TWI235067B - A pharmaceutical composition for the treatment of bacterial infection comprising amoxycillin and potassium clavulanate - Google Patents

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經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1235067 A7 ... B7 五、發明說明（1 ) 本發明關於-種新穎的治療方法，其利用經胺午青徽 素及棒酸（clavulanate) _，以及關於新穎的配方，尤其 是錠劑配方，以及關於用於此等方法的用途。 經胺午青黴素及棒酸卸各別為已知的^内醯胺抗生 素及已知的石-内醯胺酶抑制劑。包含經胺辛青黴素及棒酸 ^產％係由SmithKline Beecham以商品名 在市場上銷售。此類產品對於群體獲得性感染㈣麵仙办 acquired mfections)的治療特別有效，尤其是成人之上呼吸 道感染及孩童的中耳炎。 各種不同之經胺午青黴素及棒酸鉀的鍵劑配方已經 認可而在市場上銷售，其包含不同重量及比例之經鮮青 黴素及棒I鉀，例如習知吞服錠劑包含〕％^^、5〇〇八25、 50(^62.5，及875/125毫克之羥胺苄青黴素/棒酸（為棒酸 鉀形式）。此類錠劑包含羥胺苄青黴素及棒酸的比例分別 為2:卜卜8:1及7:1。875/125毫克錠劑係發展以提供可 以bid (每日二次）之劑量治療的方式投藥的疑劑配方。在 義大利及西班牙，市場上亦銷售tid (每曰三次）之劑量。 500/62.5毫克錠劑亦發展以提供可以bid (每日二次）之劑 量m療的方式投藥的錠劑配方，每12小時服用二顆此類錠 劑，優於單一 1000/125毫克錠劑。在法國，1〇〇〇/125毫 克單一劑量亦可在市場上取得，但為單一劑量藥囊的形式 而非錠劑。一般而言，經認可的療法提供125毫克棒酸鉀的 單一劑量。 再者，WO 97/09042 (SmithKline Beecham)描述包含 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格⑽χ 297公愛） --------訂--------- I < (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -3- 1235067 A7 B7 五、發明說明（2 ) 比例範圍12:1至20:1之羥胺苄青黴素及棒酸的錠劑配方， 較佳為14:1。再者，較佳劑量175〇/125毫克經建議可以二 錠劑形式提供，第一者包含875/125毫克羥胺苄青黴素及 棒酸且第二者包含875毫克經胺+青黴素。14:1之比例據稱 可用於由抗樂性肺炎菌（*S户衫⑼所似（DRSP))引起的潛 伏性細菌感染的經驗式治療。此專利申請案亦描述包含比 例14··1之羥胺苄青黴素及棒酸鹽的小兒用藥配方，以供投 藥90毫克/公斤/天之羥胺苄青黴素劑量。數據建議此一 劑量可提供足以利用羥胺苄青黴素+/-棒酸MICs < 4微克 / 毫升（Bottenfield et al，Pediatr Infect Dis J，1998，17, 963-8)之根絕DRSP的抗生素濃度。 WO 94/16696 (SmithKline Beecham)大致上揭露棒酸 可無法預期地增進羥胺苄青黴素抗具有抗藥性機制之微生 物的功效，此機制並非由/5-内醯胺酶調節。 羥胺苄青黴素及棒酸鉀之現有市售配方為習知的，因 為一旦到達胃部，即提供活性成分的立即釋出。亦有人有 興趣於發展經改良之釋出分布曲線的配方，以容許較長的 投藥時間間隔，例如每12小時(bid，q 12h)而非每8小時(tid， q8h) 0 因此，例如WO 95/20946 (SmithKline Beecham)描述 層化之錠劑，其包含羥胺苄青黴素及任擇地，棒酸鉀，具 有立即釋出之第一層及緩慢釋出之第二層。羥胺苄青黴素 相對於棒酸之最廣比例為30:1至1:1，比例之較佳範圍為8:1 至1:1。適當地，羥胺苄青黴素為羥胺苄青黴素三水合物的 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---------訂---- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -4- 1235067 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（3 ) 形式。所提供之此種雙層錠劑的例子在立即釋出層中具有 羥胺苄青黴素三水合物以及在緩慢釋出層中具有羥胺苄青 黴素加上棒酸鹽。多層化錠劑更概要地描述於W0 94/06416 (Jagotec AG)。另一包含棒酸及羥胺苄青黴素 之雙層化旋劑係描述於WO 98/05305 (Quadrant Holdings Ltd)。在此類錠劑中，第一層包含羥胺苄青黴素及第二層 包含棒酸鹽及赋形劑海藻糖，以供穩定化棒酸鹽成分。 再者，WO 95/28148 (SmithKline Beecham)描述羥胺 苄青黴素/棒酸鉀錠劑配方，其具有阻滯劑之包含羥胺苄青 黴素及棒酸鉀的核心，此核心係經釋出阻滯劑塗覆並由羥 胺苄青黴素及棒酸鉀之外殼層包圍。釋出阻滯劑為腸溶包 衣，以致於核心外部之内容物立刻釋出，接著為核心之第 二相，其係延遲至核心到達腸。再者，W0 96/04908 (SmithKline Beecham)描述包含基質中之羥胺苄青黴素及 棒酸鉀的羥胺苄青黴素/棒酸鉀錠劑配方，以供立即釋出， 以及延遲釋出形式之顆粒劑，其包含羥胺苄青黴素及棒酸 鉀。此種顆粒劑係經腸溶包衣塗覆，以致於延遲釋出直至 顆粒劑到達腸。WO 96/04908 (SmithKline Beecham)描述羥 胺苄青黴素/棒酸鉀之延遲或緩釋之釋出配方，其係由有包 含羥胺苄青黴素及棒酸鉀之核心的顆粒，經包含羥胺苄青 Μ素之一層包圍所形成。WO 94/27557 (SmithKline Beecham)描述經控制釋出之羥胺苄青黴素及棒酸的配 方，其係利用疏水性蠟質材料，接著進行熱浸作用所製備。 包含羥胺苄青黴素之經控制釋出的配方已由數個團 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -5- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1235067 A7 ____B7______ 五、發明說明（4 ) 體描述。因此，Arancibia等人（(Int J of Clin Pharm，Ther and Tox，1987, 25, 97-100)描述包含500毫克羥胺苄青黴素之經 控制釋出配方的藥學動力學性質及生物有效度。未提供此 配方之進一步細節。然而，此配方係設計以供在最初60分 鐘期間釋出21至35%，在4小時後為51至66%，在6小時後 為70至80%，在8小時後為81至90%，以及在12小時後超94 % 。然而，其等發現在活體外溶解速率及體内藥學動力學 行為之間若有的話，存在些微校正。Hilton等人 (International Journal of Pharmaceutics，1992，86，79_88)描 述可變之經控制釋出的錠劑，其具有親水性聚合物基質及 氣相釋出系統，以提供胃内浮力，以增進在胃内的維持時 間。此錠劑未顯示優於習知膠囊配方的優點，因生物有效 性降低。相反地，Hilton等人（Journal of Pharmaceutical Sciences，1993, 82, 737-743)描述750毫克經控制釋出之錠 劑，其摻合腸溶包衣聚合物羥丙基甲基纖維素乙酸酯丁二 酸酯。然而，其未顯示出優於習知膠囊的優點。尤其，與 相同劑量之膠囊相較，生物有效性降低至64.6%。最近， Hoffman等人（Journal of Controlled Release，1998，54，29-37及WO 98/22091)已描述包含存在於基質中的500毫克羥 胺苄青黴素，此基質包含羥丙基甲基纖維素，係設計以供 在最初3小時内釋出50%内容物，並在8小時内完成藥物釋 出過程。已發現與膠囊配方相較，超過MIC之時間係顯著 地延長，但仍不足以用於12小時之投藥間隔。此討係在0.2 微克/毫升之理論性MIC的内容中。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------!-------------訂--------- -《 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) > -6- 1235067 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（5) 提供經胺节青黴素之部分的挑戰，其中藥物釋出係有 效地改良（以及在已供參考之研究中未達成功的已有解 釋）’為在小腸内供藥物吸收的窗口相當小，以及藥物之 半生期相當短。再者，羥胺苄青黴素之快速排出（排泄之 半生期為1.3小時）使得難以維持血清濃度，因為自體内之 清除率非常快速。 在現存之包含羥胺苄青黴素及棒酸鉀的錠劑配方 中’經胺午青黴素係以羥胺苄青黴素三水合物之形式存 在’因為與經胺苄青黴素以羥胺苄青黴素鈉存在者（參見 GB 2 〇〇5 538, Beecham Group Ltd)比較，此形式之使用提 供錠劑具有較高的貯存穩定性。然而，羥胺苄青黴素鈉在 現存之適於IV投藥的羥胺苄青黴素及棒酸鉀的配方中，係 用於作為羥胺苄青黴素成分。所使用之羥胺苄青黴素鈉為 喷霧乾燥形式。再者，EP 〇丨3 i丨47_A〗（Beecham Gr〇up plc) 描述另一羥胺苄青黴素鈉形式，所謂的“結晶態羥胺苄青 徽素鈉，，。另一製備包含經胺辛青黴素鈉之㈣+青黴素 鹽類的方法係描述於W〇 99/6291 〇 (SmithKline

Beecham)。羥胺苄青黴素鈉與羥胺苄青黴素三水合物相 較’水溶性相對較高。 包含棒酸及醫藥上可接受之有機酸或其例如檸檬酸 辦之類鹽性衍生物的配方已描述於W〇 96/〇74〇8 (SmithKlme Beecham)。在此類配方中，假設擰檬酸鈣之存 在將有助於壓制與含有棒酸鹽之產品的口服給藥有關的胃 腸不耐受性。 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁)‘ ---------訂---- -hi

-7- 1235067 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（7 ) 者’已發現到’ 一些10%之肺炎鍵球菌（現 具有2微克/毫升之羥胺苄青黴素mic。 因此仍需要提供一種新穎的羥胺苄青黴素/棒酸鹽配 方，其組合習知之安全分布曲線及廣譜與經改良之抗包含 PRSP之DRSP的活性，在呼吸道之經驗治療上具有較高的 MICs ’其中肺炎鏈球菌（$ •似）、流行性感冒嗜血 桿函（// zw/Zw⑼zae)及黏膜炎微球菌（从為類似 的病原菌。 對/3-内醯胺而言，包含羥胺苄青黴素，其已經確認 為超過最低抑制濃度之時間（T > MIC)為與效力最相關的 藥學動力學參數。對各種不同的/5-内醯胺而言，當血漿濃 度超過MIC達給藥時間間隔之40%以上時，達到85至100% 之細菌學上治癒率（Craig and Andes，Ped Inf Dis J，1996, 15, 255-259)。對12小時之給藥時間間隔而言，此時間約4·8小 時。 另一可能具有重要性之參數為最大血漿濃度(Cmax)相 對於MIC值之比例，因為此比例可能與抗藥性之選擇潛力 有關。太低之比例可能助長抗藥性菌株的發展。較佳地， 血漿Cmaz值為高於MIC值相當多，例如至少為MIC值之2 倍，更較為至少3倍，最佳為至少4倍。 在臨床研究中，使用現有之Augmentin 875/125毫克錠 劑，已發現到，當以12小時之時間間隔給藥時，對MIC為2 微克/毫升時，高於MIC之時間約40%，但對MIC為4微克/ 毫升時僅約30%。現有之Augmentin 875/125毫克鍵劑的 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 9- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1235067 A7 ____ B7 五、發明說明（8 )

Cmax值為 11·6±2·8微克/宅升（Physicians Desk Reference， Medical Economics Co，52版，1998，2802) 〇 基於前述考量，仍需要對於提供羥胺苄青黴素/棒酸 鹽之新穎的給藥療法，使經胺辛青黴素具有最適化藥學動 力學分布曲線但未損及棒酸鹽的生物有效性，以致能始治 療效果最大化，特別是對抗抗藥性較高的細菌，但使^藥 性之（進一步）發展降低最低。已發現到，此目標可利用 劑量比先前預期高的羥胺苄青黴素而達到。 因此，在第一方面，本發明提供一種治療人體内細菌 感染的方法，其包含口服投藥一治療上有效量之羥胺苄青 黴素及棒酸鉀至人體，以致於羥胺苄青黴素之量係在19〇〇 至2600毫克範圍内’較佳為1950至2550毫克，以及棒酸卸 之量為使羥胺苄青黴素相對於棒酸鹽的重量比為2:1至 20:1，較佳為7:1至20: 1，更佳為14··ι至20:1，投藥時間間 隔約12小時。 較佳地，劑篁療法提供羥胺苄青黴素之平均血漿濃度 為4微克/毫升達至少4.4小時，較佳為至少4·6小時，更佳 為至少4.8小時，最佳為約6小時或更長。 更佳地，劑®療法提供羥胺苄青黴素之平均血漿濃度 為8微克/毫升達至少4·4小時，較佳為至少4.6小時，最佳 為至少4.8小時。 較佳地，劑量療法提供一羥胺苄青黴素之平均最大血 漿濃度（Cmax) ’其至少為8微克/毫升，較佳為至少12微 克/毫升，更值為至少14微克/毫升，最佳為至少16微克/毫 ----------------—訂--------- i * (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁)

1235067 A7 B7 五、發明說明（9 ) 升。 (請先閱讀*^之注音3事項再填寫本頁) 較佳地，羥胺苄青黴素之平均血漿濃度及羥胺苄青黴 素之平均最大血漿濃度係在口服投藥包含羥胺苄青黴素之 配方後，在清淡之飲食開始時測定。 在另一方面，本發明提供一種治療人體内細菌感染的 方法，其包含投藥一治療上有效量之羥胺苄青黴素及棒酸 鉀至人體，以致於羥胺苄青黴素之量係在14⑼至1900毫克 範圍内，較佳為1500至1900毫克，以及棒酸鉀之量為使羥 胺苄青黴素相對於棒酸鹽的重量比為2:1至14:1，較佳為7:1 至14:1，更佳為12:1至14:1，投藥時間間隔約12小時，以致 於劑量療法提供羥胺苄青黴素之平均血梁濃度為4微克/ 毫升達至少4.4小時，較佳為至少4.6小時，更佳為至少4.8 小時，最佳為約6小時或更長；更佳地，羥胺苄青黴素之平 均血漿濃度為8微克/毫升達至少4.4小時，較佳為至少4.6 小時，最佳為至少4.8小時，以及羥胺苄青黴素之平均最大 血漿濃度（Cmax)，其至少為8微克/毫升，較佳為至少12 微克/毫升，更佳為至少14微克/毫升，最佳為至少16微克/ 毫升。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明可治療之細菌感染包含由微生物肺炎鏈球菌 (& pnewmombe)(包含抗藥性肺炎鏈球菌〇S· 狀wmom·從) (DRSP )，例如盤尼西林抗藥性肺炎鏈球菌（*S. (PRSP))，及/或万-内醯胺酶產生之呼吸道病原菌， 最著名的是流行性感冒嗜血桿菌（//. ⑼zae)及黏膜炎 微球菌（Maiarr/za/b)等造成的感染，例如呼吸道感染，包 本紙張尺度適用~中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） " " -11- 1235067 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（10 ) 含團體獲得性肺炎（CAP)★ (AECB)及急性細菌竇炎(ABS)，&炎之急劇加重 較，經由改良之藥學動力學曲錄現有的抗菌藥劑相 κ,ι + ,ν ^ ^ λ λα 、、、V刀布可達到的折點將特別 有利。大部分門診病人的呼％^ ^ .道感乐係由肺炎鏈球菌（& 尸狀wmom似)及/或/5 -内醯胺醜 療，以致於仍需要一治療方法:菌且接受經驗式治 蓋所有病㈣的活性抗輯本發明，其可提供涵 冶療期一般為7至14天，一般 7天是供治療例如慢性支氣管$ '之急劇加重的病癥，作1 〇 天是供治療急性細菌竇炎。1一 丄 . μ ΒΒ 又而έ ’劑量療法係設計給

成人病患，而非嬰幼兒病患D 在本文中所使用之“羥胺 ^ 下月嫉素一詞係指經胺 午青黴素或其驗性鹽類，若未特別說明及除非另外指出， 尤其是指經胺辛青黴素三水合物及（結晶態）經胺午青徽 素鈉。 除非另外指出，㈣辛青槪素及棒酸（鉀）之重量係 指對應之游離酸的當量重。再者，在實施時應瞭解到，併 入配方中的羥胺苄青黴素及棒酸鹽的重量應根據f知實施 方式，考慮經胺¥青摄素及棒酸鹽藥效以進一步調整。 在第一具體實施例中，劑量為19〇〇至26〇〇毫克之羥 胺苄青黴素以及對應之棒酸鉀量可由立即釋出配方中釋 放。因此，在另一方面，本發明提供治療人體上細菌感染 的方法，其包含投藥治療上有效量之胺青黴素及棒酸鉀 至人體，以致於羥胺苄青黴素之量係在1900至2600毫克範 圍内，較佳為1950至2550毫克，以及棒酸鉀之量為使經胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------------訂--------- -- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -12- 1235067 A7 11 五、發明說明（ 卞青黴素相對於棒酸鹽的重量比為2:1至20:1，較佳為7:1 至2〇: 1 ’更佳為14:1至2〇:1，投藥時間間隔約12小時，其 中劑量可由立即釋出配方中釋放。 在本文中使用之“立即釋出，，一詞係指在相當短時 間内釋出大部分的活性物質内容物，例如口服攝取後工小時 内，較佳為30分鐘内。此類立即釋出配方的例子包含習知 呑服錠剡、可分散之錠劑、可咀嚼之錠劑、單一劑量藥囊 及膠囊。 代表性之劑量分別包含2000/125、2250/125及 2500/125毫克之羥胺苄青黴素及棒酸鉀。較佳之劑量為 2000/125毫克之羥胺苄青黴素及棒酸鉀。 在立即釋出配方中的劑量可以單一錠劑之形式提 供，例如可分散之錠劑、亦可為可泡騰及/或可分散可咀 嚼之錠劑、單一劑量膠囊或單一劑量藥囊，包含例如2〇〇〇、 2250或2500毫克羥胺苄青黴素及125毫克棒酸鉀。或著，劑 量可由許多較小的錠劑或膠囊組成，例如2、3或4,其中部 分可相同且其中部分可僅包含羥胺苄青黴素且未包含棒酸 钟。代表性之此類較小錠劑包含呑服錠劑、可分散錠劑及 可呕嚼錠劑，其可亦為可泡騰及/或可分散。因此，2000 毫克羥胺苄青黴素及125毫克棒酸鉀可藉由三錠劑之.組合 提供，其各自包含500毫克羥胺苄青黴素及一錠劑包含5〇〇 毫克羥胺苄青黴素及125毫克棒酸鉀。或者，此一劑量可由 二錠劑提供，其各自包含1000/62.5毫克羥胺辛青黴素/棒酸 鉀。再者’ 2250毫克經胺节青黴素及125毫克棒酸鉀之劑量 ‘紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------------訂--------- *- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -13- 1235067 A7 五、發明說明（12 ) 可由四錠劑之組合提供，其包含5〇〇毫克羥胺苄青黴素及— 錠劑包含25G毫克錢节青财及125毫克棒_或二錢劑 包含875毫克羥胺苄青黴素及一錠劑包含5〇〇毫克羥胺苄青 滅素及125¾克棒酸鉀。再者，2500毫克經胺午青黴素及ns 毫克棒酸鉀之劑量可由四錠劑包含5〇〇毫克羥胺苄青黴素 及一錠劑包含500毫克羥胺苄青黴素及125毫克棒酸鉀之組 合提供。包含500及875毫克羥胺苄青黴素及25〇/125、 500/125及875/125毫克羥胺苄青黴素/棒酸鉀之組合已可在 市面上取得。 將可瞭解到，包含1000/62.5毫克之立即釋出的錠劑是 新穎的。因此，在另一方面，本發明提供一種立即釋出之 醫藥錠劑配方，其包含1〇〇〇毫克士5%羥胺苄青黴素及625 毫克土5%棒酸鉀，其標稱比例為約16:1，與醫藥上可接受 之賦形劑或載劑組合。立即釋出之鍵劑包含1000/62.5毫克 可容易地藉由採用習知技術描述之用於875/125及 1000/125 毫克錠劑（參見 w〇 95/28927 及 WO 98/35672， SmithKlineBeecham)之組成物來製備。 將亦可瞭解到，包含2000/125毫克、2250/125毫克或 2500Π25毫克，或其對應之半量的立即釋出之單一劑量藥 囊是新穎的。因此，在另一方面，本發明提供一種單一劑 量藥囊形式之立即釋出的醫藥配方，包含2000、2250或2500 毫克士5%羥胺苄青黴素及125毫克土5%棒酸鉀，標稱比例分 別為約16:1、18:1或20:1，或其對應之半量，與醫藥上可接 受之賦形劑或載劑組合。此類藥囊可容易地藉由採用習知 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) --------tl-------— 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -14- 1235067 A7 B7 五、發明說明（13) 技術描述之用於875/125及1000/125毫克錠劑（參見W0 95/129277及WO 98/35672，SmithKline Beecham)之組成 物來製備。 將可進一步瞭解到，包含2000、2250或2500/125毫克 之立即釋出可咀嚼錠劑是新穎的。因此，在另一方面，本 發明提供一種立即釋出醫藥配方，其為可咀嚼、任擇地泡 騰錠劑之形式，包含2000、2250或2500毫克羥胺苄青黴素 及125毫克:t5%棒酸鉀，標稱比率分別為約16:1、18:1或 20··1，或其對應之半量，與可咀嚼之鹼以及若泡騰的話， 與可泡騰的偶聯劑，及其他醫藥上可接受之賦形劑或載劑 組合、此類可咀嚼之錠劑可容易地藉由採用習知技術描述 之用於包含羥胺苄青黴素及棒酸鉀之可咀嚼錠劑（參見 ΕΡ-Α-0 396 335，Beecham Group 及 WO 98/35672，

SmithKline Beecham)之組成物來製備。 在第二具體實施例中，1900至2600毫克之羥胺苄青黴 素及對應量之棒酸鉀可由經改良釋出之配方釋放。因此， 在另一方面，本發明提供治療人體之細菌感染的方法，其 包含投藥一治療上有效量之羥胺苄青黴素及棒酸鉀至人 體’以致於羥胺苄青黴素之量係在19〇〇至2600毫克範圍 内’較佳為1950至2550毫克，以及棒酸鉀係以按比例之量 存在，以致於羥胺苄青黴素相對於棒酸鉀之量為2:1至 20:1，較佳為7:1至20:1，更佳為14:1至20:1，投藥時間間 隔為12小時，其中劑量係由經改良之釋出配方釋放。 在第三實施例中，1400至1900毫克劑量之羥胺苄青黴 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注$項再填寫本頁) ------—-tt------— 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -15- 1235067 A7 B7 五、發明說明（14 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 素及對應量之棒酸鹽可由經改良釋出之配方釋放。因此， 在另一方面，本發明提供治療人體之細菌感染的方法，其 包含投藥一治療上有效量之羥胺苄青黴素及棒酸鉀至人 體，以致於羥胺苄青黴素之量係在1400至1900毫克範圍 内，杈佳為1500至19〇〇毫克，以及棒酸鉀係以按比例之量 存在，以致於羥胺苄青黴素相對於棒酸鉀之量為2:1至 14:1，杈佳為7:1至14:1，更佳為12:1至14:1，投藥時間間 隔為12小時，其中劑量係由經改良之釋出配方釋放。 在本文中所使用之，，經改良釋放，，一詞係指藥劑物質 自醫藥配方之釋放係低於例如習用呑服錠劑或膠囊之立即 釋出配方的速率及可包含一立即釋出相及一緩慢釋相。經 改良釋出之配方在習知技術領域中已為眾所週知，參見立 即釋出療法· The Science and Practice of Pharmacy， Nineteenth Edn，1995，Mack Publishing Co，Pennsylvania， USA。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 較佳地’本發明之經改良釋出配方係經配製以致於羥 胺辛青黴素之釋出係佔優勢地作用以通過胃及小腸，以致 於經由小腸中特定之羥胺苄青黴素的吸收位置的吸收作用 可最大化。較佳地，羥胺苄青黴素之釋出分布曲線係由立 即釋出成分之貢獻形成，其接著藉由緩慢釋出成分之續行 貢獻而補充及延長。較佳地，當配方到達胃且由該處吸收 時，棒酸鉀係實質上立即由配方中釋出，藉此使延長暴露 至月之降解作用的危險降至最低。此類配方較佳係經配製 以致於羥胺苄青黴素及棒酸鉀之釋出係佔優勢地在配方攝 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公愛） -16- 1-----^_1235067 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（15 ) 取後3小時内發生。 一般而言，劑量將提供125毫克棒酸鉀，其為現有療 法中之准許量，其中經投藥之經胺节青黴素量較低。 代表性之經改良的釋出劑量分別包含i 5 〇 〇 /丨2 5、 Π50Λ25及2_125毫克之經胺+青黴素及棒酸卸。較佳 之劑量為2000/125毫克之羥胺苄青黴素及棒酸鉀。 經改良釋出S&方中的劑量可便利地以多數吞服旋劑 或膠囊之形式提供，例如二、三或四，其中部分相同及其 中部分可僅包含㈣午青黴素且不包含棒酸卸。因此，例 如2000毫克羥胺苄青黴素及125毫克棒酸鉀之劑量可由二 鍵劑提供，各自包含1000/62.5毫克經胺+青徽素/棒酸卸， 叙知1 1GGG毫克青黴素及—錠劑包含術⑵ 毫克羥胺苄青黴素/棒酸鉀，二錠劑各自包含5〇〇毫克羥胺 辛青黴素及-錠劑包含刪/ 125毫克㈣+青黴素/棒酸 卸或四錠劑各自&含5〇〇/32 25毫克經胺节青黴素/棒酸 鉀。再者，1750毫克羥胺苄青黴素及125毫克棒酸鉀之劑量 可藉由二錠劑提供，其各自包含875/62·5毫克羥胺苄青黴 =/棒酸鉀或-錠劑包含875毫魅胺辛f黴素及_鍵劑包 含875/125¾克羥胺苄青黴素/棒酸鉀。一較佳錠劑包含 1000/62.5毫克羥胺苄青黴素/棒酸鉀。 在經改良釋出之配方中的劑量可由單一錠劑提供。因 為使用藥劑物質量，其較佳可為呑服錠劑以外的形式，例 如可分散片或可呕嚼錠劑，其亦可為可泡騰及/或可分散 或可分散錠劑。單一單元劑量亦可便利地以單一劑量藥囊 --------訂--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -17- 1235067 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（l〇 形式提供。將可瞭解到，此劑量亦可由許多較小無法呑服 之錠劑或藥囊提供，例如2x1000/62.5毫克或4x500/32.25 毫克經胺午青黴素/棒酸鉀。 較佳地，在經改良之釋出配方中，所有棒酸鉀係在立 即釋出相中提供，而羥胺苄青黴素係在立即釋出及緩慢釋 出相中提供。 因此，在另一方面，本發明提供一種經改良釋出之醫 藥配方，包含羥胺苄青黴素及棒酸鉀，其比例為2:1至20: 1，較佳為7:1至20: 1，更佳為12:1至20:1，最佳為14:1至 16:1，其中所有棒酸鉀及第一部分羥胺苄青黴素係與醫藥 上可接受之賦形劑一起配製，其容許立即釋出棒酸鉀及第 一部分之羥胺苄青黴素，以供形成立即釋出相，以及進一 步包含第二部分之羥胺苄青黴素，其係與醫藥上可接受之 賦形劑一起配製，其容許緩慢釋出第二部分羥胺苄青黴 素，以供形成缓慢釋出相。 在本文中使用之“緩慢釋出” 一詞係指在口服攝取 後，在相對延長之期間内，活性物質内容物（在此例木中 為羥胺苄青黴素）之逐漸持續或維持釋出，其開始於當配 方到達胃部且開始分解/溶解時。釋出將持續一段時間且 可持續至配方到達小腸或到達小腸後。此可與“延遲釋 出” 一詞成對比，於延遲釋出中，活性物質之釋出並非在 配方到達胃部時立即開始，但係延遲一段時間，例如直到 配方到達小腸當增加之pH用於引發活性物質自配方中釋 出時。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ! I! Lf--------訂·! _拳 4 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本耳) -18- 1235067 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ----------B7______ 五、發明說明（17 ) 幸又佳地’經改良釋出之配方具有活體外的溶解分布曲 線，其中45至65%之㈣辛青黴素含量係在3()分鐘内溶 ^，較佳為45至55%，造-步地，其中別至洲之經胺午 青黴素含量係在6〇分鐘内溶解，較佳妨至65% ;進一步 地’其中55至85%之經胺节青黴素含量係在120分鐘内溶 2車乂佳為60至70%，進-步地，其中7〇至95%之經胺午 =黴素含量係在18G分鐘内溶解，較佳為75至85%;以及進 —步地，其巾70至靜狀經料青黴素含量係在24〇分鐘 7溶解，較佳為75至100%。比較上，習知的立即釋出經胺 苄^黴素錠劑主要係在30分鐘内完全溶解。溶解分布曲線 可藉由標準溶解分析方式測量，例如<711>溶解測試，裝 置2，於美國專利第23, 1995號中，在37 〇 ± 〇 5t下提供 使用去離子水(9〇〇毫升）及漿速為75 rpm。 較佳地，經改良釋出之配方在活體外關於經胺午青徽 素具有雙相分布曲線，其為由立即釋出相之初始爆發以提 供可接受之cmax值，藉由進一步來自緩慢釋出相之貢獻來 補充，以延伸丁>：\11(：參數至可接受值。 較佳地，經改良之配方提供―“曲線下方面積，， (AUC)值’其實質上類似於例如以習知（立即釋出）配方 服用，在相同的給藥時間内，經胺午青徽素對應劑量的至 少80〇/〇，較佳為至少90%，更佳為約1〇〇%，藉此使來自緩 慢釋出成分之羥胺苄青黴素成分的吸收作用達到最高。 本發明之劑量的藥學動力學分布曲線县 類自願者之單-劑量生物有效性研究中測定。賴节青徽 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —---一 — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

-19- 1235067 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（18) 素之血漿濃度可接著容易地根據習知技術中眾所周知的步 驟及文獻，在取自病患之金液樣品中測定。 代表性之經改良釋出的配方包含錠劑、可分散的鍵 劑、可咀嚼的錠劑，其可為泡騰及/或可分散的，以及膠 囊、顆粒劑或藥囊，一般為可呑服之鍵劑。 代表性之經改良釋出的配方具有立即及緩慢釋出 相，提供700至1300毫克範圍内的羥胺苄青黴素單位劑量， 較佳為950至1300毫克，例如1〇〇〇，875及750/62.5毫克之 輕胺苄青黴素/棒酸鹽。或著，其中劑量形式之外觀尺寸 並不是問題，單位劑量可提供整個劑量，例如單一劑量藥 囊、可呕嚼之錠劑或可分散之錠劑，包含14〇〇至2600毫克 羥胺苄青黴素，較佳為1900至2600毫克，例如2000，1750 及1500/125毫克之羥胺苄青黴素/棒酸鹽的單位劑量。將 可瞭解到，此類1〇〇〇，875及750/62.5毫克之配方是新穎 的。 因此，在另一方面，本發明提供一具有立即釋出相及 緩慢釋出相之醫藥配方，並包含： (a) 單位劑量範圍700至1300毫克之羥胺苄青黴素，較 佳為950至1300毫克，以及對應之棒酸鉀量，其標稱比例為 約16:1，14:1或12:1，例如單位劑量分別為1〇〇〇，875或750 毫克±5%之羥胺青黴素及62.5毫克土5%棒酸鉀，或， (b) 單位劑量範圍14〇〇至2600毫克之羥胺苄青黴素，較 佳為1900至2600毫克，以及對應量之棒酸鉀，其標稱比例 為約16:1，14:1或12:1，例如單位劑量分別為2000，1750 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） ------------------^訂---------^^1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -20- l235〇67

經濟部智慧財產局員X消費合作社印製 或1500毫克士5%之羥胺青黴素及62 5毫克±5%棒酸鉀， 與藥上可接受之職形劑或載劑之組合。 較佳地，在立即釋出及緩慢釋出相中羥胺苄青黴素的 比例為3:1至1:3，較佳為2:1至2:3，又較佳為3:2至丨：卜代 表性之比例包含約2:1，9:7或1:1。發現到在立即釋出相中 應用過量的羥胺苄青黴素是有利的，以提供適當的€_ 值。 _ 在本發明之經改良釋出的配方中，立即釋出之經胺苄 青黴素的比例可以羥胺苄青黴素三水合物或其鹼性鹽之形 式提供，例如羥胺苄青黴素鉀或鈉，較佳為（結晶態）羥 胺午月Μ素納或其混合物，較佳為經胺辛青黴素三水合 物，而緩慢釋出之羥胺苄青黴素的部分係以羥胺苄青黴素 一水合物或其驗性鹽之形式提供，例如經胺苄青黴素鉀或 鈉，較佳為（結晶態）羥胺苄青黴素鈉或其混合物，較佳 為（結晶態）羥胺苄青黴素鈉。 較佳地，經改良釋出之配方為錠劑。在一較佳之經改 良釋出的配方中，包含1000毫克羥胺苄青黴素及62·5毫克 棒酸鉀，立即釋出相包含約563毫克±5%羥胺苄青黴素三水 合物及約62.5毫克士5%棒酸鉀及緩慢釋出相包含約438毫 克土5%羥胺苄青黴素，較佳為（結晶態）羥胺苄青黴素鈉。 在本發明之一代表性經改良釋出的錠劑中，立即釋出 相包含約438毫克羥胺苄青黴素，較佳為羥胺苄青黴素三水 合物以及約62.5毫克棒酸鉀，及緩慢釋出相約438毫克羥胺 苄青黴素，較佳為（結晶態）羥胺苄青黴素鈉，提供整個為 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------^--------- (請先閲讀背面之注意事項•再填寫本頁) -21- A7

1235067 五、發明說明（2〇 ) 875/62.5毫克（14:1)之錠劑。 在另一代表性之本發明錠劑中，立即釋出相包含約 500爱克—胺节青黴素及約62.5毫克棒酸狎，以及緩慢釋出 相包含約250毫克羥胺苄青黴素，較佳為（結晶態）羥胺苄青 黴素鈉，提供整個為75〇/62·5毫克（12:1)之錠劑。 將可瞭解到，羥胺苄青黴素三水合物及羥胺苄青黴素 鈉之混合物的使用一般更可應用於其他包含羥胺苄青黴素 及棒酸鉀之配方中。 因此，在另一方面，本發明提供一種醫藥配方，包含 羥胺苄青黴素及棒酸鉀，其比例為1:1至3〇:1，較佳為 至20:1，更佳為12:1至20:1，又更佳為14:1至16:1，其中羥 胺苄青黴素係以羥胺苄青黴素三水合物及羥胺苄青黴素鈉 之混合物形式提供，其比例為3:1至1:3，較佳為上丨至]。， 更佳為3:2至1:1。較佳地，羥胺苄青黴素鈉為結晶態羥胺 苄青黴素鈉。代表性之配方形式包含錠劑，包含如本文中 所描述之立即釋出及經改良釋出之錠劑，以及其他固態劑 量形式，例如膠囊，單一劑量藥囊及顆粒劑。代表性之錠 劑包含該等包含1000、875、500及250毫克羥胺苄青黴素及 對應重量之棒酸鉀者。代表性之比例包含4:1、7:1、8:1、 14:1及16:1 (羥胺苄青黴素：棒酸鹽）者。較佳地，在本發 明之經改良釋出的配方中，立即釋出相中的羥胺苄青黴素 主要係由羥胺苄青黴素三水合物組成以及緩慢釋出相中的 經胺辛青黴素主要係由羥胺苄青黴素組成。 對錠劑配方而言，立即及緩慢釋出相可以許多不同形 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —：—:訂------— 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -22- 1235067 發明說明（22) 緩恢釋出> 1 劑之組成物，^料^含㈣辛#黴素及釋出卩且滯賦形 P且潘賦㈣|/、緩慢釋出經料青黴素。適當之釋出 聚物為:的=:二感性聚合物，例如以甲基聚丙烯酸共

EudragitM商"、::彳―“（商標名)聚合物’例如 與水或例如胃^4、可單獨使用或與塑化劑〆起使用， ^ 谷物之水性介質接觸時具有高度膨潤性之 、 興水或水性介質接觸時形成凝膠的聚合 ；、及與水或水性介質接觸時皆具膨潤及膠凝性質 之聚合物材料。 -有Γ7度膨满性之釋出阻滯聚合物包含，特別是經交 聯之叛甲基纖維㈣、經交聯之㈣基纖維素、高分子量 羧丙基曱基纖維素、羧曱醯胺、甲基丙烯酸納二乙稀基苯 /、聚5 4勿聚甲基丙烯酸酯、經交聯之聚乙烯基吡咯烷 酮、高分子量聚乙烯醇等。 釋出阻滯可膠凝聚合物包含甲基纖維素、羧甲基纖維 素、低分子量羥丙基甲基纖維素、低分子量聚乙烯醇，聚 氧乙二醇，未交聯之聚乙烯基吡咯烷酮，黃原膠等。 同時具有膨潤性及膠凝性之釋出阻滯聚合物包含中 黏度之經丙基甲基纖維素及中黏度之聚乙烯醇。 一較佳之釋出阻滯聚合物為黃原膠，尤其是微細篩目 等級之黃原膠，較佳為藥品級黃原膠，200篩目，例如產品 Xantural 75 (亦已知為 Kettrol CR，商標名 Monsanto，800 N Lindbergh Blvd，St Louis，MO 63167，USA)。黃原膠為多 醣類，當水合時在錠劑外圍形成黏性凝膠，活性物質必須 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I 裝---- ---訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -24· 1235067 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（23 ) 擴散通過此凝膠方能釋出。其已顯示出顆粒尺寸愈小，釋 出速率愈緩慢。再者，藥劑物質之釋出速率係依所使用之 黃原膠之量決定且調整至理想的分布曲線。經控制釋出配 方包含7·5至25°/。黃原膠，如EP 〇 234 670_A (Boots Co pic) 中所述者。較佳之具體例為一錠劑，其包含異丁苯丙酸作 為藥劑物質及15-20%黃原膠，其係每日服用一次。 其他可使用之聚合物的例子包含Methocel K4M (商標 名）、Methocel E5 (商標名）、Methocel E50 (商標名）、 Methocel E4M (商標名）、Methocel ΚΙ 5M (商標名）及 Methocel ΚΙ OOM (商標名）。適當聚合物混合物之一例子 為Methocel E5及K4M之混合物，例如1: 1，w:w。 其他可摻合之已知釋出-阻滯聚合物、包含例如天然或 合成膠體之水合膠體，其他上述未列出的纖維素衍生物 以碳酸醋為主的物質，例如阿拉伯膠、黃著膠、刺槐豆膠、 瓜爾膠、洋菜膠、果膠、鹿角膠、可溶及不可溶之海藻膠、 竣聚亞曱基、絡蛋白、玉米醇溶蛋白等，以及例如明膠之 蛋白質性物質。 此一緩慢釋出層可含有聚合物，其與水或水性介質接 觸時立即膨潤，以致於形成相當大的膨潤母質，其並未立 即由胃釋放至小腸中。 此緩慢釋出層亦可包含稀釋劑，例如乳糖，壓縮助劑 例如微結晶纖維素，及潤滑劑，例如硬脂酸鎮。緩慢釋出 層可進一步包含崩解劑，例如經交聯之聚乙埽σ比洛燒_ (CLPVP)及鈉澱粉乙醇酸鹽，例如普菲酮（p〇vidone )(聚 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) i——tr---------%. -25- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1235067

乙稀爾嗣）之結合劑，例如二氧化石夕之乾燥燥，以及 例如甘路_或其他水溶性醣類的賦形劑。—般而古，緩 慢釋出層包含約60禱重量％諸+青黴素，由錢重 量％稀釋劑/慶縮助劑，及1至25重量％潤滑劑。 當黃原膠用於作為釋出_阻滯聚合物時，層含有6〇至 80%經廿胺+青黴素，ι25%，較佳地2至15%，更較佳地* 至I5%育原膝，由1〇至3〇%，較佳地至2〇%填料/壓縮助 劑’以及習用量之潤滑劑，所有皆為層之重量％。在較佳 具體例中’緩慢釋出層包含7G至嶋歸Μ黴素，4至 10%黃原膠，1G至2G%〇f微結晶纖維素，及1JL2.5%硬脂 酸鎂，所有皆為層之重量％。 曰 當釋出-阻滯聚合物非使用黃原膠時，緩慢釋出層可 含有30至70%，較佳地4〇至6〇%羥胺苄青黴素，^至必％釋 出阻滯聚a物’ 〇至3〇%填料/壓縮助劑，習用量之潤滑劑， 以及5至20%水溶性賦形劑所有皆為層之重量％。 已驚訝地發現，當羥胺苄青黴素在緩慢釋出層中為其 可溶解之鹽類形式存在時，例如羥胺苄青黴素鈉，接著釋 出可藉由包含有機酸來阻滯。 因此，在另一方面，本發明供一種醫藥上可接受之有 機酸在配方中作為釋出阻滯賦形劑的用途，該配方包含醫 藥上可接受之羥胺苄青徽素水溶性鹽，例如經胺苄青黴素 鉀或鈉，較佳為羥胺苄青黴素鈉。 將可瞭解到，以有機酸作為釋出阻滯賦形劑之用途較 上述特殊配方一般較具應用性。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱）

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1235067 五、發明說明（26 ) 丙酉文、山梨酸或水果酸，例如酒石酸、蘋果酸、抗壞血酸 或擰檬酸，或其酸性鹽，較佳地為檸檬酸，尤其是無水檸 檬酸。 有機酸可單獨使用或與如上述之釋出阻滯聚合物組 合使用。較佳之組合包含檸檬酸及釋出阻滯可凝膠聚合 物。尤其是黃原膠。在例如檸檬酸之有機酸存在下，當僅 使用黃原膠時，可以較低量方式使用。例如〇·5至8〇/〇，較 佳地1至5% ’ 一般約2%，以緩慢釋出層之重量為基準。 當有機酸用於作為釋出-阻滞賦形劑時，緩慢釋出層 包含60至80%經胺苄青黴素之可溶性鹽 ，10至30%填料/ 壓縮助劑，較佳地10至20。/。，以及習用量之潤滑劑，所有 /0皆以層之重量為基準。在一較佳具體例中，緩慢釋出層 包含60至70%經胺苄青黴素之可溶性鹽，10至20%微結晶 態纖維素’以及1至2.5 %硬脂酸鎂，所有％皆以層之重量 的基準。 在一代表性之實施例中，層化之錠劑在緩慢釋出層中 包含結晶態羥胺苄青黴素鈉及檸檬酸，莫耳比例為約5〇:1 至1:2，較佳地2〇:1至1:2，更佳地2:1至1:1.2，又更佳為約 1:1。在一較佳具體例中，緩慢釋出層包含約438毫克土 5% 結晶態羥胺苄青黴素鈉，約78毫克土 10%檸檬酸及約2重量 %黃原膠。 在一較佳之層化錠劑中，包含1〇〇〇毫克羥胺苄青黴素 及62.5毫克棒酸鉀，立即釋出層包含約563毫克土5%羥胺苄 青黴素，較佳為羥胺苄青黴素三水合物，及約62·5毫克土5% 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公1) 一 " " -28- f——！！訂i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁> S! 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1235067 A7 ------7_______ 五、發明說明（Z7 ) 棒酸鉀，以及緩慢釋出層包含約438毫克±5%羥胺苄青黴 素，較佳為結晶態羥胺苄青黴素鈉，約78毫克士1〇%檸檬酸 及約2重量〇/0黃原膠。 文 本發明之錠劑配方亦可包含一或多層障壁層，其可位 在各別之第一及第二層之間，及/或在第一及第二層中一 或多層之外表面上，例如實質圓柱形錠劑之層的末端表面 上。此類層可例如由實質上或完全不滲透水或水性介質， 或緩慢地浸蝕於水或水性介質或生物性液體及/或與水或 水性介質接觸時膨潤的聚合物構成。適當之障壁層應可保 留此等特性至少直到完成或實質上完成活性物質含量轉移 至周圍介質中。 用於障壁層之適當聚合物包含丙烯酸酯、甲基丙烯酸 酯、丙烯酸之共聚物，纖維素及其衍生物，例如乙基纖維 素、纖維素乙酸酯丙酸酯、聚乙烯及聚乙烯醇等。障壁層 包含聚合物，其與水或水性介質接觸可膨潤至膨潤層形成 相當大的膨潤母質，其尺寸延遲其立即由胃釋放至腸。障 壁層本身可包含活性材料内容物，例如障壁層可為緩慢或 延遲之釋出層。障壁層一般可具有2毫米至1〇微米之各別厚 度。 用於障壁層之適當聚合物係相對地不滲透水，包含上 述Methocel (商標名）系列的聚合物，例如Meth〇cel K100M、Methocel K15M、Methocel E5及Methocel E50， 可單獨使用或組合使用，或任擇地與Ethocel (商標名）聚合 物組合。此類聚合物可適當地與塑化劑組合使用，例如氫 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規袼（210 X 297公爱) --- -29- ^—-—dtr--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1235067 A7

五、發明說明（28 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化麻油。障壁層亦可包含習用的黏合劑、填料、调滑劑 及壓縮助劑等，例如P_vid0n㈣（商標名）、硬脂酸鎮及 二氧化矽，例如Syloid 244 (商標名）。 本發明之錠劑配方可整個或部分地由塗覆層覆蓋，該 塗覆層可為-保護層以避免水之進入或損害錠劑。塗覆層 本身可含有活性物質内容物，且可例如為立即釋出層，其 與水或水性介質接觸時立即崩解，以供釋出活性物質内容 物，例如羥胺苄青黴素及棒酸鉀。較佳之塗覆層物質包含 經丙基甲基纖維素及聚乙二醇，利用二氧化鈦作為不透明 劑’例如 WO 95/28927 (SmithKline Beecham)中所述者。 除了活性物質内容物之外，本發明之錠劑亦可包含pH 改良劑，例如pH緩衝劑，其可包含於立即-或緩慢-釋出層， 或在塗覆層中，環繞整個或部分錠劑。適當的緩衝液為磷 酸氫#5。、 在無障壁層之錠劑中，立即釋出層包含整個錠劑重量 之50至60%及緩慢釋出層包含4〇至5〇%。當具有障壁層 時，立即釋出層一般包含整個錠劑重量之4〇至5〇%，緩慢 釋出層包含35至45%，及障壁層包含5至2〇%。 已發現到令人滿意的藥學動力學分布曲線可在不需 要包含P早壁層之下·由本發明之雙層鍵劑獲得。因此，較 佳為雙層錠劑。此亦降低製造過程之複雜度。 應可瞭解到，具有立即釋出層及緩慢釋出層之1〇〇〇、 875及750/62.5毫克的層化錠劑是新穎的。因此，在另一方 面’本發明提供一種醫藥層化錠劑配方，包含立即釋出層 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） ---------! 裝----——I Μ 訂— - - ---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -30-

1235067 五、發明說明（29 ) 及緩=釋出層，且包含至12戰克之顏Η黴素及按 比，量之棒酸鉀，較佳地麵、875或75〇毫克±5%經胺午 青徽素及62·5亳克士5%棒酸卸，標稱比例為分別約16:1、 14:1或12:1，與醫藥上可接受之賦形劑或載劑组合。較佳 地，層化錠劑為雙層錠劑。 本發明之適當錠劑配方可藉由f知壓縮打錠技術形 成，例如使用已知之多層打錠機。較佳地，在預備之步驟 中，=擊或輥筒壓緊係用於形成顆粒劑。接著添加潤滑劑 及壓縮助9丨（若使用的活），以供形成用於後續壓緊作用 的壓縮摻合物。 本發明之較佳雙層錠劑可藉由一方法製備，該方法包 含形成緩慢釋出之緊密顆粒劑作為初期相，包含下述步 驟：研磨經胺节青黴素納’-部分例如微結晶纖維素之稀 釋劑/壓縮助劑（―般約3G%)，—部分爛滑劑（一般約 70%)及―例如檸檬酸之水果酸的醫藥上可接受的有機酸， 以及接著摻合例如黃原膠之釋出阻滞聚合物，若有的話， 以及例如二氧化矽膠體之壓縮助劑，在例如輥筒壓搾機， 或藉由重擊’使摻合物緊密化，並接著研磨，以供形成緩 |·又釋出顆粒劑。較佳地，此類顆粒劑具有⑽至i _微米範 圍内的尺寸。黃原膠之併入顯示出亦在可加工性上具有無 法預期的優點。 此類緩慢釋出緊密顆粒劑接著可與其他賦形劑摻 合，例如殘留之硬脂酸鎂及微結晶纖維素，以供形成緩慢 釋出壓縮摻合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公复） ----------—τ 訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -31- 1235067 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（3〇 ) 再者，羥胺苄青黴素三水合物、棒酸鉀（較佳為與微 結晶纖維素之1:1摻合物）、微結晶纖維素（總使用量之一部 分）係經研磨並摻合潤滑劑，例如硬脂酸鎂（較佳地約總量 之50%)，並接著緊密化，例如在輥筒壓機中或藉由重擊， 並研磨以供形成立即釋出緊密顆粒劑。此等立即釋出緊密 顆粒劑可接著與其他賦形劑摻合，例如剩餘之硬脂酸鎂及 微結晶纖維素（約13%)，例如二氧化矽膠體之壓縮助劑，以 及例如鈉澱粉醇酸鹽之崩解劑，以供形成立即釋出壓縮摻 合物。 此立即釋出及緩慢釋出壓縮摻合物可接著在雙層錠 劑壓機上壓製成個別層，以供形成雙層錠劑。 此類緩慢釋出顆粒劑是新穎的。因此，在另一方面， 本發明提供緊密顆粒劑，包含經胺苄青黴素之可溶性鹽 類，例如羥胺苄青黴素鈉、稀釋劑/壓縮助劑，及有機酸或 釋出阻滯聚合物或其混合物，如上文中所述者。在另—方 面，本發明亦提供緊密顆粒劑，包含羥胺苄青黴素三水合 物、稀釋劑/壓縮助劑，以及釋出阻滯聚合物，如上文中 所述者。 或者，可使用乾稠法，例如壓塊。一般而言，活性物 質内容物、pH改良劑、緩衝液、填料及/或稀釋劑、釋出 阻滯劑、崩解劑及黏合劑，當混合使用時，接著添加潤滑 劑及壓縮助劑。完成之混合物可接著在高壓下，在壓旋機 中壓縮。亦可使用濕式造粒法，例如利用異丙醇作為溶劑， 及P〇lyvidonK-30(商標名）作為濕式造粒助劑。 ----------------^----7 訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -32« 235067 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（3i ) 障壁層’若存在的話，一般可藉由濕式造粒技術，或 藉由例如輥筒壓緊作用之乾式造粒技術製成。一般而言， 例如Methocel (商標名）之障壁層材料係懸浮於例如乙醇之 溶劑中’其含有例如Ethocel或Polyvidon K-30 (商標名）之 造粒助劑，接著進行混合、過篩及造粒。一般而言，第一 層可形成’接著藉由例如壓縮、喷覆或沈浸技術在該層上 沈積障壁層，接著可形成第二層，以致於障壁層係夾層於 第一及第二層之間。再者，或可替代地，第一及第二層可 形成且障壁層可接著藉由壓縮、喷覆或沈浸技術形成在錠 劑之一或多個末端表面。 用於製備結晶態羥胺苄青黴素鈉之方法係描述於Ep_ A-0 131 147 (Beecham Group pic)。 棒酸卸係已知對水極端敏感。因此，含：^棒酸鉀之錠 劑配方應在乾燥條件下製備，較佳地，係在3〇%或更低之 相對濕度下，以及配方之成分應在適當處預乾燥。本發明 之叙劑配方應貯存在容器中，其係經密封以防止大氣水分 之進入。 錠劑核心可接著塗覆上塗覆層，其可來自水性或有機 溶劑系統，較佳為水性溶劑系統，以提供經薄膜塗覆之錠 劑。 本發明亦提供製造如上述之錠劑配方的方法，包含下 述步驟：形成該第一及第二層及任何可能存在之障壁層 塗覆層。 " 除了上述之層化錠劑方法外，可使用其他形式之錠劑 表紙張尺度適用〒國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） ----^----7tr----------^^1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •33- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1235067 A7 五、發明說明（32 ) 以提供立即釋出相及緩慢釋出相，利用上述之織形劑但使 相有不同的形式。因此，緩慢釋出相可形成錠劑之核心， 其接著由外殼層圍繞而形成立即釋出相，任擇地具有中間 塗覆層圍繞核心及/或圍繞外殼層之最後塗覆層（參見 WO 95/28148，SmithKlineBeecham)。緩慢釋出相亦可提 供作為顆粒劑，其係分布在羥胺苄青黴素及棒酸卸之基質 中，此基質形成立即釋出相（參見WO 96/04908，SmithKline Beecham) ° 在另一變化中’經整體改質之釋出錠劑可由緩慢釋出 緊密顆粒劑製備’該顆粒劑包含經胺苄青黴素、稀釋/壓縮 助劑，例如微結晶纖維素，及醫藥上可接受之有機酸，例 如檸檬酸之水果酸（若經胺午青黴素係以其可溶性鹽類存 在的話），或例如黃原膠或其混合物之釋出阻滞聚合物。 較佳地，釋出阻滯聚合物（如上文中所描述者）；以及立即 釋出緊密顆粒劑包含羥胺苄青黴素及棒酸卸（如上文中所 描述者）或立即釋出緊密顆粒劑，包含羥胺苄青黴素及棒酸 鉀，例如2:1之比例，且立即釋出緊密顆粒劑進一步包含羥 胺午月破素（如 WO 98/35672，SmithKline Beecham LaboratoiresPharmaceutiques中所描述者），此顆粒劑可與 特級顆粒之賦形劑組合以形成錠劑。此類顆粒劑亦可加工 成其他醫藥配方，例如單一劑量藥囊、膠囊或可咀嚼之旋 劑’其包含上述之單位劑量。 根據本發明之可吸嚼錠劑一般包含可呕嚼之基質，例 如單獨存在之甘露糖醇、山梨糖醇、葡萄糖、果糖或乳糖 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------------Μ---Γ 訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -34- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1235067 A7 五、發明說明（33 ) 或其組合。可咀嚼之錠劑亦可進一步包含賦形劑，例如崩 解劑、潤滑劑、甜味劑、著色劑及調味劑。較佳地，此類 額外之賦形劑的總量為錠劑重量之3至ίο%，較佳為4至8〇/〇 及更佳為4至7%。崩解劑之存在量可為錠劑重量之is 4%，較佳為1至3%，更佳為1至2%。代表性之崩解劑包含 克羅斯普菲酮（crospovidone)、鈉澱粉乙醇酸鹽、例如玉 米殺粉及米澱粉、克羅斯卡梅爾羅斯（Cr〇SCannell〇se )納 之澱粉，及微結晶纖維素、微細纖維素、低取代之羥丙基 纖維素之纖維素產品，可單獨使用或以混合物方式使用。 較佳地’朋解劑為克羅斯普菲嗣（ς^〇8ρ〇νΜ〇η6 )。潤滑劑 之存在量為旋劑重量之0.25至2.0%，較佳為〇.5至12%。較 佳之潤滑劑包含硬脂酸鎂。較佳地，甜味劑為人工甜味劑， 例如糖精鈉或阿斯巴甜，較佳為阿斯巴甜，其存在量可為 紅劑重篁之0·5至1.5%。較佳地，本發明之錠劑係實質上無 糖（蔗糖）。較佳之調味劑包含水果香味，例如薄荷、櫻 桃及香蕉，或其混合物。 根據本發明之單一劑量藥囊，除了藥劑物質之外，賦 形劑一般包含於藥囊中，例如阿斯巴甜之甜味劑，例如水 果香料之調味劑，任擇之黃原膠作為懸浮劑，以及二氧化 石夕作為乾燥劑。

八根據本發明之膠囊，除了藥劑物質之外，賦形劑一般 包含於藥囊十，例如殿粉、乳糖、微結晶纖維素及硬脂酸 镇。，y瞭解到，由於棒酸鹽之吸濕性質，應避免使用例 如月膠等物質以形成膠囊。較佳地，膠囊係由例如HPMC ------------------7 訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

-35- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [235067 A7 _____ B7 _ 五、發明說明（34 ) 或明膠/PEG組合物等物質製備。 在另一具體例中，緩慢釋出相可以個別成分之形式提 供，例如以個別錠劑之形式，以致於單位劑量係以習用成 分之組合方式提供，其中羥胺苄青黴素及棒酸卸係立即釋 出，任擇地具有例如錠劑之習用羥胺苄青黴素配方，以及 另一配方，例如錠劑，包含經胺苄青黴素（且不含棒酸鉀）， 其中經胺苄青黴素係緩慢地釋出。在傳統及緩慢釋出配方 中’棒酸鉀之重量及羥胺苄青黴素之組合重量將提供整個 單位劑量，例如2000/125¾克之劑量可由現有之500/125毫 克羥胺苄青黴素/棒酸鉀錠劑與50毫克羥胺苄青黴素錠劑 之組合，並加上包含1〇〇〇毫克羥胺苄青黴素之緩慢釋出錠 劑。再者，1750/125毫克之劑量可藉由現存之875/125毫克 鍵劑（如描述WO 95/28927, SmithKline Beecham)與包含875 毫克羥胺苄青黴素之緩慢釋出錠劑的組合提供。再者， 1500/125毫克之劑量可藉由現有之羥胺苄青黴素之 500/125毫克錠劑及現有之500毫克錠劑，與包含5〇〇毫克羥 胺辛青黴素之緩慢釋出錠劑的組合提供。因此，在另一方 面，本發明提供一種套組，包含傳統（立即釋出）錠劑，其 包含羥胺苄青黴素及棒酸鉀，任擇地具有一傳統（立即釋出） 錠劑，包含羥胺苄青黴素，及緩慢釋出錠劑，包含羥胺苄 月撤素（且不包含棒酸卸）。 在另一方面，本發明提供一種醫藥配方，較佳地為一 錠劑，包含羥胺苄青黴素（作為主要活性成分），其係與 釋出阻滞賦形劑一起配製，其造成經胺辛青黴素由配方t -------------------；訂------— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -36- 1235067 A7 ______ B7 五、發明說明（35 ) 緩慢釋出，並排除： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 錠劑，其包含750毫克或更低之羥胺苄青黴素，其中羥胺+ 青黴主要係以羥胺苄青黴素三水合物之形式存在，或錠 劑，其包含400至500毫克羥胺苄青黴素，其中羥胺苄青黴 素係以混合物形式存在’其包含至少70%經胺辛青黴素三 水合物及咼達至30%經胺苄青黴素鈉與作為釋出阻滯賦形 劑之羥丙基甲基纖維素之組合。 此類配方可包含100至1250毫克羥胺苄青黴素，其可為 羥胺苄青黴素三水合物或（結晶態）羥胺苄青黴素鈉或其混 合物，例如500、875或1000毫克羥胺苄青黴素。適當之用 於緩慢釋出的賦形劑為上述用於緩慢釋出層者。此配方可 包含1至25%，較佳為2至15%，更佳為4至1〇%黃原膠，或 10至25，較佳為15至20%羥丙基甲基纖維素，例如Meth〇⑶i K 100LV或Methocel K4M。或著’此類配方可包含檸檬酸， 任擇地如上述般具有黃原膠。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 較佳地，本發明之單一劑量形式係包裝在防止大氣水 分進入之容器中，例如起泡包、緊密封閉瓶或乾燥藥袋包， 其等為習知技術領域中之習用物。較佳地，瓶器亦包含乾 燥物質以供保存棒酸鉀。較佳之起泡包係包含冷形成之起 泡包，其中各個起泡部分可包含錠劑，例如2χ1〇〇〇/62·5毫 克錠劑，以改善病人之順從性。 本發明現將藉由僅對照至後附圖式的實施例來解 說，其中： 第1圖顯示各種不同形式之本發明層化錠劑的結構， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮） _ -37- 1235067 A7 _B7_ 五、發明說明（36 ) 尤其是以縱向截面顯示之實質圓柱狀壓縮錠劑。在第1A圖 中，錠劑包含第一層（1)及第二層（2)，不含任何障壁層或塗 覆層。在第1B圖中，錠劑包含第一層（1)，第二層（2)，及 障壁層（3)，其夾層在第一及第二層之間。在第1C圖中，錠 劑包含第一層（1)、第二層（2)及障壁層（3)，其位在第二層（2) 之末端表面。在第1D圖中，錠劑包含第一層（1)、第二^ (2)，及障壁層（3)，其夾層在第一及第二層（1)及(2)之間， 以及一塗覆層（4)，其部分覆蓋錠劑。虛線顯示塗覆層（4A) 覆蓋整個錠劑之可能性。在第1E圖中，錠劑包含第一層 (1)、第二層（2)，及第三層（3)，其介於第一（1)及第二層（2) 之間。所有此三層（1)、（2)及（3)包含活性物質内容物。 所有出版物及參考文獻皆包含於但不限制本專利及專 利申請案，在本說明書中列出的目的係以其全文併入本文 中以供參考，如同各別之出版物或參考文獻係特別地或個 別地指出欲以全文併入本文中以供參考。任何本申請案主 張優先權之專利申請案亦以上述出版物及參考文獻之方 式，全文併入本文中以供參考。 -------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例1 — 1000/62.5毫克經改良釋出錠劑 成分 毫克/錠劑 % w/w 立即釋出層 羥胺苄青黴素三水合物 654.1 40.88 棒酸卸 76.2# 4.76 微結晶纖維素 136.4 8.52 鈉澱粉乙醇酸鹽 18.0 1.12 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -38- 1235067 A7 B7 五、發明說明（37) 膠體態二氧化矽 6.3 0.39 硬脂酸鎂 9.0 0.56 總量（立即釋出層） 900.0 56.23 緩慢釋出層 結晶態羥胺苄青黴素鈉 480.8** 30.05 微結晶纖維素 113.2 7.08 黃原膠 14.0 0.87 無水擰檬酸 78.0 4.87 膠體態二氧化矽 1.50 0.08 硬脂酸鎂 14.0 0.87 總量（緩慢釋出層） 700.0 43.74 薄膜塗覆層 OpadryYS-1 -7700 -組成物： 羥丙基甲基纖維素2910 6cp 11.6 羥丙基甲基纖維素2910 15cp 3.9 二氧化鈦 15.1 聚乙二醇3350 2.3 聚乙二醇8000 2.3 經塗覆之錠劑總重 1635.2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 *以86.0%分析為基準，相當於562.5毫克羥胺苄青黴素 #以82.0%分析為基準，相當於62.5毫克棒酸 **91.0%分析為基準，相當於437.5毫克羥胺苄青黴素 實施例2-1000/62.5毫克經改良之釋出錠劑 立即釋出層及薄膜塗覆層係如實施例1之表所述 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -39- 1235067 A7 B7 五、發明說明（38 ) 成分 毫克/旋劑 % w/w 緩慢釋出層 結晶態羥胺苄青黴素鈉 480.8** 30.05 微結晶纖維素 127.2 7.95 無水擰檬酸 78.0 4.87 二氧化矽膠體 1.5 0.09 硬脂酸鎂 14.0 0.87 總量（緩慢釋出層） 700.0 43.74 **以91.0%分析為基準，相當於437.5毫克羥胺苄青黴素 經改良之釋出錠劑的製備 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經改良釋出之錠劑係由立即釋出及緩慢釋出摻合物製 備，分別以900及700公斤規模之批式方法。就立即釋出摻 合物而言，容器係饋入乾燥之微結晶纖維素（1)，羥胺苄青 黴素三水合物（2)及（5)(以1:1之比例），棒酸鉀/乾燥之微 結晶纖維素摻合物（1:1)及硬脂酸鎂（約總量之50%) (4)。容 器（1)及（2)之内容物係經過篩，在1500 rpm下操作， 在” Fitzmill”中研磨，並與容器（3)中混合物摻合。接著使容 器（4)之混合物過篩並研磨並與最初之掺合物摻合並接著 與已經過預先過篩及研磨步驟的容器（5)之内容物摻合。將 此換合物接著送入親筒壓機，利用Chilsonator，在1000 psi 土 200 psi之壓力下操作，並將產品研磨並使其通過具有μ 及80篩目之振動式篩網而過篩，以提供立即釋出顆粒劑。 其餘的賦形劑（二氧化矽膠體、硬脂酸鎂、乾燥之微結晶纖 維素及乾燥之鈉殿粉乙醇酸鹽）係接著過篩並研磨並與一 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公髮） -40- 1235067

、發明說明（39 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 部分立即釋出顆粒劑在摻合機中組合，經摻合並接著與其 餘之顆粒劑組合並摻合，以供形成IR摻合物。 對緩慢釋出摻合物而言，容器係饋入乾燥之微結晶纖 維素（約70%)及無水檸檬酸（1)，羥胺苄青黴素(2)及(4)(以 1 : I之比例），以及硬脂酸鎂（約70%)，二氧化矽膠體及黃 原膠(3)。容器（1)及(2)之内容物係經過篩並在Fitzrniii中研 磨，並接著與容器（3)之内容物摻合並接著與已在預備步驟 中研磨及過筛之容器（4)的内容物摻合。將此摻合物接著送 入輥筒壓機，利用Chilsonator，在600 psi + 100 psi之壓力 下操作，並將產品研磨並過篩，以提供緩慢釋出顆粒劑。 其餘的賦形劑（二氧化矽膠體、硬脂酸鎂、乾燥之微結晶纖 維素及乾燥之鈉澱粉乙醇酸鹽）係接著過篩並研磨並與一 部分立即釋出顆粒劑在摻合機中組合，經掺合並接著與其 餘之顆粒劑組合並摻合，以供形成81^掺合物。 IR及SR摻合物係接著在雙層錠劑壓機中壓縮成個別 層’該壓機配備有穿孔器，測量尺寸0 0406吋χ〇·8730忖， 其有改良之膠囊形狀。對第一（立即釋出）層而言，沒有預 壓縮，且主要壓縮低於1〇 ΚΝ。對第二層而言，有低於2〇 ΚΝ 之預壓縮，且主要壓縮低於6〇 ΚΝ。所產生之鍵劑具有總 重1600毫克土 48毫克，硬度範圍為8至18 SCU及脆度小於 0.5%。最後’錠劑係在6〇吋塗覆盤中，在3〇〇公斤次批式 操作下，經水性薄膜塗覆層塗覆。此盤配備有4喷灑槍並在 3至5 rpm下旋轉。入口空氣係在弘至⑼^之溫度範圍内脫 水，同時去除之空氣濕度範圍為4至12%以及溫度範圍為43 本紙張尺度適用中國國家標準規格（210 X 297公釐） · I I--I--^--------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -41- 1235067 A7 _B7 五、發明說明（4〇 ) 至50°c。喷灑速度為80至120毫升/分鐘/喷灑槍。 實施例3 -緩慢釋出錠劑（875毫克） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (a)羥胺苄青擻素鈉錠劑 毫克/旋劑 % 結晶態羥胺苄青黴素鈉91%* 961.54 73.96 乾燥微結晶纖維素 273.46 21.04 硬脂酸鎂 13.0 1.00 黃原膠200篩目** 52.0 4.00 總量 1300 100 (b)具有檸檬酸之羥胺苄青黴素鈉錠劑 毫克/錠劑 % 結晶態羥胺苄青黴素鈉91%* 961.54 66.31 乾燥微結晶纖維素 288.96 19.92 硬脂酸鎂 14.50 1.00 檸檬酸 156 10.75 黃原膠200篩目** 29.0 2.00 總量 1450 100 (C)羥胺苄青擻素三水合物錠劑 克/狡劑 % 羥胺苄青黴素三水合物86%* 1017.4 78.26 乾燥微結晶纖維素 217.6 16.74 硬脂酸鎂 13.0 1.00 黃原膠200篩目** 52.0 4.00 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -42- 1235067 A7 B7 五、發明說明（41 ) 總量 1300 100 *調整羥胺苄青黴素成分之藥效並對應至875毫克羥胺苄 青黴素， ** Xantural 75 實施例4 - 875/62.5毫克經改良之釋出錠劑 緩慢釋出層 對於包含約438毫克羥胺苄青黴素之緩慢釋出層而言，此 可利用上述量之一半而形成。 立即釋出層-1 羥胺苄青黴素三水合物 507毫克 (相等於羥胺苄青黴素游離酸） （438) 棒酸鉀 71.8 (相等於棒酸） （62.5) 微結晶纖維素（Avicel PH102) 125 鈉澱粉乙醇酸鹽（Explotab) 26 硬脂酸鎂 6.5 立即釋出層標稱地包含438/62.5毫克羥胺苄青黴素/棒酸 鹽0 — — — — — —-----——I ---訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 立即釋出層-2 羥胺苄青黴素三水合物 507毫克 (相當於羥胺苄青黴素游離酸） (438) 棒酸鉀 71.8 (相當於棒酸） (62.5) 微結晶纖維素(Avicel PH102) 135 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -43· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1235067 A7 B7 發明說明（42) 納殿粉乙醇酸鹽(Explotab) 34 滑石 67 硬脂酸鎂 25 二氧化石夕（Syloid) 17 立即釋出層標稱地包含438/62.5毫克羥胺苄青黴素/棒酸 鹽〇 障壁層 障壁層及其製備方法係描述於WO 95/20946 (SmithKline Beecham) 〇 錠劑之製備 混合活性成分、填料及稀釋劑（微結晶纖維素）、釋出 控制劑（若存在的話）、崩解劑（克羅斯普菲酮、鈉澱粉乙醇 酸鹽）。潤滑劑（滑石，硬脂酸鎂）及添加二氧化矽膠體 (Syloid 244)，並再混合一分鐘。完成之混合物係經錠劑壓 機或輥筒壓機重壓，接著進行尺寸減小（Apex，Fitzmill， Frewitt)並通過振動篩或顆粒尺寸選分器（Kas〇n， Sweco)。若流動性質不滿意，重覆壓塊步驟。製備用於 立即及緩慢釋出層，以及障壁層，若有的話，經壓縮的個 別摻合物。 在些例子中，當整體密度相當低時，可應用稠化步 驟（如重擊法巾之預打錠及過篩）以達㈣殊層之標稱重 量。 摻合物接著在供形成雙層錠劑之層錠劑壓機上壓縮 成個別層。錠劑可接著利用自色不透明塗覆層，塗覆，例如 丨丨丨丨丨丨丨—丨！裝i丨丨丨丨丨丨訂-丨丨！！ - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

-44- 1235067 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（43 )

Opadry、Opaspray產品（Colorcon) 〇 實施例5 -多解測試方法 羥胺苄青黴素及棒酸鹽自錠劑中釋出至靜態介質係藉 由使用由美國專利第23, 1995號提供之<711>溶解測試，裝 置2來測定。 測試條件：

溫度 37.0 ± 〇.5°C

介質 去離子水，900 mL 攪拌槳速 75 rpm 方法 於 15、30、45、60、90、120、150、180、240、300、 360、420及480分鐘後，將分成數份之介質移出以供分析。 每一部分立刻藉由相同體積之介質置換以維持固定體積。 藥劑物質之量係藉由UV光譜測定，在272 nM下。實施例 1及2之錠劑所得之溶解分布曲線如第2圖所示。 配方之活體内藥學動力學評估 根據本發明之劑量的生物有效性係在人類自願者之研 究中進行評估，研究A及研究B。此等在健康自願者身上進 行開放式、隨機式及交叉式研究。每一劑量係在清淡之早 餐開始時及隔夜禁食後，隨著約2〇〇毫升水之助劑一起投 藥。在預給藥及給藥後0.5、1、1.5、2、3、4、5、6、7、 8、10及12小時之標稱時間時，收集血液樣品於含有]5〇丁八 官中，以供分析羥胺苄青黴素及棒酸鹽之血漿濃度。在冰 浴中冷卻樣品以等待進一步處理。在4。〇下藉由冷凍離心 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公羞） — — — — — — — — — — --------訂 I 丨！ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •45- 1235067 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（44 ) 分離血漿並轉移適當標記之聚丙烯樣本容器中並在約_7〇 °c下冷凍保存直至進行分析。 使樣品進行羥胺苄青黴素之分析，使用利用乙骑之蛋 白質沈澱法。藉由蛋白質沈澱法自人類血漿（50微升）中 抽取經胺苄青黴素，使用含有内部標準品並藉由 LC/MS/MS定量之乙腈。詳言之，將人類血漿（5〇微升）汲取 至1.5毫升微量試管（Eppend〇rftube)中，接著添加含有内部 標準品（[13C士經胺苄青黴素，200微升）之乙腈。將試管上 蓋，振動攪拌並振盪約15分鐘。於離心樣品（約η"⑻xg， 15为知）後，將上清液轉移至石夕烧化11毫升楔形自動取樣 器小瓶中’其中含有200微升5 m]V1乙酸銨溶液。將一部分 抽取物注入HPLC/MS/MS系統以供分析。質譜儀係在正離 子模式下操作，應用Turbo Ionspray界面。使用多重反鹿债 測器（MRM)檢測成分，羥胺苄青黴素及[i3c6]-羥胺辛青徽 素。MRM步驟涉及（1)所要求之藥劑及内部標準品在第一 四極質量分析儀中之特徵離子的質量選擇，（2)所選擇之離 子在儀器之碰撞槽中的片段，（3)所欲測定之化合物的特徵 片段的測定。藉由藥劑之層析波峰面積相對於内部標準品 之面積的比較進行定量。觀察分析物/内部標準品波峰面 積比例中之線性反應以決定分析物的濃度範為〇.〇5微克/ 毫升(較低定量極限值；LLQ)至10微克/毫升（較高定量極 限值；ULQ)。 使樣品進行棒酸鹽之分析，使用利用乙腈之蛋白質沈 澱法。使用含有内部標準品並藉由LC/MS/MS定量之液體 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -46- 1235067 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（45 ) /液體自人類血漿（50微升）中抽取棒酸鹽。詳言之，將 人類血衆（50微升）沒取至1.5毫升微量試管（Eppendorf tube) 中’接著在添加含有内部標準品（6-胺基青黴烷酸，400微 升）之乙腈前，添加0.2 mM乙酸銨(200微升）。將試管上蓋， 振動攪拌並振盪約20分鐘。於離心樣品（約14,500 xg，15 分鐘）後，將上清液轉移乾淨的微量試管並添加二氣甲烷。 於再次混合及離心（約14,500 X g，1〇分鐘）後，上清液（不 超過150微升）係轉移至矽烷化1β1毫升楔形自動取樣器小 甑中，並保持脫蓋至少20分鐘以容許任何微量之二氯甲烷 揮發。將一部分抽取物注入HPLC/MS/MS系統以供分析。 質谱儀係在正離子模式下操作，應用Turbo Ionspray界面。 使用多重反應偵測器（MRM)檢測成分，羥胺苄青黴素及 [UC6]-羥胺苄青黴素。MRM步驟涉及（1)所要求之藥劑及内 部標準品在第一四極質量分析儀中之特徵離子的質量選 擇，（2)所選擇之離子在儀器之碰撞槽中的片段，（3)所欲測 定之化合物的特徵片段的測定。藉由藥劑之層析波峰面積 相對於内部標準品之面積的比較進行定量。觀察分析物/ 内部標準品波峰面積比例中之線性反應以決定分析物的濃 度範為0.05微克/毫升（較低定量極限值；LLq)s10微克/ 毫升（較高定量極限值；ULQ>。 相對於各別製備之校正標準品，利用每批樣品分析QC 樣品。QC樣品之結果係用於評估分析之每日效能。 每一受試者在每次療法中的血漿濃度濃度一時間數據 係藉由非區域化法，利用非區域化藥學動力學分析程式 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐） -------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -47- 1235067 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（46)

WinNonlin專業版丨.5進行。所有計算皆以實際採樣次數為 基準。所測定之藥學動力學參數包含最大觀察到的血漿濃 度（Cmax)及到達最大血漿濃度之時間（丁_)。視末端去除終 速率常數(lz)係由濃度一時間曲線之對數一線性沈積相，利 用目測數據之線性最小平方法迴歸值來測定適當數目的點 以供什算lz。視末端去除半生基(Tl/2)係以ln(2)/Iz計算。 血漿濃度·時間曲線下之面積，由零至至少可定量之血 漿濃度[AUC(O-t)]，係利用每一增量之梯形之梯形法則及 每一減量之梯形的梯形法則來測定[chi〇u WL·，J. Pharmacokinet. Biopharin” 1978, 6, 539-547]。在血漿濃 度-時間曲線下之面積外差至無限大[AlJC(0_inf)]係以 AUC(O-t)及C(t)/lz之和計算，其中c(t)為由對數一線性迴歸 法分析中，在最後可測量之時間點指出的濃度。 大於最低抑制性血漿濃度（T>MIC)的時間係由圖形内 插法計算，其中對羥胺苄青黴素而言，最低抑制性血漿濃 度係定義為4微克/毫升。 羥胺苄青黴素及棒酸鹽之平均濃度一時間分布曲線係 由各個配方之各自標稱取樣時間衍生出。在例子中，當給 藥後值無法定量時，指派1/2之LLQ的值(〇·〇5〇微克/毫升) 以供測定平均值。其中經計算平值係低於LLq或基於大於 50%NQ值，NQ值係指派用於取樣時間。 各個配方之指數e_轉化之Cmax及未轉化之T>MIC係利 用協變分析（ANCOVA)設定用於配方之一單項及設定來自 參考配方的數據作為協變數。利用模式之餘數變數建構每 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -48- 1235067

配方的95❶/〇信賴區間。就Cmax而言，在對數標度上的信 賴區間評估值係接著反向轉化至獲得幾何平均值之95%信 賴區間。此等結果係圖式顯示。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在分析中的假設值係藉由餘數圖形之觀察來評估。變 數致性係藉由晝出研究之餘數對模式之預測值的圖形來 評估，同時利用正常機率圖來評估正常性。需注意任何觀 察到的關於配方之偏離點。

研究A 第一個研究係比較經改良之釋出劑量1750/125毫克 (配方I至及第四經改良之釋出劑量15〇〇/125毫克（配方 IV)相對於立即釋出劑量1750/125毫克（配方V)，如下： (a) 劑量1750/125毫克之羥胺苄青黴素/棒酸鉀，其係由 一經改良之釋出錠劑，包含875/125毫克羥胺苄青黴素三水 合物/棒酸鹽及4%黃原膠以及一立即釋出錠劑，包含875 宅克經胺苄青黴素三水合物組成（配方I); (b) 劑量1750/125毫克之羥胺苄青黴素/棒酸鉀，其係由 一經改良之釋出錠劑，包含875/125毫克結晶態羥胺苄青黴 素鈉/棒酸鹽及4%黃原膠，以及一立即釋出錠劑，包含875 毫克羥胺苄青黴素三水合物組成（配方Π); (c) 劑量1750/125毫克之羥胺苄青黴素/棒酸鉀，其係由 一經改良之釋出錠劑，包含875/125毫克結晶態羥胺苄青黴 素鈉/棒酸鹽，檸檬酸（156毫克）及2%黃原膠，以反一立即 釋出錠劑，包含875毫克之羥胺苄青黴素三水合物組成（配 方 III); 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------裝 ------—訂---I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} -49- 1235067 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（48) (d) 劑量1500/125毫克之羥胺苄青黴素/棒酸鉀，其係由 一經改良之釋出錠劑，包含500/125毫克結晶態羥胺苄青黴 素鈉/棒酸鉀，以及二立即釋出錠劑，包含500毫克羥胺苄 青黴素三水合物（Amoxyl，SmithKline Beecham)組成（配方 IV);以及 (e) 劑量1750/125毫克之羥胺苄青黴素/棒酸鉀，其係由 一立即釋出錠劑，包含875/125毫克之羥胺苄青黴素三水合 物 / 棒酸鹽（Augmentin，SmithKline Beecham)，以及一立即 釋出錠劑，包含875毫克之羥胺苄青黴素三水合物(Amoxyl， SmithKline Beecham)組成（酉己方 V) 〇 結果 配方 η Cmax1 T>MIC 口 AUC1，3 I 8 12.75 (4.96) 4.5 (1.8) 47.83 II 8 18.56 (4.72) 4.4 (1.0) 57.46 III 8 13.03 (2.34) 5.73 (2.54) 54.93 IV 8 17.33 (4.66) 4.8 (0.9) 56.71 V 40 20.21 (6.09) 4.2 (0.9) 56.33 0標準偏差 1算術平均 T>MIC為羥胺苄青黴素濃度高於4微克/毫升之時間（h) 3曲線下之面積（〇至12 h，微克·小時/毫升） 藥學動力學分布曲線如第3圖所示。

研究B 第二個研究探討二不同之經改良之釋出劑量2〇〇〇/125 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） ----------------；---‘訂---------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -50- 1235067 A7 B7 五、發明說明（49 ) 毫克（配方VI及VII)相對於立即釋出劑量2000/125毫克（配 方VIII)，如下： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (a) 劑量2000/125毫克之羥胺苄青黴素/棒酸鉀，由根 據實施例1之二雙層化錠劑（配方VI)製成； (b) 劑量2000/125毫克之羥胺苄青黴素/棒酸鉀，由根 據實施例2之二雙層化錠劑（配方VII)製成； (c) 劑量2000/125毫克之羥胺苄青黴素/棒酸鉀，由三 錠劑之組合製成，其各自包含500毫克之羥胺苄青黴素 (Amoxyl，SmithKline Beecham)及一錠劑包含500毫克之經 胺午青黴素及125毫克棒酸钟（Augmentin，SmithKline Beecham)(配方VIII)。 結果： 配方 η Cmax1 T>MIC12 T>MIC1J AUC1，4 VI 7 17.41(1.93) 6.0 (1.3) 4.8 (1.2) 74.9 VII 8 17.46 (6.02) 5.9 (1.3) 4.0 (1.3) 71.5 VIII 12 23.75 (5.73) 4.9 (1.1) 3.5 (1.0) 69.2 ()標準偏差 1算術平均 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 T>MIC為羥胺苄青黴素濃度高於4微克/毫升之時間（h ) 3 T>MIC為羥胺苄青黴素濃度高於8微克/毫升之時間（h) 4曲線下之面積（0至12 h，微克·小時/毫升） 配方VI及VII(雙層化錠劑）之AUC值相對於VIII (立即 釋出錠劑）之比較，顯示出羥胺苄青黴素成分之吸收並未因 部分配製成緩慢釋出層而受損。此意指沒有額外、未吸收 _____——- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -51- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1235067 A7 五、發明說明（50 ) 之心胺卞青徽素’其在進一步下降至胃腸道時可導致問 題，例如造成吸收不足或破壞共生細菌。 已發現到，對於配方VI而言，羥胺苄青黴素之血漿濃 度在文試者之間的差異性小於配方VII。此等配方之組成相 同’除了配方VI在緩慢釋出層中另包含黃原膠(2〇/〇)。 Μ胺+青黴素之血漿濃度的藥學動力學分布曲線係顯 示於第4圖中（其中Α為配方VI，Β為配方VII，D為配方 VIII)。 棒酸鹽成分之藥學動力學分布曲線實質上與雙層化錠 劑及立即釋出錠劑相同，顯示出其生物有效性並未因為併 入雙層化錠劑之立即釋出層而受損。 本發明亦延伸至與配方VI及VII之錠劑具有生物等效 性之配方，以吸收之速率及程度表示，例如美國食品及藥 物管理局（the US Food and Drug Administration)定義及 討論於所請的橘皮書“Orange Book”中的内容（經許可之 具有治療等效性評估的藥劑產品，美國健康及人類服務部 (US Dept of Health and Human Services )，第 19版，1999)〇 參考資料 現有的Augmentin 875/125毫克錠劑的Cmax值為 11.6士2.8 微克/毫升（Physicians Desk Reference，Medical Economics Co, 52 edition, 1998, 2802 )。對MIC為2微克/ 毫升而言，高於MIC之時間為12小時給藥時間間隔之約 40%，且對MIC為4微克/毫升而言，高於MIC之時間約30% (SmithKline Beecham data)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -52- ---------- -----^---訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

Claims (1)

1. A8 B8 C8 D8 123卻6吾本 六、申請專利範圍 .正铖· 2· 24 t 年月 a 谅充 5 專利申請案第89106937號 ROC Patent Appln. No. 89106937 修正後無劃線之申蟑專利範圍中文本-附件(二) Amended Claims in Chinese - Encl.(I7) (民國94年2月沖日送呈） 一 (Submitted on February ，2005) 1. 一種經改良釋出的醫藥組成物，包含比例為14:1至 20:1之經胺午青黴素及棒酸鉀，其中所有之棒酸钟及 1〇 第一部分之羥胺苄青黴素與醫藥上可接受之賦形劑調 配後形成一立即釋出相使棒酸鉀及第一部分羥胺苄青 黴素立即釋出，且包含一第二部分之羥胺苄青黴素與 醫樂上可觉之賦形劑调配後所形成之緩慢釋出相使第 二部分羥胺苄青黴素緩慢釋出，其中立即釋出相與緩 15 慢釋出相中羥胺苄青黴素之比例為3:1至1:3。 2·根據申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中羥胺苄 青黴素與棒酸鉀的比例為14:1至16:1。 3.根據申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中羥胺辛 青黴素與棒酸鉀的比例為16:1。 2〇 4·根據申清專利範圍第1項之經改良釋出之醫藥組成 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 物，其中立即釋出相與緩慢釋出相中羥胺苄青黴素的 比例為3:1至2:3。 5·根據申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其具有相對 於經胺苄青黴素的二相分布曲線。 25 6· 根據申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其AUC 值在相同投藥時間内，至少為對應之以習用（立即 釋出）錠劑給藥之羥胺苄青黴素劑量AUC值的 80〇/〇 〇 53 -

   89182b-接 1 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1235067 申請專利範圍 7·根據申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中在立即 釋出及緩慢釋出相中的羥胺苄青黴素比率為3:2至 1:卜 8·根據申請專利範圍第1項之醫藥組成物，包含7〇〇至 5 1300毫克或1400至2600毫克之羥胺苄青黴素及一 對應量之棒酸鉀的單位劑量形式。 9·根據申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中單位劑 量為:1000或875毫克士5%羥胺苄青黴素及62·5毫 克士5%棒酸鉀，·或2000或1750毫克土5%羥胺节青黴 10 素及125毫克±5%棒酸鉀；標稱比率分別為約16:1 或14:1，與一醫藥上可接受之賦形劑或載劑組合。 10·根據申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其為錠劑形 式。 11 ·根據申睛專利犯圍第1 〇項之醫藥組成物，包含1 〇〇〇 15 毫克土5°/〇羥胺苄青黴素及62.5毫克士5%棒酸鉀，標稱 比率為約16:1 ;以及其中立即釋出相包含約563毫克 土5%羥胺苄青黴素及約62.5毫克±5%棒酸鉀，以及緩 慢釋出相包含約438毫克±5%羥胺苄青黴素。 12·根據申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中緩慢釋 20 出相之羥胺苄青黴素主要由結晶態羥胺苄青黴素鈉組 成。 13· —種層化錠劑，其包含如申請專利範圍第1項之醫藥 組成物，其中所有的棒酸鉀有在於立即釋出相中及羥 胺苄青黴素存在於立即釋出相及緩慢釋出相中。 -54 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

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   •根據申請專利範圍第13項之層化錠劑，其中緩慢釋 出層進一步包含一釋出阻滯賦形劑，其係選自於"pH 敏感性聚合物、與水或水性界質接觸時具有高度膨潤 5 丨生之釋出阻滯性聚合物，與水或水性介質接觸時形成 凝膠的聚合性材料，以及與水或水性介質接觸時同時 具有膨潤特性的聚合性材料，或其混合物。 b·根據申請專利範圍第Μ項之層化錠劑，其中釋出阻 帶之ΊΓ膠凝t合物係選自於甲基纖維素、竣甲基纖維 1〇 素、低分子量羥丙基甲基纖維素、低分子量聚乙烯 醇、聚氧乙二醇、非交聯之聚乙烯吡咯烷酮或黃原 膠。 、 16·根據申請專利範圍第14或15項之層化錠劑，其中釋 出阻滯賦劑為黃原膠。 Μ 7·根據申請專利範圍第I6項之層化錠劑，其中黃原膠 之含量為層重量之丨至25重量〇/0。 I8·根據申請專利範圍第13項之層化錠劑，其中緩慢釋 出層包含70至80%羥胺苄青黴素，i至25%之黃原 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 膠，10至20%填料及/或壓縮劑，以及習用量之潤滑 劑。 〇 I9·根據申請專利範圍第13項之層化錠劑，其中緩慢釋 出相包含羥胺苄青黴素鈉及其中緩慢釋出相包含醫藥 上可接受的有機酸，其存在量為1〇〇:1至1:1〇(羥胺 苄青黴素鹽類相對於有機酸)之莫耳比例。 2〇·根據申請專利範圍第19項之層化鍵劑，其中醫藥上 -55 - 1235067 六、申請專利範圍 5 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 可接受之有機酸以莫耳比例為⑽至】 i根據申請專利範圍第19 。 可接受之右―v#項層鈦知，其中醫藥上 22莫耳比例為2():1至1:5存在。 22·根據申請專利範圍第19 可接受之有鮮…層劑’其中醫藥上 Μ純2有機莫耳比例為20:1至1:2存在。 23·輯申請專利範圍帛19項之層化鍵劑 上可接受之有機酸為檸檬酸。 Μ醫樂 24.=?利範圍第23項之層化錠劑，其中該檸檬 I以莫耳比例為2:1至1:1·2存在。 铋 25·根據申請專利麵19項之層化錠劑，進 人 釋出阻滞可膠凝聚合物。 各 26. ^據申請專利範圍第25項之層化旋劑，其中釋出阻 滞可膠凝聚合物為黃原膠。 27·根據申請專利範圍第％項之層化錠劑，其中黃原 之存在量為緩慢釋出層之0.5至8重量％。 、 28·根據申請專利範圍第I9項之層化纏，其包含總量 ，7〇〇至1250毫克羥胺苄青黴素及按比例之棒酸= 量，其標稱比例分別為l6q或14j，與醫藥上可接 受之賦形劑或載劑組合。 29·根據申請專利範圍第28項之層化錠劑，其在立即釋 出層中包含1000毫克±5%羥胺苄青黴素及62.5毫克 ±5%棒酸鉀，以及在緩慢釋出層中包含438毫克土5% 結晶之羥胺苄青黴素鈉，約78毫克±10%之檸檬酸及 視情況約2重量％之黃原膠。 -56 .

   A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1235067 六、申請專利範圍 30.根據申請專利範圍第i項之經改良釋出的醫藥組成 物’其中立即釋出相係由包含經胺节青黴素及棒酸钟 之立即釋出顆粒劑形成，或立即釋出顆粒劑包含與另 5 :包含羥胺苄青黴素之立即釋出顆粒劑混合的羥胺苄 5 青黴素及棒酸鉀，以及緩慢釋出相係由包含羥胺苄青 黴素之緩慢釋出顆粒劑形成。 31·根據中請專利範圍第3〇項之經改良釋出的醫藥組成 物，其係配製成單位劑量藥囊、整體錠劑、可分散錠 劑、可吸嘴錠劑、泡騰性可呕嚼錠劑，或泡騰性可分 10 散鍵劑。 32·根據申請專利範圍第i項之經改良釋出的醫藥組成 物，包含1000毫克±5%羥胺苄青黴素及62毫克土5% 棒酸鉀，標稱比例為約16q，與醫藥上可接受之賦形 劑或載體組合。 15幻·根據申請專利範圍第1項之經改良釋出之醫藥組成 物，其活體外溶解速率為45至❶之經胺苄青黴素 含量於30分鐘内溶解。 34·根據申請專利範圍第丨項之經改良釋出之醫藥組成 物，其活體外溶解速率為5〇至75%之羥胺苄青黴素 20 含量於60分鐘内溶解。 35. 根據申請專利範圍第i項之經改良釋出之醫藥組成 物，其活體外溶解速率為55至85%之羥胺苄青黴素 含量於120分鐘内溶解。 36. 根據申請專利範圍第1項之經改良釋出之醫藥組成

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   物’其活體外溶解速率為7G至95%讀鮮青徽素 含量於180分鐘内溶解。 37·根據巾凊專難圍第丨項之經改良釋出之醫藥組成 物’其活體外溶解速率為％至1〇〇%之經料青徽素 5 含量於24〇分鐘内溶解。 38. 根據申請專利範圍第31項之醫藥組成物 ，包含緩慢 釋出之緻密顆粒劑，其包含_辛青黴素、-稀釋劑 /壓縮_，以及-有機酸（絲料錄素以其可 溶性鹽形式存在）’或釋出阻滯聚合物，或其混合 物以及立即釋出緻密顆粒劑，其包含經胺辛青徽 素及棒酸鉀’或立即釋出敏密顆粒劑，其包含經胺节 青黴素及棒酸鉀’以及另一包含經胺爷青徽素之立即 釋出緻密顆粒劑。 39. 根據申請專利範圍第1項之醫藥組成物， 其 AUC、 Cmax及T>MIC值分別實質上近似於微克/毫 升、6.〇小時與74.9微克/毫升或17 46微克/毫升、 5.9小時與71.5微克/毫升。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 •種用於冶療有需要之人體内的細菌感染之醫藥組成 & ’其包含投傾人體-治療有效量之如中請專利範 圍第1項所定義之組成物，其劑量間隔約12小時。 41·根據巾請專利範圍第4〇項之醫藥組成物，其中該投 藥致使至少4·4小時之羥胺苄青黴素之平均血漿濃度 為4微克/毫升與羥胺苄青黴素之平均最大血漿濃度 為至少12微克/毫升。 -58 - 家標準(CNS)A4 規格（210 X297 公釐）— - !235〇67

   2.，據申請專利範圍第4〇項之醫藥組成物，其中該投 藥致使至少4.8小時之經胺辛青黴素之平均血聚濃度為4微克/毫升與羥胺苄青黴素之平均最大血漿濃度 為至少16微克/毫升。 43·根據申請專利範圍第4〇項之醫藥組成物，其中該投 藥致使至少4·4小時之羥胺苄青黴素之平均血漿濃度 為8微克/毫升。 44·根據申請專利範圍第4〇項之醫藥組成物，其中感染 係由肺炎鏈球菌(& •從），包含抗藥性及盤尼 西林抗藥性之肺炎鏈球菌、流行性感冒嗜血桿菌(//· ⑼zae)及/或黏膜炎微球菌（M caiarWW/s)所造成0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1235067

   專利申請案第89106937號 ROC Patent Appln. No.89106937 修正之圖式中文本一附件(四） Amended Drawings in Chinese- Encl.IV (94年1月7曰 (Submitted on January ΊΛ%溶解之羥胺苄箐薇素 7.2005) K) S

   2 15 30 45 S 90 120 ISO 180 240 300 3S 420 480

   1235067 3

   投藥後時間(小時) 5 1235067 修土 補見 羥胺苄青黴素濃度(微克/毫升) Μ •r* — Κί κ> Ο νΛ Ο u» κ:- □