MX2014000814A - Administracion intratecal o epidural de 3-[(1s,2s)-3-(dimetilamino )-1-etil-2-metilpropil]fenol. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a un método para proporcionar el manejo de dolor en un sujeto en donde la administración de la composición no resulta en ningún efecto secundario periférico o supraespinalmente mediado en el sujeto. En particular, la presente invención se refiere a un método para administrar 3-[(1S,2S)-3-(dimetilamino)-1-etil-2-metil-propil]-fenol en un espacio que se encuentra vacío de trombocitos.

Description

ADMINISTRACIÓN INTRATECAL O EPIDURAL DE 3- [ (1S , 2S) -3- (DIMETILAMINO) -l-ETIL-2-METILPROPIL] FENOL CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a la administración intratecal o epidural de 3- [ ( 1S , 2S ) -3- ( dimetilamino) -1-etil-2-metilpropil] fenol para el tratamiento del dolor.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El tratamiento del dolor agudo y crónico es extremadamente importante en la medicina. Existe actualmente una demanda mundial del tratamiento adicional para el dolor altamente efectivo. La necesidad urgente de medidas para el tratamiento destinado y orientado al paciente del dolor agudo y crónico, es tomado en el sentido del tratamiento exitoso y satisfactorio de dolor para el paciente, se documenta en el gran número de documentos científicos que han aparecido recientemente en el campo de analgésicos aplicados y trabajos de la investigación fundamental sobre la nocicepción.

Los opioides se han utilizado durante muchos años como analgésicos para el tratamiento del dolor, sin embargo, dan lugar a una serie de efectos secundarios, por ejemplo, adicción y dependencia, depresión respiratoria, inhibición gastrointestinal, nauseas, vómito, retención urinaria y estreñimiento crónico.

Millones de personas sufren de dolor. El dolor puede ser leve, tal como dolores de cabeza, dolor lumbar agudo, y dolor muscular agudo, o severo, tal como dolor crónico. El dolor crónico puede asociarse con el tratamiento del cáncer, el VIH, la diabetes, u otros padecimientos. El dolor crónico puede ser difícil de tratar, con muchos enfermos que padecen dolor crónico que señalan que su dolor no se encuentra bien controlado con medicamentos para el dolor actuales o que sus medicamentos tienen efectos adversos significativos asociados (por ejemplo, náuseas y vómito, dependencia, tolerancia, etc.). El dolor crónico es un dolor que se extiende más allá del periodo esperado para sanar. El dolor agudo generalmente es de duración limitada y disminuye de nuevo rápidamente después de la remoción del estimulo que lo desencadena.

Un problema en combatir el dolor crónico y agudo son los efectos secundarios, en particular la depresión respiratoria, de µ-opioides, tal como morfina o fentanilo, los cuales son altamente efectivos contra el dolor crónico y agudo. Desafortunadamente, a menudo no es posible tratar efectivamente el dolor sin opioides. Por lo tanto, debido al temor de la depresión respiratoria y los efectos secundarios adicionales típicos de los µ-opioides en muchos casos esto resulta en opioides que se utilizan en un grado inadecuado en dolor severo, por ejemplo, en pacientes con cáncer (Davis et al., Respxratory Care Journal 1999, 44 (1)).

En un intento para solucionar el problema del manejo de dolor crónico, se han desarrollado bombas y catéteres de infusión intratecal y epidural . Estas modalidades se dirigen al suministro intermitente, continuo, o casi continuo de una variedad de agentes analgésicos líquidos que incluyen opioides, anestésicos locales y fármacos con otros mecanismos. Muchas bombas de infusión son totalmente implantables, lo que ayuda a reducir el riesgo de infección cuando se compara con el uso a largo plazo de sistemas externos. La bomba de infusión también puede ser programable para permitir a los pacientes o sus médicos ajusfar las cantidades de dosis o el programa de suministro diario, ayudando a cumplir las necesidades cambiantes de un paciente.

El suministro epidural o intratecal de opioides tiene la ventaja de que es probable que disminuya la incidencia de los efectos secundarios de opioide que se encuentran mediados a través de mecanismos periféricos o supraespinales (por ejemplo, estreñimiento crónico, disfunción de GI, componentes de náuseas y vómito, componentes potencialmente de retención urinaria etc.) . A pesar de este intento no opioide, hasta la fecha, se ha restringido al sistema nervioso central eliminando así la posibilidad de que puedan ocurrir efectos secundarios periférica o supraespinalmente mediados por opioide.

Durante el parto, muchas mujeres reciben combinaciones de anestésico local y opioides para impedir el dolor asociado con el parto mediante el catéter epidural. El proceso para insertar el catéter epidural en ocasiones puede canular inadvertidamente un vaso sanguíneo epidural lo cual puede conducir a una administración sistémica no intencional de la solución epidural pretendida.

El uso de opioides en niños pequeños requiere consideraciones especiales y experiencia. Bebés recién nacidos, especialmente los bebés prematuros o aquellos quienes tienen anormalidades neurológicas o enfermedad pulmonar, son susceptibles a apnea y depresión respiratoria cuando se utilizan opioides sistémicos ( Purcell-Jones et al., The use of opioids in neonates. A retrospective study of 933 cases. Anaesthesia 1987; 42 ( 12 ): 1316-20 ) . El metabolismo del bebé se altera de modo que la vida media de eliminación es más prolongada y la barrera hematoencefálica es más permeable (Collins et al., Fentanyl pharmacokinetics and hemodynamic effects in preterm infants during ligation of patent ductus arteriosus. Anesth Analg. 1985; 64(11): 1078-80; Lynn et al., Morphine pharmacokinetics in early infancy. Anesthesiology 1987; 66 (2 ) : 136-9) . Ambos factores resultan en niños pequeños que tienen altas concentraciones en el cerebro de opioides de una dosis determinada que la realizada en niños maduros o adultos. La exposición sistémica materna inadvertida a opioides durante el proceso de suministro puede conducir a depresión respiratoria y la necesidad de resucitación del bebé recién nacido .

Por lo tanto existe una necesidad urgente de nuevos medicamentos para el tratamiento de dolor, que limiten los efectos secundarios asociados con opioides y ofrezcan el potencial de mayor seguridad donde se encuentren implicados bebés recién nacidos.

LA INVENCIÓN El objetivo de la presente invención es proporcionar un método para proporcionar analgesia opioide a un sujeto en donde la administración de la composición no resulte en ningún efecto secundario periférica o supraespinalmente mediado en el suj eto .

Se ha encontrado sorprendentemente que 3- [ ( 1S, 2S) -3- (dimetilamino ) -l-etil-2-metil-propil] fenol o una sal fisiológicamente aceptable del mismo es en forma inesperada particularmente efectivo en el tratamiento local o inhibición del dolor en un sujeto sin mostrar ningún efecto secundario periférica o supraespinalmente mediado en el sujeto.

Por consiguiente, la invención se relaciona a un método para tratar localmente o inhibir el dolor en un sujeto en necesidad del mismo, que comprende administrar al sujeto en un espacio que se encuentra vacio de trombocitos, una cantidad farmacológicamente efectiva de 3- [( 1S, 2S) -3- (dimetilamino) -1-etil-2-metil-propil ] fenol o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, por lo cual la administración no resulta en ningún efecto secundario periférico o supraespinal en el sujeto.

Este objetivo se logra adicionalmente de acuerdo con la invención al proporcionar una composición que comprende 3- [ (1S, 2S) -3- (dimetilamino) -l-etil-2-metilpropil ] -fenol el cual tiene un efecto analgésico especifico en el espacio epidural y intratecal de un sujeto. Este compuesto puede utilizarse para tratar localmente o inhibir el dolor, en particular el dolor crónico y/o no crónico, e incluso más particularmente, el dolor crónico severo que requiere catéteres permanente o temporalmente implantables que incluyen el dolor de cáncer o el dolor asociado con el parto en donde se administra en forma epidural o intratecal el opioide.

Este objetivo se logra adicionalmente al proporcionar un método para administrar la composición de la presente invención que comprende 3- [( 1S, 2S) -3- (dimetilamino) -l-etil-2-metil-propil ] fenol en el espacio intratecal o epidural de un su eto .

Este objetivo se logra adicionalmente al administrar en el espacio epidural o intratecal del sujeto una dosis seleccionada del grupo que consiste de una dosis de bolo simple, una dosis de bolo intermitente y una dosis de infusión continua .

Este objetivo puede lograrse al administrar la composición utilizando una bomba intratecal o epidural o un catéter intratecal o epidural. Este objetivo también puede lograrse al utilizar un catéter permanente o temporal También, este objetivo puede lograrse al utilizar una bomba implantable.

Adicionalmente, este objetivo puede lograrse al administrar la composición por una dosis de bolo simple, dosis de bolo intermitente o infusión continua.

BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS La Figura 1 Muestra una representación de la eficacia de 3- [ (1S,2S) -3- ( dimetilamino ) -l-etil-2-metilpropil] fenol cuando se compara con un grupo control de vehículo en una prueba de sacudida de la cola de baja intensidad en ratas después de la administración del fármaco intratecal.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Tapentadol, es decir ( - ) - ( IR, 2R) -3- ( 3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil ) -fenol , es un analgésico sintético que actúa centralmente el cual es efectivo en el tratamiento del dolor de moderado a severo, agudo o crónico.

Se ha encontrado sorprendentemente que el enantiómero de tapentadol, (3- [ (1S, 2S) -3- (dimetilamino) -l-etil-2-metilpropil ] fenol) tiene una biodisponibilidad única. (3-[ (1S, 2S) -3- (dimetilamino) -l-etil-2-metilpropil] fenol) tiene una potencia similar a aquel del fentanilo, y se ha demostrado que este compuesto induce efectos antinociceptivos después de la inyección local en la médula espinal en un modelo animal de dolor agudo (véase Ejemplo 2). Sin embargo, se ha encontrado sorprendentemente que 3- [ ( 1S, 2S) -3- (dimetilamino) -l-etil-2-metil-propil ] fenol no tienen ninguna biodisponibilidad oral relevante o biodisponibilidad intravenosa en humanos debido a que el compuesto se metaboliza rápidamente en la sangre de los humanos por la absorción muy rápida y la sulfatación que se produce en trombocitos sanguíneos.

Esta biodisponibilidad única proporciona características útiles en una variedad de situaciones clínicas. En particular, este compuesto es útil para tratar sujetos que no son capaces de tomar opioides en forma oral, y requieren administración de opioide en forma intratecal o epidural . Por ejemplo, durante el parto, las mujeres con frecuencia reciben opioides en forma epidural o intratecal solo, o en combinación con un anestésico local. Los opioides administrados de esta forma pueden absorberse inadvertidamente en forma sistémica a través de la colocación incorrecta del catéter epidural, o al utilizar opioides solubles el lípido como fentanilo o sufentanilo que son más propensos a tener fugas en la circulación sistémica materna y por lo tanto pueden transferirse trans-placentariamente al bebé durante el suministro. En casos raros, esto puede conducir a una depresión respiratoria en el bebé, lo cual requiere resucitación del bebé. Otro ejemplo de una situación clínica en la cual esta biodisponibilidad única puede ser útil es en sujetos que reciben tratamiento con opioides a través de catéteres epidurales o bombas intratecales implantadas para dolor crónico severo o dolor por cáncer. Los sujetos que reciben este tipo de tratamiento típicamente se tratan así para disminuir la incidencia de efectos secundarios por opioides periférica o supraespinalmente mediadas tal como estreñimiento crónico, disfunción de GI, componentes de nausea y vómito, potencialmente componentes de la retención urinaria etc.

Al utilizar el compuesto de la presente invención, los efectos secundarios que resultan del opioide que se ingresa al torrente sanquíneo pueden mitigarse o eliminarse completamente. Una vez que el compuesto entra al torrente sanguíneo, el compuesto se sulfata rápidamente por trombocitos y por lo tanto se inactiva. Debido a que el fluido cerebroespinal (CSF) y el espacio epidural se encuentran libres de trombocitos, el compuesto permanece disponible para acción en estos espacios.

Adecuados para la administración de 3- [ ( 1S , 2S ) -3- (dimetilamino) -l-etil-2-metilpropil] fenol son también los espacios sin ningún o menor metabolismo por trombocitos.

Por consiguiente, las diferentes modalidades de la invención como se describe en la presente también se refieren al uso de 3- [( 1S, 2S) -3- (dimetilamino) -l-etil-2-metilpropil ] fenol o una sal fisiológicamente aceptable del mismo en espacios sin ningún o menor metabolismo por trombocitos .

Hasta ahora, ningún opioide existente se ha reportado que se encuentra restringido después de la administración local al espacio epidural o intratecal.

En resumen, la administración epidural o intratecal local junto con falta de biodisponibilidad sistémica ofrece la opción del tratamiento de dolor efectivo sin efectos secundarios opioides, periférica o supraespinalmente mediados sistémicos típicos tal como depresión respiratoria, adicción, dependencia, nausea, vomito, constipación / estreñimiento crónico, y retención urinaria.

Además, el método ofrece una opción de tratamiento sin la exposición transplacentaria durante el parto y asegura la seguridad del bebé recién nacido. 3- [ (1S, 2S) -3- (dimetilamino) -l-etil-2-metilpropil ] fenol, puede elaborarse utilizando los métodos descritos en la Patente de los Estados Unidos No. 6,248,737, la descripción completa de la cual se incorpora en la presente para referencia.

La composición farmacéutica de la presente invención puede formularse para administración a un sujeto mediante diversas rutas. El término "sujeto" como se utiliza en la presente puede ser un mamífero, por ejemplo, un humano, o un paciente. El término "sujeto en necesidad del mismo", como se utiliza en la presente, es por ejemplo, un mamífero en necesidad de alivio del dolor, un humano en necesidad de alivio del dolor, o un paciente en necesidad de alivio del dolor. La composición farmacéutica de la presente invención puede formularse para administración a un sujeto mediante cualquier ruta que introduce la composición en un espacio vacío de trombocitos. Por ejemplo, la administración puede hacerse en los espacios intratecales , epidurales o intracerebroventriculares .

La composición farmacéutica de la presente invención puede administrarse intratecalmente por infusión continua tal como con un catéter, o una bomba, o intratecalmente por una inyección de bolo simple o por la inyección de bolo intermitente. Adicionalmente, la composición farmacéutica de la presente invención puede administrarse epiduralmente por la infusión continua tal como con un catéter, o una bomba, o por una inyección de bolo simple o por inyección de bolo intermitente .

Como se utiliza en la presente, los términos "inyección de bolo intermitente" o "dosis de bolo intermitente" incluye, por ejemplo, la administración de la composición farmacéutica al sujeto más de una vez pero no continuamente. Esta administración intermitente puede ser por ejemplo, administración de la composición farmacéutica cada treinta minutos, cada hora, cada pocas horas, cada varias horas, cada día, o cada par de días, o combinaciones de los mismos.

Cuando la composición farmacéutica de la presente invención se administra por infusión continua, los dispositivos de suministro implantables , tales como la bomba implantable pueden emplearse. Ejemplos de dispositivos de suministro que pueden utilizarse dentro del alcance de la invención incluyen dispositivos que pueden implantarse subcutáneamente en el cuerpo o en el cráneo, y proporciona una puerta de acceso a través de la cual los agentes terapéuticos pueden suministrarse a los nervios o cerebro. El suministro se produce a través de un catéter implantado. La bomba de infusión también puede ser una bomba intratecal, una bomba de infusión de suministro epidural, o una bomba de analgesia controlada por el paciente.

La composición farmacéutica de la presente invención se administra ventajosamente en la forma de un estereoisómero sustancialmente puro, en particular, enántiomero o diastereoisómero, o en la forma de una mezcla de los esteroisómeros que contienen predominantemente los enantiómeros o diastereoisómeros 1S,2S.

Dependiendo de la formulación, la composición farmacéutica de la invención de preferencia contiene aditivos adecuados y/o excipientes. Los aditivos adecuados y/o excipientes para el propósito de la invención incluyen todas de tales sustancias para la preparación de las formulaciones galénicas conocidas por personas con experiencia en la técnica.

La selección de estos excipientes y las cantidades que van a utilizarse dependen de cómo la composición farmacéutica se administrará, asi como también en el peso y padecimiento del sujeto y puede determinarse fácilmente por la persona de experiencia ordinaria por la experimentación de rutina.

Los ejemplos de aditivos adecuados y/o excipientes incluyen agua, solución salina regulada, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol , polietilenglicol liquido y similares), sulfóxido de dimetilo (DMSO), aceites, ésteres orgánicos inyectables, tales como oleato de etilo, detergentes, conservadores, agentes humectantes, agentes emulsificantes , agentes de dispersión, agentes de suspensión o mezclas adecuadas de los mismas. Además, este compuesto puede administrarse en combinación con anestésicos locales u otros analgésicos adecuados para la administración en el espacio epidural o intratecal.

La cantidad de ingrediente activo que se administrará al sujeto varia dependiendo del peso del sujeto, del tipo de administración, la indicación que se trata, y sobre la severidad del dolor.

El ingrediente activo puede formularse por administración en una inyección de bolo en una sola dosis, en una infusión continua, o como una dosis simple que se administra intermitentemente a través del curso del tratamiento. Los métodos para determinar el medio más efectivo y la dosificación de administración se conocen por aquellos con experiencia en la técnica y varían con la composición utilizada por la terapia, el propósito de la terapia y el sujeto que se trata. Las administraciones simples se llevan a cabo con el nivel de dosis y patrón que se selecciona por el médico tratante .

Cuando el ingrediente activo se formula por administración en una dosis simple, es decir, una inyección de bolo, o como una dosis que se administrará intermitentemente a través del curso del tratamiento, normalmente menos de 1 mg, de preferencia menos de 500 iq, y particularmente de preferencia menos de 250 pg del ingrediente activo se administra por kg de peso corporal del sujeto.

Cuando el ingrediente activo se formula para administración como una infusión continua, normalmente menos de 250 pg por kg del peso corporal del sujeto se administra por hora, de mayor preferencia, menos de 125 pg por kg del peso corporal del sujeto se administra por hora, e incluso de mayor preferencia, menos de 75 \iq por kg del peso corporal del sujeto se administra por hora.

Otro aspecto de la presente invención se refiere a 3-[ (1S, 2S) -3- (dimetilamino) -l-etil-2-metilpropil ] fenol o una sal fisiológicamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento local o inhibición de dolor, en donde una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición comprende 3- [( 1S, 2S) -3- (dimetilamino) -l-etil-2-metilpropil] fenol o una sal fisiológicamente aceptable del mismo se administra a un sujeto en necesidad del mismo en un espacio que se encuentra sustancialmente vacio de trombocitos.

Las diferentes modalidades descritas en la presente en relación con el método para tratar localmente o inhibir el dolor también se aplican igualmente a la antes mencionada 3- [( 1S , 2S ) -3- (dimetilamino) -l-etil-2-metilpropil ] fenol o una sal fisiológicamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento local o inhibición de dolor.

Aún otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de 3- [( 1S, 2S) -3- (dimetilamino) -l-etil-2-metilpropil ] fenol o una sal fisiológicamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento local o inhibición de dolor, en donde una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición que comprende 3-[ (1S, 2S) -3- (dimetilamino) -l-etil-2-metilpropil] fenol o una sal fisiológicamente aceptable del mismo se administra a un sujeto en necesidad del mismo en un espacio que se encuentra sustancialmente vacio de trombocitos.

Las diferentes modalidades descritas en la presente en relación con el método para tratar localmente o inhibir el dolor también se aplican igualmente al uso antes mencionado de 3- [( 1S, 2S) -3- (dimetilamino) -l-etil-2-metilpropil] fenol o una sal fisiológicamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento.

EJEMPLOS Los siguientes ejemplos se proporcionan para demostrar y además ilustrar ciertas modalidades preferidas y aspectos de la presente invención y no se interpretaran como limitantes del alcance de la misma.

Ejemplo 1 Perfil farmacocinético de 3- [ (1S , 2S) -3- (dimetilamino) -l-etil-2-metil-propil] fenol La probabilidad de diferentes rutas de eliminación metabólica in vivo pueden investigarse al estimar los índices de la oxidación subyacente o reacciones de conjugación in vitro utilizando las fracciones subcelulares tal como los microsomas hepáticos. Debido al índice de oxidación microsomal de 3-[ (1S,2S) -3- (dimetilamino) -l-etil-2-metilpropil ] fenol puede demostrarse que es muy bajo, se consideró que el metabolismo oxidativo era poco probable que sea una importante ruta de eliminación metabólica por esta molécula. Un índice similarmente bajo de oxidación microsomal también se demostró para el antípodo enantiomérico de 3- [ (1S,2S) -3- (dimetilamino) -l-etil-2-metilpropil ] fenol (después de esto 3- [ (1R,2R) -3-(dimetilamino) -l-etil-2-metilpropil ] fenol) .

La ruta principal de eliminación metabólica de 3- [ (1R,2R) -3- (dimetilamino) -l-etil-2-metilpropil] fenol en la mayoría de las especies, incluyendo humanos, es la glucuronidación, y esta ruta por lo tanto se considera que es muy probable que sea dominante para 3- [ ( 1S , 2S) -3- (dimetilamino) -l-etil-2-metilpropil] fenol también. De hecho, investigaciones in vitro demuestran que el índice de glucuronidación de los dos enantiómeros fue muy similar. Consecuentemente, cuando la biodisponibilidad oral de 3- [ (1R,2R) -3- (dimetilamino) -l-etil-2-metil-propil] fenol en humanos se conoció que es aproximadamente 33%, se esperó que la biodisponibilidad oral de 3- [ (1S,2S) -3- (dimetilamino) -l-etil-2-metilpropil] fenol en humanos podría ser similar. Sorprendentemente, la biodisponibilidad oral de 3- [ (1S,2S) -3- ( dimetilamino) -l-etil-2-metilpropil] fenol fue efectivamente cero.

En examen de la farmacocinética de los dos compuestos después de la administración intravenosa, hizo evidente que el índice de eliminación de 3- [ (1S,2S) -3- (dimetilamino) -l-etil-2-metilpropil ] fenol fue mucho mayor que aquel de 3- [ (1R,2R) -3-(dimetilamino) -1-et il-2-metilpropil ] fenol, e incluso mayor de lo que podría explicarse en la eliminación del flujo sanguíneo hepático total. El tiempo medio de eliminación de 3- [ (1R,2R) -3-( dimetilamino ) -1-et il-2-metilpropil ] fenol en humanos es aproximadamente 3.2 h; si la eliminación de 3- [ ( 1S , 2S) -3-(dimetilamino) -l-etil-2-metilpropil] fenol se limitó por el flujo sanguíneo hepático, un tiempo medio de eliminación de 2.2 h podría esperarse. De hecho, el tiempo medio de eliminación de 3- [ (1S,2S) -3- (dimetilamino) -l-etil-2-metilpropil ] fenol fue de aproximadamente 0.75 h.

Después de la administración intravenosa de dosis iguales, las concentraciones de plasma inicial de 3- [(1S,2S)-3- (dimetilamino) -l-etil-2-metilpropil] fenol y 3- [ ( IR, 2R) -3- (dimetilamino) -l-etil-2-metilpropil] fenol son esencialmente idénticos, a condición de que los dos enantiómeros se distribuyan similarmente . Consecuentemente, el tiempo medio de eliminación corto de 3- [ (1S,2S) -3- (dimetilamino) -l-etil-2-metilpropil ] fenol puede explicarse sólo si su eliminación se produce en 5 veces el flujo sanguíneo hepático, lo que indica que se encuentran involucradas, las rutas de eliminación complementarias, presumiblemente no hepáticas.

Las eliminaciones del orden del gasto cardíaco pueden resultar del metabolismo extenso en el pulmón ya que el gasto cardíaco completo pasa este órgano. Sin embargo, ya que no se conocen rutas de eliminación metabólicas específicas del pulmón puede esperarse aplicar más de 3- [ (1S,2S) -3- (dimetilamino) -1-etil-2-metilpropil] fenol que para 3- [ (IR, 2R) -3- (dimetilamino) -l-etil-2-metil-propil] fenol, esto parecía ser una explicación poco probable.

La posibilidad restante fue que la alta eliminación fue debido al proceso bioquímico estéreo-selectivo que se produce en la sangre misma. Si es verdad, podría esperarse que 3- [ (1S,2S) -3- (dimetilamino) -l-etil-2-metilpropil] fenol, aunque no 3- [ (1R,2R) -3- (dimetilamino) -l-etil-2-met ilpropil ] fenol, pueda metabolizarse en una forma de concentración de tiempo y dependiente de la temperatura para toda la sangre humana.

Para probar la hipótesis, la sangre se extrajo de los voluntarios saludables, heparinizado (concentración de heparina final, 15 U/ml) , y adicionaron con 1 µ? 3- [ (1S,2S) -3- (dimetilamino) -l-etil-2-metilpropil] fenol o 3- [ (1R,2R) -3- (dimetilamino) -l-etil-2-metilpropil] fenol . Se mezclaron en un mezclador giratorio a 37 °C en tubos de prueba cerrados. El índice de pérdida del compuesto agregado se determinó al tomar alícuotas a intervalos regulares, centrifugando a 5000 g durante 5 minutos, y analizando el sobrenadante.

Los sobrenadantes se alcalinizaron por adición de amonio a 25% acuoso (50 µ?/ml de plasma), se adicionaron con un estándar interno, y se extrajeron dos veces con metiléter de butilo terciario (2 mi por mi de plasma) . Las capas de éter se combinaron y se secaron en una corriente de nitrógeno antes de que se reconstituyeran en 150 µ? de regulador de cromatografía (véase lo siguiente) .

Todos los sobrenadantes de ensayo se analizaron por HPLC de fase inversa en una columna de Inertsil 5 ODS 2 (250 x .6 mm) . El Sistema de HPLC consistió de equipo de Dionex o Gynkotek. El auto-muestreador fue una unidad GINA 50T (Gynkotek) ; el sistema de bombeo fue del tipo P580A LPG (Gynkotek) ; la columna se sometió a termostato a 30°C utilizando una unidad de SHT 585 (Gynkotek) . Los efluentes se monitorearon generalmente para la emisión de fluorescencia a 300 nm después la excitación a 215 nm utilizando un detector RF 2000 (Dionex) ; la longitud de onda para la excitación y emisión se eligieron para ser óptimas para 3- [ (1S,2S) -3- (dimetilamino) -l-etil-2-metilpropil ] fenol o 3- [ (IR, 2R) -3- (dimetilamino) -1-etil-2-metilpropil] -fenol . Se evaluaron los cromatogramas utilizando el software Chromeleon versión 6.11 (Dionex) .

Generalmente, las muestras se eluyeron utilizando una mezcla de solvente isocrático. Se disolvió el pentan-sulfonato de sodio a 1.92 g/1 (10 mM) = PSS; el ácido perclórico (PA) fue de 60% p/v. Se hizo una mezcla que contenia 900 mi PSS, 210 mi de metanol, 80 mi de tetrahidrofurano, y 0.1 mi de PA, se dejó en reposo durante la noche, y se desgasificó antes de pasar sobre la columna. El efluente se pasó primero a través de un detector de UV; y después en el detector de fluorescencia.

No se observó ninguna pérdida de 3- [ ( IR, 2R) -3-(dimetilamino) -l-etil-2-metilpropil] fenol . En contraste, se observó una pérdida lineal de 35% de 3- [ (1S,2S) -3-(dimetilamino) -l-etil-2-metilpropil ] fenol agregado durante el curso de un ahora. Este valor es muy cercano a la pérdida suplementaria de 50%/h (además del índice de glucuronidación esperado) necesario para explicar la eliminación in vivo humana. Cuando el mismo experimento se condujo a temperatura ambiente (24°C), se observó una pérdida de sólo 7%; y a 6°C, no se observó pérdida. Evidentemente, el proceso implicado fue dependiente de la temperatura.

Las concentraciones en exceso de ?µ? de 3- [ (1S,2S) -3- (dimetilamino) -l-etil-2-metilpropil ] fenol, las pérdidas netas en sangre entera fueron sub-lineales, sugiriendo que el proceso de eliminación fue enzimático y evidentemente saturable a concentraciones por arriba de 2 µ? - sin ningunas concentraciones farmacológicamente relevantes (< 1 µ?) . La sangre consiste de plasma, enzimas de plasma, y diversos tipos de células sanguíneas (eritrocitos, leucocitos, trombocitos etc. ) . 3- [ (1S,2S) -3- ( dimetilamino) -l-etil-2-metilpropil ] fenol se esperó y se probó que es estable en plasma. Uno de los tipos de células sanguíneas, trombocitos (plaquetas) se esperó que tuvieran la mayor actividad enzimática relevante en SULT1A3, una sulfotransferasa .

El plasma enriquecido con trombocitos (plaquetas) puede prepararse al centrifugar la sangre a 400 g durante 10 minutos cuando éste precipita células grandes (eritrocitos, leucocitos) . La incubación en el plasma enriquecido con trombocitos obtenido a partir de un volumen determinado de sangre fue capaz de provocar la pérdida de una cantidad de 3-[ (1S,2S) -3- (dimetilamino) -l-etil-2-metilpropil ] fenol (aunque no de 3- [ (IR, 2R) -3- (dimetilamino) -l-etil-2-met ilpropil ] fenol) equivalente a aquel observado en incubación en el volumen original de la sangre completa en una forma dependiente del tiempo, concentración y temperatura, sugiere que las pérdidas fueron causadas por trombocitos solamente. A partir de la dependencia de concentración del índice de reacción, el Km del proceso se estimó que es de 3.5 µ?. Después de la incubación de 14C-3- [ (1S,2S) -3- (dimetilamino) -l-etil-2-metilpropil] fenol con sangre complete o plasma enriquecida con trombocitos, sólo un producto de reacción simple se observó, y éste se eluyó idénticamente en HLPC para 3- [( 1S , 2S) -3- ( dimetilamino) -1-etil-2-metilpropil ] fenol-sulfato sintético.

La sulfotransferasa de trombocitos SULT1A3 conjuga y por consiguiente inactiva las aminas biogénicas sistémicas (dopamina, noradrenalina, serotonina) . Estas aminas biogénicas se transportan en los trombocitos por transportadores específicos que pueden inhibirse por una variedad de compuestos. Se mostró que el índice de conjugación de 3-[ (1S,2S) -3- (dimetilamino) -l-etil-2-metilpropil ] fenol ni fue influenciado por los inhibidores del transporte de dopamina (cocaína, 10 µ?; nomifensina, 10 µ?; amfetamina, 100 µ?) ni por inhibidores de trasporte de noradrenalina (fluoxetina, 10 µ?) , ni inhibidores de transporte de serotonina ( desipramina , 100 µ?) . Además, no se observó ninguna acumulación de 3- [ (1S ,2S) -3-(dimetilamino) -l-etil-2-metilpropil ] fenol-sulfato en trombocitos granulados bajo cualquier condición. Por consiguiente, la importación de 3- [ (1S,2S) -3- (dimetilamino) -1-etil-2-metilpropil ] fenol hacia las células, ni la exportación del metabolito conjugado, parece reguerir la ayuda de ninguno de estos Lranspor Ladores .

Como no se observó acumulación de 3- [ (1S,2S) -3- (dimetilamino) -l-etil-2-metilpropil] fenol-sulfato en trombocitos, es improbable que pueda afectar la función de trombocitos. Cuando la Km de la reacción (3.5 µ?) supera con creces las concentraciones fisiológicamente relevantes (<1 µ?) , el índice de sulfatación se relacionará linealmente con la concentración de 3- [ (1S,2S) -3- (dimetilamino) -l-etil-2-metilpropil ] fenol . Además, será proporcional al contar trombocitos en sangre. Esto es típicamente 1.5 - 3.0*105 células/µ?, aunque puede reducirse 10 veces en trombocitopenia; esto puede ocurrir en enfermedades de la médula espinal, después de la radio-terapia o terapia citostática, o en el tratamiento con diuréticos, penicilina o estreptomicina. En sujetos con trombopenia extrema, puede asumirse que la eliminación metabólica de 3- [ (1S , 2S) -3- (dimetilamino) -l-etil-2-metilpropil ] -fenol ocurrirá predominantemente por glucuronidación en un índice equivalente al que se observó para 3- [ (1R,2R) -3- (dimetilamino) -l-etil-2-metilpropil ] fenol, que incrementa el tiempo medio de eliminación de 0.75 h a aproximadamente 3 h.

En conclusión, 3- [ (1S,2S) -3- (dimetilamino) -l-etil-2- metilpropil] -fenol se eliminó por una ruta novedosa, la sulfatación por trombocitos. Esto garantiza que su índice de eliminación sea muy alto, lo cual puede impedirle acumular sistemáticamente a concentraciones en las cuales podría evocar efectos farmacéuticos centrales generales. Por lo tanto se aplica localmente, especialmente en un índice de dosis baja, es probable que solamente ocurrirán efectos farmacológicos locales .

Ejemplo 2 La eficacia de 3- [ (1S , 2S) -3- (dimetilamino) -l-etil-2-metilpropil] fenol después de la administración del fármaco intratecal en un modelo animal para dolor nociceptivo agudo.

Los efectos antinociceptivos de 3- [ (1S,2S) -3- (dimetilamino) -l-etil-2-metilpropil] -fenol se evaluaron en la prueba de la sacudida de la cola de baja intensidad después de la aplicación del fármaco local en la médula espinal de las ratas .

Material y Métodos: Animales 160 ratas Sprague Dawley macho (200 a 260 g de peso corporal) desde un criador comercial (Janvier, Le Genest St Isle, France) se alojaron bajo condiciones estandarizada: al ritmo de luz/oscuridad (06.00 -18.00h de luz, 18.00 - 06.00h de oscuridad); a temperatura ambiente 20-24°C; humedad de aire relativa a 35-70%; 15 cambios de aire por hora, movimiento de aire < 0.2 m/seg. A los animales se les proporcionó agua y alimento diseñado para ratas/ratón/hámster de Nohrlin (Bad Salzuflen, FRG) ad libitum. Se mantuvieron en grupos de seis en jaulas Makrolon de tipo 4. Por al menos 5 días entre el día de suministro y el día de prueba.

Preparación Experimental Los experimentos se realizaron utilizando un dispositivo de Sacudida de la cola de Rhema-Labortechnik (Hofheim Ts., FRG). Antes y después de la aplicación del fármaco, un haz de calor radiante se enfocó sobre la superficie dorsal de la cola de la rata alrededor de 2 a 4 cm separada de la raíz. Durante la prueba, los animales se inmovilizaron. Se midió la latencia de la conexión de la lámpara para el retiro de la cola. La intensidad del haz de calor radiante se ajustó a 40% del valor máximo de modo que el valor desde la prueba promedio de 4.5-9 seg se obtuvo para cada grupo animal. Solamente los animales que mostraron latencia antes de la prueba de 15 seg o menos, y cuyos valores antes de la prueba no difirieron por más de 2 seg, se utilizaron para la prueba. Para evitar el daño del tejido, el haz de calor radiante se apagó después 30 seg si la cola no fue retirada. Los animales se probaron en 10, 20, 30, 60, 90 y 120 minutos debido a la aplicación de las administraciones Intratecales de 3- [(1S,2S)-3- (dimetilamino) -l-etil-2-metilpropil] fenol se realizaron bajo anestesia de éter ligera, para inyectar entre Ll y L3. Un grupo control se trató con 0.9 % de solución salina.

Análisis de Datos Las latencias individuales se calcularon como el porcentaje del Efecto Posible Máximo (%MPE) de acuerdo con la siguiente fórmula: %MPE = (latencia-VTM) / (30seg-VTM) * 100% VTM: valor antes de la prueba promedio, 30 seg: valor de corte.

Los datos se expresaron como media ± error estándar de la media del grupo del animal respectivo.

Resultados Después de la administración intratecal (i.t.) de 3.15 ug/animal, 3- [ (1S,2S) -3- (dimetilamino) -l-etil-2-metilpropil ] fenol indujo un efecto antinociceptivo el cual fue de larga duración y alcanzó un máximo de 59.71 ± 2.94 %MPE 20 min después de la aplicación como se muestra en la Figura 1.

Las latencias de retiro de la cola se expresaron como porcentaje del efecto posible máximo (%MPE) . Los animales control se inyectaron i.t. con solución salina. Los datos se expresaron como media ± el error estándar de la media (n=10).

La descripción anterior y ejemplos se han establecido simplemente para ilustrar la invención y no se pretenden para ser limitantes. Puesto que las modificaciones de las modalidades descritas que incorporan el espíritu y sustancia de la invención pueden ocurrir a personas con experiencia en la técnica, la invención debe interpretarse ampliamente para incluir todas las variaciones dentro del alcance de las reivindicaciones anexas y equivalentes de la misma.

Modalidades adicionales (mod) de la invención actualmente reclamada son: Mod-1. Un método para tratar localmente o inhibir el dolor en un sujeto en necesidad del mismo que comprende administrar al sujeto, en un espacio que se encuentra vacio de trombocitos, una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición que comprende 3- [ (1S,2S) -3- (dimetilamino) -l-etil-2-metilpropil ] fenol o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, por lo cual la administración de la composición no resulta en ningún efecto secundario periférica o supraespinalmente mediado en el sujeto.

Mod-2. El método de la Mod-1, en donde el sujeto es un humano.

Mod-3. El método de la Mod-1 ó 2, en donde la composición se administra en el espacio intratecal del sujeto.

Mod-4. El método de la Mod-3, en donde la composición se administra por una bomba intratecal.

Mod-5. El método de la Mod-4, en donde la bomba se implanta en el sujeto.

Mod-6. El método de la Mod-1 ó 2, en donde la composición se administra en el espacio epidural del sujeto.

Mod-7. El método de la Mod-6, en donde la composición se administra mediante un catéter epidural.

Mod-8. El método de la Mod-7, en donde el catéter epidural es un catéter permanente o temporal.

Mod-9. El método de la Mod-6, en donde la composición se administra por una bomba.

Mod-10. El método de la Mod-1-9, en donde el dolor que se trata es el dolor asociado con el parto.

Mod-11. El método de la Mod-1-10, en donde el dolor que se trata es dolor crónico o dolor de cáncer.

Mod-12. El método de la Mod-1-11, en donde la composición se administra en el espacio epidural o intratecal del sujeto por una dosis seleccionada del grupo que consiste de una dosis de bolo simple, una dosis de bolo intermitente y una dosis de infusión continua.

Mod-13. El método de la Mod-3, en donde la composición se administra en combinación con uno o más de otros fármacos que son adecuados para la administración en el espacio intratecal.

Mod-14. El método de la Mod-6, en donde la composición se administra en combinación con uno o más de otros fármacos que son adecuados para la administración en el espacio epidural.

Claims (15)

REIVINDICACIONES

1. 3-[(lS,2S)-3- (dimetilamino ) -l-etil-2-metilpropil ] fenol o una sal fisiológicamente aceptable del mismo para usarse en el tratamiento local o inhibición del dolor, en donde la cantidad terapéuticamente efectiva de una composición que comprende 3- [ (1S, 2S) -3- (dimetilamino) -l-etil-2-metilpropil ] fenol o una sal fisiológicamente aceptable del mismo es administrable a un sujeto en necesidad del mismo en un espacio que se encuentra sustancialmente libre de trombocitos.

2. 3- [ (1S, 2S) -3- (dimetilamino) -l-etil-2-metilpropil] fenol o una sal fisiológicamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 1, en donde la composición administrable no resulta en ningún efecto secundario periférica o supraespinalmente mediado.

3. 3- [ (1S, 2S) -3- (dimetilamino) -l-etil-2-metilpropil] fenol o una sal fisiológicamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, en donde el sujeto es un humano.

4. 3-[ (1S, 2S) -3- (dimetilamino) -l-etil-2-metilpropil] fenol o una sal fisiológicamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde la composición es administrable en el espacio intratecal del sujeto.

5. 3- [ (1S, 2S) -3- (dimetilamino) -l-etil-2-metilpropil] fenol o una sal fisiológicamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 4, en donde la composición es administrable por una bomba intratecal.

6. 3-[(lS,2S)-3- (dimetilamino) -l-etil-2-metilpropil] fenol o una sal fisiológicamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 5, en donde la bomba se puede implantar en el sujeto.

7. 3- [ (1S, 2S) -3- (dimetilamino) -l-etil-2-metilpropil] fenol o una sal fisiológicamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde la composición es administrable en el espacio epidural del sujeto.

8. 3-[(lS,2S)-3- (dimetilamino) -l-etil-2-metilpropil ] fenol o una sal fisiológicamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 7, en donde dicha composición es administrable mediante un catéter epidural.

9. 3-[(lS,2S)-3- (dimetilamino ) -l-etil-2-metilpropil ] fenol o una sal fisiológicamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 8, en donde el catéter epidural es un catéter permanente o temporal.

10. 3-[(lS,2S)-3- (dimetilamino) -l-etil-2-metilpropil ] fenol o una sal fisiológicamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 7, en donde la composición es administrable por una bomba.

11. 3- [ (1S, 2S) -3- (dimetilamino) -l-etil-2-metilpropil ] fenol o una sal fisiológicamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde el dolor es un dolor asociado con el parto.

12. 3-[(lS,2S)-3- (dimetilamino ) -1-etil-2-metilpropil ] fenol o una sal fisiológicamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en donde el dolor es dolor crónico o dolor por cáncer.

13. 3-[(lS,2S)-3- (dimetilamino) -1-eti1-2-metilpropil] fenol o una sal fisiológicamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en donde la composición es administrable en el espacio epidural o intratecal del sujeto por una dosis seleccionada del grupo que consiste de una dosis de bolo simple, una dosis de bolo intermitente y una dosis de infusión continua.

14. 3-[(lS,2S)-3- (dimetilamino) -1-etil-2-metilpropil] fenol o una sal fisiológicamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 4, en donde la composición es administrable en combinación con uno o más de otros fármacos que son administrables en el espacio intratecal.

15. 3- [ (1S, 2S) -3- (dimetilamino) -l-etil-2-metilpropil] fenol o una sal fisiológicamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 7, en donde la composición es administrable en combinación con uno o más de otros fármacos que son administrables en el espacio epidural.