BR0009719B1 - Processo de tratamento - Google Patents

Description

"PROCESSO DE TRATAMENTO" Esta invenção se refere a um novo processo de tra- tamento usando amoxicilina e clavulanato de potássio e às novas formulações, especificamente formulações em comprimi- do, para uso em tais processos.

Amoxicilina e clavulanato de potássio são respec- tivamente um antibiótico β-lactama conhecido e um inibidor β-lactamase conhecido. Os produtos compreendendo amoxicilina e clavulanato de potássio são comercializados sob a marca registrada "Augmentin" pela SmithKline Beecham. Tais produ- tos são especificamente eficazes para tratamento de infec- ções adquiridas pela comunidade, especificamente infecções do trato respiratório superior em adultos e otite média em crianças. Várias formulações em comprimido de amoxicilina e clavulanato de potássio foram aprovadas para comercialização compreendendo vários pesos e razões diferentes de amoxicili- na e clavulanato de potássio, por exemplo, comprimidos que podem ser engolidos convencionais compreendendo 250/125, 500/125, 500/62,5 e 875/125 mg de amoxicilina/ácido clavulâ- nico (na forma de clavulanato de potássio). Tais comprimidos compreendem amoxicilina e ácido clavulânico na razão de 2:1, 4:1, 8:1 e 7:1, respectivamente. O comprimido de 875/125 mg foi desenvolvido para prover uma formulação de comprimido que poderia ser administrada em um regime de dosagem de dois (duas vezes ao dia). É também comercializado para dosagem de três (três vezes ao dia), na Itália e Espanha. 0 comprimido de 500/62,5 mg foi também desenvolvido para prover uma for- mulação de comprimido que podería ser administrada em um re- gime de dosagem de duas vezes ao dia, dois de tais comprimi- dos sendo tomados a cada 12 horas, preferivelmente ao com- primido único de 1.000/125 mg. Uma dosagem simples de 1.000/125 mg encontra-se também disponível na França, porém como um sache de dosagem simples ao invés de um comprimido.

Tipicamente, os regimes aprovados fornecem uma dosagem sim- ples de 125 mg de clavulanato de potássio.

Além disto, o WO 97/09042 (SmithKline Beecham) descreve formulações de comprimido compreendendo amoxicilina e ácido clavulânico em uma razão na faixa de 12:1 a 20:1, preferivelmente 14:1. Adicionalmente é sugerido que a dosa- gem preferida de 1750/125 mg possa ser provida como dois comprimidos, o primeiro compreendendo 875/125 mg de amoxici- lina e ácido clavulânico e o segundo 875 mg de amoxicilina. A razão de 14:1 é dita como sendo útil para tratamento empí- rico de infecção bacteriana potencialmente causada por S pneumoniae resistente a medicamento (DRSP). Este pedido de patente também descreve formulações pediátricas compreenden- do amoxicilina e clavulanato em uma razão de 14:1, para ad- ministração de dosagens de amoxicilina de 90 mg/kg/dia. Os dados sugerem que tal dosagem pode prover concentrações an- tibióticas suficientes para erradicar DRSP com amoxicilina +/- ácido clavulânica MICs < 4 μg/ml (Bottenfield e outros, Pediatr. Infect Dis. J, 1998, 17, 963-8) . O WO 94/16696 (SmithKline Beecham) revela, geral- mente, que ácido clavulânico pode melhorar, inesperadamente, a eficácia de amoxicilina contra microorganismos possuindo um mecanismo resistente que não é mediado por β-lactamase.

As formulações de comprimido comercializadas exis- tentes de amoxicilina e clavulanato de potássio são conven- cionais, pelo que elas fornecem liberação imediata de ingre- dientes ativos, uma vez que o comprimido alcança o estômago.

Tem havido, também, algum interesse no desenvolvimento de formulações nas quais o perfil de liberação seja modificado, para permitir um intervalo mais longo entre as dosagens, por exemplo, a cada doze horas (dois comprimidos de 12 em 12 ho- ras) , ao invés de 8 horas (três comprimidos de 8 em 8 ho- ras) .

Assim, por exemplo, o WO 95/20946 (SmithKline Bee- cham) descreve comprimidos em camada compreendendo amoxici- lina e, opcionalmente, clavulanato de potássio possuindo uma primeira camada que é uma camada de liberação imediata e uma segunda camada que é uma camada de liberação lenta. A razão mais ampla de amoxicilina para ácido clavulânico é de 30:1 a 1:1 com uma faixa preferida de 8:1 a 1:1. Amoxicilina está apropriadamente na forma de triidrato de amoxicilina. Exem- plos fornecidos de tais comprimidos de duas camadas possuem triidrato de amoxicilina na camada de liberação imediata e amoxicilina mais clavulanato na camada de liberação lenta.

Comprimidos de várias camadas são descritos mais generica- mente no WO 94/06416 (Jagotec AG). Comprimidos adicionais de duas camadas compreendendo ácido clavulânico e amoxicilina são descritos no WO 98/05305 (Quadrant Holdings Ltd). Em tais comprimidos, uma primeira camada compreende amoxicilina e uma segunda camada compreende clavulanato e o excipiente trealose, para estabilizar o componente de clavulanato.

Além disto, o WO 95/28148 (Smithkline Beecham) descreve formulações em comprimido de amoxicili- na/clavulanato de potássio possuindo um núcleo contendo amo- xicilina e clavulanato de potássio revestido com um agente de retardo de liberação e circundado por uma camada de re- vestimento externa de amoxicilina e clavulanato de potássio. 0 agente de retardo de liberação é um revestimento entérico, de modo que existe uma liberação imediata do conteúdo do nú- cleo externo, seguido por uma segunda fase de núcleo que é retardada, até o núcleo alcançar o intestino. Adicionalmen- te, o WO 96/04908 (SmithKline Beecham) descreve formulações de comprimido de amoxicilina/clavulanato de potássio que compreendem amoxicilina e clavulanato de potássio em uma ma- triz, para liberação imediata e grânulos em uma forma de li- beração retardada compreendendo amoxicilina e clavulanato de potássio. Tais grânulos são revestidos com um revestimento entérico, assim a liberação é retardada, até os grânulos al- cançarem o intestino. WO 96/04908 (SmithKline Beecham) des- creve formulações de liberação de amoxicilina/clavulanato de potássio retardada ou contida, formadas de grânulos que pos- suem um núcleo compreendendo amoxicilina e clavulanato de potássio, circundado por uma camada compreendendo amoxicili- na. 0 WO 94/27557 (SmithKline Beecham) descreve formulações de liberação controlada de amoxicilina e ácido clavulânico preparadas usando um material ceroso hidrófobo que é então submetido à infusão térmica.

Formulações de liberação controlada compreendendo amoxicilina foram descritas por vários grupos. Assim, Arancibia e outros (Int. J. de Clin Pharm. Ther and Tox, 1987, 25, 97-100) descreve as propriedades farmacocinéticas e biodisponibilidade de uma formulação de liberação contro- lada compreendendo 500 mg de amoxicilina. Nenhum detalhe adicional da formulação é provido. A formulação foi contudo, designada para liberar 21 a 35% durante os primeiros 60 mi- nutos, 51 a 66% em 4 horas, 70 a 80% em 6 horas, 81 a 90% em 8 horas e mais do que 94% em 12 horas. Eles contudo, obtém pouca, se alguma, correlação entre a razão de dissolução in vitro e o comportamento farmacocinético no corpo. Hilton e outros (International Journal of Pharmaceutics, 1992, 86, 79-88) descreveram um comprimido de liberação controlada, alternativo, possuindo matriz de polímero hidrofílico e um sistema de liberação de gás, para prover flutuação intragás- trica, para melhorar o tempo de retenção gástrico. Isto não mostrou vantagem em relação â formulação de cápsula conven- cional, com a biodisponibilidade sendo diminuída. Ao contrá- rio, Hilton e outros (Journal of Pharmaceutical Sciences, 1993, 82, 737-743) descreveram um comprimido de liberação controlada de 750 mg incorporando o succinato de acetato de celulose hidroxipropilmetil de polímero entérico. Isto, con- tudo, não demonstrou qualquer vantagem em relação à cápsula convencional. Especificamente, a biodisponibilidade foi re- duzida para 64,6% em comparação à mesma dosagem provida em uma cápsula. Mais recentemente, Hoffman e outros (Journal of Controlled Release, 1998, 54, 29-37 e WO 98/22091) descreve- ram um comprimido compreendendo 500 mg de amoxicilina em uma matriz compreendendo hidroxipropil metil celulose, designada para liberar 50% de seu conteúdo nas primeiras três horas e completar o processo de liberação do medicamento em 8 horas.

Foi verificado que tempo acima MIC era significativamente estendido, em comparação a uma formulação de cápsula, porém não o bastante para um intervalo de dosagem de 12 horas. A discussão está no contexto de uma MIC teórico de 0,2 μg/ml.

Parte do desafio de prover formulações de amoxici- lina nas quais a liberação do medicamento é eficazmente mo- dificada (e uma pronta explicação para a falha nos estudos já referidos) é a margem relativamente estreita para absor- ção do medicamento no intestino delgado e a meia-vida rela- tivamente curta do medicamento. Adicionalmente, a rápida e- liminação de amoxicilina (meia vida de excreção de 1,3 ho- ras) torna difícil manter níveis no soro, uma vez que a eli- minação pelo corpo é muito rápida.

Nas formulações de comprimido existentes compreen- dendo amoxicilina e clavulanato de potássio, amoxicilina es- tá presente na forma de triidrato de amoxicilina, como o uso desta forma provê comprimidos com estabilidade de armazena- mento maior do que aqueles nos quais a amoxicilina está pre- sente como amoxicilina de sódio (vide GB 2 005 538, Beecham Group Ltd). Amoxicilina de sódio, contudo, é usada como com- ponente de amoxicilina em formulações existentes de amoxici- lina e clavulanato de potássio adaptadas para administração IV. A forma de amoxicilina de sódio usada é uma forma seca em spray. Além disto, a EP 0 131 147-A1 (Beecham Group plc) descreve uma forma adicional de amoxicilina de sódio, deno- minada "amoxicilina de sódio cristalina". Um processo adi- cional para preparação de sais de amoxicilina, incluindo a- moxicilina de sódio, conforme descrito no WO 99/62910 (Smi- thKline Beecham). Amoxicilina de sódio é relativamente solú- vel em água em comparação ao triidrato de amoxicilina.

Formulações compreendendo ácido clavulânico e um ácido orgânico farmaceuticamente aceitável ou um derivado semelhante a sal do mesmo, por exemplo, citrato de sódio, foram descritas no WO 96/07408 (SmithKline Beecham). Em tais formulações, é postulado que a presença de citrato de cálcio ajudaria a suprimir a intolerância gastrointestinal associa- da a dosagem oral de produtos contendo clavulanato.

Adicionalmente, a patente US número 5.051.262 (E- lan Corp.) descreve a incorporação de um ácido orgânico em uma formulação de liberação controlada para prover um micro- ambiente no qual o pH localmente modificado ajuda a proteger o ingrediente ativo da degradação. É de relevância a crescente resistência dos orga- nismos patogênicos, tais como aqueles encontrados nas infec- ções do trato respiratório, para agentes antiinfecciosos, tais como, amoxicilina/clavulanato de potássio, especifica- mente S. pneumoniae resistente ao medicamento. A resistência aumentada a penicilina de S.pneumoniae (devido as proteínas de ligação de penicilina modificadas) está se desenvolvimen- to ao redor do mundo e afeta os resultados clínicos (vide, por exemplo, Applebaum P.C., Ped. Inf. Dis. J, 1996, 15(10), 932-9). Estes S. pneumoniae resistentes a penicilina (PRSP) também foram denominados "DRSP" uma vez que eles frequente- mente exibem suscetibilidade diminuída não apenas à penici- lina, porém também a uma faixa mais ampla de classes antimi- crobianas, incluindo macrolidos, azalidos, beta-lactamas, sulfonamidas e tetraciclinas. Amoxicilina (com ou sem clavu- lanato) juntamente com algumas quinolonas mais novas, perma- neceram entre os medicamentos orais mais ativos contra os isolados crescentemente resistentes de S. pneumoniae, com base em ambos níveis MIC e propriedades farmacocinéticas destes compostos. Razões de resistência (e MICs) contudo, continuaram a aumentar. A resistência à penicilina em S. pneumoniae pode ser avaliada de acordo com critérios desen- volvidos pelo National Committee for Clinicai Laboratory Standards (NCCLS), como se segue: cepas suscetíveis possuem MICs <0,06 μg/ml, resistência intermediária é definida co- mo uma MIC na faixa de 0,12 a 1,0 μg/ml enquanto a resistên- cia à penicilina é definida como uma MIC > 2 μg/ml. Adicio- nalmente, foi verificado que 10% de pneumococci agora têm uma MIC de amoxicilina de 2 μg/ml.

Conseqüentemente, existe a necessidade de prover novas formulações de amoxicilina/clavulanato que combinam o perfil de segurança conhecido e amplo espectro com atividade aperfeiçoada contra DRSP, incluindo PRSP com MICs maiores no tratamento empírico de infecções respiratórias onde S. pneu- moniae, H. influenzae e M catarrhalis são provavelmente os agentes patogênicos.

Para β-lactamas incluindo amoxicilina, é reconhe- cido que o tempo acima da concentração inibidora mínima (T > MIC) é o parâmetro farmacodinâmico mais proxímamente rela- cionado à eficácia. Para uma variedade de β-lactamas, uma razão de cura bacteriológica de 85 a 100% é obtida quando concentrações de soro excedem a MIC para mais do que cerca de 40% do intervalo de dosagem (Craig e Ands, Ped. Inf. Dis. J., 1996, 15, 255-259). Para um intervalo de dosagem de 12 horas, esta é de cerca de 4,8 horas.

Um parâmetro adicional que pode ser de importância é a razão de concentração de plasma máxima (Cmax) para o va- lor MIC, como isto pode estar relacionado ao potencial para selecionar a resistência. Uma razão muito baixa pode encora- jar o desenvolvimento de cepas resistentes. Preferivelmente, o valor de plasma C^ está bem acima do valor da MIC, por exemplo, pelo menos duas vezes, mais preferivelmente pelo menos três vezes, mais preferivelmente pelo menos quatro ve- zes o valor MIC.

Em um estudo clínico usando o comprimido de Aug- mentina existente de 875/125 mg, foi verificado que, quando dosado em intervalos de 12 horas, o tempo acima da MIC foi de cerca de 40% para uma MIC de 2 μg/ml, porém apenas cerca de 30% para uma MIC de 4 μg/ml. O comprimido de Augmentina existente de 875/125 mg possui um valor Cmax de 11,6 ± 2,8 μg/ml (Physicians Desk Reference, Medicai Economics, Co, 52a edição, 1998, 2802).

Com base nas considerações precedentes, existe uma crescente necessidade de prover novos regimes de dosagem pa- ra amoxicilina/clavulanato fornecendo perfis farmacocinéti- cos otimizados para amoxicilina, embora não comprometendo a biodisponibilidade do clavulanato, de modo que a terapia é maximizada, especificamente contra bactérias mais resisten- tes, embora o desenvolvimento (adicional) da resistência se- ja minimizado. Foi verificado agora que isto pode ser obtido usando dosagens maiores de amoxicilina do que as anterior- mente contempladas.

Conseqüentemente, em um primeiro aspecto, a pre- sente invenção provê um processo para tratamento de infec- ções bacterianas em seres humanos que compreende administra- ção oral aos mesmos de uma quantidade terapeuticamente efi- caz de amoxicilina e clavulanato de potássio, tal que, a quantidade de amoxicilina está na faixa de 1.900 a 2.600 mg, preferivelmente 1.950 a 2.550 mg, e a quantidade de clavula- nato de potássio é tal que a razão em peso de amoxicilina para clavulanato é de 2:1 a 20:1, preferivelmente de 7:1 a 20:1, mais preferivelmente de 14:1 a 20:1 em intervalos de cerca de 12 horas.

Preferivelmente, o regime de dosagem provê uma concentração de plasma média de amoxicilina de 4 μg/τnl por pelo menos 4,4 horas, preferivelmente pelo menos 4,6 horas, mais preferivelmente pelo menos 4,8 horas, mais preferivel- mente por cerca de 6 horas ou mais.

Mais preferivelmente, o regime de dosagem provê uma concentração de plasma média de amoxicilina de 8 μg/ml por pelo menos 4,4 horas, mais preferivelmente pelo menos 4,6 horas, mais preferivelmente pelo menos 4,8 horas.

Preferivelmente, o regime de dosagem provê uma concentração de plasma máxima média (Cmax) de amoxicilina que é pelo menos de 8 μ9/ιη1, preferivelmente pelo menos 12 μ5/πι1( ainda mais preferivelmente pelo menos 14 μ9/πι1, mais preferivelmente pelo menos 16 μ9/π\1.

Preferivelmente, a concentração de plasma média de amoxicilina e a concentração de plasma máxima média de amo- xicilina são medidas após administração oral de uma formula- ção compreendendo amoxicilina no início de uma refeição le- ve .

Em um aspecto adicional, a presente invenção provê um processo para tratamento de infecções bacterianas em se- res humanos que compreende a administração ao mesmo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de amoxicilina e clavula- nato de potássio, tal que, a quantidade de amoxicilina está na faixa de 1.400 a 1.900 mg, preferivelmente 1.500 a 1.900 mg e a quantidade de clavulanato de potássio é tal que a ra- zão em peso de amoxicilina para clavulanato é de cerca de 2:1 a 14:1, preferivelmente de 7:1 a 14:1, mais preferivel- mente de 12:1 a 14:1, em intervalos de cerca de 12 horas, tal que, o regime de dosagem provê uma concentração de plas- ma média de amoxicilina de 4 μg/ml por pelo menos 4,4 horas, preferivelmente pelo menos 4,6 horas, mais preferivelmente pelo menos 4,8 horas, mais preferivelmente por cerca de 6 horas ou mais; mais preferivelmente uma concentração de plasma média de amoxicilina de 8 μg/ml, por pelo menos 4,4 horas, mais preferivelmente pelo menos 4,6 horas, mais pre- ferivelmente pelo menos 4,8 horas e uma concentração de plasma máxima média (Cmx) de amoxicilina que é pelo menos de 8 μg/ml, preferivelmente pelo menos 12 μg/ml, ainda mais preferivelmente pelo menos 14 μ9/ιη1, mais preferivelmente pelo menos 16 μ9/ιη1.

Infecções bacterianas que podem ser eliminadas pela presente invenção incluem infecções causadas pelos or- ganismos S. pneumoniae (incluindo S. pneunomíae Resistente a Medicamentos (DRSP), por exemplo, S. pneumoniase Resistente â Penicilina (PRSP)) e/ou agentes patogênicos respiratórios produzindo β-lactamase, mais notavelmente H. influenzae e M catarrhalis, tais como infecções do trato respiratório, in- cluindo pneumoniae adquirida pela comunidade (CAP), exacer- bações agudas de bronquite crônica (AECB) e sinusite bacte- riana aguda (ABS), onde os pontos de rompimento maiores que podem ser obtidos através do perfil farmacocinético aperfei- çoado serão especialmente vantajosas em comparação aos agen- tes antibacterianos existentes. A maioria das infecções res- piratórias fora do paciente são causadas tanto por S pneumo- niae e/ou bactérias produzindo β-lactamase e são tratadas empiricamente, de modo que existe uma necessidade contínua de um processo de tratamento, tal como a presente invenção, que forneça um espectro de atividade que cobre todos tais agentes patogênicos. A duração da terapia geralmente estará entre 7 e 14 dias, tipicamente 7 dias para indicações, tais como, exacerbações agudas de bronquite crônica, porém 10 di- as para sinusite bacteriana aguda. Tipicamente, os regimes de dosagem são designados para pacientes adultos, ao invés de pacientes pediátricos. O termo "amoxicilina" é usado genericamente para referir-se â amoxicilina ou um sal alcalino da mesma, espe- cificamente triidrato de amoxicilina e amoxicilina de sódio (cristalizada) sem distinção e a menos que de outra forma indicado. A menos que de outra forma indicado, pesos de amo- xicilina e clavulanato (de potássio) se referem aos pesos equivalentes dos ácidos livres correspondentes. Além disto, será apreciado que, na prática, os pesos de amoxicilina e clavulanato a serem incorporados à formulação serão adicio- nalmente ajustados, de acordo com a prática convencional, para levar em consideração a potência da amoxicilina e cla- vulanato.

Em uma primeira concretização, uma dosagem de amo- xicilina de 1.900 a 2.600 mg e uma quantidade correspondente de clavulanato de potássio podem ser liberadas de uma formu- lação de liberação imediata. Conseqüentemente, em um aspecto adicional, a presente invenção provê um processo para trata- mento de infecções bacterianas em seres humanos que compre- ende a administração ao mesmo de uma quantidade terapeutica- mente eficaz de amoxicilina e clavulanato de potássio, tal que, a quantidade de amoxicilina está na faixa de 1.900 a 2.600, preferivelmente 1950 a 2550 mg, e a quantidade de clavulanato de potássio é tal que a razão em peso de amoxi- cilina para clavulanato é de 2:1 a 20:1, preferivelmente de 7:1 a 20:1, mais preferivelmente 14:1 a 20:1, em intervalos de cerca de 12 horas, onde a dosagem é liberada de uma for- mulação imediata.

Conforme usado aqui, o termo "liberação imediata" se refere à liberação da maior parte do teor de material ativo em um período de tempo relativamente curto, por exemplo, em 1 hora, preferivelmente em 30 minutos, após ingestão oral.

Exemplos de tais formulações de liberação imediata convenci- onais incluem comprimidos que podem ser engolidos, comprimi- dos dispersáveis, comprimidos mastigáveis, saches de dose única e cápsulas.

Dosagens representativas incluem 2.000/125, 2250/125 e 2.500/125 mg de amoxicilina e clavulanato de potássio, respecti- vamente. Uma dosagem preferida é 2.000/125 mg de amoxicilina e clavulanato de potássio. A dosagem em uma formulação de liberação imediata pode ser provida como um comprimido simples, por exemplo, um compri- mido dispersável, um comprimido mastigável que pode também ser efervescente e/ou dispersável, uma cápsula de dose única ou um sachê de dosagem simples, compreendendo, por exemplo, 2.000, 2.250 ou 2.500 mg de amoxicilina e 125 mg de clavulanato de potássio. Alternativamente, a dosagem podem ser constituída de um número de comprimidos ou cápsu- las menor, por exemplo, 2, 3 ou 4, alguns dos quais po- dem ser os mesmos e alguns dos quais podem compreender amoxicilina apenas e nenhum clavulanato de potássio. Represen- tantes de tais comprimidos menores incluem comprimidos que podem ser engolidos, comprimidos dispersáveis e comprimidos mas- tigáveis, que podem também ser efervescentes e/ou dispersáveis.

Assim, por exemplo, uma dosagem de 2.000 mg de amoxicilina e 125 mg de clavulanato de potássio pode ser provida por uma combi- nação de três comprimidos, cada um compreendendo 500 mg de amoxicilina e um comprimido compreendendo 500 mg de amoxici- lina e 125 mg de clavulanato de potássio. Alternativamente, tal dosagem pode se provida por dois comprimidos, cada um compreendendo 1.000/62,5 mg de amoxicilina/clavulanato de potássio. Além disto, uma dosagem de 2.250 mg de amoxicilina e 125 mg de clavulanato de potássio pode ser provida por uma combinação de quatro comprimidos compreendendo 500 mg de a- moxicilina e um comprimido compreendendo 250 mg de amoxici- lina e 125 mg de clavulanato de potássio ou dois comprimidos compreendendo 875 mg de amoxicilina e um comprimido compre- endendo 500 mg de amoxicilina e 125 mg de clavulanato de po- tássio. Adicionalmente, a dosagem de 2.500 mg de amoxicilina e 125 mg de clavulanato de potássio pode ser provida por uma combinação de quatro comprimidos compreendendo 500 mg de a- moxicilina e um comprimido compreendendo 500 mg de amoxici- lina e 125 ml de clavulanato de potássio. Os comprimidos compreendendo 500 e 875 mg de amoxicilina e 250/125, 500/125 e 875/125 mg de amoxicilina/clavulanato de potássio já en- contram-se comercialmente disponíveis.

Será apreciado que os comprimidos de liberação i- mediata compreendendo 1.000/62,5 mg são novos. Conseqüente- mente, em um aspecto adicional, a presente invenção provê uma formulação de comprimido farmacêutica de liberação ime- diata compreendendo 1.000 mg ± 5% de amoxicilina e 62,5 mg ± 5% de clavulanato de potássio, em uma razão nominal de cerca de 16:1, em combinação com excipientes ou veículos farmaceu- ticamente aceitáveis. Comprimidos de liberação imediata com- preendendo 1.000/62,5 mg podem ser prontamente preparados por adaptação de composições previamente descritas para 875/125 e 1.000/125 comprimidos (vide por exemplo, WO 95/28927 e WO 98/35672, SmithKline Beecham).

Será apreciado também que os saches de dosagem simples de liberação imediata compreendendo 2.000/125 mg, 2250/125 mg ou 2.500/125 mg ou as meias quantidades corres- pondentes dos mesmos, são novos. Conseqüentemente, em um as- pecto adicional, a presente invenção provê uma formulação farmacêutica de liberação imediata na forma de um sache de dose única compreendendo 2.000, 2.250 ou 2.500 mg + 5% de amoxicilina e 125 mg ± 5% de clavulanato de potássio, em uma razão nominal de cerca de 16:1, 18:1 ou 20:1, respectivamen- te, ou as meias quantidades correspondentes do mesmo, em combinação com excipientes ou veículos farmaceuticamente a- ceitáveis. Tais saches podem ser prontamente preparados por adaptação das composições previamente descritas para saches de 875/125 e 1.000/125 mg (vide por exemplo, WO 92/19277 e WO 98/35672, SmithKline Beecham).

Será adicionalmente apreciado que os comprimidos mastigáveis de liberação imediata compreendendo 2.000, 2.250 ou 2.500/125 mg são novos. Conseqüentemente, em um aspecto adicional, a presente invenção provê uma formulação farma- cêutica de liberação imediata na forma de um comprimido mas- tigável, opcionalmente efervescente, compreendendo 2.000, 2.250 ou 2.500 mg de amoxicilina e 125 mg + 5% de clavulana- to de potássio, em uma razão nominal de cerca de 16:1, 18:1 ou 20:1 respectivamente ou as meias quantidades correspon- dentes dos mesmos, em combinação com uma base mastigável e, se efervescente, um par efervescente e outros excipientes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis. Tais comprimidos mas- tigáveis podem ser prontamente preparados por adaptação das composições previamente descritas para comprimidos mastigá- veis compreendendo amoxicilina e clavulanato de potássio i (vide por exemplo, EP-A-0 396.335, Beecham Group e WO 98/35672, SmithKline Beecham).

Em uma segunda concretização, uma dosagem de amo- xicilina de cerca de 1.900 a 2.600 mg e uma quantidade cor- respondente de clavulanato de potássio podem ser liberadas i de uma formulação de liberação modificada. Conseqüentemente, em um aspecto adicional, a presente invenção provê um pro- cesso para tratamento de infecções bacterianas em seres hu- manos que compreende administrar ao mesmo uma quantidade te- rapeuticamente eficaz de amoxicilina e clavulanato de potás- sio, tal que, a quantidade de amoxicilina está na faixa de 1.900 a 2.600 mg, preferivelmente 1.950 a 2.550 mg, e clavu- lanato de potássio está presente em uma quantidade propor- cional, tal que, a razão em peso de amoxicilina para clavu- lanato de potássio é de 2:1 a 20:1, preferivelmente de 7:1 a 20:1, mais preferivelmente de 14:1 a 20:1, em intervalos de cerca de 12 horas, nos quais a dosagem é liberada de uma formulação de liberação modificada.

Em uma terceira concretização, uma dosagem de amo- xicilina de 1.400 a 1.900 mg e uma quantidade correspondente de clavulanato pode ser liberada da formulação de liberação modificada. Conseqüentemente, em um aspecto adicional, a presente invenção provê um processo para tratamento de in- fecções bacterianas em seres humanos que compreende adminis- tração ao mesmo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de amoxicilina e clavulanato de potássio, tal que a quantidade de amoxicilina está na faixa de 1.400 a 1.900 mg, preferi- velmente 1.500 a 1.900 mg e clavulanato de potássio está presente em uma quantidade proporcional, tal que, a razão em peso de amoxicilina para clavulanato é de 2:1 a 14:1, prefe- rivelmente 7:1 a 14:1, mais preferivelmente de 12:1 a 14:1, em intervalos de cerca de 12 horas, nos quais a dosagem é liberada de uma formulação de liberação modificada.

Conforme usado aqui, o termo "liberação modifica- da" se refere à liberação de substância medicamentosa de uma formulação farmacêutica que está em uma razão mais lenta do que a de uma formulação de liberação imediata, tal como um comprimido ou cápsula convencional que pode ser engolido e pode incluir uma fase de liberação imediata e uma fase de liberação lenta. Formulações de liberação modificadas são bem conhecidas na técnica, vide, por exemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Edition, 1995, Mack Publishing Co., Pennsylvania, USA.

Preferivelmente, as formulações de liberação modi- ficadas da presente invenção são formuladas, tal que, a li- beração de amoxicilina é efetuada predominantemente através do estômago e intestino delgado, de modo que a absorção através do sítio de absorção de amoxicilina específico no intestino delgado é maximizada. Preferivelmente, o perfil de liberação de amoxicilina é constituído de uma contribuição de um componente de liberação imediata que é então comple- mentado e estendido por uma contribuição em andamento de um componente de liberação lenta. Preferivelmente, o clavulana- to de potássio é liberado substancial e imediatamente da formulação, quando a formulação alcança o estômago e é ab- sorvida do mesmo, desta forma minimizando o risco de degra- 5 dação de exposição prolongada para o estômago. Tais formula- ções são preferivelmente formuladas de modo que a liberação da amoxicilina e clavulanato de potássio ocorre predominan- temente dentro de 3 horas da ingestão da formulação.

Tipicamente, uma dosagem fornecerá 125 mg de cla- D vulanato de potássio, a quantidade provida nos regimes exis- tentes, onde uma quantidade menor de amoxicilina é adminis- trada.

Dosagens de liberação modificadas representativas incluem 1.500/125, 1.750/125 e 2.000/125 mg de amoxicilina e 5 clavulanato de potássio, respectivamente. Uma dosagem prefe- rida é de 2.000/125 mg de amoxicilina e clavulanato de po- tássio. A dosagem em uma formulação de liberação modifica- da pode convenientemente ser provida como um número de com- ) primidos ou cápsulas que podem ser engolidos, por exemplo, dois, três ou quatro, alguns dos quais podem ser os mesmos e alguns podendo compreender apenas amoxicilina e nenhum cla- vulanato de potássio. Assim, por exemplo, um dosagem de 2.000 mg de amoxicilina e 125 mg de clavulanato de potássio 5 pode ser provida por dois comprimidos, cada um compreendendo 1.000/62,5 mg de amoxicilina/clavulanato de potássio, um comprimido compreendendo 1.000 mg de amoxicilina e um com- primido compreendendo 1.000/125 mg de amoxicili- na/clavulanato de potássio, dois comprimidos, cada um com- preendendo 500 mg de amoxicilina e um comprimido compreen- dendo 1.000/125 mg de amoxicilina/clavulanato de potássio ou quatro comprimidos, cada um compreendendo comprimido de 500/32,25 mg de amoxicilina/clavulanato de potássio. Além disto, uma dosagem de 1.750 mg de amoxicilina e 125 mg de clavulanato de potássio pode ser provido por dois comprimi- dos, cada um compreendendo 875/62,5 mg de amoxicili- na/clavulanato de potássio ou um comprimido compreendendo 875 mg de amoxicilina e um comprimido compreendendo 875/125 mg de amoxicilina/clavulanato de potássio. Um comprimido preferido compreende 1.000/62,5 mg de amoxicili- na/clavulanato de potássio. A dosagem em uma formulação de liberação modifica- da pode ser também provida como um comprimido único. Em ra- zão das quantidades usadas da substância medicamentosa, esta preferivelmente seria outra que não um comprimido que pode ser engolido, por exemplo, um comprimido dispersável ou um outro comprimido mastigável que possa tambám-sar efervescen- te e/ou dispersável ou um comprimido dispersável. Uma dosa- gem unitária pode também ser convenientemente provida como um sache de dose única. Será apreciado que a dosagem pode também ser provida como vários comprimidos ou saches menores que não são engolidos, por exemplo 2 x 1.000/62,5 mg ou 4 x 500/32,25 mg de amoxicilina/clavulanato de potássio.

Preferivelmente, na formulação de liberação modi- ficada, todo clavulanato de potássio é provido em uma fase de liberação imediata, embora amoxicilina seja provida em ambos liberação imediata e uma fase de liberação lenta.

Conseqüentemente, em um aspecto adicional, a pre- sente invenção provê uma formulação farmacêutica de libera- ção modificada compreendendo amoxicilina e clavulanato de potássio em uma razão de 2:1 a 20:1, preferivelmente 7:1 a 20:1, mais preferivelmente 12:1 a 20:1, mais preferivelmente 14:1 a 16:1, onde todo o clavulanato de potássio e uma pri- meira parte de amoxicilina são formulados com excipientes farmacêuticos aceitáveis que permitem liberação imediata do clavulanato de potássio e a primeira parte de amoxicilina, para formar uma fase de liberação imediata e compreendendo adicionalmente uma segunda parte de amoxicilina formulada com excipientes farmaceuticamente aceitáveis que permitem a liberação lenta da segunda parte da amoxicilina, para formar uma fase de liberação lenta.

Conforme usado aqui, o termo "liberação lenta" se refere à liberação gradual, porém contínua ou constante por um período de tempo relativamente estendido do teor do mate- rial ativo (neste caso amoxicilina) após ingestão oral e que inicia quando a formulação alcança o estômago e começa a de- sintegrar/dissolver. A liberação continuará por um período de tempo e pode continuar até e após a formulação alcançar o intestino. Isto pode ser contrastado com o termo "liberação retardada" onde a liberação do ativo não se inicia imediata- mente quando a formulação alcança o estômago, porém é retar- dada por um período de tempo, por exemplo até quando a for- mulação alcançar o intestino, quando o pH crescente é usado para disparar a liberação do ativo da formulação.

Preferivelmente, a formulação de liberação modifi- cada possui um perfil de dissolução in vítro no qual 45 a 65%, preferivelmente 45 a 55% do teor de amoxicilina são dissolvidos dentro de 30 minutos; adicionalmente onde 50 a 75%, preferivelmente 55 a 65% do teor de amoxicilina são dissolvidos dentro de 60 minutos; adicionalmente onde 55 a 85%, preferivelmente 60 a 70% do teor de amoxicilina são dissolvidos dentro de 120 minutos; adicionalmente onde 70 a 95%, preferivelmente 75 a 85% do teor de amoxicilina são dissolvidos dentro de 180 minutos e adicionalmente onde 70 a 100%, preferivelmente 75 a 100% do teor de amoxicilina são dissolvidos em 240 minutos. Em comparação, um comprimido de amoxicilina de liberação imediata, convencional, dissolve-se essencial e completamente em 30 minutos. O perfil de disso- lução pode ser medido em um ensaio de dissolução padrão, por exemplo <711> Teste de Dissolução, Aparelho 2, provido em USP 23, 1995, a 37,0 ± 0,5°C, usando água deionizada (900 ml) e uma velocidade de pá de 75 rpm.

Preferivelmente, a formulação de liberação modifi- cada possui um perfil bifásico in vivo com relação a amoxi- cilina, que é um reforço inicial da fase de liberação imedi- ata para prover um valor de Craax aceitável, suplementado por uma contribuição adicional da fase de liberação lenta, para estender o parâmetro T>MIC a um valor aceitável.

Preferivelmente, a formulação modificada provê um valor de "Área Sob a Curva" (AUC) que é substancialmente se- melhante a, por exemplo, pelo menos 80%, preferivelmente pe- lo menos 90%, mais preferivelmente cerca de 100%, daquela dosagem correspondente de amoxicilina tomada como uma formu- lação convencional (liberação imediata) pelo mesmo período de dosagem, desta forma maximizando a absorção do componente de amoxicilina do componente de liberação lenta. 0 perfil farmacocinético para uma dosagem da pre- sente invenção pode ser prontamente determinado de um estudo de biodisponibilidade de dosagem simples em voluntários hu- manos. As concentrações de plasma de amoxicilina podem então ser prontamente determinadas nas amostras de sangue tomadas de pacientes de acordo com os procedimentos bem conhecidos e documentados na técnica.

Formulações de liberação modificada representati- vas incluem um comprimido, incluindo comprimidos que podem ser engolidos, comprimidos dispersáveis, comprimidos masti- gáveis que podem também ser efervescentes e/ou dispersáveis e, uma cápsula, grânulos ou um sache, tipicamente um compri- mido que pode ser engolido.

Formulações de liberação modificada representati- vas possuindo uma fase de liberação imediata e uma lenta fornecem uma dosagem unitária na faixa de 700 a 1.300 mg, preferivelmente 950 a 1.300 mg, amoxicilina, por exemplo do- sagens unitárias de 1.000, 875 e 750/62,5 mg de amoxicili- na/clavulanato. Alternativamente e onde o tamanho físico da forma de dosagem não é um problema, a dosagem unitária pode prover a dosagem integral, por exemplo, um sache de dosagem simples, comprimido mastigável ou comprimido dispersável po- de compreender 1.400 a 2.600 mg, preferivelmente 1.900 a 2.600 mg de amoxicilina, por exemplo, dosagens unitárias de 2.000, 1.750 e 1.500/125 mg de amoxicilina/clavulanato. Será apreciado que tais formulações de 1.000, 875 e 750/62,5 mg são novas.

Conseqüentemente, em um aspecto adicional, a pre- sente invenção provê formulação farmacêutica possuindo uma fase de liberação imediata e uma fase de liberação lenta e compreendendo: (a) uma dosagem unitária na faixa de 700 a 1.300 mg, preferivelmente 950 a 1.300 mg de amoxicilina e uma quantidade correspondente de clavulanato de potássio, em uma razão nominal de cerca de 16:1, 14:1 ou 12:1, por exemplo, dosagens unitárias de 1.000, 875 a 750 mg ± 5% de amoxicili- na e 62,5 mg ± 5% de clavulanato de potássio, respectivamen- te, ou (b) uma dosagem unitária na faixa de 1.400 a 2.600 mg, preferivelmente de 1.900 a 2.600 mg de amoxicilina e uma quantidade correspondente de clavulanato de potássio, em uma razão nominal de cerca de 16:1, 14:1 ou 12:1 por exemplo de dosagens unitárias de 2.000, 1.750 ou 1.500 ± 5% de amoxici- lina e 62,5 mg + 5% de clavulanato de potássio, respectiva- mente, em combinação com excipientes ou veículos farma- ceuticamente aceitáveis.

Preferivelmente, a razão de amoxicilina nas fases de liberação imediata e lenta é de 3:1 a 1:3, mais preferi- velmente de 2:1 a 2:3, ainda mais preferivelmente de 3:2 a 1:1. Razões representativas incluem cerca de 2:1, 9:7 ou 1:1. É verificado como útil o emprego de um excesso de amo- xicilina na fase de liberação imediata, para garantir um va- lor Cmax adequado.

Nas formulações de liberação modificada da presen- te invenção, a porção de amoxicilina que é liberada imedia- tamente pode ser provida como triidrato de amoxicilina ou um sal alcalino do mesmo, por exemplo, potássio ou amoxicilina de sódio, preferivelmente, amoxicilina de sódio (cristaliza- da) ou uma mistura da mesma, preferivelmente triidrato de amoxicilina; embora a porção de amoxicilina que é liberada lentamente seja provida como triidrato de amoxicilina ou um sal alcalino da mesma, por exemplo, potássio ou amoxicilina de sódio (cristalizada) ou uma mistura da mesma, preferivel- mente amoxicilina de sódio (cristalizada).

Preferivelmente, a formulação de liberação modifi- cada é um comprimido. Em um comprimido de liberação modifi- cada preferido compreendendo 1.000 mg de amoxicilina e 62,5 mg de clavulanato de potássio, a fase de liberação imediata compreende cerca de 563 mg ± 5% de triidrato de amoxicilina e cerca de 62,5 mg ± 5% de clavulanato de potássio e a fase de liberação lenta 438 mg ± 5% de amoxicilina, preferivel- mente como amoxicilina de sódio (cristalizada).

Em um comprimido de liberação modificada represen- tativo da presente invenção, a fase de liberação imediata compreende cerca de 438 mg de amoxicilina, preferivelmente triidrato de amoxicilina e cerca de 62,5 mg de clavulanato de potássio e a fase de liberação lenta de cerca de 438 mg de amoxicilina, preferivelmente amoxicilina de sódio (cris- talizada) , provendo no total um comprimido de 875/62,5 mg (14:1) .

Em um comprimido adicionalmente representativo da presente invenção, a fase de liberação imediata compreende cerca de 500 mg de amoxicilina e cerca de 62,5 mg de clavu- lanato de potássio e a fase de liberação lenta cerca de 250 mg de amoxicilina, preferivelmente amoxicilina de sódio (cristalizada), provendo no total um comprimido de 750/62,5 mg (12:1) .

Será apreciado que o uso de uma mistura de trii- drato de amoxicilina e amoxicilina de sódio é mais generica- mente aplicável a outras formulações farmacêuticas compreen- dendo amoxicilina e clavulanato de potássio.

Conseqüentemente, em um aspecto adicional, a pre- sente invenção provê uma formulação farmacêutica compreen- dendo amoxicilina e clavulanato de potássio em uma razão de 1:1 a 30:1, preferivelmente 2:1 a 20:1, mais preferivelmente 12:1 a 20:1, ainda mais preferivelmente 14:1 a 16:1, onde amoxicilina é provida como uma mistura de triidrato de amo- xicilina e amoxicilina de sódio em uma razão de 3:1 a 1:3, mais preferivelmente de 2:1 a 2:3, ainda mais preferivelmen- te de 3:2 a 1:1. Preferivelmente, amoxicilina de sódio é a- moxicilina de sódio cristalizada. Tipos de formulação repre- sentativa incluem comprimidos, compreendendo comprimidos de liberação imediata e modificada conforme descritos aqui, bem como outras formas de dosagem sólida, tais como, cápsulas, saches de dosagem única e grânulos. Comprimidos representa- tivos incluem aqueles compreendendo 1.000, 875, 500 e 250 mg de amoxicilina e um peso correspondente do clavulanato de potássio. Razões representativas incluem 4:1, 7:1, 8:1, 14:1 e 16:1 (amoxicilina:clavulanato). Preferivelmente, nas for- mulações de liberação modificada da presente invenção, a a- moxicilina na fase de liberação imediata consiste essencial- mente de triidrato de amoxicilina e amoxicilina de fase de liberação lenta consiste essencialmente de amoxicilina de sódio.

Para uma formulação de comprimido, as fases de li- beração imediata e lenta podem ser providas em vários forma- tos diferentes.

Em um aspecto preferido, as fases de liberação i- mediata e lenta são providas como camadas separadas de um comprimido em camadas.

Conseqüentemente, em um aspecto adicional, a pre- sente invenção provê uma formulação de comprimido em camadas compreendendo clavulanato de potássio e amoxicilina em uma fase de camada de liberação imediata e amoxicilina em uma camada de liberação lenta. O comprimido em camadas pode ter duas camadas ou duas camadas mais uma ou mais camadas de barreira, bem como uma camada de revestimento. Conforme usa- do aqui, o termo comprimido de "duas camadas" se refere a um comprimido consistindo de uma camada de liberação imediata e uma de liberação lenta, opcionalmente com uma camada de re- vestimento .

Uma camada de liberação imediata pode ser, por e- xemplo, uma camada que desintegra-se imediata ou rapidamente e possui uma composição semelhante àquela dos comprimidos conhecidos que desintegram imediata ou rapidamente. Por e- xemplo, a camada pode compreender, além do teor de material ativo, excipientes incluindo diluentes, tais como, celulose microcristalina; desintegrantes, tais como, polivinilpirro- lidona reticulada (CLPVP), glicolato de amido de sódio; co- adjuvantes de compressão, tais como, dióxido de silício co- loidal e celulose microcristalina e lubrificantes, tais co- mo, estearato de magnésio. Tal camada de liberação imediata pode compreender cerca de 60 a 85% (todas porcentagens dadas aqui são com base em porcentagem de peso, a menos que de ou- tra forma afirmado), preferivelmente 70 a 85% de teor de ma- terial ativo, ao redor de 10 a 30%, preferivelmente 10 a 20% de cargas/coadjuvantes de compressão, e quantidades conven- cionais de desintegrantes e lubrificantes, tipicamente cerca de 0,5 a 3% etc.

Um tipo alternativo de camada de liberação imedia- ta pode ser uma camada intumescível possuindo uma composição que incorpora materiais poliméricos que intumescem imediata e extensivamente em contato com água ou meio aquoso, para formar uma massa intumescida permeável em água porém relati- vamente grande. 0 teor do material ativo pode ser imediata- mente lixiviado desta massa.

Camadas de liberação lenta possuem uma composição que compreende amoxicilina em conjunto com um excipiente de retardo de liberação que permite a liberação lenta de amoxi- cilina. Excipientes de retardo de liberação apropriados in- cluem polímeros sensíveis ao pH, por exemplo, polímeros com base em copolímeros de ácido metacrílico, tais polímeros co- mo, Eudragit (marca registrada), por exemplo Eudragit L (marca registrada) que pode ser usado tanto sozinho quanto Com um plastificante; polímeros retardantes de liberação que possuem um alto grau de intumescimento em contato com água ou meio aquoso, tais como, teor do estômago; materiais poli- méricos que formam um gel em contato com água ou meio aquo- so; e materiais poliméricos que possuem características de intumescimento e gelificação em contato com água ou meio a- quoso.

Polímeros de retardo de liberação que possuem um alto grau de intumescimento incluem, entre outros, carboxi- metilcelulose de sódio reticulada, hidroxipropilcelulose re- ticulada, hidroxipropilmetilcelulose de peso molecular alto, carboximetilamido, co-polímero divinilbenzeno metacrilato de potássio, polimetilmetacrilato, polivinilpirrolidona reticu- lada, polivinilálcoois de peso molecular alto, etc.

Polímeros gelificáveis de retardo de liberação in- cluem metilcelulose, carboximetilcelulose, hidroxipropilme- tilcelulose de peso molecular baixo, polivinilálcoois de pe- so molecular baixo, polioxietilenoglicóis, polivinilpirroli- dona não reticulada, goma xantana, etc.

Polímeros de retardo de liberação possuindo simul- taneamente propriedades de intumescimento e gelificação in- cluem hidroxipropilmetilcelulose de viscosidade média e po- livinilálcoois de viscosidade média.

Um polímero de retardo de liberação preferido é goma xantana, especificamente uma classificação de malha fi- na de goma de xantana, preferivelmente goma de xantana clas- sificação farmacêutica, 200 mesh, por exemplo o produto Xan- tural 75 (também conhecido como Keltrol CR, Marca Registra- da. Monsanto, 800 N Lindbergh Blvd. St. Louis, MO 63167, USA). Goma xantana é um polissacarídeo que, mediante hidra- tação, forma uma camada de gel viscosa ao redor do comprimi- do, através da qual o ativo difunde. Foi mostrado que quanto menor o tamanho da partícula menor a razão de liberação.

Além disto, a razão de liberação de substância medicamentosa depende da quantidade de goma xantana usada e pode ser ajus- tada para formar o perfil desejado. Formulações de liberação controlada compreendendo de 7,5 a 25% de goma xantana são descritos na EP 0.234.670-A (Boots Co plc). A concretização preferida é um comprimido compreendendo ibuprofeno como a substância medicamentosa e 15-20% de goma xantana, que é to- mado uma vez ao dia.

Exemplos de outros polímeros que podem ser usados incluem Methocel K4M (Marca Registrada) , Methocel E5 (marca Registrada), Methocel Ξ50 (Marca Registrada), Methocel E4M (Marca Registrada), Methocel K15M (Marca Registrada) e Methocel K100M (Marca Registrada). Um exemplo de mistura de polímero apropriada é uma mistura de Methocel E5 e K4M, por exemplo 1:1, peso:peso.

Outros polímeros conhecidos que retardam a libera- ção e que podem ser incorporados incluem hidrocolóides, tais como, gomas naturais ou sintéticas, derivados de celulose que não aqueles listados acima, substâncias a base de car- boidrato, tais como, acácia, goma tragacanto, goma de alfar- roba, goma guar, ágar, pectina, carageenina, alginatos solú- veis e insolúveis, carboxipolimetileno, caseina, zeína e se- melhantes e substâncias proteináceas, tais como, gelatina.

Tal camada de liberação lenta contém polímeros que intumescem imediatamente em contato com água ou meio aquoso, de modo que eles formam massa intumescida relativamente grande, que não é imediatamente descarregada do estômago pa- ra o intestino. A camada de liberação lenta pode também incluir diluentes, tais como, lactose; coadjuvantes de compressão, tais como, celulose microcristalina e lubrificantes, tais como, estearato de magnésio. A camada de liberação lenta po- de adicionalmente compreender desintegrantes, tais como, po- livinilpirrolidona reticulada (CLPVP) e glicolato de amido de sódio; ligantes, tais como, povidona (polivinilpirrolido- na); dissecantes, tais como, dióxido de silício e excipien- tes solúveis, tais como, manitol ou outros açúcares solú- veis. Tipicamente, a camada de liberação lenta compreende cerca de 60 a 80% em peso de amoxicilina; de 10 a 20% em pe- so de diluente/coadjuvante de compressão e de 1 a 2,5% em peso de lubrificante.

Quando a goma xantana é usada como polímero de re- tardo de liberação, a camada contém de 60 a 80% de amoxici- lina, de 1 a 25%, preferivelmente de 2 a 15%, mais preferi- velmente de 4 a 15% de goma xantana, de 10 a 30%, preferi- velmente de 10 a 20% de cargas/coadjuvantes de compressão e quantidades convencionais de lubrificantes, toda % sendo em peso da camada. Em uma concretização preferida, a camada de liberação lenta compreende de 70 a 80% de amoxicilina, de 4 a 10% de goma xantana, de 10 a 20% de celulose microcrista- lina e de 1 a 2,5% de estearato de magnésio, toda % sendo em peso da camada. i Quando os polímeros de liberação retardada que não goma de xantana são usados, a camada de liberação lenta pode conter cerca de 30 a 70%, preferivelmente de 40 a 60% de a- moxicilina, de 15 a 45% de polímero de liberação retardada, de 0 a 30% de cargas/coadjuvantes de compressão, quantidades ) convencionais de lubrificantes e de 5 a 20% de excipientes solúveis, toda porcentagem sendo em peso da camada.

Também foi surpreendentemente verificado que, quando a amoxicilina na camada de liberação lenta está na forma de um sal solúvel da mesma, tal como amoxicilina de i sódio, então a liberação da mesma pode ser retardada por in- clusão de um ácido orgânico.

Conseqüentemente, em um aspecto adicional, a pre- sente invenção provê o uso de um ácido orgânico farmaceuti- camente aceitável, tal como excipiente de retardo de libera- i ção em uma formulação compreendendo um sal solúvel farmaceu- ticamente aceitável de amoxicilina, por exemplo, amoxicilina de sódio ou potássio, preferivelmente amoxicilina de sódio.

Será apreciado que o uso de um ácido orgânico como um excipiente de retardo de liberação é mais genericamente i aplicável além das formulações específicas descritas aqui anteriormente.

Conseqüentemente, a presente invenção provê, adi- cionalmente, uma formulação farmacêutica compreendendo um sal solúvel farmaceuticamente aceitável de amoxicilina, por exemplo, amoxicilina de sódio, em uma fase de liberação len- ta que adicionalmente compreende um excipiente de retardo de liberação que é um ácido orgânico farmaceuticamente aceitá- 5 vel presente em uma razão molar de cerca de 100:1 a 1:10, preferivelmente 50:1 a 1:5, mais preferivelmente 20:1 a 1:2 (amoxicilina para ácido orgânico).

Acredita-se que o contato íntimo entre o ácido or- gânico e o sal de amoxicilina na formulação farmacêutica, ) por exemplo como uma conseqüência da formação de grânulo compactado ou compressão direta em um comprimido, cause al- guma forma de interação que modifica a liberação de compo- nente de amoxicilina da formulação.

Sais solúveis, farmaceuticamente aceitáveis de a- j moxicilina incluem sais de metal alcalino, tais como, sódio e potássio; sais de metal alcalino terroso, tais como, mag- nésio e cálcio e sais de ácido, tais como, cloridrato de a- moxicilina. Preferivelmente, o sal é amoxicilina de sódio, mais preferivelmente amoxicilina de sódio cristalina. ) Conforme usado aqui, o termo "ácido orgânico far- maceuticamente aceitável" se refere aos ácidos orgânicos que não possuem efeito farmacológico propriamente, possuem pro- priedades organolépticas aceitáveis, possuem densidade acei- tável, não possuem um pH extremo e são preferivelmente sóli- i dos. Exemplos dos mesmos incluem ácidos monocarboxílicos e policarboxílicos possuindo de 2 a 25, preferivelmente de 2 a 10 átomos de carbono; ácidos arila monocíclicos e policícli- cos, tais como, ácido benzóico; bem como monoidrogênio, dii- drogênio, etc., sais de metal de ácidos multivalentes. Um ácido orgânico simples, farmaceuticamente aceitável pode ser usado ou dois ou mais destes podem ser usados em combinação.

Preferivelmente, o ácido orgânico é um ácido carboxílico al- 5 quila C(2-10) ou alquenila possuindo um, dois ou três grupos de ácido carboxílico e opcionalmente com um ou mais substi- tutos hidróxi ou um grupo CO adicional na cadeia de carbono, por exemplo, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumári- co, ácido maleico, ácido adípico, ácido láctico, ácido levu- 0 línico, ácido sórbico ou um ácido de fruta, tal como, ácido tartárico, ácido maleico, ácido ascórbico ou ácido cítrico, ou um sal ácido do mesmo, mais preferivelmente ácido cítri- co, especificamente ácido cítrico anidro. O ácido orgânico pode ser usado sozinho ou em com- 5 binação com um polímero de liberação retardada conforme des- crito aqui anteriormente. Uma combinação preferida compreen- de ácido cítrico e um polímero gelificável de retardo de li- beração, especificamente goma xantana. Em presença de ácido orgânico, por exemplo, ácido cítrico, goma de xantana pode D ser usada em um nível inferior, então quando incluída por conta própria, por exemplo, de 0,5 a 8%, preferivelmente 1 a 5%, tipicamente cerca de 2%, em peso da camada de liberação lenta.

Quando um ácido orgânico é usado como um excipien- 5 te de retardo de liberação, a camada de liberação lenta con- tém de 60 a 80% de um sal solúvel de amoxicilina, de 10 a 30%, preferivelmente 10 a 20% de cargas/coadjuvantes de com- pressão e quantidades convencionais de lubrificantes, toda % sendo em peso da camada. Em uma concretização preferida, a camada de liberação lenta compreende de 60 a 70% de um sal solúvel de amoxicilina, de 10 a 20% de celulose microcrista- lina e de 1 a 2,5% de estearato de magnésio, toda % sendo em 5 peso da camada.

Em um exemplo representativo, um comprimido em ca- madas compreende na camada de liberação lenta, amoxicilina de sódio cristalizada e ácido cítrico, em uma razão molar de cerca de 50:1 a 1:2, preferivelmente 20:1 a 1:2, mais prefe- ) rivelmente 2:1 a 1:1,2, ainda mais preferivelmente cerca de 1:1. Em uma concretização preferida, a camada de liberação lenta compreende cerca de 438 mg ± 5% de amoxicilina de só- dio cristalizada e cerca de 78 mg ± 10% de ácido cítrico e cerca de 2% em peso de goma xantana. 5 Em um comprimido em camadas preferido compreenden- do 1.000 mg de amoxicilina e 62,5 mg de clavulanato de po- tássio, a camada de liberação imediata compreende cerca de 563 mg ± 5% de amoxicilina, preferivelmente triidrato de a- moxicilina e cerca de 62,5 mg ± 5% de clavulanato de potás- ) sio e a camada de liberação lenta cerca de 438 mg ± 5% de amoxicilina, preferivelmente amoxicilina de sódio cristali- zada, cerca de 78 mg ± 10% de ácido cítrico e cerca de 2% em peso de goma de xantana.

As formulações de comprimido da invenção podem 5 também incluir uma ou mais camadas de barreira, que pode es- tar localizada entre as respectivas primeira e segunda cama- das e/ou em uma ou mais das superfícies externas das primei- ra e segunda camadas, por exemplo, as faces de extremidade das camadas de um comprimido substancialmente cilíndrico.

Tais camadas de barreira podem, por exemplo, ser compostas de polímeros que são tanto substancial quanto completamente impermeáveis a água ou meio aquoso, ou sofrem erosão lenta em água ou meio aquoso ou líquidos biológicos e/ou que intu- mescem em contato com água ou meio aquoso. Apropriadamente, a camada de barreira seria tal que ela retém estas caracte- rísticas pelo menos até transferência completa ou substanci- almente completa do teor de material ativo para o meio cir- cundante .

Polímeros apropriados para a camada de barreira incluem acrilatos, metacrilatos, copolímeros de ácido acrí- lico, celuloses e derivados das mesmas, tais como, etilcelu- loses, propionato de acetato de celulose, polietilenos e ál- coois polivinílicos, etc. As camadas de barreira compreen- dendo polímeros que intumescem em contato com água ou meio aquoso podem intumescer a um grau que a camada intumescida forma uma massa intumescida relativamente grande, o tamanho da mesma retarda sua descarga imediata do estômago para o intestino. A camada de barreira pode propriamente conter te- or de material ativo, por exemplo, a camada de barreira pode ser uma camada de liberação lenta ou retardada. As camadas de barreira podem ter, tipicamente, uma espessura individual de 2 mm a 10 microns.

Polímeros apropriados para camadas de barreira que são relativamente impermeáveis a água incluem as séries Methocel (marca registrada) de polímeros mencionados acima, por exemplo, Methocel K100M, Methocel K15M, Methocel E5 e Methocel E50, usados de forma simples ou combinados, ou op- cionalmente combinados com um polímero Ethocel (marca regis- trada) . Tais polímeros podem apropriadamente ser usados em combinação com um plastificante, tal como, óleo de rícino hidrogenado. A camada de barreira pode também incluir ligan- tes convencionais, cargas, lubrificantes e ácidos de com- pressão, etc., tais como, Polyvidon K30 (marca registrada), estearato de magnésio e dióxido de silício, por exemplo, S- yloid 244 (marca registrada). A formulação de comprimido da invenção pode ser total ou parcialmente revestida por uma camada de revesti- mento, que pode ser uma camada protetora para impedir o in- gresso de umidade ou danificar o comprimido. A camada de re- vestimento pode conter, propriamente, teor de material ativo e pode, por exemplo, ser uma camada de liberação imediata, que imediatamente desintegra em contato com água ou meio a- quoso para liberar seu teor de material ativo, por exemplo, amoxicilina e clavulanato de potássio. Materiais de revesti- mento preferidos compreendem hidroxipropilmetilcelulose e polietileno glicol com dióxido de titânio como um agente o- pacificante, por exemplo, conforme descrito no WO 95/28927 (SmithKline Beecham).

Bem como o teor de material ativo, etc., o compri- mido da invenção pode também incluir um agente modificador de pH, tal como um tampão de pH, que pode estar contido em camadas de liberação imediata ou lenta, ou no revestimento ao redor de todo ou parte do comprimido. Um tampão apropria- do é fosfato de hidrogênio cálcio.

Em um comprimido sem uma camada de barreira, a ca- mada de liberação imediata compreende de 50 a 60% e a camada de liberação lenta compreende de 40 a 50% do peso total do comprimido. Quando a camada de barreira está presente, a ca- mada de liberação imediata tipicamente compreende de 40 a 50%, a camada de liberação lenta compreende de 35 a 45%, e a camada de barreira compreende de 5 a 20% do peso do compri- mido total. É verificado que um perfil farmacocinético satis- fatório pode ser obtido de um comprimido de duas camadas da presente invenção, sem a necessidade de incluir uma camada de barreira. Conseqüentemente, um comprimido de duas camadas é preferido. Isto também reduz a complexidade do processo de fabricação.

Será apreciado que comprimidos em camadas de 1.000, 875 e 750/62,5 mg possuindo uma camada de liberação imediata e uma camada de liberação lenta são novos. Conse- qüentemente, em um aspecto adicional, a presente invenção provê uma formulação farmacêutica de comprimido em camadas compreendendo uma camada de liberação imediata e uma camada de liberação lenta e compreendendo de 700 a 1.250 mg de amo- xicilina e uma quantidade proporcional de clavulanato de po- tássio, preferivelmente 1.000, 875 ou 750 mg ± 5% de amoxi- cilina e 62,5 mg ± 5% de clavulanato de potássio em uma ra- zão nominal de cerca de 16:1, 14:1 ou 12:1, respectivamente, em combinação com excipientes ou veículos farmaoeuticamente aceitáveis. Preferivelmente, o comprimido em camadas é um comprimido de duas camadas.

Apropriadamente, as formulações de comprimido da invenção podem ser formadas por técnicas de fabricação de comprimido por compressão conhecidas, por exemplo, usando uma prensa de formação de comprimido de múltiplas camadas conhecida. Preferivelmente, em uma etapa preliminar, a com- pactação por rolete é usada para formar granulados. Lubrifi- cantes e coadjuvantes de formação (se usados) são então adi- cionados, para formar uma combinação de compressão para com- pactação subsequente.

Comprimidos de duas camadas preferidos da presente invenção podem ser feitos por um processo que compreende, como uma fase precedente, a formação de grânulos compactados de liberação lenta, compreendendo as etapas de moagem de amoxicilina de sódio, uma porção de diluente/coadjuvante de compressão tal como celulose microcristalina (tipicamente cerca de 30%), uma porção de lubrificante (tipicamente cerca de 70%) e um ácido orgânico farmaceuticamente aceitável, tal como um ácido de fruta, por exemplo, ácido cítrico, e então combinando com um polímero de retardo de fase tal como, goma de xantana, se presente, e um coadjuvante de compressão, tal como dióxido de silício coloidal, compactando a combinação, por exemplo, em um compactador de rolete ou por prensagem lenta e então moagem, para formar grânulos de liberação len- ta. Preferivelmente, tais grânulos possuem um tamanho na faixa de 100 a 1.000 microns. A incorporação de goma xantana parece também ter um benefício inesperado na capacidade de processamento.

Tais grânulos compactados de liberação lenta po- dem então ser combinados com outros excipientes, tais como, o estearato de magnésio restante e celulose microcristalina para formar uma combinação de compressão de liberação lenta.

Além disto, triidrato de amoxicilina, clavulanato de potássio (preferivelmente tal como combinação 1:1 com ce- lulose microcristalina) , celulose microcristalina (uma por- ção do total usado) são moídos e combinados com um lubrifi- cante, tal como, estearato de magnésio (preferivelmente cer- ca de 50% do total) e então compactados por exemplo, em um compactador por rolete ou por prensagem e triturado para formar grânulos compactados de liberação imediata. Estes grânulos compactados de liberação imediata podem então ser combinados com outros excipientes, tais como, estearato de magnésio restante e celulose microcristalina (cerca de 13%), um coadjuvante de compressão, tal como, sílica coloidal e um desintegrante, tal como, glicolato de amido de sódio para formar uma combinação de compressão de liberação imediata.

As combinações de compressão de liberação imediata e liberação lenta podem então ser comprimidas como camadas separadas em uma prensa de comprimido de duas camadas para formar comprimidos de duas camadas.

Tais grânulos de liberação lenta são novos. Conse- qüentemente, em um aspecto adicional, a presente invenção provê grânulos compactados compreendendo um sal solúvel de amoxicilina, por exemplo, amoxicilina de sódio, um diluen- te/coadjuvante de compressão e um ácido orgânico ou um polí- mero de retardo de liberação ou uma mistura dos mesmos, con- forme definido aqui anteriormente. Em um aspecto adicional, a presente invenção também provê grânulos compactados com- preendendo triidrato de amoxicilina, um diluente/coadjuvante de compressão e um polímero de retardo de liberação, confor- me definido aqui anteriormente.

Alternativamente, um processo de densificação a seco pode ser usado, por exemplo, briquetagem. Tipicamente, o teor de material ativo, modificadores de pH, tampões, car- gas e/ou diluente, agentes de retardo de liberação, desinte- grantes e ligantes, quando usados são misturados, então os lubrificantes e coadjuvantes de compressão são adicionados. A mistura completa pode então ser comprimida sob pressão al- ta na prensa de comprimido. A mistura completa pode então ser comprimida sob pressão alta na prensa de comprimido. Um processo de granulação a úmido pode também ser usado, por exemplo, com isopropanol como o solvente e polividon K-30 (marca registrada) como o coadjuvante de granulação a úmido.

Uma camada de barreira, se presente, pode tipica- mente ser fabricada por uma técnica de granulação a úmido ou por técnicas de granulação a seco, tais como, compactação de rolete. Tipicamente, o material de barreira, por exemplo, Methocel (marca registrada) é suspenso em um solvente, tal como, etanol contendo um ácido de granulação, tal como, E- thocel ou Polividon K-30 (marca registrada), seguido por mistura, peneiramento e granulação. Tipicamente, uma primei- ra camada pode ser formada, então uma camada de barreira de- positada sobre a mesma, por exemplo, por técnicas de com- pressão, aspersão ou imersão, então a segunda camada pode ser formada, de modo que a camada de barreira é intercalada entre as primeira e segunda camadas. Adicional ou alternati- vamente, as primeira e segunda camadas podem ser formadas e uma camada de barreira pode então ser formada, por exemplo, por compressão, aspersão ou imersão, em uma ou mais das fa- ces de extremidade do comprimido.

Um processo para preparação de amoxicilina de só- dio cristalizada é descrito na EP-A-0.131.147 (Beecham Group plc) .

Clavulanato de potássio é conhecido por ser extre- mamente sensível a água. Portanto, as formulações de compri- mido que contêm clavulanato de potássio seriam fabricadas em condições secas, preferivelmente a 30% de umidade relativa ou menos, e os ingredientes da formulação seriam pré-secos, quando apropriado. As formulações de comprimido da invenção seriam armazenadas em recipientes que são vedados contra o ingresso de umidade atmosférica.

Os núcleos do comprimido podem também ser revesti- dos com uma camada de revestimento que pode ser aplicada de um sistema de solvente aquoso ou orgânico, preferivelmente um sistema solvente aquoso, para prover comprimidos revesti- dos de película. A invenção também provê um processo para fabrica- ção de uma formulação de comprimido, conforme descrita aci- ma, compreendendo as etapas de formação das primeira e se- gunda camadas e quaisquer camadas de barreira e camada(s) de revestimento que possam estar presentes.

Além da abordagem do comprimido em camadas descri- ta aqui anteriormente, outros tipos de comprimidos podem ser usados para prover uma fase de liberação imediata e uma fase de liberação lenta, usando os excipientes descritos aqui an- teriormente, porém provendo as fases em formatos diferentes.

Assim, a fase de liberação lenta pode formar o núcleo de um comprimido que é então circundado por um invólucro externo formando a fase de liberação imediata, opcionalmente com uma camada de revestimento imediata ao redor do núcleo e/ou da camada de revestimento final ao redor do invólucro externo (vide WO 95/28148, SmithKline Beecham). A fase de liberação lenta pode também ser provida como grânulos que são disper- sos em uma matriz de amoxicilina e clavulanato de potássio, a matriz formando a fase de liberação imediata (vide WO 96/04908, SmithKline Beecham).

Em uma variante adicional, um comprimido de libe- ração modificada monólito pode ser preparado de grânulos compactados de liberação lenta compreendendo amoxicilina, um diluente/coadjuvante de compressão, tal como, celulose mi- crocristalina e um ácido orgânico farmaceuticamente aceitá- vel, tal como, ácido de frutas, por exemplo, ácido cítrico (se amoxicilina estiver presente como um sal solúvel do mes- mo) ou um polímero de retardo de liberação, tal como, goma de xantana ou uma mistura da mesma, preferivelmente, um po- límero de retardo de liberação (conforme descrito aqui ante- riormente) e grânulos compactados de liberação imediata com- preendendo amoxicilina e clavulanato de potássio (conforme descrito aqui anteriormente) ou grânulos compactados de li- beração imediata compreendendo amoxicilina e clavulanato de potássio, por exemplo, em uma razão de 2:1 e adicionalmente grânulos compactados de liberação imediata compreendendo a- moxicilina (conforme descrito no WO 98/35672, SmithKline Be- i echam Laboratories Pharmaceutiques), os grânulos sendo com- binados com excipientes extragranulares para formar compri- midos. Tais grânulos podem também ser processados em outras formulações farmacêuticas, por exemplo, saches de dosagem simples, cápsulas ou comprimidos mastigáveis compreendendo i uma dosagem unitária conforme descrito aqui anteriormente.

Comprimidos mastigáveis de acordo com a presente invenção compreendem, tipicamente, uma base mastigável for- mada de, por exemplo, manitol, sorbitol, dextrose, frutose ou lactose sozinhos ou em combinação. Um comprimido mastigá- i vel pode compreender, adicionalmente, excipientes, por exem- plo, desintegrantes, lubrificantes, agentes adoçantes, agen- tes de cor e aromatizantes. Tais excipientes adicionais em conjunto, preferivelmente compreenderão de 3 a 10%, mais preferivelmente de 4 a 8%, ainda mais preferivelmente de 4 a i 7% em peso do comprimido. Desintegrantes podem estar presen- tes de 1 a 4%, preferivelmente de 1 a 3%, mais preferivel- mente de 1 a 2% em peso do comprimido. Desintegrantes repre- sentativos incluem crospovidona, glicolato de amido de só- dio, amidos, tais como, amido de milho e amido de arroz, i Croscarmelose de sódio e produtos de celulose, tais como, celulose microcristalina, celulose microfina, hidróxi propil celulose substituída inferior, tanto usadas sozinhas ou em mistura. Preferivelmente, o desintegrante é crospovidona. Os lubrificantes podem estar presentes de 0,25 a 2,0%, preferi- velmente de 0,5 a 1,2% em peso do comprimido. Lubrificantes preferidos incluem estearato de magnésio. Preferivelmente, o agente adoçante é um agente adoçante artificial, tal como, i sacarina de sódio ou aspartame, preferivelmente aspartame, que pode estar presente de 0,5 a 1,5% em peso do comprimido.

Preferivelmente, um comprimido da presente invenção é subs- tancialmente isento de açúcar (sucrose). Agentes aromatizan- tes preferidos incluem aromatizantes de frutas que podem ser ) naturais ou sintéticos, por exemplo, hortelã pimenta, cereja e banana ou uma mistura destes.

Saches de dose unitária de acordo com a presente invenção compreendem, além da substância medicamentosa, ex- cipientes tipicamente incluídos em uma formulação de sachê, j tais como, adoçante, por exemplo, aspartame, aromatizantes, por exemplo, aromatizantes de frutas, opcionalmente um agen- te de suspensão, tal como, goma de xantana, bem como sílica gel, para agir como um dissecante. Cápsulas de acordo com a presente invenção compre- ) endem, além da substância medicamentosa, excipientes tipica- mente incluídos em uma cápsula, por exemplo, amido, lactose, celulose microcristalina, estearato de magnésio. Será apre- ciado que, devido à natureza higroscópica do clavulanato, o uso de materiais, tais como, gelatina para formar as cápsu- i las seria evitado. Preferivelmente, as cápsulas são prepara- das de materiais, tais como, HPMC ou uma combinação de gela- tina/PEG.

Em uma concretização adicional, a fase de libera- ção lenta pode ser provida como um componente separado, por exemplo, como um comprimido em separado, de modo que a dosa- gem unitária é provida como uma combinação de um componente convencional, no qual amoxicilina e clavulanato de potássio são liberados imediatamente, opcionalmente com uma formula- ção de amoxicilina convencional, tal como um comprimido e uma formulação adicional, por exemplo um comprimido, compre- endendo amoxicilina (e nenhum clavulanato de potássio) a partir do qual amoxicilina é lentamente liberada. 0 peso de clavulanato de potássio e os pesos combinados de amoxicilina nas formulações de liberação convencional e lenta fornecerão a dosagem unitária total. Assim, por exemplo, uma dosagem de 2.000/125 mg pode ser provida por uma combinação de um com- primido de amoxilina/clavulanato de potássio existente de 500/125 mg e um comprimido de 500 mg de amoxicilina em com- binação com um comprimido de liberação lenta compreendendo 1.000 mg de amoxicilina. Adicionalmente, uma dosagem de 1.750/125 mg pode ser provida por um comprimido de 875/125 mg existente (conforme descrito no WO 95/28927, SmithKline Beecham) em combinação com um comprimido de liberação lenta compreendendo 875 mg de amoxicilina. Além disto, uma dosagem de 1.500/125 mg pode ser provida por um comprimido de 500/125 mg existente e um comprimido de 500 mg existente de amoxicilina em combinação com um comprimido de liberação lenta compreendendo 500 mg de amoxicilina. Conseqüentemente, em um aspecto adicional, a presente invenção provê um kit compreendendo um comprimido convencional (liberação imedia- ta) compreendendo amoxicilina e clavulanato de potássio, op- cionalmente com um comprimido convencional (liberação imedi- ata) compreendendo amoxicilina, e um comprimido de liberação lenta compreendendo amoxicilina (e nenhum clavulanato de po- j tássio).

Em um aspecto adicional, a presente invenção provê uma formulação farmacêutica, preferivelmente um comprimido, compreendendo amoxicilina (como o ingrediente ativo) formu- lado com um excipiente de retardo de liberação que causa uma ) liberação lenta da amoxicilina da formulação e excluindo comprimidos que compreendam 750 mg ou menos de amoxicilina onde a amoxicilina está presente essencialmente como trii- drato de amoxicilina; ou comprimidos compreendendo de 400 a 500 mg de amoxicilina, onde a amoxicilina está presente como > uma mistura compreendendo pelo menos 70% de triidrato de a- moxicilina e até 30% de amoxicilina de sódio, em combinação com hidroxipropil metilcelulose como um excipiente de retar- do de liberação.

Tais formulações podem compreender de 100 a 1.250 ) mg de amoxicilina que pode ser triidrato de amoxicilina ou amoxicilina de sódio (cristalizada) ou uma mistura das mes- mas, por exemplo, 500, 875 ou 1.000 mg de amoxicilina. Exci- pientes apropriados para liberação lenta são aqueles descri- tos aqui anteriormente para camadas de liberação lenta. A j formulação pode compreender de 1 a 25%, preferivelmente de 2 a 15%, mais preferivelmente de 4 a 10% de goma de xantana, ou de 10 a 25, preferivelmente de 15 a 20% de uma hidroxi- propilmetilcelulose, por exemplo, Methocel K100LV ou Metho- cel K4M. Alternativamente tais formulações podem compreen- der ácido cítrico, opcionalmente com goma de xantana, con- forme descrito aqui anteriormente.

Preferivelmente, as formas de dosagem unitárias da > presente invenção são embaladas em recipientes que inibem o ingresso de umidade atmosférica, por exemplo, embalagens de blister, garrafas hermeticamente fechadas ou embalagens de bolsas dessecadas etc., que são convencionais na técnica.

Preferivelmente, as garrafas também incluem um material dis- ) secante para preservar o clavulanato. Garrafas preferidas incluem garrafas de HDPE. Embalagens de blister preferidas incluem embalagens de blister formadas a frio, nas quais ca- da blister pode conter um comprimido ou dois comprimidos, onde a dosagem unitária é de dois comprimidos, por exemplo, j comprimidos de 2 x 1.000/62,5 mg, para aperfeiçoar a aquies- cência do paciente. A invenção será agora descrita apenas como exem- plo, com referência aos desenhos anexos onde: A figura 1 mostra a estrutura de vários tipos de ) comprimidos em camadas da presente invenção, especificamente a estrutura de comprimidos prensados substancialmente cilín- dricos é mostrada na seção longitudinal. Na figura IA, o comprimido compreende uma primeira camada (1) e uma segunda camada (2), sem qualquer camada de barreira ou camada de re- j vestimento. Na figura 1B, o comprimido compreende uma pri- meira camada (1) , uma segunda camada (2) e uma camada de barreira (3) intercalada entre as primeira e segunda camadas (1) e (2). Na figura 1C, o comprimido compreende uma primei- ra camada (1) e uma segunda camada (2), além de uma camada de barreira (3) localizada na face de extremidade da segunda camada (2). Na figura 1D, o comprimido compreende uma pri- meira camada (1), uma segunda camada (2), uma camada de bar- reira (3) intercalada entre as primeira e segunda camadas (1) e (2) e uma camada de revestimento (4) que reveste par- cialmente o comprimido. A linha pontilhada mostra a possibi- lidade da camada de revestimento (4A) cobrir todo o compri- mido. Na figura ΙΕ, o comprimido compreende uma primeira ca- mada (1), uma segunda camada (2) e uma terceira camada (3) intermediária entre as primeira e segunda camadas (1) e (2).

Todas estas três camadas (1), (2) e (3) incluem teor de ma- terial ativo.

Todas publicações e referências, incluindo, porém não limitado às patentes e pedidos de patentes, citados nes- ta descrição são incorporados aqui como referência em sua totalidade, como se cada publicação individual ou referência fosse específica e individualmente indicada para ser incor- porada como referência aqui e sendo completamente estabele- cida. Qualquer pedido de patente do qual este pedido reivin- dique prioridade é também incorporado aqui como referência, em sua totalidade, da maneira descrita acima, para publica- ções e referências.

Exemplo 1 - Comprimido de liberação modificada de 1.000/62,5 mg Ingrediente mg/comprimido % peso/peso Camada de Liberação Imediata Triidrato de amoxicilina 654,1* 40,88 Clavulanato de potássio 76,2# 4,76 Celulose microcristalina 136,4 8,52 Glicolato de amido de sódio 18,0 1,12 Dióxido de silício coloidal 6,3 0,39 Estearato de magnésio 9,0 0,56 Total (camada de liberação ime- 900,0 56,23 diata) Camada de Liberação Lenta mg/comprimido % peso/peso Amoxicilina de sódio cristaliza- 480,8** 30,05 da Celulose microcristalina 113,2 7,08 Goma de Xantana 14,0 0,87 Ácido cítrico anidro 78,0 4,87 Dióxido de silício coloidal 1,50 0,08 Estearato de magnésio 14,0 0,87 Total (Camada de Liberação Len- 700,0 43,74 ta) Revestimento de Película mg/comprimido Opadry YS-1-7700 - Composição: Hidróxipropilmetilcelulose 2910 6cp 11,6 Hidróxipropilmetilcelulose 2910 15cp 3,9 Dióxido de titânio 15,1 Polietileno Glicol 3350 2,3 Polietileno Glicol 8000 2,3 Peso total de comprimido revestido 1635,2 * Equivalente a 562,5 mg de amoxicilina com base no ensaio de 86,0% # Equivalente a 62,5 mg de ácido clavulânico com base no ensaio de 82,0% j ** Equivalente a 437,5 mg de amoxicilina com base no ensaio de 91,0%.

Exemplo 2 - Comprimido de liberação modificada de 1.000/62,5 - A camada de liberação imediata e revestimento de película como para o comprimido do Exemplo 1 Ingrediente mg/comprimido % peso/peso Camada de Liberação Lenta Amoxicilina de Sódio Cristaliza- 480,8** 30,05 da Celulose Microcristalina 127,2 7,95 Ácido Cítrico Anidro 78,0 4,87 Dióxido de silício coloidal 1,5 0,09 Estearato de magnésio 14,0 0,87 Total (camada de liberação len- 700,0 43,74 ta) Peso total do comprimido reves- 1.635,20 tido ) ** Equivalente a 437,5 mg de amoxicilina com base no ensaio de 91,0% Preparação de Comprimidos de Liberação Modificada Comprimidos de liberação modificada foram prepara- dos a partir de combinações de liberação imediata e lenta, j em um processo de batelada em uma escala de 900 e 700 kg, respectivamente. Para a combinação de liberação imediata, recipientes foram carregados com celulose microcristalina seca (1), triidrato de amoxicilina (2) e (5) (em razão de 1:1), uma combinação de clavulanato de potássio/celulose mi- crocristalina seca (1:1) e estearato de magnésio (cerca de ; 50% do total) (4) . 0 conteúdo dos recipientes (1) e (2) foi passado através de uma peneira, moído em um "Fitzmill" ope- rando a 1.500 rpm e combinado com o conteúdo do recipiente (3). 0 conteúdo do recipiente (4) foi então peneirado, moído e combinado com a combinação inicial e então combinado com o ) conteúdo do recipiente (5) que havia passado por uma etapa de peneiramento e moagem preliminar. Esta combinação foi en- tão submetida à compactação por rolo usando um Chilsonator operando a uma pressão de 6,89 Mpa ± 1,38 Mpa e o produto moído e peneirado através de um crivo vibratório com 14 e 80 j mesh, para prover grânulos de liberação imediata. Os excipi- entes restantes (dióxido de silício coloidal, estearato de magnésio, celulose microcristalina seca e glicolato de amido de sódio seco) foram então peneirados e moídos e combinados com uma porção dos grânulos de liberação imediata, em um ) misturador, combinados e então misturados com os grânulos restantes e combinados para formar uma combinação IR.

Para a combinação de liberação lenta, os recipien- tes foram carregados com celulose microcristalina seca (cer- ca de 70%) e ácido cítrico anidro (1), amoxicilina de sódio i (2) e (4) (em uma razão de 1:1) e estearato de magnésio (cerca de 70%), dióxido de silício coloidal e goma xantana (3). O conteúdo dos recipientes (1) e (2) foram peneirados e moídos em um Fitzmill, e então combinados com o conteúdo do recipiente (3), combinados e então o conteúdo do recipiente (4) que foi moldo e peneirado em uma etapa preliminar. Esta combinação foi submetida à compactação de um Chilsonator, operando em uma pressão de 4,14 Mpa ± 0,69 Mpa, moldo e pe- neirado para prover grânulos de liberação lenta. Os excipi- entes restantes (estearato de magnésio, celulose microcris- talina seca) foram peneirados e combinados com uma porção de grânulos de liberação lenta, misturados e então os grânulos de liberação lenta remanescentes adicionados e combinados para prover a combinação SR.

As combinações de IR e SR foram então comprimidas como camadas separadas em uma pensa de comprimido de duas camadas equipada com perfuradores medindo 0,10 cm por 2,21 cm e possuindo uma forma de cápsula modificada. Para a pri- meira camada (liberação imediata), não houve pré-compressão, e a compressão principal era inferior a 10 KN. Para a segun- da camada, houve uma pré-compressão de menos que 20 KN, e uma compressão principal de menos que 60 KN. Os comprimidos assim produzidos tinham um peso total de 1.600 ± 48 mg, uma rigidez na faixa de 8 a 18 SCU e uma friabilidade inferior a menos que 0,5%. Finalmente, os núcleos de comprimido foram revestidos com um revestimento de película aquosa em um re- cipiente de revestimento de 152,4 cm, operando em uma sub- batelada de 300 kg. 0 recipiente foi equipado com 4 pistolas de aspersão e feito rodar de 3 a 5 rpm. O ar de entrada foi desumidificado com a temperatura na faixa de 56 a 60°C, en- quanto a umidade do ar de exaustão estava na faixa de 4 a 12% e a temperatura na faixa de 43 a 50 °C. A razão de asper- são era de 80 a 120 ml/minuto/pistola de aspersão.

Exemplo 3 - Comprimido de liberação lenta (875 mg) (a) Comprimido de Amoxicilina de Sódio mg/compri % mi do Amoxicilina de sódio cristalizada 91%* 961,54 73,96 Celulose microcristalina seca 273,46 21,04 Estearato de magnésio 13,0 1,00 Goma xantana 200 mesh** 52,0 4,00 Total 1.300 100 (b) Comprimido de Amoxicilina de Sódio com Ácido Cítrico mg/compri % mido Amoxicilina de sódio cristalizada 91%* 961,54 66,31 Celulose microcristalina seca 288,96 19,92 Estearato de magnésio 14,50 1,00 Ácido cítrico 156 10,75 Goma xantana 200 mesh** 29,0 2,00 Total 1.450 100 (c) Comprimido de Triidrato de Amoxicilina mg/compri % mido Triidrato de amoxicilina 86%* 1017,4 78,26 Celulose microcristalina seca 217,6 16,74 Estearato de magnésio 13,0 1,00 Goma xantana 200 mesh** 52,0 4,00 Total 1.300 100 * ajustado para a potência do componente de amoxi- cilina e correspondendo a 875 mg de amoxicilina. ** Xantural 75 Exemplo 4 - Comprimido de liberação modificada de 875/62,5 mg Camada de liberação lenta Esta pode ser formada usando metade das quantida- des fornecidas acima, para uma camada de liberação lenta compreendendo cerca de 438 mg de amoxicilina.

Camada de liberação imediata - 1 Triidrato de amoxicilina 507 mg (equivalente a amoxilina de ácido livre equi- (438) valente ao ácido isento de amoxicilina) Clavulanato de potássio 71,8 (equivalente ao ácido clavulânico) (62,5) Celulose Microcristalina (Avicel PH102) 125 Glicolato de amido de sódio (Explotab) 26 Estearato de magnésio 6,5 A camada de liberação imediata compreende nominal- mente 438/62,5 mg amoxicilina/clavulanato Camada de liberação imediata - 2 Triidrato de amoxicilina 507 mg (equivalente a amoxilina de ácido livre) (438) Clavulanato de potássio 71,8 (equivalente ao ácido clavulânico) (62,5) Celulose Microcristalina (Avicel PH102) 135 Glicolato de amido de sódio (Explotab) 34 Talco 67 Estearato de magnésio 25 Sílica (Syloid) 17 A camada de liberação imediata compreende nominalmente 438/62,5 mg de amoxicilina/clavulanato.

Camadas de Barreira As camadas de barreira e processos para sua preparação são descritos no WO 95/20946 (SmithKline Beecham).

Preparação dos Comprimidos Os ingredientes ativos, cargas e diluentes (celulose microcristalina), agentes de controle de liberação (se presen- tes) , desintegrantes (crospovidona, glicolato de amido de sódio) etc. são misturados. Lubrificantes (talco, estearato de magnésio) e dióxido de silício coloidal (Syloid 244) são adicionados é a mistura continuada por outro minuto. A mistura completa é moída em uma prensa para comprimido ou rolete compactado (etapa de bri- quetagem), seguido por redução de tamanho (Apex, Fitzmill, Frewitt) e passagem através de um crivo oscilatório ou classifi- cador de tamanho de partícula (Kason, Sweco). Se as propriedades de fluxo são insatisfatórias, a etapa de briquetagem é repetida.

Combinações comprimidas separadas são preparadas para as camadas de liberação imediata e lenta e camada de barreira, caso presen- te.

Em alguns casos, onde a densidade de volume é baixa, uma etapa de densificação (pré-compressão do comprimido e penei- ramento como no processo de briquetagem) podem ser necessá- ria, a fim de obter-se o peso nominal de uma camada específica.

As combinações são então comprimidas como camadas separadas sobre uma prensa de comprimido em camadas para formar comprimidos de duas camadas. Os comprimidos são então revestidos com um revestimento opaco branco, por exemplo o produto Opadry, Opaspray (Colorcon).

Exemplo 5 - Processos de Teste de Dissolução A liberação de amoxicilina e clavulanato dos com- primidos em meio estático foi medida usando o Teste de Dis- solução <711>, Aparelho 2, provido no USP 23, 1995.

Especificações de Teste: Temperatura = 37,0 ± 0,5°C

Meio = água deionizada, 900 ml Velocidade da pá = 75 rpm Processo Alíquotas do meio foram removidas para ensaio após 15, 30, 45, 60, 90, 120, 150, 180, 240, 300, 360, 420 e 480 minutos, cada alíquota sendo substituída simultaneamente por um volume igual de meio para manter o volume constante. A quantidade de substância medicamentosa foi determinada por espectrometria UV a 272 mM. 0 perfil de dissolução resultante para os comprimidos do Exemplo 1 e 2 são mostrados na figura 2.

Avaliação Farmacocinética in vivo das Formulações A biodisponibilidade das dosagens de acordo com a presente invenção foi avaliada em estudos em dois voluntári- os humanos, Estudo A e Estudo B. Estes foram estudos aber- tos, aleatorizados em voluntários saudáveis. Cada dosagem foi administrada com o auxílio de aproximadamente 200 ml de água, no início de um café da manhã leve e após um jejum por toda a noite. As amostras de sangue foram coletadas em tubos contendo EDTA em tempos nominais de pré-dose e 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10 e 12 horas após o início da dosagem, para ensaio dos níveis de plasma de amoxicilina e clavulana- to. As amostras foram resfriadas em um banho de gelo espe- rando processamento adicional. Plasma foi separado por cen- trifugação refrigerada a 4°C e transferido para recipientes de espécime de polipropileno apropriadamente rotulados e ar- mazenado congelado a aproximadamente -70°C até ser ensaiado.

As amostras foram ensaiadas quanto a amoxicilina usando um processo a base de precipitação de proteína com acetonitrila. Amoxicilina foi extraída de plasma humano (50 μΐ) por meio de precipitação de proteína usando acetonitrila contendo o padrão interno e quantificada por LC/MS/MS. Espe- cificamente, plasma humano (50 μΐ) foi pipetado em um tubo Eppendorf de 1,5 ml seguido por adição de acetonitrila con- tendo o padrão interno ([13C6] -amoxicilina, 200 μΐ) . 0 tubo foi tampado, misturado por vortexação e agitado por aproxi- madamente 15 minutos. Após centrifugação da amostra (aproxi- madamente 11.000 x g, por 15 minutos), o sobrenadante foi transferido para um recipiente auto-amostrador afunilado de 1,1 ml, silanizado, contendo 200 μΐ de solução de acetato de amónio a 5 mM. Uma alíquota do extrato foi injetada no sis- tema HPLC/MS/MS para análise. 0 espectómetro de massa foi operado no modo íon positivo, empregando uma interface Turbo IonSpray. 0 monitoramento de reação múltipla (MRM) foi usado para detectar os componentes, amoxicilina e ([nC6] - amoxicilina. 0 procedimento MRM envolve (1) seleção de massa de um íon característico do medicamento necessário ou padrão interno no primeiro analisador de massa de quatro pólos (2) fragmentação do íon selecionado na célula de colisão do ins- trumento (3) detecção de um fragmento de íon que é caracte- rístico do composto de interesse. A quantificação é realiza- da comparando-se as áreas máximas cromatográficas do medica- mento em relação à área do padrão interno. Respostas linea- res nas razões de área máxima da análise/padrão interno fo- ram observadas quanto a concentrações de análise variando de 0,05 μg/ml (limite inferior de quantificação: LLQ) para 10 μg/ml (limite superior de quantificação: ULQ).

As amostras foram ensaiadas quanto a clavulanato usando um processo a base de precipitação de proteína com acetonitrila. Clavulanato foi extraído de plasma humano por meio de líquido/líquido usando o padrão interno e quantifi- cado quanto a LC/MS/MS. Especificamente, plasma humano (50 μΐ) foi pipetado em um tubo Eppendorf de 1,5 ml seguido por adição de acetato de amônia 0,2 mM (200 μΐ) antes da adição de acetonitrila contendo o padrão interno (ácido 6- aminopenicilânico, 400 μg). 0 tubo foi tampado, misturado por vortexação e agitado por aproximadamente 20 minutos.

Após centrifugação da amostra (aproximadamente 14.500 x g, por 15 minutos) , o sobrenadante foi transferido para um tubo eppendorf limpo e diclorometano adicionado. Mistura adicio- nal e centrifugação (cerca de 14.500 x g por 10 minutos) do sobrenadante (não mais do que 150 μΐ) foi transferido para um recipiente auto-amostrador afunilado de 1,1 ml, e deixa- do destampado por pelo menos 20 minutos para permitir que qualquer traço de diclorometano evaporasse. Uma alíquota do extrato foi injetada no sistema HPLC/MS/MS para análise. O espectômetro de massa foi operado no modo íon positivo, em- pregando uma interface Turbo IonSpray. O monitoramento de reação múltipla (MRM) foi usado para detectar os componen- tes, clavulanato e ácido 6-aminopenicilânico. O procedimento MRM envolve (1) seleção de massa de um íon característico do medicamento necessário ou padrão interno no primeiro anali- sador de massa de quatro pólos (2) fragmentação do íon sele- cionado na célula de colisão do instrumento (3) detecção de um fragmento de íon que é característico do composto de in- teresse. A quantificação é realizada comparando-se as áreas máximas cromatográficas do medicamento em relação â área do padrão interno. Respostas lineares nas razões de área máxima do analisado/padrão interno foram observadas quanto a con- centrações do analisado variando de 0,05 μg/ml (limite infe- rior de quantificação: LLQ) para 10 μg/ml (limite superior de quantificação: ULQ) .

Amostras de controle de qualidade (QC) foram ana- lisadas com cada batelada de amostras contra padrões de ca- libragem preparados separadamente. Os resultados da amostras de controle de qualidade foram usados para avaliar o desem- penho dia-a-dia do ensaio.

Dados de concentração-tempo de plasma para cada indivíduo em cada regime foram analisados por processos não- comportamentais usando programa de análise faramcocinética não comportamental WinNonlin Professional Version 1,5. Todos os cálculos baseiam-se nos tempos de amostragem reais. Os parâmetros farmacocinéticos determinados incluíram concen- tração de plasma máxima observada (C^J e tempo para alcan- çar concentração máxima de plasma (Traax) . A constante de ra- zão de eliminação terminal aparente (lz) foi derivada de fa- se de disposição log-linear da curva de concentração-tempo usando regressão de últimos-quadrados com inspeção visual dos dados para determinar o número apropriado de pontos para calcular lz. A meia-vida de eliminação terminal aparente (Tl/2) foi calculada como ln(2)/lz. A área sob a curva de concentração-tempo de plasma de tempo zero para a última concentração de plasma quantifi- cável [AUC(0-t)] foi determinada usando a norma trapezóide linear para cada incremento trapezóide e a norma trapezóide log para cada decremento trapezóide [Chiou WL., J. Pharmaco- kinet. Biopharm., 1978, 6, 539-547]. A área sob a curva de concentração-tempo de plasma extrapolada para infinito [AUC(0-inf.)] foi calculada como a soma de AUC(0-t) e C(t)/lz, onde C(t) era a concentração prevista da análise de regressão log-linear no último ponto de tempo mensurável. 0 tempo acima da concentração de plasma inibidora mínima (T>MIC) foi calculado manualmente por interpolação gráfica, onde as concentrações de plasma inibidoras mínimas foram definidas como 4 μg/ml para amoxicilina.

Os perfis de concentração-tempo médios para amoxi- cilina foram derivados em cada tempo de amostragem nominal para cada formulação. Nos casos onde um valor pós-dose não foi quantificável, um valor de % o LLQ (0,050 μο/ιηΐ) foi a- valiado para determinar o valor médio. Quando o valor médio calculado era inferior ao LLQ ou era baseado em mais do que 50% de valores NQ, um valor de NQ era avaliado para aquele tempo de amostragem. C„ transformada-Loge e T>MIC não transformado pa- ra cada uma das formulações foram analisados usando Análise de Covariação (ANCOVA) ajustando um termo simples para for- mulação e ajustando os dados da formulação de referência co- mo uma co-variável. Os intervalos de confiança de 95% para as médias de cada formulação foram obtidos usando a variação residual do modelo. Para C^, as estimativas de intervalo de confiança na escala log foram então transformados novamente para obter os intervalos de confiança de 95% da média geomé- trica. Estes resultados foram revelados graficamente.

Pressuposições subjacentes âs análise foram avali- adas por inspeção dos gráficos residuais. A homogeneidade de variação foi avaliada por colocação em gráfico de residuais estudados contra os valores previstos do modelo, enquanto a normalidade foi avaliada usando gráficos de probabilidade normais. Prestou-se atenção a quaisquer valores ressaltados observados na formulação de referência.

Estudo A O primeiro estudo comparou três dosagens de libe- ração modificada de 1.750/125 mg (formulações I a III) e uma quarta dosagem de liberação modificada de 1.500/125 mg (for- mulação IV) contra uma dosagem de liberação imediata de 1.750/125 mg (formulação V), como se segue: (a) uma dosagem de 1.750/125 mg de amoxicili- na/clavulanato de potássio, constituída de uma combinação de um comprimido de liberação modificada compreendendo 875/125 mg de triidrato de amoxicilina/clavulanato e 4% de goma xan- tana e um comprimido de liberação imediata compreendendo 975 mg de triidrato de amoxicilina (formulação I); (b) uma dosagem de 1.750/125 mg de amoxicili- na/clavulanato de potássio, constituída de uma combinação de um comprimido de liberação modificada compreendendo 875/125 mg de amoxicilina de sódio cristalizada/clavulanato e 4% de goma xantana e um comprimido de liberação imediata compre- endendo 875 mg de triidrato de amoxicilina (Formulação II); (c) uma dosagem de 1.750/125 mg de amoxicili- na/clavulanato de potássio, constituída de uma combinação de um comprimido de liberação modificada compreendendo 875/125 mg de amoxicilina de sódio cristalizada/clavulanato, ácido cítrico (156 mg) e 2% de goma xantana e um comprimido de liberação imediata compreendendo 875 mg de triidrato de amo- xicilina (Formulação III); (d) uma dosagem de 1.500/125 mg de amoxicili- na/clavulanato de potássio, (constituída de uma combinação de um comprimido de liberação modificada compreendendo 500/125 mg de amoxicilina de sódio cristalizada/clavulanato e dois comprimidos de liberação imediata compreendendo 500 mg de triidrato de amoxicilina (Amoxyl, SmithKline Beecham) (formulação IV); e (e) uma dosagem de 1.750/125 mg de amoxicili- na/clavulanato de potássio, constituída de uma combinação de um comprimido de liberação imediata compreendendo 875/125 mg de triidrato de amoxicilina/clavulanato (Augmentin, Smi- thKline Beecham) e um comprimido de liberação imediata com- preendendo 875 mg de triidrato de amoxicilina (Amoxyl, Smi- thKline Beecham) (Formulação V). () desvio padrão 1 valor médio aritmético 2 T>MIC é o tempo (horas) acima de uma concentra- ção de amoxicilina de 4 μg/ml 3 Área sob a curva (0 a 12 horas, μg.h/ml) O perfil farmacocinético é mostrado na figura 3.

Estudo B O segundo estudo investigou duas dosagens de libe- ração modificada diferentes de 2.000/125 mg (formulações VI e VII) contra uma dosagem de liberação imediata de 2.000/125 mg (formulação VII), como se segue: (a) uma dosagem de 2.000/125 mg de amoxicili- na/clavulanato de potássio constituída de dois comprimidos de duas camadas de acordo com o Exemplo 1 (Formulação VI); (b) uma dosagem de 2.000/125 mg de amoxicili- na/clavulanato de potássio, constituída de dois comprimidos de duas camadas de acordo com o Exemplo 2 (formulação VII); (c) uma dosagem de 2.000/125 mg de amoxicili- na/clavulanato de potássio, constituída de uma combinação de três comprimidos, cada um compreendendo 500 mg de amoxicili- na (Amoxyl, SmithKline Beecham) e um comprimido compreenden- do 500 mg de amoxicilina e 125 mg de clavulanato de potássio (Augmentin, SmithKline Beecham) (Formulação VIII). () desvio padrão 1 valor médio aritmético 2 T>MIC é o tempo (horas) acima de uma concentra- ção de amoxicilina de 4 μg/ml 3 T>MIC é o tempo (horas) acima de uma concentra- ção de amoxicilina de 8 μg/ml 4 Área sob a curva (0 a 12 horas, μg.h/ml) A comparação dos valores AUC para formulações VI e VII (comprimidos de duas camadas) contra VIII ( comprimidos de liberação imediata) mostra que a absorção do componente de amoxicilina não foi comprometida por formulação de parte da mesma em uma camada de liberação lenta. Isto significa que não existe amoxicilina extra, não absorvida que possa de outra forma causar problemas adicionais na descida para o trato gastrointestinal, devido a uma falta de absorção e destruição da bactéria simbiótica.

Foi verificado que para a formulação VI, houve me- nos variabilidade inter-indivíduo nas concentrações de plas- ma de amoxicilina do que para as formulações VII. Estas for- mulações foram as mesmas, exceto que a formulação VI também compreendia goma de xantana (2%) na camada de liberação len- ta. 0 perfil farmacocinético para concentração de plasma de amoxicilina é mostrada na figura 4 (onde A é a formulação VI, B é a formulação VII, D é a formulação VIII). 0 perfil farmacocinético para o componente de cla- vulanato era substancialmente o mesmo que para os comprimi- dos de duas camadas e os comprimidos de liberação imediata, mostrando que a biodisponibilidade dos mesmos não foi com- prometida por incorporação da camada de liberação imediata de um comprimido de duas camadas. A presente invenção também estende-se às formula- ções que são de dois componentes para os comprimidos das formulações VI e VII, em termos de razão e extensão de ab- sorção, por exemplo, conforme definido pela US Food and Drug Administration e discutido no assim chamado "Orange Book" (Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evalua- tions, US Dept of Health and Human Services, 19a edição, 1999).

Dados de Referência 0 comprimido de Augmentin de 875/125 mg existente possui um valor Cmax de 11,6 ±2,8 pg/ml (Physicians Desk Re- ference, Medicai Economics Co, 521 edição, 1998, 2802). O tempo acima da MIC foi de cerca de 40% do intervalo de dosa- gem de 12 horas para uma MIC de 2 μ9/πι1 e cerca de 30% para uma MIC de 4 μ9/τη1 (dados da SmithKline Beecham) .

Claims (5)

1. Formulação farmacêutica de liberação modifica- da, CARACTERIZADA pelo fato de ser fornecida como um compri- mido de duas camadas compreendendo 1000 mg ± 5% de amoxici- lina e 62,5 mg ± 5% de clavulanato de potássio em uma razão de 16:1, e em que: a primeira camada do comprimido, de liberação ime- diata, compreende 62,5 mg ± 5% de clavulanato de potássio e 563 mg ± 5% de amoxicilina, e a segunda camada do comprimido, de liberação len- ta, compreende 438 mg ± 5% de amoxicilina, presente como a- moxicilina cristalizada de sódio, e um excipiente de retardo de liberação que é ácido cítrico, presente em uma razão mo- lar de 2:1 a 1:1,2 (amoxicilina para ácido cítrico).

2. Formulação farmacêutica, de acordo com a rei- vindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende ain- da polímero gelificante de retardo de liberação.

3. Formulação farmacêutica, de acordo com a rei- vindicação 2, CARACTERIZADA pelo fato de que o polímero ge- lificante de retardo de liberação é goma xantana.

4. Formulação farmacêutica, de acordo com a rei- vindicação 3, CARACTERIZADA a goma xantana está presente de 0,5 a 8% em peso da camada de liberação lenta.

5. Formulação farmacêutica, de acordo com a rei- vindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende 7 8 mg ± 10% de ácido cítrico e opcionalmente 2% em peso de goma xantana.