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ES2238583T3 - Derivados de benzo(d)azepina como antagonistas del receptor 5-ht6. - Google Patents

Derivados de benzo(d)azepina como antagonistas del receptor 5-ht6.

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Publication number
ES2238583T3
ES2238583T3 ES02750872T ES02750872T ES2238583T3 ES 2238583 T3 ES2238583 T3 ES 2238583T3 ES 02750872 T ES02750872 T ES 02750872T ES 02750872 T ES02750872 T ES 02750872T ES 2238583 T3 ES2238583 T3 ES 2238583T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
benzo
tetrahydro
sulfonyl
azepine
indole
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
ES02750872T
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English (en)
Inventor
Steven Mark GlaxoSmithKline BROMIDGE
Stephen Frederick GlaxoSmithKline MOSS
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SmithKline Beecham Ltd
Original Assignee
SmithKline Beecham Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SmithKline Beecham Ltd filed Critical SmithKline Beecham Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2238583T3 publication Critical patent/ES2238583T3/es
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Expired - Lifetime legal-status Critical Current

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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables: en donde: R1 es halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcanoílo C1-6, CN, CF3 u OCF3; R2 es alquilo C1-6; R3 es hidrógeno o un grupo alquilo C1-10 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alcoxi C1-6, CN, amino, mono- o di-(alquil C1-6)amino o un grupo -C(O)OR7 donde R7 es hidrógeno o alquilo C1-6; m es 0 - 3; n es 0 - 8; J se selecciona de un grupo de fórmula (a), (b) o (c) en el que (a) es un grupo donde R4 es halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcanoílo C1-6, alquiltio C1-6, hidroxi, CN, CF3, NO2, OCF3, fenilo opcionalmente sustituido con grupos como los definidos para R1 anteriormente, bencilo, feniloxi, benciloxi o cicloalquiloxi C3-6 o un grupo (CH2)q NR8R9 donde q es 0, 1 o 2 y R8 y R9 independientemente son hidrógeno o alquilo C1- 6; p es 0, 1, 2, 3 o 4; X es CH o N; y ¿¿¿¿¿ es un enlace sencillo o doble; (b) es un grupo en el que R4 y p son como se han definido para el grupo (a) anteriormente; y (c) es un grupo en el que R4 y p son como se han definido para el grupo (a) anteriormente y R5 y R6 combinan entre sí para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido con grupos como los definidos para R1 anteriormente.

Description

Derivados de benzo[d]azepina como antagonistas del receptor 5-HT_{6}.
Esta invención se refiere a nuevos compuestos de benzazepina que tienen actividad farmacológica, a los procedimientos para su preparación, a las composiciones que los contienen y a su uso en el tratamiento de trastornos del SNC y otros.
La solicitud de patente internacional WO 98/27081 describe una serie de compuestos de arilsulfonamida de los que se dice son antagonistas del receptor 5-HT_{6} y se reivindica su utilidad en el tratamiento de varios trastornos del SNC. La solicitud de patente internacional WO 99/47516 y la solicitud de patente internacional WO 99/65906 describen ambas una serie de derivados de indol que se reivindican por tener afinidad hacia el receptor 5-HT_{6}.
Ahora se ha encontrado una clase estructuralmente nueva de compuestos que también poseen afinidad hacia el receptor 5-HT_{6}. Por lo tanto, la presente invención proporciona, en un primer aspecto, u compuesto of fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables:
\vskip1.000000\baselineskip
1 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde:
R^{1} es halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alcanoílo C_{1-6}, CN, CF_{3} u OCF_{3};
R^{2} es alquilo C_{1-6};
R^{3} es hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-10} opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alcoxi C_{1-6}, CN, amino, mono- o di-(alquil C_{1-6})amino o un grupo -C(O)OR^{7} donde R^{7} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}; m es 0 - 3; n es 0 - 8;
J se selecciona de un grupo de fórmula (a), (b) o (c) en el que
(a) es un grupo
\vskip1.000000\baselineskip
2 
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{4} es halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alcanoílo C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, hidroxi, CN, CF_{3}, NO_{2}, OCF_{3}, fenilo opcionalmente sustituido con grupos como los definidos para R^{1} anteriormente, bencilo, feniloxi, benciloxi o cicloalquiloxi C_{3-6} o un grupo (CH_{2})_{q} NR^{8}R^{9} donde q es 0, 1 o 2 y R^{8} y R^{9} independientemente son hidrógeno o alquilo C_{1-6};
p es 0, 1, 2, 3 o 4;
X es CH o N; y
\longinvquimic
es un enlace sencillo o doble;
(b) es un grupo
3
en el que R^{4} y p son como se han definido para el grupo (a) anteriormente; y
(c) es un grupo
4
en el que R^{4} y p son como se han definido para el grupo (a) anteriormente y R^{5} y R^{6} combinan entre sí para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido con grupos como los definidos para R^{1} anteriormente.
Los grupos alquilo, ya sea a solas o como parte de otro grupo, pueden ser lineales o ramificados. El término "halógeno" se utiliza aquí para describir, salvo indicación en contrario, un grupo seleccionado de flúor, cloro, bromo o yodo.
Cuando están presentes (i.e. cuando m es distinto de 0), el o los grupos R^{1} pueden ser sustituyentes en cualquier átomo de carbono adecuado dentro del anillo bencénico. Cuando m es 2 o 3 los grupos R^{1} pueden ser iguales o diferentes. Los grupos R^{1} preferidos son halógeno (particularmente flúor, cloro o bromo) o un grupo alquilo C_{1-6} (particularmente metilo). Preferiblemente m es 0 o 1, lo más preferiblemente 0.
Cuando están presentes (i.e. cuando n es distinto de 0), el o los grupos R^{2} pueden ser sustituyentes en cualquier átomo de carbono adecuado dentro del anillo azepínico. Cuando n is dos o más, los grupos R^{2} pueden ser iguales o diferentes. Un grupo R^{2} particularmente preferido es metilo. Preferiblemente n es 0, 1 o 2. Preferiblemente R^{3} es hidrógeno, metilo o etilo, lo más preferiblemente hidrógeno.
Dentro de la definición de J en la fórmula (a)
Los grupos R^{4} pueden ser sustituyentes en cualquier átomo de carbono adecuado dentro del anillo indólico (i.e. cuando 
\longinvquimic
es un doble enlace) o del anillo indolínico (i.e. cuando 
\longinvquimic
es un enlace sencillo). Cuando p es distinto de 0, R^{4} es preferiblemente halógeno (particularmente flúor, cloro o bromo), un grupo alquilo C_{1-6} (particularmente metilo), un grupo alcoxi C_{1-6} (particularmente metoxi), bencilo, fenilo opcionalmente sustituido o un grupo
(CH_{2})_{q}NR^{8}R^{9} (particularmente CH_{2}NMe_{2}). Cuando p es 2, 3 o 4 los grupos R^{4} pueden ser iguales o diferentes. Preferiblemente, 
\longinvquimic
es un doble enlace. Dentro de la definición de J en la fórmula (b)
Los grupos R^{4} pueden ser sustituyentes en cualquier átomo de carbono adecuado en el anillo indazólico. Los grupos R^{4} preferidos incluyen los que se han dado para la fórmula (a) anteriormente.
Dentro de la definición de J en la fórmula (c)
Los grupos R^{4} pueden ser sustituyentes en cualquier átomo de carbono adecuado. Los grupos R^{4} preferidos incluyen los que se han dado para la fórmula (a) anteriormente.
El anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros formado por la combinación de los grupos R^{5} y R^{6} pueden ser saturados, insaturados o parcialmente saturados. Preferiblemente R^{5} y R^{6} combinan entre sí para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 6 miembros. Lo más preferiblemente, R^{5} y R^{6} combinan de manera que el grupo J es un anillo de carbazol o de tetrahidrocarbazol.
Los compuestos particularmente preferidos de acuerdo con la invención incluyen los Ejemplos 1 - 33 (que se muestran a continuación) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de fórmula (I) pueden formar sales de adición de ácido de ellos mismos. Se apreciará que para su uso en medicina, las sales de los compuestos de fórmula (I) deben ser farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas serán evidentes para los expertos en la técnica e incluyen las descritas en J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19, tales como las sales de adición de ácido formadas con ácidos inorgánicos, p.ej. ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico o fosfórico; y ácidos orgánicos, por ejemplo ácido succínico, maleico, acético, fumárico, cítrico, tartárico, benzoico, p-toluensulfónico, metansulfónico o naftalensulfónico.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar en forma cristalina o no cristalina, y, si se obtienen en forma cristalina, opcionalmente pueden estar hidratados o solvatados. Esta invención incluye dentro de su alcance los hidratos estequiométricos así como compuestos que contienen cantidades variables de agua.
Ciertos compuestos de fórmula (I) pueden existir en formas estereoisómeras (p.ej., diastereómeros y enantiómeros) y la invención se extiende a cada una de estas formas estereoisómeras y a sus mezclas, incluidos los racematos. Las diferentes formas estereoisómeras se pueden separar entre sí por los métodos habituales, o puede obtenerse cualquier isómero dado por síntesis estereoespecífica o asimétrica. La invención también se extiende a cualesquier formas tautómeras y sus mezclas.
En un aspecto adicional, la presente invención también proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, cuyo procedimiento comprende el acoplamiento de un compuesto de fórmula (II):
(II)J – H
en la que J se define como en la fórmula (I) con un compuesto de fórmula (III) o un derivado protegido del mismo;
5
en la que R^{1}, R^{2}, m y n se definen como en la fórmula (I), R^{3a} es un grupo protector de nitrógeno o R^{3}, y L es un grupo saliente y opcionalmente después de esto:
\bullet
convertir un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I);
\bullet
separar cualquier grupo protector;
\bullet
formar una sal farmacéuticamente aceptable.
Los grupos salientes adecuados incluyen los halógenos, en particular cloro. La reacción de los compuestos de fórmulas (II) y (III) se puede llevar a cabo mezclando los dos reactivos entre sí, opcionalmente en condiciones de transferencia de fases, en una mezcla de un disolvente orgánico inerte tal como tetrahidrofurano con una base acuosa tal como hidróxido de sodio, con la adición de un catalizador de transferencia de fases adecuado tal como hidróxido de tetrabutilamonio. Alternativamente, la reacción de los compuestos de fórmula (II) y (III) se puede llevar a cabo por tratamiento de un compuesto de fórmula (II) con una base adecuada tal como hidruro de sodio o hexametildisilazano sódico (NaHMDS) en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano o N,N-dimetilformamida para formar el anión de (II) y después por tratamiento de éste con un compuesto de fórmula (III) en un disolvente inerte. Para los compuestos de fórmula (I) en la que J es un grupo de fórmula (a) y 
\longinvquimic
es un enlace sencillo, la reacción de compuestos de fórmulas (II) y (III) se lleva a cabo mezclando los dos reactivos entre sí, opcionalmente en un disolvente inerte tal como diclorometano con o sin la adición de una base adecuada tal como trietilamina o piridina.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden convertir en otros compuestos de fórmula (I) utilizando técnicas clásicas. El siguiente ejemplo se da a modo de ilustración. Para los compuestos de fórmula (I) en la que R^{3} es hidrógeno, es posible introducir un grupo R^{3} alternativo por alquilación convencional utilizando 1 equivalente molar de un haluro de alquilo y 1 equivalente molar de una base adecuada en un disolvente inerte.
Los expertos en la técnica apreciarán que puede ser necesario proteger ciertos sustituyentes reactivos durante algunos de los procedimientos anteriores. Se pueden utilizar técnicas de protección y desprotección clásicas, tales como las descritas en Greene T.W. "Protective groups in organic synthesis", New York, Wiley (1981). Por ejemplo, las aminas primarias se pueden proteger en forma de derivados de ftalimida, bencilo, benciloxicarbonilo o tritilo. Los grupos ácidos carboxílicos se pueden proteger como ésteres.Los grupos aldehídos o cetonas se pueden proteger como acetales, cetales, tioacetales o tiocetales. La desprotección de tales grupos se efectúa utilizando procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica.
Los compuestos de fórmulas (II) y (III) pueden obtenerse en el mercado, o prepararse utilizando procedimientos descritos aquí o métodos análogos a los descritos aquí o de acuerdo con métodos conocidos.
Las sales farmacéuticamente aceptables se pueden preparar convencionalmente por reacción con el ácido o derivado de ácido apropiado.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables tienen actividad sobre los receptores 5-HT_{6} y se cree que tienen utilidad potencial en el tratamiento de ciertos trastornos del SNC tales como ansiedad, depresión, epilepsia, trastornos obsesivos compulsivos, migrañas, trastornos memorísticos y cognitivos, p.ej. enfermedad de Alzheimer y declinación cognitiva relacionada con la edad, enfermedad de Parkinson, ADHD (trastorno del déficit de atención/síndrome de hiperactividad), trastornos del sueño (incluidas las alteraciones del ritmo circadiano), trastornos de la alimentación tales como anorexia y bulimia, ataques de pánico, abandono del abuso de drogas tales como cocaína, etanol, nicotina y benzodiazepinas, esquizofrenia y también trastornos asociados con traumatismos espinales y/o lesiones en la cabeza tales como hidrocefalia. También se espera que los compuestos de la invención sean útiles en el tratamiento de ciertos trastornos GI (gastrointestinales) tales como IBS (síndrome del intestino irritable). Además, cabe esperar que los compuestos de la invención sean útiles en el tratamiento de obesidad y deterioro cognitivo débil.
Así, la invención también proporciona un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para uso como sustancia terapéutica, en particular en el tratamiento o la profilaxis de los trastornos anteriores. En particular, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para uso en el tratamiento de depresión, ansiedad, enfermedad de Alzheimer, declinación cognitiva relacionada con la edad y ADHD. También en particular, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para uso en el tratamiento de obesidad, deterioro cognitivo débil y esquizofrenia.
Además, la invención proporciona un método de tratamiento o profilaxis de los trastornos anteriores en mamíferos, incluidos los seres humanos, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento o la profilaxis de los trastornos anteriores.
Para utilizar los compuestos de fórmula (I) en terapia, normalmente se formularán en una composición farmacéutica de acuerdo con las prácticas farmacéuticas clásicas. La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Una composición farmacéutica de la invención, que se puede preparar por mezcla, normalmente se destina a administración oral, parenteral o rectal y, para ello, pueden estar en forma de comprimidos, cápsulas, preparaciones líquidas orales, polvos, gránulos, pastillas para chupar, polvos reconstituibles, soluciones o suspensiones inyectables o infundibles o supositorios. Generalmente se prefieren las composiciones administrables por vía oral.
Los comprimidos y las cápsulas para administración oral pueden estar en forma de dosis unitaria y pueden contener excipientes convencionales, tales como agentes aglutinantes, cargas, lubricantes para formar comprimidos, disgregantes y agentes humectantes aceptables. Los comprimidos se pueden revestir de acuerdo con métodos bien conocidos en la práctica farmacéutica clásica.
Las preparaciones líquidas orales pueden estar, por ejemplo, en forma de suspensiones, soluciones, emulsiones, jarabes o elixires acuosos u oleosos, o pueden estar en forma de un producto seco para reconstituirlo con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Tales preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales tales como agentes de suspensión, agentes emulsionantes, vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), conservantes y, si se desea, saporíferos o colorantes convencionales.
Para administración parenteral, se preparan formas de dosificación unitaria fluidas utilizando un compuesto de la invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un vehículo estéril. El compuesto, dependiendo del vehículo y de la concentración utilizada, bien puede suspenderse o disolverse en el vehículo. En la preparación de soluciones, el compuesto se puede disolver para inyección y esterilizar por filtración antes de cargarlo en un vial o ampolla adecuados y sellarlos. Ventajosamente, en el vehículo se disuelven coadyuvantes tales como un anestésico local, conservantes y agentes tamponantes. Para intensificar la estabilidad, la composición se puede congelar después de cargarla en el vial y el agua se puede separar a vacío. Las suspensiones parenterales se preparan esencialmente de la misma manera, excepto que el compuesto se suspende en el vehículo en lugar de disolverlo, y la esterilización no puede efectuarse por filtración. El compuesto se puede esterilizar por exposición a óxido de etileno antes de suspenderlo en un vehículo estéril. Ventajosamente, se incluye un tensioactivo o agente humectante en la composición para facilitar la distribución uniforme del compuesto.
La composición puede contener de 0,1% a 99% en peso, preferiblemente de 10 a 60% en peso, del material activo, dependiendo del método de administración.
La dosis del compuesto que se usa en el tratamiento de los trastornos mencionados anteriormente variará de la manera habitual dependiendo de la gravedad de los trastornos, del peso del paciente y de otros factores similares. Sin embargo, como regla general, las dosis unitarias adecuadas pueden ser de 0,05 a 1000 mg, más habitualmente de 0,05 a 20,0 mg, por ejemplo de 0,2 a 5 mg; y tales dosis unitarias se pueden administrar más de una vez al día, por ejemplo dos o tres veces al día, de modo que la dosis diaria total está en el intervalo de aproximadamente 0,5 a 100 mg/kg; y dicha terapia puede prolongarse durante varias semanas o varios meses.
Todas las publicaciones, incluyendo, aunque sin limitarse a ello, las patentes y solicitudes de patentes mencionadas en esta memoria, se incorporan a la presente por referencia como si cada publicación individual se indicara específica e individualmente que es incorporada a la presente por referencia como expuesta en su totalidad.
Las siguientes Descripciones y Ejemplos ilustran la preparación de compuestos farmacológicamente activos de la invención.
Descripción 1
1-[7-(Indol-1-sulfonil)-1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il]-etanona (D1)
A una solución enérgicamente agitada de indol (31 mg, 0,26 mmol) en tetrahidrofurano (1 mL) a temperatura ambiente, se añadió una solución acuosa al 40% de hidróxido de tetrabutilamonio (14 \muL, 14,7 \mumol) seguida de una solución acuosa al 50% de hidróxido de sodio (1 mL). Después de agitar la mezcla durante 10 minutos, se añadió una solución de cloruro de 3-acetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-sulfonilo (para la síntesis, véase la patente DE 2027436 (1970); Chem. Abstr. 1972, 76. 99535) (75 mg, 0,26 mmol) en tetrahidrofurano (1 mL). Al cabo de 1 hora, se añadió una cantidad adicional de cloruro de sulfonilo (35 mg, 0,12 mmol) en tetrahidrofurano (1 mL) y se continuó la agitación enérgica durante 2 horas más. Después, a la mezcla de reacción se añadió agua (3 mL) y acetato de etilo (3 mL). Después de sacudir la mezcla, se separaron las capas y las fases orgánicas se lavaron con salmuera (3 mL), se secaron (MgSO_{4}) y se filtraron. El filtrado se concentró a vacío hasta dejar un aceite que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de diclormetano/metanol, para dar el compuesto del título (D1) (79 mg, 82%), \deltaH (CDCl_{3})/ppm (rotámeros) 2,21, 2,15 (3H, 2 x s), 2,89-2,94 (4H, m), 3,51-3,55 (2H, m), 3,65-3,68 (2H, m), 6,66 (1H, d, J = 4,0 Hz), 7,19-7,32 (3H, m), 7,53-7,68 (4H, m), 7,98 (1H, d, J = 8,0 Hz). MS: m/z (MH^{+}) 369.
Descripción 2
1-[7-(2,3-Dihidro-indol-1-sulfonil)-1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il]-etanona (D2)
Una solución de 2,3-dihidro-1H-indol (42 mg, 0,35 mmol) en diclorometano (1 ml) se añadió a una solución agitada de cloruro de 3-acetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-sulfonilo (100 mg, 0,35 mmol) en diclorometano (1 ml) a temperatura ambiente en argón. Después se añadió N,N-diisopropiletilamina (61 \mul, 0,35 mmol) y la solución se agitó durante 18 h más. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (10 ml) y la solución se lavó con salmuera (10 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío hasta dejar un aceite. El aceite se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de diclorometano/metanol para dar el compuesto del título (D2) como un aceite (114 mg, 88%). MS: m/z (MH^{+}) 371.
Descripción 3
1-[7-(5-Bromo-2,3-dihidro-indol-1-sulfonil)-1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il]-etanona (D3)
El compuesto del título (D3) se preparó como se describe en la Descripción 2 haciendo reaccionar 5-bromo-2,3-dihidro-1H-indol con cloruro de 3-acetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-sulfonilo. Rendimiento = 73%. MS: m/z (MH^{+}) 449/451.
Ejemplo 1 7-(Indol-1-sulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1-H-benzo[d]azepina (E1) 
\vskip1.000000\baselineskip
6 
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución agitada de 1-[7-(indol-1-sulfonil)-1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il]-etanona (D1) (73 mg, 0,2 mmol) en n-butanol (1,5 mL) y ácido clorhídrico 3M (3 mL) se calentó a reflujo durante 7 horas. A la mezcla enfriada, se añadió acetato de etilo (20 mL) y una solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio (20 mL) y se sacudió el conjunto. Después de separar las capas, la fase orgánica se lavó con salmuera (10 mL), se secó (MgSO_{4}) y se filtró. El filtrado se concentró a vacío hasta dejar un aceite, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de diclorometano/metanol para dar el compuesto del título (E1) (36 mg). El tratamiento de una solución de este material en diclorometano/éter dietílico (3 mL) con ácido oxálico (1,5 equivalentes) dio la correspondiente sal de oxalato cristalina (39 mg, 47%), \deltaH (CD_{3}OD)/ppm 3,29-3,38 (8H, m), 6,88 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,38 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,45 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,51 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,68 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,80 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,92-8,12 (2H, m), 8,12 (1H, d, J = 7,6 Hz). MS: m/z (MH^{+})
327.
Los siguientes compuestos se prepararon como sales de oxalato por un procedimiento secuencial de dos etapas, como se describe en la Descripción D1, tratando el indol o indazol apropiado con cloruro de 3-acetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-sulfonilo, y en el Ejemplo E1, en el que se lleva a cabo la N-desacetilación.
\vskip1.000000\baselineskip
7
8
9
Ejemplo 30 7-(Indol-1-sulfonil)-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1-H-benzo[d]azepina (E30)
Se añadieron trietilamina (0,38 ml, 2,8 mmol) e hidruro de sodio (dispersión al 60% en peso en aceite mineral, 17 mg, 0,4 mmol) a una solución de 7-(indol-1-sulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (E1) (100 mg, 0,28 mmol) en 1,2-dimetoxi-etano (5 ml) en argón a 0ºC, y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min. Se añadió yodometano (26 \mul, 0,4 mmol) y se dejó que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente y se agitó durante una noche. Después de añadir una solución saturada de NH_{4}Cl y alcalinizar con NaOH al 50%, el conjunto se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con salmuera (5ml), se secó (MgSO_{4}) y se filtró. El filtrado se concentró a vacío hasta dejar un sólido, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de diclorometano/metanol para dar el compuesto del título (E30) (37 mg, 39%) como un aceite incoloro. Este se disolvió en diclorometano (1 ml) y se agitó con HCl 1M en éter (11 \mul, 1 equiv.) para dar la sal de HCl del compuesto del título (E30) (32 mg, 30%), \deltaH (CD_{3}OD)/ppm 2,34 (3H, s), 2,50-2,52 (4H, m), 2,88-2,93 (4H, m), 6,65 (1H, d, J=3,7 Hz), 7,11-7,26 (3H, m), 7,51-7,61 (4H, m), 7,97 (1H, d). MS: m/z (MH^{+}) 341.
Ejemplo 31 Etil-7-(indol-1-sulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1-H-benzo[d]azepina (E31)
La sal de hidrocloruro del compuesto del título (E31) se preparó por el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 30, tratando 7-(indol-1-sulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1-H-benzo[d]azepina (E1) con yodoetano. Rendimiento = 54%. MS: m/z (MH^{+}) 355.
Ejemplo 32 7-(2,3-Dihidro-indol-1-sulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1-H-benzo[d]azepina (E35)
La sal de oxalato del compuesto del título (E32) se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 1, a partir de 1-[7-(2,3-dihidro-indol-1-sulfonil)-1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il]-etanona (D2). Rendimiento = 22%. MS: m/z (MH^{+}) 329.
Ejemplo 33 7-(5-Bromo-2,3-dihidro-indol-1-sulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (E33)
La sal de oxalato del compuesto del título (E33) se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 1, a partir de 1-[7-(5-bromo-2,3-dihidro-indol-1-sulfonil)-1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il]-etanona (D3). Rendimiento = 23%. MS: m/z (MH^{+}) 407/409.
Datos farmacológicos
Los compuestos se pueden ensayar para determinar su afinidad hacia los receptores 5-HT_{6} de acuerdo con los procedimientos esbozados en la solicitud de patente internacional WO 98/27081.
Para todos los ejemplos se hallaron valores de pKi en el intervalo 7,7 - 9,7 en receptores 5-HT_{6} clonados humanos.

Claims (13)

1. Un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables:
10
en donde:
R^{1} es halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alcanoílo C_{1-6}, CN, CF_{3} u OCF_{3};
R^{2} es alquilo C_{1-6};
R^{3} es hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-10} opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alcoxi C_{1-6}, CN, amino, mono- o di-(alquil C_{1-6})amino o un grupo -C(O)OR^{7} donde R^{7} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}; m es 0 - 3; n es 0 - 8;
J se selecciona de un grupo de fórmula (a), (b) o (c) en el que
(a) es un grupo
11
donde R^{4} es halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alcanoílo C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, hidroxi, CN, CF_{3}, NO_{2}, OCF_{3}, fenilo opcionalmente sustituido con grupos como los definidos para R^{1} anteriormente, bencilo, feniloxi, benciloxi o cicloalquiloxi C_{3-6} o un grupo (CH_{2})_{q} NR^{8}R^{9} donde q es 0, 1 o 2 y R^{8} y R^{9} independientemente son hidrógeno o alquilo C_{1-6};
p es 0, 1, 2, 3 o 4;
X es CH o N; y
\longinvquimic
es un enlace sencillo o doble;
(b) es un grupo
\vskip1.000000\baselineskip
12 
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R^{4} y p son como se han definido para el grupo (a) anteriormente; y
(c) es un grupo
13
en el que R^{4} y p son como se han definido para el grupo (a) anteriormente y R^{5} y R^{6} combinan entre sí para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido con grupos como los definidos para R^{1} anteriormente.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que J es un grupo de fórmula (a).
3. Un compuesto según la reivindicación 1 o 2, en el que R^{3} es hidrógeno.
4. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde m es 0.
5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde R^{2} es metilo.
6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde n es 0-2.
7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde R^{4} es halógeno, un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo alcoxi C_{1-6}, bencilo, fenilo opcionalmente sustituido o un grupo (CH_{2})_{q}NR^{8}R^{9}.
8. Un compuesto según la reivindicación 1 que es
7-(Indol-1-sulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1-H-benzo[d]azepina;
7-(4-Cloro-indol-1-sulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1-H-benzo[d]azepina;
7-(6-Cloro-indol-1-sulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1-H-benzo[d]azepina;
7-(3-Metil-indol-1-sulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1-H-benzo[d]azepina;
7-[2-(4-Fluoro-fenil)-indol-1-sulfonil]-2,3,4,5-tetrahidro-1-H-benzo[d]azepina;
7-(2-Metil-indol-1-sulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1-H-benzo[d]azepina;
Dimetil-[1-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-sulfonil)-1H-indol-3-ilmetil]amina;
7-(3-Fenil-indol-1-sulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1-H-benzo[d]azepina;
7-(3-Bencil-indol-1-sulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1-H-benzo[d]azepina;
7-(7-Bromo-indol-1-sulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1-H-benzo[d]azepina;
7-(4-Metoxi-indol-1-sulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1-H-benzo[d]azepina;
7-(4-Metil-indol-1-sulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1-H-benzo[d]azepina;
7-(5-Bromo-indol-1-sulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1-H-benzo[d]azepina;
7-(5-Fluoro-indol-1-sulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1-H-benzo[d]azepina;
7-(6-Metoxi-indol-1-sulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1-H-benzo[d]azepina;
7-(5-Cloro-2-metil-indol-1-sulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1-H-benzo[d]azepina;
7-(6-Fluoro-indol-1-sulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1-H-benzo[d]azepina;
7-(7-Cloro-indol-1-sulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1-H-benzo[d]azepina;
9-(2,3,4,5-Tetrahidro-1-H-benzo[d]-azepin-7-sulfonil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol;
7-(4,5,6,7-Tetrafluoro-indol-1-sulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1-H-benzo[d]azepina;
7-(2,3-Dimetil-indol-1-sulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1-H-benzo[d]azepina;
7-(3-Cloro-indazol-1-sulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1-H-benzo[d]azepina;
7-(5,6-Dicloro-indol-1-sulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1-H-benzo[d]azepina;
7-(7-Nitro-indol-1-sulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1-H-benzo[d]azepina;
9-(2,3,4,5-Tetrahidro-1-H-benzo[d]azepin-7-sulfonil)-9H-carbazol;
7-(4,6-Difluoro-indol-1-sulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1-H-benzo[d]azepina;
7-(6-Trifluorometil-indol-1-sulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1-H-benzo[d]azepina;
7-(5,6-Difluoro-indol-1-sulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1-H-benzo[d]azepina;
Dimetil-[1-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-sulfonil)-1H-indol-3-ilmetil]amina;
7-(Indol-1-sulfonil)-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1-H-benzo[d]azepina;
3-Etil-7-(indol-1-sulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1-H-benzo[d]azepina;
7-(2,3-Dihidro-indol-1-sulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1-H-benzo[d]azepina;
7-(5-Bromo-2,3-dihidro-indol-1-sulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1-H-benzo[d]azepina;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
9. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, cuyo procedimiento comprende el acoplamiento de un compuesto de fórmula (II):
(II)J – H
en la que J se define como en la fórmula (I) con un compuesto de fórmula (III) o un derivado protegido del mismo;
\vskip1.000000\baselineskip
14 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2}, m y n se definen como en la fórmula (I), R^{3a} es un grupo protector de nitrógeno o R^{3}, y L es un grupo saliente y opcionalmente después de esto:
\bullet
convertir un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I);
\bullet
separar cualquier grupo protector;
\bullet
formar una sal farmacéuticamente aceptable.
10. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
11. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para uso en terapia.
12. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para uso en el tratamiento de depresión, ansiedad, enfermedad de Alzheimer, declinación cognitiva relacionada con la edad, ADHD, obesidad, deterioro cognitivo débil y esquizofrenia.
13. El uso de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de depresión, ansiedad, enfermedad de Alzheimer, declinación cognitiva relacionada con la edad, ADHD, obesidad, deterioro cognitivo suave y esquizofrenia.
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Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE60304695T2 (de) * 2002-02-13 2006-09-21 Glaxo Group Ltd., Greenford 7-arylsulfonamido-2,3,4,5-tetrahydro-1h-benzo[d]azepin-derivate mit 5-hat-6-rezeptor affinität zur behandlung von erkrankungen des zentralnervensystems
ATE398108T1 (de) 2002-03-27 2008-07-15 Glaxo Group Ltd Chinolinderivate und deren verwendung als 5-ht6 liganden
TWI281914B (en) 2002-05-29 2007-06-01 Glaxo Group Ltd Compounds
HRP20060100T3 (en) 2003-07-22 2007-03-31 Arena Pharmaceuticals Inc Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
GB0321475D0 (en) * 2003-09-12 2003-10-15 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US7781478B2 (en) 2004-07-14 2010-08-24 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
CN101048407A (zh) * 2004-09-03 2007-10-03 普莱希科公司 双环杂芳基pde4b抑制剂
US9084742B2 (en) 2007-12-12 2015-07-21 Axovant Sciences Ltd. Combinations comprising 3-phenylsulfonyl-8-piperazinyl-1yl-Quinoline
WO2009123714A2 (en) 2008-04-02 2009-10-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of pyrazole derivatives useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor
WO2010062321A1 (en) 2008-10-28 2010-06-03 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes useful for the preparation of 1-[3-(4-bromo-2-methyl-2h-pyrazol-3-yl)-4-methoxy-phenyl]-3-(2,4-difluoro-phenyl)-urea and crystalline forms related thereto
AU2010262905B2 (en) 2009-06-17 2015-04-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of influenza viruses replication
IN2013DN02552A (es) * 2010-09-01 2015-08-07 Arena Pharm Inc
KR20130138770A (ko) * 2010-09-01 2013-12-19 아레나 파마슈티칼스, 인크. 광학적으로 활성 산을 갖는 로르카세린의 염
EP2611433A2 (en) * 2010-09-01 2013-07-10 Arena Pharmaceuticals, Inc. Non-hygroscopic salts of 5-ht2c agonists
KR20140014110A (ko) 2010-12-16 2014-02-05 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 인플루엔자 바이러스 복제의 억제제
UA118010C2 (uk) 2011-08-01 2018-11-12 Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед Інгібітори реплікації вірусів грипу
EP3255049A1 (en) 2012-06-29 2017-12-13 Pfizer Inc Novel 4-(substituted-amino)-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as lrrk2 inhibitors
WO2014039831A1 (en) 2012-09-07 2014-03-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited SUBSTITUTED-1,4-DIHYDROPYRAZOLO[4,3-b]INDOLES
EP3068782B1 (en) 2013-11-13 2018-05-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of preparing inhibitors of influenza viruses replication
ES2741444T3 (es) 2013-11-13 2020-02-11 Vertex Pharma Inhibidores de la replicación de virus de la gripe
EP3083618B1 (en) 2013-12-17 2018-02-21 Pfizer Inc Novel 3,4-disubstituted-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridines and 4,5-disubstituted-7h-pyrrolo[2,3-c]pyridazines as lrrk2 inhibitors
WO2016183116A1 (en) 2015-05-13 2016-11-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of preparing inhibitors of influenza viruses replication
WO2016183120A1 (en) 2015-05-13 2016-11-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of influenza viruses replication
JP2018516992A (ja) 2015-06-12 2018-06-28 アクソファント サイエンシーズ ゲーエムベーハーＡｘｏｖａｎｔ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｇｍｂｈ レム睡眠行動障害の予防および処置のために有用なジアリールおよびアリールヘテロアリール尿素誘導体
WO2017011767A2 (en) 2015-07-15 2017-01-19 Axovant Sciences Ltd. Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the prophylaxis and treatment of hallucinations associated with a neurodegenerative disease
EP3350178B1 (en) 2015-09-14 2021-10-20 Pfizer Inc. Novel imidazo [4,5-c]quinoline and imidazo [4,5-c][1,5]naphthyridine derivatives as lrrk2 inhibitors

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3462257A (en) * 1965-09-13 1969-08-19 Scott & Sons Co O M Turf management with azauracils plus fertilizer
US4013444A (en) * 1973-02-12 1977-03-22 Minnesota Mining And Manufacturing Company Inhibiting grass growth with 5-acetamido-2,4-dimethyltrifluoromethanesulfonanilide
US4002628A (en) * 1973-06-18 1977-01-11 Eli Lilly And Company Novel fluoroalkoxyphenyl-substituted nitrogen heterocycles
IE45765B1 (en) * 1976-08-19 1982-11-17 Ici Ltd Triazoles and imidazoles useful as plant fungicides and growth regulating agents
US4584013A (en) * 1983-05-18 1986-04-22 Ciba-Geigy Corporation Cyclohexanedionecarboxylic acid derivatives with herbicidal and plant growth regulating properties
US4704160A (en) * 1984-04-02 1987-11-03 The O. M. Scott & Sons Company Combination fertilizer composition
US5123951A (en) * 1986-03-31 1992-06-23 Rhone-Poulenc Nederland B.V. Synergistic plant growth regulator compositions
RU2126396C1 (ru) * 1994-09-14 1999-02-20 Сагами Кемикал Рисерч Сентр Производные эпоксициклогексана и регуляторы роста растений
US5627134A (en) * 1995-06-05 1997-05-06 Basf Corporation Plant growth regulating compositions and methods
DZ2376A1 (fr) * 1996-12-19 2002-12-28 Smithkline Beecham Plc Dérivés de sulfonamides nouveaux procédé pour leurpréparation et compositions pharmaceutiques les c ontenant.
WO2000000203A1 (en) * 1998-06-30 2000-01-06 Eli Lilly And Company Azepine derivatives having effects on serotonin related systems

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Publication number Publication date
DE60203797D1 (de) 2005-05-25
DE60203797T2 (de) 2006-01-19
GB0111186D0 (en) 2001-06-27
JP2004532240A (ja) 2004-10-21
ATE293448T1 (de) 2005-05-15
WO2002089811A1 (en) 2002-11-14
EP1392316B1 (en) 2005-04-20
US20040192671A1 (en) 2004-09-30
EP1392316A1 (en) 2004-03-03

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