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ES2240737T3 - Derivados de piperazina y su uso como ligandos de 5-ht1b. - Google Patents

Derivados de piperazina y su uso como ligandos de 5-ht1b.

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Publication number
ES2240737T3
ES2240737T3 ES02727391T ES02727391T ES2240737T3 ES 2240737 T3 ES2240737 T3 ES 2240737T3 ES 02727391 T ES02727391 T ES 02727391T ES 02727391 T ES02727391 T ES 02727391T ES 2240737 T3 ES2240737 T3 ES 2240737T3
Authority
ES
Spain
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formula
compound
alkyl
pharmaceutically acceptable
compound according
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
ES02727391T
Other languages
English (en)
Inventor
Mervyn c/o GlaxoSmithKline THOMPSON
Paul Adrian c/o GlaxoSmithKline WYMAN
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SmithKline Beecham Ltd
Original Assignee
SmithKline Beecham Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SmithKline Beecham Ltd filed Critical SmithKline Beecham Ltd
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Publication of ES2240737T3 publication Critical patent/ES2240737T3/es
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Expired - Lifetime legal-status Critical Current

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    • A—HUMAN NECESSITIES
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente: en la que Ra es un grupo de fórmula (i) en la que P2 es fenilo, naftilo, heteroarilo o un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros; P3 es fenilo, naftilo o heteroarilo; R1 es NR4COR5, NR4SO2R5, CH2NR4SO2R5, CH2NR4COR5 ó CH2NR4CO2R5, en donde R4 y R5 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6; R2 y R3 son independientemente halógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, alcoxi C1-C6, CO(alquilo C1-C6), CF3, ciano o NR6R7, en donde R6 y R7 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6; b y c son independientemente 0, 1, 2 ó 3; Y es un enlace simple, CH2 ó NH; W es -(CR9R10)t- en donde t es 2, 3 ó 4 y R9 y R10 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6, o W es un grupo CH=CH; Rb es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, halo(alquilo C1- C6), ciano o alcoxi C1-C6; Rc es hidrógeno o alquilo C1-C6.

Description

Derivados de piperazina y su uso como ligandos de 5-HT_{1B}.
La presente invención se refiere a nuevos derivados de piperazina, a procedimientos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen, y a su uso en el tratamiento de trastornos del SNC y de otros tipos de trastorno.
El documento WO 95/06637 describe una serie de derivados de piperazina de los cuales se afirma que poseen actividad antagonista del receptor 5-HT_{1D}. Se alega que estos compuestos están en uso en el tratamiento de varios trastornos del SNC, tales como la depresión. Se sabe ahora que el receptor 5-HT_{1D} humano está codificado por dos genes distintos inicialmente designados como 5-HT_{1D\alpha} y 5-HT_{1D\beta}, y que posteriormente se designaron como 5-HT_{1D} y 5-HT_{1B}, respectivamente (P. R. Hartig et al., Trends in Pharmacological Science, 1996, 17, 103-105). Los documentos WO 98/50538 y WO 98/47885 describen una serie de derivados de piperazina de los que se afirma que muestran una actividad antagonista de los receptores 5-HT_{1A}, 5-HT_{1B} y 5-HT_{1D} combinada. El documento WO 98/27058 describe una serie de derivados de carboxamida que se reivindican como antagonistas del receptor 5-HT_{6}.
Ahora se ha encontrado una clase de compuestos estructuralmente nueva que muestra actividad de receptor 5-HT_{1B}. En un primer aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente:
1
en la que R^{a} es un grupo de fórmula (i)
2
en la que
P^{2} es fenilo, naftilo, heteroarilo o un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros;
P^{3} es fenilo, naftilo o heteroarilo;
R^{1} es NR^{4}COR^{5}, NR^{4}SO_{2}R^{5}, CH_{2}NR^{4}SO_{2}R^{5}, CH_{2}NR^{4}COR^{5} ó CH_{2}NR^{4}CO_{2}R^{5}, en donde R^{4} y R^{5} son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
R^{2} y R^{3} son independientemente halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, CO(alquilo C_{1}-C_{6}), halo(alquilo C_{1}-C_{6}), ciano o NR^{6}R^{7}, en donde R^{6} y R^{7} son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
b y c son independientemente 0, 1, 2 ó 3;
Y es un enlace simple, CH_{2} ó NH;
W es -(CR^{9}R^{10})_{t}- en donde t es 2, 3 ó 4 y R^{9} y R^{10} son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}, o W es un grupo CH=CH;
R^{b} es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, halo(alquilo C_{1}-C_{6}), ciano o alcoxi C_{1}-C_{6};
R^{c} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}.
Los grupos alquilo, sean solos o formando parte de otro grupo, pueden ser de cadena lineal o ramificada.
La expresión "alquilo C_{1}-C_{6}" se refiere a un grupo alquilo que tiene de uno a seis átomos de carbono, en cualquier forma isómera, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, neopentilo, sec-pentilo, n-pentilo, isopentilo y hexilo.
El término "halógeno" se usa en el presente texto para describir, a menos que se indique otra cosa, flúor, cloro, bromo o yodo.
Cuando se usa en el presente texto, y a menos que se indique otra cosa, se entiende que el término naftilo indica los grupos naft-1-ilo y naft-2-ilo.
Se entiende que el término "heteroarilo" describe un anillo aromático o aromático benzofusionado que contiene de 1 a 3 heteroátomos elegidos entre oxígeno, nitrógeno y azufre. Los ejemplos adecuados de tales anillos aromáticos incluyen tienilo, furilo, pirrolilo, triazolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo y piridilo. Los ejemplos adecuados de tales anillos aromáticos benzofusionados incluyen quinoleinilo, isoquinoleinilo, indolilo, benzofurilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo y similares.
La expresión "cicloalquilo C_{3}-C_{6}" se refiere a un grupo cicloalquilo que consiste en 3 a 6 átomos de carbono, tal como ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano o ciclohexano.
La expresión "alcoxi C_{1}-C_{6}" se refiere a un grupo alcoxi (o "alquiloxi") de cadena lineal o ramificada consistente en uno a seis átomos de carbono, tal como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentoxi, neopentoxi, sec-pentoxi, n-pentoxi, iso-pentoxi, terc-pentoxi y hexoxi.
La expresión "haloalquilo C_{1}-C_{6}" se refiere a un grupo alquilo C_{1}-C_{6} que está sustituido con uno o más halógenos. Entre los ejemplos se incluye CF_{3}.
La expresión "nillo heterocíclico de 5 a 7 miembros" se usa en el presente texto para indicar un anillo no aromático que contiene de 1 a 3 heteroátomos elegidos entre oxígeno, nitrógeno y azufre. Los ejemplos adecuados de tales anillos heterocíclicos incluyen piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolinilo, isotiazolidinilo, tiazolidinilo, dioxolanilo, tiazinanilo, dioxanilo y morfolinilo.
Los anillos heteroarilo y heterocíclico de 5 a 7 miembros que se describieron antes pueden estar unidos al resto de la molécula mediante un átomo de carbono o, cuando está presente, a un átomo de nitrógeno adecuado.
Dentro de la definición de la fórmula (I) R^{a}:
Cuando P^{3} es heteroarilo, un grupo particularmente preferido es piridilo. P^{3} es preferentemente fenilo o piridilo.
P^{2} es preferentemente fenilo o un grupo heteroarilo tal como piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, oxadiazolilo u oxazolilo. P^{2} es preferentemente fenilo o piridilo.
Cuando b es distinto de 0, el R^{2} preferido incluye halógeno (en particular fluoro y cloro) o un grupo alquilo C_{1}-C_{6} (en particular metilo). Cuando b es 2 ó 3, los grupos R^{2} pueden ser iguales o diferentes. Preferentemente b es 0 ó 1.
Cuando c es distinto de 0, los grupos R^{3} preferidos son halógeno (en particular fluoro y cloro) y un grupo alquilo C_{1}-C_{6} (en particular metilo). Cuando c es 2 ó 3, los grupos R^{3} pueden ser iguales o diferentes. Preferentemente c es 0 ó 1.
Y es preferentemente un enlace simple.
Se apreciará que cuando W es un grupo -H=CH- se forma un anillo indol. Dentro de la definición del grupo W, los grupos R^{9} y R^{10} son cada uno de ellos preferentemente hidrógeno y t es preferentemente 2 ó 3, lo más preferentemente 2.
R^{b} es preferentemente hidrógeno, halógeno (en particular cloro o fluoro), un grupo alcoxi C_{1}-C_{6} (en particular metoxi) o un grupo alquilo C_{1}-C_{6} (en particular metilo).
R^{c} es preferentemente hidrógeno o metilo.
Los compuestos preferidos de esta invención son los ejemplos E1 a E27 (como se describen más adelante) o una sal de los mismos aceptable farmacéuticamente.
Los compuestos de fórmula (I) pueden formar sales de adición de ácido. Se apreciará que para el uso en medicina humana las sales de los compuestos de fórmula (I) han de ser aceptables farmacéuticamente. Las sales aceptables farmacéuticamente adecuadas serán evidentes para cualquier experto en la técnica e incluyen las que se describen en J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19, tales como las sales de adición de ácido formadas con ácidos inorgánicos, p. ej. ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico o fosfórico; y ácidos orgánicos, p. ej. ácido succínico, maleico, acético, fumárico, cítrico, tartárico, benzoico, p-toluenosulfónico, metanosulfónico o naftalenosulfónico. Algunos de los compuestos de fórmula (I) pueden formar sales de adición de ácido con uno o más equivalentes del ácido. La presente invención incluye dentro de su alcance todas las formas estequiométricas y no estequiométricas
posibles.
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse en forma cristalina o no cristalina, y, si es cristalina, pueden ser opcionalmente hidratadas o solvatadas. Esta invención incluye en su alcance hidratos estequiométricos así como compuestos que contienen cantidades variables de agua y/o disolvente.
Ciertos compuestos de fórmula (I) son capaces de existir en formas estereoisómeras (p. ej. isómeros geométricos o "is-trans" diaestereómeros y enantiómeros) y la invención se extiende a cada una de estas formas estereoisómeras y a sus mezclas, incluyendo racematos. Las diferentes formas estereoisómeras pueden separarse unas de otras por los métodos habituales, o dado puede obtenerse cualquier isómero mediante síntesis estereoespecífica o asimétrica. La invención se extiende también a cualquier forma tautómera y a las mezclas de las mismas.
Los compuestos de la invención pueden prepararse usando procedimientos conocidos en la técnica. En otro aspecto, la presente invención proporciona también un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, que comprende:
(a) cuando Y es NH, acoplar un compuesto de fórmula (II):
(II)R^{a}-NH-C=O
en la que R^{a} es como se definió en la fórmula (I), con un compuesto de fórmula (III):
\vskip1.000000\baselineskip
3 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que W, R^{b} y R^{c} son como se definió en la fórmula (I); o bien
(b) cuando Y es un enlace simple o CH_{2}, hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV):
\vskip1.000000\baselineskip
4 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{a} es como se definió en la fórmula (I) y L es un grupo lábil apropiado, con un compuesto de fórmula (III) como se definió anteriormente; o bien
(c) cuando Y es un enlace simple o CH_{2}, hacer reaccionar un compuesto de fórmula (V):
5
en la que R^{a} es como se definió en la fórmula (I) y R' es un grupo alcoxilo C_{1}-C_{6}, con un compuesto de fórmula (III) como se definió anteriormente;
y opcionalmente a continuación para cualquiera de los procedimientos (a), (b) o (c):
\sqbullet eliminar cualquier grupo protector, y/o
\sqbullet convertir un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I), y/o
\sqbullet formar una sal aceptable farmacéuticamente.
La reacción en el procedimiento (a) se realiza convenientemente en un disolvente orgánico tal como diclorometano.
En el procedimiento (b) el grupo lábil L puede ser un halógeno, p. ej. un grupo cloro, y la reacción puede llevarse a cabo en un disolvente orgánico inerte tal como tetrahidrofurano o diclorometano a temperatura ambiente o a una temperatura elevada, en presencia de una base tal como trietilamina o piridina. Alternativamente, L puede ser un grupo O-benzotriazol, preparado a partir de hidroxibenzotriazol y una carbodiimida, y la reacción puede llevarse a cabo en un disolvente orgánico inerte tal como tetrahidrofurano, diclorometano o dimetilformamida, a temperatura ambiente o a una temperatura elevada.
La reacción en el procedimiento (c) se lleva a cabo típicamente en un disolvente tal como tolueno, a temperatura elevada, en presencia de trimetil-aluminio.
Los compuestos de fórmula (I) pueden convertirse en otros compuestos de fórmula (I) usando técnicas estándar. Los ejemplos que siguen se dan a título de ilustración de este punto, y no de limitación. Para los compuestos de fórmula (I) en la que R^{c} es hidrógeno, es posible introducir un grupo alquilo C_{1}-C_{6} mediante una alquilación convencional, usando 1 equivalente molar de un haluro de alquilo C_{1}-C_{6} y 1 equivalente molar de una base adecuada en un disolvente inerte. Para los compuestos de fórmula (I) en la que W es un grupo -CH_{2}CH_{2}-, es posible convertirlos en un grupo en el que W es -CH=CH- con un agente oxidante tal como 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona, en un disolvente inerte tal como diclorometano o tolueno.
Los compuestos intermedios de fórmula (II), (III) y (IV) son disponibles comercialmente o bien pueden prepararse usando métodos descritos en el presente texto, por métodos conocidos por los expertos en la técnica o por métodos análogos a los mismos. Por ejemplo, cuando los productos intermedios de fórmula (IV) se derivan de ácidos fenolacéticos, estos últimos pueden prepararse a partir de los correspondientes ácidos benzoicos por métodos de homologación estándar, que implican reducción al alcohol bencílico seguida por conversión en el bromuro de bencilo, desplazamiento con un cianuro orgánico para dar el benzonitrilo, seguido por hidrólisis ácida o básica.
Los expertos en la técnica apreciarán que puede ser necesario proteger ciertos sustituyentes reactivos durante algunos de los pasos anteriores. Pueden usarse técnicas estándar de protección y desprotección, tales como las descritas en Greene T.W., Protective Groups in Organic Synthesis, Nueva York, Wiley (1981). Por ejemplo, pueden protegerse las aminas primarias como derivados ftalimida, bencilo, benciloxicarbonilo o tritilo. Los grupos ácido carboxílico pueden protegerse como ésteres. Los grupos aldehído o cetona pueden protegerse como acetales, cetales, tioacetales o tiocetales. La desprotección de tales grupos se realiza usando procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, los grupos protectores tales como t-butoxicarbonilo pueden eliminarse usando un ácido tal como ácido clorhídrico o ácido trifluoracético en un disolvente adecuado tal como diclorometano, dietil-éter, isopropanol o mezclas de los mismos.
Pueden prepararse convencionalmente sales aceptables farmacéuticamente por reacción con el ácido o derivado de ácido apropiado.
La intervención de receptores de serotonina (5-hidroxitriptamina; 5-HT) en varios efectos farmacológicos ha sido revisada por R. A. Glennon en "Serotonin Receptors: Clinical Implications", Neuroscience and Behavioural Reviews, 1990, 14, 35 y por L. O. Wilkinson y C. T. Dourish en "Serotonin Receptors Subtypes: Basic and Clinical Aspects" S. Peroutka Ed., John Wiley and Sons, New York, 1991, p. 147.
Los receptores de serotonina han sido implicados en efectos farmacológicos tales como trastornos del humor incluyendo depresión (tanto bipolar como unipolar), episodios depresivos mayores simples o recurrentes, con o sin cuadros psicóticos, cuadros catatónicos, cuadros melancólicos, cuadros atípicos o inicio del postparto, depresión resultante de una condición médica general incluyendo, pero sin limitarse a ellas, infarto de miocardio, diabetes, aborto espontáneo o provocado, etc., trastorno afectivo estacional y distimia, trastornos de ansiedad incluyendo ansiedad generalizada y trastorno de ansiedad social, trastorno de pánico, agorafobia, fobia social, trastorno obsesivo compulsivo y trastorno de estrés post-traumático, trastornos de la memoria incluyendo demencia, trastornos amnésicos y pérdida de memoria asociada con la edad; trastornos del comportamiento de la alimentación, incluyendo anorexia nerviosa y bulimia nerviosa, trastornos del sueño (incluyendo narcolepsia, disomnia, insomnio, apnea del sueño y alteraciones del ritmo circadiano), trastornos motores tales como la enfermedad de Parkinson, demencia en la enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por neurolépticos y discinesias tardías, trastornos dolorosos (en particular dolor neuropático), así como otros trastornos psiquiátricos tales como esquizofrenia y psicosis. Se ha demostrado que los ligandos del receptor de serotonina pueden usarse en el tratamiento de la emesis y náuseas, y pueden también usarse en trastornos endocrinos tales como hiperlactinemia, vasoespasmo (en particular en la vasculatura cerebral), ataxia cerebelar e hipertensión, así como trastornos del aparato gastrointestinal en los que están implicados cambios de la motilidad y la secreción tales como el síndrome de intestino irritable, y en el tratamiento de síntomas de abstinencia en el abuso de drogas tales como cocaína, etanol, nicotina, benzodiazepinas, alcohol, cafeína, fenciclidina (compuestos similares a la fenciclidina), opiáceos (p. ej. cannabis, heroína, morfina), hipnóticos sedantes, anfetamina o fármacos relacionados con la anfetamina (p. ej. dextroanfetamina, metil-anfetamina) o una combinación de los mismos. También pueden usarse en el tratamiento de la tensión pre-menstrual, disfunción sexual e hipotermia.
Los ligandos con alta afinidad para los receptores 5-HT_{1} son bien conocidos como poseedores de utilidad terapéutica para el tratamiento de las condiciones anteriores. Se ha sugerido que un antagonista del receptor 5-HT_{1B} selectivo debe actuar como antidepresor de inicio rápido (P. Blier Trends Pharmacol. Sci. 1994, 15, 220).
En consecuencia, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal aceptable farmacéuticamente, para ser usado en terapia.
En particular, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal aceptable farmacéuticamente para ser usado en el tratamiento de la depresión (que incluye depresión bipolar, depresión unipolar, episodios depresivos mayores simples o recurrentes con o sin cuadros psicóticos, cuadros catatónicos, cuadros melancólicos, cuadros atípicos o inicio del post-parto, depresión resultante de una condición médica general incluyendo, pero sin limitarse a ellas, infarto de miocardio, diabetes, aborto espontáneo o provocado, etc., trastorno afectivo estacional y distimia), trastornos de ansiedad incluyendo ansiedad generalizada y trastorno de ansiedad social, trastorno de pánico, esquizofrenia, psicosis, agorafobia, fobia social, trastorno obsesivo compulsivo y trastorno de estrés post-traumático, trastornos de la memoria incluyendo demencia, trastornos amnésicos y pérdida de memoria asociada con la edad; trastornos del comportamiento de la alimentación, incluyendo anorexia nerviosa y bulimia nerviosa, trastornos del sueño (incluyendo narcolepsia, disomnia, insomnio, apnea del sueño y alteraciones del ritmo circadiano), trastornos motores tales como la enfermedad de Parkinson, demencia en la enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por neurolépticos y discinesias tardías, trastornos dolorosos (en particular dolor neuropático), emesis y náuseas, trastornos endocrinos tales como hiperlactinemia, vasoespasmo (en particular en la vasculatura cerebral), ataxia cerebelar, hipertensión, trastornos gastrointestinales en los que están implicados cambios de la motilidad y la secreción tales como el síndrome de intestino irritable, tratamiento de síntomas de abstinencia en el abuso de drogas tales como cocaína, etanol, nicotina, benzodiazepinas, alcohol, cafeína, fenciclidina (compuestos similares a la fenciclidina), opiáceos (p. ej. cannabis, heroína, morfina), hipnóticos sedantes, anfetamina o fármacos relacionados con la anfetamina (p. ej. dextroanfetamina, metilanfetamina) o una combinación de los mismos, tensión pre-menstrual, disfunción sexual e hipotermia. En particular, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal aceptable farmacéuticamente, para ser usado en el tratamiento de la
depresión.
Se ha de entender que el término "tratamiento" utilizado en el presente texto incluye la profilaxis, así como el alivio de síntomas establecidos.
En otro aspecto, la invención proporciona un método para tratar un trastorno en el que es beneficioso un antagonista del receptor 5-HT_{1B}, en particular los trastornos antes mencionados, más en particular la depresión, que comprende administrar una cantidad segura y terapéuticamente efectiva de compuesto de fórmula (I) o una sal aceptable farmacéuticamente, a un paciente en necesidad del mismo.
En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de trastornos en los que es beneficioso un antagonista del receptor 5-HT_{1B}, en particular los trastornos antes mencionados, más en particular la depresión.
La afinidad de los compuestos de esta invención para el receptor 5-HT_{1B} puede ser determinada mediante el siguiente ensayo de unión de radioligando. Células de CHO que expresan receptores 5-HT_{1B} (4 x 10^{7} células/ml) se homogeneizan en tampón Tris Mg^{2+} y se almacenan en partes alícuotas de 1,0 ml. Se incuban 0,4 ml de una suspensión de células con [^{3}H]-5-HT (4 nM) en tampón Tris Mg HCl (pH 7,7) y fármaco de ensayo, a 37ºC, durante 45 minutos. Cada fármaco de ensayo se prueba a 10 concentraciones (0,01 mM a 0,3 nM de concentración final), con unión no específica definida usando 5-HT 0,01 mM. El volumen de ensayo total es 0,5 ml. La incubación se detiene mediante filtración rápida usando un Tomtec Harvester (filtros prelavados en polietilenimina al 0,3%) y se mide la radioactividad mediante recuento de centelleo Topcount. Los valores de pKi se calculan a partir de la IC_{50} generada por un programa iterativo de ajuste a una curva por mínimos cuadrados.
Se encontró que todos los ejemplos ensayados de acuerdo con este ensayo de unión de radioligando tenían un valor de pKi > 7,0 a receptores 5-HT_{1B}, muchos de ellos mostrando un valor de pKi en el intervalo superior de 8,0 a 8,5.
La selectividad de los compuestos de la presente invención para receptores 5-HT_{1B} puede determinarse usando métodos de ensayo de unión que son bien conocidos por los expertos en la técnica. Se encontró que todos los ejemplos ensayados tienen una selectividad mayor de 10 veces sobre los receptores 5-HT_{1D} y una selectividad mayor de 50 veces sobre otros sitios de unión en el SNC, en particular otros subtipos de receptor 5-HT y receptores dopaminérgicos. Se encontró que muchos ejemplos tenían una selectividad mayor de 30 veces sobre los receptores 5-HT_{1D} y una selectividad mayor de 80 veces sobre otros sitios de unión.
La actividad intrínseca de los compuestos de la presente invención puede determinarse de acuerdo con los ejemplos que siguen. Membranas de células de CHO que expresan establemente receptores 5-HT_{1B} humanos se homogeneizan en tampón HEPES/EDTA y se almacenan en partes alícuotas de 1 ml, y se llevan a cabo estudios de unión de [^{35}S]GTP\gammaS esencialmente como se describe en Lazareno et al. (Life Sci., 1993, 52, 449) con algunas modificaciones menores. Las membranas de 10^{6} células se pre-incuban a 30ºC durante 30 minutos en tampón HEPES 20 mM (pH 7,4) en presencia de MgCl_{2} (3 mM), NaCl (100 mM), GDP (10 \muM) y ascorbato (0,2 mM), con o sin compuestos. La reacción se inicia mediante la adición de 50 \mul de [^{35}S]GTP\gammaS (100 pm, concentración de ensayo) seguido por otros 30 minutos de incubación a 30ºC. La unión no específica se determinó usando GTP\gammaS (20 \muM) no radiomarcado añadido antes a las membranas. La reacción termina por filtración rápida a través de filtros Whatman de calidad GF/B, seguida por lavados 5 x 1 ml con tampón HEPES (20 mM)/MgCl_{2} (3 mM) enfriado con hielo. La radioactividad de mide usando espectrometría de centelleo de líquidos. Este procedimiento se denomina en adelante en el presente texto ensayo funcional de [^{35}S]GTP\gammaS.
Se ha encontrado, usando el ensayo funcional de [^{35}S]GTP\gammaS, que ciertos compuestos de fórmula (I) muestran niveles distintos de eficacia intrínseca, que se define por una escala en la que el valor 1,0 define la máxima respuesta desencadenada por el agonista 5-HT, 0,0 define antagonismo y un valor negativo indica agonismo inverso. Las dificultades para describir la actividad intrínseca de fármacos que actúan en receptores acoplados a la proteína G son conocidas en la técnica (Hoyer y Boddeke, Trends in Pharmacological Sciences, julio 1993, vol. 14, p. 270-275). Los autores de la presente invención creen que, aunque estos ligandos están clasificados de acuerdo con este ensayo funcional, los compuestos de esta invención serán útiles antidepresivos in vivo. Se cree que los compuestos preferidos de esta invención mostrarán actividad antagonista de 5-HT_{1B} in vivo y que tales compuestos tendrán un rápido comienzo de acción. Un comienzo rápido de la acción es particularmente ventajoso para los compuestos antidepresivos; por "comienzo rápido de la acción" se entiende que se observa una respuesta terapéutica dentro de 7 días a partir de la primera administración del compuesto, en comparación con el período de aproximadamente 21 días o más que es típico de los SSRI, antidepresivos cíclicos y buspirona.
Se prefieren los compuestos de fórmula (I) que tienen un actividad intrínseca de 0,5 o menos en el ensayo funcional de [^{35}S]GTP\gammaS in vitro, ya que es más probable que estos compuestos sean antagonistas totales in vivo. Los compuestos particularmente preferidos de la presente invención tienen una actividad intrínseca en el intervalo de 0,0 a 0,3 o son agonistas inversos en este ensayo funcional.
Se ha encontrado que los compuestos de la presente invención tienen un perfil particularmente ventajoso por cuanto demuestran una elevada afinidad por el receptor 5-HT_{1B} junto con una baja actividad intrínseca en el ensayo funcional del [^{35}S]GTP\gammaS.
Los expertos en la técnica apreciarán que los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden usarse con ventaja junto con uno o más de otros agentes terapéuticos, por ejemplo distintos agentes antidepresivos, tales como antagonistas 5HT3, agonistas de serotonina, antagonistas NK-1, inhibidores selectivos de la reabsorción de la serotonina (SSRI: Selective Serotonin Reuptake Inhibitors), inhibidores de la reabsorción de la noradrenalina (SNRI), antidepresivos tricíclicos y/o antidepresivos dopaminérgicos.
Los antagonistas 5HT3 adecuados que pueden usarse en combinación con los compuestos de la invención incluyen por ejemplo ondansetrón, granisetrón y metoclopramida.
Los agonistas de serotonina adecuados que pueden usarse en combinación con los compuestos de la invención incluyen sumatriptán, rauwolscina, yohimbina y metoclopramida.
Los SSRIs adecuados que pueden usarse en combinación con los compuestos de la invención incluyen fluoxetina, citalopram, femoxetina, fluvoxamina, paroxetina, indalpina, sertralina y zimeldina.
Los SNRIs adecuados que pueden usarse en combinación con los compuestos de la invención incluyen venlafaxina y reboxetina.
Los antidepresivos tricíclicos adecuados que pueden usarse en combinación con un compuesto de la invención incluyen imipramina, amitriptilina, clomipramina y nortriptilina.
Los antidepresivos dopaminérgicos adecuados que pueden usarse en combinación con un compuesto de la invención incluyen bupropion y amineptina.
Se apreciará que los compuestos de la combinación o composición pueden ser administrados al mismo tiempo (bien sea en la misma formulación farmacéutica o en distintas formulaciones), separadamente o secuencialmente.
Para usar los compuestos de fórmula (I) en terapia, normalmente serán formulados en una composición farmacéutica de acuerdo con la práctica farmacéutica estándar. La presente invención proporciona también una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, y un vehículo o excipiente aceptable farmacéuticamente.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar una composición farmacéutica, comprendiendo el procedimiento mezclar un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente y un vehículo o excipiente aceptable farmacéuticamente.
Una composición farmacéutica de la presente invención, que puede ser preparada por mezcla, adecuadamente a temperatura ambiente y presión atmosférica, está normalmente adaptada para administración oral, parenteral o rectal y, como tal, puede estar en forma de comprimidos, cápsulas, preparados líquidos orales, polvos, gránulos, pastillas, polvos reconstituibles, soluciones o suspensiones inyectables o infundibles, o supositorios. Generalmente se prefieren las composiciones administrables por vía oral.
Los comprimidos y cápsulas para administración oral pueden estar en forma de dosis unitaria, y pueden contener excipientes convencionales tales como agentes aglutinantes (p. ej. almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropil metilcelulosa), cargas (p. ej. lactosa, celulosa microcristalina o hidrógeno-fosfato cálcico), lubricantes para confección de comprimidos (p. ej. estearato de magnesio, talco o sílice), agentes desintegrantes (p. ej. almidón de patata o glicolato de almidón sódico) y agentes humectantes aceptables (p. ej. lauril sulfato sódico). Los comprimidos pueden ser recubiertos de acuerdo con métodos bien conocidos en la práctica farmacéutica normal.
Los preparados líquidos orales pueden estar en forma, por ejemplo, de suspensión acuosa u oleosa, soluciones, emulsiones, jarabes o elixires, o pueden estar en forma de producto seco para reconstituir con agua u otro vehículo adecuado antes de su empleo. Tales preparados líquidos pueden contener aditivos convencionales tales como agentes de suspensión (p. ej. jarabe de sorbitol, derivados de celulosa o grasas comestibles hidrogenadas), agentes emulsionantes (p. ej. lecitina o acacia), vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles, p. ej. aceite de almendra, ésteres oleosos, alcohol etílico o aceites vegetales fraccionados), conservantes (p. ej. metil o propil-p-hidroxibenzoatos o ácido sórbico) y, si se desea, agentes saborizantes o colorantes convencionales, sales tampón y agentes edulcorantes según se precise. Los preparados para administración oral pueden formularse adecuadamente para dar la liberación controlada del compuesto activo.
Para administración parenteral, se preparan formas fluidas de dosificación unitaria utilizando un compuesto de la invención o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente y un vehículo estéril. Las formulaciones para inyección pueden presentarse en forma de dosificación unitaria, p. ej. en ampollas o en dosis múltiples, utilizando un compuesto de la invención o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente y un vehículo estéril, opcionalmente con un agente conservante incorporado. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos acuosos u oleosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, agentes estabilizantes y/o agentes dispersantes. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para reconstitución con un vehículo adecuado, p. ej. agua estéril libre de pirógenos, antes de su empleo. El compuesto, dependiendo del vehículo y la concentración empleada, puede suspenderse o bien disolverse en el vehículo. Al preparar soluciones, el compuesto puede disolverse para inyección y esterilizarse por filtración antes de envasarlo en un vial o ampolla adecuados, y sellarlo. Ventajosamente, se disuelven en el vehículo coadyuvantes tales como un anestésico local, agentes conservantes y agentes tampón. Para mejorar la estabilidad, la composición puede ser congelada después de envasarla en el vial, y puede eliminarse el agua bajo vacío. Las soluciones parenterales se preparan de manera sustancialmente igual, excepto que el compuesto se suspende en el vehículo en vez de disolverse, y la esterilización no puede efectuarse mediante filtración. El compuesto puede esterilizarse por exposición a óxido de etileno antes de la suspensión en un vehículo estéril. Ventajosamente, se incluye un agente tensioactivo o humectante en la composición para facilitar la distribución uniforme del compuesto.
Pueden formularse lociones con una base acuosa u oleosa y, en general, contendrán también uno o más agentes emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesantes o agentes colorantes. Pueden formularse gotas con una base acuosa o no acuosa que comprenden también uno o más agentes, agentes estabilizantes, agentes solubilizantes o agentes de suspensión. También pueden contener un agente conservante.
Los compuestos de la invención pueden formularse también en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, que contienen p. ej. bases convencionales para supositorios tales como manteca de cacao y otros glicéridos.
Los compuestos de la invención pueden formularse también como preparados de liberación lenta. Tales formulaciones de acción prolongada pueden administrarse por implante (por ejemplo subcutáneo o intramuscular) o por inyección intramuscular. Así, por ejemplo, los compuestos de la invención pueden formularse con materiales polímeros o hidrófobos adecuados (por ejemplo como emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o como derivados escasamente solubles, por ejemplo como sal escasamente soluble.
Para administración intranasal, los compuestos de la invención pueden formularse como soluciones para su administración mediante un adecuado dispositivo de dosis medida o unitaria, o alternativamente como mezcla en polvo con un vehículo adecuado, para la administración usando un dispositivo de suministro adecuado. Así, los compuestos de fórmula (I) pueden ser formulados para administración oral, bucal, parenteral, tópica (incluyendo oftálmica y nasal), retardada o rectal, o en una forma adecuada de administración por inhalación o insuflación (bien sea por boca o bien por nariz).
Los compuestos de la invención pueden formularse para administración tópica en forma de pomadas, cremas, geles, lociones, pesarios, aerosoles o gotas (p. ej. gotas para los ojos, oídos o nariz). Las pomadas y las cremas pueden formularse, por ejemplo, con una base acuosa u oleosa con la adición de agentes espesantes y/o gelificantes adecuados.
Las pomadas para administración en los ojos pueden elaborarse de forma estéril usando componentes esterilizados.
La composición puede contener de 0,1% a 99% en peso, preferentemente de 10 a 60% en peso, del material activo, dependiendo del método de administración.
La dosis del compuesto usado en el tratamiento de los trastornos antes mencionados variará de la forma habitual con la gravedad de los trastornos, el peso del paciente y otros factores similares. Sin embargo, por regla general las dosis unitarias adecuadas pueden ser de 0,05 a 1000 mg, más adecuadamente de 1,0 a 200 mg, y tales dosis unitarias pueden administrase más de una vez al día, por ejemplo dos o tres veces al día. Tal terapia puede extenderse durante varias semanas o meses.
Todas la publicaciones, incluyendo pero sin limitarse a ellas las patentes y solicitudes de patente, citadas en esta memoria descriptiva se incorporan al presente texto como referencia como si se hubiera indicado específica e individualmente que cada una de estas publicaciones individuales se incorporaba como referencia al presente texto, como expuesta en su totalidad.
Las Descripciones y Ejemplos que siguen ilustran la preparación de compuestos de la invención.
Descripción 1
1-Acetil-6-bromo-5-metoxiindolina (D1)
Una solución agitada de 1-acetil-6-bromoindolin-5-ol (Tetrahedron 1973, 29 (8), 1115; 40 g, 0,15 moles) en DMF (500 ml) fue tratada con K_{2}CO_{3} (61 g, 0,45 moles) y yodometano (11,7 ml, 0,19 moles), y se mantuvo a temperatura ambiente durante 20 h, y después se concentró bajo vacío hasta 200 ml. El residuo se trató con agua (200 ml) y el precipitado se separó por filtración, se secó y se recristalizó en EtOAc para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (35,7 g, 85%). MH^{+} 270/272.
Descripción 2
cis-1-Acetil-6-(3,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metoxiindolina (D2)
Una mezcla de acetato de paladio (II) (830 mg, 3,7 mmoles), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (3,46 g, 5,5 mmoles) y carbonato de cesio (18,1 g, 56 mmoles) en 1,4-dioxano seco y desgasificado (200 ml), bajo argón, fue sometida a ultrasonidos a 28ºC durante 0,5 h, produciendo una mezcla heterogénea de color rosa. Esta se trató con D1 (10 g, 37 mmoles) y a continuación con cis-2,6-dimetilpiperazina (12,6 g, 110 mmoles) y se calentó con agitación rápida a reflujo durante 96 h. La mezcla se dejó enfriar, se filtró a través de kieselguhr y después se concentró bajo vacío. El residuo se trató con EtOAc y HCl 2 M, se agitó bien y la capa acuosa se separó, se alcalinizó mediante la adición de K_{2}CO_{3} y se extrajo con DCM. El extracto se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró bajo vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido naranja pálido (7,1 g, 63%). MH^{+} 304.
Descripción 3
cis-6-(3,5-Dimetilpiperazin-1-il)-5-metoxiindolina (D3)
Una solución agitada de D2 (1,6 g, 5 mmoles) en HCl 2 M (50 ml) se calentó a reflujo durante 2 h, después se dejó enfriar, se alcalinizó con K_{2}CO_{3} y se extrajo con DCM. El extracto se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró bajo vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido naranja pálido (1,4 g, 100%). MH^{+} 276.
Descripción 4
6-Bromo-5-fluoroindolina (D4)
Una solución de 5-fluorindolina (4,65 g, 34 mmoles) en H_{2}SO_{4} concentrado (60 ml), bajo argón, se trató con sulfato de plata (5,5 g, 18 mmoles) y se agitó durante 0,5 h, después se enfrió a -5ºC y se trató gota a gota a lo largo de 15 minutos con bromo (5,6 g, 35 mmoles). La mezcla se mantuvo a -5ºC durante 0,5 h, y después se dejó calentar a temperatura ambiente a lo largo de 1 h, antes de añadirla con cuidado a una mezcla de hielo y agua bien agitada (600 ml). La mezcla se filtró a través de kieselguhr, después se alcalinizó mediante la adición de solución de NaOH al 40%, y se extrajo con Et_{2}O (2 x 300 ml). El extracto reunido se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró bajo vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color beige (6,5 g, 89%). MH^{+} 216/218.
Descripción 5
1-Acetil-6-bromo-5-fluoroindolina (D5)
Una solución agitada de D4 (6,5 g, 30 mmoles) en DCM (60 ml) se trató con Ac_{2}O (3,8 ml, 40 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, y después se concentró bajo vacío. El residuo se cromatografió sobre alúmina neutra eluyendo con Et_{2}O para dar el compuesto del título en forma de un sólido beige (7,2 g, 93%). MH^{+} 258/260.
Descripción 6
cis-6-(3,5-Dimetilpiperazin-1-il)-5-fluoroindolina (D6)
El compuesto del título se preparó a partir de D5 por reacción con cis-3,5-dimetilpiperazina usando un procedimiento similar al de la Descripción 2 (82%), seguido por hidrólisis como en la Descripción 3 (96%). El producto fue aislado en forma de un sólido marrón pálido. MH^{+} 250.
Descripción 7
4-(6-Acetamido-2-metilpiridin-3-il)benzoato de metilo (D7)
Una solución agitada de 4-(6-amino-2-metilpiridin-3-il)benzoato de metilo (Descripción 7 en el documento EP 97/17351, 300 mg, 1,2 mmoles) y piridina (0,16 ml, 2,0 mmoles) en DCM (35 ml) a 0ºC, bajo argón, se trató con cloruro de acetilo (120 mg, 1,5 mmoles) y se dejó calentar a temperatura ambiente a lo largo de 1 h. Se añadió más cloruro de acetilo (120 mg), la mezcla se mantuvo a temperatura ambiente durante 1 h más y después se lavó con solución al 10% de Na_{2}CO_{3}, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró bajo vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (344 mg, 98%).
^{1}H NMR (250 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,15-8,00 (m, 3H); 7,93 (s, 1H); 7,56 (dd, 1H); 7,39 (d, 2H); 7,26 (d, 1H); 3,95 (s, 3H); 2,40 (s, 3H); 2,23 (s, 3H).
Descripción 8
4-[6-(Metanosulfonamido)-2-metilpiridin-3-il]benzoato de metilo (D8)
Una solución agitada de 4-(6-amino-2-metilpiridin-3-il)benzoato de metilo (Descripción 7 en el documento EP 97/17351, 300 mg, 1,2 mmoles) y piridina (0,16 ml, 2,0 mmoles) en DCM (35 ml) a 0ºC, bajo argón, se trató con cloruro de metanosulfonilo (215 mg, 1,5 mmoles) y después se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 20 h. Se añadió más cloruro de metanosulfonilo (215 mg, 1,5 mmoles) y Et_{3}N (200 mg, 2 mmoles). Después de 1 h a temperatura ambiente, la mezcla se lavó con solución al 10% de Na_{2}CO_{3}, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró bajo vacío para dar la bisulfonamida en forma de un sólido beige. Este se disolvió en THF (10 ml), se trató con fluoruro de tetrabutilamonio (1,6 ml de solución 1 M en THF, 1,6 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió más solución de fluoruro de tetrabutilamonio (1,0 ml) y la mezcla se calentó a 40ºC durante 1 h y después se concentró bajo vacío. El residuo se trató con solución al 10% de Na_{2}CO_{3} y se extrajo con EtOAc. El extracto se secó (Na_{2}SO_{4}), se concentró bajo vacío y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con 0-15% de EtOAc/DCM para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (214 mg,
32%).
^{1}H NMR (250 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,11 (d, 2H); 7,55 (d, 1H); 7,37 (d, 2H); 7,06 (d, 1H); 3,96 (s, 3H); 3,21 (s, 3H); 2,42 (s, 3H). NH no discernible.
Descripción 9
4-[6-(N-Acetil-N-metil)amino)-2-metilpiridin-3-il]benzoato de metilo (D9)
Una solución de D7 (120 mg, 0,40 mmoles) en DMF seco (3 ml) a temperatura ambiente, bajo argón, se trató con hidruro sódico (18 mg de dispersión en aceite al 60%, 0,45 mmoles), se agitó durante 20 minutos y después se trató con yodometano (61 mg, 043 mmoles). La mezcla se mantuvo a temperatura ambiente durante 1 h, después se añadió a una solución al 10% de Na_{2}CO_{3} (50 ml) y se extrajo con EtOAc. El extracto se lavó con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró bajo vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color beige (110 mg,
87%).
^{1}H NMR (250 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,13 (d, 2H); 7,61 (d, 1H); 7,43 (d, 2H); 7,20 (d ancho, 1H); 3,96 (s, 3H); 3,42 (s, 3H); 2,49 (s, 3H); 2,16 (s, 3H).
Descripción 10
4-[6-(N-Metanosulfonil-N-metilamino)-2-metilpiridin-3-il]benzoato de metilo (D10)
El compuesto del título se preparó a partir de D8 usando un procedimiento similar al de la Descripción 9, en forma de una goma amarilla (96%).
^{1}H NMR (250 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,11 (d, 2H); 7,57 (d, 1H); 7,40 (d, 2H); 7,30 (d, 1H); 3,96 (s, 3H); 3,45 (s, 3H); 3,11 (s, 3H); 2,46 (s, 3H).
Descripción 11
4'-Acetamido-2'-metilbifenil-4-carboxilato de metilo (D11)
El compuesto del título se preparó a partir de 4'-amino-2'-metilbifenil-4-carboxilato de metilo (Descripción 2 en el documento WO 97/34901) siguiendo un procedimiento similar al de la Descripción 7. MH^{+} 269.
Descripción 12
4'-(Metanosulfonilamido)-2'-metilbifenil-4-carboxilato de metilo (D12)
El compuesto del título se preparó a partir de 4'-amino-2'-metilbifenil-4-carboxilato de metilo (Descripción 2 en el documento WO 97/34901) siguiendo un procedimiento similar al de la Descripción 8. MH^{+} 305.
Descripción 13
cis-5-Cloro-6-(3,5-dimetilpiperazin-1-il)indolina (D13)
El compuesto del título puede prepararse a partir de 5-cloroindolina usando procedimientos similares a los descritos en D4, D5 y D6 anteriormente. MH^{+} 266.
Descripción 14
cis-6-(3,5-Dimetilpiperazin-1-il)-5-metilindolina (D14)
El compuesto del título se preparó a partir de 5-metilindolilina usando procedimientos similares a los descritos en D4, D5 y D6 anteriormente. MH^{+} 246.
Descripción 15
cis-1-Acetil-5-metoxi-6-(3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)indolina (D15)
Una solución agitada de D2 (1,48 g, 4,9 mmoles) en MeOH (50 ml) a temperatura ambiente, bajo Ar, se trató con solución acuosa de formaldehído (2,4 ml de solución al 37% p/v, 29 mmoles), seguida por la adición en porciones de NaBH_{3}CN (920 mg, 15 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, después se concentró bajo vacío y el residuo se trató con solución al 10% de Na_{2}CO_{3} y se extrajo con DCM. El extracto se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró bajo vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (1,4 g, 90%). MH^{+} 318.
Descripción 16
5-Metoxi-6-(3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)indolina (D16)
En compuesto del título se preparó a partir de D16 usando un procedimiento similar al de la Descripción 3. MH^{+} 276.
Ejemplo 1 cis-1-[4-(6-Acetamido-2-metilpiridin-3-il)benzoil]-6-(3,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-metoxiindolina (E1)
6
Una solución agitada de D3 (40 mg, 150 \mumoles) en tolueno (2 ml), a temperatura ambiente y bajo argón, se trató con trimetil-aluminio 2 M en tolueno (0,15 ml, 300 \mumoles) y se mantuvo durante 15 minutos, después se añadió una solución de D7 (57 mg, 200 \mumoles) en tolueno (3 ml) y la mezcla se calentó a 90ºC durante 1 h. La solución se dejó enfriar, después se añadió directamente a una columna de gel de sílice (5 g) y se eluyó inicialmente con 2% de MeOH/DCM para eliminar las impurezas de Rf elevado, y después con 10% de MeOH/DCM para dar el producto. Este se trituró con Et_{2}O/DCM para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color beige (35 mg,
82%).
^{1}H NMR (250 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,08 (d, 1H); 8,00 (s ancho, 1H); 7,94 (s, 1H); 7,64 (d, 2H); 7,58 (d, 1H); 7,40 (d, 2H); 6,75 (s, 1H); 3,80-4,00 (m ancho, 2H); 3,86 (s, 3H); 3,50-3,30 (br m, 2H); 3,25-2,85 (m, 5H); 2,43 (s, 3H); 2,35-2,15 (m ancho, 2H); 2,23 (s, 3H); 1,20-0,80 (m ancho, 6H). MH^{+} 514.
Ejemplo 2 cis-1-[4'-Acetamido-2'-metilbifenil-4-carbonil]-6-(3,5-dimetilpiperazin-1-il)-5-fluoroindol (E2) 
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7 
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Una solución de E9 (37 mg, 70 \mumoles) en DCM (5 ml) se trató con DDQ (25 mg, 100 \mumoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, después se trató con solución acuosa al 10% de Na_{2}CO_{3} y la capa orgánica se separó, se filtró a través de una columna corta de tierra de diatomeas y se concentró bajo vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color beige (12 mg, 33%). MH^{+} 499.
Los Ejemplos E3 a E14 y E21 a E27 se prepararon por un procedimiento similar el del Ejemplo 1 a partir de los apropiados indolina (D3, D6, D13 o D14) y éster metílico (D8, D9, D10, D11, D12 o Descripción 21 en el documento WO 96/19477). Los Ejemplos E15 a E20 fueron preparados por un procedimiento similar al del Ejemplo 2 por oxidación de las indolinas E10, E6, E13, E14, E12 y E23, respectivamente.
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(Tabla pasa a página siguiente)
8
9
10

Claims (16)

1. Un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente:
11
en la que R^{a} es un grupo de fórmula (i)
12
en la que
P^{2} es fenilo, naftilo, heteroarilo o un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros;
P^{3} es fenilo, naftilo o heteroarilo;
R^{1} es NR^{4}COR^{5}, NR^{4}SO_{2}R^{5}, CH_{2}NR^{4}SO_{2}R^{5}, CH_{2}NR^{4}COR^{5} ó CH_{2}NR^{4}CO_{2}R^{5}, en donde R^{4} y R^{5} son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
R^{2} y R^{3} son independientemente halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, CO(alquilo C_{1}-C_{6}), CF_{3}, ciano o NR^{6}R^{7}, en donde R^{6} y R^{7} son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
b y c son independientemente 0, 1, 2 ó 3;
Y es un enlace simple, CH_{2} ó NH;
W es -(CR^{9}R^{10})_{t}- en donde t es 2, 3 ó 4 y R^{9} y R^{10} son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}, o W es un grupo CH=CH;
R^{b} es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, halo(alquilo C_{1}-C_{6}), ciano o alcoxi C_{1}-C_{6};
R^{c} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que los grupos R^{a}, P^{2} y R^{3} son independientemente fenilo o piridilo.
3. Un compuesto según la reivindicación 2, en el que Y es un enlace simple.
4. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R^{b} es hidrógeno, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{6} o alquilo C_{1}-C_{6}.
5. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que W es -CH_{2}-CH_{2}- ó -CH=CH-.
6. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R^{c} es hidrógeno o metilo.
7. Un compuesto según la reivindicación 1, que es un compuesto E1 a E19 (como se describieron antes) o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente.
8. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, que comprende:
(a) cuando Y es NH, acoplar un compuesto de fórmula (II):
(II)R^{a}-NH-C=O
en la que R^{a} es como se definió en la fórmula (I), con un compuesto de fórmula (III):
13
en la que W, R^{b} y R^{c} son como se definió en la fórmula (I); o bien
(b) cuando Y es un enlace simple o CH_{2}, hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV):
14
en la que R^{a} es como se definió en la fórmula (I) y L es un grupo lábil apropiado, con un compuesto de fórmula (III) como se definió anteriormente; o bien
(c) cuando Y es un enlace simple o CH_{2}, hacer reaccionar un compuesto de fórmula (V):
15
en la que R^{a} es como se definió en la fórmula (I) y R' es un grupo alcoxilo C_{1}-C_{6}, con un compuesto de fórmula (III) como se definió anteriormente;
y opcionalmente a continuación para cualquiera de los procedimientos (a), (b) o (c):
\sqbullet eliminar cualquier grupo protector, y/o
\sqbullet convertir un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I), y/o
\sqbullet formar una sal aceptable farmacéuticamente.
9. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para ser usado en terapia.
10. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para ser usado en el tratamiento de la depresión.
11. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal del mismos aceptable farmacéuticamente, y un vehículo o excipiente aceptable farmacéuticamente.
12. Un compuesto según las reivindicaciones 1 a 7 para ser usado en un método para tratar una enfermedad en la que es beneficioso un antagonista del receptor 5-HT_{1B}, que comprende administrar una cantidad segura y terapéuticamente efectiva de compuesto de fórmula (I) o una sal aceptable farmacéuticamente, a un paciente necesitado del mismo.
13. Un compuesto según las reivindicaciones 1 a 7 para ser usado en un método según la reivindicación 12, en el que la enfermedad es la depresión.
14. Un compuesto de fórmula (I) según se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, para ser usado en el tratamiento de una enfermedad en la que es beneficioso un antagonista del receptor 5-HT_{1B}.
15. El uso de un compuesto de fórmula (I) según se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad en la que es beneficioso un antagonista del receptor 5-HT_{1B}.
16. El uso según la reivindicación 15ª, en el que la enfermedad es la depresión.
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