JP6038138B2 - ３−［（１ｓ，２ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−エチル−２−メチルプロピル］フェノールのくも膜下投与または硬膜外投与 - Google Patents

Description

本発明は、疼痛の治療のための３−［（１Ｓ，２Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−エチル−２−メチルプロピル］フェノールのくも膜下投与または硬膜外投与に関する。

急性疼痛および慢性疼痛の治療は、医学においてきわめて重要である。現在、有効性の高いさらなる疼痛治療が世界的に必要とされている。急性疼痛および慢性疼痛の患者志向で意図的な治療（これは患者にとって好結果で満足な疼痛の治療を意味すると考えられている）のための処置が至急に必要とされていることは、実用的な鎮痛薬および痛覚についての基礎研究の分野で最近発行された多数の科学論文において報告されている。

オピオイドは、疼痛の治療のための鎮痛薬として長年にわたって使用されてきたが、それらは、一連の副作用、例えば、嗜癖および依存性、呼吸抑制、胃腸抑制、悪心、嘔吐、尿貯留ならびに便秘を引き起こす。

数百万人の人々が疼痛を患っている。疼痛は、頭痛、急性腰痛、および急性筋肉痛のように、軽症のこともあり、または、慢性疼痛のように、重症のこともある。慢性疼痛は、癌治療、ＨＩＶ、糖尿病、または他の状態と関連していることもある。慢性疼痛は、治療するのが困難な場合もあり、多くの慢性疼痛患者は、彼らの疼痛が現在の疼痛薬で十分に調節されないこと、または彼らの薬が重大な関連した有害作用（例えば、悪心および嘔吐、依存性、耐性など）を有することを示している。慢性疼痛は、予想された治癒の期間を超えて続く疼痛である。急性疼痛は、一般に、限られた期間のものであり、それを誘発している刺激の除去後にまたすぐに鎮静する。

慢性疼痛および急性疼痛と闘う際の一つの問題点は、副作用、特に、慢性疼痛および急性疼痛に対してきわめて有効なμオピオイド、例えばモルヒネまたはフェンタニルなどの呼吸抑制である。残念なことに、オピオイドなしで疼痛を効果的に治療するのは不可能であることが多い。したがって、μオピオイドに典型的な呼吸抑制およびさらなる副作用の恐れのため、多くの場合、重症の疼痛において、例えば癌患者において、オピオイドが不十分な程度までで使用される結果となる（Ｄａｖｉｓら、Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｃａｒｅ Ｊｏｕｒｎａｌ １９９９、４４ （１））（非特許文献１）。

慢性疼痛管理の問題に対処する試みの中で、くも膜下および硬膜外の注入ポンプおよびカテーテルが開発された。これらのモダリティは、オピオイド、局所麻酔薬および他の機構を有する薬剤を含む多様な液体鎮痛薬の間欠的、持続的、またはほぼ持続的な送達を目的としている。多くの注入ポンプは、全体として埋め込み可能であり、これは、外部のシステムの長期使用と比較したときに、感染のリスクを低下させるのを助ける。注入ポンプは、患者またはその臨床医が投与量または１日の送達スケジュールを調整することができるようにプログラム可能である場合もあり、変化する患者の要求を満たすのを助ける。

オピオイドの硬膜外送達またはくも膜下送達は、末梢性または脊柱上性の機構を通して媒介されるオピオイド副作用（例えば、便秘、胃腸の機能障害、悪心および嘔吐の構成要素、尿貯留の潜在的構成要素など）の発生率を低下させる可能性が高いという利点を有する。この意図にもかかわらず、現在までのところ、中枢神経系に限定されていて、それによって末梢性または脊柱上により媒介されるオピオイド副作用が生じうる可能性を排除するオピオイドはない。

出産中に、多くの女性は、出産に関連した疼痛を予防するために、硬膜外カテーテルを介して局所麻酔薬とオピオイドとの組合せを投与される。硬膜外カテーテルを挿入するプロセスは、時に不注意で硬膜外の血管にカニューレを挿入する恐れがあり、これは、意図された硬膜外溶液の意図的でない全身投与をもたらしうる。

未熟な乳児におけるオピオイドの使用は、特別な考慮および専門知識が必要とされる。新生児、特に、未熟児または神経異常もしくは肺疾患を有する新生児は、全身性のオピオイドが使用されたときに、無呼吸および呼吸抑制にかかりやすい（Ｐｕｒｃｅｌｌ−Ｊｏｎｅｓら、Ｔｈｅ ｕｓｅ ｏｆ ｏｐｉｏｉｄｓ ｉｎ ｎｅｏｎａｔｅｓ． Ａ ｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ９３３ ｃａｓｅｓ． Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉａ １９８７；４２（１２）：１３１６〜２０）（非特許文献２）。これらの乳児の代謝は、排出半減期がより長く、血液脳関門がより透過可能であるように変化している（Ｃｏｌｌｉｎｓら、Ｆｅｎｔａｎｙｌ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ａｎｄ ｈｅｍｏｄｙｎａｍｉｃ ｅｆｆｅｃｔｓ ｉｎ ｐｒｅｔｅｒｍ ｉｎｆａｎｔｓ ｄｕｒｉｎｇ ｌｉｇａｔｉｏｎ ｏｆ ｐａｔｅｎｔ ｄｕｃｔｕｓ ａｒｔｅｒｉｏｓｕｓ． Ａｎｅｓｔｈ Ａｎａｌｇ． １９８５；６４（１１）：１０７８〜８０（非特許文献３）；Ｌｙｎｎら、Ｍｏｒｐｈｉｎｅ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ｉｎ ｅａｒｌｙ ｉｎｆａｎｃｙ． Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ １９８７；６６（２）：１３６〜９（非特許文献４））。いずれの因子によっても、未熟な乳児は、与えられた用量について、成熟児または成人よりも高い脳内濃度のオピオイドを有する結果となる。送達プロセス中の不注意によるオピオイドへの母体の全身曝露により、呼吸抑制が生じる恐れがあり、新生児の蘇生が必要となりうる。

したがって、オピオイドに関連した副作用を限定し、新生児が関与する場合により高い安全性の可能性を与える、疼痛の治療のための新しい医薬品が至急に必要とされている。

Ｄａｖｉｓら、Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｃａｒｅ Ｊｏｕｒｎａｌ １９９９、４４（１） Ｐｕｒｃｅｌｌ−Ｊｏｎｅｓら、Ｔｈｅ ｕｓｅ ｏｆ ｏｐｉｏｉｄｓ ｉｎ ｎｅｏｎａｔｅｓ． Ａ ｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ９３３ ｃａｓｅｓ． Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉａ １９８７；４２（１２）：１３１６〜２０ Ｃｏｌｌｉｎｓら、Ｆｅｎｔａｎｙｌ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ａｎｄ ｈｅｍｏｄｙｎａｍｉｃ ｅｆｆｅｃｔｓ ｉｎ ｐｒｅｔｅｒｍ ｉｎｆａｎｔｓ ｄｕｒｉｎｇ ｌｉｇａｔｉｏｎ ｏｆ ｐａｔｅｎｔ ｄｕｃｔｕｓ ａｒｔｅｒｉｏｓｕｓ． Ａｎｅｓｔｈ Ａｎａｌｇ． １９８５；６４（１１）：１０７８〜８０ Ｌｙｎｎら、Ｍｏｒｐｈｉｎｅ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ｉｎ ｅａｒｌｙ ｉｎｆａｎｃｙ． Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ １９８７；６６（２）：１３６〜９

本発明の目的は、対象にオピオイド鎮痛を提供する方法であって、組成物の投与が、対象において末梢によりまたは脊柱上により媒介されるいかなる副作用ももたらさない方法を提供することである。

驚くべきことに、３−［（１Ｓ，２Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−エチル−２−メチル−プロピル］フェノールまたは生理学的に許容可能なその塩は、対象において末梢性または脊柱上により媒介されるいかなる副作用も示すことなく、対象において疼痛を局所的に治療または抑制するのに、予想外にも特に有効であることが見出された。

したがって、本発明は、それを必要としている対象において疼痛を局所的に治療または抑制する方法であって、前記対象に血小板がない腔内に、薬理学的に有効な量の３−［（１Ｓ，２Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−エチル−２−メチル−プロピル］フェノールまたは生理学的に許容可能なその塩を投与することを含み、それにより、前記投与が、対象において末梢性または脊柱上性のいかなる副作用ももたらさない方法に関する。

この目的は、対象の硬膜外腔およびくも膜下腔において特異的な鎮痛作用を有する３−［（１Ｓ，２Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−エチル−２−メチルプロピル］−フェノールを含む組成物を提供することにより、本発明によってさらに達成される。この化合物は、疼痛、特に、慢性および／または非慢性の疼痛、ならびにさらにより詳細には、硬膜外またはくも膜下のオピオイドが投与される、癌性疼痛または出産に関連した疼痛を含む、埋め込み可能な永久的または一時的なカテーテルを必要としている重症の慢性疼痛を局所的に治療または抑制するために使用することができる。

この目的は、３−［（１Ｓ，２Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−エチル−２−メチル−プロピル］フェノールを含む本発明の組成物を対象のくも膜下腔内または硬膜外腔内に投与する方法を提供することによってさらに達成される。

この目的は、対象の硬膜外腔内またはくも膜下腔内に、単回ボーラス用量、間欠ボーラス用量および持続注入用量からなる群から選択される用量を投与することによってさらに達成される。

この目的は、くも膜下もしくは硬膜外のポンプまたはくも膜下もしくは硬膜外のカテーテルを使用して該組成物を投与することによって達成されうる。この目的は、永久的または一時的なカテーテルを使用することによっても達成されうる。また、この目的は、埋め込み可能なポンプを使用することによっても達成されうる。

さらに、この目的は、該組成物を、単回ボーラス投与、間欠ボーラス投与または持続注入によって投与することによって達成されうる。

図１は、くも膜下薬剤投与後のラットでの低強度テールフリック試験におけるビヒクル対照群と比較した３−［（１Ｓ，２Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−エチル−２−メチルプロピル］フェノールの効力の描写を示す。

タペンタドール、すなわち、（−）−（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールは、中等症から重症の急性疼痛または慢性疼痛の治療において有効な合成の中枢作用性鎮痛薬である。

タペンタドールの鏡像異性体、（３−［（１Ｓ，２Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−エチル−２−メチルプロピル］フェノール）は、独特な生物学的利用能を有することが驚くべきことに見出された。（３−［（１Ｓ，２Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−エチル−２−メチルプロピル］フェノール）は、フェンタニルの効力と同様の効力を有し、この化合物が、急性疼痛の動物モデルにおいて脊髄内への局所注射後に抗侵害受容作用を誘導することが示された（例２を参照されたい）。しかし、３−［（１Ｓ，２Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−エチル−２−メチル−プロピル］フェノールは、この化合物が、きわめて急速な取り込みおよび血液の血小板において生じる硫酸化によってヒトの血液中で急速に代謝されるので、ヒトにおける適切な経口生物学的利用能または静脈内生物学的利用能を有していないことが驚くべきことに見出された。

この独特な生物学的利用能は、多様な臨床局面において有用な特性を提供する。特に、この化合物は、経口のオピオイドを摂取することができず、くも膜下または硬膜外のオピオイド投与を必要とする対象を治療するのに有用である。例えば、出産中、女性に、硬膜外またはくも膜下のオピオイドを単独で、または局所麻酔薬と組み合わせて、投与することが多い。このように投与されたオピオイドは、硬膜外カテーテルの誤った留置を通して、または、母体の体循環に、より漏入しやすいフェンタニルもしくはスフェンタニルのような脂質溶解性のオピオイドを使用することにより、不注意に全身性に吸収される恐れがあり、したがって、送達中に経胎盤性に乳児に移動する恐れがある。まれな場合に、これにより、乳児において呼吸抑制が生じる恐れがあり、これは、乳児の蘇生を必要とする。この独特な生物学的利用能が有用になるはずである臨床局面のもう一つの例は、重症の慢性疼痛または癌性疼痛のために硬膜外カテーテルまたは埋め込まれたくも膜下ポンプを通してオピオイド治療を受けている対象においてである。したがって、この種の治療を受けている対象は、典型的には、末梢性または脊柱上性に媒介されるオピオイド副作用、例えば、便秘、胃腸の機能障害、悪心および嘔吐の構成要素、尿貯留の潜在的構成要素などの発生率を低下させるために治療される。

本発明の化合物を使用することにより、血流に入るオピオイドに起因する副作用は、軽減または完全に排除されるはずである。一度、該化合物が血流に入ると、該化合物は、血小板によって急速に硫酸化され、したがって、不活化される。脳脊髄液（ＣＳＦ）および硬膜外腔には血小板がないので、該化合物は、これらの腔内において作用が利用可能なままである。

３−［（１Ｓ，２Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−エチル−２−メチルプロピル］フェノールの投与に好適なのは、血小板による代謝がないまたは少ない腔もである。

したがって、本明細書中に記載のような本発明の種々の実施形態は、血小板による代謝がないまたは少ない腔内における３−［（１Ｓ，２Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−エチル−２−メチルプロピル］フェノールまたは生理学的に許容可能なその塩の使用にも関する。

これまでに、局所投与後に硬膜外腔またはくも膜下腔内にこのように限定される、既存のオピオイドは報告されていない。

要約すると、局所的な硬膜外またはくも膜下の投与は、全身性の生物学的利用能がないのと同時に、末梢性または脊柱上性に媒介される典型的な全身性のオピオイド副作用、例えば、呼吸抑制、嗜癖、依存性、悪心、嘔吐、排便障害／便秘、および尿貯留などのない、有効な疼痛治療の選択肢を与える。

さらに、該方法は、送達中に経胎盤性に曝露することのない治療選択肢を提示し、新生児の安全性を確実にする。

３−［（１Ｓ，２Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−エチル−２−メチルプロピル］フェノールは、その全開示が参照により本明細書に組み込まれている、米国特許第６，２４８，７３７号に記載の方法を使用して作製することができる。

本発明の医薬組成物は、多様な経路を介した対象への投与用に製剤化することができる。本明細書中で使用される場合、「対象」という用語は、哺乳動物、例えばヒト、または患者でありうる。本明細書中で使用される場合、「それを必要としている対象」という用語は、例えば、疼痛軽減を必要としている哺乳動物、疼痛軽減を必要としているヒト、または疼痛軽減を必要としている患者である。本発明の医薬組成物は、血小板がない腔内に組成物を導入するあらゆる経路を介した対象への投与用に製剤化することができる。例えば、投与は、くも膜下腔内、硬膜外腔内または脳室腔内に行うこともできる。

本発明の医薬組成物は、例えばカテーテル、もしくはポンプを用いるような持続注入によってくも膜下に、または単回ボーラス注射によってもしくは間欠ボーラス注射によってくも膜下に投与することができる。さらに、本発明の医薬組成物は、例えばカテーテル、もしくはポンプを用いるような持続注入によって、または単回ボーラス注射によってもしくは間欠ボーラス注射によって硬膜外に投与することもできる。

本明細書中で使用される場合、「間欠ボーラス注射」または「間欠ボーラス投与」という用語は、例えば、２回以上の、しかし持続的でない、対象への医薬組成物の投与を含む。この間欠投与は、例えば、３０分毎、１時間毎、２、３時間毎、数時間毎、１日毎、もしくは２日毎、またはこれらの組合せでの該医薬組成物の投与であってもよい。

本発明の医薬組成物を持続注入によって投与するときには、埋め込み可能な送達装置、例えば、埋め込み可能なポンプを用いることもできる。本発明の範囲内で使用することができる送達装置の例としては、体内または頭蓋上で皮下に埋め込むことができ、それを通して治療薬が神経または脳に送達されうるアクセスポートを提供する装置などが挙げられる。送達は、埋め込まれたカテーテルを通して生じる。注入ポンプは、くも膜下ポンプ、硬膜外送達注入ポンプ、または患者調節鎮痛ポンプであってもよい。

本発明の医薬組成物は、実質的に純粋な立体異性体、特に、鏡像異性体もしくはジアステレオマーの形態で、または１Ｓ，２Ｓ鏡像異性体もしくはジアステレオマーを主に含む立体異性体の混合物の形態で有利には投与される。

製剤によっては、本発明の医薬組成物は、好適な添加剤および／または賦形剤を含むことが好ましい。本発明の目的に好適な添加剤および／または賦形剤としては、当業者に知られているガレン製剤の調製用のような物質がすべて挙げられる。これらの賦形剤および使用すべき量の選択は、該医薬組成物が投与される方法、ならびに対象の体重および状態に依存し、常用の実験法によって当業者により容易に決定されうる。

好適な添加剤および／または賦形剤の例としては、水、緩衝食塩水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、油、注射可能な有機エステル、例えばオレイン酸エチル、界面活性剤、保存剤、湿潤剤、乳化剤、分散化剤、懸濁化剤またはこれらの好適な混合物などが挙げられる。さらに、この化合物は、硬膜外腔またはくも膜下腔における投与に好適な局所麻酔薬または他の鎮痛薬と組み合わせて投与することができる。

対象に投与される活性成分の量は、対象の体重、投与の種類、治療される徴候、および疼痛の重症度に依存して異なる。

該活性成分は、１回用量のボーラス注射での投与用、持続注入での投与用、または治療の過程の全体を通して間欠的に投与される単回用量としての投与用に製剤化することができる。最も有効な投与の手段および投与量を決定する方法は、当業者によく知られており、療法に使用される組成物、療法の目的、および治療される対象によって異なる。単回投与または多回投与は、治療する医師によって選択される用量のレベルおよびパターンで行われる。

活性成分が単回用量での投与、すなわち、ボーラス注射用に、または治療の過程の全体を通して間欠的に投与される用量として、製剤化されるとき、対象の体重１ｋｇあたり通常１ｍｇ未満、好ましくは５００μｇ未満、特に好ましくは２５０μｇ未満の活性成分が投与される。

活性成分が持続注入としての投与用に製剤化されるとき、１時間につき対象の体重１ｋｇあたり通常２５０μｇ未満が投与され、より好ましくは１時間につき対象の体重１ｋｇあたり１２５μｇ未満、さらにより好ましくは１時間につき対象の体重１ｋｇあたり７５μｇ未満が投与される。

本発明のもう一つの態様は、疼痛の局所的な治療または抑制において使用するための３−［（１Ｓ，２Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−エチル−２−メチルプロピル］フェノールまたは生理学的に許容可能なその塩に関し、ここで、３−［（１Ｓ，２Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−エチル−２−メチルプロピル］フェノールまたは生理学的に許容可能なその塩を含む組成物の治療有効量が、それを必要としている対象に、血小板が実質的にない腔内に投与される。

疼痛を局所的に治療または抑制する方法に関して本明細書中に記載の種々の実施形態は、疼痛の局所的な治療または抑制において使用するための前述の３−［（１Ｓ，２Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−エチル−２−メチルプロピル］フェノールまたは生理学的に許容可能なその塩にも同様に適用される。

本発明のさらにもう一つの態様は、疼痛の局所的な治療または抑制のための医薬の製造のための３−［（１Ｓ，２Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−エチル−２−メチルプロピル］フェノールまたは生理学的に許容可能なその塩の使用に関し、ここで、３−［（１Ｓ，２Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−エチル−２−メチルプロピル］フェノールまたは生理学的に許容可能なその塩を含む組成物の治療有効量が、それを必要としている対象に、血小板が実質的にない腔内に投与される。

疼痛を局所的に治療または抑制する方法に関して本明細書中に記載の種々の実施形態は、医薬の製造のための３−［（１Ｓ，２Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−エチル−２−メチルプロピル］フェノールまたは生理学的に許容可能なその塩の前述の使用にも同様に適用される。
なお、本願は、特許請求の範囲に記載の発明に関するものであるが、他の態様として以下も包含し得る。
１．３−［（１Ｓ，２Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−エチル−２−メチルプロピル］フェノールまたは生理学的に許容可能なその塩を含む組成物の治療有効量が、それを必要としている対象に、血小板が実質的にない腔内に投与されることを特徴とする、疼痛の局所的な治療または抑制において使用するための３−［（１Ｓ，２Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−エチル−２−メチルプロピル］フェノールまたは生理学的に許容可能なその塩。
２．前記組成物の投与が、末梢性にまたは脊柱上により媒介されるいかなる副作用ももたらさないことを特徴とする、上記１に記載の使用のための３−［（１Ｓ，２Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−エチル−２−メチルプロピル］フェノールまたは生理学的に許容可能なその塩。
３．前記対象がヒトであることを特徴とする、上記１または２に記載の使用のための３−［（１Ｓ，２Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−エチル−２−メチルプロピル］フェノールまたは生理学的に許容可能なその塩。
４．前記組成物が、前記対象のくも膜下腔内に投与されることを特徴とする、上記１〜３のいずれか一つに記載の使用のための３−［（１Ｓ，２Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−エチル−２−メチルプロピル］フェノールまたは生理学的に許容可能なその塩。
５．前記組成物が、くも膜下ポンプによって投与されることを特徴とする、上記４に記載の使用のための３−［（１Ｓ，２Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−エチル−２−メチルプロピル］フェノールまたは生理学的に許容可能なその塩。
６．前記ポンプが、対象に埋め込まれることを特徴とする、上記５に記載の使用のための３−［（１Ｓ，２Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−エチル−２−メチルプロピル］フェノールまたは生理学的に許容可能なその塩。
７．前記組成物が、前記対象の硬膜外腔内に投与されることを特徴とする、上記１〜３のいずれか一つに記載の使用のための３−［（１Ｓ，２Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−エチル−２−メチルプロピル］フェノールまたは生理学的に許容可能なその塩。
８．硬膜外カテーテルを介して投与されることを特徴とする、上記７に記載の使用のための３−［（１Ｓ，２Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−エチル−２−メチルプロピル］フェノールまたは生理学的に許容可能なその塩。
９．前記硬膜外カテーテルが、永久的または一時的なカテーテルであることを特徴とする、上記８に記載の使用のための３−［（１Ｓ，２Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−エチル−２−メチルプロピル］フェノールまたは生理学的に許容可能なその塩。
１０．前記組成物が、ポンプによって投与されることを特徴とする、上記７に記載の使用のための３−［（１Ｓ，２Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−エチル−２−メチルプロピル］フェノールまたは生理学的に許容可能なその塩。
１１．治療される前記疼痛が、出産に関連した疼痛である、上記１〜１０のいずれか一つに記載の使用のための３−［（１Ｓ，２Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−エチル−２−メチルプロピル］フェノールまたは生理学的に許容可能なその塩。
１２．治療される前記疼痛が、慢性疼痛または癌性疼痛であることを特徴とする、上記１〜１１のいずれか一つに記載の使用のための３−［（１Ｓ，２Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−エチル−２−メチルプロピル］フェノールまたは生理学的に許容可能なその塩。
１３．前記組成物が、前記対象の硬膜外腔内またはくも膜下腔内に、単回ボーラス投与、間欠ボーラス投与および持続注入投与からなる群から選択される投与によって投与されることを特徴とする、上記１〜１２のいずれか一つに記載の使用のための３−［（１Ｓ，２Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−エチル−２−メチルプロピル］フェノールまたは生理学的に許容可能なその塩。
１４．前記組成物が、くも膜下腔における投与に好適な１種または複数の他の薬剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、上記４に記載の使用のための３−［（１Ｓ，２Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−エチル−２−メチルプロピル］フェノールまたは生理学的に許容可能なその塩。
１５．前記組成物が、硬膜外腔における投与に好適な１種または複数の他の薬剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、上記７に記載の使用のための３−［（１Ｓ、２Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−エチル−２−メチルプロピル］フェノールまたは生理学的に許容可能なその塩。

以下の例は、本発明の特定の好ましい実施形態および態様を実証およびさらに例示するために提供されているものであり、その範囲を限定するものとして解釈されるものではない。

例１
３−［（１Ｓ，２Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−エチル−２−メチル−プロピル］フェノールの薬物動態プロファイル
ｉｎ ｖｉｖｏでの代謝クリアランスの異なる経路の可能性は、肝ミクロソームなどの細胞下画分を使用して、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの基本的な酸化または抱合反応の割合を推定することによって調べることができる。３−［（１Ｓ，２Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−エチル−２−メチルプロピル］フェノールのミクロソームの酸化の割合がきわめて低くなることが示されることもありえたので、酸化的代謝がこの分子の重要な代謝クリアランス経路である可能性は低いと考えられた。３−［（１Ｓ，２Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−エチル−２−メチルプロピル］フェノールの鏡像異性対掌体（以下、３−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−エチル−２−メチルプロピル］フェノール）についても、同様に低い割合のミクロソームの酸化が実証された。

ヒトを含む、大部分の種において、３−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−エチル−２−メチルプロピル］フェノールの代謝クリアランスの主な経路は、グルクロン酸抱合であり、したがって、この経路が、３−［（１Ｓ，２Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−エチル−２−メチルプロピル］フェノールでも同様に優位である可能性がきわめて高いと考えられた。実際に、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの調査により、２種の鏡像異性体のグルクロン酸抱合の割合はきわめて類似していることが示された。したがって、ヒトにおける３−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−エチル−２−メチル−プロピル］フェノールの経口生物学的利用能は約３３％であることが知られていたので、ヒトにおける３−［（１Ｓ，２Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−エチル−２−メチルプロピル］フェノールの経口生物学的利用能は同様であろうことが予想された。驚くべきことに、３−［（１Ｓ，２Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−エチル−２−メチルプロピル］フェノールの経口生物学的利用能は、事実上ゼロであった。

静脈内投与後の２種の化合物の薬物動態の検査において、３−［（１Ｓ，２Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−エチル−２−メチルプロピル］フェノールの排出の速度は、３−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−エチル−２−メチルプロピル］フェノールのものよりもかなり高く、総肝血流量のクリアランスの上で説明されうるものよりもさらに高いことが明らかになった。ヒトにおける３−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−エチル−２−メチルプロピル］フェノールの排出半減時間は、約３．２時間である；３−［（１Ｓ，２Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−エチル−２−メチルプロピル］フェノールのクリアランスが肝血流量によって限定される場合、２．２時間の排出半減時間が予想されるはずである。実際に、３−［（１Ｓ，２Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−エチル−２−メチルプロピル］フェノールの排出半減時間は、約０．７５時間であった。

等用量の静脈内投与後、３−［（１Ｓ，２Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−エチル−２−メチルプロピル］フェノールおよび３−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−エチル−２−メチルプロピル］フェノールの初期血漿中濃度は本質的に同一であり、２種の鏡像異性体が同様に分布していることが証明される。結果として、３−［（１Ｓ，２Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−エチル−２−メチルプロピル］フェノールの短い排出半減時間は、そのクリアランスが肝血流量の５倍で生じる場合にしか説明することができず、これにより、補助的な、おそらく非肝性の、クリアランス経路（単数または複数）が関与していることが示される。

心拍出量の水準のクリアランスは、肺における大規模な代謝に起因しうる。その理由は、すべての心拍出量が、この器官を通過するからである。しかし、３−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−エチル−２−メチル−プロピル］フェノールよりも３−［（１Ｓ，２Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−エチル−２−メチルプロピル］フェノールに適用されることが予想されうる既知の肺固有代謝クリアランス経路はないので、これは可能性が低い説明であるように思われた。

残りの可能性は、その高いクリアランスが、血液自体において生じている立体選択的な生化学のプロセスによるものであるということであった。真実であれば、次に、３−［（１Ｓ，２Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−エチル−２−メチルプロピル］フェノールは、時間、濃度および温度に依存的な様式でヒトの全血によって代謝されるはずであるが、３−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−エチル−２−メチルプロピル］フェノールはそうではないことが予想されるはずである。

この仮説を試験するために、健常な志願者から血液を採取して、ヘパリン化し（最終ヘパリン濃度、１５Ｕ／ｍｌ）、１μＭの３−［（１Ｓ，２Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−エチル−２−メチルプロピル］フェノールまたは３−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−エチル−２−メチルプロピル］フェノールと共にスパイクした。これを、回転撹拌器上で、閉じた試験チューブ内で３７℃で混合した。一定の間隔で一定分量を取り出して、５０００ｇで５分間遠心処理し、上清を分析することにより、添加した化合物の損失の割合を決定した。

２５％のアンモニア水（５０μｌ／ｍｌ血漿）を添加することによって上清をアルカリ化して、内部標準と共にスパイクし、第三級ブチルメチルエーテル（血漿１ｍｌあたり２ｍｌ）で２回抽出した。エーテル層を合わせて、窒素流中で乾燥させ、その後、１５０μｌのクロマトグラフィー緩衝液中に再構成させた（下記を参照されたい）。

アッセイのすべての上清を、Ｉｎｅｒｔｓｉｌ５ＯＤＳ２カラム（２５０×４．６ｍｍ）上で逆相ＨＰＬＣによって分析した。このＨＰＬＣシステムは、ＤｉｏｎｅｘまたはＧｙｎｋｏｔｅｋからの装置からなっていた。オートサンプラーは、ＧＩＮＡ５０Ｔユニット（Ｇｙｎｋｏｔｅｋ）であった；ポンプシステムは、タイプＰ５８０Ａ ＬＰＧ（Ｇｙｎｋｏｔｅｋ）であった；カラムは、ＳＨＴ５８５ユニット（Ｇｙｎｋｏｔｅｋ）を使用して３０℃でサーモスタットされていた。溶出液を、一般に、ＲＦ２０００検出器（Ｄｉｏｎｅｘ）を使用して、２１５ｎｍでの励起後の３００ｎｍの蛍光放出についてモニタリングした；励起および放出の波長は、３−［（１Ｓ，２Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−エチル−２−メチルプロピル］フェノールまたは３−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−エチル−２−メチルプロピル］−フェノールについて最適となるように選択した。Ｃｈｒｏｍｅｌｅｏｎソフトウェア・バージョン６．１１（Ｄｉｏｎｅｘ）を使用してクロマトグラムを評価した。

一般に、アイソクラティック溶媒混合物を使用して試料を溶出させた。ペンタンスルホン酸ナトリウムを１．９２ｇ／ｌ（１０ｍＭ）で溶解した＝ＰＳＳ；過塩素酸（ＰＡ）は、６０％ｗ／ｖであった。９００ｍｌのＰＳＳ、２１０ｍｌのメタノール、８０ｍｌのテトラヒドロフラン、および０．１ｍｌのＰＡを含む混合物を作製して、一晩放置し、カラム上を通過させる前に脱気した。溶出液を、最初にＵＶ検出器を通過させ、次に蛍光検出器に入れた。

３−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−エチル−２−メチルプロピル］フェノールの損失は認められなかった。対照的に、添加した３−［（１Ｓ，２Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−エチル−２−メチルプロピル］フェノールの３５％の直線状の損失が１時間の過程にわたって認められた。この値は、（予想されるグルクロン酸抱合率に加えて）ヒトのｉｎ ｖｉｖｏでのクリアランスを説明するのに必要な５０％／時間の補助的な損失ときわめて近い。同一の実験を室温（２４℃）で行ったときには、７％のみの損失が認められた；６℃では損失が認められなかった。明らかに、関与しているプロセスは温度依存的であった。

１μＭの３−［（１Ｓ，２Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−エチル−２−メチルプロピル］フェノールを超える濃度において、全血における純損失は準直線状であった。これにより、このクリアランスプロセスが酵素によるものであって、２μＭを超える濃度では明らかに飽和性であった−しかし、薬理学的に適切な濃度（＜１μＭ）ではそうではなかった−ことが示唆された。血液は、血漿、血漿酵素、および多様な血球型（赤血球、白血球、血小板など）からなる。３−［（１Ｓ，２Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−エチル−２−メチルプロピル］フェノールは血漿に対して安定であることが予想され、証明された。血球型のうち、血小板は、スルホトランスフェラーゼである、ＳＵＬＴ１Ａ３において最も高い関連した酵素活性を有すると予想された。

血小板濃縮血漿は、血液を、４００ｇで１０分間遠心処理することによって調製することができる。それにより、より大きな細胞（赤血球、白血球）が沈澱するからである。所定の容量の血液から得られた血小板濃縮血漿中でのインキュベーションにより、時間、濃度および温度に依存的な方式で、原容量の全血中でのインキュベーションにおいて認められたのと同等の量の（３−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−エチル−２−メチルプロピル］フェノールではなく）３−［（１Ｓ，２Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−エチル−２−メチルプロピル］フェノールの損失を引き起こすことができた。これにより、損失が血小板のみによって引き起こされたことが示唆された。反応率が濃度依存性であったので、プロセスのＫｍは、３．５μＭであると推定された。全血または血小板濃縮血漿との１４Ｃ−３−［（１Ｓ，２Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−エチル−２−メチルプロピル］フェノールのインキュベーション後、単一の反応生成物のみが認められ、これは、ＨＬＰＣ上で、合成の３−［（１Ｓ，２Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−エチル−２−メチルプロピル］フェノール−硫酸塩と等しく溶出された。

血小板スルホトランスフェラーゼＳＵＬＴ１Ａ３は、全身の生体アミン（ドーパミン、ノルアドレナリン、セロトニン）を抱合し、それによってそれらを不活性化する。これらの生体アミンは、多様な化合物によって阻害されうる特異的な輸送体によって血小板中に輸送される。３−［（１Ｓ，２Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−エチル−２−メチルプロピル］フェノールの抱合の割合は、ドーパミン輸送の阻害剤（コカイン、１０μＭ；ノミフェンシン、１０μＭ；アンフェタミン、１００μＭ）によっても、ノルアドレナリン輸送の阻害剤（フルオキセチン、１０μＭ）によっても、セロトニン輸送の阻害剤（デシプラミン、１００μＭ）によっても影響されないことが示された。さらに、いかなる条件下でペレット化した血小板においても、３−［（１Ｓ，２Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−エチル−２−メチルプロピル］フェノール−硫酸塩の蓄積は認められなかった。結果として、３−［（１Ｓ，２Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−エチル−２−メチルプロピル］フェノールの細胞内への取り込みも、抱合された代謝産物の送り出しも、これらの輸送体のいずれの援助も必要としていないようである。

血小板中に３−［（１Ｓ，２Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−エチル−２−メチルプロピル］フェノール−硫酸塩の蓄積が認められなかったので、それが血小板の機能に影響を及ぼしうる可能性は低い。反応のＫｍ（３．５μＭ）は、生理学的に適切な濃度（＜１μＭ）を十分に超えるので、硫酸化の割合は、３−［（１Ｓ，２Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−エチル−２−メチルプロピル］フェノール濃度に直線的に関連することになる。さらに、それは、血液中の血小板数に比例することになる。これは、典型的には、１．５〜３．０×１０^５個／μｌであるが、血小板減少症では１０分の１に減少していることもある；これは、骨髄疾患において、細胞静止薬もしくは放射線療法の後に、または利尿薬、ペニシリンもしくはストレプトマイシンでの治療において生じうる。極度の血小板減少のある対象では、３−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−エチル−２−メチルプロピル］フェノールで認められるのと同等の割合で、３−［（１Ｓ，２Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−エチル−２−メチルプロピル］−フェノールの代謝クリアランスが主にグルクロン酸抱合によって生じることになり、排出の半減時間が０．７５時間から約３時間に延長されることが想定されうる。

結論として、３−［（１Ｓ，２Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−エチル−２−メチルプロピル］−フェノールは、血小板による硫酸化という、新規経路によって除去される。これにより、そのクリアランスの割合がきわめて高いことが保証され、これは、全身の中枢的な薬理学的作用を引き起こしうる濃度までそれが全身に蓄積されるのを防ぐはずである。したがって、局所的に、特に低用量で、適用された場合、局所的な薬理学的作用のみが生じることになる可能性が高い。

例２
急性侵害受容性疼痛の動物モデルにおけるくも膜下薬剤投与後の３−［（１Ｓ，２Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−エチル−２−メチルプロピル］フェノールの効力
ラットの脊髄内への局所的な薬剤適用後の低強度テールフリック試験において、３−［（１Ｓ，２Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−エチル−２−メチルプロピル］−フェノールの抗侵害受容作用を評価した。

材料および方法：
動物
商業的ブリーダー（Ｊａｎｖｉｅｒ、Ｌｅ Ｇｅｎｅｓｔ Ｓｔ Ｉｓｌｅ、Ｆｒａｎｃｅ）からの１６０匹の雄のＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット（体重２００〜２６０ｇ）を、標準化された以下の条件下で収容した：明／暗周期（０６．００〜１８．００時 明、１８．００〜０６．００時 暗）；室温２０〜２４℃；相対空気湿度３５〜７０％；１時間あたり１５回の換気、空気移動０．２ｍ／秒未満。これらの動物に、水およびラット／マウス／ハムスター用に設計されているＮｏｈｒｌｉｎ（Ｂａｄ Ｓａｌｚｕｆｌｅｎ、ＦＲＧ）からの飼料を自由に与えた。これらを、Ｍａｋｒｏｌｏｎケージ４型内で６つの群で維持した。送達の日と試験の日との間には少なくとも５日間あった。

実験の準備
この実験は、Ｒｈｅｍａ−Ｌａｂｏｒｔｅｃｈｎｉｋ（Ｈｏｆｈｅｉｍ／Ｔｓ．、ＦＲＧ）からのテールフリック装置を使用して行った。薬剤適用の前後に、放射熱ビームを、根元から約２〜４ｃｍ離れたラットの尾の背側表面に集中させた。試験中、動物を拘束した。ランプのスイッチを入れてから尾の逃避までの潜時を測定した。放射熱ビームの強さは、４．５〜９秒の予備試験平均値が各動物群で得られたような、最大値の４０％に調整した。１５秒以下の予備試験の潜時を示し、しかもその予備試験の値が２秒を超えて異なっていなかった動物のみを試験に使用した。組織損傷を回避するために、尾が逃避しなかった場合には、遅くとも３０秒後に放射熱ビームのスイッチを切った。適用１０、２０、３０、６０、９０および１２０分後に動物を試験した。３−［（１Ｓ，２Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−エチル−２−メチルプロピル］フェノールのくも膜下投与は、軽いエーテル麻酔下でＬ１とＬ３との間に注射することによって行った。対照群は、０．９％の生理食塩水で処置した。

データ解析
以下の式に従って、個々の潜時を、可能な最大効果の百分率（％ＭＰＥ）として算出した：
％ＭＰＥ＝（潜時−ＶＴＭ）／（３０秒−ＶＴＭ）^＊１００％
ＶＴＭ：予備試験平均値、３０秒：カットオフ値。

データは、それぞれの動物群の平均±標準誤差として表した。

結果
３．１５μｇ／匹のくも膜下（ｉ．ｔ．）投与後、３−［（１Ｓ，２Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−エチル−２−メチルプロピル］フェノールは、図１に示されているように、長期持続性で適用２０分後に５９．７１±２．９４％ＭＰＥの最大に達する抗侵害受容作用を誘導した。

尾の逃避の潜時は、可能な最大効果の百分率（％ＭＰＥ）として表している。対照動物には、生理食塩水でｉ．ｔ．注射を行った。データは、平均±標準誤差（ｎ＝１０）として表している。

上記の説明および例は、本発明を例示するために記載されているものにすぎず、限定することを意図するものではない。当業者であれば、本発明の趣旨および物質を組み込んでいる記載の実施形態の改変を思いつきうるので、本発明は、添付の特許請求の範囲およびこれらと同等のものの範囲内ですべての変形を含むように広く解釈されるべきである。

現在特許請求している本発明のさらなる実施形態（ｅｍｂ）は以下の通りである。

Ｅｍｂ−１．それを必要としている対象において疼痛を局所的に治療または抑制する方法であって、前記対象に、血小板がない腔内に、３−［（１Ｓ，２Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−エチル−２−メチルプロピル］フェノールまたは生理学的に許容可能なその塩を含む組成物の治療有効量を投与することを含み、それにより、前記組成物の投与が、対象において末梢性または脊柱上性に媒介されるいかなる副作用ももたらさない方法。

Ｅｍｂ−２．前記対象がヒトである、ｅｍｂ−１の方法。

Ｅｍｂ−３．前記組成物が、対象のくも膜下腔内に投与される、ｅｍｂ−１または２の方法。

Ｅｍｂ−４．前記組成物が、くも膜下ポンプによって投与される、ｅｍｂ−３の方法。

Ｅｍｂ−５．前記ポンプが、対象に埋め込まれる、ｅｍｂ−４の方法。

Ｅｍｂ−６．前記組成物が、対象の硬膜外腔内に投与される、ｅｍｂ−１または２の方法。

Ｅｍｂ−７．前記組成物が、硬膜外カテーテルを介して投与される、ｅｍｂ−６の方法。

Ｅｍｂ−８．前記硬膜外カテーテルが、永久的または一時的なカテーテルである、ｅｍｂ−７の方法。

Ｅｍｂ−９．前記組成物が、ポンプによって投与される、ｅｍｂ−６の方法。

Ｅｍｂ−１０．治療される前記疼痛が、出産に関連した疼痛である、ｅｍｂ−１〜９の方法。

Ｅｍｂ−１１．治療される前記疼痛が、慢性疼痛または癌性疼痛である、ｅｍｂ−１〜１０の方法。

Ｅｍｂ−１２．該組成物が、対象の硬膜外腔内またはくも膜下腔内に、単回ボーラス投与、間欠ボーラス投与および持続注入投与からなる群から選択される投与によって投与される、ｅｍｂ−１〜１１の方法。

Ｅｍｂ−１３．該組成物が、くも膜下腔における投与に好適な１種または複数の他の薬剤と組み合わせて投与される、ｅｍｂ−３の方法。

Ｅｍｂ−１４．該組成物が、硬膜外腔における投与に好適な１種または複数の他の薬剤と組み合わせて投与される、ｅｍｂ−６の方法。

Claims (15)

1. ３−［（１Ｓ，２Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−エチル−２−メチルプロピル］フェノールまたは生理学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物の治療有効量が、それを必要としている対象に、血小板が実質的にない腔内に投与されることを特徴とする、３−［（１Ｓ，２Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−エチル−２−メチルプロピル］フェノールまたは生理学的に許容可能なその塩を含む、疼痛の局所的な治療または抑制において使用するための医薬組成物。
2. 前記組成物の投与が、末梢性にまたは脊柱上により媒介されるいかなる副作用ももたらさないことを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
3. 前記対象がヒトであることを特徴とする、請求項１または２に記載の医薬組成物。
4. 前記組成物が、前記対象のくも膜下腔内に投与されることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一つに記載の医薬組成物。
5. 前記組成物が、くも膜下ポンプによって投与されることを特徴とする、請求項４に記載の医薬組成物。
6. 前記ポンプが、対象に埋め込まれることを特徴とする、請求項５に記載の医薬組成物。
7. 前記組成物が、前記対象の硬膜外腔内に投与されることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一つに記載の医薬組成物。
8. 硬膜外カテーテルを介して投与されることを特徴とする、請求項７に記載の医薬組成物。
9. 前記硬膜外カテーテルが、永久的または一時的なカテーテルであることを特徴とする、請求項８に記載の医薬組成物。
10. 前記組成物が、ポンプによって投与されることを特徴とする、請求項７に記載の医薬組成物。
11. 治療される前記疼痛が、出産に関連した疼痛である、請求項１〜１０のいずれか一つに記載の医薬組成物。
12. 治療される前記疼痛が、慢性疼痛または癌性疼痛であることを特徴とする、請求項１〜１１のいずれか一つに記載の医薬組成物。
13. 前記組成物が、前記対象の硬膜外腔内またはくも膜下腔内に、単回ボーラス投与、間欠ボーラス投与および持続注入投与からなる群から選択される投与によって投与されることを特徴とする、請求項１〜１２のいずれか一つに記載の医薬組成物。
14. 前記組成物が、くも膜下腔における投与に好適な１種または複数の他の薬剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項４に記載の医薬組成物。
15. 前記組成物が、硬膜外腔における投与に好適な１種または複数の他の薬剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項７に記載の医薬組成物。

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