ES2341560T3 - Aminas n-arilsulfonilheterociclicas sustituidas como inhibidores de gamma-secretasa. - Google Patents
Aminas n-arilsulfonilheterociclicas sustituidas como inhibidores de gamma-secretasa. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto de la fórmula I: **(Ver fórmula)** o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: L es -O- o -N(R6)-; R1 se selecciona entre el grupo que consiste en arilo sustituido con uno o más sustituyentes R7 que pueden ser iguales o diferentes y heteroarilo sustituido con uno o más sustituyentes R7 que pueden ser iguales o diferentes; R2 se selecciona entre el grupo que consiste en - alquileno (C0-C6)-cicloalquileno (C3-C6)-alquileno (C0-C6)-X-C(O)-Y, - alquileno (C0-C6)-cicloalquileno (C3-C6)-alquileno (C0-C6)-C(O)-Y y - cicloalquileno (C3-C6)-alquileno (C1-C6)-C(O)-Y sustituido en el resto alquileno con uno o más grupo hidroxi; R3 se selecciona entre el grupo que consiste en arilo sin sustituir, arilo sustituido con uno o más sustituyentes R7 que pueden ser iguales o diferentes, alquilo sin sustituir, alquilo sustituido con uno o más sustituyentes R7 que pueden ser iguales o diferentes, cicloalquilo sin sustituir y cicloalquilo sustituido con uno o más sustituyentes R7 que pueden ser iguales o diferentes; cada R4 y R5 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo y alquilo independientemente sustituido con uno o más sustituyentes R7 que pueden ser iguales o diferentes; R6 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo, alquilo independientemente sustituido con uno o más sustituyentes R7 que pueden ser iguales o diferentes, arilo sin sustituir y arilo independientemente sustituido con uno o más sustituyentes R7 que pueden ser iguales o diferentes; R7 se selecciona entre el grupo que consiste en halo, -CF3, -OH, alquilo, alquilo sustituido con 1 a 4 grupo hidroxi, -O-alquilo, -OCF3, -CN, -NH(alquilo), -N(alquil)2, -NH(arilo), -N(aril)2, -N(aril)(alquilo), -C(O)O-alquilo, -alquileno-NH(alquilo), -alquileno-N(alquil)2, -alquileno-NH(arilo), -alquileno-N(aril)2, -alquileno-N(aril)(alquil),- NHC(O)-alquilo, -N(alquil)C (O)-alquilo, -N(aril)C(O)-alquilo, -NHC(O)-arilo, -N(alquil)C(O)-arilo, -N(aril)C(O)-arilo, -NHC(O)-heteroarilo, -N(alquil)C(O)-heteroarilo, -N(aril)C(O)-heteroarilo, -NHC (O)-NH2, -NHC(O)-NH(alquilo), -NHC(O)-N(alquil)2, -NHC(O)-NH(arilo), -NHC(O)-N(aril)2, -NHC(O)-N(alquil)(arilo), -N(alquil)C(O)-NH2, -N(alquil)C(O)-NH(alquilo), -N(alquil)C(O)-N(alquil)2, -N(alquil)C(O)-NH(arilo), -N(alquil)C(O)-N(aril)2, -N(alquil)C(O)-N(alquil)(arilo), -N(aril)C(O)-NH2, -N(aril)C(O)-NH(alquilo), -N(aril)C(O)-N(alquil)2, -N(aril)C(O)-NH(arilo), -N(aril)C(O)-N(aril)2 y -N(aril)C(O)-N(alquil)(arilo); cada uno de R8 y R9 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, **(Ver fórmula)** cada R10 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, -OH, alquilo, alquilo sustituido con grupos de 1 a 4 hidroxi, -O-alquilo, -O-alquilo sustituido con grupos de 1 a 4 hidroxi, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido con grupos de 1 a 4 hidroxi, -C(O)O-alquilo, -alquileno-C(O)-OH, heterocicloalquilo sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido con uno o más grupos R7, -alquileno-C(O)-NH2, -alquileno-C(O)-NH(alquilo), -alquileno-C(O)-N(alquil)2, -alquileno-C(O)-NH(arilo), -alquileno-C(O)-N(aril)2, -alquileno-C(O)-N(alquil)(arilo), -C(O)-NH2, -C(O)-NH(alquilo), -C(O)-N(alquil)2, -C(O)-NH(arilo), -C(O)-N(aril)2, -C(O)-N(alquil)(arilo), -O-cicloalquilo y -O-cicloalquilo sustituido con grupos de 1 a 4 hidroxi; o dos grupos R10 junto con los átomos de carbono del anillo a los que están unidos forman un anillo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros; o dos grupos R10 junto con el átomo de carbono del anillo al que están unidos forman un grupo carbonilo; R11 es H, alquilo, alquilo sustituido con grupos de 1 a 4 hidroxi, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido con grupos de 1 a 4 hidroxi, arilalquilo, heteroarilalquilo, -C(O)O-alquilo, -C(O)-alquilo, -C(O)-alquilo en la que dicho resto alquilo está sustituido con uno o más grupos hidroxilo, -C(O)-cicloalquilo, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(alquilo), -C(O)-N(alquil)2, -C(O)-NH(arilo), -C(O)-N(aril)2, -C(O)-N(alquil)(arilo), -C(O)-alquileno-NH2, -C(O)-alquileno-NH(alquilo), -C(O)-alquileno-N(alquil)2, -C(O)-alquileno-NH(arilo), -C(O)-alquileno-N(aril)2, -C(O)-alquileno-N(alquil)(arilo), -S(O2)-alquilo, -alquileno-C(O)-OH, alquileno-O-alquileno-OH, arilo sin sustituir, arilo independientemente sustituido con uno o más sustituyentes R7, heteroarilo sin sustituir, heteroarilo independientemente sustituido con uno o más sustituyentes R7 y -alquileno-C(O) O-alquilo; X es -O- o N(R6)-; Y se selecciona entre el grupo que consiste en -NR8R9, -N(R6)-(CH2)b-NR8R9 en la que b es un número entero de 2 a 6, arilo sin sustituir, arilo independientemente sustituido con uno o más sustituyentes R7 que pueden ser iguales o diferentes, heteroarilo sin sustituir, heteroarilo independientemente sustituido con uno o más sustituyentes R7 que pueden ser iguales o diferentes, alquilo, cicloalquilo, arilalquilo sin sustituir, arilalquilo independientemente sustituido en el resto arilo con uno o más sustituyentes R7 que pueden ser iguales o diferentes, arilcicloalquilo sin sustituir, arilcicloalquilo independientemente sustituido en el resto arilo con uno o más sustituyentes R7 que pueden ser iguales o diferentes, heteroarilalquilo sin sustituir, heteroarilalquilo independientemente sustituido en el resto heteroarilo con uno o más sustituyentes R7 que pueden ser iguales o diferentes, heteroarilcicloalquilo sin sustituir, heteroarilcicloalquilo independientemente sustituido en el resto heteroarilo con uno o más sustituyentes R7 que pueden ser iguales o diferentes, heterocicloalquilo sin sustituir, heterocicloalquilo independientemente sustituido con uno o más sustituyentes R7 que pueden ser iguales o diferentes, arilheterocicloalquilo sin sustituir y arilheterocicloalquilo independientemente sustituido en el resto arilo con uno o más sustituyentes R7 que pueden ser iguales o diferentes; o Y se selecciona entre el grupo que consiste en: **(Ver fórmula)** Z se selecciona entre el grupo que consiste en H, -OH, -O-alquilo, heterocicloalquilo sin sustituir, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes R14 que pueden ser iguales o diferentes, -NR8R9, -NR8R13, heterocicloalquilo benzo-condensado sin sustituir y heterocicloalquilo benzo-condensado opcionalmente sustituido independientemente en el resto benzo- o heterocicloalquilo con uno o más sustituyentes R14 que pueden ser iguales o diferentes; cada R12 es independientemente H o alquilo; R13 se selecciona entre el grupo que consiste en H, heterocicloalquilo sin sustituir, heterocicloalquilo independientemente sustituido con uno o más sustituyentes R14 que pueden ser iguales o diferentes, arilalquilo sin sustituir, arilalquilo independientemente sustituido en el resto arilo con uno o más sustituyentes R14 que pueden ser iguales o diferentes, heteroarilalquilo sin sustituir, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido independientemente en el resto heteroarilo con uno o más sustituyentes R14 que pueden ser iguales o diferentes, cicloalquilo sin sustituir, cicloalquilo opcionalmente independientemente sustituido con uno o más sustituyentes R14 que pueden ser iguales o diferentes, -alquileno-cicloalquilo sin sustituir, -alquileno-cicloalquilo independientemente sustituido en el resto cicloalquilo con uno o más sustituyentes R14 que pueden ser iguales o diferentes, -alquileno-heterocicloalquilo sin sustituir y -alquileno-heterocicloalquilo independientemente sustituido en el resto heterocicloalquilo con uno o más sustituyentes R14 que pueden ser iguales o diferentes; R14 se selecciona entre el grupo que consiste en halo, -CF3, -OH, -O-alquilo, -OCF3, -CN, -NR8R9, -C(O)-alquilo, -C(O)-arilo, -C(O)-NR8R9, -C(O)O-alquilo, -alquileno-NR8R9, -alquileno-C(O)O-alquilo, -N(R8)C(O)-alquilo, -N(R8)C(O)-arilo, -N(R8)C (O)-heteroarilo, -N(R8)C(O)-NR8R9, piperidinilo, pirrolidinilo, arilo, heteroarilo y -O-CH2-CH2-O-, en la que ambos átomos de oxígeno de dicho -O-CH2-CH2-O- están enlazados al mismo átomo de carbono y con la condición de que los restos arilo y heteroarilo no estén sustituidos con dicho grupo -O-CH2-CH2-O-; m y n son independientemente 0, 1 ó 2, con la condición de que m+n sea 1 ó 2; p es un número entero de 1 a 4; r es un número entero de 1 a 3; y t es un número entero de 0 a 2; o en la que: L es como se ha definido anteriormente; R1 es fenilo, piridilo o tiofenilo, cada uno de los cuales está sustituido con uno o más sustituyentes R7; R2 es -alquileno (C1-C6)-X-C(O)-Y; R3 es fenilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, ciclopropilo o -CH2-ciclopropilo, cada uno de los cuales puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes R7 que pueden ser iguales o diferentes; R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, X, Y, Z, R12, R13 y R14 son como se han definido anteriormente; m y n son cada uno 1; y p, r y t son como se han definido anteriormente; o en la que: L es como se ha definido anteriormente; R1 es fenilo, piridilo o tiofenilo, cada uno de los cuales está sustituido con uno o más sustituyentes R7; R2 es -cicloalquileno (C3-C6)-X-C(O)-Y, - cicloalquileno (C3-C6)-alquileno (C1-C6)-C(O)-Y, o - cicloalquileno (C3-C6)-alquileno (C1-C6)-C(O)-Y sustituido en el resto alquileno (C1-C6) con uno o más grupos hidroxi; R3 es -CH2-ciclopropilo, que puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes R7 que pueden ser iguales o diferentes; R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, X, Y, Z, R12, R13 y R14 son como se han definido anteriormente; m y n son cada uno 1; y p, r y t son como se han definido anteriormente; o un compuesto o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable seleccionado entre el grupo que consiste en: **(Ver fórmula)**
Description
Aminas
N-arilsulfonilheterocíclicas sustituidas como
inhibidores de \gamma-secretasa.
Esta solicitud reivindica las ventajas de la
Solicitud de Provisional de Estados Unidos Nº 60/584.010, presentada
el 30 de junio de 2004.
\vskip1.000000\baselineskip
El documento WO 00/50391, publicado el 13 de
agosto de 2000, describe compuestos que tienen un resto sulfonamida
que son útiles para el tratamiento y prevención de la enfermedad de
Alzheimer y otras enfermedades relacionadas con la deposición de la
proteína amiloide.
En vista del presente interés en el tratamiento
o prevención de enfermedades neurodegenerativas, tales como
enfermedad de Alzheimer, sería una contribución bien recibida en la
técnica compuestos para el uso en dicho tratamiento o prevención.
Esta invención proporciona una contribución de este tipo.
\vskip1.000000\baselineskip
Esta invención proporciona compuestos que son
inhibidores (por ejemplo, antagonistas) de
gamma-secretasa (también denominados
"\gamma-secretasa") y tienen la fórmula
I:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o sales farmacéuticamente
aceptables y/o solvatos de los mismos, en la
que:
- \quad
- L es -O- o -N(R^{6})-;
- \quad
- R^{1} se selecciona entre el grupo que consiste en arilo sustituido con uno o más sustituyentes R^{7} que pueden ser iguales o diferentes y heteroarilo sustituido con uno o más sustituyentes R^{7} que pueden ser iguales o diferentes;
- \quad
- R^{2} se selecciona entre el grupo que consiste en
- -
- alquileno (C_{0}-C_{6})-cicloalquileno (C_{3}-C_{6})-alquileno (C_{0}-C_{6})-X-C(O)-Y,
- -
- alquileno (C_{0}-C_{6})-cicloalquileno (C_{3}-C_{6})-alquileno (C_{0}-C_{6})-C(O)-Y y
- -
- cicloalquileno (C_{3}-C_{6})-alquileno (C_{1}-C_{6})-C(O)-Y sustituido en el resto alquileno con uno o más grupo hidroxi;
- \quad
- R^{3} se selecciona entre el grupo que consiste en arilo sin sustituir, arilo sustituido con uno o más sustituyentes R^{7} que pueden ser iguales o diferentes, alquilo sin sustituir, alquilo sustituido con uno o más sustituyentes R^{7} que pueden ser iguales o diferentes, cicloalquilo sin sustituir y cicloalquilo sustituido con uno o más sustituyentes R^{7} que pueden ser iguales o diferentes;
- \quad
- cada R^{4} y R^{5} se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo y alquilo independientemente sustituido con uno o más sustituyentes R^{7} que pueden ser iguales o diferentes;
- \quad
- R^{6} se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo, alquilo independientemente sustituido con uno o más sustituyentes R^{7} que pueden ser iguales o diferentes, arilo sin sustituir y arilo independientemente sustituido con uno o más sustituyentes R^{7} que pueden ser iguales o diferentes;
- \quad
- R^{7} se selecciona entre el grupo que consiste en halo, -CF_{3}, -OH, alquilo, alquilo sustituido con 1 a 4 grupo hidroxi, -O-alquilo, -OCF_{3}, -CN, -NH(alquilo), -N(alquil)_{2}, -NH(arilo), -N(aril)_{2}, -N(aril)(alquilo), -C(O)O-alquilo, -alquileno-NH(alquilo), -alquileno-N(alquil)_{2}, -alquileno-NH(arilo), -alquileno-N(aril)_{2}, -alquileno-N(aril)(alquil),- NHC(O)-alquilo, -N(alquil)C (O)-alquilo, -N(aril)C(O)-alquilo, -NHC(O)-arilo, -N(alquil)C(O)-arilo, -N(aril)C(O)-arilo, -NHC(O)-heteroarilo, -N(alquil)C(O)-heteroarilo, -N(aril)C(O)-heteroarilo, -NHC(O)-NH_{2}, -NHC(O)-NH(alquilo), -NHC(O)-N(alquil)_{2}, -NHC(O)-NH(arilo), -NHC(O)-N(aril)_{2}, -NHC(O)-N(alquil)(arilo), -N(alquil)C(O)-NH_{2}, -N(alquil)C(O)-NH(alquilo), -N(alquil)C(O)-N(alquil)_{2}, -N(alquil)C (O)-NH(arilo), -N(alquil)C(O)-N(aril)_{2}, -N(alquil)C(O)-N(alquil)(arilo), -N(aril)C(O)-NH_{2}, -N(aril)C(O)- NH(alquilo), -N(aril)C(O)-N(alquil)_{2}, -N(aril)C(O)-NH(arilo), -N(aril)C(O)-N(aril)_{2} y -N(aril)C(O)-N(alquil) (arilo);
- \quad
- cada uno de R^{8} y R^{9} se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- cada R^{10} se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, -OH, alquilo, alquilo sustituido con grupos de 1 a 4 hidroxi, -O-alquilo, -O-alquilo sustituido con grupos de 1 a 4 hidroxi, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido con grupos de 1 a 4 hidroxi, -C(O)O-alquilo, -alquileno-C(O)-OH, heterocicloalquilo sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido con uno o más grupos R^{7}, -alquileno-C(O)-NH_{2}, -alquileno-C(O)-NH(alquilo), -alquileno-C(O)-N(alquil)_{2}, -alquileno-C(O)-NH(arilo), -alquileno-C(O)-N(aril)_{2}, -alquileno-C(O)-N(alquil)(arilo), -C(O)-NH_{2}, -C(O)-NH(alquilo), -C(O)-N(alquil)_{2}, -C(O)-NH(arilo), -C(O)-N(aril)_{2}, -C(O)-N(alquil)(arilo), -O-cicloalquilo y -O-cicloalquilo sustituido con grupos de 1 a 4 hidroxi; o dos grupos R^{10} junto con los átomos de carbono del anillo a los que están unidos forman un anillo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros; o
- \quad
- dos grupos R^{10} junto con el átomo de carbono del anillo al que están unidos forman un grupo carbonilo;
- \quad
- R^{11} es H, alquilo, alquilo sustituido con grupos de 1 a 4 hidroxi, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido con grupos de 1 a 4 hidroxi, arilalquilo, heteroarilalquilo, -C(O)O-alquilo, -C(O)-alquilo, -C(O)-alquilo en la que dicho resto alquilo está sustituido con uno o más grupos hidroxilo, -C(O)-cicloalquilo, -C(O)-NH_{2}, -C (O)-NH(alquilo), -C(O)-N(alquil)_{2}, -C(O)-NH(arilo), -C(O)-N(aril)_{2}, -C(O)-N(alquil)(arilo), -C(O)-alquileno-NH_{2}, -C(O)-alquileno-NH(alquilo), -C(O)-alquileno-N(alquil)_{2}, -C(O)-alquileno-NH(arilo), -C(O)-alquileno-N(aril)_{2}, -C(O)-alquileno-N(alquil)(arilo), -S(O_{2})-alquilo, -alquileno-C(O)-OH, alquileno-O-alquileno-OH, arilo sin sustituir, arilo independientemente sustituido con uno o más sustituyentes R^{7}, heteroarilo sin sustituir, heteroarilo independientemente sustituido con uno o más sustituyentes R^{7} y -alquileno-C(O) O- alquilo;
- \quad
- X es -O- o N(R^{6})-;
- \quad
- Y se selecciona entre el grupo que consiste en -NR^{8}R^{9}, -N(R^{6})-(CH_{2})_{b}-NR^{8}R^{9} en la que b es un número entero de 2 a 6, arilo sin sustituir, arilo independientemente sustituido con uno o más sustituyentes R^{7} que pueden ser iguales o diferentes, heteroarilo sin sustituir, heteroarilo independientemente sustituido con uno o más sustituyentes R^{7} que pueden ser iguales o diferentes, alquilo, cicloalquilo, arilalquilo sin sustituir, arilalquilo independientemente sustituido en el resto arilo con uno o más sustituyentes R^{7} que pueden ser iguales o diferentes, arilcicloalquilo sin sustituir, arilcicloalquilo independientemente sustituido en el resto arilo con uno o más sustituyentes R^{7} que pueden ser iguales o diferentes, heteroarilalquilo sin sustituir, heteroarilalquilo independientemente sustituido en el resto heteroarilo con uno o más sustituyentes R^{7} que pueden ser iguales o diferentes, heteroarilcicloalquilo sin sustituir, heteroarilcicloalquilo independientemente sustituido en el resto heteroarilo con uno o más sustituyentes R^{7} que pueden ser iguales o diferentes, heterocicloalquilo sin sustituir, heterocicloalquilo independientemente sustituido con uno o más sustituyentes R^{7} que pueden ser iguales o diferentes, arilheterocicloalquilo sin sustituir y arilheterocicloalquilo independientemente sustituido en el resto arilo con uno o más sustituyentes R^{7} que pueden ser iguales o diferentes; o
\newpage
\global\parskip0.940000\baselineskip
- \quad
- Y se selecciona entre el grupo que consiste en:
- \quad
- Z se selecciona entre el grupo que consiste en H, -OH, -O-alquilo, heterocicloalquilo sin sustituir, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes R^{14} que pueden ser iguales o diferentes, -NR^{8}R^{9}, -NR^{8}R^{13}, heterocicloalquilo benzo-condensado sin sustituir y heterocicloalquilo benzo-condensado opcionalmente sustituido independientemente en el resto benzo- o heterocicloalquilo con uno o más sustituyentes R^{14} que pueden ser iguales o diferentes;
- \quad
- cada R^{12} es independientemente H o alquilo;
- \quad
- R^{13} se selecciona entre el grupo que consiste en H, heterocicloalquilo sin sustituir, heterocicloalquilo independientemente sustituido con uno o más sustituyentes R^{14} que pueden ser iguales o diferentes, arilalquilo sin sustituir, arilalquilo independientemente sustituido en el resto arilo con uno o más sustituyentes R^{14} que pueden ser iguales o diferentes, heteroarilalquilo sin sustituir, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido independientemente en el resto heteroarilo con uno o más sustituyentes R^{14} que pueden ser iguales o diferentes, cicloalquilo sin sustituir, cicloalquilo opcionalmente independientemente sustituido con uno o más sustituyentes R^{14} que pueden ser iguales o diferentes, -alquileno-cicloalquilo sin sustituir, -alquileno-cicloalquilo independientemente sustituido en el resto cicloalquilo con uno o más sustituyentes R^{14} que pueden ser iguales o diferentes, -alquileno-heterocicloalquilo sin sustituir y -alquileno-heterocicloalquilo independientemente sustituido en el resto heterocicloalquilo con uno o más sustituyentes R^{14} que pueden ser iguales o diferentes;
- \quad
- R^{14} se selecciona entre el grupo que consiste en halo, -CF_{3}, -OH, -O-alquilo, -OCF_{3}, -CN, -NR^{8}R^{9}, -C(O)-alquilo, -C(O)-arilo, -C(O)-NR^{8}R^{9}, -C(O)O-alquilo, -alquileno-NR^{8}R^{9}, -alquileno-C(O)O-alquilo, -N(R^{8})C(O)-alquilo, -N(R^{8})C(O)-arilo, -N(R^{8})C (O)-heteroarilo, -N(R^{8})C(O)-NR^{8}R^{9}, piperidinilo, pirrolidinilo, arilo, heteroarilo y -O-CH_{2}-CH_{2}-O-, en la que ambos átomos de oxígeno de dicho -O-CH_{2}-CH_{2}-O- están enlazados al mismo átomo de carbono y con la condición de que los restos arilo y heteroarilo no estén sustituidos con dicho grupo -O-CH_{2}-CH_{2}-O-;
- \quad
- m y n son independientemente 0, 1 ó 2, con la condición de que m+n sea 1 ó 2;
- \quad
- p es un número entero de 1 a 4;
- \quad
- r es un número entero de 1 a 3; y
- \quad
- t es un número entero de 0 a 2;
- \quad
- L es como se ha definido anteriormente;
- \quad
- R^{1} es fenilo, piridilo o tiofenilo, cada uno de los cuales está sustituido con uno o más sustituyentes R^{7};
- \quad
- R^{2} es -alquileno (C_{1}-C_{6})-X-C(O)-Y;
- \quad
- R^{3} es fenilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, ciclopropilo o -CH_{2}-ciclopropilo, cada uno de los cuales puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes R^{7} que pueden ser iguales o diferentes;
- \quad
- R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, X, Y, Z, R^{12}, R^{13} y R^{14} son como se han definido anteriormente;
- \quad
- m y n son cada uno 1; y
- \quad
- p, r y t son como se han definido anteriormente;
o en la que:
- \quad
- L es como se ha definido anteriormente;
- \quad
- R^{1} es fenilo, piridilo o tiofenilo, cada uno de los cuales está sustituido con uno o más sustituyentes R^{7};
- \quad
- R^{2} es -cicloalquileno (C_{3}-C_{6})-X-C(O)-Y,
- -
- cicloalquileno (C_{3}-C_{6})-alquileno (C_{1}-C_{6})-C(O)-Y, o
- -
- cicloalquileno (C_{3}-C_{6})-alquileno (C_{1}-C_{6})-C(O)-Y sustituido en el resto alquileno (C_{1}-C_{6}) con uno o más grupos hidroxi;
- \quad
- R^{3} es -CH_{2}-ciclopropilo, que puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes R^{7} que pueden ser iguales o diferentes;
- \quad
- R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, X, Y, Z, R^{12}, R^{13} y R^{14} son como se han definido anteriormente;
- \quad
- m y n son cada uno 1; y
- \quad
- p, r y t son como se han definido anteriormente; o seleccionados entre el grupo que consiste en:
y sales y/o solvatos
farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Esta invención también proporciona una
composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de uno o
más compuestos de la invención y al menos un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
Además, se describe un método para la inhibición
de gamma-secretasa que comprende administrar una
cantidad eficaz (es decir, terapéuticamente eficaz) de uno o más
compuestos de la invención a un paciente que necesita
tratamiento.
Además, se describe un método para tratar una o
más enfermedades neurodegenerativas que comprende administrar una
cantidad eficaz (es decir, terapéuticamente eficaz) de uno o más
compuestos de la invención a un paciente que necesita
tratamiento.
Además, se describe un método para inhibir la
deposición de proteína amiloide (por ejemplo, proteína beta
amieloide) en, sobre o alrededor del tejido neurológico (por
ejemplo, el cerebro) que comprende administrar una cantidad eficaz
(es decir, terapéuticamente eficaz) de uno o más compuestos de la
invención a un paciente que necesita tratamiento.
Además, se describe un método para tratar la
enfermedad de Alzheimer que comprende administrar una cantidad
eficaz (es decir, terapéuticamente eficaz) de uno o más compuestos
de la invención a un paciente que necesita tratamiento.
\vskip1.000000\baselineskip
En una primera realización, la presente
invención se refiere a compuestos o sales farmacéuticamente
aceptables y/o solvatos de los mismos, como se ha descrito en este
documento anteriormente.
En otra realización de los compuestos de Fórmula
I, R^{1} es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está
sustituido con uno o más sustituyentes R^{7};
- R^{2} es -alquileno (C_{0}-C_{6})-cicloalquileno (C_{3}-C_{6})-alquileno (C_{0}-C_{6})-X-C(O)-Y, -alquileno (C_{0}-C_{6})-cicloalquileno (C_{3}-C_{6})-alquileno (C_{0}-C_{6})-C(O)-Y, o -cicloalquileno (C_{3}-C_{6})-alquileno (C_{1}-C_{6})-C(O)-Y sustituido en el resto alquileno con uno o más grupos hidroxi;
- R^{3} es arilo, alquilo o cicloalquilo, cada uno de los cuales puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes R^{7} que pueden ser iguales o diferentes;
- L es -O- o -N(R^{6})-;
- X es -O- o -N(R^{6})-; y
- m y n son independientemente 0, 1 ó 2, con la condición de que m+n sea 1 ó 2.
- En otra realización de los compuestos de Fórmula I, m y n son cada uno 1;
- cada R^{4} y R^{5} es H; y
- R^{1} es fenilo sustituido con uno o más sustituyentes R^{7},
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización de los compuestos de Fórmula
I, R^{1} es fenilo, piridilo, o tiofenilo, cada uno de los cuales
está sustituido con uno o más sustituyentes R^{7};
- R^{2} es -alquileno (C_{1}-C_{6})-X-C(O)-Y, -cicloalquileno (C_{3}-C_{6})-X-C(O)-Y,
- -cicloalquileno (C_{3}-C_{6})-alquileno (C_{1}-C_{6})-C(O)-Y, o
- -cicloalquilona (C_{3}-C_{6})-alquileno (C_{1}-C_{6})-C(O)-Y sustituido en el resto alquilona (C_{1}-C_{6}) con uno o más grupos hidroxi;
- R^{3} es fenilo etilo, n-propilo, iso-propilo, ciclopropilo o -CH_{2}-ciclopropilo, cada uno de los cuales puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes R^{7} que pueden ser iguales o diferentes;
- L es -O- o -N(R^{6})-;
- X es -O- o N(R^{6})-; y
- m y n son cada uno 1.
En otra realización de los compuestos de Fórmula
I, L es -O-.
En otra realización de los compuestos de Fórmula
I, L es -NH-.
En otra realización de los compuestos de Fórmula
I, L es -N((alquilo (C_{1}-C_{6})).
En otra realización de los compuestos de Fórmula
I, R^{2} se selecciona entre el grupo que consiste en -alquileno
(C_{1}-C_{6})-X-C(O)-Y,
-alquileno
(C_{0}-C_{6})-cicloalquileno
(C_{3}-C_{6})-alquileno
(C_{0}-C_{6})-X-C(O)-Y,
y
-alquileno
(C_{0}-C_{6})-cicloalquileno
(C_{3}-C_{6})-alquileno
(C_{0}-C_{6})-C(O)-Y.
En otra realización de los compuestos de Fórmula
I, R^{2} es
-CH_{2}-X-C(O)-Y.
En otra realización de los compuestos de Fórmula
I, R^{2} es
-CH_{2}-O-C(O)-Y.
En otra realización de los compuestos de Fórmula
I, R^{2} es
-1,1-ciclopropileno-O-C(O)-Y.
En otra realización de los compuestos de Fórmula
I, R^{2} es
-1,1-ciclopropileno-CH_{2}-C(O)-Y
o
-1,1-ciclopropileno-CH(OH)-C(O)-Y.
En otra realización de los compuestos de Fórmula
I, R^{3} es fenilo sustituido con uno o más sustituyentes
R^{7}.
En otra realización de los compuestos de Fórmula
I, R^{3} es cicloalquilo.
En otra realización de los compuestos de Fórmula
I, R^{3} es ciclopropilo.
En otra realización de los compuestos de Fórmula
I, R^{3} es alquilo.
En otra realización de los compuestos de Fórmula
I, R^{3} es metilo.
En otra realización de los compuestos de Fórmula
I, R^{3} es etilo.
En otra realización de los compuestos de Fórmula
I, R^{3} es propilo.
En otra realización de los compuestos de Fórmula
I, R^{3} es iso-propilo.
En otra realización de los compuestos de Fórmula
I, R^{3} es n-propilo.
En otra realización de los compuestos de Fórmula
I, R^{3} es 3,5-difluorofenilo.
En otra realización de los compuestos de Fórmula
I, R^{3} es ciclopropilo.
En otra realización de los compuestos de Fórmula
I, R^{3} es -CH_{2}-ciclopropilo.
En otra realización de los compuestos de Fórmula
I, R^{3} es
-CH_{2}-(2,2-difluorociclopropilo).
En otra realización de los compuestos de Fórmula
I, R^{1} es 4-clorofenilo.
En otra realización de los compuestos de Fórmula
I, R^{1} es p-tolilo.
En otra realización de los compuestos de Fórmula
I, Y se selecciona entre el grupo que consiste en
-NR^{8}R^{9},
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización de los compuestos de Fórmula
I, cada R^{4} es independientemente H o metilo.
En otra realización de los compuestos de Fórmula
I, cada R^{5} es independientemente H o metilo.
En otra realización de los compuestos de Fórmula
I, cada R^{4} es metilo.
En otra realización de los compuestos de Fórmula
I, cada R^{4} y cada R^{5} es H.
En otra realización de los compuestos de Fórmula
I, cada R^{4} y cada R^{5} se selecciona independientemente
entre el grupo que consiste en H, metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
sec-butilo y t-butilo.
En otra realización de los compuestos de Fórmula
I, R^{6} se selecciona entre el grupo que consiste en H, metilo,
etilo, propilo, butilo, fenilo, clorofenilo, fluorofenilo,
difluorofenilo, trifluorometilfenilo y
bis(trifluorometil)fenilo.
En otra realización de los compuestos de Fórmula
I, R^{7} se selecciona entre el grupo que consiste en cloro,
bromo, fluoro, -CF_{3}, -OH, metilo, etilo, propilo, butilo,
hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo, metoxi,
propoxi, butoxi, -OCF_{3}, -CN, -NH(metilo),
-N(metil)_{2}, -NH(etilo),
-N(etil)_{2},
-C(O)O-metilo,
-C(O)O-etilo, -CH_{2}-
N(metil)_{2}, -CH_{2}-N(etil)_{2}, -N(metil)C(O)-metilo, -NHC(O)-metilo, -N(metil)C(O)-fenilo, -NHC(O)-fenilo, -N(metil)C(O)-piridilo, -NHC(O)-piridilo y -N(metil)C(O)-N(metil)_{2}, -N(metil)C(O)-NH_{2}, -NHC(O)-N(metil)_{2} y -NHC(O)-NH_{2}.
N(metil)_{2}, -CH_{2}-N(etil)_{2}, -N(metil)C(O)-metilo, -NHC(O)-metilo, -N(metil)C(O)-fenilo, -NHC(O)-fenilo, -N(metil)C(O)-piridilo, -NHC(O)-piridilo y -N(metil)C(O)-N(metil)_{2}, -N(metil)C(O)-NH_{2}, -NHC(O)-N(metil)_{2} y -NHC(O)-NH_{2}.
En otra realización de los compuestos de Fórmula
I, R^{8} y R^{9} se seleccionan independientemente entre el
grupo que consiste en H, metilo, etilo, propilo, butilo,
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, bencilo,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización de los compuestos de Fórmula
I, cada R^{10} se selecciona independientemente entre el grupo
que consiste en H, -OH, metilo, etilo, propilo, butilo,
HO-CH_{2}-, HO-CH_{2}CH_{2}-,
-C(CH_{3})_{2}CH_{2}-OH,
metoxi, etoxi,
HO-CH_{2}-CH_{2}-O-,
ciclopentilo, ciclohexilo, hidroxiciclopentilo, hidroxiciclohexilo,
ciclopentiloxi, ciclohexiloxi,
hidroxi-ciclopentiloxi, hidroxiciclohexiloxi,
-CH_{2}-C(O)-OH,
-CH_{2}CH_{2}-C(O)-OH,
piperidinilo sin sustituir, piperidinilo sustituido con uno o más
grupo R^{7}, piperazinilo, piperazinilo sustituido con uno o más
grupo R^{7}, diazepanilo, diazepanilo sustituido con uno o más
grupos R^{7},
-CH_{2}-C(O)-NH_{2},
-CH_{2}-C(O)-NH(CH_{3}),
-CH_{2}-C(O)-NH(CH_{2}CH_{3}),
-CH_{2}-C(O)-NH
(CH(CH_{3})_{2}),
-CH_{2}-C(O)-NH(fenilo),
-CH_{2}-C(O)-N(CH_{3})(fenilo),
-CH_{2}-C(O)-N(CH_{2}CH_{3})(fenilo),
-CH_{2}-C(O)-N(fenil)_{2},
-CH_{2}-C(O)-N(CH_{3})_{2},
-C(O)-NH(CH_{3}),
-C(O)-NH(CH_{2}CH_{3}),
-C(O)-NH(CH(CH_{3})_{2}),
-C(O)-NH(fenilo),
-C(O)-N (CH_{3})(fenilo),
-C(O)-N(CH_{2}CH_{3})(fenilo),
-C(O)-N(fenil)_{2} y
-C(O)-N(CH_{3})_{2}.
En otra realización de los compuestos de Fórmula
I, dos R^{10} junto con los átomos de carbono del anillo a los
que están unidos forman un anillo cicloalquilo o heterocicloalquilo
de 4 a 7 miembros.
En otra realización de los compuestos de Fórmula
I, dos R^{10} junto con los átomos de carbono del anillo a los
que están unidos forman un anillo lactama
espiro-condensado.
En otra realización de los compuestos de Fórmula
I, dos R^{10} junto con los átomos de carbono del anillo a los
que están unidos forman un anillo lactama
espiro-condensado de 4 miembros.
En otra realización de los compuestos de Fórmula
I, R^{11} se selecciona entre el grupo que consiste en H, metilo,
etilo, propilo, butilo, HO-CH_{2}-,
HO-CH_{2}CH_{2}-,
-C(CH_{3})_{2}CH_{2}-OH,
ciclopentilo, ciclohexilo, hidroxiciclopentilo, hidroxiciclohexilo,
bencilo,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
-C(O)O-metilo,
-C(O)O-etilo,
-C(O)-O-t-butilo,
-C(O)-metilo,
-C(O)-etilo,
-C(O)-CH_{2}CH_{2}-OH,
-C(O)-ciclopropilo, -C
(O)-ciclobutilo,
-C(O)-ciclopentilo,
-C(O)-ciclohexilo,
-C(O)-NH_{2},
-C(O)-NH(CH_{3}),
-C(O)-NH(CH_{2}CH_{3}),
-C(O)-N(CH_{3})_{2},
-C(O)-N(CH_{2}CH_{3})_{2},
-C(O)-NH(fenilo),
-C(O)-N(fenil)_{2},
-C(O)-N(CH_{3})(fenilo),
-C(O)-CH_{2}-NH_{2},
-C(O)-CHrNH(CH_{3}),
-C(O)-CH_{2}-NH(CH_{2}CH_{3}),
-C(O)-CH_{2}-N(CH_{3})_{2},
-C(O)-CH_{2}-N(CH_{2}CH_{3})_{2},
-C(O)-CH_{2}-NH(fenilo),
-C(O)-CH_{2}-N
(fenil)_{2},
-C(O)-CH_{2}-N(CH_{3})(fenilo),
-S(O_{2})-metilo,
-S(O_{2})-etilo,
-CH_{2}-C(O)-OH,
-CH_{2}CH_{2}-C(O)-OH,
-CH_{2}-O-CH_{2}-OH,
-CH_{2}CH_{2}-O-CH_{2}CH_{2}-OH,
fenilo, clorofenilo, fluorofenilo, difluorofenilo,
trifluorometilfenilo, bis(trifluorometil)fenilo,
piridilo, trifluorometilpiridilo,
-CH_{2}-C(O)O-CH_{3},
-CH_{2}CH_{2}-C(O)O-CH_{3},
-CH_{2}-C(O)O-CH_{2}CH_{3}
y
-CH_{2}CH_{2}-C(O)O-CH_{2}CH_{3}.
En otra realización de los compuestos de Fórmula
I, cada R^{12} se selecciona independientemente entre el grupo
que consiste en H, metilo, etilo, propilo y butilo.
En otra realización de los compuestos de Fórmula
I, R^{13} se selecciona entre el grupo que consiste en H,
piperazinilo, piperidinilo, tetrahidrotiofenilo, bencilo,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
ciclopropilo, ciclopentilo,
ciclohexilo, -CH_{2}-ciclohoxilo,
-CH_{2}CH_{2}-ciclohexilo,
-CH_{2}-ciclopenti,
-CH_{2}CH_{2}-ciclopentilo y
-CH_{2}-piperidinilo.
En otra realización de los compuestos de Fórmula
I, R^{14} se selecciona entre el grupo que consiste en cloro,
fluoro, bromo, -CF_{3}, -OH, metoxi, etoxi, -OCF_{3}, -CN,
-NH(metilo), -N(metil)_{2},
-NH(etilo), -N(etil)_{2},
-C(O)-metilo,
-C(O)-etilo,
-C(O)-fenilo,
-C(O)-N(metil)_{2},
-C(O)O-metilo,
-C(O)O-etilo,
-CH_{2}-N(metil)_{2},
-CH_{2}CH_{2}-N(metil)_{2},
-CH_{2}-C(O)O-metilo,
-N(metil)C(O)-metilo,
-NHC(O)-metilo,
-N(metil)C(O)-fenilo,
-NHC(O)-fenilo,
-N(metil)C(O)-piridilo,
-NHC(O)-piridilo y -N(metil)C(O)-N(metil)_{2}, -N(metil)C(O)-NH_{2}, -NHC(O)-N(metil)_{2}, -NHC(O)-NH_{2}, piperidinilo, pirrolidinilo y fenilo;
-NHC(O)-piridilo y -N(metil)C(O)-N(metil)_{2}, -N(metil)C(O)-NH_{2}, -NHC(O)-N(metil)_{2}, -NHC(O)-NH_{2}, piperidinilo, pirrolidinilo y fenilo;
En otra realización de los compuestos de Fórmula
I, X se selecciona entre el grupo que consiste en -O-, -NH-,
-N(metil)- y -N(etil)-.
En otra realización de los compuestos de Fórmula
I, X es -O-.
En otra realización de los compuestos de Fórmula
I, Y se selecciona entre el grupo que consiste en
-NH(metilo), -NH(etilo),
-N(metil)_{2}, -N(etil)_{2},
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización más, el compuesto de la
invención tiene una estructura de acuerdo con la Fórmula (II), en
la que L, Q, Y y R^{3} son como se muestran en la Tabla 1:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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En otra realización, el compuesto de la
invención se selecciona entre el grupo que consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
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\cr}
\newpage
\global\parskip0.970000\baselineskip
Como se ha usado anteriormente, y a lo largo de
esta descripción, se entenderá que los siguientes términos, a menos
que se indique otra cosa, tienen los siguientes significados:
"Paciente" incluye tanto seres humanos como
animales.
"Mamífero" significa seres humanos u otros
animales mamíferos.
"Alquilo" significa un grupo hidrocarburo
alifático, que puede ser lineal o ramificado y que comprende de
aproximadamente 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono en la
cadena. Los grupos alquilo preferidos contienen de aproximadamente
1 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena. Los grupos
alquilo más preferidos contienen de aproximadamente 1 a
aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado
significa que uno o más grupos alquilo inferior tales como metilo,
etilo o propilo, están unidos a una cadena alquilo lineal.
"Alquilo inferior" significa un grupo que tiene de
aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la
cadena, que puede ser lineal o ramificado. El término "alquilo
sustituido " significa que el grupo alquilo puede estar
sustituido por uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o
diferentes, estando cada sustituyente seleccionado entre el grupo
que consiste en halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano, hidroxi,
alcoxi, alquiltio, amino, -NH(alquilo),
-NH(cicloalquilo), -N(alquil)_{2}, carboxi y
-C(O)O-alquilo (a menos que se indique
otra cosa). Los ejemplos no limitantes de grupos alquilo adecuados
incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo y
t-butilo.
"Alquileno" significa un radical
hidrocarburo alifático divalente obtenido a partir de un grupo
alquilo, como se ha definido anteriormente. Ambas valencias
"abiertas" pueden estar en el mismo átomo de carbono, o en
diferentes átomos de carbono. Los ejemplos no limitantes de grupos
alquileno incluyen -CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-,
-CH(CH_{3})-, etc.
"Alquinilo" significa un grupo hidrocarburo
alifático que contiene al menos un triple enlace
carbono-carbono y que puede ser lineal o ramificado
y que comprende de aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de
carbono en la cadena. Los grupos alquinilo preferidos tienen de
aproximadamente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la
cadena; y más preferiblemente de aproximadamente 2 a aproximadamente
4 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o
más grupos alquinilo inferior tales como metilo, etilo o propilo,
están unidos a una cadena alquinilo lineal. "Alquinilo inferior
" significa de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de
carbono en la cadena, que pueden ser lineales o ramificados. Los
ejemplos no limitantes de grupos alquinilo adecuados incluyen
etinilo, propinilo, 2-butinilo y
3-metilbutinilo. El término "alquinilo
sustituido" significa que el grupo alquinilo puede estar
sustituido por uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o
diferentes, estando cada sustituyente independientemente
seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo, arilo y
cicloalquilo.
"Arilo" significa un sistema anular
aromático monocílico o multicíclico que comprende de aproximadamente
6 a aproximadamente 14 átomos de carbono, preferiblemente de
aproximadamente 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono. El grupo
arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más
"sustituyentes del sistema anular" que pueden ser iguales o
diferentes y son como se definen en este documento. Los ejemplos no
limitantes de grupos arilo adecuados incluyen fenilo y naftilo.
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
"Heteroarilo" significa un sistema anular
aromático monocíclico o multicíclico que comprende de
aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos en el anillo,
preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos en
el anillo, en el que uno o más de los átomos en el anillo es un
elemento distinto de carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o
azufre, solo o en combinación. Los heteroarilos preferidos contienen
de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo. El
"heteroarilo" puede estar opcionalmente sustituido con uno o
más "sustituyentes del sistema anular" que pueden ser iguales o
diferentes y son como se definen en este documento. El prefijo aza,
oxa o tia antes del nombre raíz del heteroarilo significa que al
menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente, está
presente en forma de un átomo del anillo. Un átomo de nitrógeno de
un heteroarilo puede estar opcionalmente oxidado para dar el N-óxido
correspondiente. Los ejemplos no limitantes de heteroarilos
adecuados incluyen piridilo, pirazinilo, furanilo, tienilo,
pirimidinilo, piridona (incluyendo piridonas
N-sustituidas), isoxazolilo, isotiazolilo,
oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, furazanilo, pirrolilo,
pirazolilo, triazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo,
pirazinilo, piridazinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, oxindolilo,
imidazo[1,2-a]piridinilo,
imidazo[2,1-b]tiazolilo,
benzofurazanilo, indolilo, azaindolilo, benzoimidazolilo,
benzotienilo, quinolinilo, imidazolilo, tienopiridilo,
quinazolinilo, tienopirimidilo, pirrolopiridilo, imidazopiridilo,
isoquinolinilo, benzoazaindolilo, 1,2,4-triazinilo,
benzotiazolilo y similares. El término "heteroarilo" también
se refiere a restos de heteroarilo parcialmente saturados tales
como, por ejemplo, tetrahidroisoquinolilo, tetrahidroquinolilo y
similares.
"Arilalquilo" (o "aralquilo")
significa un grupo aril-alquil- en el que el arilo y
alquilo son como se ha descrito anteriormente. Los arilalquilos
preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Los ejemplos no
limitantes de grupos arilalquilo adecuados incluyen bencilo,
2-fenetilo y naftalenilmetilo. El enlace al resto
de partida es a través del alquilo.
"Alquilarilo" significa un grupo
alquil-aril- en el que el alquilo y arilo son como
se han descrito anteriormente. Los alquilarilos preferidos
comprenden un grupo alquilo inferior. Un ejemplo no limitante de un
grupo alquilarilo adecuado es tolilo. El enlace al resto de partida
es a través del arilo.
"Cicloalquilo" significa un sistema anular
no aromático mono o multicíclico que comprende de aproximadamente 3
a aproximadamente 10 átomos de carbono, preferiblemente de
aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Los
anillos cicloalquilo preferidos contienen de aproximadamente 5 a
aproximadamente 7 átomos en el anillo. El cicloalquilo puede estar
opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema
anular" que pueden ser iguales o diferentes, y son como se
definen en este documento. Los ejemplos no limitantes de
cicloalquilos saturados monocíclicos adecuados incluyen
ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares,
y los ejemplos no limitantes de cicloalquilos no aromáticos
insaturados monocíclicos incluyen ciclopentenilo, ciclohexenilo,
etc. Los ejemplos no limitantes de cicloalquilos multicílclicos
adecuados incluyen 1-decalinilo, norbornilo,
adamantilo y similares, así como especies parcialmente saturadas
tales como, por ejemplo, indanilo, tetrahidronaftilo y
similares.
similares.
"Cicloalquileno" significa un radical
cicloalquilo divalente obtenido a partir de un grupo cicloalquilo,
como se ha definido anteriormente. Ambas valencias abiertas pueden
estar en el mismo átomo de carbono del anillo o pueden estar en
diferentes átomos de carbono del anillo. Los ejemplos no limitantes
de cicloalquilenos incluyen
etc.
"Arilcicloalquilo" significa un grupo
aril-cicloalquil- en el que el arilo y cicloalquilo
son como se han descrito anteriormente. Los ejemplos no limitantes
de grupos arilcicloalquilo adecuados incluyen fenilciclopentilo e
indanilo.
"Heteroarilalquilo" significa un grupo
heteroaril-alquil- en el que el heteroarilo y
alquilo son como se ha descrito anteriormente. Los
heteroarilalquilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior.
El enlace al resto de partida es a través del grupo alquilo.
"Heteroarilcicloalquilo" significa un grupo
heteroaril-cicloalquil- en el que el heteroarilo y
cicloalquilo son como se han descrito anteriormente. Los ejemplos
no limitantes de grupos heteroarilcicloalquilo adecuados
incluyen
El enlace al resto de partida es a través del
grupo cicloalquilo.
"Arilheterocicloalquilo" significa un grupo
aril-heterocicloalquil- en el que el arilo y
heterocicloalquilo son como se han descrito anteriormente. Los
ejemplos no limitantes de arilheterocicloalquilos adecuados
incluyen
El enlace al resto de partida es a través del
grupo heterocicloalquilo.
"Heterocicloalquilo
benzo-condensado" significa un grupo
arilheterocicloalquilo como se ha definido previamente en el que un
anillo benceno del grupo arilo se condensa (es decir, comparte dos
átomos de carbono del anillo) con el grupo heterocicloalquilo. Los
heterocicloalquilos benzo-condensados adecuados
incluyen
etc.
"Halógeno" o "halo" significa flúor,
cloro, bromo o yodo. Se prefieren fluoro, cloro y bromo.
"Sustituyente del sistema anular" significa
un sustituyente unido a un sistema anular aromático o no aromático,
que, por ejemplo, reemplaza un hidrógeno disponible en el sistema
anular. Los sustituyentes del sistema anular pueden ser iguales o
diferentes, estando cada sustituyente independientemente
seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo,
alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo,
heteroaralquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo,
alquilheteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi,
aralcoxi, acilo, aroílo, halo, nitro, ciano, carboxi,
alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, arilalcoxicarbonilo,
alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquiltio,
ariltio, heteroariltio, arilalquiltio, heteroarilalquilotio,
cicloalquilo, heterocicloalquilo,
-C(=N-CN)-NH_{2},
-C(=NH)-NH_{2},
-C(=NH)-NH(alquilo), Y_{1}Y_{2}N-,
Y_{1}Y_{2}N-alquil-,
Y_{1}Y_{2}NC(O)-, Y_{1}Y_{2}NSO_{2}- y
-SO_{2}NY_{1}Y_{2}, en el que Y_{1} e Y_{2} pueden ser
iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre el
grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo y
aralquilo (a menos que se indique otra cosa). El término
"sustituyente del sistema anular" también significa un único
resto en el que dos hidrógenos disponibles en dos átomos de carbono
adyacentes se reemplazan simultáneamente (por ejemplo, un H en cada
carbono) en un sistema anular. Son ejemplos de dicho resto
metilenodioxi, etilenodioxi, -C(CH_{3})_{2}- y
similares que forman restos tales como, por ejemplo:
"Heterocicloalquilo" significa un sistema
anular no aromático monoclíclio o multicíclico que comprende de
aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos en el anillo,
preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos en
el anillo, en el que uno o más de los átomos en el sistema anular es
un elemento distinto de carbono, por ejemplo nitrógeno, oxigeno o
azufre, solo o en combinación. No hay átomos de oxígeno y/o azufre
adyacentes presentes en el sistema anular. Los heterocicloalquilos
preferidos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 6
átomos en el anillo. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre raíz
del heterocicloalquilo significa que al menos un átomo de
nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente está presente en forma
de un átomo del anillo. Cualquier -NH en un anillo
heterocicloalquilo puede existir en forma protegida, por ejemplo,
en forma de un grupo -N(Boc), -N(CBz), -N(Tos)
y similares; dichas formas protegidas también se consideran parte
de esta invención. El heterocicloalquilo puede estar opcionalmente
sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema anular"
que pueden ser iguales o diferentes y son como se definen en este
documento. El átomo de nitrógeno o azufre del heterocicloalquilo
puede estar opcionalmente oxidado para dar el N-óxido, S-óxido o
S,S-dióxido correspondiente. Los ejemplos no
limitantes de anillos heterocicloalquilo monocíclicos adecuados
incluyen piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo,
tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 1,4-dioxanilo,
tetrahidrofuranoílo, tetrahidrotiofenilo, lactama, lactona y
similares. Los ejemplos no limitantes de anillos de
heterocicloalquilo no aromáticos, insaturados monocíclicos incluyen
tiazolinilo, 2,3-dihidrofuranilo,
2,3-dihidrotiofenilo, etc.
Debe observarse que en el heteroátomo que
contiene sistemas anulares de esta invención, no hay grupos
hidroxilo en los átomos de carbono adyacentes a un átomo de N, O o
S, así como no hay grupos N o S en los átomos de carbono adyacentes
a otro heteroátomo. Por lo tanto, por ejemplo, en el anillo:
no tiene -OH unido directamente a
los carbonos 2 y
5.
También de debe observarse que las formas
tautoméricas tales como, por ejemplo, los restos:
se consideran equivalentes en esta
invención.
"Heteroaralquilo" significa un grupo
heteroaril-alquil- en el que los restos heteroarilo
y alquilo son como se han descrito anteriormente. Los
heteroaralquilos preferidos contienen un grupo alquilo inferior. Los
ejemplos no limitantes de grupos aralquilo adecuados incluyen
piridilmetilo y quinolin-3-ilmetilo.
El enlace al resto de partida es a través del alquilo.
"Hidroxialquilo" significa un grupo
HO-alquil- en el que alquilo es como se ha definido
anteriormente. Los hidroxialquilos preferidos contienen alquilo
inferior. Los ejemplos no limitantes de grupos hidroxialquilo
adecuados incluyen hidroximetilo y
2-hidroxietilo.
"Acilo" significa un grupo
H-C(O)-, alquil-C(O)-
o cicloalquil-C(O)- en el que diversos grupos
son como se han descrito anteriormente. El enlace al resto de
partida es a través del carbonilo. Los acilos preferidos contienen
un alquilo inferior. Los ejemplos no limitantes de grupos acilo
adecuados incluyen formilo, acetilo y propanoílo.
"Aroílo" significa un grupo
aril-C(O)- en el que el grupo arilo es como
se ha descrito anteriormente. El enlace al resto de partida es a
través
\hbox{del carbonilo. Los ejemplos no limitantes de
grupos adecuados incluyen benzoílo y
1-naftoílo.}
"Alcoxi" significa un grupo
alquil-O- en el que el grupo alquilo es como se ha
descrito anteriormente. Los ejemplos no limitantes de grupos alcoxi
adecuados incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi,
isopropoxi y n-butoxi. El enlace al resto de
partida es a través del oxígeno de éter.
"Ariloxi" significa un grupo
aril-O- en el que el grupo arilo es como se ha
descrito anteriormente. Los ejemplos no limitantes de grupos
ariloxi adecuados incluyen fenoxi y naftoxi. El enlace al resto de
partida es a través del oxigeno de éter.
"Alquiltio" significa un grupo
alquil-S- en el que el grupo alquilo es como se ha
descrito anteriormente. Los ejemplos no limitantes de grupos
alquilo adecuados incluyen metiltio y etiltio. El enlace al resto de
partida es a través del azufre.
"Ariltio" significa un grupo
aril-S- en el que el grupo arilo es como se ha
descrito anteriormente. Los ejemplos no limitantes de grupos
ariltio adecuados incluyen feniltio y naftiltio. El enlace al resto
de partida es a través del azufre.
"Arilalquiltio" significa un grupo
aralquil-S- en el que el grupo arilalquilo es como
se ha descrito anteriormente. Los ejemplos no limitantes de un
grupo arilalquiltio adecuado es benciltio. El enlace al resto de
partida es a través del azufre.
"Alcoxicarbonilo" significa un grupo
alquil-O-CO-. Los ejemplos no
limitantes de grupos alcoxicarbonilo adecuados incluyen
metoxicarbonilo y etoxicarbonilo. El enlace al resto de partida es a
través del carbonilo.
"Ariloxicarbonilo" significa un grupo
aril-O-C(O)-. Los ejemplos no
limitantes de grupos ariloxicarbonilo adecuados incluyen
fenoxicarbonilo y naftoxicarbonilo. El enlace al resto de partida es
a través del carbonilo.
"Arilalcoxicarbonilo" significa un grupo
arilalquil-O-C(O)-. Un
ejemplo no limitante de un grupo de arilalcoxicarbonilo adecuado es
benciloxicarbonilo. El enlace al resto de partida es a través del
carbonilo.
"Alquilsulfonilo" significa un grupo
alquil-S(O_{2})-. Los grupos preferidos son
aquellos en los que el grupo alquilo es un alquilo inferior. El
enlace al resto de partida es a través del sulfonilo.
"Arilsulfonilo" significa un grupo
aril-S(O_{2})-. El enlace al resto de
partida es a través del sulfonilo.
El término "sustituido" significa que uno o
más hidrógenos en el átomo designado se reemplazan con una selección
del grupo indicado, con la condición de que la valencia normal del
átomo designado en las circunstancias existentes no se exceda y que
la sustitución dé como resultado un compuesto estable. Las
combinaciones de sustituyentes y/o variables sólo se permiten si
dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables. Por
"compuesto estable" o "estructura estable" se refiere a
un compuesto que es lo suficientemente fuerte para aguantar el
aislamiento a un grado de pureza útil a partir de una mezcla de
reacción, y la formulación en un agente terapéutico eficaz.
Cuando un grupo está sustituido con "uno o
más" sustituyentes, el grupo indicado puede estar sustituido con
un sustituyente, dos sustituyentes, etc., con la condición de que el
grupo sustituido resultante forme una estructura estable, como se
ha descrito anteriormente.
El término "opcionalmente sustituido"
significa la sustitución opcional con los grupos especificados,
radicales o restos. Por ejemplo, un arilo opcionalmente sustituido
con un grupo indicado de sustituyentes incluye arilo sin sustituir
así como arilo sustituido con cualquiera de los sustituyentes
indicados.
El término "aislado" o "de forma
aislada" para un compuesto se refiere al estado físico de dicho
compuesto después de aislarse de un proceso sintético o fuente
natural o combinación de los mismos. El término "purificado" o
"de forma purificada" para un compuesto se refiere al estado
físico de dicho compuesto después de obtenerse a partir de un
proceso o procesos de purificación descritos en este documento o
bien conocidos por los expertos en la técnica, con suficiente
pureza para caracterizarse por técnicas analíticas convencionales
descritas en este documento bien conocidas por los expertos en la
materia.
También debe apreciarse que cualquier átomo de
carbono así como cualquier heteroátomo con valencias insatisfechas
en el texto, esquemas, ejemplos, Tablas, etc. en este documento se
asume que tiene el número de átomos de hidrógeno suficientes para
satisfacer las valencias.
Cuando un grupo funcional en un compuesto se
denomina "protegido", esto significa que el grupo está presente
de forma modificada para impedir reacciones secundarias indeseadas
en el sitio protegido cuando el compuesto se somete a una reacción.
Los grupos protectores adecuados se reconocerán por los expertos en
la materia así como por referencia a libros de texto convencionales
tales como, por ejemplo, T. W. Greene et al., Protective
Groups in Organic Synthesis (1991), Wiley, New York, incorporado en
este documento como referencia en su totalidad.
Cuando aparece cualquier variable (por ejemplo,
arilo, heterocicloalquilo, R^{2}, etc.) más de una vez en
cualquier constituyente o en la Fórmula I, su definición en cada
caso es independiente de su definición en cada caso diferente (a
menos que se indique otra cosa).
Como se usa en este documento, el término
"composición" pretende incluir un producto que comprende los
ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así
como cualquier producto se obtenga, directamente o indirectamente,
de la combinación de los ingredientes en las cantidades
especificadas.
También se contemplan profármacos y solvatos de
los compuestos de la invención en este documento. El término
"profármaco", como se emplea en este documento, representa un
compuesto que es un precursor de fármaco que, tras la
administración a un sujeto, experimenta conversión química por
procesos metabólicos o químicos para producir un compuesto de la
invención o una sal y/o solvato del mismo. Se proporciona un
análisis de profármacos en T. Higuchi y V. Stella,
Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 of the
A.C.S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers in Drug
Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical
Association and Pergamon Press, ambos de los cuales se incorporan
en este documento como referencia al mismo.
"Solvato" significa una asociación física
de un compuesto de esta invención con una o más moléculas de
disolventes. Esta asociación física implica grados variables de
enlace iónico y covalente, incluyendo enlazamiento de hidrógeno. En
ciertos casos, el solvato será capaz de aislarse, por ejemplo cuando
una o más moléculas de disolventes se incorporen en la red
cristalina del sólido cristalino. "Solvato" incluyendo tanto
solvatos de fase en solución como aislables. Los ejemplos no
limitantes de solvatos adecuados incluyen etanolatos, metanolatos y
similares. Un "hidrato" es un solvato en el que la molécula o
moléculas de disolvente son H_{2}O.
"Cantidad eficaz" o "cantidad
terapéuticamente eficaz" se refiere a que describe una cantidad
de compuesto o una composición de la presente invención eficaz en
la prevención de la formación y/o deposición de proteína amieloide,
produciendo por tanto la producción del efecto terapéutico, de
mejora, inhibidor o preventivo deseado.
\newpage
\global\parskip0.880000\baselineskip
Los compuestos de la invención pueden formar
sales, que también están dentro del alcance de esta invención. La
referencia a un compuesto de la invención en este documento se
entenderá que incluye la referencia a sales del mismo, a menos que
se indique otra cosa. El término "sal" o "sales", como se
emplea en este documento, representa sales ácidas formadas con
ácidos inorgánicos y/u orgánicos, así como sales básicas formadas
con bases inorgánicas y/u orgánicas. Además, cuando un compuesto de
la invención contiene tanto un resto básico, tal como, pero sin
limitación una piridina o imidazol, como un resto ácido, tal como,
pero sin limitación un ácido carboxílico, pueden formarse
zwitteriones ("sales internas") y se incluyen en el término
"sal" o "sales" como se usa en este documento. Se
prefieren sales farmacéuticamente aceptables (es decir, no tóxicas,
fisiológicamente aceptables), aunque también son útiles otras sales.
Las sales de los compuestos de la invención pueden formarse, por
ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de la invención con una
cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un
medio tal como uno en el que la sal precipite o en un medio acuoso
seguido de liofilización.
Las sales de adición de ácidos ejemplares
incluyen acetatos, ascorbatos, benzoatos, bencenosulfonatos,
bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, canforatos,
canforsulfonatos, fumaratos, clorhidratos, bromhidratos,
yodhidratos, lactatos, maleatos, metanosulfonatos,
naftalenosulfonatos, nitratos, oxalatos, fosfatos, propionatos,
salicilatos, succinatos, sulfatos, tartaratos, tiocianatos,
toluenosulfonatos (también conocidos como tosilatos) y similares.
Además, los ácidos que generalmente se consideran adecuados para la
formación de sales farmacéuticamente útiles a partir de compuestos
farmacéuticos básicos se analizan, por ejemplo, en P. Stahl et
al, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts.
Properties, Selection and Use. (2002) Zurich:
Wiley-VCH; S. Berge et al, Journal of
Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P.
Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33
201-217; Anderson et al, The Practice of
Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; y en The
Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. en
su sitio web). Estas descripciones se incorporan en este documento
como referencia al mismo.
Las sales básicas ejemplares incluyen sales de
amonio, sales de metales alcalinos tales como sales de sodio, litio
y potasio, sales de metales alcalinotérreos tales como sales de
calcio y magnesio, sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas
orgánicas) tales como diciclohexilaminas, t-butil
aminas y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina y
similares. Los grupos que contienen nitrógeno básico pueden
cuaternizarse con agentes tales como haluros de alquilo inferior
(por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo y
butilo), sulfatos de dialquilo (por ejemplo, sulfatos de dimetilo,
dietilo y dibutilo), haluros de cadena larga (por ejemplo,
cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo y estearilo),
haluros de aralquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo)
y otros.
Todas estas sales ácidas y sales de bases
pretenden ser sales farmacéuticamente aceptables dentro del alcance
de la invención y todos las sales ácidas y de bases se consideran
equivalentes a las formas libres de los compuestos correspondientes
para los propósitos de la invención.
Los compuestos de la invención, y sales,
solvatos y profármacos de los mismos, pueden existir en su forma
tautomérica (por ejemplo, como una amida o imino éter). Todas estas
formas tautoméricas se contemplan en este documento como parte de
la presente invención.
Todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros
geométricos, isómeros ópticos y similares) de los compuestos de la
presente invención (incluyendo los de las sales, solvatos y
profármacos de los compuestos así como las sales y solvatos de los
profármacos), tales como los que pueden existir debido a carbonos
asimétricos en diversos sustituyentes, incluyendo formas
enantioméricas (que pueden existir incluso en ausencia de carbonos
asimétricos), formas rotaméricas, atropisómeros y formas
diastereoméricas, se contemplan dentro del alcance de esta
invención, como lo son los isómeros posicionales (tales como, por
ejemplo, 4-piridilo y 3-piridilo).
Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención
pueden, por ejemplo, estar sustancialmente libres de otros
isómeros, o pueden mezclarse, por ejemplo, como racematos o con
todos los estereoisómeros, u otros seleccionados. Los centros
quirales de la presente invención pueden tener la configuración S o
R como se define por las Recomendaciones de la IUPAC 1974.
El uso de los términos "sal", "solvato", "profármaco"
y similares, pretende aplicarse igualmente a la sal, solvato y
profármaco de enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros,
isómeros posicionales, racematos o profármacos de los compuestos en
la presente invención.
Las formas polimórficas de los compuestos de la
invención y de las sales, solvatos y profármacos de los compuestos
de la invención, pretenden incluirse en la presente invención.
Los compuestos de acuerdo con la invención
tienen propiedades farmacológicas; en particular, los compuestos la
invención pueden inhibir gamma-secretasa y, por lo
tanto, son útiles en el tratamiento o prevención de enfermedades
neurodegenerativas, por ejemplo, la enfermedad de Alzheimer.
Los compuestos representativos de la invención
incluyen, pero sin limitación, a los compuestos de los ejemplos
1-35.
Las composiciones farmacéuticas pueden
comprender uno o más de los compuestos de la invención. Para
preparar las composiciones farmacéuticas de los compuestos
descritos por esta invención, los vehículos inertes,
farmacéuticamente aceptables, puede ser sólidos o líquidos. Las
preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos,
gránulos dispersables, cápsulas, obleas y supositorios. Los polvos y
los comprimidos pueden comprender de aproximadamente el 5 a
aproximadamente el 95 por ciento del compuesto activo. Los vehículos
sólidos adecuados se conocen en la técnica, por ejemplo carbonato
de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar o lactosa. Los
comprimidos, polvos, obleas y cápsulas pueden usarse como formas de
dosificación sólida adecuadas para administración oral. Pueden
encontrarse ejemplos de vehículos farmacéuticamente aceptables y
métodos de preparación de diversas composiciones en A. Gennaro
(ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18ª Edición, (1990),
Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, incorporado en este
documento por referencia en su totalidad.
Las preparaciones en forma líquida incluyen
soluciones, suspensiones y emulsiones. Las soluciones de agua o
agua-propilenglicol para inyección parenteral o la
adición de edulcorantes y opacificantes para soluciones,
suspensiones y emulsiones orales son ejemplos. Las preparaciones en
forma líquida también pueden incluir soluciones para administración
intranasal.
Las preparaciones en aerosol adecuadas para
inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo,
que pueden estar en combinación con un vehículo farmacéuticamente
aceptable, tal como un gas inerte comprimido, por ejemplo
nitrógeno.
También se incluyen preparaciones en forma
sólida destinadas a convertirse inmediatamente antes del uso, en
preparaciones en forma líquida tanto para administración oral como
parenteral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones,
suspensiones y emulsiones.
Los compuestos de la invención también pueden
administrarse por vía transdérmica. Las composiciones transdérmicas
pueden estar en forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones
y pueden incluirse en un parche transdérmico de tipo matriz o
depósito como los convencionales en la técnica para este
propósito.
Preferiblemente, la preparación farmacéutica es
una forma de dosificación unitaria. En dicha forma, la preparación
se subdivide en dosis unitarias dimensionadas adecuadamente que
contienen cantidades apropiadas del compuesto activo, por ejemplo,
una cantidad eficaz para conseguir el propósito deseado.
La cantidad del compuesto activo en una dosis de
preparación unitaria puede variarse o ajustarse de aproximadamente
0,01 mg a aproximadamente 1000 mg, preferiblemente de
aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 750 mg, más
preferiblemente de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 500 mg
y más preferiblemente de aproximadamente 0,01 mg aproximadamente
250 mg, de acuerdo con la aplicación particular.
La dosificación real empleada puede variarse
dependiendo de los requisitos del paciente y de la gravedad de la
afección que se va a tratar. La determinación del régimen de
dosificación adecuado para una situación particular está dentro de
la especialidad de la técnica. Por comodidad, la dosificación diaria
total puede dividirse y administrarse en partes durante el día si
se requiere.
La cantidad y frecuencia de administración de
los compuestos de la invención y/o las sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos se regulará de acuerdo con el criterio del
médico tratante considerando factores tales como la edad, el estado
y el tamaño del paciente así como la gravedad de los síntomas a
tratar. Un régimen de dosificación diario típicamente recomendado
para administración oral puede variar de aproximadamente 0,04
mg/día a aproximadamente 4000 mg/día, de una a cuatro dosis
divididas.
La invención descrita en este documento se
ilustra mediante las siguientes preparaciones y ejemplos, que no
deben interpretarse como limitantes del alcance de la descripción.
Las rutas mecánicas y estructuras análogas alternativas serán
evidentes para los expertos en la materia.
Cuando están presentes datos de RMN, los
espectros de ^{1}H se obtuvieron en un Varian
Gemini-300 (300 MHz) o XL-400 (400
MHz) y se indican como ppm campo abajo de Me_{4}Si con número de
protones, multiplicidades y constantes de acoplamiento en Hertzios
indicados entre paréntesis. Cuando se presentan los datos de LC/MS,
los análisis realizaron usando un espectrómetro de masas Applied
Biosystems API-100 y una columna Shimadzu
SCL-10A LC: Alltech platinum C18, 3 micrómetros, 33
mm x 7 mm de D.I; gradiente de flujo: 0
min-CH_{3}CN al 10% en agua, 5
min-CH_{3}CN al 95% en agua, 7
min-CH_{3}CN al 95% en agua, 7,5
min-CH_{3}CN al 10% en agua, 9 min. Se
proporcionan el tiempo de retención y el ión de partida
observado.
Los siguientes disolventes y reactivos pueden
referirse a sus abreviaturas entre paréntesis:
- "AcOH" significa ácido acético.
- "Boc" significa terc-butoxicarbonilo.
- "reactivo BOP" significa hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-(dimetilamino)-fosfonio.
- "CBz" significa el grupo protector carbobenciloxi.
- "DCM" significa diclorometano.
- "DCE" significa 1,2-dicloroetileno.
- "DDQ" significa 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona.
- "DIBAH" significa diisobutilaluminio hidruro.
- "DEAD" significa dietilazodicarboxilato.
- "DMF" significa dimetilformamida.
- "EDCl" significa 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida.
- "Et_{2}O" significa éter dietílico.
- "EtOAc" significa acetato de etilo.
- "EtOH" significa alcohol etílico.
- "HOBT" significa 1-hidroxibenzotriazol.
- "LAH" o "LiAlH_{4}" significa hidruro de litio y aluminio.
- "LCMS" significa cromatografía líquida de baja resolución-espectrométria de masas.
- "mCPBA" significa ácido meta-cloroperbenzoico.
- "Me" significa metilo.
- "MeOH" significa metanol.
- "MS" significa espectrométria de masas.
- "NaOH" significa hidróxido sódico.
- "RMN" significa resonancia magnética nuclear.
- "HRMS" significa espectrometría de masas de alta resolución.
- "OTBDMS" significa t-butildimetilsililoxi (o t-butildimetilsilil éter).
- "OTBDPS" significa t-butildifenilsililoxi (o t-butildifenilsilil éter).
- "P" significa un grupo protector (excepto que se indique otra cosa, por ejemplo, cuando P se refiere a un átomo de fósforo, como en PPh_{3}).
- "Ph" significa fenilo.
- "PMBCl" significa cloruro de 4-metoxibencilo,
- "PPh_{3}" significa trifenilfosfina.
- "TA" significa temperatura ambiente.
- "TBAF" significa fluoruro de tetrabutilamonio.
- "TBDMS" significa t-butildimetilsililo.
- "TBDMSCh" significa cloruro de t-butildimetilsililo.
- "TBDMSOTf" significa triflato de t-butildimetilsililo.
- "TBDPSCl" significa cloruro de t-butildifenilsililo.
- "TBDMS" o "TBS" significa t-butildimetilsililo.
- "TFA" significa ácido trifluroacético.
- "THF" significa tetrahidrofurano.
- "TMS" significa trimetilsilano.
- "TMSCl" significa cloruro de trimetilsililo. "Tos" o "tosilo" significa tolueno sulfonilo.
Los compuestos de la invención pueden prepararse
por diversos métodos bien conocidos por los expertos en la materia,
y por los métodos que se describen a continuación. Los siguientes
métodos son típicos:
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Método
1
En el Método 1, se preparan compuestos de
Fórmula I que tienen la estructura A.
Un aminoalcohol 1 se convierte en una
sulfonamida 2 por reacción con un haluro de sulfonilo en presencia
de una base tal como trietilamina o carbonato potásico. Después, la
sulfonamida 2 se hace reaccionar con una diazocetona 3 en presencia
de un catalizador tal como triflato de indio (III). Después, la
cetona resultante 4 se reduce usando un agente reductor tal como
borohidruro sódico, y el intermedio del sulfonamida alcohol 5 se
cicla para dar el compuesto final de estructura A usando una fosfina
tal como trifenilfosfina y un diazoéster tal como DEAD o una
diazoamida.
\vskip1.000000\baselineskip
Método
2
En el Método 2, se preparan compuestos de
Fórmula I que tienen la estructura B.
Una serina éster tal como la serina metil éster
6 se convierte en una sulfonamida por reacción con un haluro de
sulfonilo seguido de protección del alcohol usando un grupo
protector típico tal como un t-butildifenilsililo
(TBDPS) éter. Después, el éster 7 resultante se reduce usando un
agente de reducción típico tal como hidruro de litio y aluminio, y
el intermedio 8 se somete a la secuencia de etapas que se describen
en el Método 1 para dar una morfolina sulfonamida cíclica 9.
Después, el grupo protector de alcohol se retira en condiciones
convencionales tal como tratamiento con TBAF. El alcohol 10
resultante puede convertirse en una diversidad de compuestos de
tipo B usando métodos bien conocidos por los expertos en la materia.
Por ejemplo, pueden prepararse carbamatos por reacción de 10 con
cloroformiato de 4-nitrofenilo seguido de la
reacción del carbonato resultante con una amina primaria o
secundaria.
secundaria.
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Método
3
El Método 3 ilustra otro método para preparar
compuestos de Fórmula I que tienen la estructura B.
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Una serina protegida en su nitrógeno con un
grupo protector tal como Boc está protegido en el alcohol con un
grupo protector típico tal como un
t-butildifenilsilil éter, y el ácido resultante se
hace reaccionar con una haloalquilcetona (tal como
12-a) en presencia de una base tal como hidróxido
potásico, o como alternativa con un hidroxialquilcetona (tal como
12-b) en presencia de agentes de activación tales
como N,N'-diciclohexicarbodiimida y
4-dimetilaminopiridina, para dar cetoéster 13.
Después, el grupo protector N de serina se retira en condiciones
convencionales tales como TFA en el caso de un grupo protector de
Boc seguido opcionalmente por neutralización con una base tal como
carbonato potásico, y el intermedio 14 se reduce con una gente de
reducción típico tal como triacetoxi borohidruro sódico, con o sin
la ayuda de un agente de activación tal como TMSCl para proporcionar
una amina 15. Después, la amina 15 se convierte en una sulfonamida
16 mediante la reacción con un haluro de sulfonilo, o como
alternativa mediante la reacción con un haluro de sulfinilo seguido
de oxidación con un agente de oxidación tal como mCPBA. Después, la
parte éster de la sulfonamida 16 se abre y se reduce con un agente
de reducción típico tal como borohidruro sódico con cloruro cálcico,
y el diol resultante se cicla de nuevo para dar una morfolina 17
usando una diversidad de métodos conocidos por los expertos en la
materia, por ejemplo usando trifenilfosfina y DEAD (procedimiento
de tipo Mitsunobu), o cloruro de tosilo y piridina. Después, la
morfolina 9 puede convertirse en compuestos de estructura B usando
los procedimientos que se han descrito en el Método 2.
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Método
4
En el Método 4, se preparan compuestos de
Fórmula I que tienen la estructura C.
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El intermedio de alcohol protegido 17 se
desprotege con un agente de desprotección típico tal como TBAF y
después se oxida para dar un ácido 18 usando un procedimiento
convencional tal como peryodato sódico y cloruro de rutenio.
Después, el ácido se convierte en un éster tal como el éster
metílico 19 usando un procedimiento de esterificación convencional
tal como cloruro de tionilo y metanol. Después, el éster 19 se
convierte en un ciclopropanol 20 usando procedimientos
convencionales tales como la reacción de Kulinkovich usando
condiciones tales como bromuro de etilmagnesio e isopropóxido de
titanio IV. Finalmente, este alcohol 20 se convierte en compuestos
de estructura C usando los procedimientos que se han descrito en el
Método 2.
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Método
5
En el Método 5, se preparan compuestos que
tienen la estructura D.
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\newpage
Un éster de cisteína tal como cisteína metil
éster 21 se hace reaccionar con una halometilcetona tal como la
bromocetona 12 en presencia de una base tal como hidróxido potásico
y el intermedio de imina se reduce con un agente de reducción
típico tal como triacetoxiborohidruro sódico para dar una
tiomorfolina 22. Después, esta tiomorfolina 22 se convierte en una
sulfonamida 23 por reacción con un haluro de sulfonilo y después la
parte éster de la molécula se convierte en un ciclopropan alcohol 24
usando una reacción de Kulinkovich (Kulinkovich, O.G. Chem Review
100 (2000), 2789; incorporado en este documento como referencia en
su totalidad). Finalmente, el alcohol 24 se convierte en los
compuestos de estructura D usando los procedimientos que se han
descrito en el Método
2.
2.
Los compuestos quirales de esta invención pueden
resolverse usando métodos conocidos, por ejemplo por cromatografía
sobre una fase estacionaria quiral.
La invención que se describe en este documento
se ilustra adicionalmente por los siguientes ejemplos, que no deben
interpretarse como limitantes del alcance de la invención. Serán
evidentes para los expertos en la materia rutas mecánicas y
estructuras análogas alternativas dentro del alcance de la
invención.
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Ejemplo
1
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Etapa
1
A una solución de clorhidrato de
DL-serina metil éster (30 g, 0,19 mol) en agua (150
ml) a 0ºC se le añadieron carbonato potásico (79 g, 0,57 mol) y
después cloruro de 4-clorobencenosulfonilo (44 g,
0,21 mol) en THF (150 ml) y la reacción se dejó calentar a TA
durante 3 h. Después, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con
Et_{2}O y EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una
solución al 5% de ácido cítrico y salmuera, después se secaron
sobre sulfato sódico y se concentraron para dar 48,5 g (88%) de
sulfonamida.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
Una solución del producto de sulfonamida de la
Etapa 1 (10 g, 34,0 mmol), TBDPSCl (10,3 g, 37,4 mmol) e imidazol
(2,8 g, 41 mmol) en DMF (50 ml) se agitó a TA durante una noche. La
mezcla se vertió en una mezcla de agua y salmuera (1:1), se extrajo
con Et_{2}O, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y
se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida
sobre gel de sílice (eluyendo con 1:1 de hexanos/DCM con DCM) para
obtener 16,0 g (89%) de sulfonamida O-protegida.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
A una solución del producto de sulfonamida
O-protegida de la Etapa 2 (55,8 g, 0,10 mol) en THF
(600 ml) se le añadió LAH 1 N en DCM (100 ml, 0,10 mol) a 0ºC y la
solución se dejó calentar a TA durante 1 h. La mezcla se inactivó
con exceso de EtOAc y NaOH 0,5 N, se diluyó con EtOAc, se filtró
sobre Celite, después se extrajo con EtOAc y DCM, se secó sobre
sulfato sódico y se concentró. El residuo se purificó por
cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyendo con 100:0
a 70:30 de DCM/EtOAc) para dar 39,5 g (75%) de alcohol.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
A una solución del producto de alcohol de la
Etapa 3 (28,8 g, 0,057 mol) en DCM (200 ml) se le añadió
2-diazo-1-(3,5-difluorofenil)-etanona
(9,6 g, 0,052 mol) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 15
minutos. Después, se añadió en cuatro porciones iguales triflato de
indio (III) (5,7 g, 0,012 mol) cada hora durante 4 h y la mezcla se
agitó a TA durante una noche. A la reacción se le añadió de nuevo
en cuatro porciones más cantidad de triflato de indio (III) (1,4 g,
0,0028 mol), como antes, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante una noche. Después de la concentración del disolvente, el
residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de
sílice (eluyendo con 100:0 a 1:1 de hexanos/EtOAc) para proporcionar
4,0 g del producto de cetona así como 23,5 g del material de
partida de alcohol recuperado (de la Etapa 3). Después, este alcohol
(23,5 g) se sometió a las mismas condiciones que se han descrito
anteriormente para proporcionar 3,30 g más del producto de cetona
así como 18,5 g de material de partida del alcohol recuperado de la
Etapa 3. Finalmente, este alcohol (18,5 g) se sometió a las mismas
condiciones que se han descrito anteriormente para proporcionar 2,60
g más del producto de cetona así como 14,8 g del alcohol de
material de partida recuperado de la Etapa 3 (51% de recuperación).
Se obtuvieron 9,90 g (26%) del producto de cetona combinado.
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Etapa
5
A una solución del producto de cetona de la
Etapa 4 (12,2 g, 18,5 mmol) en MeOH (150 ml) a 0ºC se le añadió
borohidruro sódico (700 mg, 18,5 mmol) y la mezcla de reacción se
agitó durante 1 h. Después, la mezcla se diluyó con salmuera
semisaturada, se extrajo con DCM y EtOAc, se secó sobre sulfato
sódico y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía
ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyendo con 100:0 a 40:60 de
DCM/EtOAc) para dar 8,0 g (67%) de alcohol.
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Etapa
6
A una solución del producto de alcohol de la
Etapa 5 (9,5 g, 14,4 mmol) y trifenilfosfina (5,7 g, 21,7 mmol) en
THF (90 ml) se le añadió DEAD (3,4 ml, 21,7 mmol), la mezcla se
agitó a TA durante una noche y después se concentró. El residuo se
purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice
(eluyendo con un gradiente de hexanos/EtOAc) para dar 6,0 g (65%)
de morfolina O-protegida.
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Etapa
7
A una solución del producto de morfolina
O-protegido de la Etapa 6 (9,5 g, 14,4 mmol) en THF
(100 ml) se le añadió TBAF 1 N en THF (9,3 ml, 9,3 mmol) y la
reacción se agitó 1 h a TA. Después, se concentró, se diluyó con
DCM y NaHCO_{3} al 50% y después se extrajo con DCM y EtOAc. Las
capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se
concentraron, y el residuo se purificó por cromatografía
ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyendo con un gradiente de
DCM/EtOAc) para producir, en orden de elución, 1,5 g (41%) de
cis-morfolina alcohol, seguido de 1,5 g (41%) de
trans-morfolina alcohol.
\newpage
Etapa
8
A una solución del producto de
cis-morfolina alcohol de la Etapa 7 (52 mg, 0,13
mmol) en acetonitrilo/THF (1/1 ml) se le añadieron piridina (50
\mul) y después cloroformiato de 4-nitrofenilo (40
mg, 0,2 mmol) y la reacción se calentó a 65ºC durante una noche. La
mezcla se concentró y después se purificó por cromatografía
ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyendo con un gradiente de
hexanos/DCM) para proporcionar 61 mg de carbonato de
nitrofenilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
9
A una solución del producto de
nitrofenilcarbonato de la Etapa 8 (19 mg, 0,033 mmol) en DCE (1 ml)
se le añadió N-(2-hidroxietil)piperazina
(100 mg) y la reacción se agitó a TA durante una noche. La mezcla
final se diluyó con DCM y NaOH 0,5 N, se extrajo con EtOAc y DCM,
se secó sobre sulfato sódico, se concentró y el residuo se purificó
por gel de sílice preparativo (eluyendo con 9:1 de DCM/MeOH) seguido
de tratamiento con HCl 1 N en Et_{2}O para obtener 20,2 mg del
producto, es decir, el Ejemplo 1, en forma de una sal clorhidrato.
^{1}H RMN (CDCl_{3} 400 MHz) \delta 7,82 (d, J = 8,8 Hz, 2H),
7,55 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,22 (m, 2H), 6,77 (m,1H), 4,85 (m, 1H),
4,38 (d, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,91 (m, 1H), 3,40-3,75
(m, 10H), 3,15-3,30 (m, 2H),
2,40-2,65 (m, 5H); HRMS (MH+) = 560,1434.
Siguiendo los procedimientos similares a los del
Ejemplo 1 y usando cis-morfolina alcohol o
trans-morfolina alcohol, es decir, los productos de
la Etapa 7, se prepararon los compuestos de la Tabla 2:
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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Ejemplo
6
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó 3-metil éster de
4-terc-butil éster del ácido
5-metoxi-morfolina-3,4-dicarboxílico
(producto de la Etapa 1) de acuerdo con los procedimientos que se
describen en las Patentes de Estados Unidos Nº 2003236296 y
2004014753 que se incorporan en este documento como referencia.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Una solución de
N-(terc-butoxicarbonil)-O-alil-D-serina
metil éster (9,55 g, 36,8 mmol) en DCM (100 ml) y MeOH (50 ml) se
enfrió a -78ºC y se trató con ozone hasta que se mantuvo el color
verdoso. Después, la solución se purgó con gas nitrógeno, se trató
con dimetilsulfuro (11,2 ml) y se dejó calentar a TA durante una
noche. Después de la concentración, el producto en bruto se recogió
en MeOH (120 ml), se trató con ácido
p-toluenosulfónico (150 mg) durante 4 h y después
se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida
sobre gel de sílice (eluyendo con 90:10 a 50:50 de hexanos/EtOAc)
para producir 5,02 g (50%) de aminal.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
A una solución del producto de amina de la Etapa
1 (5,02 g, 18,2 mmol) en DCM (80 ml) a -78ºC se le añadieron
sucesivamente aliltrimetilsilano (6,00 ml, 37,8 mmol) y después
dietílicoato del éter de trifluoruro de boro (560 \mul) y la
reacción se agitó durante 1 h a -78ºC. Después, la solución se
inactivó en agua, se extrajo dos veces con DCM, se secó sobre
sulfato sódico y se concentró. El producto en bruto se purificó por
cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyendo con 90:10
a 60:40 de hexanos/EtOAc) para dar 3,16 g (61%) de producto
de
alilo.
alilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
Una solución del producto de alilo de la Etapa 2
(3,00 g, 10,5 mmol) y paladio al 10% sobre carbono (300 mg) en
EtOAc (10 ml) y MeOH (10 ml) se hidrogenó a 1 atm durante 6 h, se
filtró sobre Celite y se concentró para producir 3,02 g (100%) de
producto de n-propilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
Una solución del producto de
n-propilo de la Etapa 3 (1,96 g, 6,82 mmol) en DCM
(15 ml) y TFA (5 ml) se agitó a TA durante 2 h y después se
concentró. El residuo se recogió en DCM y NaOH 0,1 N enfriado con
hielo, se extrajo con DCM y EtOAc, se secó sobre sulfato sódico y
se concentró. El residuo se recogió en DCM (20 ml), se trató con
trietilamina (2,00 ml, 14,3 mmol) y cloruro de
4-clorobencenosulfonilo (2,07 g, 10,6 mmol) y se
agitó durante una noche a TA. Después, se diluyó con agua y se
extrajo con DCM, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El
residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de
sílice (eluyendo con 95:5 a 40:60 de hexanos/EtOAc) para dar 712 mg
del isómero de sulfonamida A y 434 mg del isómero B (rendimiento
total del
49%).
49%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
5
Una solución de sulfonamida de los productos de
los isómeros A y B de la Etapa 4 (1,15 g, 3,33 mmol) en DCM (20 ml)
se trató con mCPBA (1,20 g, 6,96 mmol) y la reacción se agitó a TA
durante una noche. Después, la solución se vertió en carbonato
sódico al 5% y se extrajo con DCM, se secó sobre sulfato sódico y se
concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida
sobre gel de sílice (eluyendo con 90:10 a 50:50 de hexanos/EtOAc)
para dar 1,08 g (89%) de éster de sulfonamida.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
6
A una solución del producto de éster de
sulfonamida de la Etapa 5 (653 mg, 1,80 mmol) en THF (22 ml) a 0ºC
se le añadió lentamente una solución 1 N en tolueno de reactivo de
Tebbe (Aldrich) (14,5 ml) seguido, 10 min más tarde, de piridina
(1,20 ml, 14,5 mmol) y la mezcla de reacción se dejó calentar a TA
durante 4 h. Después, la mezcla de reacción se inactivó con EtOAc y
se vertió lentamente sobre hielo. Después, se añadieron Celite y
salmuera y la suspensión resultante se agitó 30 min a TA. Después,
la suspensión se filtró sobre Celite, se aclaró con EtOAc/MeOH
(9:1) y salmuera, después se extrajo con EtOAc, se secó sobre
sulfato sódico y se concentró. El residuo resultante se purificó
por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyendo con
75:25 a 0:100 de hexanos/DCM) para dar 352 mg de un intermedio de
enol éter. Este enol éter (352 mg) se recogió en THF (10 ml) y se
trató con HCl 1N (10 ml) a TA durante 2 h. Después, el producto en
bruto se diluyó con agua, se extrajo con DCM y EtOAc, se secó sobre
sulfato sódico y se concentró para dar 335 mg (54%) de cetona.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
7
A una solución del producto de cetona de la
Etapa 6 (345 mg, 1,00 mmol) y trietilamina (310 \mul, 0,22 mmol)
en DCM (4 ml) a 0ºC se le añadió lentamente triflato de
t-butildimetilsililo (250 \mul, 1,10 mmol) y la
reacción se dejó calentar a TA durante una noche. La mezcla final se
concentró y se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de
sílice (eluyendo con 7:3 de hexanos/DCM con DCM) para proporcionar
417 mg (91%) de enol silil
éter.
éter.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
8
A una solución de dietilcinc 1 N en hexanos (6,4
ml, 6,4 mmol) en DCM (12 ml) a 0ºC se le añadió lentamente
cloroyodometano (465 \mul, 6,4 mmol) seguido, 10 min más tarde,
del producto de enol silil éter de la Etapa 7 (417 mg, 0,91 mmol)
en DCM (12 ml). La solución se dejó calentar lentamente a TA y se
agitó durante 3 h. Después, se vertió en una solución al 20% de
cloruro de amonio, se extrajo con DCM, se secó sobre sulfato sódico
y se concentró para dar 417 mg (97%) de ciclopropanol
O-protegido.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
9
Una solución del producto de ciclopropanol
O-protegido de la Etapa 8 (417 mg, 0,68 mmol) y TBAF
1 N (2,0 ml, 2,0 mmol) en THF (4 ml) se agitó a TA durante una
noche y después se concentró. El residuo se purificó directamente
por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyendo con
85:15 a 0:100 de hexanos/EtOAc) para dar 257 mg (81%) de
ciclopropanol.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
10
El producto de ciclopropanol de la Etapa 9 se
sometió a condiciones similares a las que se han descrito en el
Ejemplo 1, Etapas 8 y 9, usando 4-hidroxipiperidina
en lugar de N-(2-hidroxietil)piperazina en la
última etapa, para dar el producto deseado, es decir, el Ejemplo 6.
^{1}H RMN (CDCl_{3} 400 MHz) \delta 7,76 (d, J = 8,8 Hz, 2H),
7,47 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,55 (m, 1H), 3,65-4,10
(m, 3H), 3,50-3,65 (m, 2H), 3,38 (d, 1H), 3,26 (m,
1H), 2,80-3,00 (m, 3H), 1,40-2,20
(m, 9H), 1,20-1,40 (m, 2H),
1,05-1,15 (m, 2H), 0,99 (t, J = 7,5 Hz, 3H); HRMS
(MH+) = 487,1658.
Los compuestos en la Tabla 3 se prepararon
siguiendo procedimientos similares a los del Ejemplo 6:
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Ejemplo
16
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Etapa
1
A una solución del producto de
cis-morfolina alcohol del Ejemplo 1, Etapa 7 (520
mg, 1,3 mmol) en EtOAc (4 ml), acetonitrilo (4 ml) y agua (8 ml),
se le añadieron peryodato sódico (770 mg, 3,6 mmol) y después
cloruro de rutenio (III) hidrato (50 mg) y la mezcla se agitó a TA
durante una noche. La reacción se filtró sobre Celite, y el
filtrado se extrajo con EtOAc, se secó sobre sulfato sódico y se
concentró para proporcionar 580 mg del ácido en
bruto.
bruto.
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Etapa
2
A una solución del ácido en bruto de la Etapa 1
(477 mg, 1,15 mmol) en MeOH (10 ml) se le añadió cloruro de tionilo
(0,25 ml, 3,5 mmol) y después la reacción se calentó a 60ºC durante
2 h. Después, la mezcla se concentró, se neutralizó con bicarbonato
sódico saturado, se extrajo con DCM y EtOAc, se secó sobre sulfato
sódico y se concentró para dar 453 mg (92%) de éster.
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Etapa
3
El producto de éster de la Etapa 2 se sometió a
condiciones similares a las que se han descrito en el Ejemplo 6,
Etapas 6 a 10, usando
2-metil-2-piperazin-1-il-propan-1-ol
en lugar de N-(2-hidroxietil)piperazina en la
última etapa, para dar el producto deseado, es decir, el Ejemplo
16. ^{1}H RMN (CDCl_{3} 400 MHz) \delta 7,84 (d, J = 8,7 Hz,
2H), 7,55 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,90 (m, 1H), 4,76 (m, 1H), 4,36 (m,
1H), 3,20-3,70 (m, 4H), 2,95-3,15
(m, 2H), 2,40-2,80 (m, 2H),
1,40-1,80 (m, 6H), 1,08 (s, 6H),
0,70-0,90 (m, 2H), 0,84 (m, 1H), -0,10 (m, 1H);
HRMS (MH+) =
614,1892.
614,1892.
\newpage
Los compuestos en la Tabla 4 se prepararon
siguiendo procedimientos similares a los del Ejemplo 16:
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Ejemplo
29
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Etapa
1
A una solución de
Boc-L-serina (12,95 g, 63,1 mmol) en
DCM (150 ml) se le añadió trietilamina (19,7 ml, 140 mmol) seguido
de TBDPSCl (16,7 ml, 65 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a TA
durante 2 días. Después, la mezcla se trató con ácido cítrico al 5%
enfriado con hielo, se extrajo con DCM, EtOAc, se secó sobre sulfato
sódico y se concentró para proporcionar 28,0 g (100%) de serina
O-protegida.
Etapa
2
A una solución del producto de serina
O-protegida de la Etapa 1 (18,71 g, 42,2 mmol) en
MeOH (100 ml) y DCM (30 ml) se le añadió lentamente hidróxido
potásico (2,37 g, 42,2 mmol) en MeOH (100 ml) y después la mezcla
de reacción se concentró. El sólido resultante y yoduro potásico
(700 mg, 4,2 mmol) se recogió en DMF (70 ml) y se añadió lentamente
una solución de
2-bromo-1-ciclopropil-etanona
(6,88 g, 42,2 mmol) en DMF (30 ml). La reacción se agitó a TA
durante 2 días. Después, se concentró, se diluyó con DCM, se lavó
dos veces con agua, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El
residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de
sílice (eluyendo con 85:15 a 50:50 de hexanos/EtOAc) para
proporcionar 22,3 g (100%) de cetona.
Etapa
3
Una solución del producto de cetona de la Etapa
2 (22,3 g, 42,2 mmol) se agitó en TFA (30 ml) y DCM (100 ml)
durante 2 h y se concentró. El residuo resultante se recogió en DCM
(250 ml), se añadió carbonato potásico en exceso y la reacción se
agitó a TA durante una noche. Después, la mezcla se filtró sobre
Celite y se concentró para proporcionar 16,7 g (97%) de imina.
Etapa
4
A una mezcla del producto de imina de la Etapa 3
(16,7 g, 41,0 mmol) y triacetoxiborohidruro sódico (12,2 g, 57,5
mmol) en acetonitrilo (200 ml) a 0ºC se le añadió lentamente TMSCl
(5,6 ml, 44,0 mmol), después la mezcla de reacción se dejó calentar
a TA y se agitó durante 3 h. Después, la mezcla de reacción se
filtró sobre Celite, se concentró, el residuo se recogió en una
solución saturada de bicarbonato sódico, se extrajo con EtOAc y
DCM, se secó sobre sulfato sódico y se concentró para proporcionar
16,3 g (97%) de amina.
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Etapa
5
A una mezcla del producto de amina de la Etapa 4
(18,07 g, 44,1 mmol) en piridina (100 ml) se le añadió cloruro de
4-clorobencenosulfonilo (11,60 g, 55 mmol), la
reacción se agitó a TA durante 6 h y después se concentró. El
residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de
sílice (eluyendo con 90:10 a 70:30 de hexanos/EtOAc) para
proporcionar 19,50 g (76%) de sulfonamida.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
6
A una solución del producto de sulfonamida de la
Etapa 5 (4,50 g, 7,7 mmol) y cloruro de calcio (5,10 g, 46,2 mmol)
en THF (45 ml) y EtOH (65 ml) se le añadió en una porción
borohidruro sódico (0,87 g, 23,1 mmol). La reacción se agitó a 0ºC
durante 20 min y después se calentó a 60ºC durante 1 h. La mezcla
final se diluyó con EtOAc, se trató con una solución acuosa
enfriada con hielo al 5% de ácido cítrico, se extrajo con EtOAc y
DCM, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El residuo se
purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice
(eluyendo con 98:2 de hexanos/EtOAc con AcOEt) para producir 3,21 g
(71%) de diol.
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Etapa
7
A una solución del producto de diol de la Etapa
6 (1,68 g, 2,86 mmol) y trifenilfosfina (1,57 g, 6,00 mmol) en
tolueno (20 ml) se le añadió DEAD (1,05 g, 6,00 mmol) y la solución
se agitó durante una noche a TA. Después, la mezcla de reacción se
concentró y se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de
sílice (eluyendo con 75:25 a 0:100 de hexanos/DCM) para
proporcionar 1,03 g (63%) del alcohol protegido con morfolina.
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Etapa
8
El producto de alcohol protegido con morfolia de
la Etapa 7 se sometió a condiciones similares a las que se han
descrito en el Ejemplo 1, Etapa 7 a Etapa 9, usando
(R)-3-hidroxipirrolidina en lugar de
N-(2-hidroxietil)piperazina en la última
etapa, para producir el producto deseado, es decir, el Ejemplo 28.
^{1}H RMN (CDCl_{3} 400 MHz) \delta 7,72 (d, J = 8,8 Hz, 2H),
7,47 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,40-4,55 (m, 2H), 4,31
(m, 1H), 3,97 (m, 1H), 3,70-3,85 (m, 2H),
3,40-3,70 (m, 4H), 3,05-3,20 (m,
2H), 2,99 (m, 1H), 1,90-2,05 (m, 2H), 1,68 (m, 1H),
1,39 (m, 1H), 0,60-0,75 (m, 3H), 0,36 (m, 1H). LCMS
(MH+) = 445,2, pureza al >99%.
Los compuestos en la Tabla 5 se prepararon
siguiendo los procedimientos similares a los del Ejemplo 29:
\newpage
Ejemplo
35
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Etapa
1
El producto de alcohol protegido con morfolina
del Ejemplo 29, Etapa 7 se desprotegió siguiendo condiciones
similares a las que se han descrito en el Ejemplo 1, Etapa 7 y el
alcohol resultante se sometió a condiciones similares a las que se
han descrito en el Ejemplo 16, Etapas 1 a 2, para dar un éster.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
A una solución del producto de éster de la Etapa
1 (1,90 g, 5,3 mmol) en THF (100 ml) se le añadió isopropóxido de
titanio (IV) (1,50 g, 5,3 mmol) y la solución se enfrió a 0ºC.
Después, se añadió bromuro de etilmagnesio 3 N en éter (9,0 ml,
26,5 mmol) mediante una bomba de jeringa durante un periodo de 1 h y
la reacción se agitó durante 30 min más a esta temperatura. La
mezcla final se diluyó con EtOAc, se trató con una solución saturada
de bicarbonato sódico, se extrajo con EtOAc y DCM, se secó sobre
sulfato sódico y se concentró. El residuo se purificó por
cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyendo con 95:5 de
hexanos/EtOAc con AcOEt) para dar 1,16 g (61%) de morfolina
ciclopropanol.
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Etapa
3
El producto de morfolina ciclopropanol de la
Etapa 2 se sometió a condiciones similares a las que se han descrito
en el Ejemplo 1, Etapas 8 y 9, usando
2-metil-2-piperazin-1-il-propan-1-ol
en lugar de N-(2-hidroxietil)piperazina en
la última etapa, para dar el producto deseado, es decir, Ejemplo 35.
^{1}H RMN (CDCl_{3} 400 MHz) \delta 7,71 (d, J = 8,4 Hz, 2H),
7,46 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,56 (m, 1H), 3,60-3,75
(m, 3H), 3,30-3,50 (m, 4H),
2,85-3,00 (m, 2H), 2,45-2,85 (m,
5H), 1,60-1,85 (m, 3H), 1,38 (m, 1H),
0,90-1,25 (m, 3H), 1,05 (s, 6H), 0,88 (m, 1H),
0,55-0,70 (m, 2H), 0,30 (m, 1H); HRMS (MH+) =
542,2079.
\newpage
Los compuestos en la Tabla 6 se prepararon
siguiendo procedimientos similares a los del Ejemplo 35:
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Ejemplo
81
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Etapa
1
Una solución del producto de
L-serina O-protegida del Ejemplo 29,
Etapa 1 (37,8 g, 85,2 mmol),
3-hidroxi-3-metil-2-butanona
(9,05 ml, 86 mmol), DCC (17,8 g, 86 mmol) y DMAP (10,5 g, 86 mmol)
en DCM (200 ml) se agitó a TA durante una noche. Después, la mezcla
de reacción se diluyó con agua, se extrajo con DCM, se secó y se
concentró. El residuo se filtró con un disco sinterizado y se
purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice
(eluyendo con 95:5 a 80:20 de Hexanos/EtOAc) para dar 29,95 g (67%)
de cetona.
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Etapa
2
El producto de cetona de la Etapa 1 se sometió a
condiciones similares a las que se han descrito en el Ejemplo 29,
Etapas 3 a 7, y el alcohol de morfolina protegido resultante se
sometió a condiciones similares a las que se han descrito en el
Ejemplo 35, Etapas 1 a 3, usando
(R)-3-hidroxipirrolidina en la
última etapa, para dar el producto deseado, es decir, el Ejemplo
81. ^{1}H RMN (CDCl_{3} 400 MHz) \delta 7,76 (d, J = 8,4 Hz,
2H), 7,45 (d, J =8,4 Hz, 2H), 4,55-4,70 (m, 1H),
4,20-4,50 (m, 1H), 3,20-3,90 (m,
6H), 3,05-3,20 (m, 1H), 1,80-2,10
(m, 2H), 1,54 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 0,80-1,65 (m,
5H), 1,06 (s a, 3H), 0,56 (m, 3H); LCMS (MH+) = 473,3, pureza al
>99%.
Los compuestos en la Tabla 7 se prepararon
siguiendo procedimientos similares a los del Ejemplo 81:
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Ejemplos
89
y
Ejemplo
90
Se sintetizó éster metílico del ácido
5(R)-etil-1,4-tiomofolinil-3(S)-carboxílico
de acuerdo con el método de Sakai (Kazuo Sakai y Naoto Yoneda,
Chem. Pharm. Bull. 29 (1981), 1554; incorporado en este documento
referencia en su totalidad).
Etapa
1
Se calentaron éster metílico del ácido
5(R)-etil-1,4-tiomofolinil-3(S)-carboxílico
(2,6 g, 13,7 mmol), cloruro de
4-clorobencenosulfonilo (3,5 g, 16,5 mmol) y
piridina (100 ml) a 80ºC durante una noche. La piridina se retiró y
se añadió EtOAc (100 ml). La capa orgánica se lavó con una solución
saturada de carbonato sódico (100 ml), una solución 1 N de HCl (100
ml) y salmuera (100 ml) y después se secó sobre sulfato sódico.
Después de que el disolvente se retirara, el residuo resultante se
purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con 100:0 a 75:25
de hexanos/EtOAc). El producto se purificó adicionalmente por
recristalización en una mezcla de hexanos/EtOAc para dar 1,75 g
(35%) de sulfonamida.
Etapa
2
El producto de sulfonamida de la Etapa 1 (1,0 g,
2,75 mmol) e isopropóxido de titanio (IV) (234 mg, 0,8 mmol) se
disolvieron en THF (30 ml) y la solución se enfrió a 0ºC. Después,
se añadió bromuro de etil magnesio (3,0 M en éter, 2,8 ml, 8,3
mmol) mediante una bomba de jeringa durante 30 minutos. Después de
agitar durante 30 minutos más, la mezcla de reacción se inactivó
añadiendo EtOAc (50 ml) y después la mezcla se vertió en una
solución saturada de bicarbonato sódico (50 ml). El precipitado se
filtró a través de una capa de Celite. La capa orgánica se lavó con
salmuera (50 ml) y se secó sobre sulfato sódico. Después de que el
disolvente se retirara, el residuo resultante se purificó por
cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyendo con 100:0
a 75:25 de hexanos/EtOAc) para dar 0,60 g (60%) de
ciclopropanol.
Etapa
3
El producto de ciclopropanol de la Etapa 2 (1,0
g, 2,75 mmol) y titanio (IV) (450 mg, 1,25 mmol) se disolvió en DCM
(10 ml). Se añadieron piridina (4 ml) y fosgeno al 20% en tolueno (3
ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h más. Se añadió DCM
(50 ml), la capa orgánica se lavó con una solución 1 N de cloruro de
hidrógeno (50 ml) y se secó sobre sulfato sódico. Después de que se
retirara el disolvente, el residuo resultante se purificó por
cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyendo con 100:0 a
75:25 de hexanos/EtOAc) para dar 0,20 g del producto de cloruro de
\hbox{carbonilo y 70 mg de material de partida sin reaccionar
(el producto de ciclopropanol de la Etapa 2).}
Etapa
4
El producto de cloruro de carbonilo de la Etapa
3 (70 mg, 0,16 mmol) se disolvió en DCM (5 ml) y después se añadió
3(S)-hidroxipirrolidina (28 mg, 0,32 mmol).
Después de agitar a temperatura ambiente durante diez minutos, se
añadió DCM (50 ml) y la capa orgánica se lavó con salmuera (25 ml),
se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El producto, es decir,
el Ejemplo 89, se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel
de sílice (eluyendo con 100:0 a 50:50 de hexanos/EtOAc). ^{1}H
RMN (CDCl_{3} 400 MHz) \delta 7,74 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,47
(d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,8-4,9 (m, 1H),
4,3-4,5 (m, 1H), 3,9-4,05 (m, 1H),
3,2-3,8 (m, 4H), 1,7-2,5 (m, 8H),
1,0-1,2 (m, 7H). HRMS (MH+) = 475,1128.
Etapa
5
El producto de la Etapa 4 (34 mg, 0,072 mmol) se
disolvió en DCM (5 ml) y se añadió mCPBA (77%, 16,1 mg, 0,72 mmol).
La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos.
Después, se añadieron DCM (40 ml) y una solución 1 N de hidróxido
sódico (40 ml). Las capas orgánica y acuosa se separaron, la capa
orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El producto,
es decir, el Ejemplo 90, se purificó por cromatografía ultrarrápida
sobre gel de sílice (eluyendo con EtOAc). ^{1}H RMN (CDCl_{3}
400 MHz) \delta 7,76 (dd, J = 8,8 Hz y 2 Hz, 2H), 7,52 (dd, J =
8,8 Hz y 2 Hz, 2H), 4,86 (dd, J = 6,4 Hz and 5,2 Hz, 1H),
4,3-4,5 (m, 2H), 3,2-3,8 (m, 6H),
1,75-2,1 (m, 6H), 1,05-1,3 (m, 7H).
LCMS (MH+) = 491,3, pureza = 99%.
Los compuestos en la Tabla 8 se prepararon
siguiendo procedimientos similares a los de los Ejemplos 89 y
90:
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Ejemplo
94
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Etapa
1
El producto del Ejemplo 6, Etapa 2 (6,9 g, 24,2
mmol) y HCl 4 N en dioxano (50 ml) se agitaron a temperatura
ambiente durante 1 hora. El disolvente se retiró y el residuo se
repartió entre EtOAc (200 ml) y una solución saturada de carbonato
sódico (200 ml). La capa orgánica se lavó con agua (100 ml) y se
secó sobre sulfato sódico. El disolvente se retiró y el residuo se
secó al vacío durante 2 horas. Se añadieron cloruro de
4-clorobencenosulfonilo (7,6 g, 36,3 mmol) y
piridina (100 ml) y la reacción se calentó a 80ºC durante una noche.
El disolvente se retiró y el residuo se repartió entre EtOAc (100
ml) y una solución acuosa 1 N de HCl (100 ml). La capa orgánica se
lavó con salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato sódico y se
concentró. El producto se purificó por cromatografía ultrarrápida
sobre gel de sílice (eluyendo con un gradiente de 0:100 a 25:75 de
EtOAc/hexanos) para dar 5,3 g (61%) de sulfonamida.
Etapa
2
Se añadió dietil cinc 1 N en hexanos (44,2 ml,
44,2 mmol) a DCM (200 ml) a 0ºC. Se añadió lentamente en un minuto
TFA (5,0 g, 44,2 mmol) en DCM (20 ml) y la reacción se agitó durante
5 minutos. Después, se añadió diyodometano (11,8 g, 44,2 mmol) en
DCM (20 ml) y la reacción se agitó durante 5 minutos más. Después,
se añadió el producto de sulfonamida de la Etapa 1 (5,3 g, 14,8
mmol) en DCM (50 ml) y la reacción se dejó calentar lentamente a TA
durante una noche. Se añadió una solución saturada de cloruro de
amonio (100 ml) para interrumpir la reacción y la capa orgánica se
lavó con salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato sódico y se
concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida
sobre gel de sílice (eluyendo con un gradiente de 0:100 a 25:75 de
EtOAc/hexanos) para dar 5,2 g (94%) de producto de
ciclopropilmetilo.
Etapa
3
El producto de ciclopropilmetilo de la Etapa 2
(4,5 g, 12 mmol) se sometió a condiciones similares a las que se
han descrito en el Ejemplo 35, Etapa 2 para dar 2,7 g (60%) de
ciclopropanol.
\newpage
\global\parskip0.940000\baselineskip
Etapa
4
El producto de ciclopropanol de la Etapa 3 (2,7
g, 7,3 mmol) se disolvió en DCM (30 ml), se añadieron piridina (2
ml) y fosgeno (al 20% en tolueno) y la reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió DCM (20 ml) y la
reacción se interrumpió añadiendo lentamente agua (10 ml). La
reacción se diluyó adicionalmente con DCM (50 ml) y la capa
orgánica se lavó con una solución acuosa 1 N de HCl (50 ml) y se
secó sobre sulfato sódico. Después de la evaporación del
disolvente, el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida
sobre gel de sílice (eluyendo con un gradiente de 0:100 a 25:75 de
EtOAc/hexanos) para dar 2,4 g (76%) de cloruro de carbonilo.
Etapa
5
El producto de cloruro de carbonilo de la Etapa
4 (40 mg, 0,092 mmol) se disolvió en DCM (5 ml) y se añadieron
diclorhidrato de
4-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)-1-piperazina
(23 mg, 0,1 mmol) y unas gotas de diisopropiletilamina. La mezcla
se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, después se
diluyó con DCM (40 ml) y una solución saturada de carbonato sódico
(40 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico y
se concentró. El producto se purificó por cromatografía sobre gel
de sílice (eluyendo con un gradiente de 50:50 a 100:0 de
EtOAc/hexanos) para formar el producto deseado, por ejemplo el
Ejemplo 94. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 111 (d, J =
8,06 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,06 Hz, 2H), 4,55 (d, J = 4,39 Hz, 1H),
3,76 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,50 (m, 2H), 3,41 (d, J
=12,4 Hz, 1H), 3,40 (m, 2H), 3,30 (s, 2H), 2,99 (dd, J = 12,4, 4,4
Hz, 1H), 2,89 (dd, J = 12,4, 4,4 Hz, 1H), 2,63 (m, 2H), 2,42 (m,
2H), 1,88 (m, 2H), 1,23 (m, 2H), 1,10 (m, 2H), 1,00 (s, 6H), 0,99
(m, 2H), 0,72 (m, 1H), 0,50 (m, 2H), 0,15 (m, 2H). HRMS (MH+) =
556,2250.
Siguiendo procedimientos similares a los del
Ejemplo 94, se prepararon los compuestos de la Tabla 9:
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ejemplo
138
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Una solución de
1,3-difluoro-5-(2-nitro-vinil)-benceno
(11,3 g, 61 mmol) en THF (100 ml) se trató con alilamina (18,3 ml,
240 mmol) a TA durante 2 h. Después, la mezcla de reacción se
concentró, se diluyó con agua y se trató con un exceso de HCl
concentrado y después se concentró para producir 16,02 g (100%) de
clorhidrato de nitroamina en bruto.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
A una suspensión del producto de clorhidrato de
nitroamina de la Etapa 1 (16,02 g, 61 mmol) en EtOH (120 ml) y HCl
concentrado (120 ml) a 0ºC se le añadió lentamente cinc (20,0 g) y
la mezcla de reacción se agitó durante 5 min a 0ºC y después
durante 2 h a TA. Después, la mezcla de reacción se filtró sobre
Celite y se concentró. El residuo se diluyó con agua, se trató con
un exceso de hidróxido de amonio concentrado, se extrajo con DCM,
se secó sobre sulfato sódico y se concentró para dar 11,08 g (86%)
de diamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
A una solución del producto de diamina de la
Etapa 2 (10,31 g, 48,6 mmol) en DCM (100 ml) se le añadió
bicarbonato de di-terc-butilo (11,2
g, 51 mmol) y la reacción se agitó a TA durante 90 min y después se
concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida
sobre gel de sílice (eluyendo con 85:15 a 60:40 de hexanos/EtOAc)
para producir 9,12 g (60%) de diamina monoprotegida con alilo.
\newpage
Etapa
4
A una suspensión de NaH (al 60% en hexanos, 1,28
g, 32 mmol) en DMF (30 ml) se le añadió el producto de diamina
monoprotegida con alilo de la Etapa 3 (9,10 g, 29,1 mmol) en DMF (10
ml) y la mezcla de reacción se agitó 30 min a TA. Después, se
añadió bromoetano (2,45 ml, 33 mmol) y la mezcla se agitó durante 30
min a TA y durante 2 h a 70ºC. La mezcla final se vertió en EtOAc y
agua, se extrajo con EtOAc, se lavó con agua, se secó sobre sulfato
sódico y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía
ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyendo con 90:10 a 70:30 de
hexanos/EtOAc) para producir 7,31 g (74%) de diamina monoprotegida
con alile-
tilo.
tilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
5
Una solución del producto de diamina
monoprotegida con aliletilo de la Etapa 4 (7,31 g, 21,44 mmol) en
DCM (20 ml) y TFA (10 ml) se agitó a TA durante 2 h y después se
concentró. El residuo en bruto resultante se trató con NaOH
diluido, se extrajo con EtOAc, se secó sobre sulfato sódico y se
concentró para dar 5,35 g (100%) de aliletil
diamina.
diamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
6
A una solución del producto de aliletil diamina
de la Etapa 5 (5,35 g, 21,44 mmol) y diisopropiletilamina (9,75 ml,
54 mmol) en DCE (25 ml) a 0ºC se le añadió lentamente
2,3-dibromopropionato de etilo (3,44 ml, 23,6 mmol)
en DCE (25 ml) y la reacción se agitó a TA durante una noche.
Después del tratamiento, el residuo se purificó por cromatografía
ultrarrápida sobre gel de sílice (eluido con 90:10 a 10:90 de
hexanos/éter) para proporcionar, por orden de elución, 2,68 g (37%)
de éster de trans-alilpiperazina y 1,69 g (23%) de
éster de cis-alilpiperazina
éster.
éster.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
7
Una solución del producto de éster de
cis-alilpiperazina de la Etapa 6 (1,80 g, 5,32 mmol)
y clorotris(trifenilfosfina)rodio (l) (700 mg) en
EtOH (20 ml) y agua (2 ml) se agitó a 100ºC durante 3 días. Después
de la filtración y la concentración, el residuo se purificó por
cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyendo con 85:15
a 40:60 de hexanos/EtOAc) para proporcionar 1,29 g (75%) de éster de
cis-piperazina.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
8
Una solución del producto de éster de
cis-piperazina de la Etapa 7 (1,28 g, 4,29 mmol),
cloruro de 4-clorobencenosulfonilo (1,10 g, 5,2
mmol) y piridina (865 \mul, 10,7 mmol) en DCE (15 ml) se calentó a
40ºC durante 6 h y después se enfrió. La mezcla se vertió en una
solución saturada de bicarbonato sódico, se extrajo con DCM y EtOAc,
se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El residuo se purificó
por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyendo con
50:50 de DCM/hexanos con DCM) para dar 674 mg (33%) de éster de
cis-piperazinasulfona-
mida.
mida.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
9
Una solución del producto de éster de
cis-piperazinasulfonamida de la Etapa 8 (307 mg,
0,65 mmol) en THF (3 ml) a 0ºC se trató con LAH (1 N en THF, 0,65
ml, 0,65 mmol) y la mezcla de reacción se dejó calentar a TA
durante 30 min. Después, se inactivó con EtOAc, se diluyó con agua,
se filtró sobre Celite, se extrajo con EtOAc, se secó sobre sulfato
sódico y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía
ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyendo con DCM con 1:1 de
DCM/EtOAc) para producir 257,7 mg (92%) de alcohol de
cis-piperazinasulfona-
mida.
mida.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
10
El producto de alcohol de
cis-piperazinasulfonamida de la Etapa 9 se sometió a
condiciones similares a las que se han descrito en el Ejemplo 1,
Etapa 8 y Etapa 9, usando
4-(N-piperidino)piperidina en lugar de
N-(2-hidroxietil)piperazina en la última
etapa, para producir el producto deseado, por ejemplo el Ejemplo
138. ^{1}H RMN (CDCl_{3} 400 MHz) \delta 7,80 (d, J = 8,7 Hz,
2H), 7,52 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,22 (m, 2H), 6,72 (m, 1H), 4,99 (s
a, 1H), 4,10-4,35 (m, 3H), 3,88 (m, 1H), 3,57 (t,
1H), 3,30 (d, 1H), 2,40-2,90 (m, 8H),
2,20-2,35 (m, 2H), 1,40-1,95 (m,
10H) 1,20-1,35 (m, 2H), 1,06 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
LCMS (MH+) = 625,1, pureza al >99%.
\newpage
Ejemplo
139
Etapa
1
A 14,7 g (0,368 mol) de dispersión al 60% de NaH
en aceite mineral se le añadió rápidamente DMF (300 ml). A la
suspensión resultante se le añadió gota a gota con agitación una
solución de
(1-hidroximetil-ciclopropil)-metanol
(35,8 g, 0,350 mol) en DMF (400 ml). La mezcla se agitó durante 20
min más hasta que paró el desprendimiento de hidrógeno y se enfrió
en un baño de hielo. Se añadió gota a gota una solución de PMBCl en
DMF (300 ml). La mezcla se agitó durante 2 h a 0ºC y a TA durante
una noche. Después, se filtró sobre Celite y se concentró. El
residuo se disolvió en DCM (1000 ml) y se lavó dos veces con agua
(300 ml) y salmuera (300 ml). Después, los lavados acuosos se
extrajeron dos veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se
secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. El producto se
aisló por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo
en primer lugar con EtOAc al 10-30%/hexanos
\hbox{para eluir el subproducto bis-alquilado
de la reacción y después 43,96 g del alcohol monoprotegido
deseado.}
Etapa
2
A una solución de 23,3 ml de cloruro de oxalilo
en DCM (750 ml) enfriada de -65ºC a -70ºC se le añadió gota a gota
una solución de DMSO (23,6 ml) en DCM (106 ml). La mezcla de
reacción se agitó durante 1 h más antes de la adición de una
solución del producto de alcohol mono-protegido de
la Etapa 1 (29,6 g) en DCM (372 ml), manteniendo la temperatura
interna por debajo de -60ºC. La mezcla se agitó durante 20 min más
seguido de la adición rápida de trietilamina (186 ml) mientras se
mantuvo la temperatura interna entre -55 y -60ºC. La reacción se
dejó calentar a 0ºC durante 1 h, después se trató, se purificó por
cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice y se eluyó usando
una mezcla de EtOAc al 20% en hexanos para dar 23,65 g de
aldehído.
Etapa
3
Una mezcla del producto de aldehído de la Etapa
2 (18,2 g, 0,083 mol), cianuro potásico (8,1 g, 0,124 mol), amonio
carbonato (23,9 g, 0,249 mol), trietilamina (50 ml) y etanol acuoso
al 50% (100 ml) se puso en un recipiente de vidrio a presión de 350
ml. Después de 2 min de ultrasonicación, la mezcla se agitó a 60ºC
durante una noche, seguido de enfriamiento y tratamiento con
DCM/agua. Se procesó de forma similar un segundo lote de reacción
partiendo del producto de aldehído recién preparado de la Etapa 2.
El producto en bruto de los dos lotes combinados se recristalizó en
un disolvente que contenía MeOH, DCM y hexanos para formar 32,99 g
de hidantoína.
Etapa
4
Una mezcla del producto de hidantoína de la
Etapa 3 (21,4 g, 73,7 mmol), hidróxido de bario (20,82 g, 147,4
mmol) y 275 ml de agua se calentó a reflujo durante una noche. El
precipitado resultante se retiró por filtración a través de un
filtro de vidrio mientras la mezcla estaba caliente. El filtrado se
dejó enfriar a 60ºC y se trató con carbonato de amonio (16,4 g, 171
mmol). La mezcla se hirvió durante 1 h y el precipitado formado de
hidróxido de bario se retiró por filtración a través de un filtro de
vidrio mientras la mezcla estaba caliente. El filtrado se hirvió
durante 1 h en un matraz abierto en una campana extractora para
destruir el exceso de carbonato de amonio, mientras el volumen de
la solución se mantuvo a 300 ml añadiendo agua para evitar la
evaporación (pág. 89). El producto deseado precipitó tras la
refrigeración de la mezcla a 5ºC y se recogió por filtración para
producir 11,6 g de aminoácido.
Etapa
5
A una suspensión del aminoácido de la Etapa 4
(26,3 g, 99,2 mmol) en una mezcla de dioxano (80 ml) y agua (80 ml)
se le añadieron Boc_{2}O (38,98 g, 179 mmol) y trietilamina (27,9
ml). Después de una noche en agitación, los volátiles se
evaporaron, el residuo resultante se disolvió en DCM, se lavó con
ácido cítrico al 20% y la fase acuosa se extrajo de nuevo con DCM.
La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El
residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de
sílice, eluyendo con hexanos en EtOAc al 20%/hexanos para eluir
mezclas no polares, y después MeOH al 5-10%/DCM para
eluir el aminoácido Boc-protegido deseado.
Etapa
6
A una mezcla del aminoácido
Boc-protegido de la Etapa 5 (113,5 g, 0,391 mol) en
DCM (250 ml) y MeOH (750 ml) a 0ºC se le añadió una solución de KOH
(22,0 g, 0,39 mol) en MeOH (500 ml). Después de la concentración de
los disolventes, el residuo se disolvió en DMF (250 ml) y se añadió
enfriando con hielo una mezcla de
2-bromo-1-ciclopropil-etanona
(63,8 g, 0,391 mol) en DMF (150 ml). La mezcla se agitó a TA
durante una noche. Después del tratamiento acuoso convencional
(DCM/agua) el producto se aisló por cromatografía ultrarrápida sobre
gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo al 30%/hexanos para
formar 114,7 g de éster.
Etapa
7
A una mezcla del producto de éster de la Etapa 6
(15,2 g, 33,96 mmol) en DCM (240 ml) y agua (4,8 ml) se le añadió
DDQ (8,4 g, 37,0 mmol). La reacción se agitó durante una noche, los
sólidos se retiraron por filtración y la solución se concentró. Se
prepararon dos lotes más de una manera similar, conteniendo cada uno
50 g del producto de éster de la Etapa 6. Los productos en bruto se
combinaron y se purificaron por cromatografía ultrarrápida sobre
gel de sílice, eluyendo con un gradiente de EtOAc al
0-30%/hexanos, seguido de EtOAc al 40%/hexanos y el
producto final se recristalizó en DCM, EtOAc y hexanos para dar
61,88 g de alcohol.
Etapa
8
A una solución del producto de alcohol de la
Etapa 7 (61,88 g, 189 mmol) en THF (500 ml) se le añadió imidazol
(25,75 g, 378 mmol) seguido de TBDPSCl (62,38 g, 227 mmol) en THF
(100 ml). La reacción se agitó a TA durante una noche, los sólidos
se retiraron por filtración usando Celite y el filtrado se
concentró. El residuo se repartieron entre EtOAc y agua. La fase
acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se
secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. El residuo se
recristalizó en EtOAc y hexanos para formar 83 g de alcohol
protegido. Se aislaron 12,5 g más de alcohol protegido a partir de
las aguas precursoras por cromatografía ultrarrápida sobre gel de
sílice.
Etapa
9
A una mezcla del alcohol protegido de la Etapa 8
(30 g, 53 mmol) en 300 ml de DCM se le añadió TFA (90 ml). Después
de 1 h de agitación, los volátiles se evaporaron. El producto se
disolvió de nuevo en 300 ml de DCM, se agitó con 250 ml de
bicarbonato sódico saturado y se extrajo adicionalmente con DCM. Las
fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico. El
disolvente se evaporó, el residuo resultante se
co-evaporó 2 veces con EtOAc y se mantuvo sobre un
evaporador rotatorio en un baño caliente (60ºC) durante 20 min. El
producto se recristalizó en EtOAc/hexanos para formar 17,0 g de
imina. Además, se aislaron 4,41 g de imina a partir de las aguas
precursoras por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice.
Etapa
10
A una mezcla del producto de imina de la Etapa 9
(4,41 g, 9,86 mmol) y NaHB(OAc)_{3} (2,19 g, 10,35
mmol) en 50 ml de DCM a 0ºC se le añadió lentamente TMSCl (1,37 ml,
10,84 mmol). La mezcla se agitó durante una noche, se trató usando
bicarbonato sódico saturado y DCM y la imina resultante (2,90 g) se
aisló por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyendo
con EtOAc al 20%/hexanos).
Etapa
11
Una mezcla del producto de amina de la Etapa 10
(12,3 g, 27,4 mmol) y cloruro de
4-clorobencenosulfonilo (28,9 g, 137 mmol) en 230
ml de piridina se calentó a 85ºC durante una noche en un recipiente
a presión. La concentración de los disolventes seguido de
cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyendo con un
gradiente de 0 a 30% EtOAc en hexanos) proporcionó 9,01 g de
sulfonamida.
Etapa
12
A una mezcla del producto de sulfonamida de la
Etapa 11 (8,82 g, 14,15 mmol), cloruro de calcio (9,4 g, 84,9
mmol), 70 ml de THF y 105 ml de etanol se le añadió en porciones
borohidruro sódico (2,67 g, 70,76 mmol). La reacción se agitó
durante una noche, se interrumpió con ácido cítrico ac. al 20%, se
extrajo con DCM, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El producto
se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice
(eluyendo con un gradiente de de EtOAc del 0 al 30% en hexanos) para
formar 8,2 g de diol.
Etapa
13
Una mezcla del producto de diol de la Etapa 12
(8,2 g, 13,1 mmol), trifenilfosfina (10,3 g, 39,3 mmol) y 1,5 g de
tamices moleculares (4 \ring{A}) en tolueno (120 ml) se agitó
durante unos pocos minutos antes de la adición lenta de DEAD. La
reacción se agitó a TA durante una noche. El producto de morfolina
deseado (5,44 g) se aisló después de la cromatografía ultrarrápida
sobre gel de sílice (eluyendo con un gradiente de EtOAc al
0-20%/Hexanos).
Etapa
14
A una mezcla del producto de morfolina de la
Etapa 13 (5,44 g, 8,93 mmol) en 75 ml de THF se le añadió una
solución 1 N de TBAF en THF (17,86 ml, 17,86 mmol). La mezcla se
agitó durante una noche, se inactivó con agua y se extrajo con
acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó
sobre MgSO_{4} y se concentró. El alcohol de morfolina deseado
(3,4 g) se aisló después de la cromatografía ultrarrápida sobre gel
de sílice (eluyendo con un gradiente de EtOAc al
0-30%/hexanos).
Etapa
15
A una mezcla del producto de alcohol de
morfolina de la Etapa 14 (478 mg, 1,29 mmol) en 4,0 ml acetonitrilo
y 8,0 ml de tolueno se le añadieron trifenilfosfina (406 mg, 1,55
mmol), yodo (393 mg, 1,55 mmol) e imidazol (263,5, 3,87 mmol). La
reacción se agitó a TA durante 1 h, se interrumpió con cloruro de
amonio ac. al 20% y se extrajo dos veces con éter dietílico. La
fase orgánica se lavó con bicarbonato sódico y salmuera saturada,
se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se
purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice
(eluyendo con un gradiente de DCM de 0 al 80%/hexanos) para formar
550 mg de yoduro.
Etapa
16
Una suspensión del producto de yoduro de la
Etapa 15 (550 mg, 1,14 mmol) y cianuro tetrabutilamonio (371 mg
(1,38 mmol) en 10 ml de acetonitrilo se agitó durante 1,5 h. A la
mezcla de reacción se le añadió agua y se extrajo dos veces con
EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato
de magnesio y se concentró. El producto se purificó por
cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyendo con un
gradiente de EtOAc de 0 al 30%/hexanos) para formar 393 mg de
nitrilo.
Etapa
17
Una solución del producto de nitrilo de la Etapa
16 (393 mg, 1,03 mmol) en DCM (7,0 ml) se trató a -78ºC con una
solución 1 M de DIBAL en DCM (1,55 ml). La reacción se agitó a -78ºC
durante 4 h y se interrumpió con metanol (2,0 ml). Después de
agitar durante 10 minutos, se añadió ácido sulfúrico 1 M (2,0 ml) y
la agitación continuó durante 45 min. El producto se extrajo dos
veces con DCM, se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se
secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El producto se
purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice
(eluyendo con un gradiente de acetato de etilo del 0 al 30%/hexanos)
para formar 393 mg de aldehído.
Etapa
18
A una mezcla del producto de aldehído de la
Etapa 17 (325 mg, 0,85 mmol) en terc-butanol (12,0
ml) y agua (3,0 ml) se le añadieron
2-metil-2-buteno
(0,361 ml, 3,4 mmol) y clorito sódico (246 mg, 2,72 mmol). La
reacción se agitó a TA durante 2 h, después se interrumpió con
cloruro de amonio saturado y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica
se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se
concentró para formar 390 mg de ácido carboxílico en bruto que se
usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa
19
Al producto de ácido carboxílico de la Etapa 18
(60 mg, 0,15 mmol) en 2,0 ml de DCM se le añadió cloruro de oxalilo
(0,105 ml, 1,2 mmol). La mezcla se agitó durante 20 min. El
disolvente se retiró al vacío. El residuo se transfirió a un vial
que contenía 70 mg (0,30 mmol) de sal clorhidrato de
2-metil-2-piperazin-1-il-propan-1-ol
y trietilamina (0,126 ml) en 1,0 ml de DCM. La mezcla se agitó
durante una noche, se diluyó con DCM y se lavó con bicarbonato
sódico saturado, agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre
sulfato de magnesio, se concentró, y el producto se purificó en una
placa por TLC prep. sobre gel de sílice usando MeOH al 7%/DCM como
disolvente para formar 62 mg del Ejemplo 139. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,70 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,46 (d, J
= 8,8 Hz, 2H), 4,31 (m, 1H), 3,74-3,30 (ser m, 9H),
2,91 (m, 1H), 2,81 -2,45 (ser m, 6H), 2,20 (a, 1H), 1,78 (m, 1H),
1,70 (m, 1H), 1,28 (m, 1H), 1,03 (s, 3H), 1,02 (s, 3H),
0,85-0,61 (m, 5H), 0,48 (m, 1H), 0,28 (m, 1H); LCMS
(M+H+) m/z = 540,3, tiempo de retención 2,91 min.
Los compuestos en la Tabla 9 se prepararon
siguiendo procedimientos similares a los usados para preparar el
Ejemplo 139:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ejemplo
146
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
A una solución del producto de alcohol de
morfolina del Ejemplo 139, Etapa 14 en DCM (12 ml) se le añadió
peryodinano de Dess-Martin (633 mg, 1,49 mmol) en
forma de un sólido. Después de 1 h de agitación, la mezcla se
inactivó con 15 ml de bicarbonato sódico saturado y 600 mg de
Na_{2}S_{2}O_{3} sólido. La mezcla se agitó hasta que se
obtuvo una mezcla bifásica transparente
líquido-líquido (1 h). La capa orgánica se separó y
la fase acuosa se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se
secaron sobre sulfato sódico y se concentraron para formar 435 mg
de aldehído en bruto, usado en la siguiente etapa sin
purificación.
Etapa
2
Una mezcla del producto de aldehído de la Etapa
1 (800 mg, 2,16 mmol), cianuro potásico (843 mg, 12,98 mmol), TBSCl
(488 mg, 3,24 mmol) y yoduro de cinc (34,5 mg, 0,108 mmol) en
acetonitrilo (15 ml) se calentó a 55ºC durante una noche. Se añadió
una porción más de las cantidades que se han mencionado
anteriormente de cianuro potásico, TBSCl y 200 mg (0,627 mmol) de
yoduro de cinc y la reacción se calentó a 55ºC durante 48 h más.
Después del tratamiento acuoso convencional (DCM/agua), el residuo
se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice
(eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al
0-30% en hexanos) para dar 393 mg de cianohidrína
protegida.
Etapa
3
Una solución del producto de cianohidrina de la
Etapa 2 (393 mg, 0,76 mmol) en DCM (10 ml) a -78ºC se trató con una
solución 1 N de DIBAL en hexanos (1,38 ml, 1,38 mmol). Después de
agitar a esta temperatura durante 4 h, la reacción se interrumpió
con 40 ml de tampón tartrato. La mezcla se diluyó con 50 ml de DCM y
se agitó a TA durante 1 h para hidrolizar el intermedio de imina.
El aldehído (140 mg) se aisló tras la extracción de DCM y se
sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyendo
con un gradiente de EtOAc al 0-30%/hexanos).
Etapa
4
A una mezcla del producto de aldehído de la
Etapa 3 (140 mg, 0,272 mmol) en terc-butanol (2,0
ml) y agua (0,4 ml) se le añadieron una solución 2 N de
2-metil-2-buteno en
THF (0,87 ml, 1,74 mmol), NaH_{2}PO_{4}-H_{2}O
(75 mg, 0,544 mol) y NaClO_{2} (78,7 mg, 0,87 mmol). La mezcla se
agitó durante una noche y se repartió entre DCM y ácido cítrico al
20%. La fase acuosa se extrajo de nuevo con DCM. Las fases orgánicas
combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron para
formar 125 mg de ácido carboxílico.
Etapa
5
A una solución del producto de ácido carboxílico
de la Etapa 4 (125 mg, 0,236 mmol) en THF (3 ml) se le añadió una
solución 1 N de TBAF en THF (0,54 ml, 0,54 mmol). La mezcla se agitó
a TA durante una noche, se diluyó con ácido cítrico al 20% y se
extrajo con acetato de etilo para formar 125 mg de ácido
hidroxicarboxílico en bruto.
Etapa
6
A una mezcla del producto de ácido
hidroxicarboxílico de la Etapa 5 (60 mg, 0,144 mmol) y éster
terc-butílico del ácido
3,8-diaza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico
(61 mg, 0,29 mmol) en DCM (1,0 ml) se le añadió reactivo BOP (65
mg, 0,144 mmol) seguido de N-metilmorfolina (47
\mul, 0,43 mmol). La mezcla se agitó a TA durante 5 h. La mezcla
se inactivó con salmuera, se extrajo con EtOAc y DCM. Las fases
orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se
concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida
sobre gel de sílice (eluyendo con MeOH al 4% en DCM) para formar 60
mg de hidroxiamida.
Etapa
7
A una mezcla de producto de hidroxiamida de la
Etapa 6 (60 mg, 0,0984 mmol) en DCM (5 ml) se le añadieron 0,5 ml
de TFA. La mezcla se agitó durante 50 minutos y el disolvente se
retiró. El residuo se disolvió de nuevo en DCM y se lavó con NaOH 2
N, agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico,
se concentró y se purificó por TLC prep. sobre gel de sílice
(eluyendo con MeOH al 10% en DCM) para formar 37,9 mg del Ejemplo
146, en forma de una mezcla 2:3 de diastereómeros. ^{1}H RMN
(CDCl_{3} 400 MHz) \delta 7,73 (d, J = 8,8 Hz, 0,8H), 7,72 (d,
J = 8,8 Hz, 1,2H), 7,48 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,29 (d a, 7,3 Hz,
0,4H), 5,14 (d a, 7,3 Hz, 0,6H), 4,18 (d, 11,7 Hz, 0,6H),
4,06-3,88 (ser m, 1,7H), 3,77-3,45
(ser m, 5,8H), 3,40-3,30 (ser m, 2,9H), 3,15 (dd, J
= 6,6, 11,0 Hz, 0,6H), 2,96 (m, 1H), 2,86 (m, 0,4H), 2,75 (dd, J =
5,1, 10,2 Hz, 0,7H), 2,06 (m, 0,4H), 1,87-1,51 (ser
m, 8H), 1,14-1,03 (ser m, 1H),
0,84-0,65 (ser m, 5,4H), 0,56 (m, 0,4H), 0,47 (m,
0,6H), 0,26 (m, 1H); LCMS (M+H+) m/z = 510,3, tiempo de retención
2,65 min (pico individual).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
147
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del Ejemplo 147 se preparó
siguiendo procedimientos similares a los del Ejemplo 146. LCMS
(M+H+) m/z = 592,3, tiempo de retención 3,11 min.
Las propiedades farmacéuticas de los compuestos
de esta invención pueden evaluarse mediante diversos ensayos
farmacológicos. Los ensayos farmacológicos ejemplificados, que se
describen más adelante, se han llevado a cabo con los compuestos de
acuerdo con la presente invención, así como con sales de los
mismos.
La actividad gamma-secretasa se
determinó como describen Zhang et al. (Biochemistry, 40 (16),
5049-5055, 2001), que se incorpora en este
documento por referencia. La actividad se expresa como un porcentaje
de inhibición o como la concentración del compuesto que produce el
50% de inhibición de la actividad enzimática.
Reactivos. Se obtuvieron anticuerpos W02,
G2-10 y G2-11 de Dr. Konrad
Beyreuther (Universidad de Heidelberg, Heidelberg, Alemania). W02
reconoce restos 5-8 del péptido A\beta, mientras
que G2-10 y G2-11 reconocen la
estructura específica C-terminal de A\beta 40 y
A\beta 42, respectivamente. La biotina-4G8 se
adquirió de Senetec (St. Louis, MO). Todos los reactivos de cultivo
de tejidos usados en este trabajo eran de Life Technologies, Inc.,
salvo que se especifique otra cosa. La pepstatina A se adquirió de
Roche Molecular Biochemicals; DFK167 era de Enzyme Systems Products
(Livermore, CA).
Construcciones de ADNc, Cultivo de Tejido y
Construcción de Línea Celular. Se ha descrito la construcción
SPC99-Ion, que contiene los primeros 18 restos y los
99 aminoácidos C-terminal de APP que lleva la
mutación London, se ha descrito (Zhang, L., Song, L., y Parker, E.
(1999) J. Biol. Chem. 274, 8966-8972). Después de
la inserción en la membrana, se procesó el péptido señal de 17
aminoácidos, retirándose una leucina adicional en el extremo N de
A\beta. SPC99-lon se clonó en el vector pcDNA4/TO
(Invitrogen) y se transfectó en células 293 establemente
transfectadas con pcDNA6/TR, que se proporciona en el sistema
T-REx (Invitrogen). Las células transfectadas se
seleccionaron en medio de Eagle modificado con Dulbecco (DMEM)
complementado con suero bovino fetal al 10%, 100 unidades/ml de
penicilina, 100 g/ml de estreptomicina, 250 g/ml de zeocina y 5 g/ml
de blasticidina (Invitrogen). Las colonias se exploraron para
detectar la producción de A\beta induciendo la expresión de C99
con tetraciclina 0,1 g/ml durante 16-20 h y
analizando el medio acondicionado con un inmunoensayo de tipo
sándwich (véase a continuación). En estos estudios se usó uno de los
clones, denominado pTRE.15.
Preparación de Membranas. Se indujo la
expresión en células C99 con tetraciclina 0,1 g/ml durante 20 h.
Las células se pretrataron con forbol12-miristato
13-acetato (PMA) 1 M y brefeldin A (BFA) 1M durante
5-6 h a 37ºC antes de recoger. Las células se
lavaron tres veces con solución salina fría tamponada con fosfato
(PBS) y se recogieron en tampón A que contenía Hepes 20 mM (pH 7,5),
sacarosa 250 mM, KCl 50 mM, EDTA 2 mM, EGTA 2 mM y comprimidos de
inhibidor de proteasa Complete (Roche Molecular Biochemicals). Los
sedimentos celulares se congelaron instantáneamente en nitrógeno
líquido y se almacenaron a -70ºC antes del uso.
Para preparar membranas, las células se
resuspendieron en tampón A y se lisaron en una bomba de nitrógeno a
600 psi. El lisado celular se centrifugó a 1500 g durante 10 min
para eliminar los núcleos y desechos celulares grandes. El
sobrenadante se centrifugó a 100.000 g durante 1 h. El sedimento de
las membranas se resuspendió en tampón A más NaCl 0,5 M y las
membranas se recogieron por centrifugación a 200000 g durante 1 h.
El sedimento de las membranas lavado con sal se lavó de nuevo en
tampón A y se centrifugó a 100000 g durante 1 h. El sedimento final
de las membrana se resuspendió en un pequeño volumen de tampón A
usando un homogeneizador Teflón de vidrio. Se determinó la
concentración de proteína y las alícuotas de membrana se congelaron
instantáneamente en nitrógeno líquido y se almacenaron a -70ºC.
Reacción \gamma-Secretasa y
Análisis A\beta. Para medir la actividad de gamma secretasa,
las membranas se incubaron a 37ºC durante 1 h en 50 \mul de
tampón que contenía HEPES 20 mM (pH 7,0) y EDTA 2 mM. Al final de
la incubación, se midieron A\beta 40 y A\beta 42 usando un
inmunoensayo basado en electroquimioluminiscencia (ECL). A\beta
se identificó con pares de anticuerpos
TAG-G2-10 y
biotina-W02, mientras que A\beta 42 se identificó
con TAG-G2-11 y
biotina-4G8. La señal ECL se midió usando un
instrumento ECL-M8 (IGEN Intemational, Inc.) de
acuerdo con las instrucciones del fabricante. Los datos presentados
eran las medias de las mediciones duplicadas o triplicadas en cada
experimento. Las características de la actividad
\gamma-secretasa descritas se confirmaron
usando más de 5 preparaciones de membrana independientes.
Los compuestos de los Ejemplos 4, 34, 90 y 91
tenían una CI_{50} superior a aproximadamente 1 \muM. Los otros
compuestos de los otros Ejemplos tenían una IC_{50} dentro del
intervalo de aproximadamente 1 nM aproximadamente 1 \muM. Los
compuestos de los Ejemplos 2, 15, 16, 30, 35, 36, 43, 47, 51, 59,
69, 75, 78, 88, 94, 98, 99, 110, 122, 135, 142, 146 tenían una
CI_{50} dentro del intervalo de aproximadamente 1 nM a
aproximadamente 25 nM, es decir, 6,8, 3,6, 1,4, 11,1, 9,5, 13,3,
7,9, 24,5, 6,2, 8,9, 5,2, 0,9, 3,9, 6,7, 2,1, 3,6, 0,9, 5,7, 4,2,
4,2, 12,4 y 10,1, respectivamente.
Aunque la presente invención se ha descrito
junto con las realizaciones específicas indicadas anteriormente,
muchas alternativas, modificaciones y variaciones de las mismas
serán evidentes para los expertos en la materia. Dichas
alternativas, modificaciones y variaciones pretenden incluirse
dentro del espíritu y del alcance de la presente invención.
Claims (43)
-
\global\parskip0.920000\baselineskip
1. Un compuesto de la fórmula I:97 o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:- L es -O- o -N(R^{6})-;
- R^{1} se selecciona entre el grupo que consiste en arilo sustituido con uno o más sustituyentes R^{7} que pueden ser iguales o diferentes y heteroarilo sustituido con uno o más sustituyentes R^{7} que pueden ser iguales o diferentes;
- R^{2} se selecciona entre el grupo que consiste en
- -
- alquileno (C_{0}-C_{6})-cicloalquileno (C_{3}-C_{6})-alquileno (C_{0}-C_{6})-X-C(O)-Y,
- -
- alquileno (C_{0}-C_{6})-cicloalquileno (C_{3}-C_{6})-alquileno (C_{0}-C_{6})-C(O)-Y y
- -
- cicloalquileno (C_{3}-C_{6})-alquileno (C_{1}-C_{6})-C(O)-Y sustituido en el resto alquileno con uno o más grupo hidroxi;
- R^{3} se selecciona entre el grupo que consiste en arilo sin sustituir, arilo sustituido con uno o más sustituyentes R^{7} que pueden ser iguales o diferentes, alquilo sin sustituir, alquilo sustituido con uno o más sustituyentes R^{7} que pueden ser iguales o diferentes, cicloalquilo sin sustituir y cicloalquilo sustituido con uno o más sustituyentes R^{7} que pueden ser iguales o diferentes;
- cada R^{4} y R^{5} se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo y alquilo independientemente sustituido con uno o más sustituyentes R^{7} que pueden ser iguales o diferentes;
- R^{6} se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo, alquilo independientemente sustituido con uno o más sustituyentes R^{7} que pueden ser iguales o diferentes, arilo sin sustituir y arilo independientemente sustituido con uno o más sustituyentes R^{7} que pueden ser iguales o diferentes;
- R^{7} se selecciona entre el grupo que consiste en halo, -CF_{3}, -OH, alquilo, alquilo sustituido con 1 a 4 grupo hidroxi, -O-alquilo, -OCF_{3}, -CN, -NH(alquilo), -N(alquil)_{2}, -NH(arilo), -N(aril)_{2}, -N(aril)(alquilo), -C(O)O-alquilo, -alquileno-NH(alquilo), -alquileno-N(alquil)_{2}, -alquileno-NH(arilo), -alquileno-N(aril)_{2}, -alquileno-N(aril)(alquil),- NHC(O)-alquilo, -N(alquil)C (O)-alquilo, -N(aril)C(O)-alquilo, -NHC(O)-arilo, -N(alquil)C(O)-arilo, -N(aril)C(O)-arilo, -NHC(O)-heteroarilo, -N(alquil)C(O)-heteroarilo, -N(aril)C(O)-heteroarilo, -NHC (O)-NH_{2}, -NHC(O)-NH(alquilo), -NHC(O)-N(alquil)_{2}, -NHC(O)-NH(arilo), -NHC(O)-N(aril)_{2}, -NHC(O)-N(alquil)(arilo), -N(alquil)C(O)-NH_{2}, -N(alquil)C(O)-NH(alquilo), -N(alquil)C(O)-N(alquil)_{2}, -N(alquil)C(O)-NH(arilo), -N(alquil)C(O)-N(aril)_{2}, -N(alquil)C(O)-N(alquil)(arilo), -N(aril)C(O)-NH_{2}, -N(aril)C(O)-NH(alquilo), -N(aril)C(O)-N(alquil)_{2}, -N(aril)C(O)-NH(arilo), -N(aril)C(O)-N(aril)_{2} y -N(aril)C(O)-N(alquil)(arilo);
- cada uno de R^{8} y R^{9} se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo,
98 - cada R^{10} se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, -OH, alquilo, alquilo sustituido con grupos de 1 a 4 hidroxi, -O-alquilo, -O-alquilo sustituido con grupos de 1 a 4 hidroxi, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido con grupos de 1 a 4 hidroxi, -C(O)O-alquilo, -alquileno-C(O)-OH, heterocicloalquilo sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido con uno o más grupos R^{7}, -alquileno-C(O)-NH_{2}, -alquileno-C(O)-NH(alquilo), -alquileno-C(O)-N(alquil)_{2}, -alquileno-C(O)-NH(arilo), -alquileno-C(O)-N(aril)_{2}, -alquileno-C(O)-N(alquil)(arilo), -C(O)-NH_{2}, -C(O)-NH(alquilo), -C(O)-N(alquil)_{2}, -C(O)-NH(arilo), -C(O)-N(aril)_{2}, -C(O)-N(alquil)(arilo), -O-cicloalquilo y -O-cicloalquilo sustituido con grupos de 1 a 4 hidroxi; o dos grupos R^{10} junto con los átomos de carbono del anillo a los que están unidos forman un anillo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros; o
- dos grupos R^{10} junto con el átomo de carbono del anillo al que están unidos forman un grupo carbonilo;
- R^{11} es H, alquilo, alquilo sustituido con grupos de 1 a 4 hidroxi, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido con grupos de 1 a 4 hidroxi, arilalquilo, heteroarilalquilo, -C(O)O-alquilo, -C(O)-alquilo, -C(O)-alquilo en la que dicho resto alquilo está sustituido con uno o más grupos hidroxilo, -C(O)-cicloalquilo, -C(O)-NH_{2}, -C(O)-NH(alquilo), -C(O)-N(alquil)_{2}, -C(O)-NH(arilo), -C(O)-N(aril)_{2}, -C(O)-N(alquil)(arilo), -C(O)-alquileno-NH_{2}, -C(O)-alquileno-NH(alquilo), -C(O)-alquileno-N(alquil)_{2}, -C(O)-alquileno-NH(arilo), -C(O)-alquileno-N(aril)_{2}, -C(O)-alquileno-N(alquil)(arilo), -S(O_{2})-alquilo, -alquileno-C(O)-OH, alquileno-O-alquileno-OH, arilo sin sustituir, arilo independientemente sustituido con uno o más sustituyentes R^{7}, heteroarilo sin sustituir, heteroarilo independientemente sustituido con uno o más sustituyentes R^{7} y -alquileno-C(O) O-alquilo;
- X es -O- o N(R^{6})-;
- Y se selecciona entre el grupo que consiste en -NR^{8}R^{9}, -N(R^{6})-(CH_{2})_{b}-NR^{8}R^{9} en la que b es un número entero de 2 a 6, arilo sin sustituir, arilo independientemente sustituido con uno o más sustituyentes R^{7} que pueden ser iguales o diferentes, heteroarilo sin sustituir, heteroarilo independientemente sustituido con uno o más sustituyentes R^{7} que pueden ser iguales o diferentes, alquilo, cicloalquilo, arilalquilo sin sustituir, arilalquilo independientemente sustituido en el resto arilo con uno o más sustituyentes R^{7} que pueden ser iguales o diferentes, arilcicloalquilo sin sustituir, arilcicloalquilo independientemente sustituido en el resto arilo con uno o más sustituyentes R^{7} que pueden ser iguales o diferentes, heteroarilalquilo sin sustituir, heteroarilalquilo independientemente sustituido en el resto heteroarilo con uno o más sustituyentes R^{7} que pueden ser iguales o diferentes, heteroarilcicloalquilo sin sustituir, heteroarilcicloalquilo independientemente sustituido en el resto heteroarilo con uno o más sustituyentes R^{7} que pueden ser iguales o diferentes, heterocicloalquilo sin sustituir, heterocicloalquilo independientemente sustituido con uno o más sustituyentes R^{7} que pueden ser iguales o diferentes, arilheterocicloalquilo sin sustituir y arilheterocicloalquilo independientemente sustituido en el resto arilo con uno o más sustituyentes R^{7} que pueden ser iguales o diferentes; o
- Y se selecciona entre el grupo que consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
99 \vskip1.000000\baselineskip
- Z se selecciona entre el grupo que consiste en H, -OH, -O-alquilo, heterocicloalquilo sin sustituir, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes R^{14} que pueden ser iguales o diferentes, -NR^{8}R^{9}, -NR^{8}R^{13}, heterocicloalquilo benzo-condensado sin sustituir y heterocicloalquilo benzo-condensado opcionalmente sustituido independientemente en el resto benzo- o heterocicloalquilo con uno o más sustituyentes R^{14} que pueden ser iguales o diferentes;
- cada R^{12} es independientemente H o alquilo;
- R^{13} se selecciona entre el grupo que consiste en H, heterocicloalquilo sin sustituir, heterocicloalquilo independientemente sustituido con uno o más sustituyentes R^{14} que pueden ser iguales o diferentes, arilalquilo sin sustituir, arilalquilo independientemente sustituido en el resto arilo con uno o más sustituyentes R^{14} que pueden ser iguales o diferentes, heteroarilalquilo sin sustituir, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido independientemente en el resto heteroarilo con uno o más sustituyentes R^{14} que pueden ser iguales o diferentes, cicloalquilo sin sustituir, cicloalquilo opcionalmente independientemente sustituido con uno o más sustituyentes R^{14} que pueden ser iguales o diferentes, -alquileno-cicloalquilo sin sustituir, -alquileno-cicloalquilo independientemente sustituido en el resto cicloalquilo con uno o más sustituyentes R^{14} que pueden ser iguales o diferentes, -alquileno-heterocicloalquilo sin sustituir y -alquileno-heterocicloalquilo independientemente sustituido en el resto heterocicloalquilo con uno o más sustituyentes R^{14} que pueden ser iguales o diferentes;
- R^{14} se selecciona entre el grupo que consiste en halo, -CF_{3}, -OH, -O-alquilo, -OCF_{3}, -CN, -NR^{8}R^{9}, -C(O)-alquilo, -C(O)-arilo, -C(O)-NR^{8}R^{9}, -C(O)O-alquilo, -alquileno-NR^{8}R^{9}, -alquileno-C(O)O-alquilo, -N(R^{8})C(O)-alquilo, -N(R^{8})C(O)-arilo, -N(R^{8})C (O)-heteroarilo, -N(R^{8})C(O)-NR^{8}R^{9}, piperidinilo, pirrolidinilo, arilo, heteroarilo y -O-CH_{2}-CH_{2}-O-, en la que ambos átomos de oxígeno de dicho -O-CH_{2}-CH_{2}-O- están enlazados al mismo átomo de carbono y con la condición de que los restos arilo y heteroarilo no estén sustituidos con dicho grupo -O-CH_{2}-CH_{2}-O-;
- m y n son independientemente 0, 1 ó 2, con la condición de que m+n sea 1 ó 2;
- p es un número entero de 1 a 4;
- r es un número entero de 1 a 3; y
- t es un número entero de 0 a 2;
o en la que:- L es como se ha definido anteriormente;
- R^{1} es fenilo, piridilo o tiofenilo, cada uno de los cuales está sustituido con uno o más sustituyentes R^{7};
- R^{2} es -alquileno (C_{1}-C_{6})-X-C(O)-Y;
- R^{3} es fenilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, ciclopropilo o -CH_{2}-ciclopropilo, cada uno de los cuales puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes R^{7} que pueden ser iguales o diferentes;
- R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, X, Y, Z, R^{12}, R^{13} y R^{14} son como se han definido anteriormente;
- m y n son cada uno 1; y
- p, r y t son como se han definido anteriormente;
o en la que:- L es como se ha definido anteriormente;
- R^{1} es fenilo, piridilo o tiofenilo, cada uno de los cuales está sustituido con uno o más sustituyentes R^{7};
- R^{2} es -cicloalquileno (C_{3}-C_{6})-X-C(O)-Y,
- -
- cicloalquileno (C_{3}-C_{6})-alquileno (C_{1}-C_{6})-C(O)-Y, o
- -
- cicloalquileno (C_{3}-C_{6})-alquileno (C_{1}-C_{6})-C(O)-Y sustituido en el resto alquileno (C_{1}-C_{6}) con uno o más grupos hidroxi;
- R^{3} es -CH_{2}-ciclopropilo, que puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes R^{7} que pueden ser iguales o diferentes;
- R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, X, Y, Z, R^{12}, R^{13} y R^{14} son como se han definido anteriormente;
- m y n son cada uno 1; y
- p, r y t son como se han definido anteriormente; o
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
un compuesto o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable seleccionado entre el grupo que consiste en:100 - 2. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
- R^{1} es fenilo, piridilo o tiofenilo, cada uno de los cuales está sustituido con uno o más sustituyentes R^{7};
- R^{2} es -alquileno (C_{1}-C_{6})-X-C(O)-Y, -cicloalquieleno (C_{3}-C_{6})-X-C(O)-Y, - cicloalquileno (C_{3}-C_{6})-alquileno (C_{1}-C_{6})-C(O)-Y, o
- -cicloalquileno (C_{3}-C_{6})-alquileno (C_{1}-C_{6})alquileno-C(O)-Y sustituido en el resto alquileno (C_{1}-C_{6})alquileno con uno o más grupos hidroxi;
- R^{3} es fenilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, ciclopropilo o -CH_{2}-ciclopropilo, cada uno de los cuales puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes R^{7} que pueden ser iguales o diferentes; y
- m y n son cada uno 1.
- 3. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que L es -O-.
- 4. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que L es -N(alquilo (C_{1}-C_{6})).
- 5. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R^{2} se selecciona entre el grupo que consiste en-alquileno (C_{1}-C_{6})-X-C(O)-Y,-alquileno (C_{0}-C_{6})-cicloalquileno (C_{3}-C_{6})-alquileno (C_{0}-C_{6})-X-C(O)-Y, y-alquileno (C_{0}-C_{6})-cicloalquileno (C_{3}-C_{6})-alquileno (C_{0}-C_{6})-C(O)-Y.
- 6. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R^{2} es -CH_{2}-X-C(O)-Y.
- 7. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R^{2} es -CH_{2}-O-C(O)-Y.
- 8. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R^{2} es -1,1-ciclo-propileno-O-C(O)-Y.
- 9. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R^{2} es -1,1-ciclo-propileno-CH_{2}-C(O)-Y o -1,1 -ciclopropileno-CH(OH)-C(O)-Y.
- 10. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R^{3} se selecciona entre el grupo que consiste en 3,5-difluorofenilo, ciclopropilo, metilo, etilo, iso-propilo, n-propilo, -CH_{2}-ciclopropilo, -CH_{2}-(2,2-difluorociclopropilo).
- 11. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que donde R^{1} es 4-clorofenilo.
- 12. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Y se selecciona entre el grupo que consiste en -NR^{8}R^{9},
101 - 13. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo seleccionado entre el grupo que consiste en:
102 \newpage
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\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ \cr}119 120 \vskip1.000000\baselineskip
- 14. El compuesto de la reivindicación 13, o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la siguiente estructura:
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121 \vskip1.000000\baselineskip
- 15. El compuesto de la reivindicación 13, o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la siguiente estructura:
122 - 16. El compuesto de la reivindicación 13, o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la siguiente estructura:
123 - 17. El compuesto de la reivindicación 13, o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la siguiente estructura:
124 - 18. El compuesto de la reivindicación 13, o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la siguiente estructura:
125 - 19. El compuesto de la reivindicación 13, o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la siguiente estructura:
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126 - 20. El compuesto de la reivindicación 13, o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la siguiente estructura:
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- 21. El compuesto de la reivindicación 13, o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la siguiente estructura:
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- 23. El compuesto de la reivindicación 13, o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la siguiente estructura:
130 - 24. El compuesto de la reivindicación 13, o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la siguiente estructura:
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- 27. El compuesto de la reivindicación 13, o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la siguiente estructura:
134 - 28. El compuesto de la reivindicación 13, o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la siguiente estructura:
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- 30. El compuesto de la reivindicación 13, o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la siguiente estructura:
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137 - 31. El compuesto de la reivindicación 13, o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la siguiente estructura:
138 - 32. El compuesto de la reivindicación 13, o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la siguiente estructura:
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- 33. El compuesto de la reivindicación 13, o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la siguiente estructura:
140 - 34. El compuesto de la reivindicación 13, o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la siguiente estructura:
141 - 35. El compuesto de la reivindicación 13, o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la siguiente estructura:
142 - 36. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado entre el grupo que consiste en:
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143 \vskip1.000000\baselineskip
- 37. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de la reivindicación 1 y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
- 38. Uso de uno o más compuestos de la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una o más enfermedades neurodegenerativas.
- 39. Uso de uno o más compuestos de la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una afección que se puede mejorar inhibiendo la deposición de la proteína beta amiloide.
- 40. Uso de uno o más compuestos de la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
- 41. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para el tratamiento de una o más enfermedades neurodegenerativas.
- 42. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para el tratamiento de una afección que se puede mejorar inhibiendo la deposición de proteína beta amiloide.
- 43. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
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