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TWI362260B - Medicament for preventing and/or treating peripheral neuropathies - Google Patents

Medicament for preventing and/or treating peripheral neuropathies Download PDF

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TWI362260B
TWI362260B TW092130286A TW92130286A TWI362260B TW I362260 B TWI362260 B TW I362260B TW 092130286 A TW092130286 A TW 092130286A TW 92130286 A TW92130286 A TW 92130286A TW I362260 B TWI362260 B TW I362260B
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TW
Taiwan
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acid
carnitine
treatment
pharmaceutically acceptable
maleate
Prior art date
Application number
TW092130286A
Other languages
English (en)
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TW200410683A (en
Inventor
Claudio Cavazza
Claudio Pisano
Loredana Vesci
Original Assignee
Sigma Tau Ind Farmaceuti
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Publication date
Application filed by Sigma Tau Ind Farmaceuti filed Critical Sigma Tau Ind Farmaceuti
Publication of TW200410683A publication Critical patent/TW200410683A/zh
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Description

1362260 (1) 玖、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關L -肉毒鹼及烷醯基L -肉毒鹼在製備可 用於治療腫瘤之藥物上的應用，尤其是與抗癌劑結合使用 【先前技術】 已使用在人類醫療中使用抗癌劑會導致許多毒性或副 作用，而可能對於患者之生活形成威脅。此等倂發症實際 上可能導致藥物劑量減低，有時可能會使治療本身中斷。 劑量減低或中斷治療在許多情況下皆會傷及個體之一 般狀況，因爲此種情況有利於舊疾復發，結果有時會危及 患者之生命。 在醫院設置及腫瘤患者家庭中有另一極重要且感受極 強的層面就是「改善治療中之患者的生活品質」的觀念。 同樣已知進行癌症之一般綜合化療之患者的體重大幅 減輕。 人類醫療中使用之抗癌劑的數目及重要性日漸增加（ 主要限制係產生毒性或副作用）表示此項問題仍相當重要 〇 因此，極期望可發現可大幅降低因爲人類醫療中所使 用之抗癌劑導致之毒性或副作用的新穎藥物或不同藥物之 新穎組合物。 L-肉毒鹼與抗癌劑結合使用係先前已知。 (2) (2)1362260 在實驗動物模型中，證明單獨使用阿黴素（ doxorubicin)治療之白鼠所減輕之體重大於使用相同物質 與 L -肉毒驗結合來進行治療之白鼠（Senekowitsch R, Lohninger A 5 Kriegel Η., Stani ek Η. 5 Krieglsteiner HP.. Kaiser E. Protective effects o f carnitine on adriamycin toxicity to heart. In: Kaiser E.， Lohninger A .. ( e d s .). Carnitine: its role in lung and heart disorders: 1 2 6- 1 3 7. Karger, Basel-New York, 1 9 8 7 )。 美國專利第4,713,370號描述肉毒鹼與細胞生長抑制 劑（諸如柔紅黴素、N-乙醯基柔紅黴素及柔紅黴素肟）結 合使用，以降低此等化合物之心臟毒性。美國專利第 4，26 7, 1 63號描述肉毒鹼與細胞抑制劑（諸如阿黴素（ adriamycin )、阿黴素-1 4辛酸酯、4表阿黴素、阿黴素 異頭物及4’-表阿黴素異頭物結合使用，以降低此 等化合物之心臟毒性。美國專利第4,751，242號描述乙醯 基肉毒鹼用於治療末稍神經病變之應用。後一專利中 ’末稍神經病變係定義爲腦幹及脊髓之運動神經元及/或 原發性感覺神經元及/或末稍自主神經元之持續性失調， 包括末稍神經元及其附帶之支撐結構。就其病因而言，末 梢神經病變構成異質疾病，因爲其病因可能是繼發性到病 毒感染（帶狀泡疹）、局部缺血（動脈硬化）、代謝不平 衡（糖尿病、腎及肝功能不足）、藥物-誘發之毒性（阿 黴素、異菸酸肼、硝基呋喃妥因）、機械應力（壓迫、受 壓 '骨骼斷裂或脫位）、輻射、遺傳因素及免疫系統病因 -6 - (3) (3)1362260 。然而，不論疾病形成之實際病因爲何，始終可偵測到因 爲細胞脂質、膽固醇及神經結糖苷之改變所導致之膜流動 性改變。脂質在界定三級及四級蛋白質濃縮及保持嘌呤核 苷三磷酸酯酶結構之安定性中扮演著極重要之角色。實際 上，若無脂質，則導致酶失活。就此言之，假設乙醯基 N-肉毒鹼可能對於自由基（超氧化物、過氧化氫化物）產 生「淸除劑」作用，該等自由基係於不規則或不充分灌流 或於發炎過程中，因爲控制介於四價及雙價厭氧路徑之間 的代謝變化之細胞色素氧化酶的活性降低而形成。乙醯基 L -肉毒鹼藉著增加還原穀胱甘肽（最重要之抗氧化劑代謝 物中之一）的濃度，且可能增加細胞色素氧化酶之濃度， 可能產生自由基淸除效果，並大體上恢復四價氧化-還原 劑呼吸機制，尤其是神經元者。而且，乙醯基L-肉毒鹼 會因爲增加ATP-酶及AChE (最佳神經傳遞所必需）而影 響神經元。 其他硏究係有關肉毒鹼對於由绡環類抗生素所誘發之 心臟毒性的保護效果的評估（Neri B.， Comparini T., Milani A., Torcia M., Clin. Trial J. 20, 98- 1 03, 1 983; De Leonardis V., De Scalzi M., Neri B., et al. Int. J. Clin. Pharm. Res. 70, 307-311, 1987)。 前述專利及所列之圖書參考資料說明許多嘗試降低抗 癌劑之毒性或副作用的努力，但尙未令人滿意地解決此項 嚴重問題。 碳鉑係爲順氯氨鉑之結構同質物，而其所帶之腎毒性 (5) 1362260 微管係爲保持細胞形狀、各種細胞作用及軸 必要要素。神經元及軸突中之微管功能不全可能 化學療劑之神經毒性的來源。 紫杉鹼主要誘發全身分佈之感覺末梢神經病 情況同時與藥物之單一及累積劑量有關，可能與 有關。紫杉醇之神經毒性係起因於獨特之作用機 結於微管蛋白且促使微管組成（Schiff ?.8.等乂 1 9 7 9; Parnass J. and Horowitz S.B., J. Cell. Bic 。在紫杉醇存在下所形成之微管在一般會將其解 下（包括存有鈣及寒冷）保持安定性。帕克 paclitaxel )亦改變微管組合之動力學，去除了 始組合之前所發現之遲滯期（Horowitz S.B.等 N.Y. Acad. Sci. 1 9 8 6 )。此種機制與抑制微管組 花生物鹼的機制競爭。 此種競爭性機制使得難以發現一種同時作用 同方式誘發之神經病變的藥物。 使用不具有骨髓毒性之造血生長因子，神經 劑量-限制因子（Schiller等人，J. Clin. Oncol. 症狀可能早在使用高値單一劑量（>250毫克/为 之後的24至72小時開始出現，但神經毒性一般 ，在高及低劑量下，每次治療之後症狀皆持續惡 該症狀通常可忍受（NCI第1或2級）。神 測定性地顯示高値臨界値，且於末稍、對稱、字 襪模式下感知振動。通常，大纖維感覺實體（振 漿轉運之 是該兩類 變，此種 投藥方案 制；其鍵 、* Nature )1. 1981) 聚的條件 里塔西（ 一般在開 人 5 Ann. 合之長春 於兩個不 毒性變成 1 994 ) <» t 2 )治療 是累積性 化。 經系統檢 :套-及·長 動，本體 -9- (6) (6)1362260 感覺）較喪失小纖維感覺實體（疼痛，溫度）更常受到影 響。亦常影響腱反射，固定沒有或降低末稍（踝）反射。 神經傳導硏究顯示感覺神經作用電位幅度以對稱、末 端、與長度有關之方式降低。有症狀之患者之緋腸感覺神 經作用幅度實際上始終較低或不存在。 輕度感覺症狀通常在停用紫杉醇後之數個月內改善或 完全舒解。 順氯氨鉑誘發末稍感覺軸突神經病變，影響大直徑及 (較輕微地）小直徑感覺纖維。感覺異常及受損之本體感 受是最吊見之症狀（Thompson S.W.等人，Cancer 1984) 。順氯氨鉑累積於且損壞背根神經，在神經元受損之後產 生軸突變化（Warner E·，Int. J. Gynecol. Cancer 1995) ο 由順氯氨鉑誘發之神經病變的發生與累積劑量極有關 係，症狀係開始於順氯氨鉑總劑量爲3 3 0至4 0 0毫克/ 米2時。順氯氨鉑緊密且不可逆地鍵結於神經組織，這 說明了有時在順氯氨鉑療法停止之後發生神經受損之情況 〇 長春花生物鹼誘發末稍感覺-運動綜合神經病變及自 主神經病變，此等病變在數個月後有部分可逆（Potsma T . J .等人，J N eu r ο ο n c ο 1 1 9 9 3 )。 伊波提酮家族具有類似紫杉烷之毒性曲線（Lee FY 等人 Proc Am Assoc Cancer Res, 2002，792 )。 使用於癌症治療之數種其他化合物亦出現輕度至嚴重 -10- (13) (13)1362260 N-肉毒鹼之整體保護活性（兼指預防及治療）係出乎於以 技術經驗所預測者之外。如同背景部分所討論，推測乙醯 基L -肉毒鹼似乎藉著增加還原穀胱甘肽之濃度，而對自 由基產生「淸除劑」效果。該段落亦說明本發明硏究之抗 癌藥物損壞末稍神經的機制。就鉛家族而言，亦已知還原 淸除劑易影響藥物活性’因其係經由自由基機制作用，故 不建議使用自由基淸除劑。 乙醯基L-肉毒鹼（ALC )藉著強化神經生長因子（ NGF)之效果，來產生對抗因爲抗癌劑誘發之末稍神經病 變的保護效果（Gacaletti，G.等人，Journal of Neurology， Vol. 249, Suppl. 1，June 2002: 1/28，78) 。NGF 在技術 界係已經徹底硏究而與順氯氨舶及紫杉醇神經毒性有關之 神經保護劑。乙醯基L-肉毒鹼可藉著促進不同基因之表 現，而強化NGF對於PC 12細胞之影響，如同微量陣列（ microarray)分析所評估，亦記錄在促進PC12神經炎發 展時的NGF與乙醯基N-肉毒鹼之間的關係。在由順氯氨 舶所誘發之慢性感覺神經病變的動物模型中發現介於乙醯 基L-肉毒鹼與NGF之間的不同關係。此模型中，感覺神 經病變開始與NGF循環濃度降低量之間有一先前已證明 的密切關係。 在使用紫杉醇-乙醯基L-肉毒鹼治療組中的紫杉醇神 經毒性活體內模型中亦發現神經病變之嚴重性大幅降低。 除了在經順氯氨鉑治療之動物體內降低NGF之外，乙醯 基L-肉毒鹼似乎增加細胞對於NGF之反應。有關基於乙 -17- (14) (14)1362260 醯基L-肉毒鹼之保護效果的分子機制，本發明所進行之 硏究顯示保護劑經由組蛋白乙醯化（與基因表示之調節有 關）來促進神經元NGF反應。乙醯基L -肉毒鹼之乙醯基 係於NGF-歧化PC12細胞中轉移至組蛋白。乙醯基L_肉 毒鹼之存在增加由NGF誘發之組蛋白乙醯化。而且，添 加乙醯基L-肉毒鹼於PC12細胞明顯刺激NGFI-A (具有 腫瘤抑制效果之轉錄因子的基因編碼）之表現。此外， NGFI-A蛋白質參與數個生理過程，顯然在組織修補中具 有重要角色。結果，本發明顯示乙醯基L-肉毒鹼係爲針 對於在使用本發明所硏究之抗癌劑治療之後的化學療法誘 發神經病變的特定保護劑。與此點有關的是不會對藥物抗 腫瘤活性產生任何干擾。最後，乙醯基L·肉毒鹼可在化 學療法誘發之神經病變中促進生理NGF之支持效果，因 此避免外在投予NGF之局部及整體副作用問題，此問題 係爲此種神經保護策略的主要問題。 當ALC使用於本發明時，未發現對藥物之抗癌作用 產生任何負面影響。 ALC可簡便地經口投藥，但不因此排除熟習此項技術 者可能建議採用之其他投藥路徑，特別是注射，以於（例 如）相同輸液管瓶中與抗癌劑同時投藥，或依序投藥，如 同熟習此項技術者已知。 因爲L-肉毒鹼及其他烷醯基L-肉毒鹼（以下總稱爲 「肉毒鹼」），尤其是丙醯基L-肉毒鹼（PLC)，同時顯 示療效與抗癌劑治療活性，如前述WO 00 / 06 1 3 4所揭示 -18- (15) (15)1362260 ，故較佳係提供作爲保護劑之乙醯基L-肉毒鹼及一或多 種「肉毒鹼」與本發明抗癌劑之組合物（亦爲個別劑型， 或有時爲結合劑型）。根據本發明組合的結果，此種組合 物亦可包含其他抗癌劑，此劑誘發實質減輕之副作用，尤 其是末稍神經病變。後一具體實例有利於綜合化學療法。 添加L-肉毒鹼於前述組合物中亦佳。 因此，更佳係提供一種三元組合物，其包含個別劑型 或有時結合劑型之作爲保護劑的乙醯基L -肉毒鹼、作爲 協合劑之丙醯基L -肉毒鹼、及本發明抗癌劑中之一。根 據本發明組合之結果，此種組合物亦包含其他顯示協合效 果或誘發實質減輕之副作用的抗癌劑。後一具體實例有利 於綜合療法。添加L -肉毒鹼於前述組合物亦佳。 本發明之一特定目的係爲一種醫藥組成物，其包含治 療有效量之本發明抗癌劑中之一與保護量之乙醯基L-肉 毒鹼及協合量之乙醯基L -肉毒鹼，其與醫藥上可接受之 佐藥及/或賦形劑混合。 就與工業應用有關之層面而言，本發明亦於其可能具 體實例中之一中提供一種套組，其含有a) —種醫藥組成 物’其包含治療有效量之抗癌劑；b) —種醫藥組成物， 其包含乙酿基L -肉毒驗或其醫藥上可接受之鹽，用量係 適於產生對抗該抗癌劑對末稍神經系統之副作用的實質保 護作用。本發明套組亦可爲包含下列者之形式：a ) 一種 醫藥組成物，其包含治療有效量之抗癌劑；b) —種醫藥 組成物，其包含乙醯基L -肉毒鹼，用量係適於產生對抗 -19- (16) (16)1362260 該抗癌劑對末稍神經系統之副作用的實質保護作用。 套組之指導說明參照前述WO 00/6134，尤其是與其 他肉毒鹼組合時。 現在參照較佳具體實例揭示進行本發明之方式，使用 草酸鈾（Oxaliplatin)、或伊波提酮（epothilone)或唯 諾賓（Vinorelbine)作爲抗癌劑。 已知熟習此項技術者可依其本身之技術常識完成實驗 方案，可能視需要再分成兩相鄰部分》 下文中記錄適於說明藉著結合L-肉毒鹼或其衍生物 與前述抗癌劑所得之令人意外且令人驚異的保護效果之最 重要實驗的結果。實驗細節可參考WO 00/6134及此申 請案所列之文獻。
實施例I 乙醯基L-肉毒鹼對於草酸鈾所誘發之末稍神經病變的保 護效果一預防處理 此項硏究之目的係說明且評估在草酸鉑治療之前一曰 投藥歷經4週之乙醯基L-肉毒鹼的預防保護性質。 末稍神經病變係藉著腹膜內投予溶解於經蒸餾滅菌水 中之草酸鉑，每週兩次歷經4週（共投藥8次）而誘發。 乙醯基L-肉毒鹼係溶解於蒸餾水中，且於皮下投藥 。基於個別體重投予100毫克/1.5毫升/公斤/日之劑 量。ALC治療係每日進行，在草酸鉑治療之前一日開始， 歷經4週。對照組及草酸鉑組皆使用佐藥進行s.c.治療。 -20- (17) 1362260 每隻動物各於開始治療之前（基準値）及最後一次投 予草酸鈾之日（最終値），於氟烷（halo tane )麻醉下， 測定神經傳導速度（NCV ) ^
使用下列方法測定N C V :動物使用包含0.4 5氟烷、 —氧化二氮（nitrogen protoxide)及氧之氣體混合物麻醉 。於尾部測定神經傳導速度，將刺激電極放置於尾部基於 ，一對記錄環電極放置於尾部末稍距離刺激電極5及1〇 厘米處® 測定於神經刺激後於兩部位上記錄之電位勢（波峰到 波峰），且據以計算神經傳導速度。 在各動物體內進行重複檢測時，藉著使用永久性墨液 標記尾部，使刺激及記錄部位係保持固定。
尾部神經之記錄及刺激係使用 Ote Biomedica Phasis II肌電圖儀，使用等於極限値之刺激強度，於10微秒之 持續時間進行。就視動物體溫度而定之神經傳導速度的文 獻中的記錄而言，前者需於整體實驗期間借助BM 70002 型動物用控溫器（Biomedica Mangoni )保持定値，使用 直腸探針測量。 所有組別動物皆同時於基礎條件下及於治療5週之後 測量速度。 結果表示爲平均値±標準偏差；同時針對個別及成對 數據使用“t” -試驗評估有效値’統計有效値截止點p<〇.〇5 於尾部神經上測量之感覺神經傳導速度係出示於下表 -21 - (18)1362260 1中 表1 草酸鈾所誘發之神經病變：在基礎條件下及使用乙醯基 L-肉毒鹼治療後於動物尾部上測量之感覺神經傳導速度（ 米/秒） 治療 組別 基礎條件 草酸鉑第8次治療 對照組 3 1 .0 ± 1 .4 35.8±1 .7 草酸鉑 31.3 ±1 .7 30.8±1 .2* 乙酿基L·肉毒驗+草酸細 3 1 ·4± 1 .5 33·6±2_6§ 數値係爲平均値±標準偏差。 t-試驗（個別數據） #=p<0.001相對於對照組 § = p<0.001才目m Μ胃^金白 實施例2 乙醯基L-肉毒鹼對於由草酸鉑-誘發之末稍神經病變的實 驗模型之保護效果一治療處理 此項硏究之目的係證明且評估在草酸鉑治療結束時， 於3週追蹤周期期間投藥之乙醯基L-肉毒鹼之治療保護 性質。 末稍神經病變係藉著腹膜內投予溶解於蒸餾無菌水中 之草酸鉛（3毫克/公斤/1.5毫升）每次兩次歷經4週 -22- (19) 1362260 (共投藥8次）而誘發。 乙醯基L -肉毒鹼係溶解於蒸餾水中，於追蹤 以皮下投藥β基於個人體重投予100毫克/1.5毫 斤/曰之劑量。ALC治療係於最後一次草酸鉑投藥 始。 對照組及草酸鉑組皆使用佐藥進行s.c.治療。 每隻動物各於開始治療之前（基準値）、最後 予草酸鉑之日（最終値）及於3週之追蹤周期中每 ，於氟院（halotane )麻醉下，測定神經傳導速度 )。 NCV係如實施例丨般測定。 於尾部神經上測量之感覺神經傳導速度係出示 2中0
周期內 升/公 之後開 一次投 次一次 (NCV 於下表 -23- 1362260 (2(塾\采)翘圈諸^鍵葚载潑-NITMT镝暖鬆齧容*班-N礙泪鐺磡-gj權^昍^迄向卜丈擊搜稍迄：觐塍鍵葚忉鎞艦赵堤饀蚺 m m 第3週 39.3±1.2 35·9 土 1.8 4« 36.6±2.0 第2週 38.2±1.5 1 **申 32.0±1.9 * * 35.1±1.9 §§ 第1週 37.8±2.3 本幸幸 31.6±2.7 *** 34.1±2.6 § 治療 第8次草酸鉛治療 35.8+1.7 *** 30.810.6 *** 30.611.5 基礎條件 31.0+1.4 31.6+2.0 31.0±1.7 組別 對照組 草酸鈾 乙醯基L-肉毒鹼+草酸鉛
堤瀣姍^^Imr0O>d=§§ :場氍掛运蒜要500>0.=§ soo.ovay:* .· l^l^so.ovan** - so.ovan*sil- iT。_賴耕膨+lffl}近降腿筚倒}M -24- (21) 1362260 實施例3 乙醯基L-肉毒鹼保護末稍神經防止因草酸鉑所誘發之損 害的效果-治療及預防處理
使用腳掌縮回試驗（Randall-Sellitto)來決定機械性 痛覺過敏。感覺傷害極限値係使用Ugo Basile痛覺測量 計，藉著施加漸增之壓力於左邊及右邊後掌而測量。感受 傷害極限値係定義爲白鼠縮回其腳掌的壓力（克數）。較 低之極限値係對應於對痛覺較高之敏感性。此種行爲試驗 係於自藥物或佐藥投藥開始的不同時間（日數）進行。實 驗之前的一週內，使白鼠熟悉測試方法及硏究人員之操作 使用約10週大之Wistar雌鼠（Charles River )。於 鹽水中之草酸鉑（3毫克/公斤i.p.)在頭兩週係每週投 藥三次，之後每週兩次歷經兩週，隨後每週一次。
預防處理係如下進行：自草酸鉑治療之第1日開始， 每日投予草酸鉑3毫克/公斤i.p. + ALC 100毫克/公斤 治療性處理係如下進行：自草酸鉑治療之第24曰開 始，每日投予草酸鉑3毫克/公斤i.p. + ALC 100毫克/ 公斤 s.c · ° 感受傷害極限値數據（Randall-Sellitto)係出示於下 表3中。 -25- 1362260 (·ps+lirul.z)(踩)_醛圈修寒职飽NWH-HC4迤鬆蝱¾:觐遯鍵葚N鹬麟忘攝氍掛 £ 録 m 209 46.0 216 82.7 136 60.8 291 95.2 d Η 204 39.4 199 81.8 147 107.1 283 129.4 d 186 68.5 〇 234 65.3 d 216 79.6 a 143 46.4 241 87.5 d 191 46.3 P； 215 37.2 260 100.0 I_a_ ,5, 94.3 276 114.0 d 179 50.2 沄 234 59.5 d 250 96.9 d 114 59.1 247 115.7 d 182 76.9 m CN 204 41.5 d 234 77.9 d 121 42.2 238 46.0 d —(Ν — 寸 vo 214 38.4 a 232 65.5 d 133 41.2 207 110.8 a 136 44.0 C\ 245 83.8 d 244 99.1 d 129 35.7 206 104.5 181 92.2 〇 235 48.6 j 1 210 37.4 217 41.2 242 34.0 221 32.3 G\ Os KT) (N 寸 組別 鹽水 鹽水+ALC 草酸鉛 ALC+草酸鉑預防組 ALC+草酸鉑治療組
-26- (23)1362260 統計分析係出示於下表4中。 表4 D.F. F P< 鹽水相對於草酸鉑（0-51曰） 1-22 28.16 0.00 1 治療 8-176 2.03 0.045 相互作用 草酸鉑+ALC-預防相對於草酸鈾 1-25 2 1.98 0.00 1 (0-5]日） 8-200 3.06 0.003 治療 相互作用 鹽水相對於草酸鉑（23_51日） 1-22 17.95 0.001 治療 5-110 1.10 NS 相互作用 草酸鉬+ ALC-治療相對於草酸鉑 1-27 6.03 0.02 1 (23-51 日） 5-135 1.4 1 NS 治療 相互作用 實施例4 乙醯基L -肉毒鹼保護末稍神經防止唯諾賓（Vinorelbine )所誘發之損害的效果-治療及預防處理 使用如同實施例3之腳掌縮回試驗（Randall-Sellitto )。使用約3個月大（約350克）之Sprague Daw ley雄 -27- (24) 1362260 鼠（Harlan )。在鹽水中之唯諾賓（Vinorelbine 0. 200毫克/公斤i.p.)每週投藥三次，直至實驗結束 如下進彳了預防處理·自唯諾賓（Vinorelbine)治 第一日開始每日投予唯諾賓（V i η 〇 r e丨b i n e ) 3毫克/ 1. p.+ ALC 100毫克/公斤s.c.( —週6日）。使用 處理直至第25日。 治療性處理係如下進fj :自唯諾賓（Vinorelbine 療之第9日開始，每日投予草酸鉑3毫克/公斤L ALC 100毫克/公斤s.c (每週6日）》ALC治療係 至第25曰。 每週進行測試兩次。 感受傷害極限値數據（Randall_SeUitt〇)係出示 表5中。 )( 〇 療之 公斤 ALC )治 p. + 進行 於下 -28- 1362260 £ ΟΟ.Ώ—- § ili^^sn_ls— - Is— wl m in (N 214.8 54.5 d 122.7 40.9 201.2 36.1 d 206.7 59.8 d m (N 196.8 46.9 c 136.2 45.4 202.6 41.8 c 209.0 56.9 c oo 205.0 38.9 d 127.7 38.2 204.6 35.6 d 227.2 72.6 d 220.7 38.6 d 135.8 36.0 235.4 44.4 d 196.2 49.5 b 242.9 35.5 d 156.8 50.5 211.2 41.4 b 190.6 70.2 〇\ 229.8 54.1 c 168.8 45.6 234.0 74.5 a 160.2 60.6 寸 214.6 59.2 173.5 51.6 197.4 39.6 167.5 41.6 o 228.5 44.1 211.4 32.9 222.0 23.8 216.5 44.3 z o (N o (N 組別 鹽水 唯諾賓 ALC+唯諾賓預防組-1日 ALC+唯諾賓治療組-9曰
Dlooo\^lD.=p<5ovlldH3.5ovlldHq*so^d=E.«^ii^is^s^-J^ls
-29- (26) (26)1362260 實施例5 乙醯基L-肉毒鹼保護末稍神經防止長春新鹼-誘發之損害 的效果-治療及預防處理 使用如同實施例3之腳掌縮回試驗（Randall-Sellitto )° 使用約3個月大（約3 5 0克）之Sprague Dawley雄 鼠（Harlan)。在鹽水中之長春新鹼（0.150毫克/公斤 i.p.)每週投藥三次，直至實驗結束。 如下進行預防處理：每日投予長春新鹼0.150毫克/ 公斤i_P·(每週三次）+ ALC 100毫克/公斤s.c.(―週6 曰）° 治療性處理係如下進行：自長春新鹼治療之第1 5曰 開始’每曰投予長春新鹼0.15〇毫克/公斤i.p. + ALC 】〇〇毫克/公斤s.c (每週6日）。 每週進行測試兩次。 感受傷害極限値數據（Randall-Sellitto)係出示於下 表6及表7中。 -30- 1362260 9谳 m (N (N 222.0 73.9 d 133.0 73.9 215.0 72.8 d 卜 213.3 72.3 d 94.7 80.5 202.7 64.6 d i〇 213.3 60.2 d 126.7 69.6 213.3 59.2 d 〇 221.3 63.5 d 117.3 43.8 213.3 83.8 d oo 202.0 59.2 d 114.7 53.1 209.3 81.1 d m 220.0 67.4 d 137.3 52.6 206.7 66.8 d 〇 212.7 50.4 222.0 43.8 210.7 41.1 組別 鹽水 長舂新驗 ALC+長春新鹼 -31 - 1362260 · 卜嗽 tn oo m 248.6 62.0 c 154.2 64.2 281.6 97.1 c Ό m 250.4 86.3 c 137.8 52.8 265.0 71.5 d 222.2 46.2 d 129.2 46.2 282.0 76.8 d 〇\ (N 215.9 44.9 c 128.0 56.9 248.4 100.2 c 223.5 62.6 c 133.0 74.6 230.5 68.9 c (N (N 231.0 47.4 d 120.6 40.2 188.6 72.4 b yn 224.8 59.5 d 127.4 50.9 128.0 39.8 〇 209.4 47.4 d 131.4 31.9 152.6 59.5 oo 201.5 55.7 145.6 71.8 186.8 87.3 寸 233.5 60.7 a 173.6 64.8 212.8 62.9 o 197.2 24.0 199.4 25.0 216.2 38.9 o 〇 〇 組別 鹽水 長春新驗 ALC+長春新鹼 。500^|0,=15二0.0训0.=3.300^|0."£1<鎏蓰#!«^莉要螌擊二^兰^3£>〇 -32-

Claims (1)

1362260 ， 公告本I 附件3A :第092130286號申請專利範圍修正本 民國年ΤΓ；写日修正 /- ，1 _ ·_✓ 一一 I
拾、申請專利範圍 1·—種使用乙醯基L-肉毒鹼或其醫藥上可接受之鹽於 製備藥物的用途，該藥物係用於預防及/或治療因爲投予 末稍神經病變誘發性抗癌劑所誘發之末稍神經病變，其中 該抗癌劑係酞胺峨啶酮（thalidomide)。
2.如申請專利範圍第1項之用途，其中該乙醯基L-肉 毒鹼之醫藥上可接受的鹽係選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、乳清 酸鹽、酸式天冬胺酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酸式磷酸鹽、反 丁烯二酸鹽及酸式反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽及酸式順 丁烯二酸鹽、酸式草酸鹽、酸式硫酸鹽、葡萄糖磷酸鹽、 酒石酸鹽及酸式酒石酸鹽。
3. —種用於預防及/或治療因爲投予末稍神經病變誘 發性抗癌劑所誘發之末稍神經病變的組成物，其包含乙醯 基L-肉毒鹼或其醫藥上可接受之鹽及作爲抗癌劑之酞胺 哌陡酮（thalidomide)。 4. 如申請專利範圍第3項之組成物，其中該乙醯基L-肉毒鹼之醫藥上可接受的鹽係選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、乳 清酸鹽、酸式天冬胺酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酸式磷酸鹽、 反丁烯二酸鹽及酸式反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽及酸式 順丁烯二酸鹽、酸式草酸鹽、酸式硫酸鹽、葡萄糖磷酸鹽 、酒石酸鹽及酸式酒石酸鹽。 5.—種用於預防及/或治療因爲投予末稍神經病變誘 1362260 發性抗癌劑所誘發之末稍神經病變 L-肉毒鹼或其醫藥上可接受之鹽及 酮（t p a 1 i d 〇 m i d e )。 6.如申請專利範圍第5項之套 毒鹼之醫藥上可接受的鹽係選自鹽 酸鹽、酸式天冬胺酸鹽、酸式檸檬 丁烯二酸鹽及酸式反丁烯二酸鹽、 丁烯二酸鹽、酸式草酸鹽、酸式硫 酒石酸鹽及酸式酒石酸鹽》 的套組，其包含乙醯基 作爲抗癌劑之酞胺哌啶 組，其中該乙醯基L·肉 酸鹽、氫溴酸鹽、乳清 酸鹽、酸式磷酸鹽、反 順丁烯二酸鹽及酸式順 酸鹽'葡萄糖磷酸鹽、
-2-
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