TWI237023B

TWI237023B - Benzoxazinone derivatives, their preparation and use

Info

Publication number: TWI237023B
Application number: TW090126222A
Authority: TW
Inventors: Christopher Norbert Johnson; Harshad Kantilal Rami; Geoffrey Stemp; Kevin Thewlis; Mervyn Thompson
Original assignee: Smithkline Beecham Plc
Priority date: 2000-10-26
Filing date: 2001-10-24
Publication date: 2005-08-01
Also published as: CZ20031163A3; MXPA03003820A; PL366378A1; NO20031838L; US20040063704A1; DE60127434D1; DE60127434T2; WO2002034754A3; ES2280417T3; EP1330460A2; AU2002224791A1; US6939871B2; CA2426706A1; EP1330460B1; AR034174A1; IL155520A0; KR20030051747A; HUP0301458A2; CN1478092A; JP4242643B2

Description

A7 B7 1237023 五、發明說明（1 ) 本發明係有關新穎化合物、其製法、含其之醫藥組合物及其作為醫藥之用途。更特定言之，本發明係有關新穎之苯並畤畊酮衍生物及其於治療及/或預防CNS及其他病變上之用途。 5 w〇 97/45419揭示一系列苯並噚畊酮化合物作為多巴胺D4受體#抗劑’據稱適用於治療精神病與精神分裂症。EP 0900 792 A1揭示一系列哌畊與哌啶衍生物作為5_ HTi受體促效劑，據稱適用於治療CNS病變。

Artigas (Trends in Pharmacological Sciences, V〇l. 14, 1〇 262，1993)建議共同投與5_HT1a受體拮抗劑及選擇性羥色胺再吸收抑制劑（SSRI)可改善抗憂鬱劑之效力。專利申請案WO 00/40580及WO 00/40581二者均揭示一系列苯並噚畊衍生物，據稱具有這種組合活性形態。現已發現一系列新穎之苯並啐畊酮化合物，其對5_ 15 ΗΤι型文體具有高度親和性及/或具有強力抑制羥色胺再吸收之活性。因此本發明第一方面提供一種式⑴化合物或其醫藥上可接受之鹽：經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 ΑΓ

(R2) 90508a 本紙張尺度適用中國^ — 〇 χ 297 ~ 1237023 A7 B7 五、發明說明（2)

Ar為苯基、萘基、單環狀雜芳基或雙環狀雜芳基，該& 基可視需要經1至4個相同或相異取代基取代，且取代基係選自：鹵素、經基、氰基、石肖基、> 氟甲基、三氟曱氧基、C, ^1-6 5 烷基、三氟曱磺醯氧基、五氟乙基、Cw烷氧基、芳基_ Ci-6烧氧基、Ci-6烧硫基、Cl-6烧氧基Ci-6烧基、C3_7環烧基Cl.6炫*氧基、Cl·6烧酿基、Cu烧氧幾基、Ck燒確醯基、Cl·6燒亞續醯基、Cl·6炫續醢氧基、Cl_6^續酿基 C!-6院基、芳續醢基、芳續醢氧基、芳續醯基c1-6烧 10 基、Ci_6燒續醢胺基、Cu炫醯胺基、Ci.6烧績醯胺基 Ci_6烷基、Ci_6烧醯胺基Cl-6烧基、芳磺醯胺基、芳基羧醯胺基、芳基確醯胺基Ck烧基、芳基羧醯胺基cK6 烷基、芳醯基、芳醯基Cw烷基、芳基烷醯基、 R3oco(CH2)s、r3c〇n(r4)(ch2)s、r3r4NCO(CH2)s 或 15 R3r4nS〇2(CH2)s，其中R3與R4分別獨立代表氫原子或

Cm烷基，或R3與R4共同形成c3-6氮雜環烷或c3 6(2- 氧代）氮雜環烧環之一部份，且s代表0或丨至4之整經濟部智慧財產局員工消費合作社印製數’及ΑΛζ基團，其中z代表一個單鍵、〇、s或 ch2，且 20 Ar1代表苯基或單環狀雜芳基，該Arl基可視需要經丨至 3個相同或相異取代基取代，且取代基選自··_素、羥基氰基、二氟甲基、CK6烧基、Ci_6烧氧基或Cu烧醯基；當Ar為笨基或單環狀雜芳基時，互呈鄰位之取代基可連 -4- 本紙張尺度適用中格⑵Gx297公爱y- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1237023 Λ7 B7 五、發明說明（3) 接形成5或6員環； R1為氫、CV6烷基、C3_6烯基、C3.6炔基或芳基<^_6烷基； R2為_素、Ci_6烧基、乳基、CF3、Ci_6烧酿基、Ci_6烧氧基或經基； 5 X為CH或N ; Y為一個單鍵、0或C=0 ; p為0、1或2 ; r 為 0、1、2 或 3 ; m為2、3或4 ; 1〇 η與q分別獨立為1或2。可使用之烷基不論單獨或為另一個基團之一部份均包括：甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基及其分支異構物如··異丙基、第三丁基、第二丁基，等等。 "Cm烷基”與"Cm烷基”分別指含1至4個碳原子及含1至 15 6個碳原子之所有異構型烷基。因此，烷基包括：曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基，Cm烷基另包括：戊基、新戊基、第二戊基、正戊基、異戊基、第三戊基及己基。本文採用之π鹵素’’指選自：氟、氯及碘之基團。 20 當本文採用’’芳基’’一詞不論單獨或作為另一個基團之一部份時，均指芳香系碳環基或雜環基，如：苯基、嘧啶、吡畊或萘基，其可視需要經一個或多個鹵素、Cw烷基、CF3、氰基、羥基、Cw烷醯基或CV6烷氧基取代，除非另有說明。當本文採用’’萘基’’一詞時，不論單獨或作為本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）

1237023 A7 B7 五、發明說明（4) 另一個基團之一部份時，除非另有說明，否則指1-萘基與 2-萘基。 ”單環狀雜芳基’’指含有1至4個選自氧、氮與硫中雜原子之安定5或6員雜芳香環。此等基團之合適實例包 5 括：噻吩基、呋喃基、吡咯基、三唑基、咪唑基、吡峻基、呤唑基、異噚唑基、噻唑基、崎二唑基、異噻唑基、異坐基、嗔二嗤基、吼唆基、嘴唆基、三σ井基、塔σ井基及吡ϋ井基。 ’’雙環狀雜芳基π係指含1至4個選自氧、氮與硫中雜 10 原子之安定6, 5及6, 6雜芳香環。此等基團之合適實例包括：吲哚基、喳σ林基、異喳咁基、苯並吱喃基、苯並噻吩基、苯並咪唑基、吲唑基、4-、5-、6-或7-氮雜吲哚基、苯並噻唑基、苯並噚唑基、苯並異畤唑基、苯並異噻唑基、峰η坐咐基、林基、噌咐基及萘ϋ定基。 15 "Ck烷氧基’’一詞指含1至6個碳原子之直鏈或分支經濟部智慧財產局員工消費合作社印製鏈烷氧基（或"烷基氧”），如：甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、新戊氧基、第二戊氧基、正戊氧基、異戊氧基、第三戊氧基及己氧基。 20 ’’Cm烷硫基"一詞指含1至6個碳原子之直鏈或分支鏈烷硫基，如：甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、異丁硫基、第二丁硫基、第三丁硫基、戊硫基、新戊硫基、第二戊硫基、正戊硫基、異戊硫基、第三戊硫基及己硫基。 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1237023 五、發明說明（5) 5 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 方基Ci·6烧氧基”一詞指别用Γ1 基。其實例包括苯基甲氧基、苯基乙氧;芳 ==基、苯基丙氧基、萘基丙氧基、笨^氧基^ "c3.7環烧基Cl-6燒氧基"指由3至7 環烧基(例如：環丙烧、環了、、且成之院)附接“烧氧基。病貌、環己烧及環庚 "Cm烧醯基，，一詞指含i至6個碳原子之貌酿甲醯基、乙酿基、丙酿基、丁醯基、戊·基及己心。· ”芳醯基”一詞指如式"芳基_C〇”之基團，其中上述定義。土 ’’Cw氮雜環烷環”指含有3至6個碳原子之環烷環，其中-個或多個碳原子可被氮原子置換。其實例包=丙咬基”丫丁咬基、μ咬基、㈣基、D㈣基及p丫庚環基。 0 ”C3_6(2-氧代）氮雜環烷環"一詞指含有c^o基團之氮雜環烷環，例如：環狀醯胺或丙醯胺。其實例包括氮丙啶-2-酮、吖丁啶酮、吡咯啶酮、哌啶酮及吖庚環_。 nC3_6烯基π指含一或多個C=C鍵且含有3至6個碳原子之不飽和煙基之所有異構型，如：丙烯基、丁烯基、戊烯基與己烯基。 ’•C3_6炔基"指含一個或多個c-C參鍵且含3至6個碳原子之不飽和烴基之所有異構型，如：丙块基、丁二基川基、丁烯川基、丁川基、戊烯炔基及戊川基。 -7- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2丨〇 χ 297公釐） 1237023 五、發明說明（6) --- 較佳者，Ar &苯基、萘基、令朵基、啥咐基”奎唾 $基、㈣基、異料基、料基或苯並吱喃基，該可視需要如上述定義經取代。土當Ar上之取代基為ArLz基時，Ar]為單環狀雜芳基 5較佳(特定言之異十坐基)’其可視需要如上述定義代。Ζ為單鍵較佳。當Αι:基為苯基或單環狀雜芳基且Ar基上視之互呈鄰位之取代基連接形成5或6員環時，所形成雙環系之較佳實例包括2,3-二氫苯並[b]呋喃基、3,4·二氫 10苯並[b]nb喃基、2,2-二曱基_2,3_二氫苯並间咬。南基、2义二曱基-3,4-二氫-2H-苯並[b]吼喃基、或5_氧代_5,6,7,8_四氫萘基，該基團可再視需要如上述定義經取代。

Ar之較佳之視需要存在之取代基為自基(特定言之氟或氣）、Cu烧基（特定言之曱基、乙基與丙基）、氰基、 15 CF3、Cw烧氧基(特定言之甲氧基、乙氧•基或異丙氧基）、 Cu烧醯基或如上述定義之Αγ!-Ζ基。特別佳之Ar基（包括視需要存在之取代基)為冬吲哚經濟部智慧財產局員工消費合作社印製基、4-吲哚基(2-CN)、5-喳咁基、5-喳唯基(2_Me)、8-喳咁基、1-異喳咁基、萘基、苯基(2-CN)、苯基(2,3_二氯）、苯 20基(3—Br)、苯基(3_Me)、苯基OCF3)、苯基(2_丙基）、苯基 (2-CN，4-F)、苯基(2-(5-異啐唾基)）、苯基(3_乙基_4_cl)、 2.2- 二甲基-2,3-二氫苯並[b]呋喃_7_基、（5-F)_2,2-二甲基- 2.3- 二氫苯並[b]呋喃-7-基、（6-F)-3,4-二氫-2H-苯並[b]吡喃基（2,2 —甲基)-3,4- 一鼠-2H-苯並[b] σ比喃基、5_氧代_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公髮） [237023

五、發明說明（7) 10 15 四氫茶_丨·基、7_(2,3_二氫苯並呋喃基）、？_(2_甲基）本並[b]吼喃基、^苯並阶比鳴基、μ咐基(2我⑽）、 5+林基(2-Me，8-F)、5-奎咁基(2杨，'C1)、5峙啩基(2_ Me，7_F)、及 5-喳唑咁基(2_Me)。最特別佳之Ar基(包括視需要存在之取代基)為5_啥咐基(2-Me)、Η咐基(2-Me，7-Cl)、5_啥咐基(2姚，及5-喳唑啩基(2-Me)。當“為Cm烷基時，較佳基團為甲基。Rl 基較佳。 Ύ 當r不為〇時，較佳取代基包括··鹵素(特定言之氟或氯）、Cl_6烧基(特定言之曱基或乙基）、氰基、Ci 6烧或 CF3。 m為2較佳。當η為2時，q為1較佳。 r為〇、1或2較佳。黎 R2為鹵素較佳，特定言之氟。 Y為氧或-個單鍵較佳。當γ為氧時，p為〇或i較當γ為-個單鍵時，！)為i較佳，因此χ與苯並十井佳裝計線經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 酮基利用CH2基連接本發明較佳化合物為下线明之實例E1纟E 167, 及其醫藥上可接受之鹽。根據本發明特別佳化合物為： 6-(4-(Η2-(4_1Η4朵基氧）乙基)㈣基）氧)_4h苯並⑽ 6-(4-(1识心(2-氰基)-1Η令朵基氧)乙基)喻咬基)氧”凡苯 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） Α7 Β7 1237023 五、發明說明（Ο 並[1，4]崎 •酮， 6-(4-( 1 -(3 -(2-(5-異哼嗤基）苯氧基）丙基）哌啶基）氧)_4Η_苯並[1，4]啐畊-3-酮， 6-(4-( 1 -(2-(5-喳咁基氧）乙基)哌啶基）甲基)_4Η_苯並[丨，4]畤井-3-嗣’ 6-(4-( 1 -(3 -(2_鼠基本氧基）丙基）σ底唆基)氧)_4η_苯並[1，4] 口号畊-3-酮， 6-(4·(1-(3-(7-(2,2_二甲基_2,3_二氫）苯並[b]呋喃基氧）丙基）哌啶基)氧)_4H-苯並[i，4]uf__3__， 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 6-(4-(l-(2-(7-(2,2-二甲基_2,3_二氫）苯並[b]呋喃基氧）乙基）哌啶基)氧)_4_曱基_4H-苯並[1，4]π夸π井-3-酮， 6-(4_(1-(2-(1-萘基氧）乙基)喻啶基)氧户μ甲基-4Η苯並fl，4] α亏σ井-3-綱’ (士 )6-(3_(1-(3-(2-氰基苯氧基）丙基冰啶基）甲氧基>4Η_苯並 [1，4]啐畊-3-酮， r (i〇6-(3-(l-(3-(2-氰基笨氧基）丙基)吼咯啶基）曱氧基)_41^苯並[1，4]噚啡_3_酮， 6-(4-(1-(3-(2_〇異啐唑基）苯氧基）丙基）喻畊基）曱基)_4H_ 苯並[1，4]噚π井-3-酮， 6-(4-(1-(2-(5-(2-甲基）喳咁基氧）乙基）哌啶基）甲基)_4H_苯並[1，4]啐畊-3-酮， 6-(4-(1-(2-(5_(3-甲基）喳咁基氧）乙基）哌啶基）甲基)_4H_笨並[1，4]噚啡_3_酮， 6·(4_(1-(2_(5-噌咁基氧）乙基)嗓啶基）曱基)-4H-苯並[I，4]哼 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2跑297公髮） 1237023 五、發明說明（9) 11 井-3-綱， ό-(4_(1-(2_(4-(1，2-二氫）苯並[b]呋喃基氧）乙基)哌啶基）甲基)-4H_苯並[1，4]吟σ井-3-酮， 6-(4-( 1-(2-(4_( 1Η)-引唑基氧）乙基）哌啶基）甲基)_4Η-苯並 5 [1，4]啐畊-3-酮， 6-(4-( 1 -(2-(5 -(2-甲基）喳啉基氧）乙基）哌啶基）氧)-4Η_苯並 [1，4]啐畊-3-酮， 4-曱基-6-(4-( 1 -(2-(5-(2-甲基）喳啉基氧）乙基）哌啶基）氧)_ 4H-苯並[1，4]嘮畊_3_酮， 10 6-(4-(^(2-(5-(2-甲基）喳啉基氧）乙基）哌畊基）甲基>4仏笨並[1，4]啐畊-3-酮， 6-(4-(1-(3-(5-(2-甲基）。奎咐基氧）丙基）喻唆基）甲基)_4]^_笨並[1，4]哼畊-3·酮， 6-(4-( 1-(3-(5-(2-曱基）喳啉基氧）丙基）哌畊基）曱基)_4Η_笨 15 並[1，4]吟 η井-3-酮， # 6-(4-( 1-(3 -(5-(2_甲基）喳啉基氧）丙基）哌啶基）氧)_4Η-苯並 [1，4]噚畊-3-酮，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4_甲基_6_(4-(1-(3-(5-(2_甲基）0奎0林基氧）丙基）σ辰咬基）氧)_ 4Η-苯並[1，4]崎 η井-3-_， 20 4_曱基4-(4-0-(2-(5-(2-曱基)喳咁基氧）乙基)哌啶基）曱基)_ 4H-苯並[1，4]吟π井_3 ·嗣， 6-(4-( 1 -(2-(5-(8-氣-2-甲基）喳咁基氧）乙基）哌啶基）甲基)· 4H-苯並[1，4]呤畊-3-酮， 4-甲基-6-(4-(1-(3-(5-(2-曱基)4π林基氧）丙基)哌啶基）甲基 -11- 1237023 Λ7 B7 五、發明說明（10) 4H-苯並[1，4]畤畊-3-酮， 6-(4-(1-(2-(5-(8_|^-2-甲基林基氧）乙基)π辰咬基）甲基)-4_ 甲基-4Η-苯並[1，4]哼畊-3-酮， 6-(4-(1-(2-(5-(8-氟-2-甲基）啥17林基氧）乙基）17辰σ定基）甲基)_ 5 4Η-苯並[1，4]啐畊-3-酮， 6-(4-(1-(2-(5-(8-氣-2-甲基)喳啉基氧）乙基)哌啶基）甲基)-4_ 曱基-4H-苯並[1，4]畤畊-3-酮， 6-(4-(1-(2-(5-(8-氟-2-甲基）喳咁基氧）乙基）哌啶基）氧)-411-苯並[1，4]^ϋ井-3-_， 10 6-(4-(1-(2-(5-(8-氟-2-甲基咐基氧）乙基)旅啶基)氧)-4-甲基-4H-苯並[1，4]畤畊-3-酮， 6-(4-( 1 -(2-(5-(7-氯-2-甲基）喳咁基氧）乙基）哌啶基）甲基)-4H-苯並[1，4]畤畊-3-酮， 6-(4-(1-(2-(5-(7-氯-2-甲基)喳啉基氧）乙基)哌啶基）曱基)-4-15 甲基-4H-苯並[1，4]。号畊-3-酮，， 6-(4-(1-(2-(5-(7-氣-2-甲基）。奎11 林基氧）乙基）17底咬基）乳)-4H_ 苯並[1，4]崎畊-3-酮，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6-(4-(1-(2-(5-(7-氯-2-甲基)。奎咁基氧）乙基)喻啶基）氧)-4-甲基-4H-苯並[1，4]畤畊-3-酮， 20 6-(4-( 1 -(2-(5-(7-氣-2-曱基）喳咁基氧）乙基）哌畊基）甲基)- 4H-苯並[1，4]啐畊-3-酮， 6-(4-(1-(3-(5-(7-氯-2-甲基）喳啉基氧）丙基）哌啶基）氧)-4H-苯並[1，4]啐畊-3-酮， 6-(4-(1-(3-(5-(7-氣-2-甲基)喳咁基氧）丙基)哌啶基）氧)-4-甲 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1237023 A7 _ B7 五、發明說明（Η) 基-4Η-苯並[1，4]喝π井-3-酮， 6_(4·(1·(2-(5-(2-甲基咐基氧）乙基)喻啶基）甲基)-4-(2-丙基)_4Η·苯並[ΐ，4]σ号n井-3-酮， 6_(4-( Η2_(Η2-甲基）°奎唑咁基氧）乙基）嗓啶基）曱基)-4Η-5 苯並[Μ]4σ井-3-綱， 6-(4-( 1-(2_(5-(7·氟甲基）。奎啉基氧）乙基）喻啶基）曱基)_ 4Η-苯並[1，4]啐畊_3-酮， 7_氟_6_(4_( 1 _(2_(5 _(2_甲基）啥啡基氧）乙基）嗓啶基）甲基)_ 4Η-苯並[1，4]崎畊_3_酮， 1〇 8_氟甲基4-(4-(1-(2-(5-(2-曱基）喳咁基氧）乙基）哌啶基) 曱基)_4H-苯並[i，4]u号啡-3-酮，氟_6_(4-( 1-(2_(5_(2_甲基）。奎咁基氧）乙基）嗓啶基）曱基)_ 4H-苯並[1，4]哼畊_3_酮， 7,8-二氟«4-( 1 -(2-(5-(2-曱基）喳咁基氧）乙基）哌畔基）甲 15 基)-4H-苯並[ΐ，4]α号酮， · 4-乙基-6_{1-[2-(2-甲基-喳咁-5-基氧）乙基]哌啶_4-基甲基}_ 4Η-苯並[1，4]号n井-3-酮，及其醫藥上可接受之鹽。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製式(I)化合物可形成其酸加成鹽。咸了解，用於醫藥之 2〇式⑴化合物之鹽應為醫藥上可接受之鹽。合適之醫藥二可接受之鹽係熟諳此技藝之人士習知者，且包括彼=述於j Phann.Sci.，1977,66，Mk鹽類’如：與無機酸形成之酸加成鹽，例如：鹽酸、氫溴酸、硫酸、確酸或碟酸.及有機酸’例如U酸、馬來酸、乙酸、富馬酸 -13- 1237023 A7 B7 五、發明說明（12) 酸、酒石酸、笨甲酸、對曱苯磺酸、甲磺酸或萘磺酸。某些式⑴化合物可與一當量或更多當量之酸形成酸加成鹽。本發明之範圍内包括所有可能之化學計量型及非化學計量型。 5 式(1)化合物可製成結晶型或非結晶型，且若為結晶時，則可視需要水合或溶合。本發明範圍内包括化學計量之水合物或溶合物及含不同量水及/或溶劑之化合物。某些式(I)化合物可呈立體異構型（例如：幾何或（"順式-反式")異構物、非對映異構物及對映異構物）且本發明 10涵括此等各立體異構型及其混合物，包括消旋物。不同的立體異構型可彻-般方法互相分離，或可立體專一性或不對稱合成法得到任何指定之異構物。本發明亦包括任何互變異構型及其混合物。式附RU C36稀基之化合物亦可在雙鍵上形成幾何異構物。本發明範圍内包 15有此等異構物，包括混合物。 · 本發明另-方面提供一種製備式(1)化合物或其醫藥上可接受之鹽之方法，該方法包括： (a)由式(II)化合物經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20

-14- A7 B7 m 1237023 五、發明說明（Π 其中Ri、R2、Υ、η、p、q與r如式(I)中定義與式(III)化合物偶合

Ar —，/L 5 (ΠΙ) 其中Ar與m如式(I)中之定義，且 L為脫離基；或 (b) 由如上述定義之式(II)化合物與式(IV)化合物反應 A「—0 Y^CH〇 10 (IV) 其中Ar與m如式⑴中之定義，該反應係於還原劑之存在下進行；或 (c) 製備式(I)中X為N之化合物時，由式(V)化合物 15 , . 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 25 R·

.〇 (V) 其中p、R2、r與R1如式(I)中之定義與式(VI)化合物反應

-15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1237023 A7 B7 五、發明說明（14) 其中八!-〇1、（1與11如式(1)中之定義，該反應係於還原劑之存在下進行；且視需要分別繼方法(a)、（b)或(c)之後 •脫除任何保護基；及/或 5 •由式⑴化合物轉化成另一種式(I)化合物，及/或 •形成醫藥上可接受之鹽。方法(a)之合適脫離基包括鹵素(特定言之氣或溴）、甲磺醯氧基及4_甲苯磺醯氧基。式(Π)與(III)之反應典型地在鹼(如·二異丙基乙胺或碳酸氫鈉）之存在下，於合適溶劑 10如··異丙醇或二曱基二醯胺之存在下進行。方法(b)與(c)中，式(π)與(IV)化合物及式(V)與(VI)化合物之反應係於還原劑（如：三乙醯氧基氫硼化鈉）之存在下，於合適溶劑(如：二氣乙烷或二氯甲烷）中進行。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製式⑴化合物可採用標準技術轉化成另一種式⑴化合 15物。例如（僅供說明並未加以限制）：製備•式(I)中R1為氫之化合物時，可依傳統烷化法，使用！莫耳當量Cw烷基鹵化物與1莫耳當量合適驗，於惰性溶劑中反應，引進 Cw烷基。此外，式⑴化合物可由取代基R2或Αι>基團上之取代基互相轉化，轉化成另一種式⑴化合物。 20 式(11)、（HI)與(IV)化合物可自商品取得，可根據本文說明之方法製備，可依文獻已知方法或其類似方法製備。習此技藝者咸了解，上述有些方法過程中，可能有必要保護某些反應性取代基。可採用標準保護法及脫除保護基之技術，如彼等述於 Greene T.W· Protective gr〇ups in -16- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） "" ---- 1237023 A7 B7 五、發明說明（15) - organic synthesis，New York，Wiley (1981)。例如：一級胺可呈酞醯亞胺、苄基、第三丁氧羰基、苄氧羰基或三苯曱基衍生物保護。羧酸基可呈酯保護。醛或酮可呈縮醛、縮酮、硫縮醛或硫縮酮保護。採用相關技藝上習知之方法即 5可脫除此等基團之保護。例如：如：第三丁氧縣之保護基可使用酸如：鹽酸或三氟乙酸，於合適溶劑中如··二氣甲烷、乙醚、異丙醇或其混合物中脫除。亦咸了解，式(II)、（III)與(IV)化合物及其任何前體可具有一個或多個對掌中心。此等化合物之對映異構物或非 1〇對映異構物之混合物可使用傳統方法分離，例& :層析法或利用非對映異構性鹽形成法解析。醫藥上可接受之鹽之製法通常與適當酸或酸衍生物反此化合物對5-ΗΤ1Α、5-ΗΤ1Β及5HT1D受體之親和性可抓用WO 99/07700所述之放射性配位體結合性分析法測定。本發明化合物之特性活性可依據亦說明於w〇 "/〇77〇〇之[35S]GTPy S功能分析法測定。上述依據放射性配位體結合性分析法試驗之所有化合經濟部智慧財產局員工消費合作社印製物對5-HT1A受體之pKi值均大於匕〇，其中許多化合物 2〇展現相當高親和性(PKi值在δ·0至9·5之範圍内）。本發明某些化合物亦對5-HT1b& 5HTlD受體展現相同之親和性。採用[35S]GTPyS功能分析法已發現，某些式⑴化合物似乎為5-HT!型受體之拮抗劑，而其他化合物則為 -17- 1237023 A7 B7 五、發明說明 5 ο tl

5 1A 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 向促效劑、促效劑或部份促效劑。本發明化合物抑制羥色胺再吸收之效力可依 Thomas, D.R·; Nelson，D.R·;及 J〇hns〇n，a M psych〇ph__1〇gy 93.193-200 (1987)所述之5_HT吸收分析法，測定大鼠腦皮質胞突接合體中[3H]_5_ht吸收量來決定。已發現，根據此吸收分析法測試之所有化合物於吸收位置之效力為pKl>6·0，許多化合物之效力相當高(pKi之值>8.0)。某些式⑴化合物證實對5-HT1A受體(或對5_HTia、5_ HT1b及5HT1d受體）之親和力，及在吸收位置上之效力均在上述較高範圍内。式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽可用於治療或預防某些CNS病變如：憂鬱症’此名詞在本文中包括兩極化憂鬱症、單極化憂鬱症、單一或復發之重大憂鬱症發作，其中可出現或不出現精神病特徵、緊張特徵、憂鬱特徵、非典型特徵或產後發作，季節性情感病變、心境惡劣病變，其係早發性或晚發性且出現或不出現非典型特徵，神經官能性憂鬱症及社交恐怖症、出現痴呆之憂鬱症例如：阿茲海默氏型、心情憂鬱之血管性痴呆、精神分裂情感性病變或憂鬱型，及因一般醫學病症引起之憂鬱病變，包括（但不限於）：心肌梗塞、糖尿病、流產或k胎’專等。其他可治療或預防之cns包括焦處症，包括全身性焦慮症、精神分裂症、恐慌症、空室恐佈症、社交恐佈症、強迫觀念及強迫行為病變、與創傷後壓力病變、疼痛（特定言之神經病變性疼痛）、記憔力 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

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ο 1X 5 ii 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 病變，包括痴呆、健忘病變及與老化有關之記憶力受損，攝食行為異常，包括：神經性厭食與神經性貪食、性功能障礙、睡眠異常（包括讀不整、睡眠障礙；^ 眠、睡眠絕息及發作性睡病）、戒除藥瘾如：古柯鹼、乙醇、尼古丁、苯並二口丫呼、酒精、咖啡因、笨環喻咬 (似苯環哌啶化合物）、鸦片（例如：大麻、海洛因、嗎啡）、鎮靜劑(sedative ipnotic)、安非他命、或安非他命相關藥物(例如：右旋安非他命、甲基安非他命)或其組合，運動功能異常如：巴金森氏症、巴金森氏症之痴呆、鎮靜藥誘發之巴金森氏症及遲發性運動不良，及其他精神病變。 ~ 式⑴化合物亦可用於治療某些胃腸病變如··刺激性腸部症候群、克隆氏症、潰瘍性結腸炎、非類固醇消炎藥誘發之傷害。本發明因此亦提供一種式⑴化合物或其醫藥上可接受之鹽作為醫療物質之用途，特定言之用於治療或預防上述病變。特定言之，本發明提供一種式⑴化合物或其醫藥上可接受之鹽作為醫療物質之用途，用於治療或預防憂繫症。本發明化合物可與其他活性物質組合投藥如：5HT3 拮抗劑、NK-1拮抗劑、羥色胺拮抗劑、選擇性羥色胺再吸收拮抗劑（SSRI)、正腎上腺素再吸收抑制劑 (SNRI)、三環系抗憂鬱症及/或多巴胺激導性抗憂鬱症劑。 -19- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 B7 1237023 五、發明說明（18) 適合與本發明化合物組合使用之5HT3拮抗劑包括例如：安得通(ondansetron)、甘尼通(granisetron)、胃復安 (metoclopramide) 〇適合與本發明化合物組合使用之經色胺促效劑包括： 5 速麻丹（sumatriptan)、羅芙辛（rauwolscine)、育亨賓 (yohimbine)、胃復安。適合與本發明化合物組合使用之SSRIs包括弗希丁 (fluoxetine)、希塔普南（citalopram)、費莫丁 (femoxetine)、弗赛胺（fluvoxamine)、派浴希丁 10 (Paroxetine)、因達平(indalpine)、色赛靈（sertraline)、辛美咬(zimeldine)。適合與本發明化合物組合使用之SNRIs包括芬拿辛 (venlafaxine)與里伯丁 (reboxetine)。適合與本發明化合物組合使用之三環系抗憂鬱症劑包 15 括丙咪畊(imiPmmine)、阿米替林(amitriptiline)、克米普胺 (chlomipramine)及諾普林(nortriptiline) 〇適合與本發明化合物組合使用之多巴胺激導性抗憂鬱症劑包括丁胺苯丙酮(bupropion)與胺普s (amineptine)。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製咸了解，組合使用或組合物中之化合物可同時投藥 20 (在相同或不同醫藥調配物中）、分開投藥或順序投藥。本發明尚提供一種治療或預防哺乳動物之上述病變之方法，其包括對患者投與醫療上有效且安全用量之式⑴化合物或其醫藥上可接受之鹽。本發明另一方面提供一種以式⑴化合物或其醫藥上可 -20- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1237023 A7 __ B7 五、發明說明（Β) 接^:之鹽於製造醫藥，供治療或預防上述病變上之用途。為了於醫療上使用上述化合物，其通常依據標準醫藥操作法調配成醫藥組合物。本發明亦提供一種醫藥組合物，其包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，及醫藥上 5可接受之載體或賦形劑。本發明另一方面提供一種製造醫藥組合物之方法，該方法包括混合式⑴化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載體或賦形劑。宜於常溫常壓下混合製成之本發明醫藥組合物通常供經口、非經腸式或經直腸投藥用，因此可呈藥片、膠囊、 10 口服液、散劑、粒劑、口含錠、可再組成之散劑、注射用或輸液用之>谷液或懸浮液，或塞劑等形式。通常以經口投樂用組合物較佳。經口投藥用藥片與膠囊可呈單位劑型，且可包含常用之賦形劑如：結合劑（例如：預糊化玉米澱粉、聚乙烯吡 b洛咬酮或㈣基甲基纖維素）；填料(例如：乳糖、微晶纖維素、或磷酸氫鈣）；製錠潤滑劑(例如··硬脂酸鎂、滑石或矽石）；崩解劑（例如：馬鈴薯澱粉或澱粉乙醇酸鈉）；及可接受之濕化劑（例如：月桂基硫酸鈉）。藥片可依據一般醫藥操作法習知之方式包覆包衣。口服液製劑可王例如··水性或油性懸浮液、溶液、乳液、糖漿或触劑等形式，或可呈乾產物，臨用前方與水或其他合適媒劑再組合。此等液體製劑可包含常用之添加物如·懸洋劑（例如：4梨糖醇糖聚、纖維素衍生物或氣化食用脂肪）、乳化劑(例如··卵磷脂或金合歡膠）、非水性媒 -21- 本紙張尺度適用中國國家標準(cns)A4 V Z1U :

1237023 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五 '發明說明（20) ---- 劑（其可包含食用油例如：杏仁油、油性醋、乙醇或分餘之植物油）、防腐劑（例如：對經基苯甲酸甲醋或丙醋或山梨酸P且若需要時，可選用適當之常用調味劑或著色劑、緩衝鹽類及甜味劑。口服用製劑可經過適當調配，以 5 便控制活性化合物釋出。供非經腸式投藥用之液體單位劑型係採用本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽與無菌媒劑製備。注射用調配物可呈單位劑型，例如：含於安瓶内或呈多重劑量，其中包含本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽與無菌媒劑，可視 1〇需要添加防腐劑。組合物可於油性或水性媒劑中呈如··懸浮液、溶液或乳液等形式，且可包含調配劑如：懸浮劑: 安定劑及/或勻散劑。或者，活性成份可呈粉末形式，供於臨用前方與合適制(例如··無菌無熱原水)組合。化合物依所使用之媒劑及濃度而定，可懸浮或溶解於媒劑中。 15製備溶液時，化合物可溶解供注射用，並於填裝至合適小瓶或安瓶之前先經無菌過濾後才密封。辅劑（如：局部麻醉劑）、防腐劑及緩衝劑宜溶於媒劑中。為了加強安定性，組合物在填入小瓶中後，可冷凍，於真空下脫水。非經腸式用懸浮液實質上依相同方式製備，浮加於媒劑中，而非溶解，且無法採用過渡法除匕㈣可先經環氧乙烷處理後才懸浮於無菌媒劑中。組合物中宜包含界面活性劑或濕化劑，以促使化合物均勻分佈。洗液可使用水性或油性基質調配，而且通常亦包含一種或多種乳化劑、安定劑、勻散劑、懸浮劑、稠化劑、或 -22-

I I I I I I I I I I I ά 線

[237023 A7 B7 五、發明說明（21 5 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 著色劑。滴劑可使用水性或非水性基質調配，其亦可包含一種或多種勻散劑、安定劑、溶解劑、或懸浮劑。其中亦可包含防腐劑。本發明化合物亦可調配成直腸用組合物，如：塞劑或保留性灌腸劑’例如：含有常用之塞劑基質如：可可奶油或其他甘油酯。本發明化合物亦可調配成貯積式製劑。此等長效性調配物可利用植入法投藥（例如：皮下或肌内）或經肌内注射。因此例如：本發明化合物可使用合適之聚合性或疏水性材料調配(例如··於可接受之油中形成乳液）或使用離子父換树脂調配，或主難溶性衍生物，例如：呈難溶性鹽。供經鼻内投藥時，本發明化合物可調配成溶液，供經由合適之定戀或單_量裝置投藥，❹與合適載體形成混合粉末，湘合適之傳送裝置投藥。因此_化合物可調配成供經口、頰、非經腸式、局部(包括眼用及g 用）、貯積式或直腸韻，或呈適合纟㈣人或吹人(經過口或鼻)投藥之形式。 a本發明化合物可調配成油膏、乳霜、凝膠、洗液、子呂托、氣霧劑或滴劑（例如：眼用、1 用耳用或鼻用滴劑）之形式供局部投藥用。油貧與乳霜可以你、 ^ m 丨如·使用水性或油性基質添加合適稠化劑及/或膠凝劑难 4古π处^调配0供眼部投藥用之油T可使用無闺成份依無翻方式製備。依投藥方法而定，組合物可句人Λ 私所 β ο·1至99重量％活性物質，以10至60重量％較佳。用趴、人 β於冶療上述病變之化合 -23 - 本紙張尺度適用中國國家標準(cns)A4規格（210x297公ϋ 〜 1237023 Α7 Β7 五、發明說明（22) 物劑量將依一般方式，隨病變之嚴重性、患者之體重、及其他類似因素變化。然而，依據一般原則，合適之單位劑 ΐ可為0.05至1〇〇〇毫克，1〇至2〇〇毫克更合適，且此等單位劑量可一天投藥一次以上，例如：一天二或三次。 5這種療法可長達數週或數個月。本說明書中摘錄之所有文獻，包括（但不限於）：專利案與專利申請案均以提及之方式併入本文中，如同其個別文獻已明確且個別指明完全併為本文之參考文獻_般。下列製法說明與實例說明本發明化合物之製法。 10 製法說明1 苯曱酸4-羥基-3-硝苯基酯(D1) 於外加冰浴冷却下，滴加硝酸(d=1.42，2·9毫升)(τ = l〇C)至含苯甲酸4-羥基苯酯（10克，47毫莫耳)之乙酸 15 (250毫升)攪拌溶液中。混合物回升至20¾，再攪拌56小時。溶液真空蒸發，加水至殘質中。過濾收集所得黃色固體，以水洗滌，真空乾燥，產生標題化合物（118 97%)。，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 lHNMR(CDC13) δ : 7.23 (lH，d)，7.53(3H，m)，7.67 (1H 2〇 8·00 (1H，d)，8.17 (2H，m)，10.52 (lH,s)· ’ 阳’ 製法說明2 苯甲酸4-甲氧羰曱基_3_硝基笨酯(D2) 取含苯甲酸4-羥基-3-硝基苯酯(48.8克，〇·ΐ9莫耳）、、臭 -24- 本紙張尺度剌巾関家標準(CNS)A4規格（210 X 297 1237023

乙酉艾甲S日、（28.8克，G.19毫莫耳）、無水碳酸卸(33·8克， 0·24莫耳)與丙酮(700毫升)之混合物回流加熱24小時。混合物真空蒸發，殘質分佈在Na〇H水溶液(1Μ，丨升)與一氣甲烷(3x200毫升)之間。合併之有機萃液以Na〇H水 5溶液（1M，500毫升），水(500毫升）及鹽水(250毫升）洗條’然後脫水(NadO4)及真空蒸發，產生固體。自甲醇中結晶，以木炭處理，產生標題化合物(38克，61%)之淺黃色針狀物。 ^MR^DCls) δ : 3.82 (3H,s), 4.82 (2H,s), 7.08 (1H, d5 J = 10 9 Hz)，7·45 (1H，dd，J = 9,2 Hz)，7·56 (2H，m)，7·67 (1H，m)， 7·83 (1H，d，J =2Hz)，8.19 (2H，m)· 製法說明3 4-甲乳幾甲基-3-石肖基苯紛(D3) 15 在〇·3小時内，攪拌滴加含甲醇鈉(4,7克，87毫莫耳) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製之甲醇(300毫升)溶液至20。(：下，含苯甲酸4-甲氧羰甲基-3-硝基苯酯(26.2克，79毫莫耳)之甲醇(600毫升)攪拌懸浮液中。所得混合物於20°C下攪拌2小時後，於50°C下1 小時。溶液真空濃縮至200毫升，倒至水(1升）中，以醚_ 20己烷(1 : 5，500毫升）萃取。水相經2M鹽酸中和後，以二氣曱烷(6x300毫升）萃取。合併之二氯曱烷萃液脫水 (NajO4)及真空蒸，產生半固體，與謎_己烷〇 : 3，2χ1〇〇宅升)碾磨’產生標題化合物（15.3克，85%)之黃色固體。 bNMRCCDCb) δ : 2·〇〇 (1Η，br s)，3·80 (3Η，s), 4.70 (2Η，s)， 25- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公复） 1237023 Λ7 B7 五、發明說明（24) 6·95 (1H，d，J = 9 Ηζ)，7·01 (1H，dd，J = 9, 2 Ηζ)，7·33 (1H，d， J = 2 Hz). 製法說明4 5 4-(4-(N-(第三丁氧羰基）哌啶基）氧)-2-硝基苯氧乙酸曱酯 (D4) 於氬氣下，在0.75小時内，滴加偶氮二羧酸二異丙酯（13.9克，68.9毫莫耳)至20°C下，含4-甲氧羰甲基-3-硝基苯酚(6.0克，26.8毫莫耳）、1-(第三丁氧羰基)-4-羥基 10 哌啶(13.8克，68.9毫莫耳)與三苯基膦（18.0克，68.9毫莫耳)之四氫呋喃（80毫升)攪拌溶液中。所得溶液於20°C下攪拌4小時後，真空蒸發。殘質經矽石（400克)層析，以 5-50%醚之己烷溶液溶離，產生標題化合物（10.1克，93%) 之黃色油。 15 iHNMRCCDCh) δ : 1.48 (9H，s)，1.65 - 2·00 (4H，m)，3.34 (2H，m)，3·69 (2H，m)，3·81 (3H，s)，4·44 (1H，m)，4·72 (2H， s)，7·02 (1H，d，J = 9 Hz)，7.10 (1H，d，J = 9, 2 Hz)，7.43 (1H， d? J = 2 Hz). 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製類似製法說明4之方法製備下列化合物： 2〇 (a) (±)_4-(3-(N-(第二丁氧魏基）σ比11 各咬基）曱氧基)-2-硝基苯氧乙酸甲酯 hNMRCCDCU) δ : 1.47 (9H，s)，1.78 (1H，m)，2.07 (1H，m)， 2·66 (1H，m)，3.20 (1H，m)，3·70 - 3.65 (3H，m)，3.80 (3H，s)， 3.91 (2H，m)，4.72 (2H，s)，7.03 (1H，d，J = 9 Hz)，7·08 (1H， -26- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 1237023 B7 五、發明說明（25 ) dd，J = 9, 2 Ηζ)，7·39 (1H，d，J =2 Hz). (b) (土 )-4-(3-(N-(第三丁氧羰基）哌啶基）甲氧基)-2-硝基苯氧乙酸甲酯 ^NMRCCDCls) δ : 1.35 (1H5 m)? 1.45 (9H? s)9 1.70 (1H5 m)? 5 1.89 (1H，m)，2.04 (1H，m)，1·60 - 3·00 (2H，m)，3.75 - 3.95 (4H，m)，3,80 (3H，s)，4·07 (1H，m)，4·72 (2H，s)，7·02 (1H，d， J = 9 Hz)，7.09 (1H，dd，J = 9, 2 hz)，7·38 (1H，d，J =2 Hz). (c) (土 )-4-(3 -(N-(第三丁氧羰基）咐咯啶基）氧)-2-硝基苯氧乙酸甲酯 10 iHNMRCCDCld δ : 1.47 (9H，s)，2·15 (2H，m)，3·53 (4H，m)， 3·80 (3H，s)，4·73 (2H，s)，4·85 (1H，m)，7.03 (2H，m)，7.37 1H, d，J =2 Hz). (d) (±)-4-(3 -(N-(第三丁氧羰基）哌啶基）氧)-2-硝基苯氧乙酸曱酯 15 bNMRCCDCb) δ : 1·41 (9H，2)，1.54 (1H，m)，1·68 - 1.92 (3Η，m)，3.20 - 3·59 (4Η，m) 3·80 (3Η，s)，4·22 (1Η，m)，4·72 (2H，s)，7.01 (1H，d，J = 9 Hz)，7·10 (1H，dd，J = 9, 2 Hz)， 7.41 (lH，d，J = 2Hz). 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 製法說明5 6_(4_(N_第三丁氧羰基）哌啶基）氧)-4H-苯並[1，4]崎畊-3-酮 (D5) 取含4-(4-(N-(第三丁氧羰基）哌啶基）氧)-2-硝基苯氧乙酸曱酯（10.1克，24.6毫莫耳）、10% Pd/C(1.0克)與甲醇 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 1237023 B7 五、發明說明（26 ) (300毫升)之混合物於20°C與1巴下氫化4小時。過濾排除觸媒，真空蒸發濾液，產生油狀殘質，溶於甲苯中。所得溶液回流加熱2小時後，真空蒸發。殘質經矽石層析，以25-100%乙酸乙酯-己烷梯度溶離，產生標題化合物， 5 (7.2克，84%)之無色固體。 iHNMRXCDCb) δ : 1.49 (9H，s)，1.74 (2H，m)，1·89 (2H，m)， 3.01 (2H，m)，3·68 (2H，m)，4·34 (1H，m)，4·55 (2H，s)，6.44 (1H，d，J = 2 Hz)，6·53 (1H，dd，J = 9, 2 Hz)，6·89 (1H，d，J = 9Hz)，8.82(lH，brs). 10 類似製法說明5製備下列化合物： (a) 6-(4-(N-(第三丁氧羰基)哌啶基）甲基)-4H-苯並[1，4]畤口井-3-酮 ^MRCCDCls) δ : 1.45 (9H? s)5 1.60 (5H5 m)? 2.46 (2H? m)? 15 2.63 (2H，m)，4.07 (2H，m)，4.60 (2H，s)，，6.57 (1H，d，J = 2Hz)，6.74 (1H，dd，J = 9, 2 Hz)，6·89 (1H，d，J = 9 Hz)，8.29 (1H，br s)· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (b) 6-(4-(N-(第三丁氧羰基）喻啶基）羰基)-4H-苯並[1，4] 口号畊-3-酮 20 質譜（ΑΡΓ):實測值 359([M-H]_)。C19H24N205 理論值 360 〇 (c) (±)6-(3-(N-(第三丁氧羰基)咐咯啶基）曱氧基)-4H-苯並 [1，4]啐畊-3-酮 'HNMRCCDCls) δ : 1.47 (9Η, s), 1.79 (1H, m), 2.05 (1H? m)9 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1237023 B7 五、發明說明（27 ) 2·65 (1H，m)，3·19 (1H，m)，3.25 - 3·66 (3H，m)，3.85 (2H，m)， 4.55 (2H，s)，6·44 (1H，d，J = 2 Hz)，6.50 (1H，dd, J = 9, 2 Hz)， 6.87 (1H，d，J = 9 Hz)，9.02 (1H，br s). (d) (土)6-(3-(N-(第三丁氧羰基）哌啶基）甲氧基)-4H-苯並 5 [1，4]今哎-3-嗣質譜（ΑΡΓ):實測值 361([M_H]·)。C19H26N205 理論值 362 〇 (e) (±)6-(3 -(N-(第三丁氧羰基)吼咯啶基）氧)-4Η-苯並[1，4] 崎井-3-酮 10 質譜（ΑΡΓ):實測值 333([Μ-Η]·)。C17H22N205 理論值 334 ° (f) (±)6_(3-(N-(第三丁氧羰基)哌啶基)氧)-4Η-苯並[1，4]畤口井質譜（ΑΡΓ):實測值 347([Μ-Η]_)。C18H24N205 理論值 15 348 。 · (g) (土)6-(3 -(N-(第三丁氧羰基）哌啶基))-4Η-苯並[1，4]啐口井-3-_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製質譜（ΑΡΓ):實測值 331([Μ-Η]_)。C18H24N204 理論值 332 ° 20 製法說明6 6-(4-哌啶基氧)-4H-苯並[1，4]哼畊-3-酮鹽酸鹽(D6) 取含6-(4-(N-第三丁氧羰基）哌啶基）氧)-4Η-苯並[1，4] 口号畊-3-酮(3.78克，10.9毫莫耳）、鹽酸之醚溶液(50毫升） -29- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1237023 B7 五、發明說明（28 ) 及二氯甲烷(20毫升）混合物於40°c下加熱2小時後，於 20°C下攪拌18小時。過濾收集所得無色固體，產生標題化合物(2.72克，88%)。 ^NMRCCDCls) δ : 1.95 - 2.25 (4H? m)5 3.24 (2H? m)5 3.40 5 (2H，m)，4.53 (2H，s)，4.60 (1H，m)，6.60 (1H，d，J = 2 Hz)， 6·65 (1H，dd，J = 9, 2 Hz)，6·92 (1H，d，J = 9 Hz). 類似製法說明6之方法製備下列化合物： (a) 4-甲基-6-(4-哌啶基氧)-4H-苯並[1，4]啐畊-3_酮鹽酸鹽質譜(API+):實測值 263(MH+)。C14H18N203 理論值 262。 10 (b) 6-(4-哌啶基甲基)-4H_苯並[1，4]畤畊-3-酮鹽酸鹽質譜(API，：實測值 247_+)。C14H18N202 理論值 246。 (c) 4-甲基-6-(4-哌啶基曱基)-4H-苯並[1，4]啐畊-3-酮鹽酸鹽質譜(API+):實測值 261(MH+)。C15H20N2O2理論值 260。 15 (d) 6-(4-哌啶基羰基)-4H-苯並[1，4]噚畊-3-酮鹽酸鹽質譜(API+):實測值 261(MH+)。C14H16N203 理論值 260。 (e) (±)-6-(3-吼咯咬基曱氧基)-4H-苯並[1，4]崎畊-3-酮鹽酸鹽經濟部智慧財產局員工消費合作社印製質譜(API+):實測值 249(MH+)。C13H16N203 理論值 248。 20 (f) (±)-6-(3-哌啶基甲氧基)-4H-苯並[1，4]噚畊-3-酮鹽酸鹽質譜(API+) ··實測值 263(MH+)。C14H18N203 理論值 262。 (g) (±)-6-(3-咐咯啶基氧)-4H-苯並[1，4]啐畊-3-酮鹽酸鹽質譜(API+) ··實測值 235(MH+)。C12H14N203 理論值 234。 (h) (±)-6-(3_哌啶基氧)-4H-苯並[1，4]呤畊-3-酮鹽酸鹽 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1237023 A7 B7 五、發明說明（μ 質譜（ΑΡΓ):實測值 247([Μ_ΗΓ)。C13H16N203 理論值 248 〇 ⑴（土)_6-(3-哌啶基)-4H_苯並[1，4]嘮畊-3-酮鹽酸鹽質譜(API+):實測值 233(MH+)。Cl3H16N202理論值 232。 ⑴井基甲基)-4H-苯並[1,4]啐π井-3-酮二鹽酸鹽質谱(ΑΡΓ):實測值 248(MH+)。C13H17N302理論值 247。 (k) 6-(1-哌畊基)-4Η-苯並[1，4]啐畊-3-酮二鹽酸鹽質譜(ΑΡΙ+):實測值 234(Mir)。Ci2hi5N3〇2 理論值 233。 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 製法說明7 6-(4-(N-(第三丁氧羰基)哌啶基）氧>4_甲基·4H_苯並[丨川哼畊-3-酮(D7) 添加含6_(4_(N-(第三丁氧幾基）u辰唆基）氧)_4沁苯並 [1，4]吗畊-3-酮(2.5〇克，7·18毫莫耳）之二甲基甲醯胺(3〇毫升）至於冰浴中冷却至5。(3之含氫化机(6〇%油勻散液， 346毫克，8.64毫莫耳)之DMF(10毫升)懸浮液中。所得混合物於20°C及氬氣下攪拌1小時後，在冰浴冷却下，於0.2小時内滴加含甲基碘(2克，Μ·ι毫莫耳)之dmf(5 毫升)溶液。所得混合物於2〇艺下攪拌18小時。反應混合物倒至水（100毫升）中，以醚(3χ75毫升）萃取。合併之有機萃液以水(100毫升)洗滌，脫水(Na2S〇4)，真空濃縮，產生標題化合物(2·6〇克，1〇〇%)之淺褐色油。 ^NMRCCDCb) δ : 1. 47 (9Η, s)? 1.75 (2H, m), 1.92 (2H, m)? 3.32 (5H，m)，3·72 (2H，m)，4.38 (1H，m)，4.56 (2H，s)，6.64 -31- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 χ297公釐） A7 B7 1237023 ----- 五、發明說明（30 ) (2H，m)，6.88(lH，d，J = 9Hz). 類似製法說明7之方法製備下列化合物： (a) 6_(4(N-(第三丁氧羰基）喻啶基）甲基)-4-甲基-4H_苯並 [1，4]呤_-3-酮 1HNMR(CDC13) δ : 1·45 (9H，S)，1·61 (5H，m)，2·51 (2H，m)， 2·64 (2H，m)，3·36 (3H，s)，4·07 (2H，m)，4·59 (2H，s)，6.75 (2H，m)，6.89(lH，d，J = 9Hz). 製法說明8 4-(4-羥基)苯曱醯基哌啶(D8) 取含4-(4-曱氧基）苯甲醯基哌啶鹽酸鹽(3·〇克，117 毫莫耳)之48% HBr(水溶液)(16毫升)及乙酸(16毫升)溶液回流加熱48小時。反應混合物真空蒸發至乾，產生之灰白色固體懸浮於飽和NaHC〇3水溶液中。過濾、收集所得沈澱物，以水洗滌，乾燥，產生標題化合物（1·76克，73〇/〇) 之灰白色固體。質譜(ΑΡΙ+广實測值206(Μη+)。Ci2Hi5N〇2理論值2〇5。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製製法說明9 1-(第二丁氧羰基)-4-(4-羥基-3-硝基)苯甲醯基哌啶(D9) 以含濃HNCM0·54毫升)之乙酸(2毫升)溶液處理含4_ (4-經基)苯甲醯基錢⑽克，7.4毫莫耳)之乙酸(2〇毫升)溶液，所得混合物於loot下_ 2小時。反應混合物冷却，真空蒸發，產生燈/褐色固體(2.0克），溶於THF(15 -32-

1237023 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（31) 毫升）、水(4宅升)及三乙胺（ι·2毫升)之混合物中，以二碳酸-二-第三丁酯（1.62克，7.4毫莫耳)處理。混合物於室溫下攪拌2小時，然後真空蒸發，殘質分佈在乙酸乙酯（1〇〇耄升)與水（100毫升)之間。分離有機層，再以水(2χ5()毫 5升）洗滌2次後，脫水(Na2S〇4)，真空蒸發，產生褐色油 (2.4克），經石夕膠(2〇克)層析純化，以5〇-1〇〇% EtOAc之己烧浴液溶離，產生標題化合物（1 86克，72%)之黃色油。 HNMR(CDC13) δ : 1.47 (9Η, s), 1.66-1.89 (4H, m), 2.95 (2H, m)，3·37 (1H，m)，4，18 (2H，m)，7·27 (1H，d，J = 9 Hz)，8.20 l〇 (1H，dd，J = 9, 2 Hz) 8·71 (1H，d，J = 2Hz)，10.92 (1H，br s). 製法說明10 4-(4-(1-(第三丁氧羰基）哌啶基)羰基)硝基苯氧乙酸曱酯 (D10) 15 取含1-(第三丁氧羰基>4_(4-羥基〒肖基）苯甲醯基哌啶(1.50克，4.3毫莫耳）、碳酸鉀(〇·77克，5·6毫莫耳)與漠乙酸甲醋(0.66克，4.3毫莫耳)之丙_(2〇毫升)混合物回流授拌18 λ!、時。反應混合物冷却，真空蒸發，殘質分佈在水(20毫升)與二氯曱烧(20毫升)之間。分離有機層，以 2〇 1N NaOH水溶液(20毫升）、水(2〇毫升)及鹽水(ι〇毫升)洗滌，脫水(NajO4)及真空蒸發，粗產物經矽膠（約2〇克)層析純化，以1〇至100% Et0Ac之己烷溶液溶離'，產生標^ 化合物(〇·85，47%)之黃色油。 ^NMRCCDCls) δ : 1.47 (9Η, s), 1.62 _ 1-89 2 91

-33- 1237023 五、發明說明（32) (2H, m)? 3.35 (1H, m), 3.82 (3H? s), 4.17 (2H5 m), 4.88 (2H? s), 7.04 (1H, d, J = 9 Hz)5 8.13 (1H, dd? J = 9.2 Hz), 8.44 (1H, d，J = 2 Hz)_ 類似製法說明之方法製備下列化合物： 5⑷4-(4-(1-(第二丁氣羰基)嗓啶基）甲基)-2-蛾基苯氧乙酸甲酯 lHNMR(CDCl3) δ : 145 (9H，s)，1·59 (5H，m)，2.54 (2H，m)， 2·64 (2H，m)，3·80 (3H，s)，4·〇8 (2H，m)，4·76 (2H，s)，6·92 (1Η，d，J = 9 Ηζ)，7·28 (1Η，dd，J = 9, 2 Ηζ)，7·65 (1Η，d，J = 10 2 Hz). 製法說明11 (土)4-(3-( 1 -(第三丁氧羰基)哌啶基)_2_硝基苯酚(Di i) 以濃硝酸（2毫升）處理含3-(4-羥基苯基）哌啶[Β· 15 Macchia et al·，Hur. J. Med. Cljem-Chim. Ther. 1995,30,869](3·8克，21.6毫莫耳)之乙酸(50毫升)溶液，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製所得混合物於室溫下攪拌16小時。反應混合物真空蒸發，產生橙色油，溶於THF(50毫升）、水（13毫升)及三乙胺(3.6宅升）之混合物中，以二碳酸二_第三丁酯（4.7克， 2〇 21.6宅莫耳)處理。所得混合物於室溫下攪拌a小時後，分佈在乙酸乙酯（100毫升)及水（1〇〇毫升)之間。分離有機層’脫水(NaAO4)及真空蒸發，產生粗產物，經石夕膠(2〇〇克）層析純化，以50-100% EtOAc之己烷溶液溶離，產生標題化合物（1.97克，28%)之褐色油。 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1237023 Λ7 B7 五、發明說明（33 ) bNMRCCDCb) δ : 1.48 (9H，s)，1·58 (2H，m)，2.01 (1H，m)， 2.61 — 2.87 (4H，m)，4.11 (2H，m)，7·12 (1H，d，J = 9 Hz)， 7·47 (1H，dd，J = 9, 2 Hz)，7.78 (1H，d，J = 2 Hz)，11.02 (1H， br s). 5 製法說明12 (土 )-4-(3-(1-(第三丁氧羰基）哌啶基）-2-硝基苯氧乙酸甲酯)(D12) 類似製法說明10之方法製備標題化合物，產率 10 80%。 1HNMR(CDC13) δ : 1.47 (9H，s)，1·51 — 1.79 (3H，m)，2.65 — 2·87 (4H，m)，3.81 (3H，s)，4.08 (2H，m)，4·78 (2H，s)，6·94 (1H，d，J = 9 Hz), 7.39 (1H，dd，J = 9, 2 Hz)，7·73 (1H，d，J = 2 Hz). 15 . 製法說明13 6-(4-吡啶基)-4H-苯並[1，4]畤畊-3-酮(D13) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製取含 6-溴-4H-苯並[1，4]崎 σ井-3-酮[N. Mazharuddin et al·，Indian J. Chem. 1969, 7, 658](1·37 克，6 毫莫耳）、吡 20 啶-4-二羥硼酸(0.72克，6毫莫耳）、碳酸氫鈉（1·51克，18 毫莫耳）、（肆-三苯基膦)鈀(0)(348毫克，0.3毫莫耳)之水 (18毫升)及1，2-二曱氧乙烷(30毫升）混合物於氬氣下回流攪拌72小時。反應混合物冷却，分佈在乙酸乙酯（100毫升）與水（100毫升）之間。分離有機層，脫水(Na2S04)及真 -35- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 B7

1237023 空蒸發’產生褐色固體，經石夕膠(3〇克)層析純化，以〇_5 % MeOH之EtOAc溶液溶離，產生標題化合物(〇 %克， 43%)之黃色固體。質譜(API+): ^職 227_+)。Ci3Hi〇N2〇2理論值 226。製法說明14 6-(4-哌啶基苯並[1，4]啐畊-3-酮(Dl4) 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 取3 6-(4-吡啶基)_4H-苯並[ι，4]哼畊·3_酮(〇 57克， 2·52毫莫耳)之甲醇(15毫升)溶液，經含氧化麵㈣⑼毫克，0:22毫莫耳)與1MHC1之醚溶液(2 ?毫升)處理，於室溫及氫蒙氣T攪拌24小時。反應混合物經寅賴過濾，濾液真空蒸發，產生標題化合物(〇·59克，87%)之淺黃色固體。、質譜(ΑΡΓ):實測值 233(ΜΗ+)。Ci3Hi6N2〇2理論值 232。 r 製法說明15 6-曱酿基-4H-苯並[1，4] 口号口井-3-_(D15) 取含4-羥基-3-硝基苯甲醛(3·〇5克，ΐ8·3毫莫耳）、溴乙酸乙S旨(3.20克，19.2毫莫耳）、碳酸鉀(2.77克，20.1毫莫耳）與Ν，Ν-二甲基曱醯胺（1〇〇毫升）混合物於2〇〇c下攪拌40小時。所得溶液分佈在水(3〇〇毫升)與乙酸乙酯(3〇〇毫升）之間，有機相以水(2x200毫升）及鹽水（1〇〇毫升）洗滌’然後脫水(MgS04)及真空蒸發，產生固體(3·85克）。取部份固體(0.65克)溶於乙酸(16毫升）中，添加鐵粉(2.85 -36-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公复） 1237023 A7 B7 五、發明說明（35 ) —-- 克，50.9宅莫耳）。混合物加熱至6(rc2〇小時，缺後冷却混合物，經寅式鹽過渡。據液真空蒸發，殘質分佈在^酸乙酯（100毫升)與飽和NaHC〇3水溶液之間。有機相脫水 (Na2S〇4)及真空蒸發，產生標題化合物(0.31克，57%卜 5 'HNMRCDMSO-d^ δ : 4.72 (2Η, s), 7.14 (1H, d, J = 8 Hz), 7.38 (1H, d, J = 2 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 9.84 (1H 2), 10.98 (1H, br s). ’ 製法說明16 10 6-(4-( l -(第三丁氧羰基）唆畊基）甲基MH_苯並[丨，4]十井·3 _ 酮(D16) ’ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製取含6_甲醯基-4Η_苯並π，4]噚畊_3_酮（191克，ι〇·8 毫莫耳)與Ν-(第三丁氧羰基)哌畊(2〇克，1〇·8毫莫耳)之 1，2-二氯乙烷（120毫升）混合物於冰浴中冷卻，在〇·3小時 15内，分批添加三乙醯氧基氫硼化鈉(3.43 ·克，16·2毫莫耳）處理，同時於氬氣下攪拌。所得混合物於室溫下攪拌4小時後，分佈在二氯甲烷（100毫升)與飽和碳酸氫鈉水溶液之間。分離有機層，脫水(NajO4)，真空蒸發，產生標題化合物(3.52克，94%)之黃色油。 2〇 WNMRCCDCls) δ : 1.46 (9H，s)，2.36 (4H，m)，3.42 (6H，m)， 4.61 (2H，s)，6.82 (1H，m)，6·90 (2H，m)，8.86 (1H，br s). 製法說明17 1-(第三丁氧羰基)-4-(4-羥基-3-硝基)苯基哌畊(D17) -37- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1237023 A7 _ B7 五、發明說明（36 ) 分批添加硝酸鉀(6.8克，67.4毫莫耳)至含1-(4-羥基) 苯基嗓啡（10·0克，56.2毫莫耳)之濃硫酸(300毫升)溶液中。反應混合物於6〇。〇下攪拌1.5小時後，冷却至室溫，然後倒至碎冰上（約1升）。混合物使用〇·88〇氨水溶液小 5心中和至ΡΗ 7，靜置16小時。黑色漿物經乙酸乙酯萃取。分離水相，真空蒸發，產生之褐色漿物溶於四氫呋喃 (700毫升）與三乙胺(8·6毫升）中。以二碳酸二_第三丁酯 (12.25克，56·2毫莫耳)處理溶液，反應混合物於室溫下挽拌3小時後，真空蒸發。殘質分佈在乙酸乙酯(2〇〇毫升) 10與水(200毫升)之間。有機層脫水(NajO4)及真空蒸發，產生標題化合物（1〇·3克，57%)之深色油。 1HNMR(CDC13) δ : 1·49 (9Η，s)，3·06 (4Η，m)，3.59 (4, 7.09 (1H，d，J = 9 Ηζ)，7·30 (1H，dd，J = 9, 2 Hz)，7.50 (1H，d， J = 2Hz)，10.31 (lH，brs). 15 製法說明18 4-(4-( 1-(第二丁氧魏基)u底u井基))_2_硝基苯氧乙酸甲g旨(Dig) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製類似製法說明10之方法製備標題化合物，產率 90%。

20 lHNMR(CDCl3) δ : 1·48 (9H，s)，3·10 (4H，m)，3·58 (4H，m) 3·80 (3H，s)，4.71 (2H，s)，6·99 (1H，d，J = 9 Ηζ)，7·〇8 (iH dd，J = 9, 2 hz)，7·38 (1H，d，J = 2 Hz). 製法說明19 •38-

1237023 A7 B7 五、發明說明（37 ) 4-(4-羥基苄基)哌啶硫酸氫鹽(D19) 取含4-(4-甲氧苯基)吡啶(23·27克，0.117莫耳），48 % HBr(150毫升)與乙酸(150毫升）混合物回流攪拌24小時。反應混合物冷却，真空蒸發至乾，產生之褐色固體懸 5浮於飽和NaHC03水溶液中（至PH8)。過濾收集所得固體，以水洗滌，乾燥，產生黃色固體(20.7克），溶於甲醇 (600毫升）中，以濃H2SO4(10.9克)與氧化鉑(lV)(6〇〇毫克）處理。反應混合物於20°ck 1巴氫蒙氣下攪拌18小時後，經寅式鹽過濾。濾液真空蒸發，產生標題化合物(32.3 10 克，100%)之黃色油。質譜(API+):實測值 192(MH+)。C12H17NO 理論值 191。製法說明20 1-(弟二丁氧魏基)-4-(4-經基-3-石肖基)节基π辰咬(D20) 15 攪拌滴加7〇°/。硝酸(20毫升)之冰醋酸(20毫升)溶液處經濟部智慧財產局員工消費合作社印製理4-(4-羥苄基)哌啶硫酸氫鹽(32·2克，0.111莫耳)之冰醋酸(330毫升）混合物。所得混合物於室溫下擾拌〇·5小時後，真空蒸發，產生深色油(49克），溶於水(170毫升）、四氳吱喃（270宅升）及三乙胺(40毫升）混合物中。於氣氣 20 下緩緩攪拌添加含二碳酸二-第三丁酯（26.3克，0.12莫耳）之四氫呋喃（1〇〇毫升)溶液。反應混合物於室温下搜掉18 小時後，分佈在乙酸乙酯（3x200毫升）與水(2〇〇毫升）之間。合併之有機萃液脫水(NaJCU)及真空蒸發，產生標題化合物(37.30克，100%)之深色油。 -39-

1237023 A7 .............................. ' B7 五、發明說^738) " ~- 質譜（ΑΡΓ):實測值 335([Μ-ΗΓ)。Ci7H24N2〇5 理論值 336 〇製法說明21 5 林基氧乙醛(D21) 滴加含8-羥基喳啡(9.2克，64毫莫耳)之DMF(2〇毫升)溶液至〇°C及氬氣下含氫化鈉(60%油勻散液，3·〇克， 75毫莫耳)之DMF(100毫升)懸浮液中。攪拌混合物〇.5小時後，滴加烯丙基溴(6.6毫升，77毫莫耳）。混合物於室 1〇溫下攪拌20小時，然後倒至冰/水(400毫升）中，以醚 (3x300毫升)萃取。合併有機萃液，以水(5〇〇毫升)洗滌，真空蒸發。殘質粗產物經矽膠層析純化（乙酸乙酯之己烷 /谷液25%-75%梯度），產生8-烯丙基氧喳咁(8·5克，72°/〇) 之油狀物。 15 添加四氧化鐵(2.1毫莫耳)之第三丁醇(26毫升)溶液至經濟部智慧財產局員工消費合作社印製含8-烯丙基氧喳啡(3·7克，20毫莫耳）、過碘酸納（15克， 70耄莫耳）、THF(90毫升）、甲醇(4毫升)與水(2毫升)之攪拌混合物中。混合物於室溫下攪拌2()小時後，以二氯甲烷（1〇〇毫升）萃取。在水層中添加碳酸氫鈉鹼化後，以二 20氯曱烧(2x200毫升）萃取。合併之有機萃液以20% w/w亞硫酸鈉溶液(200毫升）洗滌後，經硫酸鈉脫水及真空蒸發’產生^示通化合物（1 · 1克’ 3 〇%)之琥拍色油。質譜(ΑΡΓ):實測值 i88(MH+)。CiiH9N〇2 理論值 187。 -40- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公复） 1237023

10 15 製法說明22卜異喳啉基氧乙醛(D22) 滴加2_經基酸二甲基縮駿(3·2克，3〇毫莫耳)至含氫1 ’ 3()毫莫耳)之dmf(6毫升)授拌懸浮液中。所得混合物鮮Q5小時後，添加含卜 «(L6克，H)毫莫耳)之_(2毫升)溶液，混合物於帆下麟24㈣。混合物倒至水⑽毫升）中，以謎 (2x150毫升）萃取。合併之有機萃祕魏峨水及真空蒸發。殘質經石夕膠層析純化(1G%乙酸乙s旨之己烧溶液），產生1-異喳啉基氧乙醛二曱基縮醛（1·5克，64%)。取含1-異喳啩基氧乙醛二甲基縮醛(0·93克，4毫莫耳）、二畤烷(10毫升）、水(15毫升)與濃硫酸(2毫莫耳)之混合物於85Χ：下加熱2小時後，以飽和碳酸氫鈉水溶液 (100耄升）中止反應。所得混合物以二氣曱烧(2χ1〇〇毫升）萃取，合併之有機萃液以飽和碳酸氫鈉水溶液(5〇毫升)洗務’經硫酸納脫水’真空蒸發，產生標題化合物（〇.43 克，57%)。質譜(ΑΡΙ+):實測值 188(ΜΗ+)。理論值 187。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 製法說明23 4-(2-氰基)吲哚基氧乙醛(D23) 類似 H· Sasai et al·，Tetrahedron 1994,43,12313 所述之方法，由 2-氰基-4-經基口弓卜朵[K.G· Estep，Synth· Commun·， 1995,25,507]製備標題化合物。 -41- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）

1237023 A7 B7 五、發明說明（40) 其他^基氧乙酸係相關技藝已知或可依類似方法製備0 製法說明24 5 2-(5-喳咁基氧）乙基溴(；D24)

取含5-羥基喳咁(〇·3克，2·1毫莫耳），ι，2-二溴乙烷 (3.9克，21宅莫耳)與碳酸鉀（15克，11毫莫耳)之甲基乙基酮（15毫升)混合物於85°C下攪拌24小時。混合物真空蒸發，殘質分佈在醚(200毫升)與水(2〇〇毫升)之間。有機 1〇層經硫酸鈉脫水及真空蒸發，產生標題化合物(〇·53克）。 ^HNMRCCDCls) δ : 3.80 (2H? m)? 4.49 (2H, m)5 6.86 (1H? d? J =8 Hz)，7·41 (1H，dd，J = 8, 4 Hz)，7.61 (1H，t，J = 8 Hz)， 7·73 (1H，d，J = 8 Hz)，8·64 (1H，d，j = 8 Hz)，8·91 (1H，m). 15 製法說明25 r 5-羥基-2-甲基喳咁(D25) 取含 2-甲基_5,6,7,8-四氫喳啡_5-_[Ε· Reimann，J· Freisinger, Arch. Pharm.(Weinheim)?3185871(1985)](0.57 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製克，3.5毫莫耳)與48% HBr水溶液(3·5毫升)之混合物加 2〇溫至60°C，在激烈攪拌下滴加溴(0.19毫升，〇·59克，3 6 毫莫耳)處理。所得混合物於60。(：下攪拌i小時後，真空瘵發。以異丙醇攪拌處理殘質，混合物真空蒸發，產生蠟狀固體，經i ·· i異丙醇_醚碾磨，產生米色粉末(〇9克）。取含此物質、碳酸鋰(0·48克，6·7毫莫耳）、溴化鋰(〇·Μ -42- 本紙張尺度適用中國國豕標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1237023 A7 B7 發明說明（4〇克，3·2毫莫耳)與N，N-二甲基甲醯胺(1〇毫升)之混合物於 150C及氬氣下麟加熱2小時。混合物冷却後，真空蒸發。殘質經③石使用〇%乙酸乙@旨_己燒梯度溶離層析，產生標題化合物(〇·28克，49%)之固體。質譜(ΑΡΓ):實例值160_v Ci〇H9N〇理論值159。製法說明26 2-(5-(2-甲基)喳啉基氧）乙基溴(D26) 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 類似製法說明24之方法ϋ經基_2_甲基-料與 1，一〉臭乙烧製備標題化合物，產率91%。質譜（APIV•實測值266(ΜΗ+)。理論 265。類似製法說明24之方法，由相應之苯_卜2_二漠乙炫或卜3-二漠丙烧製備下列芳基氧乙基漠。 a) 2_(7-(2 ’ 2-亡甲基_2 ’ 3_二氣)苯並附喃基)氧乙基漠 b) 3-(7-(2 二’ 3_二氫)苯並[b]吱喃基)氧丙基溴 c) 2-(5-異啤n坐基)苯氧乙基溴 d) 3-(5-異畤唑基)苯氧丙基填 e) 2-(8-(6|3 ’ 4-二氫)-2凡苯並[b]C7比喃基)氧乙基漠 f) 3-(1-(5-氧代-5，6，7，8-四氫)萘基)氧丙基填、 g) 2-(7-(2，3·二氫)苯並[b]呋喃基)氧乙基溴 h) 2-(7-苯並[b]呋喃基)氧乙基漠、 0 2其(^(2 ’ 2·二曱基_3，4_二氫)_2H_苯並附氧乙基溴 -43- 本紙張尺度剌巾@國家標準(CNS)A4規格（21〇 X 297公楚） 1237023 at B7 五、發明說明（42 ) j) 3-(8-(2，2-二曱基-3，4-二氫)-2H-苯並[b]吡喃基）氧丙基溴 k) 2-(7-(2_甲基)苯並[b]呋喃基)氧乙基溴 l) 3-(7-(2-甲基)苯並[b]呋喃基)氧丙基溴 5 m) 2-(7-(2 ’ 2-二曱基-2 ’ 3-二氮-3-貌)苯並[b]咬喃基)氧乙基溴 n) 3-(7-(2，2-二曱基-2，3-二氫-3-氟)苯並[b]呋喃基)氧丙基漠〇) 3-(2-氮基-4-氟)苯氧丙基溴 1〇 p) 2-(5-(3-甲基奎咐基)氧乙基>臭 q) 2-(5-(3-噌咁基)氧乙基溴 r) 2-(4-(2，3-二氫)苯並[b]呋喃基)氧乙基溴 s) 2-(4·苯並[b]呋喃基)氧乙基溴 t) 3-(5-(2-甲基)喳啐啉基)氧丙基溴 15 u) 3-(2-(5-(3-甲基)異崎唑基)苯氧基）丙基溴 v) 2-(5-(7-氣_2_甲基奎咐基)氧乙基 >臭 w) 2-(5-(2-曱基)喳唾咐基)氧乙基溴經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其他芳基氧烷基溴化物係文獻上已知或可依類似方法製備。 20 製法說明27 3-(5-(2-甲基)喳咁基)氧丙基溴〇)27) 類似製法說明24之方法，由5-羥基-2-曱基-喳咁與 1，3-二溴丙烷製備標題化合物。 -44- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1237023 A7 B7 五、發明說明（43 ) 質譜（API+):實測值 280(MH+)。C13H1479BrNO 理論值 279 〇製法說明28 5 2-(5_(8-氣-2-甲基)喳啉基)氧乙基溴(D28) 類似製法說明24之方法，由8-氣-5-羥基-2-甲基-喳咁與1，2-二溴乙烷製備標題化合物。質譜(ΑΡΓ):實測值 300(MH+)。C12Hn79Br35ClNO 理論值 299。 10 製法說明29 2-(5-(8-氟-2-甲基)喳咁基)氧乙基溴(D29) 類似製法說明24之方法，由8-氟-5-羥基-2-甲基-喳咁與1，2-二溴乙烷製備標題化合物。 15 質譜(ΑΡΓ):實測值 284(ΜΗΤ)。CnHnWBrFNO 理論值 283。製法說明30 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2-(5-(7-氯-2-甲基)喳咁基)氧乙基溴(D30) 20 類似製法說明24之方法，由7-氯-5-羥基-2-甲基-喳咁與1，2-二溴乙烷製備標題化合物。質譜(ΑΡΓ):實測值 300(MH+)。CuHuMbPcINO 理論值 299 〇 -45- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1237023 A7 B7 五、發明說明（44) -- 製法說明31 H5_(7-氣_2·甲基)啥啉基)氧丙基漠(D31) 類似製法説明24之方法，由7_氣_5_羥基_2_甲基-喳咐與1，2-二溴丙烷製備標題化合物。 5 質譜(AP〇 :實測值 314(MH+)。Ci3Hi379Br35ciN〇理論值 313 〇製法說明32 2_(4_(1_乙醯基)巧唑基)氧乙基峨(DU) 1〇取含2_(心(1-乙醯基)_1H_吲唑基)氧乙基氣(1.1克，4·6 毫莫耳)與碘化鈉(0·69克，4 6毫莫耳)之丙酮（1〇毫升)混合物於45 C下攪拌16小時，真空蒸發。殘質分佈在二氯曱烷(10毫升)與水(10毫升)之間。有機層脫水(Na2S〇4)及真空蒸發，產生褐色油(〇·91克，60%)。 15 HNMR(CDCl3) δ : 2.32 (3Η, s), 3.82 (2H5.m)? 4.23 (2H5 m)? 6.69 (1H，m)，7.45 (1H，m)，8·03 (1H，m)，8·23 (1H，m)· 製法說明33 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2-(4_(1Η)“引唑基)氧乙基氯(D33) 類似 R.E· Mewshaw et al·，Bioorg. Med. Chem· Lett· (1999)，9(17)，2593-2598 之方法製備。質譜(ΑΡΓ):實測值239(MH+)。（^Ηη^ΙΝΛ理論值 238。 -46- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1237023 A7 _ B7 五、發明說明（45;) 製法說明34 8-氣_5_羥基-2-甲基喳咁(；D34) 滴加巴豆醛（17.5毫升，0.21莫耳)至含2-氣-5-甲氧苯胺鹽酸鹽（10.36克，53.4毫莫耳)之5N鹽酸(450毫升）回 5 流溶液中，續回流0·5小時。反應混合物冷却，加水(500 毫升)稀釋，然後以醚(400毫升)萃取。分離水層，使用50 % NaOH水溶液(ρΗ14)鹼化，然後以二氣甲烷(3x300毫升) 萃取。合併之有機相脫水(Na2S04)，真空蒸發，產生之深色油經矽膠（約200克)層析，以20% EtOAc之己烷溶液溶 10 離純化，產生褐色油（5·17克），於乙酸(30毫升)與48。/〇氫溴酸(30毫升)之混合物中回流66小時。反應混合物真空蒸發’殘質懸浮於飽和NaHC〇3水溶液中，然後以二氯甲院(3x50毫升）萃取。合併之有機層脫水(Na2S04)及真空蒸發，產生褐色固體(2.90克，28%)。 15 質譜（Αρϊ + ):實測值 194(MH + )。C10H835C1NO 理論值 193。製法說明35 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ·!裝！........tt----------ii!·· 8-氟-5-羥基-2-曱基喳啉(；D35) 20 類似製法說明34之方法，由2-氟-5-甲氧基苯胺製備標題化合物，產率43%。質譜(ΑΡΓ) ··實測值 ι78(ΜίΤ)。CioH8FNO 理論值 177。製法說明36 -47- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1237023 A7 B7 五、發明說明（46 ) - 2-氟-5_甲氧基苯胺(D36) 於外圍冰浴冷却下，在0·5小時内滴加含硝酸(9·2毫升)與硫酸(152毫升)之溶液至15°c之含2,6_二演_4•氟苯甲醚(52.5克，0.185莫耳)之98%硫酸(152毫升)授拌混合物 5中。混合物於20°C攪拌4小時後，倒至冰水(1公斤）中，以二氣甲烷(3x150毫升)萃取。合併之萃液脫水(Na2S〇j，真空蒸發，產生褐色油。經矽石使用1至50%醚之己燒溶液梯度溶離層析，產生灰白色固體。含此固體之乙醇(25〇毫升)溶液於20°C與4巴下，經10% Pd/C(3.5克）氫化18 1〇小時。過濾排除觸媒，濾液真空蒸發，產生之殘質分佈在飽和NaHC〇3(300毫升)與二氯曱烷(3x100毫升)之間。合併之有機萃液脫水(NajOd，真空蒸發，產生油狀物。經矽石使用20-50%醚之己烷溶液梯度溶離層析，產生標題化合物（15.3克，59%)之油狀物。 15 質譜(API+):實測值 142(MH+)。C7H8FNO 理論值 141。製法說明37 7-氯-5-羥基-2-甲基喳咁〇)37) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製類似製法說明34之方法，由3-氯-5-曱氧基苯胺製備 20 標題化合物，產率26%。質譜（API + ):實測值 194(MH+)。C10H835C1NO 理論值 193。製法說明38 -48- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1237023 A7 B7 5-羥基-3-甲基喳咁(D38) 於〇·2小時内d)滴加含第二丁基鍾之環已尸毫升，5G毫財)至含n姻略^基本=4.14克，20毫莫耳)之無水四氫吱喃⑽毫升鳩= =所得混合物於Ο-re下攪拌2小時。混合物冷却： -5C後，滴加無水N，N•二甲基甲醯胺(2·3毫升，3 耳），所得溶液於ot：下授拌1小時後，於贼下2 、 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 時。混合物冷却至οχ；，滴加丙駿(117克，2〇·2毫莫耳；後，在〇·2小時内滴加六甲基二石夕疊氮化納之甲苯溶液 (0·5Μ，80毫升，40毫莫耳）。混合物於下攪拌小時，然後於20t下2小時，3(rc下1小時。所得混合物分佈在飽和NHUCl水溶液(200毫升)與醚(3χ5〇毫升間，合併之有機萃液脫水(NaS〇4)及真空蒸發。殘質經矽石使用20至1〇〇%醚之己烷溶液梯度溶離層析，產生5_甲氧基-3-甲基林(〇j6克，5%)油狀物。取含5_甲氧基_3_ 甲基喳啩(0.16克，〇_92毫莫耳)與吡啶鹽酸鹽(〇〇64克， 5·5耄莫耳)混合物於200°C及氬氣下攪拌加熱2.5小時，冷却，分佈在飽和NaHCCb水溶液(30毫升）與二氯甲烷 (5x3〇耄升）之間。合併之有機萃液脫水(NajCXO及真空蒸發，產生之固體經矽石使用乙酸乙酯溶離層析純化，產生標題化合物（0.089克，60%)之固體。質譜(API+):實測值 160(MH+)。C10H9NO 理論值 159。製法說明39 -49- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） A7 B7 1237023 五、發明說明（48) 5-羥基噌啉(D39) 於0·2小時内，分批添加羥胺績酸至15°C及氬氣下含4-甲氧吲哚（1.26克，8.57毫莫耳）、氫氧化鉀粉末 (10.05克，0.179莫耳)與無水二甲基甲醯胺(20毫升)混合 5 物中。利用外圍冰浴冷却保持内溫S30°C。混合物於20°C 下攪拌4小時後，以甲苯(4x50毫升）萃取。合併之萃液以水(4x50毫升)及鹽水(50毫升)洗滌後，脫水(Na2S04)，真空蒸發，產生油狀物。殘質經矽石使用5-50%醚之己烷溶液溶離層析，產生1-胺基-4-曱氧吲哚（0.79克，56%)。取 10 含1-胺基-4-甲氧吲哚（0·78克，4·8毫莫耳）、硝基苯(3.4 克，27.8毫莫耳)與HC1之甲醇溶液(3%w/w，180毫升)之混合物回流加熱76小時，冷却，分佈在10% NaOH水溶液(50毫升)與二氣曱烷(3x30毫升)之間。合併有機萃液脫水(NaAO4)及真空蒸發，產生之油狀物，經石夕石使用5_ 15 鍵之己烧溶液溶離層析純化。所得· 5-曱氧π曾喷(〇 56 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製克，3·5毫莫耳)與48°/❶HBr水溶液(35毫升)混合，所得溶液回々丨l加熱18小時。混合物冷却，直空某發曼質水(1〇毫粉。添加氨水(㈣糊)至、pH=6，所得混合物冷却至0C。過濾收集沈澱之固體，經木炭-甲醇處理純 20化，產生標題化合物(0.37克，53%)之黃色固體。質譜(ΑΡΓ):實測值147(ΜίΤ)。他秘理論值146。製法說明40 5-甲氧基-2-曱基喳唑啉(D40) -50» 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公复） 1237023 Α7 Β7 五、發明說明（49 添加乙酸酐(0.97克，9·5毫莫耳)至含2-胺基-6-甲氧笨甲醛[K· Tsuda et al” Chem· Pharm· Bull· 1962，10,856](1.3 克，8.6毫莫耳）、吡啶(〇·8ΐ克，ι〇·3毫莫耳)與甲苯(6〇毫升)祝拌溶液中。所得混合物回流加熱18小時，冷却，分 5佈在飽和NaHC〇3水溶液(100毫升)與醚(5〇毫升)之間。有機相脫水(NajO4)及真空蒸發，產生之固體經石夕石使用 0_50%驗之己烧溶液梯度溶離層析純化，產生無色固體 (1.28克）。後者溶於2M氨之曱醇溶液(1〇〇毫升）中，溶液回流加熱3小時，冷却後，真空蒸發。殘質經矽石使用〇_ 1〇 100%醚之二氯甲烷溶液梯度溶離層析，產生標題化合物 (0.92，62%)。

質谱(ΑΠ ) ·貫測值 175(MH+)。C10Hh)N2O 理論值 174。 HNMR(CDC13) δ : 2.89 (3H5 s), 4.02 (3H5 s)? 6.86 (1H, d, J =8 Hz)，7·49 (1H，d，J = 8 Hz)，7·76 (1H，t，J = 8 Hz)，9.65 15 (1H5 s). , 製法說明41 5-經基-2-甲基喳峻咁(D41) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製於0.01小時内，滴加含三溴化硼之二氣曱烷溶液 2〇 (1M，3·8宅升)至0◦及氬氣下，含5-甲氧基-2-甲基σ奎ϋ坐啉(0.22克，1.26毫莫耳）之二氯甲烷(2〇毫升）攪拌溶液中。所付此合物於20 C下授拌48小時，然後倒至冰(5〇克)與0·880氨水(50宅升)混合物中，搜拌〇·5小時。分離有機相，以二氣甲烧(3x30毫升)洗滌水相。以擰檬酸酸化 -51- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） 1237023 A7 ___ _B7________ 五、發明說明（5〇 ) 水相（PH6)，所得混合物以乙酸乙酯（3x50毫升）萃取。合併之乙酸乙酯萃液脫水(Na2S04)及真空蒸發，產生標題化合物(0.030克，15%)之油狀物，未再純化即使用。質譜(ΑΡΓ):實測值 161(MH+)。C9h8N2〇理論值 160。 5 製法說明42 7-氟-5-經基-2-曱基喳啉氫溴酸鹽(D42) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製滴加巴豆醛(28毫升，0.33莫耳）至含3,5-二氟苯胺 (10.75克，0·083莫耳)之5N鹽酸(45〇毫升）回流溶液中， 1〇續回流0·5小時。反應混合物冷却，加水(200毫升)稀釋，以醚（200毫升）洗滌。以5〇% Na〇H(水溶液）鹼化水層 (PH14)，以MDC(3x200毫升）萃取。合併之有機層脫水 (NajO4)及真空蒸發，產生深色油，經矽膠（約1〇〇克)使用50-100%乙酸乙酯之己烷溶液梯度溶離層析純化，產生 15 5,7-二氟甲基喳17林之褐色固體（6.57克，44% )。取含 5,7-二氟_2_甲基喳咁（ι·〇克，5·6毫莫耳）與甲醇鈉（162 克，30毫莫耳)之甲醇(50毫升)混合物於回流下攪拌18小時，冷却，真空排除大部份甲醇。殘質分佈在乙酸乙酯 (100毫升)與水(100毫升)之間。有機相脫水(Na2S〇4)，^ 2〇空蒸發，產生之褐色油經矽膠（約60克)使用20_3〇%乙酸乙酯之己烷溶液梯度溶離層析純化，產生黃色固體（〇·^ 克），懸浮於48% HBr(水溶液)(5毫升）中，回流加熱18小時。反應混合物冷却及真空蒸發，產生標題化合物之褐色固體(0.67 克，46% )。 -52-

1237023 Α7 Β7 五、發明說明（51 質譜(API+):實測值 178(MH+)。C10H8FNO 理論值 177。製法說明43 7-峨冬曱基4啩-5-醇(D43) 5 類似製法說明34之方法，由3-碘-5-甲氧基苯胺製備標題化合物。質譜(API+):實測值 286(MH+)。C1()H8INO 理論值 285。製法說明44 1〇 6_溴氟曱氧基苯胺(D44) 取含4-氟-3_甲氧苯胺(9·87克，70毫莫耳)與N-漠琥 ί白酿亞胺（12.46克，70毫莫耳)之二氣甲烷(150毫升)混合物於室溫下攪拌1小時(放熱）。反應混合物真空蒸發，產生之深色漿物經矽膠（約350克)使用20-50%乙酸乙酯之己 15烧溶液梯度溶離層析，產生標題化合物之褐色固體（12.70 克，82% )。質譜(ΑΠ):實測值 220(ΜΗ+)。C7H779BrFNO 理論 219。4 NMR(CDC13) : 3·82(3Η，s)，6·39(1Η，d，J = 8Hz)，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7·14(1Η，d，11Hz)。 20 製法說明45 8_溴-6-氟-5-曱氧基-2-甲基喳咁(D45) 依序添加濃HCl(l〇毫升）、對氣醌(7.80克，32毫莫耳)及正丁醇(1〇毫升）至6-溴-4-氟-3-甲氧苯胺(7·〇克，32 -53- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐） 1237023 A7 ______ B7 五、發明說明（52) 毫莫耳）中，所有混合物於攪拌下加熱至回流。於0.5小時内，緩緩添加含巴豆醛(2.7克，38·4毫莫耳）之正丁醇(5 毫升）溶液，續回流〇·5小時。使反應混合物冷却，使用 50% NaOH溶液鹼化至ρΗ14。反應混合物加水(2〇〇毫升) 5稀釋，以二氣甲烷(3x100毫升）萃取。合併之有機萃液經 Na2S〇4脫水，真空蒸發，產生之深色油經矽膠(約200克) 使用20%乙酸乙酯之己烷溶液溶離層析，產生標題化合物之褐色油（2.97克，3犓）。質譜（API):實測值 27〇(MH+)。CiiH979BrFN〇理論值 10 269 。 lHNMR(CDC13) δ : 2.79 (3H，s)，4·13 (3H，m)，7·31 (1H，d，J =9 Ηζ)，7·82 (1H，d5 J = 11 Ηζ)，8·40 (1H，d，J = 9 Hz). 製法說明46 l5 6-亂-5-曱氧基-2-曱基π奎ϊι林(D46) r 取含2-甲基·5_甲氧基-6-氟-8-溴喳咁(2.95克，10.9毫莫耳）之乙醇（100毫升）溶液，添加10% Pd/c(25〇克），於經濟部智慧財產局員工消費合作社印製室溫及氫氣壓力下攪拌2小時。混合物經矽藻土過濾，濾液真空蒸發，產生標題化合物之褐色固體(2.09克，100 20 % )。質譜(API) ··實測值 192(MH+)。CiiHi〇FNO 理論值 191。 ^NMRCCDCls) δ : 3.23 (3H? s)? 4.31 (3H? m)5 7.62 (1H? d? J =9 Hz)，7·77 (1H，M)，8.77 (1H，m)，9.02 (1H，d，J = 9 Hz)· -54- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公复） [237023 A7 B7 五、發明說明（53 ) 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 製法說明47 6-氟-5-經基-2-甲基4咐(D47) 取含2_甲基_5_甲氧基冬氟喳喷(2 〇7克，1〇·8毫莫耳）與48%氫溴酸(30毫升)混合物攪拌回流24小時。反應混合物真空濃縮至最小體積，分佈在二氣甲烷(5〇亳升)^飽和碳酸氫納水溶液(50毫升)之間。有機層經硫酸鈉脫水，過濾及真空蒸發，產生標題化合物之褐色固體（139克， 73% ) 〇質譜(API):實測值 178(MH+)。Cl0H8FNO 理論值 I77。 1HNMR(DMSO-d6) δ : 2·62 (3H，s)，7·41 (2H，m)，7·58 (1H， m)，8.43(lH，d，J = 9Hz). 製法說明48 5-(2-溴乙氧基)-6-氟_2_甲基口奎咐(D48) 類似製法說明24之方法製備標題化合物。質譜(API ):實測值 284(MH+)。C12Hu79BrFN 〇理論值 283。 ^NMRCCDCls) δ : 2.73 (3Η, s)5 3.72 (2H5 t? J - 6 Hz), 4.61 (2H，m)，7·33 (1H，d，J = 9 Hz)，7·45 (1H，m)，7.74 (1H，m)， 8.54(lH，d，J = 9Hz)· 製法說明49 7 ’ 8-二氣-2-曱基4咐_5_醇(D49) 類似製法說明42之方法，由2，3，5-三氟苯胺製備 •55- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） « ά 計線

1237023 at _Β7 五、發明說明（54 ) 標題化合物。質譜(API):實測值 198(MH+)。C10H6F3 N 理論值 197。 'HNMRCCDCls) δ : 2.81 (3H3 s)? 7.09 (1H? m)? 7.38 (1H, d5 J =9 Hz)，8.26 (1H，d，J = 9 Hz). 製法說明50 5-(2-漠乙氧基)_7，8-二氟-2-甲基啥咐(D50) 類似製法說明24之方法製備標題化合物。質譜(API ):實測值 302(MH +)。C12H1079BrF2N Ο 理論值 10 301。 1HNMR(CDC13) δ ·· 2·78 (3H，s)，3·68 (2H, m)，4·55 (2H，m)， 7·00 (1H，m)，7·29 (1H，m)，8.21 (1H，m)· 製法說明51 15 2,3-二氟-4-羥基-5-硝基-苯曱酸甲酯(D51> 滴加濃硝酸(70% w/w)(0.72毫升，11·2毫莫耳)之冰酷酸(2毫升)溶液至含2,3-二氟-4_羥基苯曱酸甲酯[G〇nzales，

Javier et al·，PCT Int. Αρρ1·(1999)，55lpp· WO9901423 A1 19990114](2克，10.6毫莫耳)之冰醋酸(28亳升)溶液中。 20混合物於45°C下攪拌0.5小時後，於室溫下攪拌一夜，然後真空蒸發至四分之一體積。加水至濃縮物中，過渡所形成之固體沈澱，以水洗滌2次，乾燥，產生標題化合物 (2_2克，88% )之無色固體。 Ή NMR(DMSO-d6)5 : 3·86(3Η，s)，8·27(1Η，

計

經濟部智慧財產局員工消費合作社 dd -56- 1237023 A7 __ B7 五、發明說明（55) 10，3Hz) 〇製法說明52 5-胺基-2,3-二氟-4-羥基-苯曱酸甲酯(〇52) 5 取含2,3_二氟-4-羥基-5-硝基苯甲酸甲酯(2.2克，9.4 毫莫耳)之甲醇(100毫升)溶液於常溫常壓氫氣下，於1〇% Pd/C(0.8克)之存在下攪拌3小時。混合物過濾，濾液真空蒸發，產生標題化合物（1·9克，1〇〇% )之無色固體。 Ή NMR(CDC13)S : 3·87(3Η，s)，7·02(1Η，dd，J = 1〇， 10 3Hz)。製法說明53 7,8·二氟-6-甲氧羰基_犯_笨並[1，4]畤畊-3-酮(D53) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製取5-胺基-2,3-二氟羥基-苯甲酸甲酯（μ克，271 15耄莫耳）與苄基-三乙基銨化氣(6·2克）之氯仿(300毫升）混合物加溫並經音波處理，直到大多數固體已溶解為止。混合物於冰浴中冷却，添加碳酸氫鈉（10克），然後添加氯乙醯氯(2.4毫升，29毫莫耳）。合併之混合物於冷却下攪拌i 小時，然後回流約9小時。真空蒸發，所得殘質經水及氯 20仿處理，產生固體。過濾收集此固體，以水、乙醚洗滌，真空乾燥，產生標題化合物(3·7克，56% )。

hNMRCCDCh) δ : 3·85 (3Η，s)，4.78 (2Η，s)，7.21 (1H，dd J =10, 3Hz). -57- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公餐） [237023

五、發明說明（56 ) 製法說明54 7,8-二氣_4Η·苯並[抑等心舞心叛酸⑼句 "添加2Μ氫氧化納水溶物毫升)至含7,8_二敦_6甲該基-4Η-苯並[Μ].井相(48克，198毫莫耳）之 THF(l〇〇毫升)懸浮液中。混人、 ϋ物攪拌3小時，總體積真空 ;駐：=積1 2Μ鹽酸處理，過漶形成之固體沈 ^ ，真空乾燥，產生標題化合物⑽克， 10 埤 W(CDCl3)a：4.79(2H,s),7.22(1H5dd)J=1〇3Hz)j 11.05 (lH，brs)，13.41 (lH，brs)· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製製法說明55 7,8-二氟_6_羥甲基-4H_苯並[ι，4]咩畊酮(D55) 添加三乙胺(2·4毫升，17·3毫莫耳)至含7,8_二氣_4h_ 苯並[1，4]嘮畊-3-酮-6-羧酸(3·6克，毫莫耳）之無水 THF(250 $升）懸浮液中。在〇·5小時内添加氣曱酸異丁醋 (2.2耄升，17.3毫莫耳）至冰冷溫度下之混合物中。續於室溫下搜拌2小時。於冰中冷却，過渡排除固體，添加據液至含氫硼化鈉(3·2克)之冰冷水溶液中。混合物於冷却下攪拌1小日守後，真空》辰細至一半體積，以2μ鹽酸酸化。過濾收集所得固體沈澱，乾燥，產生標題化合物（115，& % )。 lH NMR(DMSO-d6) δ : 4.47 (1Η, d, J = 8 Hz)5 4.68 (2H5 s) 5·38 (1H，t，J = 9 Hz)，6·79 (1H，dd，J = 10, 3Hz)，1〇·92 (1H -58- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 15 20 計線 1237023 A7 B7 五、發明說明（π br s.). 5 10 製法說明567,8-二氟-6-曱醯基-3-氧代-3,4-二氫-4H-苯並[丨，4]啐畊-3-酮 (D56) 5 添加二氧化錳(2.3克，26.3毫莫耳)至含7,8_二氟羥甲基-4H-苯並[1，4]啐π井_3·_(1·13克，5.25毫莫耳）、二氣甲烷(70毫升)與THF(50毫升)混合物中。混合物攪拌6小時後，經寅式鹽過濾。濾液真空蒸發，產生標題化合物 (1·〇2克，80% )之淺黃色固體。 4 NMR(DMSO-d6) δ : 4·84 (2H，s)，7·1〇 (1H，dd，J = 10， 3Ηζ)，1〇·〇7 (1H，s)，11·14 (1H，br s)· 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 製法說明57 3_氟-4-甲氧苄基膦酸二乙酯(D57) · 取含 3-氟-4-甲氧 + 基氣[Cervena，Irnea; Helubek，Jiri; Svatek, Emil; Valchar, Martin; Protiva, Miroslav; Collect. Czech· Chem. Commun·; 52; 10; 1987; 2564-2571](6 克，35 毫莫耳)與亞磷酸三乙酯(23克，140毫莫耳)之混合物於回流下攪拌16小時。真空排除過量亞磷酸三乙酯，產生標題化合物（II·2克，100% )之琥珀色油狀物。質譜(ΑΠ+):實測值 277(MH+)。C12H18F04P 理論值 276。 lH NMR(CDC13) δ : 1.26 (6H? m)? 3.06 (2H, d, J = 21 Hz)5 3.87 (3H，s)，3.90-4.10 (4H，m)，6.90 (1H，t，J = 8 Hz)，6.95 - -59- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1237023 A7 B7 五、發明說明（58 ) 7.05 (2H，m)· 製法說明58 5 4β(3_氟-心甲氧基—亞苄基)-哌啶-1-羧酸第三丁酯(D58) 滴加1M第三丁醇鉀之THF溶液(24毫升，％毫莫耳）至室溫下，含3-氟-4-甲氧苄基膦酸二乙酯(6克，22毫莫耳)之無水THF(10毫升)攪拌溶液中。添加拌7鐘。添加含4-氧代孙 1〇 24.2笔莫耳)之無水THF(1〇毫升混合物授摔μ小時後，以飽和氯健(250毫升）中止反應。以乙叫細毫升）萃取2次，合併之有機層蒸發，產生油粗產物。經石夕膠層析法使用乙酸乙醋之己烧溶液(5_15% )溶離，產生標題化合物(4.7克，66% )之無色油。 ^ NMR(CDC13) δ : 1.48 (9Η, s), 2.31 (2H, m), 2.44 (2H, m), 3.40 (2H, m), 3.50 (2H, m), 3.88 (3H, s), 6,25 (1H, s), 6.80 -7.00 (3H5 m). 製法說明59 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4-(3·氟_4_甲氧苄基)喻啶心·羧酸第三丁醋(D59) 20 使含氟曱氧基-亞苄基)_哌啶-1-羧酸第三丁酯 (二·7克，U.6毫莫耳)之甲醇(_毫升)溶液於室溫及常壓氫氣下，於10% Pd/C(0.8克)之存在下攪拌16小時。過濾排除觸媒，蒸發濾液，產生油粗產物。經矽膠層析法，使用乙酸乙酯之己烷溶液（10% )溶離，產生標題^合物(4.3 -60_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） " 1237023 A7 _ _ B7 五、發明說明（59) 克，99% )之無色油。 lU NMR(CDC13) δ : 1.05 ~ 1.20 (2Η, m)3 1.45 (9H? s), 1.55 - 1·65 (3H，m)，2·46 (2H，d，J = 6 Hz), 2·60 — 2·70 (2H，M)， 3.86 (3H，s)，4.00 — 4·15 (2H，m)，6.75 - 6·90 (3H，m)· 製法說明60 2_1冰哌啶冰基甲基-苯酚，硫酸氫鹽(D6〇) 使含4_(3-氟·4-曱氧基-辛基)辰咬小缓酸第三丁酯 1 (0·26克，0·81毫莫耳)之曱醇(1毫升)與乙醚(5毫升)溶液於濃硫酸(0.088克)之存在下，回流攪拌ι·5小時。真空蒸發溶劑，產生之無色油經冰醋酸(1〇毫升)及48% w/w氫溴酸(1〇 t升)處理。混合物回流加熱4小時後，真空蒸發至乾，產生琥珀色固體(〇·24克，100% )。質譜(ΑΡΓ):實測值 2ι〇(μη+)。C12H16FNO 理論值 209。 15 ^ NMR(CD3OD) δ : 1.30 ~ 1.45 (2H? m)f 1.75 = 1.95 (3H9 m)，2.52 (2H，d，J = 7Hz)，2.80 — 3.00 (2H，m)，3·30 — 3·40 (2Η，m)，6.975 - 8.00 (3Η，m)· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製製法說明61 20 4-(3 •氟-4-¾基-5-石肖基·辛基)-喻咬-1-魏酸第三丁 g旨(D61) 滴加70% w/w石肖酸(〇·〇8克，〇·81毫莫耳)之冰錯酸溶液(〇·5毫升)至室溫下，含2-氟-4-哌啶-4-基曱基-苯酚硫酸氫鹽(0.24克，0.81毫莫耳)與乙酸酐(〇·〇99克，0.097毫莫耳)之攪拌溶液中。混合物攪拌16小時後，真空蒸發。殘 -61- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） A7 1237023 B7 五、發明說明（60) 質溶於水（15毫升）中，以碳酸氫鈉鹼化後，以三乙胺(2毫升）及含二碳酸二-第三丁酯（0.21克，0.97毫莫耳）之 THF(10毫升)處理。攪拌16小時後，混合物分佈在乙酸乙酯（80毫升)與水(60毫升)之間。再以乙酸乙酯（80毫升）萃 5 取水層。合併之有機層脫水(Na2S04)，真空蒸發。殘質經矽石使用乙酸乙酯之己烷溶液（10% -50% )溶離層析，產生標題化合物(60毫克，21% )之黃色固體。質譜（ΑΡΓ) ··實測值 353([M_H]_)。C17H23FN205 理論值 354 ° 10 1HNMR(CDCl3)5:1.10-1.25(2H，m)，1.45(9H，S)，1.55- 1.65 (3H，m), 2·53 (2H，d，J = 7 Hz)，2.55 - 2·65 (2H，m)， 4.00 - 4.20 (2H，m)，7.23 (1H，dd，J = 10·2 Hz)，7.68 (1H，m). 製法說明62 15 4-(3-氟-4-曱氧羰基曱氧基-5-硝基-苄基)，哌啶-1-羧酸第三丁酯（D62) 類似製法說明10之方法製備標題化合物。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 !H NMR(CDC13) δ : 1.10 - 1.25 (2H? m)? 1.45 (9H, s), 1.55 -1·75 (3H，m)，2·55 (2H，d，J = 7 Hz)，2.60 - 2·75 (2H，m)， 20 3.79 (3H，s)，4.05 — 4.20 (2H，m)，4.79 (2H，s)，7.12 (1H，dd， J= 10,2 2Hz)，7.40 (1H，m). 製法說明63 6-(4-(N-(第三丁氧基羰基）哌啶基）甲基)-8-氟-4H-苯並[1，4] -62- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 1237023 B7 五、發明說明（61) 口号口井-3-酮(D63) 類似製法說明5之方法製備標題化合物。 1HNMR(CDCl3) 6:1.05 - 1.20 (2H，m)，1.45(9H，s)，1.50-1·70 (3H，m)，2·44 (2H，d，J = 7 Hz)，2.55 - 2·70 (2H，m)， 5 4.00 - 4.15 (2H，m)，4·66 (2H，s)，6.36 (1H，s)，6.60 (1H，dd， J= 10, 2 Hz)，8.11 (1H，s)· 製法說明64 6-(4-(哌啶基甲基)-8-氟-4H-苯並[1，4]畤畊_3-酮鹽酸鹽(D64) 10 類似製法說明6之方法製備標題化合物。 !H NMR(DMSO-d6) δ : 1.20 - 1.40 (2H5 m)5 1.60 - 1.80 (3H? m)，2.40 — 2.46 (2H，m)，2.70 - 2.90 (2H，m)，3.15 - 3·30 (2H， m)，4.62 (2H，s)，6·51 (1H，s)，6.74 (1H，dd，J = 11，2 Hz)， 8.30 - 8.80 (2H，br· M)，10.87 (1H，s). 15 · 製法說明65 6-(4-(N-(第三丁氧基羰基)哌啶基）曱基)-8-氟-4-曱基-4H-苯並[1，4]畤畊-3-酮(D65) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製類似製法說明7之方法製備標題化合物。 20 !H NMR(CDC13) δ : 1.05-1.20 (2H5 m)5 1.45 (9H? s)? 1.60 -1.70 (3H，m)，2·49 (2H，d，J = 8 Hz)，2.60 - 2·75 (2H，m)， 3.35 (3H，s)，4.00 - 4.15 (2H，m)，4.66 (2H，s)，6.51 (1H，s)， 6.64 (1H, dd? J= 10, 2 Hz). -63- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 1237023 B7 五、發明說明（62 ) 製法說明66 8-氟-4-甲基-6-(4-(哌啶基曱基)-4H-苯並[1，4]哼畊-3-酮鹽酸鹽(D66) 類似製法說明6之方法製備標題化合物。 5 4 NMR(DMSO-d6) δ ]·20 — 1.40 (2H，m)，1.60 - 1.75 (2H， m)，1.78 - 1.90 (1H，m)，2.75 - 2.90 (2H，m)，3.20 - 3·27 (2H， m)，3·30 (3Η，s)，4·70 2Η，s)，6.80 - 6·90 (2Η，m)，8·35 (1Η， br. s)5 865 (1H, br. s). 10 製法說明67 2-氟-4-甲氧苄基膦酸二乙酯(D67) 類似製法說明57之方法製備標題化合物。質譜(API+ ):實測值 277(MH+)。C12H18F04P 理論值 276。 lR NMR(CDC13) δ : 1.27 (6H515 J = 5 Hz)5 3.06 (2H, d? J = 21 15 Hz)，3.78 (3H，s)，4.00 (4H，m)，6.60 - 6·7,5 (2H，m)，7·20 — 7·30 (1H，m)· 製法說明68 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4-(2-氟-4-曱氧基-亞苄基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(D68) 20 類似製法說明58之方法製備標題化合物。 NMR(CDC13) δ : 1.47 (9Η, s)? 2.25 - 2.4 (4H5 m)5 3.35 -3.45 (2H，m)，3.45 — 3.55 (2H，m)，3.79 (3H，s)，6.20 (1H，s)， 6.55 — 6.79 (2H，m)，7.07 (1H，t，J = 9 Hz). -64- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 1237023 五、發明說明（63 ) 製法說明69 4-(2-氟-4-甲氧基-苄基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(D69) 類似製法說明59之方法製備標題化合物。 !H NMR(CDC1s) δ : 1.05 - 1.20 (2H? m)5 1.45 (9H? s)? 1.55 -5 1.70 (3H5 m), 2.50 (2H, d5 J = 6 Hz), 2.55 - 2.70 (2H? m)? 3·78 (3H，s)，4·00 - 4·15 (2H，m)，6·55 - 6·65 (2H, m)，7.00 (lH，t，J = 9Hz)· 製法說明70 l〇 3-氟-4-哌啶-4-基甲基-苯酚硫酸氫鹽(D70) 類似製法說明60之方法製備標題化合物。質譜(API+):實測值 210(MH+)。C12H16FNO 理論值 209。 4 NMR(DMSO-d6) δ : 1.20 - 1·40 (2H，m)，1.65 -1.80 (3H， m)9 2.44 (2H5 d? J = 6 Hz)5 2.75 - 2.85 (2H? m)5 3.15 - 3.30 15 (2H，m)，6.45 - 6.60 (2H，m)，7.03 (1H，t，J，= 8 Hz)，8.10 (1H， br s)，8.42 (1H，br s)，9·67 (1H，br s). 製法說明71 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4-(2-氟-4-羥基-5-硝基-苄基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(D71) 20 類似製法說明61之方法製備標題化合物。質譜(ΑΡΓ ):實測值 353([Μ_ΗΓ)。C17H23FN205 理論值 354 ° !H NMR(CDC13) δ : 1.10 ~ 1.25 (2Η, m)? 1.45 (9H, s), 1.55 -1.75 (3H，m)，2.55 (2H，d，J = 7 Hz)，2.60 - 2·75 (2H，m)， -65- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 1237023 五、發明說明（64 ) 4.00 - 4.20 (2H，m)，6.82 (1H，d，J = 10 Ηζ)，7·94 (1H，d，J =8 Hz). 製法說明72 5 4-(2-象-4-甲氧魏基曱氧基-5-石肖基-卞基)-σ辰咬-1-叛酸第二丁酯（D72) 類似製法說明10之方法製備標題化合物。 lH NMR(CDC13) δ : 1.10 - 1.25 (2H? m), 1.45 (9H, s), 1.55 - 1.75 (3H，m)，2.56 (2H, d，J = 7 Hz)，2·60 — 2·70 (2H，m)，

10 3.83 (3H，s)，4·05 — 4·20 (2H，m)，4.76 (2H，s)，6.67 (1H，d，J =10 Hz)，7·79 (1H，d，J = 7 Hz). 製法說明73 6-(4-(N-(第三丁氧基羰基）哌啶基）甲基)-7-氟-4H-苯並[1，4] 15 噚畊-3-酮(D73) · 類似製法說明5之方法製備標題化合物。 lU NMR(CDC13) δ : 1.05 - 1.20 (2H? m)? 1.45 (9H, s)? 1.55 - 1.75 (3H, m)，2·49 (2H，d，J = 7 Hz)，2.60 — 2·70 (2H，m)，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4.00 — 4.10 (2H，m)，4.60 (2H，s)，6.58 (1H，d，J = 8 Hz)，6.90 20 (1H，d，J = 10, 2 Hz)，8·85 (1H，s). 製法說明74 6-(4-(哌啶基甲基)-7-氟-4H-苯並[1，4]噚畊-3-酮鹽酸鹽(D74) 類似製法說明6之方法製備標題化合物。 -66- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1237023 Λ7 B7 五、發明說明（65 ) 質譜（ΑΡΓ):實測值 265(MH+)。C14H17FN202 理論值 264。實例1 5 6-(4-( H2-(4_ 1H-吲哚基氧）乙基）喻啶基）氧)-4H-苯並[1，4] 噚畊-3-酿I(E1) 取含6-(4-哌啶基氧)-4H-苯並[1，4]啐畊-3-酮鹽酸鹽 (0.10 克，0·35 毫莫耳）、朵基氧乙醛[H. Sasai et al， Tetrahedran 1994,43，12313](0.062 克，〇·35 毫莫耳)與三乙 10酿氧基氫棚化納（0·11克，0·53亳莫耳)之丨，2_二氣乙烧（1〇毫升）混合物於2代下㈣18小時。混合物分佈在飽和 NaHCCb水溶液(20毫升)與二氯甲烷(3χ15毫升)之間。合併有機萃液，脫水(NazSO4)，真空蒸發。殘質經Si〇2使用 0-20%甲醇之乙gt乙S旨溶液溶離層析，產生標題化合物 15 (〇·〇90克，63% )之油狀物。蒙質譜(API+):實測值。C23H25N3〇4理論值 4〇7。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 NMR(CDC13) δ: 1.84 (2Η, m), 2.01 (2H, m), 2.54 (2H m) 2.85 - 3.00 (4H，m)，4.21 (1H，m)，4.29 (2H，d，j = 6 Hz) 4.56 (2H，S)，6.37 (1H，d，J = 3 Hz)，6.52 (2H，m)，6 64 (m 2〇 m), 6.87 (1H, d, J = 9 Hz), 7.00 - 7.13 (3H, m), 8.15 (1H, br s), 8.21 (1H, bs). 實例2 6-(4-(i-(2-(4-(2-氰基)-m4朵基氧）乙基）唆咬基）氧)_. -67- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公ίΤ""" ---- A7 B7 1237023 五、發明說明（66) 苯並[1，4]噚畊-3-酮(E2) 類似實例1之方法製備標題化合物。質譜(API+):實測值 433(MH+)。C24H24N404理論值 432。 ]H NMR(CDC13) δ : 1.84 (2H5 m), 2.01 (2H, m), 2.53 (2H? m)5 5 2·93 (4H，m)，4.26 (3H，m)，4·55 (2H，s)，6·38 (1H，d，J = 2 Hz)，6·53 (2H，m)，6·88 (1H，d，J = 9 Hz)，6·98 (1H，d，J = 8 Hz)，7·23 (2H，m)，8.07 (1H，br s)，8·97 (1H，br s)· 實例3 1〇 6·(4-(1 _(3-(2-(5_異嘮唑基）苯氧基）丙基)旅啶基）氧)-4H-苯並[1，4]噚畊-3-酮(E3) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製取含6-(4•哌啶基）氧-4H-苯並[1，4]崎畊冬_鹽酸鹽 (1〇〇克，0·35毫莫耳）、3-(2-(5-異啐唑基)苯氧基）丙基溴 ("毫克’ 0J9毫莫耳）、二異丙基乙胺（149毫克，丨.155 15耄莫耳)之異丙醇(8毫升）混合物於反應瓶中，攪拌回流加熱48小時。反應混合物冷却，真空蒸發異丙醇。殘質分佈在二氣曱烷(5毫升)與水(5毫升)之間。添加有機層至1〇克預先填充之石夕石管柱上，以〇_1〇%甲醇之乙酸乙酯溶液溶離。合併含有所需物質之溶離份，真空蒸發，產生標題 20化合物(50毫克，32% )之無色油。質譜(ΑΡΓ):實測值 45〇(Mfr)。C25h27N3〇5 理論值 449。 H NMR(CDC13) δ :1.82 (2H，m)，1.95 (2H，m)，2.10 (2H，m)， 2.31 (2H，m)，2.57 (2H，m)，2·75 (2H，m)，4.19 (3H，m)，4.56 (2H，s)，6·39 (1H，d，J = 2 Hz)，6·52 (1H，dd，J =： 9, 2 Hz)， -68- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公髮） A7 B7 1237023 五、發明說明（67 ) 6·80 (1H，d，J = 2 Ηζ)，6·88 (1H，d，J = 9 Ηζ)，7·05 (2H，m) 7·37 (1H，m)，7·99 (1H，dd，J = 8.2 Hz)，8.03 (1H，br s)，8.30 (lH，d，J = 2Hz). 5實例4 6-(4-(1-(2-(5-喳咁基氧）乙基)哌啶基）甲基)-4H-苯並[1，4]畤畊-3-酮(E4) 取含6-(4-哌啶基甲基)-4H-苯並[1，4]哼畊-3-酮鹽酸鹽 (0.11克，0.4毫莫耳）、2-(5-喳咁基氧）乙基溴(0.1克，0.4 10 毫莫耳)與二異丙基乙胺(0.16克，1.2毫莫耳）之異丙醇(5 毫升)混合物回流加熱48小時。真空蒸發異丙醇。殘質經矽膠使用甲醇之乙酸乙酯溶液(〇% -5% )及0.880氨水/甲醇 /乙酸乙酯（5/5/90)依序溶離層析，產生標題化合物（0.03 克，18°/〇 )。 15 質譜(ΑΙ>Γ):實測值 418(MH+)。C25H27Ns〇3 理論值 417。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 NMR(CDC13) δ 1.31 - 1.38 (2H，m)，1·49 (1H，m)，1.64 (2H，m)，2.14 (2H，m)，2.46 (2H，d，J = 7 Hz)，2·94 (2H，t，J = 5 Hz)，3.05 (2H，m)，4.29 (2H，t，J 二 5 Hz)，4.58 (2H，s)，6.55 (1H，s)，6.74 (1H，d，J = 8 Hz)，6·87 (2H，m)，7·37 (1H，dd，J 20 = 8, 4 Hz)，7.60 (1H，t，J = 8 Hz)，7·69 (1H，d，J = 8 Hz)，8.04 (1H，s)，8·55 (1H，d，J = 8 Hz)，8.90 (1H，m). 實例5 6-(4-(1 -(3-(2-氣基笨氧基）丙基）n辰咬基）氧)-4H-苯並[1，4] $ -69- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1237023 五、發明說明（68) 畊-3-(E5) 類似實例3之方法製備標題化合物。質譜(API+) ··實測值 408(MH+)。C23H25N304理論值 407。 lR NMR(CDC13) δ : 1.78 (2H? m)5 1.99 (4H, m), 2.27 (2H, m)5 5 2.56 (2H, t, J = 7 Hz), 2.77 (2H, m), 4.17 (3H, m), 4.56 (2H5 s)，6·40 (1H，d，J = 3 Hz)，6·52 (1H, dd，J = 9 Hz，3 Hz)，6.87 (1H，d，J = Hz)，6·99 (2H，m)，7·52 (2H，m)，8·15 (1H，br s)· 實例6 10 6·(4-(1-(3-(7-(2,2-二甲基-2,3-二氫）苯並[b]呋喃基氧）丙基）哌啶基)氧)-4H_苯並[1，4]啐畊酮(E6) 類似實例3之方法製備標題化合物。質譜(ΑΡΓ):實測值 453(MhV C26H32N206理論值 452。 XR NMR(CDC13) δ : 1.49 (6H5 s)5 l.8〇 (2H5 m)? 1.88 - 2.07 15 (4H，m)，2·29 (2H，m)，2·54 (2H，t，J = 6 Hz)，2·75 (2H，m)， 3·01 (2H，s)，4·12 (2H，t，J = 6 Hz)，4·18 (1H，m)，4·55 (2H，s)， 6·43 (1H，d，J = 3Hz)，6·52 (1H，dd，J = 9·3 hz), 6.75 (3H，m)， 6.85 (1H? d5 J = 9 Hz)5 9.00 (1H? br s). 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 實例7 6-(4_(1-(2-(7-(2,2-二甲基_2,3-二氫）笨並[b]咬喃基氧）乙基）略淀基)氧)-4-曱基-4H-苯並[1，4]σ号啡_3_酮(£7) 類似實例3之方法製備標題化合物。質譜(ΑΠ+):實測值 453(ΜΗ+)。C26H32N205 理論值 452。 -70- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公6 --- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1237023 Λ7 B7 五、發明說明（69) lU NMR(CDC13) δ : 1.49 (6Η, s), 1.82 (2H? m)5 1.98 (2H5 m)? 2.43 (2H，m)，2.84 (4H，m)，3·01 (2H，s)，3·33 (3H，s)，4.22 (3H，m)，4·55 (2H，s)，6.53 (2H，m)，6·76 (3H，m)，6·88 (1H，d， J = 9 Hz). 5 實例8 6-(4-( 1-(2-(1 -茶基氧）乙基)11 辰唆基)氧)_4-甲基_4H-苯並[1，4] 今°井-3·酮(E8) 類似實例3之方法製備標題化合物。 10 質譜(API+):實測值 433(MH+)。C26H28N204 理論值 432。 !H NMR(CDC13) δ : 1.84 (2H? m), 2.01 (2H? m)5 2.51 (2H5 m)5 2.97 (4H，m)，3·31 (3H，s)，4·27 (3H，m)，4·55 (2H，s)，6·53 (2H，m)，6·84 (2H，m)，7.43 (4H，m)，7·79 (1H，m)，8.24 (1H， m). 15 , 實例9 (士)-6-(3-(1-(3-(2-乳基苯氧基）丙基）ϋ底ϋ定基）甲氧基)-4H-苯並[1，4]$ u井-3-酮(E9) 類似實例3之方法製備標題化合物。 20 質譜(API+) ··實測值 422(MH+)。C24H27N304 理論值 421。 lH NMR(CDC13) δ: 1.16 (1H? m)5 1.53 - 1.83 (4Η? m)? 1.97 (1Η，m)，1.99 — 2·12 (3Η，m)，2.55 (2Η，t，J = 6 Ηζ)，2.80 (1Η， m)5 2·97 (1H，m)，3·79 (2H，m)，4.12 (2H，t，J = 6 Hz)，4.54 (2H，s)，6·39 (1H, d，J = 3Hz)，6.49 (1H，dd，J = 9, 3 Hz)，6.86 -71- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

A7 B7 1237023 五、發明說明（7〇 ) (1H，d，J = 9 Hz)，6.92 — 7·02 (2H，m)，7.44 — 7.58 (2H，m)， 8.12 (1H, br s). 實例10 (±)-6_(3_(l-(3_(2-氰基苯氧基）丙基）u比洛咬基）甲氧基)·4Η_ 笨並[1，4]噚畊-3-酮(Ε10) 類似實例3之方法製備標題化合物。質譜(ΑΡΓ):實測值 4〇8(MH+)。C23H25N304理論值 407。 ln NMR(CDC13) δ : 1.61 (2Η, m)5 2.06 (2Η, m)9 2.49 (1H, m)5 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 2·56 - 2.81 (6H，m)，3·83 (2H，d，J = 7 Hz)，4.14 (2H，t，J = 6 Hz)，4·56 (2H，s)，6·37 (1H，d，J = 3 Hz)，6·50 (1H，dd，J = 9.3 Hz)，6.88 (1H，d，J = 9 Hz)，6·97 (2H，m)，7.46 - 7·58 (2H，m), 7.89 (1H? br s). ’ ’ 實例11 4Τ 6_(4仆(3普(5_異呤唑基）苯氧基）丙基)唆畊基）甲基苯並[1，4]啐畊-3-酮(Ell) 取含6-(4-哌畊基甲基>4H_苯並[丨，4] σ号畊·3_ _二臨酸 =0毫克，h72毫莫耳）、3仰_異十坐基)笨氧“ 基巧485毫克，h72毫莫耳)、二異丙基乙胺(12毫升， 6.9笔莫耳)之異丙醇(3〇毫升)混合物於反應瓶中，攪 m481時。反應混合物冷却’真空蒸發異“。殘質刀佈在—氣甲烷(25毫升)與水(25毫升)之間。層至矽膠(30克)上，以〇_1〇%甲醇之乙酸乙“離機 -72- 本紙張尺度賴(210χ297 5ϋ A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1237023 B7 五、發明說明（7〇合併含有所需物質之溶離份，真空蒸發，產生標題化合物之黃色油(2·80毫克，36% )。質譜(ΑΡΓ):實測值 449(ΜΗ+)。C25H28N404 理論值 448。 ^NMRCCDCb) δ : 2.11 (2Η, m), 2.52 (10H, m)? 3.43 (2H, s), 5 4.14 (2H，m)，4.61 (2H，s)，6·79 (2H，m)，6·91 (2H，s)，7.03 (2H，m)，7·38 (1H，m)，7·99 (1H，dd，J = 8, 2 Hz)，8·07 (1H， brs)，8.29(lH，d，J = 2Hz). 類似實例1或實例3之方法製備表1至6之實例。

實例 Ar m Ra 質譜(ΑΡΙ+) E12 2,3-二氣苯基 2 Η 實測值 438 (ΜΗ+). C21?22Cl2N2〇4 理論值 437· E13 χό 2 Η 實測值 439 (ΜΗ+)· C25H30N2〇5 理論值 438· E14 3-溴苯基 2 Η 實測值 447 (ΜΗΦ). C2iH2379BrN2〇4 理論值 446· E15 3-曱苯基 2 Η 實測值 383 (ΜΗ4·). 〇22η26ν204 理論值 382· E16 2-(5-異啐唑基)苯基 2 Η 實測值 436 (ΜΗ4")· c24H25N3〇5 理論值 435· E17 1-萘基 2 Η 實測值 419 (MH+). C25H26N2〇4 理論值 418· E18 (3-三氟曱基)苯基 2 Η 實測值 437 (MH+). -73- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）

1237023 Λ7 B7 五、發明說明（72) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 C22H23F3N204 理論值 436. E19 (3-乙基-4-氯)苯基 2 Η 實測值 431 (MH+). C23H27ClN2〇4 理論值 430. E20 2-丙苯基 2 Η 實測值 411 (MH+). C24H30N2〇4 理論值 410. E21 〇 ) λ j Η 實測值 451 (MH+). C26H30N2〇5 理論值 450· E22 5-喳啉基 2 Η 實測值420 (MH+). C24H25N3〇4 理論值419. E23 2-(5-異4唑基)苯基 2 Me 實測值 450 (MH+)· C25H27N3O5 理論值 449· E24 1-異喳咁基 2 Η 實測值 420 (MH+). 匸24出5岣〇4理論值419. E25 α 2 Η 實測值 443 (MH+). C24H27FN2〇5 理論值 442. E26 8-喳啉基 2 Η 實測值 420 (MH+)· C24H25N3〇4 理論值.419. E27 7-苯並[b]呋喃基 2 Η 實孙fi 409 (MH+). C23H24N2O5 理論值 408. E28 7-(2,3-二氫)苯並[b]呋喃基 2 Η 實測值 411 (ΜΗ+). c23H26N2〇5 理論值 410. E29 7-(2,3-二氫)苯並[b]呋喃基 2 Me 實測值 425 (ΜΗ+). ^24Η28Ν2〇5 理論值 424· E30 7-苯並[b]呋喃基 2 Me 實測值 423 (MH+). C24H26N2〇5 理論值 422. E31 2-(5-異哼唾基)苯基 3 Me 實測值 464 (MH+). ^26出9巧〇5理論值463· E32 :>〇6 3 Me 實測值 467 (MW-). c27H34N2〇5 理論值 466. E33 7-苯並[b]呋喃基 3 Η 實測值 423 (MH+). -74- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1237023 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（73 ) C24H26N2〇5 理論值 422. E34 ::>C0 3 Η 實測值 467 (MH+). C27H34N2O5 理論值 466. E35 7-(2-曱基)苯並[b]呋喃基 3 Η 實測值 437 (MH+). C25H28N2〇5 理論值 436· E36 Me 實測值 481 (MH+)· C28H36N2〇5 理論值 48〇· E37 7-(2·甲基)苯並[b]呋喃基 3 Me 實測值 451 (ΜΗ+). C26H30N2O5 理論值 450. E38 7-(2-曱基)苯並[b]呋喃基 2 Me 實測值 437 (ΜΗ+)· c25H28N2〇5 理論值 436· E39 1：^) 2 H 實測值 453 (MH+)· c26H32N2〇5 理論值 452· E40 2 Me 實測值 467 (MH+)· U27H34N2O5 理論值 466· E41 5-喳啡基 2 Me 實測值 434 (MH+). c25H27N3〇4 理論值 433· E42 :xA 2 Me 實測值 471 (MH+). C26H3iFN2〇5 理論值 470· E43 :xA 2 H 實測值 457 (MH+)· c25H29FN2〇5 理論值 456· E138 4-苯並吱喃基 2 H 實測值 409 (MH+)· C23H24N2〇5 理論值 408. E139 4-苯並呋喃基 2 Me 實測值 423 (MFT). C24H26N2〇5 理論值 422. -75- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 1237023 五、發明說明（74) E140 1-異喳咁基 2 Me 實測值 434 (ΜΗ4-). C25H27N3O4 理論值 433. E141 5-(8-氣-2-曱基)喳咁基氧 2 Me 實測值 482 (ΜΗ4*)· C26H2835ClN3〇4 理論值 481. 表2

ArO(CH2)mN^

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實例 Ar m Rl 質譜(ΑΡΓ) E44 :>〇6 2 Η 實測值， 437 (ΜΗ+). C26H32N2〇4 理論值 436· E45 2-氰苯基 2 Η 實測值 392 c23H25N3〇3 理論值 391· E46 2-(5-異嘮唑基)苯基 2 Η 實測值 434 (MH+). C25H27&304 理論值 433. E47 2-氰苯基 3 Η 實測值 406 (MH+). C24H27N3〇3 理論值 405. E48 4-吲哚基 2 Η 實測值 406 (MHT). c24H27N3〇3 理論值 405· E49 ：：>C0 3 Η 實測值 451 (MHT)· c27H34N2〇4 理論值 450· E50 2-(5-異4唑基)苯基 3 Me 實測值 462 (MH十)· c27H31N3〇4 理論值 461· E51 2 Me 實測值 451 (MHT)· c27H34N2〇4 理論值;450· E52 4-吲哚基 2 Me 實測值 420 (MH+)· -76- 計本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1237023 at B7 五、發明說明（75)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

ArO(CH2)mN 實例 Ar m 質譜(APf) E58 4-吲哚基 2 實測值 420 (MH+). C24H25N304 理論值419. E59 2-(5-異呤唑基)苯基 3 實測值 462 (MH+)· C26H27N305 理論值461. E60 :：>〇6 2 實測植 451 (MH+)· C26H30N2O5 理論值450. 表4 -77- c25H29N3〇3 理論值 419· E53 1-萘基 2 Η 實測值 417 (ΜΗ+). C26H28N2〇3 理論值 416. E54 2-異丙氧苯基 2 Η 實測值 425 (ΜΗ+)· C25H32N2〇4 理論值 E55 I：xd6lf 2 Η 實測值 455 (MH+)· C26H31FN2O4 理論值 454. E56 5-喳啉基 3 Η 實測值 432 (MH+). c26H29N3〇3 理論值 431· E57 4-苯並[b]呋喃基 2 Η 實測值 407 (MH勹· C24H26N2〇4 理論值 406· E142 1-異喳啉基 2 Η 實測值 418 (MH+). 匸25出7叫〇3理論值417· E143 5-(2-曱基)喳哼咁基 3 Η 實測值 447 (MH+)· C26H30N4〇3 理論值 446· 表3 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 1237023 五、發明說明（76)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實例 Ar m q 質譜(API+) E61 2-(5·異g唑基)苯基 3 2 實測值 464 (MH+). C26H29n3〇5 理論值 463. E62 4-吲哚基 2 2 貪測值 422 (MH十)· C24H27N3〇4 理論值 421. E63 ::>〇6 2 2 實測值 453 (MH+). c26H32N2〇5 理論值 452· E64 4-吲哚基 2 1 實測值 408 (MH勺· 亡23^25^3〇4 理論值 407. E65 2-(5-異吟唑基)苯基 3 1 實測值 ‘ 450 (MH+)· C25H27N3〇5 理論值 449· E66 :>〇6 2 1 實測值 439 (MH+)· C25H30N2O5 理論值 438. E67 3 1 實測值 453 (MH十)· c26ii32N205 理論值 452· E68 1-萘基 2 1 實測值 419 (MH+). C25H26N2〇4 理論值 418· E69 2-異丙氧苯基 2 2 實測及 441 (MH十)· C25H32N2〇5 理論值 440· E70 2-異丙氧苯基 2 1 實測值 427 (MH+). 匕24H30N2O5 理論值 426. E71 5-喳咁基 2 2 實測值 434 (MH+). 625H27N3O4 理論值 433· E72 5-喳吨基 2 1 實測值 420 (MH+). c24H25N3〇4 理論值 419· E73 2-氰基-4-氟.苯基 3 1 實測值 426 (MH+). C23H24FN3O4 理論值 425. E74 2-氰基-4-氟苯基 3 2 實測值 440 (MIT). -78- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1237023 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（77 ) 一一 — c24H26FN3〇4 理論值 439· E75 ::>cdF 2 2 實測值 471 (MH+). C26H3iFN2〇5 理論值 470. E76 :边 2 1 實測值 457 (MH+). C25H29FN2O5 理論值 456· E77 8-喳啉基 2 1 實測值 420 (MH+). C24H25N3〇4 理論值 419· E78 8-咬咐基 2 2 實測值 434 (MH十)· 匸25由7外〇4理論值433. 表5 Ar〇(CH2)d ()n OC0T 實例 Ar m η q Y 質譜(ΑΡΓ) E79 2-氰苯基 3 1 1 0 實測值 394 (MH+)· C22H23N3〇4 理論值 393· E80 2-(5-異啐唑基)苯基 3 1 1 0 實測值 436 (MH4*). C24H25N3O5 理論值;435· E81 :>〇6 2 1 1 0 實測值 425 (MH+)· 匕24电8外〇5理論值424. E82 1>00 3 1 1 〇實測值 439 (MH+). C25H30N2〇5 理論值 438· E83 1-萘基 2 1 1 0 實測值 405 C24H24N2O4 理論值 404· E84 :>〇6 2 1 2 〇實測值 439 (MH+)· C25H30N2〇5 理論值 438· -79- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） A7 B7 1237023 五、發明說明（78 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製表6

ArO(CH2), 實例 Ar m P 質譜(API+) E95 4-吲哚基 2 1 f 測值 407 (MH+)7 -80- E85 1-萘基 2 1 2 鍵實測值 403 (MH+). C25H26N2〇3 理論值 402. E86 2-氰苯基 3 1 2 鍵實測值 392 (MH+)· C23H25N3O3 理論值 391. E87 X0 2 1 2 鍵實測值 423 (MH+). C25H3〇N2〇4 理論值 422. E88 ::>οό 3 1 2 鍵實測值 437 (MH勺. C26H32N2O4 理論值 436· E89 ::>odF 2 1 1 0 實測值 443 (MH+). C24H27FN2〇5 理論值 442. E90 4-吲哚基 3 2 1 鍵實測值 406 (MH+)· c24H27N3〇3 理論值 405· E91 2-氰苯基 3 2 1 鍵實測值 392 (MH+). C23H25N3O3 理論值 391· E92 2-(5-異4唑基)苯基 3 2 1 鍵實測值 434 (MH+). c25H27N3〇4 理論值 433· E93 χό 3 2 1 鍵實測值 437 .(MIT)· C26H32N2〇4 理論值 436· E94 5-4啉基 2 1 2 鍵實測值 404 (ΜΗ+)· c24H25N3〇3 理論值 403· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1237023 A7 B7 五、發明說明（79 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 C23H26N4O3 理論值 406. E96 1-萘基 2 1 實測值 418 (ΜΗ+). 〔25由7的〇3理論值417. E97 2-氰苯基 3 1 實測值 407 (ΜΗ+). C23H26N4〇3 理論值 406· E98 :>〇6 2 1 實測值 438 (MH+). C25H31N3O4 理論值 437. E99 4-吲哚基 3 0 實測值 407 (MH+). C23H26N4〇3理論值必6· E100 2-氰苯基 3 0 實測值 393 (MH十)· c22H24N4〇3 理論值 393· E101 2-(5-異π寻唑基)苯基 3 0 實測值 435 (MH+). C24H26N4O4 理論值 434. E102 1>00 3 0 實測值 438 (MH+). C25H31N3O4、理論值 437. E103 :χΑ 2 1 實測值 456 (MH+). C25H3〇FN3〇4 理論值 455· r E104 5-喳咁基 2 1 實測值 419 (MH+). C24H26N4O3 理論值 418· E105 2-氰苯基 4 0 實測值 407 (MH+)· C23H26N4〇3 理論值 406 E106 2-(5·異十坐基)苯基 4 0 實測值 449 (MH+)· c25H28N4〇4 理論值 448· E107 5-喳啡基 3 0 實測值 419 (MH十)· c24H26N4〇3 理論值 418. E144 4-苯並呋喃基 2 1 實測值 408 (MH+). C23H25N3O4 理論值 4〇7. E145 1-異喳咁基 2 1 實測值 419 (MH+)· c24H26N4〇3 理論值 418· E146 2-(5-(3-甲基)異呤唑基)苯基 3 1 實測值 463 (MH+)· C26H30N4〇4 理論值 462· -81- 線本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1237023 A7 五、發明說明（8〇) 實例108 6-(4-(1-(2-(5-(2-甲基）喳咁基氧）乙基）哌啶基）甲基)_4私笨並[M]哼畊-3-酮(E108)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製取含6-(4_σ底咬基曱基)-4H-苯並[1，化号v井-3__鹽酸鹽 10 (0.10克，〇·35毫莫耳）、2-(5-(2-曱基）啥啡基氧）乙基漠 (〇· 11克’ 0·42宅莫耳）、一異丙基乙胺（1毫升)與異丙醇 (1〇耄升)混合物於氬氣下回流加熱48小時，冷却，真空蒸發。殘質分佈在飽和NaHC〇3水溶液(50毫升)與二氣甲烧(3x30毫升）之間，合併之有機萃液脫水(Naj。4)及真空蒸發。所得油狀物經矽石使用50%乙酸乙酯-己烷及0_25 %曱醇-乙酸乙酯梯度溶液依序溶離層析純化，產生標題化合物(0.04克，26% )之油狀物。質譜(ΑΡΓ广實測值432(MH+)。C26H29N303理論值431。 lR NMR(CDC13) δ : 1.25 - 1.38 (2Η, m)? 1.49 (1H, m), 1.65 (2H，m)，2·14 (2H，m)，2.45 (2H，d，J = 7 Hz)，2·72 (2H，s)， 2.94 (2H，t，J = 6 Hz), 3.05 (2H，m)，4·27 (2H，t，J = 6 Hz)， 4.58 (2H，s)，6·56 (1H，d，J = 2 Hz)，6·73 (1H，dd, J = 7·2 Hz)， 6.78 (1H, d, J = 8 Hz), 7.86 (1H, d, J = 7 Hz), 7.23 (1H, d, J = 8Hz)，7.50 — 7.64 (2H，m)，8·42 (1H，d，J = 8Hz)，8·75 (1H，br s)· 15 20 -82- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）計線 A7 1237023 發明說明（81) 實例108a 6-(4-( 1 -(2-(5_(2_甲基）啥π林基氧）乙基）旅啶基）甲基)_4H-苯並[1，4]畤畊-3-酮二鹽酸鹽(Ei〇8a) 10 15 取含6-(4-哌啶基甲基)_4H_苯並[丨，4]畤畊_3 _酮鹽酸鹽 (9.0克，29.5毫莫耳）、2-(5_(2_曱基)喳咁基氧）乙基溴(9.29 克，34.9毫莫耳）、二異丙基乙胺(93毫升)及異丙醇(25〇毫升)混合物於氬氣下回流加熱48小時，冷却後，真空蒸發。殘質分佈在5% NaOH水溶液(300毫升）與二氯甲烷 (3x150毫升)之間，合併之有機萃液脫水(Να8〇4)，真空蒸發。所得油狀物經矽石使用0-20%甲醇/乙酸乙酯梯度溶離層析純化，產生標題化合物之游離鹼（1〇·8克，85% )之無色固體。此物質溶於回流下之2-丙醇中，然後在〇 i小時内滴加35%鹽酸(5.36毫升）。混合物攪拌3小時，同時冷却至20C，過漉收集所得固體，於名〇_9〇。〇下真空乾燥，產生4示題化合物（11.71克，95% )之淺黃色固體。 HPLC 純度 98.6%。質譜(ΑΡΓ广實測值432(MH+)。C26h29N3〇3理論值431。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 實例109 6-(4-(1-(2-(5-(3-甲基）喳咁基氧）乙基）哌啶基）曱基)_4H-苯並[1，4]啐畊_3_ 酮(E109) 類似實例3之方法製備標題化合物。質譜(ΑΡΓ):實測值432(·Τ)。。氏办处理論值431。 -83- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公楚） A7 B7 1237023 五、發明說明（82 ) !HNMR(CDC13) δ : 1.34 (2Η, m), 1.52 (1H5 m)5 1.65 (2H, m)? 2.15 (2H，m)，2·47 (2H，d，J = 7 Hz)，2·61 (3H，s)，2·94 (2H，t, J = 6 Hz)? 3.05 (2H, m)5 4.26 (2H, t? J = 6 Hz), 4.56 (2H, s)? 6.56 (1H，d，J = 1Hz)，6.75 (1H，dd，J = 8, 1 Hz)，6·83 (1H，d， 5 J = 8 Hz)，6·85 (1H，d，J = 8 Hz)，7·50 (1H，t，J = 8 Hz)，7·65 (1H，d，J = 8 Hz)，8.29 (1H，d，J = 2 Hz)，8.85 (1H，d，J = 2Hz), 8.99 (1H, br s). 實例110 10 6-(4-(1-(2-(5-噌咁基氧）乙基)哌啶基）甲基)-4H-苯並[1，4]畤畊-3-酮(E110) 類似實例3之方法製備標題化合物。質譜(API+):實測值 419(MH+)。C24H26N403 理論值 418。 ^NMRCCDCls) δ : 1.31 (2H5 m), 1.52 (1H5 m)? 1.67 (2H5 m)5 15 2.17 (2H，m)，2·46 (2H，d，J = 7 Hz)，2.95 <2H，d，J = 6 Hz)，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3.05 (2H，m)，4·31 (2H，t，J = 6 Hz)，4.58 (2H，s)，6·57 (1H，s)， 6·74 (1H，d，J = 8 Hz)，6.86 (1H，d，J = 8 Hz)，6·99 (1H，d，J = 8 Hz)，7.74 (1H，t，J = 8 Hz)，8·11 (1H，d，J = 8 Hz)，8.17 (1H， d，J = 6 Hz)，8·42 (1H，br s)，9·29 (1H，d，J = 6 Hz). 20 實例111 6-(4-( 1 -(2-(4-( 1 ’ 2_二鼠）苯並[b]咬喃基氧）乙基）σ辰σ定基）甲基)-411-苯並[1，4]畤畊-3-酮戊111) 類似實例3之方法製備標題化合物。 -84- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1237023 B7 五、發明說明（83 ) 質譜(ΑΡΓ):實測值 409(MH+)。C24H28N204 理論值 408。 ln NMR(CDC13) δ : 1.33 (2Η, m)5 1.49 (1H, m)5 1.65 (2H, m), 2.09 92H，m)，2·46 (2H，d，J = 7 Hz)，2·78 (2H，m)，3.00 (2H， m)，3.12 (2H，t，J = 9 Hz)，4.13 (2H，m)，4·56 (4H，m)，6.37 5 (1H，d，J = 8 Hz)，6·45 (1H，d，J = 8 Hz)，6·56 (1H，s)，6.74 (1H，d，J = 8 Hz)，6·87 (1H，d，J = 8 Hz)，7.03 (1H，t，J = 8Hz)， 8.14 (1H, br s). 實例112 10 6-(4-( 1 -(2-(4-( 1 H)_吲唑基氧）乙基）哌啶基）甲基)-4H-苯並 [1，4]畤畊-3-酮(E112) 類似實例3之方法製備標題化合物。質譜(API+):實測值 407(MH+)。C23H26N403 理論值 406。 lU NMR(CDC13) δ : 1.32 (2H5 m)? 1.48 (1H5 m)5 1.63 (2H? m)? 15 2.13 (2H，m)，2.45 (2H，m)，2.93 (2H，m)，3.06 (2H，m)，4.29 (2H，m)，4·58 (2H，s)，6·47 (1H，d，J = 8 Hz)，6.55 (1H，d，J = 2Hz)，6.73 (1H，dd，J = 8.2 Hz)，6.87 (1H，d，J = 8 Hz)，7.06 (1H，d，J = 8 Hz)，7.27 (2H，m)，8.10 (1H，m)，8.49 (1H，m). 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2〇實例113 6-(4-(1-(2-(5-甲基)喳咁基氧）乙基)哌啶基)氧)-4H-苯並[1，4] 啐畊-3-酮(E113) 類似實例3之方法製備標題化合物。質譜(API+):實測值 434(MH+)。C25H27N304 理論值 433 〇 -85- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1237023 B7 五、發明說明（84) ^NMRCCDCls) δ : 1.85 (2H? m)5 1.99 (2H? m)5 2.54 (2H, m)? 2.74 (3H，s)，2.90 (2H，m)，2.96 (2H，m)，4.23 (1H，m)，4.30 92H，m)，4·56 (2H，s)，6·37 (1H，d，J = 2 Hz)，6.52 (1H，dd，J =9 Hz)，6.79 (1H，d，J = 8 Hz)，6.87 (1H，d，J = 9 Hz)，7.25 5 (1H，m)，7.56 (2H，m)，8.22 (1H，br s)，8.45 (1H，d，J = 8 Hz)· 實例114 4-甲基_6-(4-(l-(2-(5-(2-甲基）啥咐基氧）乙基）喻咬基）氧)_ 4H-苯並[1，3]畤畊-3-酮(E114) 10 類似實例3之方法製備標題化合物。質譜(API+):實測值 448(MH+)。C26H29N304 理論值 447。 lH NMR(CDC13) δ : 1.86 (2H5 m)5 2.01 (2H5 m), 2.55 (2H? m), 2.75(3H，s)，2.93(2H，m)，3.00(2H，m)，3.33(3H，s)，4.20-4.34 (3H，m)，4.56 (2H，s)，6.55 (2H，m)，6.82 (1H，d，J = 7 15 Hz)，6.89 (1H，d，J = 7 Hz)，7.26 (1H，d，J p 7 Hz)，7.59 (2H， m)，8.45(lH，d，J = 8Hz). 實例115 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6-(4-( 1 -(2-(5-(2-曱基）喳啉基氧）乙基）哌畊基）甲基)-4H-苯 2〇並[1，4]崎畊-3-酮(E115) 類似實例3之方法製備標題化合物。質譜(API+):實測值 433(MH+)。C25H28N403 理論值 432。 xn NMR(CDC13) δ : 2.50 (4H? m)? 2.69 (4Η5 m)9 2.73 (3Η, m), 2.97 (2H，t，J = 6 Hz)，3.54 (2H，s)，4·30 (2H，t，J = 6 Hz)， -86- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1237023 B7 五、發明說明（85 ) 4·61 (2H，s)，6·79 (2H，m)，6·92 (2H，s)，7·24 (1H，d，J = 8 Ηζ)，7·59 (2H，m)，7.87 (1H，br s)，8·43 (1H，d，J = 8 Hz). 實例116 5 6-(4-( 1 -(3 -(5 -(2-曱基）喳咁基氧）丙基）哌啶基）甲基)-4Η·苯並[1，4]畤畊-3-酮(Ε116) 類似實例3之方法製備標題化合物。質譜(ΑΡΙ+):實測值 446(ΜΗ+)。C27H31N303 理論值 445。 lH NMR(CDC13) δ : 1.40 - 1.60 (3H? m)5 1.69 (2H, m) 2.14 l〇 (2H，m)，2·22 (2H，m)，2.50 (2H，d，J = 6 Hz)，2.73 (5H，m)， 3.14 (2H5 m)? 4.19 (2H? m)5 4.60 (2H s)? 6.59 (1H5 s)5 6.75 (1H，d，J = 8 hz)，6_79 (1H，d，J = 8Hz)，6·89 (1H，d，J = 8 Hz)， 7·24 (1H，d，J = 8 Hz)，7.56 (2H，m)，8·39 (1H，br s )，8.43 (1H，d，J = 8 Hz). 15 · 實例117 6-(4-(1-(3-(5-(2-曱基）喳咁基氧）丙基）哌畊基）甲基)-4H-苯並[1，4]啐畊-3-酮(E117) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製類似實例3之方法製備標題化合物。 2〇質譜(API+):實測值 447(MH+)。C26H30N4O3 理論值 446。 NMR(CDC13) δ : 2·09 (2H，m)，2.50 (8H，m)，2.61 (2H，m)， 2·73 (3H，s)，3·42 (2H，s)，4.18 (2H，m)，4.60 (2H，s)，6.80 (2H，m)，6.90 (2H，m)，7·24 (1H，d，J = 9 Hz)，7.55 (2H，m)， 8.32 (1H，br s)，8.44 (1H，d，J = 9 Hz). -87- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1237023 B7 五、發明說明（86 ) 實例118 6-(4-( 1 -(3-(5-(2-曱基）π奎1:7林基乳）丙基）11辰咬基）氧)-4H-苯並 [1，4]呤畊-3-酮(E118) 5 類似實例3之方法製備標題化合物。質譜(API+):實測值 448(MH+)。C26H29N304理論值 447。 lH NMR(CDC13) δ 1.81 (2Η, m)5 1.97 (2H, m)5 2.11 (2H, m)5 2·34 (2H，m)，2·63 (2H，m)，2.73 (3H，s)，2·76 (2H，m)，4·20 (3H，m)，4.56 (2H，s)，6.41 (1H，d，J = 3Hz)，6.53 (1H，dd，J = l〇 9, 3 Hz)，6·81 (1H，dd，J = 7·2 Hz)，6·8 (1H，d，J = 9 Hz)，7·24 (1H，m)，7·56 (2H，m)，8·46 (1H，d，J = 9 Hz)，8·55 (1H，br s). 實例119 4-曱基-6-(4-( 1-(3-(5-(2-甲基）啥ϋ林基氧）丙基）17底17定基）乳)_ 15 4H-苯並[1，4]哼畊-3-酮(E119) , 類似實例3之方法製備標題化合物。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製質譜(API+):實測值 462(MH+)。C27H31N304理論值 461。 lH NMR(CDC13) δ : 1.83 (2Η, m)5 1.99 (2H? m)? 2.12 (2H? m)? 2.35 (2H，m)，2·63 (2H，m)，2.73 (3H，s)，2.80 (2H，m)，3·33 20 (3H，s)，4·21 (2H，m)，4·25 (1H，m)，4·56 (2H，s)，6.54 (2H， m)，6.81 (1H，dd，J = 7.2 Hz)，6.88 (1H，d，J = 9 Hz)，7.24 (1H，m)，7.55 (2H，m)，8·46 (1H，d，J = 9Hz). 實例120 -88- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 1237023 五、發明說明（87 ) 4-曱基-6-(4-(1-(2-(5-(2-甲基)啥啡基氧）乙基辰咬基）曱基)-4Η-苯並[1,4]畤畊-3-酮(Ε120)

10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 取含2-(5-(2-甲基)喳咁基)氧乙基溴(0·15克，0.62毫莫耳）、4-甲基-6-(4-哌啶基曱基)-4Η-苯並[1，4]啐畊-3-酮鹽酸鹽(0.19克，0.62毫莫耳)與二異丙基乙胺(0.6毫升，3.4 毫莫耳)之異丙醇(8毫升)溶液於78°C下攪拌48小時。混合物真空濃縮至約1毫升，加至矽膠管柱中。以曱醇(0-10 °/〇 )之乙酸乙酯溶液梯度溶離，產生標題化合物(0.15克， 52% )之無色油。 r 質譜(API+):實測值 446(MH+)。C27H31N303 理論值 445。 4 NMR(CDC13) δ : 1.40 (2H，m)，1·55 (1H，m)，1·70 (2H，m)， 2·10 (2H，m)，2·62 (2H，d，J = 7 Hz)，2.74 (3H，s)，3.13 (4H， m )，3·34 (3H，s)，4.57 (2H，s)，4·70 (2H，m)，6.71 - 6·78 (2H， m)，6·86 (1H，d，J = 6.5 Hz)，6·91 (1H，d，J = 8 Hz)，7·26 (1H， d，J = 8 Hz)，7·58 (1H，t，J = 8 Hz)，7.67 (1H，d，J = 8 Hz)， 8.33(lH，d，J = 8Hz). 實例121 •89-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1237023五、發明說明（88) A7 B7 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 6 (4 (1-(2_(5-(8_氣冬甲基咐基氧）乙基）σ辰咬基）甲基)_ 4Η*苯並[ΜΗ 畊-3-酮(Ε121) 取含2-(5-(8-氯-2-甲基）喳咁基）氧乙基溴（〇·1〇克， 0.33毫莫耳）、6_…哌啶基甲基)_4Η-苯並[μ]噚畊_3_酮鹽酸鹽(0·093克，〇·33毫莫耳)與二異丙基乙胺(〇25毫升， L43毫莫耳)之異丙醇（10毫升)溶液回流攪拌48小時。反應混合物冷卻及真空蒸發。殘質分佈在二氣甲烷(5毫升）與水(5毫升)之間，有機層加至預先填充之矽石管柱（1〇克）中，然後以0-20%曱醇之乙酸乙酯溶液溶離。合併含有標題化合物之溶離份，真空蒸發至乾，產生標題化合物 (〇·〇35克，23% )之油狀物。質譜(ΑΡΓ) ··實測值 466(MH+)。（：26玫8 35C1N303 理論值 465 〇 'H NMR(CDC13) 6 : 1.32 (2H5 m)5 1.48 (1H? m)5 1.66 (2H, m), 2.12 (2H, m)5 2.46 (2H, m)5 2.80 (3H, s)5 2.92 (2H? m)? 3.03 (2H，m)，4·25 (2H，m)，4·58 (2H，s)，6·55 (1H，d，J = 2 Hz)， 6.72 (2H, m)5 6.87 (1H, d5 J = 8 Hz)? 7.30 (1H? d5 J = 9 Hz)5 7·65 (1H，d，J = 8 Hz)，8·35 (1H，br s)，8·43 (1H，d J = 9 Hz)· 實例122 4-甲基-6-(4_(1-(3-(5-(2_曱基)喳唯基氧）丙基)哌啶基）甲基)_ 4H-苯並[1，4]噚畊_3_酮(E122) 類似實例3之方法製備標題化合物。質譜(ΑΡΓ):實測值 46〇(MH+)。c28H33N3〇3 理論值 459。 -90-

計線 A7 B7 1237023 五、發明說明（89) !H NMR(CDC13) δ : 1.34 (2H5 m)5 1.52 (1H5 m)5 1.63 (2H, m)5 1.94 (2H，m)，2.09 (2H，m)，2·52 (2H，d，J = 13 hz)，2.58 (2H， m)，2.7 (3H，s)，2.97 (2H，m)，3.36 (3H，s)，4.18 (2H，m)，4.59 (2H，s)，6.70 - 8·86 (3H，m)，6.89 (1H，d，J = 8 Hz)，7·24 (1H， 5 d，J = 8 Hz)，7.50 — 7·60 (2H，m)，8·43 (1H, d，J = 8 Hz). 實例123 6_(4_(1_(2_(5_(8-氣_2-曱基)4咐基氧）乙基)♦咬基）曱基)-4-甲基-4H_苯並[1，4]哼畊-3-酮(E122) 10 類似實例3之方法製備標題化合物。質譜（API+):實測值 480(MH+)。C27H30 35C1N303 理論值 479。 ln NMR(CDC13) δ :1.35 (2H? m), 1.51 (1H5 m)5 1.66 (2H? m), 2.13 (2H，m)，2·52 (2H，m)，2·80 (3H，s)，2·92 (2H，m)，3.03 15 (2H，m)，3.35 (3H，s)，4·25 (2H，m)，4.59 <2H，s)，6·75 (3H， m)，6.89 (1H，d，J = 8 Hz)，7·31 (1H, d，J = 9 Hz)，7·66 (1H，d， J = 8 Hz), 8.44 ( 1H? d, J = 9 Hz). 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實例124 20 6-(4-( 1 -(2-(5-(8-氟-2-曱基）喳咁基氧）乙基）哌啶基）曱基)- 4H-苯並[1，4]啐畊-3-酮(E124) 取含6-(4_哌啶基甲基)-4H-苯並[1，4]嘮畊-3-酮鹽酸鹽 (1.2克，3.93毫莫耳）、2-(5-(8-氟-2-曱基)喳咁基氧）乙基溴（1.32克，4.65毫莫耳）、二異丙基乙胺（12.4毫升)及異 -91- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1237023 at B7 五、發明說明（9〇 ) 丙醇（50毫升）混合物，於氬氣下回流加熱36小時，冷卻，然後真空蒸發。殘質分佈在水(1〇〇毫升）、5〇%氫氧化納水/谷液(2〇宅升)與二氣曱烧(3乂5〇毫升)之間。合併有機萃液，脫水(NaJO4)，真空蒸發，產生固體(2·2克）。經石夕 5石使用0-20%曱醇/乙酸乙酯梯度溶離層析，產生標題化合物（1.38克，68% )之無色固體。質譜（API + ):實測值 450(MH+)。C26H28FN303 理論值 449 〇 ^NMRCCDCls) δ : 1.29 (2H5 m)? 1.50 (1H5 m)5 1.65 (2H, m) 10 2.15 (2H，m)，2·45 (2H，d，J = 6 Hz)，2·79 (3H，s)，2·92 (2H ’ m)，3.04 (2H，m)，4·24 (2H，m)，4·58 (2H，s)，6·55 (1H s) 6·66 (1H，m)，6·75 (1H，d，J = 9 Hz)，6·87 (1H，d，J = 9 Hz) 7·21 - 7·34 (2H，m)，8·35 (1H，br s)，8·42 (1H，d，J = 8 Hz). ’ 15 實例125 # 6-(4-(1-(2-(5-(8-氟-2-甲基)。奎口林基氧）乙基)„底咬基）甲基)+ 甲基-4H-苯並[1，4]呤畊-3-酮(E125) 類似實例3之方法製備標題化合物。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製質譜（AI>I+):實測值 464(MH+)。C27H30FN3O3 理論值 20 463 。 ^NMRCCDCls) δ : 1.35 (2Η, m)? 1.54 (1Η? m)? 1.67 (2H5 m) 2.15 (2H，m)，2.53 (2H，d，J = 6 Hz)，2·79 (3H，s)，2.92 (2H m)，3.05 (2H，m)，3·35 (3H，s)，4·24 (2H，m)，4·58 (2H，s) 6.67 (1H. m)，6·73 (1H，s)· 6·77 (1H，d，J = 8 Hz)，6·87 (1H，d -92- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 B7 1237023 五、發明說明（91) J = 8 Hz). 7.20 - 7.34 (2H, m)? 8.42 (1H? d, J = 8 Hz). 實例126 6-(4-(1-(2-(5-(8-氟-2-甲基）4咐基氧）乙基）11辰唆基）乳)-4H_ 5 苯並[1，4]啐畊-3-酮(E126) 類似實例3之方法製備標題化合物。質譜（API+):實測值 452(MH+)。C25H26FN304 理論值 451。 4 NMR(CDC13) δ : 1·81 (2H，m)，1·97 (2H，m)，2·52 (2H，m)， l〇 2·80 (3H，s)，2·89 (2H，m)，2·96 (2H，t· J = 6 Hz)，4·25 (3H， m)，4·56 (2H，s)，6·43 (1H，d，J = 2 Hz)，6·53 (1H，dd，J = 9, 2 Hz)，6.71(lH，dd，J = 9,3Hz)，6.88(lH，d，J = 9Hz)，7.22-7·35 (2H，m)，8·45 (1H，d，J = 9 Hz)，8·47 (1H，br s). 15 實例127 · 6-(4-(1-(2-(5-(8-氟-2-甲基)喳咁基氧）乙基）哌啶基）氧)-4-甲基-4H-苯並[1，4]噚畊-3-酮(E127) 類似實例3之方法製備標題化合物。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製質譜（API+):實測值 466(MH+)。C26H28FN304 理論值 2〇 465。 lU NMR(CDC13) δ : 1.86 (2Η, m), 2.02 (2H? m), 2.52 (2H? m)? 2.79 (3H，s)，2.93 (2H，m)，2.96 (2H，t，J = 6 Hz)，3.35 (3H，s)， 4·28 (3H，m)，4.56 (2H，s)，6.55 (2H，m)，6.70 (1H，dd，J = 9.2 Hz)，6.90 (1H，d，J = 9 Hz)，7.22 - 7·36 (2H，m)，8.45 (1H，d， -93- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） A7 1237023 B7 五、發明說明（92 ) J = 8 Hz). 實例128 6-(4-(1-(2-(5-(7-氣-2-甲基）喳啉基氧）乙基）哌啶基）曱基)-5 4H-苯並[1，4]噚啡-3-酮(E128)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製取含2-(5-(7-氯-2-曱基)-喳咁基）氧乙基溴（0.64克， 2.13毫莫耳）、6-(4-哌啶基甲基)-4H-苯並[1，4]噚畊-3-酮鹽酸鹽(0.60克，2.13毫莫耳)與二異丙胺(1.50毫升，8.62毫莫耳)之異丙醇(60毫升)溶液於回流下攪拌48小時。反應 15 混合物冷卻，真空蒸發。殘質分佈在二氯甲烷(30毫升)與水(30毫升)之間。有機層經無水硫酸納脫水及真空蒸發，產生之褐色油經矽膠(30克)使用0-15%甲醇之乙酸乙酯溶液溶離層析，產生標題化合物（0.46克，47% )之褐色固體。 20 質譜(ΑΡΓ):實測值 466(MH+)。C26H28 35C1N303 理論值 465。 ^NMRCCDCls) δ : 1.33 (2Η, m), 1.47 (1H, m), 1.63 (2H, m)3 2·15 (2H，m)，2.46 (2H，d，J = 7 Hz)，2.68 (3H，s)，2.87 (2H，t， J = 6 Hz)，2.97 (2H，m)，4.24 (2H，t，J = 2 Hz)，4.55 (2H，s)， -94- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 B7 1237023 五、發明說明（93 ) 6.50 (1H，d，J = 2 Hz)，6.72 (1H，dd，J = 8, 2 Ηζ)，6·78 (1H，d， J = 2 Hz)，6.85 (1H，d，J = 8 Hz)，7.17 (1H，d，J = 9 Hz)，7.56 (2H，m)，8.32(lH，d，J = 9Hz). 5 實例129 6_(4-(l-(2-(5_(7-氣-2-甲基林基氧）乙基)σ底唆基）曱基)-4-甲基_4Η-苯並[1，4]呤畊-3-酮(E129) 類似實例3之方法製備標題化合物。質譜（ΑΡΙ+):實測值 480(ΜΗ+)。C27H30 35C1N303 理論值 10 479 〇 lH NMR(CDCls) δ :1.35 (2H? m)? 1.50 ( 1H5 m)5 1.67 (2H5 m)5 2·14 (2H，m)，2.52 (2H，m)，2.71 (3H，s)，2·92 (2H，m)，3.03 (2H，m)，3.35 (3H，s)，4·25 (2H，m)，4·59 (2H，s)，6.76 (3H， m)，6.89 (1H，d，J = 8 Hz)，7·22 (1H，d，J = 9 Hz)，7.60 (1H，d， 15 J = 1 Hz)，8·35 (1H，d，J = 9 Hz). . 實例130 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6-(4-(1-(2-(5-(7-氣-2-甲基户奎口林基氧）乙基）♦ σ定基）氧)-4H_ 苯並[1，4]啐畊-3-酮(E130) 20 類似實例3之方法製備標題化合物。質譜(API+):實測值 468(MH+)。C25H26 35C1N304 理論值 467 〇 !H NMR(CDC13) δ : 1.81 (2Η? m), 1.97 (2Η, m)5 2.51 (2H, m)? 2.71 (3H，s)，2.88 (2H，m)，2.97 (2H，m)，4.23 (3H，m)，4.56 -95- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 1237023 五、發明說明（94 ) (2H，s)，6·40 (1H，d，J = 3Hz)，6.53 (1H，dd，J = 9, 3 Ηζ)，6·78 (1H，d，J = 2Hz)，6·88 (1H，d，J = 9 Hz), 7·24 (1H，d，J = 9 Hz)，7.60 (1H，m)，8·37 (1H，d，J = 9 Hz)，8.50 (1H，br s). 5實例131 6_(4-(l-(2-(5_(7-氣_2-甲基)喳咁基氧）乙基)哌啶基)氧)-4_甲基-4H-苯並[1，4]哼畊_3_酮(E131) 類似實例3之方法製備標題化合物。質譜(API+):實測值 482(MH+)。C26H28 35C1N304 理論值 10 481。 NMR(CDC13) δ : 1·84 (2H，m)，2.02 (2H，m)5 2.52 (2H，m)， 2·72 (3H，s)，2·91 (2H，m)，2·98 (2H，m)，3.32 (3H，s)，4.27 (3H，m)，4·56 (2H，s)，6.54 (2H，m)，6.76 (1H，m)，6.89 (1H，d， J = 8 Hz)，7·24 (1H，d，J = 8 Hz)，7.60 (1H，m)，8·37 (1H，d，J 15 = 9 Hz). , 實例132 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6_(4-( 1 -(2_(5_(7-氯-2-曱基）喳咁基氧）乙基）哌畊基）曱基)-4H-苯並[1，4]哼畊-3-酮(E132) 20 類似實例3之方法製備標題化合物。質譜(API+):實測值 467(MH+)。C25H27 35C1N403 理論值 466 〇 4 NMR(CDC13) δ : 2.49 (4H，m)，2.67 (4H，m)，2.71 (3H，s)， 2.93 (2H，m)，3.42 (2H，s)，4.26 (2H，m)，4.60 (2H，s)，6·78 -96- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 1237023 五、發明說明（95 ) (2H，m)，6·90 (2H，m)，7·22 (1H，d，J = 9 Ηζ)，7·60 (1H，m)， 8.20 (1H，br s)，8.35 (1H，d，J = 9 Hz). 實例133 5 6-(4-(l-(3_(5_(7-氣-2·甲基林基氧）丙基)u底淀基）氧)_4H-苯並[1，4]嘮畊-3-酮(E133) 類似實例3之方法製備標題化合物。質譜(API+):實測值 482(MH+)。C26H28 35C1N304 理論值 48卜 10 !H NMR(CDC13) δ : 1.81 (2Η, m), 1.97 (2H? m)5 2.11 (2H, m)5 2.34 (2H，m)，2.60 (2H，m)，2·72 (3H，s)，2·77 (2H，m)，4.22 (3H，m)，4·57 (2H，s)，6·41 (1H，d，J = 3 Hz)，6·53 (1H，dd，J =9· 3 Hz)，6·79 (1H，d，J = 2 Hz)，6·88 (1H，d，J = 9 Hz)，7·24 (1H，d，J = 9 Hz)，7·59 (1H，d，J = 2 Hz)，8·38 (1H，d，J = 9 15 Hz)，8.48(lH，bi*s)· t 實例134 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6-(4-(1-(3-(5-(7-氣-2-甲基)4σ林基氧）丙基)喻。定基)氧)_4-甲基-4H-苯並[1，4]噚畊-3-酮(E134) 20 類似實例3之方法製備標題化合物。質譜(API+):實測值 496(MH+)。C27H30 35C1N304 理論值 495 〇 4 NMR(CDC13) δ ·· 1.82 (2H，m)，1.98 (2H，m)，2·11 (2H，m)， 2·34 (3H，s)，2.61 (2H，m)，2·71 (3H，m)，2·79 (2H，m)，3.33 -97- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 B7 1237023 五、發明說明（96 (3H，s)，4·17 (2H，m)，4.26 (1H，m)，4·56 (2H，s)，6·54 (2H， m)，6·79 (1Η，d，J = 2 Ηζ)，6·88 (1Η，d，J = 8 Ηζ)，7·23 (1Η，d， J = 9 Hz)，7·59 (1H，d，J = 2 Hz)，8.38 (1H，d，J = 9 Hz). 實例135 6-(4-(1-(2-(5-(2-甲基)4咐基氧）乙基)喻啶基）甲基)-4-(2-丙基)_4H-苯並[1，4]啐畊-3-酮(E135) 類似實例3之方法製備標題化合物。 10 15 質譜(API+):實測值 474(MH+)。C29H35N303 理論值 473 〇 lU NMR(CDC13) δ : 1.30 (2Η, m), 1.49 (1H, m), 1.55 (6H, d, J = 7 Hz)，1·67 (2H，m)，2.15 (2H，m)，2·52 (2H，m)，2·73 (3H， s)，2.94 (2H，m)，3·05 (2H，m)，4·28 (2H，m)，4·45 (2H，s)， 4.69 (1H，m)，6.77 (2H，m)，6·89 (2H，m)，7·24 (1H，d，J= 9 Hz)，7.56 (2H，m)，8.43 (1H，d，J = 9 Hz). 實例136 6-(4-( 1 -(2-(5-(2-甲基）喳唑咁基氧）乙基）哌啶基）曱基)-4H-苯並[1，4]崎畊-3-酮(E136)

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1237023 at B7 五、發明說明（97) 取含6-(4-哌啶基甲基)_4H_苯並[丨⑷呤畊_3_酮鹽酸鹽 (0.019克，〇·〇67毫莫耳）、2-(5-(2-甲基)喳唑咁基)氧乙基溴(0.018克，〇_〇67耄莫耳）、二異丙基乙胺(〇 3毫升)與異丙醇(5毫升)之混合物回流加熱64小時，冷卻後，真空蒸 5發。殘質分佈在10%Na〇H水溶液(2毫升)與二氣甲烷(3x2 毫升)之間。合併有機萃液，直接加至5克sep-pak矽石卡管中。使用0-20%甲醇之乙酸乙酯溶液梯度溶離，產生標題化合物(0.022克，76%)之油狀物。質譜(API+) ··實測值 433(MH+)。C25H28N403 理論值 432。 10 !H NMR(CDC13) δ 1.32 (2Η, m), 1.50 (1H, m), L65 (2H, m)5 2·18 (2H，m)，2·46 (2H，d，J = 7 Hz)，2·90 (3H，s)，2.97 (2H，t， J = 6 Hz)，3·04 (2H，m)，4·33 (2H，t, J = 6 Hz)，4·59 (2H，s)， 6.57 (1H5 d, J = 2 Hz), 6.74 (1H, dd J = 9, 2 Hz), 6.86 (2H, m), 7.50 (1H, d, J = 9 hz), 7.75 (1H, t, J = 9 Hz), 8.49 (1H, br 15 s)，9.64 (1H，s)· , 實例137 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6-(4-(1-(2-(5-(7•氟-2-曱基）喳咁基氧）乙基）哌啶基）曱基)_ 4H-苯並[1，4]啐畊-3-酮(E137)

-99- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2i〇x297公爱） 1237023

取含2-(5-(712-曱基)4咐基）氧乙基漠(〇1〇克，〇·35笔莫耳）、6_(4“底咬基甲基)秦苯並⑽十井1綱鹽欠孤(〇·10克’ 〇·35毫莫耳）與二異丙胺(0.25毫升，1_44亳 5莫耳)之異丙醇(10毫升)溶液回流加熱48 +時，冷卻及真空蒸發。殘質分佈在二氣甲烷(5毫升）與水(1〇毫升）之間，添加有機層至預填充之矽石管柱(1〇克）中，以〇·2〇% 曱醇之乙酸乙酯溶液溶離，產生標題化合物（〇〇68克， 43%)之無色油狀物。質譜（ΑΡΙ + ):實測值 45〇(ΜΗ + )。C26H28FN303 理論值 10 449。 !H NMR(CDC13) δ 1.32 (2H5 m)? 1.48 (1Η5 m)? 1.63 (2Η, m)? 2·13 (2H，m)，2·45 (2H，m)，2·70 (3H，s)，2·92 (2H，m)，3·03 (2H，m)，4·57 (2H，m)，6·57 (2H，m)，6·72 (1H，d，J = 8, 2 Hz)， 6.86 (1H，d，J = 8 Hz)，7.18 (2H，m)，8·33 (1H，d，J = 9 Hz)， 15 9.17(lH5brs). r 實例147 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6-{1-[2·(6-氟-2-甲基-喳咁-5-基氧）乙基]哌啶-4-基-曱基卜 4Η-苯並[1，4]啐畊-3-酮(Ε147) 20 類似實例3之方法製備標題化合物。質譜(API):實測值 450(ΜΗ+)。C26H28FN303 理論值 449。 ln NMR(CDC13) δ : 1.33 (2H5 m)? 1.49 (1Η? m), 1.62 (2Η, m)5 2·04 (2H，m)，2.46 (2H，m)，2·72 (3H，s)，2.81 (2H，m)，3·00 (2H，m)，4.37 (2H，m)，4.60 (2H，s)，6·58 (1H，d，J = 2H)， -100- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1237023 B7 五、發明說明（99 ) 6·74 (1H，dd，J = 8 Hz，2 Ηζ)，6·88 (1H，d，J = 8 Hz)，7.28 (1H，d，J = 9 Hz)，7·44 (1H，m)，7·70 (1H，m)，8·42 (1H，d，J = 9 Hz)? 8.51 (1H5 bs). 5 實例148 6-{4-[2-(6-氣-2-甲基-啥咐-5-基氧）乙基]喻u井-1-基-甲基}* 4H-苯並[1，4]哼畊-3-酮(E148) 類似實例3之方法製備標題化合物。質譜(API):實測值 451(MH+)。C25H27FN403 理論值 450。 10 ln NMR(CDC13) δ : 2.48 (4Η, bs)5 2.60 (4H? bs)? 2.73 (3H, s)5 2.84 (2H，m)，3·43 (2H，s)，4.38 (2H，m)，4.60 (2H，s)，6.79 (1H，s)，6·91 (2H，s)，7·28 (1H，d，J = 9 Hz)，7·44 (1H，m)， 7.70 (1H，m)，7.87 (1H bs)，8·48 (1H，d，J = 9 Hz). 15 實例149 · 6-{ l-[2-(7,8-二亂-2-甲基-咬°林-5_基氧）乙基]17辰咬-4-基-甲基}-41心苯並[1，4]崎畊-3-酮(E149) 類似實例3之方法製備標題化合物。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製質譜(API):實測值 468(MH+)。C26H27F2N303 理論值 467。 20 4 NMR(CDC13) δ : 1.33 (2H，m)，1.47 (1H，m)，1·63 (2H，m)， 2.12 (2H，m)，2.46( 2H，m)，2.77 (3H，s)，2.88 (2H，m)，3·02 (2H，m)，4.34 (2H，m)，4·59 (2H，s)，6.56 (1H，d，J = 2 Hz)， 6·74 (1H，dd J = 8 Hz，2 Hz)，6.88 (1H，d，J = 8 Hz)，7.00 (1H， m)，7.26 (1H，d，J = 9 Hz)，8·19 (2H，m). -101- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） A7 1237023 B7 五、發明說明（100) 實例150 6-{4-[2-(7,8 -二氣-2-甲基-啥〇林-5-基氧）乙基]喻。井_1_基-曱基}-411-苯並[1，4]呤畊-3-酮(E150) 5 類似實例3之方法製備標題化合物。質譜(API):實測值 469(MH+)。C25H26F2N403 理論值 468。 lH NMR(CDC13) δ : 2.48 (4H? bs), 2.64 (4H? bs)5 2.77 (3H, s), 2·87 (2H，m)，3·42 (2H，s)，4·34 (2H，m)，4.60 (2H，s )，6.81 (1H，s)，6.90 (2H，m)，6.99 (1H，m)，7.26 (1H，d，J = 9 Hz)， l〇 8.19 (1H，dd，J = 9 Hz，1Hz)，8·51 (1H，bs). 實例151 6-{l-[2-(7-碘-2-甲基-喳咁-5_基氧）乙基]哌啶-4-基-曱基}-4H-苯並[1，4]畤畊-3-酮(E151) 15 類似實例3之方法製備標題化合物。，質譜(API) ··實測值 558(MH+)。C26H28IN303 理論值 557。實例152 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2-甲基-5-{2-[4-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯並[1，4]嘮畊-6-基 2〇甲基)嗓0定-1-基]-乙乳基奎σ林-7-月會(E152) 取含6-{1_[2-(7-碘-2-甲基-喳咁-5-基氧）乙基]哌啶-4-基-甲基卜4Η-苯並[1，4]呤畊-3-酮（153毫克，0.28毫莫耳) 與氰化亞銅（1)(50毫克，0.56毫莫耳)之Ν-甲基吡咯啶酮(2 毫升）混合物於90°C下攪拌18小時。冷卻至室溫時，反應 •102- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） Α7 Β7 1237023 五、發明說明（1 〇 1 混合物分佈在二氣甲烷(5毫升）與氨水(〇·88〇,5毫升）之間。分離有機層，直接加至克預先填充之矽石管柱中，以0-20%甲醇之乙酸乙酯溶液溶離，產生標題化合物之黃色油狀物(30毫克，23%)。 5 質譜(API):實測值 457(MH+)。C25H26F2N403 理論值 456。類似製法說明7之方法，由6-(4-(1-(2-(5-(2-甲基)喳咁基氧）乙基)喻畊基）甲基)_4H_苯並u，4]十井-3__(E115)及合適烷化劑製備下列化合物。 il ίο 15

R

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 實例 R 質譜(ΑΡΓ) 曹 E153 乙基實測值461 (MH+). C27H32N403 理論值 460. E154 1-丙基實測值475 (MtT). C28H34N403 理論值 474. E155 1-丁基實測值489(MH+). C29H36N403 理論值 488· E156 2-曱基-1- 丙基一實測值 489(MH+)· C29H36N403 理論值 488· E157 下暴實測值523 (MH+). C32H34N403 理論值 522. E158 苯乙基實測值537(ΜΗ+)· C32H36N403 理論值 536. •103- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公楚） A7 1237023 B7 五、發明說明（l〇2 ) 實例159 4-乙基- 6-{l-[2-(2-甲基-0奎°林-5 -基氧）乙基]ϋ底咬-4-基-甲基}-411-苯並[1，4]畤畊-3-酮(Ε159) 5 類似製法說明7之方法製備標題化合物。質譜(API) ··實測值 460(ΜΗ+)。C28H33N303 理論值 459。 lU NMR(CDC13) δ : 1.28 93Η, t J 7.1), 1.35 -1.40 (3H? m)? 1.59 -1.66 (2H5 m)5 2.19 (2H5 br t J 11), 2.52 (2H, d J 6.6), 2.73 (3H，s)，2.97 (2H，t J 5.7 )，3.07-3.11 (2H, m)，3·97 (2H， 10 q J 7.2), 4.30 (2H5 t J 5.7), 4.56 (2H5 s)5 6.56-6.81 (3H, m)? 6.86-1.91 (1H，m)，7.22 - 7.26 (1H，m)，7·51 - 7.62 (2H，m)， 8.41 (1H? dJ8.5). 實例160 15 7,8-二氟-6-(4-(1-(2-(5-(2-曱基)-喳咁基氧·)乙基）哌畊基）甲基)-4H-苯並[1，4]啐畊-3-酮(E160) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製類似製法說明16之方法製備標題化合物。起始物為 2,3-二氟-4-羥基-苯甲酸曱酯，轉化成D51(參見D51)，然後依D52-56進行接續反應。 20 質譜（ΑΡΓ):實測值 469(MH+)。C25H26F2N403 理論值 468 ° χ¥ί NMR(CDC13) δ : 1.59 (4H? m)? 2.50 - 2.70 (4H? m)5 2.73 (3H，m)，3.51 (2H，m)，4.29 (2H，m)，4·66 (2H，s)，6.60 (1H， m)，6.80 (1H，m)，6.92 (2H，s)，7.24 (1H，m)，7.50 - 7.65 (2H， -104- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X297公釐） A7 B7 1237023 五、發明說明（103) m)，7.87 (1H，br s )，8.43 (1H，m). 實例161 8-敗-6-(4-( 1-(2-(5-(2-曱基)-0奎σ林基氧）乙基）喻σ定基）甲基)_ 5 4Η-苯並[1，4]畤畊-3-酮(Ε161) 類似實例3之方法製備標題化合物。質譜(ΑΡΙ+):實測值 450(ΜΗ+)。C26H28FN303 理論值 449。 NMR(CDC13) δ : 1.25 - 1.38 (2H? m), 1.45 - 1.55 (1H? m)? 1.65 - 1.75 (2H，m)，2.16 (2H，m)，2.44 (2H，d，J = 7 Hz)， 10 2.73 (3H，s)，2·95 (2H，t，J = 6 Hz)，3.06 (2H，m)，4·28 (2H，t， J = 6 Hz)，4.65 (2H，s)，6.34 (1H，s)，6.60 (1H，dd，J = 7·2 Hz)， 6.79 (1H，d，J = 7 Hz)，7.24 (1H，d，J = 8 Hz)，7.50 - 7.64 (2H， m)，7·74 (1H，br s)，8.42 (1H，d，J = 8 Hz). 15 實例162 . 8-氣-4-甲基-6-(4-(1-(2-(5-(2-曱基林基氧）乙基）ΰ底唆基）曱基)-4H-笨並[1，4]啐畊-3-酮(E162) 類似實例3之方法製備標題化合物。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製質譜(API+):實測值 464(MH+)。C27H30FN3O3 理論值 463 〇 20 NMR(CDC13) δ : 1.40 (2H5 m)? 1.50-1.65 (1H? m)5 1.65 -1.70 (2H，m)，2.20 (2H，m)，2.50 (2H，d，J = 7 Hz)，2.74 (3H， s)，2.90 - 3.20 (4H，m)，3.34 (3H，s)，4.30 (2H，s)，4·65 (2H， m)，6.51 (1H，s)，6·65 (1H，d，J = 8 Hz)，6.80 (1H，d，J = 8 Hz)，7.24 (1H，d，J = 8 Hz)，7.50 - 7.60 (2H，m)，8.42 (1H，d， -105- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 1237023 B7 五、發明說明（l〇4 ) J = 8 Hz). 實例163 7-氟-6_(4-(l-(2-(5-(2-甲基)-喳咁基氧）乙基）哌啶基）曱基)-5 4H-苯並[1，4]呤畊-3-酮(E163) 類似實例3之方法製備標題化合物。質譜（ΑΡΓ):實測值 448([M-H]·)。C26H28FN303 理論值 449 〇 4 NMR(CDC13) δ : 1.25 — 1·38 (2H，m)，1.50- 1.60 (1H，m)， 10 1·60 - 1·70 (2H，m)，2.14 (2H, m)，2·49 (2H, d，J = 7 Hz)， 2·73 (3H，s)，2.93 (2H，t，J = 6 Hz)，3.04 (2H，m)，4.27 (2H，t， J = 6 Hz)，4·58 (2H，s)，6·52 (1H，d，J = 7 Hz)，6.69 (1H，d，J = 10Hz)，6.80(lH，d，J=7Hz).7.24(lH，d，J = 8Hz)，7.50-7.60 (2H，m)，7.61 (1H，br s )，8·42 (1H，d，J = 8 Hz) 15 類似實例3之方法製備下列化合物(&164-167): 實例164 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 8_氟-6-(4-( 1 -(2-(5-(2-甲基)-喳唑咁基氧）乙基）哌啶基）甲基)-4H-苯並[1，4]崎畊-3-酮(E164) 20 實例165 7-氟-6-(4-( 1 -(2-(5-(2-曱基)-喳唑咁基氧）乙基）哌啶基）甲基)-4H-苯並[1，4]畤畊-3-酮(E165) -106-. 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 1237023 B7 五、發明說明（105) 實例166 8-氣-6-(4-( 1-(2-(5-(7-氣-2-甲基)-11 奎σ林基氧）乙基)σ底咬基）甲基)-4Η-苯並[1，4]畤畊-3-_(Ε166) 5 實例167 7_氣-6-(4-( 1-(2-(5-(7-氯-2-曱基)-啥咐基氧）乙基)唆淀基）甲基)-4H-苯並[1，4]畤畊-3-酮(E167) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -107- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

Claims

1237023 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍專利申請案第90126222號 ROC Patent Appln. No.90126222 修正之申請專利範圍中文本一附件（一） Amended Claims in Chinese - Enel. (Ί) (民國94年1月丨8日送呈） (Submitted on January 丨 g， 2005) 1. 一種式（I )化合物或其醫藥上可接受之鹽 D * Ar _一〇

(I) 10 15 其中 20 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 25 Ar為苯基、萘基、吲哚基、喳咐基、喳嗤σ林基、吲唑基、異喳啉基、噌咁基或苯並呋喃基、2,3-二氫苯並[b]呋喃基、3,4-二氫-2Η-苯並[b]哌喃基、2,2-二甲基_2,3_二氫-2H-苯並[b]呋喃基、 2,2-二曱基-3,4-二氫_2H_苯並[b]哌喃基、或5-氧代-5,6,7,8-四氫萘基，該基團可視需要經1至 4個相同或相異取代基取代，且取代基係選鹵素、Cw烷基、氰基、CF3、Cw烷氧基或異坐基； R1為氫、Cw烷基、苯基Cw烷基、嘧啶Cw烷基、井Ci-6纟完基或蔡基Ci-6烧基； R2 為鹵素； -108 - 90508B-接 2 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1237023 8 8 8 8 A B c D 六、申請專利範圍 10 X 為CH或Ν; Υ 為一個單鍵、Ο或C=0 ; p 為0、1或2 ; r 為0、1、2或 3 ; 為2、3或4 ; 與q分別獨立為1或2。 2.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Ar*為苯基、萘基、吲哚基、4咐基、4嗤吨基、吲嗤基、異喳咁基、噌啡基或苯並呋喃基、2,3-二氳苯並[b] 呋喃基、3,4·二氫_2H-苯並[b]哌喃基、2,2-二甲基-2,3-二氫-2H-苯並[b]呋喃基、2,2-二曱基-3,4-二氫-2H-苯並[b]哌喃基、或5-氧代-5,6,7,8-四氫萘基，該基團可視需要經1至4個相同或相異取代基取代，且取代基係選自： m η 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 鹵素、Ck烧基、氰基、基； R1為氫或Cw烷基； R2為i素； X 為CH或N ; Y 為一個單鍵或0; p 為0、1或2 ; r 為0、1、2或 3 ; m 為2、3或4 ; η 與q分別獨立為1或2 CF3、Cw烷氧基或異崎唑 -109 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）

1237023 六、申請專利範園 5 10 15 20 =·::利範圍第，項之化合物，其二::二=、5,基'〜-苯基A;:氣笨基叫異料Λ基）、苯基(2謂，〇)、苯基㈣- =f)、苯基(3_乙基鄉2,2二甲基·23 _ 氫苯並[b]吱％_7_基 Τ基2,3·- 附喃基、㈣·3(4·:氯 (2,2·二甲基/氫Η·本並附喃基、 5 6 7 8备一風·2Η_苯並[b]娘读基、5·氧代_ 5’6,7,8·四氫 w·基、7_(2,3_二 ^ =)苯並附喃基、'苯顺喃基 ^ 基(請e，8_F)、5·㈣基 A Me;/ )料基(2撼，7|及5_喧唾咐基(2_ 4. = 申請專利範圍第丨項之化合物，其中r為。、〗 5. =中請專利範圍fl項之化合物，其中y為氣或 6·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中 7·二艮據申請專利範圍第！項之化合物，其:選自㈣至E167之化合物或其醫藥上可接受之_。 8·根據申請專利範圍第1項之化合物，其係^ 6-(4-(ΐ-(2·(4-1Η-♦朵基氧）乙基）味咬基)氧並 Π，4]嘮 π井-， 3. 110 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

1237023六、申請專利範圍 8 8 8 8^ A B c DI 5 ο 1X 5 IX 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 6 4 (1-(2_(4-(2•氰基)-1H_巧卜朵基氧）乙基）唆啶基）氧)-4H-苯並[1，4]畤畊_3_酮， 6-(4-(1-(3-(2私異十坐基）苯氧基）丙基)喻唆基)氧^ 4H-苯並[l，4]t^n井， 6-(4_(1-(2·(5-4嘴基氧）乙基）嗓啶基）甲基)_4H-苯並 [1，4]崎口井-3-_， 6 (4 (1_(3-(2_氰基苯氧基）丙基）哌啶基）氧)_4Η_苯並 [1，4]崎啡-3-綱， 6-(4-(1-(3-(7-(2,2-二甲基-2,3-二氫)苯並[b]吱嚼基氧) 丙基）哌啶基）氧)-4Η-苯並[i，4]噚畊酮， 6-4(Η2·(7-(2,2-二甲基-2,3-二氫）苯並[b]吱喃基氧）乙基）哌啶基）氧>4-甲基_4Η-苯並[14]噚啡_3_酮； 6-(4_(1-(2-(1-萘基氧）乙基）哌唆基）氧)_4_甲基_4^_苯並[1，4]崎畊-3-酮， (土 )6-(3-( 1-(3-(2-氰基苯氧基）丙基）呢唆基）甲氧基)_ 4H-苯並[1，4]哼啡-3-酮， (=t)6_(3-(l-(3-(2-氰基苯氧基）丙基）u比略咬基）甲氧基)-4H-苯並[1，4]碍畊-3-酮， 6-(4-( 1 -(3-(2-(5_異崎唑基）苯氧基）丙基）哌啡基）甲基)-4H-苯並[1，4]畤畊-3-酮， 6-(4-(1-(2-(5-(2-甲基）喳啉基氧）乙基）哌啶基）甲基)_ 4H-苯並[1，4]噚畊-3-酮， 6-(4-(1_(2-(5_(3-曱基啉基氧）乙基）唆啶基）甲基y 4H-苯並[1，4]崎畊-3-酮， -111 -

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公漦) A8 B8 C8 D8 經齊部智慧財產局員Μ消費合作振印製 1237023 六、申請專利範圍 6-(4-(1-(2-(5-噌咁基氧）乙基）哌啶基)甲基)·4Η-苯並 [1，4]畤啡-3-酮， 6-(4-(1-(2-(4-(1，2-二氫）苯並[b]呋喃基氧）乙基）哌啶基）甲基)-4Η·苯並[1，4]畤畊-3-酮， 5 6-(4-(1-(2-(4-( 1Η)-吲唑基氧）乙基）哌啶基）甲基)-4Η- 苯並[1，4]哼畊-3-酮， 6-(4-(1-(2-(5-(2-甲基）林基氧）乙基）旅。定基）氧）-4Η-苯並[1，4]崎畊_3_酮， 4-甲基-6-(4-(1_(2-(5-(2-甲基）喳咁基氧）乙基)哌啶基) 10 氧)-4Η-苯並[1，4]畤畊-3-酮， 6-(4-(1·(2-(5_(2-甲基）啥咐基氧）乙基）u辰11 井基）甲基)-* 4H-苯並[1，4]崎畊-3-酮， 6-(4-(1-(3-(5-(2-甲基）喳咁基氧）丙基）哌啶基）甲基)-4H·苯並[1，4]畤畊-3-酮， 15 6-(4-(1-(3-(5-(2-甲基）喳啉基氧）丙基）哌畊基）甲基)- 4H-苯並[1，4]畤畊-3-酮， 6-(4-(1-(3-(5-(2-曱基）啥。林基氧）丙基）17底π定基）氧）_ 4Η-苯並[1，4]哼畊-3-酮， 4-甲基_6-(4-(1-(3-(5-(2-甲基）啥0林基氧）丙基）p辰咬基） 20 氧)-4H-苯並[1，4]呤畊-3-酮， 4-甲基-6-(4-(1-(2-(5-(2-甲基）啥σ林基氧）乙基）ϋ底ϋ定基）甲基)-4Η-苯並[1，4]4畊-3-酮， 6-(4-( 1 -(2-(5-(8 -氯-2-甲基）啥σ林基氧）乙基）^σ定基）甲基)-4Η-苯並[1，4]畤畊-3-酮， -112 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）

1237023 申請專利範圍 8 8 8 8| A B c Dj 5 10 5 1X 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 4-曱基-6-(4-(1-(3-(5-(2.甲基)嗜咐基氧）丙基)旅咬基) 甲基)_4H-苯並[1，4]σ号口井-3,，6-(4-( 1 -(2-(5-(8H甲基）4。林基氧）乙基）♦啶基）甲基)-4-甲基-4Η-苯並[1，4]噚畊酮， 6-(4-(1-(2-(5-(8-氟-2·甲基）喳啉基氧）乙基）哌啶基）曱基)_4H-苯並[1，4]畤畊_3-酮， 6-(4-( 1-(2-(5-(8-氟-2-甲基）喳啉基氧）乙基）哌啶基）甲基)-4-甲基-4H-苯並[1，4]崎u井-3-酮， 6-(4-( 1 -(2-(5-(8-氟-2-甲基）喳啉基氧）乙基）哌啶基）氧)_4H-苯並[1，4]噚畊_3_酮， 6-(4-( 1 -(2-(5-(8-氟-2-甲基）喳啉基氧）乙基）哌啶基）氧)-4-甲基-4H-苯並[1，4]畤啡·3-酮， 6-(4_( 1 -(2·(5_(7-氣_2_甲基）4啉基氧）乙基）嗓啶基）曱基)-4Η-苯並[1，4]嘮畊-3-酮， 6-(4-(1-(2_(5-(7-氣-2-甲基）喳啉基氧）乙基）哌啶基）甲基)-4-甲基-4Η-苯並[1，4]崎口井-3-酮， 6-(4-( 1-(2-(5-(7-氣-2-甲基林基氧）乙基）嗓°定基）氧)-4Η-苯並[1，4]咩畊-3-酮， 6-(4-( 1-(2-(5-(7-氣-2-甲基）σ奎咐基氧）乙基）σ底。定基）氧)-4-曱基-4Η_苯並[l，4]p等σ井-3-酮， 6-(4-(1-(2-(5-(7-氯-2-甲基）喳咁基氧）乙基）哌畊基）甲基)-4H-苯並[1，4]畤畊-3-酮， 6-(4-( 1 -(3-(5-(7-氯-2·甲基）喳啉基氧）丙基）哌啶基）氧)-4H-苯並[1，4]嘮畊-3-酮， • 113 -

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1237023 6-(4-( 1 -(3-(5-(7-氣-2-甲基）喳啉基氧）丙基）哌啶基) 氧)_4_甲基-4H-苯並[l，4]p等σ井_3_酮， 6-(4·(1-(2-(5-(2-甲基>奎α林基氧）乙基）σ底啶基）甲基;)_ 4-(2-丙基)_4Η-苯並[1，4]呤畊_3_酮， 5 6_(4-( 1-(2-(5-(2-甲基）喳唑啉基氧）乙基）哌啶基）甲基)-4H_苯並[1，4]畤畊-3-酮， 6·(4·(1-(2-(5-(7-氟-2·甲基）喳啉基氧）乙基）哌啶基）甲基)-4Η-苯並[1，4]嘮畊-3-酮， 7·氟-6-(4-(1-(2-(5-(2-甲基）喳啉基氧）乙基）哌啶基） 10 甲基)-4H-苯並[1，4]啐畊-3-酮， 8-氟-4-甲基-6-(4-(1-(2-(5-(2-甲基)喳咁基氧）乙基)哌啶基）甲基)-4H-苯並[1，4]畤啡-3-酮， 8-氟_6-(4-(1-(2-(5_(2·甲基）喳啉基氧）乙基）哌啶基）曱基)_4H-苯並[1，4]。号畊-3-酮， 15 7,8_二氟甲基）喳啡基氧）乙基）哌啩基）甲基:MH-苯並[1，4]噚畊_3_酮， 4-乙基-6-{l-[2-(2-甲基-喳啉-5-基氧）乙基]哌啶-4_基甲基}-4H-苯並及其醫藥上可接受之鹽。 20 9· —種製備式（I )化合物或其醫藥上可接受之踏之方法，該方法包括： (a)由式（Π)化合物： -114 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210X297公釐）

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1237023 A8 B8 C8 D8 U 六、申請專利範圍 10 15 n I

(Π) 其中Ri、R2、Y、n、P、q與r如式（ί )中定義與式 (皿）化合物偶合 Ar 一〇、 j rr m (III) 其中Ar與m如式（I )中之定義，且 L為脫離基；或 (b)由如上述定義之式（Π)化合物與式(IV)化合物反應 Ar

CHO 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 (IV) 其中Ar與m如式（I)中之定義，該反應係於還原劑之存在下進行；或 (c)製備式（I )中X為N之化合物時，由式(V)化合物 -115 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A8 B8 C8 D8 1237023 六、申請專利範圍 R1

其中p、R2、r與R1如式(I)中之定義，與式(VI)化合物反應

其中Ar、m、q與η如式（I )中之定義，該反應係於還原劑之存在下進行； 15 且視需要分別繼方法(a)、（b)或(c)之後 •脫除任何保護基；及/或 •由式（I)化合物轉化成另一種式（I)化合物，及 /或經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 •形成醫藥上可接受之鹽。 20 10. —種用於治療或預防CNS及胃腸病症之醫藥組合物，其包含根據申請專利範圍第1項之化合物及醫藥上可接受之載體或賦形劑。 11. 一種製備根據申請專利範圍第10項之醫藥組合物之方法，該方法包括混合根據申請專利範圍第1項之化合 -116 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A8 B8 C8 D8 1237023 六、申請專利範圍物及醫藥上可接受之載體或賦形劑。 12. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係用於治療或預防CNS及胃腸病症。 13. 根據申請專利範圍第12項之化合物，其中該病症為憂 5 鬱症及/或焦慮症。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -117 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）