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TWI294425B - Processes for the preparation of benzoimidazole derivatives - Google Patents

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TWI294425B
TWI294425B TW093118112A TW93118112A TWI294425B TW I294425 B TWI294425 B TW I294425B TW 093118112 A TW093118112 A TW 093118112A TW 93118112 A TW93118112 A TW 93118112A TW I294425 B TWI294425 B TW I294425B
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TW
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cycloalkyl
compound
independently selected
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TW093118112A
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TW200517393A (en
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Norma Jacqueline Tom
David Harold Brown Ripin
Michael James Castaldi
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
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Publication date
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Description

1294425 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本I明係用於製備用於治療_乳動物不正常細胞成長如 癌症之苯并哺嗤衍生物之新賴方法。本發明亦關於製備可 轉化成前述苯并味唾衍生物之中間物之新穎方法。 【先前技術】 苯并㈣衍生物1於製備該苯并咪㈣生物之中間物 及製備該苯并味唾衍生物及中間物之方法均已揭示於歷 年7月7日公告之國際專利公告_ 〇ι/彻7，及2繼年8月 28曰及讀年1〇月28日申請之美國臨時專利申請案第 60/406,524及 60/417,047號中。 【發明内容】 本發明係關於製備下式I化合物或其醫藥可接受性鹽、前 藥、水合物或溶劑化物之方法
其中各Rl、RW係獨立選自由Η、（Ci_C6m基、 環烷基、鹵基、氰基、CF3、二氟甲氧基、三氟甲氧基、 -0(〇ν(：6)炫基、-0(C3-C6)環烧基、及七Ri2Rl3組成之群矣 其中R4為-(CR¥)mH或含一或多個各選自〇、8及N = 子之-(CR Υ)η(4至i 0員）-芳系或非芳系雜環，其中m為i至5 93083.doc 1294425 之整數，其中11為〇至5之整數，若為芳系則該4至1〇員雜環 係視情況以1至3個R9取代基取代，且若為非芳系，則該4至 1〇員雜環在任一位置視情況以1至3個尺1〇取代基，且在不與 雜原子相鄰或直接附接之任一位置處以1至3個1111取代基 取代； 其中各R5、R6、R7及R8係獨立選自由H及（Ci_C0)烷基如甲 基、乙基、丙基、丁基及戊基組成之群組； 其中各R9係獨立選自由Η、（Ci-C6)烷基如甲基、乙基、 丙基、丁基及戊基、（C3_C0)環烷基、鹵基、氰基、cf3、二 氟甲氧基、三氟甲氧基、-CKCVC6)烷基、_〇(c3-C6)環烷基 及-NR14R15組成之群組； 其中各R10係獨立選自由H、（CrC：6)烷基及（c3-c6)環烷基 組成之群組； 其中各R11係獨立選自由鹵基、氰基、CF3、二氟甲氧基、 二氟甲氧基、烧基、_0(C3-C6)環院基及-NR16R17 組成之群組； 烷基及（C3-C6)環烷基組成之群組； 其中各前述（Ci-CO烷基、（C3-C6)環烷基、-OCCi-CJ烷基 及-0(C3-C6)環烧基取代基不管出現在何處均可視情況獨立 以一至三個獨立選自由鹵基、氫基、胺基、（Ci-CJ烷基胺 基、[((VC6)烷基]2-胺基、全鹵（CVC6)烷基、全鹵（CVC6) 烷氧基、（CVC6)烷基、（c2-c6)烯基、（c2-c6)炔基、羥基及 (CrC6)烷氧基組成之群組之取代基取代； 93083.doc 1294425 包括使下式II之化合物
其中B〇C為第三丁氧基羰基，且R1、R2、R3及R4均如式^匕 e物之疋義，與金屬燒氧化物較好為鹼土金屬，在水存在 下反應，獲得式I之化合物。較好，水之含量約一 田I (亦 P相對於式II化合物為一當量）。鹼土金屬氧化物較好為鹼 土金屬（crC6)烷氧化物。鹼土金屬較好為鈉或鉀，且（c 1_匕) 烧氧化物較好為第三丁氧化物。 【實施方式】 反應較好在溶劑存在下進行，如醚類。該醚類較好為環 狀醚，但亦可使用非環狀醚。適用之醚類實例包含二啰烷、 -甲氧基曱烷、二乙氧基甲⑨、四氫呋喃及2_甲基四氫呋 南或其至少二種之混合物。最佳者為四氫呋喃、2_甲基 四氫呋喃或其混合物。較好該反應係在約5〇〇c至約11〇^下 進行，且更加具體例係在約6(rc至約80〇c之溫度下進行。 本發明之具體例係指其中4至10員雜環為4至8員雜環之 方法，另一具體例為4至6員雜環，另一具體例為6_員環， 又另一具體例為5-員雜環，且另一具體例為4_員雜環。本發 月另具體例為其中ni為1至5整數之方法，另一具體例為 1，且另一具體例為2。本發明另一具體例係指其中n為〇至5 93083.doc 1294425 且另一具體例為2。本發明 ^為方糸時^可視情況"1 整數之方法，另一具體例為1， 另一具體例係指其中當4至1 〇員 個R9取代基取代之方法。 本毛明之具體例係指其中4至1〇員雜環基為芳系雜環基 之方法。該芳系雜環基適用之實例包含：_基、㈣基、 吡井基、心株基、異p奎淋基”比略基”比嗤基、味唑基、 嘧吩基、呋喃基、吲哚基及苯并呋喃基。 本發明之具體例係指其中4至1()員雜環基為非芳系雜環 方法非芳系雜環基之適用實例包含四氫硫吡喃基、 馬未土 一％烷基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫吡喃 辰定基馬P林基、旅畊基、均味畊基、吖丁啶基、氧 雜^ 丁烧基、均㈣基、3·氮雜雙環[3丄〇]己絲、3-氮雜 雙％[4丄()]庚烧基、氮雜雙環[2·2·2]己烧基、嗓基及 4H”比喃基。 本發明另-具體例係指其中4至1()員芳系雜環基含一或 多個分別選自〇、雜原子，或含一至四個分別選自〇、 雜原子之方法，其條件為該4至10員芳系雜環不含二相 鄰〇或s原子。依較佳具體例，4至10員雜環基含—至二個〇 原子且另一具體例中含一個〇原子。依另一具體例，4至 10員雜環基含-至二個N原子，且較佳具體例中含一個_ 本喬明另一具體例係指其中式以匕合物係選自由下列組 、群、、且之方法· i-{2-[5-(3-嗎啉-4-基-丙氧基）_苯并咪唑_ 基l·喹啉-8-基}_哌啶_4_基胺； 93083.doc 1294425 (土 )-1-{2-[5·(四氮-17夫喃-3 _基乳基）-苯弁味ϋ坐-1-基]-峻p林-8 -基} - p底唆-4 -基胺， (+)-1-{2-[5-(四氮·咬喃-3 -基氧基）-苯弁味π坐-1-基]-喧淋-8 -基-旅咬-4 -基胺， (-)-1-{2-[5-(四鼠-咬喃-3 -基氧ι基）-苯开味σ坐-1·基]-峻ρ林· 8 -基}-旅咬-4 -基胺， 1-{2-[5-(3 -甲基-壞氧乙烧-3 -基甲乳基）-本弁味0坐-1-基]-峻琳-8 -基} -p底咬-4 -基胺， 1-{2_[5(四氮-卩比喃-4_基氧基）-苯弁哺σ坐-1-基]-卩奎琳-8_ 基}-哌啶-4-基胺；及前述化合物之醫藥可接受性鹽、前藥、 水合物及溶劑化物。 依最佳具體例，本發明係指其中式I化合物為以下化合物 之苯并咪唑鹽之方法：1-{2-[5-(3-甲基-環氧乙烷-3-基甲氧 基）-苯弁味。坐-1-基]-ρ奎ρ林-8 -基}-略咬-4 -基胺。 本發明亦關於製備下式VI化合物之方法
VI 其中Bn為苄基，且其中R1、R2、R3及R4均如式I之定義；包 括使下式VII之化合物
93083.doc -10- 1294425 其中R^R4均如式I之定義，與下式VIII之化合物在1，2-雙 (二苯基膦基）乙烷、鹼及鈀觸媒如鈀（〇)或鈀（π)觸媒存在下 反應
其中R1及R2均如式之定義。該鈀觸媒較好為叁（二苄叉丙酮） 二鈀（〇)或乙酸鈀，最佳者為後者。適用之鹼包含磷酸鉀、 第三丁氧化鈉及碳酸鉋。本發明之一最佳具體例係指其中 鈀觸媒為乙酸鈀，且鹼為碳酸鉋之方法。反應較好在芳系 溶劑如:苯及驗如二吟烧、二甲氧基乙燒或四氫吱喊，或 極性含氮之溶劑如二甲基甲醯月安（DMF)存在下進行。亦可 使用溶劑混合物。反應可在約9〇t至約12〇它之溫度 行0 本發明之最佳具體例係指其中式νιπ化合物中之^及… 均為氫，且式VII化合物為下式VIIA化合物之方法。
VIIA 式V1之化合物係用作製備式I化合物用之中間物。 本文中所用"鹵基"一詞除非另有說明 # * 溴或碘。較佳之鹵基為氟及氯。 3氟、氣 ’否則包含具有 本文中所用之"烧基"—詞除非另有說明 93083.doc -11. 1294425 直鏈或支鍵基團之飽和單價煙基。需了解包含環狀基團之 該烷基需含至少三個碳原子。 否則包含具 否則包含具有 本文中所用之”環烷基”一詞除非另有說明 有環狀（包含早-或多-環）基團之單價煙基。 本文中所用之”烯基”一詞除非另有說明 至少一個碳-碳雙鍵之如上定義之燒基。 否則包含具有 否則包含烷 本文中所用之”炔基”一詞除非另有說明 至少一個碳-碳三鍵之如上定義之燒基。 本文中所用之”烷氧基”除非另有說明， 基，其中之烷基定一如上。 本文中所用之，，溶劑化物”―詞包含本發明化合 鹽’且尚包含化學計量量或非化學計量量之藉由非,㈣ 子間之力鍵結之溶劑。較佳之溶劑為揮發性、及、或 人類局部投藥可接受者。 …、毋及/或對 本發明化合物或其鹽 里之藉由非共價分子 間 本文中所用之”水合物”一詞係指 且尚包含化學計量量或非化學計量 之力鍵結之水。 ^文中所用之"4至1()員雜環詞除㈣有說日 a含-或多個各選自。、㈣雜 广 基，其中各雜環基之環系統中具有…。個;及子非= 環基包含其環系統中僅具4個原子之基，㈣ 方糸雜 中需具有至少5個原子。雜環基包含：广：之魬糸統 代之苯并稍合環系統及代基團取 基（由，丫丁錢生）。5員雜^ ί基之貫例為P丫丁咬 貝雜％基之貫例為噻唑基且1〇員雜環 93083.doc 1294425 基之實例為喹啉基。非芳系雜環基之實例為吡咯啶基、四 氫呋喃基、四氫嘧吩基、四氫吡喃基、四氫硫吡喃基、哌 啶基、嗎啉基、硫嗎啉基、噻啰烷基、哌畊基、吖丁啶基、 氧雜環丁烷基、嘧E烷基、均哌啶基、噚庚烷基、二叶庚 因基K庚因基、1，2,3,6-四氫峨唆基、2_p比洛淋基、3_ 吡咯啉基、吲哚啉基、2H_吡喃基、4H_吡喃基、二崎烷基、 二吟茂烧基、㈣琳基、二魏基、二硫茂烧基、二氮 11比喃基、—氫遠吩基、二氫吱喃基”比唾咬基、咪峻淋基、 味唾絲、3_氮雜雙環[3丄0]己燒基、3_氮雜雙環[4 ] 〇]庚 烧基、3H_♦朵基及‘林,井基。芳系雜環基之實例為峨咬 基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡畊基、四唑基、 咬喃基”t吩基、異^基ϋ基n基n坐基、 吡咯基、喳啉基、異喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并 呋喃基、噌啉基、吲哚畊基、肽啡基、噠畊基、三畊基、 異啕哚基、喋啶基、嘌呤基、噚二唑基、嘍二唑基、呋咱 基、苯并吱咱基、苯并4吩基、苯并㈣基、苯并十坐基、 心坐啦基”奎十林基、W基及吱職團亦包含 於該定義之範圍中，且包氧代_6_氮雜_螺[25]辛_6-基。 前述之基（由上述基團衍生者）可為C,接或N_附接。例 如，由射衍生之基可為峨嗤小基㈨附接）或^坐·3_基仏 附接）。另外，由味唾衍生之基可為味唾_卜基（n_附接）或味 嗤-3_基（C-附接）。其中2環碳原子以氧代㈣基團取代之雜 環基實例為1，1-二氧代-硫嗎啉基。 本文中所用之，，醫藥可接受性鹽”―詞除非另有說明，否 93083.doc -13- 1294425 則包含可能存在於式i化合物中之酸或驗基之鹽。性質為鹼 之式I化合物可與各種無機或有機酸形成各種鹽。可用於製 備該鹼性式I化合物之醫藥可接受性酸加成鹽之酸為形成 無毒性酸加成鹽者，亦即含醫藥可接受陰離子鹽，如乙酸 鹽、苯績酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氳鹽、酒石酸 氫鹽、硼酸鹽、溴化物、乙二胺四乙酸詞、棒腦績酸鹽、 碳酸鹽、氣化物、棒酸鹽、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、乙二胺 四乙酸鹽、乙二磺酸鹽、依脫酸鹽、乙磺酸鹽、乙基丁二 酸鹽、富馬酸鹽、葡庚酸鹽，葡糖酸鹽、榖胺酸鹽、乙醇 酸基苯砷酸鹽、己基間苯二酚酸鹽、海巴青黴素、氫演酸 鹽、鹽酸鹽、蛾化物、異硫代酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸紅黴 素、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、曱烧續 酸鹽、甲基硫酸鹽、黏酸鹽、莕續酸鹽、确酸鹽、油酸鹽、 草酸鹽、雙羥莕酸鹽（embonate)、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸 鹽/二磷酸鹽、聚葡糖酸鹽、水揚酸鹽、硬脂酸鹽、癸二酸 鹽、丁一酸鹽、轉酸鹽、酒石酸鹽、茶氣酸鹽、甲苯確酸 鹽、triethiodode及戊酸鹽。因為本發明之單一化合物可包 含超過一個酸性或鹼性基團，因此本發明化合物可包含單 一化合物中之單、二或三鹽。 通常’式I化合物之π則藥"為式I化合物之官能基衍生物， 其可於活體内輕易的轉化成所需之式j化合物。選擇及製備 適用之前藥衍生物之慣用程序敘述於例如H. Bundgaard， Elsevier，1985之"前藥設計”中。 刖藥可為須在體内轉換以釋出活化藥物，且改善之輸送 93083.doc -14- 1294425 性質優於母體醫藥分子之生物活性物質（”母體醫藥”或，，母 體分子π)之醫藥不活性衍生物。活體内之轉換可為例如因 某些新陳代謝製程之結果，如羧酸、磷酸或硫酸酯之化學 或酵素水解，或可存在官能度之還原或氧化。 本發明方法中提及之具有游離胺基、醯胺基、經基或缓 基之化合物均可轉化成前藥。前藥包含其中之胺基酸殘 基、或二或多個（例如二、三或四個）胺基酸殘基之多肽鏈係 經由醯胺或酯鍵與本發明化合物之游離胺基、羥基或竣酸 基共價鍵結之化合物。胺基酸殘基包含（但不限）一般以三個 文字符號代表之天然胺基酸，且亦包含4-羥基波林、羥基 離胺酸、鎖鏈素、異鎖鏈素、3-甲基組胺酸、正纈胺酸、卜 丙胺酸、γ_胺基丁酸、瓜胺酸、半同胱胺酸、均凝乳蛋白 酶、鳥胺酸及甲硫胺酸颯。亦包含其他類型前藥。例如， 游離幾基可衍生化成醢胺或烧酯。游離經基可使用包含（但 不限）半丁二酸酯、磷酸酯、二甲基胺基乙酸酯及磷醯基氧 基甲基氧基羰基之基衍生化，如先進醫藥傳輸回顧 (Advanced Drug Delivery Reviews)，1996，19，115 中所述。 亦包含羥基及胺基之胺基曱酸酯，如羥基之碳酸g旨前藥、 石頁酸S旨及硫酸S旨。亦包含羧基之衍生化物，如（乙醯氧基） 甲基及（乙醯氧基）乙基醚，其中之醯基可為視情況以包含 (但不限）醚、胺及羧酸官能度之基取代之烧酯，或其中之醢 基為上述之胺基酸酯。該類前藥敘述於J. Med. Chem« 1列^ 39, 10中。游離胺亦可衍生化成醯胺、磺醯胺或磷醯胺。 所有此等前藥基團均可加於基中，包含（但不限）_、胺 93083.doc •15- 1294425 及羧酸官能性。 本發明方法中提出之化Α Μ i σ物可具有一或多個不對稱中 心，且因此可以對映體及非立體異構物二者存在。需了解 所有該異構物及其混合物均包含於該化合物之範圍卜式工 之某些化合物可具有不對稱中心，且因此存在不同之對映 體形式。式I化合物之所有光學異構物及立體異構物及其混 合物均視同屬於式1化合物之範圍。式！化合物可包含消旋 體種或少種對映體形式、一種或多種非立體異構物形 式’或其混合物。式I化合物亦可以互變體存在。式工化合物 之參考例包含對所有該互變體及其混合物應用之來考。 "Me"—詞意指甲基，"Et，，一詞意指乙基，且"Ac"一詞意 指乙醯基。 至於本文中所用之"DMF"一詞除非另有說明，否則意指 二甲基曱醯胺。 至於本文中所用之"NMp ”一詞除非另有說明，否則意指 N-甲基吡咯啶酮（亦已知為卜曱基_2_吡咯啶_)。 至於本文中所用之aCr〇nym”DIpH〇S，，除非另有說明，否 則係指1，2-雙（二苯基膦基）乙烷。 至於本文中所用之” BINAP"(2,2，_雙（二苯基膦基•聯 莕基）一詞除非另有說明，否則以下式代表： 93083.doc -16- 1294425
本發明方法中提及之化合物亦包含同位素標示之化合 物其係與本文中提及之化合物相同，但其—或多個原子 係以原子質量或質量數與—般常見之原子質量或質量數不 同之原子置換。可加於本發明化合物中之同位素實例包含 氫 '碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，分別如咕、3h 1 2 _ 1 Λ , β C、14c
N 。、”。、〜，、、、丨咕及〜卜含前 述同位素及/或其他原子之其他同位素之本發明提及化合 物，其前藥及該化合物或該前藥之醫藥可接受性鹽均屬該 化合物之範圍。本發明提及之某接同位素標示化合物例如 加入放射性同位素如3H及HC之化合物肖可用於醫藥及/或 基材組織分布分析中。氚化亦即3H及碳_14，亦即％同位 素在製備及偵測之難易度上尤i异 厌尤其最佳。另外，以較種同位 素如重氫料加代㈣較大之新陳代謝衫性而獲得某 些治療上之優點，例如增加活體内之半生期或降低需要之 劑量，且因此對於某些環境較好。
平乂好本發明之同位素標示式I 化合物及其前藥-般可藉由進行以下反應圖及/或實例及 製備例中揭示之程序，藉由以可輕易取得之同位素標示試 劑取代非同位素標示之試劑製備。 各專利、專利申請案、 公告之國際申請案及該專利申請 93083.doc -17- 1294425 案提及之科學上之公告均倂入本文中供參考。 可製備式I化合物之一般合成方法係於美國專利第 5,990，146 號（1999 年 11 月 23 日頒授）（Warner_Lambert co·)及 1>〇1'公告之申請案編號|〇 99/16755(1999年4月8曰）(1^61^ & Co.)及 W0 01/40217(2001 日7月 7 日公告）(pfizer，Inc)中 提及。 式I化合物亦可依據以下反應程序及討論製備。除非另有 說明，否則以下反應圖及討論中之R1、R2、R3及R4之定義 均如上。 反應圓1
參考以上反應圖1，式I化合物可以2-氯_8_苄基氧基嗜琳 93083.doc -18- 1294425 (VIII)與適量之2-胺基-硝基苯（VII)反應之鈀胺化起始製 備，獲得喹啉（VI)。使硝基還原且經由催化性氫化移除芊 基，接著添加甲瞇乙酸酯，獲得苯并咪唑（V)，其可再轉化 成相對應之三氟甲烷磺酸酯（IV)。以胺（III)進行第二種鈀催 化性胺化，獲得哌啶喳啉（II)，接著移除第三丁基羰基，獲 得⑴。 雖然並不希望受理論限制，但本文主張之在鹼性（鹼）條 件下自式II化合物製備式I化合物之方法相信係經由異氰酸 酯中間物（IX)進行，其係由（II)脫質子（HN質子），接著去除 第三丁氧基製備。異氫酸酯（IX)水解相信會產生胺基甲酸 (X)，且經脫羧基化獲得（I)。該機構說明於以下反應圖2中。 水以反應物存在可以該機構說明。 反應圖2
去羧基化反應
在乙酸鈀及DIPH0S(1，2-雙（二苯基膦基）乙烷）存在下使 式VIII之化合物與式VII之化合物反應獲得式VI化合物相較 於使用乙酸鈀、BINAP及PhB(OH)2之相同反應為特殊且出 93083.doc -19- 1294425 乎意料之外的有利。在DIPHOS存在下反應會獲得較高（例 如咼出15-25%)之產物產率，且反應完全所需時間較少，尤 其是大規模（例如1〇〇克及更高）之合成。該方法對於製造製 備藥物所用之活性成分在商業上明顯有利。 反應圖1中所用之起始物質均可輕易購得，或可使用熟習 本技藝者習知之方法輕易的製備。 返應圖中討論或說明之各反應，其壓力並沒有限制，除 非另有說明。一般可接受之壓力為約0·5大氣壓至約5大氣 壓’且方便起見以約1大氣壓為較佳。 以下提供之實例及製備例進一步說明及列舉本發明化合 物，製備該化合物之方法，及本發明之方法。亦須了解本 發明之範圍並不受限於以下實例及製備例之範圍。以下具 有單一對掌中心之實例分子除非另有說明，否則係以消旋 混合物存在。除非另有說明，否則具有二或多對掌中心之 分子係以非立體異構物之消旋混合物存在。單一對映體/非 立體異構物均可以熟習本技藝者已知之方法製備。 其中以下製備例及實例中提及之HPLC層析除非另有說 明，否則所用條件如下。所用之管柱為長度150毫米且内徑 4.6¾ 米 iZ〇RBAX RXC18管柱（由 Hewlett packard製造）。 樣口口係在Hewlett Packard-1100系統中操作。使用1〇〇%乙酸 鈿/乙馱緩衝液（〇·2 μ)至1〇〇%乙腈於10分鐘内操作之梯度 〆合^法。系統再於洗滌循環中，以100%乙腈操作1.5分鐘， 再以1 00 /。緩衝溶液操作3分鐘進行。該時段内之流速固定 為3晕升/分鐘。 93083.doc -20- 1294425 實例1 4_(3-甲基-氧雜環丁烷-3_基甲氧基硝基-苯基胺之製備
將化合物3-曱基-3-氧雜環丁烷曱醇（4·68克，45·8毫莫 耳，1.05當量）、乙腈（25毫升，5體積）及三乙胺（6·7毫升， 48¾莫耳，當量）加於1〇〇毫升圓底瓶中，再冷卻至 5-15 C。以使溫度維持在45。(：以下之速率添加甲烷磺醯氣 (3.4毫升，43·6毫莫耳，1〇當量）。混合物在15_2〇<t下攪拌 2-6小時，再冷卻至〇_5t：。固體經矽藻土墊過濾，再以 毫升乙腈洗滌該瓶及濾餅一次。隨後，於濾液中添加4_胺 基-3-硝基酚（6·73克，43·6毫莫耳，i當量）及碳酸铯（18·5克， 56·7毫莫耳，I·3當量），且使混合物於45-60°C下加熱24小 時。反應完全後，於瓶中加入乙酸乙酯（3〇毫升，6體積）。 混合勿再35-40°C下攪拌15-60分鐘，再於35-40°C下經矽藻 土墊過濾。該瓶及濾餅以2x6體積之乙酸乙酯洗滌。濾液再 以25體積之〇·5Ν氫氧化鈉溶液洗滌，接著以25體積之飽和 氣化納溶液洗滌。所得溶液濃縮至低體積，且添加異丙醇 (25毫升，5體積）。固體在2〇-25。〇下研磨至少1〇分鐘，再收 集且於40°C之稍微加氮氣之真空中乾燥，獲得7·7毫克之紅 橘色絨毛狀固體（產率 74%)。NMR (d6-DMSO): δ 7.41 (d， 1H，J = 2.9 Hz)，7·29 (br s，2H)，7·18 (dd，1H，J = 9_1，2.9 Hz)，6.98 (d，1H，J = 9.1 Hz)，4.46 (d，2H，J = 5.8 Hz)，4.26 93083.doc -21 - 1294425 (d，2H，J = 5·8 Ηζ)，3·98 (s，2H)，1.32 (s5 3H)。 實例2 (8-苄基氧基-喹啉-2-基）-[4_(3-甲基-氧雜環丁烷-3-基甲 氧基）_2•硝基·苯基卜胺之製備
量）、4-(3-甲基-氧雜環丁烷-3-基甲氧基）-2-硝基-苯基胺（5.3 克’ 22.2¾莫耳，1.2當量）、碳酸铯（8.46克，26毫莫耳，1.4 當量）、DIPH0S(1，2-雙（二苯基膦基）乙烷；443毫克，111 微莫耳，0·06當量）及甲苯（75毫升，15體積）加於100毫升圓 底瓶中。反應經脫氧。添加乙酸鈀（83毫克，37毫莫耳，〇.〇2 當量），且使反應再度脫氧。反應加熱至l〇〇°c 24_3〇小時。 反應完全時，使反應冷卻至55。(：，且添加二氯乙烷（，，DCE，，； 75毫升，15體積）。漿料經矽藻土墊過濾，再以額外2DcE(5〇 毫升，10體積）洗滌瓶及濾液一次。有機物濃縮至低體積， 且添加乙酸乙酯（50毫升，1〇體積）。反應加熱至回流，且使 之冷卻至20-25°C。研磨固體1〇_2〇小時，經過濾且在4〇〇c下 以稍充氮氣之真空乾燥，獲得6.72克橘色固態（8-苄基氧基_ 喹啉-2_基）-[4-(3-甲基-氧雜環丁烷-3_基甲氧基）_2_硝基_苯 基]-胺（產率77%)。該物質以NMR判斷其純度約，且具 有〜5%之DIPHOS雙-氧化物。 lU NMR (d6-DMSO)： δ 9.78 (s5 1H), 8.73 (d5 1H5 J = 9.1 93083.doc -22- 1294425
Hz)，8.11 (d，1H，J = 8·7 Hz)，7.55 (m，2H)，7.36 (m，4H)， 7.22 (m5 4H)5 5.20 (Sj 2H)? 4.52 (d5 2H5 J = 5.8 Hz), 4.34 (d5 2H，J = 5.8 Hz)，4.12 (s，2H)，1·40 (s，3H)。 實例3 2-[5-(3-甲基-氧雜環丁烷基甲氧基）_苯并咪唑j基卜 喹啉-8-醇之製備
將化合物（8-芊基氧基-喹啉_2_基）_[4兴3_曱基-氧雜環丁 烷-3-基曱氧基）-2-硝基-苯基]_胺（5克，1〇6毫莫耳，1〇當 量）、乙醇（50毫升，1〇體積）、三乙胺（7·8毫升，56·2毫莫耳， 5.3當量）及氫氧化鈀/碳（5〇〇毫克，〇1重量當量）加於1〇〇毫 升圓底瓶中。溶液經脫氧，再加熱至5〇〇c。反應到達5〇。(： 時，緩慢加入曱酸（2.2毫升，56.2毫莫耳，5.3當量），以控 制任何之放熱或氣體釋出。反應再於5yc下加熱15_25小 時。以APCI MS確定硝基還原及苄基移除後，使反應冷卻 至40°C，且經矽藻土墊過濾。以乙醇（2·5體積）洗滌該瓶及 濾餅。滤液再添加於含甲脒乙酸酯（2 3克，22.3毫莫耳，2·丄 當量）之100毫升圓底瓶中，且使反應在回流下加熱〜8小 時。反應完全後，使反應冷卻至2〇_25t，且使之研磨1〇_2〇 J時以過;慮分離固體’且在4 〇。〇下以稍加氮沖洗之真空 中乾燥，獲得3.14克黃色固態2_[5-(3-曱基-氧雜環丁烷-3-基甲氧基）-表并咪。坐_l-基レ|：p林-8_醇（產率82o/())。ΪHNMR 93083.doc -23- 1294425 (d6-DMSO): δ 9·88 (s，1H)，9.25 (s，1Η)，8·61 (d，1H，卜 9.1 Hz)，8.51 (d，1H，J = 9.1 Hz)，8·1〇 (d，1H，j = 9·1 Hz)，7.44 (m，2H)，7.35 (d，1H，J = 2.5 HZ)，7·18 (dd，1H，J = 7.5, 1.7 Hz)，7.08 (dd，1H，J = 8.7, 2.5 HZ)，4.51 (d，2H，J = 5.8 Hz)， 4.31 (d? 2H, J = 5.8 Hz), 4.12 (s5 2H)? 1.39 (s? 3H) ° 實例4
三氟甲烷磺酸2-丨5-(3-甲基-氧雜環丁烷_3-基甲氧基卜苯 并咪唑-1·基]-喹啉-8·酯之製備
將N-苯基三氟曱烷磺醯胺（phN(Tf)2，2.72克，7.6毫莫 耳’ 當量）、2-[5-(3-甲基-氧雜環丁烷-3_基甲氧基）_苯并 咪唑基卜喹啉-8-醇（2.5克，6·9毫莫耳，ι·〇當量）、DMF(7.5 耄升，3體積）及隨後之三乙胺（19毫升，13.8毫莫耳，2〇 备里）添加於50毫升圓底瓶中。使漿料在20-30°C下攪拌 籲 20-30小時。攪拌後，過濾反應且以DMF(2.5毫升，1體積） 洗知、，接著以異丙基醚（5毫升，2體積）洗滌，在40°C下配合 些許氮氣沖洗之真空中乾燥後，獲得2·9克灰白色固態三氟 甲燒續酸2·[5♦甲基-氧雜環丁烧|基曱氧基）·苯㈣务 ， 1-基]-喳啉_8_酯（產率85%)。 !H NMR (d6-DMSO)·· δ 9.18 (s，1Η)，8.75 (d，1Η，j = 9.1
Hz), 8.65 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 8.33 (d, 1H, J = 9.1 Hz), 8.18 (dd，1H，J = 8·3, 12 Hz)，7 94 (d，m，】=8 9 Hz)，7川丈， 93083.doc -24- 1294425
Hz)，2H)，i 39 (s，3H)。 實例5
基卜1-喳啉_8-基卜哌啶-4_基卜胺基甲酸第三丁酯之製備 Η
將βιναρ(379毫克，608微莫耳，〇〇6當量）、叁（二苄叉 丙酮）二鈀（186毫克，203微莫耳，0·02當量）及甲苯（35毫 升，7體積）添加於100毫升圓底瓶中。溶液經脫氧且在 20-25 C下攪拌〜30分鐘。接著添加三氟甲烷磺酸2_[5_(3_甲 基-氧雜環丁烷-3-基甲氧基）-苯并咪唑_卜基卜喹啉_8-酯（5 克，10·1毫莫耳，1當量）、哌啶_4_基胺基甲酸第三丁酯（4 〇6 克’ 20.3毫莫耳，2.0當量）及碳酸鉋（4.62克，14.2毫莫耳， 1.3當量）。反應再經脫氧，再加熱至85°c 24-32小時。反應 完全時，使反應冷卻至30°C，且添加二氯乙烷（5體積）及矽 藻土（0.5 wt.當量）。漿料經矽藻土墊過濾，且以二氯乙烷（5 體積）洗條。再濃縮母液至低體積，且添加乙酸乙酯（75毫 升，15體積）。濃稠漿料在20-25°C下研磨8-15小時，再經過 濾。收集母液且以2.5%NaH2P〇4溶液（3x9體積）洗滌。再濃 縮有機相至小體積，且添加乙腈（25毫升，5體積）。漿料研 93083.doc -25- 1294425 磨10-20小時，再過遽固體且在4GtT以稍許氮氣沖洗之真 空乾燥，獲得4.33克黃色固態（卜叫5…·甲基-氧雜環丁烷_ 3_基甲氧基）-苯并咪唾-1-基]-卜奎啉_8_基X啶_心基）_胺 基甲酸第三丁酯（產率79%)。 巾 NMR (d6-DMSO): δ 9.17 (s，1H)，8.89 (d，1H，J = 8.7 Hz)，8.51 (d，1H，J = 9·1 Hz)，8.15 (d，1H，卜 9.1 Ηζ)，7·59 (d，1H，J = 8.3 Hz)，7·47 (t，1H，J = 7.9 Hz)，7.35 (m，2H)， 7.29 (m，1H)，7.14 (d，1H，J = 8·3 Hz)，4·54 (d，2H，J = 5·4 φ Hz)，4.32 (d，2H，J = 5.8 Hz)，4·13 (s，2H)，3.75 (d，2H，J = 11.6 Hz)，3.45 (m，1 H)，2.75 (m，2H)，1.84 (m，4H)，M〇 (s， 3H)，1.39 (s，9H)。 實例ό l-{2_[5-(3-甲基-氧雜環丁烷_3-基甲氧基）_苯并咪唑-p基】 峻淋-8_基}-味咬-4·基胺之製備
將化合物（1-{2-[5_(3_曱基_氧雜環丁烷_3_基甲氧基）-苯 并咪唑-1-基]-1-喳啉基卜哌啶·‘基）_胺基曱酸第三丁酯 (2克’ 3.68毫莫耳，1當量）、第三丁氧化鈉（1.77克，18.4毫 莫耳，5當量）、I甲基四氫呋喃（30毫升，15體積）及水（66 毫升，1當量）添加於1〇〇毫升圓底瓶中。混合物加熱至回 流，且維持回流24_3〇小時。反應完全時，使混合物冷卻至 93083.doc -26 - 1294425 20 30 C反應於20%檸檬酸溶液（ίο體積）中驟冷，且在 20-30 C下攪拌3〇_60分鐘。此期間自溶液沉澱出檸檬酸 鹽。添加5〇%氫氧化鈉溶液（〜1重量當量），使反應混合物鹼 化（pH 10-12)。在30_4(rc下使層分離。水層以乙酸乙酯（1〇 體積）洗蘇’接著濃縮合併之有機層至小體積。加入乙酸乙 醋（14毫升，7體積），且使漿料研磨i 〇_2〇小時。固體經過濾 且分離出1-{2-[5-(3-甲基-氧雜環丁烷-3-基甲氧基）-苯并咪 唑-1-基]喳啉-8-基}-哌啶-4-基胺（ι·4克，產率86%)。 !H NMR (d6-DMSO): δ 9.17 (s, 1H), 8.88 (d3 1H5 J = 8.7
Hz)，8.51 (d，1H，J = 9.1 Hz)，8.14 (d，1H，J = 9.1 Hz)，7.57 (d，1H，J = 7.5 Hz)，7.46 (t，1H，J = 7.9 Hz)，7.37 (d，1H，J = 2·5 Hz)，7.26 (d，1H，J = 7.9 Hz)，7.15 (dd，1H，J = 9.1，2.5 Hz)，4.53 (d，2H，J = 5.8 Hz)，4.31 (d，2H，J = 5.8 Hz)，4 13 (s，2H)，3.71 (d，2H，J = 10.4 Hz)，2.73 (m，3H)，1.87 (d，2H， J = 11-4 Hz)，1.77 (m，2H), 1.39 (s，3H) 〇 實例7 1-{2-[5-(3 -甲基-氧雜環丁燒-3-基甲氧基）_苯并味唾_1_基] 峻p林-8-基}-旅咬_4 -基胺苯項酸醋之製備
將化合物1-{2-[5-(3-甲基-氧雜環丁烷_3_基甲氧基）_苯并 咪吐-1-基]?奎4-8-基}-來咬基胺（2.44克，5·5毫莫耳，1 93083.doc -27- 1294425 當夏）及乙醇（24毫升，10體積）添加於1〇〇毫升圓底瓶中。溶 液加熱至回流，以溶解起始物質，再冷卻至室溫。添加含 苯石只0夂（918笔克，5.2宅莫耳，〇95當量）之乙醇（5毫升，2 體積）溶液’且使反應加熱至回流〜3〇分鐘。反應冷卻至 20 30 C且使之研磨16_32小時。物質再經過濾、，且以少許 氮氣沖洗真空乾燥，獲得灰白色固gi♦卜(3•甲基·氧雜 環丁 13_基甲氧基）-苯并咪唾小㈣心·基⑷定冬基 胺苯石黃酸酯（2.8克，產率85%)。 lHNMR(d6-DMS〇)：69·19^ 1H),8.S7 (dj 1H, 1 = 9.1 HZ)，8.54(d，1H，J = 9.lHz)，8.l6(diHj = 9iHz)794 (brS，3H)，7.63(d，1H，J = 7.5^)，7.56(1n，2H)，7.48(t，1H， J = 7.9HZ)，7.39(d，1H，J = 2.5HZU.26(m，5H),4.53(d, 2H，J = 5.8HZ)，4.31(d，2H，M.8Hz)，4.12(s，2H)，383 (m, 2H), 3.2 (m, 1H), 2.78 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.95 (m, 2H)，1.39 (s，3H) 〇 93083.doc 28-

Claims (1)

  1. 9^^gi8ii2號專利申請案 p——^一 令請專利範園替換本(96年10月）彡爾 1w"limww~* ----- 申請專利範圍 一種製備下式！化合物或其醫藥可接受性鹽、水合物或溶 劑化物之方法
    其中各R1、R2及R3係獨立選自由H、（匸 環烷基、齒基、氰基、CF3 '二敦 -CKCi-Ce)烷基、_〇(c3_c6)環烷基 1_C6)烧基、（C3-C6) 甲氧基、三敦甲氧基、 、及-NR12R13組成之群 其中R4為-(CR5R6)mH或含-或多個各選自〇、8及N雜原 子之，(CR7R8)n(4至1〇員）·芳系或非芳系雜環，其中 至5之整數，其中n為〇至5之整數，若為芳系則該4至1〇員 雜環係視情況以1至3個119取代基取代，且若為非芳系， 則該4至1 〇員雜環在任一位置視情況以}至3個r1Q取代 基，且在不與雜原子相鄰或直接附接之任一位置處以1至 3個R11取代基取代； 其中各R5、R6、R7及R8係獨立選自由H及（Ci_C6)烷基組 成之群組； 其中各R9係獨立選自由H、（Ci-C6)烷基、（C3_C6)環烷 基、鹵基、氰基、CF3、二氟甲氧基、三氟甲氧基、_〇(Ci-C6) 烷基、_0(CVC6)環烷基及_NR"Ri5組成之群組； 93083-961005.doc 1294425 其中各R10係獨立選自由U、烷基及（C3-C6)環烷 基組成之群組； 其中各R11係獨立選自由鹵基、氰基、CF3、二氟曱氧基、 二氟甲氧基、-0(CVC6)烷基、-〇(c3-C6)環烷基及-NR16R17 組成之群組； 其中各R12、R13、R14、R15、R16及r17各獨立選自由H、 (Ci-C6)烷基及（CyC：6)環烷基組成之群組； 其中各前述（Ci-C6)烧基、（C3_C6)環燒基、-ΟΑΑ)烧 基及-0(C3_C6)環烧基取代基不管出現在何處均可視情況 獨立以一至三個獨立選自由鹵基、氫基、胺基、（Cl_C6) 烧基胺基、[(C1-C6)烧基]胺基、全自（CVC6)烧基、全鹵 (Ci-Cs)燒氧基、（Cl_c6)烷基、（C2〇烯基、（C2-C6)炔基、 經基及（Ci-C6)烧氧基組成之群組之取代基取代； 包括使下式II之化合物
    其中BOC為第三丁氧基羰基，且R1、R2、及3及汉4均如式工 化合物之定義，與金屬烷氧化物在水存在下反應，獲得 式I之化合物。 2·如請求項1之方法，其中各Rl、尺2及汉3係獨立選自由η、 (Cl C6)燒基及（C3-C6)環烷基、鹵基及氰基組成之群組。 93083-961005.doc 1294425 如：求項1之方法’其中R4為-(CR5R6)nH。 4· 方法，其中R4為_(CR7R8)n(4至igm)·芳系雜 η為0至5之整數，且其中該4至1〇員芳系雜枣 基係現情m至3俄9取代絲代。 、 二求項4之方法，其中該4至1〇員芳系雜環含有一至四 J k自0、S及N之雜員子，其條件為該4至1〇員 雜環不含二個相鄰之〇或8原子。 糸 月求項1之方法，其中R4為jCR7R8)n(4s1〇員）非芳 中η為〇至1之整數，且其中該4至1〇員非芳系 雜裱基係視情況以1至3個R1G取代基取代。 7·如:求項6之方法，其中該4至1〇員非芳系雜環係選自由 四氫硫吡喃基、硫嗎啉基、二噚烷基、吡咯啶基、四氫 呋喃基、四氫吡喃基、哌啶基、嗎啉基、哌畊基、均哌 畊基、吖丁啶基、氧雜環丁烷基、均哌啶基、3_氮雜雙環 [3.1.0]己烷基、3-氮雜雙環[4·1·〇]庚烷基、氮雜雙環[2 2 2] 己烧基、3Η-啕哚基及4Η-吡喃基組成之群組。 8·如請求項1之方法，其中式][化合物係選自由下列組成之群 1-{2-[5-(3_嗎琳-4-基-丙氧基）-苯并咪嗤· ^基]_峻淋_8· 基}-哌啶-4-基胺； (±)-1-{2-[5-(四氫-呋喃-3-基氧基）_苯并咪唑β1_基]_喹 啉-8-基}-哌啶-4-基胺； 1_{2-[5-(3-曱基·環氧乙烷-3-基T氧基）_苯并咪唑β1_ 基]-峻12林-8-基}-喊唆-4-基胺； 93083-961005.doc 1294425 1-{2-[5-(四氫-吡喃-4_基氧基）_苯并咪唑-1_基]_喹啉-8- 基哌啶-4-基胺；及前述化合物之醫藥可接受性鹽、水 合物及溶劑化物。 9. 10. 11. 12. 如請求項8之方法， 如請求項1之方法， 如請求項 如請求項 化鈉。 1之方法， 1之方法， 其中之鹽為苯石黃酸鹽。 其中之水含量約為1當量。 其中之反應係在醚溶劑存在下進行。 其中之驗土金屬烷氧化物為第三丁氧 93083-961005.doc -4-
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