TWI297270B

TWI297270B - Substituted n-arylsulfonylheterocyclic amines as gamma-secretase inhibitors

Info

Publication number: TWI297270B
Application number: TW094121770A
Authority: TW
Inventors: Hubert B Josien; John W Clader; Thomas A Bara; Ruo Xu; Hongmei Li; Dmitri Pissarnitski; Zhiqiang Zhao
Original assignee: Schering Corp
Priority date: 2004-06-30
Filing date: 2005-06-29
Publication date: 2008-06-01
Also published as: DE602005020156D1; WO2006004880A2; CN101602741A; WO2006004880A3; US20100087425A1; PE20060481A1; US20100093695A1; ATE461926T1; CA2570183A1; TW200612928A; JP2008505100A; EP1789404B1; MX2007000040A; AR050994A1; HK1099300A1; EP1789404A2; CN101048393A; US20060040936A1; US7763613B2; US7998958B2

Description

1297270 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明揭示新穎的γ-分泌酶抑制劑，本發明亦揭示含有該等化合物之調配物。本案主張2004年6月30曰申請之美國臨時申請案第 60/584,010號之利益。【先前技術】 2〇〇〇年8月13日公開的WO 00/50391，揭示一種具有石黃醯胺基團之化合物，用於治療及預防阿滋海默症及其他與澱粉樣蛋白沉積相關疾病。由於現今對神經退化性疾病，如阿滋海默症之治療與預防的關注，一種此技藝中受歡迎之貢獻，係為用於此種治療或預防之化合物。本發明提供此種貢獻。【發明内容】本發明提供具有式！結構之伽偈-分泌酶（也稱為「丫_分泌酶」）抑制劑（如拮抗劑）化合物·· (R5)2 R3

(I) 或其醫藥上可接受的鹽及/或溶劑化物，其中：乙為广、N(r6)·、s…-s(0)_、或-S(〇2)_ ; 系由下列組成之群中選出··未取代之芳基，經一或多 102522.doc 1297270 個相同或不同之R7取代基取代之芳基，未經取代之雜芳基，及經一或多個相同或不同之R7取代基取代之雜芳基； R2係由下列組成之群中選出：烷基、經一或多個相同或不同之R7取代基取代之烷基、-C(0)-Y、-X-C(0)-Y、-伸烷基-X-C(0)-Y、_伸烷基-C(0)-Y、-伸烷基-環伸烷基-x_ C(0)-Y、-伸烷基-環伸烷基-C(0)-Y、-環伸烷基_伸烷基 -X_c(0)-Y、-環伸烷基-伸烷基_c(〇)-Y、伸烷基上經一或多個羥基取代之-環伸烧基-伸烧基-C(0)-Y、_環伸烧基-X-C(0)_Y、-環伸烷基-C(0)-Y、-伸烷基_環伸烷基，烷基 -X-C(0)-Y、_伸烷基-環伸烷基-伸烷基_c(〇)_Y、未取代之芳基、經一或多個相同或不同之R7取代基取代之芳基、未取代之雜芳基、及經一或多個相同或不同之R7取代基取代之雜芳基； R3係由下列組成之群中選出：未取代之芳基、經一或多個相同或不同之R7取代基取代之芳基、未取代之雜芳基、經一或多個相同或不同之R7取代基取代之雜芳基、未取代之烷基、經一或多個相同或不同之R7取代基取代之烷基、未取代之環烧基、經一或多個相同或不同之R7取代基取代之％^烧基、伸烧基-¾烧基、壤烧基上經^ —或多個相同或不同之R7取代基獨立取代之伸烷基-環烷基、未取代之芳烷基、芳基上經一或多個相同或不同之R7取代基任意獨立取代之芳烷基、未取代之芳基環烷基、芳基上經一或多個相同或不同之R7取代基獨立取代之芳基環烷基、未取代之雜芳烷基、雜芳基上經一或多個相同或不同之R7取代基獨 102522.doc 1297270 立取代之雜芳烷基、未取代之雜芳基環烷基、雜芳基上經一或多個相同或不同之R7取代基獨立取代之雜芳基環烷基、未取代之芳基雜環烷基、芳基上經一或多個相同或不同之R7取代基獨立取代之芳基雜環烷基、及未取代之烷氧基烧基；各R4及R5係分別由下列組成之群中選出：Η、烷基、及經一或多個相同或不同之R7取代基獨立取代之烷基；或 R3及R4及與其相連的碳原子，共同形成一個4至8員環烷基或雜環烷基； R6係由下列組成之群中選出：Η、烷基、經一或多個相同或不同之R7取代基獨立取代之烷基、未取代之芳基、及經一或多個相同或不同之R7取代基獨立取代之芳基； R7係由下列組成之群中選出：鹵素…CF3、_〇Η、烷基、經1至4個經基取代之烷基、烷基、-〇CF3、_CN、 -NH(烷基）、_N(烷基h、_NH(芳基）…N(芳基）2、_N(芳基）（烷基）、-C(0)0-烷基、-伸烷基-NH(烷基）、-伸烷基 -N(烷基h、-伸烷基-NH(芳基）、·伸烷基-N(芳基）2、-伸烷基-N(芳基）(烧基）、_NHC(〇)_烧基、(烧基）C(0)-烧基、 N(芳基）C(0)·烷基、_NHC(0)_ 芳基、-N(烷基）C(0)-芳基、-N(芳基）C(0)_芳基、-NHC(O)-雜芳基、-N(烷基）C(0)_雜芳基、-N(芳基）C(0)·雜芳基、_NHC(0)-NH2、 -NHC(0)-NH(烷基）、_NHC(0)-N(烷基）2、-NHC(0)-NH(芳基）、-NHC(0)-N(芳基）2、-NHC(0)-N(烷基）（芳基）、-N(烷基）C(0)_NH2、-N(烷基）C(0)-NH(烷基）、-N(烷基）C(0)- 102522.doc 1297270 N(烷基）2、-N(烷基）C(0)-NH(芳基）、_N(烷基）C(0)-N(芳基）2、-N(烷基）C(0)-N(烷基）（芳基）、-N(芳基）C(0)_NH2、 -N(芳基）C(0)_NH(烷基）、·Ν(芳基）C(0)-N(烷基）2、-N(芳基）C(0)-NH(芳基）、-N(芳基）C(0)-N(芳基）2、及-N(芳基）C(0)-N(烷基）（芳基）； 118及R9係分別由下列組成之群中選出：Η、烷基、環烷 11

丨~〇〆基、芳烷基、雜芳烷基、\/(r1Q)p ，及各R1G分別係由下列組成之群中選出：Η、-OH、烷基

(R1〇)r N—R11 經1至4個經基取代之烧基、_〇-烧基、經1至4個經基取代之-0-烷基、環烷基、經1至4個羥基取代之環烷基、

_C(0)0-烷基、-伸烷基-C(0)-0H、未取代之雜環烷基、經一或多個R7基團取代之雜環烷基、-伸烷基-C(0)-NH2、-伸烷基-C(0)-NH(烷基）、-伸烷基-C(0)-N(烷基）2、-伸烷基 _C(0)_NH(烷基）、-伸烷基_C(0)-N(烷基）2、-伸烷基-C(O) -N(烷基）（芳基）、-C(0)-NH2、-C(0)-NH(烷基）、-C(O) -N(烷基）2、-C(0)_NH(芳基）、-C(0)-N(芳基）2、-C(O)-N(烷基）（芳基）、_伸烷基-C(0)-0-環烷基、_〇_環烷基、及經1至4個羥基取代之-〇_環烷基；或兩個R1G基團及與其相連之環碳原子，共同形成一個4至 7員環烷基或雜環烷基環；或兩個R1G基團及與其相連之環碳原子，共同形成一個羰基； R11為Η、烷基、經1至4個羥基取代之烷基、環烷基、經 102522.doc -10- 1297270 1至4個經基取代之環烧基、芳烧基、雜芳基烧基、 -C(0)0-烷基、-C(O)-烷基、烷基部分經一或多個羥基取代之-C(O)·烷基、-C(O)-環烷基、-C(0)_NH2、-C(0)-NH(烷基）、-C(0)-N(烷基）2、-C(0)-NH(芳基）、-C(0)_N(芳基）2、_C(0)-N(烷基）（芳基）、-C(0)_ 伸烷基-NH2、-C(O)· 伸烷基-NH(烷基）、_C(0)_伸烷基-N(烷基）2、_C(0)-伸烷基-NH(芳基）、-C(0)_伸烷基·Ν(芳基）2、-C(O)-伸烷基· N(烷基）（芳基）、_S(02)_烷基、-伸烷基_C(0)-0H、伸烷基-〇-伸烷基-OH、未取代之芳基、經一或多個R7取代基獨立取代之芳基、未取代之雜芳基 '經一或多個R7取代基獨立取代之雜芳基、及-伸烷基-C(0)0-烷基； X選自-Ο-、-N(R6)-、-0-伸烷基-及-伸烷基·〇_ ; Y選自-NR8R9、-N(R6)-(CH2)b-NR8R9，其中 b為 2至 6之整數’未取代之芳基、經一或多個相同或不同之R7取代基獨立取代之芳基、未取代之雜芳基 '經一或多個相同或不同之R7取代基獨立取代之雜芳基、烷基、環烷基、未取代之芳烧基、芳基上經一或多個相同或不同之R7取代基獨立取代之芳烧基、未取代之芳基環烷基、芳基上經一或多個相同或不同之R7取代基獨立取代之芳基環烷基、未取代之雜芳基烧基、雜芳基上經一或多個相同或不同之R7取代基獨立取代之雜芳基烷基、未取代之雜芳基環烷基、雜芳基上經一或多個相同或不同之R7取代基獨立取代之雜芳基環烷基、未取代之雜環烷基、經一或多個相同或不同之R7取代基獨立取代之雜環烷基、未取代之芳基雜環烷基、及芳基 102522.doc 1297270 立取代之芳基雜環上經一或多個相同或不同之R7取代基獨烧基；或 γ係由下列組成之群中選出··

Or' K3(R' Κ3^)ρ JR10),

)/~-v(r12)p ΚΕΓ' p(yS (CH2/)t^(Ri〇)r 严2少一^(R10)p ’ ξ—N 之 I—' N—R11 CH2)t 及：N-R11 , a^t(r10)p 卜 N、yj-Rii /^tx(r10)p ，，，K N——R11 Z係由下列組成之群中選出：H、-OH、-O-烧基、未取代之雜環烷基、經一或多個相同或不同之rM取代基任意獨立取代之雜環烷基、-NR8R9、-NR8RU、未取代之苯稠合雜環烷基、及苯環或雜環烷基上經一或多個相同或不同 Φ 之汉14取代基任意獨立取代之苯稠合雜環烷基；各R12分別為Η或烷基； R13係由下列組成之群中選出：Η、未取代之雜環烷基、經一或多個相同或不同之取代基獨立取代之雜環烷基、未取代之芳烷基、芳基上經一或多個相同或不同之 R取代基獨立取代之芳烧基、未取代之雜芳烧基、雜芳基上經一或多個相同或不同之Rl4取代基任意獨立取代之雜务烧基未取代之環烧基、經一或多個相同或不同之 R14取代基任意獨立取代之環烷基、未取代之_伸烷基-環烷 102522.doc •12- 1297270 基、環烧基上經一或多個相同或不同之R14取代基獨立取代之·伸烷基-環烷基、未取代之-伸烷基-雜環烷基、及雜環烧基上經一或多個相同或不同之R14取代基獨立取代之_ 伸烷基-雜環烷基； R14係由下列組成之群中選出：鹵素、-CF3、-OH、-〇_ 烷基、-OCF3、-CN、-NR8R9、-C(0)-烷基、-C(O)-芳基、 -C(0)-NR8R9、_c(0)0_烷基、-伸烷基-NR8R9、-伸烷基 -C(0)0-烷基、-N(R8)C(0)-烷基、-N(R8)C(0)_芳基、 B -N(R8)C(0)-雜芳基、·N(R8)C(0)-NR8R9、哌啶基、σ比咯燒基、芳基、雜芳基、及_〇-CH2-CH2-0_、其中該-〇_ch2_ CH2_0-之二氧原子鍵結在相同的破原子上，且其限制條件為方基及雜方基部分不被該- 〇-CH2-CH2-〇-基團所取代； m及η為0至3之整數，可以相同或不同； ρ為1至4之整數； r為1至3之整數；且 t為0至2之整數。本發明亦提供一種含有一或多種有效量之式合物及至少一種醫藥上可接受載劑之醫藥組合物。本發明亦提供一種抑制γ-分泌酶之方法，包括對需治療的病人投予有效（即治療有效）量之一或多種式以匕合物。本發明亦提供一種治療一或多種神經退化性疾病之方法，包括對需要治療的病人施用一或多種有效量（即醫療有效量）之式I化合物。 ,、本發明亦提供一種抑制澱粉樣蛋白（例如澱粉樣β蛋白） 102522.doc -13 - 1297270 在神經組織(如腦)之内、之上或周圍沉積的方法，包括對需要治療的病人施用-或多種有效量(即醫療有效幻的式】化合物。本發明,亦提供-種治療阿滋&默症的方&，包括對需要治療的病人施用一或多種有效量（即醫療有效量）的式〗化合物。【實施方式】 φ 本發明第一實施悲樣係式1化合物，或其醫藥上可接受之鹽及/或溶劑化物。式I化合物另一實施態樣中，Rl係經一或多個R7取代基取代之芳基或雜芳基； R2為-(CVC6)伸烧基-(c3-c6)環伸烧基-(C(rc6)伸烧基·χ_ C(0)-Y、_(c〇-c6)伸烷基-(c3_c6)環伸烷基 _(C(rC6)伸烷基 -C(0)-Y、或伸烷基上經一或多個羥基取代之气C3_C6)環伸烷基-(CVC6)伸烷基_C(0)-Y ; • R為芳基烧基、或環烧基，均可為未取代之基團，或經一或多個相同或不同之R7取代基取代之基團； L為-0-或-N(R6)·; X為-Ο-或-N(R6)·;且 m及η分別獨立地為〇、1或2，且m+n必須為1或2。式I化合物之另一實施態樣中，瓜及η各為！；各R4及R5為Η ;且 R1為經一或多個R7取代X基取代之苯基。式I化合物之另一實施態樣中，R1為經一或多個R7取代 102522.doc -14- 1297270 基取代之苯基、η比咬基、或苯硫基； R2 為-(CVC6)伸烷基-X-C(〇)-Y、-(C3-C6)環伸烷基-X-C(0)-Y、-(c3-c6)環伸烷基-(CVC6)伸烷基-C(〇)-Y、或 βίο：6)伸烧基上經一或多個羥基取代之气C3-C6)環伸烷基彳Cr c6)伸烧基-C(〇)-Y ; R3為苯基乙基、正-丙基、異·丙基、環丙基、或-CH2-環丙基均可為未取代之基團，或經一或多個相同或不同之 R7取代基取代之基團； L為-0_ 或-N(R6)-; X為或-N(R6)-;且 m及η各為1。式I化合物另一實施態樣中，乙為_〇·。式1化合物另一實施態樣中，L為-ΝΗ-。式I化合物另一實施態樣中，L為-N((Ci_C6)烷基）。式I化合物另一實施態樣中，L為-S_。式I化合物另一實施態樣中，乙為_8(〇)_。式I化合物另一實施態樣中，L為-S(〇)2-。

烷基-C(0)-Y。

式I化合物另一實施態樣中， • R g-CH2-X-C(0)-Y。 • R2為-CH2-0-C(0)-Y。 R 為 _1，1_ 環丙稀 _〇<(〇)_ γ。 102522.doc -15- 1297270 式1化合物另一實施態樣中，r2為-1，1-環丙烯-ch2-c(o)_ Y或-1，1-環丙烯-CH(0H)-C(0)-Y。式I化合物另一實施態樣中，R3為經一或多個R7取代基取代之苯基。基）式I化合物另一實施態樣中， R3為環烷基。式I化合物另一實施態樣中， R為環丙基。式I化合物另一實施態樣中， R3為烷基。式I化合物另一實施態樣中， R3為甲基。式I化合物另一實施態樣中， R3為乙基。式I化合物另一實施態樣中， R為丙基。式I化合物另一實施態樣中， R為異-丙基。式I化合物另一實施態樣中， R3為正-丙基。式I化合物另一實施態樣中， R為3,5-二氟苯基。式I化合物另一實施態樣中， R3為環丙基。式I化合物另一實施態樣中， R為-CH2-環丙基。式I化合物另一實施態樣中 )〇，R3 為,_CH2_(2,2-二式I化合物另一實施態樣中， R1為4-氯苯基。式I化合物另一實施態樣中， R1為對-甲苯基。式I化合物另一實施態樣中， 5 γ選自-nr8r9，" 氟環丙 N—R11 f s 一 (R10)「

-N iH—NCr^12)p -：^(r12)p hQ5(r10)p h 102522.doc •16- 1297270 (CH2)t--y(FH^z

R10} (CH^t-^iR1% \—N N—R11， ''McW 及

•/>〇C(R1〇)P

(N—R11 式I化合物另一實施態樣中，各R4獨立為甲基。式I化合物另一實施態樣中，各R5獨立為^1或甲基。式I化合物另一實施悲樣中，各R4為甲基。式I化合物另一實施態樣中，各R4及各115為11。

式I化合物另一實施態樣中，各R4及各R5係分別由下列組成之群中選出：Η、甲基、乙基、正_丙基、異丙基、正-丁基、2-丁基、第三-丁基。式I化合物另一實施態樣中，R3及R4及與其相連之碳原子，共同形成一個4至8員環烧基或雜環烧基。式I化合物另一實施態樣中，R6係由下列組成之群中選出：Η、甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、氣苯基、氟苯基、二氟苯基、三氟甲基苯基、及二（三氟甲基）苯基。式I化合物另一實施態樣中，R7係由下列組成之群中選出：氯、溴、氟、-CF3、-ΟΗ、甲基、乙基、丙基、丁基、羥甲基、羥乙基、羥丙基、羥丁基、曱氧基、丙氧基、丁氧基、-OCF3、-CN、-NH(曱基）、-N(甲基）2、_NH(乙基）、-N(乙基)2、-C(0)0-甲基、-C(0)0-乙基、-CH2-N(甲基)2、 -CH2-N(乙基）2、-CH2-NH2、-N(甲基）C(0)-曱基、-NHC(O)-甲基、_N(甲基）C(0)-苯基、-NHC(0)_ 苯基、-N(曱基 κ(0)·^ 咬基、-NHC(0)Hi咬基、及-Ν(甲基）C(0)_N(曱基）2、 -N(甲基）C(0)-NH2、-NHC(0)-N(曱基）2、及-NHC(〇)_ NH2。 102522.doc -17- 1297270 式I化合物另一實施態樣中，R8及R9係分別由下列組成之群中選出：Η、曱基、乙基、丙基、丁基、環丙基、環

式I化合物另一實施態樣中，各R1G分別係由下列組成之群中選出·· Η、-OH、甲基、丙基、丁基、HO-CH2-、HO -CH2CH2-、-C(CH3)2CH2-OH、甲氧基、乙氧基、HO-CH2 -ch2-o-、環戊基、環己基、羥基環戊基、羥基環己基、環戊基氧基、環己基氧基、羥基環戊基氧基、羥基環己基氧基、-c(o)-ch3、-c(o)-ch2ch3、-ch2-c(o)-oh、 -CH2CH2-C(0)-0H、未取代之哌啶基、經一或多個R7取代基取代之哌啶基、哌畊基、經一或多個R7取代基取代之哌畊基、二氮σ旦基、經一或多個R7取代基取代之二氮°旦基、 -CHrC(0)-NH2、-CH2-C(0)-NH(CH3)、-CH2-C(0)-NH(CH2CH3)、 -ch2-c(o)-nh(ch(ch3)2)、-ch2-c(o)-nh(苯基）、-ch2-c(o) -n(ch3)(苯基）、-ch2-c(o)-n(ch2ch3)(苯基）、-ch2-c(o)-n(苯基)2、-ch2-c(o)-n(ch3)2 ' -c(o)-nh(ch3)、-C(0)-NH(CH2CH3)、 -C(0)-NH(CH(CH3)2)、-C(0)-NH(苯基）、_C(0)-N(CH3)(苯基）、 -C(0)-N(CH2CH3)(苯基）、-C(0)_N(苯基)2、及-C(0)-N(CH3)2。式I化合物另一實施態樣中，兩個R1G及與其相連之碳原子，共同形成一個4至7員環烷基或雜環烷基。式I化合物另一實施態樣中，兩個R1G及與其相連之碳原子，共同形成一個螺環稠合内酸胺環。 102522.doc • 18 - 1297270 式η匕合物另一實施態樣中，兩個r1g及與其相連之碳原子，共同形成一個螺環稠合4環内醯胺環。式I化合物另一實施態樣中，R11係由下列組成之群中選出：H、甲基、乙基、丙基、丁基、HO_CHr、HO-CH2CHr、 -C(CH3)2CH2-OH、環戊烷基、環己烷基、羥基環戊烷基、羥基環己烷基、環戊烷基氧基、環己烷基氧基、羥基環戊烷

基氧基、羥基環己烷基氧基、苯甲基、

-c(o)o-甲基、-c(o)o-乙基、-c(o)-o-第三-丁基、-c(o)-甲基、-c(o)-乙基、-c(o)-ch2ch2-oh、-c(o)-環丙基、 -c(o)-環丁基、-c(o)-環戊基、-c(o)_環己基、-c(o)-nh2、 -c(o)-nh(ch3)、-c(o)-nh(ch2ch3)、-c(o)-n(ch3)2、 C(0)_N(CH2CH3)2、-C(0)-NH(苯基）、-C(0)_N(苯基）2、 -c(o)-n(ch3)(苯基）、-c(o)-ch2_nh2、-c(o)-ch2-nh(ch3)、-c(o)-ch2-nh(ch2ch3)、-c(o)-ch2-n(ch3)2、 -c(o)-ch2-n(ch2ch3)2、-c(o)-ch2-nh(苯基）、-c(o)- CH2-N(苯基）2、-C(0)-CH2-N(CH3)(苯基）、-s(02)-曱基、-s(o2)-乙基、-ch2-c(o)-oh、-ch2ch2-c(o) -oh、-ch2-o麵ch2-oh、-ch2ch2-o-ch2ch2-oh、苯基、氯本基、氟苯基、二氟苯基、三氟甲基苯基、二（三氟甲基）苯基、吡啶基、三氟甲基吡啶基、-ch2_c(o)o-ch3、 -ch2ch2-c(o)o-ch3、-ch2-c(o)o-ch2ch3、及-ch2ch2-c(o)o-ch2ch3。式I化合物另一實施態樣中，各R12係分別由下列組成之 102522.doc -19- 1297270 群中選出：Η、甲基、乙基、丙基及丁基。式I化合物另一實施態樣中，R13係由下列組成之群中選出：Η、旅畊基、π辰唆基、四氫嗟吩基、苯甲基、 Μ 班 N 、環丙基、環戊基、環己基、-CH2.環己基、 _CH2CH2-環己基、-CH2-環戊基、_CH2CH24 戊基及-CH2_ 旅咬基。式I化合物另一實施態樣中，R14係由下列組成之群中選 _ 出··氯、氟、溴、-CF3、-OH、甲氧基、乙氧基、-〇CF3、、-NH(甲基）、-N(甲基）2、-NH(乙基）、-N(乙基）2、 -C(O)-甲基、-C(O)-乙基、-C(〇)_ 苯基、-C(0)_N(甲基）2、_c(0)0-甲基、-C(0)0_ 乙基、_CH2_N(甲基）2、-CH2CH2_N(甲基）2、-CH2-C(0)0-甲基、-N(甲基）c(0)-甲基、-NHC(0)_甲基、-N(甲基）c(0)-苯基、 -NHC(O)·苯基、-N(甲基）c(〇)-吼啶基、-NHC(0)_n比咬基、及-N(甲基）C(0)_N(甲基）2、-N(甲基）C(0)-NH2、 • -NHC(0)_N(甲基）2、-NHC^CO-NH2 “辰唆基…比u各烷基、苯基及哌啶基；式I化合物另一實施態樣中，係由下列組成之群中選出：氯、H、漠、-CF3、-OH、甲氧基、乙氧基、-〇cf3、_CN、甲基、乙基、丙基、及丁基。式I化合物另一貫施態樣中，X係由下列組成之群中選出：-0-、-NH-、-N(甲基）·、-N(乙基…0_CH2 …办 CH2CH2-、-CH2-0_、及 _CH2CH2_〇_。 102522.doc -20- 1297270 式I化合物另一實施態樣中，X為-ο-。式I化合物另一實施態樣中，Υ係由下列組成之群中選出：-ΝΗ(甲基）、-ΝΗ(乙基）、-Ν(甲基）2、-Ν(乙基）2、

102522.doc -21 - 1297270

另一實施態樣中，式I化合物具有式（II)所示結構，其中 L、Q、Y，及R3如表1所示： 102522.doc 22- 1297270

表1

102522.doc -23- 1297270

102522.doc -24- 1297270

xvii -0- ^ /-f0H F\ 0 T F Λ xviii 卜NyJ OH F\ 0 T F Λ xix -0- vx s / \ K /° F\ 〇 T F Λ XX HOC F\ 0 T F Λ xxi h3c、 K_)C F\ 〇 Y F Λ xxii K ])C F\ c T F Λ xxiii -0- K h3C\ ])C F\ c T F 入 xxiv K) )-<) F\ c T F Λ 102522.doc -25- 1297270

另一實施態樣中，式i化合物選自： 102522.doc -26- 1297270

102522.doc -27- 1297270

102522.doc -28- 1297270

102522.doc 29- 1297270

102522.doc 30-

1297270

•31 - 102522.doc 1297270 η

Η

π

〇

〇 η 、CH,

OH CH, Ν

r CH, 〇

102522.doc -32- 1297270

102522.doc -33 - 1297270

102522.doc -34- 1297270

102522.doc -35- 1297270

102522.doc -36- 1297270

η

102522.doc -37- 1297270

1297270

102522.doc •39- 1297270

102522.doc 40- 1297270

V

/N ΟΛ V N/

V OH

cl

V

Η cl

如上述及本文所揭示内容中所用之下列辭彙，除非特說明，應理解為具有以下含義：厂病人」包括人及動物。甫乳動物」係指人及其他哺乳動物。厂貌基」#、指11妨族石炭氫基®T為苴#或支鏈，鏈;： 102522.doc -41 - 1297270 包括約1至20個碳原子。較佳之烷基包括約is 12個鏈内碳原子。更較佳之烷基包括約丨至6個鏈内碳原子。「支鏈」指一或多個較低碳數烷基，如曱基、乙基或丙基，結合在一直線烷基鏈上。「較低碳數烷基」指具有約丨至6個鏈内碳原子之基團，可為直鏈或支鏈。「經取代之烷基」指烷基可經一或多個相同或不同之取代基取代，各取代基獨立選自鹵素、烷基、芳基、環烷基'氰基、羥基、烷氧基、 • 烷硫基、胺基、-NH(烷基）、_NH(環烷基）、_N(烷基）2、羧基及-c(0)0-烷基（除非特殊定義）。適當烷基之非限定性實例包括甲基、乙基、正-丙基、異丙基及第三-丁基。伸烷基」指由上述烷基衍生而得之二價脂肪族碳氫基團。兩個「開放」之價鍵可在相同或不同碳原子上。伸烷基之非限定性實例包括_CH2…-CH2_CH2 、CH(CH3)· 等。

炔基」指含有至少一個碳_碳三鍵之脂肪族碳氫基團，可為直鏈或支鏈，含有約2至15個鏈内碳原子。較佳之炔基含有約2至12個鏈时原子；更較佳之炔基含有約2 至4個鏈内；^原子。「支鏈」指—或多個較低碳數燒基，如甲基、乙基或丙基，結合在一直線炔基鏈上。「較低碳數快基」指具有約2至6個鏈内碳原子之絲，可為直鏈或支鏈。適當快基之非限定性實例包括乙快基、丙快基、炔基及3-甲基丁炔基。「經取代之炔基」指炔基可經一或多個相同或不同之取代基取代，各取代基獨立選自烧基、方基及壤烧基。 102522.doc 1297270 芳基」指芳香族單環或多環系統，含有約6至14個碳原子’較佳約6至1〇個碳原子。芳基可經一或多個相同或不同之$亥「環系取代基」任意取代。適當芳基之非限定性具例包括苯基及萘基。「雜芳基」指芳香族單環或多環系統，含有約5至14個 %原子’較佳約5至1〇個環原子，其中一或多個環原子為反乂外的元素’如氮、氧或硫中的一個或幾個。較佳之雜芳基含有約5至6個環原子。「雜芳基」可經一或多個相同或不同之該「環系取代基」任意取代。雜芳基詞根名之首碼「氮雜」、「氧雜」或r硫雜」，分別指至少一個氮，氧或硫原子作為環原子存在。雜芳基之氮原子可被任意氧化成相應的N-氧化物。適當雜芳基之非限定性實例包括吡啶基、π辰畊基、吱喃基、嚷吩基、喊咬基、η比唆酮（包括N_ 取代D比啶酮）、異噁唑基、異噻唑基、噁唑基、噻唑基、 °比°坐基、ϋ夫喃氮烧基、β比略基、σ比嗤基、三嗤基、丨，2,4_ °塞二唾基、吼畊基、塔畊基、喹嗤琳基、酞畊基、羥吲鳴基、咪唑并[l，2-a]嘧啶基、咪唑并[2，l-b]噻唑基、苯并吱 °南氮燒基、吲哚基、氮雜吲哚基、苯并咪嗤基、苯并嘆吩基、啥琳基、p米嗤基、嗟吩并η比唆基、喧°坐琳基、嗟吩并嘧啶基、啦咯并啦啶基、咪唑并吡啶基、異喹啉基、苯并氮雜吲哚基、1，2,4-三畊基、苯並噻唑基及類似物。「雜芳基」也指部分飽和之雜芳基，如四氫異嗤琳基、四氫口奎琳基及其類似物。「芳基烷基」（或「芳烷基」）指芳基-烷基-基團、芳基 102522.doc -43- 1297270 及烷基如前所述。較佳之芳烷基包括一較低碳數烷基。適當芳烷基之非限定性實例包括苯甲基、2_苯乙基及萘基甲基。通過烷基鍵合在母體基團上。「烷基芳基」指烷基_芳基·基團、芳基及烷基如前所述。較佳之娱;芳基包括一較低碳數烧基。適當烧基芳基之非限定性實例為甲苯基。通過芳基鍵合在母體基團上。環烧基」指非芳香族的單環或多環系統，含有約3至 10個碳原子，較佳約5至10個碳原子。較佳之環烷基環含有約5至7個環原子。環烷基可經一或多個相同或不同之該「環系取代基」任意取代。適當飽和單環環烧基之非限定性實例包括環丙基、環戊基、環己基、環庚基及類似物。適當的非芳香族不飽和單環環烷基之非限定性實例包括環戊浠基、環己烯基等。適當多環環烧基之非限定性實例包括1 -十氫萘基、正伯基、金剛烧基及類似物，以及部分飽和之基團，如氫茚基、四氫萘基及其類似物。「環伸烧基」指由上述環烧基衍生而得之二價環烧基。兩個打開的價鍵可以位於相同或不同之環碳原子上。環伸

V 烷基之非限定性實例包括X,

等「芳基環烷基」指芳基-環烷基-基團、芳基及環烷基如前所述。適當的芳基環烷基之非限定性實例包括苯基環戊基及氫茚基（indanyl)。「雜芳基烷基」指雜芳基-烷基-基團、雜芳基及烷基如 102522.doc • 44· 1297270 前所述。較佳之雜芳基烷基含有一較低碳數烷基。通過烷基鍵合在母體基團上。「雜方基ί哀烧基」指雜芳基-環烧基-基團、雜芳基及環烷基如前所述。適當的雜芳基環烷基之非限定性實例包括 CK^O>。

芳基雜環烧基」指芳基-雜環烧基-，芳基及雜如前所述。適當的芳基雜環烷基之非限定性實例包括〇

團上通過雜環烷基鍵合在母體基 I /N- 「苯稠合雜環烷基」指前述之芳基雜環烷基，其中芳基之苯環與雜環烷基稠合（即合用兩個環碳原子）。適當的苯 IN 从 H ，等。氯、溴、或碘。較佳氟稠合雜環烷基包括

「齒素」或「鹵基」係指氟氯及溴。、¥系取代基」係指結合在芳香族或非芳香族環系上的取代基’、例如’取代環系上的一個活性氫。環系取代基可 2同=不同，各獨立選自烧基、烯基、块基、芳基、雜 :土、方烷基、烷基芳基、#芳烷基、雜芳基烯基、雜芳其* 雜^基、祕、祕燒基、絲基、芳氧 :、：燒氧基、酸基、芳酸基、齒素、硝基、氛基、缓 :、：=基、芳氧基叛基、烧基續醯基、芳基姐方土石頁醯基、燒基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、 102522.doc -45- 1297270 芳基烷基硫基、雜芳基烷基硫基'環烷基、雜環烷基、 -C(=N_CN)_NH2、-C(=NH)_NH2 …C(=NH) NH(烷基）、 ΥΐΥ2Ν·、YlY2N-烷基-、YlY2NC(0)·、YJ2NS02 及 eS〇2NYlY2,其中γι及Y2可為相同或不同，係分別由下列組成之群中選出··氫、烧基、芳基、環烧基、及芳烧基 (除非特殊定義）。「環基取代基」也可指同一環系2個相鄰石反原子上的2個活性氫（例如各碳原子上的一個氫）被同時取

代所得到之基團。此基團之實例為伸甲基：氧基、伸乙基一氧基、-C(CH3)2·及其類似物，形成如下基團：

雜％烷基」係指非芳香族單環或多環環系，含有約3 至1〇個環原子，較佳約5至1〇個環原子。環系内有一或多個原子為碳以外的元素，如氮、氧或硫中一種或幾種。環系内無相鄰氧原子及/或硫原子存在，較佳之雜環烷基含有約5至6個環原子。雜環烷基詞根名之首碼「氮雜」、氧雜」、「硫雜」，分別指至少一個氮，氧或硫原子作為％原子存在。雜環烷基環内任何一均能以被保護之形式存在，如-N(Boc)、_N(CBz)、_N(T〇S)基團及類似物，此被保濩之形式也被視為本發明一部分。雜環烷基可經一或夕個相同或不同之該r環系取代基」任意取代。雜環烷基之氮或硫原子可被任意氧化成相應N_氧化物、s_氧化物或S’S 一氧化物。適合之單環雜環烷基之非限定性實例包括哌啶基、吡咯烷基、哌呼基、嗎啉基、硫嗎啉基、噻唑 102522.doc -46 - 1297270 、四氫苯硫基、内環燒基之非限定性、2,3-二氫苯硫基基、1，4-二氧雜環乙烷基、四氫呋喃基酿胺及類似物。非芳㈣殘和單環雜實例包括噻唑啉基、2,3_二氫呋喃基等。應注忍的疋’本發明含雜房

雜原子之锿糸中，與N、〇或S 相鄰之叙原子上無經基。與盆他，、他雜原子相鄰之碳原子上也無含N或含S基團。例如環中：

無羥基直接結合在2位及5位碳原子上。

還應注意的是，互變異構物形式如本發明中被當作同等物。

「雜芳烷基」係係指雜芳基_烷基-基團、雜芳基及烷基定義如前。較佳之雜芳烷基含有一較低碳數烷基。適合的芳烷基之非限定性實例包括吡啶甲基及喹啉_3_基甲基。該基團通過烷基與母基團鍵合。「羥基烷基」係指HO-烷基-基團，烷基定義如前。較佳之羥基烷基含有較低碳數烷基。適合的羥基烷基之非限定性實例包括羥基曱基及2-羥基乙基。「醯基」係指H-C(O)-、烷基-C(O)-或環烷基_c(〇)_基團’各基團定義如前。該基團通過魏基與母基團鍵合。較佳之醯基含有一較低碳數烧基。適合的醯基之非限定性實例包括曱醯基、乙醯基及丙醯基。 102522.doc -47- 1297270 「芳醯基」係係指芳基-c(o)-基團，芳基定義如前。該基團通過羰基與母基團鍵合。適合基團之非限定性實例包括苯曱醯基及1-萘甲醯基。「烧氧基」係係指院基-0-基團，院基定義如前。適合的烷氧基之非限定性實例包括甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、異丙氧基、及正-丁氧基。該基團通過醚氧基與母基團鍵合。「芳氧基」係指芳基-0-基團，芳基定義如前。適合的芳氧基之非限定性實例包括苯氧基及萘氧基。該基團通過醚氧基與母基團鍵合。「烷硫基」係指烷基基團，烷基定義如前。適合的烷硫基之非限定性實例包括甲基硫基及乙基硫基。該基團通過硫基與母基團鍵合。「芳硫基」係指芳基-S-基團，芳基定義如前。適合的芳硫基之非限定性實例包括苯基硫基及萘基硫基。該基團通過硫基與母基團鍵合。「芳基烧基硫基」係指芳基燒基-S-基團’芳基院基定義如前。適合的芳基烷基硫基之非限定性實例為苯甲基硫基。該基團通過硫基與母基團鍵合。「烷氧基羰基」係指烷基_o-co-基團。適合的烷氧基羰基之非限定性實例包括甲氧基羰基及乙氧基羰基。該基團通過羰基與母基團鍵合。「芳氧基羰基」係指芳基-o-c(o)-基團。適合的芳氧基羰基之非限定性實例包括苯氧基羰基及萘氧基羰基。該基 102522.doc -48- 1297270 團通過羰基與母基團鍵合。「芳基烷氧基羰基」係指芳基烷基_〇<(〇)_基團。適合的芳基烧氧基羰基之非限定性實例為苯甲氧基羰基。該基圏通過羰基與母基團鍵合。「烷基磺醯基」指烷基_S(〇2)_基團。較佳基團中的烷基為較低奴數烧基。該基團通過績醯基與母基團鍵合。「芳基磺醯基」係指芳基_S(〇2)_基團。該基團通過磺醯基與母基團鍵合。「取代」係指’指定原子上一或多個氫被所選基團取代’前提是不超過指定原子在其存在條件下之正常價態，且經取代得到一穩定化合物。允許取代基及/或變數之結合，只要該結合可得到穩定化合物。「穩定化合物」或「穩定結構」係指其穩定性足以使其能從發應混合物中被分離，達到有用純度，並被製備成有效的治療藥物，而其本身不被破壞之化合物。當一基團經「一或多個」取代基取代，所指取代基可經個取代基，二個取代基等所取代，前提為最後取代後之基團形成上述之穩定結構。任思取代」係指經特定基團任意取代。例如，被指定取代基任意取代之芳基，包括未取代之芳基，以及被任何指定取代基取代之芳基。對於化合物，「分離的」《「分離形式」係指化合物從其口成過紅中，或其天然來源或組合中，被分離後之物理狀態。對於化合物，「純化」或「純化狀態」指該化合物 102522.doc -49- 1297270 從其純化過程中，或本發明或熟習此項技術者熟知之過程中，被獲得後之物理狀態，其純度足以由本發明該或熟習此項技術者熟知之標準分析技術對其進行結構鑑定。還應注意的是，文字、方案、實例、表袼等中，帶有不足價態之碳原子及雜原子，應被認定其具有足夠數量之氫原子，以滿足其價態所需。化合物中官能性基團命名為「被保護」一詞，意指該基 • 團以修飾後之形式存在，以防止該化合物參與化學反廡時，在其被保護位置發生不期望發生之副反應。適合的保護基團為此技藝一般熟習此項技術者所熟知，也可參考標準教科書，如「T. W· Greene等，有機合成中的保護基團 (1991) ’ Wiley，紐約」，以上文獻全文均作為參考文獻，全部包括在本說明書中。當任何變數（如芳基、雜環烷基、R2等）在任何組分中或式I中出現次數超過一次，其每次出現時之定義與其他每 Φ 次出現時之定義，彼此相互獨立（除非特殊說明）。「組合物」包括含有特定量特定成分之產物，以及直接或間接地由特定成分之組合而得的產物。本务明化合物之前藥及溶劑化物，也包含在本發明範圍内該别藥」指一種藥物之前體化合物，在施用於患者 %通過代謝過程或化學過程進行化學轉化，產生式以匕合物，或其鹽及/或溶劑化物。在Γ AC S研討會，τ· Higuchi及ν· stella所著之《前藥作為新傳輸系統》 (7)14」中，以及「藥物設計中之生物可逆載體（1987)， 102522.doc -50- 1297270

Edward Β· R0che，ed·，美國制藥協會及卩叩⑽⑽出版社」中’有關於前藥之論述。以上文獻的全文均作為參考文獻，全部包括在本說明書中。「溶劑化物」指本發明化合物及一或多個溶劑分子之物理性結合。該物理性結合包括不同程度的離子鍵及共價鍵鍵合’包括氫鍵鍵合。某些情況下’溶劑化物能夠被分離’例如备結晶狀固體的晶格内含有含有一或多個溶劑分子時。「溶劑化物」包括溶液態溶劑化物及可分離溶劑化物。適當的溶劑化物之非限定性實例包括乙醇化物，甲醇化物及類似物。「水合物」為溶劑分子為水分子的溶劑化物。「有效量」或「醫療有效量」係指本發明化合物或組合物的$，對於預防澱粉樣蛋白形成與/或沉積有效，從而產生所期望之治療、改善、抑制或預防效果。式I化合物可形成鹽，此亦在本發明範圍之内。除非特殊說明，每當提及式I化合物時，應理解為包括其鹽在内。該「鹽」係指及無機酸與/或有機酸形成之酸式鹽，以及及無機驗與/或有機驗形成之驗性鹽。另外，當式工化合物同時含有鹼性部分，例如但不限於吡啶或咪唑，及酸性部分，例如但不限於羧酸，此時可以形成兩性離子 (「内鹽」），此亦包括在該「鹽」之範疇。醫藥上可接受的（即無毒的，生理上可接受的）鹽為較佳者，儘管其他鹽也有用。製備式I化合物的鹽，可以將式丨化合物與一定量，如等量的酸或驗’在-種成鹽後會發生沉澱的介質中 102522.doc -51 - 1297270 反應’或在一種水性介質中反應，之後冷來乾燥。酸加成鹽之實例包括醋酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦鹽、樟腦磺酸鹽、延胡索酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽、水揚酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽（也作曱苯磺酸鹽）及類似物。另外，在Γρ· Stahl等，Camille G.(eds·)，藥物鹽之性質、選擇及應用手冊（2〇〇2)Zurich ·· Wiley-VCH」；「S.Berge 等，藥物學雜誌（1977)66(1)1-19」；「p. Gould，國際藥學雜誌（1986)33 201-217」；「Anderson等，藥物化學實踐（1996)，學術出版社，紐約」；及「橙色書（食品及藥品監督管理局，華盛頓特區，網站）」中，論述了一般§忍為適合與驗性藥物化合物形成藥用鹽的酸。以上文獻全文均作為參考文獻，全部包括在本說明書中。驗性鹽之實例包括銨鹽、鹼金屬鹽如鈉鹽、鋰鹽及鉀鹽’驗土金屬鹽如鈣鹽及鎂鹽，與有機鹼（如有機胺）形成的鹽如二環己胺鹽、第三-丁基胺鹽、及與胺基酸如精胺酸、離胺酸及類似物形成的鹽。含有鹼性氮之基團可被較低碳數烷基鹵化物（如曱基、乙基及丁基之氣化物、溴化物及碘化物）、二烷基硫酸鹽（如二甲基、二乙基及二丁基硫酸鹽）、長鏈齒化物（如癸基、月桂烷基及硬脂基之氯化物、溴化物及碘化物）、芳烷基_化物（如苯曱基及苯乙基之溴化物）、及其它物質四分化。 102522.doc -52- 1297270 酸式鹽及驗性鹽為本發明範圍内的醫藥上可接广鹽。對於本發明之目的，所有酸式鹽及驗性鹽’盘相應化合物之游離形式相同等。〃式1化D物、及其鹽、溶劑化物及前藥，可以苴互變異存在(如酿胺及亞胺基)。所有互變形式均為本發

本發明化合物所有立體異構物（如幾何異構物、光學里構物及類似物）（包括這些化合物鹽、溶劑化物及前藥之^ 體…構物’以及前藥鹽及溶劑化物之立體異構物），例如由於各種取代基上不對稱碳㈣成的立體異構物，包括對映異構物（即使沒有残稱碳也可能存在）、旋轉異構物、阻轉異構物、及非對映異構物，上述所有異構物及位置異構物(如4_吡啶基及3_吡啶基)一樣包含在本發明範圍内。本發明化合物之立體異構物可以在基本沒有其他異構物情況下單獨存在，也可以與其他異構物混合，如形成外消旋體，或著與所有其他立體異構物或所選立體異構物混合。本發明之對掌性中心可以具有s構型或R構型，如「iupAc 1974推薦」所定義。該「鹽」、「溶劑化物」、「前體藥物」及類似辭彙，同樣適用於本發明化合物的對映異構物、立體異構物、旋轉異構物、互變異構物、位置異構物、外消旋體或前體藥物的鹽、溶劑化物及前體藥物。式I化合物及其鹽、溶劑化物及前體藥物的多種形式均包含在本發明範圍内。本發明化合物具有藥理活性；尤其是，式〗化合物能抑

102522.doc -53- 1297270 制γ-分泌酶，因而可用於治療及預防神經退化性疾病，如阿滋海默症。本發明代表性化合物包括但不限於實施例卜35之化合物0 醫藥組合物可包括一或多種式〗化合物。用本發明該化合物製備醫藥組合物，醫藥上可接受之惰性載體可為固體或液體。固體製劑包括粉末、鍵劑、分散顆粒、膠囊、扁囊劑及栓劑。粉末及錠劑可以包括約5%至95%活性化合物。適當的固體載體為此技藝習知，如碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、蔗糖、乳糖。錠劑、粉末扁囊劑及膠囊劑可用作口服固體劑型。醫藥上可接受載體及各種組合物製備方法之實例，可參見「A. Gennaro(ed.)，雷明頓藥劑學， 18版’（1990)’馬克出版公司，伊斯頓，賓夕法尼亞州」’以上文獻全文均作為參考文獻’全部包括在本說明書中。液體製劑包括溶液劑、混懸劑及乳劑。例如，水溶液劑或水-丙二醇溶液劑，用於胃腸外注射給藥，或添加甜味劑及遮光劑，用於口服溶液劑、混懸劑及乳劑。液體製劑也包括鼻内給藥之溶液劑。適於吸入之氣霧劑包括溶液形式及固體粉末形式，可與醫藥上可接受之載體，如氮氣等惰性壓縮氣體組合。亦包括在使用前轉化成液體劑型，用於口服或胃腸外給藥之固體製劑。此的液體劑型包括溶液劑、混懸劑及乳劑。 102522.doc -54- 1297270 本發明化合物亦可經皮傳輸。經皮組合物可採用乳膏，洗劑、氣霧劑及/或乳劑形式，可按此技藝傳、统方法，包含在基質型或貯器型經皮貼片内。卓父佳地，藥物製劑為單位劑量之劑型。該劑型中，製劑被分成適當規格之單位劑量，含有適量，如達到所需目的之有效量活性化合物。單位制劑中活性化合物量可根據特定使用情況，在約 0.01毫克至1000毫克之間變化或調整，較佳約〇〇1毫克至 75〇毫克，更較佳約0.01毫克至5〇〇毫克，最較佳約〇〇ι毫克至25〇毫克。單位制劑中活性化合物量隨病人需要及治療病情嚴重程度之不同而改變。確定特定情況下之適當給藥劑量為此技藝一般技術。為方便起見，每日總劑量可按需要被分成幾部分，在一天内施用。本發明化合物及/或其醫藥上可接受鹽之施用量及施用頻率，將根據臨床醫生之判斷，考慮年齡、病人病情及體才。以及治療症狀之嚴重程度等因素，進行調整。口服給藥之推薦曰劑量約為0·04毫克/天至40〇〇毫克/天，分成1至 4個劑量。實施例以下製備方法及實施例可證實本發明，但不應解釋為對本發明範圍的限制。供選擇之製備方法及相似結構對於熟習此項技術者顯而易見。提供的核磁共振資料，ιΗ質譜資料由Varian Gemini_ 102522.doc -55- 1297270 300(300 MHz)或XL-400(400 MHz)獲得，報告為相對於四甲基石夕烧之化學位移，以ppm為單位，以及質子數，多重性，及以Hz為單位之偶合常數。LC/MS資料由以下儀器分析而得：實用生物系統ΑΡΙ·100質譜儀及島津SCL-10A液相層析柱··奥泰白金柱C1 8，3微米，内徑3 3 mmX 7 mm ; 梯度洗提：〇分鐘〜10%CH3CN水溶液，5分鐘〜95%CH3CN 水溶液，7分鐘〜95%CH3CN水溶液，9分鐘。給出滯留時間及觀察到的母離子。以下溶劑及試劑可由括號内之縮寫形式表示·· nAcOH”指醋酸。，’Boc”係指第三-丁氧基羰基。 ”BOP試劑”係指苯並三唑-1-基-氧-三·（二甲基胺基）-膦六氟磷酸鹽。 "CBz”係指保護基團苯甲氧基。 ”DCM”係指二氯曱烷。 ”DCE”係指1，2_二氯乙烯。 "DDQ”係指 2,3-二氯-5,6_二氰-1，4-苯醌。 ’’DIBAH’1係指氫化二異丁基鋁。 "DEAD”係指氮雜二羧酸二乙酯。，’DMF”係指二曱基曱醯胺。，'EDCr係指1-(3-二甲基胺基丙基）_3_乙基碳二醯亞胺。 ”Et2On係指乙醚。 ’’EtOAc”係指乙酸乙酯。 ’’EtOH”係指乙醇。 102522.doc -56- 1297270 ，ΉΟΒΤ，，指1_羥基苯並三唑。 ”LAH”或”LiAlH4”係指氫化鋰鋁。 "LCMS"係指液相層析低解析質譜合用。 ”mCPBA”係指間·氣苯甲酸。 ’’Me”係指甲基。 nMeOH”係指甲醇。 nMSn係指質譜。 ”NaOH”係指氫氧化鈉。 ’’NMR”係指核磁共振。 ’’HRMS"係指高解析質譜。 ’’OTBDMSMf、指第三-丁基二甲基矽烷氧基（或第三-丁基二曱基矽烷基醚）。 "OTBDPS1’係指第三-丁基二苯基矽烷氧基（或第三丁基二苯基矽烷基醚）。 ΠΡΠ係指保護基團（除非特殊說明，如PPh3中，P指磷原子）。 ”Ph”係指苯基。 ”PMBC1”係指4-曱氧基苯甲基氯。 ’’PPh3n係指三苯基膦。 nRT"係指室溫。 ’’TBAF”係指四丁基氟化銨。 ” TBDMS”係指第三-丁基二甲基矽烷基。 nTBDMSCln係指第三-丁基二甲基矽烷基氣。 ’’TBDMSOTf1’係指第三-丁基二甲基矽烷基三氟曱磺酸。 102522.doc -57- !29727〇 TBDPSC1”係指第三_丁基二苯基矽烷基氣。 TBDMS”或”TBS”係指第三-丁基二甲基石夕烧基。 TFA"係指三氟乙酸。 THF係指四氫σ夫喃。 ’’TMS”係指三甲基矽烷。 ”™SC1”係指三甲基矽烷基氣。 ”T〇s”或”tosyr’係指甲苯磺醯基。 • 式I化合物可通過熟習此項技術者熟知之各種方法或以下該方法進行製備。以下為典型方法：方法1 方法1中，係製備具有結構A之式I化合物。

H2N -(RR2Ϊ1 2 R5) Q2clf .5 -ΑΓ- R1

R3'

將胺基醇1在一種鹼，如三乙胺或碳酸鉀存在條件下，與磺醯基Α化物反應，轉化為磺醯胺2。磺醯胺2再和重氮甲_ 3，在一種催化劑如三氟甲磺銦（m)存在條件下反應。生成之酮4，再用一種還原劑如硼氫化鈉將其還原，再用一種膦如三苯基膦和一種重氮酯如DEAD或重氮胺， I02522.doc -58- 1297270 將中間體磺醯胺醇5環化成最終之結構A化合物。方法2 方法2中，製備具有結構B之式I化合物。 H2N〆 COOMe

TBDPSO- 1) R1-Ar-SQ2CI 2) TBDPSCI

TBAF /n^^otbdps

I

與方法1相同

R3^

n/^/〇TBDPS

2) NHR8R9 or NH(R6)-(CH2)b-NR8R9

將絲胺酸酯如絲胺酸甲酯6，和磺醯基鹵化物反應，轉化為磺醯胺，接著，用典型保護基團如第三-丁基二苯基甲矽烷基（TBDPS)醚，保護醇羥基。用典型還原劑如氫化鋰鋁，將生成的酯7還原，然後，中間體8按方法1中該步驟進行反應，生成一環狀嗎啉磺醯胺9。然後在標準條件下除去醇保護基團，例如用TBAF處理。可用熟習此項技術者熟知方法將生成之醇10轉變為各種B類型化合物。例如，可與4-硝基氯曱酸酯反應，生成之碳酸鹽再和一級胺或二級胺反應，從而製得胺基曱酸鹽。 102522.doc -59- 1297270 方法3

方法3說明具有結構B之式I化合物其他製備方法

(r4)2\ /〇 NaBH(OAc)3 R1-Ar-SOCI (RV ,〇、 /〇 R3〆

/\^^〇TBDPS or R1-Ar-S0CI then m-CPBA R3 (R4)2 15

1) NaBH4, CaCI2 2) PPh3, DEAD

r3An/V^0TBDPS I

16

絲胺酸，其氮原子用一保護基團如Boc保護，其醇羥基用一典型保護基團如第三-丁基二苯基甲矽烷基醚保護，將生成的酸，在鹼如氫氧化鉀存在下，與齒化烷基酮（如 12-a)反應，或在活化劑如N，N’-二環己基碳二醯亞胺和4-二甲基胺基嘧啶存在下，與羥基烷基酮（如12-b)反應，從而生成酮酯13。然後在標準條件下除去絲胺酸氮-經保護基團，例如用TFA除去絲胺酸N-經保護基團，可以再用鹼如碳酸鉀中和，接著，借助或不借助TMSC1等啟動劑，用典型還原劑如三乙酸硼氫化鈉將中間體14還原，生成胺 102522.doc -60- 1297270

1 5。胺1 5和磺醯基鹵化物反應，或者先與亞磺醯基鹵化物反應，再用氧化劑如mCPBA氧化，從而生成磺醯胺16。用典型還原劑如侧氫化鈉和氯化約將續醯胺16之酯部分打開並還原，用熟習此項技術者熟知之各種方法，將生成之二醇重新環化成嗎啉17，例如用三苯基磷化氫及DEAD(密蘇諾布（Mitsunobu)類方法），或甲苯磺醯氣及嘧啶。然後用方法2該程序將嗎啉9轉變為結構B化合物。方法4 方法4中，製備具有結構C之式I化合物 (r4)2\ (r4)2、

1)TBAF 〆〇、 R3〆 /S^OTBOPS r3. τ 18

17

用一典型去保護劑如TB AF，將受保護之醇中間體丨7去保羞，然後用標準方法如高蛾酸鈉及氣化釕將其氧化成酸 18。然後用標準酯化方法如亞硫醯氯及甲醇，將該酸轉變為酉曰如曱酉曰19。再用標準方法如庫林科威氏反應，用例如溴乙基鎂及異丙氧化鈦W之條件，將酯丨9轉變為％丙醇20。最後用方法2該程序將醇2〇轉變為結構[化合物。 102522.doc • 61 - 1297270 方法5 方法5中，製備具有結構D之式I化合物。

HS

H2N

21 COOMe

22

R1-Ar-S02CI

Ti(0-i-Pr)4 EtMgBr

與方法2相同

半胱胺酸酯如半胱胺酸甲酯21及鹵化甲基酮如溴酮12，在鹼如氫氧化鉀存在條件下反應，用典型還原劑如三乙酸基蝴氫化鈉將中間體亞胺還原，生成硫嗎啉22。硫嗎啉22 與磺醯基鹵化物反應，生成磺醯胺23，用庫林科威氏 (Kiilinkovich)反應（庫林科威氏，〇G·化學綜述1〇〇(2〇〇〇)，

2789 ,以上文獻全文均作為參考文獻，全部包括在本說明書中）將該分子酯部分轉變為環丙烷醇24。最後，用方法2 該程序將醇24轉變為結構d化合物。本發明對掌性化合物可用習知方法，例如通過對掌性固定相層析，進行分離。本發明由以下實施例進—步證實’以下實施例不應則為對本發明範圍之限制。本發明範圍内可選的機制途徑, 相似結構’對於熟習此項技術者顯而易見。 ^ - 4 經基-乙基）-派"井_1_叛酸4-(4-氣-苯續醯基，·一氟-苯基）-嗎啉_3_基甲基酯 102522.doc -62- 1297270

步驟1 在0°C下，向DL-絲胺酸甲酯鹽酸鹽（30克，〇·19莫耳）水溶液（150毫升）中，加入碳酸鉀（79克，0.57莫耳），再加入 4-氣苯磺醯氣（44克，0.21莫耳）THF(150毫升）溶液，反應加熱至室溫，保持3小時。用水將混合物稀釋，用乙醚及乙酸乙酯萃取。用5%檸檬酸溶液鹽水洗滌合併的有機層，然後用硫酸鈉乾燥，濃縮生成48.5克（88%)磺醯胺。步称2 將步驟1得到之磺醯胺（10克，34.0毫莫耳），以及 TBDPSC1(10.3克，37.4毫莫耳）及咪唑（2.8克，41毫莫耳） 102522.doc -63- 1297270 溶於DMF(50毫升），在室溫下擾拌過夜。將該混合物倒入 1 : 1之水及鹽水混合物中’肖乙料取，用鹽水洗務，用硫酸鈉乾燥並濃縮。用快速層析矽膠柱將殘留物純化（用己烷/DCM 1 : 1至DCM進行洗提），以獲得16 〇克（89%)氧_ 經保護磺醯胺。步驟3 在0C下，步驟2所得氧-經保護磺醯胺（558克，〇1〇莫耳）THF(600毫升）溶液中加入LAH IN DCM溶液（100毫升， 0· 10莫耳）’將該溶液加熱至室溫，保持1小時。向混合物中加入過量乙酸乙酯及〇·5當量氫氧化鈉，用乙酸乙酯稀釋，用矽藻土過濾，然後用乙酸乙酯及DCM萃取，經硫酸鈉乾燥並濃縮。殘留物用快速層析經矽膠純化（用DCM/乙酸乙酯100 : 0至70 : 30)，得到39·5克（75%)醇。步驟4 步驟3所得醇產物（28.8克，0.057莫耳）之DCM(200毫升）溶液中，加入2-重氮-l-(3,5-二氟苯基）-乙酮（9.6克，0.052 莫耳），在室溫下將該反應混合物攪拌15分鐘。再加入三氟甲磺銦（111)(5.7克，0.012莫耳），分成四等分，每小時加入一份，共四小時加完。將該混合物在室溫下攪拌過夜。再以四等分加入三氟甲磺銦（111)( 1.4克，0.0028莫耳），加入方法同前，在室溫下將混合物攪拌過夜。濃縮溶劑後，用快速層析經矽膠（用己烷/乙酸乙酯1〇〇:〇至1:1)將殘留物純化，得到4.0克酮，及23 ·5克回收之醇起始原料（由步驟3 所得）。再將該醇（23.5克）按上述相同條件反應，又得到 102522.doc -64- 1297270 3·30克酮產物以及18·5克回收之醇起始原料（由步驟3所得）。最後，將該醇（18·5克）按上述相同條件反應，又得到 2.60克酮產物，以及14.8克回收之醇起始原料（由步驟3所得）（51%)。得到9.90克（26%)合併之酮產物。步驟5 在0°C下，步驟4酮產物（12.2克，18.5毫莫耳）之甲醇（15〇毫升）溶液中加入硼氫化鈉（700毫克，18·5毫莫耳），將該反應混合物攪拌1小時。然後用半鹽水將混合物稀釋，用 DCM及乙酸乙酯萃取，經硫酸鈉乾燥並濃縮。殘留物用快速層析經矽膠純化（用DCM/乙酸乙酯1〇〇 : 〇至4〇 ·· 6〇洗提），得到8.0克（67%)醇。步驟6 步驟5所得醇產物（9.5克，14.4毫莫耳）以及三苯基磷化氫（5.7克’ 21.7¾莫耳）二者之THF(90毫升）溶液中，加入 0£八0(3.4毫升，21.7毫莫耳），將該混合物在室溫下擾拌過仪’然後?辰細。殘留物用快速層析經石夕膠純化（用己烧/ 乙酸乙酯梯度洗提），得到6.0克（65%)氧-經保護嗎啉。步驟7 步驟6所得氧-經保護嗎琳產物（9·5克，14.4毫莫耳）之 THF(100毫升）溶液中，加入1當量TBAF之THF(9.3毫升， 9.3毫莫耳）溶液，將該反應物在室溫下攪拌1小時。然後濃縮’用DCM及50。/〇碳酸氫鈉稀釋，再用DCM和乙酸乙酯萃取。合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，濃縮，殘留物用快速層析經矽膠純化（用DCM/乙酸乙酯梯度洗提），按洗提順 102522.doc -65- 1297270 序，依次獲得1.5克（41%)順式-嗎啉醇，及1.5克（41%)反式-嗎琳醇。步驟8 步驟7所得順式-嗎啉醇產物（52毫克，0.13毫莫耳）之乙腈/THF( 1/1毫升）溶液中，加入嘧啶（5〇微升），再加入4-硝基苯基氯甲酸酯（40毫克，〇·2毫莫耳），將反應物加熱至 65°C過夜。將混合物濃縮，然後用快速層析經矽膠純化 (用己烷/DCM梯度洗提），得到61毫克硝基苯基碳酸酯。步驟9 步驟8所得硝基苯基碳酸酯產物（19毫克，〇.〇33毫莫耳）之DCE(1毫升）溶液中，加入氮气羥基乙基）哌畊（1〇〇毫克）’反應物在室溫下攪拌過夜。最終混合物用DCM和0.5 當量氫氧化鈉稀釋，用乙酸乙酯及DCM萃取，經硫酸鈉乾燥並濃縮，殘留物經製備矽膠純化（用DCM/甲醇9 : 1洗提）’再用1當量鹽酸乙醚液處理，得到2〇·2毫克產物，即例1的鹽酸鹽。1H NMR (CDC13 400 ΜΗζ) δ7·82(ά，J=8.8 Hz， 2H)5 7.55 (d5 J=8.8 Hz5 2H)5 7.22 (m, 2H)5 6.77 (m5 1H)5 4.85 (m5 1H)，4.38 (d，1H)，4·1〇 (m, 1H)，3.91 (m，1H)，3·40·3·75 (m，10H)， 3.15-3.30 (mj 2H)5 2.40-2.65 (m, 5H) ； HRMS (MH>560.1434 〇技只例1相似方法，用順式-嗎啉醇或反式·嗎琳醇，亦即步驟7所得產物，製備表2化合物。 102522.doc -66 - 1297270

表2

嗎琳-3 -基]-環丙酉旨 102522.doc -67- 1297270

.·” then MeOH ^COOMe

〇3, Me2S

Boc BF3OEt2

Boc

’COOMe 2)H2，Pd/C

按美國專利公開文獻2003236296和2004014753中該方法製備5-甲氧基-嗎啉-3,4·二羧酸4-第三-丙基酯3-甲基酯（步驟1產物），以上文獻全文均作為參考文獻，全部包括在本說明書中。步驟1 將氮-(第三-丁氧基羰基）-氧-烯丙基-D-絲胺酸甲酯（9.55 克，36.8毫莫耳）溶於DCM(100毫升）及甲醇（50毫升）中，將該溶液冷卻至-78°C，用臭氧處理，直至呈現持久綠色。將該溶液用氮氣淨化，用二甲基硫處理（11 ·2毫升），加熱至室溫，過夜。濃縮後，將粗產物用曱醇（120毫升）萃取，用對-甲苯磺酸（150毫克）處理4小時，然後濃縮。殘留 102522.doc -68- 1297270 物用快速層析經石夕膠純化（用環己烷/乙酸乙酯90 : l〇至 50 : 50洗提得到5.〇2克（50%)氨化物。步驟2 在-78C下’步驟1所得氨化物產物（5.02克，18.2毫莫耳）之DCM(805毫升）溶液中，連續加入烯丙基三曱基矽烷 (6.00¾升’ 37.8¾莫耳），再加入三氟化硼二乙基醚（56〇微升），在-78°C下攪拌1小時。然後加水終止反應，用DCM 萃取該溶液2次，經硫酸鈉乾燥並濃縮。粗產物用快速層析經石夕膠純化（用己烷/乙酸乙酯9〇 ·· 1〇至6〇 : 4〇洗提，得到3.16克（61%)烯丙基產物。步驟3 將步驟2所得烯丙基產物（3 〇〇克，1〇·5毫莫耳），以及 10%鈀炭催化劑（300毫克），溶於乙酸乙酯（10毫升）及甲醇 (10¾升）中，將該溶液在i大氣壓下氫化6小時，經矽藻土過濾並濃縮，得到3.02克（100%)正丙基產物。步驟4 將步驟3所得正丙基產物（i .96克，6·82毫莫耳）溶於 DCM(15毫升）及TFA(5毫升）中，在室溫下攪拌2小時並濃縮。用DCM及冰水冷卻之〇·ι當量氫氧化鈉溶解殘留物，用DCM及乙酸乙酯萃取，用硫酸鈉乾燥並濃縮。殘留物用 DCM(20毫升）溶解，用三乙胺（2·〇〇毫升，14·3毫莫耳）及扣氯苯磺醯氯（2·07克，10.6毫莫耳）處理，在室溫下攪拌過仪。再用水稀釋，用DCM萃取並濃縮。殘留物用快速層析經矽膠純化（用己烷/乙酸乙酯95 : 5至40 : 60洗提），得到 102522.doc -69- 1297270 712毫克磺醯胺異構物a及434毫克異構物B(總產率49%)。步驟5 將步驟4所得磺醯胺異構物A及Β(1·15克，3.33毫莫耳）之 DCM(20毫升）溶液，用mCPBA(1.20克，6.96毫莫耳）處理，反應物在室溫下攪拌過夜。然後該溶液倒入5%碳酸納，用DCM萃取，經硫酸鈉乾燥並濃縮。殘留物用快速層析經矽膠純化（用己烷/乙酸乙酯90:10至50 : 50洗提），得到1·〇8克（89°/〇)酯續醯胺。步驟6 將步驟5所得g旨續醯胺產物（653毫克，1·80毫莫耳）溶於 THF(22毫升），在〇°c下緩慢加入1當量特伯（Tebbe)試劑（奥爾德利希（Aldrich)曱苯溶液（14.5毫升），1〇分鐘後，再加入嘧啶（1.20毫升，14.5毫莫耳），將該反應混合物加熱至室溫’保持4小時。然後加乙酸乙酯終止該混合物反應，將其緩慢倒在冰上。然後加矽藻土及鹽水，產生之漿狀物在室溫下攪拌30分鐘。再將該漿狀物經矽藻土過濾，用乙酸乙酯/甲醇（9 : 1)和鹽水沖洗，用乙酸乙酯萃取，經硫酸鈉乾燥並濃縮。產生之殘留物用快速層析經矽膠純化（用己烷/DCM 75 : 25至0 : 100洗提），得到352毫克烯醇鱗中間體。烯醇醚中間體（352毫克）溶於THF(10毫升），在室溫下用1當ϊ：鹽酸（10毫升）處理2小時。然後將粗產物用水稀釋，用DCM及乙酸乙酯萃取，經硫酸鈉乾燥並濃縮，產生 335毫克（54%)酮。 102522.doc -70- 1297270 步驟7 將步驟6所得_產物（345毫克，1.00毫莫耳），以及三乙胺（310微升，0.22毫莫耳）溶於DCM中（4毫升）中，在〇°C下緩慢加入3-丁基二甲基矽烷三氟甲磺酸（25〇微升，1·1〇毫莫耳），將反應物加熱至室溫，在室溫下過夜。將最終混合物濃縮，用快速層析經矽膠純化（用己烷/DCM 7 : 3至 DCM洗提），得到417毫克（91%)烯醇矽烷基醚。步驟8 將1當量二乙基鋅溶於己烷（6·4毫升，6.4毫莫耳）DCM(12毫升）中，在〇°c下緩慢加入氯碘甲烷（465微升，ό·4毫莫耳），10分鐘後，加入步驟7所得烯醇曱矽烷基醚產物（417毫克，0.91毫莫耳）之DCM(12毫升）溶液。將該溶液緩慢加熱至室溫，攪拌3小時。將該溶液倒入20。/〇氣化銨溶液，用DCM萃取，經硫酸鈉乾燥並濃縮，得到417 宅克（9 7 %)氧-經保護環丙醇。步驟9 將步驟8所得氧-經保護環丙醇產物（417毫克，〇_88毫莫耳），以及1當量TBAF(2.0毫升，2·〇毫莫耳），溶於thf(4 耄升），將該溶液在室溫下攪拌過夜，然後濃縮。殘留物直接用快速層析經矽膠純化（用己烷/乙酸乙酯85 : 15至〇 : 100洗提），得到257毫克（81%)環丙醇。步驟10 將步驟9所得環丙醇產物按實施例i，步驟8及步驟9該相似條件處理，最後一步驟中，用4_羥基哌啶取代n_(2-羥乙 102522.doc -71 - 1297270 基）哌畊，得到所需產物，即實施例6產物。iH NMR (CDC13 400 MHz) δ7·76 (d，J=8.8 Hz，2H)，7·47 (d，J=8.8 Hz，2H)，4.55 (m，1H)，3.65-4.10 (m，3H)，3.50-3.65 (m， 2H)，3.88(d，lH)，3.26(m，lH)，2.80-3.00 (m，3H)，1.40-2.20 (m，9H)，1.20-1.40 (m，2H)，1.05-1.15 (m，2H)，0.99 (t， J=7.5 Hz, 3H) ; HRMS (MH+)=487.1658。按實例6相似方法製備表3中化合物：

表3 實例編號化合物質譜（M+); 滯留時間 (分） 7 Λ rr^ 、、人N人/人〇丫 N 0=S=0^ 0 φ Cl 554.3; 3.37 8 广，广n〜〇h 八、、'、Vx〇丫 0=S=0^ 0 Φ Cl 516.3; 2.95 9 〇 PH a、、、，〔n〕.'X〇丫 N0 o=s=o^ 〇 Φ Cl 473.3; 3.69 102522.doc -72- 1297270

102522.doc

-73- 1297270 實例編號化合物質譜（M+); 滯留時間 (分） 15 OH N 〔。〕/^ 八、、人〆xY 0 φ Cl 542.1; 3.06 實例16 : (4-(2-羥基_1，1_二曱基-乙基）-哌畊-1-羧酸l-[4-(4-氣-苯磺醢基）-5-(3,5-二氟-苯基）-嗎啉-3-基】-環丙基酯

步驟1 將實施例1步驟7所得順式-嗎啉醇產物（520毫克，1.3毫莫耳），溶於乙酸乙酯（4毫升），乙腈（4毫升）及水（8毫升） 102522.doc -74- 1297270 中’加入高碘酸鈉（770毫克，3·6毫莫耳），再加入氯化釕 (III)水合物（50毫克），在室溫下將該混合物攪拌過夜。將該反應物經矽藻土過濾，濾液用乙酸乙酯萃取，經硫酸鈉乾燥並濃縮，製得580毫克粗產物酸。步驟2 將步驟1所得粗產物酸（477毫克，1.15毫莫耳）溶於甲醇 (1〇毫升），加入亞硫醯氣（0.25毫升，3.5毫莫耳），將反應 • 物在60°C加熱2小時。然後將混合物濃縮，用飽和重碳酸鹽納中和，用DCM及乙酸乙酯萃取，經硫酸鈉乾燥並濃縮，得到453毫克（92%)酯。步驟3 將步驟2所得酯產物，按實施例6第6至第1 〇步中該之相似方法處理，用2-甲基-2-哌畊-1-基_丙_1-醇取代最後一步驟中氮-(2-羥乙基）哌畊，得到所需產物，即實施例16產物。1H NMR (CDC13 400 ΜΗζ) δ 7.84 (d，J=8.7 Hz，2H)，7.55 _ (d，J=8.7Hz，2H)，4.90(m，lH)，4.76(m，1H)，4.36(m，lH)，3.20- 3.70 (m，4H)，2.95-3.15 (m，2H)5 2.40-2.80 (m，2H)，1.40-1.80 (m， 6H)，1·〇8 (s，6H)，0.70-0.90 (m，2H)，0.84 (m，lH)，-〇.l〇 (m，1H); HRMS (MH+)= 614.1892。按實例16相似方法製備表4中化合物： 102522.doc -75- 1297270 表4

102522.doc

-76- 1297270

102522.doc

-77- 1297270

實例29 : 3-羥基-吡咯烷-1-羧酸4-(4-氣-苯磺醯基）-5-環丙基-嗎琳-3 -基曱基酉旨

與實例1相同

OTBDPS

實例29

102522.doc 78- 1297270 步驟1 向B0C-L-絲胺酸（12·95克，63.1毫莫耳）之DCM(150毫升）溶液中加入三乙胺（19·7毫升，140毫莫耳），再加入 TBDPSC1(16.7毫升，65毫莫耳），將反應混合物在室溫下授拌2天。然後，將該混合物用冰冷卻的5%檸檬酸處理，用DCM，乙酸乙酯萃取，經硫酸鈉乾燥並濃縮，得到28〇克（100%)氧-經保護絲胺酸。 0 步驟2 將步驟1所得氧-經保護絲胺酸產物（18·71克，42 2毫莫耳）溶於甲醇（100毫升）和DCM(30毫升），緩慢加入氫氧化卸（2.37克’ 42.2毫莫耳）甲醇（100毫升）溶液，然後將該反應混合物濃縮。將得到的固體，以及碘化鉀（7〇〇毫克，4.2 宅莫耳）溶於DMF(70毫升），緩慢加入2-溴-1 —環丙基·乙酮 (6.88克，42.2毫莫耳）iDMF(3〇毫升）溶液。將該反應液在室溫下攪拌2天，然後濃縮，用dcm稀釋，用水洗2次，經參硫酸鈉乾燥並濃縮。殘留物用快速層析經矽膠純化（用己烷/乙酸乙酯85 : 15至50 : 50洗提），得到22.3克（100%) 步驟3 將步驟2所得酮產物（22·3克，42·2毫莫耳）溶於TFA(3〇毫升）及DCM(100毫升），攪拌2小時，然後濃縮。得到的殘留物用DCM(250^升）溶解，加入過量碳酸鉀，反應液在室溫下攪拌過夜。混合物經矽藻土過濾，濃縮，得到16.7克 (97%)亞胺。 102522.doc •79- 1297270 步驟4 將步驟3所得亞胺產物（ι6·7克，41〇毫莫耳）及三乙酸基硼氫化鈉（12·2克，57.5毫莫耳）溶於乙腈（2〇〇毫升），在〇。〇下緩慢加入TMSC1(5.6毫升，44.0毫莫耳），將該反應物加熱至室溫’攪拌3小時。然後將該反應物經矽藻土過濾，濃縮，殘留物用飽和重碳酸鈉溶液溶解，用乙酸乙g旨及 DCM萃取，經硫酸鈉乾燥並濃縮，得到16·3克（97%)胺。步驟5 將步驟4所得胺產物（18.07克，44·1毫莫耳）溶於嘧淀（1〇〇宅升）’加入4-氣苯石黃醯氯（11.60克，55毫莫耳），將該反應物在室溫下攪拌6小時，然後濃縮。殘留物用快速層析經矽膠純化（用己烷/乙酸乙酯90 : 10至70 : 30洗提），得到 19.50克（76%)磺醯胺。步驟6 將步驟5所得磺醯胺產物（4.50克，7·7毫莫耳），以及氯化鈣（5.10克，46.2毫莫耳），溶於THF(45毫升）及乙醇（65毫升），一次加入硼氫化鈉（0.87克，23.1毫莫耳）。將該反應物在0°C下攪拌20分鐘，然後加熱至60°C下，保持1小時。最終混合物用乙酸乙酯稀釋，用冰冷卻之5%擰檬酸水溶液處理，用乙酸乙酯及DCM萃取，經硫酸鈉乾燥並濃縮。殘留物用快速層析經矽膠純化（用己烷/乙酸乙酯98 : 2至乙酸乙酯洗提），得到3.21克（71%)二醇。步驟7 將步驟6所得二醇（1.68克，2.86毫莫耳），以及三苯基磷 102522.doc -80 - 1297270 化氫（1.57克，6.00毫莫耳），溶於甲苯（20毫升）溶液，加入 DEAD( 1.05克，6.00毫莫耳），將該溶液在室溫下擾拌過夜。將該反應物濃縮，用快速層析經矽膠純化（用己烷 /DCM 75 : 25至0 : 100洗提），得到103*03%)嗎啉保護醇。步驟8 將步驟7所得嗎啉保護醇，按實施例1步驟7至步驟9中該之相似條件處理，最後一步驟中用（R)_3•羥基吡咯烷取代氮_(2_經基乙基）哌畊，得到所需產物，即實施例28產物。H NMR (CDC13 400 ΜΗζ) δ7·72 (d，J=8.8 Hz，2H)，7.47 (d，J-8.8 Hz，2H)，4·40-4·55 (m，2H)，4.31 (m，1H)，3·97 (m，1H)， 3.70-3.85 (m，2H)，3·40_3·70 (m，4H)，3.05-3.20 (m，2H)，2.99 (m， 1H)，1.90-2.05 (m，2H)，1.68 (m，1H)，1.39 (m，1H)，0.60-0.75 (m， )’ 6 (m’ 旧）。LCMS (ΜΗ+)=445·2，純度>99%。按實例29相似方法製備表5中化合物：

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實例編號化合物質譜（M+); 滞留時間 (分） 31 ▽'、、'〔入丫？ V ο，〇Η〇, Φ Cl 459.3; 3.70 32 Λ ry〇 ▽、人p人〆0丫 N J v o=s=o 〇 F 560.1; 3.27 33 XX〇rO^ V 0=S=0 0 Fi F 549.6; 3.04 34 OH N r°) 〇个〇 0 0 F^F F 549.3; 2.86 實例35 : 4-(2-羥基-1,1-二甲基-乙基）-哌畊-1-羧酸l-[4-(4-氣-苯磺醯基）-5-環丙基-嗎啉-3-基卜環丙基酯 102522.doc -82- 1297270

步驟1 實例29所得嗎啉保護醇產物，步驟7按照實施例1步驟7 之相似條件去保護，生成的醇按實施例16第1至2步該相似條件處理，得到g旨。步驟2 將步驟1所得酯產物（1.90克，5.3毫莫耳）溶於丁11?(100毫升）’加入異丙氧化鈦（ιν)(1·50克，5·3毫莫耳），將該溶液冷卻至〇°C。然後用注射器，經1小時加入3當量溴化乙基鎮醚溶液（9.0毫升，26.5毫莫耳），在該溫度下，再將該反應液授拌3 0分鐘。最終混合物用乙酸乙醋稀釋，用飽和重碳酸鈉溶液處理，用乙酸乙酯及DCM萃取，用硫酸鈉乾燥並激縮。殘留物用快速層析經矽膠純化（用己烷/乙酸乙酉旨 95 · 5至乙酸乙酯洗提），得到116克（61%)嗎啉環丙醇。步驟3 步驟2所得嗎啉環丙醇產物按實施例丨第8至9步該相似條 102522.doc -83- 1297270

件處理’隶後一步驟中用2 -甲基-2 -旅哨 -1 -基-丙-1 -醉取代氮-(2-羥乙基）哌畊，得到所需產物，即實施例35產物。iH NMR (CDC13 400 MHz) δ7.71 (d，J=8.4 Ηζ，2Η)，7·46 (d，J=8.4Hz，2H)，4.56(m，lH)，3.60-3.75 (m，3H)，3.30-3.50 (m, 4H), 2.85-3.00 (m5 2H)5 2.45-2.85 (m5 5H), 1.60-1.85 (m，3H)，1.38 (m，1H)，0.90-1.25 (m，3H)，1.05 (s， 6H)，0.88 (m，1H)，0.55-0.70 (m，2H)，0.30 (m，1H) ; HRMS (MH+) = 542.2079。

按實例35相似方法製備表6化合物：

102522.doc -84- 1297270 實例編號 38 化合物質譜（M+); 滯留時間 (分） η

OH

CH, 539.1; 3.88 39 π

Ο ϊ 578.1; 3.43

485.1; 3.64 471.1; 3.36 102522.doc 85- 1297270 實例編號化合物質譜（Μ+) 滯留時間 (分）

552.1; 3.30 43

OH

540.1;2.97 44

482.1;2.89 45

496.3; 2.95 102522.doc 86. 1297270

102522.doc 87- 1297270

102522.doc 88- 1297270

102522.doc 89- 1297270

102522.doc 90- 1297270

102522.doc -91 · 1297270

102522.doc 92- 1297270

實例編號化合物質譜（M+); 滞留時間 (分） 71 Φ CI 552.3; 4.01 72 ▽、、'S Ί〇丫 N J v 〇=s=0^ 0 Φ Cl 485.3; 4.57 73 HO V 〇=S=〇^ 0 φ Cl 513.3; 4.35 74 丫 "I 〇rOH ▽、、'、V]SV V 〇=S=〇^ 〇 Φ Cl 485.1; 4.02 102522.doc 93- 1297270

102522.doc -94- 1297270 實例編號 — 化合物質譜（M+); 滯留時間 (分） 80 ό 473.3; 3.85 Ύ Cl 實例81 : 3-羥基-吡咯烷-1-綾酸_【4_(4_氣-苯磺醯基）_5,6,6_ 二甲基-嗎琳-3_基]_環丙基畴

將實例29步驟1所得氧-經保護L·絲胺酸（37.8克，85.2毫莫耳），以及3-羥基-3-曱基-2-丁酮（9·05毫升，86毫莫耳）， DCC(17.8克，86毫莫耳）及DMAP(10.5克，86毫莫耳）溶於 DCM(200毫升），將該溶液在室溫下攪拌過夜。然後將該反應混合物用水稀釋，用DCM萃取，再乾燥，濃縮。殘留物用燒結盤過濾，用快速層析經矽膠純化（用己烷/乙酸乙酯95 : 5至80 : 20洗提），得到29.95克（67%)酮。步驟2 將步驟1所得酮產物，按實施例29第3至7步該相似條件處理，最後受保護嗎啉醇，按實施例35第1至3步該相似條 102522.doc -95- 1297270 件處理’最後一步驟中應用（R)-3-羥基吼咯烷，得到所需產物’即實施例 81產物。iH NMR (CDC13 400 ΜΗζ) δ 7.76 (d，J=8.4 Ηζ，2Η)，7.45 (d，J=8.4 Ηζ，2Η)，4.55-4.70 (m，1Η)， 4.20-4.50 (m，1H)，3.20-3.90 (m，6H)，3·05·3·20 (m，1H)， 1.80-2.10 (m，2H)，1.54 (d，J=7.2 Hz，3H)，0.80-1.65 (m， 5H)，1.06 (br s，3H)，0·56 (m，3H) ; LCMS (ΜΗ+)=473·3，純度>99% ° ' 按與實例81相似之方法製備表7中化合物· • 表7

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實例89 : 3-羥基-吡咯烷-1-羧酸l-[4-(4-氣-苯磺醯基）-5-乙基-硫嗎琳-3-基]-環丙基S旨及實例90 : 3 -經基-11比洛烧-1-叛酸1-[4_(4-氣-苯磺醯基）_5_乙基-1-氧_114_硫嗎啉-3-基卜環丙基酯 102522.doc -97- 1297270

實例89 實例90 依 SaKai 氏方法（Kazuo Sakai and Naoto Yoneda，Chem. Pharm. Bull. 29 (1981)，1554;整體以引用方式併入本文）合成5 (R)-乙基-1，4-硫嗎淋-3 (S)-緩酸甲酉旨。步驟1 將5(R)-乙基- l，4-硫嗎琳基_3(S)·竣酸甲酉旨（2·6克，13.7 毫莫耳）、4-氯笨績醯氯（3.5克，16.5毫莫耳）及嘧唆（1〇〇毫

升）加熱至80C，過夜。除去哺咬，加入乙酸乙酯。用飽和碳酸鈉溶液（1〇〇毫升），i當量鹽酸溶液（1〇〇毫升），鹽水 (100¾升）清洗有機層，然後經硫酸鈉乾燥。除去溶劑後，得到之殘留物用快速層析純化（用己烷/乙酸乙酯1〇〇 : 〇至 75 : 25洗提）。產物用己烷/乙酸乙酯進—步純化，得到 1.75克（35%)磺醯胺。步驟2 2·75毫莫耳）及異丙氧將步驟1所得磺醯胺產物（1〇克 102522.doc •98- 1297270 化鈦（IV)(234毫克，〇·8毫莫耳）溶於THF(3〇毫升），將該溶液冷卻至0°C。用注射器，經30分鐘加入溴化乙基鎂（3〇莫耳/升之醚溶液，2.8毫升，8·3毫莫耳）。再攪拌3〇分鐘後，加入乙酸乙酯（50毫升）終止反應，然後將混合物倒入飽和重碳酸鈉溶液（50毫升）。將沉澱通過一小塊矽藻土過濾。有機層用鹽水（50毫升）清洗，經硫酸鈉乾燥。除去溶劑後，得到的殘留物用快速層析經矽膠純化（用己烷/乙酸乙酯100 : 0至75 : 25洗提），得到0_60克（60%)環丙醇。步驟3 將步驟2所得環丙醇產物（ι·〇克，2.75毫莫耳）及鈦 (IV)(450毫克，1·25毫莫耳）溶於DCM(10毫升）。加入嘧咬 (4宅升）及20%碳醯氯甲苯溶液（3毫升），將該反應混合物再攪拌3小時。加入DCM(50毫升），有機層用1當量鹽酸溶液 (50毫升）清洗，經硫酸鈉乾燥。除去溶劑後，得到的殘留物用快速層析經矽膠純化（用己烷/乙酸乙酯1 〇〇 : 〇至75 : 25洗提），得到〇.20克碳醯氯產物及70毫克未反應起始原料 (步驟2之環丙醇產物）。步驟4 將步驟3所得碳醯氯產物（70毫克，0.16毫莫耳）溶於 DCM(5毫升）中，加入3(S)-羥基吼咯烷（28毫克，0.32毫莫耳）。在室溫下攪拌10分鐘後，加入DCM(50毫升），有機層用鹽水（25毫升）清洗，經硫酸鈉乾燥，濃縮。產物，即實施例89產物，用快速層析經矽膠純化（用己烷/乙酸乙酯 100 ·· 0 至 50 : 50 洗提）。4 NMR (CDC13 400 ΜΗζ) δ 7·74 102522.doc -99- 1297270 (d，J=8.4 Hz，2H)，7·47 (d，J=8.4 Hz，2H)，4.8-4.9 (m，1H)， 4.3-4.5 (m，1H)，3.9-4.05 (m，1H)，3.2-3.8 (m，4H)，1.7-2.5 (m，8H)，1.0-1.2 (m，7H). HRMS (MH+)=475.1128。步驟5 將步驟4所得產物（34毫克，0.072毫莫耳）溶於DCM(5毫升），加入mCPBA(77%，16.1毫克，0.72毫莫耳）。將該混合物在室溫下攪拌10分鐘。然後加入DCM(40毫升）及1當 I 里氫氧化鈉溶液（4〇毫升）。分離有機層及水層，有機層經硫敎鈉乾燥並濃縮。產物，即實施例9〇產物，用快速層析、、二矽膠純化（用乙酸乙酯洗提）。iH NMr (CDC13 400 MHz) 76 (dd，J=8.8 Hz及 2 Hz，2H)，7.52 (dd，K8 Hz和 2 Hz， 2H)，4.86 (dd，j=6.4 Hz*5.2Hz，1H) 4 3-4 5 (m，2H) 3 2_

^，6H)，1.75-2.1 (m，6H)，1.05] 3 (m, 7H)。LCMS (MH 卜491.3，純度= 99%。按實例89和90相似方法製備表8中化合物：鲁表8

102522.doc •100- 1297270 實例編號化合物質譜（Μ+); 滯留時間 (分） 92 Cl 489.3; 4.28 \、'、V.X0人 Q 93 o个。△以^ φ Cl 556.3; 3.58

實例94 : 4-(2-羥基-1、1-二曱基-乙基）-哌畊-1-羧酸l-[4-

(4 -氣-本項酿基）-5 -環丙基曱基-嗎淋-3 -基】-環丙基酉旨

C，實例94 步驟1 將實施例6步驟2所得產物（6.9克，24.2毫莫耳）及4當量 102522.doc -101 - 1297270 孤酉夂/合於一氧雜環乙烷（50毫升），在室溫下攪拌丨小時。除去溶劑，殘留物在乙酸乙酯（2〇〇毫升）及飽和碳酸鈉溶液（200毫升）之間分配。有機層用水清洗（1〇〇毫升），經硫酸鈉乾燥。除去溶劑，殘留物在真空下乾燥2小時。加入 4-氯苯磺醯氯（7·6克，36·3毫莫耳）及嘧啶（1〇〇毫升），加熱至80 C過夜。除去溶劑，使殘留物在乙酸乙酯（丨〇〇毫升）及 1當1鹽酸水溶液（100毫升）之間分配。有機層用鹽水清洗 (100毫升），經硫酸鈉乾燥，濃縮。產物用快速層析經矽膠純化（用乙酸乙酯/己烷〇 ·· 100至25 : 75梯度洗提），得到 5.3克（61%)磺醯胺。步驟2 在〇°C下，將1當量二乙基鋅己烷溶液（44.2毫升，44.2毫莫耳）加入DCM(200毫升）中。用1分鐘，緩慢加入tfag.o 克’ 44.2¾莫耳）之DCM(20毫升）溶液。將該反應液授拌5 为鐘。然後加入^一破甲烧（11.8克，44.2毫莫耳）之DCM(20 毫升）溶液，將該反應液再攪拌5分鐘。然後加入步驟1所得磺醯胺產物（5.3克，14.8毫莫耳）之DCM(50毫升）溶液，將該反應物緩慢加熱至室溫，過夜。加入飽和氯化銨溶液 (100毫升）終止反應，有機層用鹽水（1〇〇毫升）清洗，經硫酸納乾燥’濃縮。殘留物用快速層析經石夕膠純化（用乙酸乙酯/己烷〇 ·· 100至25 : 75洗提），得到5_2克（94%)環丙基甲基產物。步驟3 將步驟2所得環丙基甲基產物（4.5克，12毫莫耳）按實施 102522.doc -102- 1297270 例35步驟2該相似條件處理，得到27克（6〇%)環丙醇。步驟4 將步驟3所得環丙醇產物（2·7克，7 3毫莫耳）溶於 DCM(30毫升）中，加入嘧啶（2毫升）及碳醯氯（2〇%甲苯溶液）’將該反應物在室溫下攪拌1〇分鐘。加入Dcm(20毫升），缓慢加入水（10毫升）終止反應。反應物用DCM(50毫升）進一步稀釋，有機層用1當量鹽酸水溶液（5〇毫升）清 _ 洗’經硫酸鈉乾燥。蒸乾溶劑後，殘留物用快速層析經矽膠純化（用乙酸乙酯/己烷〇 : 1〇〇至25 : 75梯度洗提），得到 2.4克（76%)碳醯氯。步驟5 將步驟4所得碳醯氯產物（4〇毫克，〇〇92毫莫耳）溶於 DCM(5毫升），加入4-(2-羥基-u•二甲基乙基兴^哌畊二鹽酸(23¾克，〇·ι毫莫耳）和幾滴二異丙基乙基胺。將混合物在室溫下攪拌30分鐘，然後用dCM(40毫升）和飽和碳酸鈉 φ 溶液（40毫升）稀釋。分離有機層，用硫酸鈉乾燥並濃縮。

產物用層析經矽膠純化（用乙酸乙酯/己烷5〇 ·· 5〇至1〇〇 : 〇梯度洗提）’得到所需產物，如實施例94產物。iH NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.47 (d，J=8.06 Hz，2H)，7.47 (d，J=8.06 Hz，2H)，4·55 (d，J=4.39 Hz，1H)，3·76 (d，J=11.7 Hz51H)? 3.60 (m? ih)? 3.50 (m? 2H)? 3.41 (dj=12.4 Hz? 1H)，3.40 (m，2H)，3.30 (s，2H)，2·99 (dd，J=12.4, 4.4 Hz， 1H)，2.89 (dd，J=12.4, 4.4 Hz，1H)，2.63 (m，2H)，2.42 (m， 2H)，1.88 (m5 2H)，1.23 (m，2H)，1.10 (m，2H)，1.00 (s， 102522.doc 1297270 6H)，0.99 (m，2H)，0·72 (m，1H)，0.50 (m，2H)，0·15 2H) ° HRMS (MH+)=556.2250 〇按實施例94相似方法製備表9中化合物：

102522.doc -104- 1297270

實例編號化合物質譜（M+); 滯留時間 (分） 99 ο+ο^ 〇 Φ Cl 554.1; 1.25 100 ch3 Γ〇Ί Α 〜0Η 丄 Ν 丄 χ0/ 0+0^ 0 Φ Cl 556.1; 3.14 101 0+0 θ 0 φ Cl 538.1; 4.02 102 0 H3c 丫、八^ΟΗ 。宁0 0 CH3 Φ Cl 556.1; 3.40 103 〜〔Λ$ν^ n 〜。H 〇个ζ 0 φ Cl 554.1; 3.36 104 八人。。士。A o H C士ch3 Φ CH3 Cl 610.3; 5.33 102522.doc -105- 1297270

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實例編號化合物質譜（M+); 滞留時間 (分） 124 乂、、0☆0 〜。Η ή Cl 560.3; 3.16 125 h3c ch3 ^,〇κ〇τ〇^οη 〇个〇〇 Cl 562.3; 3.22 126 ^,0 〇υνΦη 〇个〇〇 As Cl 516.3; 3.56 127 λ Γ°Ί rCy〜。Η 〇+〇 0 ή Cl 560.3; 3.59 128 〇+〇 0 Cl 518.3; 4.24 102522.doc -110- 1297270

102522.doc

-Ill - 1297270

(3,5_二氣-苯基）-4-乙基-旅〃井-2_基甲基酉旨 102522.doc -112- 1297270 攪拌2小時。然後將反應混和物經矽藻土過濾，濃縮。殘留物用水稀釋，用過量濃氫氧化銨處理，用DCM萃取，經硫酸鈉乾燥，濃縮，得到11.08克（86%)二胺。步驟3 將步驟2所得二胺產物（10.31克，48.6毫莫耳）溶於 DCM(100毫升），加入二-第三·丁基碳酸氫鹽（ih2克，51 宅莫耳）’將該反應物在室溫下擾拌9 0分鐘，然後濃縮。殘留物用快速層析經矽膠純化（用己烷/乙酸乙酯85 : 15至 60 : 40洗提），得到9.12克（60%)烯丙基單保護二胺。步驟4 將氫化鈉（60%己烷溶液，ι·28克，32毫莫耳）懸浮於 DMF(30耄升）’加入步驟3所得烯丙基單保護二胺產物 (9_10克，29.1毫莫耳）之DMF(10毫升）溶液，將該反應混和物在室溫下攪拌30分鐘。然後加入溴乙烷（2 45毫升，33 毫莫耳），將該混合物在室溫下攪拌3〇分鐘，在7〇。〇攪拌2 φ 小時。將最終混合物倒入乙酸乙酯及水，用乙酸乙酯萃取，用水清洗，經硫酸鈉乾燥，濃縮。殘留物用快速層析經矽膠純化（用己烷/乙酸乙酯9〇 : 1〇至7〇 ·· 3〇洗提），得到 7.31克（74%)烯丙基乙基單保護二胺。步驟5 將步驟4所得烯丙基乙基單保護二胺產物（a克，2ι·44 毫莫耳）溶於DCM(20毫升）和TFA〇〇毫升），在室溫下授拌 ^然後/辰縮。所得粗產物殘留物用稀氫氧化鈉處理，用乙酸乙酉旨萃取，經硫酸鈉乾燥，濃縮，得到5·35克 102522.doc -114- 1297270 (100¾)稀丙基乙基二胺。步驟6 將步驟5所得烯丙基乙基二胺產物（5.35克，21.44毫莫耳）及一異丙基乙基胺（9.75毫升，54毫莫耳）溶於DCE(25毫升），在0°(：下緩慢加入乙基-2,3-二溴丙酸鹽（3.44毫升， 23.6毫莫耳）之DCE(25毫升）溶液，將該反應物在室溫下擾拌過夜。檢查之後，殘留物用快速層析經矽膠純化（用己燒/驗90 : 1〇至1〇 : 90洗提），按洗提順序，依次得到268 克（37%)反式·烯丙基旅p井酯和ι·69克（23%)順式-烯丙基旅畊酯。步驟7 將步驟6所得順式_烯丙基哌畊酯產物（l8〇克，5·32毫莫耳）及三（三苯基膦）氯化鍺（1)(7〇〇毫克）溶於乙醇（2〇毫升）及水（2毫升）’在i〇〇°c下攪拌3天。過濾並濃縮後，殘留物用快速層析經矽膠純化（用己烷/乙酸乙酯85 : 15至4〇 : 6〇洗提），得到1.29克（75%)順式-哌畊酯。步驟8 將步驟7所得順式-旅畊酯產物〇·28克，4.29毫莫耳），4-氯笨磺醯氯（1.10克，5.2毫莫耳）及嘧啶（865微升，1〇·7毫莫耳）/谷於DCE( 1 5宅升）’在4〇。〇加熱6小時，然後冷卻。將該混合物倒入飽和碳酸氫鈉溶液，用DCM及乙酸乙酯萃取’經硫酸納乾燥’濃縮。殘留物用快速層析經矽膠純化 (用DCM/己烷50 : 50至DCM洗提），得到674毫克（33%)順式-哌啡磺醯胺酯。 102522.doc -115- 1297270 步驟9 將步驟8所得順式_哌畊磺醯胺酯產物（3〇7毫克，〇·65毫莫耳）溶於THF(3毫升），在用LAH(1當量THF溶液， 0.65¾升，〇·65毫莫耳）處理，將該反應混合物加熱至室溫’保持30分鐘。然後用乙酸乙酯終止反應，用水稀釋，經矽藻土過濾，用乙酸乙酯萃取，經硫酸鈉乾燥，濃縮。殘留物用快速層析經矽膠純化（用DCM至DCM/乙酸乙酯 1 : 1洗提），得到257.7毫克（92%)順式·哌畊磺醯胺醇。步驟10 將步驟9所得順式-π辰Ρ井續醯胺醇產物，按實施例1第8和第9步該相似條件處理，最後一步驟中用4-(氮-哌啶基）喊唆取代氮-(2-經基乙基）旅畊，得到所需產物，如實施例 138產物。4 NMR (CDC13 400 ΜΗζ) δ 7.80 (d，J=8.7 Ηζ， 2H)，7.52 (d，J=8.7 Hz，2H)，7.22 (m，2H)，6·72 (m，1H)， 4.99 (br s，1H)，4.10-4.35 (m，3H)，3.88 (m，1H)，3·57 (t， 1H)，3.30 (d，1H)，2.40-2.90 (m，8H)，2.20-2.35 (m，2H)， 1·40-1·95 (m，10H)，1.20-1.35 (m，2H)，ΐ·〇6 (t，J= 7.2 Hz， 3H)。LCMS (MH+)= 625.1，純度>99〇/〇。實例139 : 4_[[1-[順式-4-[(4-氯苯基）項醯基卜5_環丙基_3_ 嗎啉基]環丙基]乙醯基]-ρ，ρ-二甲基-1-哌畊乙醇： 102522.doc -116- 1297270

NaBH(OAc)3 ίΎ 嘧啶 ▽’ ίί >C0TBDPS Arsaci

OTBDPS NaBH4 C&OI2

OTBDPS n-Bu4NCN

V £Ξ±ΙΜ3ν DEAD, PPhg

so4 Ar

OTBDPS

I Ar=4-氣苯 PPh3, l2 ▽，丫.20 v o-s*o^Ar ▽’

O-S-O^

DfBAL ,〇、 n o-s*<y 、CH〇

NaCIO^

Ar=4-氯苯基

OH 步驟1 102522.doc -117- 1297270 向14·7克（0.3 68莫耳）60%氫化鈉礦物油分散體中快速加入DMF(300毫升）。向所得懸浮液中邊攪拌邊滴加（1_羥基甲基-環丙基）-甲醇（35.8克，0.350莫耳）之DMF溶液（400毫升）。再將該混合物攪拌20分鐘，直至氫氣散發停止，然後在冰浴中冷卻。滴加卩]^8(：1之〇]^?溶液（3〇0毫升）。將該混合物在0°C攪拌2小時，然後在室溫下過夜。然後經矽藻土過濾，濃縮。殘留物溶解在DCM(1000毫升）中，用水 _ (300毫升）及鹽水（300毫升）洗2次。水洗液用dcm萃取2 次。合併有機相，用硫酸鈉乾燥，濃縮。產物用快速層析經石夕膠分離，用1〇_30%乙酸乙酯/己烷先洗提該反應之二院基化副產物，再洗提得到43·96克所需單保護醇產物。步驟2 將23.3毫升乙二醯氣溶於DCM(750毫升），冷卻至-65°C 至-70°C，向該溶液中滴加DMSO(23.6毫升）之DCM(106毫升）溶液。將該反應混合物再攪拌1小時，再加入步驟1所 φ 得單保護醇產物（29·6克）之DCM(372毫升）溶液，保持内部溫度在-60°C以下。再將該混合物攪拌20分鐘，然後快速加入三乙胺（186毫升），同時保持内部溫度在_55和-60°C之間。將該反應經1小時加熱至〇°C，然後檢查，用快速層析 M石夕膠純化，用20%乙酸乙酯己烷混合物洗提，得到23.65 克乙醛。步驟3 步驟2所得乙醛產物（18·2克，0.083莫耳），氰化鉀（81 克’〇_ 124莫耳），碳酸銨（23.9克，0.249莫耳），三乙胺（5 0 102522.doc -118- 1297270 毫升）和50%乙醇水液（100毫升）置於一 35〇毫升玻璃壓力器皿中。超聲處理2分鐘後，將該混合物在6〇°C攪拌過夜，接著冷卻，DCM/水檢查。第二批以新製備的步驟2乙醛產物為起始物，製備方法類似。合併兩批粗產物，用甲醇、 DCM及己烷混合溶劑重結晶，得到32.99克乙内醯脲。步驟4 將步驟3所得乙内醯脲產物（21.4克，73.7毫莫耳），氫氧化鋇（20.82克，147.4毫莫耳）及275毫升水混和，回流過仪產生之丨儿版用玻璃渡器趁熱滤出。遽液冷卻至6 0 °C，用碳酸鏔處理（16.4克，171毫莫耳）。混合物煮沸1小時，用玻璃濾器趁熱濾出氫氧化鋇沉澱。在通風櫥中，將濾液於一開口燒甑内煮沸1小時，以破壞過量之碳酸銨，同時加水以彌補蒸發體積，使溶液體積保持在300毫升。將混合物冷卻至5 °C，使所需產物沉澱，通過過濾收集產物，付到11 · 6克胺基酸。步驟5 將步驟4所得胺基酸（26.3克，99_2毫莫耳）懸浮於二氧雜環乙烧（80毫升）及水（80毫升）混和液中，加入boC2〇(38 98 克’ 179毫莫耳）及三乙胺（27.9毫升）。攪拌過夜後，蒸去揮發物’所得殘留物溶於DCM，用20%檸檬酸清洗，水相用DCM反萃取。有機相經硫酸鈉乾燥，濃縮。殘留物用快速層析經矽膠純化，用己烷至2〇%乙酸乙酯/己烷洗提非極性混合物’然後用5_10。/〇甲醇/dcm洗提所需之Boc_經保護胺基酸。 102522.doc -119- 1297270 步驟6 將步驟5所得B〇C-經保護胺基酸（113·5克，〇·391莫耳）加入DCM(250毫升）及甲醇（75〇毫升），在〇。〇下加入氫氧化卸 (22·0克’ 0.39莫耳）之甲醇溶液（5〇〇毫升）。濃縮溶劑後，殘留物溶於DMF(250毫升），在冰冷卻同時加入孓漠…丨―環丙基乙酮（63.8克，0.391莫耳）之DMF(15〇毫升）溶液。將该混合物在室溫攪拌過夜。標準水檢查（DCM/水）之後， φ 用快速層析經矽膠分離產物，用3 0%乙酸乙酯/己烷洗提，得到114.7克酯。步称7 將步驟6所得酯產物（丨5·2克，33.96毫莫耳）加入 DCM(240毫升）及水（4.8毫升），向該混合物中加入ddQ(8.4 克’ 37·0毫莫耳）。將該反應液攪拌過夜，濾出固體，濃縮溶液。再按類似方法製備2批，每批含有50克步驟6酯產物。合併粗產物，用快速層析經矽膠純化，用〇-3〇0/〇乙酸 φ 乙酯/己烷梯度洗提，再用40%乙酸乙酯/己烷洗提，最終產物用DCM、乙酸乙酯和己烷重結晶，得到61 ·88克醇。步驟8 將步驟7所得醇產物（61.88克，189毫莫耳）溶於THF(500 毫升），加入咪唑（25.75克，378毫莫耳），再加入 TBDPSC1(62.38克，227毫莫耳）之THF溶液（100毫升）。將反應物在室溫下攪拌過夜，用石夕藻土濾出固體，濃縮濾液。將殘留物在乙酸乙酯及水之間分配。水相用乙酸乙酯萃取。合併有機層用硫酸鈉乾燥，濃縮。殘留物用乙酸乙 102522.doc -120- 1297270 酯及己烷重結晶，得到83克受保護醇。再用快迷層析經矽膠由母液分離得到12·5克被保護醇。步称9 將步驟8所得受保護醇產物（30克，53毫莫耳）加入3〇〇毫升DCM，向該溶液中加入TFA(9〇毫升）。攪拌1小時後，蒸去揮發物。產物再溶於300毫升DCM，與25〇毫升飽和碳酸氫鈉一起振搖，用DCM進一步萃取。合併有機相用硫酸鈉 _ 乾燥。蒸乾溶劑，所得殘留物與乙酸乙酯共同蒸發2次，在旋轉蒸發儀上熱水浴（6〇。〇蒸發20分鐘。產物用乙酸乙酯/己烷重結晶，得到17.0克亞胺。另外，用快速層析經矽膠由母液分離得到4·41克亞胺。步驟10 將步驟9所得亞胺產物（4.41克，9.86毫莫耳），及 NaHB(OAc)3(2.19 克，10.35 毫莫耳）加入 50 毫升 DCM，在 0°C下’向其中緩慢加入TMSC1(1.37毫升，1〇_84毫莫耳）。 φ 將該混合物攪拌過夜，用飽和碳酸氫鈉及DCM檢查，所得胺（2.90克）用快速層析經矽膠分離（用20%乙酸乙酯/己烷洗提）。步驟11 將步驟10所得胺產物（12.3克，27.4毫莫耳）及4-氯苯石黃醯氣（28.9克，137毫莫耳）加入230毫升嘧啶，將該混合物在85°C，於一壓力器皿中加熱過夜。濃縮溶劑，然後用快速層析經矽膠純化（用0至30%乙酸乙酯/己烷梯度洗提），得到9 · 01克績醯胺。 102522.doc -121- 1297270 步驟12 將步驟11所得磺醯胺產物（8.82克，14.15毫莫耳），氯化約（9.4克，84·9毫莫耳），70毫升THF及105毫升乙醇混和，向其中分步加入硼氫化鈉（2.67克，70.76毫莫耳）。將該反應物擾拌過夜，用20%檸檬酸水溶液終止反應，用DCM萃取’用硫酸鎂乾燥，濃縮。用快速層析經矽膠純化（用〇至 30%乙酸乙酯/己烷梯度洗提），得到8.2克二醇。步驟13 將步驟12所得二醇產物（8.2克，13.1毫莫耳），以及三苯基磷化氫（10.3克，39.3毫莫耳），及1>5克分子篩（4Α)甲苯液（120毫升）混和，攪拌幾分鐘，然後向其中緩慢加入 DEAD。反應液在室溫攪拌過夜。所需嗎啉產物（5 44克）用陕速層析經矽膠分離（用0至2〇〇/。乙酸乙酯/己烷梯度洗提）。步驟14 將步驟13所得嗎啉產物（5 44克，8 93毫莫耳）加入乃毫升THF ’向其中加入！當量TBAF之thf溶液（17 %毫升， 17.86毫莫耳）。混合物攪拌過夜，用水終止反應，用乙酸乙酯萃取。有機相用鹽水清洗，用硫酸鎂乾燥，濃縮。所需嗎琳醇（3.4克）用快速層析經石夕膠分離（用〇至3〇%乙酸乙酉旨/己烧梯度洗提）。步驟15 將步驟14所得嗎啉醇產物 4.0宅升乙猜及8.0毫升甲苯 (478毫克，129毫莫耳）加入加入二本基填化氮（406毫 102522.doc * 122- 1297270 克，1·55毫莫耳），蛾（393毫克，1.55毫莫耳）及咪唑 (263 _5，3.87毫莫耳）。將反應液在室溫下攪拌1小時，用 20%氯化銨水溶液終止反應，用二乙基醚萃取2次。有機相用飽和碳酸氫鈉，鹽水清洗，用硫酸鎂乾燥，濃縮。殘留物用快速層析經矽膠純化（用〇至80%DCM/己烷梯度洗提）’得到5 5 0毫克鐵化物。步称16 將步驟15所得鐵化物產物（5 50毫克，1.14毫莫耳）及氰化四丁基銨（371毫克，1.38毫莫耳）懸浮於1〇毫升乙腈中，攪拌1.5小時。向反應混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取2 次。有機相用鹽水清洗，用硫酸鎂乾燥，濃縮。產物用快速層析經矽膠純化（用〇至30%乙酸乙酯/己烷梯度洗提），得到393毫克腈。步驟17 將步驟16所得腈產物（393毫克，1.03毫莫耳）溶於 DCM(7·0毫升），在-78°C下用1莫耳/升DIBAL之DCM溶液 (1.55毫升）處理。將該反應物在—^^它攪拌4小時，用甲醇 (2·0毫升）終止反應。攪拌1〇分鐘後，加入1莫耳/升硫磺酸 (2·0毫升），繼續攪拌45分鐘。產物用dcm萃取2次，用水和鹽水清洗。有機相用硫酸鎂乾燥，濃縮。產物用快速層析經石夕膠純化（用0至30%乙酸乙酯/己烷梯度洗提），得到 393毫克乙·。步驟18 將步驟17所得乙醛產物（325毫克，0·85毫莫耳）加入第 102522.doc -123- 1297270 二-丁醇（12·0毫升）和水（3·〇毫升），向其中加入2_甲基_2-丁浠（0·361毫升，3.4毫莫耳）及亞氣酸鈉（246毫克，2·72毫莫耳）。將反應液在室溫下攪拌2小時，然後用飽和氣化銨終止反應，用乙酸乙酯萃取。有機相用鹽水清洗，用硫酸鎂乾燥’濃縮’得到390毫克羧酸粗產物，無需進一步純化即可用於下一步驟。步驟19 將步驟18所得羧酸產物（60毫克，〇.15毫莫耳）溶於2.〇毫升DCM，其中加入乙二醯氯（0·105毫升，ι ·2毫莫耳）。將該混合物攪拌20分鐘。真空下除去溶劑。將殘留物轉移至一小瓶内，小瓶内含有70毫克（0.30毫莫耳）2_甲基-2哌畊-1-基-丙-1-醇鹽酸鹽和三乙胺（0.126毫升）之DCM(1.0毫升）溶液。將該混合物攪拌過夜，用DCM稀釋，用飽和碳酸氫鈉，水和鹽水清洗。有機相用硫酸鎂乾燥，濃縮，用製備石夕膠薄層層析板純化，用7%甲醇/DCM作為溶劑，得到62 毫克實施例139之產物。1H NMR (CDC13，400 ΜΗζ) δ 7.70 (dj=8.8 Hz, 2H)5 7.46 (dj=8.8 Hz, 2H), 4.31 (m5 1H)3 3.74-3.30 (ser m5 9H)，2.91 (m，1H)，2.81-2.45 (ser m，6H)， 2.20 (br，1H)，1.78 (m，1H)，1.70 (m，1H)，1.28 (m，1H)， 1·〇3 (s，3H)，1.02 (s，3H)，0.85-0.61 (ser m，5H)，0.48 (m5 1H)，0.28 (m，1H) ; LCMS (M+H+) m/z=540.3。滯留時間 2·91分鐘。按製備實施例139產物類似方法，製備表9中化合物·· 表10 102522.doc -124- 1297270 實例編號化合物質譜（M+); 滯留時間 (分） 140 〜OH Φ C! 538.1; 2.91 141(非對映異構物 1) r0^ ^kT〇 Φ Cl 576.1; 3.35 142 (非對映異構物 2) η ▽、亡ώ^τΝ φ CI 576.1; 3.31 143 φ CI 494.3; 2.89 144 、、、、ΧνΧ^Λν/^ν(〇η V 〇4=〇/> φ CI 556.3; 3.89 102522.doc 125- 1297270 實例編號化合物質譜（M+); 滞留時間 (分） 145 °κ .Ν 536.3; 3.68 Υ 實例146 : α_[1-[4-[(4-氣苯基）磺醯基]-5(r)]-環丙基-3(s)-嗎啉基】環丙基]_P-氧-3,8-二氮雙環[3·2·1]辛烷-3-乙醇

KCN, TBSCI Znl2 ▽

DIBAL

步驟1 將實例139步驟14所得嗎啉醇產物溶於DCM( 12毫升）， 102522.doc -126- 1297270 向其中加入戴斯-馬丁過碘烷（633毫克，丨.49毫莫耳）固體。攪拌1小時後，用15毫升飽和碳酸氫鈉溶液及6〇〇毫克固體Na2S2〇3終止反應。攪;拌該混合物，直至得到澄清液_ 液二相混合物（1小時）。分離有機層，水相用DCM萃取。合併有機層用硫酸鈉乾燥，濃縮，得到435毫克粗產物醛，不需純化，直接用於下一步。步驟2 將步驟1所得醛產物（800毫克，2.16毫莫耳）、氰化鉀 (843毫克，12.98毫莫耳）、TBSC1(488毫克，3.24毫莫耳）及碘化鋅（34·5毫克，0.108毫莫耳）與乙腈（15毫升）混和，在55C加熱過夜。再加入上述量氰化鉀，tbsCI及200毫克 (0.672毫莫耳）碘化鋅，將反應物再在55。〇下加熱48小時。標準水檢查（DCM/水）之後，殘留物用快速層析經矽膠純化（用0至30%乙酸乙酯/己烷梯度洗提），得到393毫克受保護氰醇。步驟3 將步驟2所得氰醇產物（393毫克，〇·76毫莫耳）溶於 DCM(1〇*升），在-78°C下用1當量DIBAL之己烷（1·38毫升’ 1.38毫莫耳）溶液處理。在該溫度下攪拌4小時後，用 4〇CC升酒石酸鹽緩衝液終止反應。混合物用50毫升DCM稀釋’在室溫下攪拌i小時，以水解亞胺中間體。用Dcm萃取’亚用快速層析經矽膠純化（用0至30%乙酸乙酯/己烷梯度洗提），以分離醛（140毫克）。步驟4 102522.doc -127- 1297270 將步驟3所得醛產物（14〇毫克，〇·272毫莫耳）加入第三_ 丁醇（2.0毫升）及水（〇·4毫升），向其中加入2當量2_甲基_2_ 丁烯之THF(〇·87毫升，丨.74毫莫耳）溶液，ΝαΗ2Ρ04·Η20(75 毫克，0.544莫耳）及NaC1〇2(78 7毫克，〇·87毫莫耳）。將該混合物攪拌過夜，在DCM及2〇%檸檬酸之間分配。水相用 DCM反萃取，合併有機相用硫酸鈉乾燥，蒸乾後，得到 125毫克羧酸。步驟5 將步驟4所得羧酸產物（125毫克，〇·236毫莫耳）溶於 THF(3毫升），向其中加入1當量TBAF之THF(0.54毫升， 0.54毫莫耳）溶液。混合物在室溫下攪拌過夜，用2〇%擰檬酸稀釋，用乙酸乙酯萃取，得到125毫克羥基羧酸。步驟6 將步驟5所得羥基羧酸產物（6〇毫克，〇144毫莫耳），及 —氮-雙環[3.2.1]辛烧-8-叛酸第三-丁基酯（61毫克， 0.29¾莫耳）加入DCM(1〇毫升），向其中加入試劑（μ 笔克，〇.144耄莫耳），再加入氮_甲基嗎啉（47微升，〇.43 毫莫耳）。將該混合物在室溫下攪拌5小時。用鹽水終止反 f，用乙酸乙酉旨及DCM萃取。合併有機相用硫酸鎮乾燥， /辰縮。殘留物用快速層析經矽膠純化（用4%甲醇洗提）’得到60毫克羥基醯胺。步驟7 將步驟6所得羥基醯胺產物（6〇毫克，〇〇984毫莫耳）加入 DCM(5毫升），向其中加人Q5毫升tfa。將該混合物授摔 102522.doc -128- 1297270 5〇分鐘，除去溶劑。殘留物再溶於DCM，用2當量氫氧化鈉、水和鹽水清洗。有機相用硫酸鈉乾燥，濃縮，用製備矽膠薄層層析板純化（用10%甲醇/DCM洗提），得到37.9毫克實施例丨46產物，產物為2·· 3之非對映異構物混合物。 ^ NMR (CDCls 400 ΜΗζ) δ 7.73 (d, J=8.8 Hz? 〇.8H)5 7.72 (d? J-8.8 Hz? 1.2H)5 7.48 (d, J=8.8 Hz, 2H)? 5.29 (br d? 7.3

Hz，0·4Η)，5.14 (br d，7_3 Hz，G_6H)，4.18 (d，11.7 Hz,

〇-6H), 4.06-3.88 (ser m5 1.7H)5 3.77-3.45 (ser m5 5.8H), 3.40 3.30 (ser m，2.9H)，3.15 (dd，J=6.6，11·〇 Hz，0.6H)， 2.96 (m5 1H)5 2.86 (m? 0.4H)? 2.75 (dd5 J=5.1? 10.2 Hz, 〇·7Η), 2·06 (m，0.4H)，1·87_1·51 (ser m，8H)，1.14-1.03 (ser 叫 1H)，〇·84-0·65 (ser m，5.4H)，0.56 (m，0.4H)，0.47 (m，〇·6Η), 0.26 (m，1H) ; LCMS (M+H+)m/z= 510-3，滯留時間 2.65分鐘（單峰）。實例147 ·外氣苯基）績醯基]-5(r)]-環丙基- 馬琳基】環丙基唆基卜氣雙環[m】辛烧-8-乙醇

CI 實例147 按實例146類似方法製備實例 147化合物。LCMS (M+H+) 102522.doc -129- 1297270 m/z=592.3，滯留時間3·11分鐘。分析：本發明化合物之藥理活性可通過許多藥理學測定方法進行評估。以下所例示之藥理測定實例，用於測定本發明化合物及其鹽。按照 Zhang 等（生物化學，40(16) 5049_5055，2001)該方法測定γ-分泌酶活性，以上文獻全文均作為參考文獻，全部包括在本說明書中。活性用抑制百分比或用抑制50%酶活性之化合物濃度表示。试劑。抗體 W02、G2-10 及 G2_ll 由 Konrad Beyreuther 博士處（海德爾堡大學，海德爾堡，德國）獲得。W02識別Αβ 胜肽之5_8殘基，而G2-10及G2-11分別識別Αβ 40及Αβ 42 之特異C-終端結構。Biotin-4G8購自Senetec(聖路易斯，密蘇里州）。除非特殊說明，該實驗所有組織培養試劑來自於生命技術公司。胃酶抑素A購自羅氏分子生物化學公司；DFK167來源於酶系統產物（利佛莫耳，加州）。 cDNA構築體，組織培養和細胞系構築。構築基因 SPC99-Ion含有APP之前18個殘基及C-末端99個胺基酸，帶有倫敦突變（London mutation)，在 Zhang，L·，Song，L.，及 Parker，Ε·(1999) J. Biol· Chem· 274，8966-8972 中有所記述。17個胺基酸信號胜肽插入膜内經處理，在人卩之氮-末端留下另一個白胺酸。SPC99-Ion被選殖進入 pcDNA4/TO載體（英韋創津（invitrogen)公司），並轉染進入 293個穩定轉染pcDNA6/TR的細胞，pcDNA6/TR由T-REx系 102522.doc -130- 1297270 統（英韋創津（invitrogen)公司）提供。經轉染細胞在杜貝可

在改良伊格爾氏培養基（DMEM)中選擇，而該改良伊格爾氏培養基（DMEM)中係加入10%胎牛血清、100單位/毫升青黴素、100克/毫升鏈黴素、250克/毫升澤奥辛（zeocin)抗圭素、及5克/毫升殺稻痕菌素（blasticidin)(英韋創津 (invitrogen)公司）。用0·1克/毫升四環素進行16_20小時誘導C99表現，並用三明治免疫分析法（見下文）分析調節培養基，從而從菌落中篩檢Αβ產物。其中一個菌落（顯示為 pTRE.15)係用於此些研究中。膜製備物。細胞中C99表現，係用〇·ΐ克/毫升四環素誘導20小時。在採取細胞之前，將細胞在37^下，用1莫耳/ 升佛波醇12-豆蔻酸鹽13-醋酸鹽（ΡΜΑ)及1莫耳/升布瑞非疋A(brefeidin A)(BFA)預處理5-6小時。將細胞用冷鱗酸鹽緩衝液（PBS)洗3次，采在含有20毫莫耳/升Hepes(pH 75：)、 250¾莫耳/升廉糖、50¾莫耳/升氣化鉀、2毫莫耳/升 EDTA、2毫莫耳/升EGTA及全蛋白酶抑制劑片（羅氏分子生物化學公司）之緩衝液A内。用液態氮將細胞小球快速冷凍，使用前將其貯存於-70°C下。為了製備膜，將細胞懸浮於緩衝液A中，在6〇〇 psi氮彈内溶解。將細胞溶解產物以1500 g離心1〇分鐘，以除去核及大細胞碎片。上清液以1〇〇〇〇〇 g離心i小時。將膜小球重懸浮於緩衝液A加〇·5莫耳/升氯化鈉溶液之内，以將鹽洗膜小球再在緩衝。用鐵氟龍玻璃均質器 200000 g離心i小時，將膜收集。液A内清洗，以100000 g離心1小時 102522.doc -131 - 1297270 將最終膜小球重懸浮於小體積緩衝液A中。測定蛋白質濃度’用液態氮將膜分量快速冷凍，貯存於_7〇°C下。 γ-分泌酶反應及Αβ分析。為測定γ-分泌酶活性，將膜在 37 C下，在50微升緩衝液内溫育1小時，該緩衝液含有2〇毫莫耳/升Hepes(PH 7.0)及2毫莫耳/升EDTA。溫育結束時’用基於電化學發光（ECL)之免疫分析法，測定Αβ 40及 Αβ 42。Αβ 40 用 TAG-G2-10 及 biotin_W02 抗體對鏗定，而拳 Αβ 42用TAG-G2-11及生物素_4G8鑑定。用ECL-M8儀器 (IGEN國際公司），按生產商說明指示，測定ecl信號。每一實驗所提供之資料為兩次測定或三次測定平均值。該γ_ 分泌酶活性之特徵，用5個以上獨立膜製備物確證。實施例4、34、90、及91化合物之ic5〇大約高1微莫耳/ 升。其他實施例中所有化合物之10：5()在大約1納莫耳/升至i 微莫耳/升之間。實施例2、15、16、30、35、36、43、 47 、 51 、 59 、 69 、 75 、 78 、 88 、 94 、 98 、 99 、 110 、 122 、 • 135、142、146化合物之ICw在大約1納莫耳/升至25納莫耳 / 升之間，分別為 6.8、3.6、1.4、11.1、9.5、133、79、 24.5、6·2、8·9、5.2、0.9、3.9、6.7、2.1、3.6、0.9、 5.7、4.2、4.2、12.4及10.1〇本發明已結合上述具體實施態樣進行描述，許多替代、改良以及變化對於此技藝一般技術者係為顯而易見的。所有此等替代、改良及變化均落入本發明之精神及範疇中。 102522.doc -132-

Claims

I297E7沿m77〇號專利申請案中文申請專利範圍替換本(9'6年10月）十、申請專利範圍： 1· 一種式I化合物： 96 it ^曰修(更)正本

(R4)2 (R5)2 R3

R2 (I) 或其醫藥上可接受鹽及/或溶劑化物，其中： L為-〇-、-N(R6)…_8_或4(〇)·; R1係由下列組成之群中選出：未取代之芳基、經一或多個相同或不同之R7取代基取代之芳基、未取代之雜芳基、及經一或多個相同或不同之R7取代基取代之雜芳基， R2係由下列組成之群中選出：烷基、經一或多個相同或不同之R7取代基取代之烷基、-C(0)-Y、_X-C(0)-Y、 -伸烷基-X-C(0)-Y、_伸烷基-C(0)-Y、-伸烷基-環伸烷基-X-C(0)-Y、-伸烷基-環伸烷基-C(0)-Y、-環伸烷基-伸烷基_X-C(0)_Y、_環伸烷基-伸烷基-C(0)-Y、伸烷基上經一或多個羥基取代之-環伸烷基-伸烷基-c(o)-y、-環伸烷基-X-C(0)-Y、-環伸烷基-c(o)-y、-伸烷基-環伸烷基-伸烷基-X-C(0)-Y及-伸烷基·環伸烷基-伸烷基-C(0)-Y ; R3係由下列組成之群中選出：未取代之芳基、經一或多個相同或不同之R7取代基取代之芳基、未取代之雜芳 102522-961016.doc 1297270 基、經一或多個相同或不同之R7取代基取代之雜芳基、未取代之烷基、經一或多個相同或不同之R7取代基取代之烧基、未取代之環烷基、經一或多個相同或不同之R7 取代基取代之環烷基、伸烷基_環烷基、環烷基上經一或多個相同或不同之R7取代基獨立取代之伸烷基_環烷基、未取代之芳烷基、芳基上經一或多個相同或不同之化7取代基任意獨立取代之芳烷基、未取代之芳基環烷基、芳基上經一或多個相同或不同之R7取代基獨立取代之芳基環烧基、未取代之雜芳烷基、雜芳基上經一或多個相同或不同之R7取代基獨立取代之雜芳烷基、未取代之雜芳基環烧基、雜芳基上經一或多個相同或不同之R7取代基獨立取代之雜芳基環烷基、未取代之芳基雜環烷基、芳基上經一或多個相同或不同之R7取代基獨立取代之芳基雜環烷基、及未取代之烷氧基烷基；各R4和R5係分別由下列組成之群中選出：Η、烷基、及經一或多個相同或不同之R7取代基獨立取代之烷基；或 R及R及與其相連的碳原子，形成一個4至8員環烧基或雜環烷基環； R6係由下列組成之群中選出：Η、烷基及經一或多個相同或不同之R7取代基獨立取代之烷基； R7係由下列組成之群中選出：鹵素、_CF3、-〇Ιί、烷基、經1至4個羥基取代之烷基、-〇_烷基、-〇CF3、_CN、 -NH(烷基）、·Ν(烷基h、_C(0)0_烷基、-伸烷基_NH(烷基）、_伸烷基-N(烷基）2、-nHC(O)-烷基、·Ν(烷基）C(0)- 102522·961016.doc -2 - 1297270 烷基、-NHC(0)-NH2、-NHC(0)-NH(烷基）、-NHC(0)-N (烷基）2、-N(烷基）C(〇)-NH2、_N(烷基）C(0)-NH(烧基）及-N(烷基）C(0)-N(烷基）2 ; 尺8和R9係分別由下列組成之群中選出：Η、烷基及環烧基；各R10係分別由下列組成之群中選出：Η、-ΟΗ、烷基、經1至4個羥基取代之烷基、-0-烷基、經1至4個羥基取代之-0-烷基、環烷基、經1至4個羥基取代之環烷基、-C(0)0-烷基、-伸烷基-C(0)-0H、-伸烷基-C(O) -NH2、-伸烷基-C(0)-NH(烷基）、_伸烷基-C(〇)_N(烷基）2、-C(0)-NH2、-C(0)-NH(烷基）、-C(0)-N(烷基）2、_0-環烷基及經1至4個羥基取代之-Ο-環烷基；或兩個R1G基團及與其相連之環碳原子，共同形成一個4 至7員環烷基或雜環烷基；或兩個R1G基團及與其相連之環碳原子，共同形成一個羰基； R11為Η、烷基、經1至4個羥基取代之烷基、環烷基、經1至4個羥基取代之環烷基、_C(0)0-烷基、-C(O)-烷基、烷基部分經一或多個羥基取代之-C(0)-烷基、-C(O)-環烷基、-C(0)-NH2、-C(0)-NH(烷基）、_C(0)-N(烷基）2、_C(0)_ 伸烷基-NH2、_C(0)_ 伸烷基-NH(烷基）、-C(O)-伸烷基-N(烷基）2、-S(02)-烷基、-伸烷基-C(0)-0H、伸烷基_0-伸烷基-OH及-伸烷基-C(0)0-烷基； 102522-961016.doc 1297270 X係由下列組成之群中選出：-Ο-、-N(R6)-、_〇·伸烷基-及-伸烷基; Y係由下列組成之群中選出：

Z係由下列組成之群中選出：Η、-OH、_〇-烷基、未取代之雜環燒基及視需要經一或多個相同或不同之r1 4取代基獨立取代之雜環烷基；各R12分別為Η或烷基； R係由下列組成之群中選出：Η、未取代之雜環烷基、經一或多個相同或不同之R!4取代基獨立取代之雜環烧基未取代之環烷基、視需要經一或多個相同或不同之 R14取代基獨立取代之環烷基、未取代之-伸烷基-環燒基、環烧基上經一或多個相同或不同之R14取代基獨立取代之-伸烷基-環烷基、未取代之-伸烷基-雜環烷基、及雜環烷基上經一或多個相同或不同之R14取代基獨立取代之-伸烧基-雜環貌基； 102522-961016.doc -4 - 1297270 R14係由下列組成之群中選出：南素、_CF3、_〇h、_〇烷基、-OCF3、-CN、_C(0)·烷基、基-C(0)0_烷基、-N(R8)C(0)-烷基、 -C(〇)〇_燒基、伸烧及-0-CH2_CH2-0-，其中該-0-CH2-CH2-0-的二氧原子結合在相同的碳原子上，且其限制條件為芳基及雜芳基部分不被該_〇_cH2_ CHyO-基團所取代； m及η為分別獨立地為0，1或2，其限制條件為m+n為 2 ； • p為1至4之整數； r為1至3之整數；且 t為0至2之整數；且其中除非於別處指定，烷基部分包含⑴個碳原子；伸烷基部分包含〇至6個碳原子；環烷基或環伸烷基包含 3至10個碳原芳基部分指芳香族單或多環，其包含6 至14個碳原子；雜環烷基部分包含3至1〇個環原子，其 • 個環原子單獨或共同為氮、氧或硫；及雜芳基才曰芳香私單環或多環系統，其含有5至丨4個環原子丄其中-或多個環原子單獨或共同為氮、氧或硫。 2·如〇月求項1之化合物，《其醫藥上可接受之鹽及/或溶劑化物，其中： ^為經一或多個R7取代基取代之芳基或雜芳基；為（c〇-C6)伸烷基—(c^C6)環伸烷基-⑴『C6)伸烷基K(0)_Y、_(c〇_C6)伸烧基_(c3_c6)環伸烧基 …土 C(〇)_y、或伸烷基上經一或多個羥基取代 102522-961016.doc 1297270 之-(cvc6)環伸烷*_(Ci_C6)伸烷基_c(〇)_y ; R3為芳基、烷基、或環烷基，其均可為未取代之基團，或經一或多個相同或不同之R7取代基取代之基團； [為或-N(R6)-;且 X為-〇_或-N(R6)-。 3·如請求項2之化合物，或其醫藥上可接受之鹽及/或溶劑化物，其中： R1為經一或多個R7取代基取代之苯基、σ比啶基、或苯硫基； 2 R 為-(CVC6)伸烷基 _x-c(o)-Y、-(C3_C6)環伸烷基-x-c(〇)-y 、 _(c3_c6)環伸烷基伸烷基C(〇)-Y、或（Ci-C：6)伸烧基上經一或多個輕基取代之_(C3-C6)環伸烷基-(Cl-C6)伸烷基π(0)-γ ; 3 、 R為笨基、乙基、正-丙基、異-丙基、環丙基、或-CH^環丙基，其均可為未取代之基團，或經一或多個相同或不同之R7取代基取代之基團；且 m及η各為1。 4·如請求項1之化合物，或其醫藥上可接受之鹽及/或溶劑化物，其中L為-〇-。 5·如睛求項1之化合物，或其醫藥上可接受之鹽及/或溶劑化物，其中烷基）。 6·如請求項1之化合物，或其醫藥上可接受之鹽及/或溶劑化物，其中L為-S-。 7.如請求項1之化合物，或其醫藥上可接受之鹽及/或溶劑 102522-961016.doc -6- 1297270 化物’其中L為-S(〇)_。 8·如請求項1之化合物，或其醫藥上可接受之鹽及/或溶劑化物，其中R2選自_(Ci_C6)伸烷基_X_C(〇)_Y、_(C〇_C6)伸烧基_(C3-C6)環伸烷基-(C(rc6)伸烷基-X-C(0)-Y、及_(c〇-C6)伸烷基_(C3_c6)環伸烷基_(C()_C6)伸烷基-C(〇)-Y組成之群。 9.如請求項1之化合物，或其醫藥上可接受之鹽及/或溶劑化物，其中R2為-ch2-x-c(o)-y。 10·如請求項1之化合物，或其醫藥上可接受之鹽及/或溶劑化物’其中R2為-ch2-o-c(o)-y。 11 ·如研求項1之化合物，或其醫藥上可接受之鹽及/或溶劑化物’其中化2為_1，1_環丙烯_o_c(o)-y。 12·如清求項1之化合物，或其醫藥上可接受之鹽及/或溶劑化物’其中r2為_1，1-環丙烯_CH2_C(0)-Y或-1，1_環丙烯-CH(0H)-C(0)-Y。 13.如請求項丨之化合物，或其醫藥上可接受之鹽及/或溶劑化物’其中R3選自3,5_二氟苯基、環丙基、甲基、乙基、異-丙基、正-丙基、_CH2-環丙基、_CH2<_(2,2-二氟環丙基）組成之群。 14·如請求項丨之化合物，或其醫藥上可接受之鹽及/或溶劑化物’其中R1為4-氣苯基。 15.如明求項丨之化合物，或其醫藥上可接受之鹽及/或溶劑化物，其中Y係由下列組成之群中選出：_Nr8r9， 102522-961016.doc 1297270 卜（}~(Ri〇)r 卜（^( )p )p hN( \ -N 、

-N h N >(r1〇)p l-N9 . p(rV Ή W(3 以 V(R10)r iz及 -(CH2)t

16.如請求項1之化合物，或其醫藥上可接受之鹽及/或溶劑化物，其係由下列組成之群中選出：

102522-961016.doc 1297270

102522-961016.doc 1297270

F •Cw D=S=0^ O OH

Cl

Cl , Cl 102522-961016.doc •10- 1297270

102522-961016.doc • 11 - 1297270 OH

102522-961016.doc •12- 1297270

102522-961016.doc 1297270 9h3 N r CH,

〇

Cl

Cl 102522-961016.doc -14- 1297270

102522-961016.doc -15- 1297270

102522-961016.doc -16- 1297270 HO OH

102522-961016.doc -17- 1297270

102522-961016.doc -18- 1297270

102522-961016.doc 19- 1297270

102522-961016.doc -20-

102522-961016.doc -21 - 1297270

102522-961016.doc -22- 1297270 ο V

Cl Cl

17.如請求項1之化合物，或其醫藥上可接受之鹽及/或溶劑化物，其具有以下結構：

Ο 18.如請求項1之化合物，或其醫藥上可接受之鹽及/或溶劑化物，其具有以下結構： OH N

19.如請求項1之化合物，或其醫藥上可接受之鹽及/或溶劑 102522-961016.doc -23- 1297270 化物，其具有以下結構：

CI 20.如請求項1之化合物，或其醫藥上可接受之鹽及/或溶劑化物，其具有以下結構：

21.如請求項1之化合物，或其醫藥上可接受之鹽及/或溶劑化物，其具有以下結構：

22.如請求項1之化合物，或其醫藥上可接受之鹽及/或溶劑化物，其具有以下結構：

23.如請求項1之化合物，或其醫藥上可接受之鹽及/或溶劑化物，其具有以下結構： 102522-961016.doc -24- 1297270 OH

24.如請求項1之化合物，或其醫藥上可接受之鹽及/或溶劑化物，其具有以下結構：

25.如請求項1之化合物，或其醫藥上可接受之鹽及/或溶劑化物，其具有以下結構：

CI 26.如請求項1之化合物，或其醫藥上可接受之鹽及/或溶劑化物，其具有以下結構： 102522-961016.doc -25- 1297270

Cl 27.如請求項1之化合物，或其醫藥上可接受之鹽及/或溶劑化物，其具有以下結構：

Cl Ά rV0H

28.如請求項1之化合物，或其醫藥上可接受之鹽及/或溶劑化物，其具有以下結構：

29.如請求項1之化合物，或其醫藥上可接受之鹽及/或溶劑化物，其具有以下結構：

CI 3 0.如請求項1之化合物，或其醫藥上可接受之鹽及/或溶劑 102522-961016.doc -26- 0 1297270 化物，其具有以下結構：

nh2 3 1.如請求項1之化合物，或其醫藥上可接受之鹽及/或溶劑

化物，具有以下結構

CI 。 32.如請求項1之化合物，或其醫藥上可接受之鹽及/或溶劑化物，其具有以下結構：

0H 〇 33. 如請求項1之化合物，或其醫藥上可接受之鹽及/或溶劑化物，其具有以下結構：

0 34. 如請求項1之化合物，或其醫藥上可接受之鹽及/或溶劑化物，其具有以下結構： 102522-961016.doc -27- 1297270

3 5.如請求項1之化合物，或其醫藥上可接受之鹽及/或溶劑化物，其具有以下結構：

η

3 6.如請求項1之化合物，或其醫藥上可接受之鹽及/或溶劑化物，其具有以下結構：

37.如請求項1之化合物，或其醫藥上可接受之鹽及/或溶劑化物，其具有以下結構：

102522-961016.doc -28 - 1297270 38. 如請求項1之化合物，或其醫藥上化物’其具有以下結構：可接受之鹽及/或溶劑

CI 39.

40. 41. 種抑制病人γ-分泌酶、治療症容鬼.”丙人一或多種神經退化性疾病、抑制病人β澱粉樣蛋白沉積、仏 ^^, 〜療病人阿滋海默症 I请柰組合物，其包括至少一種少一# m — 禋如t求項1之化合物及至 y 種醫樂上可接受載劑。一種如請求項1之化合物之用途，係用U 八、，^ 你用於製備抑制病人γ一刀泌酶之醫藥品。 -，如請求項i之化合物之用途’係用於製備治療病人一或多種神經退化性疾病之醫藥品。

42. —種如請求項丨之化合物之用途，係用於製備抑制病人殿粉樣蛋白沉積之醫藥品。 43·種如睛求項1之化合物之用途，係用於製備治療病人阿滋海默症之醫藥品。 44·如請求項1之化合物，其係為純化形式。 102522-961016.doc -29-