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TWI354671B - Pyrazolo[3,4-b]pyridine compounds, and their use a - Google Patents

Pyrazolo[3,4-b]pyridine compounds, and their use a Download PDF

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TWI354671B
TWI354671B TW092136553A TW92136553A TWI354671B TW I354671 B TWI354671 B TW I354671B TW 092136553 A TW092136553 A TW 092136553A TW 92136553 A TW92136553 A TW 92136553A TW I354671 B TWI354671 B TW I354671B
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TW
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ethyl
group
amine
alkyl
tetrahydro
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TW092136553A
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TW200500364A (en
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George Allen David
Diane Mary Coe
Caroline Mary Cook
Anthony William James Cooper
Michael Dennis Dowle
Christopher David Edlin
Julie Nicole Hamblin
Martin Redpath Johnson
Paul Spencer Jones
Mika Kristian Lindvall
Charlotte Jane Mitchell
Alison Judith Redgrave
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
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Priority claimed from GB0307998A external-priority patent/GB0307998D0/en
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Description

1354671 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明有關一種吡唑并吡啶化合物、其製備方法、可用 於該等方法之中間物及含該化合物之醫藥組合物。本發明 亦有關該吡唑并吡啶化合物用於治療之用途，例如作為鱗 酸二醋酶（PDE)之抑制劑及/或用於治療及/或預防發炎及/ 或過敏性疾病如慢性阻塞性肺疾病（C0PD)、氣喘、風濕性 關節炎或過敏性鼻炎之用途。 【先前技術】 us 3,979,399、US 3,840,546及 US 3,966,746(E.R. Squibb & Sons)揭示吡唑并[3,4-b]吡啶-5-曱醯胺之4-胺基衍生 物’其中該4-胺基NR0R4可為非環狀胺基，其中尺3及各可 為氫、低碳烷基（如丁基）、笨基等；NRSR4或可為3-6員雜環 基如吡咯啶基、哌啶基及哌畊基。該化合物被揭示為中樞 神經系統抑制劑，可作為精神安定劑、止痛劑及降血壓劑。 US 3,925,388 ' US 3,856,799 > US 3,833,594^US 3,755,340， (E.R. Squibb & Sons)揭示吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸及酯之 4-胺基衍生物。該4-胺基NRsR4可為非環狀胺基，其中心及 R4各可為氫 '低碳烷基（如丁基）' 苯基等；NR3r4或可為其 中存在有額外氮之5-6員雜環基如p比洛咬基、旅咬基、p比唾 基、嘧啶基、嗒畊基或哌畔基。該化合物述及為中樞神經 系統抑制劑，可作為精神安定劑或鎮定劑，具有消炎及止 痛性質《該化合物述及可增加腺:y： _3，，51_環狀單磷酸酯之細 胞内濃度並用以舒緩氣喘病徵。
O:\89\89956.DOC 1354671 H. Hoehn等人之雜環化學期刊，1972, 9(2)，235-253揭示 含4-羥基、4-氯、4-烷氧基' 4-聯胺基及4-胺基取代基之一 系列1H-吡唑并[3,4-b]°比啶-5 -甲酸衍生物。 CA 1003419、CH 553 799及T‘Denzel, Archiv der Pharmazie， 1974，307(3)，177-186揭示在1·位置未經取代之4,5_二取代 之1H-峨嗤并[3,4-b]e比咬。 US 3,833,598&GBl，417,489(E.R.Squibb&SonsW^*p)t 唾并[3，4-b]吡啶-6-甲酸及酯之4-胺基衍生物。該4·胺基 NR^R4可為非環狀胺基’其中r3及r4各可為氫、低碳烷基、 U7·苯基等；或NRoR4可為其中存在有額外氮之5-6員雜環 基，亦即視情況經取代之吡嘻唆基、Ρ展咬基、吡唑基、二 氫塔畊基或喊畊基。在該吡。坐并[3,4-b]11比啶之5-位置為R5 基’其為氫、低碳烷基、苯基、苯基·低碳烷基或鹵素；r5 較好為風、曱基或氯。該化合物述及為中樞神經系統抑制 劑’可作為鎮定劑或精神安定劑，用以舒緩焦慮及緊張狀 態。該化合物亦述及可增加腺苷-3，，5環狀單磷酸酯之細胞 内濃度並用以舒緩氣喘病徵。該化合物亦具有消炎性質且 可作為消炎劑’例如用以降低局部發炎病況，如各種哺乳 類物種如老鼠及狗之水腫性質或結締組織增殖所引起者。 US 4,115,394&GBl，511，006(E.R.Squibb&Sons；^*6- 苯基-吡唑并[3,4-b]吡啶之4-胺基衍生物。該4_胺基NR3R4 為非環狀胺基，其中R3及R4各可為氫、低碳烷基、笨基、 苯基-低碳烷基或經取代之苯基》在該吡唑并[3，4-b] °比啶之 5-位置為R5基，其為氫、低碳烷基、苯基或苯基_低碳烷基；
O:\89\89956.DOC 1354671 R5較好為氫。該化合物述及具有消炎性質且可作為消炎 劑’例如用以'降低局部發炎病況，如各種哺乳類物種如老_ 鼠及狗之水腫性質或結締組織增殖所？丨起者。該化合物亦 述及（a)具有利尿活性，及（b)增加腺苷_3，，5，_環狀單磷酸酯 之細胞内濃度並用以舒緩氣喘病徵。 2002年1月23日公開之日本公開專利申請案Jp_2〇〇2 -20386-A (Ono Yakuhin Kogyo KK)揭示下式之峨唾并。比咬 化合物： -2
R3 JP^2002^20386-A (Ono)
其中R1代表1) -OR6基，2) -SR7基、3) C2.8炔基、4)硝基、 5)氣基、6)經經基或匕·8院氧基取代之cU8院基、7)苯基、 8)-C(0)R8 基、9) -S02NR9R10 基、i〇).NRns〇2Rl2 基、| 11)-NR13C(0)R14 基或 12)-CH=NR15 基。R6 及 y 代表丨）氫原 . 子、ii)Ci-s院基、iii)經Cu烧氧基取代之Cm烧基、iv)三鹵 甲基、ν)(：3·7環烷基、vi)經苯基取代之ct.8烷基或…。含^斗 個氣原子、1-3個氧原子及V或1-3個硫原子之3-15員單-、二 -或三環雜環。R2代表1)氫原子或2)Ci.8烧氧基。R3代表1)氫 原子或2)Ci.8炫基。R4代表1)氫原子、2)CU8院氧基、3)C3.7 環烧基、4)經C3··/環烧基取代之烧基、5)可經1-3個_素原 O:\89\89956.DOC -10· 1354671 子取代之苯基或6)含1-4個氮原子、丨_3個氧原子及/或丨_3個 硫原子之3-15員單-、二-或三環雜環。代表丨）氫原子、_ 2)(^.s烷基、3)(：3.7環烷基、4)經C3.7環烷基取代之Ci8烷基 或5)可經1 - 3個取代基取代之苯基。R3基中，以氫原子較佳。 R4基中’較佳為甲基、乙基、環丙基、環丁基或環戊基。 JP-2002-20386-A之化合物述及具有PDE4抑制活性且可用 於預防及/或治療發炎疾病及許多其他疾病。 EP 0 076 035 A1 (美國ICI)揭示吡唑并[3,4-b]吡啶衍生物 為中樞神經系統抑制劑，可用為鎮定劑或精神安定劑，用 t 以舒緩焦慮及緊張狀態。 該化合物咔唑酸酯（cartazolate)(卜乙基-4-正丁基胺基 -1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-曱酸乙酯）為已知。J w^心乂等
人，Med. Chem. Res” 1994, 4, 293-306及D. Shi等人，藥 物發展研究，1997，42，41-56揭示一系列之4-(胺基）取代之 1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸衍生物，包含4_環戊胺基一卜 曱基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸乙酯及其對Al-及α2α· 腺芬受體之親和性及拮抗活性，且後一論文揭示其在 gabaa-受體通道之各種結合位置之親和性。s Schen〇ne 等人，生物醫藥化學通訊，2001，11，2529-2531及F. Bondavalli 等人，醫藥化學期刊’ 2002，卷45(2002年10月22、24曰發 布，於09/24/2002公佈於網路上），第4875-4887頁揭示一系列 之4-胺基-1-(2 -氣-2-苯基乙基）-1H-p比。坐并[3,4-b]。比咬-5-曱 酸乙酯作為A1 -腺甞受體配位體。 WO 02/060900 A2似乎揭示可作為MCP-1拮抗劑用以治 O:\89\89956.DOC -11 - 1354671 療過敏、發炎或自動免疫失調或疾病之具有⑴^nr4_c(〇) -nr5r6取代基之—系列雙環雜環化合物包含具有 -NR4-C(0)-NR5R6基作為5_取代基且在卜、3-、4及/或6位 置視情況經取代之異十坐并[5,4_b]D比啶及1H4嗤并[3,4_b] 吡啶（稱為吡唑并[5,4-b]吡啶類）〇含有_c(〇)NH2取代基而非 -C(0)-NR -C(〇)-NR R取代基之化合物宣稱揭示於w〇 02/060900作為該取代之化合物之合 成中間物。 S.S. Chakravorti等人，印度化學期刊，1978, 16B(2)，161_3 揭示化合物4-羥基-i，3-二苯基_5_(3,，4，_二氫異喹啉·丨，·基）_ 吡唑并[3,4-b]吡啶及1，3-二笨基_4_羥基_5_(3，_甲基_3，，4··二 氩異喳啉-1’-基）-吡唑并[3,4_b]吡啶。該兩種化合物經試驗 其抗絲蟲活性但發現不具有明顯殺微絲蟲活性。 G. Sabitha 等人，合成通訊，1999, 29(4)，655 665 揭示 ％ 取代-6-胺基-1 -苯基-3-(曱基或苯基）_吡唑并[3,4_b]。比啶其 中吡唑并[3,4-b]吡啶之5-取代基為苯并咪唑基、5•氯苯 并11号唑-2-基或笨并嘧唑-2-基。雖然宣稱其為”生物有用之 分子"’但並未揭示該等化合物已於任何藥理試驗中被測試 且未揭示該等化合物之一般或特定生物活性。 2003年4月8曰之化學摘要（CAS)在其資料庫中註冊一 CAS註冊編號502143-17-1之化合物，其化學名為”1H吡唑 并[3,4-b]吡啶-4-胺、N-丁基 _5_(4,5_ 二氫 _1H_ 咪唑·2-基）^· 乙基且帶有實驗編號NSC 235755 »而在2003年11月5曰， 該C AS對此化合物之記錄並未有相關文獻參考且因此似乎 O:\89\89956.DOC •12· 1354671 無化學合成且在2003年η月5日亦未揭示該化合物之用 途。該CAS資料庫所得之該化合物結構如下：
需要發現一種可結合至且較好可抑制鱗酸二Sa酶IV型 (PDE4)之新穎化合物。
【發明内容】 . 本發明提供式（I)化合物或其鹽（尤其是其醫藥可接受性 鹽）：
其中： 以為C!.4烷基、cu3氟烷基或-(Ch2)2〇H ; R2為氫原子（Η)、甲基或(^氟烷基； R3為視情泥經取代之分支C3_6烷基、視情況經取代之C3.8 環烷基、視情況經取代之單_不飽和_C5·7環烯基、視情況經 取代之本基或視情況經取代之次式（aa)、（bb)或（Cc)之雜戸
(aa) (bb) (cc)
O:\89\89956.DOC -13 - 1354671 其中η1及η2獨立為1或2;及γ為〇、s、s〇anr4 ;其中 R為氫原子（ή)、c,_2烷基、Ci 2氟烷基、CH2c(〇)NH2、 _ C(0)NH2、qco-Cu烷基或（^⑺-匕氟烷基； 其中R3中，該視情況經取代之分支C3 6烷基係視情況經一 或兩個為氧代基（=〇)、0H、Ci 2烧氧基或^氣院氧基之取 代基取代；及其中任何取代基不取代在鍵結至式⑴之·ΝΗ· 基之R3碳原子上； 其中R中，苯基視情況經一個為氟、氯、c丨2烷基、c υ . 氟烷基、CN2院n Cl_2氟絲基或氰基之取代基取代；j 其中R中，該C3_8環烷基或次式（aa)、（bb)或（cc)之雜環基 視情況經一或兩個獨立為（如）氧代基（=〇)、〇H、Cu烷氧 基、Cw氟烷氧基、NHR2i(其中R2i為氫原子（H)或（μ直鏈 烧基）、Cw烧基、Cw氟烷基（如〇1氟烷基如_CH2f或 CHF2)、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2NHR22(其中 R22為 η或
Cm烷基）' ^(0)01123(其中r23為Η或Ci 2烷基）、 -C(0)NHR24(其中r2、MCi 2烧基）、丨⑼r25(其中r25為 Cu烷基）、氟、羥基亞胺基（=N_〇H)或（Ci *烷氧基）亞胺基| (=N-〇R26，其中R26為Ci·4烷基）之取代基取代；且其中任何 · 0H、烷氧基、氟烷氧基或NHR21取代基不取代在鍵結至式 · (I)之-NH-基之R3環碳上且不取代在鍵結至雜環基（aa)、（bb) 或（cc)之Y基之R3環碳上； 且其中，當R3為視情況經取代之單-不飽和_C57環烯基 時，該環烯基視情況經一或兩個為氟或（^^烷基之取代基取 代，但條件為若有兩個取代基，則其不同時為c2烷基，且 O:\89\89956.DOC -14· 1354671 鍵結至式⑴之-NH-基之R3環碳不參與該環烯基雙鍵； 且尺33為氫原子旧）或（：|.3烷基； 但條件為當尺“為^3烷基，則R3為四氫-2H-吡喃_4-基、 %己基（亦即未經取代）、3 -經基-環己基、4 -氧代_環己某或 4-(羥基亞胺基）環己基； 且其中 Het為次式（i)、（ii)、（iii)、（iv)或（v):
其中： w1、w2、W4及 W5 為 N ;且 W3 為 NRW ; X1、：^3及 X4為 N或 CRX; X2為 〇、S或 NRX;及 X5為 CRX1RX2; Y1、Y2及 Y3為 CRlN; Y4為 0、S或 NRY;及丫5為 CRY1RY2; Z1及 Z5 為 〇、s 或 NRZ ;及 Z2、Z3及 Z4為 N 或 CRZ ; 其中： !^為氫原子（印或匚以烷基； RX、HX2、RY 及 RY2獨立為： 氫原子（Η);
Cl-8院基； 視情況經一或兩個CU2烷基取代及/或經一個氧代基 (=〇)取代之c3_6環烷基； -(CH2)n2a-(：3-6環烷基，其在-(cH2)n2a-部分或在c3_6環烷 基部分視情耳經Cq烷基取代，或在C3.6環烷基部分
O:\89\89956.DOC -15 - 視情況經-CH2C(0)NHC|.2烧基取代， 、τ η 為 1、2 或3 ; _(CH2)n3-S(0)2-R5 其中 η3為 1 或 2且 R5為 C| 1|-4沉基（如cU3 烷基）、-NR15R16、笨基、碳-鍵結·。比啶基或苄美（其 中該苯基、咐啶基或节基獨立在芳族環上視情況經 一個氟、氯、Cw烷基、（^氟烷基、Ci.2烷氧基、c 氟烷氧基或0H取代）； 其中R15為H、C〖.4烷基（如C|·2烷基）、笨基或苄基（其 中該苯基或苄基獨立在芳族環上視情況經一個氣、 氣、Ci.2烧基、Ci氟烧基、Cf.2燒氧基或。氟院氧基取 代）或CH(Me)Ph，及R16為Η或Ci-2烷基； 或其中 R15及 R16— 起形成-(CH2)n3a-X'(CH2)n3b·其 中n3a&n3b獨立為2或3且X3a為化學鍵、_CH2·、〇或1^11“ 其中尺83為烧基’且其中由NR15R16所形成之環 視情況經一或兩個氧代基（ = 0)取代基取代； _(CH2)n4-NR6R7、-CH(Me)-NR6R7 或-CMe2-NR6R7，其 中η4為0、1、2或3 ; 且R及R獨立為Η ' Cu烷基（如（：丨_4烷基）、c3_6環烷 基、-CH2-C3_4 烷基、_c(0)R17、-S(〇)2Rls、苯基或 节基（其中該苯基或苄基獨立在芳族環上視情況經一 個氟、氣、Cw烷基、（^氟烷基、cN2烷氧基*Cl氟烷 氧基取代）；且其中R丨7及RU獨立為Ci4烷基（如Ci2烷基 或異丙基或正丙基）、C3·6環烷基、視情況經取代之5_ 員雜芳基環其為吱喃基或1，3等唑基或異吟唑基或$ -16-
O:\89\89956.0OC 1354671 二唑基或噻吩基或丨，3_嘍唑基或異^塞唑基或吡咯基或 咪唑基或吡唑基（均獨立視情況經一個氧代基及/或經_ 一或兩個甲基取代）、或笨基或爷基或„比啶基（其中該 苯基或苄基或吼啶基獨立在芳族環上視情況經一個 氟、氯、C「2烷基、C,氟烷基、Ci_2烷氧基、Ci氟烷氧 基或0H取代）； 或 R6 與 H7 —起為-(CH2)n5-x5_(CH2)n6_ 其中 ^及 ^獨 立為2或3且X5為化學鍵、_CH2_、〇或nr8其中118為11或 ·
Cu烧基，且其中NR6R7所形成之環視情況經一或兩個f 氧代基（=0)取代基取代； -(CH2)n -0-R9 ;其中 n7為 0、j、2 或 或 烧 基，其中僅當-(CH2)n7-〇-R9係鍵結至Het環之碳原子 時η7為〇 ; 且其中g Het為次式（ν)之基時η7不為〇(亦即對rX2及 對1^/2而言，η7不為〇); -(CH2)n11-C(O)-NR,0Rn > -CH(Me)-C(O)-NRI0Rn ^ 鲁 -CMe2-C(O)-NR10R"，其中 n"為 〇、15戈2 ; φ 且其中R10及R11獨立為H、Cl_6烷基、匕6環烷基、. -CHrCw環烷基、苯基、苄基或·⑶⑽印匕（其中笨基、 . 苄基或-CH(Me)Ph獨立在芳族環上視情況經一個氟、 氣、Cw烷基、Cl氟烷基、Cw烷氧基或^氟烷氧基取 代）； 或 R 及 R11-起為 _(CH2)n8-X6-(CH2)n9-其中 η8及 n9獨 立為2或3及X6為化學鍵、_CH2-、〇或nr 12其中r1 2為η O:\89\89956.DOC -17- ’1354671 或（^.2烧*，且其中由NRl〇Ru所形成之環視情況經一 或兩個氧代基（=0)取代基取代； -(CH2)ni2_c(〇)_〇Rn，其中，為 〇、i 或 2 ;且其中 f 為h、Ci_6炫基、cw袁炫基、-CH2_c3 6環烧基、苯 基或f基（其中笨基或？基獨立在芳族環上視情況 經一個氟、氣、CN2院基、Cll院基、c“2炫氧基或 Ci氟烷氧基取代）； -(CH2)ni3_c(〇)_R⑴，其中 為 〇、1 或 2 ;且其中 RUa 為氫原子（Η)、Cw院基、Cw氟院基、‘環炫基、 -CH^C3-6環烷基、苄基或苯基；其中苯基或苄基獨 立在芳族環上視情況經一個氟、氣、Ci 2烷基、Cl 氛燒基' C!·2烧氧基或(^氟烧氧基取代； -(CH2)n14_Heti、-CH^MO-Het1 或-CMe2-Heti，其中 nu 為〇、1或2且其中Het1為4-、5-、6-或7_員飽和雜環； 其中該雜環Het1含有一個〇或s環原子及/或一個 NR14環基其中 Ri4為 H、Cm烷基、_c(0)Ril _s(〇)2Rl9; 其中R19在任何其他R19中獨立為（^ 3烷基、哓喃基（呋 喃基如呋喃-2-基）或苯基或苄基，其中該苯基或苄基獨 立視情況經一或兩個氟、甲基及/或甲氧基取代； 且其中該雜環Het1視情況（在任何NR14基以外之位 置）經一個氧代基（=〇)及/或一個Gw烷基取代基取代； 但條件為當雜環Het1含有一個〇或S環原子及/或一 個NR14環基時，則：（勾該〇/3環原子與該nrM環基間 彼此不直接鍵結，及（b)該0/S環原子與該NR14環基由 O:\89\89956.DOC -18- 1354671 一個以上之碳原子分隔，除非Het1含-NR14-C(〇)-〇·或 -NRl4-C(〇)-S-基團為環之一部分；或 -(CH2)nl0-Ar，其中 n10為 〇、！或2及 (i) Ar為視情況經一或兩個為氟、氣、溴、^ 2烧基、 C!-2氟烷基、Cw烷氡基、（:w氟烷氡基、-NHC^烷基' _N(Me)Ci-2烷基或氰基之取代基取代之苯基；或 (ii) Ar為含1、2、3或4個選自〇、N或S之雜原子（如i、2 或3個雜原子）之視情況經取代之5-或6-員雜環芳族 環’且其中當該雜環芳族環Ar含2、3或4個雜原子（如2 或3個雜原子）時，一個係選自Ο、Ν及S及其餘雜原子 為Ν;且其中該雜環芳族環Ar視情況經一或兩個Ci4烧 基或OH基取代（包含〇H_取代之芳族環之任何酮基互 變體）； RX1及RY1獨立為氫原子（H)、Gw烷基或〇1氟烷基；及 以為氫原子（H)或Cw烷基， 但條件為： 當R3為次式（bb)之雜環基、η1為1且γ為NR4時，則該 R4不為〇Ν2烷基、cN2氟烷基或CH2C(0)NH2。 特佳為尺33為氫原子（H)者。 本發明一視情況具體例中，R3為視情況經取代之分 支c：3·6览基、視情況經取代之CM環烷基 '視情況經取 代之笨基或次式Ua)、（bb)或（cc)之視情況經取代之雜
(aa) (bb) (cc)
O:\89\89956.DOC -19- 1354671 其中nl及η2獨立為1或2 ;及Y為〇、S、S024NR4 ;其 中R4為氫原子、Cl·2烷基、C,.2氟烷基、C(0)NH2、 CCCO-C!·2烷基或烷基；但條件為當該雜環基 為次式（aa)之基，則γ不為NR4 ; 其中R中’該分支C：5_6烧基係視情況經一或兩個為氧代 基（=〇)、OH、Cw烷氧基或C丨·2氟烷氧基之取代基取 · 代；及其中任何取代基不取代在鍵結至式⑴之_NH_* f 之R3碳原子上； 其中R3中’笨基視情況經一個為氟、氣、Cl 2燒基、 C!·2氟烷基、Cw烷氧基、c^2氟烷氧基或氰基之取代 基取代； 其中R3中，該C3-8環烷基或次式（aa)、（bb)或（cc)之雜環 基視情況經一或兩個獨立為氧代基（=〇)、〇H、（^^烷 氧基、Cu氟烷氧基、或Cl_2烷基之取代基取代；且其 中任何0H、烷氧基或氟烷氧基取代基不取代在鍵結至 式（I)之-NH-基之R3環碳上且不取代在鍵結至雜環基 (aa)、（bb)或（cc)之Y基之R3環碳上。 或者或此外，本發明一視情況具體例中，Het為次式 ⑴、（ii) 、 （iii)或（iv广 其中：
(Π)
(iii) (iv) O:\89\S9956.DOC -20- W、W2及 W4為 N ;且 W3 為 NRW ; χΙ、X3及 X4為 N或 CRX ;且 X2為 〇、s*NRx ; Υ Υ及Υ為CRY或Ν ;及Υ4為〇 ' s或NRY ; 21為 〇、S 或 NRZ ;及 Z2、Z3及 Z4為 N或 CRZ ; 其中： ^為氫原子（H)或Cu烷基； 獨立為： 氫原子（Η);
Ci-8烷基； C3-6環烷基； •(CH2)n3-S(0)2-R5，其中n3為1或2且尺5為3烷基或 -NH-C1-2 烷基； _(CH2)n4-NR6R7 ’其中〆為〇、w2，且“及r7獨立為H、 C,，6院基如Cl.4烷基、烷基或_s〇2_Ci2烷 基；或 R6與 R7—起為-(CH2)n5-X5-(CH2)n6-其中 n5及 n6 獨立為2或3且X5為化學鍵、_Ch2_、〇或NR8其中R8 為Η或CK2烷基； -(CH2)n7-〇-R9，其中η7為1或2且R9為Η或CN6烷基； 'C(〇)-Nr1QrU ’其申R10及R11獨立為Η或Cu烧基；或 R10 及 R11—起為 _(CH2)n8-X6-(CH2)n9-其中 η8 及 η9 獨立 為2或3及X6為化學鍵、_Ch2_、〇或NR12其中R12為Η 或Cw烷基； -C(0)-0R13 ’ 其中 Ri3為 η或 Cl-6烷基； 含有一個0環原子或一個NR14環基之4-、5-、6-或7-員
0:'89 物 56.DQC -21 · 1354671 飽和雜環，其或^基，該雜環視情況（在 任何心基以外之位置）經__個氧代基㈣)及/或— 個C|_4烷基取代基取代；或 _(CH2)nl0-Ar，其中 n10為 〇、！或2及 (i)Ar為視情況經一或兩個為氟、氣、C! 2烷基、C|， 氟炫基、k烧氧基、Cl.邊絲基或氰基之取代基 取代之苯基；或 (ii)Ar為含〖、2或3個選自〇、；^或8之雜原子之視情 況經取代之5·或61雜環芳族環；且其巾當該雜環 芳族環Ar含2或3個雜原子時，一個係選自〇、N&s 及其餘雜原子為N;且其中該雜環芳族環Ar視情況 經一或兩個C 1-4烷基取代；及 Rz為氫原子（印或^^烷基。 【實施方式】 一化合物中，例如式⑴化合物中，"烷基”或基團可為直 鏈或分支。可使用之烷基例如Cl_s烷基或Ci6烷基或Ci4烷 基或烷基或Cl-2烷基包含Ci 0烷基或Ci 4烷基或Ci 3烷基 或（^_2烷基如甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基或正己 基，或其任何分支異構基，如異丙基、第三丁基、第二丁 基、異丁基、3 -甲基丁-2-基、2-乙基丁-1-基等。 ”烧氧基”、”伸烷基"及衍生自烷基之類似名詞具有對應意 義。例如”烧氡基”如Cm烷氧基或(^烷氧基或烷氧基包 含甲氧基、乙氧基、丙氧基及上列院基之氧基衍生物。"貌 基石?、醯基如Cl·4烧基績酿基包含曱基續g盘基（T院續酿 O:\89\89956.DOC -22· 1354671 基）、乙基磺醯基及衍生自上列烷基之其他者。"烷基磺醯 基氧基'•如C!·4院基~醯基氧基包含甲烧碍醯基氧基（甲基 磺醯基氧基）、乙烷磺醯基氧基等。 "環烷基"例如Cm環烷基包含環丙基、環丁基、環戊基、 環己基、環庚基、環辛基等。較好Cw環烷基為c36環烷基 或C5_6環烷基，其分別為含3_6員或5_6員碳環之環烧基。
"氟烧基"包含含-、二、三、四、五或更多個氟取代基 之烷基，例如Cw氟烷基或〇1·3氟烷基或〇1_2氟烷基如單氟 甲基、二氟甲基、三氣曱基、五氟乙基、2,2,2_三氣乙基 (CF3CH2-)、2,2-二氟乙基（CHF2_CH2_)或 2 氟乙基 (CHj-CH2-)# 〇"氟烷氧基"包含Ci·4氟烷氧基或^ 2氟烷氧 基如一氣甲乳基 '五乳乙乳基、單氟曱氧基 '二氟甲氧基 等。"氟烷基磺醯基"如CM氟烷基磺醯基包含三氟甲烷磺醯 基、五氣乙基確醒基等。 化合物例如式（I)化合物中存在之鹵素原子鹵基。可為 氟、氯、溴或蛾原子（"氟"、"氯"、"溴，，或,,蛾"）。 當說明書中述及原子或基團A係"鍵結"或|，附接"至原子 或基團BaT’其意指原子/基團A 一般藉一或多個共價鍵直接 鍵結至原子’基團B，且排除A經由-或多個中間原子/基團 間接鍵結至B(如雜A.C_B);除非由㈣書巾清楚看出有 其他意義。 較好，Rl為Cl.3烷基、C!.3氟烷基或-(CH2)2〇H ;更好為 Ci-3烷基Ci-2氟烷基或-(CH2)20H ;又更好為c2.3烷基' q I烧基或;且又更佳為c2炫基或基。當Rl
O:\89\89956.DOC -23- 1354671 為匸!·4烷基或氟烷基時’其可為直鏈或分支。Rl可為例 如甲基、三氟甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異 丁基、C2氟烷基或-(CH2)2〇H ;且更好R|為乙基、正丙基、 c2 氟烷基（如 Cl 氟烷基-CH24 Cf3_CH2_)或 _(ch2)2〇h。Rl 最好為乙基。 較好，R-為氫原子（H)或曱基，更好為氫原子（H)。
當R3為視情況經取代之苯基時，該視情況之取代基可在 笨環之2-、3 -或4-位置，例如在4-位置《例如r3可為苯基或 氟苯基，尤其是4-氟苯基》 R3較好為視情況經取代之分支Cw烷基、視情況經取代之 C3-8環烷基或視情況經取代之次式（aa)、（bb)或（cc)之雜環 基。 較好’ R3中’有一個取代基或無取代基。 當R3為視情況經取代之分支C3.6烷基，則較好尺3為視情況 經取代之分支CM烷基及/或未經取代之Gw烷基如異丙 基、異丁基、第二丁基、第三丁基、3_甲基丁 _2_基或2_乙 基丁-1-基。當R3為視情況經取代之分支C3·6烷基，其最好 為異丁基、第二丁基、第三丁基或3-甲基丁 _2_基（例如（R)_3· 甲基丁-2-基或（s)-3-甲基丁-2-基）。 一視情況之具體例中，當R3為視情況經取代之CM環烷 基’則其不為視情況經取代之C5環烷基，亦即非視情況經 取代之環戊基。此例中，更好R3為視情況經取代之Cq環烷 基或視情況經取代之C6.7環烷基。 當R3為視情況經取代之C3.8環烷基，其好視情況經取代之
0:\89'89956.D0C •24- 1354671 C6環烷基（亦即視情況經取代之環己基）；例如視情況經一或 兩個獨立為（例如為）氧代基（=〇)、〇H、Cu烷氧基、Ci 2氣， 烧氧基（如三氟甲氧基）或Cu烷基之取代基取代之C6環炫 基，且其中任何0H、烷氧基或氟烷氧基取代基不取代在附 接（鍵結）至式（I)之-NH-基之R3碳原子上。 菖R為視情’兄經取代之c3 - s辕院基，該一或兩個視情況取 代基較好包括（例如為或獨立為）氧代基（=〇)、〇H、Ci烷氧 基、（^氟烷氧基（如三氟甲氧基）、NHR2i(其中rS1為氩原子 直鏈烷基）、Cl·2烷基（如甲基）、Ci氟烷基（如_CH2F t 或-CHF2)、-CH2〇H、-CH2NHR22(其中 R22為 H)、-C(0)〇R23(其 中R23為Η或甲基）、_C(〇)nhr24(其中r24為H或甲基）、 -C(0)R25(其中R25為甲基）、氟、羥基亞胺基（=Ν·〇Η)、或（〔Η 烷氧基）亞胺基（=N-〇R26,其中R26gCl_2烷基）；且其中任何 〇H、烷氧基、氟烷氧基或NHR21取代基不取代在附接（鍵結） 至式（I)之-NH-基之R3碳原子上且不取代在鍵結至雜環基 (aa)、（bb)或（cc)之γ基之反3環碳上； 更好，當R3為視情況經取代之C38環烷基，該一或兩個視¥ 情況取代基包括（例如為或獨立為）氧代基（=〇)、〇H、 · NHR (其中R21為氫原子（H))、Cu烧基（如甲基）、cm . (如-CH2F 或-CHF2)、_c(0)〇R23(其中 R23 為 ΐί 或甲基）、 C(0)NHR (其中尺24為Η或曱基）、氟、羥基亞胺基（=ν 〇η) 或（Ci-2烷氧基）亞胺基（=n_〇r26，其中r26為^ 2烷基卜 又更好，tR3為視情況經取代之C38環烷基，該一或兩個 視if ;兄取代基包括（例如為或獨立為）氧代基（=〇)、⑽、
O:\89\89956.DOC -25- 1354671 -C(0)0R (其中R 3為H)、款、經基亞胺基（=：Ν·〇Η)或（C| 2 烷氧基）亞胺基（=N-0R'其中r、C|2烧基）。又更好，當 r3為視情況經取代之C3.8m該—或兩個視情況取代某 包括（例如為或獨立為）氧代基（=0)、〇H、甲基款、羥基 亞胺基（=N-OH)或（Cl.2烷氧基）亞胺基（=n 〇r26，其中R2$為 C 1 -2 烧基）。 ” 取好，當R3為視情況經取代之s環烷基，該一或兩個視 情況取代I包括（例如為或獨立為）〇H、I代基（=〇)或經基 亞胺基（=Ν·0Η)。例如，當R3為視情況經取代之〇:3.8環烷 基，該一或兩個視情況取代基較好包括（例如為或獨立 為）0Η及/或氧代基（=〇)。 視情況，R中，該C3·8環烧基為未經取代。 當R3為視情況經取代之CM環烷基如視情況經取代之 Cy環烷基如視情況經取代之Ce環烷基（視情況經取代之環 己基）時，該一或兩個視情況之取代基若存在，其較好包括 在R3環烷基環之3-、4-或5-位置之取代基（例如為或為多個 取代基）。（就此而言，R3環烷基環之丨_位置認為為對式⑴ 之-NH-基連接點）。 當R3為視情況經取代之CM環烷基時，任何0H、烷氧基' 氟烷氧基、-CH20H、-CH2CH2OH、-CH2NHR22、-C(〇)〇R23、 -C(0)NHR 、-C(0)R25或氟取代基（尤其是任何取代基） 更好在R3環烷基（如Cq環烷基）環之3_、4_或5_位置，如3_ 或5-位置。例如任何0H '烷氧基 '氟烷氧基、CH2〇H、 -CH2CH2OH、-CH2NHR22、-C(0)0R23、C(0)NHR24、-C(〇)R25 O:\S9\89956DOC -26- 1354671 或氟取代基（尤其是任何OH取代基）可位於r3c5環烷基（環 戊基）環之3-位置，或位於R3C6環烷基（環己基）環之3、4-或， 5-位置，例如3-或5-位置。（就此而言，R3環烷基環之1-位 置認為為對式（I)之-NH-基連接點）。 當R3為視情況經取代之C3_8環烷基時，任何NHR21取代基 較好在R3環烷基（如C6-8環烷基如環己基）環之2-、3-、4-或 5-位置’較好在2-或3-位置或更好在3-位置。 當R3為視情況經取代之C：3·8環烷基時，任何烷基或氟烷基 . 取代基較好在R3環烷基（如C6-8環烷基如環己基）環之1 _、 ^ 2-、3-、4-或5-位置，更好在1-、2-、3-或5-位置，又更好 在1-或3-位置。 當R3為視情況經取代之C3-8環烷基時，任何氧代基（=〇)、 經基亞胺基（=N-0H)或（Cm烷氧基）亞胺基（=N-OR26)取代 基較好在R3環烷基（如Cq環烷基如環己基）環之3_或4-位 置，較好在4-位置》
當R3為視情況經取代之〇3·8環烷基時，R3較好為環己基 (亦即未經取代）或經一個氧代基（=0)、OH、NHR21、Ci.2烷 基、Cu2氟烷基、、-C(0)0R_23、-(：(0)ΝίΠ124、 -C(0)R25、氟、羥基亞胺基（=Ν_〇Η)或（Ci4烷氧基）亞胺基 (=N-OR26)取代基取代之環己基，或經兩個氟取代基取代之 環己基。更好’ R為環己基（亦即未經取代）或經一個氧代基 (=0)、OH、NHR21、Cl_2烷基、（：1-2氟烷基、_C(0)0R23、氟、 羥基亞胺基（=N-〇H)或（Cw烷氧基）亞胺基（=n-〇R26)取代
O:\89\89956.DOC -27- 1354671 基取代之環己基，或經兩個氟取代基取代之環己基。又更 好’ R為環己基（亦即未經取代）或經一個氧代基（=〇)、經基 亞胺基（=N-OH)、Cw烷基或〇H取代基取代之環己基。該視 情況之取代基可在R3環己基環之3_或4-位置例如在3·位 置；更好任何0H取代基在R3環己基環之3·位置，及/或任何 氧代基（=0)、羥基亞胺基（=N-0H)或（Cm烷氧基）亞胺基 (=N-OR26)取代基較好在R3環己基環之4_位置。 當R3為視情況經取代之a環烷基時，R3可為例如4_羥基 王哀己基（亦即4-羥基環己_丨_基），但R3更好為環己基（亦即未 經取代）、3-羥基環己基（亦即3_羥基環己_丨_基）、仁氧代環 己基（亦即4-氧代環己·丨—基）、4_(羥基亞胺基）環己基（亦即 4-(羥基亞胺基）環己-丨_基）、4_(Ci 2烷氧基亞胺基）環己基、 1-甲基環己基或3.甲基環己基。當R3為視情況經取代之C6 環烷基時，R3最好為環己基（亦即未經取代）、4-氧代環己基 (亦即4_氧代環己-1 -基）或4-(經基亞胺基）環己基（亦即 基亞胺基）環己-1-基）。 當R3為視情況經取代之q環烷基（視情況經取代之環戊基） 時，R3可為例如環戊基（亦即未經取代）或3_羥基-環戊基。 當R3為視情況經取代之單_不飽和Τη環烯基時，較好其 為視情況縣代之單·不飽和·〜環稀基，更好為視情況經 取代之單-不飽和-C6環烯基（亦即視情況經取代之單-不飽 和環己烯基=視情況經取代之環己烯基）。又更好，r3環己 烯基為視情況經取代之環己_3_烯_丨_基。 當R3為視情況經取代之單-不飽和·c5 7環稀基時，較好該
O:\89\89956.DOC -28- 1354671 R3環烯基視情況經一或兩個為氟或甲基之取代基取代，但 條件為若有兩' 個取代基，則其不同時為甲基，較好，該R3 環稀基視情況經一個為氟或C1 ·2坑基（如甲基）之取代基取 代；更好該R3環烯基經一個氟取代基取代或未經取代。對 R3環稀基而言，該視情況之取代基可在環烯基環之丨_、2 _、 3-、4-或5-位置。 當R為次式（aa) ' (bb)或（cc)之雜環基時，則γ較好為〇、 S、S02、NH或；N-C(0)-Me ,更好為 〇、ΝΙί 或 N-C(〇）-Me， 又更好為0或N-C(0)-Me，最好為（當γ為nh或 N-C(0)-Me’ 則 R4為 η或 較好’ R4為氫原子⑻、Cu院基、c⑼NH2、 或c(o)-cf3。視情況，r4可為氫原子（H)、Ci 2烷基、c(〇)_Me 或C(0) CF3，更好為H、c(〇)-Me或c(〇) cF3，又更好為Ή 或 C(0)-Me。 較好當該雜環基為次式（aa)時，Y不為N-C(0)-Me。 田R為""人式（aa)、（bb)或（cc)之雜環基時，則R3較好為次 式=a)或（bb)之雜環基。更好R3中，該雜環基為次式卬⑴。 人式⑽）令’ n,較好為1。次式（cc)中，n2較好為1。亦即 R雜環基較好為6_員環。 女子，3令，^ 炎:吞，當丫為败4時，r4不被歸 類為取代基） _ =人式（aa)、（bb)或（cc)之雜環基未經取代β (就 該一或兩個視情況
烷基（如f基）或C -人式（aa)、（bb)或（cc)之R3雜環基令’該- 51 取代基較好
π々观獨立為）：0H ;氧代基（=0) ; cU2 1-2氟烧基（如Ci氟炫基例如-CH2F或
O:\89\89956.DOC -29- 1354671 -CHF2)。更好次式（aa)、（bb)或（cc)(r3雜環基中該一或 兩個視If況取代基較好包括（例如為或獨立為）及/或氧 餘；最好該-或兩個視情況之取代基包括（例如為或均為） 氧代基（-〇h次式（aa)、（bb)或（ee)2R3雜環基中，任何氧 代基（=0)取代基較好在鍵結（附接）至乂之碳原子上，及/或可 在該R3雜環基環之2…3.、4•或5.位置。（就此而言，該r3 雜環基環之1·位置不被認為為對式⑴之·丽·之連接點）。較 好，在R3雜環基環之2·及6-位置各僅允許Ci2烧基、Ci 2氟 烧基、氟或氧代基（=〇)取代或無取代。 tR3為次式（aa)之雜環基且γΛΝΚ4時，則較好尺4不為 C(0)-Me。更好，當R3為次式（aa)之雜環基且丫為^^4時’則 較好R4不為C(0)R，亦即或例如R4較好不為c(〇)nh2、 c(〇)-Ci_2烧基或<：(〇)-(：!氟燒基。一具體例中，當&為次式 (aa)之雜環基時，γ為〇、s、S〇2*NIi。 當R為式次（aa)之雜環基時’較好γ不為NR4。 、/ 視情況’依據本發明一具體例，NHR3不為hn^C^J 。 更好，當R3為次式（bb)之雜環.基且丫為^^尺4且視情況11丨為1 8寸，則較好R不為甲基。更好，當為次式（bb)之雜環基且 Y為NR4且視情況η1為1時，則較好尺4不為烷基或經取代烷 基，亦即或例如R4較好-不為Cl·2烷基、Ci 2氟烷基或 CH2C(0)NH2。一具體例中，當R3為次式（bb)之雜環基，丫較 好為0、3、502或皿4’其中114為1^、（：（0)顺2、（：(0)-(：|.2烷 基或C(0)-Ci乱烧基或更好γ為η或C(0)-Me。更好對次式（bb) 而言，Y為0或NR4。 O:\89\89956.DOC -30· 1354671 較好，NHR3為次式（a)、（al)、（b)、（c)、（cl)、（c2)、（c3)、 (c4)、（C5)、（’d)、（e)、（f)、（g)、（gl)、（g2)、（g3)、（g4)、 (h)、（hi)、（i)、（j)、（k)' (kl)、（L)、（m)、（ml)、（m2)、（m3)、 (m5)、（n)、（o)、（ol)、（〇2)、（〇3)、（o4)、（〇5)、（p)、（p2)、 (p3)、（p5)、（p6)、（p7)、（p8)、（q)、（r)、（s)、（t)、（tl)或（t2):
(m 1) (m2) (m3) ( m 5)
HN
NH .OHN NH 人"^ ,OMe
NH (n) ,OEt NH* (〇) O'Bu (〇1) (〇2) (〇3) (04) o5) O:\89V89956DOC -31 . 1354671
上述次式（a)至（t2)中，NHR3基之-NH-對式（1)之1^唾并吡 咬之4-位置之連接點予以標記底線。 較好，NHR3為次式（c)、（ci)、（C2)、（c3)、（c4)、（c5)、 (d)、（e)、（f)、（gi)、（g4)、（h)、（hl)、⑴、⑴、（k)、（kl)、 (L)、（m)、（mi)、（m2)、（m3)、（m5)、、（〇)、（〇1)、（〇2)、 (〇3) 、 （〇4) 、 （〇5) 、 （p) 、 （p2) 、 （p3) 、 （P5)、 （p6) 、 （p7) 、 （q)、 ⑴、⑻、（t)、（tl)或（t2)e 更好，NHR3為次式（c)、（cl)、（c4)、 (c5)、（h)、⑴、（j)、（k)、（ml)、（m2)、⑻、（〇)、（〇2)、（〇3)、 (p2)、（P5)、（P6)、⑴、⑷或（tl)。又更好，nhr3為次式（c)、 (h)、⑻、⑻、⑷、（〇2)或⑷；例如⑷、㈨、⑷⑽或 ⑷。最好’ R3為四氫_2H+南_4_基；亦即Nhr3最好為上述 之式（h)。 本發明-具體例中，nhr3為次式(a)、(b)、 ⑴、⑻、⑻、⑴、⑴、⑻、（L)、㈣、⑷' (。）、（p)、⑷、 ⑴、⑷或⑴。此具體例中，麵3較好為:欠式（e)、⑻、⑻' (k)、⑻、（〇)
(η)、（〇)、（r)、（s)或⑴，又更好為（c)、（h)、 或（s)。
O:\89\89956.DOC -32- 1354671 本發明另一具體例申，NHR3為次式⑷、（b)、（c)、（d)、 (e)、（f)、（g)< (gl)、（g2)、（g3)、（h)、⑴、（j)、⑻、（L)、 (m) 、（ml)、⑻、（〇)、（ol)、（p)、（q)、⑴、（s)、⑴、（tl) 或（t2)。此具體例中，較好NHR3為次式⑷、⑷、（e)、（f)、 (h)、（gl)、（i)、（j)、（k)、（m)、（ml)、⑻、（〇)、（〇1)、（p)、 (q)、⑴、（s)、⑴、（u)或（t2)。更好，nhr3為次式（c)、⑻、 (k)、（n)、（0)、⑴、（s)、⑴或（tl) ’ 又更好為（c)、（h)、（k)、 (n) (0)、（s)或（tl)。最好，r3為四氫-2Η-Ι»比味-4-基；亦即 NHR3最好為上述之式（h)。 當NHR3為次式’則較好其為順-羥基環己-丨_基）胺 基，例如任何對映異構態或其混合物但較好為消旋態。 較好’ Het為次式⑴、（出）或⑺；更好Het為次式⑴。 X、X3及/或X4經常獨立為N(氮原子）。 γ1、Y2及/或Y3經常獨立為CRY。 較好，Z1及/或Z5獨立為〇或§。較好ζι及/或25為〇。 較好 ’ Het為次式（ia)、（ib)、（ic)、（⑷、（ie)、⑼或（ig); 更好為次式（ia)、（ib)、（ic)、（id)或（ie);又更好為次式（ia)、 (ib)、（ic)或（id);又再更#為次式（ia)、（ic)或（id)。
O:\89\899S6.DOC
N —N
(ia)
(ib)
(ic) -33· 1354671
X
RX Rx
N — N
R2 (ig) 或者1當Het為次式（v)時 更好為次式（va):
Het可為例如次式（va)或（vb)，
通常對Het基而言，尺〜及/或以宜獨立為氫原子（Η)β 一般對Het基而言，較好^及ry之一如本文定義且rX& RY之另一個為氫原子（印或心.2烷基。更好，之一如 本文定義且Rx& RY之另一個為氫原子（H)。 較好R 及11丫之一為：CN8烧基；（：3.6環炫基；-(CH2)n3-S(0)2-R5; -(CH2)n4-NR6R7 ; -(CH2)n7-0-R9 ; -C(O)-NR10Rn ； -C(0)-0R13 ; 或4-、5-、6-或7-員視情況經取代之飽和雜環。更佳rx&ry之一 為.C“8烧基’ -(CH2)n -S〇2_R5 ;或4-、5-、6-或7-員視情況經取 代之飽和雜環。該等例中，如上述，較好Rx及Ry之另一個為氫 原子(H)或Cl.2烧基。 當Rx、RX2、尺丫及/或RY2為C^8炫基時’則較好其/該等獨 立為Cl 烧基’例如C3-6烧基及/或Cl _4炫基如甲基、異丙基、 異丁基或第三丁基。 當RX、RX2、RY及/或RY2為視情況經取代之C3-6環烷基時，則 較好其/該等獨立為C3_6環烷基（亦即未經取代），例如環丙基。 0\80\89956.OOC - 34- 1354671 當Rx、RX2、RY&/或為視情況經取代之_(CH2)n2a_c^ 環貌基時，則’n2a較好為！或2或更好為丨；及/或較好rX、rX2 ' ， RY及/或RY2獨立為視情況經取代之气(：士）[123-(：5_6環烷基或 視情況經取代之-(CHA'c：6環烷基。當Rx、Rx2、：^及/或 RY2為視情況經取代之-(CH2)n2a-C3.6環烷基時，則較好其/ 該等獨立為-(CH2)n2a-C3-6環烷基（亦即未經取代）。更好；^ ' RX2、RY及/或1^2獨立為（環己基）甲基_，以及_CH24己基。· 當 Rx、RX2、1^及/或 RY2為 _(CH2)n3_s(〇)2_R5時，則 n3較 . 好為1及/或R較好為Cw烧基或ct_2烧基如甲基》最好，H -(CH2)n3-S(0)2-R3為-CHaSC^Me。 當 、RX2、RY及 /或 ^¥2為 _(cH2)n4_NR6R7 時，則僅當 -(CH2)n4-NR6R7鍵結至Het環之碳原子時，η4較好為0。 當 Rx、RX2、一及/或！^2為 _(CH2)n4_NR6R7時，則較好^ 為0、1或2;更好η4為〇或1，又更好n4為一具體例中，當 Rx、RX2、RY 及 / 或 RY2 為 _(CH2)n4-NR6R7、-CH(Me)-NR6R7 或*CMe2-NR6R7時，R6及R7獨立為η、Cl6烷基如Cl-4烷基、會 -CCCO-Cu烷基或-SCVCw烷基；或R6與R7 —起為看 -(CH2)n5-X3-(CH2)n6-其中η5及η6獨立為2或3且X5為化學 ' 鍵、-CH2-、〇或NR8其中Μ為HiCw烷基。R6較好為Η或 * C,-6烷基。R7較好為Cu烷基。當R6及/或R7為CN6烷基，則 其較好為C 1 -4烧基如甲基。另一較佳具體例中，R6與R7 一起 為- (CH2)n__X _(CH2)n6·’該例中較好η5為2及/或η6為2。例如 -(CH2)n4-NR6R7、-CH(Me)-NR6R7 或-CMe2-NR6R7可為 0 \89\aQ05b DOC -35- 1354671 NMe2(n4=0 ; R<3=R7=Me：^_CH2NMe2(n4=l ; R6=R7=Me),或 ; R6及 R7—起為 _(CH2)2_N(MeHCH2)2 ),或 *N 〇 (n =1 ; R6及 R7—起為 _(CH2)2_〇_(CH2)2_)厂飞 _^ 或少〇。。 = RX、RX2、RY及 / 或RY、_(CH2)n7_〇_R9時，則一具體例 中11為1、2或3且R9為hSCm烷基^ n7較好為,更好為. 及/或R較好為Cm烧基如曱基或第三丁基。例如t _(CH2)n7-0-R9可為 _CH2-0·%或-CH2-0-Me。 ^ 當^、RX2、RY及/或 RY、_(CH2)nll-C(〇) NR丨。Rll 時，則 11較好為0或1，更好為i。—具體例中，當rX、rX2、&丫及 R ^ -(CH2)n11-C(O)-NRi0R11 > -CH(Me)-C(O)-NRI0Rn 或-CMeyC^OhNRiOR11時，則 R〖〇&rii 獨立為 6 烷基； 或R與R11 —起為_(CH2)n8-X6-(CH2)n9-其中η8及η9獨立為2 或3且X為化學鍵、_CH2_、〇或NR12其中R12為烧會 基。#父好R1Q為Ή及/或較好R11為cN6烷基如cN4烷基如異丙 ® 基。例如-C(O)-NR10Rn可為γΝ丫A 。另一具體例中，當Rio及 · R 起為_(CH2)n8-x6_(CH2)n9-時’則較好η8為2及/或η9為2。 . 當 RX、RX2、RY及 /或 Ry2為 _(CH2)nl2_c(〇)_〇Rl3 時，則 η12 較好為0或1，更好為1。一較佳具體例中，當Rx、RX2、RY 及/或 R、_(CH2)ni2_c(〇)_〇Rl3 時，r13 為 η或匕 6 烧基。當
0\89\89956.DOC -36- 1354671 R為匕·6烧基，則Rn較好為Ci4烷基或C| 3烷基如甲基（如 RX、RY及/或RX2可為-CC^Me)或乙基。 當Rx、Rx-、RY及 / 或 R” 為 _(CH2)，_c(〇)Rl3a時則， 較好為0或1，更好為i。當Rx、rX2、RY及/或rY2為 ，則較好及⑴為^“烷基、η」氟烷基、 C3·6%、烷基、-CH^Cw環烷基、苄基、或苯基（其中苯基或 苄基獨立在芳族環上視情況經一個氟、氣、Cw烷基、Ci 虱烷基、C!·2烷氧基或匕氟烷氧基取代）；更好““為^"烷 基或Cm烷基或cN2烷基。 當 Rx、RX2、RY及 /或 R、_(CH2)nl4_Hetl、-⑶⑽)-此！ 或-CMerHet1其中η!4為〇、時，則⑷nl4較好為〇sti， 及/或（bHCHd^-Het1 峨-CHCMeVHet1 或-CMeyHet1更佳。 田 R、R、RY及/或 RY2為 _(CH2)n'Heti、_CH(Me)_Hetl 或-CMe2-Het丨其中η14為〇、Ut2且其中Heti為含一個〇或s 環原子及/或一個NR14環基之4_、5_、6-或7_員視情況經取 代之飽和雜環時，該視情況經取代之飽和雜環較好為 4·、ι 5_或6_員，更好5-或6-員。當Het1為6-員，則較好任何 NR14環基存在於相對於Het1中之連接環原子為3-或4_位置 上。當視情況經取代之雜環Het1為4-員，則較好該雜環11^ 並未視情況經氧代基（=0)取代。當R14及/或視情況環取代基 為<^·4烷基時’其較好為Cl_2烷基如曱基。較好，為c 烷基、C(0)R19或S(0)2R19。較好R19為甲基、呋喃_2•基' 基（未經取代）或苄基（未經取代”當Rx、Rx2、一及/戋^2 為且η14為0，且當該飽和雜環Hetl視情況經
0：\39\89ς 5fi.DOC -37- 1354671 C,-4烷基取代（在任何NR14位置以外之位置），則較好該視情 況之C,-4烷基—在直接鍵結至Hetl次式⑴、（u)、（Ui)、（iv) 或（v)之5 -員環之碳原子上經取代。 例如，當 Rx、RX2、RY及 /或 RY2為-(CHah'Het1、-CHCMe^Het1 或-CMe2-Heti時，該4-、5-、6-或7-員視情況經取代之飽和雜 環Het1較好可為：四氫-2H-吡喃基如四氫*2H_吡喃-4-基、四氫 ^。南-2-基、四氫咬β南-3-基、
或前述任何之位置異構基，其中鍵結點[連接至-(CH2)n14-、 -CH(Me)-或-CHMe2基團或鍵結至Het之次式⑴、（ii)、（iii)、（iv) 或（v)之5-員環]係在Het1之不同環碳原子。 當1^、11)(2、^^及/或1^2為_((：11丄1。士則111。為〇或1;更 好η為1。當Ar為含卜2、3或4個選自〇、n或s之雜原子（如 卜2或3個雜原子）之視情況經取代之5_或6_員雜環芳族環， 則Ar可為視情況經取代之：呋喃基、嘍吩基、吡咯基、1，％ 可坐基、1，3-嗔唑基、啼唑基、呤二唑基（如^‘或丨又心 或1，2’5々二。坐基）、嗜二唾基（如^心或^，㈠…比。定基、 一基（如1，2,3-或1，2,4-二唑基）、四唑基、三畊基、嗒畊基、 心定基m、異，塞峻基（1，2”塞唾基）或異以基（1，二号
O:\80\80956 00C •38- 1354671
雜環芳族環時，該 個0H基（包含其任 代基。當ΑΓ為視情 況經取代之5-或6-員雜環芳族環時，較好為5·員。 當Het為次式（ν) ’則較好Rx2及/或汉^獨立為：氫原子 (H)、Cm烷基（如Cl·4烷基如甲基）、a 6環烷基、 匸1-6炫基、〇3-6環
-ccco-nrWr11 或-C(0)-〇R13;更好為H 烷基或-C(0)-0R13 ;又更好為H4Ci 6烷基（如Ci4烷基如甲 基）。 較好RX1及/或！^1獨立為氫原子（Η)或Cl_2烷基，更好為η 或甲基，又更好為Η。 較好’ Υ5可為（：112或CMe2。更好，Υ5為CH2，亦即CRY1RY2 其中RY1=RY2=氫原子（Η)。 X5可適當地為CHRX2或CMe2，例如CHMe、CH-C02Me或 CMe2。 特佳為該式（I)化合物或其鹽為： N-環戊基-1-乙基-5-(5-甲基-1，3,4·哼二唑-2-基）-1Η-吡唑 并[3,4-b]°tb 咬-4-胺， N-環戊基-1-乙基-5-{5-[(甲基磺醯基）甲基]-1，3,4-哼二唑 -2-基}-111-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺， N-環戊基-1-乙基-5-(5-異丙基-1，3,4-«号二唑-2-基）-1Η-峨唾并[3,4-b]°比咬-4-胺’ N-環戊基-1-乙基-5-(5 -曱基-1，3,4-嘧二唑-2-基）-1Η-吡唑 并[3,4-1>]°比咬-4-胺， O:\89\89956.DOC -39- 1354671 N-環戊基-1-乙基-5-{5-[(甲基磺醯基）甲基]-1，3,4-噻二唑 -2-基}-111-吡；1坐并[3,4-1)]。比啶-4-胺， N-環戊基-1-乙基-5-(5-異丙基-1，3,4-嘧二唑-2-基）-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺， 1-乙基-N-(4-氟苯基）-5-(3-甲基-1，2,4-哼二唑-5-基）-1Η-吡唾并[3,4-b]。比啶-4-胺，
N-環戊基-5-(l，3-二曱基-1，2,4-三唑-5-基）-1-乙基-1H-口比。坐并[3,4-b]0比咬-4-胺， 1-乙基-5-(5-異丙基-1，3,4-噚二唑-2-基）-N-四氫-2H-吡 喃-4-基-lH-p比=坐并[3,4-b]°比咬-4-胺， N-環己基-1-乙基-5-(5-異丙基-1，3,4-哼二唑-2-基）-1Η· 吡唑并[3,4-b]°比咬-4-胺， 1-乙基-N-異丁基-5-(5-異丙基-l,3,4-呤二唑-2-基）-lH-吡唑并[3,4-b]°比啶-4-胺，
1-乙基-N-異丁基-5-(5-甲基-1，3,4-。号二唑-2-基）-1Η-吡 α坐并[3,4-b]吡咬-4-胺， N-環己基-1-乙基-5-(5-曱基-1，3,4-嘮二唑-2-基）-1Η-吡唑 并[3,4-b]°比啶-4-胺， 1-乙基-5-(5-甲基-1,3,4-呤二唑-2-基）->1-四氫-2114比喃 -4-基-111-?比°生并[3,4-b]a 比咬-4-胺， N-[(1R)-1，2-二甲基丙基]-1-乙基-5-(5-甲基-1，3,4-呤二唑 -2-基）-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺， N-[( 1S)-1,2-二曱基丙基]-1-乙基-5-(5-甲基-1，3,4-呤二唑 -2 -基）-1 Η -叶匕 °坐并[3，4-b ] 。定-4 -胺， O:\89\89956.DOC -40- 1354671 5-(5-第三丁基-1，3,4-哼二唑-2-基）-1-乙基-N-四氫-2H-吡 喃-4-基-1H-叶E 0坐并[3,4-b]°比咬-4-胺， 5-(5-第三丁基-1，3,4-呤二唑-2-基）-N-環己基-1-乙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺， 5-(5-第二丁基-1，3，4 -p 亏二 °坐-2 -基）-N -极戊基-1 -乙基-1Η -吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺，
5-(5-第三丁基-1，3,4-呤二唑-2-基）-1-乙基-N-異丁基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺， 5-(5-第三丁基-1，3,4-咩二唑-2-基）-N-[(1S)-1，2-二甲基丙 基]-1-乙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺， 5-(5-第三丁基-1，3,4-咩二唑-2-基）-N-[(1R)-1，2-二曱基丙 基]-1-乙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺， 1-乙基-5_{5-[(甲基磺醯基）曱基]-l,3,4-哼二唑-2-基}-N- 四氩-2H-p比σ南-4-基-lH-卩比°坐并[3,4-b]α比咬-4-胺，.
N-環己基-1-乙基-5-{5-[(甲基磺醯基）甲基]-1，3,4-嘮二唑 -2-基}-111-吡唑并[3,4讣]吡啶-4-胺， 1-乙基-N-異丁基-5-{5-[(甲基磺醯基）曱基]-1，3,4-嘮二唑 -2-基}-111-吡。坐并[3,4-b]吡咬-4-胺， 1^-[(13)-1，2-二曱基丙基]-1-乙基-5-{5-[(甲基磺醯基）曱 基]-1，3,4-哼二唑-2-基}-111-毗唑并[3,4-13]。比啶-4-胺， 1^-[(111)-1，2-二甲基丙基]-1-乙基-5-{5-[(甲基磺醯基）曱 基]-1,3,4-噚二唑-2-*}-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺， 1-乙基-5-(3 -曱基-1，2,4-哼二唑-5-基）-N-四氫-2H-吡喃 -4-基-1H-说唑并[3,4-b]°tt 啶-4-胺， O:\89\89956.DOC -41 - 1354671 1-乙基-5-[3-(甲氧基曱基）-l，2,4-呤二唑-5-基]-N-四氫 -2Η-ρ比喃-4-基-1H-峨唑并[3,4-b]11比咬-4-胺， 5-{3-[(二甲胺基）甲基]-1，2,4-口号二唑-5-基}-1-乙基-义四 氫- °南-4 -基°坐并[3,4-b]n比咬-4 -胺， 1-乙基-5-[3-(嗎啉-4-基曱基）-1，2,4-嘮二唑-5-基]-N-四氫 -2H-吡喃-4-基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺，
5 -(5-壞丙基-1，3，4-σ亏二哇-2-基）-1 -乙基-N -四氮- 2H -卩比0南 -4-基-1Η-吡唾并[3,4-b]0比咬-4-胺， N-(l-乙醯基哌啶-4-基）-1-乙基-5-(5-甲基-1，3,4-崎二唑 -2-基）-1Η-吡唑并[3,4-b]吨啶-4-胺， 1-乙基-5-[5-(3-曱基氧雜環丁 -3-基）-1，3,4-呤二唑-2-基]-N-四氫-2H-t^b喊-4-基-lH-p比。坐并[3,4-13]°比咬-4-胺，
1-乙基-5-{5-[(4-甲基哌井-1-基）甲基]-1，3,4-呤二唑-2-基}·Ν-四氫-2H-?比喝-4-基-lH-p比吐并[3,4-13]°比咬-4-胺， 5-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基）-1Η-吡唑并[3,4-b] α比咬-5 -基]-N-異丙基-1，3，4 17亏二唾-2 -甲酿胺’ 4- {5-[1-乙基-4-(四氮-2Η-ρ比喃-4-基胺基yiH-p比0坐并 [3,4-13]吡啶-5-基]-1,3,4-哼二唑-2-基}-1-甲基吡咯啶-2-酮， 1_乙基-N -四鼠-2 Η - 口比。南-4 -基-5 - ( 5 -四風-2 Η - π比α南-4 -基 -1，3,4-呤二唑-2-基]-111-吡唑并[3,4-'0]。比啶-4-胺， 1-乙基-5-[5-(嗎啉-4-基曱基）-1，3,4^号二唑-2-基]-Ν-四氫 -2Η-吡喃-4-基-1Η-吡唑并[3,4-b]。比啶-4-胺， 5- [5-(第三丁氡基曱基）-1,3,4-哼二唑-2-基]-1-乙基-N-四 氫-2H-吡喃-4-基-1H-吡唑并[3,4-b]。比啶-4-胺，或 O:\89\89956.DOC -42- 1354671 2-[l -乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基）-1Η-吡唑并[3,4-b] 吡啶-5-基]-1，'3-σ号唑-4-甲酸甲酯； 或其鹽如其醫藥可接受性鹽。 或者，該式（I)化合物或其鹽較好可為： 2-[1-乙基-4-(四氩-2Η-吡喃-4-基胺基）-1Η-吡唑并[3,4-b] 吡啶-5-基]-4,5-二氩-1,3-11号唑-4-甲酸甲酯，
1-乙基-5-(4-曱基-4,5-二氫-1，3-呤唑-2-基）-N-(四氫-2H-口比。南-4-基）-111-11比σ坐并[3,4-b]°比咬-4-胺， 1-(正丙基）-5-(5-甲基-1，3,4-哼二唑-2-基）-N-(四氫-2H-吡 喃-4-基）-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺， 1 -乙基-5-[5-(四鼠？夫續-2-基）-1，3，4-亏二。坐-2-基]-N-(四 氩- 2Η-ρ比喃-4 -基）-1Η-ρ比唾并[3,4-b]°比交-4 -胺， 1-乙基-5-[5-(二甲胺基）-1，3,4-呤二唑-2-基]-N-(四氫-2H-口比喃-4-基唾并[3,4-b]°比咬-4-胺，
1-乙基-5-(5 -甲基-1，2,4-三唑-3-基）-N-(四氩-2H-吡喃-4-基）-1Η-ι»比σ坐并[3,4-b]°比咬-4-胺， N-(l -乙醯基哌啶-4-基）-1-乙基-5-(3-曱基-1,2,4-呤二唑 -5-基）-1Η-毗。圭并[3,4-b]。比咬-4-胺，或 N-(l-乙醯基哌啶-4-基）-1-乙基-5-[3-(嗎啉-4-基曱 基）-1，2,4-噚二唑-5-基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺； 或其鹽如其醫藥可接受性鹽。 或者，該式（I)化合物或其鹽較好可為： 1-乙基-5_[(4R)-4-苯基-4,5·二氫-1，3-哼唑-2-基]-N-(四氩 -2Η-ρ比喃-4-基）-1Η-ρ比0坐并[3,4-b]a比咬-4-胺， O:\89\89956.DOC -43- 1354671 1-乙基-5-[(4S)-4-苯基-4,5-二氫-1，3-呤唑-2-基]-N-(四氫 -2H-ί^比喃-4-基）-lH-口比。坐并[3,4-b]。比咬-4-胺， 1-乙基-5-[(4S)-4-(苯基曱基）-4,5-二氫-1，3-哼唑-2-基]-N-(四氩-2Η·ρ比喃-4-基）-1Η-ρ比11 坐并[3,4-b]。比咬-4-胺， 1-乙基-5-[(4R)-4-(苯基甲基）-4,5-二氫-1，3-哼唑-2-基]-N-(四氫-2H-吡喃-4-基）-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺，
1-乙基-5-[(4S，5R)-5-甲基-4-苯基-4,5-二氫·1，3-呤唑-2-基]-Ν-(四氫-2Η-ρ比喃-4-基）-111-?比σ坐并[3,4-1)]°比咬-4-胺， 1-乙基-5-[(5R)-5-苯基-4,5-二氫-1，3-哼唑-2-基]-Ν-(四氩 -2Η-叶匕喃-4-基）-1Η-ρ比嗤并[3,4-b]°比咬-4-胺， 1- 乙基-5-[(5S)-5-苯基-4,5-二氩-1，3-呤唑-2-基]-N-(四氫 -2Η-ρ比 α南-4-基）-1Η-ρ比。圭并[3,4-b]°tb 咬-4-胺， 5-(4,4-二甲基-4,5-二氫-1，3-吟唑-2-基）-1-乙基-N-(四氫 -2H-p比 °南-4 -基）-1Η-ρ比 σ圭并[3,4-b]n比咬-4 -胺，
2 - [ 1 -乙基- 4- (四氮- 2H - 口比0南-4 -基）-1Η -叶匕σ坐弁[3，4 - b ]0比咬 -5-基]-1，3-崎。坐-4-曱酸， 2- [1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基）-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶 -5-基]-N-(l-甲基乙基）-1，3-呤唑-4-甲醯胺， 1-乙基-5-[4-(4-嗎啉基羰基）-1,3-噚唑-2-基]-N-(四氫-2H-17比喃-4-基）-1Η-?比嗤并[3,4-b]°比咬-4-胺， 1-乙基-N-甲基-5-(5-曱基-1，3,4-哼二唑-2-基）-N-(四氫 -2 Η - ρ比喃-4 -基比唾并[3,4-b]σ比咬-4 -胺’ 反-4-{[1-乙基-5-(5-曱基-1，3,4-哼二唑-2-基）-1Η-被唑并 [3,4-b]吡啶-4-基]胺基}環己醇， O:\89\89956.DOC -44- 1354671 1-乙基-5-(5 -甲基-1，3,4-呤二唑-2-基）-N-(四氫-2H-吡喃 -3-基）-1Η-叶匕°全并[3,4-b]°bt 咬-4-胺， 4- {[1-乙基-5-(5-甲基-1，3,4-哼二唑-2-基）-1Η-吡唑并 [3,4-b]。比啶-4-基]胺基}環己酮， 1-乙基-5-(5-甲基-1,3,4-崎二唑-2-基）-N-正丙基-N-(四氫 -2Η-ρ比喃-4-基）-1Η-ι»比唾并[3,4-b]a比唆-4-胺，
5- [5-(1，1-二甲基乙基）-1,3,4-噚二唑-2-基]-1-乙基-6-甲 基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基）-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺， 1-乙基-6-甲基-N-(四氩-2H-吡喃-4-基）-5-[(四氫-2H-吡 喃-4-基）-1，3,4-呤二唑-2-基]-1H-城唑并[3,4-b]啦啶-4-胺， 5-(5-環丁基-1，3,4-呤二唑-2-基）-1-乙基-N-(四氫-2H-吡 喃-4-基）-1Η-ρ比。坐并[3,4-b]e比咬-4-胺， 5-{5-[1-乙基-4-(四氩-2H-吡喃-4-基胺基）-1Η-吡唑并 [3，4 - b ]π比咬-5 -基]-1，3，4 -p亏二唾-2 -基}· - 2 - p比洛咬嗣，
Ν-({5-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基）-1Η-吡唑并 [3,4-b]。比啶-5-基]-1，3,4-崎二唑-2-基}甲基）乙醯胺， 1-乙基-5-[5-(l-甲基-2-哌啶基）-1，3,4-噚二唑-2-基]-N-(四氫-2H-吡喃-4-基）-1Η-说唑并[3,4-b]。比啶-4-胺， 1-乙基-5-{5-[(4-曱基-1，2,5-噚二唑-3-基）曱基]-1，3,4-噚 二唑-2-基}-N-(四氫-2H-吡喃-4-基）-1Η-吡唑并[3,4-b]。比啶 -4 -胺’ 3-{5-[1-乙基-4-(四氣。南-4 -基胺基）-1Η - p比唾并 [3,4-13]。比啶-5-基]-1，3,4-哼二唑-2-基}環戊酮， 1-乙基-5-[5-(四氫-3-唉喃基）-1,3,4-崎二。坐-2-基]-Ν-(四 O:\89\89956.DOC -45· 1354671 氫-211-峨喃-4-基）-111-吡唑并[3,4-13]°比咬-4-胺， (4S)-4_{5-[l -乙基_4_(四氫-2H-吡喃_4·基胺基）-1Η-吡唑 ， 并[3,4-1?]吡啶-5-基]-1,3,4-哼二唑-2-基}-1，3-4唑啶-2-酮， 5-[5-(2,2-二曱基環丙基）-1，3,4-哼二唑-2-基]-1-乙基 -N-(四氫-2H-p比喃-4-基）-1Η-^ σ坐并[3,4-b]0比咬-4-胺， Ν-({5-[1-乙基-4-(四氫-2H-峨喃-4-基胺基）-1Η-吡唑并 [3,4-b]吡啶-5-基]-1，3,4-呤二唑-2-基}甲基）-N-甲基乙醯 胺， 1-乙基-N-(四氩-2H-吡喃-4-基）-5-[5-(四氩-2H-吡喃-4-基 曱基）-1，3,4-哼二唑-2-基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺， 1-乙基-5-[5-(l-甲基環丁基）-1，3,4-呤二唑-2-基]-N-(四氫 -2H-p比喃-4-基）-1Η-ρ比°坐并[3,4-b]°比咬-4-胺， 1-乙基-5-[5-(3-甲基-5-異哼唑基）-1，3,4-噚二唑-2-基]-N-(四氫-2H-卩比喃-4-基）-1Η-卩比嗤并[3,4-b]°比咬-4-胺， 1-乙基-5-[5-(l-曱基-1H-吡唑-5-基）-1，3,4-呤二唑-2-基]-N-(四氫-2H-卩比喃-4-基）-1Η-ρ比唆并[3,4-b]°比咬-4-胺， 5-[5-(1-乙酿基-4-σ底咬基）-1，3，4- 17亏二。坐-2-基]-1 -乙基 -Ν-(四氮- 2Η-Ι1 比0南-4 -基）-1Η-^ σ坐并[3,4-b]a比咬-4 -胺， 1-乙基-5-{3-[(4-曱基-1-哌畊基）曱基]-1，2,4-吟二唑-5-基}-N-(四氫-2H-吡喃-4-基）-1Η-ρ比吐并[3,4-b]a比啶-4-胺， 1-乙基-5-[3-(4-氟苯基）-l，2,4-噚二唑-5-基]-N-(四氫-2H-吡喃-4-基）-lH-吡唑并[3,4-b]°比0¾-4-胺，或 1 -乙基- 5- {3-[2 -氧代-2- (1-?比洛咬基）乙基]-1，2，4-σ亏二°坐 -5 -基}·_Ν-(四風0南-4 -基）-1Η-ρ比 σ坐弁[3,4-b]0比咬-4-
O:\89\89956.DOC -46- 1354671 胺； 或其鹽如其··醫藥可接受性鹽。對該等化合物/鹽而言，各 化合物之結構揭示於後文之實例49至84。 或者，式（I)化合物或其鹽較好可為實例85至145之一或其 鹽如其醫藥可接受性鹽。該等化合物結構揭示於後文之實 例85至ι66β 本發明第二目的係提供一種式（IA)之化合物或其鹽（尤其 其醫藥可接受性鹽）：
N
(IA) R1 其中： R為^.*烷基、Cw氟烷基或-(CH2)2〇H ; R2為氫原子（Η)、曱基或(：,氟烷基； R3為視情兄經取代之分支C3_6烷基、視情況經取代之c3s 玉衣烧基、視情況經取代之苯基或視情況經取代之次式（aa)、 (bb)或（cc)之雜環基：
其中η1及n2獨立為1或2 ;及γ為〇、δ、s〇2或NR4 :其中
O:\89N89956.DOC -47· 1354671 R為氫原子（Η)、CU2烷基、Ci.2氟烷基、CH2C(0)NH2、 C(0)NH2、CCCO-Cw 烷基或(：(0)-(：,氟烷基； 其中R3中’該視情況經取代之分支C3-6烷基係視情況經一 或兩個為氧代基（==〇)、OH、Cl_2烷氧基或Cl_2氟烷氧基之取 代基取代；及其中任何取代基不取代在鍵結至式（IA)之 -NH-基之R3碳原子上； 其中R3中，苯基視情況經一個為氟、氯、CN2烷基、Cl_2 說烧基、Cw烷氧基、Cl_2氟烷氧基或氰基之取代基取代； 其中R中’該C3.8環院基或次式（aa)、（bb)或（cc)之雜環基 視情況經一或兩個為氧代基（=〇)、〇H、Cl-2烷氧基、Cl.2 氣烧氧基或Cw烷基之取代基取代；且其中任何oh、烷氧 基或氟烷氧基取代基不取代在鍵結至式（IA)之_NH-基之R3 環碳上且不取代在鍵結至雜環基（aa)、（bb)或（CC)2Y基之 R3環碳上； 且其中Het為次式⑴、⑴）、⑴〇、（iv)或⑺：
其中： W1、w2、w4及 W5 為 N ;且 W3 為 NRW ;
Xi、X3及 X4為 N或 CRX; X2為 〇、S或 NRX;及 X5為 CRX1RX2; Y1' Y2及 Y3為 CRY或 N; Y4為 〇、S或 NRY;及 Y5為 CRY1RY2; Z1 及 Z5為 〇 ' S 或 NRz ;及 Z2、Z3及 Z4為 N或 CRZ ; O:\89\89956.DOC -48- 1354671 其中： 1^為氫原子（Η)或C,_2烷基； RX、RX2、RY&RY2獨立為： 氫原子（Η);
Cl-8烷基；
視情況經匚丨^烷基取代取代之C3.6環烷基； •(CH2)n2a-C3_6環烷基，其在-(CH2)n2a-部分或在（：3 δ環烧 基部分視情況經匚!·2烷基取代，其中n2a為1、2或3 . -(CH2)n3-S(0)2-R5，其中 η3為 1 或 2且 R5 為 CU4烷基 $ -NH-C1-2烷基或苯基；
-(CH2)n4-NR6R7，其中 η4為 0、1、2 或 3 ;且 R6及 R?獨立 為1^、〇：1-6烧基（如(1]1-4烧基）、（1；3.6環炫1基、-(1；112-(336 環烧基、-C(0)-Ci.2炫基、-SOrCw炫基、苯基或节 基（其中該苯基或苄基獨立在芳族環上視情況經_ 個氟、氯、C!·2烷基、Ci氟烷基、q·2烷氧基或d 烷氧基取代）；或 R6 與 R7 一起為 _(CH2)n5_X5_(CH2)n6•其中 n5&n6 獨立 為2或3且X5為化學鍵、-CH2-、〇或NR8其中R8為Η或 CN2烷基； -(CHJJ-O-R9 ;其中 /為〇、或 3且尺9為 H*c|6 烷 基；其中僅當-(CH2)n7-〇-R9係鍵結至Het環之碳原子 時η7為〇 ; 且其中當Het為次式（ν)之基時η7為0(亦即對RX2及對 RY2而言，η7不為0); O:\89\89956ooc -49- 1354671 -C(0)-NR丨V1 ’其中Ri〇及rm獨立為H、c丨戊基、^ 環烷基、-CHrC3·6環烷基 '苯基或节基（其令苯基或 苄基獨立在芳族環上視情況經一個氟、氯、Cw烷 基、G氟烷基' Ci.2烷氧基或^氟烷氧基取代），· 或 R10及 R1 匕起為 _(CH2)n8_x6_(CH2)n9_其中以“ 立為2或3及χ6為化學鍵、-CH2-、〇或>^丨2其中Ri2 為11或Cw烧基； -C(0)-0R13 其中R13為Η、Ci-6烧基、 C3-6環烧基 •CH2_C3-6%烷基、笨基或苄基（其中苯基或苄基獨立 在芳族環上視情況經m ei^基、^氣烧 基、C!·2烷氧基*Ci氟烷氧基取代）； C(0) R ’其中R 3a為氫原子⑻、炫基、C1_2氣 烧基、C3·6環烧基、·〇ΗΑ·6環炫基、节基或苯基； 其中苯基或¥基獨立在芳族環上視情況經-個氟、 氯、Cl2烧基、Cl氟烧基、Ci2烧氧基或〇1氣烷氧基 取代； 含有一個0環原子或一個NRl4環基之4_、5_、6·或7_ 員飽和雜環’其中R $氫或烧基，該雜環視情 况經-個氧代基（=〇)及/或-個c "烧基取代基取代 (在任何NR14位置以外之位置）；或 _(CH2)n10-Ar’ 其巾一為 〇、及 ⑴Α鹐視情況經一或兩個為氟、氯、漠' Ci 2烧基、 C、i-2氤烷基、Cl·2烷氧基、C!·2氟烷氧基或氰基之取 代基取代之苯基；或
O:\89\89956.DOC •50· 1354671 (n)Ar為含I、2或3個選自〇、N*s之雜原子之視情 況經敢代之5-或6-員雜環芳族環；且其中當該雜環 芳族環Ar含2或3個雜原子時，一個係選自〇、N&s 及其餘雜原子為N;且其中該雜環芳族環冶視情況 經一或兩個Cw烷基取代； RX1及RY1獨立為氫原子(H)、C丨-2烷基或(:丨氟烷基；及 為氫原子（HWCw烷基。 ^好，式（IA)中，當r3為次式（bb)之雜環基，η、1χγ為 NR %，R不為Cm烷基、Cl 2氟烷基或CH2C(〇)nH2。 實例1-48為本發明第二目的之化合物或鹽之實例（式 (IA))。 式（IA)化合物或其鹽之較佳或視情況特徵與式⑴化合物 或其鹽之較佳或視情況特徵相同或類似，且已進行所有必 要之變化（例如對結構式、對R基及/或對取代基卜通常，本 文中任何時候述及式⑴，則另一具體例中，對式⑴之陳述 亦應用至式（IA)，且已進行所有必要之變化。 鹽類、溶劑化物、異構物、互變趙、分子量等 由於式（I)化合物之潛在用途在於醫藥，因此式⑴化合物 之鹽較好為一要可接受性鹽。適宜之醫藥可接受性鹽可包 含酸或驗加成鹽。醫藥可接受性酸加成鹽之形成可藉使式 (I)化合物與適宜無機或有機醆（如氫溴酸、鹽酸、硫酸、硝 酸、磷酸、丁二酸、順丁烯二酸、乙酸、反丁烯二酸、檸 檬酸、酒石酸、笨甲酸、對-甲苯磺酸、曱烷磺酸或莕磺酸） 視情況在適宜溶劑如有機溶劑中反應，獲得鹽類，其一般
O:\89\89956DOC -51- 可藉例如結晶法及過濾法單離。式(I)化合物之醫藥可接受 (•生g文加成㈣如可為氫演酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、 斛鈦鹽、丁一酸鹽、順丁烯二酸鹽、乙酸鹽、反丁烯二酸 鹽、扣檬酸鹽、酒石酸鹽、笨甲酸鹽、對-甲苯磺酸鹽、甲 烷磺酸鹽或莕磺酸鹽。醫藥可接受性鹼加成鹽之形成可藉 使式（I)化合物與適宜無機或有機鹼視情況在適宜溶劑如有 機洛劑中反應，獲得鹼加成鹽，其一般可藉例如結晶法及 過遽法單離。在例如單離本發明化合物中可使两其他非醫 藥可接受性鹽如草酸鹽，且包含在本發明範圍内。本發明 包含所有可能之化學計量及非化學計量態之式⑴化合物之 鹽。其他適宜之醫藥可接受性鹽包含醫藥可接受性金屬鹽 例如醫藥可接受性鹼金屬或鹼土金屬鹽如鈉、鉀、鈣或鎂 鹽，尤其是可存在於式（I)化合物之一或多個鼓酸基團之醫 藥可接受性金屬鹽。 本發明範圍内亦包含化合物之所有溶劑化物、水合物及 錯合物及本發明之鹽。 本發明中包含之某些基、取代基、化合物或鹽可以異構 物存在。本發明範圍包含所有此異構物，包含消旋物、對 映異構物及其混合物。 包含在式（I)化合物或其鹽中之某些基如雜芳族環系統可 存在為一或多種互變態。本發明範圍内包含所有此互變 態，包含混合物。例如’當Het為次式（i)，Y1為CRYa X1為 CRX其中Rx為〇H時，則式⑴化合物或其鹽包含如下述之酮 基態（K1 )、烯醇態（E1)及其混合物，除非另有說明；且當 O:\89\89956.DOC •52- 1354671
Het為次式⑴且Y1為CRY其中RYg0H時，則式⑴化合物或 其鹽包含如下述之酮基態（K2)、烯醇態（E2)及其混合物，除 非另有說明：
特別是當欲用於口服醫藥用途時，式⑴化合物視情況具 有分子I為1000或以下，例如8〇〇或以下，尤其是650或以 下或600或以下。本文中之分子量代表未溶劑化之"游離鹼，， 化合物，其排除任何添加之鹽、溶劑（如水）分子量等所引起 之任何分子量。 合成製程路徑 下列製耘可用以製造式（I)化合物，該方法最經常說明其 中R為Η且R a為η之情況。然而，有些或所有該等方法亦可 適當修飾利用，例如改變起始物及試劑，用以製造其中尺2 不為Η及/或R3a不為Η之式⑴化合物。
方法A 為式1A化合物之式⑴化合物可藉式II化合物與例如磷醯 氣在適當溶劑如乙腈中進行環化反應而至被1反應可能 需要加熱：
O:\89\89956.DOC
-53- 1354671 式II化合物本身可藉式III化合物與式RYCONHNH2之適 當經取代之搞胺衍生物在標準偶合條件下反應而製備。例 如可在羥基苯并三唑（HOBT)在例如適宜溶劑如DMF中使 用偶合劑例如1-(3-二曱胺基丙基）-3-乙基碳二醯亞胺鹽酸 鹽（EDC):
當無法直接獲得所需之聯胺衍生物RYCONHNH2時，式II 化合物或可藉先使式III化合物與聯胺酸第三丁酯在標準偶 合條件下反應。例如可在經基苯并三σ坐在例如適宜溶劑如 DMF中使用偶合劑例如EDC :
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1354671 所得酸聯胺衍生物（式IV)隨後Boc-去保護獲得式v之聯酿 胺衍生物可使用稀酸如2M鹽酸在有機溶劑如二号烧中達 成。轉化成式II之所需聯醯胺衍生物可藉與式ryc〇2H在標 準偶合條件下反應而達成。例如可在羥基苯并三σ坐存在 下，在例如適宜溶劑如DMF中，使用偶合劑如EDC。或者， 可使用式R CO-X 〇之活化酸衍生物（其中X為離去基如氣 (醯氯）或-O-CO-R30或-〇-S〇2-R30(其中R3〇可為例如RY或烷 基或芳基如曱基、第三丁基或對-曱基苯基））以經由與式V 之聯醯胺衍生物反應而形成式Π之聯醯胺。 式III化合物可藉使式VI(例如Re=Et)例如依據Yu等人於 醫藥化學期刊，2001，44，1025-1027所述之方法水解而製 備。此水解程序一般包含在溶劑如乙醇或二呤烷中或兩種 溶劑（較好含些許水）之中與鹼如氫氧化鈉反應：
O:\89\89956.DOC •55· 式VI化合物可例如依據Yu等人於醫藥化學期刊，200 i 44 1025-1027所i之方法’使式VII化合物與式r3nH2之胺反應 而製備。該反應最好在驗如三乙胺或二異丙基乙基胺存在 下，在溶劑如乙醇或二9号烷中進行且可能需要加熱： CI 0
H2NR3 EtOH EtaN 式VII
式VI 式VII化合物亦描述於上述參考文獻中且可先使式VIH化 合物與例如丙二酸二乙基乙氧基亞曱基酯（獲得Re=Ei)例如 加熱下反應，接著與磷醯氣再度加熱下反應（例如參見後文 之中間物1合成，其中Rk乙基）：
當例如式VIII之所需胺基吡唑並非市售時，式VIII吡唑之 製備可使用例如Dorgan等人於J. Chem. Soc.，Perkin Trans. 198〇，1(4)，938-42所述之方法，包含使氰基乙基聯胺與適 宜搭RlaCH〇在溶劑如乙醇中加熱反應，接著以例如鈉在溶 劑如第三丁醇中還原。RU需選擇成含有吡以少一個碳原子 者’例如Rla=曱基將獲得乙基。
0:'«9\89956 D0C -56- 1354671
1) RtaCHO EtOH Η〆
CN
2) Na / t-8uOH NH2 弍VI"
或者’例如當式VIII之所需胺基吡唑並非市售時，式VI 化合物之製備可自式VII化合物（如中間物1其中Rl=乙基）使 用實例43所示之反應圖之規則化變化而達成，尤其是與中 間物1轉化成中間物38之部分。此方法中：式¥111之4_氣吡 唾視情況轉化成4-炫氧基（如C1 ·4院氧基）吡唑（如中間物 35) ’移除R1基（成為例如中間物36，其中r1=h)，藉與r3nh, 反應置換4-氯或4-烷氧基而插入4-胺基r3nh基（成為例如 中間物37);及該P比。坐并β比咬在N-1藉與rLx4〇(其中χ4〇為可 被吡唑并吡啶之Ν-1氮置換之基）反應而烷化，以再度插入 所需R1基（例如中間物38合成）。X40可為例如鹵素如^、Br 或I，或X可為-〇-S〇2-R40，其中R40為c;14烧基、Cw氟烧基 或視情況經C丨·2烷基取代之苯基。
方法B 式（I)化合物（其為式IA化合物）或可藉使式IX化合物與式 R3NH2之胺’較好在溶劑如乙醇或乙腈中，在驗如dipea存 在下反應而製備。可能需要加熱進行轉化：
式IX r3nh2
O:\89\89956.DOC -57· 1354671 式ιχ化合物本身可藉使式x化合物與磷醯氣在適宜 如乙腈申反應而製備。該反應可能需要加熱：
式X 式IX 劑如 中間 式X化合物可先使式XI之酸與標準醯胺偶合 EDC/HOBT或與亞硫醯氣反應，接著使所形成之活化 物與式RYCONHNH2之酸聯醯胺反應而製備：
中 式XI之酸本身可使用鹼如氫氧化鉀在溶劑如含水 使式VII之酯水解而製備。
方法C 式XII化合物可使式π化合物與可插入硫之試南丨* 户』如勞森氏 試劑一般在適宜溶劑如乙腈中反應而製備。該反應可能需 要加熱： O:\89\89956.DOC -58-
:則化合物之製借可使式Vl化合物㈣㈣式 〇H)NH2之偕胺黯乙氧化納在分子篩存在下及在適 且溶劑如乙醇中反應而製備。
方法E 式XIV化σ物可藉使式χν化合物與適宜乙醯亞胺酸酯如 乙醯亞胺酸甲酯（Rx=Me)及三乙胺在適宜溶劑如乙醇中反 應而製備：
式XV化合物本身可藉使式III化合物與式rZNhnh2之適 O:\89\89956DOC -59- 1354671 例如可在羥 用偶合劑如 宜聯胺衍生物在標準偶合條件下反應而製備。 基苯并三唑#在下，在適宜溶劑如DMF中使 EDC ：
式XV
方法F 為了製造其中Het為視情況經取代之丨’3^号唑_2•基之式⑴ 化合物，可使用本技藝悉知之方法。例如，式⑽二^酸 可藉實例41所示之方法獲此方法之改良方法或類似方法轉 化成（5-視情況經取代之1>3·噚唑_2_基）·吡唑并吡啶。 後文之方法G至K說明其中Ri為乙基之實例，但一般可應 用至所有R1基。
方法G 本發明之式XVI之1，2,4-α号-岵萁π入1 心〆3可一坐基化合物可藉使式χνπ 化合物與式RNH2之胺，在偶合條件下，如本技藝已知條件 下反應而製備。例如可使用偶合劑如TBTU，較好再羥基苯 并三。坐及驗如二異丙基乙甚脖左大-^ ^
円丞<0丞胺存在下，在適宜溶劑如DMF 中使用。 O:\89\89956.DOC -60- 1354671
式XVII化
合物本身可藉式XVIII化合物（Rf較好為tBu)與 酸如三氟乙酸於溶劑如二氣f烷中反應而製備：
式XVIII化合物可藉式VI化合物（Re=H)與式 Rf0C(=0)CH2C(N0H)NH2之偕胺肪及偶合劑例如TBTU，較 好再經基苯并二唾存在下’及在驗如二異丙基乙基胺存在 下於溶劑如DMF中反應’接著與込丨，-羰基二咪唑反應而製 備。
方法Η 式XIX之化合物可自式χχ化合物與羧酸rSc〇2H在偶合 劑如TBTU存在下，較好與羥基苯并三唑，及在鹼如二異丙
O:\89\89956.DOC -61- 1354671 基乙基胺存在下，在適宜溶劑如DMF中反應而製備。
式XX化合物本身可自式χχι化合物與酸如三氟乙酸在適 宜溶劑如二氯甲烷中反應而製備：
tBu
式XX rV-/NHj
式XXI化合物可藉式VI化合物（Re=0H)與式C4H9〇C
(=0)NHCH2C(N0H)NH2之偕胺月亏及偶合劑例如TBTU，較好 在羥基苯并三唑存在下及在鹼如二異丙基乙基胺存在下， 在適宜溶劑如DMF中反應，接著與鹼如1,8-二氮雜雙環 [5·4.0]十一碳-7-烯反應而製備：
O:\89\89956.DOC -62· 1354671 方法i 式χχπ化合物可自式XX化合物與磺醯氣RkS02Cl在鹼如 三乙胺存在下，在適宜溶劑如二氣曱烷中反應而製備：
方法J 式XXIII化合物可藉使式XX化合物與ci(CH2)n+3COCl之 酿氣在驗如三乙胺存在下在適宜溶劑例如二氯曱烧或四氫 呋喃中反應而製備：
式xxiv化合物可自式xxv化合物與酸酐[Rm(c=o)]2o在 溶劑如乙酸或吡啶中反應而製備：
O:\89\89956.DOC -63- 1354671 式XXV化合物可自式XXVI化合物與羥基胺或羥基胺鹽 在鹼如碳酸鉀、烷氧化鈉或三級胺存在下，在適宜溶劑如 乙醇或甲醇中反應而製備：
式XXVI化合物本身可自式XXVII化合物與脫水劑如 Burgess試劑在溶劑如四氫呋喃中反應而製備··
式XXVII化合物可自式III化合物與亞硫醯氣反應接著在 適宜溶劑如二11号烷中與氨反應而製備：
本發明因此又提供一種製備式（I)化合物或其鹽之方法， 包括： (a)例如在磷醯氣存在下使式（II)化合物環化成在吡唑并 O:\89\89956.DOC -64- 1354671 比突裱系統上之5-位置視情況經取代之i ,3,心$三唾-2_基 衍生物；或... 〇>)使式（IX)化合物與式R3NH2之胺反應；或 (0例如在可導人硫之試劑如勞森氏試劑存在下使式⑼ 化合物環化成在被…咬環系統上之5_位置視情況經取 代之1，3，4 -嗔二°坐-2 -基衍生物；或 (句使式（VI)化合物與式Rxc(N〇H)NH2或其鹽反應；或 (e) 使式（xv)化合物環化成在吡唑并咬啶環系統之5_位置 上之視情況經取代之1，2,4-三唑-3-基或5-基衍生物；或 (f) 進行最終步驟反應以製備式⑴化合物，其中該最終步 驟反應如前述標題”方法F、G、I、J、K"之一或多個段落所 定義者； 及視情況使式⑴化合物轉化成例如醫藥可接受性鹽。 鹽形成方法可視情況如本文他處所述般進行。 本發明又提供藉本文定義之方法製備之式⑴化合物或其 鹽。 醫藥用途 本發明又提供式（I)化合物或其醫藥可接受性鹽作為哺乳 類如人類之活性治療物質之用途》該化合物或鹽可用以治 療及/或預防本文所述之任何疾病/病況（例如用於治療及/ 或預防哺乳類之發炎及/或過敏疾病）及/或作為磷醯二隨齋 抑制劑之用途，例如作為碟酸二酯酶4(PDE4)抑制劑。"户 療"可包含治療及/或預防。 本發明又提供式（I)化合物或其醫藥可接受性鹽用於製備 O:\80\89956DOC -65- 1354671 供治療及/或預防哺乳類如人類之本文所述之任何疾病/病 況（例如用於治療及/或預防哺乳類之發炎及/或過敏疾病） 及/或作為磷醯二酯酶抑制劑之醫藥（醫藥組合物）之用途。 1本發明又提供一種治療及/或預防有需要之哺乳類（如人 類）之本文所述任何疾病/病況之方法，例如治療及/或預防 有需要之哺乳類（如人類）之發炎及/或過敏疾病之方法，該 方法包括對該哺乳類（如人類）投予治冑有效量之本文定義 之式（I)化合物或其醫藥可接受性鹽。 磷酸二酯酶4抑制劑被認為可用以治療及/或預防哺乳類 例如人類之多種疾病/病況，尤其是發炎及/或過敏疾病，例 如：氣喘、慢性阻塞性肺疾病（c〇PD)(如慢性支氣管炎及/ 或肺水腫）、特應性皮膚炎、#麻療、過敏性鼻炎、過敏性 結膜炎、春季結膜炎、嗜伊紅血球肉芽腫、牛皮癬、風渴 性關節炎、敗血性休克、結腸潰癌、科隆氏疾病、心肌及 腦再灌注損傷、慢性絲球體腎炎、内毒性休克'成人呼吸 窘迫徵候群、多發性硬化、認知損傷（如神經學疾病之損 傷’如阿兹海默氏疾病）、抑營或疼痛。結腸潰癌及/或科隆 氏疾病經常統稱為發炎性腸疾病。 在治療及/或預防中，料炎.及/或過敏疾錢好為哺乳類 (如人類）之慢性阻塞性肺疾病（⑽D)、氣端、^生關節 炎或過敏性鼻炎n該治療及/或㈣為哺乳類（如人 之COPD或氣喘。 喘（例如參見M.A. 212 ; Z. Huang等人， PDE4抑制劑被認為可有效治療氣
Giembycz，藥物，2002年 2月，59(2), 193 O:\89V89956DOC •66· 1354671
Current Opinion in Chemical Biology, 2001, 5.432-438 » H.J.
Dyke等人，Ek.pert Opinion on Investigati〇nal Drugs, 2002年 1月，11(1)，1-13 ; C. Burnouf等人，Current Pharmaceutical
Design, 2002, 8(14), 1255-1296 ； A.M. Doherty, Current
Opinion Chem. Biol·, 1999, 3(4), 466-473 ;及其引述之參考 文獻）β
PDE4抑制劑被認為可有效治療COPD(例如參見S.L. Wolda，Emerging Drugs, 2000，5(3), 309-3 19，Z. Huang專人，
Current Opinion in Chemical Biology, 2001, 5:432-438 » H.J.
Dyke 等人，Expert Opinion on Investigational Drugs，2002 年 1月，11(1)，1-13 ; C. Burnouf等人，Current Pharmaceutical Design, 2002, 8(14), 1255-1296 ； A.M. Doherty, Current Opinion Chem. Biol., 1999, 3(4)，466-473 ;及其引述之參考 文獻）。COPD之特徵經常存在有因慢性支氣管炎及/或肺水 腫引發之氣道阻塞（S.L. Wolda，Emerging Drugs, 2000, 5(3)，
309-319)。 PDE4抑制劑被認為可有效治療過敏性鼻炎（例如參見 B.M. Schmidt等人，過敏及臨床免疫學期刊，108(4)，2001， 530-536” PDE4抑制劑被認為可有效治療風濕性關節炎及多發性 硬化（例如參見 H.J. Dyke 等人，Expert Opinion on— Investigational Drugs, 2002年 1月，11(1)，1-13 ; C. Burnouf 等人，Current Pharmaceutical Design, 2002， 8(14)， 1255-1296 ;及A.M. Doherty，Current Opinion Chem. Biol.， O:\g9\89956.DOC -67- 1354671 1999, 3(4)，466-473;及其引述之參考文獻）。例如參見Α·Μ. Doherty, Current Opinion Chem. Biol., 1999，3(4)，466-473 及其引述之參考文獻述及特應性皮膚炎之用途。 PDE4抑制劑已被提示具有止痛性質且因此可有效治療 疼痛（A. Kumar等人，Indian J. Exp. Biol.，2000，38(1)， 26-30)。 本發明中，可治療及/或預防認知損傷如神經學疾病中之 認知損傷如阿茲海默氏疾病。例如，該治療及/或預防可包 括例如於神經學疾病中之增進認知。例如參見H.T. Zhang 等人之：Psychopharmacology，2000年 6月，150(3)，311-316 及 Neuropsychopharmacology，2000，23(2)，198-204 ;及 丁· Egawa等人，Japanese J. Pharmacol·，1997，75(3), 275-81 〇 PDE4抑制劑如羅利蘭（rolipram)已提示具有抗抑鬱性質 (如 J. Zhu等人，CNS Drug Reviews, 2001, 7(4)，387-398 ; O’Donnell，Expert Opinion on Investigational Drugs, 2000, 9(3)，621-625 ；及 H.T. Zhang 等人，Neuropsychopharmacology， 2000年 10 月，27(4)，587-595) ° 醫藥組合物及投藥 就醫藥用途而言，本發明化合物一般以醫藥組合物投藥。 本發明因此又一目的係提供一種醫藥組合物，包括式（I) 化合物或其醫藥可接受性鹽及一或多種醫藥可接受性載體-及/或賦型劑。 該醫藥組合物可用於治療及/或預防本文所述任何病況。 本發明又提供一種製備包括本文定義之式（I)化合物或其 O:\89\89956.DOC •68- 1354671 可接受性載體及/或賦型 或多種醫藥可接受性載 醫藥可接受性鹽及一或多種醫藥 劑之醫藥組合物之方法， 5玄方法包括使§玄化合物或鹽與 體及/或賦型劑混合。 本發明又提供藉該方法製備之醫藥組合物。 式⑴化合物及/或其醫藥可接受性鹽可例如藉口服、㈣ 腸道（如靜脈内、皮下或肌囱肉、„ ^ ^ ^ 乂肌肉内）、吸入或經鼻投藥。據此， 該醫藥組合物較好適於口服、非 非，.毛腸道（如静脈内、皮下或 肌肉内）·、-吸入或經鼻投藥。 ^ ^ _ 异仅樂更好，該醫藥組合物適於例如 對哺乳類如人類以吸入或口服和越 ^ 4服技樂^吸入投藥包含對肺局 部投藥，例如藉氣溶膠岑赵 φ、1 # ^ 4 ^粉組合物投藥。以對人類口服 投藥最佳。 適用於口服投藥之醫藥組合物可為液體或㈣；例如其 可為糖漿、懸浮液或乳液、旋劑、膠囊或鍵片。 液體調配物-般由該化合物或醫藥可接受性鹽於適宜醫 藥可接受性液體載射之懸浮液或溶液，例如含水溶劑如 水、乙醇或甘油、或非水性溶劑如聚乙二醇或油。該調配 物液含有懸浮劑、保存劑、矯味劑及/或著色劑。 一較佳具體例t ’該醫藥組合物$單位劑型如鍵劑或膠 囊供口服投藥’例如對人類口服投藥。 為錠劑之適於口服投藥之醫藥組合物可包括一或多種適 用於製備錠劑調配物之醫藥可接受性載體及/或賦型劑。此 載體實例包含乳糖及纖維素。該錠劑亦可或含一或多種醫 藥可接受性賦型劑，例如黏合劑、潤滑劑如硬脂酸鎂及/或 O:\39\89956.DOC •69- 1354671 錠劑崩解劑。 為膠囊之適於口服投藥之醫藥組合物可使用包囊程序製_ 備。例如含活性成分之粒片可使用適宜醫藥可接受性載體 製備’接著填入硬明膠膠囊中。或者，分散劑或懸浮劑可 使用任何適宜醫藥可接受性載體例如含水膠或油製備，且 这分散液或懸浮液接著填入軟明膠膠囊中。 非經腸道組合物可包括該化合物或醫藥可接受性鹽在殺· 菌水性載體或非經腸道可接受性油中之溶液或懸浮液。或 者，該溶液可經康乾；該康乾之非經腸道醫藥組合物可在% 投藥前以適宜溶劑復原。 經鼻或吸入投藥之組合物宜調配成氣溶膠、滴劑、凝膠 或乾粉劑。 例如供及入技樂之氣溶膠調配物可包括活性物質在醫藥 可接文性水性或非水性溶劑中之溶液或微細懸浮液。氣溶 膠調配物可為以殺菌態在密封容器中之單一或多次投藥劑 1，其可做成匣狀或再填入供霧化裝置或吸入器使用。或 者該在'封之容器可為單元分配裝置如配置計量閥之單一投 ¥ 藥經鼻吸入器或氣溶膠分配器（可計量投藥之吸入器），其在 . 容器之内容物耗盡後可去棄。 · 當劑型包括氣溶膠分配器時，其較好含有在壓力下之適 且推進劑，如壓縮空氣、二氧化碳或有機推進劑如氣氟碳_ (CFC)或氫I碳（HFC)。適宜CFC推進劑包含二氯二氟曱 烧、二氣氟甲烧及二氣四氟乙烷。適宜HFC推進劑包含 1，1，1，2,3,3,3-七氟丙烷及1,1，1，2_四氟乙烷。氣溶膠劑型亦
O:\89\89956.DOC -70- 1354671 可做成泵-霧化器型態。 式（I)化合物或其鹽之粒徑減小 適於及/或採用於吸入投藥之醫藥組合物而言，較好適⑴ 化合物或鹽呈粒徑狀態，且更好藉微米化獲得該粒徑減小 狀怨。微米化一般包含使化合物/鹽於快速流動環流或螺旋 /渴流型空氣流中接受碰撞及摩擦力，經常包含旋風器設 備。該粒徑減少（如微米）之化合物或鹽之較佳粒徑（如D5〇 值）約0.5至約10微米，例如約1至約5微米（如使用雷射繞射 測量者广。例如，對式（I)化合物或其鹽較好粒徑界定為：Dl〇 約0.3至約3微米（如約1微米），及/或〇50約1至約5微米（如約 2-5或約2-3微米），及/或090約2至約20微米或約3至約1〇微 未（如約5-8或約5-6微米）；例如使用雷射繞射所測量者。該 雷射繞射測量可使用乾燥法（化合物/鹽於空氣流中之懸浮 液通過雷射束）或濕法[化合物/鹽於液體分配介質如異辛院 或（例如若化合物可溶於異辛烧）0.1% Tween 80於水中之懸 浮液通過雷射束]。以雷射繞射，較好使用Fraunh〇fer計算 法汁异粒徑；及/或較好使用Malvern Mastersizer或 Sympatec設備測量。 現在顯示小規模微米化製程之說明非限制實例： 微米化實例 •目的：為了使式⑴化合物或其鹽微米化-尤其本發明實例-之一（如後文）-使用Jetpharma MCI微米化器一般用量約 600-1000毫克。 •原材料（未微米化）及微米化材料藉雷射繞射分析粒徑並 O:\89\89956.DOC -71- 1354671 藉PXRD測結晶性。 儀器及材料' 儀器/材料 Jetpharma MC1微米化器 分析天种· 上端負載天秤 數位測徑器 擺動竹板 描述及規格
氮氣供應：具275 psi速率輸入之空氣槽 電筆分析用 Mettler PM400 VWR電子測徑器 自動流線分配器
欲微米化之材料 實例518或518A
該Jetpharma MCI微米化器包括具有下列之水平碟型研 磨罩：供未微米化之式（I)化合物或鹽在氣流中之懸浮液進 入之渦輪混合入口（如相對於水平角度約30度）、供氣體進入 之另一空氣入口、供氣體排出之氣體出口及供收集微米化 材料之收集容器。該研磨罩具有兩個隔室：與氣體入口氣 體連接之外部環型隔室（該隔室用以接收加壓氣體（如空氣 或氮氣））、在該外部隔室内部並與其同心軸之碟型内部研磨 隔室用以使該輸入之化合物/鹽微米化，該兩隔室藉環型壁 分離。該環型壁（環R)具有數個連接該内部及外部隔室之窄 錐孔並同軸間隔繞著該環型壁。該孔打開以某角度導向内 部隔室（在放射及相切間之導入途中），並使用作為噴嘴以高 速將加壓氣體自外部隔室導入内部隔室且相内以螺旋路徑― (渦流）繞著該内部隔室（旋風器）。該混合入口與内部隔室經 噴嘴以對該内部隔室相切導入方式與内部隔室氣體相通， 且在該環型壁内部並靠近該環型壁。與内部研磨隔室中心 O:\89\89956.DOC -72- 4671 轴排出之上端及下端板_直徑出口連接至⑷（下端出口）不 具空氣出口之收集容器，及⑻(上端出口)引入收集袋、過 渡器及氣體排放之氣體出口。該管狀混合人α内部設有供 氣體進入之噴管入口 (V)，其在該入口内部可縱向移動。該 混合入口亦具有連接至向上引導之材料人。之歧管供輸入 材料。 使用時，喷管入口（ν)之窄端頭較好位於該材料入口下方 並略向前’因此當該噴管輸送加壓氣體（如空氣或氮氣）時， 該饋入材料經由該愿合人。吸人該氣流中並使其以低於音 波之速度加速進入相切之内部研磨隔室中。該研磨隔室 内，材料以研磨隔室之環（11)(環型壁）周圍之孔/噴嘴系統進 -步加速至超音波速度。肖噴嘴略成角度因而#料之加速 圖形成相内引導渦流或旋風態。該研磨隔室内之材料快速 循壞且製程期間顆粒發生碰撞，引起較大顆粒破裂成較小 顆粒。在渦流中之"離心，，加速使較大顆粒維持在内部隔室 之周緣同時逐漸較小之顆粒靠近中心移動直㈣離開該研 磨隔室，一般以低壓及低速經由該下端出口離開。離開該 研磨隔室之顆粒吡空氣重且向下沉降通過下端開口進入收 集容器，同時排出之氣體上升（與少量之微米化材料之小顆 粒一起）並以低壓及低速逸入大氣中。 程序： 裝配微米化器。調整該喷管與輸入孔之擠出距離分別為 1.0公分（例如使得該噴管入口之窄端頭位於該材料入口下 方並略向前）並以微測徑器測量以確保其正確插入。該環（R) O:\89\89956.DOC -73· 1354671 及喷管（v)壓力藉調整微米化器上之壓力錶上之閥，依據實 驗設計所規定之值予以調整（參見後述實驗段落）。觀察壓力 錶所讀取之值是否有任何浮動而檢查該設置是否滲漏。 注意該喷管（V)壓力維持吡該環（R)壓力大至少2巴以避 免材料再度沸騰，亦即自該材料入口向外溢出。 以校正法碼檢查天秤性能。將規定量之原材料（參見實驗 進行段落）稱入塑膠法碼船中。該材料接著使用擺動板（如截 面為V-型者）以特定饋入速率饋入該微米化器中。微米化製 程期間追踱材料饋入時間及設備壓力。 完成微米化後，關閉氮氣供應且收集袋引接至使顆粒沉 降至該微米化器底部之回收/收集容器中。移開該收集袋且 並排放置。該回收容器（收集容器）及旋風器（在該回收容器 上方）中之微米化粉末分別收集至不同之標記有重量之收 集瓶中。記錄該微米化材料之重量。解開該微米化器並以 70/30異丙醇/水洗滌殘留在該微米化器内表面上之PDE4並 收集入瓶中。該微米化器接著以適當溶劑清洗及掃拂充分 清潔並乾燥後，進行次一實驗。 較佳實驗參數 所用天秤：電筆分析 噴管出口插入深度：10.0毫米 製程編號 材料輸入量 (克） 噴管(V)/環(R) 壓力（巴） 所欲之饋料 速率 饋入材料所需 時間(分鐘+秒) 確實饋料速 率(克/分鐘广 1 0.8795 克 V=10 巴 R=6巴 200毫克/分鐘 4分鐘51秒 0.181克/分鐘 2 0.9075 克 V=8巴 R=5.5 巴 200毫克/分鐘 4分鐘43秒 192毫克/分鐘 上述較佳或視情況之參數可使用本技藝悉知知識加以變 O:\89\89956 DOC -74- 1354671 化。 產率計算 料輪 °/〇產率=[(得自容器之材料 入量]χίοο +得自旋風器之材料）/材 通常，使用此方法達到極大約50_75%之產率。 乾粉劑吸入组合物 對適於/採用吸入投藥之醫藥組合物而言，較好該醫藥組 合物為乾㈣j吸人組合物。此址合物可包括粉劑基劑如乳 糖或澱粉、式⑴化合物或其鹽（較好為粒徑減小狀態，如微 米化態）及視情況之性能改質劑如L·離胺酸、甘露糖醇、特 里哈糖（trehalose)及/或硬脂酸鎂。較好該乾粉劑可吸入組 合物包括乳糖與式（I)化合物或其鹽之乾粉劑摻合物。該乳 糖較好為乳糖水合物，如乳糖單水合物及/或較好為吸入等 級及/或微細等級之乳糖。較好，乳糖粒徑定義為乳糖顆粒 直徑之90%或以上（重量計或體積計）小於1〇〇〇微米（如 10-1000微米例如30-1000微米）’及/或乳糖顆粒直徑之50〇/〇 或以上小於500微米（如10-500微米）。更好，乳糖粒徑定義 為乳糖顆粒直徑之90%或以上小於300微米（如10-300微米 例如50-300微米），及/或乳糖顆粒直徑之50%或以上小於 100微米。視情況，乳糖粒徑定義為乳糖顆粒直徑之90%或 以上小於100-200微米，及/或乳糖顆粒直徑之50%或以上小-於40-70微米《最重要地，較好顆粒之約3至約30%(如約 10%)(重量計或體積計）直徑小於50微米或小於20微米。例 如（但不限於）適宜吸入等級之乳糖為E9334乳糖（10%精細 O:\89\89956.DOC •75- 1354671
度）（Borculo Domo Ingredients, Hanzeplein 25，8017 JD
Zwolle,紐西蘭）。 於乾粉劑可吸入組合物中，較好式⑴化合物或其鹽之存 在量為組合物重量之約〇·1%至約7〇%(如約1%至約5〇%，如 約5%至約40% ’如約20%至約30%)。 乾粉劑可吸入組合物之非限制例舉實例如下： 乾粉劑調配物實例-乾粉劑乳糖摻合製劑 使用粒徑減小恕如微米化態之式⑴化合物或其鹽（例如 上述微米化實例中所製備者），使所需量之化合物/鹽（如1〇 % 毫克，l%w/w)與含1〇%精細度之吸入等級之乳糖（如99〇毫 克，99% w/w)於鐵氟龍m(聚四氟乙烷）盆中，於 Mikro-dismembrator球磨機（但未載入球粒）中以3/4速度（約 2000-2500 rpm)以各摻合濃度混合約*小時。該 Mikro-dismembrator(購自 B· Braun 生技國際公司， Schwarzenberger Weg 73_79，D.34212 Melsungen，德國； WWW· bbnunbiotech.ccm)包括具有向内投射且側向擺動 臂之基座，於該基座上連接有鐵氟龍m盆。該臂之擺動達Y 成換合。 其他摻合物：10% W/W化合物/鹽（50毫克）+ 9〇% w/w乳糖 . (450毫克，含1 0%精細度之吸入等級之乳糖）。 1% W/W之連續稀釋可達到例如0.1%及0.3% W/W之摻合- 物。 乾粉劑吸入裝置 視情况，尤其疋對乾粉劑可吸入組合物而言，供吸入投 O:\89\89956.DOC -76· 1354671 藥之-醫藥組合物可併入數個密封投藥容器中(例如含乾 粉劑組合物)’其縱向裝設於適宜吸入裝置内之條片或肋片， 中。該容器在需要時可予以破裂或撕離開並投予例如該乾 粉劑組合物，可經例如DISKUsTM裝置（由GUx〇SmithKiine 銷售)之裝置吸入投藥。該diskustm吸入裝置實質上描述 = GB 2,242’134A争，且此裝置中至少一個用於該粉劑之醫 樂組合物之容器（該至少一個容器較好為數個縱向裝設於 條片或肋片中之密封投藥容器）界定在兩個彼此固著而可· 剥離之膜另之間；該裝置包括：界定用於該至少-個容器.% 之該開口站之手段；用以剝離在該開口站上之模片以打開 該容器之手段；及與該打開之容器相通之出口，經由該出 口使用者可自該打開容器吸人粉狀之醫藥組合物。 單位劑型及投藥療程 較好該組合物呈單位劑型如錠劑或膠囊供口服投藥，例 如用以對人類口服投藥。 在醫藥組合物中，口服或非經腸道投藥之各劑量單位較 好含0.01至3000毫克’更好〇.5至1〇〇〇毫克式⑴化合物或其署 醫藥可接錄鹽（以游離驗計算）。經鼻或吸人投藥之各劑量· 單位較好含0.001至50毫克，更好〇〇1至5毫克式⑴化合物或· 其醫藥可接受性鹽（以游離鹼計算）。 本發明之醫藥可接受性化合物或鹽較好以每曰口服或非 經腸道對哺乳類（如人類）每公斤肖重每天投予劑量0 001毫 克至50毫克（毫克/公斤/天），例如〇 〇1至2〇毫克/公斤/天或 0.03至10毫克/公斤/天或〇1至2毫克/公斤/天之式⑴化合物
O:\89\89956 OOC ，77· 1354671 或其醫藥可接受性鹽（以游離鹼計算）。 本發明之醫藥可接受性化合物或鹽較好對哺乳類（如人 類）每天經鼻或吸入投予劑量為：0.0001至5毫克/公斤/天或 0-0001至1毫克/公斤/天’例如0.001至1毫克/公斤/天或〇〇〇1 至0.3毫克/公斤/天或0.001至0·1毫克/公斤/天或〇 〇〇5至0.3 毫克/公斤/天之式（I)化合物或其醫藥可接受性鹽（以游離鹼 計算）。 本發明之醫藥可接受性化合物或鹽較好以每日以例如口 服或非經腸道投予曰劑量（對成人而言）每天〇.〇1毫克至 3000¾克或每天0.5至1000毫克，例如每天2至500毫克或每 天經鼻或吸入投予0.001至300毫克或每天〇.〇01至5〇毫克或 每曰0.01至30毫克或每曰〇.〇1至5毫克或每天〇.02至2毫克 之式（I)化合物或其醫藥可接受性鹽（以游離鹼計算）。 組合 本發明之化合物、鹽及/或其醫藥組合物亦可與其他治療 活性劑組合使用’例如0 2腎上腺受體激動劑、抗組織胺、 抗過敏或消炎劑。 本發明因此於另一方面提供一種組合，包括式⑴化合物 或其醫藥可接受性鹽以其他治療活性劑，例如沒2_腎上腺受 體激動劑、乂組織胺、抗過敏劑、消炎劑或抗感染劑。 石2_腎上腺受體激動劑實例包含沙美牦醇（salmeter〇1)(如-消旋物或單一對映異構物如R_對映異構物）、沙埔坦醇 (salbutamol)、氟莫托醇（f〇rm〇ter〇丨）、沙美法莫（salmefam〇1)、 芬諾托醇（fenoterol)或特佈寧（terbutaUne)及其鹽，例如沙
O:\89\89956.DOC -78- 1354671 美牦醇之辛納氟酸（xinafoate)鹽、沙埔坦醇之硫酸鹽或游離 鹼或氟莫拌醇之反丁烯二酸鹽。以長效性$ 2_腎上腺受體激 動劑較佳，尤其是在24小時期間具有治療效果者，如沙美 掩醇或氟莫托醇。 較佳之長效性腎上腺受體激動劑包含述於w〇 〇2/〇66422A、 WO 03/024439 ' WO 02/070490及 WO 02/076933者。 特佳之長效性/5 ^腎上腺受體激動劑包含式（χ)化合物 (述於WO 02/066422)(注意此處之R基與式⑴之對應R基獨 立定義广·…
或其鹽或溶劑化物，其中式（X)中： m為2至8之整數； η為3至11之整數； 但條件為m+n為5至19， R11為-XS02NR16R17 ’其中伸烯基； R16及R17獨立選自氫、Ci.6烷基、C3-7環烷基、 c(o)nr18r19、苯基及苯基（Ci 4烷基）·， 或R16與R17與其所鍵結之氮一起形成5_、6-或7-員含氣-環’且R16及R17各視情況經一或兩個選自鹵基、Cu6烷基、 Cu鹵烷基、Ci·6烷氧基 '羥基·取代之C| 6烷氧基、·ς〇2Κι8、 -S〇2NR18R19、-C〇NR18R19、-NR18C(0)R19 或 5-、6-或 7-員雜
O:\89\89956.DOC •79- 1354671 環之基取代； R18及R"獨·立選自氫、c「6烷基、〇3.6環烷基、苯基及笨， 基（Ci_4烧基）_，及 P為0至6之整數，較好為〇至4; R12及R13獨立選自氫、CV6烷基、Cm烷氧基、鹵基、笨 基及Cw鹵烷基；及 R14及R15獨立選自氫及Cw烷基，但條件為R14及R15中碳 ： 原子總數不超過4。 _ 揭示於WO 02/066422之較佳冷2-腎上腺受體激動劑包I 含： 3-(4-((:6-(((211)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基曱基）笨基]乙 基}胺基）己基]氧基} 丁基）笨磺醯胺，及 3-(3-{[7-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基）苯基]乙 基}胺基）庚基]乳基}丙基）苯續酿胺。
揭示於WO 03/024439之較佳冷2-腎上腺受體激動劑為： 4-{(111)-2-[(6-{2-[(2,6-二氣苄基）氧基]乙氧基}己基）胺 基]-1-經基乙基}·_2-(經基曱基）紛。 抗組織胺實例包含嘍吩甲笨胺或羅他啶（loratadine)。 本發明另一方面又提供一種組合，包括式（I)化合物或其 醫藥組合物與抗膽驗能化合物如蕈毒驗（M)受體拮抗劑尤 其是Μ1、Μ2、Μ "Μ2或％受體拮抗劑之組合。對組合抗膽 鹼能化合物/蕈毒鹼（M)受體拮抗劑與PDE4抑制劑可參見例 如 WO 03/011274 A2及 WO 02/069945 A2/US 2002/0193393 A1及US 2002/0523 12 A1，該等公報有些或全部提供可用於 O:\89\89956.DOC -80 - 1354671 與式（i)化合物或鹽使用之抗膽鹼能化合物/蕈毒鹼受體拮 抗劑實例。' 其他適宜組合包含例如其他消炎劑如NSAIDs(如白三烯 拮抗劑、iNOS抑制劑、胰蛋白酶及彈性酶抑制劑、冷-2整 合素拮抗劑及腺苷2a激動劑）或抗感染劑（如抗生素、抗病毒 劑）。
上述組合宜以醫藥組合物使用且因此本發明又一目的為 一種醫藥組合物，包括上述定義之組合與一或多種醫藥可_ 接受性載體及/或賦型劑。 此組合之個別化合物可依序或同時或以組合之組合物投 藥。 生物試驗方法 PDE 3、PDE 4B、PDE 4D、PDE 5、PDE 6主要分析方法
於下列分析方法中可測量化合物活性。本發明較佳化合 物為選擇性PDE4抑制劑，亦即其抑制PDE4(如PDE4B及/或 PDE4D，較好PDE4B)之能力吡抑制PDE3之能力更強及/或 吡抑制PDE5之能力更強及/或吡抑制PDE6之能力更強。 PDE酵素源及文獻參考資料 人類重組PDE4B尤其是其2B接合變體（HSPDE4B2B)揭示 於W0 94/20079及M.M. McLaughlin等人"得自人類腦部之 低Km、羅利蘭-選擇性之cAMP-特異之磷酸二酯酶：cDNA 之選殖及表現，重組蛋白質之生化特徵化，及mRNA組織分 布"，生物化學期刊，1993, 268, 6470-6476。人類重組PDE4B 在 PDE-缺乏之酵母菌 Saccharomyces cerevisiae 菌株 GL62 中 O:\89\89956.DOC -81- 1354671 表現。PDE4B分析及抑制劑研究中使用100,000 xg之酵母菌 細胞溶胞物之上澄液。 人類重組PDE4D(HSPDE4D3A)揭示於P.A. Baecker等人 之”編碼人類羅利蘭-敏感性環狀AMP磷酸二酯酶（PDE IVD) 之 cDNA之單離”，基因，1994, 138, 253-256。 人類重組PDE5揭示於K. Loughney等人之"編碼PDE5A、 人類cGMP-結合、cGMP-特異之3'，5'-環狀核苷酸磷酸二酯 酶之cDNAs之單離及特徵化，'，基因，1998, 216, 139-147.。_ PDE3如-H. Coste及P. Grondin之"V型填酸二i旨酶之新穎. 強效且特異之抑制劑之特徵化"，Biochem. Pharmacol., 1995, 50, 1577-1585所述般自胎牛大動脈純化。 PDE6如P. Catty及P. Deterre之”藉有限蛋白分解之視網膜 cGMP -特異之鱗酸二酯酶之活化及溶解作用"，Eur. J. Biochem.，1991，199，263-269; A. Tar 等人"胎牛視網膜 cGMP磷酸二酯酶之純化"，酵素學方法，1994, 238, 3-12 ;及 /或D. Srivastava等人”鎂對以胎牛視網膜桿環狀GMP磷酸 二酯酶對環狀(5MP水解之效果"，生化學期刊，1995，308, 653-658所述般自胎牛視網膜純化。 PDE 3、PDE 4B、PDE 4D、PDE 5 或 PDE 6 活性之抑制作 用：放射活性之閃爍鄰近分析（SPA) 化合物抑制對PDE4B或4D(人類重組體）、PDE3(得自胎牛-大動脈）或PDE5(人類重組體）或PDE6(得自胎牛視網膜）之 催化活性之能力於96-洞格式盤中藉閃爍鄰近分析（SPA)測 定。試驗化合物（較好為於DMSO中之溶液，如約2微升（/i O:\89\89956.DOC -82- 1354671 1)體積之DMSO溶液）在周圍溫度（室溫例如19-23°C )於 Wallac Isopl’ates(編號 1450-5 14)中以 PDE酵素於 50 mM Tris-HCl 緩衝液（pH7.5)、8.3 mM MgCl2、1.7 mM EGTA、 0.05%(w/v)胎牛血清白蛋白中預培育10-30分鐘（一般30分 鐘）。調整酵素濃度使得在培育期間，無化合物之對照洞 中，如下界定之受質水解不超過20% »對PDE3、PDE4B及 PDE4D分析而言，添加[5·，8-3Η]腺甞3'，5·-環狀磷酸酯 (Amersham醫藥生技公司，編號TRK. 559;或 Amersham：t_ 物科學-英國公司，Pollards Wood, Chalfont St Giles,
Buckinghamshire HP8 4SP，UK)獲得每洞 0·05 uCi及約 10 nM 之終濃度。對PDE5及PDE6分析而言，添加[8-3H]鳥甞3'，5·-環狀磷酸酯（Amersham醫藥生技公司，編號TRK. 392)獲得 每洞0.05. uCi及約36 nM之終濃度。盤（較好含約100微升體 積之分析混合物）在執道搖晃器上混合5分鐘並在周圍溫度 培育1小時。添加鱗酸二酯酶SPA珠粒（Amersham醫藥生技 公司，編號RPNQ 0150)(約每洞1毫克）以終止分析。密封該 盤並在周圍溫度靜置35分鐘至1小時（較好35分鐘）使珠粒沉 降。使用WALLAC TRILUX 1450 Microbeta閃爍計數器測量 經結合之放射活性產物。就抑制曲線而言，各化合物分析 10個濃度（1.5nM-30uM)。使用 ActivityBase及 XLfit(ID商業 溶液有限公司，2 Ocean Court, Surrey Research Park; Guildford, Surrey GU2 7QB，英國）分析曲線。結果以 piC50 值表示。 上述放射活性SPA另一分析中，可於下列螢光極化（FP)
O:\89\89956 DOC -83- 1354671 分析中測量PDE4B或PDE4D抑制作用： PDE4B或PDE4D活性之抑制作用：螢光極化（FP)分析 化合物對抑制PDE4B(人類重組體）或PDE4D(人類重組體） 之催化活性之能力係藉IMAP螢光極化（FP)分析（IMAP Explorer套組，得自分子裝置公司，Sunnydale, CA，USA ; 分子裝置編號：118062)於3 84-洞格式盤中測定。該1^1八？卩？ 分析可於均質、非放射活性分析格式盤中測量PDE活性。
該FP分析利用固定化之三價金屬陽離子（塗佈在奈求顆粒 (微小珠-粒）上）結合至F1-AMP(螢光素標記（F1)之環狀腺苷 單-磷酸酯（F 1-cAMP)水解成非環狀FI-AMP態時產生者）之 磷酸酯基之能力。Fl-cAMP並未結合。F1-AMP產物與珠粒 (塗佈有固定之三價陽離子）之結合使該結合之FI-AMP旋轉 變慢並導致平行於垂直光之螢光極化吡例增加。PDE抑制 作用降地/抑制此訊號增加。
試驗化合物（小體積，如約0.5至1微升，較好約0.5微升之 DMSO溶液）在周圍溫度（室溫，如19-23°C )於黑色384-洞微 滴定盤（供應商：NUNC，編號262260)中以PDE酵素在10 mM Tris-HCl 緩衝液（pH7.2)、10 mM MgCl2、0.1%(w/v)胎牛血 清白蛋白及0.05% NaN3中預培育10-30分鐘。藉實驗設定酵 素水平使得反應在整個培育期間為線性。添加螢光素腺苷 3’，5’-環狀磷酸酯（得自分子裝置公司，分子裝置編號：R7091-) 獲得約40 nM終濃度（最終分析體積一般約20-40微升，較好 約20微升）。盤在軌道搖晃器上混合1 0秒並在周圍溫度培育 40分鐘。添加IMAP結合試劑（如上述，得自分子裝置公司， O:\89\89956.DOC -84- 1354671 分子裝置編號：R7207)(60微升於套組料液之結合缓衝液中 以1吡400稀釋）以終止該分析。使盤在周圍溫度靜置1小 時。使用AnalystTMS讀取機（得自分子裝置公司）測量平行 於垂直光之螢光極化（FP)吡例。就抑制曲線而言，各化合 物分析 10個濃度（1·5 nM-30 uM)。使用 ActivityBase及XLfit(ID 商業溶液有限公司，2 Ocean Court, Surrey Research Park， Guildford，Surrey GU2 7QB，英國）分析曲線》結果以pIC50值表 示。 - 該FP分析中，所有試劑使用MultidropTM(得自Thermo Labsystems Oy, Ratastie 2, PO Box 100, Vantaa 01620, Finland) ° 對既有之PDE4抑制劑而言，使用該SPA及FP分析所測量 之PDE4B(或PDE4D)抑制作用可略有不同。然而，在100個 試驗化合物之回歸分析中，使用SPA及FP分析測量之pIC50 抑制值一般發現對PDE4B及PDE4D符合在0·5個對數單位内 (對PDE4B之線性回歸係數為0.966及對PDE4D為0.971 ; David R. Mobbs等人，”以閃爍鄰近分析對磷酸二酯酶活性 之IMAP螢光極化分析”，張貼於2003分子裝置英國及歐洲 使用者會議，2003年 10月 2日，Down Hall，Harlow, Essex, 英國）。 對某些實例所得之生物數據（PDE4B抑制活性，一次讀數-或約2-6次讀數之平均值）如下，僅以現有測量為主。SPA及 FP各分析中，測量之絕對精確度為不可能且所得讀數精確 度僅高達對數單位之約±0.5 ’視所做得之讀數次數及平均 O:\89\89956 DOC -85· 1354671 而定： __實例編號 PDE4B pIC5〇(士約 0.5) — 6 8.1 10 8.2 一 12 I 7.9 14 7.6 一 23 1 8.1 ~~~_ 24 8.2 __35 7.5 — 42 8.3 [__^，38,44,77及84 7_5至 9.1 許多實例（但非全部）已試驗PDE4B抑制作用β對ρ〇Ε4Β . 抑制作用試驗之實例中，有些藉放射活性SPA分析試驗，有$ 些藉FP分析試驗。 大部分或實質上所有實例1-45、47-55、57-81、83及84 在卩1(：5〇=約6(±約〇.5)至約9.1(±0.5)範圍内具有]?1；^43抑制 活性。 相較於其中r3=環丙基（NHR3=次式（b))之相當實例之選 擇性，其中r3=環己基（NHr3=次式（c))、四氫_211_吡喃_4_ 基（NHR3 = (h)基）或某種其他類之經取代環己基或某種雜環 之貫例或其中NHR3=次式（s)之實例通常或經常（依據Ri=乙 基之數據為準）對PDE4B吡對PDE5具有更高程度之選擇 性，如上述酵素抑制分析中所測量者。 嘔吐：有些已知PDE4抑制劑可引起嘔吐及/或噁心至更大 或更小程度（例如參見Z. Huang等人’ Current 〇pini〇n in
Chemical Biology，2001，5:432-438，尤其參見 433_434 頁及 其内引述之參考文獻）。因此，較好（但未必）本發明之特定 PDE4抑制化合物或鹽僅會引起有限或可處置之嘔吐副作 O:\89\89956.DOC -86_ 1354671 用。。區吐副作用例如可藉化合物或鹽對㈣㈣時之產生 喔吐潛力加α測量；例如可測量口服或非經腸道投予化合 物或鹽之後，於白跑中產生。區吐、&胃及/或困擾發生之時 間、程度、次數及/或持續期。例如參見後文體内分析情 白跑中之消炎效果…區吐副作用及治療指數（τι)之測量方 法。例如亦參見A. R〇blchaud等人，”在白跑中因[ρΜ Μ 抑制劑誘發之嘔吐"，神經藥理學，丨999, 38, 289·297，勘誤表
神經藥理學，湖，40, 465·465。然而，H兄而定Κ 鼠令之喔-吐副作用及治療指數m)可能藉追縱對老鼠投予 本發明化合物或鹽後之進食行為便利地測量（參見下列之 體内分析2)。 其他副作用：有些已知PDE4抑制劑可引起其他副作用如 頭痛及其他中插神經系統（CNS_)調節之副作用；及/或胃腸 ⑽道干擾。因此’較好（但未必）是本發明之特定咖抑 制化合物或鹽在該等副作用類別之一或多種中僅引起有限 或可處置之副作用。 趙外生物分析 上述之體外料PDE4B抑制分析應與生物活性之主要試 驗有關。然而，其他體内生物試驗（其為視,m非必須^ 效力或副作用指標）如下述。 趙内分析於老鼠hPS_誘發之肺嗜令性白血球增多 症：經口投予PDE4抑制劑之效果 曰 肺嗜中性白A球流人物已顯示為肺疾病族群如慢性阻塞 性肺疾病（C〇PD)之重要成分，其涉及慢性支氣管炎及㈣
O:\89\89956.DOC •87- 1354671 水腫（G.F. Filley，Chest. 2000; 117(5) ; 251s-260s)。此嗜中 性白血球過多症之目的係研究經口投予PDE4抑制劑對因 ， 吸入氣溶膠化之脂多糖（LPS)所誘發之嗜中性白金球過多 症之體内潛在消炎效果，為COPD之嗜_性白血球發炎成分 之模型。參見下列文獻段落之科學背景。 重量約300-400克之雄性路易士老鼠（Charles River， Raleigh, NC，USA)以（a)懸浮於含0.5%甲基纖維素之水中之 試驗化合物（得自Sigma-Aldrich，聖路易，MO，USA)或（b) 僅載劑之二預先處理，以體積劑量10毫升/公斤經口投藥。 通常，使用下列PDE4抑制劑之劑量產生劑量反應曲線： 10.0、2.0、0.4、0.08及0.010毫克/公斤。預處理後30分鐘， 老鼠暴露至氣溶膠化之LPS(血清型大腸桿菌〇26 :B6，藉三 氯乙酸萃取製備’得自Sigma-Aldrich，聖路易，MO，USA) 中，自含100微克/毫升LPS溶液之喷霧器產生。老鼠以4升/ 分鐘暴露至LPS氣溶膠中20分鐘。於内部尺寸45公分長X24 公分寬x20公分高之密閉隔室中進行Lps暴露。該噴霧器及 暴露隔室含於經檢定之抽風櫥中。4小時乙“後暴露時，老 鼠藉90毫克/公斤之過度劑量投予戊巴吡妥而麻醉，以腹膜 内投藥。經由14規格鈍頭針插入暴露之氣管進行氣管與肺 胞灌洗（BAL)。進行5次5毫升洗滌收集總量25毫升之baL流 體。在BAL流體上進行總細胞計數及白血球分化以計算流— 入肺中之嗜令性白血球流入液。計算各劑量之嗜令性白血 球抑制百分吡（相對載劑）並產生可變斜率之s型劑量-反應 曲線，-般使用PrismGraph-Pad產生。該劑量反應曲線用
O:\89\89956.DOC
-88- 1354671 以計算PDE4抑制劑對LPS-誘發之嗜中性白血球過多症之 抑制作用之E'D50值（每公斤體重之毫克量）。 另一方法：於該程序之另一具體例中，對老鼠投予10毫 克/公斤或1.0毫克/公斤之PDE4抑制劑（或載劑）之單一口服 劑量，並計算嗜中性白血球抑制百分吡並對特定劑量報導。 文獻：
Filley G.F. COPD及氣喘之結構及發炎特徵吡較，Chest. 2000; 117(5) 251s-260s 〇
HowelKRE，Jenkins LP, Fielding LE及 Grimes D。於標色 挪威老鼠中之磷酸二酯酶3型及4型之選擇性抑制劑對抗原 誘發之肺水腫及嗜中性白血球過多症之抑制作用。肺藥理 學，1995; 8:83-89 °
Spond J, Chapman R, Fine J, Jones H, Kreutner W, Kung TT，Minnicozzi M. PDE4抑制劑、羅利蘭及SB 207499 (ArifloTM)於肺嗜中性白血球過多症老鼠模型中之吡較，肺 藥理學及療法，2001; 14: 157-164。
Underwood DC, Osborn RR, Bochnowicz S, Webb EF, Rieman DJ，Lee JC，Romanic AM, Adams JL，Hay DWP及 Griswold DE。SB 2 39063，一種p38 MAPK抑制劑，減少嗜 中性白血球過多症、發炎細胞素、MMP-9及肺中纖維化。 Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2000; 279:L895-L902 =>-體内分析2.老鼠異食癖之嘔吐模型 背景：選擇性PDE4抑制劑可藉增加免疫細胞（如淋巴細 胞、單細胞）之細胞内c AMP量而於各種體外及體内模型中 O:\89\89956.DOC -89- 1354671 員示可抑制發炎。然而，許多物種中有些PDE4抑制劑之副 作用為°區吐。.由於許多發炎老鼠模型已充分特徵化，因此 以用於程序中（例如參見上述體内分析”已顯示pDE4抑制 月之有效益消炎效果。然而老鼠未顯現嘔吐反應（其不具有 區吐反射），因此難以直接由老鼠研究pDE4抑制劑之有效益 消炎效果與嘔吐間之關聯性。 而，在1991年間，Takeda等人（參見下列文獻段落）證明 在老鼠中該異食癖進食反應類似於嘔吐。異食癖進食為老 私對疾病之行為反應，其中老鼠吃食非營養物質如泥土或 尤其是可能有助於吸收毒素之黏土（如高嶺土）。異食癖進食 可犯由運動及化學品（尤其對人類可引起嘔吐之化學品）所 誘發，且可藉可於人類中抑制嘔吐之藥物予以藥理學地抑 制。體内分析之老鼠異食癖模型可決定在（另一組）老鼠 中平行於體内消炎分析（如上述體内分析υ之藥理關聯劑量 下’老鼠對PDE4抑制劑之異食癖反應程度。相同物種中消 炎及異食癖分析可一起提供本發明化合物/鹽在老鼠中之,， 治療指數"（τι)之數據。該老鼠ΤΙ例如可計算為a)得=分^ 之潛在-嘔吐異食癖反應£〇5〇與13)老氣消炎£匕❶劑量(刀如藉 體内分析1中之老鼠嗜中性白血球過多症" 精 利作用所測得） 之吡例，而較大丁I可能表示在許多消炎 …里》f之較少0區 吐。此可能允許選擇非嘔吐或最小嘔吐 w樂劑夏之具消炎- 效果之本發明化合物或鹽。然而已體認達到低。區 人 抑制化合物並非必須。 β之PDE4 程序：在實驗第一天，於籠中個別飼養 %不加以舖床 O:\89\89956.DOC •90- 或”提高營養”。含G孩姐j / 笔 ^ ...老乳糟..周師保持離開籠子地板。於蘢令放 置預先稱重之含標準老鼠 和 既食〇〇及黏土粒片之食物杯子。該 -)=占土粒片（得自美國匸八工堂a々τ 業城之Languna黏土公司）盘舍物 粒片大小及形狀相同。使去& ,… …、食物 早 执k應黏土 72小時，期間該杯 子及自籠子掉下之令物芬 *物及點土肩在可測量精確度至〇1克 之电子天秤上母日稱重。72小時適應期結束後，老鼠一般 對黏土粒片顯現無興趣。 72^4後’老鼠至人乾淨籠中且食物杯予以稱重。仍規 則性消耗點土之老鼠自此 * ' 〜自此研九中移開。在暗循環之前(動物 動且須飲食之時間）’動物立即分為處置組及口服投藥組 (以劑量體積為2毫升/公斤投予本發明化合物/鹽（對不同處 置·.且技予不同劑1)或僅投予載劑）。此經口投藥中，該化合 物7鹽係呈在G.5%甲基纖維素（可得自Sigma·鳥ieh，聖路 易MO USA)中之懸浮液態。食物及黏土杯及蘢中碎屑 在隔天經稱重且計算該夜被個別動物消耗之總黏土及食物 量。 藉由先將該數據轉變成量化反應而計算劑量反應，其中 動物對该異食症反應為陽性或陰性。#老鼠消耗吡藉 Statistica軟體統計套裝進行之邏輯回歸所計算出之平均多 出大於或等於〇.3克黏土時，該老鼠為”異食症陽性。接著 可計算異食症反應ED^，以每公斤體重毫克數計。 — «玄異食症反應ED^劑量可與相同化合物之嗜中性白血球 過夕症-抑制之ED5〇值吡較（參見上述體内分析丨），因而可計 异老鼠中之治療指數（TI)。此方式所計算之該治療指數（TI)
O:\89\89956.DOC -91 - 1354671 經常明顯不同於在白鼬中所計算之τι，例如經常可較高參 見以下體内試·驗4。 文獻：
Beavo JA，Contini, M.，Heaslip, R.J.多環核菩酸填酸二自旨 酶，分子藥理學，1994, 46:399-405。
Spond J, Chapman R, Fine J, Jones H, Kreutner W, Kung TT, Minnicozzi M. PDE4 抑制劑、羅利蘭及 SB 207499 (ArifloTM)於肺嗜中性白血球過多症之老鼠模型中之p比較， 肺藥理學及療法，2001; 14:157-164。
Takeda N，Hasegawa S，Morita Μ及 Matsunaga T.於老鼠中 之異食症類似於嘔吐：嘔吐研究中之動物模型。藥理學、 生化及行為學，1991; 45:817-821。
Takeda N, Hasegawa S, Morita M, Horii A, Uno A, Yamatodani A及Matsunaga T.e區吐之神經藥理機制1抗°區吐 劑對老鼠中運動-及啊普嗎啡-誘發之異食症之影響。Meth Find Exp Clin Pharmacol. 1995 ； 17(9) 589-596 o
Takeda N, Hasegawa S, Morita M, Horii A, Uno A, Yamatodani A及Matsunaga Τ.σ區吐之神經藥理機制II抗0區吐 劑對老鼠中順氣氨鉑誘發之異食症之影響。Meth Find Exp Clin Pharmacol. 1995 ; 17(9) 647-652。 體内分析3 .老鼠中LPS誘發之肺嗜中性白血球過多症：-氣管内投予PDE4抑制劑之效果 此分析為肺中發炎之動物模型-尤其是由脂多糖（LPS)誘 發之嗜中性白血球過多症-並藉氣管内（i.t.)投予PDE4抑制 O:\89\89956.DOC -92- 1354671 劑研究此嗜中性白也球過多症之推定抑制作用（消炎效 果）。該P D E 4抑制劑較好為乾粉劑或濕懸浮液態。氣管内投 藥為吸入投藥之一模式，可對肺部局部投藥。 動物：由 Charles River，Raleigh，NC，USA供應之雄性 CD(史帕谷達利衍生之）老i每籠每組5頭’卩規則性改變床 舖/巢材料順應至少7天後，自由給予SDS飼料R1粒片化之食 物薇養，並供應每日改變之高溫殺g之動物等級飲用水。 乾粉劑投藥裝置：在投藥針頭與針筒間有可丟棄之弘向 龍頭。該3-向殺菌龍頭（Vycon Ref 876 〇〇)予以稱重，接著 於龍頭中添加藥物摻合物或吸入等級之乳糖（載劑對照 組），~關閉龍頭以避免藥物流失，且龍頭再度稱重以測定龍 頭中藥物重量。投藥後，龍頭再度稱重以決定流在龍頭中 =藥物重量。該針頭（Sigma Ζ21934·7針筒針頭19規格152 毫米（6吋）長，具魯厄氏注射器）藉工程切成約132毫米（52 叶），做錢頭端Μ免損及老鼠氣管^且針頭在藥物遞送 之前後予以稱重以確認投藥後無藥物殘留於針頭中。 濕懸浮液投藥之裝置：此類似於上述，但使用鈍的投藥 針頭（〃础知略與針軸成一角度），且可撓性塑膠把針套管插 入針頭中。 藥物及物質：脂多糖（LPS)(表型：〇127:B8)(L3i29批次 6 1K4075)溶於磷酸鹽緩衝之食鹽水（pBs)。以粒徑減少狀態 (如微米化）使用叩以抑制劑，例如依據上述微米化實例。 對樂物之乾粉劑投藥而言，可使用包括藥物及吸入等級之 乳糖之上述之乾粉劑調配物實例。一般使用之吸入等級之
O:\89S899S6.DOC -93· 1354671 礼糖（批次E98L4675批號845120)具有1〇%精細度（藉 Malvern粒徑測量之15微米粒徑以下之物質有1〇%)。 藉:’l·、加所4體積之載劑至藥物中可製備藥物漁懸浮液， 斤用之該載劑為食鹽水/吐恩（tween)(0.2o/()吐恩80)之混合 物邊濕懸浮液使用前以聲波震動1 〇分鐘。 PM4抑制劑之製劑及投藥：藉由將老鼠置人密封之塑膝 玻璃隔室中並使其暴露至異氣烷(45%)、一氡化氮㈣/分 鐘）及氧（1升/分鐘）之氣體混合物中而麻醉。一旦麻醉後， 動物置人不錄鋼l t.投藥單持台上。使其背部以約35。角定 位。以某角度自嘴嘴外部照光以使氣管高度變亮。打開嘴 部且觀察上呼吸道之開孔。對濕懸浮液及乾粉劑投予PDE4 抑制劑之程序變化如下： 、:“浮液抆藥.經已小心插入老鼠氣管之鈍頭金屬投 藥針頭導人把針套管°動物經投藥針頭經氣管内投予載劑 或刚4抑制劑，而對各不同藥物群使用新的内部套管。二 用連接至該㈣針敎針冑職#錢⑽彡')投+調配物。 一乾U杈藥·該三向龍頭裝置及針頭插入老鼠氣管達 預定點，約為主要分歧氣管上方約1公分。另-操作者固定 / ’十頭在特疋位置而藉由下壓針筒(理想上與動物呼吸同 步由該三向龍頭輸送2χ4毫升空氣，以自龍頭將整個藥 物篁排出。投藥後，自空氣道移開針頭及龍頭且龍頭關閉.. 以避免任何存流之藥物留在龍頭中。以濕懸浮液或= 投樂後，接著使動物移開該台並繼續觀察直至自麻醉效^ 下復原。動物回至飼養蘢中並自由取食及飲水，其經觀察
O:\89\89956.DOC -94- 1354671 且注意任何不尋常之行為改變β 暴露至LPS : 投予載劑對照組或pDE4抑制劑後約2小 時，老鼠置人㈣之塑軸璃容㈣暴露至Lps氣溶膠（霧 化濃度150微克/毫升）15分鐘。藉嗔霧器（DeVilbiss，usa) 產生LPS氣溶膠且導入塑膠玻璃暴露隔室中。i5分鐘Lps_ 暴露期間後，動物回至飼養籠令並自由取食及飲水。 [另一具體例中，Lt.投藥後，老鼠暴露至LPS中少於2小 k。又另一具體ί列中’ |鼠在i t.投予載劑或ρ〇Ε4抑制劑後 暴露至UPS多於2小時（如約4或約6小時），以試驗？〇以抑制 劑是否具有長作用效力（非必要）]。 支氣管與肺胞灌洗：LPS暴露4小時後，藉過量投予戊巴 吡妥鈉殺死動物。氣管套入聚丙烯管且以3χ5毫升肝素 化（25單位/毫升）之磷酸鹽緩衝之食鹽水（pBs)灌洗肺部（洗 出）。 嗜中性白jk球細胞計數：支氣管及肺胞灌洗（BAL)樣品在 1300 rpm離心7分鐘。移除上澄液且所得細胞粒片懸浮於1 毫升PBSt。藉由將1〇〇微升之懸浮BAL流體放入細胞旋轉 固定1§中接著在5000 rpm旋轉5分鐘製備懸浮流體之細胞 玻片。該玻片以空氣乾燥接著以Leishmans著色劑著色（2〇 分鐘）使細胞區分計數《亦自懸浮液計數總細胞。自該兩次 汁數，測定BAL中嗜中性白血球總數。對嗜中性白血球過. 多症之PDE4-抑制劑-誘發之抑制作用之指標而言，以載劑 處置之老鼠及以PDE4抑制劑處置之老鼠中嗜中性白血球 計數進行吨較。
O:\89\89956. DOC -95· 1354671 藉改變投藥步驟中所用之PDE4抑制劑之劑量（如每公斤 體重〇_2或0.1毫克PDE4抑制劑降至如〇.〇1毫克/公斤），可產 生劑量-反應曲線。 體内分析4.在有意識之白鼬中PDE4抑制劑之治療指桿 評估 μ a π 1 · 1材料 該等研究中使用下列材料：
藉由溶解PDE4抑制劑於固定體積（1毫升）丙酮中接著添 加cremo-phor至20%最終體積而製備供口服（ρ 〇 )投藥之 PDE4抑制劑。將氮氣導向溶液蒸發丙酮。移除丙酮後，溶 液以蒸餾水補至該最終體積。LPS溶於磷酸鹽緩衝之食鹽 水。 1.2動物 運送雄性白鼬（Mustela Pulorius Furo，重1-2公斤）並使其 順應不超過7天。食物包括自由給予之SDS飲食c粒片以
食品每週給予3次。動物供應高溫殺菌之動物 等級飲用水每日更換。 1.3實驗方案 1.3.1以PDE4抑制劑投藥 使用1毫升/公斤之劑量體積經口（ρ·〇.)投藥β白鼬禁食隔 夜但自由飲水。使用15公分之投藥針頭（其向下通入喉兔後-部進入食道）對動物經口投予載劑或pDE4抑制劑。投藥後， 動物回至配有透明玻璃門之飼養籠中以便觀察，並自由飲 水。動物被固定觀察且記錄任何嘔吐事件（反胃及噁心）或行 ：\89\89956.〇〇^ -96- 1354671
為改變。P·0·投藥後使動物接近食物60-90分鐘。 ί.3.2暴露至LPS 經口投予化合物或載劑對照組後30分鐘，白鼪置入密封 之透明f璃容器中並暴露至LPS氣溶膠（30微克/毫升^ 1〇 分鐘。藉噴霧器（DeVilbiss，USA)產生Lps氣溶谬且導入透 明玻璃暴露隔室中。1()分鐘暴露期後，動物回至飼養籠並 自由飲水’且在最後階段自由給食。至少25小時後經口投 藥期間繼續對動物進行—般觀察。記錄所有喂吐事件及行 為改變。… ' 1.3.3支氣管與肺胞灌洗及細胞計數 LPS暴露6小時後，藉過量腹膜内投予戊巴吡妥鈉殺死動 物。氣f套入聚丙烯管且以2〇毫升肝素化單位/毫升）之 磷酸鹽緩衝之食鹽水（PBS)灌洗肺部（洗出）。支氣管及肺胞 灌洗（BAL)樣品在13〇〇 rpm離心7分鐘。移除上澄液且所得 細胞粒片懸浮於1毫升PBSt。製備該再懸浮流體之細胞抹 片並以Leishmans著色劑著色使細胞區分計數。使用該剩餘 之再懸浮樣品製作總細胞數。由此測定Bal中嗜中性白血 球總數。 1.3.4藥物動力學讀數 記錄下列參數： a) LPS-誘發之肺嗜中性白血球過多症之％抑制作用以決_ 定獲得50%抑制作用之ρ〇Ε4抑制劑劑量（D50)。 b) 〇區吐事件-計數嘔吐及反胃次數以決定獲得2〇%嘔吐發 生率之PDE4抑制劑劑量（D20)。 O:\89\89956.DOC -97- 1354671 C)接著對各PDE4抑制劑使用下列程式計算使用此分析之 治療指數（TI)' : 治療指數(TI)= 020^^4·^^^ D50嗜中性白血球過多症抑制作用 需注意使用此在體内分析4中計算之治療指數（丁^經常明 顯不同於且經常低於使用老鼠經。發炎及異食症進食分析 1+2所計算者。此分析4中使用ρΜ4抑制劑羅氟米類 (roflumilabt)計算 TI為： 0區吐之D20=0.5毫克/公斤ρ·〇.，嗜中枓 9〒性白血球過多症之 D50=〇.49毫克/公斤 ρ.ο.，ή=1 〇2。 ^說明書中引述之所有公報，包含（但不限於）專利及專 利申請案者併入本文供參考，即使特別或個別指出個別公 報’亦完全併入本文供參考。 實例 本發明之各種目的現將參考下列實例描 咏寺f体I僅 用以說明且不用以限制本發明之範圍。 、 十又务甲，”中 ，丨
代表欲用於合成"實例"之中間化合物之合成。 B 本文所用縮寫：
BEMP
CDI DBU DCM 2-第三丁基亞胺基-2-二乙胺基^ -1，3,2-二氮雜磷畊 U'-羰基二咪唑 1，8 -—氮雜雙環[5.4.0]十一碳_7_稀 曱基全氫 —乱曱烧 O:\89\89956.DOC •98- 1354671 DMF 二甲基曱醯胺 DMSO 二曱'基亞颯 EtOAc 乙酸乙酯
Et20 二乙醚 EDC 1-(3-二曱胺基丙基）-3-以乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽 h 小時 HOBT 羥基苯并三唑=1 -羥基苯并三唑 HATU 0-(7-氮雜苯并三唑-1-基）-Ν，Ν，Ν’，>Γ-四甲基脲鑌_ -六氟碟酸鹽 HBTU 0-(苯并三唑-1-基）-Ν,Ν,Ν'Ν1-四曱基脲鏘六氟磷 酸鹽 HPLC .高性能液體層析儀 LCMS 液體層析儀/質譜儀 MeCN 乙腈
MeOH 甲醇 NMR 核磁共振（其中s =單峰；d=雙峰；t=三♦ ; q=四峰； dd=雙峰之雙峰；m=多♦ ; nH意指η個質子數） DIPEA Ν，Ν-二異丙基乙胺 dPhNEt) SPE 固相萃取 TBTU 0-(苯并三唑-1-基）-N，N，N、N'-四甲基脲鏆四氟硼 酸鹽 · THF 四氩呋喃
Tret 滞留時間 TLC 薄層層析 O:\89\89956.DOC -99- 1354671 勞森氏試齊j . 2,4·雙(4-曱氧基苯基)-l，3-二硫雜_2,4_二碟 雜庚烷-2,4-二硫化物
Burgess試劑（曱氧基羰基胺磺醯基）三乙基銨氫氧化物 室溫=周圍溫度：此通常在約15至約2yc或約2〇至約25 °(：之範圍。 本文所用之機械方法： LCMS (液體層析儀/質譜儀）
Waters ZQ質譜儀，於正離子電噴霧模式下操作，質量範圍_ 100-1000 amu.
UV波長：215-330 nM
官柱·3·3公分χ4.6毫米ID，3微米ABZ+PLUS 流速：3毫升/分鐘 注射容積：5微升 溶劑A :95%乙腈+0.05%甲酸 溶劑B :0.1%甲酸+1〇毫莫耳當量乙酸銨 梯度：0% A/0.7分鐘，0-100% A/3.5分鐘，100% A/1.1 分鐘，100-0% A/0.2分鐘
質量導入之自動製備性HPLC 所用之製備性管柱為Supelcosil ABZplus (10公分χ2·12公分） (一般為10公分X2.12公分x5微米） UV波長：200-320 nM 流速：20毫升/分鐘 注射體積：1毫升；或更好0.5毫升 溶劑A : 0.1%甲酸 O:\89\8P956.DOC -100. 1354671 溶劑B : 95%乙腈+5%甲酸；或更一般為99.95%乙腈+0.05% 曱酸 梯度：100% A/1 分鐘，100-80% A/9分鐘，80-1% A/3.5分鐘， 1%A/1.4 分鐘，1-100%A/0.1 分鐘 微波爐 使用CEM發現者聚焦微波爐合成系統。 中間物及實例 未詳述於說明書之下列所有試劑可購自已建立之供應商_ g 如Sigma'-Aldrich。下列中間物及實例或上述分析中述及之 1 有機起始物之供應商地址如下： -ABCR GmbH & CO. KG, P.O. Box 21 01 35, 76151 Karlsruhe,德國 -Aceto彩色中間物（目錄名稱），Aceto公司，One Hollow Lane, Lake Success, NY, 11042-1215, USA -Acros有機物公司，Fisher科學公司分部，500. American Road, Morris Plains, NJ 07950, USA | -Apin化學有限公司，82 C Milton Park, Abingdon, Oxon OX14 4RY，英國 •Apollo科學有限公司，Unit 1A，Bingswood Industrial Estate, *
Whaley Bridge，Derbyshire SK23 7LY，英國 -Aldrich (目錄名稱），Sigma-Aldrich股份有限公司，Dorset，· 英國，電話·· +44 1202 733114 ;傳真·· +44 1202 715460 ; ukcustsv@eurnotes.sial.com ；或 -Aldrich (目錄名稱），Sigma-Aldrich公司，郵政信箱 14508， O:\89\89956.DOC -101 - 1354671
St. Louis，MO 63 178-9916，USA;電話：314-771-5765;傳 真：3 14-771-5757 ; custserv@sial.com;或 -Aldrich (目錄名稱），Sigma-Aldrich Chemie Gmbh，Munich, 德國；電話·· +49 89 6513 Ο ;傳真：+49 89 65 13 1 169; deorders@eurnotes.sial.com. -Alfa Aesar, A Johnson Matthey公司，30 Bond Street，Ward
Hill, MA 01835-8099, USA -Amersham生物科學英國有限公司，Pollards Wood， Chalfonf St Giles, Buckinghamshire HP8 4SP，英國 -Array 生物藥學公司，1885 33rd Street, Boulder，CO 80301，
USA
-AstaTech公司，8301 Torresdale Ave.，19C，Philadelphia, PA 19136, USA
-Austin化學公司，1565 Barclay Blvd.，Buffalo Grove，IL 60089, USA
-Avocado Research, Shore Road, Port of Heysham Industrial
Park, Heysham Lancashire LA3 2XY,英國 -Bayer AG，商務集團主要及微化學，D-51368 Leverkusen， 德國 -Berk Univar pic, Berk House,郵政信箱 56，Basing View， Basingstoke, Hants RG21 2E6，英國 - -Butt Park有限公司，Braysdown Works, Peasedown St. John, Bath BA2 8LL，英國 -Chemical Building Blocks (目錄名稱），Ambinter，46 quai O:\89\89956.DOC -102- 1354671
Louis Bleriot，巴黎，F-75016，法國 -ChemBridge Europe, 4 Clark's Hill Rise, Hampton Wood, Evesham，Worcestershire WR11 6FW，英國 -ChemService公司，郵政信箱 3 108, West Chester, PA 19381, USA -
-Combi-Blocks公司，7949 Silverton Avenue，Suite 915，San Diego, CA 92126, USA -Dynamit Nobel GmbH，德國；亦得自：Saville Whittle 有 限公司（-Dynamit Nobel 之英國代理商），Vickers Street, Manchester M40 8EF，英國 -E. Merck，德國；或 E. Merck (Merck有限公司），Hunter Boulevard, Magna Park, Lutterworth, Leicestershire LE17 4XN，英國
-Esprit化學公司，Esprit PI多za，7680 Matoaka Road, Sarasota, FL 34243, USA -Exploratory Library (目錄名稱），Ambinter，46 quai Louis Bleriot，巴黎，F-75016，法國 -Fluka Chemie AG, Industriestrasse 25，郵政信箱 260, CH-9471 Buchs，瑞士 -Fluorochem 有限公司，Wesley Street, Old Glossop， Derbyshire SK13 7RY，英國
-ICN生物醫藥公司，3300 Hyland Avenue, Costa Mesa, CA 92626, USA -Interchim Intermediates (目錄名稱）’ Interchim, 213 Avenue O:\89\89956.DOC -103· 1354671
Kennedy, BP 1140，Montlucon，Cedex，03 103，法國 -Key 有機物有限公司，3，Highfield Industrial Estate,
Camelford，Cornwall PL32 9Qz，英國 -Lancaster合成有限公司，Newgate, White Lund，Morecambe， Lancashire LA3 3DY，英國
-Manchester有機物有限公司，Unit 2, Ashville Industrial Estate，Sutton Weaver，Runcorn, Cheshire WA7 3PF，英國 -Matrix科學公司，郵政信箱 25067，Columbia，SC 29224: 5067, USA -Maybridge化學股份有限公司，Trevillett，Tintagel, Cornwall PL34 0HW，英國
-Maybridge反應性中間物（目錄名稱），Maybridge化學股份 有限公司，Trevillett，Tintagel，Cornwall PL34 0HW，英國 -MicroChemistry Building Blocks(目錄名稱），MicroChemistry-RadaPharma, Shosse Entusiastov 56, Moscow, 111123,蘇俄 -Miteni S.p.A., Via Mecenate 90, Milano, 20138,義大利 -分子裝置公司，Sunnydale，CA，USA -N.D· Zelinsky 有機化學協會，Leninsky prospect 47，117913 Moscow B-334，蘇俄
-Optimer Building Block (目錄名稱），Array BioPharma， 3200 Walnut Street, Boulder, CO 80301, USA -Peakdale分子有限公司，Peakdale Science Park，Sheffield Road，Chapel-en-le-Frith，High Peak SK23 0PG，英國 -Pfaltz & Bauer公司，172 East Aurora Street，Waterbury，CT 0\89\89956.DOC -104- 1354671
06708, USA -Rare Chemicals (目錄名稱），113“01^11^313〇1111^，， Schulstrasse 6，24214 Gettorf，德國 -SALOR(目錄名稱）（Sigma Aldrich Library of Rare Chemicals), Aldrich化學股份有限公司，1001 West Saint Paul Avenue,
Milwaukee, WI 53233, USA -Sigma(目錄編號），Sigma-Aldrich公司，郵政信箱 14508, St. Louis，MO 63178-9916，USA ;參見上述非美國地址之 "Aldrich''及其他接洽細節 -SIGMA-RBI, One Strathmore Road, Natick, ΜΑ 01760-1312,
USA -Synchem OHG Heinrich-Plett-Strasse 40, Kassel, D-34132，德國 -Syngene International Pvt 有限公司，Hebbagodi，Hosur Road, Bangalore，印度
-TCI America, 9211 North Harborgate Street, Portland, OR 97203, USA -TimTec Building Blocks A, TimTec公司，郵政信箱 8941，
Newark, DE 19714-8941, USA
-Trans世界化學公司，14674 Southlawn Lane, Rockville, MD 20850, USA -Ubichem PLC, Mayflower Close，Chandlers Ford Industrial-Estate，Eastleigh，Hampshire S053 4AR，英國 -Ultrafine (UFC Ltd.), Synergy House, Guildhall Close, Manchester Science Park, Manchester M15 6SY，英國
O:\89\89956.DOC -105 - 1354671 中間物表列 甲間物編號 名稱 1 4-氣-1 -乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯 2 4-(環戊基胺基)-卜乙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-曱酸乙酯 3 4-(環戊基胺基)-1-乙基-1H-吡唑并P,4-b]吡啶-5-曱酸 4 N1-乙醯基-4-(環戊基胺基)-1-乙基-1H-吡唑并[3,4七]吼啶-5-碳醯月井 5 4-(環戊基胺基)-1-乙基-N'-[(曱基磺醯基）乙醯基]-1H-吡唑并 [3,4-b]吡啶-5-碳醯肼 6 4-(4-氟笨基胺基)-1-乙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸乙酯 7 4-(環戊基胺基)-卜乙基-N-[甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]°比啶-5-碳 醯肼 8 甲烷磺醯基乙酸醯肼 9 乙醯胺基肟 10 4-(環戊基胺基)-1-乙基-Ν'-異丁醯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶 -5-碳醯肼 11 4-氯-1 -乙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸 12 4-氯-1-乙基-5-(5-曱基-1,3,4-呤二唑-2-基)-1沁吡唑并[3,4七] °比α定 13 4-氣-1-乙基-5-(5-異丙基-1，3,4-呤二唑-2-基)-1Η-吡唑并 [3,4-b]。比啶 14 5-(5-第三丁基-1，3,4-呤二唑-2-基)-4-氣-1-乙基-1H-吡唑并 [3,4七]处啶 15 4-氣-1-乙基-5-{5-[(甲基磺醯基）曱基]-1，3,4-噚二唑-2-基}-1Η-吡唑并[3,4-b]。比啶 16 1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸乙酯 17 卜乙基-4-(四氮-211-^7比11南-4-基胺基)-111-?比。坐弁[3,4-1)]°比°定-5- 甲酸 18 2- {[ 1 -乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡 啶-5-基]羰基}聯胺曱酸第三丁酯 19 1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-碳醯肼二鹽酸鹽 ^ 20 丙基幾基)-1 -乙基-4-(四氣-2H-p比喃-4-基胺基)-1?1-?比°坐 并[3,4-b]吡啶-5-碳醯肼 21 四胺=4-胺基四鼠卩比喃 21A 四氫-2H-p比喃-4-胺鹽酸鹽=4-胺基四氫说喃鹽酸鹽 22 Ν’-羥基-2-甲氧基乙烷亞胺醯胺 0\89\89956.DOC -106- 1354671
2728 29
31 ----- _ 32 -----
(4-甲基哌畊-1-基)乙酸 f異丙基胺基)(氧代基)乙酸_ 1-曱基-5-氧代g比嘻咬-3-甲酸 四氫-211-峨°南-4-曱酸
嗎啉-4-基乙酸 第三丁氧基乙酸
33 34 中間物1 (2S)_2-({[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4- [3,4-b]°比啶-5-基]幾基丨胺基)-3-經基丙酸甲酷 开 1 -乙基.(2-羥基-1-甲基乙基)-4-(四氫 基)-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-曱醯胺 土胺 4_氣-1-乙基-1Η-Ι»比吐并[3,4-b]e比咬甲酸乙酉旨 由市售之5·胺基-1-乙基吡唑如G.Yu等人於醫藥化學期刊 2〇〇1，44, 1〇25-1〇27所述般製備：
C〇2Et N^nh2
I
Et 中間物2 : 4-(環戊基胺基）-1-乙基-1H-吡唑并[3,4-b]^咬_5 甲酸乙酯
中間物1(0.051克）及環戊基胺（0.019克）懸浮於乙醇（2毫 升）中並添加三乙胺（0.14毫升）。混合物在氮氣中搜掉並在 Ο DOC -107· 1354671 80°C加熱16小時。冷卻至室溫後，在氮氣流下蒸除乙醇且 殘留物分配於DCM與水之間。有機層直接負載至SpE匣上 (矽膠，5克）並以下列依序溶離：⑴D(：m、 (2:1)、（m)DCM:Et20(l:l)、（iv)Et2〇、（v)Et〇Ac及（vi)Me〇H。合 併含所需物質之溶離份並真空濃縮獲得中間物2(〇 〇74 克）。LCMS顯示 MH+=303 ; 丁RET=3.45分鐘。 中間物3 : 4-(環戊基胺基）·；[-乙基“士吡唑并[3,4_b]。比啶_5_ 曱酸
中間物2(2.2克）於乙醇：水（95:5，16.85毫升）之溶液以氫氧 化鈉（1.2克）處理並在50°C加熱16小時。混合物真空濃縮且 殘留物再溶於水（0.85毫升）中。溶液使用乙酸酸化至pH4且 過濾收集所得白色沉澱並真空乾燥獲得中間物3(19克）。 LCMS顯示 MH =275 ; Tret=2.65分鐘。 中間物4 : Ν'-乙醯基-4-(環戊基胺基）_1_乙基_1H_吡唑并 [3,4-b]吡啶-5-碳醯肼
0;\89\89956 DOC -108- 1354671 中間物 3(0.066克）、EDC(0·06克）及HOBT(0·03 5克）懸浮於 DMF(2毫升）申且混合物攪拌15分鐘。接著添加乙酸酐（0.02 克）且混合物在氮氣中攪拌1 8小時《真空濃縮移除溶劑且殘 留物分配於DCM及水之間。分離層且有機相以飽和碳酸氫 鈉水溶液洗滌，接著濃縮並施加至SPE匣（胺基丙基，1克） 上，以甲醇溶離。真空濃縮獲得中間物4(0.043克）。LCMS 顯示 MH+=331 ; Tret=2.38分鐘。
中間物5 : 4-(環戊基胺基）-卜乙基甲基磺醯基）乙酿 基]-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-碳醯耕
中間物3(0.12克）、£0(：(0.12克）及11087'(0.072克）懸浮於 DMF(2毫升）中並攪拌15小時。接著添加中間物8(〇 .082克） 且混合物在氮氣中攪拌18小時。反應未完全因此又添加中 間物8(0.040克）並繼續攪拌66小時。真空移除溶劑且殘留物 分配於DCM及水之間。水相又以DCM萃取且合併之有機層 施加至SPE匣（石夕膠’ 5克）上，依序以Et2〇:MeOH(l:0、9:1、 8:2、7:3及6:4)梯度溶離。合併含所需物質之溶離份並真空 濃縮’獲得中間物5(0.154克）。LCMS顯示MH+=4〇9 ;
Tret=2.42分鐘。 中間物6 . 4-(4 -氟苯基胺基）-ΐ·乙基- iH-p比唾并[3,4-b]。比α定 -5 -甲酸乙酯 O\S9V80056.DOC •109· 1354671
中間物1 (〇·05 1克）及4-氟苯胺（0.024克）％浮於乙醇（2宅 升）並添加三乙胺（0.14毫升）。混*合物在氣氟中禮拌並在80 °C加熱16小時。冷卻至室溫後’在氮氧流下蒸除乙醇且殘-留物分配於DCM及水之間a有機層直接負載至SPE匣（矽 膠，5克）上並以下列依序溶離：（i)DCM、（iODCMikOpl)、 (iii)DCM:Et20(l:l) ' (iv)Et20、（v)EtOAc、（vi)MeOH。合併含 所需物質之溶離份並真空濃縮獲得中間物6(0.077克）。 LCMS顯示 MH+=328 ; Tret=3.36分鐘。 中間物7 : 4-(環戊基胺基）-1-乙基-N-[甲基]-1H-吡唑并 [3,4-b]吡啶-5-碳醯肼
中間物3(0.10克）溶於〇]\/^(2毫升）並以耶1'1；(0.136克）及 DIPEA(0_116克）處理。另一部份之中間物3(〇1〇克）溶於. DMF(2毫升）並以EDC(〇.〇96克）及H〇BT(0.〇58克）處理。所 得懸浮液均在氮氣下攪拌1 5分鐘，接著於各溶液中添加甲 基％ fe (0.017克）並在氮氣下繼續搜拌1 8小時。混合物於直 〇 \80\89056.OOC -110· 1354671 空中個別濃縮且殘留物分配於DCM及水之間。有機相濃縮 且各施加至StE匣（胺基丙基，2克）上，以甲醇溶離，接著 以10%氨之曱醇溶離。所得之兩部分中間物7予以合併（0.16 克）。LCMS顯示 MH+=303 ; Tret=2.22分鐘。 中間物8 : f烷磺醯基乙酸醯肼 自市售曱烷磺醯基乙酸乙酯如D. E. Bays等人於EP 50407 所述般製備：
中間物9 :乙醯胺基肟
可自羥基胺與乙腈之水溶液如j.j. Sahbari等人，於WO 00/032565所述般製備。 中間物10 : 4-(環戊基胺基）-1_乙基_n，-異丁醯基-1H-吡唑并 | [3,4-b]吡啶-5-碳醯肼
中間物 3(0.060克）、£〇(：(0.06充）及11〇31：(0.03 5 克）懸浮於 DMF (2毫升）中並在氮氣下攪拌15小時。接著添加異丁酸醯 月井（0_027克）且混合物在氮氣中攪拌丨8小時。真空移除溶劑 OA8QVS*}q 56.DOC -Ill - 1354671 且殘留物分配於DCM及水之間。有機相以飽和碳酸氫鈉水 溶液洗滌，接著真空濃縮並施加至SPE匣（胺基丙基，1克） 上，以曱醇溶離。真空濃縮獲得中間物丨〇。LCMS顯示 MH+=359 ; Tret=2.70分鐘。 中間物11 : 4-氣-1-乙基-1H-吡唑并[3,4-¾)]°比啶-5 -甲酸
co2h
中間物1(3.5克）於二17号烧（28毫升）之溶液以氫氧化卸（6.3 克）之水（20毫升）溶液處理《混合物攪拌2小時，接著真空濃 縮’以2 Μ鹽酸水溶液酸化至pH3並以乙酸乙酯萃取。分離 層，有機相以硫酸鈉脫水接著真空濃縮，獲得白色固體之 中間物 11(2.4克）。LCMS顯示 MH+ = 226 ; Tret=2.62分鐘。 中間物12 _ 4 -乳-1-乙基-5-(5-曱基-1，3，4-σ号二σ坐_2_基）-iH_
叶匕。坐并[3,4-b]。比咬 中間物11(0.4克）溶於亞硫醯氣（3毫升）且混合物攪拌下 加熱回流（95°C ) 1小時。冷卻至室溫後’減壓蒸除過量亞硫 醯氣，且所得固體溶於無水乙腈（2毫升）。此溶液添加至乙 酸醯肼（0.145克）及二異丙基乙基胺（0.465毫升）之無水乙腈 (2毫升）溶液中，且混合物又攪拌2小時。混合物真空滚縮且 0 \89\8〇956 DOC -112- 1354671 殘留物直接以磷醯氣（4毫升）處理。所得溶液攪拌益回流加 熱（120t： )〇.5;]、時，接著冷卻並藉Bi〇tage(矽膠，40克）純化 ， 以環己烷：EtOAc(l:l)溶離’獲得中間物12(0.32克）。LCMS 顯示 MH+=264 ; Tret=2.55 分鐘。 中間物13 : 4-氣-1-乙基-5-(5-異丙基-i，3,4-哼二唑-2-基）-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶
中間物11(0.05克）溶於亞硫醯氣（1毫升）中且混合物攪拌 回流加熱（95°C )1小時。冷卻至室溫後，減壓蒸除過量亞硫 醯氯且所得固體溶於無水乙腈（0.5毫升）f。此溶液添加至 異丁酸醯肼（0.025克）及二異丙基乙基胺（0.058毫升）之無水 乙腈（1毫升）溶液中，且混合物又攪拌1.5小時。混合物真空
濃縮且殘留物直接以磷醯氣（2毫升）處理。所得溶液攪拌並 回流加熱（120。〇2小時，接著冷卻並真空濃縮。殘留物施加 至SPE匣（石夕膠，5克），依序以EtOAc:環己烷（i)i:i6、（ii)i:8、 (iii)l:4、（iv)l:2、（ν)1··1及（vi)l:0梯度溶離。合併含所需物 質之溶離份並真空濃縮，獲得中間物13(0.049克）。LCMS 顯示 MH+=292 ; Tret=2.96分鐘。 中間物14 : 5-(5-第三丁基-1，3,4-。号二唑-2-基）-4-氯-1·乙基 -ΙΗ-ο比吐并[3,4吨]°比咬
0：v89\89956 DOC • 113 - 1354671 中間物11 (0.40克）溶於亞硫醯氯（3毫升）且混合物授拌回 流加熱（951 ) 1小時。冷卻至室溫後，減壓蒸除過量亞硫醒 氯且所得固體溶於無水乙腈（2毫升）。此溶液添加至戊酸醒
月井（0.228克）及二異丙基乙基胺（0.465¾升）之無水乙腈（2毫 升）溶液中且浪合物又搜拌1.5小時。混合物真空濃縮且殘留 物直接以磷醯氯（5毫升）處理。所得溶液攪拌並回流加熱 (120°C)1.5小時，接著冷卻，真空濃縮並藉Biotage(梦膠， 40克）純化以石油醚（40/60):EtOAc(l:l)溶離獲得中間物 14(0.388克）。LCMS顯示 MH+=306 ; Tret=3.14分鐘。 中間物15 : 4 -氣-1-乙基- 5- {5-[(甲基續醒基）甲基]号 二唑-2-基}-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶
Et
中間物11(0.68克）溶於亞硫醯氣（4毫升）且混合物授掉回 流加熱（95°C )1小時。冷卻至室溫後，減壓蒸除過量亞硫蕴 氣且所得固體溶於無水乙腈（3毫升）。此溶液以5分鐘滴加至 中間物8(0.504克）及二異丙基乙基胺（0.787毫升）之無水乙 月q (12宅升）;谷液中且混合物又授摔1小時。混合物直空濃縮 且殘留物直接以磷醯氯（8毫升）處理。所得溶液授样並回流 加熱（120°C)2.5小時，接著冷卻，真空濃縮並藉Bl〇tage(矽 膠，40克）純化先以石油醚（40/60):EtOAc(2:l)溶離接著以石 0 \89\89QS6 DOC -114- 1354671 油醚（40/60):EtOAc(l:l)溶離。合併含所需物質之溶離份， 真工》辰lis且續留物藉一乙分散純化，獲得中間物i $ (〇 4 1 克）。LCMS顯示 MH+=342 ; Tret=2.46分鐘。 中間物16 : 1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基）_iH-吡。坐并 [3,4-b]吡啶-5-甲酸乙酯
中間物1(0.20克）及三乙胺（0.55毫升）懸浮於乙醇（8毫升） 並添加4-胺基四氫吡喃（中間物2 1，0.088克）。混合物在氮 氣下攪拌，在80°C加熱16小時，接著真空濃縮。殘留物分 配於DCM與水之間。分離層且有機層直接負載至SPE匣（矽 膠，5克）上，以下列依序溶離：⑴DCM、（ii)DCM:Et20(2:l)、 (iii)DCM:Et20(l:l)、（iv)Et20及（v)EtOAc。合併含所需物質 之溶離份並真空濃縮獲得中間物16 (0.21克）。LCMS顯示 g MH+=319 ; Tret=2.93分鐘。 中間物17 : 1-乙基-4-(四氫_2H-吡喃-4-基胺基）_1H-P比唉并 .
[3,4-b]吡啶-5-曱酸 -
中間物16(0.21克）於乙醇：水（95:5，10毫升）之浴液以氮氧 0'80\89956.DOC -115- 1354671 化鈉（0_ 12克）處理。混合物在5(rc加熱8小時，接著真空濃 縮’溶於水中並以乙酸酸化至pH4。過濾移除所得白色固體 並真空乾燥獲得灰白色固體之_間物17(〇 16克）。LCMS顯 示 MH+=291 ; Tret=2.11 分鐘。 中間物18 : 2-{[l-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基）-1Η·吡唑 并[3,4-b]吡啶-5-基]羰基}聯胺甲酸第三丁酯
中間物 17(1.48 克）、EDC(1_34 克）及 HOBT(0.83 克）之 DMF(20毫升）懸浮液在室溫攪拌30分鐘《接著添加醯胺酸 第三丁酯（0.68克）並在氮氣下又繼續攪拌66小時。混合物真 空濃縮且殘留物分成兩部分供純化。各部分施加至SPE匣 (胺基丙基，10克）上，以甲醇溶離且合併之溶離份真空濃 縮。又藉Biotage(石夕膠’ 40克）以環己烧：乙酸乙酯（1:4)溶離 純化》合併含所需物質之溶離份且真空濃縮獲得中間物 18(1.39克）。LCMS顯示 MH+=405 ; Tret=2.64分鐘。 中間物19 : 1-乙基-4-(四氫-2H-p比σ南-4_基胺基）_ΐΗ·ρ比<7坐并 [3,4-b]。比啶-5-碳醯胼二鹽酸鹽
.2 HCI
0 '89\89956 DOC -116- 1354671 中間物18(1.39克）以4 Μ鹽酸之二哼烷溶液（8毫升）處理 且混合物在氮'氣下攪拌1小時。真空濃縮獲得白色固體之中 間物19(1.17克）。LCMS顯示MH + = 305;TRET=2.04分鐘。 中間物20 : Ν'-(ί^丙基幾基）-1-乙基-4-(四氣-2Η-11比f南-4 -基 胺基）-1Η-吡唑并[3,4-b]°比啶-5-碳醯肼
中間物19(0.045克）之丁1^(2毫升）溶液以〇11^八（0.045毫 升）處理，接著以環丙基羰基氣（〇.〇 13克）處理並在室溫攪拌 1 6小時。混合物真空濃縮且殘留物分配於.二氯甲烷及水之 間。分離層且有機層真空濃縮，接著施加至SPE匣（胺基丙 基，1克）上。管柱以曱醇溶離，獲得白色固體之中間物 20(0.02克）。1^]\^顯示]^11+=373;1'1^7=2.15分鐘。 中間物21 : 4-胺基四氫吡喃
購自 Combi-Blocks公司，7949 Silverton Avenue, Suite 915, 聖地牙哥，CA 92126。CAS(化學摘要）註冊號38041-19-9。 中間物21A :四氫-2H-吡喃-4-胺鹽酸鹽=4-胺基四氫吡喃鹽 酸鹽
nh2.hci O\89\89056.DOC -117- 1354671 步驟1 : N，N-二苄基四氫-2H-吡喃-4-胺 二节基胺（34.5克）及乙酸（6.7毫升）添加至（TC至5〇c之四_ 氫-4H-吡喃-4-_ (1 6.4克，購自例如AMrich)之二氣甲烷（26〇 毫升）攪拌溶液中。在〇°C至5。(：歷時2.5小時後，逐次添加三 乙醯氧基硼氫化鈉（3 8.9克）且混合物溫至室溫。在室溫攪拌 隔夜後，反應混合物依序以2M-氫氧化鈉（2〇〇毫升及50毫 升）、水（2x50毫升）及食鹽冰（50毫升）洗滌，接著乾燥並蒸 : 發獲得黃色油（45克）。此油與甲醇（5〇毫升）在4t攪拌30分 . 鐘’獲得白色固體之產物（21.5克卜1^]^3顯示1^11+=282; ^
Tret=1.98 分鐘。 步驟2，四氫-2H-P比01^-4 -胺鹽酸鹽 N，N-—专基四氫-21^-!»比。南-4-胺（20_5克）溶於乙醇（21〇毫 升）且在室溫於10%鈀/碳觸媒（4克）上在1〇〇 psi氫化72小 時。反應混合物予以過濾且濾液以2M氣化氫之二乙醚調整 至pHl。蒸發溶劑獲得固體，其以二乙醚分散獲得白色固體
之產物（9.23克）。4 NMR(400 MHz, d6-DMSO,5ppm) 8.24(br-s, 3H), 3.86(dd, 12, 4Hz, 2H), 3.31(dt, 2, 12Hz, 2H), 3.20(m，1H)，1.84(m，2H), l_55(dq，4, 12Hz, 2H)。 中間物22 : Ν'-羥基-2-甲氧基乙烷亞胺醯胺 ^ΟΗ 曱氧基乙腈（12.26克）之乙醇（220毫升）溶液以經基胺鹽 酸鹽（11.95克）處理接著以碳酸鉀（22.9克）處理並回流加熱2 天。混合物真空濃縮，接著分配於乙酸乙酯及水之間。有 O:\89\89956 00C -118- 1354671 體之中間物22(7.6克）。4 7.67(s, 2H), 9.32(brs, 2H), 機相真空濃縮獲得無色液體之中間物 NMR(CDC13) 7.16(3H, s), 7.67(s, 2H), 13.08(1H, s) ° 中間物23 · 2-(二甲胺基）•羥基乙烷亞胺醯胺
^OH
可依類似中間物9之方式，自二甲胺基乙腈製備。 中間物24 : Ν’-羥基-2-嗎淋_4-基乙烧亞胺醯胺
可依類似中間物9之方式，自嗎啉乙腈（本身購自美國TCI 公司，9211 North Harborgate Street, Portland, OR 97203, USA)製備。 中間物25: 1-乙醯基-4-胺基喊啶鹽酸鹽 自市售N1-苄基-4-胺基0底咬如Yamada等人於WO 00/42011 所述般製備：
中間物26 : 3-甲基氧雜環丁烷_3_曱酸
-119-
〇\89\89<?56.D〇C 1354671 可藉3-甲基-3-氧雜環丁烷曱醇（購自例如Fluka，CAS (化 學摘要）註冊號3 143-02-0)依據11.?丨686等人於〇£36 1 8 142所 述般製備。 中間物27 : (4-曱基哌畊-1-基）乙酸 /~\
OH
購自ChemPacific美國銷售市場及研究中心，6200 Freeport Centre, Baltimore, MD 21224, USA(CAS註冊號 54699-92-2)。 中間物28 :(異丙基胺基）（氧代基）乙酸
靖自 Austin化學公司，1565 Barclay Blvd.，Buffalo Grove, IL 60089, USA。CAS(化學摘要）註冊號 3338-22-5。 中間物29: 1-甲基-5-氧代吡咯啶-3-曱酸
購自 MicroChemistry-RadaPharma，Shosse Entusiastov 56, Moscow 111123,蘇俄。CAS(化學摘要）註冊號42346-68-9。 中間物30:四氫-2H-吡喃-4-曱酸 1 〇 \89\89956 D0C -120- 1354671 購自 Combi-Blocks公司，7949 Silverton Avenue, Suite 915, 聖地牙哥，CA 92126，USA。CAS(化學摘要）註冊號 5337-03-1 〇 中間物31 :嗎啉-4-基乙酸
自溴乙酸乙酯如Z. Dega-Szafran等人於分子結構期刊， 2001，560, 261-273 製備。 中間物32 :第三丁氧基乙酸
OH 第三丁氧化鈉（24.1克）之第三丁醇（150毫升）懸浮液於水 浴中冷卻並以氯乙酸（11.4克）之第三丁醇（30毫升）溶液逐滴 處理。混合物回流加熱5小時接著真空濃縮。所得白色固體
真空乾燥16小時接著添加水（100毫升）並過濾混合物。濾液 以二乙醚（150毫升）處理，接著於冰浴中冷卻，攪拌並以2N 硫酸酸化至pHl。分離層且水層又以二乙醚萃取。合併之有 機萃取液脫水（MgS04)並真空濃縮，獲得中間物32(11.1 克）。4 NMR(400MHz，CDC13，（5 ppm) 1.27(9H，s)，4·04(2Η， s) 〇 中間物33 : (2S)-2-({H_乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基胺 基）-1Η-吡唑并[3,4-b]。比啶-5-基]羰基}胺基）-3-羥基丙酸曱 酯 O;\80\89<3S6.DOC -121 - 1354671
中間物17(0.1克，〇·34毫莫耳）、EDC(0.066克，0.34毫莫 耳）及HOBT(0.05克’ 0.37毫莫耳）懸浮於DMF(2毫升）並在室 溫及氮氣中攪拌15分鐘。添加L-絲胺酸甲酯鹽酸鹽（0.054 克’ 0·34毫莫耳）及三乙胺（0.036克，0.36毫莫耳）且混合物 在室溫及氮氣下攪拌丨8小時。真空移除溶劑且殘留物分配 於DCM及水之間。有機層真空濃縮並施加至spE匣（胺基丙 基，5克）’以甲醇溶離。真空濃縮獲得不純殘留物，其藉 SPEg (石夕勝’ 5克）進—步純化，以乙酸乙酯接著以外曱醇/ 1乙§曰★離。所需溶離份真空濃縮獲得中間物33(0.055 克）。LCMS顯示 MH + = 393 ; Tret=2 22分鐘。 中間物34. 1-乙基·N_(2_^基小甲基乙基）_4_(四氮-瓜峨。南 -4-基胺基）_ m坐并[3,4_b]ntLti定_5_曱醯胺
Ο '89\8如56 DOC -122- 1354671 Ο 〆
中間物17(0.1克，0.34毫莫耳）、EDC(0.066克，0.34毫莫 耳）及ΗΟΒΤ(0·05克，0.37毫莫耳）懸浮於DMF(2毫升）並在室 溫及氮氣中攪拌15分鐘。添加2-胺基丙烷-1_醇（0.026克， 0.34毫莫耳）及三乙胺（〇.036克，〇36毫莫耳）且混合物在室 溫及氣氣中攪拌6小時。真空移除溶劑且殘留物分配於dcm 及水之間。有機層濃縮並施加至spE匣（胺基丙基，5克）， 其以f醇溶離。真空濃縮獲得中間物34(〇 〇95克）。LCMS 顯示 MH+=348 ; Tret=2.15分鐘。 中間物35 : 4-乙氧基-1-乙基·ιη-吡唑并[3,4-b]。比啶-5_甲酸 乙酉旨
N
N、
C02Et 中間物1
Na, ΒΟΗ ---->
OEt
C〇2Et 中間物35 中間物36 : 4-乙氧基-1H-吡唑并[3,4_b]吡啶·5_曱酸乙酯
9^t (i) NBS, CCI4l reflux
(ii)Na2c〇3，含水 mF
中間物35 0 '!W3995(».DQC -123· 1354671 中間物37 : 4-(四氫- 2H-p比°南-4-基胺基）· Up比<»坐并[3,4-b] 吡啶-5-甲酸乙酯
H 純(無溶劑) t間物 36
方法1:中間物36(0.035克）置於ReactivialTM中並以4-胺基四 氫吡喃（0.05毫升）。混合物在90°C加熱1.5小時，接著冷卻 至室溫並分配於氯仿（2毫升）及水（1毫升）之間。分離層且濃 縮有機相。粗產物藉質量導入之自動製備性Hplc純化，獲 得灰白色固體之中間物37(0.011克）。LCMS顯示MH+=291 ;
Tret=2.08 分鐘。 另一方法2 :中間物36(2克）懸浮於4-胺基四氫p比喃（2克）中
且混合物在90eC加熱6小時。使殘留混合物冷卻至室溫並分 配於氣仿（50毫升）及水（50毫升）之間。分離相且有機相蒸發 至乾。殘留物以Et2〇(30毫升）分散且收集不溶固體並乾燥獲 得乳色固體之中間物37(2 24克）。LCMS顯示MH+=291 ; Tret=2.19分鐘。 中間物38 ·· 1·正丙基_4·(四氫_2H-吡喃·4·基胺基）_1H-吡唑 并[3,4-b]。比啶-5-曱酸乙酯
O:\89\89956 DOC -124· 1354671
氫化納（0.067克，60%油懸浮液）添加至中間物37(0.47克）
之DMF(19毫升）攪拌溶液中，接著添加正丙基碘（0.17毫 升）。昆合物在23°C擾拌16小時，接著濃縮，以氣仿（3〇毫升） 稀釋並以1:1水：食鹽水溶液（30毫升）洗滌，分離且有機層濃 縮。殘留物在SPE匣（矽膠，1〇克）上純化，以1〇毫升體積二 氣曱烧、1:1二乙鍵：¾己烧及二乙鱗溶離。合併之1.1二己 醚：環己烷及二乙醚溶離份濃縮獲得透明膠之令間物 38(0.23克）。LCMS 顯示 MH+=333 ; 丁 RET=3.14 分鐘。 中間物39 : 1-正丙基-4-(四氫-2H-p比喃-4-基胺基吡唑 并[3,4-b]吡啶-5-甲酸
2M氫氧化鈉溶液（0.7毫升）添加至中間物38(〇 23克）之乙 醇（5毫升）及水Π.5毫升）之授拌懸浮液中。在室溫㈣隔夜 後，又添加2M氫氧化紹容液（〇.7毫升），且反應混合物在化 加熱2.5小時。反應溶液濃縮，以水（5毫升）稀釋並以^ 鹽酸酸化。過濾收⑽得㈣物，以水洗蘇並乾燥獲得白 O:\S9\89956 OOC -125- 丄乃4671 色固體之中間物39(〇丨4克）<jLCmS顯示MH + = 305;Tret=2.42 分鐘。 中間物40 :卜正丙基_4_(四氫_2Η_吡喃_4_基胺基）·1Η_吡唑 并[3,4-b>比啶_5_碳醯肼Νι_乙醯基酯
中間物40可自中間物39依據類似中間物4之方式製備，例 如使用類似或相同莫耳量之試劑及/或溶劑體積β 中間物41 : 4-[(1-乙醯基_4_哌啶基）胺基]-ΐ_乙基_1Η_吡唑并 [3,4~b]吨啶-5-甲酸乙酯
中間物1(0.079克’ 0.56毫莫耳）、中間物25(0.129克，0.51 毫莫耳）及二異丙基乙基胺（〇_45毫升，2_55毫莫耳）之乙腈（2 毫升）在8 5 C加熱3 6小時。反應混合物真空濃縮且殘留物分 配於DCM及水之間。使用疏水性熔料（Whatman)分離相。有 機相真空濃縮且殘留物施加至sp]E匣（矽膠，5克）。匣以
OV8WOS6.DOC -126- 1354671
EtOAc溶離接著以DCM/MeOH (1:1)溶離。合併含所需物質 之溶離份並真' 空濃縮，獲得中間物41 (0.1克）。LCMS顯示 MH + = 360 ; Tret=2.63分鐘。 中間物42 : 1-乙基_n_[(1R)-2-羥基-1-苯基乙基]-4-(四氫 -2H-吡喃-4-基胺基）·ιη-吡唑并[3,4邛]°比啶-5·曱醯胺
中間物17(0.25克，0·86毫莫耳）、EDC(0.23克，1·2毫莫耳） 及ΗΟΒΤ(0.139克，1.03毫莫耳）懸浮於DMF(5毫升）且懸浮液 在室溫攪拌。25分鐘後，添加（2R)-2-胺基-2-苯基乙醇（〇」3 克’ 0.95毫莫耳，購自Aldrich)且混合物在室溫攪拌20小 時。真空移除溶劑且殘留物溶於DCM(50毫升）並依序以水 (25毫升）及5%碳酸氫鈉溶液（25毫升）洗滌。有機層以無水硫 酸鈉脫水並真空濃縮。殘留物溶於二氣曱烷（5毫升）並施加 至SPE匣（矽膠，1〇克），其以乙酸乙酯-石油醚（1:2、1:1及 1:〇)梯度溶離。合併含所需物質之溶離份並真空濃縮獲得白 色泡沫之中間物42(0.318克）。LCMS顯示MH+=410 ;
Tret=2.55 分鐘。 中間物43: I-乙基-N-[(lS)-2-羥基-1-苯基乙基]-4_(四氫_2H_ p比喃-4-基胺基）· 1 Η-?比吐并[3,4-b]a比0定-5-甲醒胺
ΟΛ3 ⑽ 0956.DOC -127-
1354671 自中間物17及（2S)-2-胺基-2-苯基乙醇（購自Lancaster合 成公司）使用類似中間物42之製備方法製備中間物43。 LCMS顯示應+=410 ; Tret=2.55分鐘。 中間物44: 1-乙基-N-[(lS)-2-羥基-1-(苯基曱基）乙基]-4-(四 氫-2H-峨喃-4-基胺基）-1Η-ρ比。坐并[3,4-1^]°比。定-5-曱醯胺
自中間物17及（2 S)-2-胺基-3 -苯基-1-丙醇（購自Aldrich) 使用類似中間物42之製備方法製備中間物44。LCMS顯示 MH+ = 424 ; Tret=2.60分鐘。 中間物45: 1-乙基-N-[(lR)-2-經基_ι_(苯基甲基）乙基]-4-(四 氫- 2H-p比喃-4-基胺基比啥并[3,4-1?]°比咬-5 -甲趨胺
0 '.89\89956.D〇C -128- 1354671
使用類似中間物42之製備方法製備中間物45。LCMS顯示_ MH+=424 ; Tret=2.59分鐘。 中間物46 : 1-乙基-N-[(lS，2R)-2-羥基-1-苯基丙基]_4-(四氫 比喃-4-基胺基）-1 Η”比嗤并[3,4-b]°比咬-5-甲酿胺
自中間物17及（1S，2R)-1-胺基-1-苯基-2-丙醇鹽酸鹽（購 自 Arch公司，100 Jersey Avenue, Building D，New Brunswick NJ 08901，US A)使用類似中間物42之製備方法製備中間物 46。LCMS顯示 MH+= 424 ; Tret=2.58分鐘。 中間物47 : 1-乙基-N-[(2R)-2-羥基-2-苯基乙基]-4-(四氫 -2H-p比喃-4-基胺基）-1H-吡唑并[3,4-b]。比啶-5-甲醯胺
自中間物17及（lR)-2-胺基-1-苯基乙醇（購自Aldrich)使用 類似中間物42之製備方法製備中間物47。LCMS顯示 ]\/111+=410;?1^丁=2.62分鐘。
0 \89\89〇56 DOC -129- 1354671 中間物48: 1-乙基-N-[(2S)-2-羥基-2·笨基乙基]-4-(四氫-2H-ρ比0南·4_基胺墓）-1 Η-?比。坐并[3，4，b]°比σ定·5-曱酿胺
自中間物17及（lS)-2-胺基-1-笨基乙醇（購自Fluka)使用 類似中間物42之製備方法製備中間物48。LCMS顯示 =410 ; Tret=2.62分鐘。 中間物49 :卜乙基-N-(2-羥基-1，1-二甲基乙基）-4-(四氫-2H-p比喃-4-基胺基）-1Η-吡唾并[3,4-b]°tt啶-5-曱醯胺
自中間物17及2-月女基-2-曱基-1-丙醇（購自Aldrich)使用類 似中間物42之製備方法製備中間物49。LCMS顯示 MH+=362 ; Tret^JS分鐘。
中間物50 : N-曱基四氫-2H-吡喃-4-胺 一 可自四氫-4H-吡喃-4-酮（購自例如sigma Aldrich; CAS(化 學摘要）註冊號29943-42-8)依據H.Hashimoto等人於有機製 0:^*8^56.000 -130- 1354671 程研究及發展2〇〇2, 6, 70所述般製備。 中間物51 :卜乙基-4-[甲基（四氫-2H-吡喃-4-基）胺基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5 -曱酸乙酯
中間物1(1.2克，4.76毫莫耳）、中間物5〇(〇79克，52毫 莫耳）及二異丙基乙基胺（4毫升，24毫莫耳）之MeCN(8毫升） 在70 °C加熱回流24小時。真空移除溶劑且殘留物分配於 DCM及水之間。有機相真空濃縮且殘留物在矽膠（5〇克）上 層析以環己院：乙酸乙酯（2·· 1接著1 ··丨接著丨：2)溶離。合併適 當溶離份並蒸發獲得棕色油之中間物5 1 (1.2 1克）。LCMS顯 示 MH+=334; Tret=2.61 分鐘。 中間物52 ·· 1-乙基-4-[曱基（四氫-2H-吡喃-4-基）胺基]-1H-ϋ比。坐并[3,4-b]°比咬-5 -曱酸
氫氧化納（0.43克，10.8毫莫耳）添加至中間物51之乙醇（1〇 愛升’ 9 5 %)溶液中。反應混合物在5 〇加熱1 8小時。真空
Ο '8Φ,80956 DOC 1354671 蒸發浴劑且殘留物溶於水中並添加鹽酸水溶液缺 m毁化至 PH3。溶液以DCM萃取。使用疏水性熔料（具聚丙烯外罩5 微米孔徑之Whatman PTFE Folter Media)分離有機相且溶劑 真空蒸發獲得白色固體之中間物52(0.65克）。LCMS顯示 MH =305，Tret=1.97分鐘。 中間物53 : Ν·-乙醯基-1-乙基_4_[曱基（四氫-2H-吡喃-4-基） 胺基]-1Η-吡哇并[3,4-b]°比咬-5-碳醯月井
自中間物52使用類似中間物4之方法製備中間物53。 LCMS 顯示 MH+=361 ; Tret=1.91 分鐘。 中間物54 :反-4-胺基環己醇
購自例如Ax ros。CAS(化學摘要）註冊號27489-62-9。 中間物55 .四比喃-3 -胺鹽酸鹽
如 Anales De Quimica，198 8，84，148所述般製備。 中間物56 : 4-胺基環己酮鹽酸鹽 〇:\的\8妁56 D〇C •132- 1354671 ο
NH2.HCI 氣化氫之二呤烷（〇乃毫升，20毫莫耳，4Μ)溶液添加至4-氧代基環己基胺基曱酸第三丁酯（〇〇43克，〇.2〇毫莫耳，購 自Astatech公司，美國賓州）之二噚烷5毫升）攪拌溶液 中，且昆合物在室溫攪拌。1小時後，反應混合物蒸發獲得 乳狀固體之中間物56(34毫克）》4 NMR(400MHz於 d6-DMSO, 27〇C)5ppm 8.〇9(br.s, 3H), 3.51(tt, 11, 3.5Hz, 1H), 2.45(m, 2H，部分遮蔽），2.29(m，2H)，2.16 (m，2H)， 1.76(m，2H) 〇 中間物57 : N-丙基四氫-2H-吡喃-4-胺
可自四氫-4H-<»比°南-4-酮（購自例如Sigma Aldrich CAS 29943-42-8)如 C. Zagar 於 WO 99/07702 所述般製備。 中間物58 : 4-氣-1-乙基-6-曱基-1H-峨唑并[3,4-b]吡啶-5-曱 酸乙酯
O:\89\89956.DOC -133 - 1354671 5-胺基-1-乙基吡唑（1.6丨4克，14.5毫莫耳）及2-(1-乙氧基 亞乙基）内二鹼二乙酯（3.68克，16.0毫莫耳，如P.P.T. Sah，J. Amer. Chem. Soc_, 1931，53，1836所述般製備）之混合物在 1 50°C於丁斯達克（Dean Stark)條件下加熱5小時。於混合物 中小心添加磷醯氣（25毫升）且所得溶液在1 3〇。(：回流加熱1 8 小時。混合物真空漢縮’接著殘留油在冷卻下小心添加至 水（100毫升）中。所得混合物以DCM (3x100毫升）萃取且合 併之有機萃取液以無水硫酸鈉脫水並真空濃縮。殘留油藉 Biotage層析（石夕勝，90克）純化，以乙酸乙酯-石油趟（1:19) 溶離。合併含所需物質之溶離份並真空濃縮，獲得中間物 5 8(1.15克）。1^1^3顯示]^11+=268;1'11打=3.18分鐘。 中間物59 : 1-乙基-6-曱基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基）-1Η-吡唑并[3,4-b]°比啶-5-曱酸乙酯
4 -胺基四氫p比喃鹽酸鹽（中間物2 1，〇 · 4 1 3克，3.0毫莫耳） 添加至中間物58(0.268克，1.0毫莫耳）及n，N-二異丙基乙基 月女（0 · 8 7宅升’ 5.0毫莫耳）之乙腊（3宅升）混合物中。所得昆 合物在85°C加熱24小時。真空移除揮發物且殘留物溶於氣 仿（1.5毫升）並施加至SPE匣（矽膠，5克）。該匣依序以Et2〇、 EtOAc及Et〇Ac-MeOH(9/l)溶離。合併含所需產物之溶離份 0 89V80956 D0C •134· 1354671 並真空濃縮獲得被起始物（中間物5 1)污染之所需產物。使用 SPEE(矽膠，'5克）以乙酸乙酯-環己烷（1:3)溶離進一步純 化’獲得令間物59(0.248克）。LCMS顯示MH+= 333 ; Tret=2.75 分鐘。 中間物. 1-6基-6-甲基_4-(四氫- 2Η·咐。南_4_基胺基）-ιη· 吡唑并[3,4-b]。比啶-5-甲酸
2M-氫氧化鈉溶液（0.75毫升，1.5毫莫耳）添加至中間物 59(0.248克，0.75¾莫耳，如前述）之乙醇（2毫升）中，且混 合物回流加熱16小時。濃縮反應混合物，以水（1毫升）稀釋 及以2M-鹽酸（0.75毫升）酸化沉澱出固體，其經過遽收集獲 得中間物 60(0.168克）°LCMS顯示 MH+=305; Tret=1.86分鐘。 中間物61 . N'-(2,2-·—甲基丙酿基）-1-乙基-6-甲基-4-(四氯 -2Η-ρ比喃-4-基胺基）-1H-卩比"坐并[3,4-b]a比咬-5-碳醢肼
中間物60(0.255克，0.84毫莫耳）、£〇(：(0.225克，1.17毫 莫耳）及HOBT(0.136克，1.0毫莫耳）之DMF(5毫升）在20°C攪 0:'8(J\89956.D〇C -135· 1354671 拌75分鐘。添加三甲基乙酸醯肼（〇1〇7克，0.92毫莫耳）並 繼續攪袢1 δ小時》反應混合物真空濃縮且殘留物分配於 D C Μ及水之間。有機相以破酸氫鈉水溶液洗蘇接著真空渡 縮，獲得白色固體之中間物61 (0.27克）。LCMS顯示 ΜΗ =403，Tret=2.13分鐘。 中間物62 : 2-{[1-乙基-6-甲基-4-(四氫-2H-?比喃-4 -基胺 基）-1Η-吡唑并[3,4-b]。比啶-5-基]羰基}聯胺甲酸1，1-二甲基 乙基酯
中間物 60(0.253 克 ’ 0.83 毫莫耳）' EDC(0.223克，1.17毫 莫耳）及HOBT(0.135克，1_〇毫莫耳）之DMF(5毫升）在20。(：攪 拌30分鐘。添加聯胺酸第三丁酯（〇11〇克，〇 83毫莫耳）並 繼續攪拌18小時。反應混合物真空濃縮且殘留物溶於 DMF(5 毫升）添加額外 EDC (0.159克）及 η〇ΒΤ(0·112克30 为鐘後’添加聯胺酸第三丁 g旨（〇.〇 1 9克）並繼續授拌1 8小 時。反應真空濃縮且殘留物分配於DCM及水之間。有機相 以碳酸氫納水溶液洗滌接著真空蒸發。物質施加至spE匣 (石夕膠’ 10克）並以環己烷：乙酸乙酯（1:丨接著2:1)溶離，獲得 白色固體之中間物62(0.19克）。LCMS顯示MH+=419;TRET= 2.3 5分鐘。 中間物63 : 1-乙基_6-曱基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基）-1Η- 0:\89\89956.000 -136- 1354671 吡唑并[3，4-b]吡啶-5-碳醯肼鹽酸鹽
中間物62(0.19克，〇·46毫莫耳）溶於4M氯化氫之二噚炫*(5 毫升）中且反應混合物在2〇。(：攪拌隔夜。真空濃縮獲得白色 固體之中間物63(0.161克）。LCMS顯示 MH+=319; Tret=1.72 分鐘。 中間物64 : 1-乙基-6-甲基-4-(四氮-2Η·ρ比11 南-4-基胺 基）-Ν·-(四氫-2Η-吡喃-4-基羰基）-ΐΗ-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-碳醯肼
中間物30(0.06克，0.45毫莫耳）及丁 BTU(0.146克，0.45毫 莫耳）之DMF(5毫升）在20。(：攪拌30分鐘。添加中間物 63(0.16克，0.45毫莫耳）及二異丙基乙基胺（〇32毫升，182 笔莫耳）之DMF( 1毫升）混合物且反應混合物在氮氣下攪拌 隔夜。反應真空濃縮且殘留物分配於DCM及水之間。使用 疏水性溶料（具聚丙烯外罩5微米孔徑之Whatman ρτ{?Ε FolterMecha)分離相且有機相真空蒸發。殘留物施加至spE 匣（胺基丙基，10克）並以Me〇H溶離。真空濃縮適當溶離份
O:\89\89956.DOC -137- 1354671 接著施加至另一 SPE匣（矽勝，2克）’依序以MeOH之DCM (i)2°/〇、（ii)4%、（iii)6%及（iv)10%梯度溶離。合併含所需物 質之溶離份並真空濃縮獲得白色固體之中間物64(〇 〇48 克）。LCMS顯示 MH+=431 ; tret=1.87分鐘。 中間物65 : N，-(環丁基羰基）-1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4- 基胺基）-1Η-吡唑并[3,4-b]°比啶_5_碳醯肼
TBTU(0.050克’ 0·15毫莫耳）及二異丙基乙基胺（〇 〇4毫 升，0.26毫莫耳）之DMF(0.5毫升）添加至環丁基甲酸 (RYCOOH ’ 0.015克，0.15毫莫耳）。反應混合物在20。。攪拌 40分鐘。添加中間物18(0.045克，0.13毫莫耳）及二異丙基 乙基胺（0.04毫升’ 〇_26毫莫耳）之DMF (0.5毫升）混合物且反 應昆合物搜拌18小時。真空移除溶劑且殘留物施加至spe 匣（胺基丙基，2克）。該匣以甲醇溶離獲得中間物65 (0.052 克）。LCMS 顯示 MH+ = 3 87 ; Tret=2.2 8 分鐘。 使用相同或類似莫耳量之試劑及/或溶劑體積類似地製 備下列： 0\H9\89956.DOC -138- 1354671 RYCOOH Source of Acid iMH+ Trxt (min) 1中間物66 0 Η Sigma- Aldrich 416 2.03 1中間物67 1 ηου^Λ 0 Sigma- Aldrich 404 2.01 令間物68 ΗΟτ^ 0 1 HCl Salt: Maybridge, 或 DE10008089 430 1.89 !中間物69 HVri 0 Ν〜〇 Interchim Intermediates 429 2.35 中間物70 ΗΟ 丫〇=0 〇 Sigma-Aldrich，或 J.Org. Chem., 1997, 62， 5144 415 2.12 中間物71 Η〇γθ Sigma- Aldrich 403 2.11 中間物72 HN-^ HO 丫X^yS 〇 Sigma- Aldrich 434 2.15 中間物73 Η〇γΑ< 〇 ChemPacific 401 2.46 中間物74 又 〇1 Sigma- Aldrich 418 2.06 中間物75 ΗΟγ^〇 0 Astatech, ^ J. Med. Chem., 1993, 36， 2300 431 2.18
O\8Q\89056.DOC 139- 1354671 中間物76 ΗΟγΡ Synthesis, 1971, 258; or wo 03/082190 40 [ 2.35 中間物77 0 Eur. J. Med. Chem., 1992 37, 581 414 2.30 中間物78 0 Indian J. Chemistry, 2002, 41B， 1093 413 2.24 中間物79 rA ΗΟτ^ Lancaster 合成公司 458 2.18 中間物80 : (1E/Z)-N-羥基-2-(4-曱基-卜哌喵基）乙烷亞胺醯 胺 (4-甲基-1-哌畊基）乙腈（1.08克，7.7毫莫耳）（醫藥化學期 刊，1999，42，2870)添加至碳酸鉀（3.2克，23.1毫莫耳）及羥 基胺鹽酸鹽（1.06克，15.4毫莫耳）之乙醇（10毫升）懸浮液 中。反應混合物回流加熱9小時接著冷卻。過濾反應且具空 蒸發溶劑獲得中間物80 (1.53克）。 中間物81 : 4-氟-Ν-羥基苯曱基亞胺醯胺 Η,Ν
F
〇 '89\S995ti DOC -140 - 1354671 購自 Sigma-Aldrich，CAS(化學摘要）註冊號 22 1 79-78-8。 中間物82 : (1E/Z)-N-羥基-3-氧代-3-(1-吡咯啶基）丙烷亞胺 醯胺
購自Maybridge化學公司，CAS(化學摘要）註冊號57399-51-6。 中間物83及84 中間物83及84之結構及其製法如下：
(i) TBTU, HOST, DIPEA, DMF (ϋ)
C〇2t-8u .rmediate 85
(ii〇 Ι,Γ-羰基二咪唑(CDI)， 100°C
中間物85 〇
NaOMe, MeOH, H2NOH.HCI -----
中間物85 購自 Aldrich
〇-、X9，‘XW6 DOC 1354671 中間物編说 名稱 1 N-環戊基-1-乙基-5-(5-甲基-1，3,4-»号二唑-2-基)-1Η-吨唑并 [3,4-b]吡啶-4-胺 2 N-磙戊基-1 -乙基-5- {5-[(曱基磺醯基)曱基]-1，3,4-呤二唑_2: 基} -1H-峨唑并[3，4-b]吡啶-4-胺 Γ N-環戊基-1-乙基-5-(5-異丙基-1,3,4-°号二唆-2-基)-1Η-ι»比。全 并[3,4-b]吡啶-4-胺 4 N-環戊基-1-乙基-5-(5-甲基-1，3,4-嘍二唑-2-基)-1Η-吡唑并 [3,4-b]吡啶-4-胺 5 N-環戊基-1-乙基-5-{5-[(曱基續酿基)曱基]-i，3,4-屢二唾_2-基} -1H-吡唑并[3,4_b]吼啶-4·胺 6 N-環戊基-1-乙基-5-(5-異丙基-1，3,4-遷二唾-2-基)-1Η-吡唑 并[3,4-b]。比啶-4-胺 7 1-乙基-N-(4·氣笨基)_5_(3·甲基_ι，2,4·α号二唑·5_基)_1H^比 。全并[3，4-b]。也咬-4-胺 8 N-環戊基-5·(1，3-二甲基-1Η-1，2,4·三唑-5-基)-1乙基-lH-p比 嗤并[3，4-b] °比咬-4-胺 9 1-乙基-5-(5-異丙基-1，3,4-噚二唑-2-基)-N-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-吡唑并[3，4-b]吨咬-4-胺 10 Ν-ί哀己基-1-乙基-5-(5-異丙基-i，3,4-号二唑-2-基)-1Η-ρ比唑 并P，4-b]。比啶-4-胺 11 i-G基-N-異丁基-5-(5-異丙基-l，3,4-崎二唑-2-基)-1Η-吡唑 并[3,4-b]吡啶-4-胺 12 1-乙基-N-異丁基-5-(5-甲基-1，3,4-B号二唾-2-基)-1Η-ι»比。坐并 [3,4-b]吡啶-4-胺 13 Ν-ί哀己基-1-乙基-5-(5-甲基-1，3,4』号二唑-2-基)-1Η-峨唑并 [3,4-b]吡啶-4-胺 14 1-乙基_5-(5_甲基-1，3,4-π号二唑_2_基;)_N_四氫_2H_P比喃_4_基 -1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺 15 N-[( 1R)- i，2- 一 T 暴丙基]-1 -乙基-5-(5-甲基-1，3,4-α 号二0坐-2-基)-1Η-吡唑并[3，4-b] °比咬-4-胺 16 ^"i(lS)-l,2-一 甲基丙基]-1-乙基-5-(5-曱基-1,3,4-17号二吐-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b] °比啶-4-胺 17 5-(5-第二丁基-l，3,4-呤二唑_2·基)_ι·乙基_N_四氫-2H-说嘀 -4-基-1 H-p比嗤并[3,4-b]。比。定-4-胺 18 5-(5-第二丁基-ΐ，3,4-今二唑-2-基)環己基-1-乙基-1Η-吡 哇并[3,4-b]吡啶-4-胺 19 5-(5-第三丁基-I，3,号二唑_2_基)_N_環戊某小乙基_出_吡
〇 S屮89956 DOC -142 - 1354671
哇并[3,4-b]a比咬-4-胺 20 5·(5-第二丁基-1，3,4』亏二唑-2-基)小乙基_N_異丁基·1Η·^ 吐并[3,4-b]°比啶-4-胺 21 5-(5-第二丁基-1，3,4·»亏二唑-2-基)_N-[(1S)-1,2-二甲基丙 基]-1 -乙基-1 Η-υ比α坐并[3,4-b]°tb咬-4-胺 22 5-(5-第二丁基-1，3,4』亏二唑-2-基)-N-[(1R)-1，2-二曱基丙 基]-1 -乙基-1 Η-ρ比β坐并[3，4-b] °比嘴-4-胺 23 1二乙基-5-{5-[(甲基磺醯基）甲基]咢二唑-2-基卜N-四 氫-2ίϋ °南-4-基-1 Η-ρ比嗤并[3,4-blα比啶-4-胺 24 Ν-ί衣己基-1-乙基-5-{5_[(甲基磺醯基)甲基]号二唑_2· 基} -1Η-吡唑并[3，4-b]。比咬-4-胺 25 卜乙基-N-異内丞-5-{5-[(甲基磺醯基）甲基]咢二唑_2_ 基} -1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺 26 N-[(1S)-1，^一甲基丙基]小乙基曱基磺醯基）甲 基]-1,3,4-11 亏一唾-2-基}-111-|1比唾并「3,4-bln 比咬-4-胺 27 N-[(1R)-1^-一甲基丙基H•乙基_5_{5·[(曱基磺醯基）甲 基]-1,3,4-5—唾-2-基} 28 1-乙基-5-(3-甲基-l，2,4-s二唑_5·基卜N_四氫-2H-吡喃斗基 -1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺 29 1-乙基-5-[3-(曱氧基甲基)-i，2,4-嘮二唑_5-基]-N-四氫-2H-11比0南-4-基-1 Η-ρ比唾并[3，4-b] 咬-4-胺 30 一曱基胺基）甲基]号二唑·5_基卜1_乙基-N-四 氫-2Η-峨嚼-4-基-1 H-峨°坐并[3，4-bl °比咬-4-胺 31 卜乙基·5-[3-(嗎琳-4·基曱基)_i，2,4_ff号二9坐_5_基]四氫 -2Η-ρ比喃-4-基-1 Η-ρ比唾并[3，4-bl °比咬-4-胺 32 5-(5-%丙基-I，3,4-呵二唑_2_基)小乙基_N_四氫_2H_p比喃斗 基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺 33 N-(l-乙酿基哌啶斗基;乙基_5_(5_甲基心^号二^^ 基)-1Η-咖坐并[3,4-bl°比啶-4-胺 一 34 — 卜乙暴-5二[5-(3-曱基氧雜環丁烷冰基)·丨，3,4_ „号二唑_2_ ^]-N:gg 氫，2Ηϋ4-基-lH-g 比唾并[3，4-b]σ比咬-4-胺 1_ 乙基_5二{5-[(4·Ϋ 基。展畊-1-基）甲基]-1，3,4--咢二。 基}-Ν-四氫-211-咖南-4-基-lH.p比。坐并「3,4-b"I°tt咬-4-胺 36 t Η卜乙基·4-(四氫々Η-说喃斗基胺基)·1Η·峨唑并[3,4：ξ^ 定-·5-基]-Ν-異丙基·ΐ，3,4^号二唑_2_子醯胺 37 l —— 〇 〇 Η5_[1-乙基四氫-2Η-峨喃-4-基胺基)-lH-p比唑并[_^ζϊ 比咬-:5-基]-1，3,4_»号二唑_2_基}小甲基吡咯啶_2_酮 ’ _38 ] 乙基-Ν-四虱-2Η-吡喃-4-基-5-(5-四氫-2Η-吡喃-4- A
〇'肿柳56.00'c -143- 39 :1，3,4』亏 __ °坐-2-基)-1 Η-i» 比 α坐舁「3.4-h] -4_ 按' 1 -乙基-5-[5_(嗎 ># _4_ 基曱基)_ i，3，4: ^ -2H-u比喃_4·基-1 H-p比。坐并「3，4_b]。比咛_4_胺 ‘ 40 兩(第三丁氧二唑-2-基 -2Η-ρ比喃-4-基-1 Η-?比唾并f 3,4-blσ比啶-4-胗 40A 2-[卜乙基_4_(四氫-2Η-吡喃_4_基胺基)_1Η-吡唑并[34_b 咬-5-基]-4,5-二氫号唾-4-甲酸甲酷 ’ 41 厶【卜乙基斗(四氫-2H-吡喃斗基胺基)·丨H•吡 啶-5-基]-1，3-呤唑-4-甲酸甲酯 开L，叫比 42 1-乙基-5-(4- f 基-4,5-二氫-1，3-嘮唑-2-基) 喃-4-基)-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺 43 1-($円基)-5-(5-,甲基-1，3,4-气一唑-2-基)-N-(四氫-2H-吡喃 -•4-基)-1 Η-?比唾并[3，4-bl °tb 咬-4-胳 44 1-乙基_5-[5-(四虱呋嘀_2_基呤二唑 -2H-P 比。南-4-基)-1 IK ^坐并[3，4-b]° 比咬-4-胺 45 i乙基5-[5_(—甲基胺基)-1，3,4-吟二〇坐·2_基]_n_(四氫-2η· 17比σ南-4-基)-1Η-ρ比唾并[3,4-blD比咬-4-胺 46 1乙基5-(5-甲基-1，2,4-二唑-3-基)-N-(四氫-2H-吡喃-4- 基Η H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺 47 N-(l-乙醯基哌啶斗基)-1_乙基_5_(3_甲基」，3,4_噚二 基)-1 H-峨°坐并[3，4-b] °比咬-4-胺 48 乙酿基派咬·4-基)-1-乙基_5_[3_(嗎„林_4_基甲基 49 i 乙基-5-[(4R)-4·苯基-4,5-二氫-1,3-十坐-2-基]·Ν-(四氫 -2Η-0 比。南-4-基)-1 Η-ρ 比唾并「3,4-bl °tb 咬-4-妝 50 1 -乙基-5-[(4S)-4-苯基-4,5-二氫-1，3-十坐-2-基]-N-(四氫 -2H-咖南-4-基)-1 Η—比。坐并[3，4-bla比咬-4-胺 51 1二乙基-5-[(4S)-4-(苯基甲基)_4,5_ 二氫-l，3-十坐-2-基]-N-(四 氫-2Ηϋ4-基)-1 Η—比。坐并[3，4-bl °比啶-4-胺 52 1二乙基-5-[(4R)·4-(笨基甲基;^，^工氫^巧唑丨基碑乂四 氩-2H-p比11 南-4-基)-1 Η- ρ比》坐并「3.4七1吨哈‘肸 53 -T7-: 1-乙基-5-(_(4S，5R)-5-甲基-4-苯基-4,5-二氩-1,3-噚唑-2- 基]-N-(四鼠-2H-p!：t。南-4-基)-1Η-ρ 比地并「3,4-131地咕_4-脸 54 1 -乙基-5-[(5R)-5-苯基-4,5-二氫· 1，3-»号唑-2-基]-N-(四氫 2H-p比喃冰基)-1Η-ρ比嗤并「3,4七]°比喷冰聆 55 1 -乙基-5-[(5S)o-苯基-4,5-二氫-1，3』号唑-2-基]-N-(四氩 2H"比喃-4-基)-1 H-批唾并『3,4-bl。比啶-4-脬 56 ^ )-(4’4_ 一甲基-4,5-二氫-l，3-口号水 2-基)-1-乙基-N-(四氫-2H- 30^8«>056 DOC -144- 1354671 11比喃-4-基)-1Η-峨唾并[3,4_bla比咬-4-胺 57 2-|>乙基-4-(四氫-2心比喃-4-基胺基)-1Η-吡唑并[3,4七]°比 咬-5-基]-1,3-11号唾-4-甲酸 58 59 60 61 2-LI-乙基-4-(四氩-2士峨喃-4-基胺基)-1Η-吡唑并[3,4七]〇比 -咬-5_基]-N-(l -甲基乙基)_ι，3·十坐冰甲醒胺 1-乙基-5-[4-(4·嗎啉基羰基)_13_哼唑冬基]_Ν·(四氮_2如比 嗔-4-基)-1 Η-ρ比唾并[3，4七]α比咳_4-胺 1-乙基-Ν- f基_5_(5_甲基_ι，3,4_„号二唑_2_基)_队(四氣_肌 11比喃·4·基)-1Η-ρ比唾并[3,4七]吼咬-4-胺 反-4-{[l-乙暴-5-(5-曱基-1，3,4-嘮二唑-2-基)-1Η-吡唑并 [3,4-b]吡啶-4_基]胺基}環己醇 62 卜乙基-5-(5-甲基-1，3,4-哼二唑-2-基)-N-(四氫-2H-吡喃-3- 基HH-吡唑并『3,4钟比啶_4-胺 ^ 63 - 4-{〇 乙基-5-(5-甲基-1，3,4-β 号二唑-2-基)-1H-P 比唑并[3,4-b] °比咬-4-基]胺基]•環己酮 64 65 1-乙基-5-(5-甲基-1，3,4-嘮二唑-2-基)-N-正丙基-N-(四氫 -2IK °南-4-基)-1 H-u 比唾并[3，4-b]π比咬-4-胺 一 τ 暴乙基)_ι，3,4-,二唑-2-基]-1-乙基·Ν-(四氫 -2Η-!»比喃-4-基)-1Η-ρ比= 坐并[3,4-b]°比咬-4-胺 66 mb-甲基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-5-[5-(四氫-211_吡喃 _4·基)-1，3,4』号二唑-2-基1-1H-吡唑并p，4_bl吼啶_4_胺 67 5-(5-¼丁基-1，3,4-，号二唑-2-基)小乙基·Ν-(四氫-2H-吡喃 -4-基)-1Η-吡唑并[3,4-b]°fc 咬-4-胺 68 乙暴-4-(四氩-211-峨喃-4-基胺基)-lH-吡唑并[3,4-b] °tb咬，5-基]-1,3,4-11号二唾-2-基}-2-1»比洛咬酮 69 Ν-({5-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)-iH-吡唑并 _3,4_b]°比咬基]-i，3,4』号二嗤-；2_基}曱基)乙醯胺 70 1-乙基-5-[5-(l-甲基-2-喊咬基)-1，3,4^号二唑·2-基]-N-(四氫 -2H-叶匕喃-4-基)-1H-咖坐并[3，4-bl0比咬-4-脖 71 1-乙基-5-{5-[(4-甲基-1，2,5-哼二唑-3-基）曱基]-ΐ，3/μ»咢二唑 -基} -Ν-(四 ^-2Η-ρ 比 °南-4-基)-1 Η-ρ 比唾并[3，4_h] °tK 〇$ -4·-胺 72 3-{5-[l-乙基-4-(四氫-211-|»比喃-4-基胺基)-iH-吡唑并[3,4-b] 邱匕〇定-5-基]-1，3,4·β号二唾-2-基}環戊酮 73 I -乙基-5-[5-(四氩-3-吱喃基)-1，3,4-。号二唾_2-基]-Ν-(四氫 °南-4·基)-1 。坐并[3,4-b] ° 比咬-4-胺 74 (4S)-4- {5-[ 1 -乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)-1H-吡唑并 .3,4-|小比咬-5-基]-1，3,4-号二σ坐-2-基}· 1，3-P塞β坐咬-2-酮 75 5-[5-(2,2-二甲基環丙基)-1，3,4-^二唑_2_&1承乙某_似四
Ο \89\89956 D〇C • 145- 1354671 氩2Η-ρ比喃-4-基)-1Η-咖坐并「3,4-1小比咕-4-脸 ' 76 N 乂丨5-L1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)·1Η-吡唑并 [3,4钟比咬-5-基]-1，3,4』号二唑-2-基}甲基)-N_甲基乙醯胺 Ί1 1-乙基-N-(js?氫-2H-吡喃-4-基)-5-[5-(四氫-2H-吡喃-4-基f 基)-1，3,4』号二唾-2-基]-1 H-p比°坐并[3,4_b]。比咬冰胺 78 1-乙基-5-[5-(l-甲基環丁基)-m,号二唑丨基]_队(四氫 -2H- p比痛-4-基)-1 Η-17比嗤并「3，4-b] °比咬-4-胺 79 1二乙基_5-[5-(3-甲基異口亏唑基)-1，3,4-嘮二唑-2-基(四 氫-：2Η-ρ比σ南·4_基)-1 Η- ρ比唾并f3，4-bl。比咬-4-胺 80 1-乙基-5-[5-(l-甲基-1H- p比唾-5-基）-1，3,4- 5等二 σ坐 _2· 基]-Ν-(四氫-21^比σ南-4-基)-1 Η-υ比°坐并「3，4-b]σ比咬-4-胺 81 5-[5-(1-乙酿基-4-'痕咬基)-1，3,4,号二嗤-2-基Η-乙基(四 氫-2Η-ρ比喃-4-基)-1Η”比。坐并[3,4-bl °比咬-4-胺 82- · 1-乙基-5-{3-[(4-甲基-1-哌啩基）甲基]_ι，2,4-呤二唑-5- 基} -N-(四氫_2ίΚ喊-4·-基)-1 Η-?比嗤并[3,4七]°比咬-4·-胺 83 1-乙基-5-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-17 号二唾-5-基)-Ν-(四氫-2Η-‘ 11 南-4-基)-1H-峨唾并[3，4-b]n比咬-4-胺 84 __—--- 1 -乙基-5-{3-[2-氧代-2-(1-1»比'7各咬基）乙基]-1,2,4-11号二唾-5· 基}· -N-(四氬-2只-'1比咕-4-基)-1H-U比嗅并[3，4-b] 咬-4-胺
實例1 : ISf-環戊基-1-乙基- 5-(5 -甲基-1,3,4-17号二0坐-2-基）-1Η-吡唑并[Kb]吡啶-4-胺
中間物4(0.043克）溶於乙腈（2毫升）接著以磷醯氣（〇_ 101 克）處理並在氮氣下在9〇°C加熱攪拌2小時》混合物真空濃 縮且殘留物分配於DCM及飽和碳酸氫納水溶液之間。有機 相真空濃縮並施加至SPE匣（胺基丙基’ 1克）’以甲醇溶離。 O:\89\899S6.DOC -146· 1354671 真二崦縮獲得實例l(〇_〇32克）。LCMS顯示MH+=313 ;
Tret=3.13分鐘。
例如（但不限於）使用相同或類似莫耳量之試劑及/或體積 反應時間，類似地製備下列： -------- RY 起始物 反應時間 ΜΚΓ離子 Tret(分鐘） 實例2 —---1 中間物5 3h 391 2.88 實例3 : N-環戊基小乙基·5_(5·異丙基」，3,4_呤二唑_2 基）-1Η-峨σ坐并[3,4-b]。比啶_4_胺 中間物10溶於乙腈（2毫升）接著以磷醯氯（〇1〇1克）處理 並在氮氣及9 0 C授拌3.5小時。昆合物真空漢縮且殘留物分 配於DCM及飽和碳酸氫鈉水溶液之間。有機層真空濃縮且 殘留物施加至SPE匣（石夕膠，5克），以環己烷：Et2〇(1:2)溶離。 合併含所需物質之溶離份並真空濃縮獲得實例3(〇 〇34 克）》1^]\13顯示河11+=341;11^丁=3.39分鐘。 實例4: N-環戊基-1-乙基-5-(5-曱基-1，3,4-噻二唑-2-基）·1Η- 吡唑并[3,4-b]0比啶-4-胺
〇 \80\8W56.DOC -147- 1354671 中間物4(0.09克）之乙腈（5毫升）溶液在氮氣下攪拌益以 勞森氏試劑（〇.116克）處理。混合物在65。(：加熱16小時，接 著真空濃縮。殘留物施加至SPE匣（矽膠，5克）並以環己 烷：Et20(l:2接著1:3、1:4、1:5、〇:〇梯度溶離。合併含所需 物質之溶離份並真空濃縮。使用質量導入之自動製倩性 HPLC進一步純化，獲得實例4(0.002克p LCMS顯示 厘11+=339;丁1^1'=3.23分鐘。 實例5 : N-環戊基-卜乙基-5-{5-[(甲基磺醯基）甲基] 噻二唑-2-基}-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺
中間物5(0.07克）之乙腈（3毫升）溶液在氮氣下攪拌並以 勞森氏試劑（〇·〇8 5克）處理。混合物在65 °C加熱13 6小時，接 著真空濃縮。殘留物分配於DCM及水之間且有機相真空濃 縮。使用質量導入之自動製備性HPLC進一步純化，獲得實 例 5(0.008 克）。LCMS 顯示 MH =407 ’ TrET =2.98 分鐘。 實例6 ·· N -環戊基-1-乙基-5-(5-異丙基-1,3,4 -ϊ»塞二。坐-2-基）-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺
Ο 'Λ9Ν89956 DOC 148·
1354671 中間物10溶於乙腈（5毫升）接著以勞森氏試劑（〇125克） 處理並在氮氣及65 C加熱66小時。真空移除揮發物且殘留 物藉質量導入之自動製備性HPLC進一步純化，獲得實例 6。1^]\48顯示]^11+= 357;1'11打=3.59分鐘。 實例7 . 1-乙基-N-(4-說苯基）-5-(3 -甲基]，2,4-σ号二。生-5_ 基）-1Η-祉·°坐并[3,4-b]°比咬-4-胺
中間物6(0.04克）之乙醇（1毫升）溶液於粉末4埃分子篩 (0.2 90克）上攪拌並以中間物9(0·045克）處理，接著以乙氧化 鈉（0.020克）處理。混合物回流加熱1 8小時’接著冷卻並過 濾。濾液真空濃縮後，殘留物施加至SPE£ (矽膠，5克）， 以環己烷：Et20(l:l)溶離。合併含所需物質之溶離份並真空 濃縮^得實例⑽力^克^…奶顯示1^、339:〜·!^』] 分鐘。 實例 8 : N-環戊基 _5-(1,3 -二曱基，4-二唑-5-基）-1-乙‘ 基-1H-吡唑并[3,4-b]吨咬胺
-149- O:\8Q\89956.doc 1354671
中間物7(0.06克）之乙醇（2毫升）溶液以三乙胺（〇1〇1克） 處理，接著以乙醯胺酸甲酯鹽醆鹽（〇 〇33克）處理且混合物 回流加熱（8(TC)42小時。反應未完全因而又添加乙醯胺酸甲 酯鹽酸鹽（〇·〇33克）並繼續回流攪拌6天。混合物真空濃縮且 殘留物分配於DCM及2M HC1水溶液之間。有機層真空濃縮 並藉質量導入之自動製備性純化獲得實例8(〇.〇〇3克）。 LCMS顯·示 MH+= 326 ,· Tret=2.66分鐘。 實例9:1-乙基-5-(5-異丙基-1，3,4-呤二唑-2-基）-1^-四氫-211-口比°南-4-基-1Η-ρ比嗤并[3,4-b]°比咬-4-胺
中間物13(0.016克）溶於無水乙腈（1毫升）。接著添加4-胺 基四氩吡喃鹽酸鹽（中間物21A，0.008克）’接著添加二異丙 基乙基胺（0.05毫升）且混合物在氮氣及75°C攪拌19小時。又 添加4-胺基四氫吡喃（0.002克）且在85°C繼續攪拌16小時。 混合物真空濃縮並分配於DCM及水之間。真空濃縮有機相 並施加至SPE匣（石夕膠，1克），依序以EtOAc:環己烷（i)i:8、 (ii)l:4、（iii)l:2、（iv)l:l及（ν)1:0溶離。合併含所需物質之 溶離份並真空濃縮獲得實例9(〇.〇13克）。乙〇%3顯示1\411+ = 357 ; Tret=2.89分鐘0
O:\89\89956.DOC • 150- 1354671 實例10:N-環己某-1 7 ^ 衣〇丞I·乙基·5_(5·異丙基_丨，3,4_哼二唑 基）-1Η-吡唑并[3,4-13]¾啶_4_胺
中間物13(0.016克，〇.〇55毫莫耳）溶於無水乙腈（1毫升）。 接著添加環己基胺（0.007毫升，〇.〇61毫莫耳）接著添加二異 丙基乙基胺（0.05毫升，〇·29毫莫耳）且混合物在氮氣及75t5(： .搜拌16小時。混合物真空濃縮並分配於DCM及水之間。有 機相真空濃縮並施加至SPE匣（矽膠，1克），依序以Et〇Ac: 環己烷（i)l:16 ' 、（iii)l:4、（iv)i:2及（v)l:l溶離。合 併含所需物質之溶離份並真空濃縮獲得實例丨〇(〇 〇丨5克）β LCMS顯示 ΜΗ+= 3 55 ; TRET =3.59分鐘。 使用相同或類浴莫耳量之試劑及體積之溶劑類似地製備 下列： NHR3 起始物 ΜΗ+離子 Tret(分鐘） 實例11 ΗΝ-^γ^ 異丁胺 329 3.40 實例I2 : 1-乙基-N-異丁基-:5-(5-甲基-1，3,4-哼二唑-2-基）-1Η-吨唑并[3,4-b]吡啶-4-胺
實例 12 FT = Me, NHR3 = m O:\89S89956.DOC -151 - 1354671 中間物12(0.026克，0.1毫莫耳）溶於乙醇（1.5毫升）中並以 異丁基胺（0.007克，0.1毫莫耳）之乙醇（1毫升）溶液處理。混 合物接著以二異丙基乙基胺（0.075毫升，0.4毫莫耳，4莫耳 當量）處理並在75°C攪拌16小時。混合物真空濃縮並施加至 SPE匣（矽膠，5克），依序以⑴氯仿、（ii) Et20及（iii)甲醇溶 離。合併含所需物質之溶離份並真空濃縮獲得實例12(0.024 克）。LCMS 顯示 MH+= 301 ; Tret=2.90 分鐘。 使用相同或類似莫耳量之試劑及體積之溶劑類似地製備 下列： RY NHR3 起始物 胺試劑 MH+ 離子 Tret (分鐘） 實例13 Me hnO 中間物12 環己胺 327 3.12 實例14 Me hnO° 中間物12 4-胺基四氫吡喃 329 2.49 實例15 Me Y HN 中間物12 (R)-(-)-3-曱基-2-丁 胺 315 3.00 實例16 Me y 中間物12 (S)-(-)-3-曱基-2-丁 胺 315 3.00 實例Π lBu hn~0 中間物14 4-胺基四氫吡喃 371 2.99 實例18 [Bu HN{) 中間物14 環己胺 369 3.64 實例19 lBu HN—^ 中間物14 環戊胺 355 3.48 實例20 cBu r 中間物14 異丁胺 343 3.43 實例21 lBu r 中間物14 (S)-㈠-3-甲基-2-丁 胺 357 3.53 實例22 lBu v NH V 中間物14 (R)-(-)-3-曱基-2-丁 胺 357 3.53 實例23 '产 s;0 NH 人 中間物15 4-胺基四氫峨喃 407 2.44 0-\89\89956.DOC -152 - 1354671 實例24 Ο \ r 中間物15 環己胺 405 3.00 實例25 \〇<0 0 \ . NH 中間物15 異丁胺 379 2.81 實例26 (/、 ηνΌ 中間物15 (S)-(-)-3-甲基-2-丁 胺 393 2.90 實例27 .产S々c HN{) ¥間物15 (R)-㈠-3-尹基-2-丁 胺 393 Γ 2.91 實例28 : 1-乙基-5-(3 -曱基-1，2,4-口号二唑巧-基卜N-四氫-2H- 17比°南-4-基-111-?比嗤弁[3,4-13]17比咬-4-胺
中間物16(0.05克，0.157毫莫耳）之乙醇（2毫升）溶液在粉 末4埃分子篩（0.30克）上攪拌並以中間物9(〇.〇59克，0.8毫莫 耳）及乙氧化鈉（0.027克，0.4毫莫耳）之乙醇（丨毫升）溶液處 理。混合物在氮氣下回流加熱1 8小時接著冷卻並過濾。濾 液真空濃縮後’殘留物施加至SPE匿（石夕膠，5克），以環己 貌：EtOAc(1:1)溶離。合併含所需物質之溶離份並真空濃縮 獲得實例 28(0.024克）。1^148顯示]\411+= 3 29;1?{^1"=2_86分 鐘。 使用相同或類似莫耳量之試劑及體積之溶劑類似地製備 下列： R八 起始醞胺月亏 MH+離子 Tret(分鐘） 實例29 CHz0Me 中間物22 359 2.78 實例30 : 5-{3-[(二甲基胺基）曱基]-l，2,4-嘮二唑-5-基}-1- O:\89\89956.00C -153- 1354671 乙基四氫-2H-吡喃-4-基-1 Η-吡唑并[3,4-b]°t(：啶-4-胺
中間物16(0.05克）之乙醇（2毫升）溶液在粉末4埃分子篩 (0.30克）上攪拌並以中間物23(0.094克）及乙氧化鈉（0.027克） 之乙醇（1毫升）溶液處理。混合物在氮氣下回流加熱18小時 接著冷卻並過濾《濾液真空濃縮後，殘留物施加至SPE匣（矽 膠，5克），以2-5%甲醇之DCM溶離。合併含所需物質之溶 離份並真空濃縮，接著施加至又一 SPE匣（胺基丙基，1克） 上，以甲醇溶離，獲得實例30(0.02克）。LCMS顯示MH+= 372 ; Tret=2.1〇分鐘。 實例31 : 1-乙基-5-[3-(嗎啉-4-基甲基）-1,2,4-»号二唑-5-基]-N-四氫-211-?比。南-4-基-lH-ρ比0生并[3,4-b]0比咬-4-胺
_間物16(0.05克）之乙醇（2毫升）溶液在粉末4埃分子篩 (0.3 0克）上攪拌並以中間物24(〇.128克）及乙氧化鈉（〇 〇27克） 之乙醇（1毫升）溶液處理。混合物在氮氣下回流加熱18小時
0-\89\89956.DOC -154- 1354671 接著冷卻並過濾。濾液真空濃縮後，殘留物施加至SPE匣（矽 膠，5克），以'2-5%甲醇之DCM溶離。合併含所需物質之溶， 離份並真空濃縮，獲得實例3 1(0.025克）。LCMS顯示 MH =415，Tret=2_46分鐘。 實例32 : 5-(5-環丙基-1，3,4_呤二唑-；2-基）-1-乙基-N-四氫 -211-(：比喃-4-基-111-?比°坐并[3,4-15]°比咳-4-胺
中間物20(0.020克）之THF(0.2毫升）溶液以Burgess試劑 (0.026克）處理並在120°C微波爐（100 W)中加熱5分鐘。混合 物在氮氣流下蒸發濃縮且殘留物施加至SPE匣（石夕膠，1 克），以2%甲醇之DCM溶離，獲得白色固體之實例32(0.014 克）。1^]\^顯示]^11+=355;1'11打=2.78分鐘。 實例33 · N-(l -乙酿基旅咬-4 -基）-1-乙基- 5- (5 -曱基-1，3，4 -σ号 二嗤-2-基）-1Η-ρ比唾并[3,4-b]°比咬-4-胺
中間物12(0.03克）溶於乙骑（2毫升）並以DIPEA(0.1毫升） 及中間物25(0.022克）處理。混合物在851攪拌18小時接著 O:\89\89956.DOC •155· 1354671 真空濃縮並分配於DCM及水之間，分離層且有機層真空濃 縮，接著藉質量導入自動製備性HPLC純化，獲得實例， 3 3(0.01 克）。LCMS顯示MH+=370 ; TRET =2.48分鐘。 實例34 : 1-乙基-5-[5-(3 -曱基氧雜環丁烧_3_基）_ι，3,4-哼二 唾-2-基]-N-四氫- 2H-P比α南-4-基- lH-p比。坐并[3,4-b]°比咬-4-胺
中間物 19(0.05 克，0· 133 毫莫耳）、TBTU(0.045 克，0.14 毫莫耳）及DIPEA(0.1毫升’約0.5毫莫耳）之DMF(1毫升）溶 液在室溫及氮氣下授拌5分鐘。接著添加中間物26(0.024 克，0.21毫莫耳）之DMF(1毫升）溶液並繼續攪拌18小時。反
應發現未完成，隨後又添加中間物2 6 (0.0 12克，〇. 1 〇毫莫耳） 並在氮氣下繼續攪拌1 8小時。混合物真空濃縮接著殘留物 施加至SPE匣（胺基丙基，2克），以曱醇（2x3毫升）溶離。含 所需物質之溶離份真空濃縮。部分純化之中間物未經進一 步特徵化並溶於THF(0.5毫升）接著以Burgess試劑（0.025 * 克’約0.1毫莫耳）處理《混合物在12(TC微波爐（120 W)中加 熱5分鐘。混合物接著真空濃縮並藉質量導入之自動製備性. HPLC純化獲得實例 34(0.006克）。LCMS顯示 MH+= 385; TRET =2.65分鐘。 使用相同或類似莫耳量之試劑及體積之溶劑類似地製備 O:\89\89956.DOC 156- RY ------ 起始酸 MH+離子 Tret(分鐘） 實例35 ' /~Λ ΊΝ- —— 中間物27 427 2.14 實例36 V" 中間物28 400 2.87 實例37 yV 中間物29 412 2.39 實例38 : 1-乙基_N-(四氫-2H_n4_基）·5·[5·(四氫_2H_p比 喃-4-基）-1，3,4-哼二唑-2-基]-1H_吡唑并[3,4_b]吡啶·4_胺
1354671 中間物 19(0.05 克 ’ 0.133 毫莫耳）、TBTU(0.045 克，0.14 毫莫耳）及DIPEA(0.1毫升，約〇_5毫莫耳）之DMF(1毫升）溶 液在室溫及氮氣下攪拌5分鐘。接著添加中間物30(0.018 克，0.14毫莫耳）之DMF(1毫升）溶液並繼續攪拌18小時。反 應發現未完成’隨後又添加中間物30(0.009克，0.07毫莫耳） 並在氮氣下繼續攪拌18小時。混合物真空濃縮接著殘留物 施加至SPE匣（胺基丙基，2克），以曱醇（2x3毫升）溶離。含 所需物質之溶離份真空濃縮。部分純化之中間物未經進一 步特徵化並溶於THF(0.5毫升）接著以Biirgess試劑（0.025 克’約0· 1毫莫耳）處理。混合物在120°C微波爐（120 W)中加 O:\89\89956.DOC -157- 1354671 熱5分鐘。反應發現未完成，因此又添加Burgress試劑（〇.〇 1 2 克，約0.05毫莫耳）且混合物在140°C微波爐（120 W)中又加， 熱10分鐘。混合物接著真空濃縮並藉質量導入之自動製備 性HPLC純化獲得實例38(0.006克）。LCMS顯示MH+= 399 ;
Tret=2.64 分鐘。 使用相同或類似莫耳量之試劑及體積之溶劑類似地製備 下列： RY 起始酸 MIT離子 Tret(分鐘） 實例39 n\ /—N 〇 J、 W 中間物31 414 2.44 實例40 CH20'Bu 中間物32 401 2.98
實例40A : 2-[1-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基）-1Η-吡唑 并[3,4-b]吡啶-5-基]-4,5-二氫-1，3-噚唑-4-甲酸甲酯
中間物33(0.055克，0.14毫莫耳）及Burgess試劑（0.037 克，0.16毫莫耳）懸浮於tHF(2毫升）中並回流加熱4小時。真 空蒸發溶劑且殘留物施加至SPE匣（矽膠，2克），以環己烷： 乙酸乙酯（1:2)溶離。真空濃縮獲得實例4〇Α(〇·〇3克）。LCMS 顯示 ΜΗ+= 374 ; TRET =2.78分鐘。 〇l89\?9956.D〇C -158- 1354671 實例41 : 2-Π-乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基）-1Η-吡唑并 [3,4-b]°比啶-5-基]-1，3-噚唑-4-甲酸甲酯
C〇2Me 使用下列路徑、試劑及溶劑合成實例4 1之化合物：
Burgess 試劑，THF
一具體例中，最初兩個步驟之適宜詳細程序見於上述'·中 間物33”及"實例40A”。一具體例中，自實例40A合成實例41 之適宜詳細程序如下： 0\89\89956.DOC -159- 1354671 實例 40A(0.023 克，0.062 毫莫耳）及 DBU(0.028 克，0.18 毫 莫耳）溶於四氣化碳/乙腈/°比咬（2:3:3，1.6毫升）並在室溫及 氮氣下攪拌4 8小時。真空蒸發溶劑且殘留物藉質量導入之 自動製備性册1^純化’獲得實例41(〇.〇〇17克）。1^]^顯示 MH+= 372 ; Tret=9.24分鐘。 實例42: 1-乙基-5-(4-曱基-4,5-二氫_i，3-哼唑_2-基）-N-(四氫 -2H-P比喃-4·基）-1Η-ι»比峻并[3,4-b]e比咬-4-胺
中間物34(0.095克，0.27毫莫耳）及Burgess試劑（0.071 克’ 0.30毫莫耳）懸浮於THF(2毫升）中並回流加熱4小時。真 空蒸發溶劑且殘留物施加至SPE匣（石夕膠，5克），以乙酸乙 酯溶離獲得實例42 (0.045克）。LCMS顯示MH+= 330 ; TRET =2.84分鐘。 實例43 : 1-正丙基-5-(5-甲基-1，3,4-啰二唑-2-基）-Ν-(四氫 -211-?比1»南-4-基）-111-11比吐并[3,4-13]°比咬-4-胺
O:\89\89956.DOC -160 - 1354671 依據下列反應圖合成實例43 :
CI
Na. EtOH —->
(i) NBS. CCI4，回流 (ii) Na2C03，含水 THF
中間物36 中間物37 NaH, DMF, ch3ch2ch2i
NaOH,含水 EtOH
aNH
H2NNHC(0)CH3 DMF, EDC, HOBT
實例43 POCI3, CH3CN, 90 °C <---
O:\89\89956.DOC •161 1354671 可用於自中間物1至中間物4〇之最初六個反應之詳細條 件見於上述對中間物35、36、37、38、39及40之”中間物'， 合成。 使用類似實例卜2、3所述之類似程序使用類似或相同莫 耳置之試劑及/或體積之溶劑’自中間物4〇製備實例43。 LCMS顯示 MH+= 343 ; Tret=2.70分鐘。 實例44 : 1-乙基-5-[5-(四氫呋喃_2_基）哼二唑_2_ 基]-N-(四氫-2H-吡喃-4-基）-iH-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺
中間物19(0.012毫升，〇_12毫莫耳）、丁3丁1；(〇〇39克，〇12 毫莫耳）及DIPEA(0.084毫升，0.48毫莫耳）之DMF(2毫升）溶 液在至溫及氣氣下搜拌》添加四氫吱a南曱酸=2-(四氫吱 喃）曱酸（購自Sigma-Aldrich)(〇_〇45克，0.12毫莫耳）且反應 攪拌2天。反應真空濃縮接著殘留物施加至SpE匣（胺基丙 基’ 2克）’以甲醇溶離。含所需物質之溶離份真空濃縮。 部分純化之物質之一半溶於THF(0丨毫升）接著以Burgesss 劑（0.015克，0.06毫莫耳）處理。混合物在丨扣》^微波爐（1〇〇 w) 中加熱5分鐘。混合物接著真空濃縮並施加至SpE匣（矽膠， 0.5克）。匣以二氣甲烷：曱醇（19:1)溶離，含所需物質之溶離 份真空濃縮。樣品接著分配於二氣曱烷及水之間，且有機 O:\89\89956.DOC -162- 1354671 相蒸發獲得實例44(0.0065克）。！^1^顯示]^矿=385;丁(^ =2.69分鐘。 實例45 : 1-乙基-5-[5-(二甲基胺基）-1,3,4-11号二唾_2-基]·Ν·(四氫比α南-4 -基）-1Η-σ比口坐并[3,4-b]0比咬-4-胺
實例 45之LCMS顯示 MH+=358 ; Tret=2.57分鐘。 實例46 · 1-乙基- 5- (5 -甲基-1，2,4 -三〇 坐-3-基）-N-(四氫- 2H·?比 喃-4-基）-1Η-吡吐并[3,4-b]吡咬-4-胺
A 中間物19(0.1克，0.29毫莫耳）、二異丙基乙基胺（〇 3毫 升，1.74毫莫耳）及乙醯胺酸甲酯鹽酸鹽（0.095克，〇·87毫莫 耳’構自Aldrich)之乙醇（3毫升）溶液回流加熱。η小時後， 反應混合物蒸發成油殘留物’其分配於二氣曱烷（丨〇毫升） 及水（2毫升）之間。分離相且有機相以無水硫酸鈉脫水並蒸. 發成蠟狀固體（0.053克）。部分此固體（0.025克）藉質量導入 之自動製備性1^[(：纯化，獲得實例46(0.005克）。乙0^顯 0\89\89956.DOC -163- 1354671 示 MH + ==328 · "τ ^ μ5 ’ Tret=：2.25 分鐘。 實例47 .叫1'乙醯基嗓咬_4-基）·1_乙基-5-(3-甲基-1，3,4-4 一唑-5·基）-ΐΗ·吡唑并[3,4 b]吡啶_4_胺
中間物41 (0.049毫克，0.14毫莫耳）、中間物9(〇.〇51克， 0.68毫莫耳）、乙氧化鈉（013毫升，21%於乙醇之溶液，購 自Aldrich)及粉末4埃分子篩（0.3克）之乙醇（2毫升）混合物 在8 0 °C及氮氣中加熱16小時。混合物冷卻及過遽且渡液真 空濃縮。·殘留物施加至SPE匣（矽膠，5克）並以環己烧、環 己烷：乙酸乙酯（1:1)及乙酸乙酯溶離。合併所需溶離份並赛 發獲得實例 47(0.005 克）。LCMS 顯示 MH+=370 ; Tret=2.77 分鐘。 實例48 : N-(l -乙醯基0底°定_4_基）-1-乙基- 5- [3-(嗎啦-4-基曱 基）-1，2,4-°号二唑-5-基]-1H-吡唑并[3,4-b]n比咬-4-胺
〇-\89'89<556.DOC -164- 1354671 使用類似實例47之方法自中間物41及中間物24製備實例 48 ° LCMS顯示]y!H+=455 ; Tret=2 59分鐘。 實例49 : 1-乙基-5_[(4R) 4•苯基_4,5_二氫·〖，3“号唑-2 基]-N-(四氫-2H-吡喃_4_基）_1H_吡唑并[3,4_b]吼啶_4，胺
Burgess試劑（0.189克，〇·79毫莫耳）在室溫及氮氣下，於3 分鐘内逐次添加至中間物42(〇·293克，〇72毫莫耳）之無水 四氫呋喃（13毫升）攪拌溶液中β所得溶液在7(rc及氮氣下加 熱4小時_。反應混合物蒸發獲得夜白色固體，其溶於二氯曱 烷（5毫升）並施加至SPEE (矽膠，1〇克）。該匿依序以乙酸乙 醋-石油謎（1:8、1:4、1:2、1:1、1:〇)梯度溶離。合併含所需 物質之溶離份並蒸發獲得白色結晶固體之實例49(〇169 | 克）。LCMS顯示 MH+=392 ; Tret=3 31 分鐘。 實例50 :丨-乙基-5-[(4S)-4-笨基_4,5_二氫_13_〇号唑·2_ , 基]-Ν-(四氮-2Η-峨福-4-基）-1Η-吡唑并[3,4吨]吡啶·4胺 ·
O:\89\89956.DOC -165 - 1354671 使用類似實例49之方法自中間物43製備實例50。LCMS 顯示 MH + = 392 ; Tret=3.32分鐘。 實例51 : 1-乙基-5-[(4S)-4-(笨基甲基）-4,5-二氫_1，3-哼唑-2-基]-N-(四氫-2H-P比》南-4-基）-ΐΗ-ρ比峻并[3,4-b]afc咬-4-胺
使用類似實例49之方法自中間物44製備實例5 1。LCMS 顯不 MH =406，分鐘。 實例 52: 1-乙基- 5-[(4R)-4-(苯基曱基）·4,5-二氫-1，3-σ号。坐- 2· 基]-Ν-(四氫- 2Η-ρ比σ南-4-基）-1Η-?比唾并[3,4-1>]11比咬-4-胺
使用類似實例49之方法自中間物45製備實例52 ^ LCMS 顯示 MH+=406 ; Tret=3.38分鐘。 實例 53 ·· 1-乙基-5-[(4S，5R)-5-甲基-4-苯基-4,5-二氫-l，3-崎 口坐-2-基]-N-(四氮°南-4 -基）-1Η-ρ比 σ坐并[3,4-b]®it 嗔-4-胺 O:\89\89956.DOC •166·
1354671 使用類似實例49之方法自中間物46製備實例53。LCMS 顯示 MH+=4〇6 ; Tret=3.37分鐘。 實例54·卜乙基-5-[(5r)-5-苯基-4,5-二氫-U3.嘮唑-2-基]-N-(四氫-2H^比喃-4-基）_1H_吡唑并[3，心b]吡啶·4·胺
使用類似實例49之方法自中門此 目中間物47製備實例54。LCMS 顯示 ΜΗ =392 ; Tret=3.29分鐘。 實例 55 : 1-乙基-5-[(5S)-5-笨 λ 4 ς 本丞—4,5-二氫_1，3-噚唑_2_ 基]善（四氫-2!^比。南-4-基）_1Η比 比f开[3,4-b]吡啶-4-胺
0-\S9\89956.DOC -167- 使用類似實例49之方法自中間物48製備實例55。圓 _ 示 MH+=392 ; Tret=3.29分鐘。 實例56 : 5-(4,4_二甲基_4>二氫唾_2_基Η乙基 'Ν-(四氫-2Η-吡喃-4-基）-lH-吡唑并[3,4_b]吡啶_4•胺
使用類似實例49之方法自中間物49制
^ w衣備貫例56。LCMS 顯示 MH+=344 ; Tret=2.95 分鐘。 實例57 : 2-[l-乙基-4_(四氫-2H·峨喃.4·基胺基）_ih_峨唆并 [3,4-1)]吨咬-5-基]_1，3，?7号唾-4-甲酸
氫氧化峰12克，5_2毫莫耳)之水(6毫升)溶液添加至實 例41 (0.48克，1.3毫莫耳）之甲醇（20毫升）懸浮液中且所得混 合物在50°C加熱2小時。真空蒸發溶劑且殘留物溶於水（5〇 毫升）中，於冰浴中冷卻並藉添加鹽酸水溶液酸化至PH3。 過濾沉澱物，以水洗滌並在40°C真空乾燥’獲得白色固體 之實例 57(0.3 克）。LCMS顯示 1^1^=358 ; Tret=2.62分鐘。 j0\89956.DOC -168 · 1354671 實例58 : 2-[ 1 -乙基-4-(四氫-2H-p比喃-4-基胺基）-1 H-p比唾并 [3,4-b]吡啶-5-基]-N-(l-甲基乙基）-1，3-崎唑-4-曱醯胺
實例 57(0.05克，0.14毫莫耳）、11081'(0.023克，0.17毫莫 耳）、EDC(0.038克，0.2毫莫耳）之DMF(2毫升）混合物在20 °C攪拌20分鐘。添加異丙胺（0.013毫升，0.15毫莫耳）且反 應混合物攪拌隔夜。真空濃縮溶劑且殘留物溶於DCM。有 機相以水洗滌接著以碳酸氫鈉溶液洗滌。水相以DCM萃取 且合併之有機相真空濃縮。殘留物施加至SPE匣（胺基丙 基，2克）並以MeOH溶離，合併適當溶離份並真空蒸發。殘 留物又在SPE(矽膠’ 〇·5克）上層析純化，以環己烷：乙酸乙 酯（2:1接著1:1)溶離’獲得白色固體之實例58(〇 〇12克）。 LCMS顯示 MH+= 399 ; Tret=2.78分鐘。 使用相同或類似莫耳量之試劑及體積之溶劑類似地製備 下列： NR10Rn 起始胺 MIT離子 Tret(分鐘） 實例59 /~Λ Ν 〇 \/ 嗎P林 426 2.56 實例60 : 1·乙基-N_曱基-5_(5·曱基_丨，3,4·崎二唑 基）-N-(四氫-2H-吡喃-4-基）-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶_4_胺
O:\89\89956.DOC •169· 1354671
中間物53(0.076克’ 0.21毫莫耳）之磷醯氣（3毫升）在120 C加熱3小時接著真空蒸發。殘留物分配於DCM及水之間且 有機相真空濃縮。殘留物藉質量導入之自動製備性HPLC純 化’獲得實例 60 (0.027克）。LCMS 顯示 MH+=343 ; Tret=2.34 分鐘。 實例 61 :反-4-{[l-乙基-5-(5-甲基-1，3,4-呤二唑-2-基）-1Η-吨唑并[3,4-b]吡啶-4-基]胺基}環己醇
中間物54(0.072克，0.63毫莫耳）、中間物12(0.1 50克，0.57 笑莫耳）及二異丙基乙基胺（0.51毫升）之乙腈（3毫升）在85 °C 加熱1 8小時接著真空蒸發。殘留物分配於DCM及水之間且 有機相真空濃縮。殘留物藉質量導入之自動製備性HPLC純. 化’獲得實例 61 (0.004克）。LCMS 顯示 MH+= 343 ; Tret=2.48 分鐘。 使用相同或類似莫耳量之試劑及體積之溶劑類似地製備 O:\89\89956.DOC -170- 1354671 下列： NR3R3a 胺 R3R3aNH MH+離子 Tret(分鐘） 實例62 nh-〇 ο 中間物55 329 2.59 實例63 0 V-N 中間物56 341 2.53 實例64 ------. NH—~y=〇 中間物57 371 2.60 實例65:5-[5-(1，1-二甲基乙基）-1，3,4-哼二唑_2-基]_1_乙基 6-甲基(四氫-2H-吡喃-4-基）-1Η-吡唑并[3,4-b]°比啶-4-胺 中間物61(0.266克，0.56毫莫耳）之磷醯氯（1〇毫升）在120 °C加熱1.5小時接著真空蒸發。殘留物分配於DCM及水之間 且有機相真空濃縮。殘留物藉SPE匣（矽膠，5克）以環己烷： 乙酸乙酯（2:1、1:1接著2:3)溶離，獲得實例65(0.042克）。 LCMS 顯示 MH+=385 ; Tret=3.05 分鐘。 實例66 * 1-乙基-6-甲基-N-(四氫- 2H-I1比喃-4 -基）-5-[5-(四氣 -2H-吡喃-4-基）-1,3,4-口咢二唑-2-基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶 -4-胺
O:\89\S9956 DOC 171 · 1354671
中間物 64(0.05 克，〇, 11 莫耳）及 Burgess試劑（0.053 克，0.22 莫耳）之THF/DMF(1毫升，1:1)混合物中，在12〇。(：微波爐 (120 W)加熱5分鐘。反應混合物在150°C加熱，每間隔10分 鐘添加額外量之Burgess試劑（0.025克）四次，在第一及第三 次期間微波爐額外加熱。反應混合物真空濃縮並藉SPE(矽 膠，0.5克）純化，藉環己烷、環己烷：乙酸乙酯（2:3接著1:4) 接著乙酸乙酯溶離。含所需物質之溶離份真空蒸發獲得實 例 66(0々10克）。LCMS顯示 MH+= 413 ; Tret=2.63分鐘。 實例67 : 5-(5-環丁基-1，3,4-嘮二唑-2-基）-1-乙基-N-(四氫 -2H-I1比°南-4-基hlH-p比°坐并[3,4-b]e比咬-4-胺
中間物65(0.05克，0.13毫莫耳）及Burgess試劑（0.07克’· 0.3毫莫耳）之THF(2毫升）在80°C加熱7小時。反應混合物真 空濃縮且又添加Burgess試劑（〇.〇7克，0.3毫莫耳）之THF(0.5 毫升）且反應混合物回流18小時。反應真空濃縮且分配於 O:\89\89956 OOC -172· 1354671 DCM及水之間。使用疏水性熔料（具聚丙烯外罩5微米孔徑 之Whatman PTFE Filter Media)分離有機相。有機相真空蒸 發且殘留物藉質量導入之自動製備性HPLC純化，獲得實例 67(0.018克）。二(：]^3顯示]\41'1+ = 369;1'1^1-3.03分鐘。 使用相同或類似莫耳量之試劑及體積之溶劑類似地製備下列： RY 起始t間物 MH+離子 Tret(分鐘） 實例68 cc' 中間物66 398 2.34 實例69 -- ~~{Τ' 中間物67 386 2.29 實例70 dr'， 中間物68 412 2.03 實例71 Cu 中間物69 411 2.92 實例72 γι' 中間物70 397 2.67 實例73 ν' 中間物71 385 2.65 實例74 p： 中間物72 416 2.59 實例75 — (Τ' 中間物73 383 3.22 實例76 中間物74 400 2.38 實例77 中間物75 413 2.79 實例78 6r 中間物76 383 3.22 O:\89\89956.DOC -173 - 實例79 Η f. 中間物77 396 2.88 實例80 〇^\3^ .* 中間物78 395 2.91 1354671 實例81 : 5-[5-(l-乙醯基-4-哌啶基）-l，3,4-哼二唑-2-基]-l-乙基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基）-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺
中間物79(0.1 8毫莫耳）及Burgess試劑（0.14克’ 0.6毫莫耳） 之THF(〇:75毫升）在80°C及氮氣下加熱16小時。反應此用氮 氣流遭縮且殘留物溶於DCM(8毫升）。溶液以水搜拌並使用 疏水性熔料（Whatman)分離有機相，有機相真空濃縮且物質 藉質量導人之自動製備性HPLC純化，獲得實例81(〇〇〇5 克）。LCMS顯示 MH+=440 ; Tret=2.52分鐘。 。坐-5-基}4(四氫-2Η4Κ基）他❹并[3,4仲比〇
〇Λ·89\89956 DOC -174- 1354671 中間物16(0.064克，0.2毫莫耳）、中間物8〇(〇 172克，1 - 毫莫耳）、乙氧化鈉之EtOH溶液（0.1 9毫升，21%溶液）及粉 末4埃分子篩（0.38克）於EtOH(2毫升）之混合物在82。(3及氮 氣中擾拌18小時。過濾反應混合物，真空蒸發溶劑且殘留 物施加至SPE匣（矽膠，2克）。該匣以⑴環己烷、（ϋ)環己烷：
乙酸乙酯（4:；1、3:2、1:1、2:3、1:4)、（iii) EtOAc、（iv)MeOH
及（v)10% NH3水溶液之MeOH溶離，獲得白色固體之實例 82(0.038克）。1^撾3顯示]^11+=427;丁1^=2.10分鐘。 使用相同或類似莫耳量之試劑及體積之溶劑，自中間物 16類似地製備下列：
Rx 起始中間物(替 代中間物80) ΜίΤ Tret(分鐘） 實例83 中間物81 398 2.34 實例84 卜·，χχ 中間物82 426 2.6 實例85至96:各種5-{3-[經取代]-1，2,4-呤二唑-5-基}-1_乙基 -N-(四氫-2H-吡喃_4·基）-lH-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺 實例85至96可自中間物16使用實例28-31或82-84所述之 類似方法’使用類似或相同莫耳量試劑及/或體積之溶劑製 備。 . 或者’實例85至91及實例95至96(所有醯胺）可自對應缓 酸化合物中間物83藉使羧酸基團活化（例如使用偶合劑如 EDC、HATU或更好為tbTU)並使活化之羧酸與適當胺
O:\89\89956.DOC -175- 1354671 RI<JRUNH反應。此反應、較佳之試劑及中間物83結構示於 下列反應圖中（中間物83具有如實例84之相同結構，但 1，2,4〆号二嗤側鏈 Rx為-CH2-C(0)0H):
(i) TBTU, HOST, DIPEA, OMF ' HO、 (丨丨） N 中間物85 ----如 ㈣1，Γ-羰基二咪唑(CDI)， 100°C
水解. TFA.CHA
實例 85-91 及 95-96
如上述反應圖所示，中間物83可藉對應之第三丁基酯化 合物中間物84(其中1，2,4-嘮二唑側鏈Rx為-(：112-(：(0)-0-泊11) 水解而製備。中間物84可自中間物17及中間物85製備，如 上述反應圖所示。中間物85之製備已顯示於前文。 另一具體例中，實例85至91及實例95至96可自羧酸中間 物83與RWr^NH反應而製備，如上所示，但中間物83(其中. 一吐側鏈Rx為-CH2-C(0)0H)可自實例84藉使實例 84之R内之酿胺鍵水解而製備，形成缓酸中間物83。 實例85至96之實例編號及對應結構如下： 0\89\89956.DOC -176- 1354671 實例編號 實例85 結構
實例86
CHIRAL
實例87
實例88
O:\89\89956.DOC -177- 1354671
實例93
〇 >8〇'8〇956 DOC -178- 1354671
實例97至125 :各種5-{5-[經取代]-1,3,4-噚二唑-2-基}-1-乙 基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基）-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-胺 實例 97至 125可使用實例 9、14、32-40、44-45、60-64、 65-66及67-81任一實例所述類似方法，使用類似或相同莫耳 量試劑及/或體積之溶劑製備。實例97至125之實例編號及 對應結構如下： O:\89\89956.DOC -179- 1354671 實例編號 結構 實例97
實例98 實例99
實例 100 實例 101
O:\89\89956.DOC -180· 1354671
O:\89\89956.DOC • 181 - 1354671 實例 109 、
NH
實例 110
實例 111
實例 112
實例 113
實例 114
O:\89\89956.DOC • 182 - 1354671 實例 115
實例 116
實例 117
實例 118 〇
實例 119
實例 120
0\8Q\89956.DOC -183- 1354671 實例 121 實例 122 實例 123 實例 124 實例 125
O:\89\89956.DOC 184- 1354671 實例126至145 ·各種5-{4-[經取代]-D号唑-2-基卜1-乙基 -N-(四氫-2H-p比喃-4-基）-1H-咐唾并[3,4-b]。比啶-4-胺 貫例126至145(所有醒胺）可使用類似前述實例58所述方 法，藉由使實例57與適當胺反應形成醯胺鍵而製備，但較 好使用HATU替代EDC作為偶合劑，並使用與實例58類似或 相同莫耳量之試劑及/或體積之溶劑。實例126至145之實例 編號及對應結構如下： 結構
實例編號 實例 126 實例 127 實例 128 實例 129
0;\89\89956.00C •185· 1354671 實例 130 實例 131 實例 132 實例 133 實例 134 實例 135
O:\89\89956.DOC -186- 1354671 實例 136 實例 137 實例 138 實例 139 實例 140 實例 141
0\89\89956.DOC -187- 1354671 實例 142 r\
實例 143
實例 144 實例 145
O:\89\89956.DOC -188-

Claims (1)

1354671
第092136553號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(98年10月） 拾、申請專利範圍： 1_ 5-{5-[(2,4-二甲基-L3·噻唑 _5_基）甲基•咩二唑·2· 基}-1-乙基-Ν-(四氫-2Η-吡喃·4·基）_1Η_吡唑并[3,41)]〇比 啶-4-胺，或其鹽。 2. —種醫藥組合物，包括如申請專利範圍第丨項之化合物或 其醫藥可接受性鹽’及一或多種醫藥可接受性載體及/或 賦型劑。 3. 如申請專利範圍第2項之醫藥組合物，其適用於及/或採用 於供吸入投藥。 4. 如申請專利範圍第2項之醫藥組合物，其適用於及/或採用 於供經口投藥。 5·如申請專利|爸圍第2、3或4項之醫藥組合物，係用於治療 及/或預防哺乳類如人類之發炎及/或過敏疾病或認知損 傷。 6. 7. 如申凊專利範圍第5項之醫日八私j 斤9 <谤樂組合物，其中該組合物係用 於治療及/或預防哺乳類如人類之慢性阻塞性肺疾病 (COPD) '氣喘、風濕性關節炎或過敏性鼻炎。 如申請專利範圍第6項之醫藥組合物，其中該組合物係用 於治療及/或預防哺乳類如人類之慢性阻塞性肺 (COPD)。 、 8.如申請專利範圍第6項之醫藥組合物，其中該組合物係用 於治療及/或預防哺乳類如 9·如申請專利範圍第5項之醫藥址合物，1中該組合物係經口 投樂且係如巾請專利範圍第47項中定義之醫藥組合物。 89956-981009.doc 1354671 1〇. —種如申請專利範圍第丨項之化合物或其醫藥可接受性 瓜之用途’係用於製造供治療及/或預防哺乳類如人類之 發k及/或過敏疾病或認知損傷之醫藥。 11.如申吻專利範圍第10項之用途，其令該醫藥係用於治療 及/或預防哺乳類如人類之慢性阻塞性肺疾病（c〇pD)、氣 喘、風濕性關節炎或過敏性鼻炎。 12·如申請專利範圍第Η項之用途’其中該醫藥係用於治療 及/或預防哺乳類如人類之慢性阻塞性肺疾病（c〇pD)。 13. 如申請專利範圍第叫之用途，其中該醫藥係用於治療 及/或預防哺乳類如人類之氣喘。 14. 如申請專利範圍第1〇項之用途，其中該醫藥係經口投藥 且係如申請專利範圍第4項中定義之醫藥組合物。 89956-981009.doc
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