-C6烷基； R12是氫或-C(0)Rn ;以及 ’ R13是CrC6烷基或-(CH2)(C6-C10芳基），其中該C6-C10 芳基基團選擇性地被取代以至少一個選自於下列之取代 基：鹵基、CVQ烷基、-OH、-OCH3以及-N(C「C6烷基)2 ; 或該化合物之一鹽類。 額外地被提供的是具有化學式（8f)之化合物，或該化合 物之一鹽類，其中R]2是氫。 在又另一個方面中被提供的是具有下列化學式（8g)之 化合物：
He He
75 ⑧ 1376379 其中： R8是氫或CVC6烧基： R12是氫或-C(0)Rn ;以及
Rl3*CrC6烷基或-(CH2)(C6-C10芳基），其中該c6C 5 芳基基團選擇性地被取代以至少一個選自於下列之取代 基：鹵基、C丨-c6烷基、-OH、-OCH3以及-NCCpQ垸基)2 . 或該化合物之一鹽類。 又進一步的是具有化學式（8g)之化合物，或該化合物之 一鹽類’其令R12是氫。 0 在本發明的又一個方面中被提供的是具有下列化學式 (8h)之化合物：
15 R12是氳或-C(0)R13 ;以及 R13是Crc6烧基或_(ch2)(c6-c10芳基），其中該c6-c]0 芳基基團選擇性地被取代以至少一個選自於下列之取代 基：鹵基、C〗-C6烧基、-OH、-OCH3以及-N(CrC6烷基)2 ; 或該化合物之一鹽類。 20 在又另一個方面中的是具有化學式（8h)之化合物，或該 化合物之一鹽類，其中R12是氫。 76 1376379 本發明亦提供具有依據化學式(8)、（8a)、_、（8c)、 (8d)、（8e) ' (8f)、（8g)以及(8h)之任—者的化合物，其中r8 是氫；或那些化合物之任一者，其中r8*Ci C6烷基。 在此進一步被提供的是具有化學式(8)、（83)或(813)之化 5 合物，其中： R2是-(CR6R7)ft(5-6員雜環）’選擇性地被取代以至少一 個R4基團； 各個R4係分別選自於：齒基、-OR6、側氧、-NR6R7、 -CF3、-CN、-C(0)R6、-C(0)0R6、-〇c(〇)R6、-NR6C(0)R7、 10 -NR6C(0)0R7、-NR6C(0)NR6R7、-C(0)NR6R7、-so2nr6r7、 -NR6S〇2R7、CrC6烧基、c2-c6烯基以及(：2-(：6快基，其中該 等^-匸6烷基、（：2-(：6烯基以及c2-c6炔基基團選擇性地被取 代以至少一個R5 ; R5是：側氧、（：3-(：8環烷基、C6-Q0芳基、-OR6、 15 -C(0)0R6、NR6R7、-CN，以及被R6取代的4-10員雜環； 各個R6與R7係分別選自於氫和Cl_C6烷基； R8是氫或CrC6烷基；以及 η是0、1、2、3、4或 5。 在此進一步被提供的是具有化學式(8)、（8a)或(8b)之化 20 合物，其中： R2是-(5-6員雜環），選擇性地被取代以至少一個r4基 團； 各個R4係分別選自於：鹵基、-OR6、側氧、-nr6r7、 -CF3、-CN、-C(〇)R6、-c(0)0R6、-〇c(〇)R6、-nr6c(0)r7、 77 ⑧ 1376379 5 其中該
10
-NR6C(0)0R7、_NR6C(0)NR6R7、-C(0)NR6R7、-S〇2Nj^6 -NR6S02R7、C丨-C6烷基、C2-C6烯基以及c2-c6炔基， 等C]-C6烧基、C2_C6細基以及C2_C6快基基團選擇性 代以至少一個R5 ; R5是：側氧、C3-C8環烷基、（：6-(：10芳基、、 -C(0)0R6、NR6R7、-CN，以及被R6取代的4-10員雜m . 各個R6與R7係分別選自於氫和Cl_(：6烷基；以及 R是IL或Ci-C6烧基。 在此進一步被提供的是具有化學式（8)、（8a)或(8b)之化 合物，其中： R2是-(4-吡啶基），被取代以至少一個crc6烷基；以及 R8是氫或cvc6烷基。 在此亦被提供的是具有下列化學式（8i)之化合物：
15 其中： R:，氫或cvc6烷基； R疋氣或'C(〇)R丨3 ;以及 R13 0 Γ 疋h'Ce烷基或-(CH2)(C6-C丨〇芳基），其中該C6-C10 方基基團選擇性地被取代以至少一個選自於下列之取代 土·※土、CVc6烷基、_〇H、-OCH3以及-N(C丨-C6烷基）2 ; 或該化合物之一鹽類。 20 1376379 在此進一步被提供的是具有化學式（8i)之化合物，或該 化合物之一鹽類，其中R12是氫。 在本發明的又再一個方面中被提供的是具有下列化學 式（8j)之化合物：
其中： R8是氫或CrC6烷基； R12是氫或-C(0)R13 ;以及 尺13是(：1-(：6烷基或-(CH2)(C6-C10芳基），其中該C6-C10 10 芳基基團選擇性地被取代以至少一個選自於下列之取代 基：鹵基、Ci-Q烷基、-OH、-OCH3以及-N(CrC6烷基)2 ; 或該化合物之一鹽類。 在此進一步被提供的是具有化學式（8j)之化合物，或該 化合物之一鹽類，其中R12是氫。 15 本發明的另一個方面提供具有下列化學式（8k)之化合
其中： 79 1376379 R8是氫或CrC6烷基； R12是氫或-C(0)R13 ;以及 R13是Q-Q烷基或-(CH2)(C6-C10芳基），其中該C6-C10 芳基基團選擇性地被取代以至少一個選自於下列之取代 5 基：鹵基、C】-C6烷基、-OH、-OCH3以及-N(C丨-C6烷基)2 ; 或該化合物之一鹽類。 在此進一步被提供的是具有化學式（8k)之化合物，或該 化合物之一鹽類，其中R12是氫。 在此亦被提供的是依據化學式（8i)、（8j)或（8k)之任一者 10 的化合物，其中R8是氫，或其中R8是CrC6烷基。 本發明進一步提供具有下列化學式（81)之化合物：
R8是氫或CVQ烷基； 15 R12是氫或-C(0)R13 ;以及 R13是CrC6烷基或-(CH2)(C6-C10芳基），其中該C6-C10 芳基基團選擇性地被取代以至少一個選自於下列之取代 基：鹵基、C〗-C6烷基、-OH、-OCH3以及-N(CrC6烷基)2 ; 或該化合物之一鹽類。 20 在此亦被提供的是具有化學式（81)之化合物，或該化合 物之一鹽類，其中R12是氫。 ⑧ 80 1376379 在本發明的又再一個方面中被提供的是具有下列化學 式（8m)之化合物，
其中： R8是氫或C,-C6烷基； R12是氫或-C(0)R13 ;以及 烷基或-(CH2)(C6-CI0芳基），其中該 C6-C10 芳基基團選擇性地被取代以至少一個選自於下列之取代 基：鹵基、C】-C6烷基、-OH、-OCH3以及-NCrQ烷基)2 ; 或該化合物之一鹽類。 在此進一步被提供的是具有化學式（8m)之化合物，或 該化合物之一鹽類，其中R12是氫。 本發明進一步提供具有下列化學式（8n)之化合物：
其中： R8是氫或CrC6烷基； R12是氫或-C(0)R13 ;以及 R13是CrC6烷基或-(CH2)(C6-C10芳基），其中該C6-C10 81 1376379
芳基基團選擇性地被取代以至少一個選自於下列之取代 基：鹵基、C〗-C6烷基、-OH、-OCH3以及-N(C丨-C6烷基)2 ; 或該化合物之一鹽類。 在此亦被提供的是具有化學式（8n)之化合物，或該化合 物之一鹽類，其中R12是氫。 在此進一步被提供的是依據化學式（81)、（8m)或（8n)之 任一者的化合物，其中R8是氫，或其中“是心-仏烷基。 本發明亦提供具有下列化學式（8〇)之化合物：
其中： R8是氫或CrC6烷基； R12是氫或-C(0)R13 ;以及 R13是CrC6烷基或-(CH2)(C6-C10芳基），其中該C6-C10 芳基基團選擇性地被取代以至少一個選自於下列之取代 基：鹵基、CrQ烷基、-OH、-OCH3以及-N(C】-C6烷基）2 ; 或該化合物之一鹽類。 在此進一步被提供的是具有化學式（8〇)之化合物，或該 化合物之一鹽類，其中R12是氫。 在此亦被提供的是具有下列化學式（8p)之化合物： 82 ⑧ 1376379
R8是氫或CKC6烷基； R12是氫或-C(0)R13 ;以及 烧基或-(CH2)(C6-C】〇芳基），其中該C6-Ch) 芳基基團選擇性地被取代以至少一個選自於下列之取代 基：鹵基、C〗-C6烧基、-OH、-〇CH3以及-N(CrC6烷基)2 ; 或該化合物之一鹽類。 在此亦被提供的是具有化學式（8p)之化合物，或該化合 物之一鹽類，其中R12是氫。 在此進一步被提供的是具有下列化學式（8q)之化合物：
其中： R8是氫或CrC6烷基；
Rl2是氫或-C(0)R13 ;以及 R13是CrCV^基或-(CH2)(C6-C10芳基）’其中該C6-C10 芳基基團選擇性地被取代以至少一個選自於下列之取代 基：鹵基、C】-C6烷基、-OH、-OCH3以及-叫(：,-(：6烷基)2 ; ⑧ 或該化合物之一鹽類。 在此亦被提供的是具有化學式（8p)之化合物，或該化合 物之一鹽類，其中R12是氫。 本發明進一步提供用以製備具有下列化學式（8)之化合 5 物的方法，
其中： R2 是-(CR6R7)nC6-C10芳基或-(CR6R7)n(5-6 員雜環），其 中該C6-C10芳基或5-6員雜環基團選擇性地被取代以至少一 10 個R4基團； 各個R4係分別選自於：鹵基、-OR6、側氧、-NR6R7、 -CF3、-CN、-C(0)R6、-C(0)0R6、-0C(0)R6、-NR6C(0)R7、 -nr6c(o)or7、-NR6C(0)NR6R7、-C(0)NR6R7、-S02NR6R7、 -NR6S02R7、c丨-c6烷基、c2-c6烯基以及c2-c6炔基，其中該 15 等CrC6烷基、（：2-(：6烯基以及(：2-(：6炔基基團選擇性地被取 代以至少一個R5 ; R5是：偵J 氧、c3-c8it烧基、C6-C10芳基、-OR6、 -C(0)0R6、NR6R7、-CN，以及被R6取代的4-10員雜環； 各個R6與R7係分別選自於氫和CrC6烷基； 20 R8是氫或CrC6烷基； R12是氫或-C(0)R13 ; 84 1376379
Rl3是Crc6烷基或-(CH2)(C6-C10芳基），其中該c6-c10 芳基基團選擇性地被取代以至少一個選自於下列之取代 基：鹵基' C]-C6院基、-OH、-OCH3以及-N(c丨-C6烧基)2 ; 以及 η是0、1、2、3、4或5 ; 該方法包括： a)在一催化劑的存在下，以一具有化學式之化合物 (其中R8是如之前所定義的）來處理一具有化學式（6)之化合 物（其中R2是如之前所定義的’而X是鹵基或·〇；5〇2(；：]ρ3)，
俾以提供該具有化學式（8)之化合物。 在此亦被提供的是用以製備具有下列化學式（8a)之化 合物的方法，
R2 是-(CR6R7)nC6-C10 芳基或 _(CR6R7)n(5_6 員雜環），其 中該C6 - C】〇芳基或5 - 6員雜環基團選擇性地被取代以至少一 個R4基團； 85 1376379 各個R4係分別選自於：齒基、_〇R6、側氧、_NR6R7、 -CF3、-CN、-C(0)R6、-C(0)0R6、-0C(0)R6、-NR6C(〇)R7、 -NR6C(0)0R7、-NR6C(0)NR6R7、-C(0)NR6R7、-S02NR6R7、 -NR6S〇2R7、c丨-Q烷基、c2-c6烯基以及c2-c6炔基，其中該 5 等〇-(：6烷基' c2-c6烯基以及c2-c6炔基基團選擇性地被取 代以至少一個R5 ; R5是：側氧、（：3-(：8環烷基、C6-C10芳基、-OR6、 -C(0)0R6、NR6R7、-CN，以及被R6取代的4-10員雜環； 各個R6與R7係分別選自於氫與烷基； 10 R8是氫或CrC6烷基； R12是氫或-C(0)R13 ; R13是Crc6烷基或-(ch2)(c6-c10芳基），其中該c6-c10 芳基基團選擇性地被取代以至少一個選自於下列之取代 基：鹵基、C〗-C6烷基、-OH、-OCH3以及-N(C丨-C6烷基)2 ; 15 以及
η是0、1、2、3、4或5 ; 該方法包括： a)在一催化劑的存在下，以一具有化學式（7a)之化合物 (其中R8是如之前所定義的）來處理一具有化學式（6)之化合 20 物（其中R2是如之前所定義的，而X是鹵基或-0S02CF3)，
86 ⑧ 1376379 俾以提供該具有化學式（8a)之化合物。 本發明亦提供用以製備具有下列化學式（8b)之化合物 的方法，
5 其中： R2 是-(CR6R7)nC6-C 丨 〇 芳基或-(CR6R7)n(5-6 員雜環），其 中該C6-C10芳基或5-6員雜環基團選擇性地被取代以至少一 個R4基團； 各個R4係分別選自於：鹵基、-OR6、側氧、-NR6R7、 10 -CF3、-CN、-C(0)R6、-C(0)0R6、-0C(0)R6、-NR6C(0)R7、 -nr6c(o)or7、-nr6c(o)nr6r7、-c(o)nr6r7、-so2nr6r7、 -NR6S02R7、c丨-c6烷基、c2-c6烯基以及c2-c6炔基，其中該
等(：1-(：6烷基、c2-c6烯基以及c2-c6炔基基團選擇性地被取 代以至少一個R5 ; 15 R5是：側氧、（：3-(：8環烷基、C6-C10芳基、-OR6、 -C(0)0R6、NR6R7、-CN，以及被R6取代的4-10員雜環； 各個R6與R7係分別選自於氫與烷基； R8是氫或CrC6烷基； R12是氫或-C(0)R13 ; 20 R13是CrC6烷基或-(CH2)(C6-C丨〇芳基），其中該C6-C丨〇 芳基基團選擇性地被取代以至少一個選自於下列之取代 87 1376379
基：齒基、C丨-C6烷基、-OH、-OCH3以及-N(CrC6烷基)2 ; 以及 η是0、卜 2、3、4或 5 ; 該方法包括： a)在一催化劑的存在下，以一具有化學式（7b)之化合物 (其中R8是如之前所定義的）來處理一具有化學式（6)之化合 物（其中R2是如之前所定義的，而X是鹵基或-0S02CF3)，
俾以提供具有化學式（8a)之化合物。 在此進一步提供用以製備具有下列化學式（9)之化合物 的方法，
其中： R2 是-(CR6R7)nC6-C10芳基或-(CR6R7)n(5-6 員雜環），其 中該C 6 - C, 〇芳基或5 - 6員雜環基團選擇性地被取代以至少一 個R4基團； 各個R4係分別選自於：i基、-OR6、側氧、-NR6R7、 -CF3、-CN、-C(0)R6、-C(0)0R6、-0C(0)R6、-NR6C(0)R7 ' 88 1376379 -nr6c(o)or7、-nr6c(o)nr6r7、-c(o)nr6r7、-so2nr6r7、 -NR6S02R7、c丨-c6烷基、c2-c6烯基以及c2-c6炔基，其中該 等CVC6烷基、C2-C6烯基以及(：2-(：6炔基基團選擇性地被取 代以至少一個R5 ; 5 R5是：側氧、C3-C8環烷基、C6-C1()芳基、-OR6、 -C(0)0R6、NR6R7、-CN，以及被R6取代的4-10員雜環； 各個R6與R7係分別選自於氫與CrC6烷基； R8是氫或Q-Q烷基； R12是氫或-C(0)R13 ; 10 R13是CrC6烷基或-(CH2)(C6-C]0芳基），其中該C6-C10 芳基基團選擇性地被取代以至少一個選自於下列之取代 基：鹵基、CrC6烷基、-OH、-OCH3以及-N(C〗-C6烷基)2 ; 以及 η是0、1、2、3、4或5 ; 15 該方法包括：
a)在一催化劑的存在下，以一還原劑來處理一具有化 學式（8)之化合物（其中R2與R8是如此處所定義的），
俾以提供該具有化學式（9)之化合物。 20 在此進一步被提供的是用以製備具有下列化學式（9a) 之化合物的方法， 89 1376379
(9a) 其中： R2 是-(CR6R7)nC6-C10芳基或-(CR6R7)n(5-6 員雜環），其 中該Q-Ch)芳基或5-6員雜環基團選擇性地被取代以至少一 5 個R4基團； 各個R4係分別選自於：鹵基、-OR6、側氧、_NR6R7、 -CF3、-CN、‘C(0)R6、-C(0)OR6、-0C(0)R6、-NR6C(〇)R7、 -NR6C(0)0R7、-NR6C(0)NR6R7、-C(0)NR6R7、-S〇2NR6R7、 -NR6S〇2R7、CrQ烧基、CVC：6烯基以及C；rC6炔基，其中該 i〇 專Ci-C6烧基、C〗-C6稀基以及C2-C6快基基團選擇性地被取 代以至少一個R5 ; R5是：側氧、C3-Cs環烷基、C6-C】〇芳基、-〇R6、 -C(0)〇R6、NR6R7 ' -CN，以及被R6取代的4-10員雜環； 各個R6與R7係分別選自於氫與CrC6烷基； 15 r8是氫或cvc6烷基； R12是氫或-C(0)R13 ; …是心-^烷基或-(CH2)(C6-C10芳基），其中該C6-C10 芳基基團選擇性地被取代以至少一個選自於下列之取代 基：鹵基、CVC6烷基、-OH、-OCH3以及-N(c丨-C6烷基)2 ; 20 以及 η是0、1、2、3、4或5 ; 90 ⑧ 1376379 該方法包含有： a)在-催化劑的存在下，以1原劑來處理—具 學式（8a)之化合物（其中R2與R8是如此處所定義的），'
(8a) (9a)
5 俾以提供該昊有化學式（9a)之化合物。 在此進一步被提供的是用以製備具有下列化學式（9b) 之化合物的方法，
Rt Oov^on8 rV 其中： 10 R2 是-(CR6R7)nC6-C]0 芳基或-(CR6R7)n(5-6 員雜環），其 中該CVC^o芳基或5-6員雜環基團選擇性地被取代以至少一 個R4基團； 各個R4係分別選自於：鹵基、-〇R6、側氧、_NR6R7、 -CF3、-CN、-C(0)R6、-C(0)0R6、-0C(0)R6、-NR6C(0)R7、 15 -nr6c(o)or7、-nr6c(o)nr6r7、-c(0)nr6r7、-S02NR6R7、 -NR6S02R7、CrC6烷基、C2-C6烯基以及C2-C6炔基，其中該 等CrC6烷基、CrC6烯基以及C2-C6炔基基團選擇性地被取 代以至少一個R5 ; 91 1376379 R5是：側氧、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、-OR6、 -C(0)0R6、NR6R7、-CN，以及被R6取代的4-10員雜環； 各個R6與R7係分別選自於氫與CrC6烷基； R8是氫或Q-C6烷基； 5 R12是氫或-C(0)R13 ; R13是 CrC6 烷基或-(CH2)(C6-C10 芳基），其中該C6-C10 芳基基團選擇性地被取代以至少一個選自於下列之取代 基：鹵基、C丨-C6烷基、-OH、-OCH3以及-N(C丨-C6烷基)2 ; 以及 10 η是0、1、2 ' 3、4或 5 ; 該方法包括： a)在一催化劑的存在下，以一還原劑來處理一具有化 學式（8b)之化合物（其中R2與R8是如此處所定義的），
15 俾以提供該具有化學式（9b)之化合物。 進一步被提供的是該等方法，其中該催化劑係選自於 鈀和鉑；以及該等方法，其中該還原劑是氫。進一步被提 供的是該等方法，其中該還原劑是氫且該催化劑係選自於 雀巴和I白。 20 在此亦被提供的是用以製備具有下列化學式（7)之立體 異構性上富含的化合物的方法， ⑧ 1376379
其中： R12是氫或-C(0)R13 ; R13是CrC6烷基或-(CH2)(C6-C10芳基），其中該C6-C10 5 芳基基團選擇性地被取代以至少一個選自於下列之取代 基：鹵基、C丨-C6烷基、-OH、-OCH3以及-Ν((ν(：6烷基)2 ; 該方法包括： a) 以一掌性、非消旋性驗(chiral, non-racemic base)來處 理一具有化學式（7)之化合物，俾以提供一由非鏡像異構性 10 鹽所構成的混合物； b) 將該等非鏡像異構性鹽類彼此分開，俾以提供一立 體異構性上富含的非鏡像異構性鹽；以及 c) 將該立體異構性上富含的非鏡像異構性鹽轉化成一 立體異構性上富含的具有化學式（7)的化合物。 15 在此進一步被提供的是該等方法，其中該具有化學式 (7)之立體異構性上富含的化合物是(7a):
或一具有下列化學式（7b)之化合物： ⑧
93 1376379
在又另一個方面中的是該等以上所述的方法，其中該 掌性、非消旋性鹼是掌性、非消旋性胺。進一步被提供的 是該等方法，其中該掌性、非消旋性胺係選自於下列之一 鏡像異構物(enantiomer) : 1，2,3,4-四氫-1-萘胺、1,2,3,4-四 氫萘胺、1-(2-萘基）乙基胺、】-(2-萘基）乙基胺以及去曱 麻黃(norephedrine)。額外地被提供的是該等方法，其中該 掌性、非消旋性胺是(S)-l，2,3,4-四氫-1-萘胺。 在此進一步被提供的是具有下列化學式（7c)之化合物：
其中： R12是氫或-C(0)R13 ; R13是CrC6烷基或-(CH2)(C6-C10芳基），其中該C6-C10 芳基基團選擇性地被取代以至少一個選自於下列之取代 基：li 基、CVC6烷基、-OH、-OCH3以及-NKQ-Q烷基)2 ; 以及 A是一適當的抗衡離子(counter ion)。 在本發明之一額外的方面中被提供的是具有下列化學 式（7d)之化合物：
其中： 94 ⑧ 1376379 R12是氫或-C(0)Rn ; R13是 CrC6 烷基或-(CH2)(C6-C10芳基），其中該 C6-C10 芳基基團選擇性地被取代以至少一個選自於下列之取代 基：i素、C丨-C6烷基、-OH、-OCH3以及-N(C丨-C6烷基)2 ; 5 以及 A是一適當的抗衡離子。 在此進一步被提供的是具有下列化學式（7e)之化合物：.
其中： 10 R12是氫或-C(0)R13 ; R13是C「C6烷基或-(CH2)(C6-C10芳基），其中該C6-C10 芳基基團選擇性地被取代以至少一個選自於下列之取代 基：鹵素、C丨-C6烷基、-OH、-OCH3以及-N(CrC6烷基)2 ;
以及 15 A是一適當的抗衡離子。 在本發明的又再另一個方面中被提供的是具有化學式 (7c)、（7d)以及(7e)之化合物，其中該適當的抗衡離子係源 自於一胺。亦被提供的是該等化合物，其中該胺是掌性、 非消旋性胺。進一步提供該等化合物，其中該掌性、非消 20 旋性胺係選自於下列的一個鏡像異構物：1，2,3,4-四氫萘 胺、1,2,3,4-四氫-1-萘胺、1-(2-萘基）乙基胺、去甲麻黃、 去曱麻黃。額外地被提供的是該等方法，其中該掌性、非 © 95 1376379 消旋性胺是(S)-l，2,3,4-四氫-1-萘胺。 在此亦被提供的是具有下列化學式(8c)之化合物：
其中： 5 R2 是-(CR6R7)nC6-C10 芳基或-(CR6R7)n(5-6 員雜環），其 中該C6-C10芳基或5-6員雜環基團選擇性地被取代以至少一 個R4基團； 各個R4係分別選自於：齒素、-OR6、側氧、-NR6R7、 -CF3、-CN、-C(0)R6、-C(0)0R6、-0C(0)R6、-NR6C(〇)R7、 10 -nr6c(o)or7、-NR6C(0)NR6R7、-C(0)NR6R7、-S02NR6R7、 -NR6S02R7、CrC6烷基、C2-C6_基以及C2-C6炔基，其中該 等匸1-(：6烷基、C2_c6烯基以及c2-c6炔基基團選擇性地被取 代以至少一個R5 ; R5是：側氧、C3-C8環烷基、C6-Cn)芳基、-OR6、 15 -C(0)〇R6、NR6R7、-CN，以及被R6取代的4-10員雜環； 各個R6與R7係分別選自於氫和CrC6烷基； R8是氫或CrC6烷基； R12是氫或-C(0)R13 ; R13*CrC6烷基或-(CHWCVCk)芳基），其中該c6-c]() 20 芳基基團選擇性地被取代以至少一個選自於下列之取代 基：鹵素、C丨-C6烷基、-OH、-0CH3以及-N(CrC6烷基)2 ; η是0、1、2、3、4或5 ;以及 96 A是一適當的抗衡離子。 本發明進一步提供具有下列化學式（8d)之化合物：
其中： R2 是-(CR6R7)nC6-C10芳基或-(CR6R7)n(5-6 員雜環），其 中該C6-C10芳基或5-6員雜環基團選擇性地被取代以至少一 個R4基團； 各個R4係分別選自於：齒素、-OR6、側氧、-NR6R7、 -CF3、-CN、-C(0)R6、-C(0)0R6、-〇C(0)R6、-NR6C(0)R7、 -NR6C(0)0R7、-NR6C(0)NR6R7、-c(o)nr6r7、-so2nr6r7、 -NRhC^R^CVCe烷基、C2-C6稀基以及C2-C6炔基，其中該 等CrC6烷基、CVC6烯基以及CrC6炔基基團選擇性地被取 代以至少一個R5 ; R5是：側氧、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、_〇r6、 -C(0)0R6、NR6R7、-CN，以及被R6取代的4-10員雜環； 各個R6與R7係分別選自於氫和CrC6烷基； R8是氫或CrC6烷基； R12是氫或-C(0)R13 ; R13是CrC6炫基或-(CH2)(C6-C10芳基），其中該 6 ^10 芳基基團選擇性地被取代以至少一個選自於下列之取代 基：鹵素、CrC6院基、-OH、-0CH3以及-N(C】-C成基)2 · 1376379 η是Ο、1、2 ' 3、4或5 ;以及 Α是一適當的抗衡離子。 在此亦被提供的是具有下列化學式（8e)之化合物：
5 其中： (8e) R2 是-(CR6R7)nC6-C10芳基或-(CR6R7)n(5-6員雜環），其 中該CVCio芳基或5-6員雜環基團選擇性地被取代以至少一 個R4基團； 各個R4係分別選自於：齒素、-OR6、側氧、_NR6R7、 10 -CF3、-CN、-C(0)R6、-C(0)0R6、-0C(0)R6、-NR6C(0)R7、 -NR6C(0)0R7、-NR6C(0)NR6R7、-c(o)nr6r7、-S02NR6R7、
-NR6S02R7、C】-C6烷基、c2-c6稀基以及c2-c6炔基，其中該 等CrC6烷基、（：2-<：6烯基以及C2-C6炔基基團選擇性地被取 代以至少一個R5 ; 15 R5是：側氧、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、-OR6、 -C(0)0R6、NR6R7、-CN，以及被R6取代的4-10員雜環； 各個R6與R7係分別選自於氮和C]-C6烧基， R8是氫或CrC6烷基； R12是氫或-C(0)R13 ; R13是crc6烷基或-(ch2)(c6-c10芳基）’其中該c6-c10 芳基基團選擇性地被取代以至少一個選自於下列之取代 ⑧ 1376379 基：鹵素、CrC6烷基、-OH、-OCH3以及-N(CrC6烷基)2 ; η是0、1、2、3、4或5 ;以及 Α是一適當的抗衡離子。 在此進一步被提供的是具有化學式（8c)、（8d)以及(8e) 5 之化合物，其中該適當的抗衡離子係衍生自一胺。額外地 被提供的是這些化合物之任一者，其中該胺是一掌性、非 消旋性胺。進一步被提供的是這些化合物之任一者，其中 該掌性、非消旋性胺係選自於下列之一鏡像異構物：1,2,3,4 -四氫-1-萘胺、1-(2-萘基）乙基胺以及去甲麻黃。 10 如此處所用的，術語“包括（comprising)”以及“包含 (including)”是以它們的開放、非限制性意思被使用。 術語“Q-Q烷基”，如此處所用的，除非另有指明，包 含飽和單價烴基團（radical)，它們具有直鏈的、分支的或環 狀部分（包含稠合的以及雙環的與螺環的部分）或前述部分 15 之一組合，以及包含1-6個碳原子。對於一具有環狀部分的 烷基基團而言，該基團必須具有至少3個碳原子。 一“低級烷基”被意欲是意指一在它的鏈上具有1至4個 碳原子的烷基基團。術語“雜烷基”意指一在鏈上具有2至12 個原子的直鏈的或支鏈的烷基基團，其中有一或更多個原 20 子是一選自於S、0與N的雜原子。例示性雜烷基物包括烷 基鍵、二級與三級胺、烧基硫化物（alkyl sulfides)以及類似 之物。 術語“CrC6烯基”，如此處所用的，除非另有指明，包 含具有至少一個碳·碳雙鍵的烷基部分，其中烷基是如上所 99 1376379 定義的 碳原子 並包含該烯基部分的E*Z異構物，且具有2至6個 術°。c2-c6炔基” ’如此處所用的，除非另有指明 ==至少—個碳·碳三鍵的絲部分，其巾絲是如上所 疋義的，並含有2至6個碳原子。 碳™-個飽和㈣分鮮的、働的， ％«稠合或非.稠合多環環結構，它僅具 Γ原子’亦㈣_料原子卜例示.时環包含環 烷基、方基以及環烷基-芳基基團。 10 c3 C,。環縣基團’’被意欲是指—個飽和的或部分 飽和的單環或稠合或螺狀多環環結構，它具有-總數為3至 1〇個碳環好(但無㈣子）。例雜碳環包含柄基、環丁 基、環戊基、環基、環己基、環庚基、金剛絲(ad·—】） 以及類似之基團。 15 ―“雜魏基基團”被意欲是指-個單環，或稍合或螺 嬸 結構’它是飽和的或部分飽和的並具有-總數為3 至18個環原子（包括1至5個選自於氮、氧與硫的雜原子）。雜 • 靴基基團的實例包括。比_基、四氫。夫喃基、六氫。比。定 • 基、六氫°比啡基、嗎福琳基、硫嗎福琳基(thiomorpholinyl)、 20氮丙啶基(aziridinyl)以及類似之基團。 術s吾“C6-C10芳基”’如此處所用的，除非另有指明，包 3藉由-個氫的移除而衍生自一個芳族煙的有機基團， 諸如笨基絲基。術語“笨基，，和符號“ph”，如此處所用的， 意指一個c6h5基團。 100 1376379 術έ吾‘4_1〇員 ^ Α 雜％如此處所用沾 包含含有1至4個Α Α 用的’除非另有指明， W個各自選自於〇、s 非-芳族雜環基圏，其中 ： <雜原子的芳族以及 的環系統内,· #衣基團具有4-卿原子在它 Μ t有條件是：該基 5 10 15 或S原子。異去a 刃衣不含有兩個相鄰的〇 丹者，被包含在該等雜環其 被一或兩個硫原子所氧化。非芳族^的該等硫原子可 «統内僅具有4個原子的基團，但芳：=:的 =:内一原子。該等雜環基團二 心—個4員雜環基團之-實例是四氫α丫唉基 (衍生自四氫。丫唉）。一個5員雜環基團之一實例 是嘆。坐基’以及-個10員雜環基團之一實例是嗜琳基。非 芳族雜環基團的實例是：t各咬基'四氫七南基、二氣吱 喃基、四氫噻吩基、四氫哌喃基、二氫哌喃基、四氫硫代 °底°南基、N-六氫<7比。定並（piperid〗n〇)、嗎福琳並 (morpholino)、硫嗎福琳並（thi〇morpholino)、"塞 σ号院爲 (thi.oxanyl)、六氫π比σ井基、四氫„丫唉基(azetj_diny】.）、氧環丁 烧基（oxetanyl)、環硫烧基（thietanyl)、升六氫β比α定基 (homopiperidinyl)、氧環庚烷（oxepanyl)、$ :二 q { .¾ ί 、— I 一 1 三诗七 1:_ 基k.-xazibii.vl 5、二氮呼 基（diazepinyl)、硫氮呼基（thiazepiny】）、1，2,3,6-四氫<1比0定 基、2-°比°各琳基（2-pyrrolinyl)、3-°比°各琳基、吲哚琳基 (indolinyl)、2//-°底°南基、4//-。辰°南基、二°咢烧基（dioxanyl)、 1,3-二氧戊览基（1,3-dioxolanyl)、D比。坐琳基、二硫燒基 (dithianyl)、二Λ:.:- ：、二氫吸喃基、二氫售 20 1376379 吩基、二氫吱嗔基、《»比D坐咬基(pyraz〇]idinyl)、咪嗤啦基
(imidazolinyl)、β米嗤咬基(imidazolidinyl)、3-氮雙環[3.1 〇] 己基(3-azabicyclo[3.1.0]hexanyl)、3-氮雙環[4.1.〇]庚基、站_ 吲哚基以及·»奎。井基(quinolizinyl)。芳族雜環基團的實例是π比 5 咬基、°米°坐基、癌咬基、吼°坐基、三唾基、比《4基、四唾 基(tetrazolyl)、呋喃基、噻吩基、異噚唑基、噻唑基、巧唾 基、異嘆α坐基、"比B各基、嗜琳基、異嗜啭基、σ引峰基、笨 并。米°坐基、苯并。夫喃基 e辛嘆郝基(C.j.nn〇】.i.ny])、。引唾基 (indazolyl)、。引讲基（indolizinyl)、。太。丼基(phthalazinyl)、〇荅 10 畊基(Pyridazinyl)、三。井基（triazinyl)、異吲哚基、挥:喊墓 ipferiG.uiyi)、嗓吟基、。号二吐基（〇x.adi.azoly】.）、嘴二唾基 (thiadiazolyl)、吱咕基(furazanyi)、笨并π夫咕基、笨并D塞吩 基(benzothiophenyl)、苯并嘴唾基(benzothiazolyl.)、笨并口号 0坐基（benzoxazolyl)、π奎。坐琳基（qUinaz〇inyj.)、。奎 α若咐基 15 (quinoxalinyl)、°奈咬基(naphthyridinyl)以及 °夫味并 β比 η定基。 該等前述之基團’如衍生自上述所列之基團，可為c_附接 的或N-附接的，當如此是為可能之時。例如，一衍生自吡 咯的基團可為吡咯-1-基（N-附接的）或吡咯冬基（C-附接 的）。再者，一衍生自咪唑之基團可為咪唑-1-基(N_附接的） 20或咪唑基(c-附接的）。一個當中有2個環碳原子被取代以 側氧(=〇)部分的雜環基團之實例是1，1 ·二倒氡-硫嗎福琳 基。 術語“5-6員雜環，，意指含有丨至4個各自選自於〇、3與〜 之雜原子的芳族以及非-芳族雜環基團，且其中各個雜環基 102 團在它的環系統内具有一總數為5至6個原子，但有條件 是：該基團的環不包含兩個相鄰的0或S原子。被包含在該 等雜環基團内的硫原子可被一或兩個硫原子予以氧化。再 者，在該5-6員雜環基團内的任一原子可被取代以一個側氧 (=〇)基图’設若該取代將造成一安定的化合物。非_芳族雜 環基團的實例包含，但不限於：吡咯啶基、四氫呋喃基、 二氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫哌喃基、二氫哌喃基、四 虱石瓜代。辰01¾基、N-六氫u比咬並（pi.perj.dino)、嗎福琳並 (morpholino)、硫嗎福琳並（thi〇m〇rph〇iino)、嗔 g 院基 (thioxanyl)、/、氣π比喷基、四氫D丫唉基(azetidin.y】.）、氧環丁 炫基（oxetany】）、環硫烧基（thietanyi)、升六氫。比唆基 (homopiperidmyl)、氧環庚烷（〇xepanyl)、氣化疏三烯七 ⑹怒.必ι> u、一氣氮三缚七圏基）、二氮啤 基（diazepiny】）、硫氮呼^(thjazepiny】）、ι，2,3,6-四氫η比咬 基、2-11比洛淋基、3·吡略啉基、，嗓啉基(indolinyl)、2Η-。底喃基、仙底喃基、二。号烧基(di〇xany])、丨，3-二氧戊烧基 (l，3-dioxo】any】）、吡唑啉基、二硫烷基（dithiany】）、二嚅茂 凡;^di:m〇knyu、二氫β底喃基、二氫咳吩基、二氩咬喃基、 0比°坐°疋基(pyrazolidinyl.)、喃嗤啦基(.jj.midazolinyl)、°米哇咬 基(imidazolidinyl)、3-氮雙環[3j.0]己基、3_ 氮雙環[41 〇] 庚基、3//-吲。木基以及井基(qUin〇lizinyl)。芳族雜環基圑 的實例包括’但不限於：吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑 基、二。坐基、β比啡基、四。坐基(tetraz〇】y】）、吱鳴基、„塞吩基、 異噚唑基、噻唑基、喝唑基異噻唑基、吡咯基、喳啉基、 異喳啉基、吲哚基、笨并咪唑基、苯并呋喃基、咔喏啉基 (cinnolinyl)、吲嗤基(indazolyl)、吲啡基(indolizinyl)、呔。井 基(phthalazinyl)、嗒。丼基(pyridazinyl)、三哨基(triazinyl)、 異。5丨°朵基、嗓咬基（pteridinyl)、嗓吟基、。号二。坐基 (oxadiazoly])、雀_一。坐基(thiadiazolyl.)、咬 °占基（furazanyl)、 0查口坐啉基(quinazolnyl)以及喳喏啉基(qUinoxalinyl)。該等前 述之基團’如衍生自上述所列之基團，可為c_附接的或队 附接的，當如此是為可能之時。例如，一衍生自吡咯之基 團可為°比。各基(N-附接的）或°比咯-3-基（C-附接的）。再 者，一衍生自咪唑的基團可為咪唑-卜基…附接的）或咪唑 -3-基(C-附接的）。—個當中有2個環碳原子被取代以側氧 (-〇)〇卩分的雜環基團之實例是U二側氧硫嗎福啉基。 班―—“雜芳基基團”被意欲是指一個單環或稠合或螺狀多 詈芳知環構造，它具有自4至18個環原子，包含1至5個選自 於氮、氧與硫的雜原子。雜芳基基團的例示性實例包含： =各基、嘍吩基、。号唑基、吡唑基、噻唑基、呋喃基、吡 比丼基、二唑基、四唑基(tetraz〇lyl)、吲哚基、喳啉 勉、料㈣基、笨并戴奥辛絲enzGdiGxinyl)、 本开1錢(benzGdiGXGlyl)、笨并絲，以及類似之物。 術语垸氧基，，，如此處所用的，除非另有指明，包含 〇-燒基基團，其中絲是如上所定義的。 術语“胺基”被意欲是指-NH2基團。 #術语“_素”和“齒基⑽〇)”，如此處所用的，代表敗、 風*、>臭或峨。 1376379 術語“侧氧”，如此處所用的，意指一個基團（=〇)。該 一基團可被鍵結至本發明的化合物之一碳原子或一雜原 子，設若該取代將造成一安定的化合物。 術語“三氟甲基”，如此處所用的，被意指代表一基團 5 -CF3。 術語“三氟甲氧基’’，如此處所用的，被意指代表一基 團-OCF3 0 術語“氰基” ’如此處所用的’被意指代表一基團_CN。 術語“被取代的（substituted)”意指被指明的基團或部分 10帶有一或多個取代基。術語“未取代的（unsubsthuted)”意指 被4曰明的基團不帶有取代基。術語“選擇性地被取代 (optionally substituted)”意指被指明的基團是未取代的或被 取代以一或多個取代基。 術語“HCV”，如此處所用的，意指c型肝炎病毒。 15 術語“抑制C型肝炎病毒，，和“抑制C型肝炎病毒複製，，意 指於活體外或活體内（諸如於一諸如人類的哺乳動物體内） 抑制C型肝炎病毒複製，藉由令c型肝炎病毒接觸以一Hcv_ 複製抑制量之一種本發明化合物，或該化合物之一藥學上 可接受的鹽類或溶劑化物。 20 該抑制可發生在活體内（諸如於一諸如人類的哺乳動 物肢内），藉由對該哺乳動物投藥以一C型肝炎病毒抑制量 之—種本發明化合物。在活體外或活體内（諸如於一諸如人 類的哺乳動物體内）抑制Hcv病毒複製所需要的一種本發 明化合物的數量可使用那些具有本領域之通常技術者所熟
]〇5 知的方法來決定。例如，—數量的—種本發明化合物可單 獨地或有如-藥學上可接受的配方之部分而被投藥給—哺 礼動物。血液樣品可接而從該魏動物被抽取出，而位於 。玄榼。。内的c型肝炎病毒的數量可使用那些具有本領域之 通常技術麵熟知的方絲定量。她於在投藥-種本發 明的化合物之前的血液内所發現的數量，該樣品内的c型肝 炎病毒的數量之一減少即表示該哺乳動物體内的C型肝炎 病毒的複製之抑制。本發明之一化合物對於哺乳動物的投 藥可呈單一劑量或一系列劑量之形式給予連續數天。 一 “HCV-抑制劑”意指—種本發明化合物或該化合物之 一藥學上可接受的鹽類或溶劑化物。 術語“HCV-抑制數量，，，如此處所用的，意指一種本發 明化合物之一足以抑制C型肝炎病毒的複製之數量，當被投 藥給一哺乳動物（諸如人類）時。 術語“HCV聚合酶-抑制數量”，如此處所用的，意指一 種本發明化合物一足以抑制C型肝炎病毒聚合酶酵素功能 的數量’當該化合物被置於與該酵素接觸時。 一“溶劑化物”被意欲是指一被指明的化合物之一藥學 上可接受的溶劑化物形式，它保留該化合物的生物有效 性。溶劑化物的實例包含本發明的化合物組合以溶劑，諸 如，但不限於：水、異丙醇 '乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙 酉旨、乙酸或乙醇胺。一“藥學上可接受的鹽類，，被意欲是指 一鹽類’它保留被指明的衍生物之自由酸(free acids)以及驗 的生物有效性而且在生物學上不會是非所欲的。 1376379 藥學上可接受的鹽類之實例包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、 硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、 磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氣化物、溴化物、碘 化物、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、曱 5 酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、 丙二酸鹽、琥拍酸鹽、辛二酸鹽（suberates)、癸二酸鹽 (sebacates)、延胡索酸鹽、馬來酸鹽、丁炔-1,4-二酸鹽 (1>1^丫116-1，4-(11〇31€5)、己块-1,6-二醆鹽（1^又；/116-1，6-(11〇&1€5)、 苯甲酸鹽、氣苯曱酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝苯曱酸鹽、 10 羥基苯曱酸鹽、曱氧基苯甲酸鹽、酞酸鹽、磺酸鹽、二甲 苯磺酸鹽、笨基乙酸鹽'苯基丙酸鹽、苯基丁酸鹽、檸檬 酸鹽、乳酸鹽、7-羥基丁酸鹽、乙醇酸鹽(glycollates)、酒 石酸鹽、甲览-確酸鹽（methane-sulfonates)、丙續酸鹽、萘 -1-確酸鹽、萘-2-續酸鹽以及扁桃酸鹽(mandelates)。 15
20 術語“治療(treating)” ’如此處所用的，除非另有指明， 意指逆轉(reversing)、減輕(alleviating)、抑制該術語所適用 的疾病（disorder)或病況(condition)或者該疾病或病況之一 或多種症狀(symptoms)的進展，或者預防該疾病或病況或 者該疾病或病況之一或多種症狀。術語“治療(treatment)，，， 如此處所用的’除非另有指明，意指治療的行為，當“治療 (treating)”就是如上所定義者。 片語“藥學上可接受的鹽類”，如此處所用的，除非另 有指明’包含可存在於本發明的化合物之内的酸性或驗性 基團的鹽類。本質上是鹼性的本發明化合物能夠與各種不 107 ⑧ 1376379 同的無機與有機酸形成一廣泛類別的鹽類。可被用來製備 S玄等本發明的驗性化合物之藥學上可接受的酸加成鹽的 酸’是那些會形成無毒性的酸加成鹽者，亦即含有藥學上 可接受的陰離子的鹽類，諸如乙酸鹽、苯磺酸鹽、笨甲酸 5 鹽、碳酸氫鹽'硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、漠化物、 乙二胺四乙酸約（calcium edetate)、右较n私二丨玲：.
'碳酸鹽、氯化物、i拉维發錚㈡况仏紗）、 檸檬酸鹽、二氫氯化物(dihydrochloride)、乙二胺四乙酸鹽 (edentate)、乙二磺酸鹽㈤ί由批卜兩月植硿_蓋 10 乙基磺酸II ieiylare)、乙基琥珀酸鹽 (ethylsuccinate)、延胡索酸鹽、葡庚搪戟鹽㈤取项.·)、葡 刼糖酸鹽 '糙胺酸鹽、乙醇SI阿散酸鹽 (glycollylarsanilate)、己基間笨二酚酸鹽（hexylresorcinate)、 巴明fhydnibammc)、溴化氫、氣化氫、碟化物、異墙代 15 硫酸鹽{丨以)出mnauii、.乳酸鹽、乳镑酸g：naa〇hh爪批丨、月 桂酸鹽、蘋果酸鹽（malate)、馬來酸鹽、编挑酸赛 imanddate、甲續酸鹽（meSylate)、甲基碌酿截 (me!h>’k(iU\ae)、黏酸鹽（mucate) ' 蔡·Sjinapsyhuf〗、硝酸 鹽、油酸鹽、草酸鹽、雙羥餐.酸g〖pai.m>ate (tin.boa.a(e);、 20 棕撋酸鹽、泛酸鹽(pantothenate)、構酸鹽/二碟酸鹽、聚半 乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、鹼性乙酸鹽 (subacetate)、琥珀酸鹽、單寧酸鹽、酒石酸鹽、π父v、 、曱苯續酸鹽（t〇Syiate)、三乙基碘(triethi〇d〇de) 以及戊酸鹽（valerate)鹽類。 ⑧ 108 1376379 片語“治療上有效量”、“有效量”以及“HCV-抑制量”被 意欲是指一發明試劑的數量，當被投藥給一需要治療的哺 乳動物時， ：v : :
秦性/會是治療上有效的被使用在本發明方法中之一被給 定的HCV-抑制劑的數量會根據因素（諸如特別的HCV--抑制 劑、疾病病泥以及它的嚴重性、需要該HCV-抑制劑的哺乳 動物的身份和特性）而變化，該數量可為熟習此藝者例行性 10 地決定出。 術語“6-環戊基-3-[(5,7-二曱基[1，2,4]三唑并[1,5-α]嘧 。定-2-基）甲基]-6-[2-(2-乙基°比。定-4-基）乙基]-4-經基-5,6-二 氫-27/-哌喃-2-酮”，如此處所用的，意指一具有下列結構的 化學化合物：
如此處所用的，術語“3-[(6-氯[1,2,4]三唑并[1,5-〇]嘧啶 -2-基）甲基]-6-環戊基-6-[2-(2-乙基吡啶-4-基）乙基]-4-羥基 -5,6-二氫-2/f-哌喃-2-酮”意指一有下列結構的化學化合物： 109 1376379
啶-2-基）曱基]-6-[2-(5-乙基吡啶-3-基）乙基]-4-羥基-5,6-二 氫-2i/-哌喃-2-酮”，如此處所用的，意指一有下列結構的化
5 學化合物：
術語“處理（treating)”，如此處所用的，意指一或數種化 學方法方法，其中二或多個反應物被容許互相接觸俾以完 成一個化學變化或轉變（transformation)。例如，當反應物A 10 與反應物B被容許互相接觸俾以提供一新的化合物C，A被 說成已與B“反應”以生成C。 如此處所用的，術語“催化劑”意指一藉由降低活化能 來增加化學反應速率的化學元素或化合物，但它被該反應 留下為未改變的。催化劑的實例包含，但不限於：鈀(0)和 15 鉑（0)。在此特別地被預期的是該等催化劑可在一化學反應 的過程中從一所謂的“預-催化劑（pre-catalyst)”而在原位（k ⑧ 110 1376379 价《)被形成，但實際上可能從未被觀察到或分離出。該等 預-催化劑”是能夠在一化學反應的過程中在原位被轉換成 一化學上和催化上勝任的元素或化合物之化學化合物。合 適的預-催化劑的實例包括，但不限於：Pdci2、 5 PdCl2(PPh3)2、Pd(OH)2、Pd(PPh3)4、Pt(0H)2以及 PtCl2。 術語“還原劑”’如此處所用的’意指一個在一反應混 合物中會提供電子給另一個化學元素或化合物的化學元素 或化合物。另擇地，它意指一個能夠藉由氫的加入而從一 不飽和的化學化合物來提供一飽和的化學化合物之化學元 10 素或化合物。例如，將氫加入至本發明之一烯俾以提供一 飽和的烷是被稱為“還原反應”。一還原劑是一個能夠影響 該一還原反應的化學元素或化合物，通常是在一催化劑的 存在下。還原劑的實例包含，但不限於氫、曱酸以及甲酸 鹽類（諸如曱酸銨）。 15
20 術語“保護(protecting)”，如此處所用的，意指一種方法 其中一個位在一化學化合物内的官能基基團選擇性地被一 非-反應性官能基基團予以遮蔽，俾以容許一或數個選擇性 反應發生在該化學化合物上的其他地方。該等非-反應性官 能基基團在此被稱為“保護基團”。例如，術語“羥基保護基 團”，如此處所用的，意指那些能夠選擇性地遮蔽一羥基 (-0H)基團的反應力的基團。術語“合適的保護基團’’，如此 處所用的，意指那些可用於本發明化合物的製備上的保護 基團。該等基團通常能夠使用不會干擾主題化合物的其它 部分之溫和反應條件而被選擇性地引入或移除。適合供應 m 用於本發明的製程與方法中的保護基團是為那些具有本領 域的通常技術者所知道的。該等保護基團的化學特性、有 關它們的引入以及它們的移除之方法可被發現於，例如， T. Greene and P. Wuts, Protective Groups in Organic 5 (3rd ed.), John Wiley & Sons, NY。術 s吾去保 6蒦 (deprotecting)，，、“ 被去保護的（deprotected)” 或“去保護 (deprotect)”，如此處所用的，被意欲是指從一化合物移除 一保護基團的過程。 術語“水解(hydrolyze)”、“水解（hydrolyzing)”、“水解 10 (hydrolysis)”以及“被水解(hydrolyzed)”，如此處所用的，全 部皆表示並意指一化學反應，其中一酯、一醯胺或這兩者 被轉換成為它們對應的羧酸衍生物，通常是經由羥基陰離 子的作用’諸如會存在在於一個鹼性水溶液内。 術語“離去基團，，，如此處所用的，意指一個化學官能 15基團’它通常會容許一親核取代反應發生在被它所附接的 原子處。例如，在具有化學式C1-C(0)R (其中R是烷基 '芳 基或雜環）的酸氣化物中，該_C1基團通常被稱之為是一離去 基團’因為它容許親核取代反應發生在被它所附接的续基 石炭處。合適的離去基團是為那些具有本領域之通常技術者 20所么者可包a已藉由與化合物(諸如碳化二亞胺）的反應 而破活化的南化物、芳族雜環、氰基、胺基基團（通常是在 酉义1·生條件下）㉟基團、烧氧化物基團、碳酸根基團、甲酸 鹽以及經基基團。例如，合適的離去基團可包含，但不限 於：已被料與H亞胺[諸如碳化二環己亞胺(選擇性 112 ⑧ 1376379 地在一諸如羥基苯并三唑的添加劑之存在下）或一碳化二 亞胺衍生物]反應的氣化物、溴化物、碘化物、氰基 '咪啥 以及羥基基團。 術語“試劑之組合”，意指可被用來影響一所欲的化學 5反應之一化學試劑，或當必要時多於一個試劑。一特別的 試劑或試劑的組合之選擇，會視那些具有本領域之通常技 術者所熟悉的因素而定，並且包含，但不限於·反應物的身 分(identity)、反應物内的其它官能基基團的存在、被使用於 一特別的化學反應中的溶劑（們）、化學反應將被執行的溫 10度，以及純化所欲的化學反應產物之方法(們）。被要求要影 響一特定的化學反應之一試劑或試劑的組合之選擇，是落 在一具有本領域之通常技術者的知識範圍内，且該一選擇 可在無需過度實驗之下被做出。
術語“驗(base)’’’如此處所用的，意指_所謂的布忍斯 特-洛里驗(Bronsted-Lowry base)。一布忍斯特_洛里驗是一 試劑，它能夠接受來自一存在於—反應混合物中的酸之一 質子(H+)。布忍斯特-洛里驗的實例包含，但不限於：無機驗， 諸如碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、氫 氧化鉀以及碳酸鉋；.無機鹼，諸如三乙基胺、二異丙基乙 基胺、二異丙胺、二環己胺、嗎福啉、吡咯啶酮、哌啶、 °比咬、4-N，N-二曱基胺基吡啶(Dmap)以及咪唑。 術語“掌性、非-消旋性鹼”，如此處所用的，意指一鹼 性化合物，它可呈一鏡像異構形式而存在而且不與它對應 的相反鏡像異構物呈一相等的數量而存在。例如’化合物 (S) 113 1376379 2-笨基甘胺醇存在有如兩個具有相反組態的鏡像異構物， 所謂的(R)-和（S)-鏡像異構物。若該(r)_和該⑸-鏡像異構物 是呈相等數量而存在，該混合物被稱為是“消旋性的”。然 而，若一鏡像異構物是呈一大於另一者的數量而存在，該 5 混合物疋被稱為是“非-消旋性的’’。 術語“立體異構物”，意指具有相同的化學構成但它們 的原子或基團在空間上的配置是不相同的化合物。特別 地，術語“鏡像異構物，，意指一化合物的兩個立體異構物， 匕們彼此疋對方之非-可叠加的鏡像物（n〇n_SUperimp〇sabie 10爪沂〇1* images) 〇術語“消旋性，，或“消旋混合物，，，如此處所 用的，意指一個特定化合物之一個1:1的鏡像異構物混合 物。術語“非鏡像異構物，，’在另—個方面，意指一對包含 有二或更多個不對稱中心而且不是互為鏡像物的立體異構 物之間的關係。 15 術語“立體化學上富含的（stereochemically-endched)，， 產物’當被用於此處，意指一反應產物，其中一特別的立 體異構物，相對於其它可能的立體異構產物，是呈一統計 上明顯較大的數量而存在。例如，一包含有一種鏡像異構 物要比另-者為多的產物會構成—立體化學上富含的產 20物。類似地，-包含有一種非鏡像異構物要比其它者為多 的產物亦會構成一立體化學上富含的產物。在此所包含的 方法和製财稱為是提供—“讀化學±富含的，，產物。在 該等情況中，在此所包含的方法和製程以一由立體異構性 化合物所構成的混合物來開始，其中所有可能的立體異構 ⑧ 114 物是呈大約一相等的數量而存在，並提供一產物當中有至 少一種立體異構物是呈一統計上明顯較其它者為大的數量 而存在。 術語“非鏡像異構物的”，如此處所用的，意指—對包 含有二或更多個不對稱中心而且是另一者的非-可疊加的 鏡像物(non-superimposable mirror images)的立體異構物之 間的關係。片語“非鏡像異構性鹽，，或“非鏡像異構性鹽 類”，如此處所用的，意指一非鏡像異構化合物之一鹽類， 其中“非鏡像異構物”是如此處所定義的。 術語“消旋性”，如此處所用的，意指一組成物包含有 一為1:1比例的鏡像異構物。術語“f鎬愛的iseaiemkr，如 此處所用的，意指一組成物包含有一不相等數量的鏡像異 構物。例如，一包含有由本發明之一化合物的（尺)_和⑶鏡 像異構物所構成之一為1:1混合物的組成物被稱為一消旋 性組成物或混合物。作為一額外的實例，一包含有由本發 明之一化合物的（R)-和（S)-鏡像異構物所構成之一為2:1混 合物的組成物被稱為一有玲重的(scajca.uc)組成物或混合 物。特別地被預期到的是，本發明的方法可有利地被使用 俾以從本發明之一消旋化合物來製備本發明之一有翁重的 化合物。 術語“解析(resulution)”和“解析（resolving)”意指一種從 一立體異構物的混合物（諸如一包含有一特定化合物的兩 個鏡像異構物之消旋混合物）來物理性地分開立體異構性 化合物的方法《如此處所用的，“解析（1^1]11^〇11)”和“解析 1376379 (resolving)”被意指包含部分的以及完全的解析這兩者。 術5吾分開（separation)”和‘‘被分開的（separated)’’，如此 處所用的’意指一種將至少兩種不同的化學化合物彼此物 理性地分開的方法"例如，若一化學反應發生並生成至少 5兩種產物’（A)和（B)，使(A)和（B)這兩者彼此分離的方法被 稱為“分開’’(A)和(B)»特別地被預期到的是，本發明的分開 可為部分的或完全的，如藉由那些具有本領域之通常技術 者所知的分析技術以及那些在此被描述者所決定的。 術語“轉化”，如此處所用的，意指容許一化學反應以 10 一或數種起始物來發生俾以生成一種不同的化學產物。例 如，若化學反應物（A)和（B)被容許彼此相反應以生成產物 (C)，起始物(A)和（B)可被稱為已“轉化，，成產物（c)，或可稱 之為（A)“被轉化”為（C)或者(B)“被轉化，，為（c)。 術語“合適的抗衡-離子”，>此處所用#，意指一或數 15個離子在電荷上相反於存在於本發明的化合物（們）上的離 子，而使得整個複合物或鹽類具有一中性電荷。例如，若 本發明化合物含有一整體負1(1)電荷，一合適的抗衡離子 會是-個具有一整體幻㈣電荷者它會對該複合物或鹽 類提供一整體中性電荷。合適的正W抗衡-離子的實例包 20含’但不限於：鈉離子(Na+)、鉀離子(K+)、絶離子(Cs+) 以及被質子化的胺(諸如被質子化的三乙基胺、被質子化的 二環^胺、被質子化的嗎福琳或被質子化㈣。定）。另擇 地右本發明的化合物含有—整體正i (+1)電荷—合適的 抗衡料會是—個具有_整體負1 (+1)電荷者，它會對該 116 1376379 複合物或鹽類提供—整體中性電荷。合適的負（ι)抗衡離 子的實例包含’但不限於：氟根(F〕，氣根(Cl—)，漠根(Br )、碘根(I )、氫氧根(0Η-)以及乙酸根C(⑺CH^。
亦有可能的是，位在本發明的化合物（包含被使用在本 5發明方法中的化合物）内之合適的抗衡-離子可具有超過一 個與它們締合的單-電荷。例如，若本發明的化合物含有 -個負1 (-1)電荷’合適的抗衡_離子可含有一個正2 (+2)電 荷，而使得兩個帶有負i電荷的本發明化合物被締合以一個 合適的抗衡-離子。帶有超過一個正電荷之合適的抗衡離子 10的實例包含，但不限於州Ca2+)。最後，亦被預期到的是， 本發明的化合物可含有超過一個電荷，而使得多於一個合 適的抗衡-離子可能被需要俾以提供一整體中性的複合物 或鹽類》例如，本發明的化合物可含有多於一個負i (1)電 荷，而使得各自帶有一個正i (+1)電荷的兩個合適的抗衡_ 15離子被需要俾以提供一整體中性的複合物或鹽類。 術語“被取代的（substitllted)”意指被指明的基團或部分 τ有或夕個取代基。術語“未取代的（unsubstituted)，，意指 被指明的基團不帶有取代基。術語“選擇性地被取代 (optionally Substituted)”意指被指明的基團是未取 20取代以一或多個取代基。 一 C實施方式】 較佳貫;5a例之詳細說明（發明的詳細說明） 在此被使 心或主鍵 依據一個被使用於本技藝中的慣例，符號 用於結構化學式内以便描繪該部分或取代基至核 ]17 結構的附接t點的鍵結。依據另一慣例，在此處的某些結 構化學式中’該等碳原子與它們所鍵結的氫原子沒有被明 確地描繪’例如\代表一甲基基團，代表一乙 代表一環戊基基團等等 基基團
，P 關於是為稀的本發明化合物，符號-^^^"代表£-或乙_ 異構物，或者由£-和Z-異構物所構成的混合物，可能存在。 例如，在下面的結構，對於來自該烯的R2基團之鍵結，
付號 10 構物所構成的混合物，被意指要被表示出。 15 本發明的化合物可呈數種互變異構性的形式而存在。 例如’本發明之一化合物可呈一種形式而存在立中有兩 2存在於該化合物之_環上，如下面的(a)中所示的。另 ^本發明的化合物可呈至少兩種不同的稀醇形式而存 如下面的化合物⑻和(〇中所示的。這三種形0呈不 ^ ’而本發明的化合物可同時呈超過一種的這些形式而存 分^在本發明之-特別的化合物中，—特定比例的 存 料⑷而料，而_部分料料(B)或(c)而 數種因Γ形式在本發明之—特別的化合物中佔優勢係視 素而定，包含，但不限於：化合物是否是呈固艘、 118 20 1376379 液體或結晶形式，該化合物是否被溶解於—溶劑内以及該 溶劑的身分，環境溫度，以及相對座度。特別地被預期到 的是’當本發明化合物呈-特別的形式，例如形式㈧，而 被抽取出時，所有的互變異構性形式，例如形式(B)和(c)， 5 也被包含。
本發明化合物可具有不對稱的碳原子。本發明化合物 的碳-碳鍵在此可使用一實線（一—），一實心楔形（_)或 一點狀形來描繪。使用一實線來描繪至不對稱碳原 10子的鍵結被意指要指出在那個碳原子處的所有可能的立體 異構物被包含。使用一實心或點狀楔形來描繪至不對稱碳 原子的鍵結被意指要指出僅有被顯示出的立體異構物是要 被包含的。有可能的是，本發明的化合物可包含多於—個 不對柄奴原子。在那些化合物中，使用一實線來描繪至不 15對柄碳原子的鍵結被意指要指出所有可能的立體異構物是 要被包含的。使用一實線來描繪至本發明之一化合物中的 一或多個不對稱碳原子的鍵結以及使用一實心或點狀楔形 來描繪至該相同化合物的其它不對稱碳原子之鍵結被意指 疋要指出一由非鏡像異構物所構成的混合物是存在的。 0 由本發明的個別立體異構化合物所構成的溶液可熒轉 ，平面-偏光(P丨ane_p〇丨arized u幼t)。本發明的一個化合物之名 %上的一個（+)或㈠符號的使用指出一由一特別的立體化 119 合物所構成的溶液在(+)或(-)方向旋轉平面_偏光，如使用那 些具有本領域之通常技術者所知的技術來予以測量的。 非鏡像異構混合物可根據它們的物理化學差異，藉由 那些具有本領域之通常技術者所知的方法(例如，藉由層析 5法或分結晶作用）’而被分開成為它們個別的非鏡像異構 物。鏡像異構物可藉由下列而被分離：利用與一適當的光 學活性化合物（例如，醇）反應％將鏡像異構混合物轉化成— 非鏡像異構混合物，分離非鏡像異構並將個別的非鏡像異 構物轉化(例如，水解)成為對應的純質鏡像異構物。所有該 W等異構物，包含非鏡像異構混合物以及純質的鏡像異構物 被S忍為是本發明的部分。 15 20 另擇地，本發明之個別的立體異構化合物可藉由不對 ^成而呈鏡像異構物富含的形式被製備。不對稱合成可 諸^些料本領域之通常技術者所知的技術峨執行， =商業上可得到的或可使用那些具有本領域之通常 可被容易地製得的不對稱起始物，使用 移除的不對稱輔助劑⑽础—，或 酵素生方法來解析中間化合物。兮 下列因素而定，包含，但不限於〃料的選擇會視 種方法的姆效率，以及 =物的可獲得性、一 的官能基團的本發明化合物應:於含有特別 領域之通常技術者的知識之内。選擇疋洛在那些具有本 驅藥二原:’衍生物鹽類、前 〇早立體異構物、消旋物， ⑧ 120 1376379 和/或由鏡像異構物和/或非鏡像異構物所構成的混合物。所 有該等單-立體異構物、消旋物以及它們混合物被意欲是 落在本發明的範疇内。 如通常為那些具有本領域之通常技術者所瞭解的，一 5光學純質的化合物是一種鏡像異構物純質的《如此處所用 的，術語“光學純質的，，被意欲是指一包含有至少—足夠活 性的化合物。較佳地，一光學純質的數量之一單一鏡像異 構物俾以產生一具有所欲的本發明藥學上純質的化合物之 化合物包含有至少90%之一種單一異構物（8〇%鏡像異構物 1〇過量）’更佳為至少95%(90%e.e.)，甚而更佳為至少97 5% (95% e.e·)，以及最佳為至少 99% (98% e.e.)。 若一被使用在本發明的方法中的衍生物是一鹼，—所 欲的鹽類可藉由本技藝所知的任一合適的方法來製備，包 括以下列來處理自由鹼：無機酸，諸如氫氣酸、氫溴酸' 15硫酸、硝酸、磷酸以及類似之物；或一有機酸，諸如乙醆、 馬來g欠、破拍酸、扁桃酸、延胡索酸、丙二酸、丙銅酸、 草酸、乙醇酸、水揚酸，哌喃糖誓酸(pyranosidyl add)(諸 如葡糖醛酸或半乳糖醛酸），α_羥基酸(諸如檸檬酸或酒石 k) ’胺基酸(諸如天冬胺酸或麵胺酸），芳族酸[諸如苯曱醆 2〇或肉桂酸（cinnamic acid)]，磺酸（諸如對甲苯磺醆或乙磺 酸），以及類似之物。 若一被使用在本發明的方法中的衍生物是一酸，—所 "人的鹽類可藉由本技藝所知的任一合適的方法來製備，包 括以—無機或有機鹼來處理自由酸，諸如一胺（―級、二級 121 或一..及）、—鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物或類似之物。合適 的鹽類之例示性實例包括衍生自下列的有機鹽類：胺基酸 (諸如甘胺酸和精胺酸），氨，—級二級和三級胺，以及環 胺(諸如呢咬、嗎福啭以及呢畊）；以及衍生自納、妈、奸、 5鎖鍾、鐵、銅、鋅、紹以及鐘的無機鹽類。 就疋為固體的衍生物、前驅藥、鹽類或溶劑化物之情 況而έ，被那些具有本領域之通常技術者所瞭解的是，被 使用在本發明方法中的衍生物、前驅藥鹽類以及溶劑化 物可呈各種不同的多晶形物或晶體形式而存在，它們全部 10被意欲是落在本發明的範疇以及被指定的配方内。另外， 被使用在本發明方法中的衍生物、前驅藥、鹽類以及溶劑 化物可存在有如互變異構物，它們全部被意欲是落在本發 明的範鳴内。 本質上是鹼性的本發明化合物能夠與各種不同的無機 15與有機酸形成一廣泛類別的鹽類。雖然該等鹽類必須是藥 學上可接受的俾供投藥給動物，在實施上通常所欲的是， 初始地從反應混合物中分離出本發明的化合物有如一藥學 上不可接受的鹽類，並接而藉由以一鹼性試劑來處理而將 後者完全地轉化回到自由鹼化合物，以及隨後將該後來的 20 自由驗轉化成一藥學上可接受的酸加成鹽。本發明的驗化 合物之酸加成鹽被容易地製備，藉由以一實質上相等數量 的配於一水性溶劑介質或一合適的有機溶劑（諸如甲醇或 乙醇）内之被選定的礦物酸或有機酸來處理該驗化合物。在 溶劑的小心蒸發之下，所欲的固體鹽類被容易地獲得。所 ⑧ 122 1376379 欲的酸鹽亦可從一種含有配於一有機溶劑内的自由鹼之溶 液，藉由將該溶液加入至一適當的礦物酸或有機酸内而被 沉澱出。
那些本質上是酸性的本發明化合物能夠與各種不同的 5 .藥學上可接受的陽離子形成鹼鹽。該等鹽類的實例包含鹼 金屬或驗土金屬鹽類，且特別地是納和鉀鹽。這些鹽類全 部是藉由傳統的技術被製備。被使用作為試劑俾以製備本 發明之藥學上可接受的鹼鹽的化學鹼是那些會與本發明的 酸性化合物形成無毒性鹼鹽的化學驗者。該等無毒性驗鹽 10 包含那些衍生自那些諸如鈉、鉀、鈣以及鎂等等之藥學上 可接受的陽離子。這些鹽類可藉由下列而被容易地製備： 以一含有所欲的藥學上可接受的陽離子之水性溶液來 處理對應的酸性化合物，並接而將所形成的溶液蒸發至 乾，較佳地是在減壓之下。另擇地，它們亦可藉由下列來 15 製備：將含有酸性化合物的低級烧醇溶液(lower alkanolic solutions)和所欲的驗金屬烧氧化物混合在一起，並接而以 如前述的相同方式來蒸發所形成的溶液至乾。在任一種情 況中，化學計量的試劑較佳地被使用，俾以確保反應的完 全以及所欲的最終產物之最大產量。 20 該等化合物作為HC V活性的抑制劑之活性可藉由本技 藝中可取得的合適方法之任一者來予以量測，包含活體内 與活體外分析。有關活性量測之一合適的分析之一個實例 是被描述於此處的HCV複製子分析（HCV replicon assay)。 該等化合物以及它們的藥學上可接受的前驅藥、鹽 123 ⑧ 一 拴代謝物以及溶劑化物的投藥可以依據那些熟習此 藥者可用的任何—種被接受的投藥方式來執行。合適的投 、弋的例示性實例包含口服的、經鼻的、非經腸道的、 局部的、穿由Μ 牙反的以及直腸的。口服和靜脈内的輸送是較件 的。 土 —本發明之— HCV-抑制劑可以有如一種呈任一合適的 藥式的藥學組成物而被投藥。合適的藥劑形式包括固 半口體液體或經冷凍乾燥的（ly〇pho】ized)配方，諸如 ^各末、膠囊、栓劑（supp〇sit〇ries)、懸浮液、脂質體 (posomes)以及氣溶膠（aer〇s〇ls)。該HCV抑制劑可使用任 何各種不同的方法學而被製備成有如一溶液。例如，該 HCV_抑制劑可利用酸(例如，1MHC1)予以溶解並以一足夠 體積之一配於水中的5%右旋糖(D5W)溶液予以稀釋，俾以 產生所欲的HCV-抑制劑的最終濃度（例如 ，大約 15 mM) ° 另擇地，一含有大約15 mM HC1的D5W溶液可被使用俾以 提供一含有處在合適濃度下的HCV-抑制劑的溶液。再者， 。亥HCV-抑制劑可使用，例如，一為的羧基曱基纖維素 (CMC)溶液，而被製備成有如一懸浮液。 用以製備藥學組成物之合適的藥劑形式之可接受的方 法為那些熟習此藝者所知道或可被例行地決定者。例如， 藥劑製品可依循藥劑化學家的傳統技術來製備，這涉及到 諸如下列的步驟：混合、造粒以及壓錠，當對於錠劑形式 而言是必需之時；或者混合、充填以及，當合適之時，將 成份〉谷解，俾以提供用於口服的、非經腸道的、局部的、 陰道内的、鼻内的'支氣管内的、眼内的、耳内的和/或直 腸的投藥之所欲產物。 視所意欲的用途而定，本發明的藥學組成物亦可包括 適合的賦形劑 '稀釋劑、載劑(vehicles)以及載體(carriers)， 還有其它的藥學上有活性的試劑《固體或液體藥學上可接 受的載體、稀釋劑、載劑或賦形劑可被使用於該等藥學組 成物内。例示性固體載體包括：澱粉、乳糖、硫酸鈣二水 合物、白土(terra alba)、蔗糖、滑石、明膠、果膠、阿拉伯 膠(acacia)、硬脂酸鎂以及硬脂酸。例示性液體載體包括： 糖聚、彳t*生油、撖欖油、生理鹽水（saline s〇luti〇n)以及水。 該載體或稀释液可包含一適合的延長_釋放物質，諸如甘油 單硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯，單獨地或加上一蠟。當一 液體載體被使用時，該製品可呈下列之一形式：糖漿、酏 劑(elixir)、乳劑、軟性明膠膠囊、無菌的可注射液體(例如， 溶液），或一非水性或水性的液體懸浮液。 該藥學組成物的一個劑量可含有至少一治療上有效量 之一HCV-抑制劑，且較佳地是由一或多個藥學劑量單位所 構成。被選擇的劑量可被投藥給一需要藉由HCV活性的抑 制而被調控的治療的哺乳動物(例如人類），藉由任何已知或 適合的投軸量的方法，包括：局部地，例如，有如一軟 膏(ointment)或乳霜（cream) ; 口服地；直腸地 ，例如，有如 一检劑，非經腸道地藉由注射；靜脈内地；或持續地藉由 陰道内的、鼻内的、支氣管内的、耳内的或眼内的注入 (infUS1〇n)。當該組成物是連同一細胞毒性藥物被投藥時， 該組成物可在該細胞毒性藥物的引入之前、同時和/或之後 被杈藥。但是，當組成物是連同放射治療被投藥時該組 成物較佳地在放射治療被起始之前被引入。 以一特定數量的活性化合物來製備各種不同的藥學組 成物的方法是那些熟習此藝者所知或者會是明顯可知的。 4 J 如參見 Remington s__Pharmaceutical Sciences. Mack
Publishing Company, Easter，Pa.，15th Ed. (1975)。 將可領會到的是，被使用在本發明藥學組成物内的 HCV-抑制劑的實際劑量將依據下列來作選擇：要被使用的 特定試劑的性質、被配方的特定組成物、投藥的模式以及 特疋的部位，以及要被治療的宿主和病況。用於—被給定 的病況群組的最佳的劑量可為那些熟習此藝者使用傳統的 劑量-決定試驗來予以確認。關於口服投藥，例如，一可被 使用的劑量是為大約0.001至大約1000 mg/kg體重，或大約 0.1至大約1〇〇 mg/kg體重’或大約1至大約50 mg/kg體重， 或大約0.1至大約1 mg/kg體重’加上在合適的間期下被重複 的治療過程(courses of treatment)。被描述於此處的藥學配 方的劑量形式可含有一數量的本發明之一化合物或該化合 物之一藥學上可接受的鹽類或溶劑化物，由一具有本技藝 中之通常技術者認為是適合的。例如，該等劑量形式可包 含大約1 mg至大約1500 mg的本發明之一化合物，或可包含 大約5 mg至大約1500 mg，或大約5 mg至大約1250 mg，或 大約10 mg至大約1250 mg，或大約25 mg至大約1250 m〇， 或大約25 mg至大約1000 mg，或大約50 mg至大約looo 1376379 mg，或大約50 mg至大約750 mg，或大約75 mg至大約750 mg，或大約100 mg至大約750 mg，或大約125 mg至大約750 mg，或大約150 mg至大約750 mg，或大約150 mg至大約500 mg的本發明之一化合物或該化合物之一藥學上可接受的鹽 5 類或溶劑化物。 本發明亦包括同位素-標示的化合物，它們是相同於那 些被列舉在本發明的化合物中者，但事實上有一或多個原 子被替代以一具有一原子量或質量數不同於通常在自然界 中被發現的原子量或質量數之原子。可被併入至本發明化 10 合物内的同位素的實例分別地包含氫、碳、氮、氧、填、 氟和氣的同位素，諸如2H、3H、13C、14C、15N、180、170、 31p、32p、35S、18F以及36C1。含有上述同位素和/或其它原
子的其它同位素的本發明化合物、該等化合物的前驅藥， 以及該等化合物或該等前驅藥之藥學上可接受的鹽類是落 15 在本發明的範疇内。某些本發明的同位素-標定的化合物， 例如那些當中併入有.放射活性同位素（諸如3H和14C)者，可 供應用於藥物和/或基質組織分布分析。被氚化的（亦即3h) 以及碳-14 (亦即14C)同位素由於它們在製備和偵測上的容 易性而為特別較佳的。再者，使用諸如氘（亦即2H)之較重的 20 同位素的取代可提供某些由較大的代謝安定性所導致的治 療優點，例如被增高的活體内半衰期或被降低的劑量需 求，而因此在某些場合下可能是為較佳的。同位素-標示的 本發明化合物暨其前驅藥通常可藉由以一可容易取得的同 位素-標示的試劑來取代一非-同位素-標示的試劑，藉由進 127 打被描述在下面的合成途徑和/或實施例與製備中的操作 程序而被製備出。 本發明化合物是C型肝炎病毒，特別是HCV複製，且甚 至更特別是HCV RNA-依賴型RNA聚合酶，的強力抑制 e J 。玄專化合物全部適用於治療用途以作為哺乳動物（特別 是在人類）的抗-HCV試劑。 該％活性化合物可有如一唯一的治療而被施用，或可 涉及一或多個其它的抗病毒物質，例如那些選自於，例如， HCV 抑制劑，諸如干擾素 alphacon-1 (interferon alphacon-1)、天然干擾素、干擾素冷_ia (interfer〇n beta-la)、干擾素 ω (interferon omega)、干擾素 γ -lb (interferon gamma-lb)、間白素-10 (interleukin-10)、BILN 2061 (絲胺酸蛋白酶）、金剛烧胺（arnantadine)(Symmetrel)、 胸腺素 α -1 (thymozine alpha-1)、非拉咪定（viramidine); HIV 抑制劑，諸如奈非那韋（nelfinavir)、地拉韋定(delavirdine) ' 克慮滿（indinavir)、奈韋拉平（nevi.rapine)、沙奎那維 (saqumavir)以及泰諾福韋（teri〇fovir)。此種結合治療 (conjoint treatment)可藉由該治療的個別組份之同時的、依 序的或分開的下藥（dosing)而被達成。 一般而言，本發明的化合物可依據被描述於此處的方 法以及那些句有本技藝中的通常技術者所知的方法來備製 備。在此所描述的方法不被意指，且不應被解釋為，會以 任何方式來限制本發明的範_。 具有化學式(4)的化合物可藉由一具有化學式（11)的化 1376379 合物（其中R1和R2是如之前所定義的）與一具有化學式（12) 的化合物（其中R3是如之前所定義的）的反應而被製得。
(11) (12) (4)
這些反應一般可在合適的催化劑之存在下，於一還原 5 劑（諸如一硼烷源或氫）的存在下而被執行。適合的硼烷源包 含，但不限於：硼烷-三曱基胺複合物、硼烷-二曱基胺複合 物、硼烷-特丁基胺複合物以及硼烷-吡啶複合物。供在一還 原劑（諸如氫）的存在下使用的適合的催化劑包含，但不限 於：鎳、把、姥以及釕。再者，該等反應是在不會干擾所 10 欲的化學反應之一溶劑或一溶劑混合物内被執行。再者， 適合的溶劑包含那些是為那些熟習此藝者所知是可與反應 條件相容者，並且包含：烷基酯和芳基酯，烷基、雜環與 芳基醚，烴，烧基和芳基醇，烧基和芳基化化合物，烧 基和芳基腈，烷基和芳基酮，以及非-質子雜環溶劑。例如， 15 適合的溶劑包含，但不限於：乙酸乙酯、乙酸異丁酯、乙 酸異丙酯、乙酸正丁酯、甲基異丁基酮、二甲氧基乙烷、 二異丙基醚、氣苯、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、丙腈 (propionitrile)、丁骑、特戊基醇（ί-amyl alcohol)、乙酸、二 乙基醚、甲基-特丁基醚、二苯基醚、曱基苯基醚、四氫呋 20 喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二。号烷（l，4-dioxane)、戊烷、己 烷、庚烷、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、特丁基醇、正丁 醇、2-丁醇、二氣甲烷、氯仿、U-二氣乙烷、乙腈、苄腈 129 ⑧ 1376379 (benzonitrile)、笨、甲苯、苯甲醚(anisole)、二甲苯以及吡 啶，或上述溶劑之任何混合物。另外地，呔可被使用以作 為一共-溶劑，設若它不會干擾所欲的轉化反應。最後，該 等反應可在一落在大約〇«>c至大約75°C的範園内之溫度下 5被執行，較佺為落在大約〇V至大約32°C的範圍内，更佳為 在室溫或環溫之下。一個特別的還原劑、溶劑以及溫度的 選擇會視數種因素而定，包含，但不限於：特定的反應物 的身分以及存在於該等反應物内的官能基圈。該等選擇是 落在一熟習此藝者的知識範圍内，並且可在無須過度實驗 10 下被做出。 另擇地’具有化學式(4)的化合物可藉由一具有化學式 (11)的化合物與一具有化學式（24)的化合物（其中X是一適 合的離去基團）的反應而被製得。適合的離去基團包含，但 不限於.鹵化物（諸如氣化物、漠化物以及蛾化物），以及被 15活化的酯（諸如曱項酸酯、三氟甲續酸酯以及曱苯續醯基 酯）。該等反應可在一適合的鹼的存在下被執行。適合的鹼 包含，但不限於：碳酸鈉、碳酸氫鈉、破酸鉀、碳酸鉋、 氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化鈉、氫化鐘、氫化卸以及二異 丙基胺鋰(lithium diis〇pr〇Pylamide)。再者，適合的溶劑包 20含那些是為那些熟習此藝者所知是可與反應條件相容者， 並且包含：院基、雜環與芳基趟，烴，院基和芳基蟲化化 合物，烷基和芳基腈，以及非-質子雜環溶劑。例如，適合 的溶劑包含，但不限於··二甲氧基乙院、二異丙基鍵、氣 苯、二甲基甲醯胺' 二甲基乙醯胺、丙骑、丁腈、二基乙 ⑧ 130 1376379
醚、曱基-特丁基醚、二苯基醚、曱基苯基醚、四氫呋喃、 2-甲基四氫吱喃、1,4-二。号烧、戊烧、己烧、庚烧、乙腈、 苄腈、苯、甲苯、苯曱醚、二甲苯以及吡啶，或上述溶劑 之任何混合物。另外地，水可被使用以作為一共-溶劑，設 若它不會干優所欲的轉化反應。最後，該等反應可在一落 在大約0°C至大約150°C的範圍内之溫度下被執行，較佳為 落在大約0°C至大約32°C的範圍内，更佳為在室溫或環溫之 下。一個特別的還原劑、溶劑以及溫度的選擇會視數種因 素而定，包含，但不限於：特定的反應物的身分以及存在 於該等反應物内的官能基團。該等選擇是落在一熟習此藝 者的知識範圍内，並且可在無須過度實驗下被做出。
具有化學式（11)的化合物（其中R1和R2是如之前所定義 的）可從具有化學式（25)的化合物，藉由與一適合的酸或鹼 反應，而被製得。
供應用於這些反應中的適合的鹼包括無機鹼和有機 鹼。適合的無機鹼包括，但不限於：碳酸鈉、碳酸氫鈉、 碳酸鉀、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫化鈉、氫化鉀以及碳酸 ⑧ 131 1376379 铯。較佳地，該鹼是碳酸鉀《適合的有機鹼包括，彳曰不盱 於：吡啶、三乙基胺、三丁基胺、三乙醇胺、A甲基嗎福 啉、N-乙基-Ν,Ν-二異丙基胺、DBU以及4_Ννγ _ -二甲基胺基 吡啶。這些反應亦可在一催化數量之—適合的酸的存在土 被執行。適合的酸包括布忍斯特-洛里酸 及路易士酸 (Lewis acid)兩者。再者，這些反應—般在不会工 ^干擾所欲的 化學反應之一溶劑或一溶劑混合物中被執行。 月'者，適合 的溶劑包含那些是為那些熟習此藝者所知B ^ t 、 所知疋可與反應條件 相谷者’並且包含.烧基酯和芳基酯， 10 沉暴、雜環與芳基 醚’烴’烷基和芳基醇，烷基和芳基卤化 土 ^ 丞画化化合物，烷基和 芳基腈，烷基和芳基酮，以及非-質 卞雜％洛劑。例如，適 合的溶劑包含，但不限於：乙酸乙酯、 9乙酸異丁酯、乙酸 異丙酯、乙酸正丁酯、甲基異丁基_、二甲氧美乙浐 一 異丙基醚、氣苯、二曱基曱醯胺、二甲且 〜T基乙醯胺、丙腈、 15 丁腈、特戊基醇、乙酸、二乙基醚、审w 丫暴-特丁基趟、二苯 20 基謎、甲基苯基鍵、四氫吱喃、2·甲基四料喃、in 院、戊&、己&、庚坑、曱醇、乙醇M丙醇、2丙醇、特 丁基醇、正丁醇、2-丁醇、二氣甲烷、氣仿、u二氯乙烷、 乙腈、辛腈 '丙酮、2-丁酮、苯、甲笨、苯甲醚、二甲笨 以及⑽，或上述溶劑之任mm另外地，水可被使 用如-共-溶劑，設若它不會干擾所欲的轉化反應。最後， 該等反應可在-落在大約G°C至大約lQ(rc的範圍，或落在 大約251至大約10(TC的範圍，或落在大約35。〇至大約75t： 的範圍’或落在大約45t至大約55°C的，或在大約50 ⑧ 132 !376379 °〇的溫度下被執行。一個特別的還原劑、溶劑以及溫度的 選擇會視數種因素而定，包含，但不限於：特定的反應物 的身分以及存在於該等反應物内的官能基團。該等選擇是 落在一熟習此藝者的知識範圍内，並且可在無須過度實驗 5 下被做出。 另擇地，具有化學式（11)的化合物（其中W和R2是如之 前所定義的)可以藉由下列來製備：從具有化學式(25)的化 合物（其中R14是氫），藉由與一適合的試劑或一由適合的試 劑所構成之組合的反應，俾以影響環化反摩(cyclization)。 1〇 該等反應可在會將羧酸根的-OH基團轉化成一適合的離去 基團（例如，諸如氯或一咪唑基團）之一試劑或一試劑組合的 存在下而被執行。術語“一適合的離去基團”意指：當一適 合的親核基團（諸如一羥基基團）與該具有化學式（25)的化 合物中的羧基基團内的羰基碳反應時，一個能夠被替換的 15
化學基團。該等適合的離去基團可被引入至具有化學式(25) 的化合物（其中R14是氫）内，藉由具有化學式（25)的化合物與 那些熟習此藝者所知之一適合的試劑或一試劑組合的反 應。例如，一具有化學式（25)的化合物（其中R14是氫)可被容 許與光氣[phosgene, C1C(0)C1]或三光氣[triphosgene， 20 (C1)3C(0)C(C1)3]反應，俾以提供一所謂的酸氣化物，也就 是當中的羧基羥基棊團已被替換以一氣原子。再者’具有 化學式（25)的化合物可被轉化成為當中的羧基羥基基團被 替換以另一種形式的適合的離去基團（諸如一咪唑基團）的 化合物。該等化合物可使用一適合的試劑或試劑組合[諸如 ⑧ 133 羰基二味唾(carbonyl diimidazole)]而被製備。這些反應形式 可在一適合的驗(例如，諸如二乙基胺作為實例）的存在下， 以及在一不會干擾所欲的化學反應的非質子溶劑（例如，氣 仿或二氯甲炫<)的存在下被執行。再者，該等反應可在一落 在大約-78°C至大約75*t的範圍，或落在大約0°C至大約50 °C的範圍’或由大約0°C至大約25°C，的溫度下被執行。一 可將羧基基團轉化成一酸性氣化物之適合的試劑(例如，一 適合的溶劑）以及一適合的溫度的選擇全部是落在一熟習 此藝者的知識範圍内’並且可在無須過度實驗下被做出。 具有化學式(25)的化合物（其中緩基經基基團已被轉化 至一適合的離去基團’例如一酸性氯化物)接而可藉由在一 適合的驗之存在下的反應而被轉化成具有化學式（11)的化 合物。適合的鹼包含，但不限於，無機鹼和有機鹼。適合 的無機鹼包含，但不限於：碳酸鈉、碳酸氫鈉 '碳酸鉀、 碳酸氫钟以及碳酸铯。適合的有機鹼包括，但不限於：吡 咬和4-N，N-二甲基胺基吡啶。再者，適合的溶劑包含那些 疋為那些熟習此勢者所知是可與反應條件相容者，並且包 3 .院基SI和芳基嘴’烷基、雜環與芳基驗，烴，炫基和 =基醇，减料基“化合物，錄和絲骑，炫基和 芳基嗣’ 子雜環溶劑。例如，適合的溶劑包括’ 仁不限於·乙S义乙酯、乙酸異丁酯、乙酸異丙酯、乙酸正 丁、甲基異丁基鋼、二甲氧基乙烧、二異丙基_、氣苯、 -甲基曱雜-甲基乙軸、_、丁骑、特戊醇、乙 酸、二乙細、f基'特了基H基_、甲基苯基鍵、 1376379 四氫。夫喃、2-曱基四氫。夫喃、1,4-二°号烧、戊烧、己烧、庚 烷、曱醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、特丁基醇、正丁醇、2-丁醇、二氣甲烷、氣仿、1,2-二氣乙烷、乙腈、苄腈、丙酮、 2-丁酮、苯、曱笨、苯甲醚、二曱笨以及吡啶，或上述溶 5 劑之任何混合物。用以提供所欲的轉化反應之活化劑、溶 劑、鹼以及溫度之特定的選擇，全部是為落在一熟習此藝 者的知識範圍内而且可在無須過度實驗下被做出的選擇。
具有化學式(25)的化合物[其中R1和R2是如之前所定義 的，P1是氫或一適合的保護基團，以及R14是CVC6烷基、 10 -SUCkQ烷基)3或-CH2(C6-C10芳基），其中該(：6-(：10芳基基團 選擇性地被取代以至少一個選自於鹵素、CVC6烷基、-OH、 -OCH3以及-NKQ-Q烷基）2的取代基]，可從具有化學式（9) 的化合物[其中R1和R2是如之前所定義的，R12是氫或 -C(0)R13，以及R13是氫、C〗-C6烷基、-SKCVQ烷基）3或 15 -CH2(C6-C10芳基），其中該C6-C10芳基基團選擇性地被取代 以至少一個選自於鹵素、C丨-C6烷基、-OH、-OCH3以及 -NCC^-Q烷基）2的取代基]，或從化學式（9a)的化合物（其中 R1、R2和R12是如之前所定義的，以及L是一適合的離去基 團）而被製得.，如下所示。
R,2 νχ χ (25) if R,2〇vR，i
135 1376379 具有化學式(9)的化合物（其中R8是氫)可被容許與會將 羧基羥基基團轉化成一適合的離去基團-〇A之一試劑或試 劑組合反應。該等基團包含：被活化的酯，諸如各種不同 的苯甲醯基酯[諸如一種2,6-二硝基苯甲醯基酯或一種全氟 5 苯甲醯基酯（perfluorobenzoyl ester)];混合的肝（mixed anhydrides);或一衍生自羧基基團與一種碳化二亞胺（諸如 二乙基碳化二亞胺或二異丙基碳化二亞胺）的反應之中間
10 15
20 產物。這些中間化合物可藉由在一不會干擾所欲的化學2 應的〉谷劑（諸如氯仿、二氯曱烧或四氫吱喃）的存在下，以j 在一為大約-7 8 °C至大約10 01：(或在大約〇 t至大約7 51 έ 範圍，或在大約〇。(3至大約5〇°c的範圍）之溫度下，羧基』 團與一適合的試劑（諸如一種碳化二亞胺）的反應而被^ 備。含有該適合的離去基團·0Α之具有化學式⑼化合物1 被分離或可被容許在下—個步驟内反應而無須作任何進_ 步的純化。含有該適合的料基的化合物接而可被; 許與-試劑或試航合反應，俾以提供該具有化學式（2< 的化合物。該等適合的試劑包括，但不限於：衍生自^ =衍生物與-適合的鹼之去f子化(deprat_ti〇n)的? S文陰離子’以及丙二酸鎂酯㈣nesium __ 叫諸如丙二酸鎮甲醋以及丙二酸細。再者，如 =包含那些是為那些熟習此藝者所知是可與反細 相谷者，並且包含：烷基酯和 醚，炉，方基自曰，烷基'雜環與芳J h烷基和方基酵，烷基和芬:a * / ^ $方基_化化合物，烷基矛 方基腈，烷基和芳基酮，以及非科 外-貝子雜環溶劑。例如，却 ⑧ 136 1376379 合的溶劑包括，但不限於：乙酸乙酯、乙酸異丁基酯、乙 酸異丙基酯、乙酸正丁基酯、曱基異丁基酮、二甲氧基乙 烷、二異丙基醚、氣苯'二曱基甲醯胺、二曱基乙醯胺、 丙腈、丁腈、特戊醇、乙酸、二乙基醚、曱基-特丁基醚、 5 二苯基醚、甲基苯基醚、四氫呋喃、2-曱基四氫呋喃、1,4-二°号烧、戊炫、己烧、庚烧、曱醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、 特丁基醇、正丁醇、2-丁醇、二氯曱烷、氣仿、1,2-二氣乙 烷、乙腈、苄腈、丙酮、2-丁酮、笨、曱苯、苯甲醚、二 甲苯以及D比咬，或上述溶劑之任何混合物。再者，它們可 10 在一落在大約0°C至大約150°C的範圍（或在大約〇°C至大約 75°C的範圍，或在大約20°C至大約75°C的範圍，或在大約 25°C至大約50°C的範圍，或在大約40°C)的溫度下被執行。 15
一試劑或一試劑組合、一溶劑或一溶劑組合以及溫度之特 定的選擇是落在一熟習此藝者的知識範圍内，並且可在無 須過度實驗下被做出。 另擇地，具有化學式（25)的化合物可從具有化學式（9) 的化合物[其中R8是CrQ烷基、-SUQ-Q烷基）3或 -CH2(C6-C10芳基），其中該C6-C10芳基基團選擇性地被取代 以至少一個選自於鹵素、C丨-C6烷基、-OH、-OCH3以及 20 -N(CrC6烷基）2的取代基]，藉由與一試劑或一試劑組合的 反應而被製備，俾以提供具有化學式（III)的化合物。該等適 合的試劑包括，但不限於：丙二酸鎂酯，諸如丙二酸鎂曱 酯和丙二酸鎂乙酯。該等適合的試劑包括，但不限於，衍 生自一丙二酸衍生物與一適合的鹼之去質子化的丙二酸陰 137 ⑧ 1376379 離子，以及丙二酸鎂酯，諸如丙二酸鎂曱酯和丙二酸鎂乙 酯。再者，適合的溶劑包含那些是為那些熟習此藝者所知 是可與反應條件相容者，並且包含：烷基酯和芳基酯，烷 基、雜環與芳基鍵，烴，烧基和芳基醇，炫·基和芳基鹵化 5 化合物，烷基和芳基腈，烷基和芳基酮，以及非-質子雜環 溶劑。例如，適合的溶劑包括，但不限於：乙酸乙酯、乙 酸異丁基酯、乙酸異丙基酯、乙酸正丁基酯、甲基異丁基 酮、二曱氧基乙烷、二異丙基醚、氣笨、二甲基曱醯胺、 二甲基乙醯胺、丙腈、丁腈、特戊醇、乙酸、二乙基醚、 10 甲基-特丁基醚、二苯基醚、曱基苯基醚、四氫呋喃、2-甲 基四氫D夫喃、1,4-二。号烧、戊烧、己烧、庚烧、甲醇、乙醇、 1-丙醇、2-丙醇、特丁基醇、正丁醇、2-丁醇、二氣曱烷、 氣仿、1,2-二氯乙烷、乙腈、苄腈、丙酮、2-丁酮、苯、甲 苯、苯甲醚、二甲苯以及0比。定，或上述溶劑之任何混合物。 15 再者，它們可在一落在大約0°C至大約150°c的範圍（或在大 自約0°C至大約75°C的範圍，或在大約20°C至大約75°C的範
圍，或在大約25°C至大約50°C的範圍，或在大約40°C)的溫 度下被執行。一試劑或一試劑組合、一溶劑或一溶劑組合 以及溫度之特定的選擇是落在一熟習此藝者的知識範圍 20 内，並且可在無須過度實驗下被做出。 另擇地，具有化學式（25)的化合物可從具有化學式(9a) 的化合物（其中R1、R2和R12是如之前所定義的，以及L是一 適合的離去基團），藉由與一試劑或一試劑組合的反應而被 製備，俾以提供該具有化學式（25)的化合物。適合的離去基 138 ⑧ 1376379
團包含，但不限於：氣化物、溴化物、碘化物以及咪唑。 具有適合的離去基團的化合物可從具有化學式(9)的化合物 (其中R8是-0H)藉由與能夠以L來替換羧基羥基基團之一活 化試劑或一試劑組合的反應而被製得。該等活化試劑包 5 含，但不限於：亞硫酸氯(thionyl chloride, SOCI〗）、光氣、 三光氣以及叛基二°米°坐（carbonyldiimidazole)。這些反應典 型地是在一不會干擾所欲的化學反應的鹼（諸如三乙基 胺、乙基二異丙基胺、吡啶或4-Ν,Ν-二甲基胺基吡啶）的存 在下被執行。再者，反應是在一不會干擾所欲的化學反應 10 的非質子溶劑（例如，諸如四氫σ夫喃、曱基丁基謎、二異丙 基醚、二乙基醚、甲笨、氣仿、二氣甲烷或1,2-二氣乙烷) 内被執行。再者，該等反應是在一落在大約-78°C至大約100 °C的範圍（或在大約-50°C至大約l〇〇°C的範圍，或在大約0 °C至大約75°C的範圍，或在大約〇°C至大約50°C的範圍，或 15 在大約0°C至大約25°C的範圍）的溫度下被執行。在一具有 化學式（9)的化合物轉化為一具有化學式（9a)的化合物之 後，該具有化學式(9a)的化合物可被容許與能夠將該具有化 學式（9a)的化合物轉化為一具有化學式（25)的化合物之一 試劑或一試劑組合相反應。該等適合的試劑包括，但不限 20 於：丙二酸酯鎂，諸如丙二酸鎂曱酯和丙二酸鎂乙酯。這 些反應是在不會干擾所欲的化學反應之一溶劑或一溶劑混 合物（諸如二乙基醚、曱基-特丁基醚以及四氫呋喃，或此等 的混合物）内被執行。再者，它們是在一落在大約o°c至大 約100°C的範圍（或在大約〇°C至大約75°c的範圍，或在大約 139 ⑧ 1376379
20°C至大約75°C的範圍，或在大約25°C至大約50°C的範 圍，或在大約40°C)的溫度下被執行。一試劑或一試劑組 合、一溶劑或一溶劑組合以及溫度之特定的選擇是落在一 熟習此藝者的知識範圍内，並且可在無須過度實驗下被做 5 出。具有化學式(9)、（9a)的化合物或它們的被合適地活化 的衍生物與一試劑或一試劑組合的反應，俾以提供一具有 化學式（25)化合物，可能需要對於該具有化學式(9)的化合 物内的三級羥基基團引入一適合的保護基團。該等保護基 團應能夠在會選擇性地保護該羥基基團的條件下被引入至 10 具有化學式(9)的化合物内。該等試劑和條件是那些具有本 技藝中的通常技術者所熟知的，且可被發現於，例如，T. Greene and P. Wuts, Protective Group in Organic Synthesis (3rd ed·), John & Wiley Sons, NY (1999)。例如，一矽烷基 (silyl)保護基團（諸如一個三異丙基矽烷基保護基團）可被引 15 入至該具有化學式（9)的化合物内，俾以選擇性地保護該三 級經基基團。該一基團可在一驗(例如，諸如三乙基胺）的存 在下，以及在一非質子溶劑（例如，氣仿）内，使用一被活化 的石夕烧試劑(例如，諸如氣三異丙基石夕烧）而被引入。受保護 的該具有化學式（9)的化合物接而可被容許如上所述來反 20 應，俾以提供一呈被保護的形式之具有化學式（25)的化合 物。該受保護的化合物(25)接而可使用那些具有本技藝中的 通常技術者所知的條件而被去保護。例如，若位在該具有 化學式（25)的化合物内的三級羥基基團是，例如，有如一矽 烷基醚而被保護，它可在一溶劑（諸如THF)的存在下，以及 140 1376379 在一落在大約〇°C至大約100°c的範圍（或在大約〇°c至大約 25°C的範圍）的溫度下，使用一氟化物來源(例如，氟四丁基 銨）而被去保護。該具有化學式（9)的化合物内的三級羥基基 團在轉化成該具有化學式（25)的化合物之前是否需要保 5 護，是落在一熟習此藝者的知識範圍内，且該一選擇可在 無須過度實驗下被做出。 諸如丙二酸鎂酯的試劑（例如，丙二酸鎂甲酯或丙二酸 鎂乙酯）是商業上可取得的或可使用那些具有本技藝中的 通常技術者所知的方法來製備。例如，丙二酸鎂乙酯可藉 10 由乙氧化鎂（magnesium ethoxide)與乙基丙二酸（ethyl malonicacid)的反應而被製得，如下所示。 H0
Mg(OEt)z
2 該具有化學式(9)的化合物（其中R1、R2和R12是如之前 所定義的，以及R8是氫）可從具有化學式（9)的化合物，
OR8 15 ⑼ [其中尺8是〇(：6烷基、-SKCrQ烷基)3或-CH2(C6-C10芳基）， 其中該(:6-<:10芳基基團選擇性地被取代以至少一個選自於 鹵素、C丨-C6烷基、-OH、-0CH3以及-N(C丨-C6烷基)2的取代 基]，藉由在一水性溶劑内以一適合的酸或驗來水解而被製 20 得。適合的鹼包含，但不限於：氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫 氧化鉀、碳酸鈉以及碳酸鉀。適合的酸包含，但不限於： 氫氣酸、氫溴酸、氫碘酸以及硫酸。這些方法可在不會干 141 ⑧ =所欲的化學反應之—溶劑或—溶劑混合物（包括，但不限 1乙基驗甲基特丁基_、四氫。夫喃 '曱醇、乙醇、 異丙^醇以及特丁基醇）中被執行。水在這些反應 B可有=地被使用作為_共溶劑。再者，這些反應典型地 落在大約-78 C至大約50。。的範圍(或在大約_35°C至 〇c的範圍’或在大約饥至大約μ。⑶範圍）的溫度 下被執行。 具有化學式(9)的化合物[其中R1、R2和r]2是如之前所 定義的，以Ah氫、Cl_C6烧基、姆A烧基）3或 (6C〗0^基）其中s亥CVCio芳基基團選擇性地被取代 乂至^個選自於鹵素、Ci-C：6烷基、·〇Η、_〇Ch3以及 -N(CVC6烷基h的取代基]可藉由—具有化學式（26)的化合 物（其中R1和R2是如之前所定義的）與_具有化學式(14)的 化合物[其中R8是氫、CVC6烧基、烧基）3或 -CH2(CVC10芳基），其中該C6_Ci0芳基基團選擇性地被取代 以至少一個選自於鹵素、Ci_C6烷基、_〇H、OC%以及 -N(C〗-C6烧基)2的取代基]的反應而被製得如下所示。 〇 R2 人 R1 〇 (26) (14)
Θ (9) 這些反應可在強驗的存在下被執行，首先與該具有化 學式（14)的化合物反應俾以提供一陰離子。供用於該等反應 之適合的強驗包括六甲基二石夕烷基疊氮化鋰（】ithium hexamethyl disilylazide，LiHMDS) ' 六甲基二矽烷基疊氮化 1376379 鈉、/、甲基一石夕烧基豐氮化針、二異丙基胺經以及二異丙 基胺鎂。再者，該等反應可在一不會干擾所欲的化學反應 的溶劑的存在下被執行。適合的溶劑包含，但不限於下列 之不摻水溶液(neat solution):具有化學式（14)的化合物、二 5乙基醚、甲基特丁基醚以及四氫呋喃。另外地，該等反應 可在一落在大約-78°C至大約25°C的範圍（或在大約_5〇。(：至 大約25°C的範圍，或在大約_35。(：至大約25°C的範圍，或在 大約-35°C至大約〇°c的範圍）的溫度下被執行。 另擇地’該具有化學式(9)的化合物可藉由一具有化學 10式（26)的化合物與一矽烷基乙烯酮縮醛(sily】ketene aceia】） 的反應來製備，如下所示，其中R是，例如，一Ci_C6烧基 基團，而R8是如之前所定義的。這些反應可在一催化或化 學計量數量之一適合的路易士酸的存在下被執行，該路易 士酸包含，但不限於：氯化鋁（皿）、氣化鈦（11)、氣化鈦（rv)、 15氯化錫（n)以及氣化錫αν)。再者，該等反應可在一不會干 擾所欲的化學反應的溶劑中被執行。適合的溶劑包含，但 不限於：二乙基醚、曱基特丁基醚以及四氫呋喃。另外地， 該等反應可在一落在大約-78t：至大約25。(：的範圍（或在大 約-50°C至大約25。(：的範圍，或在大約_35t：至大約25。〇的範 20圍，或在大約-35°C至大約〇°c的範圍）的温度下被執行。 〇 R2 人 R1 + (26) 0Si(R)3 HzC^OR8
具有化學式（9)的化合物（其中R】、R2和R丨2是 143 定義的，以及R8是氫）可被解析或成為立體異構性上富含 的。該等化合物可藉由容許它們與一掌性、非-消旋性驗反 應以形成一由非鏡像異構性鹽類所構成的混合物，而被成 為立體異構性上富含的。該等非鏡像異構性鹽類可接而使 用那些具有本技藝中的通常技術者所知的技術[諸如分級 結晶（fractional crystalization)]而被分離。例如，一由非鏡 像異構性鹽類所構成的混合物可被溶解在一適合的溶劑 内’而一種非鏡像異構性鹽類接而可從該溶液結晶而出， 在這個時間之後它可被收集、清洗和乾燥。適合的掌性、 非-消旋性驗包括胺驗’包含，但不限於，下列之一鏡像異 構物：順-1-胺基-2-節醇(cis-l-amino-2-indanol)、辛可尼 >、丁 (cinchonidine) ' 1-胺基氫茚（i-amin〇indane)、特-白胺醇 (i-leucinol)、2-胺基-l，2-二苯基乙醇以及α·甲基苄胺。例 如， 一具有化學式(9)的化合物（其中R1、R2和R〗2是如之前 所定義的，而R8是氫）可被容許與（1R，2SM+)_順胺基_2_ 茚醇在一適合的溶劑（諸如四氫咬。南）内反應，俾以提供一由 非鏡像異構性鹽類所構成的混合物。含有該等非鏡像異構 性鹽類的混合物之溶液可接而被容許緩慢地冷卻，藉此， 該等非鏡像異構性鹽類中僅有一種看得出是可溶於被冷卻 的溶劑内。剩下的非鏡像異構性鹽類接而可呈一結晶固體 之形式（包含有一呈實質上純質的形式之非鏡像異構性鹽 類）而從該溶液沉澱而出。所欲的立體異構性上富含的具有 化學式（9)的化合物接而可從被沉澱出的非鏡像異構性鹽類 1376379 或從被留在該溶液内的非鏡像異構性鹽類而被獲；^ ^I# 有化學式（9)的化合物（其中R8是氫)接而可從實質上純質的 #鏡像異構性鹽類，藉由與一適合的酸性化合物（諸如 酸）的反應而被獲得。 5 該具有化學式（14)的化合物[其中R8是氫、Cp(：6；^A、 -Si(Ci-C6烧基)3或-CH2(C6-C10芳基），其中該C6-C10芳基其團 選擇性地被取代以至少一個選自於鹵素、C】-C6烷基、_〇H、 -OCH3’以及-N(CrC6烷基)2的取代基]是商業上可取得的或 為可依據那些具有本技藝中的通常技術者所知的方法而被 10製得。 該具有化學式（26)的化合物可經由一所謂的海克類型 反應（Heck-type reaction)而被製備。例如，該具有化學式（26) 的化合物[其中R1是如之前所定義的，而R2是-(CH2)2Ph]可 從具有化學式（27)的化合物與一具有化學式（28)的化合物 15 [其中X是一個適合供應用於一種鈀-催化的海克類型偶合
反應之基團]的反應而被製得。海克類型偶合反應可使用一 以鈀為基礎的催化劑而被執行。適合的催化劑包括，但不 限於：Pd(〇Ac)2、PdCl2以及Pd(PPh3)4。再者，該等反應可 在一鹼（諸如三乙基胺、乙酸鈉、乙酸鋰、乙酸鉀、碳酸鈉、 20 碳酸鉀或碳酸鉋）的存在下而被執行。這些反應可在一不會 干擾所欲的化學反應的溶劑中被執行。再者，適合的溶劑 包含那些是為那些熟習此藝者所知是可與反應條件相容 者’並且包含.烧基酷和芳基g旨，烧基、雜環與芳基謎， 烴，烷基和芳基醇’烷基和芳基鹵化化合物，烷基和芳基 145 ⑧ 1376379
10 15
腈，烷基和芳基酮，以及非·質+ 才'衣溶劑0例如，適入的 溶劑包括，但不限於：乙酸乙週口的 文日、乙酸異丁基酯、 丙基酯、乙睃正丁基酯、甲基里卞w τ丞呉丁基酮、二曱氣其 二異丙基醚、氣苯、二曱基曱醯脸 丞乙烷、 縊胺、二甲基乙醯胺、丙腈、 丁腈、特戊醇、乙酸、二乙基醚、 〒基-特丁基驗、二苯兵 醚、N-甲基吡咯啶酮、甲基笨基一土 ^ 四風·呋喃、2-甲基四 氫呋喃、1，4-二噚烷、戊烷、 匕况、庚烷、甲醇、乙醇、卜 丙醇、2-丙醇、特丁基醇、正丁醇、 ,醇一亂甲燒'氯 仿、U_二乳乙烷'乙腈、爷腈、丙酮、2-丁酮、笨、甲苯、 苯甲醚、二甲苯以及⑽，或上述溶劑之任何混合物。立 次，這些反應可在-落在大約〇t至大約15此的範圍[或在 大約25C至大約峨的範圍，或在 的範圍，或在大約45t至大約刚。〇的範圍，或在大約饥 至大約75°C的範圍]的溫度下被執行。 最後，在該具有化學式(28)的化合物中，χ是一個適合 供應用於海克類型偶合反應中的基團。適合的基團包括氣 根、澳根、峡根以及三氣曱基續酸根(碰咖，_〇s〇2CF3)。
OH R1
(28)
X R1 (26) (27) 具有化學式（28)的化合物是商業上可取得的，或可藉由 20那些具有本技藝中的通常技術者所知的方法來被製備。例 如，2-(4-溴-2-氟笨基)_2-甲基丙腈，化合物（28a)，可在一 鹼(例如，特丁氧化鈉）的存在下，從(4_溴_2_氟苯基）乙腈， ⑧ 146 1376379 化合物（28b)，藉由與一烷基化試劑[例如，曱苯磺酸甲酯 (meth.y】. tosylate)]的反應，而被製得，如下所示。
MeOTs NaOt-Bu F (28B)
Br 再者，（4-溴-2-氟苯基）乙腈可從4-溴-1-(溴甲基)-2-氟苯 5 藉由與一氰化鹽（例如，氰化鈉）的反應而被製得，如下所示。
F 化學式(27)的化合物（其中R1是如之前所定義的）可藉 由具有化學式（29)的化合物（其中R1是如之前所定義的）與 一具有化學式（30)的化合物[其中Μ是一適合的金屬]的反應 10 而被製備，如所示。 〇 OH + h^^R1 -^ (30) (29) (27) 在該具有化學式（30)的化合物中，Μ是選自於一適合的金 屬，諸如一鎂衍生物（諸如溴化鎂）或鋰。這些反應可在一非 質子溶劑（例如，諸如二乙基醚、曱基特丁基醚或四氫呋喃） 15 内被執行。此外，這些反應可在一落在大約-78°C至大約50 °C的範圍（或在大約-78°C至大約25°C的範圍，或在大約-78 °C至大約〇°C的範圍）的溫度下被執行。 具有化學式(30)的化合物（其中Μ是一適合的金屬基團） 147 ⑧ ϋ/6379 是商業上可取得的，或可藉由那些具有本技藝中的通常技 術者所知的方法來製備。 10 例如’該具有化學式（3〇)的化合物（其中Μ是-MgBr)^ 從溴乙烯(vinyl bromide)以及一適合的鎂先質[諸如錢金屬 或被活化的芮克鎮（Reikemegnesium)]而被製得。這也反應 可在—非質子溶劑（諸如二乙基醚、甲基特丁基醚或四氫呋 喃）内’以及在一落在大約〇°c至大約25它的範圍的溫度下 破執行。具有化學式(30)的化合物（其中Μ是Li)可從卣化乙 烯（諸如溴乙烯或碘乙烯）以及一適合的烷基鋰試劑（諸如丁 基鐘或特丁絲）而被製得。這些反應可在—非f子溶劑(諸 乙基醚、曱基特丁基醚或四氫呋喃）内，以及在—落在 大勺〇C至大約25 C的範圍的溫度下被執行。 β具有化學式（29)的化合物（其中R1是如之前所定義的） 15 可取得的，或可藉由·"具有化學式(31)的化合物 一 L是:適合的離去基團）與—具有化學式⑽的化合物 -之别所定義的’而以是一適合的金屬）的反應而被製 Ί化學式(31)的化合物中，L是-適合的離去基 團’遠如—個-N(CH、1 ,Λ/ΓΒ 3)2基團。在該具有化學式（32)的化合物 中，Μ是-適合的金^u 20 ,,^ _ 霉诸如-MgBr或Li。這些反應可在一 非1子溶劑(諸如二 1V Λ . 巷秘、甲基特丁基醚或四氫呋喃）内， 以及在一落在大 ’’ 大約25。(：的範圍的溫度下被執行。 〇 (31) (32) Ο (29) 148 具有化學式⑼的化合物是職上可取得的或可藉由 那些具有本技藝中的通常技術者所知的方法來掣備 具有化學式(32)的化合物(其中M是一適合的金屬）是商 業上可取得的，或可藉由那些具有本技藝中的通常技從者 所知的方法來製備。例如’該具有化學式(η)的化合物(其 中Μ是-MgBr)可從漠乙稀以及—適合的鎂先質（諸如°鎮金屬 或被活化的芮克鎂）來製備。這些反應可在—非質子容咧（諸 如二乙基醚、甲基特丁基醚或四氫呋喃）内，以及在一落在 大約〇°C至大約25。(：的範圍的溫度下被執行。具有化^式 (32)的化合物（其中Μ是Li)可從一適合的齒化物（諸如 化物或碘化物）以及一適合的烷基鋰試劑（諸如丁基鋰或特 丁基鋰）而被製得。這些反應可在一非質子溶劑（諸如二乙基 醚 '甲基特丁基醚或四氫呋喃）内，以及在—落在大約 至大約25°C的範圍的溫度下被執行。 具有化學式（24)的化合物’諸如下面的（24a)，是商業 上可取得的，或可使用那些具有本技藝中的通常技術者所 知的方法來製備。 例如，該具有化學式（24a)的化合物的製備是藉由乙醇 酸與碳酸氫胺基胍(aminoguanidine bicarbonate)的反應，俾 以it供(5_胺基-·7//-1，2,4-二。坐-3-基）曱醇。該產物接而被容 許與2,4-戊二酮反應，俾以提供（5,7_二曱基[12,4]三唑并 [1,5-α]嘧啶-2-基）曱醇，它接而使用2,2,6,6-四曱基-:丨.-哌啶氧 化物（2,2,6,6-tetrametliy】.-.l，pi.peridinyloxy)和二乙酸磁笨 (iodobenzene diacetate)予以氧化，俾以提供5,7-二曱基[1,2,4] 1376379 三0坐并[l，5-a]°f 咬-2-曱酸（5,7-dimethyl[l,2,4]triazolo[l，5-a] pyrimidine-2-carbaldehyde)。
X HiCOa HjN^NH
具有化學式（11)的化合物（其中R1是如之前所定義的， 而R2是一被選擇性取代的C6-C1()芳基或一被選擇性取代的 4-10員雜環)可從具有化學式（17)的化合物，藉由與一適合 的鹼在一適合的溶劑内的反應下而被製得。
該等反應可在一適合的溶劑内使用一適合的鹼來執 10 行。適合的鹼包含，但不限於：碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫 鉀、碳酸氫鈉、氫氧化舒以及氫氧化納。可被使用的溶劑 包含，但不限於：曱醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、乙腈以 及DMF，或它們的一個混合物。額外地，若有需要的話， 水可被使用以作為一共-溶劑。這些反應可在一落在大約〇 15 °C至大約150°C的溫度下被執行。一鹼或一鹼組合、一溶劑 或一溶劑組合以及反應溫度之特定的選擇會依據所使用的 ⑧ 150 特定起始物質而定，而該等選擇是落在一熟習此藝者的知 識範圍内’並且可在無須過度實驗下被做出。 具有化學式（17)的化合物（其中R1是如之前所定義的， 而R2是一被選擇性取代的C6-C1()芳基或一被選擇性取代的 4-1〇員雜環)可從具有化學式（18)的化合物藉由在一催化劑 的存在下與一還原劑的反應而被製得。
(18) (17) 這些反應典型地是在一金屬催化劑（諸如一鈀催化 幻）、還原劑（諸如氫)的存在下，以及在一溶劑内被執行。 1〇再者’視基質、催化劑、還原劑以及溶劑而定，這些反應 可在一落在大約25°C至大約15(TC的溫度下被執行》可用於 s玄等反應的催化劑包含’但不限於：碳上鈀(Pd on carbon) (例如 ’ 5% w/w和 10% w/w)、碳上鉑（pt on carbon)(例如， w/vv和 10% w/w)、氮氧化Ιε和雷氏錄(Raney nickel)。可 15被使用之適合的還原劑包含，但不限於：氫和甲酸銨。當 氣被使用作為還原劑時’有利的是可以至少一大氣壓的氫 氣來力0壓反應容器。可被使用的溶劑包含，但不限於：質 子溶劑’諸如曱醇和乙醇；以及非質子溶劑，諸如乙腈、 DMF、乙酸乙酯、丙酮、氣仿以及二氣甲烧。一催化劑、 20還原劑、溶劑以及溫度之特定的選擇將依據所使用的特定 反應物而定，而該等選擇是落在一熟習此藝者的知識範圍 ⑧ 151 内’並且可在無須過度實驗下被做出。 具有化學式（18)的化合物（其中R1是如之前所定羲 而R2是一被選擇性取代的CVCl()芳基或一被選擇性取的， 4-10員雜環)可從具有化學式（19)的化合物，藉由在代的 的催化劑存在下與一具有化學式(20)的化合物[其中长2^合 被選擇性取代的(VC1(^基或一被選擇性取代 =〜 1〇員雜 環，以及X是一齒素（諸如漠或碘）或-〇s〇2CFs]的反應 ^ 製得。 而被 10
這些反應可使用一具有化學式（19)的化合物、— 學式（20)的化合物、一適合的催化劑以及一適合的麵 具有化 化合物
[諸如碘化銅（I )]而被執行。這些反應亦在一驗(諸如_ I 丙 基胺）的存在下，以及在一溶劑[諸如二甲基甲醯胺(DMF)] 内被執行。視特定的基質、催化劑以及溶劑而定，這些反 15 應可在一落在大約25。(：至大約150°C的溫度下被執行。適合 的催化劑包含，但不限於：PdCl2(PPh3)2、PdCl2以及 Pd(PPh3)4。適合的鹼包含，但不限於：三乙基胺、二乙基 胺以及二甲基異丙基胺。可被使用的溶劑包含，但不限於： 乙腈、二甲基甲醯胺（DMF)、乙酸乙酯、l，2-二氯乙烷以及 20 氣仿。鈀催化劑、鹼、溶劑以及溫度之特定的選擇將依據 所使用的特定基質而定，而該等選擇是落在一熟習此藝者 152 ⑧ 的知識範圍内，並且 J在無須過度實驗下被做出。 '有化學式(2G)的化合物[其中y是—被選擇性取代的 今1〇芳基或一被選擇性取代的4-10員雜環，而X是一函素 (諸如/臭或碘)或-〇S〇2CF3]是商業上可取得的，或可使用那 些具有本技藝中的通常技術者所知的方法來製備。 具有化學式（19)的化合物（其中Ri是如之前所定義的） 可從具有化學式（21)的化合物（其中R】是如之前所定義 的），使用會切斷化學式(21)化合物中的矽烷基基團之一適 合的試劑或試劑組合而被製得。
10 會切斷化學式（21)化合物中的矽烷基基團之適合的試 劑或試劑組合包含，但不限於··強鹼，諸如氫氧化鈉和氫 氧化鉀；以及氟離子（F_)。適合的氟離子源包含，但不限 於：氟化銨鹽類，諸如四丁基氟化錢。這些反應可在不會 15干擾所欲的化學反應之一溶劑或一溶劑混合物中被執行。 適合的溶劑包含’但不限於：乙酸乙酯、乙酸異丁基醋、 乙酸異丙基酯、乙酸正丁基酯、甲基異丁基酮、二甲氧基 乙烷'二異丙基醚、氯苯、二甲基曱醯胺、二甲基乙醯胺、 丙腈、丁腈、特戊醇、乙酸、二乙基醚、曱基-特丁基醚、 2〇 一本基驗、P基本基鍵、四氣。夫喃、2-曱基四氮σ夫喃、 二噚烷、戊烷、己烷、庚烷、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、 1376379
烷、乙腈、苄腈、丙酮、2-丁_、苯、甲笨、笨甲醚、二 甲笨以及啦啶，或上述溶劑的任何混合物。額外地，水可 被使用以作為一共-溶劑，設若它將不會干擾所欲的轉化反 應。最後，該等反應可在一落在大約〇°c至大約1〇(rc的範 園（或在大約0°C至大約75°C的範圍，或在大約〇。〇至大約50 °C的範圍，或在大約25°C至大約5〇°C的範圍）的溫度下被執 行。一去保護試劑或試劑組合、溶劑以及溫度之特定的選 擇是落在一熟習此藝者的知識範圍内，並且可在無須過度 實驗下被做出。 具有化學式（21)的化合物（其中R1是如之前所定義的） 可從具有化學式（22)的化合物（其中R1是如之前所定義的） 藉由與2,2,6-三甲基-[1,3]-戴奥辛-4-酮的反應而被製得。
這些反應可在會將2,2,6-三甲基-[1,3]-戴奥辛-4-酮去 質子的鹼之存在下被執行。適合的鹼包含，但不限於：二 異丙基胺鋰、特丁基鋰以及正丁基鋰。諸如二異丙基胺鋰 的鹼可藉由使用二異丙基胺和一烷基鋰試劑（諸如特丁基 鋰或正丁基鋰）的反應而在原位被生成，且可在無須分離或 進一步純化之下被使用。這些反應可在一不會干擾所欲的 化學反應的溶劑内被執行。適合的溶劑包含，但不限於： 非質子溶劑，諸如二乙基醚、甲基特丁基醚以及四氫吱喃。 154 ⑧ 1376379
最後，這些反應可在一落在大約-78°C至大約環溫或室溫的 範圍（或在大約-78°C至大約〇°C的範圍，或在大約-78°C至大 約-30°C的範圍）的溫度下被執行。一特定的鹼、溶劑以及溫 度的選擇是落在一熟習此藝者的知識範圍内，並且可在無 須過度實驗下被做出。 具有化學式（22)的化合物（其中R1是如之前所定義的） 是商業上可取得的，或可使用那些具有本技藝中的通常技 術者所知的方法（諸如那些被發現於Journal of Organic Cl^emicstry，1984, 4786-4800之中者）來製備。 該等具有化學式(4)的化合物可藉由一為立體異構性上 富含的具有化學式（11)的化合物與一具有化學式（12)的化 合物的反應而呈立體異構性上富含的形式被製得。
這些反應通常是在一還原劑（諸如一硼烷源或氫）的存 在下，在適合的催化劑之存在下被執行。適合的硼烷源包 含，但不限於：硼烷-三甲基胺複合物、硼烷-二甲基胺複合 物、硼烷特丁基胺複合物以及硼烷-吡啶複合物。供使用在 一還原劑（諸如氫）的存在下之適合的催化劑包含，但不限 於：鎳、鈀、铑以及釕。再者，該等反應是在不會干擾所 欲的化學反應之一溶劑或一溶劑混合物中被執行。再者， 適合的溶劑包含那些是為那些熟習此藝者所知是可與反應 條件相容者，並且包含：烷基酯和芳基酯，烷基、雜環與 155 ⑧ 1376379
芳基_，烴，烧基和芳基醇，烧基和芳基鹵化化合物，烧 基和芳基牘，烷基和芳基酮，以及非-質子雜環溶劑。例如， 適合的溶劑包含，但不限於：乙酸乙酯、乙酸異丁基酯' 乙酸異丙基酯、乙酸正丁基酯、甲基異丁基酮、二曱氧基 5 乙烷、二異丙基醚、氣苯、二曱基甲醯胺、二曱基乙醯胺、 丙腈、丁腈、特戊醇、乙酸、二乙基醚、曱基-特丁基醚、 二苯基醚、甲基苯基醚、四氫。夫喃、2-甲基四氫。夫喃、1,4-二D号烧、戊烧、己烧、庚烧、曱醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、 特丁基醇、正丁醇、2-丁醇、二氣甲烷、氣仿、1,2-二氣乙 10 烷、乙腈、窄腈、苯、甲苯、苯曱醚、二甲苯以及吡啶， 或上述溶劑的任何混合物。額外地，水可被使用以作為一 共-溶劑，設若它不會干擾所欲的轉化反應。最後，該等反 應可在一落在大約0°C至大約75°c的範圍（較佳為落在大約 0°C至大約32°C的範圍，更佳為落在室溫或環溫）的溫度下 15 被執行。一特定的還原劑、溶劑以及溫度的選擇會視數種 因素而定，包含，但不限於：特定的反應物的身分以及存 在於該等反應物内的官能基團。該等選擇是落在一熟習此 藝者的知識範圍内，並且可在無須過度實驗下被做出。 具有化學式（9)的化合物（其中R1、R2和R8是如之前所定 20 義的）可在一催化劑的存在下，從具有化學式（8)的化合物 (其中R1、R2和R8是如之前所定義的）與一還原劑來製備。
156 適合供這個反應之用的還原劑是為那些能夠將氫(H2) 轉移至烯，俾以提供所欲的烷，化合物(9h適合的還原劑 包含，但不限於：氫氣'甲酸以及曱酸鹽類（諸如甲酸敍）。 當氫氣被使用作為還原劑時，反應容器通常是被加壓以氫 氣。適合供這個反應之用的催化劑包含那些能夠在上述之 適合的還原劑的存在下將化合物（8)中的烯還原以提供烷(9) 者。適合的催化劑包含，但不限於：Pd(0)、Pt(0)以及Ni(0)。 這些催化劑可以從可為更為儲存-安定的（shelf-stable) 適合的預-催化劑而在原位被製得。適合的預-催化劑包含， 但不限於：碳上鈀（例如，5 w/w%和10 w/w%)、PdCl2、
Pd(OH)2、PdCl2(PPh3)2、Pd(PPh3)4、PtCl2、Pt(OH)2以及雷 氏銻。再者，這些反應可在不會干擾所欲的化學反應之一 ’容劑或一溶劑混合物中被執行。適合的溶劑包含，但不限 於·燒基酯和芳基酯’烧基、雜環與芳基醚’烴’烧基和 芳基醇’烷基和芳基鹵化化合物，烷基和芳基腈，烷基和 芳基酿），以及非_質子雜環溶劑。例如，適合的溶劑包括， 但不限於：乙酸乙酯、乙酸異丁基酯、乙酸異丙基酯、乙 酉文正丁基酯、甲基異丁基酮、二曱氧基乙烷、二異丙基醚、 氯笨、二甲基甲醯胺、二曱基乙醯胺、丙腈、丁腈、特戊 醇乙酸'二乙基_、甲基-特丁基醚、二苯基醚、甲基苯 基喊、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、L4·二哼烷、戊烷、己 院、庚烷、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、特丁基醇、正丁 醇、2-丁醇、二氣曱烷、氯仿、1>2_二氣乙烷、乙腈、苄腈、 丙綱、2-丁酮、苯、曱苯、苯曱謎、二曱苯以及°比咬’或 1376379 上述溶劑的任何混合物》額外地，水可被使用以作為一共_ 溶劑’設若它將不會干擾所欲的轉化反應。最後，該等反 應可在一落在大約〇°C至大約1 〇〇°c的範圍（或在大約〇。〇至 大約75°C的範圍，或在大約〇r至大約50*t的範圍，或在大 5約25°C至大約50°C的範圍）的溫度下被執行。一特定的還原 劑、催化劑、溶劑以及溫度的選擇會視數種因素而定，包 含’但不限於：特定的反應物的身分以及存在於該等反應 物内的官能基團。該等選擇是落在一熟習此藝者的知識範 圍内’並且可在無須過度實驗下被做出。 10 具有化學式（8)的化合物（其中R1、R2和R8是如之前所定 義的）可從具有化學式⑺的化合物（其中R1和R8是如之前所 定義的），藉由在一適合的催化劑的存在下與一具有化學式 (6)的化合物(其中X是一鹵素或-OS〇2CF3，而R2是如之前所 定義的）之反應而被製得。
⑺ ⑼ (8) 這些反應可在一在化學上以及催化性上能勝任於執行 一所謂的海克類型反應的催化劑之存在下被執行。適合的 催化劑包括被結合或未被結合至一合適數量的配位子之 Pd(0)物種。該等催化劑可在一適合的配位子的存在下從— 20 安定的預-催化劑而被在原位生成。適合的預-催化劑包括， 但不限於：PdC】2、PdC丨2(PPh3)2以及Pd(PPh3)4。
被使用在這些反應中的催化劑或預-催化劑的數量I
158 據特&的反應基質、反應要餘行的溫度以及反應要被 /丁的'谷劑而定。催化劑負載可為落在大約0.01 mol% (以 °物(7)或⑹的數量為基礎)至大約99 mol%的範圍，或在 大’勺〇·〇1 mol%至大約5〇m〇1%的範圍，或在大約〇〇1咖1% 九約25 mol%的範圍，或在大約〇 〇i 至大約祕 的範圍，或在大約0 01 mol%至大約5 m〇l%的範圍 。這些反 應亦可在-臉的存在下被執行。適合的驗包含 ，但不限於： 10 有機驗#如二乙基胺和乙酸納；以及無機驗，諸如碳酸 納石反西文氫納、兔酸奸、碳酸氫卸以及碳酸铯。這些反應 可在-不會干擾所欲的化學反應的溶劑中被執行。適合的 溶劑包括，但不限於：〔酸乙醋、乙酸異丁基1旨、乙酸異 丙基酯、乙酸正丁基酯、甲基異丁基酮、二曱氧基乙烷、 異丙基_氣笨、二甲基曱醯胺、二曱基乙Si胺、丙腊、 丁赌特戊醇、乙g《、二乙基醚、甲基特丁基鱗、二苯基 15 醚、甲基苯基醚、四氫呋喃、2甲基四氫呋喃、“二噚烷、 戍展》、己炫(、庚;)^、审齡 ^ 甲％、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、特丁基 20 醇、正丁醇、2-丁醇、二氣甲炫、氣仿、U-二氣乙烧、乙 猜4腈' 丙酮、2_ 丁綱、苯 '甲笨、苯甲縫、二甲苯以 及t定’或上述溶_任何混合物。額外地，水可被使用 ',為'合J叹右它不會干擾所欲的轉化反應。最 後^ 反應可在-落在大約〇。〇至大約的範圍（或在 大、勺25C至大約15〇c的範圍，或在大約25〇c至大約1〇〇。匚 的範圍）的溫度下被執行〜催化劑、驗、溶劑以及溫度之 特定的選肢落在-_此藝者的知誠^可在無 1376379 須過度實驗下被做出。 具有化學式（6)的化合物（其中X是一卤素或 -0S02CF3，而R2是如之前所定義的）是商業上可取得的，或 可依據那些具有本技藝中的通常技術者所知的方法來製 5 備。 具有化學式（7)的化合物（其中R1和R8是如之前所定義 的）可從具有化學式（13)的化合物（其中R1是如之前所定義 的），藉由與一具有化學式（14)的化合物（其中R8是CrC6烷基) 的反應而被製得。 10 〇 〇 H2C-55i^R1 + H3C^OR8 (13) (14)
這些反應可在一能夠將具有化學式（14)的化合物去質 子之適當驗性化合物的存在下被執行。適合的驗包含，但 不限於：六甲基二矽烷基疊氮化鋰(LiHMDS)和二異丙基胺 鋰(LDA)。再者，這些反應可在一不會干擾所欲的化學反應 15 的溶劑中被執行。適合的溶劑包含，但不限於：二甲氧基 乙烷、二異丙基醚'氯苯、二曱基曱醯胺、二甲基乙醯胺、 丙腈、丁腈、特戊醇、乙酸、二乙基醚、甲基-特丁基醚、 二苯基醚、f基苯基醚、四氫呋喃、2-曱基四氫呋喃、1,4-二。号烷、戊烷、己烷、庚烷、苯、曱笨、苯曱醚、二曱苯 20 以及吡啶，或上述溶劑的任何混合物。最後，這些反應可 在一落在大約-78°C至大約25°C的範圍（或在大約-78°C至大 約〇°C的範圍）的溫度下被執行。一鹼、溶劑以及溫度之特 160 1376379 定的選擇是落在一熟習此藝者的知識範圍内，且可在無須 過度實驗下被做出。 具有化學式（7)的化合物（其中R1是如之前所定義的，而 R8是氫）可從一具有化學式⑺的消旋性或在S3 5 (化合物（其中R1是如之前所定義的，而R8是氫）， 藉由：a)與一掌性、非-消旋性鹼反應，俾以提供一由非鏡 像異構性鹽類所構成的混合物；b)將該等非鏡像異構性鹽 類彼此分開；以及3)藉由與一適合的酸性化合物的反應來 進行化學式(7)的化合物的轉化反應，而呈立體異構性上富 10 含的形式被製得。適合的掌性、非-消旋性鹼包含掌性、非 -消旋性鹼胺。有用的掌性、非-消旋性鹼包含，但不限於： (S)-l，2,3,4-四氫-1-萘胺、（R)-l，2,3,4-四氫-1-萘胺、 (S)-(-)-l-(2-萘基）乙基胺、（R)-(-)-l-(2-萘基）乙基胺、 (lR,2S)-(-)-去甲麻黃、（lS,2R)-(-)-去甲麻黃。這些反應可 15 在一不會干擾所欲的化學反應的溶劑中被執行。適合的溶 劑包含，但不限於：乙酸乙酯、乙酸異丁基酯、乙酸異丙 基酯、乙酸正丁基酯、甲基異丁基酮、二曱氧基乙烷、二 異丙基醚、氣苯、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、丙腈、 丁腈、特戊醇、乙酸、二乙基醚、曱基-特丁基醚、二苯基 20 醚、甲基苯基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二。号烷、 戊烧、己烧、庚燒、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、特丁基 醇、正丁醇、2-丁醇、二氣曱烷、氣仿、1,2-二氣乙烷、乙 腈、苄腈、丙酮、2-丁酮、苯、甲苯、苯曱醚、二曱苯以 及吡啶，或上述溶劑的任何混合物。額外地，水可被使用 161 1376379 以作為一共-溶劑，設若它不會干擾所欲的轉化反應。最 後，這些反應可在一落在大約0°C至大約150°C的範圍（或在 大約25°C至大約150°C的範圍，或在大約25°C至大約100°C 的範圍，或在環溫）的溫度下被執行。該溶劑可被選擇，藉 5 此，該等非鏡像異構性鹽類之一者看得出是可溶於該溶劑 内，而另一種非鏡像異構性鹽類看得出是不會溶於該溶劑 内。該一溶解度上的差異可被使用，俾以藉由一種呈立體 異構性上富含的形式之非鏡像異構性鹽類的沉澱來影響非 鏡像異構性鹽類的彼此分開。在實質上一種非鏡像異構性 10 鹽類的沉澱之後，該鹽的立體異構性純度可藉由從一合適 的溶劑或溶劑混合物之重複再結晶（repeated recrystalization)而被進一步被提高。一立體異構性上富含的 非鏡像異構性鹽類的轉化可藉由該鹽與一適合的酸性化合 物的反應而被執行。適合的酸包含，但不限於：無機酸(諸 15 如氫氣酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸與磷酸）以及有機 酸(諸如乙酸、曱酸與檸檬酸）。 另擇地，該具有化學式7的化合物（其中R1是如之前所 定義的，而R8是氫)可藉由與一掌性、非消旋性醇的反應， 俾以提供一由非鏡像異構酯所構成的混合物，而呈立體異 20 構性上富含的形式被獲得。該等非鏡像異構酯可藉由具有 化學式（7)的化合物與所欲的醇在一適合的活化劑或活化劑 混合物的存在下之反應而被獲得。適合的活化劑包含，但 不限於：碳化二亞胺（carbodiimide)(諸如二乙基碳化二亞 胺）、二乙基重氮二缓酸醋（diethyldiazodic.arboxylate)、亞硫 162 1376379 醯氣、光氣以及三光氣。所欲的掌性、非消旋性醇與被活 化的具有化學式(7)的化合物之反應可在一適合的验的存在 下被執行。適合的鹼包含，但不限於：有機鹼，諸如三乙 基胺、二乙基異丙基胺、吡啶以及4,4-N，N-二甲基胺基吡 5 啶。一旦被獲得，具有化學式（7)的非鏡像異構酯化合物可 使用那些具有本技藝中的通常技術者所知的方法（包括，但 不限於，層析法和分級結晶）而被彼此分開。一適合的掌 性、非消旋性醇以及用於非鏡像異構酯混合物的分離之條 件的選擇是落在一熟習此藝者的知識範圍内，且可在無須 10 過度實驗下被做出。 具有化學式（14)的化合物是商業上可取得的，或可使用 那些具有本技藝中的通常技術者所知的方法來製備。 具有化學式（13)的化合物（其中R1是如之前所定義的） 可從具有化學式（15)的化合物（其中R]是如之前所定義的， 15 而R1G是一適合的離去基團）與一具有化學式（16)的化合物 [其中Μ是一能夠將化合物（16)的乙烯基基團轉移給具有化 學式（15)的化合物的基團]而被製備。 〇 〇 闩1人彳〇 + HaC^M -R1^>^CH2 (15) (16) (13) 這些反應可利用一具有化學式（16)的化合物（其中Μ是 20 —鎂衍生物，諸如氣化鎂或溴化鎂）與一具有化學式（15)的 化合物（其中R1Q是一-N(OCH3)CH3基團）而被執行。這些反 應可在一不會干擾所欲的化學反應的非質子溶劑中被執 行。適合的溶劑包含，但不限於：二乙基醚、特丁基曱基 163 1376379 醚、二異丙基醚以及四氫呋喃。再者，該等反應可在一落 在大約_78 C至大約25。(：的範圍（或在大約-78eC至大約Ot 的！已圍）的溫度下被執行。一特定的溶劑和溫度的選擇是落 在一热習此藝>的知識範圍内，且可在無須過度實驗下被 5 做出。 另擇地’具有化學式（13)的化合物可藉由具有化學式 (15) 的化5物[其中是如之前所定義的，而是一適合的 離去基團（諸如氯根)]與一具有化學式（16)的化合物[其中Μ 是一適合的基團’諸如-Si(CH3)3]的反應而被製得。該具有 10化學式（15)的化合物(其中r】0是一適合的離去基團，諸如氣 根）可從具有化學式（15)的化合物（其中Rio是_〇H)，藉由與 一活化劑的反應而被製得。適合的活化劑包括，但不限於： 草醯氣、亞硫醯氯、光氣以及三光氣。這些反應可在—不 會干擾所欲的化學反應的溶劑中被執行。適合的溶劑包 15括’但不限於：非質子溶劑，諸如二氯甲烷、氣仿' i，2_ 二氯乙烷以及N，N-二曱基甲醯胺〇DMF)。該具有化學式（15) 的化合物（其中R10是一適合的離去基團，諸如氯)與化學式 (16) 的化合物[其中μ是一適合的基團諸如-Si(CH3)3]的反應 可在一不會干擾所欲的化學反應的溶劑中被$行。適合的 20 溶劑包含’但不限於：非質子溶劑，諸如二氣甲烷、氯仿、 1，2-二氣乙烷以及n，N-二甲基甲醯胺(DMF)。再者，該等反 應可在一路易士酸的存在下而被執行，俾以協助將該離去 基團替換為乙稀基基團。合適的路易士酸包含，但不限於： 氣化鋁、氣化錫（IV)、氣化錫（Π)以及四氣化鈦。一特別的 164 路易士酸所需要的數量可在大約1 mol%至大約125 mol%之 間變化’並依據被使用的路易士酸的身分、反應參與物的 身分、被使用的溶劑以及反應被執行的溫度而定。最後， 這些反應可在一落在大約-78°C至大約100°C的範圍（或在大 5約_78°C至大約25°C的範圍，或較佳為落在大約-78t至大約 °C的範圍）的溫度下被執行。 具有化學式（15)的化合物（其中1^是-叫0(：113)(^3基團） 可從具有化學式（15)的化合物（其中R]Q是一適合的離去基 團，諸如-C1)，藉由與Ν,Ο-二曱基經胺 10 (Ν,Ο-dimethylhydroxylamine)的反應而被製得。這些反應是 在一適合的鹼的存在下被執行。適合的驗包含，但不限於： 有機鹼（諸如三乙基胺、吡啶以及N，N-4-二甲基胺基π比啶） 以及無機鹼(諸如碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫釺以 及碳酸絶）。再者，這些反應可在一不會干擾所欲的化學反 15 應的溶劑中被執行。適合的溶劑包含，但不限於：乙酸乙 醋、乙酸異丁基酯、乙酸異丙基酯、乙酸正丁基酯、曱基 異丁基酮、二曱氧基乙烷、二異丙基醚、氯苯、二甲基甲 酿胺、二甲基乙醯胺、丙腈、丁腈、特戊醇、乙酸、二乙 基醚、曱基-特丁基醚、二苯基醚、曱基苯基醚、四氫呋喃、 20 2-曱基四氫呋喃、1，4-二。号烷、戊烷、己烷、庚烷、二氯甲 院、氣仿、1，2-二氯乙烷、乙腈、苄腈 '丙酮、2-丁明、苯、 曱笨、苯甲醚、二甲苯以及吡啶，或上述溶劑的任何混合 物。額外地’水可被使用以作為一共-溶劑’設若它不會干 擾所欲的轉化反應。 ⑧ 165 1376379 具有化學式（15)的化合物（其中R1()是-OH)是商業上可 取得的，或可藉由那些具有本技藝中的通常技術者所知的 方法來製備。 具有化學式（16)的化合物（其中Μ是一鎂衍生物，諸如 5 -MgBr或-MgCl)是商業上可取得的，或可從具有化學式（16) 的化合物（其中Μ是一齒素，較佳為溴或碘），藉由與一適合 的鎂試劑的反應而被製得。適合的鎂試劑包括，但不限於： 鎂（0)以及芮克鎂。這些試劑通常是在反應混合物内被在原 位形成，且被使用而無須分離或進一步純化。 10 具有化學式（16)的化合物[其中Μ是-Si(CH3)3]是商業上 可取得的，或可從具有化學式（16)的化合物[其中Μ是一鎂 衍生物，諸如-MgBr或-MgCl]，藉由與XSi(CH3)3(其中X是 氣、溴或碘)的反應而被製得。這些化合物通常是在反應混 合物中被在原位形成，且被使用而無須分離或進一步純化。 15 下面的實施例是要用來例示說明本發明的特定具體 例，而不被意欲會以任何方法來限制它的範疇。 除非另有指明，被使用在說明書和申請專利範圍中的 所有表示成份的數量、性質（諸如分子量、反應條件等等） 的數目，應予瞭解的是，它們在所有狀況下會為術語“大約” 20 所修飾。因此，除非另有指明， 被描述於下面的說明書以及隨文檢附的申請專利範圍 内的數目參數是為近似值，它們可依據企求能為本發明所 獲得的所欲性質而變化。最少，且非作為一用以限制本案 申請專利範圍的範疇之一均等論的適用之企圖，各個數目 166 參數應該至少根據被報導的明顯數字的數目以及藉由應用 尋常的化整技術(ordinary rounding techniques)來作解釋。 實施例 在以下描述的實施例中，除非另有指明，所有在下列 描述的溫度是呈攝氏度數(°C)’以及所有的部分和百分比是 以重量計，除非另有指明。 各種不同的起始物以及其它試劑是購自於商業上的供 應商’諸如Aldrich Chemical Company或Lancaster Synthesis Ltd. ’且在未作進一步純化下被使用，除非另有指明。 被描述於下的反應是在氮氣、氬氣之一正壓下或利用 一乾燥管（drying tube) ’在環溫（除非另有予以敘述)下，於 無水溶劑中被執行。分析用薄層層析法是在以玻璃_為底的 矽膠60°F 254平板(Analtech (0.25mm))上被進行，並以適合 的溶劑比例（v/v)予以洗提。反應是藉由高壓液相層析 (HPLC)或薄層層析法(TLC)來作分析，並藉由以起始物的消 耗所為判斷來予以終止。TLC板是藉由UV、磷鉬酸染色或 碘染色來作視覺觀察。 W-NMR光譜是在一個於3〇〇 MHz或400 MHz下操作的 Bruker儀器上作記錄，而i3c_nmr光譜是在75 MHz作記 錄。NMR光譜是有如DMSO-d64CDCl3溶液而被獲得(被報 導為 ppm)，使用氣仿（7.25 ppm 和 77.00 ppm)或 DMS0-d6 (2.50 ppm和39.52 ppm)作為參考標準。其它的NMR溶劑依 照品要而被使用。當波峰多重度(peak mukiphcihes)被記錄 時’下列縮寫被使用：s=單線(Sing】et)、d=雙線(d〇ub]let)、 t=三線(triplet)、m=多重線(multiplet)、br=致寬(broadened)、 雙線雙合(doublet of doublets)、dt=三線雙合(doublet of triplets) 〇偶合常數，當被給予時，是被記錄為赫（Hertz) 〇 紅外線光譜是有如純油 '有如KBr丸粒(kBr pellets)或 有如CDC13溶液，在一Perkin-Elmer FT-IR Spectrometer上被 記錄，且當被記錄時是呈波數(wavenumber)(cm-〗）。質量光 譜是使用LC/MS或APCI而被獲得。所有的熔點是未修正的。 所有的最終產物具有超過95%的純度（藉由HPLC，在 220 nm和254 nm的波長下）。 在下面的實施例和製備中，“Et”意指乙基、“Ac”意指 乙醯基、“Me”意指甲基、“Ph”意指苯基、“(PhO)2POCl”意 指氣二苯基填酸1旨（〇111〇1：〇£1丨卩1^11)^11〇8卩1'^6)、“11(1!1”意指氫 氣酸、“EtOAc”意指乙酸乙酯、“Na2C03”意指碳酸鈉、 “NaOH”意指氫氧化鈉、“NaCl”意指氣化鈉、“NEt3”意指三 乙基胺、“THF”意指四氫呋喃、“DIC”意指二異丙基碳化二 亞胺（diisopropylcarbodiimide)、“HOBt”意指經基苯并三。坐 (hydroxyl benzotriazole)、“H20”意指水、“NaHC03”意指碳 酸氫鈉、“K2C〇3”意指碳酸鉀、“MeOH”意指甲醇' “i-Pr〇Ac” 意指乙酸異丙基酯、“MgS04”意指硫酸鎂、“DMSO”意指二 甲亞飆、“AcCl”意指乙醯氣、“CH；2C]2，，意指二氣甲烷、 “METB”意指曱基特丁基醚、“DMF，意指二甲基曱醯胺、 “SOCl2”意指亞硫醯氯、“H3P04”意指磷酸、“CH3S03H”意 指甲石美酸、“Ac20”意指乙酸酐、“CH3CN”意指乙腈、“KOH” 意指氫氧化鉀、“CDI”意指羰基二咪唑（carbonyl 1376379 diimidazole)、“DABCO” 意指 1,4-二氮雙環[2.2.2]辛烷、“IPE” 意指異丙基醚、“MTBE”意指曱基特丁基醚、“Et20”意指二 乙基醚、“Na2S04”意指硫酸鈉、“NBS”意指N-溴琥珀醯亞 胺、“TEA”意指三乙基胺、“DCM”意指二氯甲烷' “TGAB” 5 意指溴化四丁基銨、‘ΉΜΡΑ”意指六甲基磷酸三胺 (hexamethylphosphoramide)、“NMP” 意指 1-曱基-2-口比洛咬 鲖、“DMAC”意指Ν,Ν-二甲基乙醯胺、“h”意指小時、“min” 意指分鐘、“mol”意指莫耳，以及“rt”意指室溫。 合成途徑1: Sonogashira途徑
實施例A(l): 6-環戊基-3-[(5,7-二曱基[1，2,4]三唑并[l，5-fl] 嘴咬-2-基）甲基]-6-[2-(5-乙基-4-經基-2-丙氧基苯基）乙 基]·4-經基-5,6·二氮-·2·ίί-β底喝-2-闕
169 5,7-二甲基[1，2,4]三唑并[1，5-α]嘧啶_2·曱醛(〇_24 g，1.4 mmol，得自下面的步驟8)被加入至一配於MeOH (15mL)内 的6-環戊基-6-[2-(5-乙基-4-羥基-2-丙氧基-苯基)·乙基]-二 氫-哌喃-2,4-二酮（0‘45 g，1.2mmo卜得自下面的步驟5)的溶 液内。反應混合物被授拌歷時15分鐘並接而以棚烧_二曱基 胺複合物（100 mg, 1.7 mmol)予以處理。在15小時之後，反 應混合物經由一玻璃熔塊(Slass frit)予以過濾，以MeOH清 洗。濾液被濃縮至一黃色油。藉由預備型HPLC的純化提供 一有如白色粉末的產物（230 mg，36%)。iji-NMR (400MHz, DMS〇-d6)： δ 0.84 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 0.92 (t, J=7.6 Hz, 3 H), j 32-1.69 (m, 10 H), 1.82 (m, 1 H), 1.96 (m, 1 H), 2.28-2.47 11 H), 2.49 (d, J=17.5 Hz, 1 H), 2.67 (d, J=17.5 Hz, 1 H), 3.61-3.73 (m, 4 H), 6.26 (s, 1 H), 6.63 (s, 1 H), 6.95 (s, 1 H), 8.87 (s, 1 H), 10.72(s, 1 H)。對於C31H40N4O5的分析計算值： C，67.86; H，7.25; N, 10.21。發現值：C, 67.69; H，7.40; N, 10.04。 步·驟1: 2-乙基-5-丙氧基-盼
石炭酸鉀(54 g, 0.39 mol)繼而為1-峨丙统（11_5 mL，0.12 m〇l)被加入至一配於DMF (150 mL)的2’4’-二羥基苯乙酮 (20g, 0.13 mol)的溶液内。混合物被攪拌歷時5小時並接而 被分配於Ηβ和EtOAc之間。有機層以飽和的NaHC〇3、鹽 水(brine)予以清洗，於NaAO4上予以乾燥’並被激縮至一 透明油（21.1 g, 91%)。 該油被溶於MeOH (100 mL)中，以10wt% Pd/C (6 g, Degussa形式)予以處理，並在一個H2的氣圈（balloon)下被授 拌歷時24小時。反應混合物經由一石夕藻土墊(pad of celite) 予以過濾，以EtOAc清洗。濾液被濃縮並藉由閃蒸管柱層析 法(0%至20% EtOAc，配於己烷内）予以純化，俾以提供〜 橙黃色油（15g，93%)。屯氺]\411 (400 MHz，CDC13): δ 1.01 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.20 (t, J=7.6 Hz, 3H), 1.78 (m, 2 H), 2.56 (q> J=7.6 Hz, 2 H), 3.86 (t, J=6.8 Hz, 2 H), 4.90 (s, 1 H), 6.37 (d J=2.5 Hz, 1 H), 6.44 (dd, J=8.1, 2.5 Hz, 1 H), 7.01 (d, J=g 3 Hz, 1 H)。 步驟2: 2-苄氧基-1-乙基-4-丙氧基-苯
碳酸鉀(17.8 g, 0.13 mol)繼而為溴化笨(5_12 mL, 429 mmol)被加入至一配於DMF (60 mL)的2-乙基-5-丙氧基_龄 (7.74 g, 42.9 mmol)的溶液内。混合物在45°C被檀拌歷時15 小時並接而被分配於ΗζΟ以及EtOAc之間。有機層以m HC1、鹽水予以清洗，於NaJO4上予以乾燥並將之濃縮至— 褐色油（21‘1 g，91%)。藉由閃蒸管柱層析法（〇%至2〇% EtOAc ’配於己烧内）的純化提供有如一透明油的產物（6 1 ^ 55%) 〇 'H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.02 (t, J=7.6 Hz, 3 H) 1.19 (t, J=7.6 Hz, 3 H), 1.78 (q, J=7.6 Hz, 2 H), 2.63 (q
(dd, J=8.1, 2.3Hz, 1 H), 6.51 (dd, J=2.3 Hz, 1 H), 7.05 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.31 (m, 1 H), 7.38 (m, 2 H) , 7.44 (m, 2 H) 〇 步驟3: 1-苄氡基-2-乙基·4·蛾-5-丙氧基·苯
一被浴解在CHCI3 (80 mL)的蛾溶液被逐滴地加入至一 配於CHCI3 (20 mL)的2-苄氧基_1_乙基-4-丙氧基-笨（3 g, 11.1 mmol)、三氟乙酸銀(2 45 g，u」mm〇1)所構成的攪拌 混合物内。在完全加入之後，反應混合物被攪拌歷時1小 時。混合物經由一矽藻土墊予以過濾，以CH2C12清洗。濾 液以飽和的Na2S203、鹽水予以清洗，於Na2S04上予以乾燥 並將之濃縮至一淡黃色固體(4.04 g, 92%)。W-NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.07 (t，J=7.3 Hz, 3 H)，1.17 (t，J=7.6 Hz，3 H), 1.81 (m, 2 H), 2.59 (q, J=7.6 Hz, 2 H), 3.90 (t, J=6.3 Hz, 2 H), 5.05(s, 2 H), 6.43 (s, 1 H), 7.31-7.45 (m, 5 H), 7.49 9s, 1H)。 步驟4: 6-[2-環戊基-4-(5-乙基-4-羥基-2-丙氧基-苯基)-2·經 基-丁基]-2,2-二甲基-[1,3]戴奧辛-4-酮
一配於二異丙基胺（12 mL)和DMF (12 mL)内的含有卜 苄氧基-2-乙基-4-蛾-5-丙氧基-苯(4.0 g, 10.1 mmol)、6-(2- 1376379
環戊基-2-羥基丁-3-炔基）-2,2-二甲基戴奧辛-4-飼 (2.42 g, 19.2 mmol,得自下面的步驟 11)、PdCl2(PPh3)2 (0.26 g, 4 mol%)以及Cul (53 mg, 3 mol%)的混合物在9〇°C下被加 熱歷時90分鐘。反應混合物被冷卻至室溫並被分配於in HC1和EtOAc之間。有機層以鹽水予以清洗，於Na2S〇4上予 以乾燥並將之濃縮至一黑色油。閃蒸管柱層析法（〇%至 40%EtOAc，配於己烷内）提供一褐色油。 該油被溶在EtOH (30 mL)内，並以Pd(〇H)2 (1 g, 2〇wt%， Degussa形式）予以處理。混合物在一氫氣的氣圈下被攪拌歷 時4小時。反應混合物經由一矽藻土墊予以過濾，以Et〇Ac 清洗。濾液被濃縮至一橙黃色油，並藉由閃蒸管柱層析法 予以純化，俾以提供一有如一黃色固體的產物（〇89 g, 18%) = 'H-NMR (400 MHz, CDC13): δ l.〇3 (t, J=7.3 Hz, 3 Η) 1.20 (t, J—7.6 Hz, 3 H), 1.38-1.86 (br m, 19 H), 2.10 (m 1 H) 2.44-2.65 (m, 6 H), 3.87 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 4.60 (s 1 H) 5.36 (s，1 H), 6.83 (s, 1 H)。 步驟5: 6-環戊基-6-[2-(5-乙基-4-羥基_2_丙氧基苯基)乙 基]-二氫-哌喃-2,4-二酮
曱醇（15 mL)内，以碳酸鉀（0_74 g, 5.4 mmol)予以處理，並 173 1376379 在N2下以及於45°C下予以加熱歷時90分鐘。反應混合物被 分配於H20和IPE之間。水性層係藉由IN HC1而被弄成酸性 並以EtOAc予以萃取。有機層以鹽水予以清洗，於Na2S04 上予以乾燥，並予以濃縮以提供一有如一黃色泡沐體的產 5 物(0.5 g，72%產率）。iH-NMR (400MHz，CDC13): δ 1.02 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.19 (t, J=7.6 Hz, 3 H), 1.41-1.87 (br m, 11 H), 1.95 (m, 1 H), 2.32 (m, 1 H), 2.49-2.80 (m, 6 H), 3.41 (m, 2 H), 3.85 (m, 2 H), 4.62 (s, 1 H), 6.33 (s, 1 H), 6.80 (s, 1 H)。 10 步驟6: (5-胺基-1H-[1，2,4]三唑-3-基)-甲醇
n-NH η〇^Λν/>_ΝΗ2 一乙醇酸溶液(70%，配於水内，70 mL, 805 mmol)被小 心地加入至碳酸氫胺基胍(55.12 g，405 mmol)内❶在起泡退 去之後’濃硝酸(0.5 mL)被加入，而整個反應被迴流歷時40 15 小時。反應被冷卻至5°C歷時30分鐘，而固體被過濾。該等 固體接而以EtOH予以研製（triturated)歷時1小時。產物接而 被過濾並在氮氣下被乾燥(40.36 g，52%產率）。MS (ESI): 115 (M+H)。 步驟7: (5,7-二曱基-[1，2,4]三唑并[1，5·α]嘧啶_2_基)·甲醇
將2,4-戊二酮（5.13 mL, 50mmol)加入至一配於乙酸 (200 mL)内的含有得自上面的步驟6的（5-胺基_1只_[1，2,4]三 174 1376379 °坐-3-基)-甲醇(9.5 g，50 mmol)的游漿（slurry)内。混合物被 加熱至迴流歷時4小時，並接而被冷卻至室溫。產物藉由旋 轉蒸發來移除溶劑而被分離出（8.5 g，95%產率）。MS(ESI): 179 (M+H) 〇 步驟8: 5,7·二甲基[1，2,4]三唑并[1，5·α]嘧啶-2-甲醛
一配於1，2-二氣乙烷(22 mL)内的含有得自上面的步驟 7的（5,7-二甲基-H4]三唑并[υ-α]嘧啶_2_基)-曱醇(〇.3 g， 1.7 mmol)以及IBX (1.4 g，5.0 mmol)的淤漿在80。(：下被攪
拌歷時18小時。反應被冷卻至室溫，並以1〇〇 mLCH2Cl2予 以稀釋。在固體藉由過濾被移除之後，溶劑藉由旋轉蒸發 予以移除，俾以提供一黃色固體。固體藉由閃蒸管柱層析 法予以純化以提供所欲的產物(229 mg，77%產率）。W-NMR (CDC13) δ: 2.27 (s, 3 Η), 2.86 (s, 3 Η), 6.96 (s, 1 Η), 10.24 (s, 1 Η)。 步驟9: 1-環戊基·3-(三曱基矽烷基）丙-2·炔·1·酮
.標題化合物是如下列參考文獻當中所述來製備： 〇/ (9/^amc C/zemmo； 1984，106，4786-4800。 'H-NMR (CDCI3) δ: 0.24 (s, 9 Η), 1.63 (m, 4 Η), 1.90 (m, 4 Η), 2.92 (pentet，1Η，J=7.6 Hz)。 步驟10: 6-[2-環戊基-2-羥基-4-(三甲基矽烷基）丁-3-炔-1- 175 ⑧ 1376379 基]·2,2-二甲基-4H-1，3-戴奥辛-4-酮
ch3 10 一被溶解在THF (100 mL)内的二異丙基胺（3.85 mL， 27.5 mmol)的溶液被冷卻至-78°C，對之予以逐滴地加入 BuLi (11 mL，27.5mmol, 2.5 Μ，配於己烧内）超過 10分鐘。 在這個溫度下攪拌歷時5分鐘之後，混合物被回溫至室溫歷 時5分鐘，接而冷卻回_78°C，對之予以逐滴地加入2,2,6-三 曱基-[1，3]戴奥辛-4-酮(3.6 mL，27.5 mmol)超過5分鐘，接而 在-78°C下予以攪拌一額外的30分鐘。對這個溶液予以加入 1-環戊基-3-(三甲基矽烷基）丙-2-炔-1-酮(4.85 g, 25 mmQl 得自步驟9)超過5分鐘。所形成的混合物在-78°C下予以， 歷時1小時’接而被緩慢地回溫至-30°C，並以〇.5 予以驟冷（quenched)。混合物以醚予以稀釋，並 NaHC03、鹽水予以清洗，於MgS〇4上予以乾燥 丁以濃 縮以提供被污染以未反應的2,2,6-三曱基-[U]戴奥辛 的粗產物(9.4 g)。ESIMS (M+Na+): 359.1。 步驟11: 6-(2-環戊基-2-羥基丁-3-炔基)-2,2·二甲基_4H 戴奥辛-4-網 醆 以
N 15 1,3-
一被溶解在MeOH(75 mL)的含有粗製的6_[厶琿 -2-輕基-4-(三甲基石夕烧基）丁 _3·炔小基·|_2 土 ，2'二甲基 176 20 -4H-1，3-戴奥辛·4-_(25 mm〇1)、氣化绝(7 6 g，5〇 丽⑷的 溶液被授拌過夜。溶劑被移除，而殘餘物以EtOAc予以稀 釋’以0.5 N檸檬酸、丨N NaHC〇3、鹽料以清洗，於啦〇4 上予以乾燥並濃缩。藉由閃蒸管柱層析法（20%至30% 5 EtOAc，配於己烷内）的純化提供產物（3 6 g，54%)。1h nmr (300MHz，CDC13) δ: 1.45-1.80 (m，8 H)，1.72 (s, 3 H)，1.74 (s, 3 Η), 2.13-2.18 (m, 1 Η), 2.49 (s, 1 Η), 2.56 (s, 1 Η), 2.58 (s，2 H)，5.43 (s，1 H)。 實施例A(2): 6·環戊基_6-[2-(2-乙基·5-曱氧基咕咬_4·基）乙 10 基]二氫-2丑·哌喃_2,4(3Η)-二酮
6-[2-環戍基-4-(2-乙基-5-曱氧基比啶-4-基)-2-羥基-丁 -3-炔基]-2,2-一 甲基-[1，3]戴奥辛-4-_(1.6 g, 4 mmol，得自 下面的步驟6)被溶解在EtOH (15mL)内，並以Pd(〇H)2 (0.5 g, 15 20wt% Degussa形式）予以處理。混合物在一氫氣的氣圈下 被授拌歷時2小時。反應混合物經由一石夕藻土墊予以過濾， 以EtOAc清洗。濾液被乾燥至一淡黃色固體。 該固體被溶解在甲醇（10 mL)内，以碳酸鉀（1.28g，9.3 mmol)予以處理，並在N2下以及在45°C下予以加熱歷時60 20 分鐘。反應混合物被分配於H20以及IPE之間。水性層係以 IN HC1而被弄成中性，並以EtOAc予以萃取。有機層以鹽 水予以清洗，於Na2S04上予以乾燥，且被濃縮俾以提供一 有如一黃色固體的產物（0.71 g, 51%產率）。W-NMR (400 MHz，CDC13): δ 1.26 (t，J=7.6 Hz，3 H)，1.41-1.95 (br m, 8H)， 2.34 (m，1 H)，2.63-2.76 (m，6 H), 3.43 (m，2 H)，3.88 (m，5 H)，6.90 (s，1 H)，8.09 (s, 1 H).對於C20H27NO4的分析計算 值：C，69.54; H，7.88; N, 4.05。發現值：C，69.33; Η, 7.88; N， 3.99. 步驟1: 5-曱氧基-2-甲基-吡啶
5-經基-2-曱基〇比咬（15 g，0.14 mol)被加入至一配於 DMSO (150 mL)内的含有KOH (31g, 0.55 mol)的攪拌懸浮 液内。混合物被攪拌歷時1小時，並接而以碘甲烷(9.8 mL, 0.15 mol)予以處理。在20分鐘之後，反應混合物被倒入至 H20中，並以醚予以萃取。醚萃取物於MgS04上予以乾燥， 並予以濃縮至一紅色的油。藉由閃蒸管柱層析法(0%至50% EtOAc，配於己烧内）的純化提供一有如一透明油的產物 (10.1 g, 59%)。'H-NMR (400MHz, CDC13): δ 2.49 (s, 3 H), 3.83 (s, 3 Η), 7.06 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.12 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.19 (d，J=2.8 Hz, 1 H)。 步驟2: 2-乙基-5-甲氧基-吡啶
5-甲氧基-2-甲基-D比。定(9.5 g，77 mmol)被加入至一含 有LDA [製備自 n-BuLi (37 mL，93 mmol，2.5 Μ，配於己院 内）以及二異丙基胺（13 mL, 93 mmol)]之經冷卻的-78°C溶 液。深紅色的反應混合物被搜拌歷時30分鐘，並接而以蛾 曱烷(5.4 mL, 85 mol)予以處理。在2小時之後，混合物以濃 縮的NH4OH (15 mL)予以驟冷。混合物被倒入至Η20中，並 5 以EtOAc予以萃取。有機層以鹽水予以清洗，於Na2S04上 予以乾燥並被濃縮至一紅色的油。藉由閃蒸管柱層析法(0 % 至40% EtOAc配於己烷）純化提供一有如一透明油的產物 (2.5 g，24%)以及一未反應的起始物（3.8 g，40%)。i-NMR (400MHz, CDC13): δ 1.28 (t, J=7.6 Hz, 3 H), 2.76 (q, J=7.3 10 Hz, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 7.08 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.14 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.23(s，1 H)。 步驟3: 2-乙基-5-甲氧基咬1-氧化物
3-氣過氡苯曱酸(5.66 g, 32.8 mmol)被加入至一被溶解 15 在CHC13 (100 mL)内的 2-乙基-5-曱氧基比啶(3 g，22 mmol) 的攪拌溶液中。反應在室溫下被攪拌歷時3小時，並接而以 飽和的Na2S03予以驟冷。反應混合物被分配於h2〇和 CH2〇2之間。有機層以IN NaOH予以清洗，於Na2S〇4上予 以乾燥。並被濃縮至一油（3.3 g，99%)。丨H-NMR (400 MHz， 20 CDCI3)： δ 1.29 (t, J=7.5 Hz, 3 H), 2.89 (q, J=7.5 Hz, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 6.86 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.11 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.04(s，1 H)。 步驟4: 2-溴-6-乙基-3·甲氧基-e比咬氧化物(a)以及4_漠 -2-乙基-5-甲氧基-吨啶1-氧化物(b)
硝酸(6 mL)被緩慢地加入至一含有被溶解在硫酸(8 mL)内的2-乙基-5-甲氧基-吡啶1·氧化物（3.4 g, 22.2 mmol) 之被冷卻的〇°C溶液中。混合物被加熱至90°C歷時5小時。 混合物被倒入至冰内’以15% NaOH予以弄成鹼性，並以 EtOAc予以萃取。有機萃取物以鹽水予以清洗，於Na2s〇4 上予以乾燥’並被濃縮至一黃色的油。藉由閃蒸管柱層柄 法的純化(0%至50%提供一有如一黃色固體（1.58 g, 36%)的 含有硝基異構物的混合物。 該固體被溶解在乙酸(30 mL)内，並以溴化乙醯（18 mL) 予以處理《混合物被加熱至8〇°C歷時5小時。混合物被倒入 至冰内，以NaOH丸粒予以弄成驗性，並以EtOAc予以萃 取。有機層於Na2S04上予以乾燥，並被濃縮至一黃色固體。 閃蒸管桎層析法(〇%至8〇% EtOAc，配於己烷内）提供2-溴 -6-乙基-3-曱氧基-吡啶1-氧化物（0.32 g，18%)。利用配於 CH2C12内的5% Me〇H之進一步洗提提供4-溴-2-乙基-5-甲 氧基-吡啶 1-氧化物（1.31 g, 74%)。A: 〗H-NMR (400MHz， CDC13): δ 1.30 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 2.95 (q, J=7.3 Hz, 2 H), 3 94 (s, 3 H), 6.79 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.11 (d, J=8.8 Hz, 1 H)。B: 1H-NMR (400MHz, CDC13): δ 1.29 (t, J=7.3 Hz，3 H)， 2.86 (q，j=7 3 HZ，2 H)，3.90 (s，3 H)，7.36 (s, 1 H)，7.98 (s， 1 H) 〇 1376379 步驟5: 4-漠-2-乙基-5-甲氧基-吨交
三溴化磷(5.5 mL)被加入至—被溶解在CH2cl2(4〇 mL) 内的4-漠-2-乙基-5-甲氧基-咐奸氧化物（125g，5 4咖〇1) 的溶液中。反應混合物被加熱至5〇°c歷時1小時。在冷卻至 室溫之後，混合物被倒入至冰内，並以15% Na〇H予以弄成 鹼性，且以CH2Ci2予以萃取。有機萃取物於Na2S〇4上予以 乾燥’並被濃縮至一透明油（1 gi 97%)。iAMK (400MHz, CDCls): δ 1.28 (t, 1=7.6 Hz, 3 Η), 2.75 (q, 1=7.6
Hz, 2 Η), 3_97 (s, 3 Η), 7.37 (s，1 h)，8.13 (s, 1 H)。 步驟6: 6-[2-環戊基-4-(2-乙基·5-甲氧基_吡啶_4_基)·2·羥基 -丁-3-快基]-2,2-二甲基-[1，3]戴奧辛_4嗣
一含有配於二異丙基胺(6 mL)和DMF (6 mL)内的4-溴 -2-乙基-5-曱氧基-吡啶（1.1 g，5.1mmol)、6-(2-環戊基-2-羥 基丁-3-炔基)-2,2-二曱基-4H-1,3-戴奥辛-4-酮（1.22 g, 4.6 mmol)、PdCl2(PPh3)2 (0·13 g, 4 mol%)以及Cul (27 mg，3 mol%)的混合物在90°C被加熱歷時30分鐘。反應混合物被冷 卻至室溫，並被分配於NaHC03和EtOAc之間。有機層以 H20、鹽水予以清洗，於Na2S〇4上予以乾燥，並被濃縮至 181 1376379 一褐色油。閃蒸管柱層析法(〇%至60% EtOAc，配於己烷内） 提供有如一黃色油的產物（1.62, 89%)。丨H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.26 (t, J=7.6 Hz, 3 H), 1.60-1.84 (br m, 14 H), 2.26 (m, 1 H), 2.71 (m, 5 H), 3.91 (s, 3 H), 5.54 (s, 1 H), 5 7.05 (s, 1H)，8‘19(s’1H)。 實施例A(3): 6-環戊基-3-[(5,7-二甲基[I，2,4]三唑并[1，5·α] 嘧啶-2-基）甲基]-6-[2-(2-乙基_5·丙氧基吡啶·4_基）乙基]-4-經基-5,6-二氮-2丑瓜喃-2-嗣
1〇 標題化合物是類似於實施例A(l)而被製備，其中6-環戊 基-6-[2-(2-乙基-5-甲氧基η比咬-4-基）乙基]二氫-2Η-。底。南 -2,4(3Η)-二Ρ [實施例Α(2)]被用來取代6-環戊基-6-[2-(5-乙 基-4-羥基-2-丙氧基-苯基）乙基]二氫-哌喃-2,4-二酮。 JH-NMR (400MHz, DMS0-d6): δ 0.94 (t, J=7.58 Hz, 3 H), 15 1.19-1.53 (m, 8 H), 1.83 (m, 1 H), 2.20 (m, 4 H), 2.29-2.37 (m, 6 H), 2.43 (q, J=7.58 Hz, 2 H), 2.59 (d, J=17.2 Hz, 1 H), 3.50 (d, J=16.2 Hz, 1 H), 3.56 (s, 3 H), 3.61 (d, J=16.2 Hz, 1 H), 6.83 (s，1 H), 6.85 (s, 1 H)，7.88 (s，1 H), 10.82 (s, 1H)。 關於C28H35N504·0.5 AcOH的分析計算值：C, 65.03; H, 6.96; 20 N, 13.08。發現值：C, 65.15; Η, 7·05; N, 12.79. 實施例A(4): 6-環戊基-6-[2-(2-乙基-5-丙氧基吡啶-4-基）乙 ⑧ 182 1376379 基]-4-經基-H(6-甲基[1，2,4]三唑并嘯啶_2•基）甲基 -5,6·二氫-2好·"瓜喃-2-酮
6-曱基-[1，2,4]三唑并[ΐ，5_α]嘧啶_2_ 甲醛(〇13 g, 〇 82 5 mm〇l，得自下面的步驟2)被加入至一配於MeOH (7 mL)内 的6-環戊基-6-[2-(2-乙基-5-曱氧基吡啶·4_基）乙基]二氫 -2Η-哌喃-2,4(311)-二酮[〇.23 g，〇68 mm〇1，實施例Α(2)]的 溶液中。反應混合物被攪拌歷時1〇分鐘，並接而以硼烷_二 甲基胺複合物（60 mg, 0.68 mmol)予以處理。在15小時之 10後，反應混合物經由一玻璃熔塊過濾，以Me0H清洗。濾液 被濃縮至一黃色油。藉由預備型HPLC的純化提供一有如一 白色粉末的產物（58 mg, 17%)。】H-NMR (400 MHz, DMSO-de)： δ 1.22 (t, J=7.6 Hz, 3 H), 1.42-1.75 (m, 8 H), 2.11 (m, 2 H), 2.41 (s, 3 H), 2.46-2.65 (m, 4H), 2.70 (q, 15 J=7.6 Hz, 2 H), 2.83 (d, J=17.7 Hz, 1 H), 3.85 (m, 5 H), 7.13 (s, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 8.74 (s, 1 H), 8.93 (s, 1 H), 11.04 (s, 1 H)。MS (ESI): 492 10 (M+H)+。 步驟1: (6-曱基-[1,2,4]三坐并[1，5-α],咬-2-基）甲醇 H0
H3 2〇 將3-乙氡基曱基丙烯醛（3-ethoxymethacro】ein)(10 g, 183 1376379 87.6 mmol)加入至一含有配於乙酸内的來自實施例A(l)之 步驟6的（5-胺基-1H-[1,2,4]三唑-3-基）-甲醇（16.6 g，87.6 mmol)的淤漿中。混合物被加熱至80°C歷時4小時。在反應 的冷卻之時，產物從溶液中結晶而出。被收集的產物是一 5 白色固體（14 g，92%)。i-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 2.38 (s, 3 Η), 4.63 (s, 2 Η), 5.52 (s, 1 Η), 8.75 (s, 1 Η), 9.21 (s, 1 Η)。 步驟2: 6-甲基[1，2,4]三唑并[ΐ，5-α]嘧啶-2-甲醛
10 一含有配於CH2C12内的得自上面的步驟1的（6-甲基 -[1，2,4]三唑并[1，5-β]嘧啶-2-基）曱醇（15.7 g，95.6 mmol)' TEMPO (112 mg, 7.2 mmol)、二乙酸碘苯（33.9 g，105.2 mmol)的淤漿在室溫下被攪拌歷時2小時。一旦反應被認為 完全’甲基特丁基醚（50 mL)被缓慢地加入俾以沉澱出產 15 物。被濃縮的母液被導入至一矽勝管柱内，並以2% MeOH/CHAl2予以洗提’俾以提供一額外數量之一有如一 白色固體（12 g，80%)的醛產物。】H-NMR (CDC13) δ: 2.54 (s, 3 Η), 8·73 (s, 1 Η), 8.85 (s, 1 Η), 10.23 (s，1 Η)。 實施例Α(5): 6-環戊基-6-[2-(6-乙基-3-甲氧基吡啶-2-基）乙 20 基]二氫丹-哌味-2,4(3Η)-二酮
184 ⑧ 1376379 標題化合物是類似於實施例A(2)而被製備，其中得自 下面的步驟1的2-溴-6-乙基-3-甲氧基-吡啶被用來取代在那 個實施例的步驟6中的4-溴-2-乙基-5-甲氧基-吡啶。1H-NMR (400MHz, CDC13)： δ 1.24 (t, J=7.6 Hz, 3 H), 1.41-1.84 (br m, 5 8 H), 2.21 (m, 2 H), 2.37 (m, 1 H), 2.72 (m, 4 H), 2.89 (m, 2 H), 3.42 (m, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 6.96 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.03 (d, J=8.3 Hz, 1 H)。MS (ESI): 346.10 (M+H)+。 步驟1: 2-溴-6-乙基_3-甲氧基·吡啶
10 三溴化磷（1.3 mL)被加入至一含有被溶解在CH2C12 (1〇 mL)内的2-溴-6-乙基-3-曱氧基-吡啶卜氧化物[0.3 g，1.3 mmol，得自實施例A(2)的步驟4]的溶液。反應混合物被加 熱至50°C歷時1小時。在冷卻至室溫之後，混合物被倒入至 冰内。並以15% NaOH予以弄成鹼性，且以CH2C12予以萃 15 取》有機萃取物於Na2S04上予以乾燥，並被濃縮至一透明 油（0.28 g，99%)。W-NMR (400MHz, CDC13): δ 1.27 (t, J=7.6 Hz, 3 H), 2.76 (d, J=7.6 Hz, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 7.06 (d, J=8.1 Hz，1 H), 7.09 (d, J=8.1 Hz, 1 H)。 實施例A⑹：6-環戊基-3-[(5,7-二甲基[1，2,4]三唑并[1，5·α] 20 嘧啶-2-基）甲基]-6·[2-(6-乙基-3-甲氧基吡啶-2·基）乙基]-4-經基-5,6-二氩-2Η-。底喃-2-酮 ⑧ 185 1376379
標題化合物是類似於實施例A(l)而被製備，其中6-環戊 基-6-[2-(6-乙基-3-甲氧基吡啶-2-基）乙基]二氫-2H-哌喃 -2,4(3H)-二酮[實施例A(5)]被用來取代6-環戊基-6-[2-(5-乙 基-4-羥基-2-丙氧基-苯基）乙基]二氫-哌喃-2,4-二酮。 JH-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 1.15 (t, J=7.58 Hz, 3 H), 1.42-1.75 (m, 8H), 2.11 (s, 1 H), 2.22 (s, 1 H), 2.34-2.65 (m, 11 H), 2.74 (m, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 3.73 (d, J=16.4 Hz, 1 H), 3.79 (d, J=16.4 Hz, 1 H), 7.02 (s, 1H ), 7.04 (d, J=8.6 Hz, 1 H)，8.59 (d, J=8.6 Hz, 1 H)，10.91 (s，1 H)。MS (ESI): 506.10 (M+H)+。 實施例A(7): 6-環戊基·6-[2-(5-甲氧基-2-甲基吡啶-4·基）乙 基]二氫-2"·哌喃-2,4(3if)-二酮
標題化合物是類似於實施例A(2)而被製備，其中得自 實施例A(2)的步驟1之5-甲氧基-2-甲基-吡啶被用來取代在 那個實施例的步驟3中的2-乙基-5-甲氧基-吡啶。 (400MHz, CDC13): δ 1.41-1.84 (br m, 8 H), 2.31 (m, 1 H), 2.46 (s, 3 H), 2.67-2.76 (m, 4 H), 3.42 (s, 2 H), 3.88 (m, 5 H), 6.91 (s, 1 H), 8.04 (s, 1 H)。 ⑧ 】86 1376379 關於C|9H25N〇4的分析計算值：C，68.86; Η, 7.60, N, 4.23。發現值：C, 68_92; Η, 7.75; N, 4.26. 實施例A(8): 6-環戊基-3-[(5,7-二甲基[1,2,4]三唑并[w.a] 嘧啶-2-基）甲基]-4-羥基·6-[2-(5-甲氧基·2·甲基吡啶-4·基) 5 乙基]-5,6-二氮底味-2-銅
標題化合物是類似於實施例A(l)而被製備，其中6-環戊 基-6-[2-(5-曱氧基-2-甲基吡啶-4-基）乙基]二氫-2H-哌喃 -2,4(3H)-二酮[實施例A(7)被用來取代6-環戊基-6-〇(5-乙 10 基-4-羥基-2-丙氧基-苯基）乙基]-二氫-哌喃-2,4-二酮。 ]H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 1.45-1.78 (m, 8 Η), 2.11 (s, 1 Η), 2.19 (s, 1 Η), 2.41 (s, 3 Η), 2.48 (m, 4 Η), 2.56-2.62 (m, 6 Η), 2.84 (d, J=17.4 Hz, 1H), 3.76 (d, J=16.0 Hz, 1H), 3.82 (s, 3 H), 3.88 (d, J=16.0 Hz, 1H), 7.10 (s, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 15 8.11 (s, 1 H), 11.15 (s，1 H)。 關於C27H33N504·0.5 AcOH的分析計算值：C，64.47; H, 6.76; N, 13.43。發現值：C, 64.42; H，6.78; N, 13.39。 實施例A(9): 6-{2-[2,6-雙（2,2,2-三氟乙基）吡啶-4-基]乙 基}6-環戊基-3-[(5,7-二甲基[1，2,4]三唑并[l，5-fl]嘧啶-2-基） 20 甲基]-4-羥基-5,6-二氫-2丑·哌喃-2-酮 ⑧ 187 1376379
標題化合物是類似於實施例A(l)而被製備，其中得自 下面的步驟5的4-溴-2,6-雙-(2,2,2-三氟-乙基）-吡啶被用來 取代來代替在那個實施例的步驟4中的1-苄氧基-2-乙基-4-5 碘-5-丙氧基-苯。丨H-NMR (400MHz，DMSO-d6): δ 1.19-1.53 (m, 8 Η), 1.98 (m, 2 Η), 2.14-2.37 (m, 8 Η), 2.52 (m, 2 Η), 2.59 (d, J=17.4 Hz, 1H), 3.50-3.67 (m, 6 H), 6.86 (s, 1H), 7.20 (s，2 H)，10.79 (s，1 H) » MS (ESI): 612.15 (M+H)+。 步驟1: 2,6-雙-(2,2,2-三氟-乙基)吡啶
10 三曱基(三氟曱基)石夕烧（11.8 mL，75.5 mmol)被加入至 一含有配於DMF (40 mL)和NMP (40 mL)内的2,6-雙（溴曱 基）0比咬（8 g，30_2 mmol)、KF (4.4 g，75.5 mmol)、Cul (17 3 g，90.6 mmol)的攪拌混合物中。反應混合物在Ns下被加熱
15 至55°C歷時15小時》混合物被倒入至水中，並以IN NaOH 予以弄成驗性，且以EtOAc予以萃取。有機層以鹽水予以、、主 洗，於NaAO4上予以乾燥，並被濃縮至一黑色油。閃蒸管 柱層析法(0%至30% EtOAc，配於己烷内）提供一有如—黃 色油的產物(4.3 g，54%)。】H-NMR(400MHz，CDC]3): § 3 61 20 (q, J=10.6 Hz, 4 Η), 7.32 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.71 (d, J==? / * 0
188 1376379
Hz, 1H)。 步驟2: 2,6-雙-(2,2,2-三氟-乙基)吡啶1-氧化物
3-氣過氧苯曱酸(4.52 g，26.2 mmol)被加入至一含有配 5 於CHC13 (70 mL)内的2,6-雙-(2,2,2-三氟-乙基比咬(4 25 g， 17.5 mmol)的溶液中。反應在室溫下被搜拌歷時4小時，並 接而以飽和的Na2S〇3予以驟冷。該等層被分開，而水性層 以CHKl2予以萃取。有機層以IN NaOH、鹽水予以清洗， 於NajO4上予以乾燥’並被濃縮至一黃色的油。藉由閃蒸 管柱層析法(0%至30% EtOAc ’配於己烧内）的純化提供一 有如一黃色固體的產物（2.65 g，58%)。W-NMR (400MHz， CDC13)： δ 3.96 (q, J=10.4 Hz, 4 H), 7.27 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.47 (d，J=8_l Hz，2H)。 步驟3: 4-硝基·2,6-雙-(2,2,2-三氟-乙基)-吡啶1·氧化物
2,6-雙-(2,2,2-三氟-乙基）-吡啶1-氧化物（2.65 g, 10.22 mmol)被溶解在H2S04 (4 mL)内，並被冷卻至0°〇HN〇3 (3.2 mL)被緩慢地加入，且在加入完成之後，反應混合物被加熱 至90°C歷時2小時。混合物被倒入至冰内，以15% NaOH予 20 以弄成鹼性，並以CH2C12予以萃取。有機層以鹽水予以清 洗，於Na2S04上予以乾燥，並被濃縮至一紅色油（2.72 g, 81%)0 'H-NMR (400MHz, CDC13)： δ 3.95 (t, J=10.1 Hz, 4 H), 189 ⑧ 1376379 8.31 (s，2 Η)。 步雜4: 4·漠-2,6-雙_(2,2,2_三氟-乙基)吨咬1-氧化物
溴化乙醯（14 mL)被加入至一被溶解在AcOH (25 mL) 内的4-硝基-2,6-雙-(2,2,2-三氟-乙基）》比啶1-氧化物（27匕 8.9 mmol)的溶液中。反應混合物被加熱至9〇*t歷時5小時。 反應被冷卻至室溫，被倒入至冰内，以NaOH丸粒予以弄成 鹼性’並以EtOAc予以萃取。有機層以鹽水予以清洗，於 Na2S〇4上予以乾燥，並被濃縮至一紅色的油。藉由閃蒸管 柱層析法(0%至30% EtOAc，配於己烷内）的純化提供一有 如一黃色的產物(2_18 g，72%)。W-NMRGOO MHz, CDC13): δ 3.92 (t，J=l〇.l Hz，4 Η), 7.59 (s，2 Η)。 步驟5: 4-演-2,6-雙-(2,2,2-三氟-乙基)吡啶
一配於(：112(：12(15 11^)内的4-溴-2,6-雙-(2,2,2-三氟-乙 基)-°比啶1-氧化物（2.1 g, 6.2 mmol)和PBr3(l mL)的溶液在 室溫被授拌歷時4小時。反應混合物被倒入至冰内，以 15%Na〇H予以弄成鹼性，且以EtOAc予以萃取。有機層以 鹽水予以清洗，於Na2S04上予以乾燥’並被濃縮至一淡黃 色固體（1.77 g，89%)。,H-NMR(400 MHz, CDC13): δ 3.59 (t， J=l〇.4 Ηζ，4 Η)，7.15 (s，2 Η)。 實施例Α(1〇): 6·{2·[2,6-雙（2,2,2-三氟乙基）吡啶-4-基]乙 190 1376379 基}-6-環戊基-3-[(5,7-二甲基[1，2,4]三唑并[1，5-α]嘧啶-2-基) 甲基]-4-經基-5，6-二氮-2丑-D底喃-2-嗣的鏡像異構物1
標題化合物是從消旋性6-{2-[2,6-雙(2,2,2-三氟乙基)吡 啶-4-基]乙基}6-環戊基-3-[(5,7-二曱基[1，2,4]三唑并[1,5-β] 〇密。定-2-基）甲基]-4-經基-5,6-二氮-2Η-。辰鳴-2-嗣[65 g，貫施 例 A(9)]使用掌性 HPLC (Chiralpak AS-H，100 bar，30% MeOH)來予以分離。（27 mg, 1.975 min滯留時間，100% ee)。 實施例A(ll): 6-{2-[2,6-雙（2,2,2-三氟乙基）吡啶-4-基]乙 基}-6-環戊基-3-[(5,7-二甲基[1，2,4]三唑并[1，5-α]嘧啶-2-基) 曱基]-4-經基-5,6-二氮-2丑-°瓜喃-2-酿1的鏡像異構物2
標題化合物是從消旋性6-{2-[2,6-雙(2,2,2-三氟乙基)吡 啶-4-基]乙基}-6-環戊基-3-[(5,7-二甲基[1,2,4]三唑并[1,5叫 嘧啶-2-基）甲基]-4-羥基-5,6-二氫-2//-哌喃-2-酮[65 g,實施 例 A(9)]使用掌性 HPLC (Chiralpak AS-H，100 bar, 30% MeOH)來予以分離。（29 mg, 3.203 min滯留時間，100% ee)。 實施例A(12): 6-環戊基·3-[(5,7-二甲基[1,2,4]三唑并[1，5〜] ⑧ 191 1376379 嘧啶-2-基）曱基]-6-[2-(5-乙基-4-羥基_2,3-二氫-1-苯并呋喃 -7-基）乙基]-4-羥基-5,6-二氫-2好-哌喃_2_鲖的鏡像異構
標題化合物是從消旋性6-環戊基-3-[(5,7-二曱基[1,2,4] 5 三唑并[1，5-α]嘧啶-2-基）甲基]-6-[2-(5-乙基-4-羥基-2,3-二 氫-1-苯并°夫峰-7-基）乙基]-4-輕基-5,6-二氫-2//-°底°南-2-酮 (280 mg,得自下面的步驟1)，使用掌性HPLC (Chiralpak AS-H，140 bar, 40% MeOH)來予以分離。（113 mg, 5.140 min 滞留時間，100% ee)。 10 步驟1: 6-環戊基·3-[(5,7-二甲基[1，2,4]三唑并[1，5-«]嘧啶 -2-基）甲基]-6-[2·(5-乙基-4-羥基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-基) 乙基]·4-經基-5,6·二氮-2Η_°底喊-2-嗣
標題化合物是類似於實施例Χ(χ)而被分離，其中得自 15 下面的步驟1的1-(4-經基-苯并呋喃-5-基)-乙酮被用來取代 在那個實施例的步驟2中的1-(4-乙氧基-2-羥基-苯基）-乙 酮。 'H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 1.08 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 192 1.45-1.75 (br m，8 Η), 2.01 (m，i h)，2.15 (m, 1 H)， 2.39-2.65 (m, 12 H), 2.80 (d, J=17.4 Hz, 1 H), 3.09 (t, J=8.8 Hz, 2 H), 3.77 (d, J=15.9 Hz, 1 H), 3.85 (d, J=15.9 Hz, 1 H), 4.47 (t, J=11.4 Hz, 2 H), 6.64 (s, 1H), 7.09 (s, 1 H), 8.58 (s, 1 H)，10.89 (s，1 H)。關於C30H36N4O5 · 0.4 H20的分析計算 值：C，66.74; H，6.87; N，10.38。發現值：C，66.71; Η, 6.65; N，10.21。 步驟1: 1-(4-經基-苯并咬喃-5·基)-乙酮
標題化合物是如下列參考文獻當中所述的來製 備：Tetrahedron 1995，51，4909-4922。W-NMR (400MHz， CDC13) δ: 1.58 (s, 3 Η), 7.00 (dd, J=2.0, 1.0 Hz, 1 H), 7.05 (dd, J=8.8, 1.0 Hz, 1 H), 7.57 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.66 (d, J=8.8 Hz, 1 H)，13.3 (s, 1H )。 實施例A(13): 6·環戊基-3-[(5,7-二甲基[1,2,4]三唑并[1，5-£|] 嘴咬-2-基）甲基]-6-[2-(5-乙基-4-經基-2,3·二氫-1-笨并e夫喊 -7-基）乙基]-4-經基-5,6-二氫-2丑·哌喃-2·酮的鏡像異構物2
鏡像異構物2 標題化合物是從消旋性6-環戊基-3-[(5,7-二甲基[1，2,4] 三唑并[1，54]嘧啶-2-基）甲基]-6-[2-(5-乙基-4-羥基-2,3-二 1376379 氫-1-苯并呋喃-7-基）乙基]-4-羥基_5,6_二氫_2H哌喃_2酮 (280 mg,得自實施例的步驟u，使用掌性HpLC AS-H，140 bar, 4〇% Me0H)來予以分離。（1〇6 mg，8 992 論 留時間，100% ee)。 5實施例A(14): 6-環戊基-3-[(5,7-二甲基[ι，2,4]三唾并 嘧啶-2-基）曱基]-6_[2_(5_乙基吡啶_3_基）乙基]_4_羥基_5,6· —ΜΛ~2Η-Ό)^.α^ -2-S^
標題化合物是類似於實施例A(l)而被製備，其中得自 10 下面的步驟1的3-溴-5-乙基-吡啶被用來取代在那個實施例 的步驟4中的1-芊氧基_2_乙基-4-碘-5-丙氧基-苯。4-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ l.H (t, J=7.6 Hz, 3 H), 1.40-1.70 (br m, 8 H), 2.14 (m, 2 H), 2.44-2.65 (m, 12 H), 2.79 (d, J=17.6 Hz, 1 H), 3.72 (d, J=l6.4 Hz, 1 H), 3.83 (d，J = 16.4 Hz, 15 1H)，7.04 (s，1 H)，7.50 (s, 1 H)，8.24 (s，1 H)，8.26 (s，1 H)， 10.90 (s，1 H)。MS (ESI): 476.10 (M+H)+。 步驟1: 3-填-5_乙基-K比咬
一含有被懸浮在二伸乙甘醇(diethylene办⑶以18 mL) 20 内的 NaOH (1〇 2, 0.25 m〇1)、肼單水合物（hydrazine 194 1376379 monohydrate)(10 mL)以及3-乙醯基-5-溴吡啶(5 g, 25 mmol) 的混合物被加熱至14〇°C歷時6小時》混合物被冷卻立室 溫，並被分配於H20和醚之間。醚萃取物於MgS04上予以乾 燥，並被濃缩至一透明油。閃蒸管柱層析法（〇%直15% 5 EtOAc，g己於己烷内）提供一有如—透明油的產物（2.9 g， 58%)〇 ]H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.26 (t, J=7.6 Hz, 3 H), 2.65 (d, J=7.6 Hz, 2H)，7.67 (t，J=2.〇 Hz 1 H), 8.37 (d,
Hz, 1 H)，8.51 (d, J=2.〇 Hz, 1 H)。 實施例Ads): 6·環戊基_3-[(5,7·二曱基三唑并[3^4] 10嘴咬-2-基）f基]-6·[2-(4-乙p比咬基）乙基]_4經基·5,6_ 二鼠-2Ιϊ·ν瓜味-2-網
15 心題化σ物疋類似於實施例Α⑴而被製備，其中2_漠 冬乙基比咬被用來取代在那個實施例的步驟4中的i-罕氧 土 土 4 碘·5~ 丙氧基-笨。iH_NMR (4〇〇MHz， DMSO-d6) δ: 0.99 (t ^ ττ ’ ~7.6 Ηζ，3 Η)，1.22-1.53 (br m，8 Η)， 2 〇6 (Π1，2 Η)，2·24'2.44 (m，1〇 Η)，2·59 (m，3 Η)，3·56 (d， J=16.2 ΗΖ，1Η)，3 65 (d，W6.2 Ηζ，1Η)，6·87 (s，丨 Η)，6.9〇 (d，J=5〇HZ，1H)，6.97(s，lH)，8.16(d,J=5.〇Hz”1H)， ㈣（s’ i Η)。關於C27H33N5〇3 · 〇^感的分析計算值： C，67·32; Η’ 6·"; N，14·28。發現值：C，67.31; H，7.02; N， 195 20 1376379 13.92。 實施例A(16): 6-環戊基-6-[2-(4·乙基吡啶-2-基）乙基]-4-羥 基-3-[(6-曱基[1，2,4]三唑并[l，5-fl]嘧啶-2-基）曱基]-5,6·二氫 底嗔-2·銅
標題化合物是類似於實施例A(4)而被製備，其中6-環戊 基-6-[2-(4-乙基-0比α定-2-基）乙基]-二氮-。底喃-2,4-一嗣（得自 下面的步驟1)被用來取代6-環戊基-6-[2-(2-乙基-5-甲氧基-吡啶-4-基）乙基]-二氫-哌喃-2,4-二酮。W-NMR (400 ΜΗζ， 10 DMSO-d6) δ: 1.07 (t, J=7.6 Hz, 3 H), 1.29-1.59 (br m, 8 H), 2.09 (m, 2 H), 2.26-2.52 (m, 6 H), 2.66 (m, 4 H), 3.64 (d, J=16.2 Hz, 1 H), 3.70 (d, J=15.9 Hz, 1 H), 6.97 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.05 (s, 1 H), 8.24 (d, J=5.0 Hz, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 8.86 (s, 1H)，10.82 (s，1 H)。關於C26H31N503 · 0.3 AcOH的 15 分析計算值：C，66.62; H, 6.77; N，14.60。發現值：C，66.63; H，6.86; N，14.24。 步驟1: 6-環戍基-6-[2-(4-乙基-*»比咬-2-基）乙基]-二氣-D底喃 -2,4-二酮
196 標題化合物是類似於實施例A(2)而被製備，其中2·溴 -4-乙基-吡啶被用來取代在那個實施例的步驟6中的4-溴-2-乙基-5-甲氧基-吡啶。 ^-NMR (400 MHz, CDC13)： δ 1.25 (t, J=7.6 Hz, 3 H), 1.41-1.82 (br m, 8 H), 2.14 (m, 2 H), 2.30 (m, 1 H), 2.63 (q, J=7.6 Hz, 2 H), 2.75 (m, 2 H), 2.86 (m, 2 H), 3.47 (m, 2 H), 7.01 (m，2 H)，8.37 (s，1 H)。MS (ESI): 316.10 (M+H)+。 實施例A(17): 6-環戊基-6-[2-(2,6-二乙基吡啶-4-基）乙 基]-3_[(5,7-二曱基[1，2,4]三唑并[1，5·α]嘧啶-2-基）曱基]-4-經基-5，6 -二氮-·2·ίΓ-η瓜喃-2 -嗣
標題化合物是類似於實施例Α(9)而被製備，其中得自 下面的步驟1的2,6-二乙基-吡啶被用來取代在那個實施例 的步驟2中的2,6-雙-(2,2,2-三氟-乙基）吡啶。i-NMR (400MHz, DMSO-d6)5: 1.16 (t, J=7.6 Hz, 6 H), 1.40-1.72 (br m, 8 H), 2.13 (m, 2 H), 2.41-2.67 (m, 14 H), 2.78 (d, J=17.1 Hz, 1 H), 3.70 (d, J=16.4 Hz, 1H), 3.83 (d, J=16.4 Hz, 1H), 6.91 (s，2 H), 7.05 (s，1 H)，10.93 (s，1H)。關於 C29H37N503 · 0_5 AcOH的分析計算值：C，67.52; Η, 7.37; N, 13.12。發現值：C，67.70; H，7.60; N，12.91。 步驟1: 2,6-二乙基-吡啶 一含有被懸浮於二伸乙甘醇(27 mL)内的NaOH (14.7 g, 0.37mol)、牌單水合物（15 mL)以及2,6-二乙醯基吡咬(6 g, 36.8 mmol)的混合物被謹慎地加熱至i2〇°C歷時16小時。混 合物被冷卻至室溫’並被分配於H2O和謎之間。謎萃取物以 IN NaOH予以清洗’於MgS04上予以乾燥，並被濃縮至一 透明油。閃蒸管柱層析法(〇%至15% EtOAc，配於己院内） 提供一有如一透明油的產物（2.9 g，58%)。h-NMRGOO MHz, CDCI3): δ 1.29 (t, J=7.8 Hz, 3 H), 2.80 (d, J=7.8 Hz, 2 H)，6.97 (d，J=2.0 Hz, 2 H)，7.51 (t，J=7.6 Hz, 1 H)。 2,6-二乙基-吡啶亦曾如下被製備： 一配於乙醚内的溴化乙基鎂的溶液[製備自配於500 mL·的醚内之Mg (16_5 g，0.68 mol)和溴乙烷(50 mL, 0.68 mol)]在0°C下以及在N2氛圍下被逐滴地加入至一配於無水 乙醚（500 mL)内的2,6-二氣吡啶（50 g，0.34 mol)以及 NiCl2(dppp)(1.0 g，2 mol)的混合物中。在加入之後，所形成 的混合物在環溫下被攪拌過夜，接而被加熱至迴流歷時大 約3小時。懸浮液被倒入至碎冰(2〇〇 g)内，而混合物以NH4C1 予以飽和。有機層被分離，而水性層以醚(2〇〇m]Lx 3)予以 萃取。被合併的有機層以水、鹽水予以清洗，於Na2S04上 予以乾燥，並被濃縮俾以提供產物(41丨g, 89%)。 實施例A(18): 6-環戊基·6·[2-(2,6-二甲基吡啶-4-基）乙 基]-3-[(5,7-二甲基[1，2,4]三唑并[ΐ，5-α]嘧啶_2_基）甲基]-4- 經基-5,6-二氫-2付-°底喃·2·闕
標題化合物是類似於實施例Α(9)而被製備，其中2,6-二甲基吡啶Ν-氧化物（2,6-lutidine N-oxide)被用來取代在那 個實施例的步驟3中的2,6-雙-(2,2,2-三氟-乙基）吡啶1-氧化 物。 ]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.44-1.75 (br m, 8 Η), 2.19 (m, 2 Η), 2.42-2.63 (m, 16 Η), 2.85 (d, J=17.7 Hz, 1 H), 3.77 (d, J=16.1 Hz, 1 H), 3.89 (d, J=16.9 Hz, 1 H), 6.97 (s, 2 H), 7.12 (s, 1 H), 11.05 (s, 1 H) 〇 MS (ESI): 476.20 (M+H)+ 〇 實施例A(19): 6-環戊基-3-[(5,7-二甲基[1，2,4]三唑并[1，5-α] 嘧啶-2-基）甲基]-6·{2-[5-乙基-2-(3-甲氧基丙基）苯基]乙 基}-4-羥基-5,6·二氫-2/ί-哌喃-2-酮
標題化合物是類似於實施例A(l)而被製備，其中得自 下面的步驟5的三氟-甲磺酸5-乙基-2-(3-乙氧基-丙基)-苯基 酯被用來取代在那個實施例的步驟4中的1 -苄氧基-2 -乙基 -4-碘-5-丙氧基-笨。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)S: 1.08 1376379 (d, J=7.6 Hz, 3 H), 1.40-1.73 (br m, 10 H), 1.99 (s, 1 H), 2.18 (m, 1 H), 2.33 (s, 3 H), 2.40-2.57 (m, 11 H), 2.79 (d, J=17.4 Hz, 1 H), 3.16 (s, 3 H), 3.17 (d, J=7.6 Hz, 2 H), 3.70 (d, J=15.9 Hz, 1 H), 3.81 (d, J=15.9 Hz, 1 H), 6.94 (m, 3 H), 5 7 01 (s，1 H)，10 95 (s，1 H)。MS (ESI): 546.72 (M+H)+。 步驟1: 4-乙基-2-羥基·苯甲醛以及2·乙基_4_羥基_苯甲 醛(B)
氣化鈦(IV)(100 mL，1〇〇 mmol, 1M，配於CH2CI2内）繼
10而為一氣甲基曱基驗(7.47 mL, 82.5 mmol)被加入至一含有 3-乙基苯酚(6.11 g，50 mmol)的被冷卻的〇。(：溶液中。反應混 合物被授拌歷時45分鐘。混合物被倒入至冰内，並以EtOAc 予以萃取。有機層以鹽水予以清洗，於Na2S04上予以乾燥， 並被濃縮至一亮粉紅色油。藉由閃蒸管柱層析法⑴^^至⑴％ 15 EtOAc，配於己烷内）的純化提供4-乙基-2-羥基-苯曱醛（4.9 g，65%)，繼而為2-乙基-4-羥基-苯曱醛（1.32 g, 18%)。A: ^-NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.25 (t, J=7.6 Hz, 3 H), 2.67 (d, J=7.6 Hz, 2 H), 6.82 (s, 1 H), 6.85 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.46 (t，J=8.0 Hz, 1 H)，9.83 (s，1 H)，11.05 (s，1 H)。B: 20 'H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.27 (t, J=7.6 Hz, 3 H), 3.03 (d, J=7.6 Hz, 2 H), 6.68 (s, 1 H), 6.78 (s, 1 H), 6.82(d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.77 (t, J=8.3 Hz, 1 H), 10.10 (s，1 H)。 步驟2: 3-(2-苄氧基·4·乙基·苯基)-丙烯酸乙基酯 200 ⑧ 碳酸鉀(8.84 g, 64 mmol)繼而為溴化苯（3.8 mL, 32 mm〇)被加入至一含有配於DMF (50 mL)内的4-乙基-2-羥基 本甲駿(4.8g, 32 mmol)的溶液中。混合物被授拌歷時15小 時’並接而被分配於1 N HC1和EtOAc之間。有機層以鹽水 予以清洗，於Na2S04上予以乾燥，並被濃縮至一褐色油。 藉由閃蒸管柱層析法(0%至10% EtOAc，配於己烷内）的純 化提供一有如一黃色油的產物(6.1 g，84%)。 該油被溶解在THF (40 mL)内，並以乙基(三苯基膦）乙 酉夂 S旨[(carbethox.ymethylene)triphenylphosphorane](3.5 g, 9.99 mmol)予以處理。反應在70°c下被加熱歷時5天。反應 混合物予以濃縮，並藉由閃蒸管柱層析法（〇%至15% EtOAc，配於己烧内）予以純化俾以提供產物（2 93 g，95%)。 'H-NMR (400MHz, CDC13)： δ 1.21 (t, J=7.6 Hz, 3 H), 1.32 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 2.63 (d, J=7.6 Hz, 2 H), 4.24 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 5.15 (s, 2 H), 6.49 (d, 1=16.2 Hz, 1 H), 6.80 (m, 2 H), 7.33-7.47 (m, 6 H), 8.05 (d，J=16.2, 1 H)。 步驟3: 3·(2·苄氧基_4_乙基-苯基)_丙_2_烯4醇
一被溶解在醚(7 mL)内的3·(2·苄氧基_4-乙基_苯基)_丙 烯酸乙基酯(2.9 g，9.3 mmol)的溶液被加入至一含有配於醚 (20 mL)内的虱化叙鐘(0 89 g，23.4 mmol)之被冷卻的〇。〇懸 1376379 浮液中。反應混合物被攪拌歷時4小時，以H20 (3.6 mL)以 及15% NaOH (0.9 mL)予以驟冷，並接而經由一玻璃嫁塊予 以過濾，以瞇清洗。濾液被濃縮至一透明油，並藉由閃蒸 管柱層析法(0%至30% EtOAc，配於己烷内）予以純化，俾 5 以提供產物（1.78 g，71%)。丨H-NMR (400 MHz，CDC13): δ 1.22 (t, J=7.6 Hz, 3 H), 2.62 (q, J=7.6 Hz, 2 H), 4.29 (m, 2 H), 5.10 (s, 2 H), 6.35 (dt, J=16.2, 7.6 Hz, 1 H), 6.78 (s, 1 H), 6.80 (d, J=7.1 Hz, 1 H), 6.95 (d, J=16.2 Hz, 1 H), 7.32-7.45 (m, 6 H)。 10 步驟4: 5-乙基-2-(3-甲氧基-丙基)-紛
氫氧化鉀（1.17 g，20.9 mmol)繼而為碘曱烷(〇.5 mL, 7.8 mmol)被加入至一含有配於DMSO (20 mL)内的3-(2-苄氧基 -4-乙基-苯基)-丙-2-烯-1-醇（ι·4 g，5.2 mmol)的溶液中。混 15合物被攪拌歷時15小時’並接而被分配於1 N HC1和EtOAc 之間。有機層以鹽水予以清洗，於Na2S〇4上予以乾燥，並 被漠縮至一褐色油。藉由閃蒸管柱層析法（〇%至3〇% EtOAc ’配於己烧内）的純化提供一透明油（i 〇 g，68%)。 該油被溶解在EtOH (10 mL)内，且以Pd(OH)2(0.25 g, 20 20wt%，Degussa形式）予以處理。混合物在一氫氣的氣圈下 被攪拌歷時6小時。反應混合物經由一矽藻土墊予以過濾， 以EtOAc清洗。濾液被濃縮，並藉由閃蒸管柱層析法予以純 化’俾以提供產物（0.48 g, 65%)。iH-NMR (400 MHz, CDC13): 202 1376379 δ 1.22 (t, J=7.6 Hz, 3 H), 1.87 (m, 2 H), 2.58 (d, J=7.6 Hz, 2 H), 2.69 (d，J=6.6 Hz, 2 H)，3.37 (t，J=5.8 Hz，2 H)，3.41 (s, 3 H)，6.70 (d，J=9.1，1 H)，6.73 (s，1 H)，6.98 (m, 2 H)。 步驟5:三氟-甲磺酸-5·乙基·2·(3_甲氧基·丙基)_笨基酯
Fa 三氟曱磺酸酐（0.47 mL, 2_8 mmol)繼而為三乙基胺 (0·42 mL，3 mmol)被加入至一含有5-乙基-2-(3-甲氧基-丙 基)-盼(0.45 g，2.3 mmol)之被冷卻的〇。〇溶液中。反應被攪 拌歷時1小時，並接而被回溫至室溫。反應被分配於丨N HC1 10和EtOAc之間。有機層以鹽水予以清洗，於Na2s〇4上予以 乾燥’並被濃縮至一黑色油。巾_NMR (400 MHz，CDC13): δ 1.24 (t, J=7.6 Hz, 3 H), 1.89 (m, 2 H), 2.65 (d, J=7.6 Hz, 2 H), 2.75 (t, J=7.6 Hz, 2 H), 3.35 (s, 3 H), 3.40 (t, J=7.6 Hz, 2 H), 7.07 (s, 1 H), 7.14 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.23 (d, J=8.0 Hz, 15 1 H)。 實施例A(20): 6-環戊基-3-[(5,7-二甲基[1，2,4]三唑并[l，5-fl] 嘧啶-2-基）甲基]-6-{2-[3-乙基-4-(3-甲氧基丙基）苯基]乙 基}-4-羥基-5,6-二氫-2丑底喃-2-酮
⑧ 203 1376379 標題化合物是類似於實施例A(19)而被製備，其中得自 實施例A(19)的步驟1中的2-乙基-4-羥基-苯甲醛被用來取 代來代替在那個實施例的步驟2中的4-乙基-2-羥基-苯曱 醛。1H-NMR (400MHz，DMSO-d6) δ: 0.97 (t, J=7.6 Hz，3 H)， 5 1.28-1.60 (br m, 10 H), 1.98 (m, 2 H), 2.31-2.45 (m, 14 H), 2.66(d, J=17.7 Hz, 1 H), 3.14 (s, 3 H), 3.23 (t, J=7.6 Hz, 2 H), 3.58 (d, J=16.9 Hz, 1H), 3.71 (d, J=16.9 Hz, 1H), 6.88 (m, 4 H)，10.98 (s, 1 H)。MS (ESI): 547.20 (M+H)+。 實施例A(21): (6R)-6-環戊基-6-[2·(5-乙基-2,4-二羥基苯基） 10 乙基：Μ-羥基-3-[(6·甲基[1，2,4]三唑并[1，5-α]嘧啶-2-基）甲 基]-5,6-二氫-2丑-°底味-2-嗣
三溴化硼（0.82 mL，1Μ，配於CH2C12内）被加入至一被 溶解在CH2Cl2 (5 mL)内的6-環戊基-6-[2-(5-乙基-4-羥基-2-15曱氧基-本基）乙基]-4-經基-3-(6-甲基[1，2,4]三。坐并[1，5-(3]。密 。定-2-基甲基)-5,6-二复底喃-2-酿1(70 mg, 0.14 mmol，得自 下面的步驟3)之被冷卻的-78°C溶液中。反應被攪拌歷時15 小時。IN HC1被加入，而反應被攪拌歷時1〇分鐘。混合物 以配於EtOAc内的1〇% MeOH予以萃取。有機層以鹽水予以 20清洗，於Na2S〇4上予以乾燥，並被濃縮至一褐色固體殘餘 物。藉由預備型HPLC的純化提供一有如一褐色固體的產物 (S) 204 1376379 (27 mg，40%) » 1H-NMR (400MHz，DMSO-d6)5: 1.04 (t， J=7.3 Hz, 3 H), 1.40-1.75 (br m, 8 H), 1.98 (m, 2 H), 2.37-2.45 (m, 8 H), 2.57 (d, J=17.4 Hz, 1 H), 2.74 (d, J=17.4 Hz, 1 H), 3.78 (d, J=16.1 Hz, 1 H), 3.79 (d, J=16.1 Hz, 1 H), 5 6.33 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 8.69 (s, 1 H), 8.84 (m, 3 H), 10.90 (s，1 H)。MS (ESI): 492.55 (M+H)+。 步驟1:乙酸4-溴·2-乙基-5-甲氧基·苯基酯
標題化合物是類似於實施例Α(22)的步驟4而被製備， 10 其中碘曱烷被用來取代在那個實施例的步驟1中的碘乙 烧。1H-NMR (400MHz，CDC13): δ 1.16 (t，J=7.4 Hz，3 Η), 2.32 (s, 3 H), 2.45 (q, J=7.4 Hz, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 6.59 (s, 1 H), 7.42 (s, 1 H)。 步驟2: 6-環戊基-6-[2-(5-乙基-4-羥基-2-甲氧基苯基)_乙 15 基]-二氫·"底喃-2,4-二酮
標題化合物是類似於實施例A(2)而被製備，其中乙酸 4-溴-2-乙基-5-甲氧基-苯基酯被用來取代在那個實施例的 步驟6中的4_溴-2-乙基-5-甲氧基-吡啶。1H-NMR (400MHz， 20 CDC13)： δ 1.20 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 1.41-1.86 (m, 9 H), 1.94 (m, 1 H), 2.34 (m, 1 H), 2.52 (m, 3 H), 2.62 (m, 1 H), 2.73 (d, ⑧ 205 J=16.4 Hz, 1 H), 2.78 (d, J=16.4 Hz, 1 H), 3.41 (s, 2 H), 3.75 (s，3 H), 4.58 (s，1 H)，6.35 (s, 1 H)，6.80 (s，1 H)。 步驟3: 6·環戊基-6-[2-(5-乙基-4_羥基_2-甲氧基_苯基）乙 基]-4-經基-3·(6-甲基[1，2,4]三唾并[i，5-fl]嘧咬·2_基甲 基)-5,6-二氫底味-2-酮
消旋性6-環戊基-6-[2-(5-乙基_4_羥基-2-甲氧基-苯基） 乙基]-4-羥基-3-(6-甲基[1,2,4]三唑并[1,5-fl]嘧啶-2-基曱 基)-5,6-二氫-哌喃-2-酮是類似於實施例a(4)而被製備，其 中得自上面的步驟2的6-環戊基-6-[2-(5-乙基-4-羥基-2-曱 氧基-苯基)-乙基]-二氫_。底喃_2,4-二酮被用來取代6-環戊基 -6-[2-(2-乙基-5-曱氧基吡啶-4-基）乙基]-二氫-27/-哌喃 -2,4(3//)-二酮。 標題化合物是從消旋性6-環戊基-6-[2-(5-乙基-4-羥基 -2-曱氧基-苯基）乙基]-4-羥基-3-(6-甲基[1,2,4]三唑并[1,5<] 嘧啶-2-基曱基）-5,6-二氫-哌喃-2-酮，使用掌性HPLC (Chiralpak AS-H，140 bar, 40% MeOH)來予以分離。（5.65 min 滯留時間）。i-NMR (400MHz，DMSO-d6)S: 1.10 (t， J=7.6 Hz, 3H), 1.44-1.76 (br m, 8 H), 2.04 (m, 2 H), 2.41-2.62 (m, 9 H), 2.81 (d, J=17.4 Hz, 1 H), 3.69 (s, 3 H), 3.79 (d, J=16.2 Hz, 1 H), 3.85 (d, J=16.2 Hz, 1 H), 6.44 (s, 1 1376379 Η), 6.82 (s, 1 Η), 8.74 (s, 1 Η), 8.88 (s, 1 Η), 9.10 (s, 1 Η), 10.95 (s，1 Η)。 實施例Α(22): 6-環戊基-3-[(5,7-二甲基[1，2,4]三唑并[1,5-fl] 嘧啶-2-基）甲基]·6-[2-(2-乙氧基-5-乙基-4-羥基苯基）乙 5 基]-4-經基-5,6-二氮底喃-2-嗣
標題化合物是類似於實施例A(l)而被製備，其中得自 下面的步驟4的乙酸4-溴-5-乙氧基-2-乙基-苯基酯被用來取 代在那個貫施例的步驟4中的1 -卞乳基-2-乙基-4-磁-5 -丙氧 10 基-苯。1H-NMR (400MHz，DMSO-d6) δ: 0.80 (t, J=7.3 Hz，3
H), 1.03 (t, J=6.8 Hz, 3H), 1.24-1.52 (br m, 8 H), 1.70 (m, 1 H), 1.85 (m, 1 H), 2.12-2.32 (m, 11 H), 2.37 (d, J=17.4 Hz, 1 H), 2.55 (d, J=17.4 Hz, 1 H), 3.51 (d, 3=16.2 Hz, 1 H), 3.61 (m, 3 H), 6.13 (s, 1 H), 6.51 (s, 1 H), 6.83 (s, 1 H), 8.76 (s, 1 15 H), 10.61 (s’ 1 H)。MS(ESI): 536.20 (M+H)+ 步驟1: 1-(4-乙氧基-2-經基-苯基)-乙嗣
碳酸钾(13.6 g, 99 mmol)繼而為埃乙烧(2.4 m.L, 29.6 〇1111〇1)被加入至一含有配於01^?(5〇1111)内的2’,4’-二經基 20 笨乙酮（5 g, 3 3 mmol)的溶液中。混合物被攪拌歷時4小時， 207 並接而被分配於H2〇和EtOAc之間。有機層以飽和的 NaHC〇3、鹽水予以清洗，於~〇4上予以乾燥，並被濃縮 至一透明油(3.7 g，63%)。藉由管柱層析法的純化提供有如 一白色固體的產物(3.7 g, 63%) Jh-NMR (400MHz，CDC1A δ 1.43 (t, J=6.8 Hz, 3 H), 2.55 (s, 3 H), 4.07 (d, J=7.1 Hz, 2 H), 6.40 (s, 1 H), 6.43 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.62 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 12.74 (s, 1 H)。 步驟2: 5-乙氧基·2·乙基·酚
1-(4-乙氧基_2-羥基-苯基)_乙酮被溶解在Me〇H (40 mL) 内，在一％的氣圈下以i〇 wt % Pd/c (ι·4 g，Degussa形式） 予以處理並且攪拌歷時24小時。反應混合物經由一矽藻土 墊予以過濾，以EtOAc清洗。濾液被濃縮俾以提供有如一油 的產物（3.12 g，97%)。W-NMR (400 MHz，CDC13): δ 1.21 (t, J=7.6 Hz, 3 H), 1.39 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 2.56 (d, J=7.6 Hz, 2 H), 3.98 (d, J=7.1 Hz, 2 H), 4.79 (s, 1 H), 6.37 (d, J=2.5 Hz, 1 H)，6.44 (dd，J=8.3, 2.5 Hz，1 H)，7‘01 (d，J=8.3 Hz，1 H)。 步驟3: 4-溴-5-乙氧基-2·乙基酚
一含有配於CHCI3 (60 mL)内的三漠化四丁敍（9 9 g， 20.5 mmol)的溶液被加入至一被溶解在CHC13 (90 mL)内的 5-乙氧基-2-乙基-酚(3.1 g，18.6 rrnnol)的攪拌溶液中。反應 1376379 混合物被攪拌歷時30分鐘，並接而以5%的硫代硫酸鈉溶液 (30 mL)予以驟冷。雙相混合物被攪拌歷時30分鐘，而接而 該等層被分離。有機層以1 N H C b鹽水予以清洗，於N a 2 S 0 4 上予以乾燥，並被濃縮至一紅色油。藉由閃蒸管柱層析法 5 (〇%至15% EtOAc，配於己烷内）的純化提供有如一油的產 物（2.6 g，58%)。】H-NMR (400 MHz，CDC13): δ 1.20 (t，J=7.6
Hz, 3 H), 1.44 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 2.53 (q, J=7.6 Hz, 2 H), 4.03 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 4.85 (s, 1 H), 6.41 (s, 1 H), 7.25 (s, 1 H)。 10 步驟4:乙酸4-漠-5-乙氧基-2-乙基-苯基g旨
乙醯氣(0.91 mL，12.8 mmol)繼而為三乙基胺（1.8 mL, 12.8 mmol)被加入至一被溶解在ch2C12内的4-溴-5-乙氧基 -2-乙基-酚(2.6 g，10.7 mmol)内的攪拌溶液中。反應被攪拌 15歷時45分鐘，並接而被分配於IN HC1和EtOAc之間。有機 層以飽和的NaHC〇3、鹽水予以清洗，於Na2s〇4上予以乾燥 並被濃縮。藉由閃蒸管柱層析法(〇%至2〇% EtOAc ,配於己 坑内）的純化提供有如一透明油的產物（164 g，53%)。 ]H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.16 (t, J=7.6 Hz, 3 H), 1.45 2〇 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 2.45 (q, J=7.6 Hz, 2 H), 4.05 (q，J=7.1 Hz, 2 H), 6.58 (s，1 H)，7.14 (s, 1 H)。 實施例A(23): 6-環戊基·3-[(5,7-二甲基[1，2,4]三唑并[l，5-fl] 嘧啶-2-基）甲基]-4-經基-6-{2-[4_甲氧基·3.(三氟曱基）苯基] 209 乙基}-5,6-二氣吸令-2-銅
標題化合物是類似於實施例A(i)而被製備，其中4-溴 -2-(三氟曱基）笨曱醚被用來取代在那個實施例的步驟4中 的卜苄氧基-2-乙基-4-碘-5-丙氧基-苯。〗H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.19-1.51 (br m, 8 Η), 1.93 (m, 2 Η), 2.21-2.46 (m, 10 Η), 2.60 (d, J=17.4 Hz, 1 H), 3.53 (d, J=16.2 Hz, 1 H), 3.64 (d, J=16.2 Hz, 1 H), 3.67 (s, 3 H), 6.87 (s, 1 H), 7.00 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.22 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.40 (d, J=17.4 Hz, 1 H)，10.76 (s，1 H)。MS (ESI): 545.10 (M+H)+。 實施例A(24): 6-環戊基-3-[(5,7-二甲基[1，2,4]三唑并[1，5-α] 嘧啶-2-基）甲基]-6-[2-(5-乙基-2,4-二f氧基苯基）乙基]-4_ 幾基--5,6-二氮-2丑-°瓜味-2-明
標題化合物是類似於實施例A( 1)而被製備，其中得自 下面的步驟1的1-溴-5-乙氧基-2,4-二甲氧基-苯被用來取代 在那個實施例的步驟4的1-辛氧基-2-乙基-4-埃-5-丙氧基_ 苯。1H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ: 0.82 (d，J=7.6 Hz, 3 H), 210 1376379 1.22-1.52 (br m, 8 H), 1.72 (m, 1 H), 1.88 (m, 1 H), 2.20-2.40 (m, 12 H), 2.56 (d, J=17.9 Hz, 1 H), 3.43 (s, 3 H), 3.52 (d, J=18.1 Hz, 1 H), 3.58 (s, 3 H), 3.61 (d, J=18.1 Hz, 1 H), 6.32 (s, 1 H) , 6.63 (s, 1 H) , 6.84 (s, 1 H), 10.70 (s, 1 5 H)。MS (ESI): 535.20 (M+H)+。 步驟1: 1-溴-5-乙氧基-2,4-二曱氧基-苯
一含有配於CHCI3 (100 mL)内的三漠化四丁錢（15.4 g， 31·8 mmol)的溶液被加入至一被溶解在CHC13 (50 mL)内的 10 4-乙基間苯二酚(4 g，29 mmol)的攪拌溶液中。反應混合物 被攪拌歷時2小時，並接而以5%的硫代硫酸鈉溶液(3〇 mL) 予以驟冷。雙相的混合物被攪拌歷時30分鐘，而接而該等 層被分離。有機層以1 N HC1、鹽水予以清洗，於Na2s〇4 上予以乾燥，並被濃縮至一黃色油。該油被溶解在DMF (60 15 mL)内，且以K2C03(12·7g，92mmol)繼而為碘甲烷（2.9mL， 46 mmol)予以處理。混合物被攪拌歷時15小時，並接而被 分配於仏0和EtOAc之間。有機層以IN HC1、鹽水予以清 洗，於Na2S04上予以乾燥，並被濃縮至一暗紅色油。藉由 閃蒸管柱層析法（0%至10% EtOAc，配於己院内）的純化提 20 供有如一黃色油的產物（2.8 g，39%)。'H-NMR (4〇〇 MHz, CDCI3): δ 1.15 (t, J=7.6 Hz, 3 H), 2.54 (q, J=7.6 Hz, 2 H), 3.83 (s，3 H)，3.89 (s，3 H)，6.46 (s, 1 H)，7_26 (s，1 H)。 實施例A(25): Ν·[4-(2-{2·環戊基-5·[(5,7-二甲基[1,2,4]三唑 211 丄 3/0:579 并u，〜]嚷啶·2_基）甲基]-4·經基+側氧-3,6_二氫_211·呢喃 _2-基}乙基)-2-氟苄基]乙醯胺
標題化合物是類似於實施例A(l)而被製備，其中4-溴 2 (―氟甲基）笨甲醚被用來取代在那個實施例的步驟4中 的辛氧基·2~乙基-4-碘-5-丙氧基-笨。丨H-NMR (400 MHz, DMS〇-d6) δ： 1.38-1.69 (br m, 8 H), 1.86 (s, 3 H), 2.12 (m, 2 H)，2.39-2.63 (m，i〇 H)，2.77 (d，J=17.2 Hz, 1 H)，3.71 (d， J-16.2 Hz, 1 H), 3.83 (d, J=16.2 Hz, 1 H), 4.23 (d, J=5.8 Hz, 〇 2 H)，7 04 (m，3 H)，7.21 (t，J=7.8 Hz，1 H), 8.29 (t，J=5.8 Hz， 1 H)’ 10.99 (s，1H)。MS (ESI): 536.20 (M+H)+。 步螺1: Ν-(4·溴·2·氟-窄基)·乙醯胺
乙酿氣(0.7 mL，9.9 mmol)繼而為三乙基胺（2.8 mL, 15 19.9 mmol)被加入至一含有配於CH2C12内的4-溴-2-氟苯曱 胺氣化氫(2 g, 8.3 mmol)的懸浮液中。混合物被攪拌歷時90 分鐘，並接而被分配於1 N HC1和EtOAc之間。有機層以鹽 水予以清洗，於Na2S04上予以乾燥並被濃縮。藉由閃蒸管 柱層析法(0%至60% EtOAc，配於己烷内）的純化提供有如 20 一透明油的產物（1.5 g，74%)。MS (ESI): 246·10, 248.10 ⑧ 212 1376379 (M+H)+。 實施例A(26): 6-環戊基-6-[2-(2-乙氧基_5·乙基_4_經基苯基) 乙基]-4-經基-3-[(6-甲基[1，2,4]三唾并[i，5-a]鳴咬-2-基）甲 基]-5,6-二氯·2Η·β瓜喃-2·明
標題化合物被製備類似於實施例Α(4)，其中得自下面 的步驟1的6-壞戊基-6-[2-(2-乙氧基-5-乙基-4-經基-苯基)_ 乙基]-二氫-哌喃-2,4-二酮被用來取代6-環戊基-6-[2-(2-乙 基-5-丙氧基比咬-4-基）乙基]-二氫-呢喃-2,4-二酿1。i-NMR 10 (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.08 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.32 (t, J=6.8 Hz, 3 H), 1.46-1.77 (br m, 8 H), 2.03 (m, 2 H), 2.40 (s, 3 H), 2.44-2.56 (m, 6 H), 2.80 (d, J=17.2 Hz, 1 H), 3.78 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 3.83 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 3.91 (q, J=7.l Hz, 2 H), 6.42 (s, 1 H), 6.80 (s, 1 H), 8.73 (s, 1 H), 8.90 (s, 1 H), 15 9.04 (s，1 H)，10.98 (s，1 H)。關於C29H36N405 · 0.25 H20的 分析計算值：C，66.33; H, 7.01，N，10.67 » 發現值：C，66.57; H，7.07; N，10.28。 步称1: 6-環戊基-6-[2-(2-乙氧基-5-乙基-4-經基-苯基)-乙 基]_二氮展喊-2,4-二嗣
⑧ 213 20 1376379
標題化合物是類似於實施例A(l)的步驟5而被製備，其 中得自實施例A(22)的步驟4中的乙酸4-溴-5-乙氧基-2-乙基 -笨基酯被用來取代實施例A(l)的步驟4中的1-苄氧基-2-乙 基-4-碘-5-丙氧基-笨。iH-NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.19 (t， J=7.6 Hz, 3 H), 1.38 (t, J=6.8 Hz, 3 H), 1.62-1.85 (br m, 9 H), 1.98 (m, 1 H), 2.33 (m, 1 H), 2.51 (m, 3 H), 2.62 (m, 1 H), 2.73 (d, J=16.2 Hz, 1 H), 2.78 (d, J=16.2 Hz, 1 H), 3.42 (m, 2 H), 3.95 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 4.98 (br s, 1 H), 6.33 (s, 1H), 6_79 (s，1 H)。 實施例A(27): 6-環戊基-3-[(5,7-二甲基[1，2,4]三唑并[l，5-fl] 嘧啶-2-基）甲基]-6-[2-(5-乙氧基-2-乙基吡啶-4·基）乙基]·4· 經基·5,6-二氮·2·Η·β底喃-2-嗣
標題化合物是類似於實施例A(l)而被製備，其中得自 下面的步驟1中的6-環戊基-6-[2-(5-乙氧基-2-乙基-吡啶-4-基）乙基]-二氫-哌喃-2,4-二酮被用來取代6-環戊基-6-[2-(5-乙基-4·經基-2-丙氧基-笨基)-乙基]-二氫-〇底喊_2,4-二明。 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.19 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.31 (t, J=6.8 Hz, 3 H), 1.40-1.78 (br m, 8 H), 2.03-217 (m, 2 H), 2.48-2.27 (m, 12 H), 2.85 (d, J=17.4 Hz, 1 H), 3.76 (d, J=16.4 Hz, 1 H), 3.87 (d, J=16.2 Hz, 1 H), 4.08 (m, 2 H), ⑧ 214 1376379 7.09 (m, 2 H)，8.13 (s，1H), 10.96 (s，1 Η)。MS (ESI): 520.20 (M+H)+。 步驟1: 6-環戍基-6-[2-(5-乙氧基-2-乙基咬-4-基）乙基]-二氮-β瓜喃·2,4-二嗣
標題化合物是類似於實施例Α(2)而被製備，其中碘乙 烷被用來取代在那個實施例的步驟1的碘甲烷。1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.26 (t, J=7.6 Hz，3 Η)，1.43 (t, J=6.8 Hz, 3 H), 1.50-2.05 (br m, 9 H), 2.34 (m, 2 H), 2.62-2.77 (m, 6 H), 3.44 (m, 2 H), 4.11 (q, J=6.8 Hz, 2 H), 6.90 (s, 1H), 8.08 (s, 1 H) 〇 實施例A(28): 6-環戊基-3-[(5,7-二甲基[1，2,4]三唑并[l，5-a] 嘴咬_2-基）甲基]-4-經基-6-{2-[4-經基-3-(三氟甲基）苯基]乙 基}-5,6·二氮-2H-D瓜喃-2-嗣
標題化合物是類似於實施例A(22)而被製備，其中2-¾ 基三1甲苯被用來取代在那個 實施例的步驟3中的5-乙氧基-2-乙基-酚。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.39-1.71 (br m, 8 H), 2.09 (m, 2 H), 215 ⑧ 2-39-2.60 (m，l〇 h)，2.77 (d, J=17.7 Hz，1 H)，3.71 (d， J=16.2 Hz, 1 H), 3.83 (d, J=16.2 Hz, 1 H), 6.96 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.06 (s, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 7.38 (d, J=9.8 Hz, 1 H), 10.29 (s，1 H)，10.95 (s, i h)。關於C27H29N404F3. 1.0 Ac〇h 的分析計算值：C, 58.87; H，5.63, N, 9.49。發現值：C, 59.13; H, 5.89; N, 9.44 〇 實施例A(29): N-{l-[4-(2-{2-環戊基-5-[(5,7-二甲基[l，2,4] 三唾并[l，5-fl]嘧啶·2·基）甲基]·4_羥基側氧_3,6_二氫 。底喃-2-基}乙基)_2_氟苯基]小甲基乙基}甲磺醯胺
標題化合物是類似於實施例A(l)而被製裰，其中得自 下面的步驟2中的yV-[l-(4-溴-2-氟-苯基)-1-甲基-乙基]-曱磺 醯胺被用來取代在那個實施例中的1-苄氧基-2-乙基-4-碘 -5-丙氧基-苯。1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ ppm 1.31-1.41 (m, 1 H), 1.54 (s, 3 H), 1.55-1.70 (m, 5 H), 1.73 (s, 6 H), 198 (dd, J=9.98, 7.16 Hz, 2 H), 2.29-2.39 (m, 1 H), 2.55-2.69 (m, 9 H), 2.73-2.81 (m, 4 H), 4.05 (s, 2 H), 5.03 (s, 1 H), 6.84 (t, J=6.69 Hz, 2 H), 6.90 (d, J=8.10 Hz, 1 H), 7.25 (d, J=16.77 Hz, 1 H)。MS (ESI): 600 (M+H)+。 步驟1: 1-(4-漠-2-氟-苯基)-1-甲基-乙胺
CeClr7H20 (29.7 g，80 mmol)在真空下以及在 15〇°c 下 被脫水歷時2h。在冷卻至〇艺之後，THF (無水，640 mL) 被加入，而懸浮物在室溫下被攪拌歷時2小時❶懸浮物被冷 卻至-78°C，而MeLi(1.6M，配於二乙醚内，5〇mL)被加入。 混合物被攪拌30分鐘，接而备浼丨之岛（4 g，2〇 mm〇1) 被加入並在那個溫度被攪拌歷時5小時。溫度被升高至〇 C，7辰NH4〇H(50mL)被缓慢地加入，而懸浮液經由石夕藻土 (Celite)予以過濾。水性層以1 NHCl(aq)予以酸化，並以乙 酸乙酯予以清洗。水性層以3 N Na〇H(aq)予以鹼化，並以 二氯甲烷予以萃取。合成和運作被重複且成品們（1〇ts)被混 合’予以乾燥（NaJO4)、過濾’並在真空被濃縮俾以提供 一無色油（1.25 g, 14%)。i-NMR (300 MHz, CDC13): δ ppm 1.51 (s, 6 Η), 1.66 (s, 2 Η), 7.17-7.24 (m, 2 Η), 7.30-7.37 (m, 1 H)。 步驟2: Ν-[1-(4-溴-2·氟-苯基)甲基-乙基]•曱磺醯胺
在室溫下將甲磺醯氣(500 yL, 6.5 mmol)加入至配於 二氣甲烧（10 mL)内的1_(4_溴_2_氟_苯基·甲基_乙基胺 (1_2 g，5.4 mmol)以及三乙基胺（9〇〇 yL，6.5 mm〇i)中。溶 液被攪拌16小時，在IN HCl(aq)内被稀釋，並以乙酸乙酯 予以萃取。有機層以飽和的碳酸氫鈉接而為飽和的氯化鈉 來予以清洗、乾燥（Na2S〇4)，並在真空下予以濃縮至一灰 白色的固體。閃蒸管桎層析法(Si〇2, 4〇%乙酸乙酯/己烷)提 1376379
供一白色的固體(950 mg, 57%)。W-NMR (300 MHz, CDC13): δ ppm 1.76 (s, 6 Η), 2.74 (s, 3 Η), 4.88 (s, 1 Η), 7.24 (d, J=1.51 Hz，1 Η )，7.27-7.30 (m，2 H)。 實施例A(30): 6-環戊基·3.[(5,7-二甲基[1，2,4]三唑并[1，5·α] 嘧啶·2-基）甲基]·6-[2-(2·乙氧基-5-乙基·4-羥基苯基）乙 基]-4-羥基-5,6-二氫哌喃-2-酮的鏡像異構物1
標題化合物是從消旋性6-環戊基-3-[(5,7-二曱基[1,2,4] 三唑并[1，5-〇]嘧啶-2-基）甲基]_6_[2-(2-乙氧基-5-乙基-4-羥 基苯基）乙基]-4-羥基-5,6-二氫-2/f-哌喃-2-酮[120 mg，實施 例A(22)]，使用掌性HPLC (Chiralpak AS-H, 115 bar，55% MeOH)來予以分離。（47 mg，1 89 min滞留時間，100% ee)。 實施例A(31): 6-環戊基_3-[(s，7-二甲基[1，2,4]三唑并[1，5-α] 嘧啶-2-基）曱基]-6-[2-(2-乙氧基·5·乙基_4_羥基苯基）乙 基]-4-羥基-5,6-二氫-2丑_。底喃阏的鏡像異構物2
鏡像異構物2
⑧ 218 基苯基）乙基Η-羥基-5,6-二氫-2H-哌喃-2-酮[120 mg,實施 例A(22)]，使用掌性HPLC (Chiralpak AS-H，115 bar, 55% MeOH)來予以分離。（43 mg, 3.429 min滯留時間，99% ee)。 實施例A(32): 6-環戊基-6-{2-[2-(環丙基曱氧基)-5-乙基·4-5 羥基苯基]乙基}-3_[(5,7·二甲基[1，2,4]三唑并[1，5·α]嘧啶·2· 基）甲基]-4·羥基-5,6-二氫-2丑-哌喃-2-酮
標題化合物是類似於實施例Α(22)而被製備，其中（溴曱 基)-環丙烷被用來取代在那個實施例的步驟1中的碘乙烷。 10 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.02 (d, J=4.8 Hz, 2 H), 0.28 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 0.75 (t, J=7.6 Hz, 3 H), 0.8 (m, 1 H), 1.18-1.51 (br m, 8 H), 1.72 (m, 1 H), 1.82 (m, 1 H), 2.09-2.52 (m, 13 H), 3.41 (d, J=6.8 Hz, 2 H), 3.47 (d, J=15.9 Hz, 1 H), 3.55 (d, J=15.9 Hz, 1 H), 6.08 (s, 1 H), 6.47 (s, 1H), 15 6.79 (s，1 H)，8.70 (s，1 H), 10.56 (s，1 H) 〇 MS (ESI): 561.25 (M+H)+。 實施例A(33): 6-環戊基_3_[(5,7_二甲基[1，2,4]三唑并[1，5·α] 嘧啶-2-基）甲基]-4-羥基-6-[2-(2-異丙基吡啶-4-基）乙 基]-5,6-二氫底喃-2-酮 219 1376379
標題化合物是類似於實施例A(10)而被製備，其中2-異 丙基吡啶被用來取代在那個實施例的步驟2中的2,6-雙 -(2,2,2-三氟-乙基）吡啶。W-NMR (400 MHz, DMSO-d6)5: 5 1.10 (d, J=6.8 Hz, 6 H), 1.28-1.59 (br m, 8 H), 2.03 (m, 2 H), 2.31-2.54 (m, 10 H), 2.67 (d, J=17.4 Hz, 1 H), 2.67 (m, 1 H), 3.60 (d, J=16.2 Hz, 1 H), 3.73 (d, J=16.2 Hz, 1 H), 6.95 (s, 1 H)，7.01 (s, 2 H), 8.25 (d，J=5.8 Hz, 1 H), 10.85 (s，1 H)。關 於C28H35N503 · 0.7 EtOAc的分析計算值：C, 67.10; Η, 7.42, 10 N, 12.70。發現值：C, 67.24; Η, 7.61; N, 12.68。 實施例A(34): 6-環戊基·3-[(5,7-二甲基[1,2,4]三唑并[1，5〜] ♦咬-2-基）甲基]-6·[2-(2-乙基-6·異丙基D比咬-4 -基）乙基]-4_ 經基-5,6-二氮-2丑-°底喃-2-嗣
15 標題化合物是類似於實施例A(9)而被製備，其中2-乙基 -6-異丙基吡啶被用來取代在那個實施例的步驟2中的2,6-雙-(2,2,2-三氟-乙基）-吡啶。W-NMR (400 MHz， DMSO-d6) δ: 1.03 (m, 9 Η), 1.24-1.55 (br m, 8 Η), 2.00 (m, 220 ⑧ 1376379 2 Η), 2.28-2.55 (m, 12 Η), 2.63 (d, J=17.4 Hz, 1 H), 2.79 (m, 1 H), 3.57 (d, J=16.2 Hz, 1 H), 3.69 (d, J=16.2 Hz, 1 H), 6.77 (s，2 H)，6.91 (s, 1 H)，10.79 (s, 1 H)。關於C30H39N5〇3 · 0.5 AcOH的分析計算值：c，67.98; H, 7.55, N, 12.79。發現值： 5 C，68·01; H，7.74; N, 12.77。 實施例A(35): 6-環戊基-3·[(5,7-二甲基[1，2,4]三唑并[l，5-fl] 嘧啶-2-基）甲基]·6-[2-(2-乙基-6-甲基吡啶-4-基）乙基]-4-羥 基-5,6-二氫·2孖-略喃-2-酮
10 標題化合物是類似於實施例Α(9)而被製備，其中2-乙基 -6-甲基吡啶被用來取代在那個實施例的步驟2中的2,6-雙 -(2,2,2-三氟-乙基）-吡啶。丨H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ: 0.93 (d, J=7.3 Hz, 3 H), 1.18-1.47 (br m, 8 H), 1.90 (m, 2 H), 2.15 (s, 3 H), 2.23-2.46 (m, 12 H), 2.56 (d, J=16.9 Hz, 1 H), 15 3.48 (d, J=16.4 Hz, 1 H), 3.61 (d, J=16.2 Hz, 1 H), 6.68 (s, 1 H)，6_69 (s，1 H)，6_83 (s，1 H)，10.67 (s，1 H)。MS (ESI): 490.20 (M+H)+。 實施例A(36): 6·環戊基-6-[2-(2,6-二乙基吡啶-4-基）乙 基]-4-經基-3-[(6-甲基[1，2,4]三唾并[l，5-fl]痛咬-2-基）甲 20 基]_5,6_ 二氯-·2·ίί-β瓜味-2-嗣 ⑧ 221 1376379
標題化合物是類似於實施例A(4)而被製備，其中得自 下面的步驟1中的6-環戊基-6-[2-(2-乙氧基-5-乙基-4-羥基_ 苯基）-乙基]-二氫-β底喃-2,4-二銅被用來取代6-環戊基 5 -6-[2-(2-乙基-5 -乙氧基-π比咬·4·基)-乙基]-二氫瓜味·2,4_二 ° ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.93 (d, J=7.3 Hz, 6 H), 1.11-1.46 (br m, 8 H), 1.87 (m, 2 H), 2.11 (s, 3 H), 2.21-2.33 (m, 4 H), 2.41 (d, J=7.6 Hz, 4 H), 2.55 (d, J=17.7 Hz, 1 H), 3.48 (d, J=16.2 Hz, 1 H), 3.58 (d, J=16.2 Hz, 1 H), 6.68 (s, 2 10 H)，8.44 (s，1 H)，8.61 (s，1 H)，10.67 (s，1 H)。關於 C28H35N503 · 0.5 AcOH的分析計算值：c，67.03; H，7.18, N， 13.48。發現值：C，67.09; H，7.25; N, 13.41。 步驟1: 6-環戊基-6-[2-(2,6-二乙基-吡啶-4-基）乙基]•二氫· *底喃-2,4-二酮
標題化合物是類似於實施例A(2)而被製備，其中得自 貫施例Α(Π)的步驟1中的2,6_二乙基_吡啶被用來取代實施 例Α(2)的步驟6中的4-溴-2-乙基-5-甲氧基-吡啶。ih_nmr ⑧ 222 1376379 (400 MHz, CDCI3)： δ 1.28 (t, J=7.6 Hz, 6 H), 1.45-1.78 (br m, 9 H), 1.96 (m, 1 H), 2.28 (m, 2 H), 2.65 (m, 2 H), 2.79 (q, J=7.6 Hz, 4 H), 3.45 (m，2 H)，6.81 (s, 2 H)。 實施例A(37): 6-環戊基_3-[(5,7-二曱基[1，2,4]三唑并[1,5^] 5 嘧啶-2-基）甲基]-6-[2-(5-乙基-4-羥基-2·異丙氧基苯基）乙 基]-4-經基-5,6-二氮-2好-°底喃-2-嗣
標題化合物是類似於實施例Α(22)而被製備，其中2-碘 丙烷被用來取代在那個實施例的步驟1中的碘乙烷。 1〇 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.06 (t, J=7.3 Hz, 3 H), l. 23 (t, J=6.1 Hz, 3 H), 1.28 (t, J=6.1 Hz, 3 H), 1.46-1.95 (br m, 8 H), 1.95 (m, 1 H), 2.11 (m, 1 H), 2.39-2.64 (m, 12 H), 2.80 (d, J=17.4 Hz, 1 H), 3.76 (d, J=15.9 Hz, 1 H), 3.85 (d, J=15.9 Hz, 1 H), 4.40 (m, 1 H), 6.44 (s, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 15 7.09 (s, 1 H), 8.99 (s, 1 H), 10.95 (s，1 H)。關於 C31H4〇N405.0.3 EtOAc的分析計算值：C，67.25; H，7.43, N， 9.74。發現值：C，67.00; H，7.44; N, 9.72。 實施例A(38): 6-環戊基-3-[(5,7-二甲基[1，2,4]三唑并[i，5-fl] 嘧啶-2-基）甲基]-6-[2-(2-乙基-5-甲氧基吡啶-4-基）乙基]·4_ 2〇 羥基·5,6-二氫-2"-哌喃-2-酮的鏡像異構物1 223 1376379
鏡像異構物1 標題化合物是從消旋性6-環戊基-3-[(5,7-二甲基[1,2,4] 三唑并[l，5-fl]嘧啶-2-基）甲基]-6-[2-(2-乙基-5-曱氧基吡啶 -4-基）乙基]-4-輕基-5,6-二氮底喃-2-銅[75 mg,貫施例 A(3)]，使用掌性HPLC (Chiralpak AD-H，140 bar, 35% MeOH)來予以分離。（21 mg，3.758 min滯留時間，100% ee)。 實施例A(39): 6-環戊基-3-[(5,7-二甲基[1，2,4]三唑并[1，5-α] 嘧啶-2-基）曱基]-642-(2-乙基-5-甲氧基吡啶-4-基）乙基]-4-經基-5,6-二氩-2丑-°底喃-2-嗣的鏡像異構物2
標題化合物是從消旋性6-環戊基-3-[(5,7-二曱基[1,2,4] 三唑并[1，5-fl]嘧啶-2-基）曱基]-6-[2-(2-乙基-5-曱氧基吡啶 -4-基）乙基]-4-經基-5,6-二風-2//-。瓜°南-2-嗣[75 mg,貫施例 A(3)]，使用掌性HPLC (Chiralpak AD-H, 140 bar, 35% MeOH)來予以分離。（21 mg, 6.142 min滯留時間，100% ee)。 實施例A(40): 6-環戊基-6-[2-(2,6-二乙基吡啶-4-基）乙 基]-3-[(5,7-二甲基[1，2,4]三唑并[1，5-α]嘧啶-2-基）曱基]-4-羥基-5,6-二氫-2孖-哌喃-2-酮的鏡像異構物1 ⑧ 224 1376379
標題化合物是從消旋性6-環戊基-6-[2-(2,6-二乙基吡啶 -4-基）乙基]-3-[(5,7-二曱基[1,2,4]三唑并[1，5-〇]嘧啶-2-基) 甲基]-4-經基-5,6-二氫-2//-。瓜喃-2-酮[60 mg,實施例 5 A(17)]，使用掌性HPLC (Chiralpak AD-H，140 bar, 35%
MeOH)來予以分離。（12 mg, 3.23 min滯留時間，100% ee)。 實施例A(41):6-環戊基-6-[2-(2,6-二乙基吡啶-4-基）乙 基]-3-[(5,7-二甲基[1，2,4]三唑并[l，5-fl]嘧啶-2-基）甲基]-4-經基-5,6-二氬底喊-2-闕的鏡像異構物2
標題化合物是從消旋性6-環戊基-6-[2-(2,6-二乙基吡啶 -4-基）乙基]-3-[(5,7-二曱基[1,2,4]三唑并[1，5<]嘧啶-2-基) 曱基]-4-經基-5,6-二氫-2/f- °底喃-2-酮[60 mg,實施例 A(17)]，使用掌性HPLC (Chiralpak AD-H, 140 bar, 35% 15 MeOH)來予以分離。（9 mg, 6.46 min滯留時間，100% ee)。 實施例A(42): 6-環戊基-3-[(5,7·二曱基[1，2,4]三唑并[l，5-fl] 啦咬-2-基）曱基]-6-[2-(2-乙基-5 -丙氧基0比咬-4-基）乙基]-4_ 經基-5,6-二氛-2好-°底喃-2-闕 225 1376379
標題化合物是類似於實施例A(l)而被製備，其中得自 下面的步驟1中的6 -壞戊基- 6-[2-(2-乙基-5-丙氧基-°比咬-4-基）乙基]-二氫-哌喃-2,4-二酮被用來取代6-環戊基-6-[2-(5-5 乙基-4-輕基-2-丙氧基-苯基）乙基]-二氮-σ底喃-2,4-二嗣。 ]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.06 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.26 (t, J=7.6 Hz, 3 H), 1.51-1.87 (br m, 10 H), 2.25 (m, 2 H), 2.52-2.91 (m, 13 H), 3.84 (d, J=16.2 Hz, 1 H), 3.94 (d, J=16.2 Hz, 1 H), 4.06 (d, J=6.3 Hz, 2 H), 7.17 (s, 1 H), 8.21 10 (s，1 H)，10.96 (s，1 H)，12.02 (s，1 H)。關於C30H39N5O4 · 0.8 H20的分析計算值：C, 65.74; H，7.42, N, 12.78。發現值： C, 65.68; Η, 7.27; N, 12.80。
步驟1: 6·環戍基·6-[2-(2-乙基-5-丙氧基比咬·4-基）乙基]_ 二氮·β辰喃-2,4-二嗣
標題化合物是類似於實施例Α(2)而被製備，其中1-碘丙 烷被用來取代在那個實施例的步驟1中的碘曱烷。 1H-NMR(400MHz, CDC13)： δ 1.05 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.26 (t, 1=1.6 Hz, 3 H), 1.45-1.99 (br m, 12 H), 2.33 (m, 1 H), 226 ⑧ 1376379 2.62-2.76 (m, 6 Η), 3.43 (s, 2 Η), 3.99 (t, J=6.63 Hz, 2 H), 6.90 (s, 1 H)，8.06 (s，1 H)。關於C22H3)N04 · 0.2 H20的分析 計算值：C, 70.07; H，8.39, N, 3.71。發現值：C，70.10; H, 8.36; N，3.34。 5 實施例A(43): 6-環戊基·6·[2-(5-乙氧基-2-乙基吡啶-4·基） 乙基]-4-羥基-3-[(6-甲基[1，2,4]三唑并[l，5-fl]嘧啶-2-基）甲 基]-5,6-二氛-2//·°瓜味-2·嗣
標題化合物是類似於實施例A(4)而被製備，其中得自 10 實施例A(27)的步驟1中的6-環戊基-6-[2-(5-乙氧基-2-乙基-吡啶-4-基）乙基]-二氫·哌喃-2,4-二酮被用來取代6-環戊基 -6-[2-(2-乙基-5-甲氧基-0比咬-4-基）乙基]-二氫-。底喊_2,4-二 _。 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.21 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 15 1.34 (t, J=7.6 Hz, 3 H), 1.42-1.79 (br m, 8 H), 2.09 (m, 2 H), 2.41-2.85 (m, 10 H), 3.78 (d, J=16.2 Hz, 1 H), 3.85 (d, J=16.2 Hz, 1 H), 4.11 (q, J=7.6 Hz, 2 H), 7.12 (s, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 8.74 (s, 1 H), 8.96 (s, 1 H), 10.94 (s, 1 H)〇MS (ESI): 506.20 (M+H)+ ° 20 實施例A(44): 6-環戊基-3-[(5,7-二甲基[1，2,4]三唑并 嘲咬-2-基）曱基]-6-[2-(2-乙基0比咬-4-基）乙基]-4-經基_5,6_ ⑧ 227 1376379
二氮-2fl·。底嗔-2-銅的鏡像異構物1 鏡像異構物1 標題化合物是從消旋性6-環戊基-3-[(5,7-二曱基[1，2,4] 三唑并[1,5-α]嘧啶-2-基）甲基]-6-[2-(2-乙基吡啶-4-基）乙 基]-4-經基-5,6-二氫-2H-。底喃-2-酮[60 mg，得自下面的步驟 1]，使用掌性HPLC (Chiralpak AS-H，100 bar, 60% MeOH) 來予以分離。（28 mg, 1.48 min滯留時間，100% ee)。 步驟1: 6-環戊基-3-[(5,7-二甲基[1，2,4]三唑并[l，5-fl]嘧啶 -2-基）甲基]·6-[2-(2-乙基0tb咬-4-基）乙基]-4-經基-5,6 -二氮 °底味-2 洞
標題化合物是類似於實施例Α(9)而被製備，其中2-乙基 吡啶被用來取代在那個實施例的步驟2中的2,6-雙-(2,2,2-三 氟-乙基）-吡啶。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)5: 1.24 (t， J=7.6 Hz, 3 H), 1.44-1.75 (br m, 8 H), 2.2 (m, 2 H), 2.50-2.86 (m, 13 H), 3.76 (d, J=16.0 Hz, 1 H), 3.89 (d, J=16.0 Hz, 1 H), 7.11 (s, 1 H), 7.18 (s, 2 H), 8.39 (s, 1 H), 11.12 (s，1 H)。MS (ESI): 476.25 (M+H)+。 實施例A(45): 6-環戊基-3_[(5,7-二甲基[1,2,4]三唑并[1，5·α] ⑧ 228 嘴咬-2-基）甲基]_6_[2_(2·乙基吡啶_4•基）乙基]_4·羥基-5,6-二氫-2if-哌喃-2-酮的鏡像異構物2
鏡像異構物2 標題化合物是從消旋性6_環戊基_3_[(5,7-二曱基[1,2,4] 三唾并[1，5-α]嘧啶-2-基）曱基]-6-[2-(2-乙基吡啶-4-基）乙 基]-4-經基-5,6-二氫-2H-哌喃-2-酮[60 mg，得自實施例A(44) 的步驟 1] ’ 使用掌性HPLC (Chiralpak AS-H，100 bar，60% !^〇印來予以分離。（21111§，1.83|11丨11滯留時間，98.4%66)。 實施例A(46): 6-環戊基·6-[2-(2-乙基-5-丙氧基吡啶-4-基） 乙基]-4-羥基-3-[(6-甲基[1,2,4]三唑并[1，5-α]嘧啶-2-基）甲 基]-5,6-二氬底喝-2-明
標題化合物是類似於實施例A(4)而被製備，其中得自 實施例A(42)的步驟1中的6-環戊基-6-[2-(2-乙基丙氧基_ °比咬-4-基）乙基]-二氫-呢喃-2,4-二酿)被用來取代6環戍果 -6-[2-(2-乙基-5-甲氧基吼咬-4-基）乙基]-二氫·2Η· α底喃 -2,4(3Η)-二酮。 】H.-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δΜ·20 (t, J=7 3 出 3 Η) 1376379 1.40 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.61-1.96 (br m, 10 H), 2.29 (m, 2 H), 2.59 (s, 3 H), 2.60-2.90 (m, 6 H), 3.02 (d, J=17.4 Hz, 1 H), 3.97 (d, J=15.9 Hz, 1 H), 4.04 (d, J=15.9 Hz, 1 H), 4.20 (d, J=6.3 Hz, 2 H), 7.30 (s, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 8.93 (s, 1 H), 5 9.14 (s, 1 H), 11.16 (s, 1 H)。MS (ESI): 520.20 (M+H)+。 實施例A(47): 6-環戊基-6-[2-(5-乙基-4-羥基-2-丙氧基苯基) 乙基]-4-羥基-3-[(6-甲基[1,2,4]三唑并[1，5-〇]嘧啶-2-基）甲 基]-5,6-二氫哌喃-2-酮
10 標題化合物是類似於實施例A(4)而被製備，其中得自 實施例A(l)的步驟5中的6-環戊基-6-[2-(5-乙基-4-羥基-2-丙 氧基-苯基)-乙基]-二氫-哌喃-2,4-二酮被用來取代6-環戊基 -6-[2-(2-乙基-5-甲氧基吡啶-4-基）乙基]-二氫-2H-哌喃 -2,4(3H)-二酮。^-NMR (400 MHz, DMSO-d6)S: 0.85 (t， 15 J=7.3 Hz, 3 H), 0.92 (t, J=7.6 Hz, 3 H), 1.27-1.60 (m, 10 H), 1.88 (m, 2 H), 2.25-2.44 (m, 9 H), 2.64 (d, J=17.7 Hz, 1 H), 3.66 (m, 4 H), 6.27 (s, 1 H), 6.64 (s, 1 H), 8.58 (s, 1 H), 8.74 (s，1 H), 8.89 (s，1 H)，10.82 (s, 1 H)。關於C30H38N4〇5 . 0.3 H20的分析計算值：C，66.72; H, 7.20, N，10.37。發現值： 20 C，66.55; H，7.14; N，10.39。 實施例A(48): 6-{2-[2,6·雙（2,2,2·三氟乙基）吡啶-4-基]乙 ⑧ 230 1376379 基}-6-環戊基-4·羥基-3-[(6-甲基[1,2,4]三唑并[1，5·α]嘧啶 -2-基）甲基]·5,6·二氫-2丑-。瓜喃-2-酮
標題化合物是類似於實施例Α(4)而被製備，其中得自 5 下面的步驟1中的6-環戊基-6-[2-(5-乙基-4-羥基-2-丙氧基-笨基）-乙基]-二氫-哌喃-2,4-二酮被用來取代6-環戊基 -6-[2-(2-乙基-5-曱氧基吡啶-4-基）乙基]-二氫-2Η-哌喃 -2,4(3Η)-二酮。W-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ: 1.21-1.56 (br m, 8 Η), 1.93 (m, 1 Η), 2.08 (m, 1 Η), 2.21 (s, 3 Η), 10 2.24-2.58 (m, 4 Η), 2.67 (d, J=14.6 Hz, 1 H), 3.56-3.72 (m, 6 H), 7.26 (s, 2 H), 8.53 (s, 1 H), 8.81 (s, 1 H), 10.$3 (s, 1 H)。MS (ESI): 598.10 (M+H)+。
步驟1: 6-{2-[2,6-雙(2,2,2-三氟-乙基）吡啶-4-基]乙基}-6-環 戊基-二氫-哌味-2,4-二酮
15 標題化合物是類似於實施例A(2)而被製備，其中得自 實施例A(9)的步驟5的4-溴-2,6-雙-(2,2,2-三氟-乙基）-吡啶 被用來取代在那個實施例的步驟中的4-溴-2-乙基-5-曱氧基 -口比。定。1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ M1-1.75 (br m, 8 H)， 231 1376379
1.96 (ra, 2 Η), 2.28 (m, 1 Η), 2.70 (m, 4 Η), 3.44-3.61 (m, 6 Η), 7.10 (s, 2 H)。 實施例Α(49): 6-環戊基-3-[(5,7-二甲基[1,2,4]三唑并[l，5-fl] 嘴咬-2-基）甲基]-6·[2-(5-乙基-2-經基-4-丙氧基苯基）乙 基]·4-經基-5,6·二氮底喝-2-嗣
標題化合物是類似於實施例A(l)而被製備，其中得自 下面的步驟3中的6-環戊基-6-[2-(5-乙基-2-羥基-4-丙氧基-苯基）乙基]-二氫-哌喃-2,4-二酮被用來取代6-環戊基 -6-[2-(5-乙基-4-羥基-2-丙氧基-笨基）乙基]-二氫-哌喃-2,4-二酮。^-NMR (400 MHz, DMSO-d6)S: 1.01 (m, 6 Η), 1.42-1.77 (m, 10 Η), 1.95 (m, 1 Η), 2.15 (m, 1 Η), 2.39-2.82 (m, 13 Η), 3.70-3.84 (m, 4 Η), 6.38 (s, 1 Η), 6.75 (s, 1 Η), 7.06 (s，1 H)，9.04 (s，1 Η), 10.13 (s，1 H)。MS (ESI): 549.20 (M+H)+。 步驟1: 1-(4-苄氧基-2-羥基-苯基）乙酮
碳酸鉀(54 g，0.39 mol)繼而為苯曱溴（13.9 mL, 0.12 mol)被加入至一配於DMF (180 mL)内的2’,4’-二羥基苯乙 酮（20 g, 0.13 mol)溶液中。混合物被攪拌歷時5小時，並接 232 而被分配於H2〇和EtOAc之間。有機層以飽和的NaHC03、 IN HC1、鹽水予以清洗，於Na2S04上予以乾燥，並被濃縮 至一透明油（23_7 g, 81%)。W-NMR (400MHz，CDC13): δ 2.56 (s，3 Η), 5.02 (s，2 H)，6.51 (m，2 Η), 7.33-7.43 (m，5 H)，7.64 (d，J=8.3 Hz, 1 H)，12.73 (s，1 H)。 步驟2: 4-苄氡基4•乙基_2-丙氧基-苯
碳酸鉀(5.14 g，12.4 mmol)繼而為1-碘丙烷（1.33 mL， 13.6 mmol)被加入至一配於DMF (30 mL)内的1-(4-窄氧基 -2-經基-苯基）乙_(3 g，12_4 mmol)溶液中。混合物被授拌 歷時15小時並接而被分配於h2〇和EtOAc之間。有機層以1N HC1、鹽水予以清洗’於Na2S04上予以乾燥並被濃縮至一粉 紅色油（23.7 g，81%)。藉由閃蒸管柱層析法（〇%至20% EtOAc，配於己院内）的純化提供一白色固體（3 5 g，99%)。 該固體被懸浮在三伸乙甘醇（15 mL)内，並以NaOH (1·23 g，31 mmol)繼而為肼單水合物（！ 79 mL，37 mmol)予 以處理。混合物被加熱至160歷時16小時。反應混合物被倒 入至1 N HC1内，並以EtOAc予以萃取。有機萃取物以鹽水 予以清洗，於NajO4上予以乾燥，並被濃縮至一透明油（23.7 g，81%)。藉甴閃蒸管柱層析法(〇%至10% EtOAc，配於己烷 内）的純化提供有如一透明油的標題化合物（2 5 g，76%)。 H-NMR (400MHz, CDC13): 6 1.04 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.16 (t, J=7.6 Hz, 3 H), 1.80 (m, 2 H), 2.58 (q, j=7.6 Hz, 2 H), 3.88 1376379 (t, J=6.3 Hz, 2 H), 5.03 (s, 2 H), 6.48 (dd, J=8.1, 2.5 Hz, 1 H), 6.51 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.03 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.30-7.44 (m, 5 H)。 步驟3: 6-環戊基-6-[2-(5-乙基-2-羥基-4-丙氧基-笨基）乙 5 基]-二氮-β底鳴-2,4-二網
標題化合物是類似於實施例Α(2)而被製備，其中4-苄氧 基-1-乙基-2-丙氧基-苯被用來取代在那個實施例的步驟3中 的2-苄氧基-1-乙基-4-丙氧基-苯。】H-NMR (400MHz， 10 CDC13): δ 1.03 (t, J=7.6 Hz, 3 H), 1.18 (m, 6 H), 1.43-2.05 (m, 10 H), 2.50-2.82 (m, 6 H), 3.44 (m, 2 H), 3.84 (m, 2 H), 4.90 (s，1 H)，6.27 (s，1 H)，6.79 (s，1 H)。 實施例A(50): 6-環戊基-6-[2-(5-乙基-2-經基-4-丙氧基苯基) 乙基]-4-經基·3-[(6-甲基[1，2,4]三峻并[1，5-β]嘴咬-2-基）甲 15 基]-5,6-二氯-2丑-®底味_2-嗣
標題化合物是類似於實施例Α(4)而被製備，其中得自 實施例Α(49)的步驟3中的6-環戊基-6-[2-(5-乙基-2-經基·4_ 丙氧基-苯基）乙基]-二氫-°底喃-2,4-二_被用來取代環戍
234 1376379 基-6-[2-(2-乙基-5-曱氧基吡啶-4-基）乙基]-二氫-2β-哌喃 ·2,4(3Η)-二酮。’H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ: 0.85 (m, 6 Η), 1.25-1.65 (m, 10 Η), 1.83 (m, 2 Η), 2.19 (s, 3 Η), 2.25-2.65 (m, 7 Η), 3.61 (m, 2 Η), 3.67 (t, J=7.6 Hz, 2 H), 5 6-23 (s, 1 H), 6.61 (s, 1 H), 8.53 (s, 1 H), 8.70 (s, 1 H), 8.90 (s，1 H)，10.70 (s, 1 H)。MS (ESI): 535.20 (M+H)+。 實施例A(51): 6-環戊基-3·[(5,7-二甲基[1，2,4]三唑并[1，5义] 嘧啶-2-基）曱基]·6-[2-(5-乙氧基-2-乙基吡啶-4-基）乙基]-4-羥基-5,6·二氫-2好-哌喃·2·酮的鏡像異構物1
標題化合物是從消旋性6-環戊基-3-[(5,7-二甲基[1，2,4] 三唾并[1，5-α]嘧啶_2-基）甲基]_6_[2_(5_乙氧基_2_乙基吡啶 •4-基）乙基]-4-經基-5,6-二氫-2H-哌喃-2-酮[85 mg，實施例 A(27)]，使用掌性HPLC (Chiralpak AD-H，140 bar, 30% 15 MeOH)來予以分離。（22 mg, 5.38 min滯留時間，100% ee)。 實施例A(52): 6-環戊基-3-[(5,7-二甲基[ι，2,4]三唑并[1，5·α] 嘧啶·2·基）甲基]-6·[2·(5-乙氧基·2-乙基吡啶·4_基）乙基]-4-經基-5,6-二氪-2/f-。底哮·2·嗣的鏡像異構物2 235 1376379
標題化合物是從消旋性6-環戊基-3-[(5,7-二曱基[1，2,4] 三唑并[l，5-fl]嘧啶-2-基）曱基]冬[2-(5-乙氧基_2_乙基吡啶 -4-基）乙基H-經基-5,6-二氫-2H-°底喃-2-酮[85 mg,實施例 5 A(27)]，使用掌性HPLC (Chiralpak AD-H, 140 bar, 30%
MeOH)來予以分離。（16 mg, 7.21 min滞留時間，loo% ee)。 實施例A(53): 6-環戊基_3-[(5,7-二甲基[1，2,4]三唑并[1，5·α] 喊咬-2-基）甲基]-6-[2-(2-乙基-5-丙氧基咐^-4-基）乙基]-4-羥基-5,6·二氫-2H-哌喃-2-酮的鏡像異構物1
標題化合物是從消旋性6-環戊基-3-[(5,7-二甲基[1，2,4] 三。圭并[l，5-a]°密。定-2-基）甲基]-6-[2-(2-乙基-5-丙氧基η比咬 -4-基）乙基]-4-羥基-5,6-二氫-2Η-哌喃-2-酮[80 mg,實施例 A(42)]，使用掌性HPLC (Chiralpak AD-H，140 bar, 25% 15 MeOH w/0.1%異丙胺）來予以分離。（27 mg, 6_91 min滞留 時間，100% ee)。 實施例A(54): 6-環戊基-3-[(5,7-二曱基[1，2,4]三唑并[1，5-α] 嘴咬-2-基）甲基]-6-[2-(2-乙基-5-丙氧基B比咬-4-基）乙基]-4- 236 羥基-5,6-二氫-2抒-。底务2-酮的鏡像異構物2
鏡像異構物2 標題化合物是從消旋性6_環戊基_3_[(57二甲基[124] 二唑并[l，5-a]嘧啶·2-基）甲基]_6-[2-(2-乙基-5-丙氧基吡啶 -4-基）乙基Η-經基_5,6_二氫-π·。底喃-2_酮[8〇叫，實施例 A(42)] ’ 使用掌性HPLC (Chiralpak AD-H, M〇 bar, 25% MeOH w/ 0.1%異丙胺）來予以分離。（a 3 mg，8 91…⑴帶 留時間，100% ee)。 實施例A(55): 6-環戊基-6-[2-(5-乙氧基·2·乙基吡啶_4_基) 乙基]-4-經基·3·[(6-甲基[1，2,4]三唑并[l，s-a]嘧啶_2_基）甲 基]-5,6-二氫-2Η-哌喃-2-酮的鏡像異構
標題化合物是從消旋性6-環戊基-6-[2-(5-乙氧基-2-乙 基0比咬-4-基）乙基]-4-經基-3-[(6-甲基[1，2,4]三〇坐并[1,5-α] 0岔咬-2-基）甲基]-5,6-二氫-2//-°底喃-2-酮[33 mg,實施例 A(43)]，使用掌性HPLC (Chiralpak AD-H, 140 bar，30% MeOH)來予以分離。（9 mg, 5.49 min滯留時間，wo%比）。 實施例A(56): 6-環戊基·6-[2-(5-乙氧基.2-乙基吡啶_4·基) 237 乙基]·4-羥基-3-[(6·甲基H4]三唑并[15_α]嘧啶_2·基）曱 基]-5,6-二氫-2开-。辰喃_2-嗣的鏡像異構物2
標題化合物是從消旋性6_環戊基[2_(5乙氧基_2乙 基吡啶-4-基）乙基]-4-羥基-3-[(6_甲基三唑并[15 α] 嘧啶-2-基）甲基]-5,6-二氫-2Η-哌喃-2-酮[33 mg,實施例 A(43)] ’ 使用掌性HPLC (Chiralpak AD-H，140 bar，30%
MeOH)來予以分離。（9.5 mg，6.79 min滯留時間，i〇〇% ee)。 實施例A(57): 6-環戊基_6_[2_(2_乙氧基_s乙基_4羥基苯基) 乙基]-4-經基-3-[(6-甲基似⑷三★并基）甲 基]-5,6-二氫-2H-哌喃_2·酮的鏡像異構物j
鏡像異構物1 標題化合物是從消旋性6_環戊基_6_[2(2乙氧基_5-乙 基-4-羥基苯基）乙基]_4_羥基_3_[(6·曱基[124]三唑并[15β] 嘧啶-2-基）甲基]-5,6-二氫哌喃-2-酮[7〇 mg,實施例 A(26)]，使用掌性HPLC (Chiralpak AD-H，140 bar, 40%
MeOH w/0.1%異丙基胺）來予以分離。（26 mg，i 73 min滞 留時間，100% ee)。 1376379
實施例A(58): 6-環戊基-6-[2-(2-乙氧基-5-乙基-4-羥基苯基) 乙基M-羥基-3-[(6-甲基[1，2,4]三唑并[l，5-fl]嘧啶-2-基）甲 基]-5,6-二氫-2β-哌喃-2-酮的鏡像異構物2 鏡像異構物2 標題化合物是從消旋性6-環戊基-6-[2-(2-乙氧基-5-乙 基-4-羥基苯基）乙基]-4-羥基-3-[(6-曱基[1,2,4]三唑并[1，5-〇] 嘧啶-2-基）甲基]-5,6-二氫-2//-哌喃-2-酮[70 mg,實施例 A(26)]，使用掌性HPLC (Chiralpak AD-H, 140 bar, 40% MeOH w/0.1%異丙基胺）來予以分離。（27 mg, 9.35 min滯 留時間，100% ee)。 實施例A(59): 6-環戊基-3-[(5,7-二甲基[1，2,4]三唑并[1,5心] 哺咬-2-基）甲基]-6-[2-(5-乙基-4-經基·2-異丁氧基苯基）乙 基]-4-經基-5,6-二氮底咕-2·闕
標題化合物是類似於實施例A(l)而被製備，其中1-碘 -2-甲基-丙烷被用來取代在那個實施例的步驟1中的1-碘丙 烷。1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.00 (d，J=6.8 Hz，6 Η)， 1.17 (t, J=7.6 Hz, 3 H), 1.35-1.78 (m, 12 H), 1.97 (t, J=8.5 ⑧ 239 1376379
Hz, 2 Η), 2.07 (m, 1 Η), 2.35-2.77 (m, 10 Η), 3.61 (d, J=6.3 Hz, 2 H), 4.04 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 4.13 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 6.30 (s, 1 H), 6.82 (s, 1 H)，6.84 (s, 1 H), 10.72 (s, 1 H)。 實施例A(60): 6-{2-[2·(環丁基甲氧基)_5-乙基·4·羥基苯基] 5乙基卜6_環戊基·3-[(5,7-二甲基[1,2,4】三唑并[1，5·α]嘧啶-2-基）甲基]-4-經基-5,6-二氫_2好底喃-2-酮
標題化合物是類似於實施例A(l)而被製備，其中峨甲 基-環丁烷被用來取代在那個實施例的步驟1中的丨·碘丙 10 烷。1H-NMR (400 MHz，CDC13): δ 1.16 (t，J=7.6 Hz, 3 H), 1.35-2.45 (m, 21 H), 2.36-2.78 (m, 10 H), 3.83 (d, J=6.5 Hz, 2 H), 4.07 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 4.12 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 6.31 (s，1 H), 6.81 (s, 1 H)，6.84 (s, 1 H), 10.72 (s, 1 H)。 實施例A(61): 6-環戊基-3-[(5,7-二甲基[1，2,4]三唑并[1，5·α] 15嘧啶-2_基）甲基]-6-[2-(1·乙基-1H-吡唑-4-基）乙基]-4-經基 5,6-—負^之好-0底 -2-0¾
標題化合物是類似於實施例A(l)而被製備，其中丨_乙基 240 1376379 -4-換-lH-°tbo坐（參考文獻：Tr〇fimenk〇，s. «Λ Am. C/iem. Soc 88，558，1966)被用來取代在那個實施例的步驟4中的^苄 氧基-2-乙基-4-碘-5-丙氧基-苯。ih_NMR (400 MHz， DMSO-d6)8: 1.36 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 1.57-1.69 (m, 6 H), 5 2.10-2.16 (m, 2 H), 2.39-2.79 (m, 11 H), 3.34 (brm, 2 H), 3.74 (d, J=16.5 Hz, 1 H), 3.85 (d, J=16.5 Hz, 1 H), 4.01-4.12 (m, 1 H), 7.02 (s, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 8.26 (s, 1 H)，10.76 (s，1 H)。 實施例A(62): 6-環戊基·3_[(5,7·二甲基[i，2,4]三唑并[l，5-fl] 10 嘧啶-2-基）甲基]-4-羥基-6-[2-(l-異丙基-1H-吡唑-4_基）乙 基]-5,6·二氫辰喃-2-嗣
標題化合物是類似於實施例A(l)b而被製備，其中4-碘 -1-異丙基坐（參考文獻：Trofimenko, S.义 Am. CTiem. 15 Soc 88, 558, 1966)被用來取代在那個實施例的步驟4的1-芊 氧基-2-乙基-4-碘-5-丙氧基-笨。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)5: 1.39 (d, J=6.6 Hz, 6 H), 1.57-1.72 (m, 6 H), 2.10-2.17 (m, 3 H), 2.39-2.79 (m, 11 H), 3.74 (d, J=16.2 Hz, 1 H), 3.86 (d, J=16.2 Hz, 1 H), 4.42-4.48 (m, 1 H), 7.00 (s, 1 20 H)，7.23 (s, 1 H)，7.56 (s，1 H)，8.23 (s, 1 H)，10.74 (s, 1 H)。 實施例A(63): 6-環戊基·6_{2-[3-氟-4-(甲磺醯基)苯基]乙基} 241 1376379 二氫-2丑-哌喃-2,4(3孖)·二酮
標題化合物是類似於實施例A(2)而被製備，其中得自 下面的步驟1中的4->臭-2-亂小曱績酿基-苯被用來取代在那 5 個實施例的步驟6中的4-溴-2-乙基-5-曱氧基-吡啶。1H-NMR (CDC13): δ 1.42-1.85 (brm，8 H)，1.97 (m，2 H)，2.29 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 2.79 (m, 4 H), 3.44 (s, 3 H), 3.45 (s, 2 H), 7_11 (s，1 H)，7.44 (m，2 H)。 步驟1: 4-溴-2-氟-1-甲磺酿基-苯 10
標題化合物是類似於實施例B(2)的步驟1而被製備，其 中 4-漠· -2-氟苯績醯氣（4-bromo-2-fluorobenzenesulfonyl chloride)被用來取代4-溴-2-氣苯磺醯氣 (4-bromo-2-chlorobenzenesulfonyl chloride)。】H-NMR (300 15 MHz, CDC13): δ 3.34 (s, 3 Η), 7.57 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.76 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 8.14 (s, 1 H) ° 實施例A(64): 6-環戊基-3-[(5,7-二甲基[1，2,4]三唑并[l，5-a] 嘧啶-2-基）甲基]-6-{2·[4-(乙磺酿基)苯基]乙基}-4-羥基-5,6-二氮辰味-2-嗣
⑧ 242 1376379 標題化合物是類似於實施例A(l)而被製備，其中得自 下面的步驟1中的1-溴-4-乙磺醯基-苯被用來取代在那個實 施例的步驟4中的1-苄氧基-2-乙基-4-碘-5-丙氧基-苯。 *H-NMR (300 MHz, CDC13)： δ 1.37 (t, J=7.5 Hz, 3 H) 5 1.40-2.19 (m, 13 H), 2.58 (s, 3 H), 2.73 2.99 (m, 7 H), 3.02 (q, J=12.57 Hz, 2 H), 6.99 (s, 1 H), 7.36 (dd, J=3.56 Hz, 2 H), 7.70 (dd, J=3.06 Hz’ 1 H)。關於c28H34N405S的分析計算 值：C, 62·43; Η, 6_36, N, 10.40。發現值：c，62.25; η，6 4〇; Ν，10.34。 10 步驟1:溴-4_乙磺醯基-苯
1-溴-4-乙續酿基-苯(5.0 g)被溶解在乙酸内，而一有如 配於水(8 mL)中的3%過猛酸卸溶液被加入。反應混合物被 加熱至90°C歷時3小時，在這段時間之後反應被冷卻至室 15 溫’並被分配於乙酸乙酯和2N NaOH溶液（各為500 mL)之 間。有機物被分離並以水（100 mL)予以清洗，於硫酸鈉上 予以乾燥，並在上以90:10己烷：乙酸乙酯洗提而被純 化’俾以提供有如一透明油的標題化合物(2.70 g)JH-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 1.30 (t, J=7.85 Hz, 3 H), 3.02 (q, 20 J=7.54 Hz, 2 H)，7.40 (m，4 H)。 實施例A(65): 6-環戊基-3·[(5,7_二甲基三唑并 嘧啶_2-基）甲基]-4-羥基_6-(2-{4·[(三氟甲基)磺醯基]苯基}· 乙基)-5,6-二氫-2H·呢喃·2·酮 ⑧ 243 1376379
標題化合物是類似於實施例A(l)而被製備，其中6-環戊 基-6-(2-{4-[(三氟甲基）磺醯基]苯基卜乙基)_二氫_2H_哌喃 -2,4(3H)-二酮[實施例a(66)]被用來取代在那個實施例中的 6-環戊基-6-[2_(5-乙基-4-羥基_2—丙氧基_苯基）乙基]二氧。底 喃-2,4-二酮。】H-NMR (300 MHz，CDC13): δ 1.35-2.23 (m，11 Η), 2.58 (s, 3 Η), 2.73-2.89 (m, 7 Η), 3.03 (t, J=8.57 Hz, 2 H), 6.99 (s, 1 H), 7.78 (d, J=2.56 Hz, 2 H), 8.10 (dd, J=2.36 Hz, 2 H)。關於C27H29N405S的分析計算值：c, 56.04; H，5.05, N，9.68。發現值：C，56.35; H，5.20;N，9.34。 實施例A(66): 6-環戊基-6-(2-{4·[(三氟甲基)磺醯基]苯基卜 乙基)-二氫-2H-哌喃_2,4(3H)-二酮
標題化合物是類似於實施例A(2)而被製備，其中得自 下面的步驟1中的1 -漠-4-三敗甲績醯基-苯被用來取代在那 個實施例的步驟6中的4-溴-2-乙基-5-曱氧基-吡啶。1H-NMR (300 MHz, CDC13)： δ 1.35-2.33 (m, 11 Η), 2.80-3.15 (m, 6 Η), 7.75(d，J=1.56 Hz, 2 Η), 8.10 (d, J=1.56 Hz, 2 Η)。 步驟1: 1-溴_4-三氟甲磺醯基-苯
⑧ 244 1376379 標題化合物是類似於從實施例A(64)的步驟1而被製 備，其中卜溴-4-三氟甲基硫烷基-苯被用來取代在那個實施 例的步驟1中的1-溴-4-乙磺醯基-苯。4_NMR (3㈨MHz， CDC13): δ 7.80-7.93 (m, 4 Η)。 5實施例Α(67):特丁基2·{4-[2-(2-環戊基·4,6•二側氧四氫 -2好-。辰喃·2·基）乙基]-2·乙基苯氧基}乙基（甲基)胺甲酸醋
標題化合物是類似於實施例Α(2)而被製備，其中得自 下面的步驟3中的[2-(4-溴-2-乙基-笨氧基)-乙基]-曱基-胺曱 10 酸特丁基酯被用來取代在那個實施例的步驟6中的4-溴-2-乙基-5-甲氧基比啶。i-NMR (300 MHz, CDC13): δ 1.16(t， J=7.56 Hz, 3 H), 1.40-2.25 (m, 20 H), 2.62-3.13 (m, 14 H), 3.42 (q, J=8.54 Hz, 2 H), 3.84 (t, J=7.54 Hz, 2 H), 6.58 (d, J=2.06 Hz，1 H)，6.66 (d，J=1.58 Hz, 1 H)，6.94 (s, 1 H)。 15 步驟1: 4-漠-2-乙基-紛
—配於CHCI3 (100 mL)内的三漠化四丁基錢(tetrabutyl ammonium tribromide)(39.56 g，0.08 mol)被力σ入至一被溶 解在CHC13 (100 mL)内的2-乙基-酴（10.0 g, 0.08 mol)的揽 2〇 拌溶液中。反應混合物被攪拌歷時2小時，並接而以5%的 硫代硫酸鈉溶液（100 mL)予以驟冷。雙相的混合物被攪拌 ⑧ 245 1376379 歷時30分鐘，而接而該等層被分離。有機層以i NHCl、鹽 水予以清洗，於Na2S04上予以乾燥，並被濃縮至一紅色油。 藉由閃蒸管柱層析法(〇%至15% EtOAc，配於己烷内）的純 化提供有如一油的產物（14 g)。LCMS:APCI-VE=200 Μ/E。 步驟2: [2·(4-漠.2-乙基-苯氧基)-乙基]•胺曱酸特丁基酯
得自上面的步驟1中的4-溴-2-乙基-酚（1.75 g，8.70 mmol)被溶解在乙腈（1〇 mL)内，而碳酸鉋（2.83 g, 8.70 mmol)繼而為（2-溴-乙基胺甲酸特丁基酯（1.95 g, 8.70 mmol)被加入。反應在室溫下被攪拌歷時18小時。混合物被 分配於乙酸乙酯（2〇〇 mL)以及水(200 mL)之間，有機物被分 離，並於硫酸鎂上予以乾燥，並被濃縮至一油。藉由閃蒸 管柱層析法(0%至30% EtOAc，配於己烷内）的純化提供有 如一油的產物（1.0 g)。LCMS:APCI+VE=244 M/E，質量 -BOC (mass-BOC)。 步驟3: [2-(4-溴-2-乙基-苯氧基)-乙基]-甲基-胺甲酸特丁基 酯
[2-(4-溴-2-乙基-苯氧基)_乙基]-胺曱酸特丁基g旨（1〇 g， 2.90 mmol)被溶解在THF (50mL)内，而60%NaH (128 mg, 3.19 mmol)繼而為碘曱烷(〇·2 mL, 3.19 mmol)被加入。反應 在室溫下被攪拌歷時18小時。混合物被分配於乙酸乙酯 ⑧ 246 1376379 (100 mL)以及水（100 mL)之間，有機物被分離，並於硫酸鎂 上予以乾燥，且被濃縮至一透明油（1.3 g)。LCMS:電噴灑 (electrospray)+VE=380 M/E，質量 +鈉（mass+sodium)。 實施例A(68):特丁基2-{4-[2-(2-環戊基-4,6·二側氧四氫 -2Η·哌喃-2-基）乙基]-2-乙基苯氧基}乙基胺甲酸酯
標題化合物是類似於實施例Α(2)而被製備，其中得自 實施例Α(67)的步驟2中的[2-(4-、;臭-2-乙基-苯氧基)-乙基]-胺 甲酸特丁基酯被用來取代在那個實施例的步驟6中的4-漠 -2-乙基-5-曱氧基-吡啶。】h-NMR (300 MHz, CDC13): δ 1.16 (t, 1=7.56 Hz, 3 Η), 1.40-2.22 (m, 20 Η), 2.60-3.10 (m, 11 Η), 3.39 (q, J=8.54 Hz, 2 H), 3.84 (t, J=7.54 Hz, 2 H), 6.56 (d, J=2.06 Hz, 1 H), 6.64 (d, J=1.58 Hz, 1 H), 6.94 (s, 1H) 〇 實施例A(69):特丁基2·[4-(2-{2-環戊基-5-[(5,7-二甲基 [l，2,4]三唾并[1，5·α]嘴啶_2_基）甲基]_4_經基_6側氧·3,6-二 氮·汾-呢喃.2_基}乙基)·2·乙基苯氧基]乙基（甲基)胺甲酸酯
標題化合物是類似於實施例A(l)而被製備，其中特丁 基2-{4-[2-(2-環戊基_4,6-二側氧四氫-2//-哌喃_2·基）乙 ⑧ 247 1376379 基]-2·乙基苯氧基}乙基（甲基)胺曱酸酯[實施例a(67)]被用 來取代在那個實施例中的6-環戊基-6-[2·(5-乙基-4-羥基-2-丙氧基-苯基）-乙基]-二氫·哌喃-2,4-二酮。^-NMR (300 MHz, CDC13): δ 1.20 (t, J=8.56 Hz, 3 H), 1.40-2.30 (m, 20 5 H), 2.55-2.99 (m, 17 H), 3.35 (q, J=9.54 Hz, 2 H), 3.90 (t, J=7.54 Hz, 3 H), 6.60 (d, J=1.56 Hz, 1 H), 6.67 (d, J=1.58 Hz, 1 H), 7.00 (m，2 H)。關於C36H49N506的分析計算值：C, 66.74; H, 7.62, N, 10.81。發現值：C, 66.50; H，7.40; N, 10.84。 實施例A(70):特丁基2-[4-(2-{2-環戊基-5-[(5,7-二甲基 10 [1，2,4]三唑并[l，5-fl]嘧啶-2-基）甲基]-4-羥基-6-側氧-3,6-二 氫-2开·哌喃-2-基}乙基)-2-乙基苯氧基]乙基胺甲酸酯
標題化合物是類似於實施例A(l)而被製備，其中特丁 基2-{4-[2-(2-環戍基-4,6-二側氧四氫-2//-°底°南-2-基）乙 15 基]-2-乙基苯氧基}乙基胺甲酸酯[實施例A(68)]被用來取代 在那個實施例中的6-環戊基-6-[2-(5-乙基-4-羥基-2-丙氧基-苯基）-乙基]-二氫-哌喃-2,4-二酮。W-NMR (300 MHz, CDC13)： δ 1.20 (t, J=8.56 Hz, 3 H), 1.40-2.30 (m, 20 H), 2.55-2.99 (m, 15 H), 3.35 (q, J=9.54 Hz, 2 H), 3.90 (t, J=7.54 20 Hz, 3 H), 6.60 (d, J=1.56 Hz, 1 H), 6.67 (d, J=1.58 Hz, 1 H), 7.00 (m, 2 H)。關於C35H47N506的分析計算值：C，66.33; H, ⑧ 248 1376379 7.47, N，11.05。發現值：C，66.30; H，7.40; Ν, 11·ΐ〇 0 實施例A(71): 6·{2-[4·(2-胺基乙氧基)-3-乙基苯基]乙基}.6_ 環戊基-3-[(5,7-二甲基[1，2,4]三哇并[1，5-α]略咬-2-基）甲 基]-4-經基-5,6-二氮底鳴-2-銅
特丁基2-[4-(2-{2-環戊基-5-[(5,7-二曱基[1,2,4]三唾并 [1，5-α]°密咬-2-基）甲基]-4-經基-6-側氧-3,6-二氫-2Η-〇底。南_2_ 基}乙基）-2-乙基苯氧基]乙基胺曱酸酯[實施例α(7〇)]被溶 解在配於二》等坑内的4Ν HC1 (10 mL)中，並在室溫下被授掉 10 歷時12小時。一旦完成，混合物被濃縮，並以二氣甲烧予 以共沸數次，俾以提供有如一白色固體的標題化合物(235 mg)〇 ]H-NMR (300 MHz, MeOD): δ 1.18 (t, J=7.56 Hz, 3 H), 1.32-2.35 (m, 11 H), 2.59-2.85 (m, 15 H), 2.92 (dd, J=16.54 Hz, 1 H), 4.05 (t, J=7.54 Hz, 2 H), 6.55 (d, J=1.56 Hz, 1 H), 15 6.65 (d，J=1.56 Hz, 1 H)，6.95 (s，1 H)，6.99 (s，1 H)。 實施例A(72): 6-環戊基-3-[(5,7·二甲基[1，2,4]三唑并[l，5-fl] 嘧啶-2-基）曱基]-6-(2-{3-乙基·4-[2-(甲基胺基）乙氧基]苯基} 乙基)-4-經基-5,6-二氣-2i/-D辰喃-2-嗣 ⑧ 249 3 3
標題化合物是類似於實施例A(71)而被製備，其中特丁 基 2-[4-(2-{2-環戊基·5-[(5,7-二曱基[1，2,4]三唑并[ΐ，5-α]嘧 唆-2-基）甲基]-4-經基-6-側氧-3,6-二氫-2//-°底嗔-2-基}乙 5基)-2_乙基苯氧基]乙基（甲基）胺曱酸酯[實施例Α(69)]被用 來取代在那個實施例中的特丁基2-[4-(2-{2-環戊基-5-[(5,7-二甲基[1，2,4]三唑并[1，5-α]嘧啶-2-基）甲基]經基-6-側氧 -3,6-二氫-2//-哌喃-2-基}乙基）-2-乙基苯氧基]乙基胺曱酸 m » 'H-NMR (300 MHz, MeOD): δ 1.16 (t, J=8.54 Hz, 3 H), 10 ^32-2.35 (m, 11 H), 2.40 (s, 3 H), 2.59-2.75 (m, 14 H), 2.92 (t, J=16.54 Hz, 2 H), 3.84 (t, J=7.54 Hz, 2 H), 6.55 (d, J=2.〇8 Hz, 1 H), 6.65 (d, J=2.56 Hz, 1 H), 6.95 (m, 2 H) 〇 實施例A(73):特丁基2-{4-[2-(2-環戊基·4,6·二側氧四氫 •2丑-哌喃-2-基）乙基]-2-乙基-5-甲氧苯氧基}乙基（甲基）胺 15 曱酸酯
標題化合物是類似於實施例A(2)而被製備，其中得自 下面的步驟5中的[2-(4-溴-5-曱氧基-2-乙基-苯氧基)-乙基]-胺甲酸特丁基酯被用來取代在那個實施例的步驟6中的4- 250 ⑧ 1376379 漠_2·乙基-5·甲氧基-吡啶。丨H-NMR (300 MHz, CDC13): δ 1.16 (t, J=7.56 Hz, 3 H), 1.40-2.25 (m, 20 H), 2.62-3.13 (m, 14 H), 3.42 (q, j=8.54 Hz, 2 H), 3.84 (t, J=7.54 Hz, 2 H), 4.00 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 6.96 (s, 1H) 〇 5步驟1: 1·(4·甲氧基-2-羥基·苯基)·乙酮
碳酸鉀(27.2 g, 197 mmol)繼而為碘曱烷(4.1 mL, 65.7 mmol)被加入至一配於dmf (100 mL)内的2，,4’-二羥基苯乙 酮（10.0 g, 65.7 mmol)溶液中。混合物被攪拌歷時4小時，並 10接而被分配於H20和EtOAc之間。有機層以飽和的 NaHC03、鹽水予以清洗，於他肌上予以乾燥，並被濃縮 至一透明油（11.0 g)。]H-NMR (300 MHz, CDC13): δ 2.60- (s， 3 Η), 3.80 (s, 3 Η), 6.40 (s, 1 Η), 6.51 (d, J=2.45 Hz, 1 H), 7.62 (d，J=8.67 Hz, 1 H)，12.90 (s，1 H)。 15步驟2: 5-甲氧基_2_乙基-酚
1-(4-甲氧基-2-羥基-苯基)-乙酮（11.0 g)被溶解在MeOH (100 mL)内，以 1〇 wt % Pd/C (4_0 g，Degussa形式）予以處 理’並在一的氣圈下被攪拌歷時24小時。反應混合物經 20 由一矽藻土墊予以過濾以EtOAc清洗。濾液被濃縮俾以提供 有如一油的產物（10 g)。丨H-NMR(300 MHz, CDC13): δ 1.20 (t, J=7.85 Hz, 3H), 2.60- (q, J=6.22 Hz, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 251 1376379 6.40 (dd, J=9.04 Hz, 2.64 Hz, 1H), 6.45 (d, J=2.64 Hz 1 H) 7.00 (d，J=8.29 Hz，1 H), 12.90 (s，1 H)。 步驟3: 4-溴-5-甲氧基-2-乙基·酚
一配於CHCI3 (100 mL)内的三漠化四丁基錢（μ g， 79 mmol)溶液被加入至一被溶解在CHC13 (90 mL)的5-甲氧 基-2-乙基-酚（12.0 g，79 mmol)的攪拌溶液中。反應混合物 被授摔歷時4小時’並接而以5%的硫代硫酸納溶液(9〇 mL) 予以驟冷。雙相的混合物被攪拌歷時30分鐘，並接而該等 層被分離。有機層以1 N HC1、鹽水予以清洗，於Na2S〇4 上予以乾燥，並被濃縮至一紅色油。藉由閃蒸管柱層析法 (0%至60% EtOAc配於己院）的純化提供有如一油的產物 (19 g)。LCMS:APCI-VE=230 Μ/E。 步驟4: [2-(4-演-5-甲氧基-2-乙基-笨氧基)-乙基]•胺甲酸特 丁基酯
得自上面的步驟3中的4-溴-5-曱氧基-2-乙基-酚（1〇.〇 g, 43 mmol)被溶解在DMF (100 mL)内，而碳酸铯(21.17 g, 65 mmol)繼而為（2-溴-乙基）-胺甲酸特丁基酯（21.17 g, 65 mmol)被加入。反應在室溫下被攪拌歷時18小時。混合物被 分配於乙酸乙酯（200 mL)和10%檸檬酸(200 mL)之間，有機 物被分離’並於硫酸鎂上予以乾燥，且被濃縮至一油。藉 252 (!) 由閃蒸管柱層析法(0%至30% EtOAc配於己烷）的純化提供 有如一油的產物（1〇.〇 g)。LCMS:APCI+VE=375 Μ/E。 步驟5: [2-(4-漠-5-甲氧基-2·乙基-苯氧基)-乙基]-甲基·胺甲 酸特丁基酯
[2-(4-溴-5-甲氧基-2-乙基-苯氧基)-乙基]-胺曱酸特丁 基酯（5_0 g, 13.4 mmol)被溶解在THF (50 mL)内，而 60% NaH (804 mg, 20.1 mmol)繼而為碘曱烷（1.3 mL, 20.1 mmol) 被加入。反應在室溫下被攪拌歷時18小時。混合物被分配 於乙酸乙酯（100 mL)和1 N檸檬酸（1〇〇 mL)之間，有機物被 分離’且於硫酸鎂上予以乾燥’並被濃縮至一透明油（6.0 g)。LCMS:APCI+VE=389 Μ/E。 實施例A(74): 6-環戊基-3.[(5,7-二甲基[1，2,4]三唑并[1，5-〇] 喊咬-2-基）甲基]-4-經基-6-{2·[4-經基_3-(2,2,2-三氟乙基)苯 基]乙基卜5,6-二氮^丑-11 底喃-2-闕的
鏡像異構物1 標題化合物是從消旋性6-環戊基_3-[(5 7-二曱基[1，2,4] 三唑并[1，5-α]嘧啶-2-基）甲基]_4-羥基_6_{2-[4-羥基 -3-(2,2,2-三氟乙基）苯基]乙基}-5,6-二氫_2//_派喃-2-酮（100 mg ’得自下面的步驟9) ’使用掌性hplc (Chiralpak AS-H， 1376379 100 bar，30% MeOH)來予以分離。（26 mg, 1.677 min滯留時 間，100% ee) 〇 步驟1: 2,2,2-三氟-1-(甲氧基苯基）乙酮
5 2-甲氧基笨基溴化鎮（2-methoxy phenyl magnesium bromide)(35 mL)在-78°C下被緩慢地加入至一配於二乙驗 (100 mL)内的曱基三氟醋酸鹽（5.0 g)溶液中。反應混合物被 回溫至室溫超過12小時，並接而以飽和的氣化銨溶液（1〇〇 mL)予以驟冷。混合物接而被分配於乙酸乙酯（5〇〇 mL)和水 10 (250 mL)之間》有機物被分離，且於硫酸鎂上予以乾燥、 過滤，並在真空下被濃縮。粗殘餘物藉由在石夕膠上的管柱 層析法被純化，以100%己炫、90:10與80:20的己烧：乙酸乙 酯來洗提，俾以提供有如一黃色油的標題化合物(4.〇 g)。 ^-NMR (CDCI3): δ 3.57 (s, 3 Η), 7.00 (m, 2 Η), 7.35 (m, 1 15 Η)，7.63 (d, )=2.54 Hz, 2 Η)。 步驟2: 2,2,2-三氟-1-(2-曱氧基苯基）乙醇
10%碳上鈀（1.5 g)被加入至一配於曱醇（5〇 mL)的 2,2’2-二氟-1-(2-曱氧基笨基）乙酮(3.0 g)的溶液中。形成物 2〇在至溫下予以脫水歷時12小時。在這段時間之後，催化劑 經由一矽藻土栓(p】Ug 〇f ce]ite)被濾除，而溶劑在真空下被 /辰縮。粗產物藉由在石夕膠上的管柱層析法被純化，以1〇〇%
254 (D 1376379 己烷、80:20的己烷：乙酸乙酯來洗提，俾以提供有如一黃色 油的標題化合物（3.〇g)。W-NMRCDCh): δ3.75 (d，J=2.;56
Hz, 1 H), 3.96 (s, 3 H), 5.35 (m, 1 H), 7.05 (m, 2 H), 7.50 (m, 2 H)。 步驟3: 2-(2,2,2-三氟-1-經基乙基)紛
三溴化硼（10 mL)(l M溶液，配於DCM内）被加入至一 配於二氣曱烷(2〇 mL)的2,2,2-三氟-1-(2-曱氧基苯基）乙醇 (1.5 g)的溶液中。反應混合物在室溫下以及在一氮氣的氛圍 10下被攪拌歷時56 hrs。混合物接而被分配於DCM (100 mL) 和IN HC1(100 mL)之間，有機物以水（100 mL)予以清洗， 於硫酸鎂上予以乾燥、過濾，且溶劑在真空下被移除，俾 以提供有如一透明黃色油的標題化合物（1 5 g)。h-NMR (CDC13): δ 3.50 (bs, 1 Η), 5.25 (m, 2 Η), 6.73 (bs, 1 Η), 7.00 15 (m，2 Η)，7.32 (d，J=2.56 Hz, 1 Η), 7.45 (m, 1 Η)。 步驟4: 2-(1-氯-2,2,2·三氟乙基)酚
亞硫醯氣（2.28 mL)被加入至一配於甲苯(5〇 mL)内的 2-(2,2,2-三氟-1-經基乙基）酌*(3.0 g)和〇比咬（1.23 mL)的溶液 20 中。反應在室溫下被攪拌歷時1小時，在這段時間之後，甲 苯在真空下被移除，而殘餘物被分配於乙酸乙酯（100 mL) 和IN HC1(100 mL)之間。有機物被分離，並於硫酸鎂上予 255 1376379 以乾燥、過濾，且溶劑在真空下被移除，俾以提供有如一 透明油的標題化合物（3.〇g)。ih_NMR(CDC13): δ5·93 (m, 1 Η), 6.90 (d, J=4.52 Hz, 1 H), 7.10 (m, 1 H), 7.35 (m, 1 H), 7.69 (m，1 H)。 5步驟5: 2-(2,2,2-三氟乙基)酚
蝴氫化納（0.930 g)被加入至一配於THF (30 mL)内的 2-(1-氣-2,2,2-三氟乙基）酚(2.6 g)的溶液中。反應混合物接 而在室溫下以及在一氮的氛圍下被攪拌歷時14小時，在這 10 段時間之後，反應以IN HC1 (50 mL)予以驟冷，並被分配於 IN HC1 (100mL)和乙酸乙酯（2〇〇 mL)之間，有機物被分離 並於硫酸鎂上予以乾燥、過濾，且溶劑在真空下被蒸發， 俾以k供有如一半固體的標題化合物（2.4 g)。〗H-NMR (CDC13)： δ 3.50 (q, J=21.〇6 Hz, 2 H), 6.80 (m, 1 H), 7.00 (m, 15 1 H), 7.25 (m，2 H)。 步驟6: 4-溴-2-(2,2,2-三氟乙基)酚
三溴化四丁基銨(6.56 g)被溶解在氣仿（50 mL)内，並被 逐滴地加入至一配於氣仿（50 mL)内的2-(2,2,2-三氟乙基） 20酚(2.4 g)的溶液中。反應混合物在室溫被攪拌歷時2小時， 在這段時間之後，5%硫代硫酸鈉溶液（1〇〇 mL)被加入至形 成物内並予以攪拌歷時3〇分鐘。混合物接而被分配於二氣 ⑧ 256 1376379 曱烷（100 mL)和IN HC1(200 mL)之間。有機物被分離並於 硫酸鎂上予以乾燥。溶劑接而在真空下被移除，粗殘餘物 - 接而藉由在矽膠上的管柱層析法被純化，以90:10的己坑: 乙酸乙醋來洗提，俾以提供有如一黃色油的標題化合物 5 (3.24 g)。】H-NMR (CDC13): S3.50(q, J=21.48 Hz, 2 H), 6.70 (d, J=2.54 Hz, 1 H), 7.32 (d, J=2.54 Hz, 1 H), 7.45 (s, 1 H)。 步驟7:醋酸4-溴-2-(2,2,2-三氟乙基)-苯基酯
10 乙酿氣(0.91 mL, 12.8 mmol)繼而為三乙基胺（1.8 mL， 12.8 mmol)被加入至一被溶解在CH2cl2内的4溴_2_(2,22_ 三氟乙基）齡(2.55 g，10.7 mmol)的攪拌溶液中〇反應被攪拌 歷時45分鐘，並接而被分配於1N HCHpEt〇Ac之間。有機 層以飽和的NaHC〇3'鹽水予以清洗，於Na2S〇4上予以乾燥 15並被/辰縮。藉由閃蒸管柱層析法(0%至20% EtOAc，配於己 烷内）的純化提供有如一透明油的產物（2 5〇 g)。LCMS:apci 297 MH+ 〇 步驟8: 6-環戊基_6.{2_[4_經基_3-(2,2,2三氟乙基）苯基]乙 基}-二氫底嗔.2,4(3H)·二酮
標題化合物是類似於實施例A⑺而被製備，其中得自
257 20 1376379 上面的步騾7中的醋酸4-溴-2-(2,2,2-三氟-乙基）笨基酯被用 來取代在那個實施例的步驟6中的4-溴-2-乙基-5-甲氧基-吡 啶。丨H-NMR (CDC13): δ 1.35-1.70 (brm，6 H)，1_93 (brm，2 Η), 2.04-2.21 (brm, 3 Η), 2.83-3.12 (brm, 8 Η), 6.78 (dd, 5 J=2.81 Ηζ，2 Η)，6.99 (s，1 Η)。MS (APCI): 385 (Μ-Η)。 步驟9: 6-環戊基·3-[(5,7-二甲基[1，2,4]三唑并[1，5-α】嘧啶 -2-基）甲基]-4-羥基-6-{2-[4-羥基-3-(2,2,2-三氟乙基）苯基] 乙基}-5,6-二氣-2丑-。底喃-2-飼
10 標題化合物是類似於實施例A(l)而被製備，其中6-環戊 基-6-{2-[4-羥基-3-(2,2,2-三氟乙基）苯基]乙基卜二氫_2H-。展 喃-2,4(3H)-二酮被用來取代在那個實施例的6_環戊基 -6-[2-(5-乙基-4-經基-2*丙氧基-苯基)·乙基]•二氫_呢。南_2,4_ 二_。H-NMR (DMSO): δ 1.40-1.90 (brm, 8 H)，1.99-2.28 15 (brm, 3 Η), 2.58 (s, 3 Η), 2.73 (m, 5 Η), 3.00 (m, 2 Η), 3.10 (m, 2 Η), 3.47 (m, 3 Η), 6.79 (m, 2 Η), 7.05 (m, 2 Η), 8.83 (bs，1 Η), 10.0 (bs，1 Η卜關於C28H31N4F3的分析計算值：C， 61.76，H，5.74, N，10.29。發現值：c，61.50; Η, 5.50; N, 10.14. 20實施例A(75): 6-環戊基-3-[(5,7-二曱基[i，2,4]三唑并 嚷咬-2-基）甲基]-4-經基-6·{2-[4-經基-3-(2,2,2·三氟乙基）苯 258 1376379 基]乙基}-5,6-二氫-2H-哌喃-2-酮的鏡像異構物2
標題化合物是從消旋性6-環戊基-3-[(5,7-二甲基[1，2,4] 三唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）甲基M-羥基-6-{2-[4_羥基 5 -3-(2,2,2-三氟乙基）苯基]乙基}-5,6-二氫-2士哌喃-2-酮（100 mg，從實施例A(74)的步驟9)，使用掌性HPLC (Chiralpak AS-H，100 bar, 30% MeOH)來予以分離。（27 mg，3.566 min 滯留時間，100% ee)。 實施例A(76): 6-環戊基-3-[(5,7-二甲基[1，2,4]三唑并[l，5-a] 10 嘧啶·2·基）甲基]_4_羥基_6·{2-[4-羥基-3-甲基-5·(2,2,2-三氟 乙基）苯基]乙基}-5,6-二氫-2Η-。辰喃嗣
標題化合物是類似於實施例A(l)而被製備，其中得自 下面的步驟5中的2_苄氧基。-碘-丨-曱基-3-(2,2,2-三氟-乙 5基）笨被用來取代在那個實施例的步驟4中的1-苄氧基-2-乙 基-4-蛾-5-丙氧基苯。1h_NMr(300MHz，CDC13): δ 1.35-1.80 (吼 8 Η)，2.00-2.40 (m，6 Η)，2.58 (s，3 Η)，2,80 (m, 7 H)，3.10 (t，J=7.06 Hz，2H)，3.20 (q，J=10.47 Hz，2 Η), 6,52 259 ⑧ 1376379 (s，1 H)，6.81 (s，1H)，6.99 (s，1 H)，8.82 (s，2 Η)。關於 C29H33F3N4O4的分析計算值.C, 62.36, H，5.95，N，10 03。 發現值：C, 62.30; Η, 5.83; N，10.16. 步驟1: 1-溴甲基·2-甲氧基-3·甲基-苯
2-5-二甲基曱氧苯(10_0 g，73 mol)被溶解在cci4 (1〇〇 mL)，而NBS (26.26 g，147 mmol)繼而為笨曱醯過氧物（884 mg, 5 mol%)被加入。反應被加熱至迴流並照此予以授拌歷 時48小時，在這段時間之後，反應被冷卻至室溫，並予以 過渡。遽液被濃縮，並藉由閃蒸管柱層析法（〇%至3〇% EtOAc ’配於己院内）純化，俾以提供有如一白色固體的產 物（19.3 g)。LCMS: APCI-VE= 213。 步驟2: 2·甲氡基-1·甲基-3-(2,2,2-三氟-乙基)-苯
二曱基(二氟曱基)妙烧(25.39 mL, 162.5 mmol)被加入 至一含有配於DMF (75 mL)和NMP (75 mL)内的1-溴曱基 -2-曱氧基-3-曱基-笨（19 g，65 mmol)、KF (9.44 g，162.5 mmol)、Cul (37.10 g, 195 mmol)的攪拌混合物中。反應混 合物在N2下被加熱至55eC歷時15小時。混合物被倒入至水 中’以IN NaOH予以弄成鹼性，並以EtOAc予以萃取。有 機層以鹽水予以清洗，於Na2S04上予以乾燥並被濃縮至一 黑色油。閃蒸管柱層析法（〇%至6〇% EtOAc，配於己烷内） ⑧ 260 提供有如一黃色油的產物（12.0g)。LCMS: APCI-VE=203 步驟3: 2-甲基-6-(2,2,2-三氟-乙基)-酚
2-甲氧基-1-甲基-3-(2,2,2-三氟-乙基)-笨(6.0 g)被溶解 5 在二氯甲烷(1〇〇 mL)内，而BBr3 (100 mL)被加入。反應被 容許在室溫下攪拌歷時12小時，在這段時間之後，它被緩 慢地以cHCl予以驟冷。混合物接而以2N NaOH溶液予以弄 成鹼性，而有機層被拋棄。水性層以IN HC1予以酸化，而 產物以乙酸乙酯予以萃取，俾以提供有如一褐色油的標題 10 化合物（4.43 g)。LCMS: APCI-VE= 189 步驟4: 2-苄氧基-1-曱基-3-(2,2,2-三氟乙基)苯
碳酸鉀(953 mg, 6.89 mmol)繼而為溴化笨(0.8 mL, 6.89 mmol)被加入至一配於DMF (20 mL)内的2:甲基-6-(2,2,2·三 15 氟-乙基)-盼(1.78 g，6.89 mmol)的溶液中。混合物在室溫下 被攪拌歷時15小時’並接而被分配於h2〇和EtOAc之間。有 機層以IN HC1、鹽水予以清洗，於Na2S〇4上予以乾燥並被 濃縮至一褐色油。藉由閃蒸管柱層析法(〇%至2〇% EtOAc， 配於己烷内）的純化提供有如一透明油（2 lg)的產物。LCMS: 20 APCI-VE= 279 步驟5: 2-苄氧基-5-碘-1-甲基·3_(2,2,2-三氟-乙基)-苯 26] ⑧ 1376379
一被溶解在CHC13 (80 mL)内的碘（1.52 g，6·〇 mm〇丨)的 溶液被逐滴地加入至一含有配於CHC13(20 mL)内的2-辛氧 基-1-曱基-3-(2,2,2-二乳-乙基)-苯(2.1 g，6.0 mmol)、三氟醋 酸銀（1.33 g，6.0 mmol)的攪拌混合物中。在添加完全之後反 應混合物被授拌歷時1小時。混合物經由一;5夕藻土塾予以過 /慮’以CH^Cl2予以清洗。遽液以飽和的Na^O3 '鹽水予以 清洗，於NaJCU上予以乾燥並被濃縮至一淡黃色固體（1讣 g)。LCMS: APCI-VE= 405 實施例A(77): 6-環戊基-3-[(5,7-二甲基[1，2,4]三唑并[i，s-a] 嘧啶-2-基）甲基卜4_羥基·6·{2·[4_羥基_2_丙氧基_5_(2 2 = ^ ，，丨 氟乙基）苯基]乙基}-5,6-二氫·2好-哌喃-2-酮
標題化合物是類似於實施例A(l)而被製備，其中得自 下面的步驟4中的1-芊氧基-4-碘-5-丙氧基-2-(2,2,2-三氟-乙 基苯被用來取代在那個實施例的步驟4中的1-苄氧基-2-乙 基-4-埃-5-丙氧基_笨。〗h_nmr(3〇〇mHz，CDC13): δ 0.98 (t J=6.79 Hz, 3 H), 1.40-2.40 (m, 10 H), 2.50-2.75 (m, l〇 H) 3.10 (q, J=l〇.〇6 Hz, 2 H), 3.78 (t, J=8.56 Hz, 2 H), 6.12 (Sj j H)，6.99 (m，2 H)，uu2 (bs，i H)。關於(^HnF^O5的分折 計算值：C，61.73, H, 6.19, N，9.29。發現值：C，61.60; H, 6.24; N，9.39。 ’ 262 1376379 步驟1: 1·甲基-2-硝基-4·丙氧基-苯
碳酸_(13·5 g，0.096 mmol)繼而為 1-埃丙院(9.56 mL， 0.098 mol)被加入至一配於DMF (100 mL)内的4-曱基-3-硝 基-驗（15 g，0.098 mmol)溶液中。混合物被授拌歷時5小時， 並接而被分配於H20和EtOAc之間。有機層以IN NaHC03、 鹽水予以清洗，於NajO4上予以乾燥，且濃縮至一透明的 油（17.5 g)。 步驟2: 2-硝基-4-丙氧基·1-(2,2,2-三氟-乙基)-苯
1-甲基-2-石肖基-4-丙氧基-苯（17.0 g, 87 mmol)被溶解在 CC14 (100 mL)内’而NBS (15.58 g，87 mmol)繼而為過氧化 苯甲醯基（1.0 mg, 5 mol%)被加入。反應被加熱至迴流並照 此被授拌歷時24小時’在這段時間之後反應被冷卻至室溫 並予以過濾。濾液被濃縮並藉由閃蒸管柱層析法(〇%至5% EtOAc，g己於己烧内）予以純化俾以提供有如一白色固體的 漠化物（7.0 g)。三曱基(三氟甲基)矽烷(4 8 mL，31 9 mm〇1) 被加入至一配於DMF (50 mL)和NMP (50 mL)的溴化物（7.0 g, 25.5 mmol) ' KF (1.85 g, 31.90 mmol) ' Cul (7.28 g, 38.25 mmo1)的授拌混合物中。反應混合物在N2下被加熱至55°c歷 時15小時。混合物被倒入至水中，以IN NaOH予弄成鹼性 並以EtOAc予以萃取。有機層以鹽水予以清洗，於Na2S〇4 263 上予以乾燥並被濃縮至一黑色油，且藉由閃蒸管柱層析法 (0%至10% EtOAc，配於己烷内）予以純化，俾以提供有如 一黃色油的產物(3.0 g)。iH-NMR (300MHz，CDC13): δ 1 〇6 (t，J=6.79 Ηζ，3 Η)，1.80 (m，2 Η)，3.68 (q，J=l〇.47 Hz, 2 Η), 3.78 (t，J=8.56 Hz, 2 H)，6.76 (d，J=2.33 Hz，1 Η), 7·33 (d, J=2.33 Hz, 1 H), 7.69 (s, 1 H) 〇 步驟3: 5-丙氡基-2-(2,2,2-三氟-乙基)-酚
2-硝基-4-丙氧基-1-(2,2,2-二氟-乙基)-’苯(3.0 g)被溶解 在乙醇(50 mL)内，而10%碳上纪（1.〇 g)被加入。混合物藉 由氣圈的使用予以氫化歷時5小時，在這段時間之後催化劑 經由一矽藻土栓予以濾除。濾液被濃縮並藉由閃蒸管柱層 析法（0%至60% EtOAc ’配於己烧内）予以純化，俾以提供 有如一黃色油的苯胺（2.5 g)。這個苯胺被懸浮於h2S〇4 (2.05 mL’配於5 mL的水中）並被冷卻至。亞硝酸鈉（814 mg ’配於5 mL的水中）被逐滴地加入。混合物在〇。〇下被授 拌歷時另外30分鐘，而接而混合物被加入至一硫酸的溶液 (19 mL ’配於100mL的水中）。混合物被加熱至8〇〇c歷時1 小時。反應混合物被冷卻至室溫，而產物使用乙酸乙酯予 以萃取。有機物被分離並在硫酸鎂上予以乾燥，且溶劑被 濃縮。殘餘物藉由閃蒸管柱層析法(〇%至6〇% EtOAc，配於 己烧内）予以純化’俾以提供有如一紅色固體的產物（5〇〇 mg)。〗H-NMR (300MHz，CDC13): δ 1.06 (t，J=6.79 Hz, 3 H), 1376379 1.80 (m, 2 Η), 3.46 (q, J=10.33 Hz, 2 H), 3.92 (t, J=8.86 Hz, 2 H), 6.26 (d, J=2.33 Hz, 1 H), 6.48 (s, 1 H), 7.10 (d, J=2.33 Hz，1 H), 8.40 (bs，1 H) ° 步驟4: 1_亨氡基-4-碘-5-丙氧基-2-(2,2,2-三氟-乙基)-苯
標題化合物是類似於實施例A(76)而被製備，其中得自 上面的步驟3的5-丙氧基-2-(2,2,2-三氟·乙基)-酚被用來取 代在那個實施例的步驟4的2-曱基-6-(2,2,2-三氟-乙基）-酚。1H-NMR(300MHz，CDC13): δ 1.06 (t，J=6.79 Hz, 3 H)， 1.80 (m, 2 H), 3.46 (q, J=10.56 Hz, 2 H), 4.00 (t, J=8.56 Hz, 2 H)，4.99 (s, 2 H)，6.65 (s，1 H)，7.26-7.42 (m，6 H)。 實施例 A(78): 2·[4-(2-{2-環戊基-4-羥基-5-[(6-甲基[1,2,4] 三唑并[l，5-a]嘧啶·2·基）甲基]-6-側氧-3,6·二氫-2H-哌喃-2-基}乙基)-2-曱基苯基]-2-曱基丙腈
6-曱基-[1,2,4]三唑并[1,5-&]嘧啶-2-甲醛（0.11§，0.7 mmol)被加入至一配於MeOH (4 mL)内的2-{4-[2-(2-環戊基 -4-羥基-6-側氧-3,6-二氫-2H-哌喃-2-基)-乙基]-2-甲基-笨 基}-2-曱基-丙腈（0.16 g，0.5 mmol，得自下面的步驟5)的溶 液中。反應混合物被授拌歷時15分鐘，並接而以棚炫-二甲 ⑧ 265 胺複合物（34 mg, 〇·6 mm〇1)予以處理。在i5小時以後反應混 合物經由一玻璃炼塊予以過遽以M e Ο Η清洗4慮液被濃缩至 一黃色油。藉由預備型HPLC的純化提供有如一白色粉末 (32 mg，14%產率）的產物。iH_NMR (4〇〇 MHz，DMS〇 从 δ 1.35-1.46 (2 H, m), 1.75 (6 H, s), 1.77-1.81 (2 H, m), 1.93-2.04 (3 H, m)? 2.35-2.46 (2 H, m), 2.48 (3 H, s), 2.52-2.56 (2 H, m), 2.59 (3 H, s), 2.61-2.78 (4 H, m), 4.1〇 (2 H, d, J=8.08 Hz), 6.96-7.02 (2 H, m), 7.15-7.23 (1 H, m), 8.57-8.63 (1 H，m), 8.69 (1 H, d, J=2.53 Hz)。MS(ESI): 512 (M-H) 〇 步驟1: (4·漠-2-甲基·苯基).甲醇
4-溴-2-甲基-苯甲酸(9.88 g, 45.9 mmol)被溶解在THF (lOOmL)内，且溶液被冷卻至〇°c。iMBH3THF(91.89mL， 91.89 mmol)的溶液在〇°c下被加入至這個溶液，且溶液在室 溫下被強力攪拌歷時3小時。反應混合物以冷水(20 mL)予 以稀釋，以一飽和的NaHC03溶液予以清洗，接而以醚予以 萃取3次(300 mL)。被合併的有機醚以鹽水(250 mL)予以清 洗，於MgS04上予以乾燥，並在真空予以濃縮。殘餘物經 由閃蒸管柱層析法(25%至55% EtOAc，配於己烷内）予以純 化俾以提供白色固體（8.24 g, 90%產率）。W-NMR (400 MHz， cDC13): δ 2.32 (2 Η, s), 4.61 (1 Η, d, J=5.81 Hz,), 7.20-7.26 (2 H，m)，7.30-7.36 (1 H，m)。 步驟2: 4-溴-1-溴甲基-2_甲基_苯
三苯膦（11.35 g，43.27 mmol)繼而為四溴化碳（14 35 g， 43.27 mmol)被加入至一配於CH2Cl2 (2〇〇 mL)内的（4 漠-2_ 5甲基-苯基)_甲醇(7.25 g，36 mmol)的溶液中。混合物在室溫 被攪拌歷時5小時。溶液被濃縮至15 殘餘物藉由閃蒸 管柱層析法（1%至10% EtOAc，配於己烷内）予以純化被提 供有如一褐色油的產物(9.25 g，81%產率）。】H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 2.39 (3 H, s), 4.45 (2 Η, s), 7.17 (1Η, d, 10 j=8.08 Hz), 7.29 (2 H, m), 7.30 (1 H, dd, J=8.08, 2.02 Hz), 7.34 (1 H，s)。 步驟3: (4-溴-2·甲基-苯基)-乙腈
將氰化鈉（0.85 g，17.25 mmol)和水（1.8 mL)加入至一被 15 溶解在DMF (16 mL)内的4-溴-1-溴曱基-2-曱基-苯(3.96 g, 15 mmol)的溶液中。反應在室溫被攪拌過夜。將100 mL水' 8〇mL飽和的NaHC03以及lOOmLEtOAc加入至反應。該等 層被分離，而水性層以3 X 100 mL EtOAc予以萃取。被合併 的有機物以100 mL水予以清洗，並接而於NaHC03上予以乾 20 燥。在過濾出固體之後，母液藉由旋轉蒸發被濃縮至所欲 的產物（2.92 g，92.7%產率）。】H-NMR(400MHz，CDC13): δ 2·23 (2 Η, s), 3.62 (1 Η, s), 7.20-7.27 (1 Η, m), 7.32-7.41 (1 267 1376379 H，m)。 步驟4: 2-(4-溴-2-甲基-苯基)-2-甲基-丙腈
HsC CHg 加入一特丁氧化钟（potassium t-butoxide)(l.62 g，14.4 5 mmol)至一配於DMF (15 mL)内並被冷卻至-l〇°c的得自上 面的步驟3所得到的（4-溴-2-曱基-苯基）-乙腈（1.26 g，6 mmol)的溶液中。反應被攪拌歷時15分鐘，碘甲烷(〇.86 mL， 13.8 mmol)被緩慢地加入《反應被攪拌歷時2小時接而以 HOAc (0.51 mL, 9 mmol)予以驟冷。反應混合物被搜拌歷時 10 20分鐘並以IPE (250 mL)和水(200 mL)予以混合。該等層被 分離，而水性層以3x100 mLIPE予以萃取。有機物以2〇〇 mL 水予以清洗’並接而於MgS〇4上予以乾燥。在過據出固體 之後，母液藉由轉動蒸發被濃縮至粗產物。殘餘物藉由閃 蒸管柱層析法（〇%至75% EtOAc，配於己院内）予以純化俾 15 以提供所欲的產物。產率：1.28 g，89%。〗H-NMR (400 MHz，
CdC13): δ 1.77 (6 H, s), 2.62 (3 Η, s), 7.16 (1 Η, d, J=8.59 Hz)，7.31-7.40 (2 H，m)。 步驟5·· 2·(Η2·[2-環戊基-4-羥基-5-(6-甲基Π，2,4]三。坐并 [1’5-a]嘴咬-2-基甲基)-6·側氧-3,6-二氣_2Η-°辰味_2-基]乙 20基}·2-甲基-笨基)-2-甲基-丙腈
CD 268 一配於二異丙胺(4 mL)和DMF (8 mL)内的2-(4-溴-2-曱基-苯基)-2-曱基-丙腈（1.24 g, 5.2 mmol)、6-(2-環戊基-2-羥基丁-3-炔基)-2,2-二甲基-4H-1,3-戴奥辛-4-酮（1.37 g, 5.2 mmol)、PdCl2(PPh3)2 (0,13 g，4 mol%)以及Cul (7·9 mg，8 mol%)的混合物在90°C下被加熱歷時40分鐘。反應混合物被 冷卻至室溫並以EtOAc (250 mL)予以稀釋，接而以水性 ΝΗ4α、鹽水予以清洗並於Na2S04上予以乾燥。溶劑在真 空下被移除，而殘餘物藉由閃蒸管柱層析法予以純化俾以 提供所欲的產物。產率：1.28 g，57%。W-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.38-1.40 (1 H, m), 1.52-1.62 (6 Η, m), 1.65-1.71 (7 Η, m), 1.92-1.99 (2 Η, m), 2.33-2.42 (2 Η, m), 2.53 (3 Η, s), 2.56-2.67 (3 Η, m), 5.43 (1 Η, s), 6.95-7.04 (2 Η, m), 7.22 (1 Η, d，J=8.08 Hz)。MS(ESI): 420 (Μ-Η)。 步驟6: 6-環戊基·6-[2-(5-乙基-4-羥基-2-丙氧基-苯基）乙 基]-二氫-哌喃·2,4-二酮
2-{4-[3-環戊基·4_(2,2-二甲基-6-側氧-6Η-[1,3]戴奥辛 -4-基)3-羥基-丁-1-炔基]-2-甲基-苯基}-2-甲基-丙腈（1.28 g， 3.0 mmol,得自上面的步驟5)被溶解在，並以pd(〇H)2(〇.38 g，20wt% Degussa形式）予以處理。混合物在一氫的氣圈下 被授拌過夜。反應混合物經由一石夕藻土墊子予以過遽，繼 而以EtOAc清洗。慮液被濃縮至一淡黃色固體。該固體被溶 解在NaOH (0.3 Μ配於MeOH内，15 mL，4.5 mmol)内。反應 1376379 在室溫下被捷拌歷時3小時’接而以75 mL飽和的NH4C1和3 mL IN HC1予以驟冷。加入1〇〇 mLCH2Cl2至這個溶液，而 該等層被分離。水性層以2 X 75 mLCHfl2予以萃取且有機 層被混合。在MgS〇4乾燥有機層並過渡俾以移除固體之 5後，溶劑藉由旋轉蒸發予以移除。剩下的油藉由閃蒸管桎 層析法予以純化俾以產生所欲的產物(〇·52 g，47%產率）。 ]H-NMR (400 MHz, CDC13)： δ: 1.38-1.40 (1 Η, m) 1.52-1.62 (6 Η, m), 1.65-1.71 (7 Η, m), 1.92-1.99 (2 Η, m), 2,33-2.42 (2 Η, m), 2.53 (3 Η, s), 2.56-2.67 (3 Η, m), 5.43 (1 l〇 Η, s), 6.95-7.04 (2 Η, m), 7.22 (1 Η, d, J=8.〇8 Hz) 〇 MS (ESI)： 366 (M-H) ° 實施例 A(79): 2-[4-(2-{2-環戊基-4-經基-5_[(6-甲基[i，2,4] 三哇并[l，5-fl]喊咬-2-基）甲基]-6·側氧二氫底喃-2-基}乙基)·2·1·5·經基苯基]-2-甲基丙塘
15
配於CH2C12的得自下面的步驟2的2-(4-{2-[1-環戊基-3-羥基-4-(6-曱基[1,2,4]三唑并[]，5-a]嘧啶-2-基甲基)-5-側氧-環己-3-烯基]乙基卜2-氟-5-甲氧基-苯基)-2-甲基-丙腈（168 mg，〇·3 mmol)被冷卻至-78°C。1 Μ三溴化侧（3.06 mL, 3.1 20 mm〇l)在-78Ϊ：被緩慢地加入。反應混合物接而在-78°C被攪 拌歷時0.5小時，且在室溫歷時一額外的2.5小時，冰水(6 mL) 繼而濃縮的HC1 (0.5 mL)被緩慢地加入至反應混合物。所形 270 1376379
成的混合物被授拌歷時另外的〇·5小時接而以ch2ci2 (3x75 mL)予以萃取3次。被合併的有機CH2C12層以鹽水(75 mL) 予以/月洗，於MgS〇4上予以乾餘，並在真空下予以濃縮。 殘餘物經藉由閃蒸管柱層析法予以純化俾以提供所欲的產 物（25 mg，15%產率）。iH_NMR (400 MHz, CDC13) δ: ^69-1.79 (10 Η, m), 1.90-1.98 (3 Η, m), 2.33-2.43 (2 Η, m), 2·45-2.53 (6 Η, m), 2.58-2.69 (4 Η, m), 4.02-4.16 (2 Η, m), 6·78 (1 Η, d, J=11.87 Hz), 6.91 (1 Η, d, J=6.82 Hz), 8.62 (1 H，s)，8.70 (1 H, s)。MS (ESI): 532 (M-H)。 步驟1: (4-溴-2-氟-5-甲氧基-苯基)·甲醇
溴（15 0.3 mol)被緩慢地加入至一配於氣仿（5〇〇 mL)内的2-氟-5-甲氧基-苯曱醛（23.1 g，〇·15 m〇i)的溶液 中，而混合物在室溫被攪拌歷時5天。混合物被倒入至水 (2〇0 mL)中，並以氣仿（2 x 2〇〇 mL)予以萃取。有機物以水、 鹽水予以清洗，於MgS〇4上予以乾燥，過濾並濃縮。殘餘 物藉由閃蒸管柱層析法(2-16% EtOAc，配於己烧内）予以純 化俾以提供4-溴2-氟-甲氧基_苯甲醛(2〇 7 g，6〇%)。在〇。〇下 將NaBH4(G.65 g’ 17.3 mmGl)加人至—的4_漠2_ 乳-5-甲氧基-苯甲酸(4.0 g，Π.3 mm〇1)的溶液中。在反應混 合物在〇°C下被攪拌歷時2小時之後，它被容許回溫至室 溫。有機層在乙酸乙g旨被收取，以水予以清洗並於MgS〇4 上予以乾燥’韻m殘餘物藉由閃蒸層析法(25_45%
(D 27] 1376379
EtOAc配於己烷）予以純化俾以提供產物（3.9 g，99%)。 'H-NMR (300 MHz, CDC13)： δ 3.90 (s, 3 Η), 4.74 (d, J=6.02 Hz, 2 H), 6.82 (q, J=6.1 Hz, 1 H), 7.29 (d, J=10.58 Hz, 1 H) ° 步驟2: 2-(4-(2-[2-環戍基-4-經基-5-(6-甲基[1，2,4]三啥并 [1，5-β]°^ 咬-2·基曱基)-6-側氧-3,6-二氮瓜喘·2·基]-乙 基}_2_氣-5-甲氧基-苯基)-2-甲基-丙骑
標題化合物是類似於實施例A(78)而被製備，其中（4-溴-2-氟-5-曱氧基-苯基）-曱醇被用來取代在那個實施例的 步驟1的（4-溴-2-甲基-笨基)-甲醇。MS (ESI): 546 (M-1)。 實施例Α(80): 6·環戊基-3-[(5,7-二曱基[1，2,4]三唑并[l，5-a] 嘧啶-2-基）曱基]-6-{2-[5-氟-4-(羥基甲基)-2-甲氧基苯基]乙 基}-4 -經基- 5,6-二氮- 2H-D底喃_2·綱
所欲的產物是類似於實施例A(l)而被製備，以得自下 面的步驟2的6-環戊基-6-[2-(5-氟-4-羥基甲基-2-甲氧基-苯 基）乙基]-二氫瓜喃-2,4-二酮（364 mg, 1.0 mmol)來取代6-壤戍基-6-[2-(5 -乙基-4-輕基-2 -丙氧基-苯基）乙基]-二氣-°底 272 1376379 喃-2,4-二酮。產率：52 mg，12%。丨H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.53-1.57 (2 H, m), 1.92-2.00 (3 Η, m), 2.56-2.75 (12 Η, m), 2.79 (3 Η, s), 3.78 (3 Η, s), 4.12 (2 Η, s), 4.68-4.72 (3 Η, m), 6.76 (1 Η, d, J=10.11 Hz), 6.81 (1 H, d, J=5.81 Hz), 9.93 5 (1 H，s)。MS (ESI): 523 (M-H)。 步驟1: 6-[2-環戊基-4-(5-氣-4-經基甲基-2·甲氧基-苯基)-2-羥基-丁-3-块基]-2,2-二甲基-[1，3]戴奥辛-4-酮
所欲的產物是類似於實施例A(78)的步驟5而被製備， 10 以得自A(79)的步驟1中的（4-溴-2·氟-5-甲氧基-苯基)-甲醇 (2·35 g，1〇.〇 mmol)來取代2-(4-溴-2-甲基-苯基)-2-甲基-丙 腈。產率：4.4 g, 98%。】H-NMR (400 MHz，CDC13) δ: 1.33-1.45 (1 Η, m), 1.52-1.64 (3 Η, m), 1.65-1.76 (6 Η, m), 1.76-1.85 (2 Η, m), 2.18-2.27 (1 Η, m), 2.37-2.49 (1 Η, m), 15 2.55-2.66 (3 Η, m), 3.82 (3 Η, s), 4.73 (2 Η, s) , 5.53 (1 Η, s), 6.91-7.01 (2 Η, in) 〇 MS (ESI): 417 (Μ-Η) 〇 步驟2: 6-環戊基_6-[2-(5-氟-4·羥基曱基_2-甲氧基-笨基）乙 基]-二氫·。底喃-2,4-二酮
所欲的產物是類似於實施例Α(2)而被製備，其中6-[2-環戊基-4-(5-氟-4-羥基甲基_2-甲氧基-苯基)_2-羥基·丁_3-炔 ⑧ 273 基]-2,2-二甲基-[1，3]戴奥辛-4-酮（1.28 g，3.03 mmol)被用來 取代6-[2-環戊基-4-(2-乙基-5-甲氧基-吡啶-4-基)-2-羥基-丁 -3-炔基]-2,2-二甲基-[1，3]戴奥辛-4-明。產率：1.4 g, 38%。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.37-1.49 (1 Η, m), 1.53-1.97 (9 Η, m), 2.53-2.6 (1 Η, m), 2.64-2.7 (1 Η, m), 2.75 (2 Η, s), 3.41 (2 Η, s), 3.79 (3 Η, s), 4.71 (2 Η, s), 6.79 (1 Η, d, J=9.85 Hz), 6.87 (1 Η, d, J=5.81 Hz)。MS (ESI): 363 (M-H)。 實施例 A(81): N-{(lR)-l-[4-(2-{2-環戊基-5-[(5,7-二甲基 [1，2,4]三唾并[l，5-a]鳴咬-2-基）甲基]-4-經基-6-側氧-3,6-二 氫-2H-哌喃-2-基}乙基)苯基]乙基}乙磺醯胺
標題化合物是類似於實施例A(l)而被製備，其中 N-((lR)-l-{4-[2-(2-環戊基-4,6-二側氧四氫-2H-哌喃-2-基) 乙基]苯基}乙基）乙磺醯胺（實施例A(87))被用來取代在那 個貫:例的6-¾戍基-6-[2-(5-乙基-4-經基-2-丙氧基-苯基)_ 乙基]-二氫-哌喃-2,4-二酮。4*^1\411(300]\/11^，〇]\45〇-(^6): δ 1.07 (t, 1=7.3 Hz, 3 Η), 1.4 (d, J=6.9 Hz, 3 H), 1.5-1.8 (m, 9 H), 2.11-2.16 (m, 2 H), 12.48-2.59 (m, 7 H), 2.78-2.83 (m, 3 H), 3.71 (d, J=16 Hz, 1 H), 3.85 (d, J=16 Hz, 1 H), 4.03 (t, J=14, 7.3 Hz, 2 H), 4.39-4.45 (m, 1 H), 7.06 (s, 1H), 7.21-7.31 (m, 4 H), 7.66 (d，J=8.3 Hz, 1 H)，10.9 (s，1H)。關 於C30H39N5O5S的分析計算值：C，61.94; H，6.76, N，12.04。 發現值：C, 61.80; Η, 6.87; N，12.20。ESIMS (MH+): 582。 實施例 A(82): N-{(lR)-l-[4-(2-{2-環戊基-5-[(5,7·二甲基 [1，2,4]三唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）甲基Μ-羥基-6-側氧-3,6·二 氫-2Η·哌喃-2-基}乙基)苯基]乙基}-2,2,2-三氟乙磺酿胺
標題化合物是類似於實施例A(l)而被製備，其中 N-((lR)-l — {4-[2-(2-環戊基-4,6-二側氧四氫-2Η-哌喃-2-基) 乙基]苯基}乙基）-2,2,2-三氟乙磺醯胺（實施例a(88))被用來 取代在那個實施例的6-環戊基-6-[2-(5-乙基-4-羥基-2-丙氧 基-苯基)-乙基]-二氫-哌喃-2,4-二酮。丨H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)： δ 1.46 (t, J=6.6 Hz, 3 H), 1.55-1.81 (m, 11 H), 2.16-2.20 (m, 2 H), 2.52-2.63 (m, 7 H), 2.81 (d, J=17 Hz, 1 H), 3.77 (d, J=16 Hz, 1 H), 3.9 (d, J=16 Hz, 1 H), 4.22-4.33 (m, 2 H), 4.56-4.63 (m, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 7.27-7.34 (m, 4 H)’ 8.41 (t，J=8_3 Hz，！ H)，u (s，m)。關於C3〇H36f3N5〇5S 0 5 H2〇的分析計算值：C，55_89; Η, 5_78; N，10.86。發現值： C，56.01; H, 5.80; N, 10.94。ESIMS (MH+): 636。 實施例 A(83): N-{(1R)小[4-(2-{2·環戊基 _5_[(5,7_二甲基 [1，2,4]三唾并[i，5_a]喷啶_2•基）甲基μ經基&側氧·3,6•二 氫-2H-旅喃-2-基}乙基)苯基]乙基}甲磺醯胺 1376379
標題化合物是類似於實施例A(l)而被製備，其中得自 下面的步騾2的1^-(1-{4-[2-(2-環戊基-4,6-二氧-四氫-哌喃 -2-基）乙基]笨基}乙基)-甲磺醯胺被用來取代在那個實施例 5 的6-環戊基-6-[2-(5-乙基-4-羥基-2-丙氧基-苯基）-乙基]-二 氫-哌喃-2,4-二酮。屯以]\411(300 ^«^，〇]\^〇-(16):5 1.4(£1， J=6.8 Hz, 3 H), 1.5-1.8 (m, 9 Η), 2.10-2.13 (m, 2 Η), 2.48-2.64 (m, 10 Η), 2.82 (d, J=17 Hz, 1 H), 3.35 (s, 2 H), 3.71-3.88 (m, 2 H), 4.43-4.48 (m, 1 H), 7.06 (s, 1 H), 10 7.22-7.31 (m，4 H)，7.64 (d，J=8.3 Hz, 1 H)，10.88 (s，1H)。關 於C29H37N505S的分析計算值：C, 61.36; H，6.57; N, 12.34。 發現值：C, 61.47; H, 6.80; N, 12.30。 步驟1: (R) Ν-[1·(4-溴·苯基)-乙基]甲磺醯.胺
ch3 15 在氩J氣下加入曱續醯氣(0.23 mL, 2.99 mmol)和。比。定 (0_30 mL，3.73 mmol)至一配於無水 CH2Cl2(5 mL)的 (R)-(+)-l-(4-溴苯基）乙胺(0.5 g，2.49 mmol)的攪拌溶液。所 形成的溶液在25°C下被攪拌歷時3小時》反應混合物以1N HC1予以驟冷並以EtOAc(30 mL)予以萃取。有機層以鹽水 20 (50 mL)予以清洗，於Na2S04上予以乾燥並被蒸發。殘餘物 276 1376379 藉由閃蒸管柱層析法（80% EtOAc配於己烷）予以純化俾以 提供有如一白色固體的產物（0.40 g, 58%)。]H-NMR (CDC13): δ 1.52 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 2.67 (s, 3 H), 4.61-4.72 (m, 2 H), 7.24 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.51 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 〇 5 ESIMS (MH+): 279。 步驟2·· Ν-(1·{4-[2-(2-環戊基-4,6-二氧-四氫-°底喃-2-基）乙基] 苯基}乙基)-甲磺醯胺
ch3 標題化合物是類似於實施例A(2)而被製備，其中得自 10 上面的步驟1的N-[l-(4-溴-苯基）-乙基]曱磺醯胺被用來取 代在那個實施例的步驟6的4-溴-2-乙基-5-甲氧基-吡啶。 ^-NMR (300 MHz, CDC13): δ 1.52 (d, J=7.2 Hz, 3 H), 1.58-1.72 (m, 8 H), 1.93-2.05 (m, 2 H), 2.27-2.30 (m, 2 H), 2.66 (s, 3 H), 2.45-2.46 (m, 1 H), 2.78 (s, 2 H), 3.42 (d, 15 J=2.7 Hz, 2 H), 4.54 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 4.60-4.65 (m, 1 H), 7.15 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.26 (d，J=8.3 Hz, 2 H)。關於 C21H29N05S的分析計算值：C，61.89; H，7·17; N，3.44。發現 值：C，61.94; H，7.40; N，3.59。ESIMS (MH-): 406。 實施例A(84): 2-[4-(2-{2-環戊基-5-[(l，3-二甲基-1H-1，2,4-20 三唑-5-基）甲基]-4_羥基-6·側氧-3,6-二氫-2H-e底喃-2-基}乙 基)-2-氟苯基]-2-甲基丙腈 ⑧ 277 1376379
標題化合物是類似於實施例A(l)而被製備，其中得自 下面的步驟3的2- {4-[2-(2-¾戍基-4,6-二氧!-四鼠底α南-2-基) 乙基]-2-氟-笨基}-2-曱基-丙腈被用來取代6-[2-(3-氯-5-乙 5 基-4-甲氧基-苯基)-乙基]-6-環戊基-二氫-哌喃-2,4-二酮且 2,5-二甲基-2Η-[1,2,4]三唑-3-曱醛被用來取代在那個實施 例的5,7-二曱基[1,2,4]三唑并[1,5-3]嘧啶-2-曱醛。111以1^尺 (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.49-1.69 (m, 8 Η), 1.72 (s, 6 Η), 2.06 (s, 3 H), 2.11 (s, 3 H), 2.12-2.13 (m, 2 H), 2.34-2.42 (m, 10 1 H), 2.55-2.66 (m, 3 H), 2.80 (d, J=17 Hz, 1 H), 3.42-3.65 (m, 2 H)，7.08-7.18 (m, 2 H)，7.35-7.40 (m, 1 H)。關於 C27H33FN403· 0.25 H20的分析計算值：C, 66.85; Η, 6.96; N, 11.55。發現值：C, 66.88; H, 6.99; N, 11.60。ESIMS (MH+): 481 °
15 步驟1: (4->臭-2-氣-苯基)-乙膀
Br 將氰化納（2.24 g, 45.6 mmol)和水（2 mL)加入至一被溶 解在 DMF (16 mL)的 4-溴-1-溴曱基-2-氟-苯（8.15 g, 30.4 mmol)的溶液中。反應在70°C被攪拌歷時1小時。130 mL 20 水、120 mL飽和的NaHC03以及10 mL EtOAc加入至反應。 該等層被分離，而水性層以3 X 100 mL EtOAc予以萃取。被 278 合併的有機物以100 mL水予以清洗，於Na2S04上予以乾 燥°在過遽出固體之後，母液藉由旋轉蒸發予以濃縮至所 欲的產物(6.5 g, 99% 產率）。MS (APCI): 240 (M+H)，242 (M+2+H)。 步驟2: 2_(4·溴-2-氟-苯基)-2-曱基-丙腈
CN F
Br 將一溶解在THF (10 mL)内的得自上面的步驟1的（4-溴 -2-氟-笨基)-乙猜（2.0 g，9.35 mmol)的溶液加入至一配於 DMF (20 mL)内之被冷卻至〇°C的氫化鈉（60%分散在礦物 油，0_82 g，20.6 mmol)的淤漿中。反應被攪拌直到氣體發展 停止’而接而碘曱烷（1·3 mL，2〇 6 mm〇i)被緩慢地加入。反 應被攪拌歷時30分鐘，並接而以1〇〇 mL EtOAc予以稀釋。 固體藉由過濾予以移除，而有機層以1〇〇 mL水予以清洗。 有機層於MgS〇4上予以乾燥，並接而被過濾。母液藉由旋 轉蒸發被濃縮，而產物在高真空（0.3 torr，45。〇下予以落 餾。產率：2.25 g，99%。％。]H-NMR (CDC13): δ 2.81 (s, 3 Η) 2.88 (s，3 Η), 7.20-7.25 (m, 3 Η)。 步驟3: 2-{4-[2·(2-環戊基·4,6-二氧-四氫·。辰喃-2·基）乙 基]-2·氟·苯基}-2-甲基-丙腈
標題化合物是類似於實施例Α(2)而被製備，其中得自 上面的步驟2的2-(4-溴-2-氟-苯基)-2-甲基-丙腈被用來取代 1376379 在那個實施例的步驟6的4-溴-2-乙基-5-甲氧基·吡咬。 ^-NMR (CDC13)： δ 1.60-1.73 (m, 6 Η), 1.92-1.98 (m, 2 Η) 2.22-2.30 (m, 1 Η), 2.65-2.71 (m, 2 Η), 2.75-2.80 (m, 2 Η) 6.88-6.96 (m，2 Η), 7.37-7.43 (m, 1 Η)。 5 實施例Α(85): 2-[4-(2-{2·環戊基-5-[(1-乙基-1Η-吡唑-4-基) 甲基]-4-羥基·6-側氧-3,6-二氫-2H-哌喃-2-基}乙基)-2-氟笨 基>2-甲基丙腈
標題化合物是類似於實施例A(84)而被製備，其中丨_乙 10 基-1H-吡唑-4-曱醛被用來取代在那個實施例的2,5-二曱基 -2H-[1，2,4]三唑-3-曱醛。】H-NMR (300 MHz，DMSO-d6): § 1.19 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 1.31-1.52 (m, 8 H), 1.70 (s, 6 H) 1.77-1.98 (m, 2 H), 2.55-2.72 (m, 4 H), 3.15-3.19 (m, 2 H) 3.84 (m, 2 H), 3.98-4.07 (m, 2 H), 6.66-6.91 (m, 2 H) 15 7.15-7.34 (m, 3 H)。關於C28H34FN3〇3 · 0.75 H2O的分析計 算值：C, 68.20; H，7.26; N，8.52。發現值：C, 67.87; Η, 6.96; N，8.47。ESIMS (MH+): 480。 實施例A(86): 2-[4-(2-{2-環戊基-4-羥基-5-[(1·甲基-识^比 唑-4-基）甲基]-6-側氧-3,6-二氫_2Η·哌喃_2-基}乙基)-2-氟苯 2〇 基]-2-甲基丙腈 280 ⑧ 1376379 PHa
標題化合物是類似於實施例A(84)而被製備，其中i_甲 基-1H-吡唑-4-曱醛被用來取代在那個實施例的2,5-二甲基 -2H-[1，2,4]三唑-3-甲醛。’H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): § 5 1.44-1.62 (m, 8 Η), 1.72 (s, 6 Η), 1.86-1.91 (m, 2 Η) 2.30-2.36 (m, 2 Η), 2.54-2.62 (m, 3 Η), 2.72 (d, J=17 Hz, γ H), 3.29-3.30 (m, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 6.99-7.17 (m, 4 H) 7.33-7.45 (m，1H)。關於C27H32FN303 · 1.0 H2O的分析計算 值：C，67.06; Η, 7.09; N, 8.69。發現值：C，67.20; H，6.76; N， 10 8.65。ESIMS (MH+): 466。 實施例 A(87): N-((lR)-l-{4-[2-(2·環戊基-4,6-二側氧四氫 -2H-哌喃-2-基）乙基]苯基}乙基）乙磺醯胺
標題化合物是類似於實施例A(2)而被製備，其中得自 15 下面的步驟1的（R)-乙磺酸[1-(4-溴-苯基)-乙基]-醯胺被用 來取代在那個實施例的步驟6的4-溴-2-乙基-5-曱氧基-吡 啶。1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ 1.22 (t, J=7.5 Hz, 3 H), 1-53 (d, J=6.9 Hz, 3 H), 1.54-1.6 (m, 8 H), 1.93-2.05 (m, 2 H)，2.27-2.30 (m, 2 H), 2.46-2.48 (m, 1 H), 2.65-2.72 (m, 4 281 1376379 H)，2.77 (S, 2 Η), 2.83 (d, J=n Hz, 1 H), 4.57-4.64 (m, 1 H), 7.13 7.15 (m，2 h)，7.24-7.26 (m, 2 H)。ESIMS (NH-): 420· 步驟1: (R)·乙續酸[1.(4·漠·苯基)_乙基]•醯胺
5 在氬氣下將乙磺醯氯(0.57 mL，5.99 mmol)和吡啶(〇 30 mL, 7_5 mmol)加入至—配於無水CH2Cl2(1〇乱）的 (R) (+)-1-(4->臭苯基）乙胺（丨g，5 mm〇1)的攪拌溶液中。所形 成的溶液在25它下被攪拌歷時3小時。反應混合物&1N HC1 予以驟冷，並以EtOAc(3xl〇mL)予以萃取。有機相以鹽水 1° (50mL)予以清洗’在NajO4上予以乾燥並被蒸發。殘餘物 藉由閃蒸管柱層析法(80% EtOAc，配於己烷内）予以純化俾 以提供有如一白色固體的產物（〇·40 g，58%)。i-NMR (CDC13)： δ 1.23 (t, J=7.5 Hz, 3 H), 1.52 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 2.77 (q，J=14, 7.5 Hz, 2 H)，4.61-4.72 (m，2 H)，7.24 (d， 15 J=8.3 Hz, 2 H), 7.51 (d, J=8.3 Hz, 2 H)» ESIMS (MH+): 293 = 實施例 A(88): N-((lR)-l-{4-[2-(2-環戊基二側氧四氫 -2H-哌喃-2-基）乙基]苯基}乙基)-2,2,2-三氟乙磺醯胺
HY〇 CF3 標題化合物是類似於實施例A(l)而被製備，其中得自 20 下面的步驟1的（R) 2,2,2-三氟-乙磺酸[1-(4-演-苯基)_乙基]_ 醯胺被用來取代在那個實施例的步驟4的卜苄氧基_2-乙基 ⑧ 282 1376379
-4-碘-5-丙氧基-苯。1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ 1.17-1.21 (m, 3 Η), 1.51-1.6 (m, 8 Η), 1.93-2.0 (m, 2 Η), 2.27-2.30 (m, 2 Η), 2.67-2.70 (m, 2 Η), 2.77 (s, 2 Η), 3.71-3.74 (m, 2 Η), 3.80-3.83 (m, 1 Η), 4.63-4.72 (m, 1 Η), 7.16-7.29 (m, 5 Η) 〇 ESIMS (ΜΗ-): 474。 步驟1: (R) 2,2,2-三氟-乙磺酸[1·(4·漠-苯基)-乙基]•醯胺
標題化合物是類似於從實施例A(81)的步驟1而被製 備’其中2,2,2’-三氟乙項醯氣被用來取代在那個實施例的乙 磺醯氣。1H-NMR (CDC13): δΐ·53 (d, J=6.8 Hz，3 H)， 2.70-2.8 (m, 2 H), 4.61-4.72 (m, 2 H), 7.24 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.51 (d, J=8.3 Hz, 2 H) ° ESIMS (MH+): 345 實施例 A(89): 2_[4-(2-{2-環戊基-4-羥基-6-側氧-5-[(l，3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基）甲基]-3,6-二氫-2H-哌喃-2-基}乙 基)-2-氟苯基]-2-甲基丙腈
標題化合物是類似於實施例A(84)而被製備，其中 1，3,5-三甲基-1H-。比唑-4-曱搭被用來取代在那個實施例的 2,5-二甲基-2H-[1,2,4]三《•坐-3-甲酸。丨H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.45-1.69 (m, 8 Η), 1.72 (s, 6 Η), 1.82-1.88 (m, 283 2 Η), 2.03 (s, 3 Η), 2.12 (s, 3 Η), 2.26-2.31 (m, 1 Η), 2.49-2.58 (m, 3 Η), 2.71 (d, J=17 Hz, 1 H), 3.12 (d, J=14 Hz, 1 H), 3.24 (d, J=14 Hz, 1 H), 3.54 (s, 3 H), 6.94 (dd, J=8.4, 1.6 Hz, 1 H), 7.04 (dd, J=13, 1.6 Hz, 1 H), 7.36 (t, J=8.4 Hz, 1 H), 10.68 (s, 1 H)。關於C29H36FN303的分析計算值：C， 70·56; Η, 7.35; N, 8.5卜發現值：C, 70.70; H，7.45; Μ, 8.50。 ESIMS (ΜΗ+): 494。 實施例Α(90):特丁基（lR)-l-{4-[2-(2-環戊基·4,6-二側氧 四氫-2Η-哌畴-2-基）乙基]苯基}乙基胺甲酸酯
標題化合物是類似於實施例Α(2)而被製備，其中得自 下面的步驟1的（R)-[l-(4-溴-苯基)-乙基]-胺曱酸特丁基酯 被用來取代在那個實施例的步驟6的4-溴-2-乙基-5-曱氧基- D比啶。i-NMR (300 MHz，DMSO-d6): δ 1.18 (d，J=6.6 Hz，3 H), 1.35-1.69 (m, 17 H), 1.94-1.98 (m, 2 H), 2.27-2.31 (m, 1 H), 2.63-2.69 (m, 2 H), 2.77 (s, 2 H), 3.42 (s, 2 H), 3.81-3.88 (m, 1 H), 4.76 (brs, 1 H), 7.10 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.23 (d, J=8.1 Hz, 2 H)。ESIMS (MH+): 430. 步驟1: (R)-[l-(4-溴-苯基)-乙基]-胺甲酸特丁基醋
284 1376379 在氬氣下將二-特丁基二瑞酸g旨（di-tert-butyl dicarbonate)(6 g，27.5 mmol)和 NaOH 0.5 Μ (50 mL)加入至 一配於二哼烷(50 mL)内的（R)-(+)-l-(4-溴苯基）乙胺（5 g， 24.99 mmol)的攪拌溶液中。所形成的溶液在25°C下被攪拌 5 過夜。反應混合物被分配於乙酸乙酯和10%檸檬酸之間， 並以乙酸乙酯（3x100 mL)予以萃取。有機相以鹽水(50 mL) 予以清洗，於Na2S04上予以乾燥並被蒸發。殘餘物被固化 至一白色固體，且被使用而未作進一步純化。（7 g, 93%)。 'H-NMR (CDC13)： δ 1.32-1.34 (m, 12 Η), 4.68-4.71 (m, 2 Η), 10 7.29-7.12 (m，2 Η), 7.36-7.39 (m，2 Η)。ESIMS (ΜΗ+): 302 〇 實施例Α(91):特丁基（lR)-l-[4-(2-{2-環戊基-5-[(5,7-二甲 基[1，2,4]三唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）曱基]-4-羥基-6-側氧-3,6-二氫-2H-哌喃-2-基}乙基）苯基]乙基胺甲酸酯
15 標題化合物是類似於實施例A(l)而被製備，其中特丁 基（lR)-l-{4-[2-(2-環戊基-4,6-二側氧四氫-2H-哌喃-2-基) 乙基]苯基}乙基胺甲酸酯（實施例A(90))被用來取代在那個 實施例的6-環戊基-6-[2-(5-乙基-4-羥基-2-丙氧基-苯基)-乙 基]-二氫-哌喃-2,4-二酮。1«：小]\411(300]^沿，〇]^5〇-4):5 20 1.24-1.66 (m, 21 Η), 2.06-2.08 (m, 2 Η), 2.42-2.61 (m, 9 Η), 2.77 (d, J=16 Hz, 1 H), 3.73 (d, J=16 Hz, 1 H), 3.82 (d, J=16 ⑧ 285
Hz, 1 Η), 4.33-4.55 (m, 1 Η), 7.05-7.08 (m, 1 Η), 7.29-7.40 (m, 4 Η), 8.35 (s, 1 Η), 11 (s, 1 Η) 〇 ESIMS (MH+): 590. 實施例A(92): 6-(2_{4-[(lR)-l-胺基乙基]苯基}乙基)冬環戊 基·3·[(5,7-二甲基[1，2,4]三唑并[]L，5_a]嘴啶_2·基）甲基]-4-經 基-5,6-二氫-2H-呢味·2·嗣
在氬氣下將一配於二。号烷（2 mL)内的4 N HC1溶液加入 至一配於一噚烧(2 mL)内的特丁基環戊基 -5-[(5,7-二曱基[1，2,4]三唑并[l，5-a]。密啶_2_基）曱基]_4經基 -6-側氧-3,6-二氫-2化。底〇南-2-基}乙基）苯基]乙基胺甲酸酯 [0.58 g，0.98 mmol，實施例A(91)]的攪拌溶液中。所形成的 溶液在25°CT被雜歷_分鐘。溶散全地被蒸發，而 所形成的體從乙酸乙S旨予以再結晶，俾以提供有如 一白色固體的產物（0.4 g, 80%)。ih_nmr (3〇〇 MHz， DMSO-d6): δ i.56177 (m，U H)，2 14_2 】8 (m，2 H)， 2.57-2.86 (m，Η) H)，3.77-3.94 (m，2 H)，4勝4 43 (m，i H)， 6.6 (brs, 2 H), 7.21 (s, 1 H), 7.38 (d, J=7.9 Hz 2 H), 7.48 (d, J=7.9 Hz，2 H)’ 8.56 (s’ 1 H)，11.2 (s, ! H)。關於 C28H35N5O3J.O H.C].·】.·】.H2O的分析計算值：匚 63 74. fi
7_26; N，13.27。發現值：C, 63.60; H, 7.48; N, 13.20。ESIMS (MH+): 527。 1376379 實施例 Α(93): 1-[4·(2-{2·環戊基-5-[(5,7-二曱基-[1，2,4]三 唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）甲基]-4·羥基-6-側氧-3,6·二氫-2H-哌 喃-2-基}乙基）苯基]環丙烷腈
5 標題化合物是類似於實施例A(l)而被製備，其中1-(4- 溴苯基）環丙烷腈被用來取代在那個實施例的步驟4的1-芊 氧基-2-乙基-4-碘-5-丙氧基-苯。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.44-1.48 (m, 2 Η), 1.5-1.7 (m, 8 Η), 1.73-1.77 (m, 2 Η), 2.10-2.15 (m, 2 Η), 2.50-2.60 (m, 11 Η), 2.82 (d, 10 J=16 Hz, 1 H), 3.73 (d, J=16 Hz, 1 H), 3.85 (d, J=16 Hz, 1 H), 7.08 (s，1 H)，7.23-7.32 (m, 4 H)，10.87 (s，1 H)。ESIMS (MH+): 512.
實施例A(94): 2-[4-(2-{2·環戊基-5-[(l，5-二甲基-1H-吡唑 -4-基）甲基】-4-經基-6-側氧-3,6·二氮-2H- °底嗔-2-基}乙 15 基)-2-氟苯基]-2-甲基丙腈
標題化合物是類似於實施例A(84)而被製備，其中1，5-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛被用來取代在那個實施例的2,5-二 甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-曱醛。丨H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): ⑧ 1376379 δ 1.47-1.66 (m, 8 Η), 1.72 (s, 6 Η), 1.82-1.89 (m, 2 Η), 2.11 (s, 3 Η), 2.18 (s, 3 Η), 2.29-2.32 (m, 1 Η), 2.49-2.56 (m, 3 Η), 2.70 (d, J=16 Hz, 1 H), 3.16-3.28 (m, 2 H), 6.96-7.09 (m, 3 H)，7.33-7.39 (m，1 H)，10_7 (s, 1 H)。關於C28H34FN3O3.0.5 5 H20的分析計算值：c, 68.83; H，7.22; N，8.60。發現值：C， 68.96; H, 7.23; N, 8.60 ° ESIMS (MH+): 480。 實施例A(95): 2_[4-(2-{2·環戊基-5·[(1-乙基-3-甲基-1H-吡 唑-4-基）甲基]-4-羥基-6·側氧-3,6-二氫-2H-哌喃-2-基}乙 基)-2-氟苯基]-2-甲基丙腈
標題化合物是類似於實施例A(84)而被製備，其中1-乙 基-3-甲基-1H-吡唑-4-曱醛被用來取代在那個實施例的2,5-二曱基-2H-[1，2,4]三唑-3-曱醛。i-NMR (300 MHz， DMSO-d6): δ 1.22 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 1.45-1.67 (m, 8 H), 15 1.72 (s, 6 H), 1.88-1.93 (m, 2 H), 2.10 (s, 3 H), 2.19-2.31 (m, 1 H), 2.53-2.61 (m, 2 H), 2.72 (d, J=16 Hz, 1 H), 3.17 (d, J=17 Hz, 1 H), 3.25 (d, J=17 Hz, 1 H), 3.90 (q, J=14, 7.2 Hz, 2 H), 6.98-7.01 (m, 1 H), 7.00 (dd, J=8, 1.6 Hz, 1 H), 7.10 (dd, J=13, 1.6 Hz, 1 H), 7.16 (s, 1 H), 7.36 (t, J=8 Hz, 1 H), 20 10.8 (s，1 H)» 關於C29H36FN3O3.0.5 H20的分析計算值：C, 69.30; H, 7.42; N, 8.36。發現值：C, 69.38; H，7.43; N, 8.39。 ESIMS (MH+): 494。 288 ⑧ 實施例Α(96): 2-[4-(2-{5·[(5-氣-1，3-二甲基-1H-吡唑_4_基) 甲基]-2·環戊基-4-羥基·6_側氧·3,6.二氫·；2Η·哌喃：基}乙 基)-2-氟苯基]-2-甲基丙腈
標題化合物是類似於實施例A(84)而被製備，其中5_氣 -1,3-二甲基-1H-吡唑-4-曱醛被用來取代在那個實施例的 2,5-二曱基-2H-[1，2,4]三唑-3-甲醛。丨H-NMR (300 MHz， DMSO-d6): δ 1.42-1.67 (m, 8 Η), 1.73 (s, 6 Η), 1.88-1.93 (m, 2 Η), 2.08 (s, 3 Η), 2.11 (s, 3 Η), 2.28-2.31 (m, 1 Η), 2.51-2.61 (m, 3 Η), 2.70 (d, J=17 Hz, 1 H), 3.20 (d, J=14 Hz, 1 H), 3.28 (d, J=14 Hz, 1 H), 7.00 (dd, J=8.2, 1.7 Hz, 1 H), 7.08 (dd, J=13, 1.7 Hz, 1 H), 7.36 (t, J=8.2 Hz, 1 H), 10.8 (s, 1 H)。關於C28H33FClN3O3.0.25 H20的分析計算值：C, 64.86; H，6.51; N, 8.10。發現值：C, 64.73; H，6.42; N，8.08。ESIMS (MH+): 515。 實施例 A(97): 2-{4-[2-(5-{[5-氣-1·甲基_3-(三氟曱基)-1Η-吡唑-4-基]甲基}-2·環戊基-4·羥基_6-側氧-3,6·二氫-2H-哌 喃-2-基）乙基]-2·氟苯基}-2-甲基丙腈
標題化合物是類似於實施例Α(84)而被製備，其中5-氣 -1-曱基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-曱醛被用來取代在那個實 施例的2,5-二曱基-2H-[1，2,4]三唾-3-甲駿。〗h_nmR (300 MHz, DMSO-d^): δ 1.48-1.67 (m, 8 Η), 1.76 (s 6 Η) 1.95-1.98 (m, 2 Η), 2.38-2.40 (s, 1 Η), 2.56-2.72 (m, 4 Η), 3.39-3.48 (m, 2 Η), 3.86 (s, 3 Η), 7.06-7.16 (m, 2 Η), 7.37-7.43 (m，1 Η), 11 (s，1 Η)。關於c28H30F4C1N3〇3的分析 計算值：C，59.21; H，5.32; N，7.40»發現值：c, 59.04; Η, 5.31; Ν, 7.32。ESIMS (ΜΗ+): 569。 實施例A(98): 6-[2-(5-乙酿基-4-經基_2-甲氧基苯基）乙 基]-6-環戊基-3-[(5,7-二甲基[1，2,4]三唾并[i，5-a]嘴咬-2-基） 甲基]-4-經基-5,6-二氫-2H-"底喃-2-網
標題化合物是類似於實施例A(l)而被製備，其中 6-[2-(5-乙醯基-4-羥基-2-曱氧基苯基）乙基]_6_環戊基二氫 -2丹-哌喃-2,4(3H)-二酮（實施例A(99))被用來取代在那個實 施例的6-環戊基-6-[2-(5-乙基-4-羥基-2-丙氧基-苯基）-乙 基]-二氫-哌喃-2,4-二酮。】H-NMR (300 MHz, DMSO_d6): δ 1.34-1.66 (m, 8 Η), 1.8-2.06 (m, 3 Η), 2.32-2.49 (m, 12 Η), 2.65 (d, J=17 Hz, 1 H), 3.57-3.72 (m, 6 H), 6.31 (s, 1 H), 6.90 (s，1 H), 7.46 (s, 1 H), 12.52 (s，1 H)。關於 C29H34N4O6.0.25 H20的分析言十算值：C, 64.61; Η, 6.45; Ν, 290 1376379 10.39。發現值：C，64.57; H，6.39; N，10.22。ESIMS (MH+): 535。 實施例A(99): 6-[2-(5-乙醯基-4-羥基-2-甲氧基苯基）乙 基]-6-環戊基二氫-2丑-哌喃-2,4(3H)-二酮
標題化合物是類似於實施例A(2)而被製備，其中得自 下面的步驟1的1-(5-溴-2-羥基-4-甲氧基-苯基)-乙醇被用來 取代在那個實施例步驟6的4-溴-2-乙基-5-甲氧基-吡啶。 ^-NMR (300MHz, CDC13)： 5 1.51-1.54 (m, 8 Η), 1.80-1.95 10 (m, 2H), 2.29-2.36 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.57-2.67 (m, 2H), 2.75 (s, 2H), 3.41 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 6.45 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 12.60 (s, 1H)。ESIMS (MH-): 374。 步驟1: 1-(5->臭-2-經基-4-甲氧基-苯基)-乙醇
15 標題化合物是類似於從實施例A (2 2)的步驟3而被製 備，其中2’-羥基-4’-曱氧苯乙酮被用來取代在那個實施例的 5-乙氧基-2-乙基-酚。1H-NMR (300MHz, CDC13): δ 2.56 (s, 3Η), 3.93 (s, 3Η), 6.46 (s, 1Η), 7.87 (s, 1Η)，12.67 (s, 1Η)。 ESIMS (MH-): 244。 20 實施例A(100): 2-[4-(2-{2·環戊基-5-[(l,5-二曱基-3-側氧-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基）曱基]-4-羥基-6-側氧-3,6-二氫 1376379 -2H-哌喃-2-基}乙基)-2-氟苯基]-2-甲基丙腈
標題化合物是類似於實施例A(84而被製備，其中1,5-二曱基-3-侧氧-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-甲醛被用來取 5 代在那個實施例的2,5-二甲基-2H-[1，2,4]三唑-3-甲醛。 'H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 1.45-1.67 (m, 8 Η), 1.71 (s, 6 Η), 1.88-1.94 (m, 2 Η), 2.27-2.30 (m, 1 Η), 2.37 (s, 3 Η), 2.53-2.65 (m, 4 Η), 3.12 (s, 3 Η), 3.13-3.18 (m, 2 Η), 7.05-7.17 (m, 2 Η), 7.34-7.41 (m, 5 Η), 7.51-7.56 (m, 1 Η), 10 12.3 (s, 1 Η) 〇 ESIMS (MH+): 572。 實施例A(101): [4-(2-{2-環戊基-5·[(5,7-二甲基[1，2,4]三唾 并[l，5-a]嘴咬-2-基）甲基]-4-經基-6-側氧-3,6-二氫-2Η-。底喃 -2-基}乙基)-2-乙基苯基]乙腈
15 在室溫將5,7-二甲基[1，2,4]二。坐并密。定_2_曱趁 (120 mg, 0.68 mmol)加入至一配於無水MeOH (6 mL)内的 {4-[2-(2-環戍基-4,6-二側氧四氫-2H-。瓜喃_2_基）乙基]-2-乙 基苯基}乙腈[200 mg，0.57 mmol,實施例a(i〇2)]的溶液 292 1376379 中。混合物被攪拌歷時5分鐘，在硼烷-二甲基胺複合物(37 mg, 0.62 mmol)被加入之前。反應在那個溫度下被攪袢歷時 15小時，在它藉由L0NHC1的添加予以驟冷之前。溶劑被 移除，而殘餘物藉由HPLC予以純化俾以獲得所欲的產物 5 (60 mg，21%產率）。iH_NMR (3〇〇MHz，DMS〇 d6): δ 丄 〇3 ⑴ J=7.5 Hz, 3 Η), 1.32-1.64 (m, 8 Η), 2.06 (m, 2 Η), 2.36-2.55 (m, 12 Η), 2.73 (d, J=i7.9 Hz, 1 H), 3.64 (d, J=16.1 Hz, 1 H), 3.77 (d，J=16.4 HZ，1 h)，3.89 (s，2 H)，6.95 (s，1 H)，7.00 (s, 1 H), 7.04 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 7.17 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 10.81 10 (s, 1 H)。 實施例A(l〇2): {4_[2_(2_環戊基_4,6-二側氧四氫·2η_π底喃 -2-基）乙基]-2-乙基苯基）乙腈
標題化合物是類似於實施例Α(2)而被製備，其中（4_溴 15 _2_乙基-苯基乙腈（下面的步驟4)被用來取代4_溴_2_乙基 -5-曱氧基-吡啶（步驟6)。丨H_NMR (3〇〇 MHz，cDd) δ 1.25 (t, J=7.5 Hz, 3 H), 1.41-1.83 (m, 8 H), 1.97 (m, 2 H), 2.27 (m, 1 H), 2.65 (m, 4 H), 2.78 (s, 2 H), 3.43 (s, 2 H), 3 67 (s，2 H)，7 〇l (m，2 H)，7.29 (d，J=8.3 Hz，1 H)。 2〇步驟1: 4-溴·2_乙基-苯甲酸（4641-144) ⑧
293 1376379 標題化合物是依據下列文獻的操作裎序而被製備：丄 Med. CTiewi.，1997, 40, 2017-2034。 步驟2: (4-溴-2-乙基-苯基)-甲醇
5 在〇 C下將BHyTHF複合物（1.0 N溶液，配於thF内，230 mL)加入至一配於無水THF (380 mL)内的4-溴-2-乙基-苯 甲酸（115 mmol)的溶液中超過30分鐘。所形成的混合物被緩 慢地回溫至室溫，並接而被攪拌歷時15小時。反應小心地 以水的緩’1¾加入予以驟冷。溶劑被移除，而殘餘物被收取 10在EtOAc。有機層以1.0 N HC1、H2〇、鹽水予以清洗並於 MgS〇4上予以乾燥。溶劑被移除俾以提供所欲的產物。（22 g，89%產率）。】H-NMR (300 MHz, CDC13): δ 1.23 (t, J=7.5
Hz, 3 H), 2.64-3.01 (m, 2 H), 4.68 (s, 2 H), 7.24-7.26 (m, 1 H), 7.32-7.36 (m, 2 H)。 15 步驟3: 4-溴-1-溴甲基-2-乙基·苯
將ΡΒΓ3 (4_2 mL, 44.1 mmol)加入至一配於無水 (122 mL)内的（4->臭-2-乙基-本基)_ 曱醇(7.9 g, 36.7 mmol)的 溶液中。所形成的混合物在室溫被攪拌歷時2小時，在它藉 20由水的加入予以驟冷之前。有機層以NaHC〇3、鹽水予以清 洗，並於MgSOt上予以乾燥。溶劑在真空予以移除，而殘 餘物經由一矽膠墊以配於己烷内的2〇%EtOAc予以過濾。溶 ⑧ 294 1376379 劑在真空予以移除俾以提供所欲的產物（8.4 g，83%)。 !H-NMR (300 MHz, CDC13)： δΐ.29(ι, J=7.5 Hz, 3 H), 2.71-2.78 (m, 2 H), 4.48 (s, 2 H), 7.17-7.20 (m, 1 H), 7.29-7.32 (m, 1 H), 7.36-7.38 (m, 1 H)。 5 步驟4: (4-溴-2-乙基·苯基)-乙腈
將氰化鉀(471 mg, 7.25 mmol)加入至一配於DMF/H20 (30 mL/6 mL)内的 4-溴-1-溴甲基-2-乙基-苯（2·〇 g，7.25 mmol)的溶液中。反應混合物被加熱至45°c歷時3小時，在 10 它被冷卻至室溫之前。混合物以EhO予以稀釋，且以H2〇、 鹽水予以清洗’並於MgS〇4上予以乾燥。溶劑在真空予以 移除俾以獲得所欲的產物（1_33 g，80%)產率。iH_NMR (3〇〇 MHz, CDCI3)· δ 1.26 (t, J=7.5 Hz, 3 H), 2.60-2.67 (m, 2 H) 3.66 (s, 2 H), 7.23-7.26 (m, 1 H), 7.35-7.36 (m, 1 H), 15 7.38-7.40 (m, 1 H)。 實施例A(103): [4-(2-{2·環戊基-4-羥基_5_[(6_甲基[124]三 唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）甲基]-6-側氧·3,6-二氫-2H-。底喃_2·基} 乙基)-2-乙基苯基]乙腈
20 標題化合物是類似於實施例A(l〇l)而被製備，其中6 ⑧ 295 1376379 甲基[1，2,4]三唑并[i，5-a]嘧啶_2_曱醛被用來取代5 7_二甲 基[1，2,4]三嗅并[u-a]-嘧啶_2_ 曱醛。ih_NMr (3〇〇mhz, DMSO-d6): δ 1.15 (t, J=7.5 Hz, 3 H), 1.38-1.71 (m, 8 H), 2.11 (m, 2 H), 2.38 (s, 3 H), 2.42-2.66 (m, 6 H), 2.82 (d, 5 J=18.2 Hz, 1 H), 3.76 (d, J=16.2 Hz, 1 H), 3.84 (d, J=16.1 Hz, 1 H), 3.98 (s, 2 H), 7.11 (m, 2 H), 7.27 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 8.96 (s，1 H), 10.88 (s, 1 H)。 實施例A(104): N-[4-(2-{2-環戊基-5-[(5,7-二甲基[1,2,4]三 嗤并[1,5-a]嘧啶-2-基）曱基]-4-羥基-6-側氧-3,6-二氫-2H-哌 10 喃_2-基}乙基)-2-乙基苯基]曱磺醯胺
標題化合物是類似於實施例A(101)而被製備，其中 N-{4-[2-(2-環戊基-4,6-二氧-四氫-哌喃-2-基）乙基]-2-乙基-苯基}甲磺醯胺被用來取代{4-[2-(2-環戊基-4,6-二側氧四氫 15 -2H-哌喃-2-基）乙基]-2-乙基苯基}乙腈。W-NMR (300MHz， DMSO-d6): δ 1.11 (t, J=7.5 Hz, 3 H), 1.41-174 (m, 8 H), 2.13 (m, 2 H), 2.47 (s, 3 H), 2.51-2.70 (m, 9 H), 2.83 (d, J=17.7 Hz, 1 H), 2.98 (s, 3 H), 3.74 (d, J=16.4 Hz, 1 H), 3.85 (d, J=16.2 Hz, 1 H), 7.04 (s, 1 H), 7.11 (m, 2 H), 7.20 (d, J=8.6 20 Hz, 1 H)，8.94 (s，1 H)，10.86 (s，1 H)。 實施例A(105): N-{4-[2-(2-環戊基-4,6-二側氧四氫-2H-哌 ⑧ 296 1376379 喃-2-基）乙基]-2·乙基苯基}甲磺醯胺
標題化合物是類似於實施例Α(2)而被製備，其中ν_(4-溴-2-乙基·苯基)_曱磺醯胺被用來取代4_溴_2_乙基_5甲氧 5 基-吡啶（步騾6)。〗H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.07 (t, J=7.5 Hz, 3 H), 1.46-1.70 (m, 8 H), 1.89-1.95 (m, 2 H), 2.27-2.38 (m, 1 H), 2.56-2.73 (m, 4 H), 2.96 (s, 3 H), 3.42-3.49 (m, 4 H), 4.99 (s, 1 H), 7.00-7.03 (m, 1 H), 7.09-7.11 (m，i H)，7 17_719 (m，i h)。ES (ESI) (M+Na+): 10 就CmH^NOsS的計算值：430，發現值430。 步驟1: Ν·(4-溴-2-乙基-苯基)·甲磺醯胺
在至溫下以甲確g盘氯（1.3 mL，i6.8mmol)來處理被溶解 在無水吡啶（35 mL)内的4-溴-2-乙基-苯胺（2 mL，14 15 mmo1)。反應在那個溫度下被攪拌歷時15小時，在它以 EtOAc予以稀釋之前。混合物以h2〇、鹽水予以清洗，並於 MgS04上予以乾燥。溶劑在真空予以移除，而殘餘物藉由 =層析法(Si〇2, 5-30% EtOAc，配於己烷内）予以純化俾 >〇 ^^提供所欲的產物（31 & 81%產率）。〗H-NMR (3〇〇 MHz， =3): δ 125 (t，J=7.5 HZ，3 Η)，2·61-2·68 (m，2 H)，3.02 (s, )，6.36(s，lH)，7.36-7.39 (m, 3H)。 297 實施例A(106): N-[4-(2-{2_環戍基-4·經基_5·[(6·甲基[ι，2,4] 三咕并[1，5-3]嘴咬-2·基）甲基]-6-側氧-3,6·二氫_2h·。底味_2· 基}乙基)-2-6基苯基]甲磺醯胺
標題化合物是類似於實施例A(l〇4)而被製備，其中6_ 甲基[1，2,4]三唑并[l，5-a]-°密。定-2-甲醛被用來取代5,7二甲 基[1，2,4]二。圭并[l，5-a]-嘴0定-2-甲駿。'H-NMR (300 MHz DMSO-d6): δ 0.93 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.19-1.54 (m, 8 H) 1.88 (m, 2 H), 2.18 9s, 3 H), 2.28-2.55 (m, 6 H), 2 62 (d 1=17.0 Hz, 1 H), 2.79 (s, 3 H), 3.56 (d, J=15.8 Hz, 1 H), 3.65 (d, J=16.1 Hz, 1 H), 6.90 (d, J=7.54 Hz, 1 H), 6.93 (s, 1 H) 7.01 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 8.51 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 8.75 (s, 1 H) 6_79 (s，1 H), 10.69 (s, 1 H)。 實施例A(107): N-(4-{2-[2-環戍基-4-經基-6-側氧_5_([i，2 4] 二唾并[l，5-a]嘴咬-2-基甲基）-3,6-二氮·2Η-。底喃_2·基]乙 基}-2·乙基苯基）曱磺醯胺
標題化合物是類似於實施例Α(104)而被製備，其中得 1376379 自下面的步驟2的[1，2,4]三唑并[l，5-a]-嘧啶-2-曱醛被用來 取代5,7-二甲基[1,2,4]三唑并[1，5-3]-嘧啶-2-甲醛。111小]\/111
(300 MHz, DMSO-d6): δ 1.08 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 1.27-1.71 (m, 8 H), 2.11 (m, 2 H), 2.48-2.75 (m, 6 H), 2.83 (d, J=17.1 5 Hz, 1 H), 2.99 (s, 3 H), 3.78 (d, J=15.8 Hz, 1 H), 3.87 (d, J=16.2 Hz, 1 H), 7.08 (d, J=6.2 Hz, 1 H), 7.13 (s, 1 H), 7.21 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.27 (dd, J=6.6, 4.3 Hz, 1 H), 8.81 (d, J=4.3, 1.9 Hz, 1 H), 8.95 (s, 1 H), 9.07 (dd, J=6.8, 1.9 Hz, 1 H), 10.9 (s, 1 H) ° 10 步驟1: [1，2,4]三唑并[l，5-a]-嘧啶-2-基甲醇
HO
標題化合物是類似於實施例A(l)的步驟7而被製備，其 中丙二醛雙(二曱基縮醛)被用來取代2,4-戊二酮。 步驟2: [1，2,4]三唑并[l，5-a]-嘧啶-2-甲醛
標題化合物是類似於實施例A(l)的步驟8而被製備，其 中[1,2,4]三唑并[1，5^]嘧啶-2-基曱醇被用來取代5,7-二曱 基[1，2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-甲醇。 實施例Α(108): Ν·[4-(2-{2-環戊基·5·[(5,7-二甲基[1，2,4]三 20 唑并[l，5-a]嘧啶-2·基）甲基]-4-羥基-6-側氧-3,6-二氫-2Η-哌 喃-2-基}乙基)-2-乙基苯基]乙磺醯胺 1376379
標題化合物是類似於實施例A(104)而被製備，其中乙 磺酸(4-溴-2-乙基-苯基）醯胺被用來取代曱磺酸(4-溴-2-乙 基-苯基）醯胺。]H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ1·02 (t， 5 J=7.5 Hz, 3 H), 1.05 (t, 1=1.5 Hz, 3 H), 1.29-1.67 (m, 9 H),
2.02-2.09 (m, 2 H), 2.38 (s, 3 H), 2.48 (s, 3 H), 2.51-2.56 (m, 2 H), 2.57-2.64 (m, 2 H), 2.71-2.77 (m, 1 H), 2.95-3.02 (m, 2 H), 3.62-3.80 (m, 4 H), 6.95-6.96 (m, 1 H), 7.00-7.04 (m, 2 H)，7.06-7.09 (m，1 H)。 10 步驟1:乙磺酸(4-溴-2-乙基-苯基)醯胺
標題化合物是類似於實施例A(105)的步驟1而被製 備，其中乙磺醯氣被用來取代曱磺醯氯。1H-NMR (400 MHz， CDC13)： δ 1.26 (t, J=8.0 Hz, 3 H), 1.39 (t, J=8.0 Hz, 3 H), 15 2.60-2.66 (m，2 H)，3.12-3.18 (m, 2 H)，7.32-7.37 (m，3 H)。 實施例A(109): N-[4-(2-{2-環戊基-5-[(5,7-二甲基[1，2,4]三 0坐并[l，5-a]♦咬-2-基）甲基]_4-經基-6-側氧·3,6-二氮-211-°瓜 喃-2-基}乙基)-2-乙基苯基]丙烧·1-績酿胺 300 ⑧ 1376379
標題化合物是類似於實施例A(l〇4)而被製備，其中丙 .磺酸(4-溴-2-乙基-苯基）醯胺被用來取代曱磺酸(4-溴-2-乙 基-苯基）醯胺。iH-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ1·00 (t， 5 J=7.5 Hz, 3 H), 1.11 (t, J=7.5 Hz, 3 H), 1.55-1.81 (m, 11 H), 2.11-2.17 (in, 2 H), 2.47 (s, 3 H), 2.57 (s, 3 H), 2.62-2.72 (m, 6 H), 3.02-3.07 (m, 2 H), 3.71-3.88 (m, 2 H), 7.04 (s, 1 H), 7.10-7.18 (m，3 H)。 步驟1:丙烷-1-磺酸(4-溴-2-乙基-笨基)醯胺
標題化合物是類似於實施例A(105)的步驟1而被製 備，其中丙烷-1-磺醯氣被用來取代甲磺醯氣。1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.04 (t, J=8.0 Hz, 3 H), 1.25 (t, J=8.0 Hz, 3 H), 1.81-1.91 (m, 2 H), 2.60-2.66 (m, 2 H), 3.07-3.10 (m, 2 15 H)，6.29 (s，1 H)，7.32-7.37 (m, 3 H)。 實施例A(110): 6·環戊基-3-[(5,7-二曱基[1，2,4]三唑并[l，5-a] 嘧啶-2-基）甲基]-6-{2-[3-乙基·4-(1Η-1,2,4-三唑-1-基甲基） 苯基]乙基Η·經基-5,6-二氫-2Η·°底喃-2-酮 ⑧ 301 1376379
ch3 標題化合物是類似於實施例A(101)而被製備，其中 1-(4-漠-2-乙基-苯基）-1义[1,2,4]三。坐被用來取代{4-[2-(2-環戊基-4,6-二氧-四氫-2H-哌喃-2-基）乙基]-2-乙基-苯基}乙 5 腈。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0.95 (t，J=7.5 Hz, 3 H)， 1.31-1.62 (m, 8 H), 2.03 (m, 2 H), 2.31 (s, 3 H), 2.35-2.62 (m, 9 H), 2.74 (d, J=19.8 Hz, 1 H), 3.64 (d, J=16.6 Hz, 1 H), 3.76 (d, J=17.5 Hz, 1 H), 5.33 (s, 2 H), 6.92 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 6.94 (s, 1 H), 6.98 (s, 1 H), 6.99 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 7.93 (s, 10 1 H)，8.54 (s，1 H)，10.77 (s，1 H)。 步驟1: 1-(4-溴-2-乙基-辛基)·1Η-[1，2,4]三唑
被溶解在無水DMF(15 mL)的三唑（275 mg，3.99 mmol) 以NaH(60%，153 mg)予以處理。在5分鐘之後，4-溴-1-溴甲 15基_2_乙基-苯被加入。反應混合物被加熱至75°C歷時5小時 在它被冷卻至室溫之前。混合物以Et2〇予以稀釋並以H20、 鹽水予以清洗，於MgS〇4上予以乾燥。溶劑在真空予以移 除俾以提供所欲的產物（580 mg, 55%產率）〇 i-NMR (3〇〇 MHz, CDC13): δ 1.10 (t, J=7.5 Hz, 3 H), 2.68-2.73 (m, 2 H), 2〇 5.46 (s, 2 H), 7.01-7.04 (m, 1 H), 7.38-7.46 (m, 2 H), 302 ⑧ 7.97-8.01 (m，2 Η)。 實施例A(lll): 6-環戊基-3·[(5,7-二甲基[1，2,4]三唑并Qj-a] 嘧啶-2-基）甲基]-6-[2-(3-乙基-4-甲基苯基）乙基•經基 -5,6_ 二氮·2Η-β瓜喊-2-嗣
將 K2C03 (1·07 g，7.75 mmol)加入至一 6-[2-環戍基 -4-(3-乙基-4-曱基-苯基)-2-經基-丁基]-2,2-二曱基-[1，3]-戴 奥辛-4-酮（1.0 g，1.94 mmol)的溶液中。混合物被加熱至45 °C歷時45分鐘，在它被冷卻至室溫之前。反應αίΐ2◦予以豨 釋並以異丙醚予以清洗。水性以1.ON HC1予以酸化至pH 1 並以EtOAc予以萃取。有機層以h2〇、鹽水予以清洗，於 MgSCU上予以乾燥’並在減壓下被濃縮俾以提供所欲的產 物。（0_63 g, 71% 產率）。’H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0.98 (t, J=7.5 Hz, 3 H), 1.32-1.64 (m, 8 H), 2.04 (m, 2 H), 2.12 (s, 3 H), 2.33-2.51 (m, 12 H), 2.71 (d, J=17.5 Hz, 1 H), 3.64 (d, J=16.0 Hz, 1 H), 3.74 (d, J=16.2 Hz, 1 H), 6.83 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 6.84 (s, 1 H), 6.92 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 6.96 (s, 1 H)，10.75 (s，1 H)。 步驟1: (4-溴-2-乙基-爷氧基)_特丁基·二甲基-矽烷 將TBSCI (1.5當量）和咪唑（1.5當量）加入至一配於無 水DMF的(4-溴-2-乙基-苯基)_曱醇的溶液中。混合物在那個 溫度被攪拌歷時12小時，在它以水予以稀釋之前。混合物 以EbO予以萃取且混合得有機層以h2〇、鹽水予以清洗，於 MgSCU上予以乾燥。溶劑在真空下被移除俾以提供所欲的 產物。（93%產率）。iH_NMR (300 MHz, CDC13): δ 0.09 (s, 6 Η), 0.92 (s, 9 Η), 1.20 (t, J=7.5 Hz, 3 Η), 2.57 (q, J=7.5 Hz, 2 H), 4.67 (s，2 H), 7.29 (s，3 H)。 步驟2: 6-{4-[4·(特丁基-二甲基-碎烷基氧基甲基)-3_乙基· 苯基]-2-環戌基·2·羥基-丁 _3-炔基}-2,2-二曱基-[1，3]-戴奥 辛-4-酮
將PdCl2(PPh3)2 (71 mg, 4 mol%)和 Cul (14 mg, 3mol%) 加入至一配於二異丙胺（7 mL)和DMF(7 mL)内的（4-溴-2-乙 基-苄氧基)-特丁基-二甲基-矽烷（1.0 g，3.05 mmol)和6-(2-環戊基-2-羥基丁-3-炔基）-2,2-二甲基-4H-1,3-戴奥辛-4-酮 (671 mg，2.54 mmol)的溶液。混合物以Ar予以洗淨，並被加 熱至90°C歷時30分鐘，在它被冷卻至室溫之前。反應以H20 予以稀釋並以EtOAc予以萃取。被合併的有機層以H20、鹽 水予以清洗，於MgS04上予以乾燥並在真空予以濃縮。殘 餘物藉由管柱閃蒸層析法（Si02, 5-30% EtOAc，配於己烷内） 予以純化俾以提供所欲的產物（1.0 g, 60%產率）。W-NMR 1376379 (300 MHz, CDC13)： δ -0.10 (s, 3 Η), 0.00 (s, 3 Η), 0.83 (s, 9 Η), 1.11 (t, J=7.5 Hz, 3 H), 1.49-1.74 (m, 8 H), 1.62 (s, 3 H), 1.64 (s, 3 H), 2.11-2.18 (m, 1 H), 2.44-2.62 (m, 4 H), 4.63 (s, 2 H), 5.37 (s, 1 H), 7.08-7.13 (m, 2 H), 7.28-7.31 (m, 1 H)。 5 步驟3: 6·[2-環戊基-4-(3-乙基-4-甲基-苯基）-2-羥基-丁 基]-2,2-二甲基-[1，3】-戴奥辛-4-酮
加入Pd(OH)2(20 wt %, 100 mg)至一配於EtOH(50 mL) 的6-{4-[4-(特丁基-二甲基-矽烷基氧基曱基）-3-乙基-苯 1〇 基]-2-環戊基-2-羥基-丁-3-炔基}-2,2-二甲基-[1，3]-戴奥辛 -4·酮（1.0 g)的溶液。反應在H2氛圍下歷時15小時。反應經 由一矽藻土墊予以過濾，而溶劑在減壓下予以移除俾以提 供所欲的產物。1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ 1.19 (t, J=7.5 Hz, 3 H), 1.43-1.69 (m, 8 H), 1.71 (s, 6 H), 1.79-1.85 (m, 2 15 H), 2.05-2.16 (m, 1 H), 2.27 (s, 3 H), 2.44-2.66 (m, 6 H), 5.37 (s，1 H)，6.89-6.95 (m，2 H)，7.04-7.08 (m, 1 H)。 實施例A(112): 6·環戊基-3-[(5,7·二曱基[1,2,4]三唑并[1，5-3] 嘧啶-2-基）甲基]·6·{2-[3-乙基-4-(1Η-吡唑-1-基曱基）苯基] 乙基經基·5,6-二氮-2Η-。底喃-2-闕 ⑧
305 標題化合物是類似於實施例A(i)而被製備，其中得自 下面的步驟1的1-(4_漠乙基-芊基比嗤被用來取代 在那個實施例的步膝4的1-苄氧基-2-乙基-4-蛾基-5-丙氧基 •笨。i-NMR (400MHz，DMSO-d6): δ 1.11 (t，J=7.3 Hz, 3 H)， l 48-1.8〇 (m, 8 H), 2.18 (m, 2 H), 2.46 (s, 3 H), 2.51-2.74 (m, 9 ^), 2.89 (d, J=17.4 Hz, 1 H), 3.81 (d, J=15.9 Hz, 1H), 3.92 (d> J=16.1 Hz, 1 H), 5.41 (s, 2 H), 6.36 (t, J=2.0 Hz, 1H), 6 98 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.11 (m, 3 H), 7.56 (s, 1 H), 7.79 (d, J=2.l Hz，1 H), 10.95 (s，1 H)。 步騍1: 1-(4溴-2-乙基-辛基)-1Η·吡唑
—配於無水DMF (30 mL)内的吡唑(6169 mg，9.1 mmol) 的〉谷液以NaH (60%，362 mg)予以處理。4-漠-1-溴甲基-2-乙基-笨(2.5 g，9.1 mmol)被加入且所形成的溶液，在8〇〇c下 被搜掉歷時13小時’在它被冷卻至室溫之前。混合物以出〇 予以稀釋，以Ε^Ο予以萃取。合併的有機萃取物以h2〇、鹽 仫予以清洗，於MgS〇4上予以乾燥並在減壓下予以濃縮。 殘餘物藉由閃蒸管柱層析法予以純化俾以提供所欲的產物 (192 g，80%產率）。W-NMR (300 MHz，CDC13): δ 1.15 (t， J=7.5 Hz, 3 H), 2.59-2.66 (m, 2 H), 5.30 (s, 2 H), 6.26-6.28 (m, 1 H), 6.86-6.88 (m, 1 H), 7.29-7.32 (m, 2 H), 7.37-7.38 (m，1 H), 7.54-7.55 (m，1 H)。 實施例A(113): 6-環戊基-6-{2-[3·乙基坐-1-基甲 1376379 基）苯基]乙基Η-羥基-3-[(6-甲基[1，2,4]三唑并[l，5-a]嘧啶 •2·基）甲基]-5,6-二氫-2H-°底味-2-嗣
標題化合物是類相似於實施例A(112)而被製備，其中 6-甲基[1，2,4]三唑并[l，5-a]嘧咬-2-曱醛被用來取代5,7-二曱 基[1，2,4]三唑并[l，5-a]嘧啶-2-曱醛。W-NMR (400MHz， DMSO-d6): δ 0.89 (t, J=7.6 Hz, 3 H), 1.41-1.54 (m, 8 H), 1.89 (m, 2 H), 2.21 (s, 3 H), 2.27-2.52 (m, 6 H), 2.64 (d, J=17.7 Hz, 1 H), 3.59 (d, J=15.9 Hz, 1 H), 3.67 (d, J=15.6 Hz, 1 H), 5.17 (s, 2 H), 6.12 (t, J=15.9 Hz, 1H), 6.74 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 6.87 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.90 (d, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 7.54 (d, J=2.2 Hz，1 H)，8.53 (d，J=2.2 Hz, 1 H), 8.80 (s，1 H)， 10.72 (s，1 H)。 實施例A(114): 6-環戊基·3·[(5,7-二曱基[1，2,4]三唑并[^-a] 嘧啶-2-基）甲基]·6-{2-[3-乙基-4-(羥基甲基）苯基]乙基 經基-5,6-二氩-2H-D底喃-2-嗣的鏡像異構物1
標題化合物從消旋的6-環戊基-3-[(5,7-二曱基[1，2,4]三 ⑧ 307 1376379
唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）甲基]-6-{2-[3-乙基·4-(羥基曱基）苯 基]乙基M-經基-5,6-二氫-2Ηϋ2-酮（實施例b(33))予以 分離（藉由掌性 HPLC (Chiralpac OJ-H, 1〇〇 bar，30% MeOH)。2.7 min，100% ee。 實施例A(115): 6-環戊基-3-[(5,7-二甲基[^4]三唑并[y-a] 嘧咬-2-基）甲基]-6-{2-[3-乙基-4-(經基甲基）苯基]乙基}·4_ 羥基-5,6-二氫-2Η-哌喃-2·酮的鏡像異構物2
才示《I化合物是從消旋的6-¾戊基-3-[(5,7-二曱基[1 2 4] 二。坐并[l，5-a]°密咬-2-基）甲基]-6-{2-[3-乙基_4_(經基曱基) 本基]乙基}-4-經基-5,6-二氫-2H-°底喃-2-_(實施例b(33))予 以分離（藉由掌性HPLC (Chiralpac OJ-h, 1〇〇 bar，30% MeOH)。r.t.= 3.9 min, 100% ee。 實施例A(116): [4-(2·{2·環戊基-5·[(5,7-二曱基^4]三唑 并[l，5-a]嘧啶-2-基）甲基]-4-經基-6·側氧_3,6二氫_2Η_哌味 _2-基}乙基乙基苯基]乙鉍的鏡像異構物1
標題化合物從消旋的[4-(2-{2-環戊基_5_[(5,7_二甲基 ⑧ 308 1376379
[1，2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基）甲基]-4-羥基-6-側氧-3,6-二 氫-2H-哌喃-2-基}乙基)-2-乙基苯基]乙腈（實施例A(l〇l))藉 由掌性HPLC (Chiralpac AD-H，140 bar, 50% MeOH)來予以 分離。r.t.= 3.4 min, 100% ee。 實施例 A(117): [4-(2·{2-環戊基-5-[(5,7-二甲基[1，2,4]三唑 并[l，5-a]嘴唆-2-基）甲基]-4-經基-6-側氧-3,6-二氫-211-°辰喃 •2-基}乙基)-2-乙基苯基]乙腈的鏡像異構物2
標題化合物從消旋的[4-(2-{2-環戊基-5-[(5,7-二甲基 [1,2,4]三唑并[1，5-3]嘧啶-2-基）曱基]-4-羥基-6-側氧-3,6-二 氫-2H-哌喃-2-基}乙基)-2-乙基苯基]乙腈[實施例A(101)]藉 由掌性HPLC (Chiralpac AD-H，140 bar, 50% MeOH)來予以 分離。r.t.= 4.7 min, 100% ee。 實施例A(118):甲基 4-(2-{2-環戊基-5-[(5,7_二曱基[1,2,4] 三唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）甲基]-4-羥基-6·側氧-3,6-二氫-2H-哌喃_2_基}乙基)-2-苯甲酸乙酯
標題化合物是類相似於實施例A(l)而被製備，其中得 自下面的步驟1的4-溴-2-乙基-苯甲酸甲基酯被用來取代在 ⑧ 309 1376379 那個實施例的步驟4的1-苄氧基-2-乙基-4-碘基-5-丙氧基-笨。1H-NMR (300MHz，CDC13): δ 1.18 (t，J=7.5 Hz，3 H)， !-38 (s, 1 H), 1.63 (m, 10 H), 2.00 (m, 2 H), 2.37 (m, 1 H), 2-66 (s, 3 H), 2.72 (m, 2 H), 2.78 (s, 3 H), 2.92 (q, J=7.4 Hz, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 4.08 (d, J=2.8 Hz, 2 H), 6.83 (s, 1 H), 7 〇〇 (m，2 H)，7.75 (d，J=7.7 Hz，1 H)。就C30H36N4O5 被計 算的HRMS(M+H)+: 533.2759，發現值：533.2774. 步驟1: 4-溴-2-乙基-苯曱酸甲基酯
10 將H2S〇4(1滴）加入至一配於MeOH (40 mL)内的4-溴-2- 乙基-苯曱酸(1.35 g，5.89 mmol)的溶液中。混合物在90〇C下 被攪拌歷時48小時，在這段時間揮發物在真空下被移除。 殘餘物被溶解在Et20，以飽和的NaHC03和鹽水予以清洗， 於MgS04上予以乾燥，並被濃縮至一透明的油。】h-NMR 15 (300MHz, CDC13): δ 1.22 (t, J=7.5 Hz, 3 H), 2.95 (q, J=7.5
Hz, 2 H), 3.87 (s, 3 H), 7.36 (dd, J=8.3, 2.1 Hz, 1 H), 7.42 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.72 (d, J=8.3 Hz, 1 H)。 實施例A(119): 6-環戊基-6-(2-{4-[(二甲基胺基）甲基]-3-乙 基苯基}乙基)-3·[(5,7-二甲基-[1，2,4]三唑并[l，5-a]嘧啶-2-20 基）甲基M-羥基-5,6-二氫-2H-呢味-2-酮
310 1376379 標題化合物是類似於實施例A(l)而被製備，其中得自 下面的步驟1的(4-溴-2-乙基-苄基)-二曱基-胺被用來取代 在那個實施例的步驟4的卜节氧基-2-乙基-4-碘基-5-丙氧基 -苯》’H-NMR (300 MHz，CDC13): δ 1.09 (t，J=7.5 Hz，3 H), 5 1.38 (s, 1 H), 1.55 (s, 5 H), 1.69 (s, 2 H), 2.10 (s, 2 H), 2.49 (m, 7 H), 2.54 (s, 3 H), 2.65(dd, J=15.7, 8.2 Hz, 4 H), 2.74 (s, 3 H), 2.76 (s, 3 H), 3.74 (q, J=14.8 Hz, 2 H), 4.27 (d, J=5.5 Hz, 2 H), 7.04 (s, 1 H), 7.19 (m, 2 H), 7.35 (d, J=7.7 Hz, 1 H)。關於C31H41N503 · 2.7 TFA的分析計算值：C, 52.07; H， 10 5.25; N，8.34。發現值：C, 51.73; H，5.56; N, 8.20. 步驟1: (4-漠-2-乙基-窄基)-二甲基-胺
將二曱胺（2.5 mL，40%溶液配於水）加入至一配於 MeOH内的4-溴-1-溴曱基-2-乙基-苯（1.12 g，4.03 mmol)的 15 溶液中。混合物被攪拌歷時1小時，在這段時間揮發物在真 空下被移除。殘餘物被溶解在EtOAc，以H20予以清洗，於 MgS〇4上予以乾燥，並被濃縮至一透明油（〇 91〇 g，93%)。 ^-NMR (300MHz, CDC13): δ 1.19 (t, J=7.5 Hz, 3 H), 2.21 (s, 6 H), 2.69 (q, J=7.5 Hz, 2 H), 3.32 (s, 2 H), 7.14 (m, 1 H), 20 7·28 (m, 2 H)。 實施例A(120): 6-環戊基-3-[(5,7-二曱基-[1，2,4]三唑并 [1,5-a]嘧啶-2-基）甲基]-6-{2-[3-乙基-4-(甲氧基甲基）苯基] 乙基M-經基-5,6-二氫-2Η·°底喃-2-嗣 ⑧ 311 1376379
標題化合物是類似於實施例A(l)而被製備，其中得自 下面的步驟1的4-溴-2-乙基-1-甲氧基曱基-苯被用來取代在 那個實施例的步驟4的1-芊氧基-2-乙基-4-碘基·5-丙氧基- 5 苯。1H-NMR (300 MHz，DMSO): δ 1.15 (t，J=7.5 Hz, 3 Η), 1.45 (s, 1 H), 1.63 (s, 5 H), 1.78 (s, 2 H), 2.05 (s, 6 H), 2.60 (m, 10 H), 3.35 (s, 3 H), 3.88 (q, J=16.2 Hz, 2 H), 4.44 (s, 2 H), 5.82 (s, 1 H), 7.09 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.24 (d, J=7.7 Hz, 1 H)。關於C30H38N4O4 · 0.2 TFA的分析計算值：C, 67.43; H， 10 7.11; N，10.35。發現值：C，67.73; H，7.18; N，10.46。 步驟1: 4-溴-2·乙基-1-甲氧基曱基-苯
將NaH (0.156，60%分散在礦物油，3.90 mmol)繼而為 Mel (0.22 mL, 3.58 mmol)加入至一配於DMF (30 mL)内的 15 (4-漠-2-乙基-苯基)-曱醇(0.700 g, 3.25 mmol)的溶液中。混 合物被攪拌歷時16小時，並接而被分配在H20和EtOAc之 間。水性層以EtOAc予以萃取，且有機層以鹽水予以清洗， 於Na2S04上予以乾燥，並被濃縮至一黃色油。藉由閃蒸管 柱層析法(〇%至4% EtOAc，配於己烷内）的純化提供有如一 20 透明的油（0.51 g, 69%)的產物。1H-NMR(300 MHz, CDC13): δ 1.15 (t, J=7.6 Hz, 3 Η), 2.58 (q, J=7.5 Hz, 2 Η), 3.32 (s, 3 312 1376379 H)，4.35 (s，2 H)，7_12 (m, 1 Η)，7.24 (m, 1 Η), 7.27 (d, J=2.1 Hz，1 H)。 實施例A(m): 4-(2-{2-環戊基-5-[(5,7-二甲基[1，2,4]三唑并 [l，5-a]嘧啶-2-基）甲基]-4·羥基-6-側氧-3,6-二氫-2H·哌喃_2· 5 基}乙基)-2-乙基-Ν-甲基苯曱醯胺
標題化合物是類似於實施例A(l)而被製備，其中得自 下面的步騾2的4-溴-2-乙基-N-甲基-苯甲醯胺被用來取代 在那個實施例的步驟4的1-苄氧基-2-乙基-4,碘基-5-丙氧基 10 -笨。1H-NMR (300 MHz，DMSO): δ 1.09 (t，J=7.4 Hz, 3 H)， 1.41 (s, 1 H), 1.58 (s, 6 H), 1.72 (s, 2 H), 2.12 (d, J=7.〇 Hz, 2 H), 2.48 (m, 2 H), 2.55 (s, 3 H), 2.65 (m, 5 H), 2.75 (d, J=4.3 Hz, 3 H)，2.82 (m，1 H)，3.18 (s，2 H)，3.80 (q，J=i7.3
Hz, 2 H), 7.05 (s, 1 H), 7.11 (m, 2 H), 7.21 (m, 1 H), 8.10 (d, 15 J=4.5 Hz，1 H)。關於C30H37N5〇4 . 1.5 TFA的分析計算值： C，56.40; H，5.52; N，9.97。發現值：c，56.68; H, 5.57; N, 9.97。 步驟1: 4->臭-2-乙基-苯甲酿氣
一配於SOC12(50 mL)内的4-溴-2·乙基-苯曱酸（172 g, 7.51 mm〇l)的溶液被加熱至9〇°C並被攪拌歷時2小時。揮發 313 1376379 物在真空下被移除俾以產生一褐色固體（1.80 g，96%)。 ^-NMROOO MHz, CDC13)： δ 1.22 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 2.89 (q，J=7.5 Hz, 2 H), 7.49 (m, 2 H)，8.03 (d, J=9.0 Hz, 1 H)。 步驟2: 4-溴-2-乙基-N-甲基-苯甲醯胺
將曱胺(0.70 mL，配於水中的40%溶液，8.08 mmol)加 入至一配於CH2C12(20 mL)内的4-溴-2-乙基-苯甲醯氣（1 .〇〇 g, 4.04 mmol)的溶液中。混合物被攪拌歷時3小時，在這段 時間下，揮發物在真空下被移除。殘餘物被溶解在EtOAc 内，以HA予以清洗，於MgS04上予以乾燥，並被濃縮至一 褐色油（0.857 g，88%)」H-NMR (300 MHz，CDC13): δ 1.21 (t, j=7.4 Hz, 3 H), 2.75 (q, J=7.5 Hz, 2 H), 2.97 (d, J=4.9 Hz, 3 H), 5.74 (s, 1 H), 7.17 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.32 (d, J=8.1 Hz, 1 H：)，7.39 (s，1 H)。 實施例A(m): 6·環戊基.3_[(5,7·二甲基u，2,4]三唾并 [l，5-a]嘧啶-2-基）甲基]-6·{2-[3-乙基-4-(1，3-噻唑-2-基氧基） 苯基]乙基Μ-經基-5,6-二氫-2Η-ϋ2-酮
標題化合物是類似於實施例Α(1)而被製備，其中得自 下面的步驟2的2-(4-漠-2-乙基-苯氧基)_嗔。坐被用來取代在
314 苯。1H-NMR (300 MHz，DMSO): δ 1.06 (t，J=7.4 Hz, 3 Η), 1.38 (s, 1 H), 1.56 (m, J=3.40 Hz, 5 H), 1.70 (s, 2 H), 2.15 (dd, J=11.2, 5.0 Hz, 2 H), 2.50 (m, 10 H), 2.64 (m, 3 H), 2.81 (m, 1 H), 3.79 (q, J=7.4 Hz, 2 H), 7.04 (s, 1 H), 7.19 (m, 5 H)» 關於C31H35N404S· 1.4TFA的分析計算值：C，55.36;H, 5.00; N，9.55。發現值：C, 55.12; H, 5.11; N，9.39。 步驟1: 4-溴·2-乙基-酚
將ΤΒΑΒγ3 (7.91 g，16.4 mmol)力口入至一西己於CHCI3 (60 mL)内的2-乙基酚(2.00 g, 16.4 mmol)的溶液中。混合物被攪 拌歷時20分鐘，在這段時間下，NaHC03和飽和的Na203S2 被加入°有機層以鹽水予以清洗，於Na2S〇4上予以乾燥並 被濃縮。經由SiO栓(SiOplug)(100% CH2C12)的過濾而提供 有如—透明油的產物（2.3 g，72%)。W-NMR (300 MHz， CDCI3)： δ 1.22 (t, j=7.5 Hz, 3 H), 2.60 (q, J=7.5 Hz, 2 H), 4.71 (s, 1 H), 6.64 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.17 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1 H), 7.25 (m，1 H)。 步驟2: 2_(4-溴·2_乙基·苯氧基)·噻唑
將2_溴嘍唑(0.341 mL，3.82 mmol)以及被細緻粉碎的 K2C03 (3.17 g, 22.9 mmol)加入至一配於DMF (40 mL)内的 4_漠_2_乙基·酚（1.00 g, 4.97 mmol)的溶液中。混合物在150 1376379 °C下被攪拌歷時15小時’在這段時間下，熱溶液經由渡紙 予以過遽。慮液以0¾¾和出0予以稀釋，並接而以6.〇n HC1予以恢復pH 6.0。水性層以CHfl2予以萃取，而有機層 以H2〇和鹽水予以清洗。有機層在Na2S04上予以乾燥並被 濃縮俾以產生一黃色油（1.0 g, 92%) JH-NMR (300 ΜΗζ, CDC13)： δ 1.19 (t, J=7.6 Hz, 3 H), 2.62 (q, J=7.5 Hz, 2 H), 6.79 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.10 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.19 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.35 (dd, J=8.7, 2.4 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=2.4 Hz, 1 H)。 10 實施例A(123): 6-環戊基-3-[(5,7-二甲基12,4]三。坐并 [l，5-a]嘴咬-2-基）甲基]-6-{2-[3-乙基-4-(嗎福淋-4-基甲基） 苯基]乙基}冬輕基-5,6-二氮-2H-1»底喃·2-嗣
15 標題化合物是類似於實施例A(l)而被製備，其中得自 下面的步驟1的4-(4->臭-2-乙基-苄基)-嗎福琳被用來取代在 那個實施例的步驟4的1-苄氧基-2-乙基-4-碘基-5-丙氧基- 苯。1H-NMR (300 MHz，DMSO): δ 1.09 (t，J=7.4 Hz, 3 Η), 1.39 (s, 1 H), 1.55 (s, 5 H), 1.69 (s, 2 H), 2.10 (m, 2 H), 2.49 (s, 7 H), 2.54 (s, 3 H), 2.63 (s, 2 H), 2.75 (m, 3 H), 3.25 (s, 4 H), 3.65 (s, 1 H), 3.74 (m, 2 H), 3.94 (d, J=l〇.9 Hz, 2 H), 4.33 (s, 2 H), 7.04 (s, 1 H), 7.19 (m, 2 H), 7.39 (d, J-7.7 Hz, 1 H)。關於C33H43N5O4 · 2.2 TFA的分析計算值：c，54.47; h， ⑧ 316 20 1376379 5.53; N, 8.49。發現值·· C，54.45; Η, 5.67; N, 8.46。 步驟1: 4-(4->臭-2-乙基-辛基)-嗎福琳
將三乙基胺（2.76 mL, 19.8 mmol)和嗎福琳（1.38 mL, 5 15.8 mmol)加入至一配於CH3CN (66 mL)内的4-’;臭-1-溴曱 基-2-乙基-苯(3.67 g, 13.2 mmol)溶液中。混合物被攪拌歷時 1.5小時，在這段時間揮發物在真空下被移除俾以產生一淡 黃色固體（3.7 g, 97%)。】H-NMR (300 MHz, CDC13): δ 1.19 (t， J=7.5 Hz, 3 H), 2.40 (m, 4 H), 2.68 (q, J=7.7 Hz, 2 H), 3.40 10 (s, 2 H), 3.65 (m, 4 H), 7.13 (m, 1 H), 7.22 (d, J=2.1 Hz, 1 H)，7_30 (d，J=2.1 Hz, 1 H)。 實施例A(124): 6-[2-(6-胺基-5-乙基-2-甲基吡啶-3-基）乙 基]_6-環戊基-3-[(5,7-二甲基[1，2,4]三唑并[l，5-a]嘧啶-2-基） 甲基]-4-經基-5,6-二獻-2H-。底喃-2-嗣
15 標題化合物是類似於實施例A(l)而被製備，其中得自 下面的步驟1的3-乙基-5-碘基-6-甲基-吡啶-2-基胺被用來 取代在那個實施例的步驟4的1-苄氧基-2-乙基-4-碘基-5-丙 氧基-苯。1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 1.06 (t, J=7.3 Hz, 3 20 H), 1.36 (s, 1 H), 1.56 (s, 5 H), 1.72 (s, 2 H), 2.03 (m, 2 H), 2.27 (s, 3 H), 2.49 (m, 8 H), 2.52 (d, J=1.5 Hz, 6 H), 3.73 (q, 317 1376379 J=16.2 Hz, 2 Η), 7.04 (s, 1 H)，7.46 (s，2 Η), 7.62 (s，1 Η)。就 C28H36N603 被計算的 HRMS (M+H)+:505.2922，發現值 505.2936。 步驟1: 3-乙基-5-碘基-6-曱基-吡啶-2-基胺
將N-碘琥珀醯亞胺（4.88 g, 21.6 mmol)加入至一配於 DMF (100 mL)内的2-胺基-3-乙基-6-曱基吡啶(3.00 g, 21.6 mmol)的溶液中。混合物在黑暗中被攪拌歷時15小時，並接 而被分配在Et20和H20之間。有機層以鹽水予以清洗，於 10 MgS〇4上予以乾燥，並被濃縮俾以產生一褐色固體(4.6 g, 79%) ° 'H-NMR (300 MHz, CDC13)： δ 1.19 (t, J=7.5 Hz, 3 H), 2.35 (q, J=7.4 Hz, 2 H), 2.49 (s, 3 H), 4.44 (s, 2 H), 7.52 (s, 1 H)。 實施例A(125): 6-{2-[4-(胺基曱基)-3-乙基苯基]乙基}-6-環 15 戊基-3-[(5,7-二曱基-[1，2,4]三唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）甲 基]-4-經基-5,6-二氮-2H-D底喃-2-嗣氣化氮
特丁基4-(2-{2-環戊基-5-[(5,7-二曱基[1,2,4]三唑并 [1，5-3]°密°定-2-基）甲基]-4-經基-6-側氧-3,6-二氮-211-°爪喃-2-20 基}乙基）-2-乙基苄基胺曱酸酯[35 mg, 0.06 mmol,實施例 A(126)]被溶解在二氣曱烷（1 mL)以及配於二哼烷内的4N ⑧ 318 1376379 HC1 (0·5 mL)中’並在室溫被攪拌2小時。溶液被濃縮俾以 提供一灰白色固體（30 mg, 96%)。W-NMR (300 MHz, CDC13)： δ 1.14 (t, J=7.54 Hz, 3 H), 1.37-1.49 (m, 1 H), 1.52-1.66 (m, 6 H), 1.67-1.77 (m, 2 H), 2.05-2.16 (m, 2 H), 5 2.58 (s, 4 H), 2.60-2.70 (m, 6 H), 2.74-2.80 (m, 1 H), 3.80 (d, J=14.51 Hz, 2 H), 4.02 (q, J=5.78 Hz, 2 H), 7.07 (s, 1 H), 7.13 (s, 1 H), 7.16-7.21 (m, 1 H), 7.32 (d, J=7.72 Hz, 1 H), 8.15 (s, 3 H)。MS(ESI): 504 (M+H)+。 實施例A(126):特丁基4-(2-{2·環戊基-5-[(5,7-二曱基 10 二0坐并[1，5-3]嘴咬-2-基）曱基]-4-經基-6-側氧-3,6-二 氫-2H-哌喃-2-基}乙基)-2-乙基苄基胺甲酸酯
標題化合物是類似於實施例A(l)而被製備，其中得自 下面的步驟1的(4-溴-2-乙基-苄基)-胺甲酸特丁基酯被用來 15 取代在那個實施例的1-苄氧基-2-乙基-4-碘基-5-丙氧基-苯，除了當運作期間其中HCl(aq)處理是被稀釋(0.1N)。 'H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ ppm 1.20 (t, 3 H), 1.40 (d, J=6.78 Hz, 2 H), 1.45 (s, 9 H), 1.59 (d, J=.20 Hz, 2 H), 1.60-1.71 (m, 10 H), 1.88-1.99 (m, 2 H), 2.27 (d, J=3.20 Hz, 20 2 H), 2.57-2.69 (m, 4 H), 2.72-2.80 (m, 2 H), 3.39-3.50 (m, 2 H), 4.30 (d, J=4.52 Hz, 2 H), 4.59-4.73 (m, 1 H), 6.88-7.01 (m，3 H), 7.16 (d，J=5.84 Hz，1 H)。MS(ESI): 582 (M+H)+。 ⑧ 319 步驟1: (4-溴-2-乙基-苄基)_胺甲酸特丁基酯 在至/皿下將—特丁基碳酸氮醋（1.26 g, 5.8 mmol)加入 至一配於THF (5 mL)内的4-溴-2-乙基-苄胺[830 mg，3.9 mmol,得自實施例A(131)的步驟2]以及三乙基胺（815 // L, 5.8 mmol)溶液中。溶液被攪拌3小時，被稀釋在水中並以乙 酸乙醋予以萃取。有機層以飽和的碳酸氫納，接而飽和的 氣化納予以清洗、乾燥（Na2S04)、過濾，並在真空下被濃 縮至粗灰白色固體（1.4 g)。i-NMR (300 MHz, CDC13): δ ppm 1.22 (t, J=7.63 Hz, 3 H), 1.45 (s, 9 H), 2.64 (q, J=7.54 Hz, 2 H), 4.29 (d, J=5.65 Hz, 2 H), 4.67 (s, 1 H), 7.12 (d, J=8.10 Hz, 1 H), 7.28-7.32 (m, 1 H), 7.33 (d, J=1.88 Hz, 1 H)。 實施例A(127): 6-環戊基_6·[2-(4-{[(環丙基曱基）胺基]曱 基}-3-乙基笨基）乙基]_3_[(5 7·二甲基_[12 4]三唑并[15 a] 嘧啶-2-基）曱基]-4-經基·5,6·二氫_2H-。底味-2-酮
OH
標題化合物是類似於實施例A(i)而被製備，其中得自 下面的步驟2中的（4-溴-2·乙基-笮基）_環丙基曱基_胺曱酸 特丁基醋被用來取代在那個實施例中的丨_苄氧基_2_乙基_4_ 換基-5-丙氧基-笨。】h_NMr (3〇〇 mHz，MeOH): 1376379 δ ppm 0.40-0.48 (m, 2 Η), 0.70-0.78 (m, 2 Η), 1.22 (t, J=7.54 Hz, 3 H), 1.45-1.57 (m, J=7.35 Hz, 1 H), 1.58-1.70 (m, 5 H), 1.73-1.80 (m, J=12.06, 4.14 Hz, 2 H), 2.0-2.18 (m, 2 H), 2.50 (s, 1 H), 2.69-2.78 (m, 12 H), 3.00 (d, J=7.54 Hz, 2 H), 5 3.61-3.68 (m, 1 H), 4.02 (d, J=3.20 Hz, 2 H), 4.24 (s, 2 H), 7.13-7.20 (m, 2 H), 7.36 (d, J=7.91 Hz, 1 H), 7.42 (s, 1 H)。 MS(ESI): 558 (M+H)+。 步驟1: 4·>臭-2-乙基-苯甲搭
10 在N2氛圍下嗎福琳-N-氧化物（5.0 g, 43 mmo])在二氣
甲烷(30 mL)中被攪拌過3A篩30分鐘。予以加入(4-溴-2-乙 基-苯基）-曱醇（3.1 g, 14.4 mmol)，接而為過釕酸四丙銨 (tetrapropylammonium perruthenate)(250 mg, 0.72 mmol)° 溶 液被攪拌歷時2小時，接而經由一矽膠栓予以過濾。矽膠以 15 配於己烷内的30%乙酸乙酯予以清洗，而有機物被集中。 溶液在真空下被濃縮俾以提供一淡黃色油（3.4 g)。1H-NMR (300 MHz, CDC13)： δ ppm 1.28 (t, J=7.54 Hz, 3 H), 3.04 (q, J=7.54 Hz, 2 H), 7.47 (d, J=1.70 Hz, 1 H), 7.49-7.53 (m, 1 H), 7.69 (d，J二8.29 Hz，1 H), 10.23 (s，1 H)。 20 步驟2: (4-溴-2-乙基-笮基)-環丙基曱基-胺甲酸特丁基酯 h3c^S^3
⑧ 321 1376379
將硫酸鎂（無水，200 mg)接而為氰基氫硼化鈉（2.2 g, 35 mmol)加入至一配於二氣曱烷（15〇 mL)内的4-溴-2-乙基-苯 曱醛（3.0 g, 13.4 mmol)和環戊基曱基胺（1.〇 g，14.1 mmol) 溶液中。混合物在室溫下被攪拌歷時16小時。混合物被稀 釋在水中並被分配。有機層以飽和的氣化鈉予以清洗、乾 燥（MgS〇4)、過渡，並在真空下被濃縮至一粗無色油（3.44 g)。殘餘物被覆溶於二氣甲烷（1〇〇 mL)和三乙基胺（3.6 mL, 26 111111〇1)中，接而二-碳酸氫特丁基酯（3.5§，16 25 111111〇1)被 加入。溶液在室溫下被攪拌歷時2小時，接而被稀釋在水中 並以乙酸乙酯予以萃取。有機層以飽和的碳酸氫納，接而 飽和的氣化納予以清洗，乾燥（NaJO4)、過濾，並在真空 下被濃縮俾以提供有如一粗油的（4-溴-2-乙基-苄基）_環丙 基曱基-胺甲酸特丁基酯（3.6 g)。 實施例A(128): N-[4-(2-{2-環戊基-5-[(5,7-二甲基[1，2,4]三 唾并[l，5-a]嘧咬-2-基）甲基]-4-經基-6-側氧-3,6-二氫-2H-0辰 味_2-基}乙基)-2-乙基辛基]甲項酿胺
標題化合物是類似於實施例A(l)而被製備，其中得自 下面的步驟1的N-(4-溴-2-乙基-苄基)-甲磺醯胺被用來取代 在那個實施例的1 -苄氧基-2-乙基-4-換基-5-丙氧基-苯。 ]H-NMR (300 MHz, CDC13)： δ ppm 1.21 (t, J=7.54 Hz, 3 H), 136-1.46 (m, 1 H), 1.52-1.67 (m, 7 H), 1.96-2.06 (m, 2 H), 322 ⑧ 2.38 (s, 1 Η), 2.48-2.57 (m, 1 Η), 2.62-2.73 (m, 8 Η), 2.79 (s, 3 Η), 2.89 (s, 3 Η), 4.02-4.15 (m, 2 Η), 4.27-4.32 (m, 2 Η), 4.32-4.40 (m, 1 Η), 5.30 (s, 1 Η), 6.85 (s, 1 Η), 6.96-7.03 (m, 2 Η), 7.19 (d, J=7.72 Hz，1 H)。MS(ESI): 582 (M+H)+ -步驟1: N-(4-演-2-乙基-辛基)-曱磺醯胺
在至溫下將甲績酿氯（283 //L, 3.6 mmol)加入至一配 於一氣甲燒(5 mL)内的4-漠-2-乙基-苄胺（650 mg, 3 mmol) 和三乙基胺(5〇〇yL，3.6 mmol)溶液中。溶液被攪拌1小時， 被稀釋在水中並以乙酸乙酯予以萃取。有機層以飽和的碳 酸氫鈉’接而飽和的氣化鈉予以清洗、乾燥（Na2S〇4)、過 濾’並在真空下被濃縮至一灰白色固體（880 mg，100%)。 'H-NMR (300 MHz, CDC13): δ ppm 1.25 (t, J=7.54 Hz, 3 H), 2.69 (q, J=7.54 Hz, 2 H), 2.90 (s, 3 H), 4.27-4.31 (m, 2 H), 4.40-4.50 (m, 1 H), 7.21 (d, J=8.10 Hz, 1 H), 7.32-7.40 (m, 2 H)。 實施例A(129): Ν-[4-(2-{2·環戊基-5·[(5,7·二甲基[1，2,4]三 唑并[l，5，a]嘧啶-2-基）甲基]·4.經基.6-側氧-3,6-二氫-2H-哌 喃-2-基}乙基)-2-乙基苄基]甲績酿胺的鏡像異構物1
鏡像異構物1 1376379
標題化合物是從消旋的N-[4-(2-{2-環戊基-5-[(5,7-二 甲基[1,2,4]三唑并[15_a]嘧啶_2_基）甲基]_4_羥基_6_側氧 -3,6-二氫-2H-哌喃_2-基}乙基)-2-乙基苄基]曱磺醯胺[實施 例A(128)] ’ 使用掌性hplc (Chiralpak OJ-H, 120 bar, 25% Me0H)來予以分離。（4.619 min滯留時間，100% ee)。 實施例Α(130): ν·[4-(2-{2-環戊基-5-[(5,7-二甲基[1，2,4]三 唾并[l，5-a]嘧啶.2-基）甲基]·4_經基-6-側氧-3,6-二氫-2H-哌 味-2-基}乙基)-2-乙基苄基]曱磺醯胺的鏡像異構物2
標題化合物是從消旋的N-[4-(2-{2-環戊基-5-[(5,7-二 甲基[1,2,4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基）甲基]-4-羥基-6-側氧 -3,6-二氯-2H-°底喃-2-基}乙基）-2-乙基罕基]曱石黃酿胺[實施 例A(128)]，使用掌性HPLC (Chiralpak OJ-H，120 bar，25%
MeOH)來予以分離。（6.413 min滯留時間，loo% ee)。 實施例Α(131): Ν-[4-(2-{2·環戊基-5-[(5,7-二曱基[1，2,4]三 唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）甲基]_4·羥基-6-側氧-3,6-二氫-2H·哌 喃-2-基}乙基)-2-乙基芊基]乙醯胺 標題化合物是類似於實施例A(l)而被製備，其中得自 ⑧ 324 下面的步驟3的N-(4-溴-2-乙基-苄基)-乙醯胺被用來取代在 那個實施例的1-苄氧基-2-乙基-4-碘基-5-丙氧基-笨。 'H-NMR (300 MHz, CDC13): δ ppm 1.18 (t, J=7.54 Hz, 3 H), 1.40 (dd, J=8.19, 6.12 Hz, 1 H), 1.51-1.67 (m, 7 H), 5 1-97-2.05 (m, 6 H), 2.32-2.44 (m, 1 H), 2.56 (d, J=3.58 Hz, 1 H), 2.58-2.73 (m, 8 H), 2.79 (s, 3 H), 4.02-4.15 (m, 2 H), 4.40 (d, J=5.09 Hz, 2 H), 5.51 (s, 1 H), 6.85 (s, 1 H), 6.94-7.02 (m, 2 H), 7.12 (d, J=7.72 Hz, 1 H) ° MS(ESI): 546 (M+H)+。 10步驟1: 2-(4-漠-2-乙基-辛基)-異mi，3_二酮
在室溫下將醜醢亞胺斜（2.9 g, 15.6 mmol)加入至一配 於二甲基甲醯胺（100 mL)内的4-溴-1-溴曱基-2-乙基-苯(4.0 g，14.2 mmol)溶液中，且溶液在8〇°C下被加熱歷時5小時。 15 溶液被冷卻至室溫並被倒入水中。水性溶液以乙酸乙酯予 以萃取。集中的有機物以飽和的氣化鈉予以清洗、乾燥 (Na2S04)、過濾’並在真空下被濃縮至一黃色固體(4.0 g， 82%)〇 'H-NMR (300 MHz, CDC13): δ ppm 1.27 (t, J=7.54 Hz, 3 H), 2.85 (q, J=7.60 Hz, 2 H), 4.84 (s, 2 H), 7.14-7.18 (m, 1 20 H), 7.24-7.27 (m, 1 H), 7.34 (d, J=2.07 Hz, 1 H), 7.73 (dd, J=5.46, 3.01 Hz, 2 H), 7.86 (dd, J=5.56, 3.11 Hz, 2 H) ° 步驟2: 4·>臭-2·乙基-辛胺 325 1376379
配於氯仿：乙醇（1:1_5，250 mL)内的2-(4-溴-2-乙基-节 基）-異吲哚-1，3-二酮（4 g，11.7 mmol)和胼（1.8 mL, 58.3 mmol)予以回流歷時4小時。混合物被冷卻至室溫且經由― 5石夕藻土墊予以過遽。溶液被稀釋在水中並被分配。有機層 以水、飽和的碳酸氫鈉，接而飽和的氣化鈉予以清洗、乾 燥（NajO4)、過濾，且接而在真空下被濃縮至一黃色油（2 2 g，88%)。]H-NMR (300 MHz, CDC13): δ ppm 1.23 (t，J=7.54
Hz, 3 H), 1.65 (s, 2 H), 2.66 (q, J=7.60 Hz, 2 H), 3.84 (s, 2 10 H), 7.19-7.23 (m，1 H)’ 7.30-7.34 (m, 2 H)。 步驟3: N-(4-溴-2-乙基-苄基)-乙醯胺
在室溫下將乙酸氣(310 //L，4.5 mmol)加入至一配於 一氣曱烧(5 mL)内的4->臭-2-乙基-2-乙基-窄胺(7〇〇 mg 3 3 mmol)和三乙基胺（600 //L，4.3 mmol)溶液中。溶液被授掉 歷時1小時，被稀釋於水中，並以乙酸乙酯予以萃取。有機 層以飽和的礙酸氫鈉，接而飽和的氣化鈉予以清洗乾燥 (NadCXO、過濾，並在真空下被濃縮至一灰白色的固體(82〇 mg，97%)。】H-NMR (300 MHz, CDC13): δ 1.20 (t，Jy 54 Hz 3 Η), 2.00 (S, 3 Η), 2.62 (q, 1=7.54 Hz, 2 H), 4.38 (d, j=5.46 Hz, 2 H), 5.59 (s, 1 H), 7.09 (d, 1=8.10 Hz, 1 H), 7.26.7 31 (m, 1 H)，7.34 (d，J=1.88 Hz, 1 H)。 ⑧ 326 1376379 實施例Α(132): Ν·[4-(2-{2·環戊基-5-[(5,7-二甲基⑴以]三 唾并[l，5-a]嘧咬-2-基）甲基]-4-經基-6-側氧-3,6·二氫_2Η·β底 味-2-基}乙基)-2-乙基苄基]乙醯胺的鏡像異構物1
標題化合物是從消旋的N-[4-(2-{2-環戊基_5_[(5,7_二 曱基[1，2,4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基）甲基]-4_羥基·6_側氧 -3,6-二氫-2Η-°底鳴-2-基}乙基）-2-乙基苄基]乙醒胺[實施例 A(131)] ’ 使用掌性HPLC (Chiralpak AS-H, 140 bar, 50% MeOH)來予以分離。（4.924 min滯留時間，l〇〇%ee)。 實施例 A(133): Ν·[4·(2-{2-環戊基-5-[(5,7-二甲基^4]三 0坐并[l，5-a]〇^咬-2-基）曱基]-4-經基-6-側氧-3,6-二氣·2Η-η底 喃-2-基}乙基)-2-乙基芊基]乙醯胺的鏡像異構物2
標題化合物是從消旋的N-[4-(2-{2-環戊基-5-[(5,7-二 曱基[1，2,4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基）甲基]-4-羥基-6-側氧 -3,6-一氮·2Η-β底喃-2-基}乙基)-2-乙基卞基]乙酿胺[實施例 A(131)]，使用掌性HPLC (Chiralpak AS-H，140 bar, 50% MeOH)來予以分離。（6.947 min滯留時間，100% ee)。 327 ⑧ 1376379 實施例A(134): 6·環戊基-3·[(5,7·二甲基[1，2,4]三唑并口，^] 鳴咬·2-基）甲基]-6-{ 2-[3-乙基-4-(1,3-0夸唾-2-基）苯基]乙 基}-4-經基-5,6-二氫-2H-B底哮-2-飼
標題化合物是類似於實施例A(l)而被製備，其中6-環戊 基-6-{2-[3-乙基-4-(1，3-。等°坐-2-基）苯基]乙基}二氫-211-。底。南 -2,4(3H)-二酮（實施例A(135))被用來取代在那個實施例的 6-環戍基-6-[2-(5-乙基-4-經基-2-丙氧基-苯基)-乙基]-二氫-哌喃-2,4-二酮。產率（35 11^，8%)。巾以厘11(300 1^沿， CDC13): δ ppm 1_19 (t，J=7.44 Hz, 3 H)，1.50-1.57 (m, 3 H)， 1.57-1.64 (m, J=8.29, 2 H), 1.65-1.77 (m, 3 H), 1.99-2.07 (m, J=17.33 Hz, 1 H), 2.33-2.44 (m, 1 H), 2.51-2.59 (m, 1 H), 2.65 (s, 3 H), 2.68-2.80 (m, 7 H), 3.03 (q, J=7.41 Hz, 2 H), 4.09 (s, 2 H), 6.83 (s, 1 H), 7.03-7.09 (m, 2 H), 7.23 (s, 1 H), 7.69 (s，1 H), 7.80 (d, J=7.91 Hz, 1 H)。MS(ESI): 542 (M+H)+。 實施例入(135):6-環戊基-6-{2-[3-乙基-4-(1，3-哼唑-2-基)苯 基]乙基}二氫-2H-哌喃-2,4(3H)-二酮
標題化合物是類似於實施例A(2)而被製備，其中得自 328 ⑧ 1376379 下面的步驟1的2-(4-溴-2-乙基-苯基)-崎唑被用來取代在那 個實施例的步驟6的4-溴-2-乙基-5-甲氧基-吡啶。咕-NMR (300 MHz, CDC13)： δ 1.21 (t, J=7.44 Hz, 3 H), 1.42-1.57 (m, 2 H), 1.58-1.74 (m, 6 H), 1.96-2.04 (m, 1 H), 2.14-2.22 (m, 1 5 H), 2.24-2.35 (m, 1 H), 2.67-2.78 (m, 2 H), 2.80 (s, 2 H), 2.89-2.98 (m, 2 H), 3.46 (s, 2 H), 7.11-7.17 (m, 2 H), 7.44-7.53 (m，1 H)，7.77 (d, J=8.29 Hz, 1 H)，7.84 (s’ 1 H)。 MS (ESI): 382 (M+H)+。 步驟1: 2-(4-溴-2·乙基-苯基)-哼唑
一配於2:1二氣甲烷/二甲基甲醯胺（120 mL)内的4-溴 -2-乙基-苯甲酸(6.8 g, 30 mmol)、二異丙基乙胺(7.8 mL, 44.7 mmol)、0-(7-吖苯并三唑-1-基)-N，N,N，,N，-四曱基-六 氟鱗酸鹽（HATU，14 g, 37 mmol)以及胺基乙醛二甲基醚(4 15 mL, 37 mmol)在室溫下5小時。溶液以數個部分的水，接而 為IN HC1⑽以及飽和的氣化鈉予以清洗、乾燥（Na2s〇4)、 過濾，並在真空下被濃縮至一粗淡黃色油。殘餘物被覆溶 在Eaton’s試劑（配於甲磺酸内的P2〇5, 1〇〇 mL)，且溶液在 135°C下以及在氣氣下被加熱歷時6小時。溶液被冷卻至室 20 溫立小心地被倒入至冰中。混合物以二氣甲烷予以萃取， 且有機層以飽和的氣化鈉予以後洗，'乾燥（Na2S〇4)、過 濾’並在真空下被濃縮至一粗油。殘餘物被覆溶在乙酸乙
(D 329 1376379 醋並以飽和的碳酸氫鈉，接而飽和的氣化鈉予以清洗、乾 燥（NajO4)、過濾’並在真空下被濃縮至純的褐色液體(3 16 g，44%)。i-NMR (300 MHz, CDC13): δ ppm 1.24 (t，J=7.54 Hz, 3 H), 3.09 (q, J=7.54 Hz, 2 Η), Ί.21 (s, 1 H), 7.42 (dd, 5 j=8.38, 1.98 Hz, 1 H), 7.48 (d, J=2.07 Hz, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.81 (d, J=8.48 Hz, 1 H) 〇 實施例A(136): 6-環戊基-6-{2-[3-乙基-4-(l，3-«号唑-2-基)苯 基]乙基M-羥基·3·([1,2,4]三唑并[l，5-a]嘴啶-2-基甲 基)-5,6-二氫-2Η-»底喃-2-明
標題化合物是類似於實施例A(l)而被製備，其中6-環戊 基-6-{2-[3-乙基-4-(1，3-。号唑-2-基）苯基]乙基}二氫_2丨哌喃 -2,4(3H)-二酮（實施例a(135))被用來取代在那個實施例的 6-環戊基-6-[2-(5-乙基-4-羥基-2-丙氧基-苯基)-乙基]-二氫 15 £_哌喃―2,4·二酮且甲氧基-[1，2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基- 甲醇被用來取代5,7-二曱基-[1，2,4]三唑并[l，5-a]嘧啶-2-曱 酸。產率（57 mg, 11%)。W-NIVIR (300 MHz, CDC13): δ ppm 1.20 (t, J=7.44 Hz, 3 H), 1.53-1.67 (m, 8 H), 2.00-2.11 (m, 2 H), 2.35-2.47 (m, 1 H), 2.51-2.63 (m, 1 H), 2.65-2.72 20 (m, 2 H), 2.72-2.83 (m, 2 H), 3.04 (q, J=7.54 Hz, 2 H), 4.14 (d, J=3.77 Hz, 1 H), 7.04-7.10 (m, 2 H), 7.14-7.20 (m, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.82 (d, J=7.91 Hz, 1 H), 8.84 (d, 330 1376379 J=5.46 Hz, 2 Η) » MS(ESI): 514 (M+H)+。 實施例入(137):6-環戊基-6-{2-[3-乙基-4-(1，3-噚唑-2-基）苯 基]乙基M-羥基-3-[(6-甲基[1，2,4]三唑并[l，5-a]嘧啶-2-基) 甲基]-5,6-二氫-2H-"底喃-2-酮
5 標題化合物是類似於實施例A(l)而被製備，其中6-環戊 基-6-{2-[3-乙基_4_(1,3-。号唑-2_基）苯基]乙基}二氫-2Η-哌喃 -2,4(3Η)-二酮（實施例Α(135))被用來取代在那個實施例的 6-環戊基-6-[2-(5 -乙基-4-羥基-2-丙氧基-苯基)-乙基]-二氫_ 10 °底喃-2,4-二_且6-曱基-[1，2,4]三°坐并[1，5-3]嘲咬-2-甲酸 被用來取代5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲醛。產 率（58 mg, 11%)。^-NMR (300 MHz, CDC13): δ ppm 1.19 (t, J=7.44 Hz, 3 H), 1.40 (d, J=4.33 Hz, 1 H), 1.53-1.67 (m, 8 H), 2.01-2.10 (m, 2 H), 2.39 (s, 1 H), 2.45-2.49 (m, 3 H), 15 2.54-2.64 (m, 1 H), 2.71 (dd, J=11.87, 5.46 Hz, 2 H), 2.76-2.85 (m, 1 H), 3.01 (q, J=7.47 Hz, 2 H), 4.10 (s, 2 H), 7.05-7.11 (m, 2 H), 7.29 (s, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.78 (d, J=7.91 Hz, 1 H)，8.61 (s, 1 H)，8.68 (d，J=2.07 Hz, 1 H)。 MS(ESI): 528 (M+H)+。 20 實施例A(138): 6·環戊基-3-[(5,7-二曱基[^川三唑并丨^々] 嘧啶-2-基）甲基]-6-{2-[3-乙基-4-(l，3-噚唑·2-基）苯基]乙 基}-4-羥基-5,6-二氫-2Η-哌喃·2·酮的鏡像異構物1 331 ⑧ 1376379 鏡像異構物1
_ch3 標題化合物是從消旋的6-環戍基-3-[(5,7-二甲基[1,2,4] 三唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）曱基]-6-{2-[3-乙基·4_(1,3_4唑·2_ 基）本基]乙基}-4-輕基-5,6-二氫-2Η-α底味-2-酮[實施例 Α(134)]，使用對掌的HPLC (Chiralpak AS-H, 140 bar, 50% MeOH)來予以分離。（1.968 min滯留時間，loo% ee)。 實施例A(139): 6-環戊基·3·[(5,7-二甲基[1，2,4]三唑并[l，5-a] 嘴咬-2-基）f基]-6-{2-[3-乙基-4·(1，3·»号唾·2·基）苯基]乙 基}_4_經基-5,6-二氫-2Η·β底喃-2-嗣的
10
榡題化合物是從消旋的6-環戊基-3-[(5,7-二甲基[1，2,4] 三。坐并[1,5-3]°密咬-2-基）甲基]-6-{2-[3-乙基-4-(1,3-。号唑-2-基）苯基]乙基}-4-經基-5,6-二氫-2H- °底喃-2-酮（實施例 A(134))使用對掌的HPLC (Chiralpak AS-H, 140 bar, 50% 15 MeOH)來予以分離。（3.537 min滯留時間，95% ee)。 實施例A(140): 6-環戊基-3-[(5,7-二甲基[1，2,4]三唑并[l，5_a] 嘴咬-2-基）曱基]-6-{2-[3-乙基-4-(咕洛咬-i_基曱基）苯基]乙
332 1376379 基}-4·經基-5,6-二氮·2Η-Π底味_2·嗣
標題化合物是類似於實施例A(l)而被製備，其中得自 下面步驟1的1-(4-溴-2-乙基-¥基)_吡咯啶被用來取代在那 5 個實施例的步驟4的1-苄氧基-2-乙基-4-碘基-5-丙氧基-苯。1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ ppm 1.05 (t，J=7.3 Hz, 3 H), 1.34 (s, 1 H), 1.50 (s, 5 H), 1.66 (m, 2 H), 1.81 (m, 2 H), 2.02 (m, 4 H), 2.44 (m, 7 H), 2.62 (m, 7 H), 3.07 (m, 2 H), 3.37 (m, 2 H), 3.75 (q, J=16.2 Hz, 2 H), 4.30 (d, J=5.3 Hz, 2 10 H)，6.99 (s，1 H)，7.12 (m，2 H), 7.33 (d，J=7.7 Hz，1 H)。就 C33H43N503 被計算的 HRMS (M+H)+: 558.3439，發現值： 558.3446。 步驟1: 1-(4->臭-2-乙基-爷基)-0比洛咬
15 將σ比σ各。定（1.19 mL，14.4 mmol)逐滴地加入至一配於 CH2C12 30 mL)内的 4-漠-1 漠曱基-2-乙基-苯（2.00 g，7.19 mmol)的溶液中。混合物被授拌歷時15小時，並接而被分配 在Et20和H20之間。有機層以鹽水予以清洗，於MgS〇4上予 以乾燥，並被濃縮俾以產生一黃色油（1.3 g, 68%) JH-NMR 20 (300 MHz, CDC13)： δ 1.19 (t, J=7.5 Hz, 3 H), 1.76 (m, 4 H), 2.47 (m, 4 H), 2.69 (q, J=7.5 Hz, 2 H), 3.54 (s, 2 H), 7.19 (m, 333 ⑧ 1376379 1 H)，7.25 (m，1 H)，7.29 (d，J=1.9 Hz，1 Η)。 實施例A(141): 2-[4-[2-(2-環戊基-4,6-二氧四氫-2H-哌喃-2-基）乙基]-2-(三氟曱基)苯基]-2-甲基丙腈
標題化合物是類似於實施例A(2)而被製備，其中得自 下面步驟3的2-(4-溴-2-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙腈被用來 取代在那個實施例步驟6的4-溴-2-乙基-5-甲氧基-吡啶。 ]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.50-1.86 (m, 14 Η), 1.94-1.98 (m, 2 Η), 2.27-2.30 (m, 1 Η), 2.73-2.80 (m, 4 Η), 3.44 (d, J=4.3 Hz, 2 H), 7.36 (dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.65 (d, J=8.2 Hz, lH)〇 (M+H)+MS (ESI): 422 (M+H)+。 步驟l:4->臭-1-漠甲基-2-三氟甲基-苯
一配於CC14 (35 mL)内的4-曱基-3-三氟溴苯（25 g， 104.59 mmol)、N-溴琥珀醯亞胺（18.62 g, 104,59 mmol)和苯 甲醯過氧化物（1.27 g，5.23 mmol)的混合物在9〇°C下被加熱 歷時4小時。反應混合物被冷卻至〇°C並接而經由一玻璃溶 塊予以過滤以CH2C1：2清洗。慮液被濃縮並接而藉由閃蒸管 柱層析法（〇%至5 % EtOAc配於己院）予以純化俾以提供_ 在靜置時會結晶的如透明油（33.26 g, 100%)的產物。 ⑧ 334 1376379 ]H-NMR (400 MHz，CDC13): δ 4.57 (s，2H)，7.46 (d， J=8.3 Hz, 1 H)，7.67 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.78 (s，1 H)。 步驟2: (4-溴-2-三氟甲基-苯基)-乙腈
CFg 5 —配於CH2C12/H20 1:1 (300 mL)内的得自上面步驟1中 的 4-曱基-3-三氟溴笨(33.26 g，104.261 mmol)、KCN (20.43 g, 313.67 mmol)以及溴化四 丁基銨（3.37 g，10.45 mmol)的 混合物在室溫被攪拌歷時4小時。該等層被分離，而有機層 以H2〇 (100 mL)、IN HC1 (100 mL)，鹽水予以清洗，於 10 Na2S〇4上被乾燥並接而被濃縮至一褐色油，其藉由閃蒸管 柱層析法（0%至20% EtOAc，配於己烷内）予以純化俾以提 供有如一透明油的產物（14.9 g, 54%)。i-NMRMOO MHz, CDC13): 6 3.91 (s, 2 Η), 7.57 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J=8.3, 2 Hz, 1 H), 7.84 (d, J=2 Hz, 1 H) ° 15 步驟3: 2-(4-溴-2-三氟曱基-苯基)-2-甲基·丙腈
NaH 95% (2.28 g，94.7 mmol)被懸浮在DMF (25 mL) 内，並被冷卻至0°C。得自上面步驟2中的（4-漠-2-三氣曱基 -苯基)-乙腈(5 g，18.94 mmol)被溶解在thF (35 mL)内，並 20 缓慢地經由套管（cannula)被加入至該NaH懸浮液中。反應混 合物被攪拌歷時20分鐘。碘曱烷（11.79 mL，189.36 mmol) 被加入’而所形成的混合物在室溫被攪拌過夜。反應以H2〇 ⑧ (100 mL)予以驟冷。溶劑在真空被移除，而殘餘物被分配 在EtOAc和IN HC1 (1〇〇 mL)之間。有機相於Na2S04上予以 乾燥並被蒸發。粗有機產物藉由閃蒸管柱層析法(5% EtOAc 配於己烧）予以純化俾以提供有如一透明油的產物（4.14 g， 75%)。’H-NMR (400 MHz，CDC13): δ 1.6 (s, 6 H)，7.46 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.67 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.78 (s, 1 H) » 實施例A(142): [4-[2-(2-環戊基-4,6-二側氧四氫-2H-哌喃 -2-基）乙基]-2-(三氟甲基)苯基]乙腈
標題化合物是類似於實施例A(2)而被製備，其中得自 實施例A(141)的步驟2的4-溴-1-溴曱基-2-三氟甲基-苯被用 來取代在那個實施例的步驟6的4-溴-2-乙基-5-甲氧基-吡 啶。1H-NMR (400 MHz，CDC13): δ 1.48-1.82 (br m，8 H)， 1.94-1.97 (m, 2 H), 2.24-2.30 (m, 1 H), 2.69-2.84 (m, 4 H), 3.44 (d, J=4.〇4 Hz, 2 H), 3.92 (s, 2 H), 7.40 (d, J=8.08 Hz, 1 H)，7-47 (s, i h)，7.60-7.62 (m，1 H)。MS (ESI): 394 (M+H)+ 〇 實施例A(143): [4-(2-(2-環戊基-5-[(5,7-二甲基[1，2,4]三唑 并[l，S-a]嘧啶基）甲基]-4·羥基-6-側氧-3,6-二氫-2H-哌喃 •2-基}乙基)_2_(三氟曱基)苯基]乙腈 336 1376379
標題化合物是類似於實施例A(l)而被製備，其中 [4-[2-(2-環戌基-4,6-二側氧四氫-2H-哌喃-2-基）乙基]-2-(三 氟曱基）苯基]乙腈（實施例A(142))被用來取代那個實施例 5 的6-環戊基-6-[2-(5-乙基-4-羥基-2-丙氧基-苯基）-乙基]-二 氫底喃-2,4-二酮。]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.38-1.74 (br m, 10 Η), 2.13-2.23 (m, 1 Η), 2.49-2.58 (m, 7 Η), 2.73-2.87 (m, 3 Η), 3.76 (d, J=16 Hz, 1 H), 3.85 (d, J=16 Hz, 1 H), 4.16 (s, 2 H), 7.06 (s, 1 H), 7.64-7.77 (m, 3 H), 10 10.87 (s, 1 H)。關於C29H30F3N5O3_0.5 H20的分析計算值： C，61.91; H，5_55; N，12.45 ;發現值：C，62.00; Η, 5.85; N, 12.65. MS (ESI): 554.1 (M+H)+。 實施例A(144): 1-[4-[2·(2·環戊基-4,6-二側氧四氫-2H-哌喃 -2-基）乙基]-2-(三氟甲基)苯基]環丙烷腈
CN CF3 15 標題化合物是類似於實施例A(2)而被製備，其中得自 下面步驟1的1-(4-溴-2-三氟曱基-笨基)-環丙烷腈被用來取 代在那個實施例的步驟6的4-溴-2-乙基-5-甲氧基-吡啶。 'H-NMR (400 MHz, CDC13)： δ 1.41-1.43 (m, 2 Η), 1.53-1.77
337 (m, 10 Η), 1.93-1.97 (m, 2 Η), 2.25-2.30 (m, 1 Η), 2.72-2.80 (m, 4 Η), 3.44 (d, J=4.8 Hz, 2 H), 7.33-7.35 (m, 1 H), 7.47-7.49 (m, 2 H) 〇 MS (ESI): 420 (M+H)+ 〇 步驟1: 1-(4-溴-2-三氟甲基-苯基)-環丙烷腈
逐滴地加入一NaOH 40% (3 mL)的溶液至一得自實施 例A(141)的步騾2的（4-溴-2-三氟甲基-苯基）-乙腈（3.33 g, 12·61 mmol)、+ 基三乙基錄氣化物(benzyltriethylammoniym chloride)(0.057 g, 0.25 mmol)以及 1-溴-2-氣乙烷（1.57 g, 10.94 mmol)的攪拌溶液。反應混合物在5(rc被攪拌歷時6 小時》在這個時間之後’反應以1NHCl(30mL)予以驟冷並 以EtOAc(3 X 30 mL)予以萃取。有機相於Na2S〇4上予以乾燥 並被蒸發。粗有機產物藉由閃蒸管柱層析法（1〇% EtOAc配 於己烧）予以純化俾以提供有如·—透明油的產物（3.1 g, 86%)。W-NMRGOO MHz, CDC13): δ 1.4-1.44 (m, 2 H)， 1.76-1.80 (m, 2 Η), 7.44 (d, J=8.3 Hz, 1 Η), 7.69 (dd, J=8.3, 2 Hz，1 H), 7.84 (d, J=2 Hz, 1 H)。， 實施例A(145): 1-[4-(2·{2-環戊基·5_[(5,7_二甲基·[^2,4]三 唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）甲基]_4·羥基_6_側氧-3,6_二氫·2Η_哌 喃-2-基}乙基)-2-(三氟甲基)苯基]環丙烷腈 1376379
標題化合物是類似於實施例A(l)而被製備，其中 H4-[2-(2-環戊基-4,6-二側氧四氫-2H-哌喃-2-基）乙 基]-2-(三氟f基）苯基μ裒丙烷腈（實施例A(144))被用來取代 那個實施例的6-環戊基-6-[2-(5 -乙基-4-羥基-2-丙氧基-苯 基）-乙基]-二氫-哌喃-2,4-二酮。W-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.86-0.90 (m, 2 Η), 1.27-1.79 (m, 12 Η), 2·11-2.16 (m, 1 Η), 2.48-2.59 (m, 7 Η), 2.76-2.80 (m, 3 Η), 3.75 (d, J=16 Hz, 1 H), 3.86 (d, J=16 Hz, 1 H), 7.07 (s, 1 H), 7.65-7.70 (m，3 H), 10.87 (s，1 H)。關於C3丨H32F3N5〇3.1.0 H2〇的分析計算值：C，62.30; H, 5.73; N, 11.72 ;發現值： C，62.40; H，5.85; N，11.90. MS (ESI): 580.1 (M+H)+。 實施例A(14p): 2-[4-[2-(2-環戊基-4,6-二側氧四氮-2Η·β底喃 -2-基）乙基].2-(三氟甲基)苯基]-2-乙基丁腈
標題化合物是類似於實施例A(2)而被製備，其中得自 下面步驟1的2-(4-溴-2-三氟甲基-苯基)-2-乙基-丁腈被用來 取代在那個實施例的步驟6的4-溴-2-乙基-5-甲氧基-吡啶。 'H-NMR (400 MHz, CDC13)： δ 0.95 (t, J=7.2 Hz, 6 H), ⑧ 339 1376379 1.45-1.78 (m, 8 Η), 1.96-2.31 (m, 7 Η), 2.74-2.80 (m, 4 Η), 3.44 (d, J=3.03 Hz, 2 H), 7.35 (dd, J=8.08, 1.77 Hz, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.70 (d，J=8.08 Hz, 1 H)。MS (ESI): 450 (M+H)+。 5步驟1:2-(4-溴-2-三氟甲基-苯基)-2·乙基·丁腈
標題化合物是類似於實施例Α(141)的步驟3而被製 備，其中碘乙烷被用來取代在那個實施例的碘甲烷。 jH-NMR (400 MHz, CDC13): δ 0.75 (t, J=7.2 Hz, 6 H), 10 (m，4 H)，7.46 (d, J=8.3 Hz，1 H)，7·67 (d，J=8.3 Hz， 1 H)，7.78 (s，1 H)。 實施例A(147): 2-[4-(2-{2-環戊基_5-[(5,7-二甲基[1，2,4]三 唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）甲基]-4-羥基-6-側氧-3,6-二氫-2H-哌 喃-2-基}乙基)·2·(三氟甲基)苯基]-2-乙基丁腈
標題化合物是類似於實施例A(l)而被製備，其中 2-[4-[2-(2-環戊基-4,6-二側氧四氫-2Η-哌喃-2-基）乙 基]-2-(三氟曱基）苯基]-2-乙基丁腈（實施例Α(146))被用來 取代那個貫施例的6-¾戍基-6-[2-(5 -乙基-4-起基-2 -丙氧基_ 20 苯基）_ 乙基]•二鼠-。底喃-2,4-—附。H-NMR (400 MHz,
340 1376379 DMSO-d6): δ 0.77 (t, J=7.2 Hz, 6 H), 1.28-1.62 (m, 10 H), 1.90-2.10 (m, 5 H), 2.36-2.50 (m, 7 H), 2.58-2.74 (m, 3 H), 3.62 (d, J=16 Hz, 1 H), 3.74 (d, J=16 Hz, 1 H), 6.97 (s, 1 H), 7.58-7.67 (m, 3 H), 10.77 (s, 1 H)。MS (ESI): 610 (M+H)+。 5 實施例A(148): 6·環戊基-6-(2-{4-[(二甲基胺基）甲基]-3-乙 基苯基}乙基）-3-[(5,7-二甲基41,2,4]三唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）甲基]-4-羥基-5,6-二氫-2H-哌喃-2-酮的鏡像異構物1
鏡像異構物1 標題化合物是從消旋的6-環戊基-6-(2-{4-[(二曱基胺 10 基）甲基]-3-乙基苯基}乙基）-3-[(5,7-二曱基-[1,2,4]三唑并
[1,5-a]嘧啶-2-基）曱基]-4-羥基-5,6-二氫-2H-哌喃-2-酮[238 mg，實施例 A( 119)]，使用對掌的 HPLC (Chiralpak AS-H，140 bar, 35% MeOH w/ 0.1%三乙基胺）來予以分離。（31.7 mg， 2.108 min 滯留時間，100% ee)。 15 實施例A(149): 6-環戊基-6·(2-{4-[(二甲基胺基）曱基]-3-乙 基苯基}乙基)-3-[(5,7-二甲基-[1，2,4]三唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）曱基經基-5,6-二氮_2H·。瓜喃-2·明的鏡像異構物2 341 1376379
標題化合物是從消旋的6-環戊基-6-(2-{4-[(二曱基胺 基）甲基]-3-乙基苯基}乙基）-3-[(5,7-二曱基-[1,2,4]三唑并 [1,5-a]嘧啶-2-基）曱基]-4-羥基-5,6-二氫-2H-哌喃-2-酮[238 5 mg，實施例 A(119)]，使用對掌的 HPLC (Chiralpak AS-H，140 bar, 35% MeOH w/ 0.1%三乙基胺）來予以分離。（20_7 mg, 3.754 min 滯留時間，100% ee)。 實施例A(150): [4-(2-{2-環戊基-5-[(5,7-二甲基[1，2,4]三唑 并[l，5-a]鳴咬-2-基）曱基]-4-經基-6-側氧-3,6-二氮-2Η-π底喃 10 -2-基}乙基)_2-(三氟甲基）苯基]乙腈的鏡像異構物1
標題化合物是從消旋的[4-(2-{2-環戊基-5-[(5,7-二甲基 [1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基）曱基]-4-羥基-6-側氧-3,6-二 氫-2H-哌喃-2-基}乙基)-2-(三氟曱基）苯基]乙腈[490 mg，實 15 施例A(143)]，使用對掌的HPLC (Chiralpak AS-H, 140 bar, 50% MeOH)來予以分離。（100 mg，1.64 min滯留時間, 100% ee) ° 342 1376379
實施例A(151): [4-(2-{2-環戊基-5-[(5,7-二甲基[1，2,4]三唑 并[l，5-a]嘧啶-2-基）甲基]-4·羥基-6-側氧-3,6-二氫-2H-哌喃 -2-基}乙基)-2-(三氟曱基)笨基]乙腈的鏡像異構物2 鏡像異構物2 標題化合物是從消旋的[4-(2-{2-環戊基-5-[(5,7-二曱基 [1，2,4]三唑并[1,5-3]嘧啶-2-基）甲基]-4-羥基-6-側氧-3,6-二 氫-2H-哌喃-2-基}乙基)-2-(三氟甲基）苯基]乙腈[490 mg，實 施例A(143)]，使用對掌的HPLC (Chiralpak AS-H, 140 bar, 50% MeOH)來予以分離。（75 mg, 3.67 min滞留時間，100% ee) ° 實施例A(152): l-[4-(2-{2-環戊基-5-[(5,7-二曱基-[1,2,4]三 唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）甲基]-4-羥基-6·側氧-3,6-二氫-2H-哌 喃-2-基}乙基)-2-(三氟甲基）苯基]環丙烷腈的 鏡像異構物1 標題化合物是從消旋的1-[4-(2-{2-環戊基-5-[(5,7-二曱 基-[1,2,4]三唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）曱基]-4-羥基-6-側氧-3,6-二氫-2H-哌喃-2-基}乙基)-2-(三氟甲基）苯基]環丙烷腈[250 mg，實施例 A(145)]，使用對掌的 HPLC (Chiralpak AS-H，140 343 ⑧ 1376379 bar，50% MeOH)來予以分離。（95 mg，j 66 min滯留時間， 100% ee) 〇 實施例A(153): 1-[4-(2·{2-環戊基·5_[(5,7·二甲基·[^ 4]三 唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）甲基]-4-羥基_6_側氧_3,6_二氫_2H•哌 5喃-2-基}乙基)_2·(三氟甲基)笨基]環丙烷腈的鏡像異構物2
標題化合物疋攸消方疋的1-[4-(2-{2-環戊基_5-[(5 7-二曱 基-[1，2,4]三°坐并[l，5-a]嘴咬-2-基）曱基]-4-經基_6_側氧-3,6- 二氫-2H-°底喃-2-基}乙基)-2-(三氟甲基）苯基]環丙烷腈[25〇 10 mg，實施例 A( 145)]，使用對掌的 HPLC (Chira】pak AS_H, 14〇 bar，50% MeOH)來予以分離。（67 mg, 5·36 min滯留時間, 100% ee) ° 實施例A(154): 2-[4-(2-{2-環戊基-5-[(5,7-二甲基[ι，2,4]三 °坐并[l，5-a]嘧咬-2-基）甲基]-4-幾基-6-側氧_3,6_二氫_2Η-β底 15 喃-2-基}乙基)-2-(三氟甲基）苯基]-2-乙基丁腈的
標題化合物是從消旋的2-[4_(2_{2_環戊基-5-[(5,7-二甲 基[1，2,4]三峻并[1，5-a]嘧啶-2-基）曱基經基冬側氧_3,6_ 344 1376379
二氫-2H-哌喃-2-基}乙基)-2-(三氟甲基）苯基]-2-乙基丁腈 [180 mg，實施例A(147)]，使用對掌的HPLC (Chiralpak AS-H, 140 bar，30% MeOH)來予以分離。（62.27 mg，2.47 min滯留時間，100% ee)。 實施例Α(155): 2-[4·(2-{2-環戊基-5-[(5,7-二甲基[1，2,4]三 唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）甲基]-4-羥基-6-側氧-3,6-二氧-2H-哌 喃-2-基}己基)-2-(三氟甲基）苯基]-2-乙基丁腈的鏡像異構 物2
標題化合物是從消旋的2-[4-(2-{2-環戊基-5-[(5,7-二曱 基[l,2,4]三唑并[l,5-a]嘧啶-2-基）曱基]-4-羥基-6-側氧-3,6-二氫-2H-哌喃-2-基}乙基)-2-(三氟甲基）笨基]-2-乙基丁腈 []80 mg，實施例A(147)]，使用對掌的HPLC (Chiralpak AS-H, 140 bar, 30% MeOH)來予以分離。（180 mg, 2.47 min 滯留時間，100% ee)。 實施例A(156): 6-環戊基-M(5,7-二甲基[ι，2,4]三唑并 [l，5-a]嘴咬-2-基）甲基]-6-{2-[3-乙基-4-(嗎福琳-4-基甲基) 苯基]乙基}-4-經基-5,6-二氫-2Η-β底喃-2-綱的鏡像異構物1
345 1376379 標題化合物是從消旋的6-環戊基-3-[(5,7-二甲基[1，2,4] 一。坐并[1’5-a]喷交_2_基）甲基]_6 {2 [3乙基_4_(嗎福琳冬基 甲基)苯基]乙基}~4-經基·5,6-二氫-2H-呢喊-2-_51 mg， 實施例 A(123)]，使用對掌的 HPLC (Chimlpak AS-H，140 bar， 5 40% MeOH)來予以分離。（32 mg，3 3〇2 —滞留時間， 100% ee) 〇 實施例A(157): 6.環戊基_3_[(5,7二甲基[…]三吐并 [1,5 2基）甲基]-6·{2-[3·乙基-4-(嗎福琳-4-基甲基) 苯基]乙基}·4-幾基_5,6_二氫_2H。底务2嗣的鏡像異構物2 10
OH
鏡像異構物2
標題化合物是從消旋的6-環戊基-3-[(5,7-二甲基[1，2,4] 二唑并[l，5-a]嘧啶_2_基）甲基]_6_〖2_[3·乙基_4 (嗎福啉_4基 曱基）苯基]乙基M-經基_5,6_二氫-2Η-»瓜喃-2-酮[151 mg， 實施例A(123)]，使用對掌的HPLC (ChiralpakAS -Η, 140 bar, 15 4〇% MeOH)來予以分離β (34 mg，9 004 min滞留時間， 100% ee)。 合成途徑2: Heck途徑
Pd(OAc)2 NaOAc, NMP
Ο Ο HaCT^-^OMe 1. NaH, nBuU, THF 2. ΜθΟΗ, K2C03
實施例B(l): 6-{2-[3-氣-4-(甲磺醢基）苯基]乙基}·6·環戊基 20 ·3·[(5,7-二甲基[1，2,4]三唑并[i,5-a]嘧啶_2_基）甲基]-4-經基
346 1376379 -5,6-二氮-211-°底喊-2·萌
標題化合物是類似於實施例A(l)而被製備，其中 6-{2-[3-氣-4-(曱磺醯基）苯基]乙基}-6-環戊基二氫-2Η-哌喃 -2,4(3H)-二酮（實施例B(2))被用來取代那個實施例的6-環 戍基-6-[2-(5-乙基-4-輕基-2-丙氧基-本基)-乙基]-二氮底喃 -2,4-二酮。1H-NMR(300 MHz，CDCl3):δl·45-2.22 (m,ll H), 2.56 (s, 3 H), 2.70-2.99 (m, 7 Η), 3.02 (m, 2 Η), 3.26 (s, 3 Η), 6.99 (s, 1 Η), 7.01 (s, 1 Η), 7.255 (s, 1 Η), 7.36 (m, 2 Η)。關於C27H31N405S的分析計算值：C, 58.01; Η, 5.59; Ν， 10.02。發現值：C，58.05; Η, 5.50; Ν，9.89。 實施例Β(2): 6-{2-[3-氣-4-(甲磺酿基)苯基]乙基卜6-環戊基 二氮-2H-喷嗔-2,4(3H)-二嗣
乙酿乙酸甲酿（1.03 mL, 9.5 mmol)被加入至一配於 THF (30 mL)内的被冷卻至0°C 的NaH (0.38 g，9.5 mmol, 60%分散在礦物油）的懸浮液中。在15分鐘之後，n-BuLi (3.8 mL, 9.5 mmol, 2.5 Μ配於己烧)被加入。所形成的二價 陰離子被攪拌歷時一額外的30分鐘，並接而以配於THF (20 347 ⑧ 1376379 mL)内的3-(3-氣-4-曱磺醯基-苯基)-1-環戊基-丙烷-1-酮（1.0 g，3.18 mmol，得自下面的步驟2)予以處理。在〇°C下並攪拌 歷時30分鐘，而接而在室溫歷時2小時之後，反應混合物以 IN HC1予以驟冷，並以EtOAc予以萃取。有機層以鹽水予 5 以清洗，於Na2S〇4上予以乾燥，並被濃縮至一可被使用而 無需進一步純化的黃色油。油被溶解在甲醇（1〇〇 mL)内， 以碳酸鉀（1.0 g，7.2 mmol)予以處理，並在N2下予以迴流歷 時60分鐘。反應混合物被分配在H2◦和IPE之間。水性層以 IN HC1予以弄成酸性’並以EtOAc予以萃取。有機層以鹽 10 水予以清洗，於NaJO4上予以乾燥並被濃縮俾以提供產物 (0.9 g，71%產率）。W-NMR (3〇〇 MHz, CDC1A δ 1.25-2.30 (m, 11 Η), 2.75-3.16 (m, 6 Η), 3.26 (s, 3 Η), 7.21 (s, 1 Η), 7.40 (m, 2 H)。 步驟1: 4·溴-2-氯-1-甲磺醯基·苯
肼單水合物（1.51 mL，48 mmol)被加入至一被溶解在 THF (50 mL)内的被冷卻至的4_溴_2_氣苯磺醯氣(5 17.2 mmol)的溶液中。反應在室溫被攪拌歷時2小時而接 而浴劑在真空被移除俾以提供一白色固體。固體被溶解在 20 Et〇H (100 mL)内，並以醋酸納(6 56 g，8〇 _〇1)繼而為蜗
甲烧(4.9 mL，79 mmol)予以處理。反應混合物予以迴流歷時 1S小時。㈣在真空被移除俾以提供—被分配在1N HC1和
EtOAc之間㈣餘物。錢層於⑽肌上予叫燥並被漠 348 1376379 縮。粗混合物藉由閃蒸管柱層析法予以純化俾以提供產物 (1.5 g，32%)。iH-NMR (300 MHz, CDC13): δ 3.26 (s, 3 H)， 7.63 (dd, J=8.5, 1.9 Hz, 2 H), 7.74 (d, J=1.9 Hz, 1 H), 8.02 (d, J=8.5 Hz, 1 H)。 步驟2: 3-(3·氣-4-甲磺醯基·苯基)-1-環戊基-丙烷-1·酮
一配於DMAC (20 mL)内的4-溴-2-氯-1-甲磺醯基-苯 (1.5 g，5.6 mmol)、1-環戊基-2-丙烷-1-醇（0.88 g，6.96 mmol) 以及醋酸納(0.57 g，6.9 mmol)的混合物以N2予以清洗歷時 30分鐘。醋酸Ιε(Π)(25 mg，0.11 mmol)被加入，而混合物 在N2下被加熱至90°C歷時16小時。反應没合物被分配在1N HC1和EtOAc之間。有機層以飽和的NaHC03、鹽水予以清 洗，於NaJO4上予以乾燥，並被濃縮至一褐色油。藉由閃 蒸管柱層析法（0%至20% EtOAc配於己烷）的純化提供所欲 的產物（1_2 g，69%)。〗H-NMR (300 MHz, CDC13): δ 1.56-1.85 (br m, 8 Η), 2.83 (m, 3 Η), 2.96 (t, J=7.5 Hz, 2 H), 3.25 (s, 3 H), 7.29 (dd, J=8.1, 1.5 Hz, 1 H), 7.39 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.04 (d, J=8.1 Hz，1 H)。 實施例B(3): 6-環戊基-6·{2.[4·(甲.磺醯基)-3·(三氟甲基)苯 基]乙基}二氫-2Η-哌喃-2,4(3Η)-二酮
349 1376379 標題化合物是類似於實施例B(2)而被製備，其中4-溴 -1-曱確醯基-2-三氯甲基-苯被用來取代在那個實施例的步 驟 1 的 4-溴-2-氯苯磺醯氣。W-NMR (300 MHz, CDC13): δ 1.50-2.40 (m, 11 Η), 2.80-3.46 (m, 9 Η), 7.52 (d, J=1.56 Hz, 5 1 H)，7.78 (s’ 1 H)，7.90 (d, J=1.08 Hz, 1 H)。 實施例B(4): 6-環戊基-3-[(5,7-二甲基[1，2,4]三唑并[i，5_a] 嘧啶-2·基）甲基]-4-羥基-6-{2-[4·(甲磺醯基)-3-(三氟甲基） 苯基]乙基}.5,6-二氫-2H·哌喃-2-酮
1〇 標題化合物是類似於實施例A(l)而被製備，其中6-環戊 基-6-{2-[4-(甲磺醯基)-3-(三氟甲基）苯基]乙基}二氫-2H-哌 喃-2,4(3H)-二酮（實施例B(3))被用來取代在那個實施例的 6-¾戊基·6-[2-(5-乙基-4-經基-丙氧基-苯基）乙基]二氮-。底 喃-2,4-二酮。】H-NMR (400 MHz，CDC13): δ 1.35-2.19 (m，11 15 Η), 2.40 (m, 5 Η), 2.73 (m, 5 Η), 3.04 (t, J=12.57 Hz, 2H), 3.13 (s, 3 H),7.03 (s, 1 H), 7.52 (d, J=1.52 Hz, 1 H), 7.80 (s, 1 H)，7.90 (d, J=2.56 Hz, 1 H)。關於C28H31N405SF3的分析計 算值：C, 56.74; Η, 5.27; N，9.45。發現值：C, 56.50; Η, 5.40; Ν, 9.04。 20 實施例Β(5):曱基4-[2-(2-環戊基-4,6·二側氧四氫·2Η-哌 喃·2-基）乙基]-2-氟苯曱酸酯 1376379
標題化合物是類似於實施例B(2)而被製備，其中4-溴 -2-氟-苯曱酸曱酯被用來取代在那個實施例步驟1的4-溴-2-氣苯磺醯氣。丨H-NMR (300 MHz, CDC13): δ 1.38-2.30 (m，11 Η), 2.80-3.15 (m, 6 Η), 3.88 (s, 3 Η), 6.91 (d, J=7.91 Hz, 1 H)，7.17 (m, 1 H), 7.93 (d，J=7.56 Hz，1 H)。 實施例B(6): 4·[2·(2-環戊基·4,6-二側氧四氫-2H-哌喃-2-基) 乙基]-2-氟苯曱酸
甲基4-[2-(2-環戊基-4,6-二側氧四氫-2Η-哌喃-2-基）乙 基]-2-氟苯甲酸酯[實施例B(5)](300 mg)以4Ν NaOH (10 mL) 予以處理，並在室溫被攪拌歷時4小時。混合物接而以IN HC1 (20 mL)予以酸化，且產物以乙酸乙酯（2 X 20 mL)予以 萃取。被合併的有機層於硫酸鎂上予以乾燥，並被濃縮至 一固體。該固體從二乙醚被再結晶而出，俾以提供有如一 白色固體的標題化合物（120 mg)。^-NMR (300 MHz, MeOD): δ 1.38-2.30 (m, 11 Η), 2.80-3.12 (m, 6 Η), 6.91 (d, 1=7.19 Ηζ，1 Η)，7.17 (m，1 Η)，7.86 (d, J=719 Hz, 1 Η)。 實施例Β(7):甲基2-氯-4·[2-(2-環戊基-4,6-二側氧四氫 -2Η-哌喃-2-基）乙基]苯曱酸酯 351 ⑧ 標題化合物是類似於實施例B(2)而被製備，其中4-溴 -2-氯-笨甲酸甲酯被用來取代在那個實施例的步驟1的4-溴 -2-氯苯磺醯氣。丨H-NMR (300 MHz, CDC13): δ 1.38-2.30 (m， Π Η), 2.78-3.15 (m, 6 Η), 3.98 (s, 3 Η), 7.10 (s, 1 Η), 7.19 (d, J=1.58 Hz, 1 H), 7.62 (d, J=1.56 Hz, 1 H) ° 實施例B(8):甲基4-(2-{2-環戊基-5-[(5,7-二甲基[1，2,4]三 唑并[l，5-a]嘧啶-2·基）甲基]-4-羥基·6·側氧·3,6·二氫-2H-哌 喃-2-基}乙基)-2-氟苯甲酸酯
標題化合物是類似於實施例A(l)而被製備，其中曱基 4-[2-(2-環戊基-4,6-二側氧四氫-211-°底喃-2-基）乙基]-2-氟苯 甲酸酯（實施例B(5))被用來取代在那個實施例的6-環戊基 -6-[2-(5-乙基-4-經基-2-丙氧基-苯基）乙基]二氫-〇底〇南·2,4-二酮。〗H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 1.25-1.85 (m, 8 Η)， 2.01-1.10 (m, 3 Η), 2.58-2.80 (m, 10 Η), 3.10 (t, J=12.57 Hz, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 6.91 (d, J=2.57 Hz, 1 H), 6.99 (s, 1 H), 7.15 (d，J=1.58 Hz, 1 H)，7.92 (m，1 H)。關於C28H3]N405F的 分析計算值：C，64.36; Η, 5.98; N，10.72。發現值：C，64.50; 1376379 H，5.40; N，10.70。 實施例B(9):甲基2-氯·4-(2-{2-環戊基-5-[(5,7-二甲基 [1，2,4]三唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）甲基]-4-羥基-6-側氧·3,6_二 氫-2Η·哌喃-2-基}乙基)苯甲酸酯
標題化合物是類似於實施例Α( 1)而被製備，其中甲基 2-氣-4-[2-(2-環戊基-4,6-二側氧四氫-2Η-哌喃-2-基）乙基]苯 甲酸酯（實施例Β(7))被用來取代在那個實施例的6-環戊基 -6-[2-(5-乙基-4-髮基-2-丙氧基-苯基）乙基]二氮底喃_2,4_ 10 二酮。^-NMR (300 MHz，CDC13): δ 1.25-1.85 (m，8 Η), 2.01-1.10 (m, 3 Η), 2.58-2.80 (m, 10 Η), 3.10 (t, J=12.57 Hz, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 6.91 (d, J=2.57 Hz, 1 H), 6.99 (s, 1 H), 7.10 (s, 1 H), 7.19 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.62 (d, J=1.56 Hz, 1 H)。 15 實施例B(10): 2-氣-4·[2-(2_環戊基-4,6-二側氧四氫·2Η·哌 喃-2·基）乙基]苯曱酸
ΗΟ 標題化合物是類似於實施例Β(6)而被製備，其中曱基 2-氣-4-[2-(2-環戊基-4,6-二側氧四氫-2Η-。底喃-2-基）乙基]苯 ⑧ 353 甲酸酯（實施例B(7))被用來取代在那個實施例的曱基 4-[2-(2-環戊基-4,6-二側氧四氫_2H_哌喃_2_基）乙基]2氟苯 甲酸酯。1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ 1.38-2.30 (m, 11 H)， 2.78-3.15 (m, 6 H), 7.1〇 (s, 3 H), 7.19 (d, J=1.58 Hz, 1 H), 7.62 (d, J=1.56 Hz, 1 H), 12.30 (s, 1 H)。 實施例B(ll): 4-(2]2·環戊基二甲基[n4]三唑并 [1，5-3]喊咬-2-基）甲基]·4-經基.6-側氧_3,6-二氫-；211-。底喃_2-基}乙基)·2-氟苯甲酸
標題化合物是類似於實施例Α( 1)而被製備，其中 4-[2-(2-環戊基-4,6-二側氧四氫-2Η-哌喃-2-基）乙基]-2-氟苯 甲酸（實施例Β(6))被用來取代在那個實施例的6-環戊基 -6-[2-(5-乙基-4-經基-2-丙氧基-苯基）乙基]二氫_<r底喃_2,4_ 二酮。iH-NMR (300 MHz, CDC13): δ 1.25-1.85 (m, 8 H), 2.01-1.10 (m, 3 Η), 2.58-2.80 (m, 10 Η), 3.10 (t, J=12.57 Hz, 1 H), 6.94 (d, J=2.57 Hz, 1 H), 6.99 (s, 1 H), 7.20 (d, J=8.29 Hz, 1 H), 7.90 (m，1 H)。 實施例B(12): 2-氯-4-(2-(2-環戊基-5-[(5,7-二甲基[1，2,4]三 唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）甲基]-4·羥基-6·側氧-3,6-二氫-2H-哌 喃-2-基}乙基）苯曱酸 354 1376379
標題化合物是類相似於實施例A(l)而被製備，其中2-氯-4-[2-(2-環戊基-4,6-二側氧四氫-2H-°底喃-2-基）乙基]苯 曱酸（實施例B(10))被用來取代在那個實施例的6-環戊基 5 -6-[2-(5·乙基-4-赵基-2-丙氧基-苯基）乙基]二氫-呢味·2,4_ 二飼。iH-NMR (300 MHz，CDC13): δ 1.25-1.85 (m，8 Η)， 2.01-1.10 (m, 3 Η), 2.58-2.80 (m, 10 Η), 3.10 (t, J=12.57 Hz, 1 H), 6.99 (s, 1 H), 7.10 (s, 1 H), 7.22 (d, J=7.26 Hz, 1 H), 7.60 (d，J=7.56 Hz, 1 H)。 10實施例B(13):乙基2_[(6-{2-[3_氯-4-(1-氰基-1·曱基乙基)苯 基]乙基}-6-環戊基-4-羥基-2-側氧-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基） 甲基][1，2,4]三咬并[l，5-a]哎咬·6-叛酸酯
標題化合物是類似於實施例Α(1)而被製備，其中得自 15實施例以22)的步驟5中的2-{2-氣-4-[2·(2-環戊基-4,6-二側 氧-四氫-哌喃-2-基）乙基]苯基}·2·甲基_丙腈被用來取代6_ %戊基-6-[2-(5-乙基-4-羥基-2-丙氧基_苯基）乙基]二氫_哌 喃-2,4_二酮，以及得自下面步驟2的2-甲醯基1，2,4]三唑并 ⑧ 355 [l，5-a]嘧啶-6-羧酸乙酯被用來取代在那個實施例的25_二 甲基-2H-[1，2,4]三唾并-3-甲酸。h-NMR (300 MHz, CDC13): δ 1.36 (t, J=7.56 Hz, 3 H), 1.42-1.68 (m, 8 H), 1.85 (s, 6 H), 2.00-2.25 (m, 5 H), 3.24-3.48 (m, 5 H), 4.24 (q, J=12.06 Hz, 2 H)，6.89-7.39 (m，5 H)。關於(：3旧34(：11^5〇5的分析計算值： C，62.89; H，5_79; N，11.83。發現值：c，62.94; H，5.73; N， 11.46。 步驟1: 2-經基甲基-[1，2,4]三唾并[i，5_a]哎咬_6·叛酸乙酯
0严 5-胺基-1Η-[1,2,4]二。坐-3-基）-甲醇（Bru-Magniez et al US (1995) US 5387747 Α19950207)(7·9 g，41.6 mmol)與2-甲醯基-3-侧氧-丙酸乙 g旨（Torri Sigeri et al Synthesis (1986) 5 pg 400-402)(6.0 g，41·6 mmol)於醋酸(30 mL)内被混合。反 應混合物被加熱至6(TC歷時18小時。在這段時間之後，混 合物被冷卻至室溫並以二乙醚(2〇〇 mL)予以稀釋。產物被 掉出溶液。固體接而被過濾並以二乙醚（2〇〇 mL)予以清 洗，產物在真空烘箱内予以乾燥歷時5小時俾以提供有如一 白色固體（8.0 g)的標題化合物。iH NMR (3〇〇 MHz, CDC13): δ 1.47 (t, 1=6.97 Hz, 3 H), 3.00 (bs, 1 H), 4.53 (q, 1=7.16 Hz, 2 H), 5.00 (s, 2 H), 9.40 (d, J=2.07 Hz, 1 H), 9.50 (d, 1=2.07 Hz, 1 H) 〇 步驟2: 2_甲酿基-[1，2,4]三°坐并[l，5-a]射-6-魏酸乙酯 1376379
2-羥基甲基-[1,2,4]三唑并[l，5-a]嘧啶-6-羧酸乙酯（l.O g，4.5 mmol)與TEMPO (75 mg, 7.5% by wt)和PhI(〇Ac)2 (1.59 g，4.95 mmol)於二氯甲烷(7.5 mL)被混合。反應在室溫 5 被攪拌歷時18小時，在這段時間之後，反應藉由閃蒸管柱 層析法（0%至700% EtOAc配於己烷）予以純化提供有如一 白色固體（800 mg)的產物。丨H-NMR (300 MHz，CDC13): δ 1.42 (t, J=6.97 Hz, 3 H), 4.48 (q, J=6.97 Hz, 2 H), 5.00 (s, 2 H), 9.39 (d, J=2.26 Hz, 1 H), 10.12 (d, J=2.26 Hz, 1 H), 10 10.20 (s，1 H)。 實施例B(14): 2-(2-氣-4-{2-[2-環戊基-4-經基-5-(咪唆 [1，2-1)；11；1，2,4]三畊-6-基甲基)-6-側氧-3,6-二氫-211-哌喃-2-基]乙基}苯基)-2_甲基丙腈
15 類似於實施例A(l)來予以製備’其中以味。坐 [1，2-1>][1，2,4]三°并_6_甲酿(471112，0.34111〇1〇1,得自下面步 驟2)來取代5,7-二曱基t1，2,4]三。坐并UX嘲咬-2-曱搭’以 及以2_丨2-氯-4-[2_(2-极戍基-4,6-二側氧-四風-D底喃-2-基）乙 某]苯某卜2-甲基-丙腸（87 mg, 0.22 mmol,得自貫施例B(22) 2〇 的步驟5)來取代6-環戊基-6-[2-(5 -乙基-4-經基-2-丙氧基-苯 357 1376379 基）乙基l·二氫-哌喃-2,4-二酮。產率：！〇 mg，8.7%。b-NMR (400 MHz, CDC13)： δ 1.24-1.74 (m, 8 Η), 1.83 (s, 6 Η), 1.98-2.02 (m, 2 Η), 2.39 (t, J=8.84 Hz, 1 H), 2.50 (d, J=17.68 Hz, 1 H), 2.63-2.71 (m, 2 H), 2.76 (d, J=17.94 Hz, 1 H), 4.02 - 5 (d, J=3.03 Hz, 2 H), 7.06 (dd, J=8.08, 1.77 Hz, 1 H), 7.20 (d, J=1.77 Hz, 1 H), 7.34 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 8.44 (dd, J=21.73, 2.02 Hz, 2 H)。 步驟1:味唑[l，2-b][l，2,4]三啡-6-幾酸乙酯
10 一配於乙醇（5〇 mL)内的3-胺基-l，2,4-三畊（5.0 g, 52 mmol)和溴丙酮酸乙酯（11 mL, 88 mmol)溶液被加熱迴流歷 時20分鐘《反應被冷卻至室溫，並接而被分配在2〇〇11^的 EtOAc和200mL的水之間。層被分離，有機層於MgS〇4上予 以乾燥。固體藉由過濾予以移除，而接而溶劑藉由轉動蒸 15發器予以移除。殘餘物藉由層析法（90 g Si02, 50至70% EtOAc配於己烧）予以純化俾以提供所欲的產物（181 mg， 1.8%)。MS(ESI):192.4 (M+H)+。 步驟2:咪唑[l，2-b][l，2,4]三畊-6-甲醛 將氫化二異丁基鋁（2.6 mL，1.5 Μ配於曱苯）加入至一 20配於CH2C12 (15 mL)的咪唑[i,2-b][l，2,4]三畊-6-羧酸乙酯 (500 mg，2.6 mmol,得自上面的步驟1)的溶液中，並予以冷 卻至-78°C。反應被攪拌歷時丨小時，而接而額外的氫化二 異丁基鋁（1 mL，1.5 M)被加入。在20多分鐘之後，冷的反 358 應以EtOAc (10 mL)接而為MeOH(10 mL)予以驟冷。在反應 已被回溫至室溫之後，30mL的0.3MHC1被加入。該等層被 分離。水性層以10 mL的CHfl2予以萃取三次。在有機層被 混合並於MgS〇4上予以乾燥之後，固體藉由過濾予以移 除。有機液體藉由轉動蒸發器予以濃缩，且所形成的油予 以層析（40 g Si〇2, 50至100% EtOAc配於己烷)俾以提供所 欲的產物（47 mg，12%)。丨H-NMR (400 MHz’ CDC13): δ 8 48 (s，2 Η), 8.62 (d，J=1.77 Ηζ，1 Η)，10.25 (s，1 Η)。 實施例Β(15): 6·[2-(5-氣·2,4-二曱氧苯基）乙基]-6_環戊基 -4-經基·3-[(1-甲基_3·吡畊-2-基·1Η-1，2,4-三唑_5·基）甲 基]-5,6-二氫-2Η·。底每-2-酮
—配於熱異丙醇(5 mL)内的6-[2-(5-氯-2,4-二曱氧基-苯基）乙基]-6-環戊基-二氫·哌喃_2 4•二酮（〇 3〇〇 g, 〇 78 mmol，得自下面的步驟6)的溶液被處理以（cH3)2NHBH3(48 mg’ 0·815 mmol，1.04當量）’接而為一配於三乙基胺(〇 23〇 mL，2當量）内的異丙醇（3 mL)的2甲基_5·吡讲_2基 -2H-[1，2,4]三唑_3_甲醛二氣化氫單水合物（229 mg，〇8ι9 _〇1’ 1·05當量’得自下面的步驟3)的溶液。反應混合物在 至溫破攪拌’在1小時之後形成完全轉化。混合物以1Μ水 f生HC1予以酸化至—為2的阳值予以攪拌歷時川分鐘並 在真工下予以》辰縮俾以提供_樹脂。這個樹脂以水予以稀 1376379 釋並以含有10%曱醇的二氣曱烷(3 χ 15 mL)予以萃取。萃取 物於Na2S04上予以乾燥、過濾，並被濃縮，提供粗產物(41〇 mg)。這個物質從熱的二氣甲烷/醚予以再結晶，接而所形 成的固體以含有石油醚的丙酮予以研製、過濾，並乾燥， 5 提供標題產物（107 mg，24%) » 4-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.26-1.75 (m, 8Η), 1.78-2.13 (m, 2H), 2.37 (m, 1H)，2.45-2.50 (m，2H,與DMSO-d5交疊），2.65 (d，J=17.9 Hz，1H)，2.73 (d，J=17.9 Hz，1H)，3.73 (s，m交疊，5H), 3_80 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 6.63 (s, 1H)，7.05 (s，1H)，8.6 (m,交疊， 10 2H)，8.93 (s，1 H)，11.07 (br s，1 H)。就C28H32C1N505被計算 的LC-MS (APCI): 553.21，發現值(M+H)+: 554.4 m/z。 步驟1: N’_甲基吹"井-2-甲踪酿胺(carbohydrazonamide)
一個2-L燒瓶被裝填以炫融的2-氰基b比t»片(50.0 g, 048 15 mol)、甲肼(80.0 g，1.7 mol, 3.6 當量）以及乙醇(3〇〇 mL)。 反應在室溫在氮氣下被搜拌歷時3小時，當這段時間反應藉 由LC/MS完整的被呈現。已被結晶的黃色針狀物被過滤並 以庚烷予以清洗俾以移除無被反應的曱肼。據液在真空被 濃縮至一小體積’以造成額外的沉澱的形成。過濾、清洗 2〇以及濃縮的過程被重複三次’俾以提供額外的批次產物。 被合併的批次被懸浮在庚稼(400 mL)内，搜拌歷時1小時、 過濾、以庚烷予以清洗，以及在真空在501予以乾燥過夜， 提供標題胺基腙（amidrazone)(55.4 g，76%)。丨H-NMR (300 360 1376379 MHz’ CDC13): δ 3.01 (s，6 H)，3.80 (br s，1 H)，5.04 (br s, 2 H), 8.41 (s，1 H)，8.48 (s，1 Η), 9·32 (s，1 H)。就C6H9N5被計 异的MS (APCI): 151.09，發現值(M+H)+: 1521。 步驟2: 2-(5·二乙氧基甲基-1-甲基-1Η·三唑-3-基)-吡畊
ch3
HgC 一個1_L燒瓶被裝填以二曱氧基乙腈（25.0 g，0.19 mol)、一配於曱醇内的甲氧鈉溶液(4 32 g的25wt%溶液， 0.02 mol，10 mol%)以及甲醇(2〇〇 mL)。混合物在室溫被攪 拌歷時20小時’俾以提供一含有亞胺酸酯（inlidate ester)、 2,2-二乙氧基-乙亞胺酸曱酯的溶液。反應混合物以得自步 驟1的該胺基腙、N，-甲基吡讲_2_甲腙醯胺(28.7 g，0.19 mol, 1當量）以及醋酸（18.0 g, 0.30 mol，1.5當量）予以處理。混合 物在室溫下被攪拌歷時3小時，在這段時間下，反應藉由 LC/MS而完成。揮發物在真空下予以移除，俾以提供一黏 15 性的油。這個油以20%Na2CO3 (100 mL)以及飽和的NaHC03 (200 mL)予以鹼化，並以醚（全部2 L)予以萃取數次。醚相 以水（1 X 200 mL)予以清洗，於Na2S04上被乾燥、過濾，並 被蒸發，而提供有如一黃色油(44.6 g, 89%)的標題縮醛。 'H-NMR (300 MHz, CDC13)： δ 1.24 (t, J=6 Hz, 6H), 3.62 (5-20 線式樣，J=6 Hz, 2H)，3.79 (5-線式樣，J=6 Hz，2H), 4.08 (s, 3 H), 5.68 (s, 1 H), 8.56 (m, 1 H), 8.63 (m, 1 H), 9.34 (s, 1 H)。就C12H17N5〇2被計算的 MS (APCI): 263.14 ’ 發現值 (M+H)' 264.卜 1376379 步驟3: 2-甲基-5-吡讲-2-基-2H-[1，2,4]三唑-3-曱醛二氣化 氫單水合物
2HCI «2〇 得自步驟2的縮醛、2-[5-(二乙氧基曱基）-1-甲基 5 -1H-1,2,4-三唑-3-基]-吡讲（44.5 g, 0.17 mol)被溶解在水 (150 mL)以及濃HC1 (30.0 mL的 12M, 0.36 mol,~2 當量） 内。溶液以氮氣予以脫氣歷時2分鐘，並在一油浴内於一為 60°C浴溫下被加熱歷時2小時，而造成縮醛基團的完全水 解。揮發物在真空下被移除，而提供一黃色固體(49.8 g)。 10 這個固體被懸浮在二氣甲烷（1 L)内，在氮氣下迴流歷時1 小時，接而予以過濾同時仍然熱的。濾餅(filter cake)以二 氣曱烷予以清洗，並在真空下以及50°C下予以乾燥歷時4小 時，而提供有如一吸濕性黃色固體的標題產物（41.0 g， 81%)。W-NMRPOO MHz, DMSO-d6): δ 4.21 (s, 3H)，8.50 15 (br s，4Η), 8.75 (m，2Η), 9.27 (s, 1Η)，10.01 (s，1Η)。就 C8H7N50被計算的 MS (APCI) : 189.07,發現值（M+H+): 190.1，208.1 (水合物）；關於的分析計算值： C, 34.30; Η, 3.96; N, 25.00; Ο, 11.42; Cl, 25.31。發現值：C， 33.43; H, 3.98; N, 24.70; 0, 11.17; C1, 25.44 ° 20 步驟4: 1-環戊基-3-(2,4-二甲氧基-苯基)-丙烧-1-闕
一配於無水乙醇（81 mL)内的2,4-二甲氧基苯曱醛 362 1376379 (10.27 g，45 mmol)和甲基環戊鋼(6.06 g，54 mmol)的溶液以 5MNaOH(aq)(18mL，90mmol)予以處理，而混合物在室溫 被攪拌歷時18小時。揮發物在真空予以移除。殘餘物以峻 (100 mL)予以萃取，而萃取物以水(3 X 60 mL)接而為鹽水予 5以清洗。醚的溶液於MgS〇4上予以乾燥、過濾，並在真空 被濃縮，而提供呈一為14.63 g的粗產率之中間物查明 (chalcone)。粗製的中間物（H.52 g)被溶解在no mL乙酸乙 酯内，以氧化鉑（5 m〇l%)予以處理，並在一個h2的氛圍下 以及在室溫下攪拌過夜。Pt經由一細密的多孔漏斗（fine 10 fritted fumroel)予以過濾，而黑色殘餘物以乙酸乙酯予以清 洗。濾液在真空予以濃縮俾以供一微黃的樹脂。樹脂使用 矽膠以及6:1的己烷/乙酸乙酯予以層析，而生成6.〇2g(41%) 的有如一無色油的酮。1H-NMR (CDC13): δ 1.48-1.81 (m， 8H), 2.67 (m, 2H), 2.80 (m, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 15 6.37 (dd, J=8.1, 2.1 Hz, 1H), 6.41 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.00 (d, J=8.1 Hz, 1H)。就C16H2203被計算的MS (APCI): 262.2 ;發 現值(M+H)+·· 263.1。 步驟5: 6-環戊基-6-[2-(2,4·二曱氧基-苯基)-乙基]-二氫·哌 鳴·2,4-二網
乙酿乙酸曱酯（1.63 mL, 15.1 mmol)被溶解在無水的 THF (42 mL)内’並被冷卻至〇°c。NaH (60%，配於礦物油 内，0.604 g, 15.1 mol)被小心地加入，而反應混合物被授拌 ⑧ 363 1376379
歷時20分鐘。一配於己烷内的BuLi溶液（1.6 Μ, 9.44 mL, 15.1 mmol)被逐滴地加入，而所形成的混合物被攪拌一額外 的20分鐘。一配於THF (37 mL)内的得自上面步驟4的 3-(2,4- 一甲氧基苯基）-1-環戍基丙烧嗣（2.33 g, 7.55 mmol)溶液被逐滴地加入。在授拌1小時之後，反應混合物 以飽和的水性NH4C1(100 mL)予以驟冷，並以Et20 (600 mL) 予以萃取。有機相於MgS〇4上予以乾燥並被蒸發。殘餘物 接而在一含0.1 M NaOH (370 mL)以及THF (370 mL)的混 合物中被攪拌過夜。在10%水性KHS04 (50 mL)的溶液的加 入之後’所形成的混合物被攪拌3〇分鐘，並接而以Et2〇 (6〇〇 mL)予以萃取。有機相以鹽水予以清洗，於MgS04上予以乾 燥並被备發。殘餘物藉由閃蒸管柱層析法(50% EtOAc，配 於己烷内）予以純化，俾以提供有如一白色泡沫的產物（154 g，52%)。]H-NMR(CDC13): δ 1.43 (m，2 H)，1.78 (m, 8 H)， 2.33 (m, 1 H), 2.58 (m, 2 H), 2.78 (s, 2 H), 3.43 (s, 2 H), 3.78 (s, 6 H), 6.37 (s, 1 H), 6.47 (s, 1 H), 6.93 (d, J=7.93 Hz, 1 H)。就C20H26O5被計算的MS (APCI): 346.2;發現值(M+l): 347.0。 步驟6: 6-[2·(5-氣-2,4-二甲氧基·苯基）乙基].6·環戊基_二氫 底喃-2,4-二酮
一配於CH2C12(20 mL)内的6-[2-(2,4-二曱氧基苯基)_乙 364 ⑧
地在氮flT予以處理。反應混合物在·5<>c下被㈣歷時一 接而容許逐漸地回溫至室溫。在一總計2小 後，一個NaHC〇3 (5 wt%)的水性溶液被加 額外的15分鐘，接而 時的反應時間之後， 俾以在水性層達成—為8的PH值。揮發物在真空下被移 2 °殘餘物以水予以處理，並以乙酸⑽（3 χ 25 _予以 萃取。破合併的乙酸乙酿萃取物使用2 NHC1予以酸化至pH Η)值為2,接而以水予以清洗。有機相於上予以乾燥、 過濾，並被濃縮至一微黃色固體。出自醚的再結晶提供有 如一白色固體的標題產物（2 18 g，44%)。iH NMR(CDCl3): § 1.74 (m, 8 Η), 2.32 (m, 1 Η), 2.58 (m, 2 Η), 2.78 (s, 2 Η), 3.43 (s, 2 Η), 3.82 (s, 3 Η), 3.92 (s, 3 Η), 6.44 (s, 1 Η), 7.07 15 (s，1 H)。HRMS f0r C20H25O5Cl (M+H)+: 381.1469,發現值 (M+l): 381.1475。 實施例B(16): 6-[2-(5-氣-2,4-二甲氧基苯基）乙基]_6-環戊基 -4·經基-3-[(1·甲基_3- 〇比咬-2-基·1Η_1，2,4·三°坐·5·基）甲 基]-5,6-二氫-2Η-呢喃-2-嗣
標題化合物是類似於實施例B(1.5)而被製備，使用得自 下面步驟3的2-甲基-5-吡啶-2-基-2H-[1，2,4]三唑-3-曱醛來 1376379 代替2-甲基-5-吡畊-2-基-2H-[1，2,4]三唑-3-甲醛二氣化氫單 水合物，並省略三乙基胺。在水性運作(425 mg)之後被獲得 的粗物質在石夕耀上被層析，使用一含有1%曱醇至15%甲醇 的乙酸乙酯的梯度。含有產物的分離部分被濃縮，而所形 5成的固體從熱的二氯甲烷/醚被再結晶出，而提供43 mg (10%)的有如被水合的氯化氫鹽之標題產物。ih nmr(3〇〇 MHz, DMSO-d6)： δ 1.15-1.6 (m, 8Η), 1.6-1.9 (m, 2H), 2.05 (m, 1H), 2.15-2.45 (m，4H,父疊），3.6-3.75 (s, m 交疊，5H) 3.80 (s, 3H), 3.95 (s, 3 H), 6.67 (s, 1 H), 6.92 (s, 1 H), 7.3 10 (br m，1H)，7.85 (br m，2H)，8_92 (br m，1H)。就 C29H33C1N405被計算的 LC-MS (APCI): 552.21，發現值 (M+H+): 553.4 m/z。關於C29H36Cl2N4〇6的分析計算值：c 57.33; H，5.97; N，9.22;發現值：C，57.46; H，5.41; N，8.12。 步驟1: Ν’-曱基吡啶-2_曱腙醯胺
這個化合物的製備是藉由一個被報導的操作程序（了
HetChem· 1975, 12, 855)的一個修飾：一個2_l的3-頸圓底 燒瓶被裝填以2-氰基吡啶(40 g，0.384 mol)、甲肼(93 7 e s q 當量，2.035 mol)以及乙醇(200 mL)。反應在％下被授摔， 20 在室溫過仪。一額外當f的耕被加入(6 · 3當量，在反應、,、3人
物中的累積總量），並在室溫下被攪拌歷時一額外的2 3小 時。EtOH和過量的肼在真空下被蒸餾除去，俾以提供一黃 色結晶固體。黃色固體以苯予以研製，而提供—白A沾B 口巴、话日日 366 1376379 的齡槳。結晶被過濾，以一最小量的苯予以清洗，並在一 真空烘箱内以及在50°C下予以乾燥過夜。反應產生41.33g (71.6%)的如白色結晶的產物。】h_nmR (300 MHz, CDC13): δ 2.97 (s，3 H)，4.02 (br s, 1 H)，5.30 (br s，1 H)，7.20 (m，1 5 H)，7·66 (m，1 H)，8.08 (m，1 H), 8.45 (m，1 H)。就C7H10N4 被計算的MS (APCI): 150.09，發現值(M+H)+: 151.3。 步驟2: 2·(5·二甲氧基甲基-1-甲基-1Η·[1，2,4]三唑-3-基)_ 吡啶
10
一個2-L的3-頸圓底燒瓶被裝填以一從配於無水甲醇 (150 mL)内的甲氧鈉（9.41 g, 0.174 mol, 0.9當量）而被製得 的溶液。一配於無水甲醇(70 mL)内的二乙氧基乙腈（25 g， 0.193 mol)的溶液，緩慢地，超過15分鐘，經由一添加漏斗 而被加入至甲氧化物溶液中。反應接而在室溫下被攪拌過 夜，而過量的曱醇在真空下被蒸發。所形成的油以水予以 稀釋並以乙酸乙酯（2 X 250 mL)接而為CH2C12(2 X 250)予以 萃取。有機相被合併，並於Na2S04上予以乾燥，過濾並在 真空下被濃縮，以提供9g(29%)的藉由1HNMR而具有一為 80-85%純度的粗2,2-二乙氧基乙亞胺酸甲酯（Methyl 20 2,2-diethoxyethanimidoate)。這個化合物被使用在下個步驟 而無需進一步純化。一個500-mL圓底燒瓶被裝填以一配於 甲醇(75 mL)内的得自步驟1的胺基腙、Ν’-曱基吡啶-2-甲腙 醯胺（22 g, 0.0548 mol)的溶液，還有一個配於曱醇(75 mL) @ 367 1376379 内的粗亞胺酸酯（8.84g, 0.0548 mol)的溶液。混合物以冰 醋酸(4_75 mL，1.5當量）予以處理’並在室溫下被授掉過 夜，同時藉由LC/MS來監測胺基踪的消失。曱醇在真空下 被蒸發，而所形成的油以飽和的水性NaHS〇3予以中和。產 5 物以乙酸乙(3 X 150 mL)予以单取’而有機相於Na2s〇4 上予以乾燥、過滤並被濃縮’俾以提供一被使用在下個步 驟而不用純化的縮路中間物的黃色油（11.06 g，76%粗產 率）。 步驟3: 2-甲基咬-2-基-2H-[1，2,4]三吐-3-甲搭
10 得自步驟2的縮醛’ 2-[5-(二曱氧基曱基）-i-甲基 -1H-[1，2,4]三。坐-3-基]-σ比咬（11.06 g, 0.042 mol)被溶解在 1.5 當量的2N HCl(aq)内’並在40-50°C被攪拌過夜。混合物被 濃縮’而產生一黏性的油’接而使用水性飽和的水性Na2C03 15 予以鹼化至pH 10。混合物接而使用乙酸乙酯（4 X 200 mL) 予以萃取，有機層於Na2S04上予以乾燥、過濾並被濃縮至 一黃色固體。該固體被溶解於最小量的熱的乙酸乙酯内， 予以刮取’並以己烷予以稀釋俾以再結晶出產物，而提供 3.6 g (45%)的有如一黃色粉末的所欲的醛。1h_NMR(300 20 MHz, CDC13)： 6 4.28 (s, 3 Η), 7.46 (m, 1 Η), 7.82 (m, 1 Η), 8.15 (m，1 Η)，8.78 (m，1 Η)，10.08 (s，1 η)。就C9H8N40被計 算的MS (APCI): 188.07 ’ 發現值(m+h+): 189.3。 實施例B(17): 6-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基）乙基]-6-環戊基 368 _4·經基-3·[(1-甲基-3·苯基-1Η·1，2,4-三唑-5·基）甲基]-5,6-二氫-2H-呢喃_2·銅
標題化合物是類似於實施例Β(15)而被製備，使用得自 下面步驟1的2-曱基-5-笨基-2Η-[ 1，2,4]三唑-3-甲醛氣化氫 水合物來代替2-甲基·5-吡畊-2-基-2Η-[1,2,4]三唑-3-曱醛二 氣化氫單水合物，並使用1當量的三乙基胺來取代2當量。 產率：100 mg (23%)。'H-NMRQOO MHz, DMSO-d6): δ 1.30-1.77 (m, 8Η), 1.88 (m, 1H), 2.1 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.45-2.55 (m，2H,與DMSO-d5交疊），2.68 (d，J=17.6 Hz， 1H)’ 2.73 (d，J=17.6 Hz，1H)，3.65-3.7 (s，與ABQ交疊， J=16.7 Hz，總共 5 h)，3.82 (s，3 H)，3.86 (s，3 H)，6.65 (s, 1 H)，7.12 (s，1 H)，7.28 (m，3H)，7.71 (d，J=8 Hz，2H)，10.98 (br S，1H)。就 C30H34ClN3O5 被計算的 LC-MS (APCI): 551·22 ’ 發現值(M+H+): 552.4 m/z。 步驟1: 2-曱基·5·苯基_2H-[1，2,4]三唑-3-甲醛氯化氫水合物
標題化合物是類似於實施例B(15)的步驟3而被製備， 使用N’_曱基笨-甲腙醯胺（被報導在：Metz, H. J·;
Neunhoeffer，H. Chem. Ber. 1982, 115, 2807 中的胺基腙的自 由驗）來取代在那個實施例步驟2中的n，-曱基吡畊-甲腙醯 1376379 胺。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 4-17 (S，3H)，7.30 (br m，3H)，7.48 (m，3H)，8.02 (d，J=9 Hz，2H), 9.99 (s，1 H)。就 C10H9N3〇被計算的]viS (APCI): 187.07，發現值（m+H+): 188.3。 實施例B(18): 6-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基）乙基]_6-環戊基 -H(l-乙基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基）曱基]-4-羥基-S，6-二 氫-2H·。底喃·2-酮
10 標題化合物是類似於實施例Β(15)而被製備，使用丨_乙 基-3,5-二曱基-1Η-吡唑-4-甲醛來代替2-甲基-5-吡畊-2-基 -2Η-[1，2,4]三嗤-3-甲酿二氣化氫單水合物，並省略三乙基 胺。在水性的運作之後’產物從一熱乙酸乙酯、曱醇和_ 的混合物被再結晶而出，而提供242 mg (60%)的標題產 15 物。1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6): δ 1.14 (t，J=7 Hz，3H)， 1.23-1.8 (m ,交疊，10H), 2.01 (s, 3H)，2.10 (s，3H), 2.23 (m， 1H)，2.38 (m，2H), 2.5 (d，1H,與DMSO-d5波峰交疊），2.67 (d, J=17.9 Hz, 1H), 3.15 (ABQ, J=15.2 Hz, 2H), 3.74 (s, 3 H), 3.82 (s，q 交疊，總共5H), 6.7 (s，1 H), 7.0 (s，1 H)，10.58 (br s，1H)。就C28H37C1N205被計算的LC-MS (APCI): 516.24, 發現值(M+H+): 517.4 m/z。 實施例B(19): 6_[2-(3-氯-4-異丙氧基笨基）乙基]-6·環戊基 370 20 11376379 -3-[(l-乙基-3，S-二甲基-m-吡唑-4-基）甲基]-4.羥基_5,6-二 氮-2H·。瓜％ ·2-騎
一配於甲醇内的6_[2_(3_氣_4·異丙氧_苯基）乙基]·6環 5 戊基-一虱·。底-2,4-二酿)（379 mg; 1.0 mmol,得自下面的步 驟1)以及1-乙基-3,5-二甲基-1H-口比。坐-4-基-甲酸^(152 mg; 1.1 mmol)的溶液在4〇°C下被加熱過夜。反應混合物以 (CHANHBH3 (65 mg, 1.1當量）予以處理，並再次在4〇。〇下 被加熱過夜。反應被分配於EtOAc和H20之間。EtOAc層以 10 NasSCU予以紇燥、濃縮，並藉由逆相HPLC，使用配於H20 的0.1% HOAc和CH3CN來予以純化。（管柱：Water’s Bondapak，C18，，粒徑:37-55微米（micron);管柱尺寸:47 X 300 mm;流速:70 mL/min;偵測器：被設定在254 nm;緩衝液 A:0.1%HOAc，g己於H20 内；緩衝液B:0.1% HOAc，配於 15 CH3CN内）。管柱於A内被平衡歷時20分鐘。樣品被溶解在5 mL的DMSO内，過渡，並注入至管柱内。梯度被控制在 75%A/25%歷時5分鐘，並接而線性地增加至55%A/45%B歷 時另外25分鐘。所欲的產物在28分鐘被洗提出）。含有產物 的分離部分被冷凍乾燥，俾以提供有如一粉末（196·2 mg, 20 40%)的標題化合物》i-NMRGOO MHz, DMSO-d6): δ 1.13 (t，3Η)，1·26 (d，m 交疊，8Η)，1.35-1.63 (m, 6Η)，1.75 (m， 371 ⑧ 1376379 2H)，2.02 (s，3H), 2.10 (s，3H)，2.21 (m，1H)，2.39 (m，交疊， 3H)，2.61 (d, J=16.4 Hz, 1H)，3.1 (m，2H，與H20波峰交疊)， 3.81 (q，2H)，4·56 (7 線式樣，1H)，6.90 (d，J=8.8 Hz，1H)， 7.00(d，J=8.8Hz，1H)，7.11 (s，1 H)。就C29H39ClN2〇4被計算 5 的LC-MS (APCI): 514.26，發現值(M+H+): 515.3 m/z » 步驟1: 6-[2-(3-氣-4-異丙氧基-苯基）乙基]-6-環戊基-二氫· "底喃-2,4·二酮.
標題化合物是類似於實施例Β(2)而被製備，其中4-演 10 -2-氯-1-異丙氧基-苯被用來取代在那個實施例的步驟2的4-溴-2-氯-1-曱磺醯基-苯。1H-NMR (CDC13). δ 1.36 (d，J=6.0 Hz, 6 H), 1.52-1.82 (brm, 8 H), 1.94 (m, 2 H), 2.27 (m, 1 H), 2.60 (t, J=7.9 Hz, 2 H), 2.76 (s, 2 H), 3.43 (s, 2 H), 4.50 (m, 1 H), 6.86 (d, J=8.5 Hz, 1 H) , 6.94 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.14 15 (s，2H)(m，lH)e 關於C2,H27C104的分析計算值：C，66.57; H，7.18。發現值：C, 66.33; H，6.96。 實施例B(20): 2-[4-(2-{2-環戊基-5-[(2-乙基-5·侧氧 -5H-[1，3,4]嘆二唑并[3,2-a]嘧啶.7·基）甲基]·4·經基·6_侧氧 .3,6-二氫·2Η-哌喃·2·基}乙基)_2·氟苯基]-2-甲基丙腈
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標題化合物是類似於實施例B(19)，在一0.5 mmol規模 下被製備，惟獨使用得自實施例A(84)的步驟3中的 2-{4-[2-(2-環戊基-4,6-二側氧-四氫·呢喃-2-基）乙基]-2-氣-5苯基}-2-甲基-丙腈來取代6-[2-(3-氣-4-異丙氧基-苯基）乙 基]-6-環戊基-二氫-哌喃_2,4_二酮以及得自下面步驟2的2-乙基-5-側氧-5H-[1，3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-7-基-甲醛來取 代1-乙基-3,5-二甲基-1Η-»比唑-4-甲醛。產率：1〇 mg (4%)。 ]H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)： δ 1.29 (t, 3Η), 1.35-1.7 (s, 10 m 交疊，14H)，1.99 (m，2H)，2.38 (m, 1H), 2.63 (m，交疊, 3H), 2.75 (d, 1H), 3.03 (q, 2H) 3.48 (ABq, 2H), 6.06 (s, 1H), 7-10 (m,交疊，2H)，7.35 (m，m)，10.98 (s, 1 H)。就 C30H33FN2O4S被計算的 LC-MS (APCI): 564.22，發現值 (M+H+): 565.2 m/z。 15步驟1: 7-氣甲基-2-乙基-[1，3,4]嘍二唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮
標題化合物是藉由一個描述類似物的操作程序(J Het Chem. 1975’ 12, 855)的一個修飾而被製備。一個具有頂部 搜拌的（overhead stirring-頭的3丄燒瓶被裝填以溫的聚磷
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酸（大約 250 g)、2-胺基-5-乙基-1,2,4-噻二唑(45.2 g, 0.35 mol)以及4-氯乙醯乙酸乙酯（86.4 g，0.525 mol, 1.5當量）。反 應被加熱至ll〇°C並予以劇烈攪拌。在3〇分鐘之後，有放熱 反應發生，這導致一溫度至140。(：的增加，一黏性的增加以 及一較深顏色的外觀。加熱被停止，反應混合物被冷卻至 80°C，接而以水（300 mL)經由一添加漏斗緩慢地予以處 理。所形成的混合物被移轉至一個3-L燒杯，在一冰浴内被 冷卻，並使用水性NaOH (10%)予以中和至pH 6至7。被沉 澱出的固體被過濾出’以水、醚以及石油醚予以清洗，接 而在真空下予以乾燥，而提供66.4g (83%)的有如一沙色般 的結晶固體的標題產物。1H-NMR (300 MHz，CDC13): δ 1.46 (t, J=7.5 Hz, 3 H), 3.09 (q, J=7.5 Hz, 2 H), 4.42 (s, 2 H), 6.61 (s，1 H)。就C8H8ClN3〇S被計算的MS (APCI): 229.01， 發現值(M+H+): 230.0。 步驟2: 2-乙基-5-側氧-5Η·[1，3,4]嘆二唑并[3,2-a]喷啶-7-基- 甲醛
一含有7-氯曱基-2-乙基-H4]嘍二唑并[3,2_a]嘧啶·5_ 酮（11.48 g，50 mmol)、蛾化納（15 g，10 mmol’ 2當量）、碳酸 氫鈉（12.6 g，150 mmol，3當量）、水(25 mL)以及dMs〇 (25〇 mL)的混合物被攪拌，並在8(TC被加熱歷時18小時。揮發物 主要是旋轉蒸發器上被移除，接而殘餘物以乙醆乙酯予以 374 1376379
萃取俾以沉澱出鹽類，而混合物予以過濾。濾液予以冷凍 乾燥並在石夕躍·上予以層析，使用一由乙酸乙酯至配於乙酸 乙酯的3%乙酵所構成的梯度，而提供2-乙基-7-羥基曱基 -[1，3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(4.24 g，40%)。這個醇被溶 解在丙酮（150 mL)内，並與一總數為15當量的Μη02迴流歷 時3天（於這段時間内呈3-當量部分來予以加入），而提供完 全轉化至對應的醛。反應混合物經由矽藻土予以過濾，餅 塊以丙酮（3 X 100 mL)予以清洗，遽液在真空下被濃縮，而 提供標題產物(2.84 g，67%)。i-NMR (300 MHz, CDC13): δ 1.55 (t，3 H)，3.10 (q，2 H)，6.98 (s，1 H)，9.90 (s，1 Η)。就 C8H7C1N302S被計算的MS (APCI): 209.03，發現值(M+H+): 210.2。 實施例B(21): 3-[(2-胺基-7H-嘌呤-6-基）硫基]-6-[2-(5-氣 -2,4-二甲氧基苯基）乙基]-6-環戊基二氫-2H-哌喃-2,4(3H)-
一含有配於DMF(3 mL)内的3-氣-6-[2-(5-氣-2,4-二曱 氧基-苯基)-乙基]-6-環戊基-4-羥基-5,6-二氫底喃-2-酮（190 mg, 0.46 mmol,得自下面的步驟1)、2-胺基-9H-嘌呤·6-硫醇 (90 mg，0.5 mmol)以及三乙基胺（1當量）的混合物在5〇。〇下 被加熱過夜。反應混合物被分配於水和乙酸乙酯之間。有 ⑧ 375 1376379 機相被濃縮，而產物藉由逆相HPLC予以分離，而生成38 mg (14%)。iH-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.35-1.75 (m，8H)， 2.0 (m，1Η), 2.18 (m，1Η)，2.35-2.55 (m，3Η,與DMSO-d5交 疊），2.73 (d，J=17.3 Hz, 1 H), 2.83 (d，J=17.3 Hz, 1 H), 3.77 5 (s, 3H), 3.85(s, 3H), 5.75 (br s, 2H), 6.71 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.81 (s，1 H)。就 C25H28C1N505S 被計算的 LC-MS (APCI): 545.15，發現值(M+H+): 546.1 m/z。 步驟1: 3-氣_6-[2-(5-氣-2,4-二曱氧基-苯基)-乙基]-6-環戊基 -4-經基-5,6-二氮-D底味-2-鋼
10 。
標題化合物是藉由得自實施例B(15)的步驟6中的 6-[2-(5-氣-2,4-二曱氧基-苯基）乙基]-6-環戊基-二氫·哌喃 -2,4-二酮與硫醯氯在二氣曱烷内以及室溫下的氣化而被製 得。1H-NMR (CDC13): δ 1.51 (m，8 H)，1.79 (m，1 H)，2.06 15 (m, 2 H), 2.45 (m, 2 H), 2.60 (m, 1 H), 2.67 (d, J=17.75 Hz, 1 H), 2.92 (d, J=17.75 Hz, 1 H), 3.82 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 6.44 (s，1H)，7.06 (s, 1H)。就C20H24O5Cl (M+H+)被計算的 HRMS: 415.1079，發現值：415.1063。 實施例 B(22): 2-[2-氯-4-(2-{2-環戊基·5-[(1，3·二曱基 20 -1Η-1，2,4·三嗤-5·基）甲基]-4 -經基-6·側氧-3,6-二氮-2Η-0瓜 喃-2-基}乙基)-苯基]-2-甲基丙骑
376 1376379
標題化合物是類似於實施例A(l)而被製備，其中得自 下面步驟5的2-{2-氣-4-[2-(2-環戊基-4,6-二側氧-四氫^底喊 -2-基）乙基]-笨基卜2-曱基-丙腈被用來取代6-[2-(3-氣_5_乙 5 基-4-曱氧基-苯基）-乙基]-6-環戊基-二氫-哌喃-2,4-二嗣以 及2,5-二曱基-2H-[1，2,4]三唑并-3-甲醛被用來取代在那個 實施例5,7-二甲基[1，2,4]三唑并[l，5-a]嘧啶_2_甲链。 】H-NMR (300MHz，DMSO-d6): δ 1.47-1.74 (m，8 H)，1.79 (s， 6 Η), 2.01-2.11 (m, 8 Η), 2.36-2.42 (m, 1 Η), 2.56 (d, J=16 10 Hz, 1 H), 2.60-2.66 (m, 2 H), 2.77 (d, J=16 Hz, 1H), 3.53 (d, J=16 Hz, 1 H), 3.62 (d, J=16 Hz, 1 H), 7.25 (dd, J=8.2, 1.8 Hz, 1 H)，7.4 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.45 (d, J=8.2 Hz, 1 H)。關 於C27H33CIN4O3.0.25 Η20的分析計算值：C, 64.66; Η, 6.73; Ν, 11.17。發現值：C, 64.88; Η, 6.74; Ν, 10_86»ESIMS (ΜΗ+): 15 498 。 步驟1: (4-溴-2-氣-苯基)-甲醇
4-溴-2-氣苯甲酸(5 g, 21.23 mmol)被溶解在無水的 THF (100 mL)内’並被冷卻至〇°c。一配於THF(31.85 mL, 20 31.85 mmol)内的1M BH3.THF溶液被緩慢地加入。反應被搜 377 ⑧ 拌過夜’容許它逐漸地到達室溫e K2C03固體（1 g)和h2o (lOOmL)被加入’而反應被攪拌歷時3〇分鐘。THF被蒸發， 而殘餘物以EtOAc (30 mL)予以萃取。有機相以IN HC1 (3 X 50 mL)、鹽水(3 X 50 mL)予以清洗，於Na2S04上予以乾燥 並被蒸發。殘餘物藉由閃蒸管柱層析法(3〇% EtOAc配於己 烧）予以純化俾以提供有如一無色油的產物（2 8〇 g，5〇%)。 JH-NMR (400MHz, CDC13): δ 4.73 (d, J=5.8 Hz, 2H), 7.37 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.42 (dd, J=8.1 Hz, 1.7), 7.52 (d, J=1.7 Hz, 1H)。 步驟2: 4·溴-1-溴曱基-2·氣·笨
Br Cl 在氬下以及在(Tc下將四溴化碳(4.41 g, 13.30 mmol)繼 而為三苯膦(3.48 g，13.30 mmol)加入至一配於CH2Cl2(60.0 mL)内的得自上面步驟苯基）_甲醇（2 8〇 g， 12·67 mmol)的被磁性地攪拌的溶液中◊所形成的混合物在 室溫被搜拌歷時4小時。所形成的反應混合物在真空下被濃 縮’而粗殘餘物藉由閃蒸管柱層析法（1〇% EtOAc配於己烷） 予以純化’俾以產生有如一透明油（3 59 g, ι〇〇%)的中間溴 化物。】H-NMR (400MHz，CDC13): δ 4.53 (s，2H)，7.29 (d， J=8.2 Hz, 1H), 7.39 (dd, J=8.2, 1.9 Hz, 1 H), 7.56 (d, J=1.9 Hz, 1H)。 步驟3: (4-漠-2·氯-苯基)-乙腈 1376379 CN C! 將一配於％〇(30 mL)内的 KCN(2.48 g，38.01 mmol)溶 液加入至一含有配於CH2CI2/H2O 1:1 (60.0mL)内的得自上 面步驟2的4-漠-1-溴甲基-2-氣-苯(3.59 g，12.67 mmol)以及 5 溴化四丁基銨（0.41 g，1.27 mmol)的被磁性地授拌的溶液 中。所形成的有機混合物在室溫被攪拌歷時3小時。所形成 的反應混合物的層被分離，而有機層以NaHC03飽和溶液(3 X 50 mL)予以清洗，接而於NaJO4上予以乾燥、過渡，並 在真空下被濃縮。粗殘餘物藉由閃蒸管柱層析法（3〇% 10 EtOAc，酉己於己晚内）予以純化，俾以產生有如一透明油的 中間物（3.59 g, 100%)。iH-NMR (400MHz，CDC13): δ 3.79 (s 2H), 7.37-7.60 (m, 3H)。 步驟4: 2-(4-溴-2-氣-苯基)-2-甲基-丙腈
15 NaH (95%, 1.18 g, 49.35 mmol)被懸浮在DMF (25 mL) 内並被冷卻至〇°C。得自上面步驟3的(4-溴-2-氯·苯基)_乙精 (2.27 g, 9.87 mmol)被溶解在TMF (10 mL)内，並經由套管被 緩慢地加入，而反應混合物被攪拌歷時20分鐘^ Mel (6 1〇 mL，98 MMOL)被加入’而所形成的混合物在室溫下被搜掉 20 過夜。反應以H2〇 (50 mL)予以驟冷。溶劑在真空下被移 除，而殘餘物被分配於EtOAc和1 N HC1(50 mL)之間。有機 相於NaAO4上予以乾燥並被蒸發。粗有機產物藉由閃蒸管
379 1376379 柱層析法(5% EtOAc配於己烷）予以純化，俾以提供有如一 透明油的產物（2.23 g, 87%)。iH-NMR(400MHz，CDC13): δ 7.34 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.43 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1 H), 7.61 (d，J=1.8 Hz，1H) » 5 步驟5:2-{2-氣-4-[2-(2-環戊基-4,6-二側氧-四氫-哌喃-2-基) 乙基]苯基}-2-甲基-丙骑
上面步驟4的2-(4-溴-2-氣-苯基)-2-甲基-丙腈被用來取代在 10 那個實施例的步驟4的1-苄氧基-2-乙基-4-碘基-5-丙氧基-苯。1H-NMR (400MHz，CDC13): δ 1.39-1.71 (m，8 Η), 1-81-1.87 (m, 8 Η), 2.10-2.15 (m, 1 Η), 2.59-2.68 (m, 2 Η), 3.51 (S, 2 Η), 3.75 (s, 2 Η), 7.11 (dd, J=8.1 Hz, 1.8 H), 7.27 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.37 (d, J=8.1 Hz, 1 H) ° MS(ESI): 388 15 (M+H.)。 實施例B(23): 2-[2·氣-4-(2-{2-環戊基·5·[(1-乙基-1H-吡唑 基）甲基]-4-經基-6-側氧-3,6-二氫-2H-哌喃-2-基}乙基)-苯基]-2-曱基丙腈
380 1376379 標題化合物是類似於實施例B(22)而被製備，其中卜乙 基-1H-吡唑-4-曱醛被用來取代在那個實施例的2,5-二曱基 -2H-[1，2,4]三唑并-3-曱醛。】H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 1.43 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 1.4-1.76 (m,8 H), 1.78 (s, 6 H), 5 2.04-2.28 (m, 4 H), 2.63-2.65 (m, 2 H), 3.64-3.74 (m, 3 H), 4.06-4.08 (m, 2 H), 6.91-7.6 (m，5 Η), 9·90 (s, 1 H)。關於 C28H34C1N303· 0.25 H20的分析計算值：C, 67.19; Η, 6.95; N, 8.39。發現值：C, 67.30; H，6.99; N, 8.50。ESIMS (MH+): 497 ° 10 實施例B(24): 2_[2-氯-4-(2-{2-環戊基-4-羥基-5-[(l-甲基 -1H- 唾·4·基）甲基]-6-側氧-3,6·二氮·2Η-e底喃-2-基}乙 基)-苯基]-2·甲基丙腈 ΡΗ3
標題化合物是類似於實施例B(22)而被製備，其中1-甲 15 基-1H-吡唑-4-甲醛被用來取代在那個實施例的2,5-二曱基 -2H-[1，2,4]三唑并-3-曱醛。]H-NMR (300MHz, CDC13): δ 1.42-1.68 (m,8 Η), 1.85 (s, 6 Η), 2.29-2.79 (m, 5 Η), 3.24-3.48 (m, 3 Η), 3.61 (s, 2 Η), 3.82 (s, 2 Η), 6.89-7.39 (m, 5 Η), 7.33-7.45 (m, 1 Η)。關於C27H32C1N303 · 0.5 Η20的分 20 析計算值：C, 66.04; Η，6.77; Ν，8.56。發現值：C, 65.94; Η， 6.73; Ν，8.46。ESIMS (ΜΗ+): 483。 ⑧ 1376379 實施例B(25): 2-[2-氯-4-(2-{2-環戊基·4-羥基-6·側氧 -5·[(1，3,5-三甲基-1Η·吡唑-4-基）甲基]-3,6-二氫-2Η-哌喃 -2·基}乙基)-笨基]-2-曱基丙腈
5 標題化合物是類似於實施例Β(22)而被製備，其中1，3,5- 三曱基-1Η-吡唑-4-甲醛被用來取代在那個實施例的2,5-二 甲基-2Η-[1，2,4]三唑并-3-甲醛。〗H-NMR (300MHz， DMSO-d6): δ 1.40-1.67 (m, 8 Η), 1.75 (s, 6 Η), 1.70-1.83 (m, 2 Η), 1.99 (s, 3 Η), 2.08 (s, 3 Η), 2.21-2.25 (m, 1 Η), 10 2.49-2.52 (m, 3 Η), 2.64 (d, J=16 Hz, 1 H), 3.08 (d, J=14 Hz, 1 H), 3.20 (d, J=14 Hz, 1 H), 3.50 (s, 3 H), 7.05 (dd, J=8.2, 1.8 Hz, 1 H), 7.27 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.39 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 10.7(s，lH)。關於C29H36ClN3O3.0.25H2O的分析計算值： C，67.69; H，7.15; N，8.17。發現值：C，67.72; H，7.11; N， 15 8.02。ESIMS (MH+): 511。 實施例B(26): 2-[2·氯-4-(2-{2-環戊基-5-[(5,7·二曱基_[i，2,4] 三唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）（甲基）胺基]·4,6-二側氧四氫_2H_ 哌喃-2-基}乙基)苯基]-2-甲基丙腈
382 1376379 一含有配於六氟苯(7 mL)内的2-{2-氯-4-[2-(2-環戊基 -5-亞胺基-4,6-二側氧-四氫-哌喃_2·基)_乙基]_笨基卜2甲義 -丙腈（0.63 g，1_53 mmol,得自下面的步驟ι)、Ν_甲義 -4H-1，2,4-三唑-3,5-二胺（〇·27 g，1.53 mmol，得自下面的步 5 驟3)以及Rh2(〇AC)2 (0.00041 g，0.00092 mmol)的攪拌辯·浮 物在氬氣下以及在80°C下被加熱歷時8小時。反應被倒入至 水（10 mL)中，並以EtOAc (3 x5 mL)予以萃取。有機層被合 併，並以飽和的NaCl予以清洗，且於NajO4上予以乾燥。 溶劑被移除，而殘餘物藉由閃蒸管柱層析法[30-80%% 10 EtOAc (配於己烷内），接而為2-4% MeOH/CH2Cl2]予以純 化，俾以提供有如一黃色固體（0.086 g，6%)的產物。 W-NMROOOMHz，DMSO-d6): δ 1.37-2.01 (m，16 Η), 2.26-2.33 (m, 1 Η), 2.41-2.69 (m, 8 Η), 3.32 (s, 2 Η), 3.43 (d, J=2.5 Hz, 3 H), 5.26-5.39 (m, 1 H), 7.20-7.21 (m, 1 H), 15 7.29-7.32 (m, 1 H), 7.42-7.47 (m, 2 H) ° ESIMS (MH+): 563 = 步驟1: 2-{2-氣-4-[2·(2-環戊基-5-亞胺基-4,6-二側氧-四氫-哌喃-2-基)-乙基]-苯基}-2-曱基-丙腈
在氬氣下將TEA (0.54 mL, 3.87 mmol)加入至一含有配 20 於THF (4 mL)内的得自實施例B(22)的步驟5中的2-{2-氣 -4-[2-(2-環戍基-4,6-二側氧-四氫-°瓜喃-2-基）乙基]苯基l·2-曱基-丙腈（0·5g，1.29mrnol)以及ρ-乙醯胺苯績醯基疊氮化 ⑧ 1376379 合物（p-acetamidobenzenesulfonyl azide)(0.46 g，1.94 mmol) 的攪拌溶液中。所形成的溶液在25°c下被攪拌過夜。溶劑 被移除’而殘餘物藉由閃蒸管柱層析法(25-60%% EtOAc， 配於己烧内）予以純化’俾以提供有如一黃色油的產物。 5 ESIMS (MH+): 414。 步驟2: N-甲基·4Η-1，2,4-三唑-3,5-二胺
一配於EtOH (380 mL)内的Ν-氰基-N，,S-二曱基異硫脲 (100 g, 0.77 mol)以及85%肼單水合物(91.2 g, 1.55 mol)的 10 混合物被迴流歷時2小時。在反應期間内，曱硫醇被解放。 一旦反應完全（藉由TLC監測：CH2Cl2/MeOH =20/1)，反應混 合物被蒸發至乾。石油醚被加入，而固體被過濾並以石油 醚予以清洗，俾以提供有如一粉紅色固體的產物（77 g， 88%)。W-NMR (300MHz，DMSO-d6): δ 2.59 (s，3 H)， 15 4.52-6.20 (br m，3 Η), 10_67 (s，1 Η)。 步驟3: Ν-甲基-4Η·1，2,4-三唑-3,5-二胺
將戊烧2,4-二酮（66 g, 0.66 mol)加入至一含有配於冰醋 酸(375 11^)内的队曱基-4札1,2,4-三唑-3,5-二胺（752,0.66 20 mol，從步驟2)的溶液中，而混合物予以迴流歷時8小時。反 應混合物在減壓下予以濃縮。殘餘物被收取至CH2C12 (1 〇〇〇 mL)。溶液以稀釋的水性氫氧化納以及予以清洗。被合併的 ⑧ 384 1376379
水性層以CH2〇2(1000 mL)予以萃取《被合併的有機相於 NaJO4上予以乾燥。在減壓下移除CH2C12，一黃色的沉殿 被過濾，並以石油醚予以清洗，俾以提供產物（64 g，55%)。 】H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 2.43 (s，3 H)，2.56 (s, 3 H) 2.80 (s, 3 Η), 6.64 (s，1 Η), 6.80 (s, 1 Η)。 實施例Β(27): 2-[2-氣.4-(2-{2-環戊基-5-[(5,7-二甲基-[ι，2,4] 三唑并[1，5-8]嘧啶-2-基）氧基]-4,6-二側氧四氫_211-。辰味_2_ 基}乙基)苯基]-2-甲基丙腈
標題化合物是類似於實施例Β(26)而被製備，其中得自 下面步驟3的5,7-二甲基-[1，2,4]三唑并[1，54嘧啶-2-醇被用 來取代在那個實施例的（5,7-二甲基-[1，2,4]三唑并[1，5啕嘯 啶-2-基）-甲基-胺。1H-NMR (300MHz，DMSO-d6): δ 1- 61-1.84 (m, 10 Η), 1.88 9s, 6 Η), 2.12-2.18 (m, 1 Η), 2- 41-2.78 (m, 8 Η), 3.43 (s, 2 Η), 3.25-5.30 (m, 1 Η), 6.53-6.54 (m, 1 Η), 7.4-7.54 (m, 1 Η), 7.55-7.57 (m, 1 Η), 7·63 (s, 1 H)。ESIMS (MH+): 551。 步驟1: Ν·(苯胺基羰基)-2-(1-曱基亞乙基）肼羧亞胺醯胺 (hydrazinecarboximidamide)
385 1376379 將胺胍氫氯酸（100 g，0.91 mol)分成數部分地加入至一 配於丙酮（1000 mL)内的納（19 g, 0.82 mol)的懸浮液中。混 合物予以迴流歷時6小時。熱浴被移除，而異氰酸苯酷（78 4 g，0.65 mol)在30分鐘的期間内被逐滴地加入β混合物被迴 5 流歷時另外的30分鐘。混合物被倒入至冰水(2.5 L)中。油 在一過夜授拌的期間内於室溫下固化而出。該固體被過 渡，並以石油醚予以清洗，俾以提供有如—黃色固體的產 物（150 g，70%) » 步驟2: 5·胺基-2,4-二氫-3Η-1，2,4·三唑-3-酮 10 ο^ν^νη2 ΗΝ-Ν 一配於2Ν氫氣酸(200 mL)内的Ν-(苯胺羰基)-2-(1-甲基 亞乙基）肼终亞胺@1胺（150 g，0.64 mol)的溶液被迴流歷時 30分鐘。溶液藉由in水性氫氧化鈉予以弄成至ph=9。混合 物被濃縮直到一沉澱被形成。所形成的混合物被冷卻至室 15 溫並保持在冰箱内過夜。沉澱物被過濾俾以提供產物（29 g， 45%) 〇 步驟3: 5,7-二甲基#,2,4]三唑并[l，5-a]鳴啶-2-醇
將戊烧2,4-二酮（29 g，0_29 mol)加入至一配於冰醋酸 20 (140 mL)内的 5-胺基-2,4-二氫-3H-1，2,4-三唑-3-酮（29 g, 0.29 mol)的溶液中，而該溶液予以迴流8小時。反應混合物 在減壓下被濃縮俾以提供一黃色固體。該固體被過濾並以 ⑧ 386 1376379 乙醇(200 mL)予以清洗俾以提供產物(42 g，80%)。 實施例B(28): 2-[4-(2-{2_環戊基-5·[(5,7-二甲基[1，2,4]三唑 并[l，5-a]°^咬-2-基）甲基]-4-經基-6-側氧-3,6-二氮-2Η·。底哮 -2-基}乙基)-2-(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙腈
標題化合物是類似於實施例A(l)而被製備，其中 2-[4-[2-(2-環戊基-4,6-二側氧四氫-2H- °底°南-2-基）乙 基]-2-(三氟甲基）笨基]-2-甲基丙腈（實施例A(141))被用來 取代6-環戊基-6-[2-(5-乙基-4-羥基-2-丙氧基-苯基）乙基]二 10 氫·哌喃-2,4'二酮。】H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.44-1.76 (br τη, 8H), 1.87 (s, 6 Η), 2.23 (m, 2 Η), 2.48-2.61 (m, 8 Η), 2.80 (m，3 h)，3.76 (d, J=16.2 Hz，1 H)，3.89 (d, J=16.2 Hz，1 H)，7.10 (s，i H)，7.72 (s，1 H)，7.77 (m, 2 H)， 10.01 (s, 1 H)。MS(ESI): 582.20 (M+H+) » 15實施例B(29): 氣·5-[2-(2·環戊基·4,6·二側氧四氫-2H- 哌喃-2-基）乙基]吡啶·2·基}·2_甲基丙腈
標題化合物是類似於實施例Β(2)而被製備，其中得自 下面步驟7的2~[3~氣-5-(3-環戊基-3-氧-丙基)-吡啶-2-基]-2-2〇甲基-丙精是被取代來代替那個實施例的3-(3-氣-4-曱磺醯
387 1376379 基-苯基)·1’戊基-丙炫-1, e iH NMR(CDCl3): δ【431 79 (m, 8 H), 1.84 (s, 6 H), 1.93-1.98 (m, 2 H), 2.25-2.30 (m, 1 H), 2.69-2.84 (m, 4 H), 3.39-3.59 (m, 2 H), 7.55 (s, 1 H), 8.29 (s，1 H)。 5步驟1:2-(3-氣-5-經基甲基.咬啶·2基)2·甲基丙腈
將異丁腈（6.37 Ml, 69.66 mmol)繼而為六甲基二矽疊 氮鉀（potassium hexamethyidisilazide，〇 5M，配於曱笨，7〇 1111^)加入至一配於1'1^(7〇.〇1111)内的5,6二氣菸鹼酸(2.7旦, 10 I4.06 mmol)的被磁性地攪拌的溶液中。所形成的有機混合 物在60°C被攪拌過夜。溶劑被移除，而殘餘物被分配於乙 酸乙酯（100 mL)和IN HC1 (1〇〇 mL)之間。所形成的反應混 合物的層被分離’而水性層以乙酸乙酯予以萃取額外的3 次。有機層被合併’並於Na2S04上予以乾燥、過濾，並在 15真空被濃縮至一黃色固體(3·34 g)。粗殘餘物被溶解在THF (80 mL)内，而反應被冷卻至〇。〇。一配於THF (22 3〇 mL) 内的BH^THF 1 Μ溶液被加入，而反應在〇°c被攪拌歷時4 小時，接而在室溫下過夜。固體K2C03 (2 g)以及水（1〇〇 mL) 被加入，而水性層以乙酸乙酯予以萃取額外的3次。有機物 20被合併’於Na2S〇4上予以乾燥、過濾，並在真空被濃縮至 一透明油’該油藉由矽膠層析法（己烷）予以純化俾以提供有 如一白色固體(〇·95 g，32%)的標題化合物。ESIMS (MH+): 210。 388 1376379 步驟2: 2-(3-氣-5-甲醯基-吡啶-2-基)-2-甲基-丙腈
一配於無水的CH2C12 (11 mL)内的草醯氣（0.45 mL， 5.21 mmol)溶液被冷卻至-50°C。二曱亞颯（0.76 g, 10.87 5 mmol)在一快速的速率被逐滴地加入。在5分鐘之後，經由
套管予以加入配於無水的CH/l2 (5 mL)内之得自上面步辑 1的2-(3-氣-5-羥基曱基-吡啶-2-基）_2-甲基-丙腈（0.95 g, 4.53 mmol)，繼而為三乙基胺（3.16 g，22.65 mmol)。反應在 -50°C下被攪拌歷時額外的30分鐘，並接而被允許達到室 1〇溫。反應被倒入至水（150 mL)中，並以Et〇Ac (2 X 5〇 mL) 予以萃取。被合併的有機細鹽水予以清洗，於犯肌上 予以乾燥，過渡並被濃縮。殘餘物藉由閃蒸管柱層析法 (0WC，配於己坑内）予以純化俾以提供有如一透明 油的產物(0.58 g, 62%產率）。1h nmr (400MHz, CDC13)：
15 δ 1.90 (s, 6 H)，8.20 (s，1 H)，8 93 ESIMS (MH+): 209。 (s，1 Η), 10.12 (s, 1 H)。 步靜3: 氯-6-(氰基-二甲基_甲基)·餐·3·基]•丙稀酸乙 酯
一含有配於THF (12 mL)内的得自上面步驟3中的2(3_ 氯-5-甲醯基-吼咬-2-基)-2_甲基_丙_58 g，2 78麵⑹和 (乙紐亞曱基)三苯基碟燒(1.26 g，3·61 _〇1)的溶液被加 389 1376379 熱至55°C，並保持在這個溫度過夜。溶劑被移除，而殘餘 物藉由閃蒸管柱層析法(0-20% EtOAc配於己烷）予以純化 俾以提供有如一白色固體的產物(0.74 g, 96%)。iH-NMR (400MHz, CDC13)： δ 1.35 (t, J=7.7 Hz, 3 H), 1.87 (s, 6 H), 5 4.29 (q, J=14, 7.7 Hz, 2 H), 6.53 (d, J=16 Hz, 1 H), 7.65 (d, J=16 Hz, 1 H), 7.87 (d，J=2 Hz, 1 H)，8.58 (d，J=2 Hz, 1 H)。 ESIMS (MH+): 279。 步驟4: 3-[5·氣-6-(氰基·二甲基-甲基)-吡啶-3-基]-丙酸乙酯
10 將乙醇(10 mL)和Pd(OH)2/C (0.37 g)加入至一含有得 自上面步驟3的3-[5-氣-6-(亂基-二曱基-甲基）-β比咬-3-基]-丙烯酸乙酯(0.74 g，2.65 mmol)的溶液中。反應被放置在一 氫氣的氛圍下，使用一填滿氫氣的氣圈。淤漿被有力地攪 拌歷時1小時。反應被過濾俾以移除所有的固體，而液體被 15 濃縮至一白色固體，它被使用在下個反應而未進一步純 化。1H-NMR(400MHz，CDC13): δ 1.25 (t，J=7.7 Hz，3 H)’ 1.85 (s, 6 H), 2.62-2.66 (m, 2 H), 2.92-2.98 (m, 2 H), 4.15 (q, J=14, 7.7 Hz, 2 H), 7.61 (d, J=2 Hz, 1 H), 8.3 (d, J=2 Hz, 1 H)。ESIMS (MH+): 289。 20 步驟5: 3-[5-氯-6-(氰基-二甲基-甲基)_咐^-3-基]-丙酸
將2 N NaOH (2.43 mL)加入至一含有配於 1:1 THF/H2〇 390 (4 mL)内之得自上面步驟4的3-[5-氯-6-(氰基-二甲基-甲 基)-°比啶-3-基]-丙酸乙酯的攪拌溶液中。所形成的溶液在6〇 C下被攪拌歷時1小時。溶劑被移除，而殘餘物被分配在乙 酸乙酯和10%檸檬酸之間並予以萃取。有機相以鹽水（5〇 mL)予以清洗，於NazSO4上予以乾燥並被蒸發。殘餘物被 固化至一白色固體並被使用而未進一步純化。（〇 39 g，64%) 如一白色固體。ESIMS (MH-): 251。 步驟6: 3-環己基-硫丙酸S·呲啶-2-基醋
得自上面步驟5的3-[5-氣-6-(氰基-二甲基-曱基)_吡啶 •3-基]-丙酸(0.39 g，1.54 mmol)、三苯基膦（0.53 g, 2.01 mmol)以及2’，2’-二吡啶基二硫化物（〇44 g, 2〇1 mm〇1)在 CH2C12(7 mL)内被依序地合併。反應混合物被攪拌4小時。 溶劑被移除，而殘餘物藉由閃蒸管柱層析法⑴_5〇% Et〇Ac 配於己炫）予以純化，俾以提供有如一白色固體的產物。 ESIMS (MH+): 346 〇 步驟7: 2-[3-氣-5·(3-環戊基·3·氧-丙基)_响啶_2•基]_2·甲基· 丙腈
CN CI 配於咖的演化環戊鎂2.Μ溶液(〇54此，i 1〇麵⑷ 被加入至一被溶解在THF内之得自上面步驟6的3環己基_ 硫丙酸S-η比咬-2-基_.38 g，i 1〇醜〇1)的被冷卻至魏 1376379 的溶液中。反應混合物在-78°C下被攪拌歷時2分鐘，並接 而被回溫至室溫。反應以1 N HC1予以驟冷，並以EtOAc予 以萃取。有機層以飽和的NaHC03予以清洗，於Na2S04上予 以乾燥並被濃缩。殘餘物藉由矽膠層析法（〇%至30% 5 EtOAc，配於己烧内）予以純化俾以提供有如一透明油的標 題化合物（0.25 g，76%)。】H-NMR (400MHz，CDC13): δ 1.62-1.8 (m, 9 Η), 1.84 (s, 6 Η), 2.78-2.92 (m, 4 Η), 7.58 (s, 1 Η), 8.31 (s，1 Η)。ESIMS (ΜΗ+): 305。 實施例B(30): 5-溴-l-(2-{2-環戊基-5-[(5,7-二曱基[1，2,4]三 10 唑并[1,5-a]嘧啶-2-基）甲基]-4-羥基-6-側氧·3,6-二氫-2H-哌 味-2-基}乙基)吨咬-2(1Η)-鋼
標題化合物是類似於實施例Α(101)而被製備，其中5- >臭1 -[2-(2-環戍基-4-說基-6-側氧-3,6-二風-2H-。底鳴-2-基）-15 乙基]-1小吡啶-2-酮被用來取代{4-[2-(2-環戊基-4,6-二側氧 四氫-2H-哌喃-2-基）乙基]-2-乙基-苯基}乙腈。W-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 1.33-1.70 (m, 9Η), 2.07-2.25 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.56 (s, 3 H), 2.69 (s, 1 H), 3.68-3.82 (m, 2 H), 3.82-4.00 (m, 2 H), 6.32-6.35 (m, 1 H), 7.01 (s, 1 H), 20 7.47-7.51 (m，1 H)，8.01-8.02 (m, 1 H)。關於C25H28BrN504 · 1.2 H20的分析計算值：C, 53.23; H, 5.43; N, 12.42。發現值： 392 ⑧ 1376379 C, 53.30; Η, 5.32; N, 12.03. 步驟1: 5·溴-1-(3-環戊基_3·側氧_丙基)小咕啶·2-酮
將CsF (46 mg, 0.3 mmol)加入至一含有配於無水的乙 5 腈/E)MF (10 mL/5mL)内的 5-溴-1H-扯啶-2-酮（0.53 g, 3 mmol)以及1·環戊基_丙烯酮(0 38 g，3 mmol)的溶液中。反應 在至溫下被攪拌歷時4.5小時。溶劑在真空下被移除，而混 合物藉由閃蒸管柱層析法(Si〇2，EtOAc，配於己烷内）予以 純化俾以提供所欲的產物（4〇〇 mg，產率）。〗h-NMR 10 (300 MHz, CDC13): δ 1.56-1.80 (m, 9 Η), 2.98-3.02 (m, 2 Η), 4.11-4.15 (m, 2 Η), 6.44-6.47 (m, 1 Η), 7.32-7.36 (m, 1 Η), 7.61-7.62 (m，1 H)。 步驟2: 5-溴-1-[2-(2-環戊基-4-羥基-6-側氧-3,6-二氫-2Η-哌 喃_2_基)·乙基]-1Η-吡啶-2-酮
被溶解在THF内的乙醯乙酸曱酯（0.44 mL, 4.04 mmol) 在〇 C下以NaH (60%, 162 mg)予以處理，並在那個溫度被攪 掉歷時ίο分鐘，在它被進一步冷卻至_4(rc之前。n_BuLi (2 5 Μ，配於己烷内，1.6 mL)被緩慢地加入，而攪拌被持續歷時 ° 10为鐘，在5-溴_1_[2_(2_環戊基-4-羥基-6-側氧-3,6-二氫-2H- 底喃-2-基)-乙基]-1Η-»比。定-2-酮(4〇〇 mg，ι·35 mmol)有如一 393 配於THF内的}谷液而被加入之刚β溶液被緩慢地回溫至室 溫並被授拌歷時額外的2小時，在它藉由Ηβ的加入而被驟 冷之前。混合物以EtOAc予以萃取，而有機相以鹽水予以清 洗並於MgSCU上予以乾燥。溶劑在真空下被移除，而粗產 物被直接地取出至下個步驟。得自前個步驟的粗產物被溶 解在THF内，並以〇_1 N NaOH (5 mL)予以處理歷時15小 時。反應以1.0 N HC1予以酸化至PH 1，並以EtOAc予以萃 取。有機相以鹽水予以清洗，於MgSCU上予以乾燥，並在 真空下被濃缩，俾以提供所欲的產物(220 mg，43%，就兩個 步驟而言）。】H-NMR (300 MHz，CDC13): δ 1.39-1.82 (m，9 Η), 2.10-2.24 (m, 2 Η), 2.77-2.89 (m, 2 Η), 3.41-3.57 (m, 2 Η), 3.92-4.15 (m, 2 Η), 6.46-6.49 (m, 1 Η), 7.35-7.40 (m, 2 Η)。 實施例Β(31): 1-(2-{2·環戊基-5-[(5,7-二甲基[1，2,4]三唑并 [l，5-a]嘧啶_2-基）甲基]-4-羥基·6·側氧-3,6-二氫-2Η-哌喃-2- 基}乙基)-5-乙基°比咬_2(111)-酮
標題化合物是類似於實施例B(3〇)而被製備，其中5乙 基-1H-吡啶-2-酮被用來取代•吡啶_2_酮。1h_Nmr (300MHz, DMSO-d6)： δ 1.38 (t, J=7.5 Hz, 3 H), 1.61-1.97 (m 9H), 2.31-2.42 (m, 2H), 2.53-2.63 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.79 394 1376379 (s, 3 Η), 2.88-3.01 (m, 2 Η), 3.93-4.01 (m, 2 Η), 4.25 (s, 1 Η), 6.54-6.57 (m, 1 Η), 7.29 (s, 1 Η), 7.55-7.59 (m, 1 Η), 7.70-7.71 (m，1 H)。 步驟1: 1-(6-甲氧基吡啶_3·基)-乙醇
在-78°C下將n-BuLi (2.5 Μ配於己烷，50 mL)加入至一 配於無水的Et2〇 (200 mL)内的5-溴-2-甲氧基-吡啶（19.3 g, 193 mmol)的溶液中超過30分鐘❶所形成的混合物在那個溫 度被攪拌歷時額外的3〇分鐘，在乙醛(5 mL)被加入之前。 反應被緩慢地回溫至室溫，而溶劑在真空下被移除。殘餘 物藉由閃蒸管柱層析法予以純化俾以提供所欲的產物（14 3 g，91%產率）。】H_NMR (4〇〇 MHz，CDCl3): δ 】5〇 (山 J=8 〇 Hz, 3 H), (m, 9 H), 3.93 (s, 3 H), 4.87-4.92 (m, 1 H), 6.75 (d, J=8.0 Hz, 3 H), 7.63-7.66 (m, 1 H), 8.12-8.14 (m, 1 H) ° 步驟2: 2-甲氧基·5-乙烯基-B比咬
將三乙基胺（32.3 mL)繼而為MsCl (8.6 mL, 112 mmol) 加入至一配於無水的THF内的1-(6-甲氧基比啶_3_基)_乙醇 (14.3 g，93.5 mmol)的溶液令。混合物在室溫下被攪拌歷時 15小時，在它經由一矽藻土墊予以過濾之前。濾液在真空 下濃縮，而殘物藉由閃蒸管柱層析法予以純化俾以提供所 395 1376379 欲的產物(4.7 g，37% 產率）。丨H-NMR (300 MHz，CDC13): δ3·94 (s，3 Η), 5.20-5.23 (m，1 H)，5.61-5.67 (m，1 Η), 6.60-6.78 (m，2 H)，7·67·7.72 (m，1 Η), 8·12 (s, 1 H)。 步驟3: 5·乙基·1Η-η^咬-2-嗣
將Pd/C(10 wt%，1〇〇 mg)加入至一配於無水的Me〇H内 的2-曱氧基-5-乙烯基-吡啶(2 g)的溶液中。混合物在Η:氛圍 下被搜拌歷時5小時’在它經由一石夕藻土塾予以過渡之前。 溶劑在真空被移除，而殘餘物直接地被取出至下個步驟而 1〇未進-步純化。得自前個步驟的粗產物被溶解在無水的
MeCN内。將Nal (3.3 g，21.9 mm〇1)以及TMSa (2 8 址， lUnunoD加人至這個溶液中。所形成的混合物被加熱至& 。(：歷時5小時’在它經由1紅塾予以韻之前。滤液在 真空下被濃縮’且殘餘物藉由閃蒸管柱層析法予以純化俾 15以提供所欲的產物（1·5 g, 83%產率）。】hnmr (3〇〇嫩 CDCI3): δ 1,7 (t, 1=7.5 Hz, 3 H), 2.39-2.49 (m, 2 H), 6.50-6.58 (m，1H)，7_15(s，lH)，7 35 7 45 (miH)。 實施例B(32): 6-環戊基-H(S，7.二甲基[似]三唾并[15-a] 喷咬-2-基）甲基]-4-經基-H2.[4_(1售基小甲基乙基)3甲 20基苯基]乙基}-5,6·二氫-2H-哌喃·2·綱
396 1376379 標題化合物是類似於實施例B(l)而被製備，其中2-(4-溴-2-甲基-苯基)_丙烷-2-醇被用來取代在實施例B(2)的步 驟2的溴化物。〗H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.51-1.60 (m， J=11.31, 5.94, 5.75 Hz, 6 H), 1.61 (s, 6 H), 1.63-1.65 (m, 2 5 H), 1.97-2.03 (m, J=6.95, 5.31, 5.18 Hz, 2 H), 2.34-2.40 (m, 1 H), 2.52 (s, 3 H), 2.55 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 2.61 (dd, J=11.62, 5.81 Hz, 3 H), 2.66 (s, 3 H), 2.78 (s, 3 H), 4.03-4.12 (m, 2 H), 6.83 (s, 1 H), 6.90-6.94 (m, 2 H), 7.31 (d, J=7.83 Hz, 2 H)。MS(ESI):501 (M+H-H20)+。 10 步驟1: 4-溴-2-曱基-苯曱酸甲酯
在室溫下將硫酸（濃的，1 mL)逐滴地加入至一配於甲 醇（100 mL)内的4-溴-2-曱基-苯甲酸（10.0 g，46.5 mmol)溶 液中。溶液被加熱迴流歷時16小時。溶液被移除加熱，而 15 硫酸（濃的，〇·5 mL)被加入。溶液被加熱迴流2小時，接而被 冷卻至室溫並在真空下被濃縮。殘餘物被溶解在乙酸乙酯 内，並以飽和的碳酸氫鈉接而為飽和的氯化鈉予以清洗。 溶液被乾燥(MgS04)、過濾，並在真空下被濃縮至一粗無色 油。閃蒸層析法(Si02, 5%乙酸乙酯/己烷)提供有如一無色油 20 的標題化合物（9.2 1^，87%)。巾项河11(400]\4沿，€〇(：13): δ ppm 2.58 (s, 3 Η), 3.88 (s, 3 Η), 7.38 (dd, J=8.46, 1.89 Hz, H)，7.42 (d，J=1.52 Hz，1 H), 7.78 (d, J=8.34 Hz, 1 H)。 步驟2: 2-(4-溴·2.甲基·苯基)·丙烷-2-醇 397 1376379
在o°c下以及在N2下將配於二乙醚(21 mL，63 mm〇i)内 的3N溴化甲基鎂加入至一配於二乙醚（1〇 mL)内的4-溴-2-甲基-苯曱酸甲酯（3.7 g，15 9 mm〇l)中。混合物在室溫下被 授拌16小時。混合物被倒入至1 N氫氣酸(aq, 10 mL)内，並 以乙酸乙酯予以萃取。有機層以飽和的氯化鈉予以清洗， 乾燥（MgS04)，過濾，並在真空下被濃縮至一粗無色油。閃 蒸層析法（Si02，5%乙酸乙酯/己烧)提供有如一無色油的標 題化合物（2.6 g，72%)。^-NMRPOO MHz，CDC13): δ ppm 1.63 (s，6 Η)，2.56 (s，3 Η), 7.26-7.34 (m，3 Η)。 實施例Β(33): 6-環戊基-3-[(5,7-二曱基-[1，2,4]三唑并[l，5-a] 嘧啶-2·基）甲基]-6-{2-[3-乙基-4-(羥基甲基）苯基]乙基M-經基-5,6-二氮-2H-D展喃-2-嗣
標題化合物是類似於實施例B(l)而被製備，其中6_環戊 基-6-{2-[3-乙基-4-(羥基甲基）苯基]乙基}二氫_2H-哌喃 -2’4(3H)·二酮（實施例b(34))被用來取代在那個實施例的 6-{2-[3-氣-4-(甲磺醯基）笨基]乙基卜6•環戊基_二氫_哌喃 -2,4-二銅。產率（5〇 mg，23%)。iH_NMR (300 MHz, CDC13): δ ppm 1.24 (t, J=7.25 Hz, 3 H), 1.53-1.64 (m, 8 H), 1.96-2.02 (m, 2 H), 2.32-2.42 (m, 1 H), 2.49-2.58 (m, 2 H), 2.65 (s, 3 398 Η), 2.67-2.73 (m, 6 Η), 2.78 (s, 3 Η), 4.06 (s, 1 Η), 4.66 (s, 2 Η), 6.83 (s, 1 Η), 6.94-7.01 (m, 2 Η), 7.22 (d, J=7.54 Hz, 1 H) 〇 MS(ESI):505(M+H)+。 實施例B(34): 6-環戊基-6-{2·[3-乙基-4_(羥基甲基)苯基]乙 基}二氫-2H·哌喃-2,4(3H)-二酮
標題化合物是類似於實施例B(2)而被製備，其中（4溴 -2-乙基-笨基）-甲醇被用來取代在那個實施例的溴化物。 H-NMR (300 MHz, CDC13): δ ppm 1.22 (t, J=7.54 Hz, 3 H), 1.60- 1.75 (m, 8 H), 1.91-2.04 (m, 3 H), 2.22-2.33 (m, 1 H), 2.61- 2.73 (m, 4 H), 2.76 (s, 2 H), 3.41 (s, 2 H), 4.68 (s, 2 H), 6.96-7.00 (m, 2 H), 7.28 (d, J=s.29 Hz, 1 H) 〇 MS(ESI): 367 (M+Na)+。 實施例B(35): 6-{2·[3·氣-4-(l_經基-i•甲基乙基）苯基]乙 基}-6-環戍基-4-經基_3_([1，2,4]三唑并嘧啶_2基甲 基)-5,6-二氫-2H-"底喃-2-嗣
OH
標題化合物是類似於實施例B(1)而被製備，其中2 (4_ 溴-2-氣-苯基）-丙烷-2-醇被用來取代在實施例B(2)的步驟2 的溴化物以及曱氧基-H4]三唑并[15_a]嘧啶_2基甲醇 被用來取代在實施例A(l)的5,7-二甲基[1,2,4]三唑并[1，5-3] 嘧啶-2-甲醛。iH-NMR (300 MHz, CDC13): δρριη 1.58 (d， J=9.04 Hz, 8 H), 1.68 (s, 6 H), 1.94-2.05 (m, 2 H), 2.33-3.44 (m, 1 H), 2.46-2.55 (m, 1 H), 2.60-2.68 (m, 2 H), 2.70-2.80 (m, 1 H), 4.11 (d, J=2.45 Hz, 2 H), 7.01 (dd, J=8.19, 1.79 Hz, 1 H), 7.12 (d, J=1.70 Hz, 8 H), 7.14-7.21 (m, 1 H), 7.51 (d, J=8.10 Hz，1 H)，8.81-8.85 (m，2 H)。MS(ESI): 533 (M+Na)+。 步驟1: 2-(4-溴-2-氯-苯基)-丙烷-2-醇
標題化合物是類似於實施例B(32)(步驟2)而被製備，其 中4-溴-2-氯-苯甲酸被用來取代4·溴-2-甲基-苯甲酸。 'H-NMR (300 MHz, CDC13): δ ppm 1.71 (s, 6 H), 7.36-7.40 (m, 1 H), 7.52 (m, 1 H), 7.57-7.60 (m, 1 H) 〇 實施例B(36): 6-{2-[3-氣-4-(1-經基·ι·甲基乙基）苯基]乙 基}-6-環戊基-4·羥基·3-[(6-甲基[1，2,4]三唑并[i，5-a]嘧啶 •2·基）甲基]-5,6·二氮-2H-。底喃·2-嗣
標題化合物是類似於實施例Β(35)而被製備，其中6_曱 基-[1，2,4]二唾并[l，5_a]。密。定甲醛被用來取代在那個實施 例的甲氧基-[1，2,4]三唾并外密咬_2_基_甲醇。lHNMR 1376379 (400 MHz, CDC13)： δ ppm 1.57 (m, 6 H), 1.62 (s, 3 H), 1.68 (s, 3 H), 1.70 (d, J=3.28 Hz, 3 H), 1.94-2.03 (m, 2 H), 2.34-2.43 (m, 1 H), 2.47 (s, 3 H), 2.59-2.67 (m, 2 H), 2.74 (d, J=17.94 Hz, 1 H), 4.08 (d, J=2.78 Hz, 1 H), 7.01 (dd, J=7.96, 5 1.64 Hz, 1 H), 7.12 (d, J=1.77 Hz, 1 H), 7.50 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 8.60 (d, J=1.26 Hz，1 H), 8.68 (d, J=2.27 Hz, 1 H)。 MS(ESI): 547 (M+Na)+ » 實施例B(37): 6-{2-[3-氣·4·(1·羥基-1-甲基乙基）苯基]乙 基}-6-環戊基-3-[(5,7-二甲基[1，2,4]三嗤并[l，5-a]鳴咬-2-基） 10 甲基]-4·經基-5,6-二氮-2Η-β底味-2-綱
標題化合物是類似於實施例B(l)而被製備，其中2-(4-溴-2-氣-苯基)-丙烧-2-醇被用來取代在實施例B(2)的步驟2 的漠化物。1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ ppm 1_55 (s，1 H)， 15 1.64-1.71 (m, 12 Η), 1.94-2.03 (m, 2 Η), 2.30-2.43 (m, 2 Η), 2.50 (d, J=17.90 Hz, 2 H), 2.58-2.64 (m, 2 H), 2.64-2.72 (m, 5 H), 2.78 (s, 3 H), 4.07 (s, 2 H), 6.83 (s, 1 H), 6.98-7.04 (m, 1 H)，7.11 (d，J=1.13 Hz，1 H)，7.50 (d，J=8.10 Hz, 1 H)。 MS(ESI): 561 (M+Na)+。關於C29H35C1N404: 1,5 AcOH的分 20 析計算值：C，61.09; H，6.57; N，8.91。發現值：C，61.22; H, 6.50; N，8.65。 實施例B(38): 6-{2-[3-氣-4·(1-羥基-1·甲基乙基）笨基]乙 401 1376379 基}-3-[(6·氣[1，2,4]三唑并[l，5-a]鳴啶·2·基）甲基]-6-環戊基 -4-經基二氫-2Η-°底嗔-2·嗣
標題化合物是類似於實施例Β(35)而被製備，其中得自 下面步驟2的6-氣-[1，2,4]三。坐并[i，5-a]〇^咬-2-甲搭被用來 取代在那個實施例的甲氧基-[1，2,4]三唑并[l，5-a]嘧啶-2-基 _甲酵。】H-NMR(400 MHz，DMSO-d6):δppml·34(s，lH)， 1.48-1-59 (m, 10 Η), 1.63-1.70 (m, 2 Η), 2.03 (d, J=19.96 Hz, 2 H), 2.34-2.44 (m, J=8.84 Hz, 1 H), 2.52-2.61 (m, J=16.42 Hz，3 H)，2.76 (d，J=17.43 Hz, 1 H)，3.29-3.41 (m，3 H)， 3,73-3.83 (m, 1 H), 5.19 (s, 1 H), 7.16 (dd, J=3.92, 2.40 Hz, 2 H), 7.70 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 8.85 (d, J=2.53 Hz, 1 H), 9.57 (d，j=2.53 Hz, 1 H)。關於C27H30C12N4〇4: H20的分析計算 值：C，57.55; H，5.72; N，9.94。發現值：c，57.57; H，5.81; N， 9.72。 步鱗1: (6-氯[M，4]三唾并U，5-a]响咬-2-基）曱醇
將氯丙二醛（16 g, 150 mmol)加入至一含有配於醋酸内 的（5-胺基-1H-[1，2,4]三0坐-3-基）-甲醇（：28·5 g，150 mmol,得 自實施例A(l)的步驟6)的淤漿中。混合物被加熱至8〇°C歷時 4小時。在冷卻反應時，產物被結晶出有如一白色固體(25 5 ⑧ 402 20 1376379 g，92%)。W-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ4.67 (s，2 H)， 5.62 (s, 1 H), 8.94 (d, J=2.45 Hz, 1 H), 9.81 (d, J=2.45 Hz, 1 H)。 步隸2: 6-氯[1，2,4]三唑并[l，5-a]嘧咬-2-甲醛
一含有配於CH2C12(30 mL)内的（6-氣[1,2,4]三唑并 [l，5-a]嘧啶-2-基）曱醇(9.86 g，53.4 mmol)、TEMPO (626 mg, 7.2 mmol)、二乙酸破苯（18.9 g，59 mmol)的混合物在室溫被 攪拌歷時2小時。一旦反應被認為完全，曱基-特丁基_(5〇 mL)被緩慢地加入，俾以沉澱出有如一白色固體（8.72 g， 90%)的產物。1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ 8·93 (d, J=2.45 Hz, 1 H), 8.99 (d, J=2.64 Hz, 1 H), 10.25 (s, 1 H)°MS(APCI): 183.0, 195.0 (M+H)+。 實施例B(39): 2-[3-氯-5-(2-(2-環戊基-5-[(5,7·二甲基 12,4] 三唾并[l，5-a]嘧啶_2·基）甲基]-4·羥基-6-側氧-3,6-二氫-2H-°底喃_2_基}.乙基)吡啶_2_基]-2-甲基丙腈
標題化合物是類似於實施例A(l)而被製備，其中2-{3-氣-5-[2-(2-環戊基_4,6_二側氧四氫-2H-哌喃-2-基）乙基]吡 ⑧ 403 啶-2-基卜2-甲基丙腈（實施例B(29))被用來取代在那個實施 例的6-環戊基-6-[2-(5-乙基-4-經基-2-丙氧基-苯基）乙基]二 氫-哌喃-2,4-二酮。W-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.22-1.54 (m, 10 Η), 1.59 (s, 6 Η), 1.90-2.02 (m, 1 Η), 2.30-2.35 (m, 8 Η), 2.37-2.59 (m, 2 Η), 3.54 (d, J=16 Hz, 1 H), 3.64 (d, J=16 Hz, 1 H), 6.85 (s, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 11 (s, 1 H)。ESIMS(MH+): 549。 實施例B(40):特丁基4-[4-(2-環戊基-4,6-二側氧四氫-2H-。底喃-2-基）丁基]派啶-1-羧酸酯
標題化合物是類似於實施例B(2)而被製備，其中得自 下面步驟6的4-(5-環戊基-5-側氧-戍基)-哌啶-1-羧酸特丁基 酯被用來取代那個實施例的3-(3-氣-4-甲磺醯基-苯基)-1-環 戊基-丙烷-1-酮。1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.06-1.69 (m， 29 Η), 2.05-2.22 (m, 2 Η), 2.58-2.78 (m, 4 Η), 3.40 (s, 2 Η), 4.0-4.11 (m，2 H)。ESIMS(MH+): 422。 步驟1: 4_(3·側氧-丙基)-喊啶-1-羧酸特丁基酯
標題化合物是類似於實施例B(29)的步驟2而被製備， 其中4-(3-羥基-丙基）_哌啶-丨_羧酸特丁基酯被用來取代在 那個實施例的2-(3-氯-5-羥基甲基-吡啶-2-基）-2-甲基-丙 404 1376379 腈。1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.07-1.17 (m，2 H)， 1.34-1.43 (m, 1 H), 1.45 (s, 9 H), 1.55-1.67 (m, 4 H), 2.45-2.50 (m, 2 H), 2.62-2.71 (m, 2 H), 4.09-4.14 (m, 2 H), 9.78 (s，1 H)。ESIMS(MH+): 242。 步驟2: 4·(4·乙氧基羰基-丁-3-烯基)-哌啶-1-羧酸特丁基酯
標題化合物是類似於實施例B(29)的步驟3而被製備， 其中得自上面步驟1的4-(3-側氧-丙基)·哌啶-1-羧酸特丁基 酿被用來取代那個實施例的2-(3-氣-5-曱醯基-吡啶-2-基)-2-甲基-丙腈。丨H-NMR (400 MHz，CDC13): δ0.95-1.08 (m，2 Η)，1.21 (t，J=7_2 Ηζ，3 Η), 1.32-1.35 (m，3 Η)，1.38 (s， 9 Η), 1.56-1.60 (m, 2 Η), 2.09-2.19 (m, 2 Η), 2.5-2.63 (m, 2 Η), 3.97-3.99 (m, 2 Η), 4.11 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 5.74 (t, J=15.6, 1.5 Hz, 1 H), 6.82-6.93 (m, 1 H) 〇 ESIMS(MH+): 312。 步驟3 : 4-(4-乙氧基羰基-丁基)-哌啶-1-羧酸特丁基酯 標題化合物是類似於實施例B(29)的步驟4而被製備， 其中得自上面步驟2的4-(4-乙氧基羰基-丁_3-烯基)-哌啶-1-緩酸特丁基酯被用來取代那個實施例的3-[5-氯-6-(氰基-二 甲基·甲基）-吡啶-3-基]-丙烯酸乙酯。i-NMR (400 MHz, cdC13): δ 0.99-1.12 (m, 2 Η), 1.23-1.40 (m, 8 Η), 1.45 (s, 9 405 1376379 Η), 1.56-1.66 (m, 4 Η), 2.27-2.32 (m, 2 Η), 2.61-2.70 (m, 2 Η), 4.04-4.16 (m, 4 Η)。ESIMS (ΜΗ+): 314。 步驟4 : 4-(4·羰基-丁基)-哌啶-1·羧酸特丁基酯
5 標題化合物是類似於實施例Β(29)的步驟5而被製備， 其中得自上面步驟3的4-(4-乙氧基羰基-丁基）-哌啶-1-羧酸 特丁基酯被用來取代在那個實施例的3-[5-氣-6-(氰基-二曱 基-甲基）-吡啶-3-基]-丙酸乙酯。1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.07-1.39 (m, 2 Η), 1.45 (s, 9 Η), 1.59-1.70 (m, 4 Η), 10 2.33-2.38 (m，2 Η), 2.64-2.68 (m，2 Η), 4.09-4.12 (m，2 H)。 ESIMS(MH-): 284。 步驟5 : 4-[4-(吡啶-2-基硫烷基羧基)-丁基]•哌啶-1-羧酸特 丁基酯 標題化合物是類似於實施例B(29)的步驟6而被製備， 其中得自上面步驟4的4-(4-羰基-丁基)-哌啶-1-羧酸特丁基 酯被用來取代那個實施例的3-[5-氣-6-(氰基-二曱基-甲基)-吡啶-3-基]-丙酸。ESIMS(MH+): 379。 步驟6 : 4-(5·環戊基-5-側氧-戊基)-哌啶-1-羧酸特丁基酯
HaC 標題化合物是類似於實施例B(29)的步驟7而被製備， 406 1376379
其中得自上面步驟5的4-[4-(吡啶·2-基硫烷基羧基)-丁基]-哌啶-1-羧酸特丁基酯被用來取代在那個實施例的3_環己基 -硫丙酸 S-吡啶-2-基酯。丨H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 1-1.42 (m, 8 Η), 1.45 (s, 9 Η), 1.50-1.84 (m, 14 Η), 2.42-2.46 (m, 2 Η), 2.62-2.7 (m, 2 H)，2.82-2.87 (m, 1 H)。 ESIMS(MH+): 337。 實施例B(41):特丁基 4-(4-{2-環戊基_5-[(5,7-二甲基-[1,2,4] 三唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）甲基].4·羥基_6_側氧_3,6_二氫_2H_ °底味-2-基} 丁基)》底咬·ΐ-叛酸g旨
標題化合物是類似於實施例A(l)而被製備，其中特丁 基4-[4-(2-環戊基-4,6-二側氧四氫-2H-哌喃-2-基）丁基]哌 °定-1 -羧酸酯[實施例B(40)]被用來取代那個實施例的6-環戊 基-6-[2-(5-乙基-4-經基-2-丙氧基-苯基）乙基]二氫-。底。南 -2,4-二酮。W-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 0.76-1.50 (m，29 Η), 1.90-1.94 (m, 4 Η), 2.27-2.6 (m, 8 Η), 3.54-3.74 (m, 4 Η), 6_92 (s，1 Η)，10.62 (s，1 Η)。ESIMS (ΜΗ+): 582。 實施例B(42): 6-環戊基-3-[(5,7-二甲基-[1，2,4]三唑并[l，5-a] 嘧啶-2-基）甲基]-4-羥基-6·(4-哌啶-4-基丁基)·5,6-二氫-2H-°辰喃-2-酮 ⑧ 407 1376379
特丁基4-(4-{2-環戊基-5-[(5,7-二甲基_[124]三唑并 [1’5-a]嘲咬-2-基）曱基]-4-經基-6·側氧_3,6—二氫-2H·。底喃-2- 基}丁基)哌啶-1-羧酸酯[實施例B(4l)](0·47 g，〇 8 mm〇1)被 5溶解於二。等烷（1 mL)以及配於二噚烷（1 mL)内的4N HC1 中。反應在室溫被攪拌過夜。溶劑被移除，而殘餘物使用 — Dionex 系統[30-70% CH3CN/H2〇 (〇1% AcOH)]予以純 化。H-NMR (400MHz，DMSO-d6): δ 1.37-1.70 (m，20 H)， 2.63-2.85 (m, 12 H), 3.69-3.95 (m, 4 H), 7.98 (s, 1 H), 11.2 10 (s，1 H)。關於C27H39N5〇3 · 1.0 HCI.1.5 H20的分析計算值： C，59·49; Η, 7·96; N，12.85 ;發現值：c，59 6〇; H，8 〇4; N， 12.95。ESIMS(MH+): 482。 實施例B(43): 2-{4-[2-(2-環戊基·4_羥基-•甲基-3.(6甲 基吡啶·2·基)-1Η-1，2,4-三唑-5·基]甲基卜6_側氧-3,6-二氫 15 ·2Η·°底味-2-基）乙基]-2-氟笨基}·2-甲基丙赌
對於一配於熱(50°C)異丙醇(7 mL)内的2-{4-[2-(2-環戊 基-4,6-二側氡-四氫-哌喃-2-基）乙基]_2_氟_苯基}-2-曱基-丙 腈[1.0 g, 2.70 mmol,得自實施例八(84)的步驟3]的溶液，以 408 1376379 (CH3)2NHBH3 (175 mg，2.97 mmol，1.1 當量），接而以_g己於 含有三乙基胺(301 mg, 2.97 mmol，1.1當量）的異丙醇(4 mL) 内的1-甲基-3-(6-甲基吡啶-2-基）-1Η-1，2,4-三唑-5-曱醛氯 化氫水合物(762 mg, 2.97 mmol, 1.1當量，得自下面的步驟 5 4)的溶液予以處理。反應混合物被攪拌、在47-50°C下被加 熱歷時18小時。反應混合物以1.1當量的1 Μ水性HC1予以處 理，並在真空被濃縮，俾以提供一油性樹酯。這個樹脂以 水予以稀釋，並以含有10%曱醇的二氣甲烷(3 X 30 mL)予以 萃取。萃取物於Na2S〇4上予以乾燥，過濾，並濃縮。殘餘 10 物以熱的乙酸乙酯/二氯甲烷予以研製，以冷的醚予以清洗 並予以乾燥，而提供584 mg (38%)的標題產物。h-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 1.36-1.71 (m, 14 Η), 2.05 (m, 2 Η), 2.48 (m, 1 Η), 2.46 (s, 3 Η), 2.63 (m, 3 Η), 2.78 (d, J=i7.9 Hz, 1 H), 3.67 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 3.74 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 15 3.91 (s# 3 H), 6.99 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.10-7.20 (m, 3 H), 7.57 (m, 2 H), 11.22 (s, 1 H)。就C32H36FN5〇3被計算的 LC-MS(APCI): 557.28，發現值(M+H+): 558.40 m/z。 步驟1: N’，6-二甲基吡啶-2-甲腙醯胺
ch3 HgC
20 6-甲基0比啶-2-羰腈（45·3 g，0.384 mol)以及甲肼(94 5.30 mol)被混合以乙醇(200 mL)。混合物在室溫被授摔過 夜，而接而一額外部分的曱肼（18 mL，1.00 mol)被加人，且 混合物被授拌歷時一另外的16小時。混合物接而被蒸#，
409 1376379 俾以提供58.0 g的被使用於下一個合成步驟而無額外純化 的粗N -，6-二曱基吡啶-2-甲腙醯胺(〜92%產率）。 步驟2:甲基2,2-二乙氧基乙亞胺酸醋 ην^〇_^〇Η3 5 一配於甲醇（210 mL)内的二乙氧基乙腈（75 g, 0·579 mol)的溶液在室溫下被加入至—配於甲醇(45〇爪匕）的曱氧 鈉（28.3 g, 0.522 mol)溶液中。混合物被攪拌過夜，而接而 曱醇被小心地瘵發(揮發產物）。殘餘物以二氣甲烷(2〇〇 mL) 以及水（300 mL)予以稀釋。有機層被分離，而水性層以二 10氯甲烷(2 X 150 mL)予以萃取。被合併的有機層於Na2S〇4 上予以乾燥並被蒸發，俾以提供83g的粗甲基22_二乙氧基 乙亞胺酸醋(~90%產率）。 步驟3: 2_[5·(二乙氧基曱基)-1-甲基-1H-1，2,4-三唑-3-基]-6-甲基吡啶 PH, N\ 3〇^CH3 15 h3c^n^〇^CH3 曱基2,2-二乙氧基乙亞胺酸酯（42 g, 0.26 mol)被溶解在 甲醇（200 mL)内，以及一配於甲醇（2〇〇 mL)内的化合物 N’-，6-二甲基吡啶-2·甲腙醯胺(43 g，〇.25则1)，同時以一水 浴來冷卻’繼而加入醋酸(22 mL，0.37 mol)。混合物在室溫 20 被攪拌歷時3小時，而接而K2C03 (1〇 g，〇,〇7i mol)被加入。 混合物被攪拌歷時10分鐘，而接而甲醇被蒸發。殘餘物與 一配於水(200 mL)的K2CO3(20 g)的溶液被攪拌，並以醚(2 x 410 1376379 150 mL)予以萃取。有機層以水且接而飽和的1^3(：1溶液予以 萃取，於NhSCU上予以乾燥並被蒸發。殘餘物(62 g)藉由層 析法在一矽膠管柱予以純化俾以提供39 5 g (57%)的標題 產物。 5步驟4: 1•甲基·3·(6-甲基吡啶-2-基)-1Η-1，2,4-三唑-5-甲醛 氣化氫水合物
»2〇 HC1 一含有2-[5-(二乙氧基甲基）-ΐ·甲基_1H-i，2,4-三唑-3-基]-6-曱基吡咬(38 g，0.1377 mol)、水(92 mL)以及濃 HC1 10 (23 mL，0.276 mol)的混合物在70-80°C下被加熱歷時2小 時。所形成的溶液使用一水抽氣真空（water aspirator vacuum)而與水被共-蒸發處理4次，接而在6(TC下以及真空 下被乾燥’俾以提供33.5 g (94.5%)的有如一被共價地結合 的水合物之標題產物。滿意的C，H,N-分析被獲得〇 hNMR 15 (400MHz, D20+TFA): δ 2.90 (s, 3 Η), 4.13 (s, 3 Η), 6.38 (s, 1 Η), 7.94 (d, J=8 Hz, 1 H), 8.37 (d, J=8 Hz, 1 H), 8.56 (T, J=8 Hz, 1 H)。就 C丨0H10N4O 被計算的 LC-MS(API-ES): 202.09,發現值(M+H+): 203.1; (M+18+H+) 221.1 m/z。 實施例B(44): 2-[4·(2-{2-環戊基-5-[(3-乙基-1-甲基 20 -111-1，2,4-三唑-5-基）甲基]-4-羥基-6-側氧-3,6-二氫-211-哌 喃-2-基}乙基)-2-氟苯基]-2-甲基丙腈
⑧ 411 1376379 標題化合物是類似於實施例B(43)而被製備，其中3-乙 基-1-曱基-1H-1，2,4-三唑-5-甲醛氣化氫水合物（下面步驟4) 被用來取代卜曱基-3-(6-甲基吡啶-2-基）-1Η-1，2,4-三唑-5-甲醛。產物藉由與醚的研製而被分離。產率552 mg，4l%。 5 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.03 (d, J=7.6 Hz, 3 H), 1.34-1.76 (m, 14 H), 2.06 (m, 2 H), 2.38 (m, 3 H), 2.60 (m, 3 H), 2.76 (d, J=17.6 Hz, 1 H), 3.53 (d, J=15.9 Hz, 1 H), 3.61 (d, J=15.9 Hz, 1 H), 3.73 (s, 3 H), 7.07 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.13 (d, J=13.1 Hz，1 H)，7.35 (t，J=8.6 Hz, 1 H)。就 10 C28H35FN403被計算的 LC-MS (APCI): 492.27，發現值 (M+H+): 495.40 m/z。 步驟1:丙亞胺酸曱酯氣化氫
HCI 丙腈（propiononitrile)(776 mL，2·5 mol)在〇。(：下被加入 15 至配於二哼烷的4 M HC1 (690 mL)内。絕對甲醇（112 mL) 在〇°C下被逐滴地加入，而混合物在這個溫度下被留下靜置 歷時1小時，並接而在一冰箱内過夜。所形成的結晶淤漿以 醚(700 mL)予以處理。結晶沉澱藉由過濾予以分離，以醚 予以清洗俾以移除殘餘的HC1，並予以乾燥俾以提供標題產 20 物。產率：226 g (73%)。 步驟2: Ν’-甲基丙烷腙醯胺氣化氫 NH2H HC1 H3C^凡 CH3 在室溫將一曱胼(47 mL，0.883 mol)的溶液逐滴地加入 412 1376379 至一丙亞胺酸甲酯氣化氫（100 g，0.803 mol)的懸浮液中。溶 液被容許在室溫靜置歷時2天，接而予以蒸發。所形成的油 以THF (3 X 150 mL)予以清洗，並被乾燥俾以提供84.1 g (61%)的粗標題產物。 5步驟3: 5-(二乙氧基甲基乙基-1-甲基-1H-1，2,4-三唑
一配於甲醇（100 mL)内的甲氧鈉（3.30 g，0.0611 mol)溶 液在室溫下被加入至一配於甲醇（600 mL)内的二乙氧基乙 腈（78.9 g，0.611 mol)溶液中。所形成的混合物在室溫被授 10 拌過夜，而一配於曱醇(200 mL)内的得自上面步驟2中的粗 Ν’-甲基丙烷腙醯胺氣化氫(84.1 g，~0.60 mol)溶液(200 mL) 被加入。無水醋酸鈉（5〇 〇 g, 〇 61 mol)被加入，而所形成的 混合物在一Ar的氛圍下被迴流歷時2〇小時。接而甲醇被蒸 發，而深色油性殘餘物以醚（3 X 250 mL)予以萃取。醚溶液 15被通經一石夕膠層，而濾液被蒸發。殘餘物在真空下被蒸餾 俾以提供35_0 g(27%)的標題產物(bp 68°C在〇」mm Hg)。注 意：這裡有一個較高-沸騰的第二分離部分（15 g, bp 120°C 在〇·1 mm Hg) ’它是—個含有兩個縮醛基團的三唑雜質。 步驟4: 3乙基-1·甲基·1Η-1，2,4-三唑-5-甲醛氣化氫水合物
一含有配於3·6 M HC1 (150 mL)内之得自步驟3的5-(二 乙氧基甲基)-3-乙基甲基·1H_】,2,4-三唑（35.6 g, 0.167 413 mol)的溶液被加熱(60°C)歷時10小時，接而被蒸發至乾燥。 殘餘的油以THF (3 X 100 mL)予以清洗，接而以無水的丙酮 (200 mL)予以處理以造成結晶。產物被過濾和乾燥，而提 供18.8 g (59 %)的標題產物。滿意的c,H，N-分析被獲得。化 合物藉由1H NMR被觀察分別地是一為60:40的非·共價水合 物（自由醛與共價水合物的混合物。】H NMR (400MHz， DMSO-d6): δ 1.22 (m，交疊，3 H)，2.67 (q, J=7.8 Hz, 0.6 x 2H), 2.79 (q, J=7.8 Hz, 0.4 x 2 H), 3.96 (s, 0.4 x 3 H), 4.04 (s, 0.6 x 3 H), 6.21 (s, 0.4 x 1 H), 8.35 (br s, 3 H), 9.87 (s, 0.6 x 1 H) » 就C6H9N30被計算的LC-MS (APCI): 139.07，發 現值(M+H+): 140.1; (M+18+H+) 158.1 m/z。 實施例B(45): 2-{4-[2-(2-環戊基-5·{[1，3-二甲基-5-(4-甲基 哌畊-1-基)-1Η-吡唑-4·基]甲基}-4-羥基·6-側氧-3,6-二氫 -2H-哌喃-2-基）乙基]-2·氟苯基}-2-甲基丙腈
標題化合物是類似於實施例B(43)而被製備，其中1,3-二甲基-5-(4-甲基哌啡-1-基)_ih-吡唑-4-甲醛(下面步驟3)被 用來取代1-曱基-3-(6-甲基吡啶-2-基）-1Η-1,2,4-三唑-5-甲 醛。產物藉由與醚研製而被分離。產率1.0 g (64%)。】H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ 1.31-1.70 (m, 14 Η), 1.90 (m, 2 Η), 1.95 (s, 3 Η), 2.25 (s, 3 Η), 2.32 (m, 1 Η), 2.43 (m, 4 Η), 2.57 (m, 3 Η), 2.67 (d, J=17.4 Hz, 1 H), 3.06 (m, 4 H), 3.25 1376379 (d, J=14.8 Hz, 1 H), 3.32 (d, J=14.6 Hz, 1 H), 3.48 (s, 3 H), 6.99 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.08 (d, J=13.1 Hz, 1 H), 7.35 (t, J=8.3 Hz, 1 H)。就C33H44FN5〇3被計算的 LC-MS (APCI): 577.34，發現值(M+H+): 578_40 m/z。 步驟1: 1，3-二甲基-1H-吡唑-5-醇
將一配於曱醇(20 mL)内的曱胼（17.5 g. 0.38 mol)溶液 逐滴地加入至一配於曱醇（280 mL)内的乙醯乙酸乙醋（50 g， 0.3846 mol)溶液中超過20分鐘，造成一溫度至45°C的增 加。反應混合物在室溫下被攪拌過夜。曱酵在真空下於一 旋轉蒸發器上被移除，俾以提供50 g的被使用在下一個步 驟而未純化的粗標題°比°坐_。 步驟2: 5-氣·1，3·二甲基-1H-吡唑-4·甲醛
在0°C 下小心地將P〇Cl3 (134.16 g, 81.5 mL, 0.874 mol) 加入至DMF (33.29 mL，0.456 mol)内。反應混合物以12_二 氣乙烷（100 mL)予以稀釋，接而在〇。〇下以及在持續授掉下 以一配於二氣乙烷（100 mL)内的粗ι，3-二甲基-1Η·〇Λ〇坐_5_ 醇(50 g，得自步驟1)的溶液予以處理。混合物予以迴流歷時 3小時，接而予以留在室溫下攪拌過夜。為了分解曱醯化試 劑’在0°C下逐滴地加入一配於水(2〇〇 mL)内的氫氧化納 (91.2 g，2.28 mol)’谷液至反應合物中。反應混合物以水予 415 1376379 以稀釋’並以二氯甲烷(3 x 250 mL)予以萃取。有機萃取物 以水予以清洗至中性pH值，以水予以清洗，接而以硫酸鈉 予以乾燥。溶劑在真空下被移除，俾以提供有如—黃色結 晶物質的標題產物(31.1 g,全部51%從甲胼）。 5 步驟3: 1，3·二甲基-5_(4-甲基哌畊-1-基)-1Η-吡唑-4.甲醛
將1-甲基。底。并(40 g, 0.4 mol, 2.5當量）加入至一配於 HMPA (25 mL)和水（25 mL)内的5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑 -4-甲醛(25.4 g，0.16 mol)的溶液中，而混合物在120-125°C 10 下被加熱歷時25小時。當反應完全，反應混合物被倒入至 水(500 mL)中，而碳酸鉀被加入俾以使介質形成強鹼性。 混合物以二氣曱烧予以萃取(5 X 100 mL)。被合併的有機萃 取物以水予以清洗兩次，並以硫酸鈉予以乾燥，且溶劑被
蒸發。殘餘物在矽膠上被層析地純化，使用從二氣曱烷至 曱醇的梯度來洗提，而提供10.2 g (29%)的標題產物。滿意 的C，H，N-分析被獲得。NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 2.23 (s, 3 Η), 2.26 (s, 3 Η), 2.44 (m, 4 Η), 3.16 (m, 4 Η), 3.59 (s, 3 Η), 9_88 (s，1 Η) » 就〜知邮被計算的LC-MS (API-ES): 222.15，發現值(M+H+): 223.1 m/z。 20 實施例B(46): 2-[4·(2-{2-環戊基-4·羥基-5-[(l-甲基-3-吡讲 -2·基-1Η-1，2,4-三唑-5-基）甲基]-6-側氧-3,6-二氫-2H-哌喃 -2-基}乙基)-2-氟苯基]-2-曱基丙腈 416 1376379
標題化合物是類似於實施例B(15)而被製備，其中 2-{4-[2-(2-環戊基-4,6-二側氧-四氫-哌喃-2-基）乙基]-2-氟-苯基卜2-曱基-丙腈(從A(84)的步驟3)被用來取代6-[2-(5-氣 5 -2,4-一曱氧基-苯基）乙基]-6-¾戍基-二氯底喊-2,4-二嗣。 產物被層析在矽膠並以醚予以研製。產率=210 g (13%)。 ]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.35-1.71 (m, 14 Η), 2.02 (m, 2 Η), 2.39 (s, 1 Η), 2.59 (m, 3 Η), 2.75 (d, J=17.4 Hz, 1 H), 3.69 (d, J=17.1 Hz, 1 H), 3.76 (d, J=17.1 Hz, 1 H), 3.94 10 (s, 3 H), 6.99 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.08 (d, J=13.1 Hz, 1 H), 7.20 (t, J=8.3 Hz, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 8.97 (s, 1 H)。就C30H33FN6O3被計算的LC-MS (APCI): 544.63，發現 值(M+H+): 545.30 m/z。 實施例B(47): 2-[4_(2-{2·環戊基-5-[(l-乙基_3,5-二甲基 15 _1H-吡唑-4·基）甲基]·4-經基-6·側氧-3,6-二氫-2H-哌喃-2- 基}乙基)-2-說苯基]-2-甲基丙骑
標題化合物是類似於實施例Β(43)而被製備，其中丨_甲 基-3,5-二甲基-1士0比。坐-4-甲磁赴田忠&,1、1«1«^_
⑧ 417 產物藉由在矽膠上的層析法被純化，並以趟予以研製。產 率：795 g (58%)。W-NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ 1.14 (t， J=7.1 Hz, 3 Η), 1.28-1.62 (m，8 Η)，1.70 (s，6 Η), 1.82 (m, 2 H), 2.04 (s, 3 H), 2.11 (s, 3 H), 2.26 (m, 1 H), 2.48-2.55 (m, 3 H), 2.69 (d, J=17.6 Hz, 1 H), 3.11 (d, J=14.6 Hz, 1 H), 3.22 (d, J=14.6 Hz, 1 H), 3.84 (q, J=7.3 Hz, 2 H), 6.93 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 7.04 (d, J=11.6 Hz, 1 H), 7.34 (t, J=8.6 Hz, 1 H), 10.65 (s，1 H)。就 C3〇H38FN3〇3被計算的 LC-MS (APCI): 507.29，發現值(M+H+): 508.40 m/z。 實施例B(48): 2-[4-(2-{2-環戊基-5-[(3-乙基-1·甲基-5_嗎福 琳-4-基-111-咕吃-4-基）甲基]-4-經基-6-側氧-3,6·二氫-2Η· 哌喃-2-基}乙基)-2-氟苯基]-2-甲基丙腈
標題化合物是類似於實施例B(43)而被製備，其中3-乙 基-1-甲基-5-嗎福琳-4-基-111-°比°坐-4-甲搭（步驟3，下面）被 用來取代11基-3-(6-甲基吡啶-2-基）-111-1,2,4-三唑-5-甲 醛，且三乙基胺被省略。產物藉由在矽膠上的層析法而被 純化，從乙酸乙酯/醚被結晶出。產率：486 g (31%)。W-NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ 1.01 (t，J=7.6 Hz, 3 Η), 1.32-1.64 (m, 8 H), 1.70 (s, 6 H), 1.89 (m, 2 H), 2.36 (m, 2 H), 2.58 (m, 2 H), 2.67 (d, J=17.6 Hz, 1 H), 3.05 (s, 4 H), 3.26-3.41 (m, 4 H), 3.54 (s, 3 H), 3.63 (m, 4 H), 6.99 (d, J=9.3 Hz, 1 H), 7.09 1376379 (d, J=14.3 Hz, 1 H), 7.35 (t, J=8.3 Hz, 1 H), 10.70 (s, 1 H) 〇 就C33H43FN404被計算的 LC-MS (APCI): 578.33，發現值 (M+H+): 579.40 m/z。 步驟1: 3·乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-醇
配於曱醇（100 mL)内的甲肼（31.6 g, 0.687 mol)被逐滴 地加入至一配於曱酵（280 mL)内的3-側氧戊酸乙酯（1〇〇 g， 0.694 mol)超過一段45分鐘的期間，在那段時間中，溫度增 加至45°C。反應混合物接而被容許在室溫下攪拌過夜並接 1〇 而被蒸發，而提供84.5 g (97%)的粗標題產物。 步驟2: 5 -氣-3 -乙基-1-甲基-1H-0比唾-4-甲兹
POCI3 (236.88 g，1.543 mol，144 mL)在〇。匚下被逐滴地 加入至DMF (59 g，0.808 mol)内。反應混合物接而以二氣甲 15烧(2〇〇 mL)予以稀釋’且：3-乙基-1-曱基比。坐-5-醇（84.5 g，得自步驟1)被加入，同時在〇°C下進行攪拌。混合物被迴 流歷時3小時，並接而在室溫下被攪拌過夜。在這之後，冰 -冷水（500 mL)在0°C下被快速地加入至這個反應混合物 中，俾以分解甲醯化試劑。有機層被分離，而水性相以氣 20仿予以萃取數次。有機層接而以K：2C〇3溶液予以清洗俾以獲 得一弱驗性介質’且以氣仿予以萃取。被合併的萃取物被 濃縮，而殘餘物藉由在一矽膠上的層析法（二氣甲烷）予以純 ⑧ 419 化’俾以提供71.3 g (62%)的標題化合物。 步驟3: 3-乙基小甲基-5.嗎福啉-4-基-1H·吡唑·4·甲醛 0
嗎福啉(35.15 g, 0.4 mol)和水(30 mL)在室溫下以及在 攪拌下被加入至一含有配於HMPA (30 mL)内之得自步驟2 的5-氣-3-乙基-1-甲基_1H-吡唑-4-曱醛(35 g，0.202 mol)的 混合物中。反應混合物在9〇。〇下被加熱歷時8小時，接而以 水稀釋，並以乙酸乙酯（3 χ 1〇〇 mL)予以萃取。有機萃取物 以水予以清洗’俾以獲得一弱鹼性介質，於Na2S〇4上予以 乾燥並蒸發。殘餘物藉由在一矽膠上的層析法（己烷/乙酸乙 醋）予以純化’俾以提供37.2g (82·6 %)的標題產物。滿意 的 C，H，N-分析被獲得。ιΗ NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 1.14 (t, J=7.6 Hz, 3 H), 2.71 (q, J=7.6 Hz, 2 H), 3.16 (m, 4 H), 3.65 (s，3 H)，3.72 (m，4 H), 9·91 (s，！ h)。就C„Hl7N3〇2被計 算的LC-MS (API-ES): 223.13，發現值(M+H+): 224.1 m/z。 實施例B(49): 2-[4-(2·{2-環戊基·5·[(1，3-二甲基-5-嗎福啉 -4-基-1Η-咐吐-4-基）甲基]·4·羥基-6·側氧-3,6-二氫·2Η-哌 喃-2-基}乙基)-2-氟笨基]_2·甲基丙腈
標題化合物是類似於實施例B(43)而被製備，其中1,3- 1376379 二甲基-5-嗎福啉-4-基-1H-吡唑-4-甲醛被用來取代卜曱基 -3-(6-曱基吡啶-2-基）-1Η-1，2,4-三唑-5-曱醛。產率：448 (29%)° 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.32-1.64 (m9 8 Η), 1.70 (s, 6 Η), 1.90 (m, 2 Η), 1.95 (s, 3 Η), 2.32 (m, 1 Η), 5 2.58 (m, 3 Η), 2.68 (d, J=17.6 Hz, 1 H), 3.04 (m, 4 H), 3.27 (d, J=14.9 Hz, 1 H), 3.30 (d, J=14.9 Hz, 1 H), 3.52 (s, 3 H), 3.62 (m, 4 H), 6.99 (d, J=9.3 Hz, 1 H), 7.09 (d, J=14.3 Hz, 1 H)，7.35 (t, J=8.3 Hz，1 H)，10.73 (s，1 H)。就C32H41FN404被 計算的LC-MS (APCI): 564.31，發現值(M+H+): 565.40 m/z。 10 實施例B(50): 2-[4-(2-{2-環戊基-5-[(l-乙基-5-甲基 -1H-1，2,4-三唑-3-基）甲基]-4-羥基-6-側氧-3,6-二氫-2H-哌 喃_2-基}乙基)-2-氟苯基]-2-甲基丙腈
標題化合物是類似於實施例B(43)而被製備，其中卜乙 15 基-5-甲基-1H-1，2,4-三唑-3-曱醛（步驟2，下面）被用來取代 ^甲基-3-(6-甲基吡啶-2-基)-1Η-1,2,4-三唑-5-曱醛，且三乙 基胺被省略。產率=195 mg (14%)。〗H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ 1.15 (t, J=8.3 Hz, 1 H), 1.37-1.71 (m, 14 H), 2.11 (m, 2 H), 2.24 (s, 3 H), 2.40 (m, 1 H), 2.64 (m, 3 H), 20 2.74 (d, J=17.4 Hz, 1 H), 3.42 (d, J=15.8 Hz, 1 H), 3.52 (d, J=15.6 Hz, 1 H), 3.99 (q, J=7.3 Hz, 2 H), 7.11 (m, 1 H), 7.35 (t，J=8.3 Hz，1 H)，10.81 (s，1 H)。就C28H35FN403被計算的 421 ⑧ LC-MS (APCI): 494.27 ’ 發現值(M+H+): 495.30 m/z。 步骚1: 3-二乙氧基甲基-1-乙基-5-甲基-1H-[1，2,4]·三嗅
將二乙氧基乙腈（310 g，2.40 mol)加入至一配於MeOH (2.4 L)内的NaOMe (24 mL，25%wt，配於MeOH内，0.105 mol, 4.3 mol%)溶液中，而反應混合物在室溫下被攪拌歷時 24小時。溶劑在真空（300 mbar，44°C)下被移除，而褐色油 性殘餘物被溶解於Et20 (2.4 L)内。有機溶液以水(3 X 500 mL)以及鹽水（1 X 400 mL)予以清洗，並於Na2S04上予以乾 燥。溶劑在真空下以及在〇°C下被移除，俾以產生有如一透 明液體的甲基2,2-乙亞胺酸二乙氧酯（333.32 g, 86%)。將乙 二酸乙胼（150.14 g, 1 mol)加入至一由NaOMe (25% wt，配 於MeOH内，424 g, 2 mol)和MeOH (2 L)所構成的溶液中， 而混合物被攪拌歷時10分鐘。甲基2,2-乙亞胺酸二乙氧酯 (161.2 g, 1 mol)被加入，而混合物在室溫下以及在一氮氣覆 蓋區（a blanket of nitrogen)下被檀拌歷時3小時。該產物， (12)-2,2-二乙氧基-N-乙基乙膝酿胺 (ethylethanehydrazonamide)在原位被使用。粗（1Ζ)-2,2-二乙 氧基-N-乙基乙腙酿胺以乙酿亞按酸g旨氯化氫（acetimidate hydrochloride)(109.6 g, 1 mol)以及冰醋酸（90 g，1.5 mol)予 以處理，而混合物在室溫下以及在氮氣下被攪拌歷時24小 時。LCMS指出：在24小時之後應已無反應發生。溶劑在真 1376379 空下從反應混合物被移除，而殘餘物被儲存在冷滚庫。在8 天之後’殘餘物從冷凍庫取出’被回溫至室溫，並以來自 一新瓶子的MeOH (1.5 L)、醋酸(85.7 mL)以及乙醯亞胺酸 醋HC1 (98 g，0.89 mol)予以處理，而這個混合物在室溫下 5 被搜拌歷時24小時。LCMS指出：起始物已被用盡，而一些 所欲的產物是存在的。溶劑在真空下被移除，而H2〇 (1 5 L) 被加入至殘餘物内。混合物以DCM (5 X 1L)予以萃取，而 被合併的有機層於Na2S04上予以乾燥。溶劑在真空下被移 除’俾以提供一為163 g的粗紅色油。產物藉由閃蒸層析 10 法，使用2%MeOH/DMC作為洗提劑（RF=0.3)，而提供56.86 g (23%)之有如一紅色油的3-(二乙氧基曱基)_1-乙基_5-曱基 -1H-1，2,4-三唑，它藉由】H-NMR而有96%的純度。 步驟2: 1-乙基-5-曱基-1Η·[1，2,4]·三唑-3-甲醛
15 一含有得自步驟1的3-(二乙氧基甲基）-1-乙基-5-甲基 -1H-[1，2,4]-三唑（56.86 g，0.267 mol)以及H20 (300 mL)的混 合物緩慢地以35%水性HC1 (55.61 g，0.534 mol)予以處理， 而反應在室溫下被攪拌歷時24小時。混合物以DCM (2 X 200 mL)予以清洗。水性層以NaOH予以鹼化至pH 13，並以 20 DCM (3 X 200 mL)予以清洗。被合併的DCM萃取物被拋 棄。水性相以HC1予以中和至PH7，並以DCM(3 x 200 mL) 予以萃取。來自最後萃取的有機相（含有產物）於Na2S04上 予以乾燥’而溶劑在真空下被移除，俾以提供9.8 g (26%) 423 1376379 的卜乙基-5-甲基-1H-[1,2,4]-三唑-3-甲醛，它藉由NMR是有 96%純度。(500 MHz, CDC13): δ 1.49 (t，J=7.5 Hz，3 H)，2.51 (s，3 H)，4.20 (q，J=7.5 Hz，2 H)，9·91 (s，1 H)。 】3C-NMR (125 MHz，CDC13): δ 12.1, 14.9, 44.4, 154.0, 159.2, 5 184.0。就C6H9N30被計算的LC-MS (APCI): 139.07，發現值 (M+H+): 140.1 m/z。關於C6H9N30的分析計算值：C，51.79; H，6.52; N, 30.20。發現值：C，51.5; H，6.38; N，29.98。 實施例B(51): 2-{4·[2-(2-環戊基-5-{[3-二氟甲基-5-(二甲基 胺基-1-甲基)-1Η·吡唑-4-基]甲基}-4-羥基-6-側氧-3,6-二氫 10 -2H-n底喃-2-基）乙基]-2·氟苯基}-2-曱基丙腈
標題化合物是類似於實施例B(43)而被製備，其中3-(二 氟曱基)-5-(二曱基胺基)-卜甲基-1H-吡唑-4-曱醛(步驟3，下 面）被用來取代1-甲基-3-(6-曱基吡啶-2-基）-1Η-1，2,4-三唑 15 -5-曱醛，且三乙基胺被省略。產率= 142 mg (9%) JH-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.31-1.63 (m, 8 Η), 1.70 (s, 6 Η), 1.89 (m, 2 Η), 2.32 (m, 1 Η), 2.57 (m, 3 Η), 2.67 (m, 2 Η), 2.74 (s, 6 Η), 3.40 (d, J=15.1 Hz, 1 H), 3.44 (d, J=15.1 Hz, 1 H), 3.61 (s, 3 H), 6.98 (d, J=9.3 Hz, 1 H), 7.06 (d, J=13.1 Hz, 20 1 H)，7.34 (t，J=8.3 Hz, 1 H)，10.92 (s，1 H)。就C30H37F3N4O3 被計算的LC-MS (APCI): 558.28，發現值（M+H+): 559.30 m/z。 ⑧ 1376379 步驟1: 3-(二氟甲基)-1-甲基-111-啦唑·5-醇
OH 10 將甲肼(20.5 mL，0.38 mol)加入至一配於曱醇(500 mL) 内的4,4-二氟-3-側氧丁酸酯（64 g，〇·38 mol)的溶液中。反應 混合物被留在室溫下攪拌過夜°揮發物在真空下被移除， 曱笨(400 mL)被加入，混合物再次被蒸發，而這個操作程 序被重複。所形成的固體殘餘物在石夕膠上使用乙酸乙酯/二 氣甲烷混合物（1:2, Rf = 0.35)被層析地純化。所形成的油從 醚(200 mL)被結晶而出，並在一膜幫浦（10 mm Hg)的真空 下被乾燥歷時3小時，俾以提供28 g (49.8%)的標題產物。 步驟2: 5-氣-3-(二氟甲基)-1_曱基·1Η·咣唑_4-曱醛 H1Ttn，ch3 〇 Cl
在 0°C 下將 P〇Cl3 (104.1 mL，1.12 mol)加入至 DMF 15 (40.84 g, 0.56 mol)内。在30分鐘後，將得自上面步驟1的 3-(二孰甲基)-1-曱基坐-5-醇(69.1 g，0.46 mol)加入至 所形成的Vilsmier試劑内’而混合物在80°C下被加熱歷時16 小時。接而反應在〇°C下以二氣甲烷(400 mL)予以稀釋，並 以一配於水(2 L)内的碳酸鉀(780 g)溶液予以處理。有機層 被分離’而水性層以二氣曱烷(3 X 100 mL)予以萃取。被合 併的有機萃取物以水(500 mL)予以清洗，被通過一矽膠層 (10 X 10 cm)，並予以蒸發。殘餘物從醚（1〇〇 mL)和己烷（100 mL)被結晶而出，俾以提供69 g (77%)的標題產物。 425 20 1376379 步驟3: 3-(二氟甲基)-5·(二甲基胺基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲 醛
HjVN-CH3 H3CTNCH3 將一 40%二甲胺的水性溶液（66.3 mL)加入至5-氣 5 -3-(二氟曱基）-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛（34 g，0.17 mol)和 HMPA(50 mL)的混合物中。反應混合物在50°C下被攪拌歷 時12小時’以水（1 L)予以稀釋，而產物以二氣曱烷(2 X 100 mL)予以萃取。被合併的有機層以硫酸鈉予以乾燥並被蒸 發。液體殘餘物在矽膠上使用二氣甲烷/乙酸乙酯作為洗提 10劑（！:3, Rf = 0.25)而被層析地純化，俾以提供17 8i g (49.8%) 的標題產物。滿意的C,H，N-分析被獲得。W-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.93 (s, 6 Η), 3.72 (s, 6 Η), 7.07 (t, J=56 Hz, 1 H)，9.94 (s，1 H)。就C8HnF2N3〇被計算的GC-MS (APCI): 203.09，發現值（M+): 203 m/z。 15實施例B(52): 6·[2·(5-氣-2,4-二甲氧基苯基）乙基]-6-環戊基 -3-[(l，3-二曱基_5·嗎福啉·4_基·1Η-吡唑-4-基）甲基]-4-羥基 ·5,6-二氫-2Η-η底味·2-網
標題化合物是類似於實施例Β(15)而被製備，使用1,3-
426 二甲基-5-嗎福啉-4-基-1H-吡唑-4-曱醛來代替2-甲基·5-吡 畊-2-基-2Η-[1,2,4]三唑-3-甲醛一水合二氣化氫，並省略三 乙基胺。在一為〇.78-mmol等級下被獲得的產率是34 mg (7%)。】H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.18-1.83 (m，8 H)’ 5 2.19 (s, 3 Η), 2.28 (m, 1 Η), 2.47 (m, 3 Η), 2.68 (m, 1 Η), 3.07 (m, 2 Η), 3.21 (s, 3 Η), 3.36 (s, 2 Η), 3.69-3.81 (m, 14 H)，6.38 (s，1 H)，6.94 (s，1 H)。就C30H40ClN3O6；^計算的 LC-MS (APCI): 573.26,發現值(M+H+): 574.20, 576.20 m/z。 實施例B(53): 2-[4-(2·{2-環戊基-5-[(5,7·二甲基[1，2,4]三唑 10 并[l，5-a]嘧啶-2-基）甲基]-4-羥基-6-側氧-3,6-二氫-2H-哌味 -2-基}乙基)-2-(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙腈的鏡像異構物1
標題化合物是從消旋的2-[4-(2-{2-環戊基-5-[(5,7-二曱 基[l,2,4]三唑并[l,5-a]嘧啶-2-基）曱基]-4-羥基-6-铡氧-3,6-l5 二氫-2H-哌喃-2-基}乙基)-2-(三氟甲基）苯基]-2-甲基丙腈 [338 mg，實施例B(28)]，使用掌性HPLC (Chiralpak AS-H， 140 bar, 50% MeOH)來予以分離。（151.32 mg，1.84 min 滞 留時間，100% ee)。 實施例B(54): 2-[4-(2-{2-環戊基-5-[(5,7-二甲基[1，2,4]三唑 20 并[l，5-a]喊淀-2-基）甲基]-4-經基-6·側氧-3,6-二氫-2H-0底鳴 -2-基}乙基)-2-(三氟曱基)苯基]-2-甲基丙腈的鏡像異構物2 1376379
鏡像異構物2 標題化合物是從消旋的2-[4-(2-{2-環戊基-5-[(5,7-二曱 基[1，2,4]三唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）曱基]-4-羥基-6-側氧-3,6-二氫-2H-哌喃-2-基}乙基)-2-(三氟曱基）苯基]-2-曱基丙腈 5 [338 mg,實施例B(28)]，使用掌性HPLC (Chiralpak AS-H, 140 bar, 50% MeOH)來予以分離。（239.86 mg, 4.94 min 滯 留時間，100% ee)。 實施例Β(55): 2·[3_氣-5-(2-{2-環戊基-5_[(5,7-二甲基[1,2,4] 三唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）曱基]-4-羥基-6-側氧-3,6-二氫-2H-10 °底喃_2_基}-乙基咬-2-基]-2-曱基丙膀的鏡像異構物1
標題化合物是從消旋的2-[3-氯-5-(2-{2-環戊基 -5-[(5,7-二甲基[1,2,4]三唑并[1，5-&]嘧啶-2-基）甲基]-4-羥基 -6-側氧-3,6-二氫-2H-哌喃-2-基卜乙基)吡啶-2-基]-2-曱基丙 15 腈[75 mg，實施例B(39)]，使用掌性HPLC (Chiralpak AS-H， 140 bar, 55% MeOH)來予以分離。（11.37 mg, 1.93 min 滞留 時間，91% ee)。 .實施例B(56): 2-[3-氣-5-(2-{2-環戊基-5·[(5,7-二甲基[1,2,4] ⑧ 428 1376379 三唑并[1,5-a]喊啶-2·基）甲基]-4-輕基-6.側氧-3,6·二氫·2Η-哌喃-2-基}-乙基)吡啶-2-基]-2-甲基芮猜的鏡像異構物2
鏡像異構物2 標題化合物是從消旋的2-[3_氯_5-(2-(2-環戊基 5 -5-[(5,7-二甲基[1,2,4]三唑并[1，5-3]嘧咬-2_基）甲基]-4-經基 -6-側氧-3,6-二氫-2H-哌喃-2-基卜乙基)吡啶_2_基]_2-甲基丙 腈[75 mg，實施例Β(39)]，使用掌性HPLC (ChiralPakAS-H， 140 bar, 55% MeOH)來予以分離。（9.59 mg，4.32 min 滯留 時間，96%ee)。 1〇實施例B(57): 2-(4-{2-[2-環戊基-4-羥基-5-({5-[(2-甲氧基乙 基）（甲基）胺基]·1，3-二甲基-1H-吡唑_4_基}甲基Η-側氧 •3,6-二氫-2H-哌喃-2-基]乙基}·2-氟苯基)-2-甲基丙腈
CN f CH3 標題化合物是類似於實施例B(43)而被製備，其中5-[(2-15甲氧基乙基)（曱基)胺基]-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛（步驟 1 ’下面）被用來取代卜甲基-3-(6-曱基吡啶-2-基)-1Η-1,2,4-三唑-5-甲醛’且三乙基胺被省略。產率=132 mg (8%)。 】H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.31-1.70 (m，14 H)，1.90 (m, 2 Η), 1.95 (s, 3 Η), 2.32 (m, 1 Η), 2.57 (m, 3 Η), 2.67 (d, 429 J=17.6 Hz, 1 H), 2.72 (s, 3 H), 3.14 (m, 2 H), 3.21 (s, 3 H), 3.25 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 3.31 (m, 3 H), 3.49 (s, 3 H), 6.99 (dd, J=8.2, 1.5 Hz, 1 H), 7.99 (dd, J=13.1, 1.5 Hz, 1 H), 7.35 (t, J=8.4 Hz, 1 H)，10.67 (s, 1 H)。就C32H43FN4〇4被計算的 LC-MS (APCI): 566.7卜發現值（m+H+): 567.40 m/z。 步驟1: 5-[(2-甲氧基乙基)（甲基)胺基]·ι，3·二甲基-1H-吡唑 -4-甲醛
一含有2-(甲氧基乙基）甲基胺（32.93 g, 40 mL，0.37 mol)、5-氣-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-曱醛[實施例B(45)的步驟 2](29·28 g，0.185 mol)、HMPA (25 mL)以及水(25 mL)的混 合物在120-125°C下被加熱歷時17小時。反應混合物被倒入 至水（500 mL)中，而所形成的混合物以碳酸鉀予以鹼化。 混合物以乙酸乙酯（5 X 100 mL)予以萃取。被合併的有機萃 取物以水予以清洗兩次，以硫酸鈉予以乾燥，過濾，且溶 劑在真空被移除。殘餘物在矽膠上使用己烷/乙酸乙酯混合 物作為洗提劑而被層析地純化，俾以提供35.35 g (90%)的 標題產物。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.27 (s，3 H)， 2.87 (s, 3 Η), 3.20 (s, 3 Η), 3.26 (m, 2 Η), 3.39 (m, 2 Η), 3.59 (s，3 H)，9.82 (s，1 H)。就C10H17N3O2被計算的GC-MS (APCI): 211.13，發現值(M+): 212.1 m/z。 實施例B(58): 2·{4_[2-(2-環戊基-5·{[1-(2_氟乙基)-3,5·二甲 基-1H-吡唑.4·基]甲基}-4-羥基-6-側氧-3,6-二氫-2H·哌喃 -2-基）乙基]-2·氟苯基}-2-甲基丙腈
標題化合物是類似於實施例Β(43)而被製備，其中1-(2-5 氟乙基)-3,5-二曱基-1H-吡唑-4-甲醛（步驟2,下面）被用來取 代1-甲基-3-(6-曱基吡啶-2-基)-1Η-1，2,4-三唑-5-曱醛，且三 乙基胺被省略。產物藉由矽膠層析法在一Biotage系統予以 純化。產率=843 mg (59%)。W-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.30-1.62 (m, 8 Η), 1.70 (s, 6 Η), 1.84 (m, 2 Η), 2.05 (s, 3 10 Η), 2.13 (s, 3 Η), 2.27 (m, 1 Η), 2.54 (m, 3 Η), 2.68 (d, J=19.8 Hz, 1 H), 3.14 (d, J=14.3 Hz, 1 H), 3.23 (d, J=14.3 Hz, 1 H), 4.15 (d, J=27.4 Hz, 2 H), 4.61 (d, J=47.3 Hz, 2 H), 6.94 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.05 (d, J=11.5 Hz, 1 H), 7.34 (t, J=8.0 Hz，1 H), 10.67 (s，1 H)。就C30H37F2N3O3被計算的LC-MS 15 (APCI): 525.8，發現值(M+H+): 526.30 m/z。 步驟1: 1-(2-氟乙基)-3,5-二曱基_1H-吡唑 h3c.
將3,5-二曱基-1H-吡唑（120 g，1.25 mol)加入至一配於 DMF (350 mL)内的氫化納（1.37 mol, 60%,配於油内）的懸 20 浮液中。在這之後’反應混合物在室溫下被攪拌歷時1小時 並以配於DMF (200 mL)内的1-溴-2-氟乙烷（175 g, 1.37 mol) 431 1376379 予以處理。反應混合物被留下授拌過夜，以水(2 L)予以稀 釋’而產物以乙酸乙酯（3 X 300 mL)予以萃取。被合併的有 機萃取物以水（1 L)予以清洗，以硫酸鈉予以乾燥，並被蒸 發。液體殘餘物（120 g)在一“Biotage”裝置上以一矽膠使用 5 乙酸乙酯/己烷（1:5)作為洗提劑(Rf=0.3)來予以層析’俾以提 供88 g (49.7%)的標題產物。 步驟2: 1·(2-氤乙基)_3,5_二甲基-1Η·吡唑·4_甲醛
在〇°C 下將P〇Cl3(74.55 mL 0.8 mol)加入至DMF (56 g， 10 0.75 mol)内。在30分鐘後，將H2_氟乙基)_35_二甲基_1H_ 口比嗤（88 g，0.62 mol)加入至所形成的vilsmaier試劑内，而反 應混合物在8 0 °C下被加熱歷時16小時。反應混合物在01下 以二氣甲烷(400 mL)予以稀釋，並以配於水(2 L)内的碳酸 鉀(600 g)予以處理。有機層被分離，被通過矽膠（1〇 X 1〇 15 cm)，並被蒸發。液體殘餘物從一含有己烷（100 mL)和醚(200 mL)的混合物被結晶而出，藉由過濾予以分離，並在使用一 油幫浦的真空下予以乾燥’俾以提供26 3 g (24 9%)的標題 產物。滿意的C，H，N-分析被獲得。〗H NMR (400MHz， DMSO-d6): δ 2.33 (s, 3 Η), 2.48 (s, 3 Η), 4.36 (dt, J=28 Hz, 20 J=5 Hz, 2 H), 4.74 (dt, J=44 Hz, J=5 Hz, 2 H), 9.85 (s, 1 H)。就QHnFlS^O被計算的 GC-MS: 170.09，發現值(M +): 170 m/z o 實施例B(59): 2-{4-[2·(2-環戊基_5_{[3·(二氟甲基)甲基
432 1376379 -1H-1，2,4-二吐-5 -基]甲基}-4-經基-6-側氧-3,6-二氮-2H·。底 喃-2-基）乙基]-2-氟苯基}-2-曱基丙腈
•標題化合物是類似於實施例Β(43)而被製備，其中3-(二 5 氟曱基)-1-曱基-1Η-1,2,4-三唑-5-曱醛（步驟3，下面）被用來 取代1-甲基-3-(6-曱基吡啶-2-基)-1Η-1,2,4-三唑-5-甲醛，且 三乙基胺被省略。產物藉由矽膠層析法在一Biotage系統予 以純化。產率二335 mg (24%)JH-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.30-1.70 (m, 14 Η), 1.91 (m, 2 Η), 2.27 (m, 1 Η), 2.65 (m, 10 4 Η), 3.62 (m, 2 Η), 3.85 (s, 3 Η), 5.70 (t, J=28 Hz, 1 H), 6.99-7.08 (m，2 H)，7.33 (t, J=8.3 Hz, 1 H)。就C27H31F3N403 被計算的 LC-MS (APCI): 516.23，發現值（M+H+): 517.30 m/z。 步驟1: 2,2-二氟-Ν’-曱基乙腙醯胺氣化氫
CH3
MM
15 一乾燥的氨氣氣流被通過一配於醚（1.7 L)内並被冷卻 至-5°C的二氟乙醯氣（157 g, 1.37 mol)的溶液，俾以獲得一 驗性介質。反應混合物接而經由一個4-cm石夕膠層予以過 濾，以醚(~2.5L)來洗提。醚被蒸發，而提供111.4 g (85.5%) 20 的有如一結晶固體的2,2-二氟乙醯胺。在冰冷卻之下，2,2-二氟乙醯胺（111.4 g, 1.172 mol)與五氧化二磷（183 g, 1.289
433 mol)被混合於一個2-L燒瓶内。該燒瓶被裝備以一迴流冷卻 器，並於一油浴上被加熱至195°C，使用一以乾冰/丙酮混 合物予以冷卻的阱(trap)，俾以收集82.8 g (1.075 mol，91.7%) 的2,2-二氟乙腈。所形成的2,2-二氟乙腈被冷卻至-78°(：，並 被加入至一被冷卻至-78°C的配於醚（400 mL)内的曱醇 (44.5 mL，1.1 mol)溶液中。混合物在攪拌下被缓慢地加入至 一以乾冰/丙酮予以冷卻的配於醚内的HC1 (1.183 mol)的溶 液中，而混合物被保持在-78°C下歷時2小時，接而在-20°C 歷時24小時，以及在那之後在0°C下歷時24小時。被沉澱的 晶體藉由過濾予以分離，以醚(2 x 500 mL)予以清洗並予以 真空-乾燥，俾以提供93.5 g (59.8%)的曱基2,2-二氟乙亞胺 酸酯氣化氫。甲肼(34.5 mL，0.649 mol)在一 Ar的氛圍下被 加入至一配於曱醇（300 mL)内的甲基2,2-二氟乙亞胺酸酯 氯化氫(93.5 g, 0.6425 mol)的溶液中，而混合物在室溫下被 攪拌4天。反應混合物接而以乙酸乙酯予以稀釋，造成一氣 化氫鹽之一部分的結晶反應。該等結晶（12 g)藉由過濾予以 分離，而母液予以蒸發俾以提供一額外數量的產物。粗2,2_ —鼠-Ν’ -曱基乙腙酿胺氣4匕氫的合併的產率是為104.9 g產 率（0.6208 mol, 96.6%)。化合物藉由LC/MS而被發現是83% 面積％純質的，且被使用而未進一步純化。 步騾2: 5-(二乙氧基甲基)-3-(二氟甲基)小甲基·1Η-1，2,4-三 1376379
一配於曱醇（210 mL)内的二乙氧基乙腈（75 g，0.579 mol)的溶液在室溫下被加入至一配於甲醇(450 mL)内的甲 氧鈉（28.3 g, 0.522 mol)溶液中。混合物被攪拌過夜，而接 而曱醇被蒸發。殘餘物以二氣曱烷(200 mL)和水(300 mL) 予以稀釋。有機層被分離，而水性層以二氣甲烷(2 X 150 mL) 予以萃取。被合併的有機層於Na2S04上予以乾燥並蒸發， 俾以提供83 g的粗曱基2,2·二乙氧基乙醯亞胺酸酯（〜90%產 率）。一配於曱醇(300 mL)内之上面所製備的甲基2,2-二乙 氧基乙醯亞胺酸酯（0.6208 mol, 125.1 g的80%純度）溶液被 加入至一配於曱醇(700 mL)内的2,2-二氟-N’ -曱基乙腙醯胺 氣化氫(0.6208 mol，在步驟1被獲得）溶液中。無水醋酸鈉 (61.1 g, 0.745 mol)被加入，而混合物在30°C下被攪拌歷時3 天。反應混合物接而被蒸發，而殘餘物在一石夕膠管柱被進 行層析（乙酸乙酯/己烷1:4—1:1)，繼而真空蒸餾，俾以提供 47.6 g (32.6%)的5-(二乙氧基甲基)-3-(二氟甲基)-1-甲基 -1H-1，2,4-三唑。 步驟3: 3-(二氟甲基)-1·甲基·1Η-1，2,4·三唑-5-甲醛
水（190 mL)被加入至5-(二乙氧基甲基）-3-(二氟甲 基)-1-甲基-1H-1，2,4-三唑(47.6 g，0.2024 mol，得自步驟2) 中，而混合物被脫氣。接而濃HC1 (73 mL，0.81 mol, 11.1 M) 被加入，混合物在55-60°C下被攪拌歷時24小時。在這之 後，反應混合物被蒸發，而殘餘物與THF被重複地(8-10次) 435 ⑧ 1376379 蒸發直到水和HC1被完全地移除。最終的殘餘物在真空下被 蒸餾俾以提供，依據LC-MS數據’一個含有7%的二聚合副 產物的粗標題產物(bp 46-50t ’在0.04 mm Hg)。在一矽膠 (乙酸乙酯/己烷1:3)上的進一步純化產生18.37 g (56.3%)的 5 3-(二氟甲基)-卜甲基-1H-1，2,4-三唑-5-甲醛。滿意的C，H，N- 分析被獲得。'H NMR (400MHz，CDC13): δ 4.25 (s，3 H)， 6.74 (d，J=56 Ηζ，1 Η)，10.01 (s，1 Η)。就C5H5F2N30被計算 的 LC-MS(API-ES): 161.04，發現值（M+H+): 162.1; (M+18+H+): 180.1 m/z。 10 實施例B(60): 2-{4-[2-(2-環戊基-5-{[3-(3-三氟苯基)·1-曱基 -111-1，2,4-三唑-5-基]曱基}-4-羥基-6-側氧-3,6-二氫-211-哌 喃-2-基）乙基]·2-氟苯基}-2-甲基丙腈
標題化合物是類似於實施例Β(43)而被製備，其中3-(3-15 三氟苯基)-1-曱基-1H-1，2,4-三唑-5·曱醛（步驟2，下面）被用 來取代1-曱基-3-(6-甲基吡啶-2-基）-1Η-1,2,4-三唑-5-甲 醛。產物在一Biotage系統上藉由矽膠層析法而被純化。產 率：260 mg (17%)。】H-NMR (400 MHz，DMS0-d6): δ 1.38-1.70 (m，14 Η), 2.04 (m, 2 Η), 2.42 (m，1 Η)，2·63 (m， 20 3 Η), 2.75 (d, J=19.8 Hz, 1 H), 3.65 (d, J=15.8 Hz, 1 H), 3.74 (d, J=9.8 Hz, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 6.99 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.09-7.20 (m, 3 H), 7.35 (m, 1 H), 7.48 (d, J=9.8 Hz, 1 H), 436 7.64 (d, J=8.1 Hz，1 Η), 11.18 (s，1 Η)。就C32H34F2N403被計 算的LC-MS (APCI): 560.26，發現值(M+H+): 561.30 m/z。 步驟1: 5-(二乙氧基甲基)-3-(3-氟苯基)·1·甲基-1H-1，2,4-三
MeONa (2.35 g，41 mmol)被加入至一配於曱醇（300 mL)的3-氟苯曱腈（50.0 g，413 mmol)的攪拌溶液中。混合物 在室溫下被攪拌歷時3天，並在真空予以濃縮。殘餘物被溶 解在謎（300 mL)内，以水(2 X 150 mL)、鹽水（150 mL)予以 10 清洗，以Na2S04予以乾燥，並在真空予以濃縮俾以提供62.8 g (99%)的曱基3-氟笨羧亞胺酸酯（62.8 g，410 mmol)。甲肼 (21.8 mL，410n mmol)被力口入至一配於THF (350 mL)内的甲 基3-氟苯羧亞胺酸酯（62.8 g, 410 mmol)的攪拌溶液中。混合 物接而在室溫下被攪拌歷時3天。接而2,2-二乙氧基乙亞胺 15 酸醋（66.1 g，410 mmol)和醋酸(37.5 mL，656 mmol)被加 入。混合物被攪拌歷時24小時。反應以CH2C12 (500 mL)予 以稀釋，而所形成的沉殿被過濾掉。濾液以10%檸檬酸(2 X 200 mL)、水(300L)、鹽水(200 mL)予以清洗，以Na2S04予 以乾燥，並在真空下予以濃縮。殘餘物在矽膠上被進行閃 20 蒸層析，使用l%MeOH/CHCl3作為洗提劑，俾以提供24.0g (21%)的標題產物。 步驟2: 3-(3-三氟苯基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑甲醛 1376379
一配於4 M HCl (86 mL)内的5·(二乙氧基甲基)·3·(3-氟 苯基)-1-曱基-1Η-1，2,4-三唾(24.0 g，86 mmol)的溶液在6〇°c 下被攪拌歷時2小時。混合物在真空下被濃縮，而殘餘物從 MeOH/EtsO混合物（1:1)被再結晶出。所形成的溶劑化物被 溶解在水/THF(1:2)内，並在真空予下以濃縮俾以提供u 33 g (47%)的標題產物》滿意的C，H，N-分析被獲得。NMR (400 MHz, D20+TFA): δ 4.16 (s, 3 Η), 6.47 (s, 1 Η), 7.42 (m, 1 H)，7.62 (m，1 H)，7.70 (m，1 H)，7.77 (m，1 H) 〇 就 C10H8FN3O被計算的 LC-MS (API-ES): 205.07，發現值 (M+H+): 206.0; (M+18+H+): 224.0 m/z。 實施例B(61): 2·{4·Ρ-(2-環戊基-4-羥基甲基-5-(1-甲 基-1H-吡唑·5·基)-1Η-1，2,4-三唑·3-基]甲基}-6-側氧_3,6-二 氫-2H-哌喃-2-基）乙基]-2-氟苯基}-2-曱基丙腈
標題化合物是類似於實施例B(43)而被製備’其中1-甲 基-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1Η-1，2,4-三唑-3-甲醛（步驟3 ’ 下面）被用來取代1-曱基-3-(6-甲基吡啶-2-基）-1Η-1，2,4-三 唑-5-甲醛，且三乙基胺被省略。產物在一Biotage系統上藉 由矽膠層析法而被純化。產率：67 mg (4%) ° ]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ 1.36-1.70 (m, 14 Η), 2.07 (m, 2 Η), 2.34 438 (m, 2 Η), 2.63 (m, 3 Η), 3.46-3.57 (m, 2 Η), 3.74 (s, 3 Η), 3.84 (s, 3 Η), 6.76 (s, 1 Η), 7.01-7.22 (m, 3 Η), 7.59 (s, 1 H)。就C30H35FN6O3被計算的LC-MS (APCI): 546.28，發現 值（M+H+): 547.30 m/z » 步驟1: 1-甲基-1H-吡唑-5·碳醯氣 在-40 °C下以及在一氬氣的氛圍下將一配於己烷(600 mL，0.96 mol)内的1.6 M n-BuLi溶液逐滴加入至一配於絕 對醚(960 mL)内的1-甲基_ih_吡唑(77〇 g, 0.916 mol)的攪 拌溶液中超過一為2小時的期間。反應混合物在這個溫度下 被攪拌歷時一另外的1個小時，接而予以虹吸至一固體二氧 化碳與謎的混合物中。在加熱至室溫之後，所形成的質塊 以水（1.5 L)予以處理，水性層被分離，以醚(5〇〇 mL)予以清 洗，在一旋轉蒸發器上於減壓之下被濃縮至一半體積，予 以冷卻至2-3。(：，並以濃HC1予以酸化至pH =3同時予以攪 拌。所形成的沉殿物藉由過濾而被分離，以冰_冷水(25 mL) 予以清洗，首先在空氣之下，並接而在一真空乾燥箱内於 P2〇5上予以乾燥’俾以提供86 5 g(76%)的有如一白色粉末 的卜甲基-11^-«>比。坐-5-缓酸。將1_曱基_1只-11比。坐_5_缓酸(86.5 g，0·67 mol)分成數份地加入至氣化亞磺醯基(65〇 mL)超過 一為35分鐘的期間，藉此，各個部分在下一次的加入之前 被耗盡。在這之後，反應混合物被迴流歷時4.5小時。過多 的氣化亞磺醯基在真空下以及在一低於3yc的浴溫下被移 1376379 除殘餘物經由一 15-cm Vigreux管柱而被進行真空部分蒸 餾。一在15-16 mm Hg之下會在71_72。(：下沸騰的分離部分 被收集’俾以獲得有如一無色液體的標題產物（49.0 g， 51%)。 ’ 5步驟2: 3-(二甲氧基甲基）-1-甲基-5-(1-甲基-111-吡唑-5-基)·1Η-1，2,4-三唑
將一配於絕對曱醇（20 mL)内的曱醇鈉（2.5 g，0.047 mol)的溶液加入至一配於絕對曱醇（15〇 mL)内的二乙氧基 10乙腈（6〇 g，0.465 mol)的攪拌溶液中，而反應混合物在室溫 下被攪拌直到腈完全地消失(70-75小時卜反應藉由1H-NMR 予以監測。反應混合物以C〇2予以處理，同時攪拌直到造成 碳酸鈉的沉澱物停止產生。後者被濾出並以甲醇(5〇爪^予 以清洗。濾液在一旋轉蒸發器上以及在一度低於3〇〇c的浴 15溫下被蒸發。所形成的液體被溶解在謎(250 mL)内，予以 過濾俾以移除殘留的無機鹽，並再次蒸發俾以提供粗甲基 2.2- —乙乳基乙亞胺酸S旨（71 ·〇 g，95%)。它在真空下經由一 15-cm Virgreux管柱予以蒸餾，而提供56 2 g (75%)的甲基 2.2- —乙氧基乙亞 fe 酸S旨（bp. 77-78 C 在20-22 mm Hg)，它 2〇藉由1H_NMR而有一超過95%的純度。在一氬的氛圍下以及 在0-5。(：下一配於絕對THF(150 mL)内的1-曱基-1H-吡唑·5_ 碳醯氣(46.5 g，0.321 mol，得自步驟1}溶液逐滴地加入至一 440 含有配於絕對THF(3000 mL)内的甲基2,2-二乙氧基乙亞胺 酸S旨（52.1 g，0.321 mol)和三乙基胺(49 mL，0.353 mol)的溶 液中超過一為2小時的期間。反應混合物在室溫下被攪拌過 夜。所形成的殘餘物被滤出，而濾液在一旋轉蒸错器上予 以蒸發，俾以提供被使用在下一個步驟而無額外純化的有 如一黃色黏塊的甲基（1Ζ)-2,2-二乙氧基-N-[(卜甲基-1H-吡 唑-5·基）截基]乙亞胺酸酯（90 g)❹在前個步驟所獲得的9〇 g 的粗產物N-酿基化亞胺酸酯被溶解在絕對二氣甲烧(45〇 mL)内，並在攪拌下以甲肼（m mL 〇321 m〇1)予以處理超 過一為10分鐘的期間。反應混合物在室溫下被授拌歷時3小 時，以水(3 X 300 mL)予以清洗，並以無水硫酸鈉予以乾 燥。溶劑在真空下在一旋轉蒸發器予以移除，而殘餘物(565 g)在矽膠上使用己烷/乙酸乙酯（1:2)作為洗提劑而被層析地 純化。溶劑被蒸發’俾以提供40.1 g (47%，以1-甲基-1H-吡唑-5-碳醯氣為基礎）的純質標題產物。 步驟3: 1-甲基·5·(1·甲基.in·吡唑-5-基)-1Η-1，2,4-三唑-3-甲醛
將3-(二甲氧基甲基）-1-曱基-5-(1-甲基-1H-吡唑-5- 基）-1Η-1，2,4-三唑（40.1 g，0.151 mol)加入至一個4 N HC1 (185 mL’ 0.74 mol)溶液内，而反應混合物被留下攪拌過 夜。在劇烈的攪拌下將碳酸鉀（166 g)加入至所形成的混合 物中’而所形成的混合物以乙酸乙酯（5 X 30〇 mL)予以萃 1376379 取。有機層以無水硫酸鈉予以乾燥，而溶劑在一旋轉蒸發 器上以及在真空下被移除。將絕對醚(4 X 1〇〇 mL)加入至殘 餘物内，俾以提供27.3 g (94.5%)的有如一淡棕色粉末的標 題產物。滿意的C,H，N-分析被獲得。巾NMR (400MHz， 5 DMSO-d6): δ 4.04 (s, 3 Η), 4.08 (s, 3 Η), 6.98 (d, J=2 Hz, 1 H)，7.67 (d，J=2 Hz，1 H)，9.95 (s，1 H)。就C8H9N50被計算 的LC/MS(API-ES): 191.08，發現值(M+H+): 192.0 m/z。 實施例B(62): 2-[4-(2-{2-環戊基·5-[(5-環丙基-1-甲基 -1Η-1，2,4-三唑·3-基）甲基]-4-羥基-6·側氧-3,6-二氫-2Η-哌 10 喃-2-基}乙基)-2-氟苯基]-2·甲基丙腈
標題化合物是類似於實施例B(43)而被製備，其中5-環 丙基-1-曱基-1H-[1，2,4]-三唑-3-甲醛（步驟2,下面）被用來取 代1-曱基-3-(6-曱基吡啶-2-基)-1Η-1，2,4-三唑-5-甲醛’且三 ® 15 乙基胺被省略。產物在一Biotage系統上藉由石夕膠層析法予 以純化。產率：326 mg (23 %)。’H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.70 (m, 2 Η), 0.90 (m, 2 Η), 1.36-1.70 (m, 14 Η), 1.97-2.12 (m, 3 Η), 2.39 (m, 1 Η), 2.52 (d, J=15.8 Hz, 1 H), 2.63 (m, 2 H), 2.72 (d, J=15.8 Hz, 1 H), 3.37 (d, J=15.8 20 Hz, 1 H), 3.47 (d, J=15.8 Hz, 1 H), 3.65 (s, 1 H), 7.10 (m, 2 H)，7.37 (d, J=8.3 Hz，1 H)，10.70 (s, 1 H)。就C29H35FN403 被計算的LC-MS (APCI): 506.27 ’ 發現值(M+H+): 507.30
442 m/z。 步驟1: 5·環丙基·3·二甲氧基甲基-1-甲基·1Η·[1，2,4]-三唾
環丙烷腈（100 g, 1_49 mol) ' 曱醇(59.7 g，76 mL，ι86 5 mol)以及二乙鍵（184 mL)被裝填至一個2L的三-頸燒瓶内。 混合物被冷卻至-10°C同時攪拌，而 接而被發泡通經該混合物溶液，藉此，内部溫度被維持在 低於-5°C下。一旦完成氣體的加入，混合物在-l〇°c下被授 拌歷時1.5小時。趟(685 mL)被緩慢地加入超過一為1小時的 10 期間，同時繼續維持一低於〇°C的溫度。所形成的固體被過 濾，並以二乙醚(3 x 300 mL)予以清洗。該固體進一步在真 空下被乾燥’而提供181.5 g (89.8%產率）的曱基環丙烷艘亞 胺酸酯氣化氮。mp: 112-114°C。 在一個2L的三-頸燒瓶内，一配於曱醇(3〇〇 mL,無水) 15 内的二乙氧基乙腈（125 g，968 mmol)溶液來處理一配於曱 醇内的25 wt%曱氧鈉（21.0 g，389 mmol)溶液，這產生一輕 微地放熱反應。在冷卻之後，混合物在室溫下被搜拌歷時 15小時。一旦反應完全’溶劑在真空下被緩慢地蒸發。剩 下的褐色殘餘物以二乙醚（1 L)予以溶劑化（solvated)，接而 20 以水(3 X 500 mL)繼而為鹽水（1 x 2〇〇 mL)予以清洗。有機層 使用硫酸錢予以乾燥，鹽類被過濾、，而溶劑在真空下被小 心地蒸發，俾以提供132 g (85%產率）的有如一無色液體的 甲基2,2-二乙氧基乙亞胺酸酯。 443 1376379
曱基2,2-.二乙氧基乙亞胺酸酯（39.0 g, 242 mmol)被溶 解在四氫呋喃（345 mL)内，被混合以甲肼（11.1 mL, 242 mmol)，接而該混合物在室溫下被攪拌歷時5小時，在該時 點下’ LC/MS分析證實有胺基腙中間物的形成。曱基環丙 烷羧亞胺酸酯氯化氫(32.8 g, 242 mmol)被加入至反應混合 物内’造成一懸浮液。醋酸(21_8 g, 363 mmol)被緩慢地加 入至該懸浮液内’而形成的放熱反應以一冷卻浴予以控 制。在添加被完成之後，反應混合物在環溫下被攪拌過夜。 在LC/MS分析指出起始物已被消耗之後，混合物以二氯甲 烷(500 mL)予以稀釋並被攪拌歷時1小時。固體被過濾並以 二氯甲烷(3 X 200 mL)予以清洗，而濾液在真空被濃縮。 剩下的油在矽膠上藉由管柱層析法予以純化（流動相：乙酸 乙酯，接而依序地使用1、3、5、10%曱醇）。含有產物的分 離部分被集申，而溶劑在真空下被蒸發。在高真空下進一 步乾燥之後，27.4 g的有如一油之標題縮醛被獲得，它含有 12.4重量％的乙酸乙酯當作一雜質。 步驟2: 5-環丙基-1-甲基-1Η·[ι，2,4]-三唑-3-甲醛
在一個含有得自上面步驟2的粗5-環丙基-3-二曱氧基 甲基-1-甲基-1仏[1，2,4]-三唑的2L圓底燒瓶内，一個2NHC1 (125 mL)溶液被加入，而反應被容許在室溫下授拌歷時23 小時，在該時點下，LC/MS分析證實有醛的形成。混合物 接而以固體氫氧化鈉予以處理直到一為13的{)11值被獲得。 444 1376379 水性混合物以二氯曱烷(3 x 150 mL)予以萃取，而被合併的 有機層於硫酸納上予以乾燥，過遽，而溶劑在真空下予以 蒸發。粗物質在135-146。(：下被進行Kugel-Rhor蒸餾，俾以 提供11.4 g (61.9 %)的有如一黃色油的標題產物。這個物質 5 含有4.8 wt %的自我-縮合的（self-condensed)副產物，3,5-二 王辰丙基-1-曱基-1H-1，2,4-三。坐，藉由h-NMR而知。 (300 MHz, DMSO-d6): δ 0.96 (m, 2 Η), 1.10 (m, 2 Η), 2.22 (m，1 Η)，4.00 (s，3 Η)，9·78 (s，1 Η)。就C7H9N30被計算的 LC-MS (APCI): 151.07，發現值(M+H+): 152.1 m/z。 10 實施例8(63):2-{4-[2-(2-環戊基-5-{[1，3-二曱基-5-(1，4-去 曱羥基安定(〇xazepan)-4-基)-1Η-咕唑-4-基]甲基}·4-羥基 -6-側氧·3,6-二氫-2Η-哌喃-2-基）乙基]-2-氟苯基}-2-甲基丙 腈
15 標題化合物是類似於實施例Β(43)而被製備，其中1，3- 二甲基-5-(1,4-去曱羥基安定-4-基）-1Η-吡唑-4-曱醛（步驟 1 ’下面）被用來取代1-曱基-3-(6-曱基吡啶-2-基)-1Η·1，2,4-三。坐-5-曱链’且三乙基胺被省略。產物在一Biotage系統上 藉由矽膠層析法予以純化。產率：553 mg (35 %)。〗H-NMR 20 (400 MHz, DMS0-d6): δ 1.32-1.64 (m, 8 Η), 1.70 (s, 6 Η), 1.82 (m, 2 Η), 1.89 (m, 2 Η), 1.94 (s, 3 Η), 2.32 (m, 1 Η), 2.57 (m, 3 Η), 2.68 (d, J=17.6 Hz, 1 H), 3.17-3.27 (m, 6 H), 3.52 (s, 3 Η), 3.64 (m, 2 Η), 3.78 (t, J=5.8 Hz, 2 H), 6.99 (d, J=B.l Hz, 1 H), 7.08 (d, J=13.1 Hz, 1 H), 7.35 (t, J=8.6 Hz, 1 H), 10.69 (s, 1 H)。就C33H43FN404被計算的LC-MS (APCI): 578.33，發現值(m+H+): 579.40 m/z。 步驟2: 1，3-二甲基_5·(ι，4·去甲羥基安定_4·基)_1H_吡唑-4_ 甲醛 CH3
升嗎福淋氯化氫(homomorpholine hydrochloride)(28.2 g，200 m〇i)在不斷的攪拌下以及在室溫下被加入至一含有 5-氣-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛[21.68 g，0.1368 mol,實施 例B(45)，步驟2]、HMPA(30 mL)、水(50 mL)以及碳酸鉀（59 g，〇·6 mol)的混合物中。反應混合物在8〇°c下被加熱歷時5〇 小時，以水予以稀釋，並以乙酸乙酯（3 X 1〇〇 mL)予以萃 取。有機萃取物以水予以清洗至弱鹼性pIi，並以硫酸鈉予 以乾燥。產物使用己烷/乙酸乙酯混合物作為洗提劑而被層 析地純化’俾以提供標題產物（18.7 g, 61%)。滿意的c,H，N-分析被獲得。4 NMR (400MHz，DMSO-d6): δ 1.91 (m, 2 Η), 2.27 (s, 3 H)，3.33 (m，4 H，與H20波峰交疊)，3.62 (s，3 Η), 3.72 (m，2 H)，3.81 (m，2 H)，9.83 (s，1 H)。就(^ΗπΝΛ被 計算的 LC/MS (API-ES): 223.13，.發現值（Μ+Η+): 224] m/z。 實施例B(64): 6·環戊基-3-[(5,7-二曱基[ι，2,4]三唑并 嘧啶-2-基)·甲基]·6-[2-(5-乙氧基-2-乙基吡啶_4_基）乙基]-4- 1376379 經基-5,6-二氮-2H-D底嗔-2-明
標題化合物是類似於實施例A(l)而被製備，其中得自 下面步驟8中的6-環戊基-6-[2-(5-乙氧基-2-乙基吡啶-4-基) 5 乙基]二氫2H-哌喃-2,4(3H)-二酮被用來取代6-環戊基 ® -6-[2-(5-乙基-4-羥基-2-丙氧基-苯基）乙基]二氫-哌喃-2,4- 二酮。i-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 1.19 (t, J=7.6 Hz, 3 H), 1.31 (t, J=6.8 Hz, 3 H), 1.40-1.78 (br m, 8 H), 2.03-217 (m, 2 H), 2.48-2.72 (m, 12 H), 2.85 (d, J=17.4 Hz, 1 H), 3.76 10 (d, J=16.4 Hz, 1 H), 3.87 (d, J=16.2 Hz, 1 H), 4.08 (m, 2 H), 7.09 (m, 2 H)，8.13 (s, 1H), 10.96 (s, 1H)。MS (ESI): 520.20 (M+H)+。 步驟1: (6-氯-吡啶-3-基)-胺甲酸特丁基酯 15 二-特丁基二碳酸酯（41 g，0.19 mol)被加入至一含有被 ' 溶解在1,4-二哼烷（120 mL)内的5-胺基-2-氣吡啶(20 g，0.16
mol)的溶液中。反應混合物被加熱迴流歷時16小時。反應 被冷卻至室溫且被倒入至H20並以醚予以萃取。有機物於 Na2S04上予以乾燥並被濃縮至一殘餘物。以己烷來研製而 20 提供有如一黃褐色固體的產物（31g, 85%)。W-NMR
447 (400MHZ，CDC13): δ L52 (s，1H)，6 58 (s，1H)，7 26 (d， J=8.6 Hz, 1H)，7.96 (m，1H)，8.23 (d，j=2 8 Hz 1H)。 步驟2: (6-氣-4-碘基·吡啶-3-基)-胺甲酸特丁基酯
n-BuLi (52,4 mL’ 0.12 mol，2.5 M溶液，配於己烷内）被 逐滴地加入至一被冷卻至-78°C的被溶解在醚内的（6氯吡 咬-3-基）-胺甲酸特丁基酿（1〇·〇 g，43 7 mm〇1)和 TMEDA(19.8 M1，0.13 mol)的溶液中超過3〇分鐘。溶液被回 溫至-10°C，被攪拌歷時2小時，並接而被再冷卻至_78χ：。 一配於鍵（100 mL)内的峨（22.75 g，9〇 mm〇i)溶液經由一添 加漏斗而被加入’而反應被回溫至室溫並予以搜拌歷時16 小時。反應以飽和的ΝΗβΙ予以驟冷，而硫代硫酸鈉被加 入。混合物被授拌歷時30分鐘，並接而以謎予以萃取。有 機萃取物以硫代硫酸鈉予以清洗，於MgS〇4上予以乾燥， 被過滤’並被濃縮。藉由石夕膠層析法(〇%至15% EtOAc，配 於己烷内）的純化提供該產物（8.6 g，56%)。〗H-NMR (300MHz, CDC13)： δ 1.52 (s, 9 Η), 6.58 (s, 1 Η), 7.26 (d, J=8.6 Hz, 1Η), 7.96 (m, 1Η), 8.23 (d，J=2.8 Hz, 1Η)。 步驟3·· 6-氣-4-碘基-吡啶-3.基胺 ‘ Μα 一被溶解在CHfl2内的（6-氣-4-破基-η比咬-3-基)_胺曱 酸特丁基酯（8.6 g，24.3 mmol)溶液以4 N HC1/二。号烷（1〇〇 1376379 mL)予以處理’並在室溫下予以攪拌歷時2小時。反應混合 物以CHKl2予以稀釋，並以2NNaOH予以清洗。有機層於 MgS〇4上予以乾燥，過濾並予以濃縮，俾以提供有如一固 體(6.2 g，1〇〇%)的產物。 步驟4:醋酸6·氣-4-碘基-吡啶_3·基酯
C! 三氟化硼二乙基鍵合物（6.2 mL，48.9 mmol)被緩慢地 加入至一被冷卻至-15°C的被溶解在DME (36 mL)和CH2C12 (12 mL)内的6-氣-4-碘基-吡啶-3-基胺(5.82 g，22.9 mmol)溶 10 液中。特丁基腈（3.6 mL, 27.6 mmol)被缓慢地加入，而溫度 保持在低於-5°C。反應在-10°C下被攪拌歷時25分鐘，並接 而在〇°C歷時20分鐘。混合物以戊烷（100 mL)予以稀釋，而 四氟硼酸重氣鹽（tetrafluoroborate diazonium salt)藉由過滤 被收集。該鹽藉由將它溶解於乙酸酐(20 mL)内而被立即地
15 溶解，並被加熱至95°C歷時2小時。反應被冷卻至室溫，且 被分配於二乙醚和飽和的NaHC〇3之間。有機層於MgS04 上予以乾燥並被濃縮。藉由矽膠層析法(0%至6〇% EtOAc， 配於己烧内）的純化提供有如一白色固體的產物（3.34 g， 49%) 〇 h-NMRpOOMHz，CDC13): δ 2.40 (s，3 H)，7.82 (s，1 20 Η)，8.09 (s，1 Η)。 步驟5: 2-氯·5-乙氧基-4-碘基-吡啶
449 1376379
一含有配於MeOH (20 mL)内的醋酸6-氯-4-碘基-吡啶 -3-基酯（3.58 g，12.1 mmol) ' 碳酸鉀(0.83 g，6_0 mmol)的混 合物被攪拌歷時90分鐘。溶液在真空被移除且殘餘物被分 配在醚和1 N檸檬酸之間。有機層於MgS〇4上予以乾燥並被 濃縮，俾以提供一灰白色固體(2.86 g，95%)。固體被溶解在 DMF (20 AmL)内’並以碳酸鉀(4.63 g，34 mmol)繼而為碘乙 烷(2.73 mL，33.6 mmol)予以處理。反應混合物被加熱至60 °C歷時2小時’並接而被冷卻至室溫。混合物被倒入至2〇% 檸檬酸内’並以醚予以萃取。醚萃取物以h2o、鹽水予以清 洗，於MgS〇4上予以乾燥並被濃縮。藉由矽膠層析法(〇%至 60% EtOAc配於己烷）的純化提供有如一白色固體的化合物 (3 g，95%)。】H-NMR (300MHz，CDC13): δ 1.51 (t，J=7.0 Hz, 3 H), 4.17 (q，J=7.〇 Hz，2 H)，7.74 (s, 1 H)，7.81 (s，1 H)。 步驟6: 3-(2-氣-5-乙氧基_吼啶-4-基)-1-環戊基-丙烷-1-酮
一含有配於DMAC (10 mL)内的2-氯-5-乙氧基-4-碘基-吡啶（1_5 g，5_3 mmol) ' 1-環戊基-2-丙烷-1-醇(0.83 g, 6.61 mmol)、醋酸鈉（0.54 g，6.6 mmol)、醋酸Ιε(Π )(24 mg, 0.11 mmol)的混合物在n2下被加熱至90°C歷時16小時。反應混合 物被分配於1 N HC1和EtOAc之間》有機層以飽和的 NaHC03、鹽水予以清洗，於MgS04上予以乾燥並被濃縮。 藉由矽膠層析法(〇%至60% EtOAc，配於己烷内）的純化提 供所欲的產物（1.2 g, 58%)。〗H-NMR (300MHz，CDC13): δ 450 ⑧ 1376379 1.44 (t, J=7.0 Hz, 3 H), 1.55-1.87 (m, 8 H), 2.75 (m, 2 H), 2.86 (m, 3 H), 4.11 (q, J=7.0 Hz, 2 H), 7.09 (s, 1 H), 7.89 (s, 1 H)。 步驟7: 1-環戍基-3-(5 -乙氧基-2-乙基咬-4-基)-丙烧-1-飼
以碳酸鉀（0.88 g，6.4 mmol)、四（三苯基膦）鈀（0.12 g， 0.11 mmol)以及三乙基硼炫>(4.5 mL, 4.5 mmol)來處理一被 溶解在DMF (10 mL)内的3-(2-氯-5-乙氧基-吡啶-4-基)-1-環 戊基-丙烧-1-酮（1.2 g，4.3 mmol)溶液。反應被加熱至150°C 10 歷時2小時。反應以1 N HC1予以驟冷，並接而以2 N NaOH 予以弄成驗性。混合物以謎予以萃取，而有機層於MgS〇4 上予以乾燥並被濃縮。藉由矽膠層析法(〇%至60% EtOAc， 配於己烷内）的純化提供該產物（0.8 g，68%)。W-NMR
(300MHz, CDC13)： δ 1.26 (t, J=7.6 Hz, 3 H), 1.42 (t, J=6.9 15 Hz, 3 H), 1.55-1.87 (m, 8 H), 2.73 (m, 4 H), 2.86 (m, 3 H), 4.11 (q, J=6.9 Hz, 2 H), 6.93 (s, 1 H), 8.06 (s, 1 H)。 步驟8: 6-環戍基·6-[2-(5-乙氧基-2-乙基e比咬-4-基）乙基]二 氫-2H-哌喃-2,4(3H)-二酮
20 乙醢乙酸甲醋（1.2 mL, 10.9 mmol)被加入至一被冷卻 至-50°C的LDA [從被溶解在THF (30 mL)内的二異丙基胺
451 (3.0 mL，21.8 mmol)和n-BuLi (8.7 mL，21.8 mmol)而被製得] 的懸浮液中。反應被攪拌歷時30分鐘，而接而一被溶解在 THF (30 mL)内的1-環戊基-3-(5-乙氧基-2-乙基-吡啶-4-基)_ 丙烧-1-鋼（1.0 g，3.6 mmol)溶液被加入。反應被回溫至室 5 溫，並被攪拌歷時2小時。反應被倒入至1 N NaOH内，並 以EtOAc予以萃取。有機層於MgS04上予以乾燥並被濃縮。 殘餘物被溶解在甲醇（1〇〇 mL)内，以碳酸鉀（1.5 g，10.9 mmol)予以處理，並在n2下迴流歷時120分鐘。反應混合物 被分配於H20和IPE之間。水性層以1 N HC1予以弄成中性， 10 並以EtOAc予以萃取。有機層於MgS04上予以乾燥並被濃縮 俾以提供產物（1.3 g，99%產率）。丨H-NMR (400MHz，CDC13): δ 1.26 (t, J=7.6 Hz, 3 H), 1.43 (t, J=6.8 Hz, 3 H), 1.50-2.05 (br m, 9 H), 2.34 (m, 2 H), 2.62-2.77 (m, 6 H), 3.44 (m, 2 H), 4.11 (q，J=6.8 Hz，2 H)，6.90 (s，1 H)，8.08 (s，1 H)。 15 實施例（Cl): (5-胺基-1H_1，2,4-三唑-3-基）甲醇的乙醇酸鹽 的製備
glycolate salt 乙醇酸(1 L, 70%，配於水中，11.51 mol)被加入至一個 5 L的燒瓶内。對該溶液予以緩慢地分成數份地加入碳酸氫 20 胺基胍(783.33 g, 5.755 mol)，俾以控制明顯的起泡。當固 體被加入，溶液會因為吸熱溶解之故而冷卻。在加入期間 中’溶液被溫和地加熱俾以維持一為251的内部溫度。在 1376379
碳酸氫胺基胍的完全加入之後10分鐘，濃硝酸(6 8 mL)被小 心地加入。溶液被加熱至一為104-108t的内部溫度（溫和的 迴流)歷時22小時。加熱被中斷，而溶液被容許藉由攪拌來 冷卻。在一為〜81°C的内部溫度下，固體開始結晶。在内部 溫度恰好低於80°C之後，乙醇（絕對的，375 mL)被緩慢地 加入至該混合物内。在内部溫度已被冷卻至〜68°c之後，冷 卻藉由冰/水浴的使用而被加速。在冷卻至低於室溫之後， 溶液變成非常濃密但在所有的時間下維持為可攪拌的。於 衆在T< 10 C下被授掉歷時2小時’接而予以過渡，而固體 以乙醇(900 mL冰的，接而為250 mL室溫的）予以洗務。固體 在一真空烘箱（〜25 mmHg，45-50。〇内被乾燥過夜，俾以提 供815.80芭（75%)的有如乙醇酸鹽的（5-胺基-1士1，2,4-三唾 -3-基）曱醇。】H-NMR (300MHz，d6-DMSO): δ 3.90.(s，2) 4.24 (s，2)。 實施例(C2): (5,7-二甲基[1,2,4]三唑并[1，54]嘧啶.2.基）甲 醇的製備
將HOAc (4.7 L)、2,4-戊二嗣(543 mL, 5.29 mol)以及(5_ 胺基-1H-1，2,4-三。坐-3-基）甲醇的乙醇酸鹽(944 g，4.96 mol) 裝填至一個10 L反應器内。混合物被加熱至100°C直到溶液 是均勻的。在到達100°C之後’溶液應該幾乎是均勻的。在 100°C的時間應為~15-30分鐘。在這個時間之後，若溶液依 ⑧ 453 然渾濁’加熱應予以中止。所形成的溶液被冷卻至環溫， 而MTBE (16 L)被加入，且混合物被攪拌歷時30分鐘。混合 物經由一個14”布赫納(Buchner)漏斗予以過渡，以MTBE (7 L)予以清洗，並在一真空烘箱内以及在5〇。(：下予以乾燥過 夜，俾以提供518 g (59%)的有如一白色固體的（5,7-二甲基 [1，2,4]三唑并[i，5-a]嘧啶_2·基）甲醇。濾液含有明顯的產 物，所以一個第二收穫物是藉由將MTBE濾液裝填至一個22 L反應器内’並予以冷卻至〇°c而被分離出。MTBE (8 L)被 加入並攪拌歷時2小時。所形成的淤漿予以過濾並被乾燥， 俾以產生一額外的173.7 g (20%)的有如一灰色固體的（5,7-二甲基[1，2,4]三唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）甲醇。兩個收穫物被 取到。b-NMR (300MHz，d6-DMSO): δ 2.57 (s，3)，2.71 (d，3, J=0.8), 4.63 (uneven d, 2, J=5.7), 5.49 (t, 1, J=6.2), 7.13 (d, 1，J=0.8)。 實施例(C3): 5,7-二甲基[1，2,4]三唑并[l，5-a]嘧啶_2-甲醛的 製備
將 CH2C12(5.1 L)、（5,7-二曱基[1，2,4]三唑并[i，5-a]嘧啶 -2-基）甲醇(680 g，3.816 mol)以及二醋酸峨苯（1952 g，4.197 mol)依序地裝填至一個1〇 L反應器内。當二醋酸碘笨溶 解，有一顯著的吸熱(典型地降低至15-16。〇。護套(Jacket) 被設定在23°C。混合物被回溫至環溫，而Temp0 (2,2,6,6- 四甲基-卜味咬氧化物，自由基，43.75 g，0.28 mol)呈一單次 充填而被加入。反應被攪拌直到藉由HPLC而知有5%的起 始醇被剩下。一旦起始物被判定是少於約~5%，被過度氧 化的產物開始被觀察到。容許反應運作至更完全會導致所 欲產物之一整體被減少的產率。關於這個反應，所欲的反 應完全是在2.75小時内被達到。MTBE (5.1 L)接而被緩慢地 裝填至反應器内，造成產物沉澱，而淤漿被攪拌歷時一額 外的30分鐘。混合物被過濾，以1:1的DCM/MTBE (2 X 1L) 予以清洗兩次，並在一真空烘箱内以及在50°C下予以乾燥 過夜，俾以提供500.3 g (74%)的有如一灰白色固體的5,7-二曱基[1，2,4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-曱醛。1H-NMR (300MHz, d6-DMSO): δ 2.64 (s, 3), 2.78 (d, 3, J=0.8), 7.36 (d, 1, J=0.9), 10.13 (s，1)。 實施例(C4): 2-(4-溴-2-氟苯基)-2-甲基丙腈的製備 步驟A: 2-(4·溴-2-氟苯基)-2-甲基丙腈 一個5-L的3-頸燒瓶被依序地裝填以氰化鈉（342.19 g， 6.982 moles)、Bu4NBr (49.29 g, 0.1529 mol) ' 水（800 mL) 以及CH2C12 (800 mL)。在溶解之後，溶液被冷卻至1(TC。 在一分開的容器中，CH2C12 (320 mL)被加入至4-溴-2-氟苄 基溴化物（1628.87 g，6.080 mol)内，而混合物被攪拌並加熱 至室溫直到被溶解。該4-溴-2-氟苄基溴化物/CH2C12溶液被 裝填至一添加漏斗内，並予以緩慢地加入至被攪拌的氰化 物溶液，俾以控制反應放熱，使内部溫度保持在25-3CTC之 間。在完全加入之後，一個分裝部分(aliquot)被移出並藉由 1376379 HPLC予以分析，而顯示有一個產物比起始物是2.2:1的比 值。浴溫度被調整至室溫，而反應被攪拌一額外的19小時。 HPLC分析顯示無可偵測的起始物。溶液被加入至一個分液 漏斗内’而下方的水性層被移除。將一個1% NaHC〇3 (8 g 5 NaHC03配於800 mL水中)水性溶液以及異丙醚(IPE，16〇〇 mL)加入至有機相，而該等層被混合良好。水性層現在是為 上方層。該等層被分開’而下方的有機相被加回至分液漏 斗内，並以一水性1% NaHC〇3 (800 mL)溶液予以再次萃 取。該等相被分開，而有機層被加入至一被設立用來蒸德 10的5-L的3-頸燒瓶内。溶液在大氣壓力下被蒸餾而降低至一 為~1.6匕的内部體積。將IPE(800 mL)加入至溶液内，而蒸 餾繼續進行直到内部體積是為~1.5[。額外的IPE(50〇mL〇 被加入’且溶液被蒸館至降低至一為1.6 L的内部體積。在 溶劑置換完全之後，溶液被容許冷卻至29°C超過2小時，並 15 接而被引晶以（seeded with)結晶2-(4-溴-2-1苯基）_2_曱基 丙腈，而造成一放熱至36°C。溶液被容許以劇烈地攪拌過 仪來冷卻。於聚接而在一冰/水浴内被冷卻至一内部溫度< l〇°C歷時15小時。冷的淤漿被過濾，而固體以冷的異丙基 醚(2 X 250 mL，<5°C)予以洗滌。固體在真空（無加熱，固 20 體溶點< 40 C )下予以乾燥’俾以提供1104.80 g (85%)的藉 由HPLC有99.8%純度的有如一灰白色結晶固體的產物。 】H-NMR (300MHz，CDC13): δ 3.64 (s，2)，7.27-7.42 (m, 3)。 步驟B: ⑧ 456 1376379
MeOTs NaOtBu
Br 一個2-L的3-頸燒瓶被裝填以（4-溴-2-氟苯基）-乙腈 (100.91 g, 0.4715 mol)' MeOTs (156 mL g, 1.034 mol)' DMF (400 mL)以及THF (800 mL)。液面上部空間被吹掃以氮氣 5 (purged with nitrogen)，而溶液被冷卻至-l〇°C » NaOtBu (96.58 g，1.005 mol)被區分成4個相等的部分，它們分別地 被加入至反應内俾以控制放熱。在第4個以及最後的充填之 後5分鐘，一個分裝部分被移出，並藉由HPLC予以分析， 俾以鑑定反應完成。冷浴被移除，且反應被容許攪拌而不 10 作冷卻（内部溫度=4 °c )。該燒瓶接而被充填以DABCO (13.02 g，0.116 mol)俾以耗盡剩下的MeOTs。在30分鐘之 後，一個分裝部分被移出，並藉由HPLC予以分析，而顯示 無可偵測的MeOTs。該燒瓶被充填以h2〇 (400 mL)以及己 烧(400 mL)，而混合物被加入至一分液漏斗内。該等相被 15昆合良好，並接而被分開。水性相被再充填至分液漏斗， 並以己烷(200 mL)予以再-萃取。來自最先兩個萃取的有機 相被合併並轉回至分液漏斗内，並以H2〇 (2〇〇 mL)予以清 洗兩次。該等相被分開，而有機層被加入至一被設立用來 蒸餾的2-L的3-頸燒瓶内。溶液在真空下(4〇〇 {〇汀以及一為 20大約50 c的内部溫度）被蒸餾直到無明顯的溶劑蒸餾發 生。該溶液之一個分裝部分被移出，並藉*〗H NMR予以分 析，俾以記錄存在的溶劑數量。產物的溶液被靜置過夜， ⑧ 457 1376379 並被使用在下個步驟而未作進一步處理。 為了 HPLC監測’分裝部分被抽取出，並被溶解在 CH3CN/H20 (70:30)内。HPLC條件：Kromasil C4管柱，5 μπι，4.6 X 150 mm, 40°C 管柱室，流速= 1.0 mL/min，70% 5 CH3CN/30%水性（1.0 mL，70% HC104，配於 1L H20内）等強 的（isocratic)。被報導的百分比是在215 nm下。滞留時間： 起始物=2.7分鐘，產物=3.3分鐘，]^0丁8=2.5分鐘，單-烷基化產物=3.1 分鐘。i-NMR (300MHz，CDC13): δ 6.90-7.00 (m，2)，7.33-7.39 (m, 1)。 10 實施例（C5): 2-[4-(3-環戊基-3-側氧丙基(oxopropy丨))-2-氟 苯基]-2-曱基丙腈的製備 NC h3c
一含有2-(4-溴-2-氟苯基)-2-曱基丙腈（114.14 g，0.4715 mol)的被氮吹掃的（nitrogen-purged) 2-L的3-頸燒瓶被依序 15 地裝填以 LiCl (39.62 g，0.9347 mol)、LiOAc (15.41 g， 0.2334 mol)、DMAc (283 mL)以及H20 (28.3 mL)。溶液接 而以N2予以吹掃（次表面）歷時1小時。燒瓶接而被裝填以1 _ 環物基-丙-2-稀-1-醇(73.70 g，0.5808 mol)、Et3N (6.5 mL, 0.0466 mol,要被加入的總數之10%)以及Pd(〇Ac)2 (5.2487 2〇 g，0.0234 mol) ’繼而為一小心的液面上部空間吹掃。反應 被加熱至75°C。一旦内部溫度達到60°C，反應可能放熱。 要加熱反應至75°C需要費時總共20分鐘。在内部溫度已到
458 達60°C之後15分鐘，一個分裝部分被移出，並藉由HPLC予 以分析，而顯示有一個起始物比產物是3:1的比值。在此 刻，NEt3 (13.0 mL, 0.0933,要被加入的總數之20%)的第二 次添加被加入至反應内。TEA的各次加入造成額外的放 5 熱。在第二次NEt3加入之後的20分鐘，一個分裝部分被移 出，並藉由HPLC予以分析，而顯示有一個起始物比產物是 2:1的比值。10分鐘之後，第三部分的NEt3 (46.0 mL，0.3300 m〇l,要被加入的總數之70%)被加入至反應内。在最後的 NEt3加入之後的35分鐘，一個分裝部分被移出，並藉由 10 HPLC予以分析，而顯示有一個產物比起始物是>70:1的比 值。反應被加熱歷時30分鐘以上，接而被冷卻至<30°C超 過15分鐘。該燒瓶被裝填以H20 (500 mL)、MTBE (500 mL)、DARCO (28.5 g)以及矽藻土（28_5 g)。溶液被攪拌得 良好歷時2小時，接而被過濾通過一矽藻土餅塊(28.5 g，被 15 裝填在一個4”布赫納漏斗内）。這個讓雙層通經矽藻土的過 慮是緩慢的，而真空造成一顯著部分的有機溶劑沸騰而離 去。餅塊以MTBE (250 mL，繼而125 mL)予以清洗。濾液 與一額外部分的MTBE (200 mL)被加入至分液漏斗内，該 等相被混合良好，而下方的水性層被移除。有機相以H20 20 (200 mL)予以萃取，而該等層被混合良好。下方的水性層 被移除。有機層以一5%NaCl/H20溶液(200 mL)予以萃取。 該等相被分開，而有機層被加入至一個1-L的3-頸燒瓶内。 溶液藉由常壓蒸餾而被濃縮直到内部體積是~2體積。在冷 卻至低於迴流之後，一個分裝部分被移出，並藉由K-F滴定 1376379
法予以分析，而顯示有0.35% H20。一額外部分的mTBE (150 mL)被加入’並繼續蒸餾直到内部體積再次為體 積。在冷卻至低於迴流之後’ 一個分裝部分被移出’並藉 由K_F滴定法予以分析，而顯示〇·14% H20。溶液在氮氣下 被冷卻並於室溫下被靜置過夜。溶液被直接地使用在下一 個反應而未進一步加工處理。ih_NMr (300MHz，CDC13): δ 1.52-1.72 (m, 9), 1.77 (s, 6), 2.73-2.92 (m, 4), 6.90-7.00 (m, 1)，7.33-7.39 (m, 1) 〇 實施例(C6): 5-[4-(ι·氰基甲基乙基)_3_氟笨基]·3·環戊基 -3·羥基戊酸二環己胺鹽的製備
一個3丄的3-頸燒瓶被裝填以LiHMDS (1.0 Μ,配於 THF内，750 mL，〇·75 _)並以氮氣予以吹掃。該燒瓶被冷 卻至34C添加漏斗接而被裝填以EtOAc (74 mL，0.7576 mol)，而這個，被緩慢地加人至反應容^。在全部的
戊基3側氧丙基)、2遗苯基]·2·甲基丙腈溶液（來自先前反 應的粗ΜΤΒΕ溶液，
理論上 135.49 g, 0.4715 mol)，並以THF 460 1376379 (無水的，20 mL)予以洗滌。該酮溶液被加入至反應燒瓶 内。在完全添加之後5分鐘，一個反應分裝部分被移出，並 藉由HPLC予以分析，而顯示有1% 2-[4-(3-環戊基-3-側氧丙 基)-2-氟苯基]-2-甲基丙腈。在全部的酮添加之後10分鐘， 5 浴被調變至0°c。一旦内部溫度已回溫至-10°C，1 MNaOH (860 mL)被緩慢地加入。在全部的NaOH溶液添加之後，反 應被加熱至50°C。在21小時之後，一個分裝部分從上方層 被移出，並藉由HPLC予以分析，而顯示無可偵測的乙基 5-[4-(1-氰基-1-曱基乙基)-3-氟笨基]-3-環戊基-3-羥基戊酸 1〇 鹽。反應溶液被冷卻低於30°C，並與MTBE (1265 mL)被加 入至一分液漏斗内。該等相被混合良好並被分開。水性相 的一個分裝部分藉由HPLC予以分析，證實無明顯的產物， 而這個層被拋棄。水（1265 mL)被加入，而該等相被混合良 好並被分開。有機相的一個分裝部分藉由HPLC予以分析， 15 證實有非％少的產物在這層内，且該有機相被抛棄。水性 相被加入至一燒瓶。濃的水性HC1 (〜49 mL)被加入至該水 性相直到pH=2。混合物與IPE (1265 mL)被加回至一分液漏 斗並被混合良好。水性相的一個分裝部分證實無明顯的產 物，而這個層被拋棄。有機層被乾燥(MgS〇4, 25 g)，過濾， 20而餅塊以1PE (200 mL)予以洗滌。溶液藉由κ-F滴定法予以 分析’顯示有0.93%水含量。這個溶液被裝填至一個3_[的 3-頸燒瓶内。當攪拌良好之時，二環己胺（188 mL，0.9446 mol)被加入。胺加入造成一放熱至28〇c。在1〇分鐘之後， 明顯的固體被觀察到。溶液在室溫下被攪拌歷時25小時。 461 溶液在一個0°c浴内被冷卻直到内部溫度保持在低於5°C歷 時2小時。游漿被過濾，而固體以冷的（5。〇 IPE (250 mL) 予以洗滌。固體被乾燥俾以提供189.68 g的有如一白色粉末 的5-[4-(1-氰基_丨_甲基乙基)·3_氟苯基]_3_環戊基_3_羥基戊 5 酸二環己胺鹽。固體藉由HPLC而知有一個98.4%純度，且 藉由1H-NMR而知是不含雜質的（ciean)。 實施例(C7): 5-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)-3-氟苯基]_3·環戊基 -3-經基戊酸的製備
10 一個3-L的3-頸燒瓶被裝填以5-[4-(1-氰基-1-曱基乙 基)-3-氟苯基]-3-環戊基-3-羥基戊酸二環己胺鹽（166.0 g， 0.314 mols)以及MTBE (1.7 L)。淤漿在22°C下被授拌，而 10%水性檸檬酸被加入。混合物被授拌歷時45分鐘。混合 物被加入至一個分液漏斗内’而下方的水性相被移除。有 15 機溶液以Ηβ (50 mL)予以清洗並被放置在一個2-L的3-頸 燒瓶内。溶液在大氣壓力下被蒸餾至〜2.5體積，蒸餾溫度 開始於大約52°C下並安定於〜56°C下。5-[4-(1-氰基-1-曱基 乙基)-3-氟苯基]-3-環戊基-3-羥基戊酸(理論上0.314 mol)被 直接使用在下一個步驟。 2〇 實施例（C8): (3R)-5-[4-(l-氰基-1-甲基乙基)-3-氟苯基]-3-環戊基-3-羥基戊酸的（lR，2S)-(+)·順·1·胺基-2-氫茚醇鹽的 製備 ⑧ 462 1376379
一個2-L的3-頸燒瓶被裝填以（lR,2S)-(+)-順-1-胺基-2-氫茚醇(23.40 g, 0.157 moles)以及THF (580 mL) » 混合物被 攪拌並被加熱至50°C，在該時點下，一均質的溶液被觀察 5 到。在一會致使内部溫度被維持在高於47°C的速率下，將 一含有5-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)_3_氟苯基]-3-環戊基-3-羥 基戊酸（109.10 g，配於MTBE内，0.314 moles, 425 mL總體 積）的溶液加入至被加熱的溶液内。在完全添加之後，MTBE (350 mL)在一會致使内部溫度被維持在高於47°C的速率下 10 被加入。在第二部分的Μ T B E完全加入之後，攪拌混合物被 立即地被引晶（在引晶混合物之後，結晶化迅速地進行）。在 引晶之後’加熱被停止，而混合物被容許逐漸地冷卻至室 溫。混合物在21。(：下被攪拌歷時17小時。混合物被過濾， 而固體以1:1的MTBE/THF(190mL)予以洗滌。固體在一真 15空烘箱（〜25 mmHg, 50。〇内被乾燥歷時24小時，俾以提供 66.10 g的有如一灰白色結晶固體的（3R)_5_[4-(1_氰基小甲 基乙基）-3-氟苯基]-3-環戊基-3-羥基戊酸的（lR，2S)-(+)-順 -1 -胺基-2-氫茚醇鹽（產率表示一個對於非鏡相異構性上純 質的鹽而言具有50%的最大產率的85%回收率）。該酸的掌 20 性HPLC分析顯示產物是具有96% ee 〇 (3R)-5-[4-(l-氰基-1-曱基乙基)-3-氟苯基]-3-環戊基-3· 羥基戊酸的（lR，2S)-(+)-順-1-胺基-2-氫茚醇鹽的再結晶：一
463 個3-L的3-頸燒瓶被裝填以（3R)-5-[4-(l-氰基-1-甲基乙 基)-3-氟苯基]-3-環戊基-3-羥基戊酸的（lR，2S)-(+)-順-1-胺 基-2-氫茚醇鹽（65.40 g，0.132 moles)以及IPA (1.7 L)。淤漿 被攪拌並被加熱至8〇°C直到所有的固體被溶解。在80°C 下，該溶液以（3R)-5-[4-(l-乱基-1-曱基乙基)-3-氟笨基]-3-環戍基-3-經基戊酸的（lR，2S)-(+)-順-1-胺基-2-氫茚醇鹽予 以引晶，而加熱被停止。在75°C下，溶液被再次引晶，在 該時點下，具體的結晶化開始發生。攪拌混合物被容許冷 卻至室溫並被形成顆粒（granulated)歷時22小時。混合物接 而被過濾，而固體以IPA (60 mL)予以洗滌。固體在一真空 烘箱（~25 mmHg, 50°C)内被乾燥歷時48小時，俾以提供 60·13 g (92%)的有如一白色結晶固體的產物。該酸的掌性 HPLC分析顯示有具有>99%ee的產物。 關於e.e的測定，固體被溶解在CH3CN/H20 (70/30)内。 HPLC條件：chiralcel OJ-RH管柱，5 μιη，4.6 X 150 mm，30 C 管柱室，流速=〇 8 mL/min，55% H20 (0.1% TFA)/45% CHsCN (〇·ι% TFA)。被報導的百分比是在2〇5 nm下。滯留 時間：（lR，2S)-(+)-順_ι·胺基_2_氫茚醇=2.2至2.4分鐘， 氰基曱基乙基)_3氟苯基]3環戊基_3羥基 戍酸=6.4分鐘’非所欲的鏡像異構物=71分鐘。濾液的掌性 HPLC指出有一為5:1之非所欲的鏡像異構物比所欲的鏡像 異構物的見合物。W-NMR (300MHz, d6-DMSO): δ 1-36-1.62 (m, 8), 1.62-1.74 (m, 2), 1.70 (s, 6), 1.90-2.04 (m, 2-17 (1, d, J=15.3), 2.23 (1, d, 1=15.3), 2.58-2.68 (m, 2), 1376379 2.89 (dd, 1, J=3.3, 16.2), 3.07 (dd, 1, J=5.8, 16.2), 4.39 (d, 1, J=5.5)，4.52 (dt，1，J=3.3, 5.6)，7.03-7.47 (m, 7)。 實施例（C9): (3R)-5-[4-(l-氰基-1-甲基乙基)-3·氟苯基]-3-環戊基·3·羥基戊酸的製備
一個2-L的3-頸燒瓶被裝填以（3R)-5-[4-(l-氰基-1-甲基 乙基）-3-氟笨基]-3-環戊基-3-羥基戊酸的（lR，2S)-(+)-順-1-胺基-2-氫茚醇鹽（59.00 g，0.119 moles)以及MTBE。混合物 在室溫被攪拌，而10%水性檸檬酸溶液被加入。在攪拌歷 時3小時之後（若固體仍存在，額外的混合時間可能被需 要），混合物被加入至一分液漏斗内，連同該反應器之一 MTBE洗滌(50 mL)，而下方的水性層被移除。有機相以H20 (20 mL)予以清洗。含有（3R)-5-[4-(l-氰基-1-甲基乙基)-3-氟苯基]-3-環戊基-3-羥基戊酸的有機相藉由HPLC而知是〉 99%純度。濕的有機溶液被放置在一個1-L的3-頸燒瓶内， 而溶液在大氤壓力下被蒸餾，俾以移除H20 (起始體積=785 mL;蒸餾後的體積= 170 mL)。溶液被過濾並被裝填至一個 250 mL添加漏斗内。溶液被直接地使用在下一個步驟》 水性相以及有機相的HPLC分析：分裝部分被抽取出， 並被溶解在CH3CN/H20 (70/30)内。HPLC條件：Kromasil C4 管柱 ’ 5 μπι，4.6 X 150 mm，40°C 管柱室，流速= 1.0 mL/min， 70% CH3CN/30%水性（1.0 mL 70% HC104，配於 1L H20内） 465 ⑧ 1376379
等強的。被報導的百分比是在215 nm下。滯留時間： (3R)-5-[4-(l-氰基-1·甲基乙基)-3-氟苯基]-3-環戊基-3-羥基 戊酸=2.7分鐘。 實施例（CIO):乙基(5R)-7-[4-(l-氰基-1-甲基乙基)·3-氟苯 基]-5-環戊基-5-羥基_3_側氧庚酸酯的製備
一個卜L的3-頸燒瓶被裝填以CDI (29.00 g, 0.179 moles)、DMAP (733 mg, 0.006 moles)以及MTBE (70 mL)(註 1、2)。一含有（3R)-5-[4-(l-氰基-1-曱基乙基)-3-氟苯基]-3-環戊基-3-羥基戊酸(41.28 g, 0.119 moles，170 mL)的MTBE 溶液被加入至攪拌混合物内超過一為30分鐘的期間。添加 漏斗以THF (5 mL)予以洗務，而洗務液被加入至反應混合 物内。混合物被攪拌歷時30分鐘，而一個分裝部分被移出 並藉由HPLC予以分析。一旦酿基-α米β坐形成是完全的，溶 液被加入至一個500 mL添加漏斗内。一個分開的1-L的3-頸 燒瓶被裝填以丙二酸鎂乙酯（ethyl magnesium malonate) (51.30 g, 0.179 moles)以及THF (100 mL)(固體不會溶解於 THF内，甚至在加溫至40°C之後）。攪拌混合物被加熱至40 °C，而酿基-°米。坐溶液被緩慢地加入至混合物内。授拌在40 °(：下被繼續，而分裝部分被定期性地移出並藉由HPLC予以 分析以達完成。在反應完成之後，加熱被停止，而溶液被 466 1376379
容許冷卻至室溫。溶液以IPE (200 mL)以及IN HCl (360 mL) 予以稀釋，混合物被攪拌歷時15分鐘，而該等相被分開。 有機相以Ηβ (10 mL)予以萃取，該等相被分開，而有機層 被加入至一個1-L的3-頸燒瓶内。溶液被蒸館至一為~3.3體 積的最小量俾以移除H20 (在共沸蒸餾期間中的蒸餾溫度 是48°C，而於蒸餾溫度穩定在~50°C之後蒸餾被結束）。溶 液被直接地使用在下一個步驟。 關於反應的HPLC監測，分裝部分被抽取出並溶解在 CH3CN/H2〇 (70/30)内。HPLC條件：Kromasil C4管柱，5 μιη，4.6 X 150 mm, 40°C 管柱室，流速= 1.0 mL/min，70% CH3CN/30%水性（1.0 mL 70% HC104，配於 1L H20内）等強 的。被報導的百分比是在215 nm下。滯留時間：咪唑= 1.4 分鐘，醯基-咪唑=2.2分鐘，酐副產物=2.4分鐘，乙基 (5R)-7-[4-(l-氰基-1-甲基乙基)-3-氟笨基]-5-環戊基-5-羥基 -3-側氧庚酸酯=2.7分鐘。b-NMR (300 MHz, CDC13): δ 1.29 (t, 3, J=7.2), 1.40-1.55 (m, 3), 1.57-1.72 (m, 6), 1.86 (m, 6), 2.12 (m, 1), 2.65 (m, 2), 2.82 (d, 1, J=5.1), 3.66 (m, 2), 3.76 (m, 3)，4.22 (q, 2, J=7.2), 6.97 (m, 2)，7.38 (app. t, 1，J=8.1)。 實施例（Cll): 2-(4-{2-[(2R)-2-環戊基-4,6-二側氧四氫-2H-°底喃·2·基]乙基}-2·氟苯基)-2-甲基丙腈的製備
一位在一個卜L的3-頸燒瓶内之含有乙基（5R)-7-[4-(l- 467 1376379 氰基-1-曱基乙基)-3-氟苯基]-5-環戊基-5-經基-3-側氧庚酸 酯（49.61 g，0.1188 mol, 135 mL總體基）的溶液被裝填以 MeOH (120 mL)以及K2C03 (25.00 g，0.1809 mol)，而攪拌混 合物被加熱至50°C歷時4小時》—個分裝部分被移出並藉由 5 HPLC予以分析，而顯示反應有超過99%完成。溶液被冷卻 至室溫，並被裝填以IPE (50 mL)以及H20 (200 mL)。混合 物被攪拌歷時5分鐘並被放置在一個2L分液漏斗内俾使相 分開。反應容器以出0 (10 mL)予以洗滌，而洗滌液被加入 至分液漏斗内。該等相被分開’而含有產物的水性相以IPE 10 (20 mL)予以萃取。該等層被分開，而水性相被加回至漏斗 内。將2-Me-THF (300 mL)、MTBE (100 mL)以及 1M HC1 (〜360 mL)加入至該水性相直到水性相的pH值是〜4.75。該 等相被混合良好’而水性相被移除。有機相以H2〇 (20 mL) 予以清洗’並接而被放置在一個500-mL的3-頸燒瓶内。溶 15 液藉由常壓蒸餾而被濃縮至~3_3體積(在共沸的期間中的蒸 餾溫度開始於38°C下，接而升高至48°C，而最後被穩定在 〜57 C下）。溶液被冷卻至25°C，而一個分裝部分藉由卡耳_ 費雪（Karl-Fischer)滴定予以分析。溶液接而被再加熱至55 C ’而庚烷(50mL)在一會致使内部溫度被保持在高於53°c 20的速率（當内部溫度低於50°C，庚烷的添加會導致油化）下被 加入。溶液接而以固體2-(4-{2-[(2R)-2-環戊基-4,6-二側氧四 氫-2H-哌喃-2-基]乙基卜2-氟苯基)-2-曱基丙腈予以引晶，繼 而加入庚烷(250 mL)。攪拌混合物被容許逐漸地冷卻至室 溫。在室溫下攪拌歷時15分鐘之後，混合物被過濾，而固 ⑧ 468 1376379 體以1:1的IPE/庚烷(75 mL)予以洗滌。固體被乾燥俾以提供 30.92 g(70%)的有如顆粒狀晶體的2-(4-{2-[(2R)-2-環戊基 -4,6-二側氧四氫-2H-哌喃-2-基]乙基}-2-氟苯基)-2-甲基丙 腈。固體在一真空烘箱（〜25 mmHg, 50°C)内被乾燥歷時20 5小時’並藉由HPLC分析而被測定是>98%純質的。 HPLC條件：分裝部分被抽取出並溶解在ch3CN/H20 (80/20)内。HPLC條件：Kromasil C4管柱，5 μηι，4.6 X 150 mm, 40°C 管柱室，流速=1 〇 mL/min, 80% CH3CN/20%水性 (1.0mL70%HCl〇4，配於1LH20内）等強的。被報導的百分 10 比是在215 nm下。滯留時間：2_(4-{2-[(2R)-2-環戊基-4,6-二側氧四氫-2H-哌喃_2-基]乙基}-2-氟苯基）-2-甲基丙腈 =2.2分鐘’乙基(5R)_7_[4_(1_氰基·i•甲基乙基)_3_氟苯基]_5_ 環戍基-5-經基-3-側氧庚酸酯=2.7分鐘，副產物1=2.8分鐘， 副產物2=2.9分鐘’副產物3=31分鐘。ih_N]VIr (30〇mHz， 15 CDC13)： δ 1.46-1.73 (m, 7), 1.77 (s, 7), 1.91 (m, 2), 2.27 (m, 1) , 2.68 (t, 2, J=7.8), 2.77 (s, 2), 3.43 (d, 2, J=1.4), 6.92 (m, 2) , 7.39 (app. t, 1, J=8.2) ° 實施例(C12): 2-[4-(2-{(2R)-2-環戊基-5·[(5,7-二甲基[1,2,4] 三峻并[l，5-a]嘧啶_2_基）甲基]·4·羥基·6·側氧_3,6二氫_2H_ 20哌喃-2-基}乙基)·2·氟苯基]-2-甲基丙腈的製備
469 1376379 一個卜L的3-頸燒瓶被依序地裝填以2-(4-{2-[(2R)-2-環 戊基-4,6-二側氧四氫-2H-哌喃-2-基]乙基}-2-氟苯基)-2-甲 基丙腈（30.01 g，0.0808 moles)以及和 IPA (150 mL)。在以 N2 吹掃之後，該燒瓶被裝填以BH3.NMe3 (8.27 g，0.113 moles) 5 以及5,7-二甲基[1,2,4]三唑并[1，5啕嘧啶-2-曱醛（21.37§, 0.121 moles)。在15分鐘之後，一個分裝部分被移出並藉由 HPLC予以分析（典型地，起始物在驟冷之前是落在5-8%的 範圍内）。該燒瓶被裝填以乙酸異丙基酯（IPAc, 150 mL)以及 1 M HC1 (150 mL)。在30分鐘之後，一個分裝部分被移出並 10 藉由HPLC予以分析，俾以證實硼的去錯合作用 (decomplexation)。反應被轉移至一分液漏斗，而水性相被 移除。有機相以H20 (150 mL)予以萃取，而下方的水性層 被移除。有機層被加入至一被設立用於蒸餾的500 mL的3-頸燒瓶内。溶液被蒸餾至一為5體積的最低位準，IPAc (100 15 mL)被加入，而蒸餾被繼續。這個過程被重複直到iPA從溶 液被移除，而蒸餾被繼續俾以達成5體積（當蒸餾頂部保持 一為大約86-89°C的穩定溫度時，蒸餾被判斷是完全的）。溶 液被緩慢地冷卻至室溫並攪拌過夜。混合物被過濾，而固 體以IPAc (2 X 25 mL)予以清洗。固體被轉移至一含有ipac 2〇 (150 mL)以及IPA (150 mL)的卜L的3-頸燒瓶，並被加熱至50 °C。溶液被冷卻至一為30°C的内部溫度，並經由一個0.45 μπι膜濾器予以過濾。燒瓶以一 iPAc/IPA混合物（1:1, 1 〇〇 mL) 予以洗滌。濾液被放置在一被設立用於蒸餾的5〇〇 mL的3-頸燒瓶内。溶液被蒸餾至一為5體積的最低位準，接而IPAc ⑧ 470 1376379 (100 mL)被裝填而蒸餾被繼續。這個過程被重複直到IPA從 溶液被移除，而蒸餾被繼續俾以達成5體積（當蒸餾頂部保 持一為大約86-89°C的穩定溫度時，蒸餾被判斷是完全的）。 溶液被緩慢地冷卻至室溫並攪拌過夜。混合物被過濾，而 5 固體以IPAc(2 X 25 mL)予以清洗並在真空烘箱（~25 mmHg， 50°C)内被乾燥過夜。乾的固體被裝填至一含有H20 (500 mLHPLC等級）的燒瓶内，予以加熱至75°C，並劇烈地攪拌 歷時16小時。於漿被冷卻，在p〇lyCi〇th上予以過渡，而固 體以H2O (2 X 100 mL)予以清洗，並在一真空烘箱（25 mmHg， 10 50°C)内被乾燥過夜，俾以提供23.58 g (55%)的有如一白色 結晶固體的2-[4-(2-{(2R)-2-環戊基_5-[(5,7-二曱基[1，2,4]三 唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）曱基]-4-羥基_6_側氧-3,6-二氫-2H-哌 11 南-2-基}乙基)-2-亂苯基]-2-甲基丙腈。 關於HPLC監測，分裝部分被抽取出並溶解在 15 CH3CN/H20 (70:30)内。HPLC條件：Kromasil C4管柱，5 μιη ’ 4.6 X 150 mm，40°C 管柱室，流速= i.〇 mL/min, 70% CH3CN/30%水性（1.0 mL 70% HC104，配於 1L H20内）等強 的。被報導的百分比是在215 nm下。滯留時間： 2-(4-{2-[(2R)-2-環戊基-4,6-二側氧四氫-2-基]乙 20 基}-2-氟苯基）-2-曱基丙腈=2.67分鐘，5,7-二甲基[1，2,4]三 唑并[l，5-a]嘧啶-2-曱醛=1.5分鐘，2-[4-(2-{(2R)-2-環戊基 -5-[(5,7-二甲基[1，2,4]三唑并[l,5-a]嘧啶-2-基）甲基]-4-經基 •6-側氧-3,6-二氫-2H-哌喃-2-基}乙基)_2-氟苯基]-2-曱基丙 腈=2.3分鐘，删/pdt.複合物=2,6分鐘。 471 1376379
產物不含有可偵測的鏡像異構物，藉由掌性hplc分析 而知。關於e.e的測定，固體被溶解在CH3CN/H20 (70:30) 内。HPLC條件：chiralcel OJ-RH 管柱，5 μιη, 4.6 X 150 mm, 30°C 管杈室，流速=〇·8 mL/min，55% H20 (0.1% TFA)/45% CH3CN((U% TFA)。被報導的百分比是在205 nm下。滞留 時間：非所欲的鏡像異構物=6.3分鐘，2-[4-(2-{(2R)-2-環戊 基-5-[(5,7-二曱基[1，2,4]三唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）甲基]-4-羥 基-6-侧氧-3,6-二氫-2H-哌喃-2-基}乙基)-2-氟苯基]-2-甲基 丙腈=7.3分鐘。】H-NMR (300MHz，CDC13): δ 1.32-1.83 (m， 8), 1.80 (S, 6), 1.99-2.08 (m, 2), 2.33-2.48 (m, 1), 2.58 (d, 1, J=17.7), 2.63-2.76 (m, 2), 2.71 (s, 3), 2.82 (d, 1, J=17.7), 2.83 (s, 3), 4.14 (br s, 2), 6.87-6.98 (m, 3), 7.37 (app. t, 1, J=8.2)。 實施例(C13): 3-環戊基-3-羥基戊-4-烯酸
得自下面的步驟2中的乙基3-環戊基-3-羥基戊-4-烯酯 (22.12 g, 104.34 mmol)被溶解在MeOH (100 mL)内，而配於 H20 (1〇〇 mL)内的NaOH (8.35 g)的溶液被加入。反應在室 溫下被攪拌過夜。反應混合物被分配於H2〇和IPE之間。水 性層以4N HC1予以弄成酸性，並以EtOAc予以萃取。有機 層以鹽水予以清洗’於Na2S04上予以乾燥並予以濃縮俾以 提供一從熱己烷被再結晶出的灰白色固體（18 g，94%產 472 1376379 率）。i-NMR (300MHz，CDC13): δ 1.26-1.69 (m，8H)， 1.99-2.08 (m, 1H), 2.60 (d, J=15.6, 1H), 2.68 (d, J=15.6, 1H), 5.17-5.33 (m, 2H), 5.82-5.92 (m, 1H)。ESIMS (MH-): 183。 步驟1: 1-環戊基-丙烯酮
環戊烷羧酸（15 mL, 138.41 mmol)被溶解在CH2C12 (185 mL)以及DMF (0.25 mL)内。反應被冷卻至〇°C，而草 酿氯（13.9 mL，159.19 mmol)被緩慢地加入。在室溫下授拌 歷時1小時之後，再次被冷卻至〇°c，而一含有配於ch2ci2 (190 mL)内的ALC13 (20.30 g，152.28 mmol)以及乙烯基三 甲基石夕烧(21.38 mL，138.44 mmol)的溶液經由添加漏斗而 被緩慢地加入。反應混合物被攪拌歷時10分鐘，並接而被 倒入至冰上。濃HC1被加入直到Al(OH)3的沉澱物被溶解且 該等層被分開。有機層以鹽水予以清洗，於Na2S04上予以 乾燥並予以濃縮至一被使用而未作進一步純化的黃色油。 該油被溶解在CHfN内，以三乙基胺（24 mL)予以處 理，並在5°C下被攪拌歷時1小時。反應混合物被倒入至5% KHS04 (100 mL)内，並以乙酸乙酯（3 X 100 mL)予以萃取。 有機層以鹽水予以清洗，於Na2S04上予以乾燥並小心地予 以濃縮俾以提供一有如粗製品被使用而未進一步純化的黃 色油。（15.7g，94% 產率）。ESIMS (MH-): 125。 步驟2:乙基3-環戊基-3-羥基戊-4-烯酯 ⑧ 473 1376379
一被磁性地攪拌的含有配於THF (253.23 mL)内的1M 六甲基二石夕疊氛短（lithium hexamethyldisilazide)溶液被 冷卻至-78°〇乙酸乙酯（24.74 mL，253.23 mmol)被緩慢地 加入，而反應在這個溫度下被攪拌歷時20分鐘。得自上面 步驟1的1-環戊基-丙烯酮被溶解在THF (40 mL)内，並經由 套管被加入至鐘陰離子(lithium anion)超過一為30分鐘的期 間。反應在-78°C下被攪拌歷時1小時。反應混合物被分配 於1 N HC1和IPE之間。所形成的反應混合物之層被分開， 而有機層以鹽水（1 X 10 mL)予以清洗，接而於Na2S04上予 以乾燥，過濾並在真空下被濃縮。粗殘餘物藉由閃蒸管柱 層析法（20% EtOAc，配於己烷内）予以純化，俾以提供有如 一黃色油的產物(22.12 g·，81 %)。丨H-NMR (400MHz，CDC13): δ 1.25 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.36-1.68 (m, 8H), 1.96-2.03 (m, 1H) , 2.53 (d, J=15.2 Hz, 1H), 2.60 (d, J=15.2 Hz, 1H), 4.13 (q, J=7.2 Hz，2H), 5.11-5.32 (m，2H)，5.80-5.90 (m, 1H)。 ESIMS (MH+): 213。 實施例(C14): (3R)-3-環戊基-3-羥基戊-4-烯酸(鏡像異構物 1)
在攪拌下將一配於EtOAc (13 mmol)内的（S)-l，2,3,4-四 氫-1-萘胺（0.399 g, 2.71 mmol)溶液加入至一含有配於 474
EtOAc (27 mmol)内的得自實施例C(13)的3-環戊基-3-羥基 戊-4-烤酸（1 g, 5.43 mmol)的溶液中。在1〇分鐘之後，一白 色沉澱物形成。這個沉澱物被收集於紙上，並從熱EtOAc 被再結晶出。沉澱物被分配於EtOAc (5 mmol)以及IN HC1 (5 mL)之間，而有機層被分離，於Na2S04上予以乾燥，並 在真空下被濃縮至一當靜置時會固化的油（0.43 g，43%)。 】H-NMR(400MHz，CDC13): δ 1.26 (m，8H), 1.99-2.08 (m, 1H) , 2.60 (d, J=15.6 Hz, 1H), 2.68 (d, J=15.6 Hz, 1H), 5.17-5.33 (m，2H)，5.82-5.92 (m，1H)。ESIMS (MH-): 183。 96% ee，滯留時間25.02分鐘(Chiralpack OD-RH，150 x 4.6 mm, 0.6 mL/min，15%B以及85%緩衝液歷時30分鐘）》 其它適用於解析的胺是：（S)-(-)-l-(2-萘基）乙胺以及 (R)-(-)-l-(2-萘基）乙胺以及（lR，2S)-(-)-去甲麻黃以及 (lR，2S)-(+)-去曱麻黃。 實施例(C15): (3S)-3_環戊基-3-羥基戊-4-烯酸(鏡像異構物 2)
標題化合物是類似於上面實施例C(14)(鏡像異構物丄) 而被製備，其中（R)-l，2,3,4-四氫-1-萘胺被用來取代那個實 施例的（S)-l，2,3,4-四氫-1-蔡胺。其它適用於解析的胺是： (SM-：M-(2-萘基）乙胺以及（R)-(-)-l-(2-萘基）乙胺以及 (lR，2S)-(-)-去甲麻黃以及（lR，2S)-(+)-去甲麻黃。 實施例（C16): 2-[2-氣-4-(2-{(2S)-2-環戊基-5-[(5,7·二甲基 1376379 -[1，2,4]三唑并[w.a]嘧啶-2-基）甲基]-4·經基.6-側氧-3,6·二 氫-2Η-哌喃-2-基}乙基)苯基]-2-甲基丙腈
標題化合物是類似於實施例A(l)而被製備，其中得自 5下面步驟2的2-{2-氣-4-[2-(2-¾戍基-4,6-二側氧-四氮-〇辰喃 -2-基)-乙基]-苯基}-2-曱基-丙赌被用來取代在那個實施例 中的6-環戊基-6-[2-(5-乙基-4-羥基-2-丙氧基-苯基）乙基]二 氫-哌喃-2,4-二酮。iH-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 1.39-1.64 (m, 8Η), 1.67 (s, 6H), 2.01-2.05 (m, 2H), 2.36-2.46 10 (m, 7H), 2.51-2.57 (m, 2H), 2.69 (d, J=17 Hz, 2H), 3.61 (d, J=16 Hz, 1H), 3.72 (d, J=16 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.35 (d，J=16 Hz, 1H)，10.75 (s，1H)。IR (純的）：2243, 2355 (CN)，1666, 1625, 1543, 1390。MS(ESI): 549 (M+H)+。正旋轉。HPLC (Chiralpak AS-H，140 Bar, 2.5 15 mL/min，35% MeOH。（12分鐘滯留時間）。 步驟1: 5-[3-氣-4-(氰基·二甲基-甲基)-苯基]-3-環戊基-3-羥 基-戊-4-烯酸
一含有配於DMAC (5 mL)内的得自實施例B(22)的步 476 ⑧ 1376379 驟4中的2-(4-溴-2-氣-苯基）-2-甲基-丙腈（0.61 g，2.34 mmol)、實施例C(14)的(3R)-3-環戊基-3-羥基戊-4-烯酸(0.43 g，2.34 mmol)、Pd(OAc)2 (0.01 g，5 mol%)以及NaOAc(0.24 g，2.93 mmol)的混合物在90°C下被加熱過夜。反應混合物被 5 冷卻至室溫，並被分配於1 N HC1和EtOAc之間。有機層以 鹽水予以清洗’於Na2S04上予以乾燥並濃縮至一深褐色 油。閃蒸管柱層析法(0%至40% EtOAc，配於己烷内）提供 一淡褐色油。該油被溶解在EtOH (10 mL)内，並以Pd(OH)2 (0.23 g)予以處理。混合物在一氫氣的氣圈下被攪拌歷時i 10 小時。反應混合物經由一石夕藻土墊予以過濾，以EtOAc予以 清洗。濾液被濃縮至一橙黃色油，並藉由閃蒸管柱層析法 予以純化，俾以提供有如一黃色固體的產物（0.47 g，
100%)。W-NMROOOMHz，CDC13): δ1.4-1·72 (m，10 Η), 1.85 (s, 6 Η), 2.11-2.18 (m, 1 Η), 2.56-2.73 (m, 4 Η), 7.10 (d, 15 J=7.9 Hz, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 7.36 (d, J=7.9 Hz, 1 H)°ESIMS (MNa+): 364。 步驟2: 2-{2-氣-4-[2-(2-環戍基-4,6-二側氧-四氮-e底％ -2· 基)-乙基]•苯基}·2·甲基-丙猜
cn α 20 得自上面步驟1的5-[3-氣-4-(氰基-二甲基-曱基）_苯 基]-3-環戊基-3-羥基-戊-4-烯酸被溶解在甲基特丁基乙基 丙二酸酯（methyl tert-butyl ethylmalonate)(3 mL)内。 477 4-DMAP (0.16 g，0.13 mmol)以及CDI (0·27 g，1.68 mmol)被 加入，而反應混合物在氬氣下被授拌歷時2小時。在一分開 的燒瓶内予以置入被懸浮在THF (3 mL)内的鎂-雙-單乙基 丙二酸酯（magnesium-bis-monoethyl malonate)(0.74 g, 2.58 mmol)，而混合物被加熱至42°C。醯基咪唑溶液經由套管被 加入至丙二酸酯混合物’而反應被加熱至42°C歷時2小時。 溶劑在真空下被移除俾以提供一被分配在1 N HC1以及 EtOAc之間的殘餘物。有機層於MgS04上予以乾燥並被濃縮 至一透明油(0.56 g，100%)。 該油被溶解在一配於Me0H/H20 1:1 (6 mL)内的0.3 Μ NaOH的溶液中，並在室溫被攪拌過夜。反應混合物被分配 於Ηβ和IPE之間。水性層以1 N HC1予以弄成酸性，並以 EtOAc予以萃取。有機層以鹽水予以清洗，於Na2S〇4上予 以乾燥並被濃縮俾以提供產物(0.45 g, 90%產率）。〗H-NMR (400MHz, CDC13): δ 1.39-1.71 (m, 8 H), 1.81-1.87(m, 8 Η), 2.10-2.15 (m, 1 Η), 2.59-2.68 (m, 2 Η), 3.51 (s, 2 Η), 3.75 (s, 2 Η), 7.11 (dd, J=8.1 Hz, 1.8), 7.27 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.37 (d, J=8.1 Hz, 1 H)。ESIMS (MH+): 388。 cr^〇H .c/CGHs 實施例（C17): 3-環戊基-3-羥基戊.4-烯酸
一個NaOH (30 g，配於300 mL水中，0.75 mol)溶液在 1376379 15°C下被加入至一配於甲醇(300 mL)内的甲基3—環戊基-3-經基戊-4-烯酯（74 g，0.37 mol，得自下面步驟4)的混合物 中。在添加之後，混合物在室溫下被攪拌過夜。甲醇在真 空下被移除，而水性溶液以EhO (200 mL X 2)以及乙酸乙酯 5 (200 mL X 2)予以萃取’俾以移除中性雜質。水性相以4 N 的 HC1 予以酸化至pH=2 ’ 並以CH2C12 (200 mL X 2 +100 mL) 予以萃取。被合併的有機層以水、鹽水予以清洗，並於 Na2S04上予以乾燥。在蒸發之後，所獲得的粗化合物從己 烷（約100 mL)被再結晶出，俾以提供44.3 g的純產物，而7 g 10 的粗物質被回收。 •H-NMRCSOOMHz, CDC13): δ 1.26-1.69 (m, 8 Η), 1.99-2.08 (m, 8 Η), 2.60 (d, J=15.6 Hz, 1 H), 2.68 (d, J=15.6
Hz, 1 H)，5.17-5.33 (m，2 H)，5.82-5.92 (m，1 H) » ESIMS (MH-): 183 〇 15 步驟1:環戊烷碳醯氣
環戊烷羧酸（100 g)被溶解在250 mL的SOCI2内，並被加 熱迴流歷時約3小時。過量的s〇Cl2在減壓下被移除。酸氣 化物經由在高真空蒸餾而被獲得（102 g)。 2〇步驟2: N-甲氧基-N-甲基環戊烷碳醯胺 〇
環戊烷碳酿氣(65 g, 0.49 mol)在(Tc下被逐滴地加入至 ⑧ 479 一含有配於無水CH2C12内的Et3N(18〇 mL, 13 m〇1)以及 N,0-二曱基羥基胺氣化氫(50 g，0.52 mol)的混合物中。在添 加之後，反應混合物被容許在環溫下攪拌過夜。將大約1〇〇 g的碎冰繼而100 g的水加入至反應混合物。混合物被分 5離’而水性層以CH2Cl2(l〇〇mLx2)予以萃取。被合併的有 機層以1 N HC1、水、鹽水予以清洗，並於他2$〇4上予以乾 燥。溶劑在減壓下被移除，俾以提供有如油的呈78 8%產率 的61 g所欲產物。 步驟3: 1-環戊基-丙烯酮
在30°C下以及在氮氣下將一溴化乙烯基鎂（1.〇 μ溶液, 配於THF内’ 300 mL，0.3 mol)溶液逐滴地加入至一配於 200mL無水THF内的N-甲氧基-N-甲基環戊烷碳醯胺(40 g, 〇·25 mol)溶液中。反應混合物接而在室溫下被攪拌過夜。 15 反應藉由乙酸酐（48 mL)繼而甲醇（48 mL)的添加而被顿 冷。溶液在減壓下被濃縮，而300 mL的趟繼而300 mL的1 N HC1被加入。混合物被分離，而水性層以謎（1 〇〇 mL X 2)予 以萃取。有機層被合併，以水、鹽水予以清洗並於Na2S04 上予以乾燥。在蒸發之後，31 g的粗化合物被獲得並被使 2〇 用在下一個步驟而未進一步純化。 步驟4:甲基3·環戊基-3-羥基戊-4-烯酯
480 1376379
將一含有配於100 mL無水乙醚（100 mL)内的溴乙酸甲 酯（24 mL，0.24 mol)以及卜環戊基-丙烯酮（31 g，0.24 mol) 的溶液逐滴加入至一含有配於無水乙醚(200 mL)内的活化 鋅（27 g，0.4 mol)的懸浮液中。一旦反應已開始，溶液的剩 餘物在一容許一溫和的迴流之速率下被加入。當添加完 全，混合物在迴流下被加熱歷時另外3小時。混合物被冷卻 並以10%的水性AcOH予以驟冷。過量的鋅藉由過濾而被移 除。濾液以飽和的氣化銨予以處理。醚層被分離，而水性 相以醚（100 mL X 2)予以萃取。被合併的萃取物以水、鹽水 10 予以清洗，於Na2S04上予以乾燥並被濃縮，俾以提供產物 (36.4 g)。 實施例（C18): 4-溴-2,6-二乙基-吡啶
YV
1. H2S〇4 2. NapCOa 3. HCI 4. NH4OH
4-溴-2,6-二乙基-咕咬
15 得自下面步驟1的2,6-二乙基-吡啶-4-醇(4 g, 26.45 mol) 被溶解在CHC13 (40 mL)和ΡΒγ5 (11.43 g，26.45 mmol)内。反 應在60°C下被加熱歷時1小時，而CHC13被蒸發。殘餘物在 120°C下被加熱歷時8小時。在冷卻之後，反應混合物被小 20 心地加入至一以水(500 mL)和NaOH顆粒(45 g)而被製成的 溶液中，接而以3 X EtOAc(100 mL)來萃取。被合併的有機 481 1376379 層於硫酸鈉上予以乾燥並被濃縮至一褐色油，它經由矽膠 短栓(short plug of silica gel)利用 10% EtOAc/己烷(X 1〇〇〇 mL)而被純化。 步驟1: 2,6-二乙基-吡啶-4-醇
丙酮二羧酸(Aldrich, 165115)(60 g, 0.41 mol)被迅速地 加入至含有濃硫酸（2 mL)的丙酸酐（Aldrich, 240311)(170 mL, 1.3 mol)内，而反應混合物在i〇(Tc下被加熱攪拌歷時 30分鐘。溶液迅速地在一冰-鹽混合物内被冷卻，而就在當 10 —白色固體塊形成之時，反應被加入至冰水(500 mL)，予 以攪拌且立即被過濾。產物被風乾並被放置在一個3L燒瓶 内’並以水性10%碳酸鈉（600 mL)予以處理。所形成的漿糊 以一攪拌子予以攪拌，並在1〇〇。(：下予以加熱歷時30分鐘。 二氧化碳放出而一淡黃色溶液被獲得，該淡黃色溶液在 15 85-90°C下被加熱歷時再80分鐘。溶液被冷卻，並以水性30%
醋酸予以酸化直到無更多二氧化碳被放出。白色沉澱物被 過濾’以水予以清洗，風乾並接而被加入至位在一個2L圓 底燒瓶内的濃氫氣酸（120 mL)中，而混合物被加熱迴流歷 時4小時。溶液在冰上被冷卻，並藉由將它加入至一配於水 2〇 (約500 mL)内的碳酸鈉（115 g)的搜拌溶液中而被中和。中 性溶液徹底地以EtOAc予以萃取。萃取物被乾燥並除去溶 劑’俾以提供有如一褐色油的產物2,6-二乙基-4-°比喃_ (pyrone)。（Yates et al，JOC, vol· 34，No, 12，1969, ⑧ 482 1376379 p4046-4052)。 上述產物被溶解在配於H2〇内的28%NH3(10當量）中， 而反應在50°C下被加熱過夜。隔天早上，溶劑完全地被移 除，俾以生成有如一褐色油的標題化合物，它有如粗製品 5 被進行溴化反應。 實施例(C19): 2-氣-5-乙氧基-4-碘基-吡啶 ?Η Η3〇Ό^〇 Η3〇·〇^〇 • 4 一 々一令1 —夺1 步驟1: 2-氯-5-曱氧基甲氧基_吨咬 Η3°Ό 八。 φ
CI 10 在队下以及在室溫下以攪拌而將氫化鈉（60%,分散在 油内，1.83 g，46.0 mmol)散浮在無水DMF (50 mL)内。一配 於無水DMF (20 mL)内的2-氣-5-羥基-吡啶（5.0 g, 38.2 ® mm〇l)溶液被逐滴加入超過30分鐘。在室溫下的攪拌持續歷 時1·5小時。氯曱基曱基醚(3.32 mL, 44.1 mmol)接著被加入 15 超過2〇分鐘。攪拌在室溫下被繼續歷時12小時。混合物被 分配於水以及EtOAc之間。有機物以鹽水予以清洗，於 NajO4上予以乾燥，過濾並被濃縮。粗殘餘物在矽膠上被 層析，以20%配於己烷的EtOAc來洗提，俾以提供有如一透 明油的所欲的產物（6.4 g，96%)。W-NMR (400 MHz，CDC13): 20 δ 8.18 (s, 1 Η), 7.36 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.23 (d, J=8.6 Hz, 1 ⑧ 483 1376379 Η), 5.19 (s，2 Η), 3.50 (s, 3 Η)。 步驟2: 2-氯-4-碘基-5-甲氧基甲氧基-吡啶 Λτ'
Cl 在1^2下以磁性攪拌而將2-氣-5-曱氧基甲基-吡啶（1 g, 5 5.8 mmol)溶解在無水THF (30 mL)内並予以冷卻至-78°C。
接著，t-BuLi (1.7 M,配於戊烧内，5.76 mL, 11.5 mol)被加 入超過10分鐘。所形成的褐色溶液被容許在-78°C下攪拌歷 時30分鐘。峨（2.19 g, 8.6 mmol)有如一配於THF (15 mL)内 的溶液而被逐滴地加入超過20分鐘。混合物在-78°C下被攪 10 拌歷時1小時。反應在-78°C下以水予以驟冷，並被容許回 溫至室溫。混合物被分配於EtOAc以及水之間。水性物以 EtOAc (2 X 100 mL)予以萃取。被合併的有機物以飽和的水 性硫代硫酸鈉（2 X 100 mL)以及鹽水（100 mL)予以清洗。有 機物於Na2S04上予以乾燥、過濾並被濃縮。黃色/橙黃色殘 15 餘物以己烷予以研製，俾以提供一黃色固體(0.88 g，51%)。 ]H-NMR (400 MHz, CDC13)： δ 8.09 (s, 1 Η), 7.75 (s, 1 Η), 5.25 (s，2 Η), 3.50 (s, 3 Η) 〇 步驟3: 6-氣-4-蛾基比咬-3-醇
OH ci 20 2-氣-4-碘基-5-甲氧基曱氧基-吡啶(0.8 g, 2.7 mmol)被 溶解在THF (4 mL)以及3 N HC1 (6 mL)内。混合物以磁性攪 484 拌而被加熱至60°C。加熱被維持歷時3小時。混合物被冷卻 至室溫，而pH值以飽和的水性碳酸氫鈉的缓慢添加而被調 正至7。形成物以EtOAc (3 X 50 mL)予以萃取，於Na2S04 上予以乾燥，過遽並被濃縮。固體被懸浮在Et〇ACR，並在 室溫下被攪拌歷時12小時。混合物被過濾，而濾液被濃缩， 俾以產生一灰白色固體(0.63 g, 93%)。〗H-NMR (400 MHz， DMSO-d6): δ 0.84 11.10 (br s，1H)，7_89 (s，2H)。 步驟4: 2-氯-5-乙氧基-4-碘基吡啶
h3c^o 6-氣-4-蛾基比。定-3-醇(0.41 g，1.62 mmol)被溶解在無 水DMF (4 mL)内’並在室溫被攪拌。碳酸鉀（0 67 g，4 9 mmol)以及埃乙院(〇.40 mL，4.9 mmol)被依序地加入。混合 物被加熱至60°C並予以維持歷時2小時。混合物被冷卻至室 溫並予以過濾。濾液以二乙醚(25 mL)予以稀釋，並以20% 水性檸檬酸(25 mL)予以清洗。水性物以二乙醚(2 x 20 mL) 予以萃取。被合併的有機物以鹽水予以清洗，於1^25〇4上 予以乾燥’過濾並被濃縮。殘餘物以己烷予以研製，而形 成一黃褐色固體(0.42 g，91%)。丨H-NMR(400 MHz，CDC13): δ 7.80 (s, 1 Η), 7.74 (s, 1 Η), 4.18 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 1.51 (t, J=7_l Hz，3 H)。 實施例Dl:抗病毒活性 在此所描述的化合物以HCV聚合酶予以測試活性。重 1376379 組型HCV聚合酶在分析中就它執行引子/模版-指引的轉錄 作用之能力而被測試，該等分析在一75 μί的最終體積内含 有 30 mM tris-HCl pH 7.2、10 mM MgCl2、20 mM NaQ、1 二硫蘇糖醇(DTT)、0.05% Tween-20、1%甘油、5 pmoles 5 生物素_dG12 (引子）、0.5 pmoles poly(rC)300(模版）、1 μΜ GTP、0.1-0.3 μ(：ί α -32P-GTP以及2.5 pmoles (0.15 pg)HCV 聚合酶蛋白。 反應藉由酵素的加入而被起始，並在30°C下被培育30 分鐘。反應藉由加入33 mM EDTA而被停止，而多核苷酸產 10 物藉由過濾通經二乙基胺基乙基(DE) Filtermat濾紙(Wallac) 而被收集。未被併入的三磷酸鹽藉由以5%磷酸氫二鈉來清 洗"玄;慮紙而被移除。遽紙在一 packar(j Tri-Lux Microbeta閃 爍 έ己數器（packard Bioscience，Meriden，CT)内被記數。要被 測試的化合物在各種不同的濃度下被加入，例如，丨μπι至 15 5〇 km，從配於10% DMS〇_水内的原液（在反應中的最終 DMSO是 1%)。 圯5〇值是從初始的cpm數據（以三重複被收集），使用公 式.cpm (I)= cpm (無抑制劑）^(⑽⑴+仏)))來予以估 具…個IC5G值代表-個化合物在上述分析中對於聚合酶_ 2〇指⑽轉錄作用提供50%的抑制之濃度（以_表示）。一個 百刀比抑制值被用來表示—化合物，當該化合物不能以可 仟到的數據來計算出一心值時。若藉由上述方程式被估計 出的1C50是低於2〇〇 _，它是使用下面的方程式[有考慮分 析中的酵素濃度(30 ηΜ)]來重新計算：—⑴：咖無抑制劑） ⑧ 486 1376379 (l-(((a+IC5〇+30e-9)-sqrt((a+IC5〇+30e-9)2)-4x30e-9xI)))/((2)(30e-9))) 。曲線配置是使用程式 KaleidaGraph (Synergy Software, Reading, Pennsylvania)來執行0 依照本發明的模範化合物所決定的抑制濃度(IC50)數 5 據被顯示在下面的表1。 £1
施例編號 IC5〇 (μΜ) A⑴ 0.003 A(101) 0.008 A(lll) 0.005 A(116) 0.005 A(117) 0.005 A(12) 0.002 A(21) 0.001 A(22) 0.004 A(23) 0.006 A(13) 0.001 A(24) 0.014 A(26) 0.004 A(30) 0.004 A(31) 0.006 A(37) 0.003 A(47) 0.005 A(49) 0.007 A(50) 0.004 A(57) 0.003 A(58) 0.001 A(59) 0.003 A(74) 0.003 A(75) 0.005 A(76) 0.005 A(77) 0.005 A(78) 0.012 A(84) 0.072 A(85) 0.083 A(86) 0.086 A(89) 0.009 A(94) 0.027 A(95) 0.04 487 1376379 \|7 \|7 X)/ \)/ \)/ \—y \—/ \i/ VM/ \—y \—/ \—/ \)/ \—✓ \—/ N—/ N—/ \—/ \—/ \—/ \—/ \ly \ly \—/ \J, \)x \—/ \ly \)/ \t/ \ly \—/ \—/ 7» 00 oo 7» 00 11 \—/ \lly Xu/ \)/ \)x \)/ \1I/ \)/ \)/ \)/ 67489023458890000001111222222233339059459012 1x oxw 7# 1x 1x IX 1A 1x 1A 1x 1x 1x 1A 1X 1x 11 1A Ί± 1± ΙΑ IX lx 1A 1x 1x T/ T/ T/ /lx /lx /l\ /tv /IV /(\ /(\ /IV /(V /IV /IV /lx /IV /IV /l\ /IV rv /l\ /IV /i\ /!\ /IV /IV /l\ /IV /IV /V /V /IV /IV /IV /IV /tv /_\ /_\ /l\ /_\ /_\ /l\ /_\ yc /_\ /_\ /_\ aabbbbbbbbbaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaa 0.006 0.011 0.026 0.17 1.1 0.005 0.042 0.14 0.1 0.033 0.005 0.002 0.012 0.003 0.006 0.004 0.006 0.006 0.006 0.005 0.006 0.007 0.01 0.007 0.006 0.01 0.006 0.13 0.006 0.004 0003 0.002 0.035 0.005 0.012 0.009 0.1 0.017 0.25 0.015 0.014 0,009 0.008 ⑧ 488 1376379
A(80) A(81) A(82) A(83) A(91) A(92) A(98)B⑴ B(ll) B(12) B(32) B(33) B(35) B(36) B(37) B(38) B(4) B(8) B(9) A(102) A(105) A(135) A(37) A(63) A(66) A(67) A(68) A(73) A(88) A(90) A(99) 0.022 2 6 3 6 ηίυ ηυ 0.0.0.0. ο \—/ \—/ 4 \—/ \—/ \—/ 11 2 4 -6 1 2 3 3 7 11 11 1 1 1 1 /IV /IX /IV /IV /(\ /IV /ι\ /(\ /(\ /*ν Γν /ι\ X_\ βββββββαααααα 0.3 0.011 0.06 0.26 0.11 0.091 0.028 0.01 0.019 0.022 0.067 0.006 0.029 0.006 0.84 0.25 0.216.6 18.5 31 47 12 @ 50 μΜ有19%抑制 27 43 8.4 30 48 6.4 1.3 22 12 7 0.003 0.008 0.008 0.008 0.007 0.055 ⑧ 489 1376379 A(17) A(18) A(2) X)/ \1/ \)/ \—/ \ί/ \ϊ/ \ϊ/ \)/ 7 \ly \ly \ϊ/ X)/ \ly X)/ \ϊ/ \ϊ/ x)/ \)x \)y \)/ \!7 \l/ \!7 \i/ \lf/ \!7 \i/ \)/ \if/ \!7 \ϊ/ \)/ \)y \—/ ο o 2 3 2 3 4 2 3 4 5 6 8 9 Λ/ 01234568)123456 χΐ/ 1 2 X) 90190111223 (Μ-33333344444Φ4Φ4555555566678923331111111 \ /IN /IV /IV /IN /IV /(\ /l\ /l\ /(\ /fv /tv /l\ /l\ /lx /fv /l\ /l\ /l\ /V /l\ /IV /IV /l\ /IV /IV /l\ /IV /«V /IV /l\ /IV /IV /lx /IV /IV /(\ /(\ /(\ /(\ aaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaabbbbaaaaaaa 0.016 0.17 0.62 0.003 0.001 0.007 0.012 0.009 0.03 0.003 0.006 0.007 0.012 0.008 0.004 0.008 0.007 0.014 0.006 0.023 8.6 0.003 0.003 0.003 0.003 0.002 0.004 0.039 0.14 0.06 11.3 0.099 0.005 5.2 1.2 0.18 0.012 0.079 0.006 0.007 0.007 0.004 0.039 0.003 ⑧ 490 1376379 A(136) 0.003 A(137) 0.3 A(138) 0.01 A(139) 0.004 A(32) 0.005 A(60) 0.003 A(93) 0.006 B(13) 0.004 B(15) 0.019 B(16) 0.053 B(17) 0.026 B(21) 0.178 B(26) 18 B(27) 10 B(50) 0.043 B(51) 0.024 A(156) 0.005 A(157) 0.001 A(154) 0.011 A(155) 0.054
I；圖式簡單說明3 (無） 【主要元件符號說明】 (無）
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Claims (2)

1376379 第094128016號專利申請案 申請專利範圍替換本十、申請專利範圍： _ 单正月期換 j面影印 1. 一種具有下列化學式(4)的化合物， R3
(4) 其中： 5 R1是環戊基； R2是-(CR6R7)n(5-6員雜環），其中該5-6員雜環基團被選 擇性地取代以至少一個R4基團； R3是-(CR6R7)t(C6-C10芳基)或-(CR6R7)t(4-10員雜環），其 中該等R3基團的該C6-C10芳基以及4-10員雜環部分之每 10 一者被選擇性地取代以至少一個R5基團； 各個R4是分別選自於：函基、-OR6、側氧、-NR6R7、-CF3、 CN、-C(0)R6、-C(0)0R6、_0C(0)R6、-NR6C(0)R7、 -nr6c(o)or7、-nr6c(o)nr6r7、-c(o)nr6r7、 -S02NR6R7、-NR6S02R7、C丨-C6烷基、（：2-(：6烯基以及 15 c2-c6炔基，其中該等crc6烷基、c2-c6烯基以及c2-c6 炔基基團被選擇性地取代以至少一個R5 ; 各個R5是分別選自於：C「C6烷基、鹵基、-OR6、-CF3 以及-CN ; 各個R6與R7是分別選自於氫以及(：丨-(：6烷基； 20 η是0、1、2、3、4或5 ;以及 t是0、卜2、3、4或5 ;或 該化合物之藥學上可接受的鹽類或溶劑化物，但有條件 492 1376379 第094128016號專利申請案_請專利範圍替換本修正日期：1〇1年7月9日雙面影印 是··該具有化學式（4)的化合物不是下列·· 6-環戊基 -3_[(5,7·二曱基[1，2,4]三唑并[1，5-σ]嘧啶-2-基）甲 基]_6_[2_(2·乙基°比啶-4-基）乙基]-4-羥基-5,6-二氫-27/-派喊·2_酮’ 3_[(6-氣[1，2,4]三唑并[1，5-β]嘧啶-2-基）甲 5 基]_6_環戊基_Η2*(2·乙基吡啶冰基）乙基]-4-經基-5,6- 二氫·2乐痕喃_2·酮，或6-環戊基-3-[(5,7·二曱基[1，2,4] 三吐并[1，5-«]嘧啶_2_基）甲基]_6_[2·(5•乙基0比啶_3_基） 乙基]-4-羥基_5,6-二氩·2//·哌喃-2-酮。 2. 如申請專利範圍第丨項的化合物，其中η是1或2,以及t 是1或2。 3. 如申請專利範圍第2項的化合物’其中η是2。 4·如申請專利範圍第3項的化合物，其中R3是 -(CR6R7)t(4-l〇員雜環），選擇性地被取代以至少一個R5 基團。 15 5.如申請專利範圍第4項的化合物，其中t是1。 6. 如申請專利範圍苐5項的化合物，其中r2是：_(ch2)2(«比 啶基）、-(ch2)2(吡唑基）、·((：Η2)2(吡略基）、_(CH2)2(曝 唾基）、-(CH2)2(噻唾基）、_(CH2)2(畔唑基）、-(CH2)2(異 of 唑基）、-(CH2)2(異噻唑基）' -(CH2)2(1,2,3-三唑基）、 20 -(CH2)2(1，3,4-三峰基）、-(CH2)2(1，3,4-噻二峻基）、 -(CH2)2(嗒畊基）、-(CH2)2(嘧啶基）、-(CH2)2(°比哄基）或 -(CH2)2(1,3,5-三畊基)基團，它們各被選擇性地取代以至 少一個R4基團。 7. 如申請專利範圍第6項的化合物，其中R3是_(CH2)([1，2,4] 493 1376379 第094128016號專利申請案申請專利範团替換本修正曰期：1〇1年7月9日 三唑并[1，5-α]嘧啶-2-基），選擇性地被取代以至少一個 R5基團》 8. 如申請專利範圍第7項的化合物，其中R2是-(CH2)2〇>比啶 基）、-(CH2)2〇>比唑基)或·(CHaM。比咯基），它們各被選擇 性地取代以至少一個R4基團。 9. 如申請專利範圍第8項的化合物，其中R2是-(CH2)2(e比啶 基）或-(CH2)2(«比唑基）’它們各被選擇性地取代以至少一 個R4基團。
10 10.如申請專利範圍第9項的化合物，其中 R是-(CH2)2(〇比啶基）或_(CH2)2(»比唑基），它們各被選擇 性地取代以至少一個選自於下列的取代基：函素、CrC6 烷基、-OR6以及-NR6R7 ;以及 15
20 R疋仰2)([1，2,4]二唑并[aa]喷啶_2_基），選擇性地被 取代以至少-選自㈣素以及Ci_c成基的取代基。 11.如申請專利範圍第H)項的化合物，其中R^_(CH2)々比 咬基)被選擇性取代以至少—選自於㈣^⑽基、 -OR6以及-NR6R7的取代基。 12·如申請專利範圍第1項的化合物，它是選自於： 6仰-胺基_5·乙基_2_甲基^3基）乙基]·6•環戍基 一[(，曱基[1，2,4]二唾并基）甲基]_4-經基-5,6-二氫底喃·2_酮； 6_環戍基·3·[(5,7·:甲基[1，2,4]三叫⑽]射础甲基Η_[2·(4.乙基终2_基）〔基Μ描_5,6·二氫 底喃 _2__ ; 494 1376379 第〇94128016號專利申請案节請專利範圍替換本修正日期：H)1年7月9日|雙面影印| 6-環戊基-6·[2-(4-乙基吡啶_2·基）乙基]_4_羥基·3_[(6甲 基[1，2,4]三唑并[1，5_0]嘧啶_2_基）甲基>5,6二氫·2乐哌 喃-2-酮； 6-環戊基-6-[2-[2,6-二乙基吡啶·4-基]乙基]_3-[(5 7_二甲 基Π，2,4]三唑并嘧啶_2_基）甲基]_4_羥基·56•二氫 -刀哌喃_2_酮； 6-環戊基_6-[2-[2,6-二曱基吡啶_心基]乙基]_3·[(5,7二曱 基[1，2,4]三唑并[υ-α]嘧啶_2_基）曱基]_4•羥基·5 6_二氫 略喃-2-酮； 鲁 6-環戊基-3-[(5,7-二甲基[1，2,4]三唑并[ι，5-司嘧啶-2_ 基)·甲基]-6·[2-(5-乙氧基_2_乙基。比啶_4·基）乙基]_4_羥 基—氣读·2-酿| ; 6-環戊基-3-[(5,7-二甲基[1，2,4]三唑并[ι，5_α]嘧啶·2· 基)-甲基]-6-[2-(2-乙基-5-甲氧基《>比啶_4_基）乙基]_4_羥 基-5,6-一風酿j ; 6-環戊基-3_[(5,7-二甲基[1，2,4]三唑并[ΐ，5-α]嘧啶·2- ^ 基)-甲基]-4-羥基·6-[2-(2·異丙基《»比啶_4·基）乙基]_5,6_ 一氮-2/ί-略味-2-嗣； 6-環戊基-3-[(5,7-二甲基[1，2,4]三唑并[ΐ，5-α]嘧啶_2. 基)·甲基]_6_[2-(2-乙基_6_異丙基0比咬_4_基）乙基]_4-經 基-5,6-—風_2丑-略味-2-嗣； 6_環戊基-3-[(5,7-二甲基[1，2,4]三唑并[1，5·α]嘧啶_2_ 基)-甲基]_6-[2-(2·乙基_6-甲基〇比咬_4·基）乙基]經基 -5,6-二氫-2i/-哌喃-2·酮； 495 1376379 第094128016號專利申請案申請專利範圍替換本修正日期：1〇1年7月9日|扣料 6-環戊基-6-[2-(2,6-二乙基"比咬-4-基）乙基]-4-羥基 -3-[(6-甲基[1，2,4]三唑并[1，5-α]嘧啶-2-基）甲基]_5,6_二 氫-Ζίί-哌喃-2-酮； 6-環戊基-6-[2-(2-乙基-5-甲氧基。比啶-4·基）乙基]-4-羥 5 基-3-[(6-甲基[1，2,4]三唑并[1，5-α]嘧啶-2-基）甲基]-5,6- 二風-2//-娘痛-2-嗣； 6-環戊基-3-[(5,7-二曱基[1，2,4]三唑并[1，5-α]嘧啶-2-基） 甲基]-6-[2-(2-乙基-5-丙氧基。比咬_4_基）乙基]-4-經基 ·5,6-二氫-2//-派喃-2-g 同； 10 6·環戊基_6-[2-(5-乙氧基-2-乙基吡啶_4_基）乙基]-4-羥 基-H(6-甲基[I，2,4]三唑并[1,5-fl]嘧啶-2-基）甲基]-5,6-二氫·2/ί-η底喃-2-酮； 6-環戊基-6·[2-(2-乙基-5-丙氧基《比啶-4-基）乙基]-4-經 基-3-[(6-甲基[1，2,4]三唑并[1，5-α]嘧啶-2·基）曱基]-5,6- 15 二風-2i/-略味-2-酉同； 6-{2-[2,6-雙(2,2,2-三氟乙基>比啶-4-基]乙基}-6-環戊基 -4-羥基-3-[(6-甲基[1，2,4]三唑并[1，5-β]嘧啶-2-基）甲 基]-5,6-二氫-2//-哌喃·2-酮； 6-環戊基-3-[(5,7-二曱基[1,2,4]三唑并[1，5-〇]嘧啶-2-基） 20 甲基]-6-Ρ-(6-乙基-3-曱氧基〇比啶-2-基）乙基]-4-羥基 -5,6-二氫-_2//-派畴-2-嗣； 6-¾ 戍基-3-[(5,7-二甲基[1，2,4]三。坐并[1，5-<3]响咬-2-基） 曱基]-6·[2-(1-乙基-7/ί-«比唾-4-基）乙基]-4-經基-5,6-二 氮-2//·略痛-2-綱； 496 1376379 第094128016號專利申請案申請專利範圍替換本修正曰期：1〇丨年7月9曰 6-環戊基-3-[(5,7-二曱基[1，2,4]三唑并[ΐ，5-α]嘧啶-2-基） 甲基]-4-經基-6-[2-(1-異丙基-///·〇比唾·4_基）乙基]_5,6_ 二風咏鳴-2-酬， ό-環戊基-3-[(5,7-二曱基[1，2,4]三唑并[ΐ，5-α]嘧咬_2_基） 5 甲基]-4-羥基-6_[2-(5-甲氧基-2-甲基吡啶-4-基）乙 基]-5,6·二氮-2//-°底味-2-嗣； 6-{2-[2,6-雙(2,2,2-三氟乙基）《比啶-4-基]乙基}_6-環戊基 -3-[(5,7-二曱基[1，2,4]三唑并[ι，5-α]嘴啶-2-基）甲基]·4_ 經基_5,6_二氮-2/f-痕喊-2-嗣； 10 5_ 溴 _1_(2-{2-環戊基-5_[(5,7-二甲基[1，2,4]三唑并[ΐ，5-α] 嘧啶_2·基）甲基]_4·經基_6_側氧_3,6_二氫_2丑_哌喃1基） 乙基)吡啶-2(77/)-酮； 1- (2-{2-環戊基-5-[(5,7·二甲基[1，2,4]三唑并[ι，5_β]嘧啶 -2-基）甲基]-4_羥基-6-側氧-3,6-二氫丑-哌喃_2-基}乙 15 基)-5-乙基吡啶-2(///)-酮； 2- [3-氣-5-(2-{2-環戊基-5-[(5,7-二曱基[1，2,4]三唑并 [1，5-α]喊啶-2-基）甲基]-4-經基-6·側氧-3,6-二氫-2/f·娘 ' 喃-2-基}乙基)吡啶_2_基]·2·曱基丙腈； (+)-6-{2-[2,6-雙(2,2,2-三氟乙基）啦咬-4-基]乙基}·6·環 20 戊基·3_[(5,7_二甲基Π’2,4]三唾并[1,5-〇鳴咬_2_基）甲 基]-4-羥基-5,6-二氫-2//-哌喃·2-酮； (-Η-{2-[2,6-雙（2,2,2_三氟乙基）α比啶-4-基]乙基卜6_環 戊基-3-[(5,7-二曱基[1，2,4]三吐并[1，5-α]喷咬·2_基）曱 基]-4-經基-5,6_二氫哌喃_2_酮； 497 1376379 第094128016號專利申請案巾請專利範圍替換本修正日期：ι〇ι年7月9日丨|雙面影印 (+)-6-環戊基·3-[(5,7-二甲基⑴以]三唑并[15_y嘧啶 -2-基）f基]-6-[2-(2·乙基-5·甲氧基基）乙基]_4· 經基-5,6-二氫-2//-娘嗔·2_綱； (-)-6-環戊基-3-[(5,7-二曱基三唾并[15_α]喷务2_ 5 基）曱基]_6-[2-(2_乙基-5·甲氧基°比啶-4_基）乙基]-4-經基 -5,6-二氫底喊-2-_ ; (+)-6-環戊基-6-[2-[2,6-二乙基吡啶_4·基]乙基]_3·[(5,7_ 二曱基[l，2,4]三唑并[1，5_α]嘧啶_2基）甲基]_4_羥基_5,6_ 二氫-2//-。底淹-2-酮； 10 (-)-6-環戊基-6_[2-[2,6·二乙基吡啶-4·基]乙基]_3-[(5,7- 二甲基[1，2,4]三唑并[i，5_a]嘧啶_2•基）甲基]·4_羥基_56_ 二氫_2Η-略β南-2-酮； (+)-6-環戊基-3_[(5,7-二甲基[1，2,4]三唑并[ι，5·α]嘧啶 -2-基）曱基]-6-[2-(5-乙氧基-2-乙基《比啶-4-基）乙基]_4_ 15 經基·5,6-二氫-2Η-β底喃_2_酮； φ ㈠·6_環戊基-3·[(5,7-二曱基[1，2,4]三唑并[1，5-α]嘧啶_2_ 基）甲基Η-[2_(5-乙氧基·2·乙基η比啶_4_基）乙基]_4_經基 -5,6-二氬-2/f-派喃-2-_ ; (+)-6-環戊基-3-[(5,7-二甲基[1，2,4]三唑并[ΐ，5_α]喊咬 20 _2_基）甲基]_6-[2-(2-乙基-5-丙氧基0比咬-4-基）乙基]·4_ 經基-5,6-二氫-2Η-°底喃-2-酮； (_)_6_環戍基-3-[(5,7-二曱基[1，2,4]三唑并[l，5-a]嘧咬_2_ 基）曱基]-6-[2-(2-乙基-5-丙氧基°比唆-4-基）乙基]·4_經基 -5,6-二氫-2Η-略啥_2-_ ; 498 1376379 第094128016號專利申請案申請專利範圍替換本修正曰期：1〇1年7月9曰 (+)-6-環戊基-6-[2-(5-乙氧基-2-乙基吡啶-4-基）乙基 經基-3-[(6·甲基[1，2,4]三唾并[1，5·α]嘴咬-2-基）曱 基·]-5,6_—風咏·喃-2-酿| ; (-)-6-環戊基-6-[2-(5-乙氧基-2-乙基"比啶-4-基）乙基]-4_ 5 經基_3_[(6_甲基[1，2,4]三唑并[1，5·α]嘧啶·2-基）甲 基]·5,6_—風-2//-振·; 或該化合物之藥學上可接受的鹽類或溶劑化物。 13.如申請專利範圍第1項的化合物，它是選自於： (+)-6-{2·[2,6-雙(2,2,2-三氟乙基）。比啶-4-基]乙基}_6_環 鲁 10 戊基-3-[(5,7-二甲基[1，2,4]三唑并[1，5-α]嘧啶-2-基）甲 基]_4·經基-5,6-二氫底畴-2-酮； (-)-6-{2_[2,6-雙（2,2,2-三氟乙基）》比啶-4-基]乙基卜6·環 戊基·3-[(5,7-二曱基[1，2,4]三β坐并[ι，5-α]喷咬-2-基）甲 基]-4-經基-5,6-二氫派味_2-g同； 15 (+)·6-環戊基-3-[(5,7-二曱基[1，2,4]三唑并[1,5-α]嘧啶 -2-基）甲基]-6-[2·(2·乙基甲氧基吡咳-4-基）乙基]_4_ 經基-5,6-二氮-2//-痕味-2-嗣； (-)-6-環戊基-3-[(5,7-二曱基[1，2,4]三唑并[1，5-ίζ]嘧啶-2-基）甲基]-6-[2-(2-乙基-5-甲氧基〇比咬-4-基）乙基]-4-經基 20 -5,6-二氫-刀/•略喃-2-酮； (+)-6-環戊基·6-[2-[2,6·二乙基《比咬-4-基]乙基]-3-[(5,7-二曱基[I，2,4]三唑并[1，5_α]嘧啶_2·基）甲基]-4-經基-5,6-二氮-2//-派蜂-2-嗣； (-)-6-環戊基·6-[2-[2,6-二乙基D比啶-4-基]乙基]-3-[(5,7· 499 1376379 第09個016號專利申請案中請專利範圍替換本修正日期：⑻年7月9日 二甲基[1，2,4]三唾并[1，^]錢_2·基）甲基]_4•經基·56_ 二氫-2/Λ哌喃-2-酮； (+)-6-環戊基-3-[(5,7-二甲基[H4]三唑并[15 β]嘧啶 -2-基）甲基]-6-[2_(5-乙氧基_2_乙基吡啶·4_基）乙基]_4· 5 經基-5,6-二氫底嗔·2-_ ; (-)-6-環戊基·3·[(5,7·二甲基 三&并[1，5_，啶_2_ 基）曱基]·6-[2-(5-乙氧基·2-乙基吡啶_4_基）乙基羥基 -5,6-二氫-2//-°辰嗔-2-鋼； (+)-6-環戊基-3-[(5,7-二曱基[^4]三唑并[15·β]嘧啶 1〇 -2·基）甲基]-6-[2-(2-乙基-5-丙氧基吡咬-4-基）乙基]_4_ 經基-5,6-二氫-2//-°底°南-2-酮； (-)-6-環戊基-3-[(5,7-二甲基[H4]三唑并[15_α]嘧啶_2_ 基）甲基]-6-[2-(2-乙基-5-丙氧基。比啶_4_基）乙基]·4_羥基 ·5,6-二氬-2i/-哌喃-2-酮； 15 (+)-6-環戊基_6·[2·(5-乙氧基·2·乙基。比啶_4_基）乙基]_4_ 修 羥基·Η(6_曱基Π，2,4]三唑并[l，5_fl]嘧啶_2_基）甲 基]-5,6-二氫辰喃-2-嗣； ㈠-6·環戍基-6·[2·(5-乙氧基_2·乙基吡啶_4_基）乙基]-4_ 羥基-3-[(6-曱基[1，2,4]三唑并[ι，5-α]嘧啶-2-基）曱 20 基]-5,6-二氫-2//-略喃-2_ 酮； 或該化合物之藥學上可接受的鹽類或溶劑化物β 14·如申請專利範圍第1項的化合物，它是選自於： (+)-6-{2_[2,6·雙(2,2,2_三氟乙基）《>比咬_4_基]乙基卜6環 戊基-3-[(5,7-二甲基[1，2,4]三唾并[1，5-α]嘴咬-2-基）甲 500 1376379 第094128016號專利申請案申請專利範圍替換本修正曰期：1〇1年7月9日 基]-4-經基-5,6-二氫-2付-η底喃-2-酮； (+)-6-環戊基-3-[(5,7-二甲基[1，2,4]三唑并[1，5叫变嘴 -2-基）甲基]-6-[2-(2-乙基-5-甲氧基°比咬-4-基）乙基]•‘ 羥基-5,6-二氫-2//-哌喃-2-酮； (+)-6-環戊基-6-[2-[2,6-二乙基《»比咬-4-基]乙基]_3-[(5,7- 一甲基[1，2,4]二0生并[1，5-α]嘴咬-2-基）曱基]·4-經基_5,6_ -—風-2//-略味-2·嗣； (+)-6-環戊基-3-[(5,7-二甲基[1，2,4]三唑并[1，5-α]嘧咬 -2-基）甲基]-6-[2-(5-乙氧基·2·乙基比啶-4-基）乙基]·4_ 經基-5,6-二氫辰喃-2-嗣； (+)-6-環戊基-3-[(5,7-二甲基[1，2,4]三唑并[1，5-α]嘧咬 •2_基）甲基]_6-[2_(2-乙基·5_丙氧基吡啶_4_基）乙基]·4· 羥基-5,6-二氫-2//-哌喃-2-酮； (+)-6-環戊基-6-[2_(5_乙氧基_2_乙基吡啶_4_基）乙基]·4_ 經基-3-[(6-甲基[1，2,4]三唾并[1，5-α]嘴咬-2-基）甲 基]-5,6-二氫-277-略喃-2-綱； 或該化合物之藥學上可接受的鹽類或溶劑化物。 15.如申請專利範圍第1項的化合物，它是選自於： (-)·6-{2-[2,6-雙（2,2,2-三氟乙基）》比啶-4·基]乙基}-6-環 戊基·3-[(5,7·二甲基[1，2,4]三唑并[1，5-α]嘧啶-2-基）甲 基]-4-經基-5,6-二氫痕喊-2-鲷； (-)-6-環戊基-3·[(5,7-二甲基[1，2,4]三唑并[1，5·α]嘧啶-2-基）甲基]-6·〇(2-乙基_5·甲氧基《»比啶基）乙基]-4·經基 -5,6-二氫-2//-派味-2-_ ; 501 第094128016號專利申請案申請專利範圍替換本修正日期：丨〇丨年7月9日|雙面影印 (-)-6-環戊基-6-[2-[2,6-二乙基。比咬_4_基]乙基]_3-[(5,7-一甲基Π，2,4]二唾并Π咬-2-基）甲基]-4-窥基-5,6-二鼠-2//*略喊-2-明； (-)-6-環戊基-3-[(5,7-二甲基[1，2,4]三唑并[ΐ，5-α]嘧啶·2_ 基）甲基]-6-|；2-(5-乙氧基-2-乙基。比咬-4-基）乙基]_4_羥基 -5,6-二氫-2//-派喊·2·銅； (-)-6-%戊基-3-[(5,7-*一 甲基[1，2,4]三°坐并[1，5-α]嘴咬-2· 基）甲基]-6-|；2-(2-乙基-5-丙氧基〇比啶-4-基）乙基]_4_羥基 -5,6·二氫-2//·派喃-2-綱； (-)-6-環戊基-6-[2-(5-乙氧基-2-乙基》比啶-4-基）乙基]·4_ 羥基-3-[(6-甲基[1，2,4]三唑并[ι，5-α]嘧啶_2_基）甲 基]-5,6·二氫派喃; 或該化合物之藥學上可接受的鹽類或溶劑化物。 16. —種藥學組成物，其包含有一藥學有效數量之一如申請 專利範圍第1項的化合物以及一藥學上可接受的載劑。 17. 如申清專利範圍第1項之化合物，其為（+)_6-環戊基 ·6·[2_[2,6-二乙基0比咬冬基]乙基]_3_[(5,7-二甲基[I，2,4] 三唑并[1，5-α]嘧啶-2-基）甲基]-4-羥基-5,6-二氫-2//-哌 喃-2-酮；或該化合物之藥學上可接受的鹽類或溶劑化 物。 18. 如申請專利範圍第1項之化合物，其為（)6環戊基 _6_[2·[2,6-—乙基。比咬_4_基]乙基]-3·[(5,7·二甲基[I，2,4] 三嗤并[1，5-α]嘴啶-2-基）甲基Η-經基-5,6-二氫-2Η-哌 喃-2-酮；或該化合物之藥學上可接受的鹽類或溶劑化 1376379 第094128016號專利申請案 申請專利範圍替換本 修正日期：101年7月9曰|丨雙面影印 物。 19·如申請專利範圍第1項之化合物，其為（+)-6-{2-[2,6-雙 (2,2,2-三氟乙基）吡啶-4-基]乙基}-6-環戊基-3-[(5,7-二 甲基[1，2,4]三唑并[1，5-〇]嘧啶-2-基）甲基]-4-羥基-5,6-二 5 氫-2//-哌喃-2-酮；或該化合物之藥學上可接受的鹽類或 溶劑化物。
20. 如申請專利範圍第1項之化合物，其為㈠-6-{2-[2,6-雙 (2,2,2-二氣乙基）。比咬-4-基]乙基}-6-環戍基-3-[(5,7-二 曱基[1,2,4]三唑并[1，5-«]嘧啶-2-基）甲基]-4-羥基-5,6-二 10 氫-2//-哌喃-2-酮；或該化合物之藥學上可接受的鹽類或 溶劑化物。 21. —種如申請專利範圍第1-15及17-20項中任一項的化合 物用於製備一醫藥品的用途，該醫藥品是供用於抑制C 型肝炎病毒聚合酶。 15 22. —種如申請專利範圍第1-15及17-20項中任一項的化合
物用於製備一醫藥品的用途，該醫藥品是供用於在一遭 受C型肝炎病毒感染的哺乳動物中抑制C型肝炎病毒複 製。 23. —種具有下列化學式(4a)的化合物， R3
其中： R1是環戊基； 503 1376379 第094128016號專利申請案 申請專利範圍替換本修正日期：101年7月9日||雙面影印 R2是-(CR6R7)n(5-6員雜環），其中該5-6員雜環基團被選 擇性地取代以至少一個R4基團； R3是-(CR6R7)t(C6-C10芳基)或-(CR6R7)t(4-10員雜環），其 中該等R3基團的該C6-C10芳基以及4-10員雜環部分之每 5 一者被選擇性地取代以至少一個R5基團； 各個R4是分別選自於：鹵基、-OR6、側氧、-NR6R7、-CF3、 -CN、-C(0)R6、-C(0)0R6、-0C(0)R6、-NR6C(0)R7、 -NR6C(0)0R7、-NR6C(0)NR6R7、-C(0)NR6R7、 -so2nr6r7、-NR6S02R7、c丨-c6烷基、c2-c6烯基以及 10 c2-c6炔基，其中該等c!-c6烷基、c2-c6烯基以及c2-c6 炔基基團被選擇性地取代以至少一個R5 ; 各個R5是分別選自於：CVC6烷基、鹵基、-OR6、-CF3 以及-CN ; 各個R6與R7是分別選自於氫以及C丨-C6烷基； 15 η是0、1、2、3、4或5 ;以及 t是0、卜2、3、4或5 ;或 該化合物之藥學上可接受的鹽類或溶劑化物，但有條件 是：該具有化學式（4a)的化合物不是下列：6-環戊基 -3-[(5,7-二甲基[1，2,4]三唑并[1，5-α]嘧啶-2-基）甲 20 基]-6-[2-(2-乙基°比咬-4 -基）乙基]-4 -經基- 5,6 -二氣-2//_ 哌喃-2-酮，3-[(6-氣[1,2,4]三唑并[1，5-4嘧啶-2-基）曱 基]-6-¾戍基- 6-[2-(2-乙基0比咬-4-基）乙基]-4-經基-5,6-二氮派喊-2-嗣’或6-環戍基-3·[(5,7-二曱基[1，2,4] 三唑并[1，5-β]嘧啶-2-基）甲基]-6-[2-(5-乙基。比啶-3-基） 504 1376379 第094128016號專利申請案申請專利範圍替換本修正曰期：101年7月9日 乙基]-4-經基-5,6-二氫-2//-0底喃-2-銅。 24. 如申請專利範圍第23項的化合物，其中η是1或2，以及t 是1或2。 25. 如申請專利範圍第24項的化合物，其中η是2。 5 26.如申請專利範圍第25項的化合物，其中R3是 -(CR6R7)t(4-10員雜環），選擇性地被取代以至少一個R5 基團。 27. 如申請專利範圍第26項的化合物，其中t是1。 28. 如申請專利範圍第27項的化合物，其中R2是：_(CH2)2^ · 10 啶基）、-(CHAP比唑基）、_(CH2)2(吡咯基）、-(CH2)2(d舊 唑基）、-(CH2)2(噻嗤基）、_(CH2)2(«米唑基）、-(CH2)2(異 噚唑基）、-(CH2)2(異噻唾基）、-(CH2)2(1，2,3-三唑基）、 -(CH2)2(1，3,4-三唑基）、_(ch2)2(1，3,4·養二唑基）、 -(CH2)2(嗒畊基）、-(CH2)2(嘧啶基）、-(CH2)2(°比啡基）或 15 -(⑶2)“1，3,5-三畊基)基團，它們各被選擇性地取代以至 少一個R4基團。 29. 如申請專利範圍第28項的化合物，其中R3是 _ -(CH2)([1，2,4]三唑并[1，5·α]嘧啶_2_基），選擇性地被取代 以至少一個R5基團。 20 30.如申請專利範圍第29項的化合物，其中R2是-(Ch2)2(吡 咬基）、-((ΓΗ2)〆》比吐基)或_(CH2)2(e比咯基），它們各被選 擇性地取代以至少一個R4基團。 31.如申請專利範圍第30項的化合物，其中R2是·(CH2)2(吡 啶基)或-(CH2)2(吡唑基）’它們各被選擇性地取代以至少 505 1376379 第094128016號專利申請案申請專利範圍替換本修正曰期··丨01年7月9日[^卿 一個R4基團。 32. 如申請專利範圍第31項的化合物，其中 R2是-(CH2)2(吡啶基)或-(CH2)2(吡唑基），它們各被選擇 性地取代以至少一個選自於下列的取代基：卤素、Ci_C6 5 烷基、-OR6以及-NR6R7 ;以及 R3是-(CH2)([1，2,4]三唑并[l，5-a]嘧啶-2-基），選擇性地被 取代以至少一選自於幽素以及(：丨-(：6烷基的取代基。 33. 如申請專利範圍第32項的化合物，其中R2是_(CH2)2(吡 啶基)被選擇性取代以至少一選自於齒素、CrC6烷基、
10 -OR6以及-NR5R7的取代基。 34. —種藥學組成物，其包含有一藥學有效數量之一如申請 專利範圍第23項的化合物以及一藥學上可接受的載劑。 35_ —種如申請專利範圍第23項的化合物用於製備一醫藥 品的用途’該醫藥品是供用於抑制C型肝炎病毒聚合酶。 15 36. —種如申請專利範圍第23項的化合物用於製備一醫藥 品的用途，該醫藥品是供用於在一遭受C型肝炎病毒感 染的哺乳動物中抑制C型肝炎病毒複製。 506
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