TWI364424B - - Google Patents
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Description
1364424 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域3 本發明是有關於青黴烷化合物之新穎的製造方法。 【先前技術;1 5 以一般式（2) 【化1】
[式中，R表示青黴素羧基保護基。] 所表示之2α -曱基-2/3-[(1，2,3-三唑-1-基）甲基]青黴烷-3 α 10 -羧酸酯，可作為例如yS-内醯胺酶阻礙劑之合成中間體而為 有用之化合物。 上述一般式（2)所表示之化合物，可藉在例如一般式（1) 【化2】
⑴
15 [式中，X是表示氣原子或漠原子，R與前述相同。] 所表示之2’-鹵化青黴烷化合物中使1,2,3-三哇反應來製造 (參考專利文獻1)。 根據專利文獻1，一般式（1)之2’-鹵化青黴烷化合物與 1，2,3-三唑之反應，係在二曱基甲醯胺、乙腈、丙酮、四氫 20 呋喃、二噁烷、甲醇、乙醇等溶劑中，於0〜60°c之溫度條 件下進行。 然而，專利文獻1中所記載之以一般式（1)所表示之2’- 5 1364424 鹵化青黴烷化合物與1,2,3-三唑之反應中，以下述一般式（3) 所表示之頭孢唑肟中間體，無可避免地以異構物大量副生 成，結果，導致作為目的之以一般式(2)表示之2α-甲基-2 /3-[(1，2,3-三唑-1-基）曱基]青黴烷-3 α -羧酸酯之產率無法 5 提升。 【化3】
⑶ COOR
[式中，R與前述相同。] 因此，希望能開發出在工業上有利的方法，當使以一 10 般式（1)所表示之2’-鹵化青黴烷化合物與1，2,3-三唑反應 時，可明顯抑制以一般式（3)表示之頭孢唑肟中間體化合物 之副生成，結果可有效率製造以一般式（2)表示之2 α-甲基 -2 0 -[(1，2,3-三唑-1-基）甲基]青黴烷-3 α -羧酸酯。 【專利文獻1】特公平7-121949號公報 15 【發明内容】 本發明課題是提供在工業上有利的方法，係可明顯抑 制以一般式（3)表示之頭孢唑肟中間體化合物之副生成，進 而有效率製造以一般式（2)表示之2 α -甲基-2冷-[(1，2,3-三 °坐-1-基）甲基]青黴坑-3 α -叛酸酯者—。 20 本發明人為了解決上述課題而反覆研究，結果發現， 藉由使用R表示二苯甲基、且X表示溴原子之以一般式（1) 表示的2’-鹵化青黴烷化合物作為起始原料，並在特定反應 溶劑中且特定溫度下使該青黴烷化合物與1,2,3-三唑反 6 1364424 應，可明顯抑制R表示二苯曱基之以一般式（3)表示之頭孢 唑肟中間體化合物之副生成，有效率製造R表示二苯曱基 之以一般式（2)表示之化合物，而可解決本發明之課題。本 發明即是依據該發現而完成者。 5 本發明係提供以下述項次1〜5所示之製造方法。 1.一種2α-甲基-2yS-[(l，2,3-三唑-1-基）甲基]青黴烷-3 α-羧酸二笨甲基酯之製造方法，包含有在-5°C以下使2/5-溴甲基-2α-甲基青黴烷-3 α-羧酸二苯甲基酯與1，2,3-三唑 在鹵化烴中反應之步驟。 10 2.如前述第1項之製造方法，係在i化烴及低級醇之 混合溶劑中進行反應。 3. 如前述第1項之製造方法，係在鹼存在下進行反應。 4. 如前述第3項之製造方法，其中前述鹼為陰離子交 換樹脂。 15 5.如前述第1〜4項中任一項之製造方法，係在-5〜-20 °C進行反應。 以反應式顯示本發明之製造方法如下。 【化4】 反應式-1
[式中，Ph表示苯基。] 7 (5) 20 如反應式-1所示，以式（5)所表示之2α_甲基_2冷 -[(1’2,3-二唑-1-基）曱基]青黴烷_3 α羧酸二苯甲基酯（以下 稱「ΤΜΡΒ」），係藉由在式⑷所表示之2/3·漠甲基-2α-甲基月黴烷-3α -羧酸二苯甲基酯（以下稱「]8]^?8」)使 三唑反應來製造。 本發明方狀賴，舰帛式⑷絲k ΒΜρΒ作為 起始原料。 當使用R表示二苯甲基且χ表示氣原子之一般式⑴ 所表不之2，^化青黴垸化合物作為起始原料時，即使利用 與本發明彳目同之反聽劑，在相㈣⑽件下騎反應， 仍然無法解決本發明課題。 ，心用R表示二苯甲基^表示絲子之一般式 L木ΪΓ之2’·減青彳紐化合物作為起始原料時 ，若利用 =不同之反應溶劑’在不同於本發明之反應條件下 進订反應，仍然無法解決本發明課題。 2明中’作為起始原料❹切式⑷表示之βμρβ ’可依據例如特開昭58·4788號公報記載之 方法輕易製造。 本發明反應係在南化烴溶劑中進行。 戶 :使用之齒化煙溶劑，可使用二氣甲院、&二氣乙 :使^料’又以二氣甲炫域仿為佳。這些鹵化烴可單 獨使用1種，或混合2種以上使用。 :煙溶劑之使用量’通常相對於式⑷所表示之 〜為1〜50升’又以5,升為佳。 行反若椒烴溶劑與低級醇之混合溶劑中進 仃反應即可更進一步抑制前述汉表示一延 式(3)表示之頭抱铺中間體化合物之副土 u一般 纽’所謂低級醇’可舉甲醇、乙醇成異丙醇等碳原 =之醇為例。低級醇可單獨使用丨種或混合2種以 上便用。 本發明之反應宜在鹼存在下進行 —图化烴溶劑與低級醇之使用比例，通常相對於函化煙 冷劑1升’而❹低級醇0.0M升，m⑷升為佳。 p所使用之驗可舉碳_、碳酸料驗金屬碳酸鹽、碳 酸^鈉、魏氣料驗金屬碳酸衫、碳賴核土類金 屬反酉文孤陰離子交換樹脂等為例。這些驗可單獨使用^ 種或混合2種以上使用。 這些驗當巾，峨料交換樹脂為佳，尤其以弱驗性 陰離子交換樹脂為佳。 弱驗性陰離子交換樹脂可舉苯乙燦_二乙稀基苯之共 聚物類i與苯乙稀·丙稀酸酿胺共聚物類型等為例更具體 來說’可舉歐魯*農(株)製之安巴來特IRA67、安巴來特 IRA96SB、安巴來特χΕ583、安巴來特X糊蠢f、三菱化 學（株）製之戴亞依翁WA1〇、戴亞依翁WA11、戴亞依翁 WA20、戴亞依翁魏21、戴亞依翁w錢等為例。 驗通常相對於式⑷所表示之BMPB1當 量而使用0.5〜5 田里又以1〜2當量為佳。使用陰離子交換樹脂時，相對 於BMPB1當量’而使用以力價換算0.5〜5當量，又以1〜2 1364424 當量為佳。 本發明中，必須使反應在-5°C下進行。反應溫度若高 於-5°C，則無法獲得充分的用以抑制以一般式（3)表示之異 構物副生成之效果。又，若在低於-20°C之溫度下進行反 5 應，雖然在抑制異構物副生成之效果上很適宜，但反應完 成需要很長時間。因此，本發明中，以在-5〜-20°C間進行反 應為佳。 本發明之反應，一般宜在5小時以上完成，又以在 10〜24小時完成為佳。 10 以本發明得到之目的化合物，可藉由例如過遽、溶劑 萃取、再結晶等慣用之離析方法從反應混合物輕易離析， 更可藉由例如管柱層析法等通常進行之精製方法來輕易精 製。 發明之效果 15 依據本發明之方法，可顯著抑制R表示二苯甲基之以 一般式（3)表示之頭孢唑肟中間體化合物之副生成，有效率 地製造出R表示二苯甲基之以一般式（2)所表示之化合物。 因此，可提供工業上有利之R表示二苯甲基之以一般 式（2)表示之化合物之方法。 20 【實施方式】 以下舉實施例及比較例，具體說明本發明，然而本發 明並不限定於這些實施例。 實施例1 在1000ml之反應器中，加入1，2,3-三哇180ml、陰離 10 1364424 第屮137673號專利申 修正日期100.12.13 子交換樹腊之「戴亞依翁 WA30」）129.5ml(力價1.06meq/ml)及曱醇118m卜得到混合 物並將之冷卻到-7°C。在該溫度下，在前述混合物中添加 含有2々-溴甲基-2α-甲基青黴烷-3α-羧酸二苯甲基酉旨 5 (BMPB)52.1g之二氣甲烷溶液400ml，在-5°C下攪拌17小 時進行反應。反應結束後，將陰離子交換樹脂過濾除去， 利用少量的二氣曱烷洗淨陰離子交換樹脂。以水洗淨該洗
淨液及濾液4次，得到含有2α·甲基-2/3-[(1，2,3-三唑-1-基）甲基]青黴烷-3 α -羧酸二苯甲基酯（ΤΜΡΒ)之二氯甲烧溶 10 液。 利用高速液體層析(HPLC)，測定所得到之二氣甲烧溶 液中’ ΤΜΡΒ與副產物3-甲基-3-(1,2,3-三唑-1-基)頭孢唑肪 t間體-4-羧酸二苯甲基酯（TCB)之生成比例。 二氣甲烷溶液中之TMPB與TCB之比例為 15 TMPB/TCB=6.34/1。 實施例2
除了使用氣仿取代二氣甲烷之外，其餘與實施例i相 同，得到含有TMPB之氣仿溶液。 利用HPLC測定所得到之氣仿溶液中TMPB與副產物 20 TCB之生成比例。 氣仿溶液中之TMPB與TCB之比例為 TMPB/TCB=6.41/1。 實施例3 在100ml之反應器中，加入BMPBl.OOg、1，2,3-三唑 11 1364424 3.6m卜陰離子交換樹脂（戴亞依翁WA3〇)2 6ml及二氯甲烷 8ml，得到混合物並將之在_rc攪拌17小時。反應結束後， 將陰離子交換樹脂過濾除去，利用少量的二氣曱烷洗淨陰 離子交換樹脂。以水洗淨該洗淨液及濾液4次，得到含有 5 TMPB之二氯甲烷溶液。 利用HPLC測定所得到之二氣曱烷溶液中，TMPB與 副產物TCB之生成比例。 二氣甲烷溶液中之TMPB與TCB之比例為 TMPB/TCB=5.62/卜 1〇 實施例4 除了在-15。(：攪拌17小時進行反應之外，其餘與實施 例1相同’得到含有TMPB之二氣曱烷溶液。 利用HPLC測定所得到之二氣曱烷溶液中TMPB與副 產物TCB之生成比例。 15 二氯甲烷溶液中之TMPB與TCB之比例為 TMPB/TCB=7.〇in。 比較例1
使用與專利文獻1之實施例4同樣方法，進行2泠-氯 甲基-2 α -甲基青黴烷_3α： -羧酸二苯甲基酯（CMPB)與 20丨，2,3·三唑之反應。亦即，在30ml之反應器中’加入CMPB l.OOg、1，2,3-三唑3.6ml、陰離子交換樹脂（戴亞依翁 WA30)2.6ml、丙酮5 3mi及水丨8〇1丨，得到混合物並在40 °C將該混合物攪拌3小時。反應結束後，冷卻該反應混合 物，將陰離子交換樹脂過濾除去，利用少量的二氣甲烷洗 12 1364424 淨陰離子交換樹脂。混合該洗淨液與濾液，萃取出二氣曱 烧 200ml。 利用HPLC測定所得到之萃取液中之TMPB與副產物 TCB之生成比例。 二氣甲烷萃取液中之TMPB與TCB之比例為 TMPB/TCB=4_55n。 比較例2 在2000ml之反應器中，加入CMPB 43.5g、1，2,3-三唑 200m卜陰離子交換樹脂（戴亞依翁WA30)129.5ml及二氯曱 10 烷700ml，得到混合物並在40°C將該混合物攪拌3小時。 反應結束後’冷卻該反應混合物，將陰離子交換樹脂過濾 除去，利用少量的二氣甲烷洗淨陰離子交換樹脂。 混合該洗淨液與濾液得到混合物，並利用HPLC測定 該所得混合物中之TMPB與TCB之生成比例。 15 混合物中之TMPB與TCB之比例為TMPB/TCB=4.20/ 1 ° 比較例3 除了使用CMPB取代BMPB以外，其餘與實施例1相 同，以此方法進行反應，然而CMPB與1，2,3-三唑之反應 20並未進行，未見TMPB生成。 【圖式簡單説明】 無
【主要元件符號說明J 無 13
Claims (1)
1364424 第94137673號鼻利申諳案申請專利蔽圍修正木 修正日期100.12.13 十、申請專利
10 公告本 1. 一種2α-曱基-2点-[(1，2,3-三唑-1-基）甲基]青黴烷-3 α:-羧酸二苯曱基酯之製造方法，包含有在-5°C以下使2/3-溴曱基-2 α -甲基青黴烷-3 α -羧酸二苯甲基酯與1,2,3· 三唑在_化烴及低級醇之混合溶劑中反應之步驟。 2. 如申請專利範圍第1項之製造方法，其中鹵化烴溶劑及 低級醇之混合比例，係相對於鹵化烴系溶劑1升，低級 醇為0.01〜1升。 3. 如申請專利範圍第1項之製造方法，係在鹼存在下進行 反應。 4. 如申請專利範圍第3項之製造方法，其中前述鹼為陰離 子交換樹脂。 5. 如申請專利範圍第1項之製造方法，係在-5〜-20°C進行 反應。 15
14
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