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WO2006046539A1 - ペナム化合物の製造方法 - Google Patents

ペナム化合物の製造方法 Download PDF

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WO2006046539A1
WO2006046539A1 PCT/JP2005/019559 JP2005019559W WO2006046539A1 WO 2006046539 A1 WO2006046539 A1 WO 2006046539A1 JP 2005019559 W JP2005019559 W JP 2005019559W WO 2006046539 A1 WO2006046539 A1 WO 2006046539A1
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WO
WIPO (PCT)
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reaction
methyl
penam
general formula
diphenylmethyl
Prior art date
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Application number
PCT/JP2005/019559
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English (en)
French (fr)
Inventor
Isao Wada
Yoshihisa Tokumaru
Akihiro Shimabayashi
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Otsuka Chemical Co Ltd
Original Assignee
Otsuka Chemical Co Ltd
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Publication date
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Priority to EP05799318A priority patent/EP1813619B1/en
Priority to AT05799318T priority patent/ATE536358T1/de
Priority to US11/665,006 priority patent/US7714125B2/en
Priority to ES05799318T priority patent/ES2377219T3/es
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/87—Compounds being unsubstituted in position 3 or with substituents other than only two methyl radicals attached in position 3, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B53/00—Asymmetric syntheses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/04—Preparation

Definitions

  • the present invention relates to a novel method for producing a penum compound.
  • R represents a besylin carboxyl protecting group.
  • the compound represented by the general formula (2) is, for example, the general formula (1)
  • X represents a chlorine atom or a bromine atom.
  • R is the same as above.
  • Patent Document 1 the reaction of the 2 'halogenipenam compound of the general formula (1) with 1, 2, 3 triazole is carried out using dimethylformamide, acetonitrile, acetone, tetrahydrofuran, dioxane, methanol, ethanol. In a solvent such as 0 to 60 ° C.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Publication No. 7-121949
  • the present invention remarkably suppresses the by-product of the cepham compound represented by the general formula (3), and 2 ⁇ -methyl-2 j8- [(1, 2, 3 represented by the general formula (2)].
  • the objective of the present invention is to provide an industrially advantageous method capable of efficiently producing —triazol-1-yl) methyl] penam-3 ⁇ -strength rubonic acid ester.
  • the present invention provides the production methods described in the following items 1 to 5.
  • Item 1.2 Includes the step of reacting ⁇ -bromomethyl-2 ⁇ -methylpenam-3 ⁇ -carboxylic acid diphenylmethyl ester with 1, 2, 3 triazole in a halogenated hydrocarbon at 5 ° C or less.
  • Item 2 The process according to Item 1, wherein the reaction is carried out in a mixed solvent of a halogenated hydrocarbon and a lower alcohol.
  • Item 3 The method according to Item 1, wherein the reaction is carried out in the presence of a base.
  • Item 4 The method according to Item 3, wherein the base is an anion exchange resin.
  • Item 5 The method according to any one of Items 1 to 4, wherein the reaction is performed at 5 to 20 ° C.
  • esters (hereinafter sometimes referred to as “ ⁇ ”) are represented by the formula (4): 2 j8-bromomethyl-2 ⁇ -methyl penumum 3 a-carboxylic acid diphenylmethyl ester (hereinafter referred to as “: BMPBJ” !, Some urine) are reacted with 1, 2, 3 triazole.
  • BMPB represented by the formula (4) is used as a starting material.
  • BMPB represented by the formula (4) used as a starting material is a known compound, for example, a known method such as the method described in JP-A-58-4788. It is easily manufactured according to the above.
  • reaction of the present invention is carried out in a halogenated hydrocarbon solvent.
  • halogenated hydrocarbon solvent dichloromethane, 1,2-dichloroethane, chloroform and the like can be preferably used. Dichloromethane and chloroform are particularly preferred. These halogenated hydrocarbon solvents can be used singly or in combination of two or more.
  • the amount of the halogenated hydrocarbon solvent used is usually about 1 to 50 liters, preferably about 5 to 10 liters per 1 kg of BMPB represented by the formula (4).
  • Examples of the lower alcohol include alcohols having 1 to 4 carbon atoms such as methanol, ethanol, isopropanol and the like.
  • the lower alcohols can be used alone or in combination of two or more.
  • the use ratio of the halogenated hydrocarbon solvent and the lower alcohol is such that the lower alcohol is about 0.01 to 1 liter, preferably 0, per 1 liter of the halogenated hydrocarbon solvent.
  • reaction of the present invention is preferably carried out in the presence of a base.
  • Examples of the base used include alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, alkali metal hydrogen carbonates such as sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate, and alkaline earth metal carbonates such as carbonated potassium.
  • alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate
  • alkali metal hydrogen carbonates such as sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate
  • alkaline earth metal carbonates such as carbonated potassium.
  • a salt, anion exchange resin, etc. can be mentioned. These bases can be used singly or in combination of two or more.
  • anion exchange resins are preferable, and weakly basic anion exchange resins are particularly preferable.
  • Examples of weakly basic anion exchange resins include styrene-dibutylbenzene copolymer type and styrene acrylamide copolymer type, and more specifically, manufactured by Organo Corporation.
  • Examples include Amberlite IRA67, Amberlite IRA96SB, Amberlite XE583, Amberlite XT6050RF, Diaion WA10, Diaion WA11, Diaion WA20, Diaion WA21, Diaion WA30, etc. manufactured by Mitsubishi Chemical Corporation.
  • the base is generally used in an amount of about 0.5 to 5 equivalents, preferably about 1 to 2 equivalents, relative to 1 equivalent of BMPB represented by the formula (4).
  • an anion exchange resin it is usually used in an amount of about 0.5 to 5 equivalents, preferably about 1 to 2 equivalents in terms of titer with respect to 1 equivalent of BMPB.
  • the reaction temperature is higher than 5 ° C, the effect of suppressing the by-production of the isomer represented by the general formula (3) cannot be obtained sufficiently.
  • the reaction is performed at a temperature lower than ⁇ 20 ° C., it is preferable from the viewpoint of the effect of suppressing the by-product formation of the isomer, but it takes a long time to complete the reaction. Therefore, in the present invention, it is preferable to perform the reaction at 5 to 20 ° C! /.
  • reaction of the present invention is generally completed in 5 hours or longer, preferably about 10 to 24 hours.
  • the target compound obtained in the present invention can be easily isolated by a conventional isolation means such as filtration, solvent extraction, recrystallization and the like, and further, for example, a column chromatography can be used. It is easily purified by a conventional purification method.
  • a conventional isolation means such as filtration, solvent extraction, recrystallization and the like, and further, for example, a column chromatography can be used. It is easily purified by a conventional purification method.
  • the by-product of the cepham compound represented by the general formula (3) in which R represents diphenylmethyl can be remarkably suppressed, and the general formula (2 in which R represents diphenylmethyl). ) Can be produced efficiently.
  • the anion exchange resin was removed by filtration, and the anion exchange resin was washed with a small amount of dichloromethane.
  • the washing solution and the filtrate were washed 4 times with water, and 2-methyl- 2 j8— [(l, 2, 3 triazol-1 yl) methyl] penam-3 ⁇ -strengthen diphenylmethyl ester ( ⁇ ) was added.
  • a dichloromethane solution containing was obtained.
  • a dichloromethane solution containing TM PB was obtained in the same manner as in Example 1 except that black mouth form was used instead of dichloromethane.
  • a dichloromethane solution containing TMPB was obtained in the same manner as in Example 1 except that the reaction was performed by stirring at 15 ° C. for 17 hours.
  • the reaction mixture was cooled, the anion exchange resin was filtered off, and the anion exchange resin was washed with a small amount of dichloromethane. This washing solution and the filtrate were combined and extracted with 200 ml of dichloromethane.
  • TMPBZTCB 4.20 Zl.

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Abstract

　本発明は、好ましくないセファム化合物の副生を著しく抑制し、目的とする２α－メチル－２β－［（１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル］ペナム－３α－カルボン酸エステルを効率よく製造し得る工業的に有利な方法を提供することを目的とする。 　本発明は、２β－ブロモメチル－２α－メチルペナム－３α－カルボン酸ジフェニルメチルエステル（ＢＭＰＢ）と１，２，３－トリアゾールとを、ハロゲン化炭化水素中、－５°C以下で反応させる。ハロゲン化炭化水素中、－５°C以下で反応させることにより、好ましくないセファム化合物の副生を著しく抑制することができ、目的とする２α－メチル－２β－［（１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル］ペナム－３α－カルボン酸ジフェニルメチルエステル（ＴＭＰＢ）を効率よく製造することができる。                                                                                 

Description

明 細 書
ペナム化合物の製造方法
技術分野
[0001] 本発明は、ペナム化合物の新規な製造方法に関する。
背景技術
[0002] 一般式（2)
[0003] [化 1]
Figure imgf000002_0001
(2)
[0004] [式中、 Rはべ-シリンカルボキシル保護基を示す。 ]
で表される 2 α—メチル—2 j8—[ (1, 2, 3 トリァゾール— 1—ィル)メチル]ぺナム 3ひ一力ルボン酸エステルは、例えば、 /3ーラクタマーゼ阻害剤の合成中間体とし て有用な化合物である。
[0005] 上記一般式（2)で表される化合物は、例えば、一般式（1)
[0006] [化 2]
Figure imgf000002_0002
[0007] [式中、 Xは塩素原子又は臭素原子を示す。 Rは前記に同じ。 ]
で表される 2'—ハロゲンィ匕ぺナム化合物に 1, 2, 3 トリァゾールを反応させることに より製造されて 、る (特許文献 1参照)。
[0008] 特許文献 1によれば、一般式（1)の 2' ハロゲンィ匕ぺナム化合物と 1, 2, 3 トリア ゾールとの反応は、ジメチルホルムアミド、ァセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン、 ジォキサン、メタノール、エタノール等の溶媒中、 0〜60°Cの温度条件下に行われて いる。 [0009] し力しながら、特許文献 1に記載されている一般式（1)で表される 2'—ハロゲンィ匕 ぺナム化合物と 1, 2, 3—トリアゾールとの反応では、下記一般式（3)で表されるセフ アム化合物が異性体として多量に副生することが避けられず、結果として、 目的とする 一般式（2)で表される 2 α—メチル—2 18—[ (1, 2, 3—トリァゾール— 1—ィル)メチ ル]ペナムー 3 α—力ルボン酸エステルの収率向上が図れない問題が生じていた。
[0010] [化 3]
Figure imgf000003_0001
[0011] [式中、 Rは前記に同じ。 ]
そのため、一般式（1)で表される 2'—ハロゲンィ匕ぺナム化合物と 1, 2, 3—トリァゾ 一ルとを反応させるに当たり、一般式 (3)で表されるセファム化合物の副生を著しく抑 制し、その結果、一般式（2)で表される 2 α—メチル—2 18—[ (1, 2, 3—トリァゾー ル— 1—ィル)メチル]ぺナム— 3 α—カルボン酸エステルを効率よく製造し得る、ェ 業的に有利な方法の開発が望まれている。
特許文献 1：特公平 7 - 121949号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0012] 本発明は、一般式 (3)で表されるセファム化合物の副生を著しく抑制し、一般式 (2 )で表される 2 α—メチル— 2 j8— [ (1, 2, 3—トリァゾール— 1—ィル)メチル]ぺナム - 3 α一力ルボン酸エステルを効率よく製造し得る工業的に有利な方法を提供する ことを課題とする。
課題を解決するための手段
[0013] 本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、 Rがジフエ-ルメチ ルを示し、 Xが臭素原子を示す一般式（1)で表される 2'—ハロゲンィ匕ぺナム化合物 を出発原料として用い、特定の反応溶媒中で、しかも特定の温度下に、該ぺナム化 合物と 1, 2, 3—トリァゾールとを反応させることにより、 Rがジフエ-ルメチルを示す 一般式（3)で表されるセファム化合物の副生を著しく抑制し得、 Rがジフエ-ルメチル を示す一般式 (2)で表される化合物を効率よく製造でき、本発明の課題を解決できる ことを見い出した。本発明は、斯カる知見に基づき完成されたものである。
[0014] 本発明は、下記項 1〜5に示す製造方法を提供する。
項 1. 2 β—ブロモメチルー 2 α—メチルぺナム— 3 α—カルボン酸ジフエ-ルメチル エステルと 1 , 2, 3 トリァゾールとを、ハロゲンィ匕炭化水素中、 5°C以下で反応さ せる工程を含む、 2 α—メチル—2 j8—[ ( 1 , 2, 3 トリァゾール— 1—ィル)メチル] ペナムー 3 α—力ルボン酸ジフエ-ルメチルエステルの製造方法。
項 2.ハロゲン化炭化水素及び低級アルコールの混合溶媒中で反応を行う上記項 1 に記載の製造方法。
項 3.塩基の存在下で反応を行う上記項 1に記載の製造方法。
項 4.塩基が陰イオン交換榭脂である上記項 3に記載の方法。
項 5. — 5〜一 20°Cで反応を行う上記項 1〜4の 、ずれかに記載の方法。
[0015] 本発明の製造方法を反応式で示すと、次のようになる。
[0016] [化 4]
反応式一 1
Figure imgf000004_0001
(4) (5)
[0017] [式中、 Phはフ -ル基を示す。 ]
反応式 1に示すように、式（5)で表される 2 α—メチルー 2 |8— [ ( 1 , 2, 3— トリァゾールー 1 ィル）メチル]ペナムー 3 α—力ルボン酸ジフエ-ルメチルエステル (以下、「ΤΜΡΒ」ということがある）は、式 (4)で表される 2 j8—ブロモメチルー 2 α— メチルぺナム一 3 a—カルボン酸ジフエ-ルメチルエステル（以下、 「： BMPBJと!、うこ とがある）に 1 , 2, 3 トリァゾールを反応させることにより製造される。 [0018] 本発明方法の特徴は、出発原料として式 (4)で表される BMPBを使用することにあ る。
[0019] Rがジフエ-ルメチルを示し、 Xが塩素原子を示す一般式（1)で表される 2'—ハロ ゲンィ匕ぺナム化合物を出発原料として用いた場合には、本発明と同一の反応溶媒を 用い、同一の温度条件下に反応を行っても、本発明の課題を解決できない。また、 R がジフエ-ルメチルを示し、 Xが臭素原子を示す一般式（1)で表される 2'—ハロゲン 化べナム化合物を出発原料として用いた場合であっても、本発明と反応溶媒と異な る反応溶媒を用いたり、本発明と異なる反応条件下で反応を行った場合には、本発 明の課題を解決できない。
[0020] 本発明において、出発原料として使用される式 (4)で表される BMPBは、公知の化 合物であり、例えば特開昭 58— 4788号公報記載の方法等の公知の方法に準じて 容易に製造される。
[0021] 本発明の反応は、ハロゲンィ匕炭化水素溶媒中で行われる。
[0022] 使用されるハロゲンィ匕炭化水素溶媒としては、ジクロロメタン、 1, 2—ジクロ口エタン 、クロ口ホルム等が好ましく使用できる力 特にジクロロメタン及びクロ口ホルムが好ま しい。これらハロゲンィ匕炭化水素溶媒は、 1種単独で又は 2種以上混合して使用する ことができる。
[0023] ハロゲン化炭化水素溶媒の使用量は、式 (4)で表される BMPB 1kgに対して、通 常 1〜50リットル程度、好ましくは 5〜10リットル程度とすればよい。
[0024] 本発明において、ハロゲンィ匕炭化水素溶媒と低級アルコールとの混合溶媒中で反 応を行うと、 Rがジフエニルメチルを示す一般式（3)で表されるセファム化合物の副生 をより一層抑制することができる。
[0025] ここで低級アルコールとしては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール 等の炭素数 1〜4のアルコールを挙げることができる。低級アルコールは、 1種単独で 又は 2種以上混合して使用することができる。
[0026] ハロゲン化炭化水素溶媒と低級アルコールとの使用割合としては、ハロゲンィ匕炭化 水素系溶媒 1リットルに対して、低級アルコールを 0. 01〜1リットル程度、好ましくは 0
. 1〜0. 3リットル程度とすればよい。 [0027] 本発明の反応は、塩基の存在下に行うのが好ましい。
[0028] 使用される塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭 酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸力 ルシゥム等のアルカリ土類金属炭酸塩、陰イオン交換榭脂等を挙げることができる。 これらの塩基は、 1種単独で又は 2種以上混合して使用することができる。
[0029] このような塩基の中でも、陰イオン交換樹脂が好ましく、弱塩基性陰イオン交換榭 脂が特に好ましい。
[0030] 弱塩基性陰イオン交換榭脂としては、例えば、スチレンージビュルベンゼンの共重 合体タイプとスチレン アクリルアミド共重合体タイプ等が挙げられ、より具体的には 、オルガノ（株）製のアンバーライト IRA67、アンバーライト IRA96SB、アンバーライト XE583、アンバーライト XT6050RF、三菱化学 (株）製のダイヤイオン WA10、ダイ ャイオン WA11、ダイヤイオン WA20、ダイヤイオン WA21、ダイヤイオン WA30等 を例示できる。
[0031] 塩基は、式 (4)で表される BMPB1当量に対して、通常 0. 5〜5当量程度、好ましく は 1〜2当量程度使用する。陰イオン交換樹脂の場合、 BMPB1当量に対して、力価 換算で通常 0. 5〜5当量程度、好ましくは 1〜2当量程度使用する。
[0032] 本発明においては、反応を 5°C以下で行うことが必要である。反応温度が 5°C より高くなると、一般式 (3)で表される異性体の副生を抑制する効果が十分に得られ なくなる。また、—20°Cより低い温度で反応を行う場合には、異性体の副生を抑制す る効果の観点においては好ましいが、反応完結に長時間を要する。そのため、本発 明にお 、ては、 5〜一 20°Cで反応を行うのが好まし！/、。
[0033] 本発明の反応は、一般に 5時間以上、好ましくは 10〜24時間程度で完結する。
[0034] 本発明で得られる目的化合物は、例えば、濾過、溶媒抽出、再結晶等の慣用され ている単離手段により反応混合物力 容易に単離され、更に、例えば、カラムクロマト グラフィ一等の通常行われて ヽる精製手段により容易に精製される。 発明の効果
[0035] 本発明の方法によれば、 Rがジフエ-ルメチルを示す一般式（3)で表されるセファ ム化合物の副生を著しく抑制し得、 Rがジフヱ-ルメチルを示す一般式（2)で表され る化合物を効率よく製造できる。
[0036] 従って、 Rがジフ -ルメチルを示す一般式（2)で表される化合物の工業的に有利 な方法を提供することができる。
発明を実施するための最良の形態
[0037] 以下に実施例及び比較例を挙げて、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれ ら実施例に限定されるものではない。
[0038] 実施例 1
1000mlの反応器に 1, 2, 3 トリァゾール 180ml、陰イオン交換榭脂（三菱ィ匕学（ 株）製の「ダイヤイオン WA30」）129. 5ml (力価 1. 06meqZml)及びメタノール 11 8mlを入れ、得られる混合物を 7°Cに冷却した。この温度で 2 j8—ブロモメチルー 2 aーメチルぺナム 3 α—力ルボン酸ジフエ-ルメチルエステル（ΒΜΡΒ) 52. lgを 含むジクロロメタン溶液 400mlを上記混合物にカ卩え、 - 5°Cで 17時間攪拌して反応 を行った。反応終了後、陰イオン交換榭脂を濾過して除き、少量のジクロロメタンを用 いて陰イオン交換榭脂を洗浄した。この洗浄液及び濾液を水で 4回洗浄し、 2ひ 一メ チルー 2 j8—[ (l, 2, 3 トリァゾールー 1 ィル)メチル]ペナムー 3 α—力ルボン酸 ジフエ-ルメチルエステル（ΤΜΡΒ)を含むジクロロメタン溶液を得た。
[0039] 得られたジクロロメタン溶液中の ΤΜΡΒと副生した 3—メチルー 3—（1, 2, 3 トリア ゾール 1 ィル）セファム— 4 カルボン酸ジフエ-ルメチルエステル（TCB )との生成割合を高速液体クロマトグラフィー (HPLC)を用いて測定した。
[0040] ジクロロメタン溶液中の ΤΜΡΒと TCBとの割合は、 TMPBZTCB = 6. 34Zlであ つた o
[0041] 実施例 2
ジクロロメタンの代わりにクロ口ホルムを用いる以外は、実施例 1と同様にして、 TM PBを含むジクロロメタン溶液を得た。
[0042] 得られたジクロロメタン溶液中の TMPBと副生 TCBとの生成割合を HPLCを用い て測定した。
[0043] ジクロロメタン溶液中の TMPBと TCBとの割合は、 TMPBZTCB = 6. 4lZlであ [0044] 実施例 3
100mlの反応器に： BMPB1. OOg、 1, 2, 3 卜ジァゾ一ノレ 3. 6ml、陰ィ才ン交換樹 脂（ダイヤイオン WA30) 2. 6ml及びジクロロメタン 8mlを入れ、得られる混合物を一 5°Cで 17時間攪拌した。反応終了後、陰イオン交換榭脂を濾過して除き、少量のジ クロロメタンを用いて陰イオン交換榭脂を洗浄した。この洗浄液及び濾液を水で 4回 洗浄して、 TMPBを含むジクロロメタン溶液を得た。
[0045] 得られたジクロロメタン溶液中の TMPBと副生 TCBとの生成割合を HPLCを用い て測定した。
[0046] ジクロロメタン溶液中の TMPBと TCBとの割合は、 TMPBZTCB = 5. 62Zlであ つた o
[0047] 実施例 4
— 15°Cで 17時間攪拌して反応を行う以外は、実施例 1と同様にして、 TMPBを含 むジクロロメタン溶液を得た。
[0048] 得られたジクロロメタン溶液中の TMPBと副生 TCBとの生成割合を HPLCを用い て測定した。
[0049] ジクロロメタン溶液中の TMPBと TCBとの割合は、 TMPBZTCB = 7. OlZlであ つた o
[0050] 比較例 1
特許文献 1の実施例 4と同様にして、 2 クロロメチル一 2ひ メチルぺナム一 3 α—力ルボン酸ジフヱ-ルメチルエステル（CMPB)と 1, 2, 3 トリアゾールとの反 応を行った。良口ち、 30mlの反応器に、 CMPB 1. 00g、 1, 2, 3 トリァゾーノレ 3. 6 ml、陰イオン交換榭脂（ダイヤイオン WA30) 2. 6ml、アセトン 5. 3ml及び水 1. 8ml を入れ、得られる混合物を 40°Cで 3時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を冷却 し、陰イオン交換榭脂を濾過して除き、少量のジクロロメタンを用いて陰イオン交換榭 脂を洗浄した。この洗浄液と濾液とを合せ、ジクロロメタン 200mlで抽出した。
[0051] 得られた抽出液中の TMPBと副生 TCBとの生成割合を HPLCを用いて測定した。
[0052] ジクロロメタン抽出液中の TMPBと TCBとの割合は、 TMPBZTCB = 4. 55Zlで めつに。 [0053] 比較例 2
2000mlの反応器に、 CMPB43. 5g、 1, 2, 3—トリアゾール 200ml、陰イオン交 換榭脂（ダイヤイオン WA30) 129. 5ml及びジクロロメタン 700mlを入れ、得られる 混合物を 40°Cで 3時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を冷却し、陰イオン交換 榭脂を濾過して除き、少量のジクロロメタンを用いて陰イオン交換榭脂を洗浄した。
[0054] 得られた洗浄液と濾液とを合せた混合物中の TMPBと TCBとの生成割合を HPLC を用いて測定した。
[0055] 混合物中の TMPBと TCBとの割合は、 TMPBZTCB = 4. 20Zlであった。
[0056] 比較例 3
BMPBの代わりに CMPBを用いる以外は、実施例 1と同様にして反応を行った力 CMPBと 1, 2, 3—トリアゾールとの反応は進行せず、 TMPBの生成が認められなか

Claims

請求の範囲
[1] 2 βーブロモメチルー 2 aーメチルぺナム 3 a一力ルボン酸ジフエ-ルメチルエス テルと 1, 2, 3 トリァゾールとを、ハロゲン化炭化水素中、—5°C以下で反応させる 工程を含む、 2 α—メチルー 2 j8— [ (1, 2, 3 トリァゾールー 1 ィル)メチル]ペナ ムー3 α—力ルボン酸ジフエ-ルメチルエステルの製造方法。
[2] ハロゲン化炭化水素及び低級アルコールの混合溶媒中で反応を行う請求項 1に記 載の製造方法。
[3] 塩基の存在下で反応を行う請求項 1に記載の製造方法。
[4] 塩基が陰イオン交換榭脂である請求項 3に記載の方法。
[5] 5〜一 20°Cで反応を行う請求項 1に記載の方法。
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