[go: up one dir, main page]

TWI276629B - 4-pyridinyl-N-acyl-L-phenylalanines - Google Patents

4-pyridinyl-N-acyl-L-phenylalanines Download PDF

Info

Publication number
TWI276629B
TWI276629B TW089125889A TW89125889A TWI276629B TW I276629 B TWI276629 B TW I276629B TW 089125889 A TW089125889 A TW 089125889A TW 89125889 A TW89125889 A TW 89125889A TW I276629 B TWI276629 B TW I276629B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
group
hydrogen
oxo
phenylalanine
carbonyl
Prior art date
Application number
TW089125889A
Other languages
English (en)
Inventor
Gerald Lewis Kaplan
Achyutharao Sidduri
Jefferson Wright Tilley
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Application granted granted Critical
Publication of TWI276629B publication Critical patent/TWI276629B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

1276629 五、發明說明（ 訂 線 血管細胞附著分子·1(VCAM])係免疫球蛋白（⑷超級 基因族群之成員，其表現在活化而非休止之内皮上。整人 ^厂4(,4/?1)表現在許多細胞型態上，包括循環淋： 球、嗜伊紅白血球、嗜鹼性白血球、及單細胞白血球，但 不表現在嗜中性白血球上，係VCAM _ i之主要受體。 VCAM-1或VLA-4之抗體可於試管内阻斷此等單核=:球 及黑色素細胞附著在活化内皮上。此二種蛋白質之抗體均 可在幾種動物之發炎模式中有效抑制白血球浸潤，並^止 組織受損。抗-VLA-4單株抗體已在輔劑謗發之關節炎中阻 斷T -細胞遷移，在氣喘模式中防止嗜伊紅白血球累積及支 氣管收縮，並在實驗性自體免疫腦炎（EAE)中減輕癱瘓並 抑制單細胞白血球與淋巴球浸潤。抗-VCAMd單株抗體已 顯示可延長心臟移植者之存活時間。近來的研究證明抗-VLA_4 mAbs可防止非肥胖型糖尿病小白鼠之胰炎與糖尿 病，並在結腸炎之C〇tt〇n_t〇P tainarin模式中顯著減輕發 炎。另發現VC AM表現在發炎性腸部疾病之TNB /乙醇老氣 模式中發炎結％组織之内皮細胞上（Gastroenter〇i〇gy 1999 116, 874-883) 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 因此’抑制含α 4 -整合素與VC AM - 1之間交互作用之化 合物將適用爲治療慢性炎症（如：類風濕關節炎（RA)、多 發性硬化（MS)、氣喘、及發炎性腸部疾病（IBd))之醫療 劑。本發明化合物的確具有此功效。 本説明書採用之”鹵素” 一詞指四種鹵素：溴、氣、氟與 破中任一者’除非另有説明。較佳鹵素爲溴、氟與氯。 4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） !276629
、發明說明（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ’’低碳數烷基”不論單獨或組合均指含有一個最多6個碳原 子（C1-C6)之直缝或分支燒基。如：甲基、乙基、正丙 基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、正 戊基、正己基，等等。 ”經取代之低碳數烷基” 一詞指如上述定義之低破數烷基 經一個或多個分別選自下列之基團取代：環烷基、硝基、 芳氧基、芳基、超基、_素、氰基、低碳數燒氧基、低碳 數烷醯基、低碳數烷硫基、低碳數烷亞磺醯基、低碳數烷 續龜基、胺基或單-或二·低碳數虎胺基。經取代之低碳數 烷基實例包括2 -羥乙基、3 -氧丁基、氰甲基、及2 -硝丙 基。雖然本發明特別有關化3與化5位置經取代之低碳數烷基 爲三氟甲基，但此等位置亦包括五氟乙基。此點亦適用於 R22 與 R23。 π環燒基”（或低碳數環烷基）一詞指未取代或經取代之3至 7員碳環。適用於根據本發明之取代基爲羥基、卣素、氰 基、低碳數坑氧基、低碳數燒酸基、低碳數燒基、芳醯 基、低碳數烷硫基、低竣數烷亞磺醯基、低破數烷續醯 基、芳基、雜芳基及單_或二-低碳數烷基取代之胺基。 π低碳數缔基”一詞指含有2至1 〇個碳原子與一個位於任 何二個相鄰碳原子之間之雙鍵之伸垸基。 ”低碳數烷氧基”一詞指含有至多6個碳原子之直鏈或分支 烷氧基，如：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正 丁氧基、第三丁氧基，等等。 ”低碳數烷硫基”一詞指利用一個二價硫原子鍵結其餘分 -5 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱 —---------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1276629 五、發明說明（3 ) 子之低碳數烷基，例如··甲基氫硫基或異丙基氫硫基。„低 碳數烷亞磺醯基” 一詞指如上述定義之低碳數烷基利用亞磺 醯基之硫原子鍵結其餘分子。”低碳數磺醯基”一詞指如上 述定義之低碳數烷基利用磺醯基之硫原子鍵結其餘分子。 π芳基” 一詞指單環或雙環系芳香基，如：苯基或莕基， 其係未取代或經一般取代基取代。較佳取代基爲低碳數烷 基、低碳數烷氧基、羥基低碳數烷基、羥基、羥烷氧基、 鹵素、低碳數烷硫基、低碳數烷亞磺醯基、低碳數烷磺醯 基、氰基、硝基、全氟低碳數烷基、烷醯基、芳醯基、芳 炔基、低碳數炔基及低碳數烷醯胺基。根據本發明可使用 之芳基實例爲苯基、對甲苯基、對甲氧苯基、對氣苯基、 間藉苯基、間甲硫苯基、2_甲基_5_硝苯基、2,6_二氯苯 基、ι_莕基，等等。 ”芳烷基”一詞指如上述定義之低碳數烷基中一個或多個 氫原子被如本文定義之芳基或雜芳基取代。任何常用之芳 烷基均可用於根據本發明，如；苄基，等等。 ”雜芳基”一詞指含1、2、3或4個分別選自N、s或〇中雜 原子之未取代或經取代5或6員單環系雜芳香環或9或丨〇員 雙環系雜芳香環。雜芳香環實例爲吡啶、苯並咪峻、㈤ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 哚、咪唑、嘍吩、異喹啉、喹唑啉，等等。雜芳基之定義 包括上述”芳基”中定義之取代基。 ’’低碳數烷氧羰基” 一詞指利用羰基鍵結之低碳數烷氧 基。烷氧羰基實例爲乙氧羰基，等等。 低碳數燒窥氧基”一詞指利用氧原子鍵結之低碳數燒数 -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1276629 Α7 Β7 4 - 五、發明說明（） 氧基，例如：乙醯氧基。其定義與，，醯氧基”相同。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ’’低碳數烷醯基” 一詞指利用羰基鍵結之低碳數烷基，且 包括上述定義之基團如：乙醯基、丙醯基，等等。”全氟低 碳數烷醯基’’ 一詞指全氟低碳數烷基（經取代之低碳數烷基 中所有氫均被氟取代，以三氟甲基或五氟乙基較佳）利用羧 基連接其餘分子。”全氟低碳數烷醯胺基”一詞指全氟低竣 數燒酿基利用胺基鍵結其餘分子。 ’’低碳數烷羰胺基π —詞指低碳數烷羰基利用氮原子鍵結 其餘分子，如：乙醯胺基。”低碳數烷胺黢基”一詞指低碳 數烷胺基利用羰基鍵結其餘分子。”芳胺羰基”一詞指鍵結 胺基之芳基再利用羰基鍵結其餘分子。 ”芳醯基”一詞指單環或雙環系芳基或雜芳基利用羰基鍵 結其餘分子。芳醯基實例爲苯甲醯基、3 -氰基苯甲醯基、 2-蓁甲醯基、菸醯基，等等。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 醫藥上可接受之鹽係相關技藝上已知，且可利用習知方 法，考量化合物之化學性質製備。酸性化合物之醫藥上可 接受之鹽實例爲驗金屬或鹼土金屬鹽如：鈉、_、趟、 鎂、驗性胺或驗性胺基酸、铵或燒基銨之鹽。本發明化合 物特別需要之鹽爲鈉鹽，例如：其中R6爲Η。本發明任何 酸之鈉鹽均很容易由氫氧化鈉處理該酸製得。鹼性化合物 之鹽實例爲無機或有機酸之鹽如：鹽酸、氫溴酸、硫酸、 硝酸、磷酸、擰檬酸、甲酸、富馬酸、馬來酸、乙酸、琥 珀酸、酒石酸、甲磺酸及對甲苯磺酸。 本發明包括式I化合物·· -7- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1276629
FL
及其醫藥上可接受（鹽，其亦包括含該等化合物之醫藥组 合物，其作爲醫藥.供治療某些疾病之用途，及其製法與用 於其製法之中間物。 根據本發明’ R!爲如下述基團Yq、Y·2或Yd。爲 如下式基團 … (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) Y-1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中：R2 2與R23分別爲氫、低碳數烷基、低碳數垸氧基、 環烷基、芳基、芳烷基、硝基、氰基、低碳數烷硫基、低 碳數燒亞磺醯基、低碳數烷磺醯基、低碳數烷醯基、鹵素 或全氟低碳數烷基，且r22與r2 3中至少一個不爲氫，且 R24爲氫、低碳數烷基、低碳數烷氧基、芳基、硝基、氰 基、低碳數烷磺醯基、或自素； Y-2爲式Y-2基團’其係'一個利用碳原子键結酿胺窥基之5 或6員雜芳香環，其中該環含有一、二或三個選自N、〇與 ·裝--------tfih------ 8- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1276629
五、發明說明（6 ) (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) s中之雜原子，且該環中一或二個原子分別經低碳數烷 基、環烷基、函素、氰基、全氟低碳數烷基或芳基取代， 且其中至少一個經取代之原子鄰接與醯胺羰基鍵結之碳原 Y-3爲如下式3至7員環 R25 Q--- ^ Y-3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中：R2 5爲低碳數烷基、未取代或經氟取代之低碳數烯 基、或如式R26_(CH2)e_基團’ R26.爲芳基、雜芳基、疊氮 基、氰基、羥基、低碳數烷氧基、低碳數烷氧羰基、低碳 數烷醯基、低碳數烷硫基、低破數烷磺醯基、低碳數烷亞 〜酿基、全氣低碳數抗酿基、硝基，或R26爲如式_NR28R29 基團，其中R28爲氫或低碳數燒基，R29爲氫、低碳數燒 基、低碳數烷氧羰基、低碳數烷醯基、芳醯基、全氟低碳 數烷醯胺基、低碳數烷磺醯基、低碳數烷胺羰基、芳胺羰 基，或R2 8與尺2 9及所附接之氮原子共同形成4、5或6員飽 和雜環，其可視需要包含另一個選自0、S與N-R4〇之雜原 子。Q爲-(CH2)fO-、-(CH2)fS-、-(CH2)fN(R27)·、-(CH2)f-，R27爲Η、低碳數烷基、芳基、低破數烷醯基、芳醯基或 低故數fe氧窥基’ R4G爲Η、低碳數坑基、芳基、低碳數燒 驢基、芳疏基或低碳數燒氧羧基，環中碳原子未取代或經 低碳數燒基或自素取代，e爲0至4之整數，且f爲〇至3之整 -9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1276629 A7 B7 五 Λ發明說明（ 7 數； 反2爲氫、低碳數烷基、經取代之低碳數烷基、芳基或芳基 低碳數燒基， 反3爲氫、鹵素、低碳數燒基或芳基’且亦可包括三氟甲 基， 汉4爲氫、鹵素、低碳數燒基或芳基， R5爲氫、喂碳數烷基、低碳數烷氧基、三氟甲基或ΟΗ， R6爲氫、低碳數烷基、低碌數烷羰氧基低碳數烷基， 或R 6爲式P - 3基團··
•^32 -<CH2)h-C—(CH2)g-NC R34 P-3 其中：R3 2爲氫或低碳數烷基，R3 3爲氫、低碳數烷基、芳 基，R34爲氫或低碳數烷基，h爲0至2之整數，g爲〇至2之 整數，g與h之總和爲1至3 ; 或爲式P-4基團： -----------裝--------訂ί (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Ρ-4 其中：R32、g與h如上述定義，Q，爲〇、S、-(CH2)j-，或 如式N-R35基團，R35爲氫、低碳數烷基、低碳數烷醯基、 低碳數烷氧羰基，j爲〇、1或2，R7爲氫、氯、低碳數烷氧 -10 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I276629 A7 . ^--g---______ 五、發明說明（） 基或低碳數烷基。較佳者，q爲_(CH2)fO-、_(CH2)fS-、 或_(CH2)f-(式la)。亦較佳者，式i或1&化合物中尺5爲 氧、低碳數燒基或三氟i甲基（式lb)。 本發明化合物可呈立體異構物與非對映異構物，其均涵 括在本發明範圍内。 式I、式la或式lb化合物之第一項較佳具體實施例中， R 2爲氲、低破數燒基或芳基低碳數規基，r 3爲氫、低碳數 烷基、或三氟甲基，以氫較佳，R4爲氫或鹵素，以鹵素較 佳’ 爲氫、低碳數烷基、三氟甲基，且亦可爲低碳數燒 氧基，但f 0氫較佳，Re爲氫或低碳數烷基，且R7爲氫、 氯、低碳數烷氧基或低碳數烷基。 本發明第一項較佳具體實施例之另一項較佳具體實施例 爲式I、la或lb化合物： I-------------^--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公餐） 1276629 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（） 其中R2 2與R23分別爲氫、低碳數烷基、低碳數烷氧基、環 燒基、芳基、芳燒基、硝基、氰基、低碳數貌硫基、低碳 數燒亞續醯基、低碳數燒續醯基、低碳數虎醯基、闺素、 或全氟低碳數坑基，且Rk與R23中至少一個不爲氫，且 R2 4爲氫、低碳數坑基、低破數燒氧基、芳基、硝基、氰 基、低碳數燒續酷基或_素，更特定言之r22與r23分別爲 低碳數烷基或S素且R2 4爲氫或低碳數烷氧基；或其中R22 與R23分別爲氫、低碳數燒基或_素且r24爲氫、低碳數垸 基或低碳數烷氧基，尤指氫。此等化合物中，較佳爲尺2爲 氫、低碳數燒基或芳基低碳數燒基，尤指芳基低碳數燒 基。此外，這種化合物中較佳爲r3爲氫；R4爲氫或_素， 或亦可爲低碳數垸基（但爲鹵素較佳），· R 5爲氫、低碳數燒 基或三氟甲基，或亦可爲低碳數烷氧基（但爲氫較佳）；r6 爲氫或低碳數烷基；且117爲氫、氯、低碳數烷氧基或低碳 數烷基。 ' 本發明更佳具體實施例爲上述式I、式i a或式i b化合物 中，：^爲Y-l基團
Υ-1 其中R2 2與R23分別爲氫、低碳數烷基或自素，尤指低碳數 烷基或i素；R24爲氫、低碳數烷基或低碳數烷氧基，尤 指氫。此等化合物中，較佳爲尺2爲氫、低碳數烷基或芳基 -12- 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -1-------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1276629 A7 B7 10 ^___ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 發明說明（） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 低碳數虎基；R3爲氫；R4爲氳或鹵素，R5爲氫、或低碳 數烷基，R6爲氫或低碳數烷基；且R7爲氫、氯、低碳數燒 氧基或低碳數烷基。此更佳具體實施例之特別佳化合物 中，R22與R23分別爲氫、低碳數烷基或鹵素，R24爲氫或 低碳數烷氧基，且R2爲芳基低碳數烷基。或者，這種化合 物中，較佳爲r2爲氫、低碳數烷基或芳基低碳數烷基；r3 爲氫；r4爲氫或鹵素，或亦可爲低碳數烷基（但爲鹵素較 佳）；R5爲氫、低碳數烷基或三氟曱基，或亦可爲低碳數 烷氧基（但爲氫較佳）；R6爲氫或低碳數烷基；且R7爲氫、 氣、低竣數燒氧基或低破數燒基。 本發明另一項較佳具體實施例爲上述式I、式1 a或式1 b 化合物，尤指第一項較佳具體實施例中，r 1爲利用碳原子 鍵結醯胺羰基之5或6員雜芳香環，其中該環含有1、2或3 個選自N、Ο與S中之雜原子，且該環中一或二個原子分別 經低碳數烷基、環烷基、_素、氰基、全氟低碳數烷基或 芳基取代，且至少一個該經取代之原子鄰接與醯胺羰基鍵 結之碳原子。這種化合物中，特別佳爲r2爲氫、低碳數烷 基、或芳基低碳數烷基；R3爲氫；r4爲氫或鹵素（以鹵素 較佳）；R5爲氫、三氟甲基或低碳數烷基（以氫較佳）；r6 爲氫或低碳數烷基；且R7爲氫、氣、低碳數烷氧基或低碳 數烷基。或者，此等化合物中，較佳爲r2爲氫、低碳數烷 基或芳基低碳數fe基；R3爲氫；r4爲氫或鹵素，或亦可爲 低碳數燒基（但以自素較佳）；R5爲氫、低碳數烷基或三氟 甲基，或亦可爲低碳數烷氧基（但以氫較佳）；R6爲氫或低 -13-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x 297公餐） 1276629 A7 B7 五、發明說明（ 11 碳數烷基；且R7爲氫、氯、低碳數烷氧基或低碳數烷基。 本發明另一項較佳具體實施例爲式I、式1 a或式1 b化合 物，其中I爲式Y-3基團，其係如下式3至7員環： R25 Y-3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中：R2 5爲低碳數烷基、未取代或經氟取代之低碳數烯 基、或如式R26-(CH2)e-基團，R26爲芳基、雜芳基、疊氮 基、氰基、羥基、低碳數烷氧基、低破數烷氧羰基、低碳 數烷醯基、低碳數烷硫基、低碳數烷磺醯基、低碳數烷亞 續醯基、全氟低碳數貌醯基、硝基，或R26爲如式_NR28R29 基團，其中R28爲氫或低碳數燒基，r29爲氫、低破數燒 基、低碳數烷氧羰基、低碳數烷醯基、芳醯基、全氟低碳 數烷醯胺基、低碳數烷續醯基、低碳數烷胺羰基、芳胺羰 基，或1128與1129及所附接之氮原子共同形成4、5或6員飽 和雜環，τ其可視需要包含另一個選自0、S與N-R4〇之雜原 子。Q爲·(CH2)fO·、-(CH2)fS-、-(CH2)fN(R27)·、-(CH2)r ’ R27爲Η、低碳數燒基、芳基、低碳數燒醯基、芳醯基或 低碳數挺氧藏基’ R4G爲Η、低碳數燒基、芳基、低碳數燒 醯基、芳醯基或低碳數烷氧羰基，環中碳原子未取代或經 低碳數烷基或_素取代，e爲0至4之整數，且f爲〇至3之整 數。此等化合物中，較佳爲R2爲氫、低碳數烷基或芳基低 碳數烷基；R3爲氫、低碳數烷基或三氟曱基；R4爲氫或鹵 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1276629
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 素（以_素較佳）；R5爲氫、三氟甲基或低碳數烷基（以氫 較佳）；R6爲氫或低碳數烷基；且、爲氫、氯、低碳數烷 氧基或低碳數燒基。或者，此等化合物中，較佳爲R2爲 氲、低碳數烷基或芳基低碳數烷基；r3爲氫；以爲氫或鹵 素，或亦可爲低碳數烷基（但以鹵素較佳）；R 5爲氫、低碳 數燒基或三氟甲基，或亦可爲低碳數烷氧基（但以氫較 佳）；R6爲氫或低碳數烷基；且反7爲氫、氯、低碳數烷氧 基或低碳數燒基。 本發明更佳具體實施例爲上述式I、式i a或式i b化合 物，尤指第一項較佳具體實施例中，Ri爲如上述定義之式 Y-3基團’更特定言之其中Y-3爲如下式3至7員環： R25 Y-3 其中R25爲如式R26_(CH2)e-基團，其中r26爲低碳數烷氧 基’ Q爲-(CHOf-，e爲0至4之整數，f爲〇至3之整數；此 等化合物中特別佳者爲其中r 2爲氫、低碳數燒基、經取代 之低碳數烷基、芳基或芳基低碳數烷基，尤指芳基低碳數 燒基。此等化合物中亦較佳爲其中化2爲低碳數烷基或芳基 低碳數烧基；R3爲氫；r4爲氫或_素；R5爲氫；R6爲氫 或低碳數坑基；且R7爲氫、氯、低碳數烷氧基、或低碳數 烷基。或者，此等化合物中，較佳爲r2爲氫、低碳數烷基 或芳基低碳數烷基；R3爲氫；R4爲氫或鹵素，或亦可爲低 15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 装--------tr---------線 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 1276629 A7 B7 i、發明說明（） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 碳數烷基（但以鹵素較佳）；R5爲氳、低碳數烷基、或三氟 甲基’或亦可爲低碳數燒氧基（但以氫較佳）；&6爲氫或低 碳數烷基；且R7爲氫、氯、低碳數烷氧基或低碳數烷基。 本發明式I、式la或式lb任何化合物中，Ri可爲式Y-1 基團或式Y-3基團；R2可爲氫、低碳數烷基或芳基低碳數 烷基，較佳爲低碳數烷基，特定言之甲基，或芳基低碳數 燒基，特定言之苄基，R3可爲氫、低碳數烷基、或三氟甲 基，以氫或低碳數烷基較佳；R4可爲氫或鹵素；r5可爲 氫、低碳數烷基、或三氟甲基；R6可爲氫、低竣數烷基、 低礙數燒羰氧基低碳數燒基、或如式P-3基團，且亦可爲 如式P-4基團；且R7可爲低碳數烷基或氫，以氫較佳。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明式I、式1 a、式1 b任何化合物中或上一段所述較 佳化合物中，Y - 1與Y - 3中之基團明確言之係選自下列： R22與R23爲氫、鹵素、低碳數烷基，r24爲氫或低碳數烷 氧基’ R25爲如式R26-(CH2)e-基團，其中r26爲低碳數燒 氧基’ Q爲-(CH2)f·，e爲0至4之整數，f爲〇至3之整數， 且/或其中R2爲低碳數烷基，R4爲氫，且化3與尺5爲低碳數 烷基或三氟甲基，且R6爲氫、低碳數烷基、或低碳數烷羧 氧基低碳數烷基；或如式P-3基團，較佳爲其中r32爲氫； R33與R34爲低碳數燒基；g與h中之一爲1，另一個爲〇。 此等化合物中，較佳爲义6與化7爲氫，且/或&2爲低碳數燒 基；R3爲氫；IU爲氫或_素；且r5爲氫或低碳數烷基， 且較佳爲R22與R23爲低碳數烷基或鹵素，尤指鹵素，且 R24爲氫或R22與R23爲氫或鹵素，且r24爲氫或低碳數貌 -16 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1276629 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 心 14 五、發明說明（） 氧基’較佳爲氫或R i爲Y · 3。特定化合物爲 N_[(2,6-二氯苯基）羰基]-4-[l，6-二甲基-4-(三氟甲 基）_2氧代_3_吡啶基卜L_苯基丙胺酸； N - [ ( 2 _乙基· 6 -甲本基）幾^基]-4_[ 1,6_二甲基-4 _ (二氣 甲基）·2_氧代·3_外1;淀基]_L·苯基丙胺酸； N_[2-(l -甲基乙基）-6_甲苯基）羰基]-4-[l，6-二甲基-4·(三氟甲基）_2·氧代-3_吡啶基]-L-苯基丙胺酸； N_[(2_氣_6_甲苯基）羰基]_4·[1，6-二甲基-4-(三氟甲 基）_2_氧代-3-吡啶基]_L·苯基丙胺酸； N-[(2,6-二氣苯基）羰基]-4-[1，4_二甲基-6·(三氟甲 基）_2_氧代_3_吡啶基]-L_苯基丙胺酸；或 N-[(2 -氣_6·甲苯基）魏基]-4·[1，4 -二甲基-6-(三氣甲 基）_2_氧代_3_吡啶基]-L-苯基丙胺酸。 其他此等化合物中，R 2 2與R 2 3較佳爲_素，或低碳數恍 基，尺24爲氫或低碳數烷氧基，R25爲如式R26_(CH2)e-基 團，其中R26爲低碳數烷氧基，Q爲_(CH2)f-，e爲0至4之 整數，且f爲0至3之整數，特定言之Ν_[[1·(2·甲氧乙基） 環戊基]羰基]-4_[1，6-二甲基-4-(三氟甲基）-2_氧代-3-吡 啶基]-L_苯基丙胺酸，及/或112爲芳基低碳數烷基；1^3爲 氫；R4爲鹵素，且R5、R6及尺7爲氫。亦較佳者爲111爲丫-卜 特別佳之式I、式1 a或式1 b化合物中，R i爲式γ _ 1基團 或式Y_3_基團；R2爲低碳數坑基或芳基低碳數燒基；r3 爲氫、低碳數坑基或三氟甲基；R4爲氫或_素；R5爲氫、 17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂-------— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1276629 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 15 五、發明說明（） 低碳數烷基或三氟甲基；r6爲氫、低碳數烷基、低碳數烷 羧氧基低破數坑基，或如式p_3基團；且R7爲氫（式A)。 較佳式A化合物中，丫-丨與丫-3中之基團明確言之係選自 下列：R22與R23爲氫、鹵素或低碳數虎基，r24爲氫、或 低碳數烷氧基，R25爲如式R26_(CH2)e·基團，其中R26爲 低碳數烷氧基，Q爲-(CH2)f_，e爲0至4之整數且f爲0至3 之整數（式A-1)。 較佳式A-1化合物中，r2爲低碳數烷基，r4爲氫，且r3 與R5爲低碳數燒基或三氟甲基（式A-la)。一項式A-la之 具體實施例中，R6爲氫。此具體實施例中，L可爲Yd， 尤指其中R22與R23爲鹵素或低碳數燒基，或Ri可爲γ_3。 另一項式A - 1 a具體實施例中，R 6爲低碳數貌基，尤指甲 基，或爲低碳數坡羧氧基低碳數跪基，尤指1 -(乙醯氧基） 乙基，或爲式P-3基團，其中R32爲氫；R33與R34爲低碳 數烷基，尤指甲基或乙基；g與h中之一爲1，另一個爲〇。 當R6爲低碳數烷基時，特定化合物爲 Ν·[(2,6 -二氯苯基）談基]-4-[1，6_ —甲基- 4- (三氣甲 基）-2 -氧代_3_吡啶基]-L -苯基丙胺酸乙酯； Ν·[(2,6-二氣苯基）羰基]_4-[1，4_二甲基_4-(三氟甲 基）-2_氧代_3_吡啶基]-L·苯基丙胺酸乙酯； Ν-[(2_氯-6 -甲苯基）羰基]-4-[1，6-二甲基-4_(三氟甲 基）-2·氧代- 3-ρ比淀基]-L -苯基丙胺酸乙酯；或 Ν-[(2_氯_6_甲苯基）羰基]_4_[1，4_二甲基-6-(三氟甲 基）-2 -氧代_3_叶b淀基]_L_苯基丙胺酸乙醋。 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) ▼裝--------訂---------線· 1276629 A7 B7 16 五、發明說明（ 當R6爲低碳數烷羰氧基·低碳數烷基時，特定仆人 Ν·[(2,6-二氯苯基）羰基]·4·[1，6·二甲基_4 ， 甘、 （—'氣甲 基）_2-氧代-3-吡啶基]-L_苯基丙胺酸1-(乙酿氧基）乙匕 Ν·[(2,6-二氯苯基）羰基]·4·[1，4-二甲基 _6 : ’ 甘、。# 、一氟甲 基）-2 -氧代_3_ρ比淀基]-L_苯基丙胺酸1-(乙驢氧基）乙匕 N-[(2-氣-6-甲苯基）羰基]-4-[l，6-二甲基 _4 ^ ’ 贫、，- 土 #·(二氟甲 基）-2•氧代·3_吡啶基卜L_苯基丙胺酸1·(乙驢氧其 乳丞）乙酉旨； 罗Xj Ν_[(2-氯_6-甲苯基）羰基]·4_[1，4·二甲基6 , 一 土 〇 -(二氟甲 基）-2-氧代_3_吡啶基卜L-苯基丙胺酸1-(乙酸氧基）乙匕 當R6爲P_3時，特定化合物爲 曰 N-[(2,6_ 二氯苯基）羧基]_4·[1，6·二甲基_4 一 # 甘、ip 、二氣甲 基）-2-氧代-3-吡啶基]-L-苯基丙胺酸2·[(ν N _ 基]乙醋； ，-—乙基）胺 Ν_[(2,6_ 二氣苯基）羧基]·4·[1，4_ 二甲基_6 (一 ^ 基）_2 -氧代- 3-ρ比淀基]-L·苯基丙胺酸2 _『（]sj \了 基]乙酉旨； ，N-二乙基m Ν·[(2 -氣_6_甲苯基）談基]_4-[1，6_二甲| ** 4 » ^ ΊΓ 基）-2-氧代·3_吡啶基]-L-苯基丙胺酸2-[dN__ — 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基]乙酯；或 氟甲 基）胺 N-[(2 -氣_6_甲苯基）談基]-4-[l，4-二甲爲6 基）-2-氧代_3_吡啶基]-L-苯基丙胺酸2-『（N \T ( 基]乙酉旨。 ，N•二乙基）胺 另一種較佳式A_1化合物中，R0爲氫。較佳= 馬’汉2爲低 矾甲 —--------^------訂--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁} -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1276629 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（） 碳數烷基；R3爲氫；R4爲氫或鹵素；且尺5爲氫或低碳數 烷基（式A-lb)。一項式A_lb具體實施例中，1爲Y-1。 較佳者，R22與R23爲低碳數烷基或鹵素，且尺24爲氫，或 R22與尺23爲自素，且尺24爲氫，尤指 N-[(2 -氯_6_甲苯基）羰基]·4_(5·氯_1·甲基_2·氧代_3· 口比淀基）-L_苯基丙胺酸； N-[(2_氯-6_甲苯基）羰基]-4·(1-甲基-2 -氧代-3-吡啶 基）-L_苯基丙胺酸·， ^^[(2-氣-6-甲苯基）羰基]-4-(1，4-二甲基-2-氧代-3-口比淀基）-L -苯基丙胺酸；或 Ν·[(2,6-二氯苯基）羰基]_4-(1，4·二甲基_2·氧代-3-吡 淀基）-L_苯基丙胺酸’ 或R22與R24爲氮或_素’且R23爲低破數燒氧基。另'一 項式A-lb具體實施例中，1^爲丫-3，尤指4_(5_氣-1-甲基 -2-氧代-3·吡啶基）-Ν_[[1·(2 -曱氧乙基）環戊基]羰基]· L -苯基丙胺酸。 另一種較佳式Α化合物中，R1爲Υ - 1，其中R22與R23爲 鹵素，或低碳數烷基，R24爲氫或低碳數烷氧基或其中R1 爲Y-3，其中R25爲式R26-(CH2)e-基團，其中R26爲低碳 數坑氧基’ Q爲-(CH2)f·，e爲0至4之整數，f爲0至3之整 數。較佳者，R2爲芳基低碳數烷基；R3爲氬，R4爲鹵 素，且R5、R6與R7爲氳。較佳者，I爲γ_ 1，尤指： 4·(1_苄基·5_氯_2_氧代_3·吡啶基）_Ν-[(2-氯-6 -曱苯 基）談基]-L_苯基丙胺酸；或 20- 本紙張尺度刺巾關家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -----裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 1276629 A7 18 ------- 五、發明說明（） 斗气1·苄基_5_氣氧代-3_吡啶基）_N_[[b(八甲氧乙 基）環戊基]羰基]苯基丙胺酸。 本發明另一方面係有關式II化合物
(請先閱讀背面之注咅W事項再填寫本頁) ·裝 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R2-R5與R7如式J中之定義且匕與匕分別爲保護基 團更特足&之’ Pi爲標準氮保護基團，如：第三丁氧羰 基（Boc)或苄酯基且1>2爲標準羧基保護基團，如：低碳數 烷基或經取代之低碳數烷基。此等化合物爲適用於製備式工 化合物之中間物。 ， 本發明化合物抑制VCAM _ 1及纖維網蛋白與循環之淋巴 球、嗜伊紅血球、嗜驗性白血球及單細胞白血球（” Vl A - 4 表現細胞”）上之VLA-4結合。已知VCAM-1及纖維網蛋白 與此等細胞上VLA-4之結合作用涉及某些疾病狀態，如： 類風濕關節炎、多發性硬化、發炎性腸部疾病，且特別指 嗜伊紅白血球與呼吸道内皮之結合作用，其係造成氣喘時 出現肺部發炎之原因。因此本發明化合物將適用於治療氣 喘。 f 1· ' 根據本發明化合物抑制VCAM -1及纖維網蛋白與循環中 21 - 本、，氏張尺又週用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 訂---- s'. 1276629 A7 五、發明說明（ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 淋巴球、嗜伊紅白血球、嗜鹼性白血球及單細胞白血球上 VLA 4$之说力’其可用爲醫藥或醫藥組合物，特別用 於治療已知與此等結合作用有關之病變。此等病變實例爲 類風濕關節炎、多發性硬化、氣喘及發炎性腸部疾病。本 發明化合物最好用於治療涉及肺部發炎之疾病如··氣喘。 氣喘所出現之肺部發炎係與嗜伊紅白血球、單細胞白血球 及淋巴球之活化及肺部浸潤有關，其係受到一些引發氣喘 之事件或物質所活化。 此外，本發明化合物亦抑制VCAM_丨及MadCAM與細胞 爻體從4-卢7(亦稱爲LP AM，表現在淋巴球、嗜伊紅白血 球及T-細胞上）結合。雖然從4_卢7在發炎病症中與各種不 同配位體惑叉互作用中之明確角色並未完全了解，但同時 抑制α 4· y5 1及從仁卢？受體結合之本發明化合物在氣喘之 動物模式中特別有效。此外，在單株抗體與沒4·卢7之研 旯上發現，可抑制汉4 - 7結合MadC AM或VC AM之化合物 適用糸/口療發炎性財郅疾病。其亦適用於治療此等結合作 用爲其中疾病傷害或症狀原因之其他疾病。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明化合物可經口、直腸或非經腸式投藥，例如：經 靜脈内、肌内、皮下、椎管内或穿皮式；或經舌下投藥， 或作爲眼用製劑，或作爲用於肺部發炎之氣溶膠。投藥劑 型貝例爲口服用膠囊、片劑、懸浮液或溶液，塞劑、注射 液、眼藥水、藥膏或喷液。 經靜脈内、肌内、口服或吸入投藥爲較佳使用形式。投 與有效量本發明化合物之劑型依特定活性成份性質、患者 22 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） I276629
發明說明（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 之年齡與條件及投藥模式而 定，例如：限制劑量之臨床試驗。因方式決 肇二宿主之方法，該疾病之症狀或傷害之 复方：二Γ 蛋白與VL“之表現細胞結合， :万法仏，、足以抑制VCAM]或纖維 表現細胞結合之量之本發明化合物，以減釦、/、 （ 害。通常，較佳劑量爲每天約。·咖毫 ^劑量爲每天1至25毫克/公斤，尤其佳I劑^每天 至10毫克/公斤體重。 削里局母天1 4ΓΓ可:方面係有關含醫藥有效量本發明化合物(包括 八醫头上了接雙<鹽），及醫藥上 藥组合物。亦有關-種製備醫藥组合二载== :據本發明化合物(包括其醫藥上可接受 ； 醫藥=形成蓋儉氏投藥劑型。魏组合物可利用 知万式調配。片劑或粒劑可包含—系列結合劑、填料、載 體或稀釋劑。液體组合物可呈例如：無菌之水互溶性溶 现。膠囊除了活性成料，可包含㈣或增稠劑。此外， 亦可含有改良香味之添加物及常用爲防腐、安定、保渴與 乳化製劑之物質，以及用減變渗透壓之鹽類、緩衝劑^ 其他添加物。 、前述載體物質與稀釋劑可包含任何常用之醫藥上可接受 (有機或無機物質，例如：水、膠囊、乳糖、澱粉、硬脂 酸鎂、滑石、阿拉伯膠、聚烷二醇，等等。 口服單位劑型，如··片劑與膠囊，最好包含25亳克至 —-----^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 23- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1276629 A7 ______B7___ 21 " 嫌" 五、發明說明（） 1000毫克本發明化合物。 通常本發明化合物可由合適之苯基丙胺酸衍生物利用鈀 催化與3 -自代-2 -吡啶酮之反應製成。 如反應圖1所示，由4 -破或4 -溴苯基丙胺酸衍生物（如： 1)轉化成受保護之苯基丙胺酸衍生物2，其中R7,爲氫、 氯、低碳數燒基或低碳數燒氧基，p i爲標準氮保護基團 如：Boc，或芊酯基，且p2爲低碳數烷基或經取代之低碳 數燒基，其係經過適當選擇以作爲保護基團或前藥之要 素。P 2基團可利用操作肽化學者習知之一般方式引進。p i 與P 2之加成順序並不重要，且依所選用之特定試劑而定。 有關保護基團之用法及引進法説明參見τ W ·葛林與 P · G . Μ ·伍茲之”有機合成法之保護基團，，，紐約威利科際 公司（Theodora W. Greene and Peter G.M. Wuts·, Protecting
Groups in Organic Synthesis, Wiley Interscience, New York, 1991)。或者’式i化合物可轉化成式4化合物，其中Ri，代 表本發明醯基之成份。一種常用之方法爲先引進酯基p2， 然後使用一般肽偶合試劑（例如：HBTU)，於三級胺驗 (如：二乙基異丙胺）之存在下，由游離胺進行偶合反應。 同樣地’選擇特定試劑表示可改變R ^，及p 2之引進順序。 式2或4化合物轉化成衍生物3或5 (其中M代表經取代之錫 或硼原子）之反應可使用合適物質（例如··六甲基二錫、六 丁基二錫或四烷氧基二硼），於零價鈀來源之存在下進行。 該方法示於下。戴德利奇（Diederich)與p J史坦 輯，金屬催化之交叉偶合反應，德國溫漢姆市威利_ 裝--------訂-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -24 -
1276629 A7 B7 五、發明說明（ 22 VCH(Metal Catalyzed Cross Coupling Reactions, Wiley-VCH, Weinheim, Germany)，1998 0 反應圖1
〇、
D > X X
(請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式6經取代之吡啶酮，其中R3，、R4，與R5,爲氳、低碳數 嫁基、全氟低碳數燒基、_素、芳基、經基、或低碳數燒 氧基可自商品取得或可依文獻上之方法製備（例如：其中有 些已知方法之討論可參見：P ·沃特（Wirth)等人，Ger. Offen· 28 17 293，1979 年 8 月 12 日，馬賽魯赫約（Masaru Hojo)等人，Chem. Lett· 1976，499-502，羅伯 W.蘭恩 (Robert W· Lang)等人，Helvetica Chimica Acta，1988，71， 596-601)。式7化合物中，R2,爲低碳數烷基或芳基低碳數 烷基，其製法爲於鹼（如：碳酸鉀）及視需要選用之移相觸 25 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1276629
五·、發明說明tr 媒之存在下，使用燒化劑（如：破甲嫁、苄基溴燒化式6化 合物製成。若烷化劑反應性較低時，可能需使用較強鹼 (如：驗金屬氫氧化物）及加熱反應混合物。如上述定義之 式7化合物可於合適溶劑中（如：冰醋酸或乙酸水溶液），經 一般_化劑（如：溴、N-碘琥珀醯亞胺4N_溴琥珀醯亞胺） 處理’於3 -位置上鹵化，產生式8鹵代p比淀酮，x^Br或 I，R2，分別爲氫、低碳數烷基、經取代之低碳數烷基、或 芳基低碳數烷基，R3,與R5,爲氫、低碳數烷基或全氟低碳 數烷基。使用過暈_化劑處理，產生式8化合物，其中 IU，=鹵素。當式8中R2，=芳基時，通常宜自已知之n_芳基 吡啶酮化合物開始或例如：使用Masakatusu等人，Chem. Pharm. Bull· 1997, 45, 719 所述之烏曼偶合反應（Ullmann coupling reaction)引進一個芳基部份。 -反應圖2 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁)
ο
X ο 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 如反應圖3所示，式8化合物可用於免催化之與式3或5之 苯基丙胺酸衍生物乏偶合反應。例如：當Μ爲經取代之錫 時，以零價鈀來源（如：肆（三苯基膦）鈀或雙（三苯基膦）鈀 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1276629 A7 五、發明說明（ 化二氯），於惰性溶劑之存在下（如：DMF)，於室溫至ι〇〇 C之溫度間’處理8與式3或5苯基丙胺酸之混合物，產生 式9或1 〇化合物。結構式9化合物可轉化成結構式丨〇化合 物，其係依選用之？1而定，採用一般方式脱除保護基團 h。例如：若Pl爲Boc基團時，可使用強酸（如：三氟乙酸） 處理，視需要可在溶劑（如：二氯甲烷）及清除劑之存在下 進仃，脱除P!。所得游離胺可再經SRi，c〇2H之酸，採用 :般肽偶合技術醯化。例如：於三級胺鹼（如：二乙基異丙 胺）之存在下，於非質子性溶劑（如；DMF)之存在下，使用 HBTU處理，產生結構式 1 0化合物。 若游離酸11爲所需終產物，可利用一般方式脱除匕酯 ^。例如：若P2爲低碳數烷基時（例如：甲基），可利用鹼 金屬氫氧化物（例如：氫氧化鋰），於合適溶劑（例如：視需 要含有甲醇以促進溶解之THF水溶液）中處理，脱除p2。若 P2馬苄基或經取代之苄基時，亦可經貴金屬觸媒（例如：披 趣木炭）進行催化性氫化作用排除。 -----------裝—---^---- l· ^--------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1276629 A7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
OH -，丨什八S T X爲溴離丁 A硬離予 之化合物可轉化成式12物質，其中M，代表經取.代之錫、硼 或鋅原子。若爲錫或硼衍生物時，其中M，代表經取代之錫 -28 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1276629 26 A7 B7 五、發明說明（ 或硼原子，進行該轉化反應時可使用合適物質，例如：六 甲基二錫、六丁基二錫或四烷氧基二硼，於零價鈀之存在 下處理。
9， 爲了形成鋅衍生物，Μ ’= Ζ η (鹵素）’其轉化方式爲利用、、舌 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱Γ -----------裳--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1276629 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（ 化鋅金屬來源，於合適之惰性溶劑中（例如：二甲基乙醯 胺）毛A /皿至100 c之溫度間，處理式8化合物（X =〗），直 到完成轉化爲止，產生式12化合物，M，=zn(卣素）。此等 式12化合物可與式4, 4•經取代之苯基丙胺酸衍生物（其中 X，爲碘、溴、或三氟甲磺醯氧基），於零價鈀來源之存在下 反應，產生式1 〇 ’化合物。若由p 2代表之酯基不爲目標化 合物之一部份時，可採用適合該特定P2之酯水解過程脱除 P2。例如，若P2爲低碳數烷基時（例如··甲基），可依標準 驗水解去，利用驗金屬氫氧化物（例如：氫氧化鐘）脱除。 此製程之變化中，可能需要透過偶合反應帶有一個保護基 團，以後再取代它。此時式2 ’化合物中，p i，爲低碳數烷氧 羰基或卞氧羰基，且X，如上述定義，其可與結構式12吡啶 酮偶合，產生結構式9’化合物，其再依上述反應圖3所示一 般方法，轉化成本發明化合物。 本發明化合物之另一種製法（如反應圖5所示，特別適用 於其中R/不爲氫之化合物）爲形成式14醛。其作法爲使式 12化合物與式13化合物反應，其中R〆代表低碳數烷基或 低碳數烷氧基，且X”代表碘離子、溴離子、三氟甲磺醯氧 基部份’且Rs代表受保護之醇或醛。醇之合適保護基團包 括矽烷基醚、苄基醚。若必要時，醛可呈其縮醛衍生物加 以保護。式1 2化合物可利用一般步驟轉化成式丨5醛，當 R8爲醇時，可能涉及脱除保護基團，若必要時，繼續進行 氧化任何¥用於選擇性氧化一級字醇形成酸之試劑均可 使用’例如：於惰性溶劑中，以活化之二氧化錳處理。若 ------------·裝 --------訂---------^^1 (請先閲讀背面之注咅？事項再填寫本頁) -30- 1276629 A7 B7 28 ----- 五、發明說明（）
Rs代表受保護之醛時，可脱除其合適之保護基團，例如： 以稀酸水解縮醛，轉化成式15醛。由15反應形成式16去 氫胺基酸之過程係使用式1 7威特試劑（其中p !，爲低碳數燒 氧羧基或苄氧羰基且P2如上述定義）處理。例如：於合適鹼 (例如：四甲基胍）之存在下，以（土）·Ν·(苄氧羰基）-亞 磷羧基甘胺酸三甲酯處理15，直接形成式16去氫胺基酸， Ρ 2 =甲基且Ρ 1 ’=芊氧羰基。由1 6進行對映異構性選擇性還 原法形成L·胺基酸18之過程可使用許多適合此目的之還原 劑，例如：最近説明之乙基-DuPHOS鍺試劑（Μ · J ·伯克 (Burk)，J.E.菲斯特（Feaster)，W.A.紐奇特（Nugent)， R.L.哈洛（Harlow) ，J. Am. Chem. Soc. 1993，115, 10125)，基本上採用文獻上之製程進行。18可進一步採用 上文討論之一般製程轉化成本發明化合物。或者，反應圖 5所示之一般方法可用於製備結構式4或4’化合物，其中 R/不爲氫。此等結構式4或4’化合物可再用於製備本發明 化合物，如反應圖1至4所示。 -----------裝--------訂-------— (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） Ϊ276629 五、 發明說明（ 29 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 反應圖5
在一項具體實施例中，結構式π之R i，N -醯基係來自2 _ 經取代之苯甲酸。適當之2 _經取代苯甲酸可自商品取得或 可依一般方式製備。例如：鄰位取代之芳基碘或三氟甲磺 酸鹽可於一氧化碳與合適鈀觸媒之存在下羰基化。這種碘 化物或三氟甲磺酸鹽中間物之製法依所需之特定取代型態 而定，且可由苯胺直接碘化或重氮化，然後使用碘離子來 源（例如··碘化鉀）處理製得。三氟甲磺酸鹽可依一般方式 行生自相應之苯酴，如：於驗（如：三乙胺或二異丙基乙胺) -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------·裝--------tr—：----- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 1276629 A7 / ___B7___ 30 '' 五、發明說明（） 之存在下，於惰性溶劑中，以三氟甲磺酸酐處理。如反應 圖6所示，製得鄰位取代之苯甲酸之另一個方法涉及使用 烷基格林納試劑處理2 -甲氧苯基哼唑啉衍生物如：化合物 19，21與22=氫、烷基、氯、全氟低碳數烷基、低碳數烷 乳基’然後依 A · I ·馬雅（Meyers)，R ·蓋伯（Gabel)，E . D . 米里克（Mihelick)，J· 〇rg. Chem· 1978, 11，1372-1379 之一 般方法，水解吟唑琳環，產生式2 〇酸。2 -或2，6 -二取代苯 基氰亦作爲形成相應苯甲酸之合宜前體。若爲高度遮蔽之 腈類（例如：2-氣-6·甲基苯基氰）時，很難在酸性或鹼性條 件下進行一般水解法，而利用DIB AL還原法形成相應苯甲 趁’然後使用以鉻爲主之氧化劑氧化則可以得到較好結 果。其他方法例舉於陳（Chen)等人之W0 9910312。 反應圖6 1. RMgCI N-〇 ^ock
OH 19 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 反應圖7中，式23環狀酸爲已知化合物或可採用標準方 法製備。製備經取代之烷基-或環烷基羧酸時，可採用酸之 驗金屬二陰離子或相應酯之單陰離子進行烷化反應。例 如：可於惰性溶劑（例如：THF)中，以強鹼（例如：二異丙 -33 1276629
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基胺化鋰）處理式21環烷基羧酸酯，然後增加尺^吨乂基 團，其中尺〇代表所需之侧鏈，如：經取代之苄基、低碳 數烷基、低碳數烷氧基烷基、疊氮基低碳數烷基，等等， 且Lv代表脱離基如··溴離子、碘離子、甲磺酸根或已知參 與酯烯醇鹽烷化反應之類似基團。酯產物22可使用鹼金屬 氫氧化物，於合適溶劑中（例如：醇水溶液），水解成酸 2 3。依R4 i之性質及最終目標而定，化合物2 3可與胺（如： 化合物1)偶合，直接轉化成目標物，或R4i可在合成法中 合適點上進一步處理。例如：若爲疊氮基低碳數烷基 部份時，可使用例如：三烷基膦試劑還原疊氮化物，然後 依烷化、醯化、磺酸化、及習此技藝者熟知之相關製程， 使胺產物官能化。若Ru含有脱離基時（例如：末端溴原 子），此基團可被適當親核性物置換，例如：甲基氫硫化 鈉，此時產生之硫醚可爲所需產物或其本身可再處理，例 如：採用標準反應條件氧化成亞颯或砜。其他可用於製造 中間物供形成本發明化合物之親核性物包括：氰化鈉、甲 醇鋼、疊氮錢、嗎琳，等等。當R41含有縮嗣基時，可 在合成法之合宜點上水解此基團，形成酮基。此基團可進 一步處理，例如：還原成醇或轉化成衍生物如：肟。 應用此等万法合成式2 3化合物之實例示於陳（)等人 之 W0 9910313。 -34- 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 裝--------tr--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Ϊ276629
反應圖7
21 COXH, (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 23 通常，製備式中RkY-l化合物時所需之鄰位取代之兮香 酸可依陳等人之W0 9910312所例舉之方法製備。 万 合成式28 2-氣-6_烷基苯甲酸，其中Re爲低碳數烷基 或環烷基時，反應圖8所示之製程特別合適。因此，可自 商品取得之式24醛可於惰性疏水性有機溶劑中（例如：庚 燒）經丁胺處理，轉化成亞胺25，其中R42爲低碳數燒基， 以丁基較佳。所得式2 5化合物於惰性溶劑中（例如： THF)，經f過量格林納衍生物（Grignard derivative)26處 理，然後在操作期間經酸處理，產生式27醛。27可依一般 方式氧化成式2 8酸，例如：於含2 7之合適溶劑中（如：乙 腈水溶液），於室溫或室溫以下，以次氯酸鈉及3 0 %過氧化 氫處理。 反應圖8
24 25 27 28 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 可能需要製備本發明化合物之前藥酯物，其較合宜之作 -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1276629 A7 B7 33 --- 五、發明說明（） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 法爲在合成法結束時引進酯部份。爲了此目的，可採用由 羧酸形成酯之多種常用技術。適用之典型方法包括··由醇 於酸之存在下（例如：鹽酸），依已知之費雪酯化法（Fisher esterification)，與羧酸偶合。或者，可採用羧酸與醇之間 由二醯亞胺調節之偶合法，視需要選用促進劑如：4，t二 甲胺基吡啶。典型之二醯亞胺爲二環己基碳化二亞胺。另 一種方法爲於鹼（例如：碳酸氫鈉）及惰性溶劑（例如：dmf ) 之存在下，以反應性烷基自化物（例如：烷基碘或醯氧甲基 氣）處理羧酸。特定方法之選擇將依羧酸與所需酯部份之特 足组合之性質而定，且係習此技藝者已知。可構成前藥之 醋基團可在合成過程中任何合宜點引進。例如：式i中p 2 基團可代表所需之前藥酯，且保留至最終產物中。 實例 下列實例係供説明且無意以任何方式限制本發明。 ϋ法·:熔點係於湯瑪斯-胡佛裝置（Thomas-Hoover apparatus)上測得，且未校正。旋光度係於伯金-艾瑪 (Perkin-Elmer)241型旋光計上測定。iH_nmr光譜則使用
Vanan XL_200，Mercury 300 及 Unityplus 400 MHz 光度計， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 使用四甲矽燒（TMS)爲内標準測定。電衝擊（ΕΙ，7〇 6ν)與 快速原子撞擊（FAB)質譜係於VG Autospec^vG 7〇E_HF 質瑨儀上測定。用於管柱層析法之矽膠爲用於急驟層析法 之MallinkrodtSiliCar篩目230-400矽膠；管柱於0至5_氮 氣頭壓下操作，以促進流動。薄層層析法則使用E默克公 司（E. Merck)(E· Merck # 1.05719)所提供之塗佈矽膠之玻 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1276629 A7 ___ ___B7_ 34 " 五、發明說明（） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 璃薄層板上進行，且在觀察箱中，曝露在254 nm UV光下 檢視，或曝露到12蒸汽，或噴灑含磷鉬酸（PMA)之乙醇水 溶液，或曝露到Cl2後，喷灑4,4，-四甲基二胺基二苯基甲 fe試劑（根據E .凡亞斯（γοη Arx)，Μ ·法培（Faupel)及Μ ·布 魯格（Brugger) ’ J· Chromatography，1976，120，224-228 製 備）。 逆相高壓液相層析法（RP-HPLC )則使用Rainin HPLC，使 用 41.4 X 300 mm，8" Μ，DynamaxTM C-18 管柱，流速49 毫升/分鐘，使用乙腈：水（各含0.75% TFA)梯度，典型地 在3 5 - 4 0分鐘期間，由5至9 5 %乙腈。HPLC條件主要説明 於格式中（5 -95 -3 5 · 214);此表示以35分鐘時間，由5%至 9 5 %乙腈之水溶液之線性梯度，同時以u V檢測器，在波 長214 nM下追踪流出液。 二氯甲烷、2 -丙醇、DMF、THF、甲苯、己燒、醚及甲 醇爲費雪試劑級，未再純化即使用，除非另有説明，乙腈 爲費雪（Fisher)或貝克（Baker)藥廠HPLC級，即可使用。 本文採用下列定義： THF爲四氫吱喃， DMF爲N，N_二甲基甲酸胺， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 DMA爲N，N_二甲基乙醯胺， H0BT爲1·經基苯並三峻， B0P爲[(苯並三唑-1_基）氧]參-(二甲胺基）鳞六氟磷酸 鹽， HATU爲0-(7-氣雜苯並二峻-1-基）_1，1，3,3 -四甲基糖酸 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1276629 五 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 35 發明說明（） 鑕六氟磷酸鹽 只丑丁11爲0-苯並三唑-^1^^，-四甲基糖酸鐵六氣磷酸 鹽， DIPEA爲二異丙基乙胺， DMAP爲4-(Ν,Ν·二甲胺基）吡啶 DPPA爲二苯磷醯基疊氮化物 DPPP爲1,3-雙（二苯膦基）丙烷 DBU爲1，8-重氮雙環[5.4.0]十一碳-7-烯
NaH爲氫化鈉 鹽水爲飽和氯化鋼水溶液 TLC爲薄層層析法 LDA爲二異丙胺化鋰 BOP-C1爲雙（2 -氧代-3·嘮唑啶基）膦醯氯 NMP爲N -甲基p比洛淀酮 勞森試劑爲[2,4_雙（4 -甲氧苯基）·ι，3 -二嘍_2,4 -二磷烷-2，4 -二硫化物] NIS爲Ν -硪琥珀醯亞胺。 於Biotage管柱上之矽膠層析法指利用戴克斯公司（Dyax Corporation )Biotage分部供應之急驟層析系統’其中預填 充40克（40s管柱），90克（40m管柱）或800克（75m管柱）。 於1 0 - 15 psi氮氣壓下，以己燒乙酸乙酯混合物溶離。 實例1 Ν·[(1，1·二甲基乙氧基）羰基]_4_[(三丁基）錫烷基卜^苯 基丙胺酸甲酯。 -38- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------ 裝 -------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 1276629 A7 B7 36 五、發明說明（）
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 取含N-[(l，l -一甲基乙氧基）羰基]-心碘_L_苯基丙胺酸 甲酯（5.3克，1 3耄莫耳）與六丁基二錫（27·5毫升，54毫莫 耳）之甲苯（5 Ο φ升）溶液，此混合物於液態氮槽中，在眞 空下冷凍及於氬氣下解凍，交錯進行3次。添加肆（三苯基 膦）鈀（280毫克，0.22亳莫耳），反應混合物加熱至回流45 分鐘’此時由黃色轉呈黑色。TLC(1 : 6乙酸乙酯：己烷） 顯示其中含有一些碘化物起始物，再加一份（14〇毫克， 0· 11耄莫耳）觸媒。續回流1小時。混合物冷卻及濃縮。殘 質溶於己烷（200毫升）與三乙胺（3 〇毫升）中，檀掉3 〇分 鐘，過濾。濾液濃縮，經含150克矽膠之無水砍膠管柱層 析’先後以己坑及1 : 6乙酸乙酯：己燒溶離，產生N · [(1，1·二甲基乙氧基）羰基]_4·[(三丁基）錫烷基]_L•苯基 丙胺酸甲酯（5.7克，77%)之澄清油。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 LR(+)LSIMS (C27H47N04Sn) ： m/z l〇8l (2M-C4H9) 570 (M+H)。 實例2 2 -胺基-3 ·溪· 5 -氯峨淀 -39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1276629 A7 B7 五、發明說明（ 37
Br2, NaOAc, 八 NH。 ^Ac
取含2-胺基-5-氣吡啶（5.14克，40毫莫耳）與無水乙酸納 (3.29克，40毫莫耳）之乙酸（25毫升）懸浮液經機械攪拌， 回升至槽溫45 C。以1小時添加溴（2.1毫升，40毫莫不）之 乙酸（2毫升）溶液，所得橙色混合物冷卻至1 5 °C，it過 濾。固體溶於400毫升水中，添加1NNaOH使懸浮液調成 鹼性，以乙酸乙酯（5 X 1 〇〇毫升）萃取懸浮液。合併之萃液 以10% NaHS03(l X 100毫升）洗滌，經MgS04脱水。濃縮， 產生2-胺基-3_溴_5·氣吡啶（4克，48%)，mp 82-84°C。 實例3
Br2, NaOAc, N NH, ^Ac. Cl
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3-溴-5·氯-lH-2-ρ比咬酮 取含2 -胺基_3 -溴·5 -氣峨淀（4.0克，19.3毫莫耳）之水 (30¾升，)與濃HC1(5.2毫升）溶液經冰浴冷卻至〇°c，以1〇 分鐘時間，使用亞硝酸鈉（133克，19.3毫莫耳）之水（i 2毫 升）基液處理。混合物再攪;拌1 〇分鐘，使之以4 8小時時間 回升至室溫。混合物過濾，固體經水、及Cel*依序洗滌， 於5 0°C下眞空乾燥3小時，產生3-溴-5·氯-1H-2^比咬嗣 -40- 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公餐） ------I-----I---—訂---------· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1276629 A7
B7 38 五、發明說明（）
(2.77 克，69%)，mp 173.5_175〇C 實例4
3 - >臭-5 ·氣-1 -甲基· 2 _ p比淀酬 取含3_溴-5-氣·1Η_2·峨淀_(930毫克，4.46毫莫耳）、 碳酸鉀（1.25克，9.1亳莫耳）與破甲燒（2.8毫升，45毫莫耳） 之1 0毫升DME混合物加熱至回流1 8小時。混合物趁熱過濾 及濃縮。殘質自乙酸乙酯再結晶，產生3 _溴-5-氯-l-甲基-2-外匕淀酮（740 毫克，74%)，mp 162-163 °C。HRMS (C6H5BrClNO):實測質量：220.9249，計算質量 220.9243 (M + H) 〇 實例5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
CI 4-(5 •氯-1-甲基-2 -氧代·3_峨淀基）-Ν-[(1,1•二甲基乙氧 基）羰基]-L·苯基丙胺酸甲酯
CO,CH, 0 取含3-溴·5-氯·1·甲基比淀酮（660毫克，2.97毫莫耳） -41 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1276629 A7 B7 39 五、發明說明（） 與N_[(l, 1_二甲基乙氧基）羰基]_4·[(三丁基）錫烷基]-L· 苯基丙胺酸曱酯（1.7克，2.99毫莫耳）之DMF(30毫升）溶 液’此混合物於液態氮槽中，在眞空下冷象及於氬氣下解 康’交錯進行3次。添加肆（三苯基膦）免（140毫克，0.20亳 莫耳），反應混合物加熱至9 0 °C 3小時，此時混合物轉呈黑 色。TLC顯示反應未完全，再加一份（140毫克）觸媒。續加 熱4小時。混合物冷卻，以二氯甲燒稀釋，經寅式鹽塾過 濾。滤液蒸發至乾，殘質溶於1 : 1醚：乙酸乙醋（6 〇毫升） 中。以水（3 X 1 0毫升）及鹽水（1 x 1 〇毫升）洗滌溶液，脱 水（MgS〇4)。濃縮得到殘質，經150克碎膠層析，以7 : 3乙 酸乙酯：己燒溶離，產生4-(5 -氯·1-甲基-2·氧代-3_批淀 .基）·Ν-[(1，1-二甲基乙氧基）談基]-L_苯基丙胺酸甲酯 (670 毫克，54%)。LRMS-電噴灑：m/z 863 (2M+Na)，858 (2M+NH4)，443 (M+Na)，438 (M+NH4)，421 (M+H) 〇 實例6 〜 4 - ( 5 ·氯-1 -甲基-2 -氧代-3 -ρ比淀基）-L -苯基丙胺酸甲酯鹽 酸鹽 _-----------裝 --------訂--------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-42- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1276629 • ΚΙ Β7 五、發明說明（ 40 取含4_(5_氯_1_甲基·2_氧代·3-吡啶基）-Ν-[(1,1•二甲 基乙氧基）羰基]-L-苯基丙胺酸甲酯（210毫克，0.50毫莫耳） 之4N HC1之二噚烷（1 〇亳升）溶液攪拌i小時，濃縮，產生 4_(5 -氯-1·曱基-2 -氧代-3-吡啶基）_l·苯基丙胺酸甲酯 (140 毫克）之白色粉末。+ ) lSIMS : m/z 641 (2M+H)， 321 (M+H) 〇 實例7 N-[(2 -氯-6·甲苯基）羰基]-“（卜氯―、·甲基_2_氧代-3-吡 淀基）-L 苯基丙胺酸甲@旨
OCK CH0
OCH。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 取含4-(5-氣-1_甲基-2-氧代_3_吡啶基）七·苯基丙胺酸 甲醋鹽酸鹽（89.5毫克，★ 〇·25亳莫耳）、2_氣-6•甲基苯甲酸 (47毫克，0.28毫莫耳）、DIEA(175微升，1〇毫莫耳）與 HBTU(133毫克，0.35亳莫耳）之DMF(3毫升）溶液於室溫 下攪拌4小時。混合物濃縮，殘質溶於乙酸乙酯〇 $毫 升），以0.5N HC1(1 X 5 毫升），飽和NaHC〇3(1 χ 5 毫升），鹽水（1 x5毫升）洗滌，脱水（MgS〇4)。蒸發時得到1殘質 -----------裝--------trB--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -43- 1276629 A7 B7 41 五、發明說明（ 經25克矽膠層析，以3 : 1乙酸乙酯：己烷溶離，產生1^_ [(2-氣-6 -甲苯基）羰基]-4-(5-氯_1_甲基_2·氧代_3•吡啶 基）_L-苯基丙胺酸甲酯（54毫克）。LR(+)LSIMS : m/z 962 (2M+NH4)，945 (2M+H)，490 (M+NH4)，473 (M+H(2 Cl))。 實例8 N-[(2_氯-6 -甲苯基）羰基]-4-(5•氯-1-甲基·2-氧代·3_吡 淀基）_L·苯基丙胺酸 CH.
CH,
OH 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 取含Ν-[(2·氣-6 -甲苯基）羰基卜4-(5-氣-1-甲基_2_氧 代·3-外b淀基）-L-苯基丙胺酸甲酿（51毫克，οι 〇8毫莫耳） 之THF(3毫升）溶液，經氫氧化鋰單水合物（i 8毫克，〇 43 毫莫耳）之水（1.0毫升）溶液處理。再加THF，形成澄清溶 液’反應混合物攪;拌1小時。TLC (乙酸乙酯）顯示起始物已 消耗。添加幾滴乙酸，所有反應混合物加至4 χ 3 〇公分， C-18逆相HPLC管柱中，以5至95%乙腈之水溶液線性梯度 溶離3 5分鐘。取含產物之溶離份冷凍乾燥，產生N_[(2 •氯 -6_甲苯基）羰基]·4·(5-氯·1·甲基·2·氧代_3_吡啶基）-L_ -44 - 本紙張尺度過用肀國國豕標準（CNS)A4規格（210 χ 297公董） 裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1276629 A7 B7
42 五、發明說明（ 苯基丙胺酸（40毫克，82 %)之白色固體。LR·電嘴灑： m/z正離子，481 (M+Na)，459 (M+H(2 C1));負離子，457 (M-H(2C1))。 實例9 4·(5_氣-1-甲基·2_氧代_3_吡啶基）_Ν-[[1-(2·甲氧乙基） 環戊基]羧基]_ L _苯基丙胺酸甲酯 ?η3
C〇,CH, 取4·(5 -氯_1_甲基-2_氧代_3-p比淀基）-L -苯基丙胺酸甲 酯鹽酸鹽（47.4毫克，0.25'毫莫耳）、1-(2 -甲氧乙基）環戊 烷羧酸（47毫克，0.28毫萼耳）、DIEA(175微升，1.0毫莫 耳）與HBTU(133毫克，0.35毫莫耳）之DMF(3毫升）溶液於 室溫下擾摔4小時。混合物濃縮，殘質溶於乙酸乙酯（1 5毫 升），以 0.5 N HC1( 1 X 5 毫升），飽和 NaHC03( 1 X 5 毫 升），鹽水（1 X 5毫升）洗滌，脱水（MgS04)。蒸發時得到之 殘質經2 5克矽膠層析，以乙酸乙酯溶離，產生4 - ( 5 -氯-1 -甲基-2·氧代-3·吡啶基）·Ν-[[1-(2 -甲氧乙基）環戊基]羰 基]-L -苯基丙胺酸甲酯（70.5毫克，59%)。LR·電噴灑： m/z正離子，943 (2M+Na)，483 (M+Na)，478 (Μ+ΝΗ4)，461 -45- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝 --------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1276629 A7 B7 43五、發明說明（） (M+H);負離子 919 (2M-H)，521，459 (M-Η)。 實例1 0 4_(5_氯_1_甲基_2_氧代_3_吡啶基）·Ν_[[1_(2 -甲氧乙基） 環戊基]黢基]-L_苯基丙胺酸
CH
OCH, CH,
-----------•裝------iltr (請先閱讀背面之注音3事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 取4_(5 -氣· 1 -曱基_2_氧代-3 -吡啶基）-N-[[ 1 _(2_甲氧 乙基）環戊基]羰基]-L_苯基丙胺酸甲酯（69毫克，0.145毫 莫耳）之THF(3毫升）溶液、，以氫氧化鋰單水合物（24 3毫 克，0.58毫莫耳）之水（ΐ·〇毫升）溶液處理。添加足量tHF至 混合物中形成溶液。混合物攪拌1小時，添加幾滴乙酸。 所有反應混合物加至4 X 3 0公分，C · 1 8逆相HPLC管柱 中，以5至9 5 %乙腈之水溶液線性梯度溶離3 5分鐘。取含 產物之溶離份冷凍乾燥，產生4 ·( 5 -氣_ 1 -甲基_ 2 -氧代-3 -吡啶基）-N-[[ 1-(2 -甲氧乙基）環戊基]羰基卜L·苯基丙胺 酸（48毫克，72%)之白色固體。LR_電喷灑：m/z正離子 943 (2M+Na)，483 (M+Na)，478 (M+NH4)，461 (M+H);負 離子 919 (2M-H)，521，459 (M-Η)。 46- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） s'. 1276629 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ______B7 44 -— 五、發明說明（） 實例1 1 1-字基_3_溴-5-氣- 2_p比淀酮
取含3·溴_5_氣-1Η-2_吡啶酮（95〇毫克，4 56毫莫耳）、 新鮮研磨之碳酸鉀（1.26克，毫莫耳）與四丁基氣化銨 (100¾克）之混合物於無溶劑下，機械攪拌3〇分鐘，添加 字基溪（0.56¾升，4.7毫莫耳）。混合物於室溫下攪拌72小 時。以6酸乙酯稀釋混合物，過濾，以乙酸乙酯洗滌固 體。濾液蒸發至乾，殘質與數份己烷碾磨。殘質經9 0克矽 膠層析’以3 : 1己燒：乙酸乙酯，再以1〇〇 〇/〇乙酸乙酯溶 離，產生1-苄基_3_溴_5‘_氣·2·吡啶酮（423毫克，31%)， mp 108-110°C。LR( + )LSIMS : m/z 595 (2Μ+Η，2 Cl，2 Br)， 298 (M+H，1 Cl，1 Br) 〇 實例1 2 4-(1-苄基-5 -氯_2·氧代_3-吡啶基）-N-[(l，l-二甲基乙氧 基）羰基]-苯基丙胺酸甲酯 -47- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1276629 A7 45 五、發明說明（）
取含1_苄基-3-溴5 _氯-2-吡啶酮（296毫克，0.98毫莫耳） 與Ν-[(1，1·二甲基乙氧基）羰基卜仁[(三丁基）錫烷基]_L_ 表基丙胺酸甲酯（560 ¾克，0 99毫莫耳）之DMF(15毫升） 溶液’此混合物於液態氮槽中，在眞空下冷凍及於氬氣下 解凍，交錯進行3次。添加雙（三苯基膦）鈀化二氣（8〇亳 克’ 0.11毫莫耳）’反應混合物加熱至9 〇 °C 4小時，此時混 ά物轉主黑色。再加6 0晕克觸媒，續加熱2小時。使混合 物冷卻，以二氣甲烷稀釋，經寅式鹽墊過濾。濾液蒸發至 乾，殘質經150克矽膠層析，以1 : 2乙酸乙酯：己烷溶 離，產生4-(1-芊基-5-氯-2-氧代-3-吡啶基）-Ν-[(1，1-二 甲基乙氧基）羰基]-L_苯基.丙胺酸甲酯（255毫克，52%)。 LMS-電噴灑：m/z 1015 (2M+Na) (4 C1) 519 (M+Na) 514 (M+NH4) 497 (M+H)。 實例1 3 4_(1·苄基-5-氯_2_氧代·3 -吡啶基）-L -苯基丙胺酸甲酯鹽 酸鹽 -48- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------^------訂--------- C請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁} 1276629 A7 ___B7 46 五、發明說明（）
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
H-CI 取含1_苄基_4_(5_氯-2·氧代_3·吡啶基）-Ν-[(1，1-二曱 基乙氧基）羰基]苯基丙胺酸甲酯（248毫克，0.50毫莫耳） 之4 N HC1之二崎烷溶液（1 0毫升），攪拌1小時，濃縮。殘 質與醚（15毫升）碾磨，過濾，產生4-(1-芊基-5-氯-2-氧 代-3-吡啶基）-L-苯基丙胺酸甲酯（202毫克，94%)之白色 粉末。LR-電噴灑：m/z 1015(2M+Na，4 C1)，519 (M+Na)， 514 (M+NH4)，497 (M+H)。HRMS :實測質量 496.1774，計 算質量496·1765(Μ+Η)。 實例1 4 4-(1-苄基-5-氯_2·氧代-3-吡啶基）-N-[(2 -氯·6_甲苯基） 凝基]-L_苯基丙胺酸甲酉旨
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1276629 Α7 Β7 五、發明說明（） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 取含4-( 1 -苄基-5 -氣-2 -氧代-3 -吡啶基）-L -苯基丙胺酸 甲酯鹽酸鹽（100毫克，0.23毫莫耳）、2 -氯-6 -甲基苯甲酸 (47毫克，0.28毫莫耳）、〇ΙΕΑ(200微升，1.2毫莫耳）與 HBTU(133毫克，0.35亳莫耳）之DMF(2毫升）溶液於室溫 下攪拌1 8小時。混合物濃縮，殘質溶於乙酸乙酯（丨5毫 升），以 0·5 N HC1( 1 x 5 毫升），飽和 NaHC03( 1 X 5 毫 升），鹽水（1 X 5毫升）洗滌，脱水（Mg.s〇4)。蒸發時得到之 殘質經2 5克矽膠層析，以4 5 : 5 5乙酸乙酯：己烷溶離， 產生4-(1-、苄基-5〜氯-2_氧代_3_吡啶基）·Ν-[(2-氯·6 -甲 苯基）羰基]-L -苯基丙胺酸甲酯（7 4毫克，5 8 % )。實測質 量 397.13U，計算質量 397.1320(Μ + Η)。 實例1 5 4_(1-苄基-5-氯-2·氧代-3-外(：淀基）-Ν-[(2 -氯_6_甲苯基） 魏基]_L•苯基丙胺酸
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 取含N-[(2 -氯·6 -甲苯基）羰基]·4-(卜苄基-5·氯-2 -氧 -50- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1276629 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 48 - 五、發明說明（） 代-3-吡啶基）-L-苯基丙胺酸甲酯（72毫克，〇13毫莫耳）之 THF(3毫升）溶液，以氫氧化鋰單水合物毫克，〇 52毫 莫耳）之水（1.0毫升）溶液處理。添加足量THF至混合物中 •形成澄清溶液。此時現备物攪拌丨.5小時，TLC(乙酸乙酯） 顯示起始物已消耗。添加幾滴乙酸。所有反應混合物加至 4 X30公分，C-18逆相HPLC管柱中，以5至9 5 %乙腈之水 溶液線性梯度溶離35分鐘。取含產物之溶離份冷凍乾燥， 產生4_(1·苄基_5_氯-2·氧代-3-吡啶基）_N_ [ ( 2 -氣_ 6 -曱 苯基）羰基]-L -苯基丙胺酸（5〇毫克，71%)之白色固體。 LR-電噴灑：m/z負離子533 (M-H(2 C1));正離子557 (M+Na)，552 (M十NH4)，535 (M+H(2 C1))。HRMS :實測質 量 535.1190，計算質量 535.1191 (厘 + 11)。 實例1 6 4-(1-苄基-5_氣-2-氧代-3-吡啶基）-Ν-[[1-(2-甲氧乙基） 環戊基]·黢基]-L -苯基丙也酸甲酯
取含4-(1-苄基-5-氯·2 -氧代-3-吡啶基）-L -苯基丙胺酸 -51 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝 --------訂--------- (請先閱讀背面之注咅3事項再填寫本頁) 1276629 Α7 Β7 49 五、發明說明（） 甲酯鹽酸鹽（100毫克，0.25毫莫耳）、1_(2_甲氧乙基）環戊 烷羧酸（47毫克，0.28毫莫耳）、〇ΙΕΑ(200微升，1·2毫莫 耳）與HBTU(133毫克，0.35毫莫耳）之DMF(2毫升）溶液於 室溫下攪拌1 8小時。混合物濃縮，殘質溶於乙酸乙酯（1 5 毫升），以 0.5 N HC1( 1 X 5 毫升），飽和 NaHC03( 1 X 5 毫 升），鹽水（1 X 5毫升）洗滌，脱水（MgS04)。蒸發時得到之 殘質經25克矽膠層析，以60 : 40乙酸乙酯：己烷溶離， 產生4-(1_苄基-5 -氯-2 -氧代-3-吡啶基）-Ν-[[1-(2 -甲氧 乙基）環戊基]-羰基]-L -苯基丙胺酸甲酯（80毫克， 63%)。LR-電噴灑：m/z 1123 (2M+Na)，1118 (2M+NH4)， 573 (M+Na)，568 (M+NH4)，551 (M+H(l Cl))。HRMS :實測 質量551.2297，計算質量551.2313 (% + 11)。 實例1 7 4-G-苄基-5 -氣_2_氧代-3·吡啶基）_Ν·[[1-(2 -甲氧乙基） 環戊基]·疑基]-L _苯基丙胺酸 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-52- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1276629 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 50 五、發明說明（） 取含4·(1·苄基-5·氯-2-氧代-3-吡啶基）-N-[[l-(2 -甲 氧乙基）環戊基]羰基]_L-苯基丙胺酸甲酯（78毫克’ 0.142 毫莫耳）之THF (3毫升）溶液，以氫氧化鋰單水合物（24毫 克，0.57毫莫耳）之水（1.0毫升）溶液處理。添加足量THF至 混合物中形成溶液。混合物攪拌1小時，添加幾滴乙酸。 所有反應混合物加至4 X 3 0公分，C - 1 8逆相HPLC管柱 中，以5至9 5 %乙腈之水溶液線性梯度溶離3 5分鐘。取含 產物之溶離份冷凍乾燥，產生4-(5 -氯-1-苄基-2-氧代- 3-吡啶基）-Ν·[[1-(2“甲氧乙基）環戊基]-羰基]-L-苯基丙胺 .酸（45毫克，60%)之白色固體。LRMS_電喷灑：m/z正離 子 559 (M+Na)，554 (M+NH4)，537 (M+H(l C1));負離子 535 (M-H(l Cl))。HRMS :實測質量 537.2151，計算質量 537·2156(Μ + Η) ° 實例1 8 3 _溴-1 Η - 2 _峨淀酮
以5分鐘時間添加溴（3·2克，2〇亳莫耳）i1M溴化鉀水溶 液（40毫升）至1H_2_吡啶酮（1·9克，2〇毫莫耳）ilM溴化 鉀水溶液（20毫升）中。使反應進行—夜，收集所形成之沉 澱，產生I·4克。自乙腈中再結晶，產生〇刀8克3 -溴_ H ------------裝 --------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -53- 1276629 Α7 Β7 51 五、發明說明（ 2 - p比咬酮 實例1 9
Br Ο CH0 3 ·溴· 1 -甲基-2 _ p比淀酮 取含3 -溴-1 Η - 2 _ p比淀酮（740毫克，4.25毫莫耳）、碳酸 卸（1.18克’ 8.5毫莫耳）與破甲燒（2.65毫升，42.5毫莫耳） 之DME (1 0毫升）混合物加熱至回流一夜。混合物過滤，以 乙酸乙酯洗滌，濾液蒸發至乾。殘質經2 7克矽膠之無水管 柱層析，以乙酸乙酯溶離，產生3 -溴-1 -甲基-2 _吡啶酮 (0.63 克，79%)。LRMS(電噴灑），正離子，188 (Μ+Η)。 實例2 0 3_溴-1-甲基-2-峨淀酮與3,5 -二溴-1·甲基-2-ρ比咬酮 ------------裝 i --- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂-----
s'. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 取含1-甲基-2-吡啶酮（2.73克，25毫莫耳）與溴（1.4毫 升，27毫莫耳）之冰醋酸（150毫升）溶液於室溫下攪拌48小 時。混合物濃縮。殘質溶於水（1〇〇亳升）中，以1 〇 N氫氧 化鈉調至石蕊試紙呈鹼性，以二氯甲烷（3 X 5 0毫升）萃 取。合併之萃液以鹽水（30毫升）洗滌，及脱水（MgS04)。 -54- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐）
1276629 A7 ____B7 五、發明說明（ 過濾及蒸發溶劑，產生4·7克，經15〇克矽膠之無水管柱， 依序以1 : 6乙酸乙酯：己烷及j :丨乙酸乙酯：己烷溶離純 化，第一個溶離出之化合物爲3,5_二溴·甲基_2_吡啶酮 (2.0 克，30%)，LR-電噴灑：m/z 266 (M+H(2 Br))。NMR (CDC13) d 3.597 (s，3H)，7.426 (d，j=2.7, 1H)，7.791 (d， j=2.7, 1H)。第二個溶離出之化合物爲夂溴」-甲基_2_吡啶 酮（1.39克，30%)，LR_電噴灑：m/z正離子251 (M+Na+CH3CN)，188(M+H) 0 實例2 1 . Ν·[(1，1_ 一甲基乙氧基）黢基]_4_(ι_甲基_2·氧代- 3-p比啶 基）-L-苯基丙胺酸甲酯 co2ch3 取含3-溴-1_甲基-2-峨啶酮（94毫克，〇·5〇毫莫耳）與N-[(1，1-二甲基乙氧基）羰基]_4_[(三丁基）錫烷基卜L_苯基 丙胺酸曱酯（284毫克，0.50毫莫耳）之DMF(3毫升）溶液於 液態氮槽中，在眞空下冷凍及氬氣下解凍，交錯進行3 次。添加雙（三苯基膦）鈀化二氯（4〇毫克，0.057毫莫耳）， 反應混合物加熱至9 0 °C 3小時，此時混合物轉呈深色。 -55- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^ — —.—^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1276629 A7 B7 五、發明說明（ TLC顯示反應未完全，再加一份2 0毫克觸媒，續加熱4小 時。反應混合物冷卻，以二氯甲烷（20毫升）稀釋，經寅式 鹽墊過濾。濾液蒸發至乾，殘質溶於i : i醚：乙酸乙醋 (20毫升）中。溶液以水（1 X 1〇毫升）、5%氟化_(2 χ $毫 升）及水（1 X 10亳升）洗滌，脱水（MgS〇4)。濃縮所得殘質 經2 5克矽膠層析，以4 : 6乙酸乙酯：己烷溶離，產生N _ [(1,1-二甲基乙氧基）羰基甲基_2_氧代_3_峨淀 基）-L·苯基丙胺酸曱酯（64毫克，33%)。LRMS-電噴灑： m/z 正離子，795 (2M+Na)，409 (M+Na)，387 (M+H)。 HRMS :實測質量 387.1935，計算質量387·1920(μ + η)。 實例22 f r (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 4-(1-甲基-2_氧代_3-p比淀基）-L -苯基丙胺酸甲I旨鹽酸鹽
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 取含Ν·[(1，1_二甲基乙氧基）羰基]·4-(1-甲基_2_氧代· 3· ρ比淀基）-L -苯基丙胺酸甲自旨（60亳克，0.155毫莫耳）之4 N HC1之二嘮烷溶液（4毫升），攪拌2小時，濃縮。殘質與 數份酸環磨’產生4-(1-甲基-2_氧代·3-ρ比淀基）-L·苯基 丙胺酸甲酯鹽酸鹽（55毫克，全收量）之白色粉末。L RMS - -56- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1276629
Α7 Β7 54 五、發明說明（） 電噴灑：m/z 正離子 573 (2M+H)，328 (M+H+CH3CN)，319 (^1+：«+0^3〇11)，287 (]^+11)。1111]\^:實測質量 287.1396, 計算質量 287·1396(Μ + Η)。 實例2 3 Ν_[(2-溴-5 -甲氧苯基）羰基]·4-(1_甲基-2·氧代-3-吡啶 基）-L_苯基丙胺酸甲酯
H-CI 取含4-(1-甲基_2_氧代-3·吡啶基）-L-苯基丙胺酸甲酯鹽 酸鹽（52毫克，0.16毫莫卑）、2 -溴-5 -甲氧苯甲酸（45毫 克，0.19毫莫耳）、DIEA(140微升，0.80毫莫耳）與HBTU (85毫克，0.22亳莫耳）之DMF(3毫升）溶液於室溫下攪拌 1 8小時。混合物濃縮，殘質溶於乙酸乙酯（i 5毫升），以 0·5 N HC1(1 x 5 毫升），飽和NaHC03(lx5毫升），鹽水（l X 5毫升）洗滌，脱水（MgS〇4)。蒸發時得到之殘質（85毫克） 經2 5克矽膠層析，以乙酸乙酯溶離，產生n ·[( 2 -溴_ 5 甲 氧苯基）羰基]-4-(1-甲基-2-氧代-3-吡啶基）-L -苯基丙胺 酸甲酯（54毫克，68%)。HRMS :實測質量499.0872，計 算質量499·0869(Μ + Η)。 -57- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝 --------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1276629 A7 ---___ 55 ^-------- 五、發明說明（） 實例2 4 N-[(2 -溴-5-甲氧苯基）羰基]_4-(1·甲基_2_氧代3 p比淀 基）-L-苯基丙胺酸
?h3
(請先閱讀背面之注音2事項再填寫本頁) 取含N-[(2 -溴_5_甲氧苯基）羰基卜4_(1_甲基_2_氧代_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3- 吡啶基）-L_苯基丙胺酸甲酯（52毫克，〇 1〇4毫莫耳）之 THF(3毫升）溶液，經氫氧化鋰單水合物（2〇毫克，〇 47毫 莫耳）之水（1.0毫升）溶液處理i再加甲醇（0.5毫升），形成 澄清溶液，反應混合物攪拌18小時。添加乙酸（0.5毫升）， 所有反應混合物加至4 X 3 0公分，C - 1 8逆相HPLC管柱 中，以5至9 5 %乙腈之水溶液線性梯度溶離3 5分鐘。取含 產物之溶份冷凍乾燥，產生N-[(2-溴-5_甲氧苯基）羰 基]-4_(1·甲基-2_氧代-3 -吡啶基）-L -苯基丙胺酸（39毫 克，7 8%)之白色固體。HRMS :實測質量485.0703，計算 質量 485·0712(Μ + Η)。 實例2 5 4- (5-溴-1·甲基-2·氧代_3_吡啶基）-Ν-[(1，1-二甲基乙氧 基）談基]-L_苯基丙胺酸甲酉旨 -58- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱） 1276629 A7 B7 五、發明說明（）
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 取含3,5 - 一溪-1-甲基-2-p比淀嗣（267毫克，1.0毫莫耳） 與Ν-[(1，Γ_二甲基乙氧基）羰基]-4_[(三丁基）錫烷基]-L-苯基丙胺酸甲酯（568毫克，1.0毫莫耳）之DMF(7毫升）溶 液’此混合物於液態氮槽中，於眞空下冷凍，然後於氬氣 下解凍，交錯進行3次。添加雙（三苯基膦）鈀化二氣（8 0毫 克’ 0 · 11毫莫耳），反應混合物加熱至9 〇 °C 3小時，此時混 合物轉主黑色。TLC顯示反應未完全，再加4 0毫克觸媒， 續加熱4小時。混合物冷奋，以二氯甲烷（4 〇毫升）稀釋， 經寅式鹽蟄過濾。濾液蒸發至乾，殘質溶於乙酸乙酯（3 〇 毫升）中。以水（1 x 10毫升）、5〇/〇氟化鉀（2 X 1〇毫升）及鹽 水（1 X 5毫升）洗滌溶液，脱水（MgS〇4)。濃縮所得殘質經 45克矽膠層析，以3 : 7乙酸乙酯：己烷溶離，產生4_(5-溴-1-甲基-2 -氧代_3_吡啶基）-N-[(l，l -二甲基乙氧基）羰 基]-L·苯基丙胺酸甲酯（14〇毫克，3〇〇/〇)。fab MS : 465 (M+H (1 Br)) 〇 f iH 2 6 4-(5-溴·1-甲基-2-氧代-3_吡啶基）-L_苯基丙胺酸甲酯鹽 -59· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1276629
五、發明說明（） 酸鹽
取含Ν· [(1，1-二‘甲基乙氧基）羰基]-4-(5 -溴-1-甲基- 2_ 氧代- 3-0比淀基）-L -苯基丙胺酸曱酯（135毫克，〇·29毫莫耳） 之4 N HC1之二崎烷溶液（5毫升），攪拌2小時，濃縮。殘 質與數份醚碾磨，產生4-(5•溴_1_甲基-2-氧代-3_P比淀 基）-L -苯基丙胺酸甲@旨鹽酸鹽（120¾克，全收量）之白色固 體。LRMS-電喷灑：m/z 正離子 729，2M+H(2 Br)，406 (M+H+CH3CN)? 397 (M+H+CH3CN(1 Br)), 365 (M+H(l Br)) 。-HRMS : 實測質量 365.0504 ， 計算質量 365·0501 (Μ + Η) ° 實例2 7 Ν·[(2·溴-5 -甲氧苯基）羰基]-4_(5_溴-1_甲基-2-氧代 外匕淀基）_L·苯基丙胺酸曱醋 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -·裝 TI·------ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -60 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
1276629 五、發明說明（
取含4-(5 -溴-1_甲基_2_氧代-3·吡啶基）_L -苯基丙胺酸 甲酯鹽酸鹽（120毫克，0.30亳莫耳）、八溴-5.甲氧苯甲酸 (82毫克，0.36毫莫耳）、〇ΙΕΑ(260微升，1.5毫莫耳）與 HBTU (157毫克，0.41毫莫耳）之Dmf(4毫升）溶液於室溫 下攪拌1 8小時。混合物濃縮，殘質溶於乙酸乙酯（丨5毫 升），以 0.5N HC1( 1 X 5 毫升），飽和NaHC03( 1 X 5 毫升）， 鹽水（1 X 5毫升）洗滌，脱水（MgS04)。蒸發時得到之殘質 (180毫克）經2 5克石夕膠層析，以3 : 1乙酸乙酯：己燒溶 離，產生Ν_[(2·溴_5_甲氧苯基）羰基]-4-(5•溴-1-甲基-2 -氧代-3-p比淀基）_L -苯基丙胺酸甲酯（130毫克，76%)。 HRMS :實測質量 576.9959，計算質量 576·9973(Μ + Η)。 實例2 8 Ν_[(2·溴-5 -甲氧苯基）羰基]_4-(5溴-1-甲基-2-氧代-3- 口比淀基）-L 木基丙胺酸 -61 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^--------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1276629 A7 B7 五、發明說明)
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 取含N-[(2-溴-5 -甲氧苯基）羰基卜4_(5_溴_^甲基·2_ 氧代-3-吡啶基）-L_苯基丙胺酸甲酯（29亳克，〇〇5毫莫耳） 之THF(3毫升）溶液，經氫氧化鋰單水合物（2〇毫克^ 〇47 愛莫耳）之水（1.0¾升）溶液處理。再加甲醇（〇5毫升），形 成澄清溶液，反應混合物揽拌1 8小時。添加乙酸（〇5毫 升）’所有反應混合物加至4 X 3 0公分，c - 1 8逆相HPLC管 柱中，以5至9 5 %乙腈之水溶液線性梯度溶離3 5分鐘。取 含產物之溶離份冷凍乾燥，產生N - [( 2 ·溴-5 -甲氧苯基）黢 基]_4·(5 -溴-1_甲基_2_氧代·3 -吡啶基）-L -苯基丙胺酸 (22毫克，79%)之白色固體。HRMS :實測質量 562.9814，計算質量 562.9817(M + H)。 實例2 9 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N-[(2 -氣-6·甲苯基）羰基]-4-(1-甲基_2_氧代_3·吡啶 基）-L·苯基丙胺酸甲酯之製法 -62 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1276629 A7 B7 五、發明說明（ 60
C1 0
OH , +11 HCl.H2N^Y〇Me 〇 C8H7C102 c16H，1N2〇3 分子量：170.59 分子量：$22.79
OMe 匸24心3。1乂〇4 分子量：438.90 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於室溫下，添加DIEA(122微升，0.88毫莫耳）至含4-(1· 甲基-2-乳代- 3-0比淀基）-L -苯基丙胺酸甲g旨鹽酸鹽毫 克’ 0.313¾莫耳）、2 -氯-6-甲基苯甲酸（6〇毫克，035毫 莫耳）與HBTU(133毫克，0.35毫莫耳）之DMF(2毫升）懸浮 液中。所得混合物攪拌1 5小時。然後將混合物倒至水（2 5 毫升）中，以乙酸乙酯（2 xl5毫升）萃取有機化合物。合併 之乙酸乙酯萃液依序以〇·5 N HC1(25毫升）、飽和NaHC03 溶液（2 5毫升）、鹽水溶液（2 5毫升）洗滌，經無水硫酸鍰脱 水。過濾脱水劑，濃縮，產生之粗產物經矽膠使用Bi〇tage (4〇s)管柱層析純化，產生122毫克（收率88%)N-[(2-氯_6_ 甲苯基）羰基]-4-(1-甲基-2-氧代-3_吡啶基hL -苯基丙胺 酸曱酯之不定形白色固體。FAB-HRMS m/e C24H23C1N204 (M + H)計算値 439.1425，實測値 439.1414。 實例3 0 N_[(2-氯_6_甲苯基）羰基]-4-(1·甲基_2_氧代-3-吡啶 基）_L -苯基丙胺酸之製法 63- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1276629 A7 B7 61 五、發明說明（）
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 於室溫下添加1N氫氧化鈉水溶液（4毫升）至含N_[(2_氯_ 6 -甲苯基）羰基]-4-(1-甲基_2_氧代-3-吡啶基苯基丙 胺酸甲酯（118毫克’ 0.269亳莫耳）之乙醇（6毫升）懸浮液 中。所得溶液加熱至50°C，攪拌2小時，然後眞空排除乙 醇，殘質加水（25毫升）稀釋。以乙醚（25毫升）洗滌水溶 液，以排除任何中性雜質。以L〇 N‘HC1酸化水層，以乙酸 乙酯（2 χ25φ升）萃取產物。合併之有機萃液以鹽水（5〇毫 升）洗滌，經無水硫酸鎂脱水。過濾脱水劑，濃縮，產生 81毫克（收率71%)!^_[(2_氯_6_甲苯基）羰基]_4·(ι_甲基· 2 -氧代-3-峨淀基）-L·苯基丙胺酸之白色固體：mp 2 〇4 -210 C。FAB-HRMS m/e C23H21ClN2〇4(M + H)計算値 425.1268 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ，實測値425.1267。 實例3 1 N_[(2,6 - 一氯苯基）談基]-4-(1，4 -二甲基-2 -氧代_3-?比淀 基）_L -苯基丙胺酸之製法 a) 1，4-二甲基-2(1 H)-吡啶酮之製法 -64- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7
C^NO 分子量：123.15 1276629
C6H7N〇 分子量：109.13 於室溫下，添加碘甲烷（5〇·5克，366毫莫耳）至含4_甲基 -2(1H)-峨啶酮（5克，45.82毫莫耳）與碳酸鉀（12 64克， 91.64¾莫耳）之DyE(100毫升）懸浮液中，反應混合物加熱 至回流一 i。反應混合物冷卻至室溫，倒至水（2〇〇亳升） 中’以乙乙酯（3 X 100毫升）萃取。合併之萃液以鹽水 (200毫升）洗滌，經無水硫酸鎂脱水。過濾脱水劑，濃縮， 產生之粗產物經矽膠使用Bi〇tage(40m)管柱層析純化，產 生2.5克（收率44%)1，4 -二甲基-2(1Η)-ρ比咬嗣之不定形白 色固體。FAB-HRMS m/e C7H9NO(M+H)計算値 123.0241， 實測値123.0246。 b ) 1，4 -二甲基· 3 -碘· 2 ( 1 Η ) _吡啶酮與 1，4 -二甲基_ 5 -碘-2 ( 1 Η )·吡啶酮之製法 -----------•裝-------丨訂-------f (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
^C^NO 123.15 C7H8INO c7h8ino 分子量：249.05 分子量：249.05 "f -65- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1276629 A7 B7 五 '發明說明（ 63 取含1，4-二甲基_2(1H)-吡啶酮（2.46克，20毫莫耳）、 三氟乙酸（31毫升）與三氟乙酸酐（6.25毫升）之反應混合物 回流5分鐘。然後添加NIS( 5.62克，25毫莫耳），混合物擾 拌15小時。反應混合物冷卻至室溫，眞空排除溶劑。殘質加 乙酸乙酯（100毫升）稀釋，過濾收集所形成之白色固體。濾 液以飽和破酸氫鈉溶液（2 X 100毫升）、鹽水（1〇〇毫升）洗 滌，經無水硫酸鎂脱水。過濾脱水劑，濃縮溶劑，產生之 粗產物經砍膠使用Biotage(40m)管柱層析純化，產生〇 92克 (收率5 % ) 1，4 -二甲基_ 3 -碘_ 2 ( 1 Η ) 吡啶酮與1，4 _二甲基· 5 -碘-2 ( 1 Η )-吡啶酮之約1 : 1混合物，直接用於下一個步 驟。4 NMR (300 MHz, D6-DMSO，ppm) 8.06 (s，1Η) 7 6 (d，1H，J=5.5 Hz)，6.4 (s，1H)，6.2 (d，1H，J=5.5 Hz)，3.4 (s， 3H)，3.3 (V，3H)，2.3 (s，3H)，2.15 (s，3H)。 c) N-[(l，l-二甲基乙氧基）羧基]-4_(i，4_二甲基_2_氧 代_ 3 p比淀基） L 苯‘基丙胺酸甲酉旨與N-[(i 1_二甲基 乙氣基）故基]-4_(1，4_ 一甲基-2_氧代- 比淀基）_l_ 苯基丙胺酸甲酯之製法 -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
I
-66- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1276629 石 __________ 九、發明說明（) 於1：溫下，添加1，2-二溴乙烷（86微升，i亳莫耳）至含 辞粉（〇·66克，10亳莫耳）之ΤΗρ(1 〇亳升）懸浮液中。此懸 洋液使用加熱槍加熱至6〇_65Ό，直到乙烯停止釋出爲 止。然後使懸浮液冷卻至室溫，添加三甲基氯矽烷（〇126 毫升，1毫莫耳），混合物攪拌15分鐘。取含14_二甲基· 3-碘_2(1Η)_吡啶酮與i，仁二甲基_5_碘_2(111)_吡啶酮混 泛物（0.92克，3.69¾莫耳）之DMA(3毫升）之混合物加溫至 溶解，全部加至反應混合物中。添加後，混合物加熱至7〇 °C，攪摔15小時，以飽和氣化銨溶液中止反應，此時取一 份進行TLC分析，顯示已不含起始物。以THF(4毫升）稀釋 反應混合物，冷卻至室溫。使過量鋅粉沉澱，直到形成澄 清上澄液爲止（約3小時）。 取上述製得含鋅化合物（3.69毫莫耳）之溶液加至室溫下 含Pd(dba)2(54毫克，〇」毫莫耳）、三糠基膦（1〇2毫克，〇 4 Φ莫耳）與N_[(l，l_二甲基乙氧基）羰基]·4-碘4 -苯基丙 胺酸甲醋（1.01克，2.5毫莫耳）之THF(4毫升）溶液中，淺 黃色混合物於5 0 °C下攪拌1 5小時。然後將混合物倒至飽和 氣化备谷液中’以乙酸乙酿（3 X 50毫升）萃取。合併之萃 液以鹽水（150毫升）洗滌，經無水硫酸鎂脱水。過濾脱水 劑’；辰縮’產生之粗產物經秒膠使用Bi〇tage(40m)管柱層 析純化，產生0.141克（收率14%)N-[(1, 1-二甲基乙氧基） 羰基]_4-(1，4 -二甲基-2-氧代-3_吡啶基）-L_苯基丙胺酸 甲酯之不定形白色固體。ES-HRMS m/e C22H28N205計算値 (M + Na) 423.1890，實測値 423.1894，及 0.350 克（收率 -67- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --Φ-裝 ^.--------Φ. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 65!276629 五、 發明說明（ 35 °/〇)Ν_[(1，1-二甲基乙氧基）羰基]- 4- (14.二曱基_2 -氧 代- 5_p比淀基）-L·苯基丙胺酸甲g旨之不定形白色固體。Es- HRMS m/e C22H28N205(M + Na)計算値 423.1890，實測値 423.1897 〇 d) 4_(1，4_二甲基_2_氧代-3-吡啶基）-L -苯基丙胺酸甲酯 鹽酸鹽之製法
I
OMe C 72 h28n2o5 分子量：400.47
OMe c17h21cin2o3 分子量：336.79 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於室溫，添加4NHC1之二噚烷溶液（1·5毫升）至含N-[(1，1-二甲基乙氧基）羰基]-4-(14.二甲基·2_氧代吡 淀基）-L-苯基丙胺酸甲酯（132毫克，0.33毫莫耳）之二崎烷 (1晕升）溶液中。溶液擾拌4小時，眞空濃縮。殘質溶於甲 醇（5愛升）與曱苯（5毫升）中，眞空濃縮，產生ui毫克（收 率99%)4-(1，4-二甲基-2_氧代-3_吡啶基）_1^苯基丙胺酸 甲酯鹽酸鹽之不定形白色固體。EI_HRMS m/e C17H2〇N203 (M + )計算値 300.1474，實測値 300.1486。 e) N-[(2,6 -二氯苯基）羧基]-4-(l，4二曱基2氧代_3-外匕淀基）_L_苯基丙胺酸甲酯 -68- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱） 裝--------訂--------- 1276629 A7
發明說明（
OMe HCLI^N C17H21C1N203 分子量：：336.85
Cl 〇
C7H3C130 -分子量：209.46
Cl
OMe 分子量：473.35 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於室溫下添加DIEA(174微升，1.0毫莫耳）至含4_(14_ 二甲基_2 -氧代-3 -吡啶基）-L -苯基丙胺酸甲酯鹽酸鹽（3 4 毫克，〇·1毫莫耳）與2,6-二氯苯甲醯氯（25毫克，〇·12毫莫 耳）之二氯甲烷（2毫升）懸浮液中。5分鐘後，所得澄清溶 液攪掉72小時。然後，濃縮混合物，殘質溶於乙酸乙酉旨 (25毫升）中，以〇·5 N HC1(25毫升）、飽和NaHC〇3溶液 (2 5毫升）、鹽水（15毫升）洗滌，經無水硫酸鎂脱水。過遽 脱水劑，濃縮，產生粗產物，經矽膠層析法使用 Biotage(4〇s)管柱層析純化，產生23毫克（收率49%)N-[(2，6·二寻苯基）羧基]-4-(1，4 -二甲基-2 -氧代_3_峨淀 基）_l_苯i丙胺酸甲酯之不定形白色固體。es-hrMS m/e C24H22C12N204 (M+Na)計算値495.0850，實測値495 〇859。f) Ν_[(2,6·二氯苯基）羰基]-4·(1，4_ 二甲基 _2_ 氧代 _3· 口比淀基）_ L 苯基丙胺酸之製法 裳--------訂---------^9 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁} -69 1276629 A7 B7 67五、發明說明（）
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於室溫下添加.1 N氫氧化鈉水溶液（〇. 5毫升）至含n -[(2,6 -二氯苯基）黢基]-4-(1，4 -二甲基_2_氧代_3·对ti咬 基）-L-苯基丙胺酸甲酯（20亳克，〇〇4毫莫耳）之乙醇（J毫 升）懸浮液中。所得溶液加熱至4 0 - 4 5 X：，檀掉3小時，然 後眞空排除乙醇’殘質加水（1 〇毫升）稀釋。以乙醚（2 5毫 升）洗滌水溶液’以排除任何中性雜質。以1 〇 N HC1酸化 水層’以乙乙酉曰（2 X 25¾升）年取產物。合併之有機萃 液以鹽水（5 0毫升）洗滌，經無水硫酸鎂脱水。過濾、脱水 劑，濃縮，產生17毫克（收率89%)N-[(2,6_二氯苯基）羰 基]-4-(1，4 -二甲基-2 -氧代_3_?比淀基）-L -苯基丙胺酸之 不定形白色固體。ES _HRMS m/e C23H20Cl2N2O4(M + Na)計 算値481.0691，實測値481.0699。 實例3 2 Ν·[(2·氯，6_甲苯基）羧基]·4·(1，4_二甲基_2_氧代-3_口比 啶基）-L-苯基丙胺酸之製法 a) N· [(2-氯-6 -甲苯基）羰基]-4-(1,4-二甲基_2_氧代· -70- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------φ裝------ (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) --訂--------- A7
OMe HCLH^N C17H21C1N203 分子量：336.85 1276629 τη ΌΟ A、發明說明（） 3 -吡啶基）-L _苯基丙胺酸甲酯之製法
OMe C25H25C1N204 分子量：452.93 於室溫下，添加DIEA(174微升，ΐ·〇毫莫耳）至含4-(1，4 -一甲基-2-氧代-3-被啶基）-L -苯基丙胺酸甲酯鹽酸 鹽（68¾克’ 0.2毫莫耳）、2 -氣-6_甲基苯甲酸（45毫克， 0.25毫莫耳）與HBTU(95毫克，0.25毫莫耳）之DMF(1.5毫 升）懸浮液中。所得混合物攪摔7 2小時。然後將混合物倒 至水（25毫升）中，以乙酸乙酯（2 x 15毫升）萃取。合併之 乙酸乙酯萃液依序以0.5 N HC1(25毫升）、飽和NaHC03溶 液（25毫升）、鹽水溶液（25毫升）洗滌，經無水硫酸鎂脱 水。過濾脱水劑，濃縮，產生之粗產物經矽膠使用Bi〇tage (40s)管柱層析純化，產生24毫克（收率27%)Ν·[(2·氣-6_ 曱苯基）羰基]_4-(l，4-二甲基_2·氧代-3-吡啶基）_L-苯基 丙胺酸甲酯之不定形白色固體。ES-HRMS m/e C25H25ClN2O4(M + Na)計算値475·1395，實測値475·1400。 b) N_[(2_氯_6_甲苯基）羰基]_4·(1，4-二甲基_2_氧代-3_ρ比淀基）-L·苯基丙胺酸之製法 71 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） Μ.--------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1276629 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（）
於室溫下添加1 N氫氧化鈉水溶液（0 5毫升）至含N - [ ( 2 _ 氯-6·甲苯基）羰基]_4-(i，4-二甲基-2-氧代-3_吡啶基）-L-本基丙胺酸甲酿（22亳克，0.048毫莫耳）之乙醇（1毫升） 懸浮液中。混合物加熱至4 〇 - 4 5 °C，攪拌2小時，然後眞空 排除乙醇，殘質加水（2 5毫升）稀釋。以乙醚（2 5亳升）洗滌 水溶液，以排除任何中性钱質。以i ·〇 N HC1酸化水層，以 乙乙醋（2 X 2 5毫升）萃取產物。合併之有機萃液以鹽水 (5 0亳升）洗滌，經無水硫酸鎂脱水。過濾脱水劑，濃縮， 產生18毫克（收率86%)N_[(2-氣-6-甲苯基）羰基]_4_ (1，4 - 一甲基-2·氧代·3·ρ比淀基）-L_苯基丙胺酸之不定形 白色固體。ES-HRMS m/e C24H23C1N204(M + H)計算値 439.1419，實測値439.1425。 實例31 Ν-[(2,6·二氯苯基）羰基]-4-[1，6_二曱基_4_(三氟甲基 2 -氧代_ 3 ·吡啶基]_ L _苯基丙胺酸之製法 -72- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裳-----1—訂--------- 1276629 A7
五、發明說明（）
CF, C8H8F3NO 分子量：191.15 • 12 a) 1，6」二甲基-4 _ (三氟甲基）_ 2 _吡啶酮之製法 cf3
C7H6F3NO 分子量：177 於室溫下，添加碘甲烷（9·62克，67·8毫莫耳）至含6_甲 基-4-(三氟甲基）-1H-2-吡啶酮（2克，11.25毫莫耳）與碳 酸鉀（4.68克，33.9亳莫耳）之〇ΜΕ(25毫升）懸浮液中，反 應混合物加熱至回流一夜。反應混合物冷卻至室溫，倒至 水（100毫升）中，以乙酸乙酯（3 χ 1〇〇毫升）萃取。合併之 萃液以鹽水（2 0 0毫升）洗務，經無水硫酸巍脱水。過濾脱水 劑，濃縮，產生之粗產物經矽膠使用Bi〇tage(40m)管柱層 析純化，產生2.1克（收率97%) 1，6·二甲基-4-(三氟甲基）-2-咏淀酮之白色固體·· mp 80-82 °C。EI-HRMS m/e C8H8F3NO(M+)計算値 191.0558，實測値 191.0559。 b) 1，6-二甲基_3_碘_4_(三氟甲基）_2·吡啶酮之製法 ------------裝--------訂--------- C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 cf3 c8h8f3no 分子量：191.15
CF3 c8h7f3ino 分子量：317.05 -73- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1276629 A7 B7 71 五、發明說明（） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 取含1,6_二甲基_4_(三氟甲基）_2_吡啶酮（2」克，1〇98 毫莫耳）、三氟乙酸（18毫升）與三氟乙酸酐（3.5毫升）之反 應混合物回流5分鐘。然後添加NIS (3.15克，14毫莫耳）， 混合物揽样15小時。反應混合物冷卻至室溫，眞空排除溶 劑。殘質加乙酸乙酯（100毫升）稀釋，以飽和破酸氫鈉溶液 (2 X 100毫升）及鹽水（1〇〇毫升）洗滌，經無水硫酸鎂脱 水。過濾脱水劑，濃縮溶劑，產生之粗產物經矽膠使用
Biotage(40m)管柱層析純化，產生2.15克（收率62%)1，6-二 甲基-3-破- 4- (三和甲基）-2 -ρ比淀酮之不定形白色固體。 EI-HRMS m/e C8H7F3INO(M+)計算値 316.9524，實測値 316.9527。 c) N-[(l，l-二甲基乙氧基）羰基]·4·(1，6_二甲基-4-(三 氟甲基）_2_氧代-3_峨淀基）-L-苯基丙胺酸甲酉旨之製法
I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
於室溫下，添加1，2-二溴乙烷（172微升，2毫莫耳）至含 鋅粉（1.96克，30毫莫耳）之THF(2.0毫升）懸浮液中。此懸 -74- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1276629 A7 _B7__ " 72 一 ---- 五、發明說明（） 浮液使用加熱搶加熱至6 0 · 6 5 °C，直到乙晞停止釋出爲 止。然後使懸浮液冷卻至室溫’添加三甲基氣碎燒（12 7微 升，1毫莫耳），混合物攪拌15分鐘。取含1，6 -二甲基·3· 碘-4-(三氟甲基）-2-吡啶酮（2.15克，6.78毫莫耳）之DMA (6毫升），使用加熱槍，加溫至溶解，全部加至反應混合物 中。添加後，混合物加熱至70°C，攪拌15小時，以飽和氯 化銨溶液中止反應，此時取一份進行TLC分析，顯示已不 含起始物。以THF(6毫升）稀釋反應混合物，冷卻至室溫。 使過量鋅粉沉降。 取上述製得含鋅化合物（6.78毫莫耳）之溶液加至室溫下 含Pd(dba)2(108毫克，0.2毫莫耳）、三糠基膦（2〇4毫克， 〇·8毫莫耳）與Ν·[(1,1-二甲基乙氧基）羰基]_4_碘-L·苯基 丙胺酸甲酯（1.62克，4毫莫耳）之THF(8亳升）溶液中，淺 黃色混合物於5 0°C下攪拌15小時。然後將混合物倒至飽和 鼠化铵溶液中，以乙酸乙g旨（3 X 70毫升）萃取。合併之萃 液以鹽水（150毫升）洗滌，經無水硫酸鎂脱水。過濾脱水 劑’濃縮’產生之粗產物經$夕膠使用Bi〇tage(40m)管柱層 析純化，產生0.711克（收率38%)Ν·[(1，1-二甲基乙氧基） 羰基]_4·[1，6·二甲基-4-(三氟甲基）_2_氧代_3_吡啶基）_ L-苯基丙胺酸甲酯之不定形白色固體。es_hrmS m/e C23H27F3N205(M + Na)計算値 491.1764，實測値 491.1770。 d) 4-[1，6·二甲基-4·(三氟甲基）·2_氧代_3_吡啶基]_L· 苯基丙胺酸甲酯鹽酸鹽 -75- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^--------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1276629 A7 B7 五、 發明說明（ 73
0、〇 C23H27F3N205 分子量：468.47
C18H20CIF3N2〇3 分子量：404.81 於室溫下，添加4 NHC1之二呤烷溶液（4.5毫升）至含N-[(1，1_二甲基乙氧基）羧基卜4-[ι，6 -二甲基-4-(三氟甲 基）_2·氧代-3·吡啶基]-L-苯基丙胺酸甲酯（132毫克，0.33 亳莫耳）之二吟燒（3毫升）溶液中。溶液擾拌4小時，此時 有白色固體.形成。以乙醚（50毫升）稀釋混合物，過濾收集 固體，以乙醚洗滌。於高度眞空下乾燥後，得到3 15毫克 (收率9 2 % ) 4 · [ 1，6 -二曱基 4 (三氟甲基）· 2 氧代 3 _吡啶 基]-L_苯基丙胺酸甲酯鹽酸鹽之不定形白色固體。ES-HRMS m/e C18H19F3N203 (M + Na)計算値391.1241，實測値 391.1241 〇 e) N-[(2,6-二氯苯基）羰基]_4·[1，6·二甲基-4·(三氟甲 基）-2 -氧代-3 _吡啶基]-L -苯基丙胺酸曱酯之製法 -76- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1276629 A7 B7 五、 發明說明（ 74 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
c25h21ci2f3n2〇4 分子量：541.35 H.n ^
c18h20cif3n2〇3 分子404.81 > 於室溫7添加DIEA(257微升，1.48毫莫耳）至含4-[l，6-一甲基- 4- (三氣甲基）-2 -氧代-3·峨淀基]-L -苯基丙胺酸甲 酿鹽酸鹽（150毫克，0.37毫莫耳）與2,6-二氯苯甲醯氯（8 5 亳克，0.4毫莫耳）之二氯甲烷（6毫升）懸浮液中。5分鐘 後，所得澄清溶液擾摔4 8小時。然後，濃縮混合物，殘質 溶於乙酸乙酯（50毫升）中，以0·5 N HC1(50毫升）、飽和 NaHC〇3溶液（5 0毫升）及鹽水（5 0毫升）洗滌，經無水硫酸 鎂脱水。過濾脱水劑，濃縮，產生粗產物，經碎膠層析法 使用Biotage(40m)管柱層析純化，產生190毫克（收率95%) Ν·[(2,6 - 一氣苯基）談基]-4·[1，6_二曱基_4-(三氣甲基）_ 2 -氧代-3-ρ比淀基]-L·苯基丙胺酸甲醋之不定形白色固 體。ES-HRMS m/e C25H21C12F3N204(M+Na)計算値 563.0724，實測値563.0726。 f) N_[(2,6-二氯苯基）羰基]-4_[1，6-二甲基_4-(三氟甲 基）-2-氧代-3 _吡啶基]-L-苯基丙胺酸之製法 -77- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------t--------訂--------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) Γ276629
五、 75 發明說明（）
0H
C25H21CI2F3N204 '分子量：541.35
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 於室溫下添加ip氫氧化鈉水溶液（4毫升）至含n_[(2,6_ 二氣苯基）羰基]_4_[1，6_二甲基_4_(三氟甲基）_2氧代 吡啶基）·ί-苯基丙胺酸甲酯（177毫克，〇 326毫莫耳）之乙 醇（6毫升）懸浮液中。所得混合物攪摔5小時，然後眞空排 除乙醇，殘質加水（20毫升）稀釋。以乙醚（5〇毫升）洗滌水 落液’以排除任何中性雜質。以丨〇 N HC1酸化水層，以乙 故乙酯（2x2 5¾升）萃取產物。合併之有機萃液以鹽水（5〇 毫升）洗鲦’經無水硫酸鎂脱水。過濾脱水劑，濃縮，產生 159 毫克（收率 92%)N-[(2,6-二氣苯基）羰基]_4_[1，6-二 甲基·4-(三氟甲基）-2•氧代_3_吡啶基]_L-苯基丙胺酸之白 色固體：mp 238-240 °C。ES-HRMS m/e C24H19Cl2F3N2〇4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (M + Na)計算値 549.0567，實測値 549.0570。 實例3 4 Ν·[(2_乙基_6_甲苯基）羰基]-4-[1，6·二甲基_4_(三氟甲 基）-2·氧代-3-吡啶基]-L-苯基丙胺酸之製法 a) 2 -乙基_6_甲基苯甲酸之製法 -78- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1276629 A7
五、發明說明（）
CgHnl 分子量：246.09
Pd(OAc)2, dppp, CO CH3CN, H20, NEt3, 83 °C, 15h
Ci〇Hi2〇2 分子量：164.20 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在250毫升壓力瓶中添加2 -乙基_6 -甲基破苯（30.07毫莫 耳，7.4 克）、Pd(OAc)2(1.43 亳莫耳，334 毫克）與dppp(1.43 毫莫耳，620毫克）。燒瓶上加蓋，使用氬氣抽氣三次。利 用針筒依序添加乙腈（9 6毫升）、三乙胺（189毫莫耳，19.0 克，26.25毫升）與水（19.1毫升），換上連接一氧化碳來源 之覆有鐵弗龍襯墊之橡皮塞。以一氧化碳（4〇 pSi)爲燒瓶加 壓，放出過多之壓力。此過程重複3次，最後使混合物於 .40 psi —氧化碳壓力下攪掉5分鐘。分開燒瓶與一氧化碳 瓶，浸入預熱之油槽（8 3 - 8 5 °C )。反應混合物在1小時期間 轉呈黑色，於此溫度下再攪拌14小時。然後冷卻反應混合 物至室秀r，釋出壓力。以醚（2〇〇毫升）及1 ON NaOH(2〇毫 升）稀釋所得混合物。以水（2 X 1〇〇亳升）萃取所形成之 酸。合併之水萃液經1·〇Ν HC1中和，以二氯甲烷（3 X 1〇〇 毫升）萃取該酸。合併之二氯曱烷萃液經鹽水洗滌，以 MgS〇4脱水。過滤脱水劑，眞空排除溶劑，產生3.58克 (72.5%)黏稠褐色油，使之缓缓固化一夜。hrmS :實測質 量 164.0833，計算質量 164.0837 (M + )。 b) 2·乙基-6_甲基苯甲驗氯之製法 -79- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） Μ--------^--------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 771276629 A7 B7
CO^H 五、發明說明（
以草醯氯（0.14亳升，1.6毫莫耳）處理含2_乙基甲基 苯甲酸（49毫克，〇.3〇毫莫耳）之含DMF(1滴）之二氣甲燒 (3毫升）溶液，混合物攪拌丨5小時。混合物濃縮，與甲苯 共沸排除微量之草醯氯，殘質直接用於下一個步驟。 c) N-[(2 -乙基_6_甲苯基）羰基]-4-[1，6_二甲基(二氟 甲基）-2 -氧代- 比淀基]-L -苯基丙胺酸甲酯之製法
〇、 分子量= 514.54 分子式i = C28H29F3N2〇4 以DIPEA(0.17毫升，ΐ·〇毫莫耳）處理含上述製備之醯基 氯·· 4-(1，3 -二甲基-2,4 -二氧代-6_(三氟甲基嘧啶 基）-L-苯基丙胺酸（1〇〇毫克，〇·25毫莫耳）之二氯甲燒（5毫 -80- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------Μ---------訂---------^9— (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁> 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1276629
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 78 ----—- A、發明說明（） 升）混合物，所得淺褐色溶液攪拌3天。混合物濃縮，以乙 酸乙酯稀釋，以1 N HC1及鹽水洗滌，經硫酸鎂脱水。過濾 及蒸發，產生殘質，經矽膠使用Bi〇tage(40s)管柱層析純 化，產生N_[(2_乙基-6·甲苯基）羰基]-4_[1，3·二曱基· 2,4_二氧代_6-(三氟甲基）_5_嘧啶基]-苯基丙胺酸甲酯 之白色泡沫狀物（79毫克，62%)。ES_HRMS m/e C28H29F3N〇4 (Μ+ Na)計算値537.1974，實測値537.1972。 d) N-[(2_乙基-6·甲苯基）羰基]_4-[1，6_二甲基_4-(三氟 甲基）-2-氧代-3-吡啶基]-L-苯基丙胺酸之製法
取含N_[(2 -乙基·6 -甲苯基）羰基]·4·[1，3-二甲基·2,4· 二氧代-6_(三氟甲基）-5 -ρ密喊基]_L·苯基丙胺酸甲醋（74 毫克，0.14亳莫耳）與in氫氧化鈉（2毫升，2毫莫耳）之乙 醇（3毫升）溶液加熱至4 0 - 4 5 °C 3小時。然後眞空排除乙 醇，殘質ϋ水稀釋。以乙醚洗滌水溶液，以排除任何中性 雜質。以1.0 N HC1酸化水層，以乙酸乙酯萃取產物。合併 -81 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） Μ,--------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1276629 A7 _________Β7 ___ - yg --"五、發明說明（） 之有機萃液以鹽水洗滌，經無水硫酸鎂脱水。過濾脱水 劑，濃縮，產生6 8毫克（收率9 5 % ) N - [( 2 _乙基-6 _甲苯基） 羰基]-4-Π，6 -二曱基- 4- (三氟甲基）-2 -氧代-3-吡啶基]-L-苯基丙胺酸 Op 219-221 °C ) 。ES-HRMS m/e C27H27F3N2〇4(M + Na)計算値 523.1815，實測値 523.1816。 實例3 5, N-[(2-(l -甲基乙基）-6 -曱苯基）羰基]-4-[1，6_二甲基_4_ (三氟甲基）-2·氧代-3-吡啶基]-苯基丙胺酸之製法 a) 2-(卜甲基乙莠）-6 -甲基碘苯之製法 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
分子量= 260.11 ‘ 分子式=C10H13I - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於-5 C至5 C下’以3 0分鐘時間滴加]SiaN〇2( 110毫莫 耳，8克）之水（35毫升）溶液至含2_(1_甲基乙基）·6_甲基 苯胺（15·57毫莫耳，14·9克）之濃HC1(50毫升）與30克冰之 懸浮液中。添加後，此紅色溶液再擾拌3 0分鐘。然後於〇 至5°C下，以20分鐘時間，滴加KI( 200毫莫耳，33.2克）之 Η 2 Ο ( 5 0毫升）溶液。添加後，使混合物回升室溫，此期 間，發生釋出氣體之放熱反應。所得紅色溶液攪拌1 8小 時。然後以乙酸乙酯（3 X 100毫升）萃取混合物。合併之萃 裝--------訂--------- i. -82- @張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297 ) 1276629 A7 B7 五、發明說明（ •80 液以硫代硫酸鈉溶液（200毫升）、鹽水洗滌，經MgS〇4脱 水。過滤脱水劑，眞空濃縮溶劑，產生有色化合物，經石夕 膠管柱層析純化，得到純的2 - ( 1 -甲基乙基p 6 _甲基破苯 (17.8克，68%)之黃色油。HR MS :實測質量260.0063， 計算質量 260.0062 (M + )。 b) 2-(1·甲基乙基）-6•甲基苯甲酸之製法
分子式= C10H13I Χ0οΗ 分t量=178.23 分子式= C11H1402 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在250毫升壓力瓶中添加2_(1-甲基乙基）_6_甲基碘苯(25.2毫莫耳，6.55克）、Pd(OAc)2(1.2毫莫耳，280毫克）與 dppp (1.2毫莫耳，520毫克）。燒瓶上加蓋，使用氬氣抽氣 二/人。利用針筒依序添加乙腈（96亳升）、三乙胺（1887毫 莫耳，19.0克，26.25毫升）與水（19.1亳升），換上連接一氧 化碳來源之覆有鐵弗龍襯墊之橡皮塞。以一氧化碳（4() psi) 爲燒瓶加壓，放出過多之壓力。此過程重複3次，最後使 混合物於40 psi—氧化碳壓力下攪摔5分鐘。分開燒瓶與一 氧化碳量筒，浸入預熱之油槽（8 3 _ 8 5 t )。反應混合物在i 小時期間轉呈黑色，於此溫度下再攪拌4小時。然後冷卻 反應混合物至室溫，釋出壓力。以醚（2〇〇毫升）及1〇N NaOH (1 〇耄升）稀釋所得混合物。以水（2 χ 1 毫升）萃取 -83- 本紙張尺度週用宁國國豕標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -----------裝--------訂---------^^1 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 1276629 A7 — ___B7 " 81 — — "------ 五、發明說明（） 所形成之酸。合併之水萃液經1 ·0Ν H,ci中和，以二氯甲烷 (2 X 100爲升）萃取該酸。合併之二氯甲烷萃液經鹽水洗 滌，以MgS〇4脱水。過濾脱水劑，濃縮，產生2.8克（62〇/〇) 黏稠黃色油。HRMS :實測質量178 〇996，計算質量 178.0994 (M + ) 0 c) 2_(1_甲基乙基）_6_甲基苯甲酸氣之製法
分子量=196.68 , 分子式= C11H13C10 以草醯氣（0.16毫升，1.8毫莫耳）處理含甲基苯甲酸（64 耄克’ 0.35毫莫耳）之含DMF(2滴）之二氯甲燒（3毫升）溶 液，混合物攪捽1 5小時〜混合物濃縮，與甲苯共彿排除微 量之草醯氯，殘質直接用於下一個步驟。 d) N_[(2-(l -甲基乙基）-6 -甲苯基）黢基]·4_[ι，6 -二甲基 -4-(二氟曱基）-2·氧代-3-ρ比淀基]-L -苯基丙胺酸之製 法 -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 84 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1276629 A7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ch3 cf3 ,ηΛ〇Η 〇28^29卩31^2〇4 分子量：514·54 採用實例3 3所述之一般製程，由4 _[ 1，6 _二甲基_ 4 _ (= 氟甲基）-2 -氧代-3_吡啶基]-L-苯基丙胺酸甲酯與2_(1_甲 基乙基）-6 -甲基苯甲縫氯製得N-[(2-(l -甲基乙基）_6甲 私基）窥基]_4_[1，6_二甲基-4_(三氟甲基）·2 -氧代比淀 基]-L_ 苯基丙胺酸。ES-HRMS m/e C28H29F3N2〇4(M + Na) 計算値537.1972，實測値537.1977。 實例3 6 · N-[(2-氣_6_甲苯基）羰基]·4·[1,6_二甲基_4_(三氟甲 基）-2 ·氧代-3 -吡啶基]-L -苯基丙胺酸之製法 a) Ν-[(2·氣-6 -甲苯基）羰基]-4-[1，6-二甲基-4-(三氟甲 基）-2-氧代-3_吡啶基]苯基丙胺酸甲酯之製法 -85- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂---------§ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 1276629 A7 B7 五、發明說明（ 83
〇18"2〇。1卩31\12〇3 分子量：404.81
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於室溫下，添加DIEA(174微升，1.〇毫莫耳）至含4_ [1，6_—甲基·4·(二氟甲基）-2_氧代_3-u比症基）_L·苯基丙 胺酸甲酯鹽酸鹽（100毫克，0.25亳莫耳）、2 -氣-6 -甲基苯 甲酸（60毫克，0·35毫莫耳）與HBTU(132毫克，0.35毫莫 耳）之DMF (2毫升）懸浮液中。所得混合物攪拌72小時。然 後將混合物倒至水（2 5毫升）中，以乙酸乙酯（2 X 1 5毫升） 萃取。合併之乙酸乙酯萃液依序以〇·5Ν HC1(25毫升）、飽 和NaHC〇3溶液（25毫升）、鹽水溶液（25毫升）洗滌，經無 水硫酸鐵脱水。過濾脱水劑，濃縮，產生之粗產物經珍膠 使用Biotage (40s)管柱層析純化，產生98毫克（收率 75 %)N_ [(2-氯-6_甲苯基）羰基]-4-(1，6-二甲基-4-(三氟 甲基）-2·氧代-3_吡啶基）-L -苯基丙胺酸甲酯之不定形白色 固體。ES-HRMS m/e C26H24C1F3N204 (M + Na)計算値 543.1268，實測値543.1275。 b) Ν·[(2-氯_6_甲苯基）羰基]·4·[1，6_二甲基_4·(三氟甲 -86 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 1276629 Α7
基）-2 -氧代_ 3 _吡啶基卜L _苯基丙胺酸之製法
於室溫下添加1 N氫氧化鈉水溶液（4毫升）至含N _[ ( 2 _氯· 6-甲苯基）羰基]_4-[1，6_二甲基-4_(三氟甲基）_2_氧代_3_ 吡啶基）-L_苯基丙胺酸甲酯（91毫克，〇 174毫莫耳）之乙醇 (5笔升）懸浮液中。所得溶液加熱至4 〇 _ 4 5 °C，擾掉4小 時，然後眞空排除乙醇v殘質加水（25毫升）稀釋。以乙醚 (2 5愛升）洗滌水溶液，以排除任何中性雜質。以1 on HC1 酸化水層，以乙酸乙酯（2 x 25毫升）萃取產物。合併之有 機萃液以鹽水（5 0毫升）洗滌，經無水硫酸鎂脱水。過濾脱 水劑，濃縮，產生7 1毫克（收率8 〇 〇/0 ) N - [( 2 -氣-6 -甲苯基） 羰基]_ 4 _山.1，6 -二曱基-4_(三氟甲基）_2_氧代_3_吡啶基）-L·苯基丙胺酸之白色固體：mp 220-223°C。ES_HRMS m/e C25H22C1F3N204(M + Na)計算値 529.1111，實測値 529.1119 ο 實例3 7 -87- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） r · I ------------裝--------訂--------- C請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1276629
、發明說明（ N-[[l-(2-甲氧乙基）環戊基]羰基]_4_[l56_二甲基_4_( 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 氟甲基）-2-氧代吡啶基卜L_苯基丙胺酸之製法
C, 261
H3iF3NA 分子量:508.53 採用實例36所述之一般製程，由4-[ I，6-二甲基三 氟甲基）-2-氧代-3·吡啶基]-L-苯基丙胺酸甲酯及1_(2_甲 氧乙基）環戊烷羧酸（依WO 99103 13所述製得），製備N-[[1_(2 -甲氧乙基）環戊基]羰基]-4·[1，6_二甲基_4_(三氟 甲基）·2_氧代_3_吡啶基]-L·苯基丙胺酸（mp 181-183 °C)。 ES-HRMSm/e C26H31F3N205(M + Na)計算値531.2077，實測 値 531.2084。 實例3 8 1^-[(2,6_二氯苯基）羰基]-4_[1，6_二甲基_4-(三氟甲基）-2 _氧代-3 -吡啶基]-L -苯基丙胺酸乙酯之製法 -88 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210>< 297公釐） ------------装--------訂---------^9. (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 1276629 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 A7 ______ B7 86 五、發明說明（）
於室溫下添加碘乙烷（343毫克，2.2毫莫耳）至含>^-[(2,6--鼠冬基）魏基]-4·[1,6_二甲基 4 ·(三氣甲基）_ 2 _ 氧代-3_吡啶基]-L-苯基丙胺酸（145毫克，0.275毫莫耳）與 碳酸氫鈉（185毫克，2·2毫莫耳）之DMF(2毫升）懸浮液中。 混合物於室溫下擾摔7 2小時後，反應混合物倒入水（3 〇毫 升）中’以乙酸乙酯（3 x20毫升）萃取。合併之有機萃液經 鹽水（6 0毫升）洗滌，以無水硫酸鎂脱水。過滤脱水劑，濃 縮濾液，產生129毫克（收率85%) N-[(2,6-二氣苯基）羰 基]-4-[1，6·二甲基_4_(三氟甲基）-2 -氧代·3_ρ比淀基]-L· 苯基丙胺酸乙酯之白色晶體：mp 86 · 9 1。ES-HRMS m/e C26H23Cl2F3N2〇4(M + Na)計算値577.0876，實測値577.0887 〇 實例3 9 1^_[(2,6-二氯苯基）黢基]-4_(1，6-二甲基-4-(三氟甲基）_ 2_氧代·3·峨淀基]_L -苯基丙胺酸-二乙基）胺基] f ’· - 89 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1276629 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 87 五、發明說明〇·) 乙酉旨之製法
分子量：527.32 C3〇H32Cl2F3N3〇4 分子量：626.49 於室溫下，添加乙酸乙酯（3亳升）與水（3毫升）至含N_ [(2,6-二氯苯基）羧基]-4-[1，6_二甲基_4-(三氟甲基）-2_ 氧代·3 -说淀基]-苯基丙胺酸（145毫克，0.275毫莫耳）、 2 -二乙胺乙基氣鹽酸鹽（487毫克，2.75毫莫耳）與碳酸绅 (3 80毫克，2.7毫莫耳）之混合物中。混合物於室溫下攪摔 7 2小時。反應混合物倒至水（3 0亳升）與乙酸乙酯（3 〇毫升） 之混合物中。分層，以乙酸乙酯（2 X 2 0毫升）萃取水層。 合併之有機萃液以鹽水（6 0毫升）洗滌，經無水硫酸鍰脱 水。過濾脱水劑，濃縮，產生粗產物，經碎膠使用Biotage (40s)管柱層析純化，產生122毫克（收率7 1%) N-[(2，6_二 氯苯基）羰基]-4-[1，6 -二甲基- 4- (三氟甲基）-2 -氧代-3-吡 淀基]-L·苯基丙胺酸2·[(Ν，Ν -二乙基）胺基]乙醋之不定形 白色固體。ES-HRMS m/e C30H32C12F3N3〇4(M + H)計算値 626.1796，實測値626.1802。 -90- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------------—訂--------i. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 1276629 Α7 Β7 五 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 發明說明（ 88 實例4 0 N-[(2,6 -二氯苯基）藏基]_4_[1，6 -二甲基_4-(三氣甲基） 2·氧代-3V·吡啶基卜L-苯基丙胺酸1-(乙醯氧基）乙酯之製法 _
、CI C24H1 gCI2F3N204 分子量：527.32 CH,
^28^25^2^3^2^6 分子量：613.41
於室溫下，添加乙酸1 -氯乙酯（270毫克，2.2毫莫耳）至 含N-[(2,6_二氯苯基）羰基]-4_[1，6-二甲基-4_(三氟甲 基）-2-氧代-3-吡啶基]-L-苯基丙胺酸（145毫克，0.275毫 莫耳）與碳酸氫鈉（185毫克，2.2毫莫耳）之DMF(2毫升）懸 浮液中。混合物於室溫下攪拌48小時。然後將反應混合物 倒入水（30毫升）中，以乙酸乙酯（3 x 2〇毫升）萃取。合併 之有機萃液以鹽水（6 〇毫升）洗務，經無水硫酸鎂脱水。過 濾脱水劑，濃縮，產生粗產物，經矽膠使用Bi〇tage(4〇s)管 柱層析純化，產生110毫克（收率65%)Ν·[(2,6_二氯苯基） 羰基]·4_[1，6_二甲基_4_(三氟甲基）·2_氧代_3-吡啶基]_ L·表基丙胺酸1_(乙醯氧基）乙醋之不定形白色固體。es· HR]V[Sm/eC28H25Cl2F3N2O6(M + Na)計算値635.0931，實測 値635.0932 〇 -91 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公t ) (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 1276629 A7 ^____B7_^_ " 89 一~ 五、發明說明（） 實例4 1 Ν·[(2_氯-6-甲苯基）羰基]_4_[1，6·二甲基-4-(三氟甲 基）-2 氧代-3 -吡啶基]-L -苯基丙胺酸乙酯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -♦裝 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 採用實例3 8所述之一般製程，由N - [ (2 -氯-6 甲苯基）羧 基]·4·[1，6 -二甲基·4_(三氟甲基）-2 -氧代_3_吡啶基]-L_ 苯基丙胺酸與碘乙烷製備N-[(2 -氯-6 -甲苯基）羰基]-4-[1，6 -二甲基-4-(三氟甲基）-2 -氧代-3-12比淀基]-L_苯基丙 胺酸乙酯。 實例4 2 Ν_[(2·氯-6_甲苯基）談基]-4·[1，6 -二甲基三氟甲 基）-2 -氧代_3-ρ比淀基]-L_苯基丙胺酸2-[(]s^ ν·二乙基）胺 基]乙酯之製法 -92- 訂 參
C27H26C1F3N204 分子量：534.95 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1276629 五、 發明說明（ 90 A7 B7
Γ c3Ih35cif3n3o4 分子量：606.08 採用實$39所述之一般製程，由Ν-[(2·氣·6·甲苯基）羰 基]-4-[1，6_二甲基三氟甲基）_2·氧代_3-吡啶基 苯基丙胺酸與2-[(N，N -二乙基）胺基]乙基氯鹽酸鹽製備N-[(2-氯-6 -甲苯基）羰基]-4-[1，6_二甲基-4-(三氟甲基）_2-氧代-3-吡啶基卜L·苯基丙胺酸2-[(N，N_二乙基）胺基]乙 酯。 實例4 3 N-[(2_氯-6-甲苯基）羰基]-4·[1，6 -二甲基_4_(三氟甲 基）-2 -氧代-3_吡啶基]-L -苯基丙胺酸1-(乙醯氧基）乙酯之 製法 ϋ ϋ ϋ_· ϋ i^i i^i ϋ ϋ B^i n ϋ« ϋ W _ 1^·· aw · I ^·Β 瞧 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣
。29¥吵206分子量：592.99 93- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1276629 A7 B7 91 五、發明說明（ 採用實例40所述之一般製程，由！^_[(2_氯_6-甲苯基）羰 基]-4-[1，6-二甲基-4-(三氟甲基）_2_氧代·3_吡啶基]_L_ 苯基丙胺酸與乙酸1-氯乙酯製得]^_[(2_氯-6 -甲苯基）羰 基]-4·[1，6·二甲基-4_(三氟甲基）_2•氧代_3^比啶基]_L_ 苯基丙胺酸1-(乙醯氧基）乙酉旨。 實例4 4 N_[(2,6-二氯苯基）羰基]_4-(ι，4-二甲基三氟甲基） 2 -乳代-3· ρ比淀基）-L -苯基丙胺酸之製法 a) 4·甲氧基_1，1，1_三敦戊_3 -稀-2- _之製法 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -0 c4h8o 分子量：72.11
.fF 外F Ο
争 c4f6〇3 分子量：210.03 Q5H7F3O2 分子量：168.11 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於0C下’以10-12分鐘，添加三氟乙酸酐（1〇毫升， 46.56 *莫耳）之二氯甲垸（8毫升）溶液至含2_甲氧丙晞 (3.68克，51.03毫莫耳）與吡啶（L35克，16 69毫莫耳）之二 氣甲fe (1 5耄升）溶液中。添加後，溶液轉呈深紅褐色，然 後離開冷卻槽’停止攪拌。混合物靜置i 6小時，以冰冷水 (45¾升）及一氟甲燒（120毫升）稀釋。分兩層，依序以2N H Cl (35¾升）、飽和碳酸鈉溶液（75亳升）、及鹽水（25毫 升）洗滌有機層，經無水硫酸鈉脱水。過濾、脱水劑，濃縮， 產生粗產物，於高度眞空下蒸餾純化，產生5 546克（收率 -94 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1276629 Α7 Β7 92 五、發明說明（ 65%)4·甲氧基_ I I 1_三氟戊_3_烯-2-酮之淺黃色油。 b) 4_甲基_2(1H)·氧代_6_(三氟甲基）_吡啶_3-羧酸乙酯 之製法- — + Η,Ν^οε,
Wz〇2 分子量：168.11 。5吵〇3 分子量：13U3 0 C10H10F3NO3 分子量：249.19 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於室溫下添加乙醇鈉（11 72克，36.18毫莫耳，純度2 1 %) 至含4·甲氧基-m-三氟戊_3·烯_2_酮（5 53克，32 89毫 莫耳）與丙二酸乙酯單醯胺（4.3 1克，32.89毫莫耳）之乙醇 (3 0亳升）懸浮液，反應混合物加熱至約8 5 t。攪拌丨8小時 後’反應混合物冷卻至室溫，添加15% HC1 ( 1 0毫升）。然 後加水（10毫升）稀釋，以氨仿（2 χ50毫升）萃取。合併之 萃液以鹽水（100毫升）洗〜滌，經無水硫酸鈉脱水。過濾脱水 劑’濃縮，產生粗產物，經矽膠使用Bi〇tage(40m)管柱層 析純化，產生5.22克（收率62%)4-甲基-2(1H)-氧代·6-(三氟甲基）吡啶·3_羧酸乙酯之不定形白色固體。Es_ LRMS ·· m/z 313.4 (M + Na + CH3CN) 〇 C) L4_二甲基dUH)·氧代-6·(三氟甲基）吡啶_3_羧酸 乙酯之製法 -95- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） ---------‘〒！訂」--------i (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 1276629 A7 B7
Ci〇H10F3N03 分子量：249.19 五、發明說明（
CuH12F3N〇3 分子量：263.22 於室溫下添加碘甲烷（12毫升，192.8毫莫耳）至含4·甲基 -2(1H)_氧代_6_(三氟甲基）峨淀-3-瘦酸乙酉旨（5.2克， 20.87亳莫耳）與碳酸鉀（8.65克，62.59毫莫耳）之DME(50 晕升）懸浮液中’反應混合物加熱至回流1 8小時。反應混 合物冷卻至室溫，過濾無機固體，以DME洗滌固體。眞空 濃縮溶劑’殘質經砍膠使用Biotage(40m)管柱層析純化， 產生4.02克（收率71%)1，4·二甲基·2(1Η)-氧代_6_(三氟 甲基）峨淀_3_叛酸乙酯之不定形白色固體。ES-HRMS m/e
CirH12F3N03(M + Na)計算値 286.0661，實測値 286.0664。 d) 1,4-二甲基_6_(三氟曱基）_ 1H-吡啶-2-酮之製法 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
cuh12f3no3 分子量：263.22 C8H8F3NO 分子量：191.15 -96- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1276629 A7 B7 94 五、發明說明（） 於室溫下，添加DME(1 5毫升）與水（0.38毫升）至含1，4-二甲基_2(1H)_氧代_6_(三氟甲基）_吡啶_3_羧酸乙酯（2.5 克’ 9.5毫莫耳）與氣化鋰（1〇克，23 6毫莫耳）之混合物 中。反應混合物加熱至槽溫160 X：，攪拌1 9小時。反應混 合物冷卻至室溫，以冷乙酸乙酯與乙醚（7 5毫升，1、丨）稀 釋。所得混合物以冷水（3 X 2 0毫升）及鹽水（2 0毫升）洗 條’經無水硫酸鈉脱水。過濾脱水劑及濃縮溶刺，產生粗 產物，經矽膠使用Bi〇tage(4〇s)管柱層析純化，產生145克 (收率80%) 1，4-二甲基-6-(三氟甲基)_1H-吡啶-2-酮之淺 黃色固體。ES-HRMS m/e C8H8F3NO(M + H)計算値 192.0631 ，實測値 192.0632。 e) 1，4_二甲基_3_碘_6-(三氟甲基）—LH-吡啶-2-酮之製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
.、C8H8F3NO ., C8H7F3INO 分子量·· 191.15 分子量：317.04 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 取含1，4·二甲基_6-(三氟甲基）·1Η·吡啶_2_酮（1.44克， 7.23毫莫耳）、三氟乙酸毫升）與三氟乙酸酐（1·53毫升， 10.85毫莫耳）之溶液，於室溫下添加见8(2.569克，10.85 毫莫耳）。然後加熱混合物至7 0 - 8 5 °C，攪拌2小時。反應 混合物冷卻至室溫，緩緩添加飽和碳酸鈉溶液以中和溶 液。然後以乙酸乙酯（2 X 5 0毫升）萃取水性混合物。合併 -97- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1276629 A7 B7 95 -- 五、發明說明（） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 之萃液依序以飽和硫代硫酸鈉溶液（100毫升）與鹽水（1〇〇毫 升）洗滌，經無水硫酸鈉脱水，過濾脱水劑及濃縮溶劑，產 生粗產物’經秒膠使用Biotage(40m)管柱層析純化，產生 1.02克（收率45%)ι，4-二甲基-3-破·6_(三氣甲基比 淀-2-酮之不定形白色固體。ES-LRMS ·· m/z 3 18.1 (Μ+Η)， 381.2 (M+Na+CH3CN) ° f) N-[(l，l_二甲基乙氧基）羰基]·4-[1，4_二甲基-6-(三 氣甲基）-2 -氧代-3-ρ比淀基]-L -苯基丙胺酸甲@旨之製法
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於室溫下，添加1，2-二溴乙烷（172微升，2亳莫耳）至含 鋅粉（1.96克，30毫莫耳）之THF(1.0毫升）懸浮液中。此懸 浮液使用加熱槍加熱至6 0 - 6 5 °C，直到乙烯停止釋出爲 止。然後使懸浮液冷卻至室溫，添加三甲基氣砍燒（150微 升，1.2毫莫耳），混合物擾摔15分鐘。取含1，4 -二甲基-3-碘_6_(三氟甲基）-2·吡啶酮（2.4克，7.57毫莫耳）之DMA (6毫升）懸浮液，使用加熱槍加溫至溶解，全部加至反應混 合物中。添加後，混合物加熱至7 0 °C至7 5 °C，攪;拌2小 -98 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） Ϊ276629
時，以飽和氯化銨溶液中止反應，此時取一份進行TLC分 析，顯示已不含起始物。以THF(5毫升）稀釋反應混合物， 冷卻至室溫。使過量鋅粉沉降。 取上述製得含鋅化合物（7·57毫莫耳）之溶液加至室溫下 含Pd(dba)2(274亳克，〇·478毫莫耳）、三糠基膦（391毫克， 1.287 *莫耳）與N-[(l，1_二甲基乙氧基）羰基卜4_碘乩·苯 基丙胺叙甲醋（3克’ 7.411毫莫耳）之thF(7毫升）溶液中， 淺黃色混合物於5 0 - 5 5 °C下攪拌4 0小時。然後將混合物倒 至飽和氣化铵溶參中，以乙酸乙酯（3 χ %毫升）萃取。合 併之萃液以鹽水（100毫升）洗滌，經無水硫酸鎂脱水。過濾 脱水劑，濃縮，產生之粗產物經矽膠使用Bi〇tage(4〇m)管 柱層析純化，產生1.289克（收率36%)Ν-[(1，1_二甲基乙 氧基）羰基]-4-(1，4 -二甲基- 6- (三氟曱基）_2_氧代-3-吡啶 基）-L -苯基丙胺酸甲酯之不定形白色固體。es_ HRMS m/e C23H27F3N205 計算値（M + Na) 491.1764，實測値 491.1764。 g.) 4-[1，6_二甲基_4·(三氟甲基）_2_氧代·3 -吡啶基卜L- 苯基丙胺酸甲酯鹽酸鹽 *^---------tr---------^^1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
c23h27f3n2〇5 分子量：468.47
分子量：404,81 -99- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1276629 A7 B7 發明說明（ 97 於室溫,了，以4N HC1之二噚烷溶液（4.0毫升）處理N· [(1,1-二甲基乙氧基）羰基]_4-[1，4·二甲基- 6-(三氟甲 基）-2-氧代_3-吡啶基]_L_苯基丙胺酸甲酯（253毫克，〇.54 笔莫耳）。溶液攪拌2小時，此時有白色固體形成。混合物 農輪’殘質溶於甲醇中。排除甲醇後，殘質於高度眞空下 乾燥’產生221毫克（收率1〇〇% )4-[1，4·二甲基-6-(三氟甲 基）-2·氧代·3_吡啶基]_L -苯基丙胺酸甲酯鹽酸鹽之不定形 白色固體。ES-LRMS m/z 369.3 (Μ+Η), 410.3 (M+CH3CN)。 h) 1[(2,6_二氡苯基）羰基]_4_[ 1,4-二甲基-6-(三氟甲 基）-2 -氧代-3 - p比淀基]-L _苯基丙胺酸甲酉旨
c18h20cif3n2o3 分子查：404.81
C25H21 Cl2F3N204 分子量：541.35 ------------裳--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於室溫下，添加DIEA( 210微升，1.19毫莫耳）至含4-[1，4-二甲基_6_(三氟甲基）-2•氧代_3_吡啶基]_L -苯基丙 胺酸甲酯鹽酸鹽（216毫克，0.53毫莫耳）與2,6-二氯苯甲酸 氯（120毫克，〇·57毫莫耳）之THF(6毫升）懸浮液中。5分鐘 後，所得澄清溶液授拌1 8小時。然後以乙酸乙酯（5 〇亳升） -100- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1276629 A7
0H C24H19CI2F3N204 分子量：527.33 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 稀釋混合物。乙酸乙酯溶液依序以0 5N HC1 ( 5 〇毫升）、鲍 和NaHC〇3溶液（50毫升）及鹽水（50毫升）洗滌，經無水硬 版鎂脱水。過滤脱水劑，濃縮，產生粗產物，溶於乙酸乙 酯（約3毫升）中，添加己烷（約3至4毫升），存放在冰箱 中’收集卧·體，以己燒洗條。於高度眞空下乾燥後，得到 270 毫克（收率 93·5%)Ν-[(2,6-二氯苯基）羰基]-4-[1，4_ 二 甲基-6_(二氟甲基）-2 -氧代-3_峨淀基]-1^_苯基丙胺酸甲酯 之白色固體：mp 170-173 °C 。 ES-HRMS m/e C25H21CI2F3N2O4 (,M + Na)計算値 563.0724 ，實測値 563.0730 〇 i) N-[(2,6-二氯苯基）羰基]-4_(1，4-二甲基-6_(三氟甲 基）-2·氧代- 比淀基）_L_苯基丙胺酸之製法
C25h21c 丨 2f3n2o4 分子量：541.35 於室溫下，添加1N氫氧化鈉水溶液（1.8毫升）至含N-[(2,6_二氯苯基）羰基]_4-[1，4_二甲基_6-(三氟甲基）_2-氧代-3_吡啶基]-L-苯基丙胺酸甲酯（243毫克，0.45毫莫耳） -101 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------4裝------丨丨訂---------參 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1276629 A7 , -------B7_ 99 ' ------ 五、發明說明（) 之乙醇（5毫升）懸浮液中。所得溶液加熱至45-5()χ：，擾掉 2小時。然後眞空排除乙醇，殘質加水（2〇亳升）稀釋。以 乙酸乙酯（5 0毫升）洗滌水溶液，以排除任何中性雜質。以 1 · ON HC1酸化水層’以乙酸乙酯（2 χ50亳升）萃取產物。 合併之有機萃液以鹽水（50毫升）洗滌，經無水硫酸鎂脱 水。過濾脱水劑，濃縮，產生186毫克（收率7 9 % ) Ν -[(2,6_二氣苯基）談基]·4-[1，4_二甲基_6-(三氟甲基）2 氧 代 · 3 rtfe· 淀基]苯基 丙胺酸之不定形白色 固體。 ES- HRMS m/e C24Hi9Cl2F3N2〇4(M + Na)計算値 549.0567，實測 値 549.0573。 實例4 5 N-[(2_氣-6-甲苯基）窥基]-4-(1，4-二甲基_6_(三氟甲 基）_ 2 •氧代-3 - p比淀基）· L -本基丙胺酸之製法
C25H22C1F3N204 分子量：506.90 採用實例44所述之一般製程，由4_[1，4_二甲基_6-(三 ll甲基）-2_氧代- 3·ρ比淀基）-L -苯基丙胺酸甲g旨與2 -氯- 6- -102- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝----I--1訂---- Φ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1276629 五、發明說明（） 甲基苯甲醯氣製得N-[(2_氯-6_甲苯基）羰基]-4-(1,4 -二 甲基-6-(三氟甲基）-2 -氧代-3-吡啶基）-L -苯基丙胺酸。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ES-LRMS m/z 507.1 (M+H)，529.1 (M+Na) 0 實例4 6 Ν·[(2_氯·6·甲苯基）羰基]_4·[1,4·二甲基-6·(三氟甲 基）-2 -乳代-3· ρ比淀基]-苯基丙胺酸乙g旨之製法
採用實例38所述之一般製程，由N-[(2_氣-6-曱苯基）羰 基]_4-[1，4-二甲基-6-(三氟甲基）_2·氧代_3_吡啶基]_L-苯基丙胺酸與碘乙烷製得N-[(2-氯-6 -甲苯基）羰基]_4_ [1，4·二甲基- 6- (三氟甲基）-2 -氧代- 3_p比唉基]_l_苯基丙 胺酸乙酯。 經濟部智慧射產眉員工诮賣合作社印製 實例4 7 N-[(2_氯-6 -甲苯基）羧基]_4_[1，4_二甲基_6_(三氟甲 基）-2 -氧代- 3-p比淀基]-L_苯基丙胺酸2·[(ν N -二乙基）胺 基]乙酯之製法 -103- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1276629 A7 B7 五 101發明說明（） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
〇、 採用實例39所蜂之一般製程，由N-[(2_氯-6_甲苯基）羰 基]- 4_[ 1，4 -二甲基 6 _ (二氣甲基）· 2 -氧i代-3 口比淀基] L -苯基丙胺酸與2_[(N，N_二乙基）胺基]乙基氯鹽酸鹽製得N-[(2_氯-6 -甲苯基）羰基]·4_[1，4_二曱基-6-(三氟甲基）-2_ 氧代· 3 _ p比淀基]· L -苯基·丙胺酸2』[(N，N -二乙基）胺基]乙 實例4 8 T 1 - Ν-[(2 -氯-6-甲苯基）談基]-4-[1，4 -二甲基-6-(二氣甲 基）-2 ·乳代-3 - p比淀基]-L -本基丙胺fe 1 -(乙酿氧基）乙酉旨之 製法 .
C29H28CIF3N2〇6 分子量.：592.99 104 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------•裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1276629 A7 B7 i、發明說明（ 102 採用實例40所述之一般製程，由>^-[(2_氣_6 -甲苯基）羰 基]·4-[1，4_二甲基- 6- (二氟甲基）-2 -氧代_3-口比淀基]·L-苯基丙胺酸與乙酸1-氣乙酯製得N-[(2 乂氯_6_甲苯基）羧 基]-4·[1，4_二甲基-6·(二氟甲基）-2 -氧代-3-说啶基]_L_ 苯基丙胺酸1-(乙醯氧基）乙酯。 實例4 9 、 Ν·[(2,6 -二氯苯基）羧基]_4·[1，4 -二甲基_6_(三氟甲基）_ 2 -氧代-3· ρ比淀基]-L -苯基丙胺酸乙醋之製法
〇, 分子t 555.37 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 採用實例38所述之一般製程，由Ν·[(2,6二氣苯基）羰 基]_4-[1，二二甲基-6-(三氟甲基）-2-氧代-3_吡啶基]_l· 苯基丙胺酸與碘乙烷製得N-[(2，6·二氯苯基）羧基卜〇 [1，4_二甲基-6-(三氟甲基）·2·氧代-3_吡啶基]-；[^苯基丙 胺酸乙酯。實例50 Ν-[(2,6·二氯苯基)黢基]_4-[1，4_二甲基_6 (三氟甲基）_ 2-氧代-3-说淀基]-L·苯基丙胺酸2-[(Ν，Ν_二乙基）胺基] -105- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1276629 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 103 五、發明說明（） 乙酯之製法 F丨
〇30日32〇丨2「3问3〇4 . 分子量：626.49 採用實例39所述之一般製程，由N-[ (2,6-二氯苯基）羰 基]-4-[l，4 -二甲基-6 -(二氣甲基） 2 -氧代 3 -峨淀基] L 苯基丙胺酸與2-[(N，N-二乙基）胺基]乙基氯鹽酸鹽製得N_ [(2,6_二氯苯基）援基]·4-[1，4 -二甲基_6-(二鼠甲基）-2-氧代-3 _ p比淀基]_ L -表基、丙胺2 - [ ( N，N -二乙基）胺基]乙 酯0 實例5 1 1^-[(2,6-二氯苯基）羰基]-4_[1,4-二甲基-6-(三氟曱基）· 2 -氧代-3-吡啶基]-L -苯基丙胺酸1-(乙醯氧基）乙酯之製 法 . -106- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝----------訂---------AWI (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1276629 A7 B7 五 104'發明說明（）
C28H25CI2F3N206 分手査：613.41 Ο.Τ )r s〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 採用實例40所述之一般製程，由Ν-[(2，6_二氣苯基）談 基]_4-[1,4_二甲基_6_(三氟甲基）_2_氧代_3-吡唉基]-L· 苯基丙胺酸與乙酸1-氯乙酯製得N-[(2,6_二氯苯基”炭 基]_4·[1，4·二甲基-6-(三氟甲基）_2_氧代_3_吡唉基]_Lt 苯基丙胺酸1-(乙醯氧基）乙酯。 生物分析法實例 - 實例A VLA-4/VCAM-1篩選分析法 VL A · 4拮抗劑活性之定義爲其與固定化VC AM - 1競爭結 合之能力，係使用固相雙抗體ELIS A定量。利用抗整合素 y5 1抗體：與HRP共軛之抗小白鼠IgG :產生性受質（κ-Blue )之複合物檢測與VCAM - 1結合之VLA - 4 (從4 1整合 素）。首先，以重組體人類VCAM-1(0.4微克含於100微升 PBS中）塗佈96孔板（Nunc Maxisorp)，各板密封，於4°C下 靜置約18小時。隨後以250微升1% BSA/0.02% NaN3封阻 -107 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音2事項再填寫本頁) 1276629 A7 B7 105 五、發明說明（） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 塗佈VCAM的板子，以減少非專一結合性。分析當天，所 有板子均以VCAM分析緩衝液（每孔200微升5〇111^1丁1^-HC1，100 mM NaCl，1 mM MnCl2，0.05% Tween 20 ; pH 7.4)洗滌2次。試驗化合物溶於100% DMSO中，以補充1毫 克/毫升BSA之VCAM分析緩衝液稀釋1 : 20(亦即最終 DMSO = 5%)。進行一系列1 : 4稀釋液，使各試驗化合物達 到0.005 nM· 1.563 " Μ之濃度範圍内。每孔添加100微升各 稀釋液至塗佈VCAM之板子中，然後添加1 0微升衍生自 Ramos細胞之VLA_ 4。這些板子依序於平台式振盪器上固 定1分鐘，於3 7 °C下培養2小時，然後以每孔200微升 VCAM分析緩衝液洗滌4次。各孔中添加100微升小白鼠抗 人類整合素1抗體（0.6微克/毫升之VCAM分析緩衝液+ 1 毫克/毫升BSA)，於3 7 °C下培養1小時。此培養期結束 後，所有板子以VCAM分析緩衝液（200微升/孔）洗滌4次。 然後在各孔中添加相應之第二抗體，即與HRP共軛之山羊 抗小白鼠IgG(每孔100微升之VCAM分析緩衝液+1毫克/毫 升BSA之1 : 800稀釋液），然後於室溫下培養1小時，最後 以VCAM分析緩衝液洗滌3次（200微升/孔）中止反應。每孔 添加100微升K-Blue開始進行顏色展開（培養1 5分鐘，室 溫），結束時每孔添加100微升紅色中止緩衝液。所有板子 再於UV/可見光光度計中，於650 nM下讀數。結果以佔總 結合性（亦即不含試驗化合物時之VLA-4 +VCAM - 1)之抑制 %表示。結果示於下表I(A = IC5G<1 nM，B = IC5〇<10 nM): -108- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1276629 A7 ___B7 106 五、發明說明（） 表I 實例化合物 於VCAM/VLA-4 ELISA分析法中之活性 8 A 10 B 15 B 17 B 24 A 28 A 實例B 以Ramos ( VLA _ 4 ) / VC AM _ 1細胞爲主之篩選分析法 材料： 利用免疫親和性層析法，自CHO細胞培養物中純化可溶 性重組體人類VCAM-1(5-與7-Ig區之混合物），並維持在 含有 0.1 M Tris-甘胺酸（pH 7.5)，0.1 M NaCl，5 mM EDTA，1 mM PMSF，0.02% NaN3與10微克/毫升抗纖維蛋 白溶酶肽之溶液中。药黃綠素（Calcein) - AM購自分子探針 公司（Molecular Probes Inc.) 〇 -----------—-------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 方法： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 VL A - 4 ( α 4 1整合素）拮抗劑活性之定義爲與細胞表面 VLA-4競爭結合固定化VCAM - 1之能力，係利用Ramos-VCAM - 1細胞附著分析法定量。在帶有細胞表面VLA _ 4之 Ramos細胞上標記螢光染料（鈣黃綠素-AM)，使之在含或 不含試驗化合物下與VC AM - 1結合。螢光密度附著細胞減 109- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1276629 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 107 五、發明說明（） 少（抑制％)，表示試驗化合物競爭性抑制VLA-4所調節之 細胞附著作用。 首先，以重組體人類VCAM-1(100毫微克含於100微升 PBS中）塗佈96孑板（Nunc Maxisorp )，密封各板，板子於4 Ό下靜置1 8小時。塗佈VCAM之板子依序以0.05% Tween 20之PBS溶液洗滌2次，然後以200微升封阻緩衝液（1 % BSA/0.02%乙基汞硫代水楊酸鈉）封阻1小時（室溫），以減 少非專一結合性。與封阻緩衝液培養後，反轉板子，用紙 吸乾並用吸器吸出其餘緩衝液。各板子以300微升PBS洗 if条，反轉，吸出其餘PBS。 試驗化合物溶於100%DMSO中，以VCAM細胞附著分析 緩衝液（4 mM CaCl2，4 mM MgCl2 之 50 mM TRIS-HC1 溶 液，pH 7.5)稀釋1 ·· 25(最終DMSO = 4%)。各試驗化合物 進行一系列8份1 : 4稀釋液（一般濃度範圍1 nM至12500 nM)。每孔添加100微升各稀釋液至塗佈VCAM之板子中， 然後添加100微升Ramos細胞（每孔200,000個細胞，含於1% BSA/PBS中）。使含有試驗化合物與Ramos細胞之板子於室 溫下培養45分鐘，之後添加165微升/孔之PBS。反轉板 子，以排除未附著之細胞，用紙吸乾，添加300微升/孔 PBS。再反轉板子一次，吸乾，小心用吸器吸出其餘緩衝 液。在各孔中添加100微升溶胞緩衝液（0.1°/。SDS之50 mM TRIS-HC1溶液，pH 8.5)，於旋轉振盪平台上攪掉2分鐘。 於Cytofluor 2300(米里坡公司（Millipore))螢光測定系統 (激發光485 nm，發射光530 nm)上讀取板子之螢光密度。 -110- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 1276629 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 109 — 五、發明說明（） 升）MadCAM，體積100微升/孔，塗佈Nunc高結合度F96 ^^又丨5〇叩免疫分析板#442404或#43 9454。使用密封機及包 裝機，將板子密封在絲龍（saran )包裝中，於冰箱中培養至 少24小時。所採用之塗佈緩衝液爲：由0.8克/升碳酸鈉與 1.55克/升碳酸氫鈉製成之10 mM碳酸鹽/碳酸氫鹽緩衝 液，以1 N HC1調至pH 9.6。 分析缓衝液包括下列：
洗滌緩衝液：0.05% Tween 20含於PBS中 封阻緩衝液：1%無脂奶粉含於PBS中 標記缓衝液：PBS 細胞緩衝液：RPMI 1640培養基（不含添加物） 結合緩衝液：1.5 mM CaCl2 0.5 mM MnCl2 50 mM TRIS-HC1 ;滴加 NaOH 至 pH 7.5 以H20調整體積 調至pH 7.5 稀釋緩衝液：含4%DMSO之結合緩衝液 以洗滌缓衝液洗滌板子2次，然後於室溫下，以封阻緩衝 液封阻至少1小時。密封之板子有時候於冰箱中封阻一 夜。然後以PBS洗滌板子，用手動吸乾。再用吸器自孔中 吸出其餘液體。 自母液中取出足量RPMI 8866細胞供分析用（2 X 106個細 胞/毫升X 10毫升/板X板數），置入離心管中。以PBS填充 離心管體積，於200 X G離心8分鐘。倒出緩衝液，細胞再 112- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝 --------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1276629 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 110 五、發明說明（） 懸浮於PBS中10 X 1〇6/亳升，每毫升細胞懸浮液添加5微 升鈣黃綠素含於DMSO之保存溶液（5毫克/毫升）。懸浮液 於37 °C及暗室中培養30分鐘。再以PBs洗滌細胞。倒出 PBS，細胞懸浮於細胞緩衝液中，濃度爲2 X ι〇6個細胞/毫 升，供於分析法中塗佈。 製備試驗化合物之保存溶液，濃度爲含於1()0% DMSO中 第一個稀釋度之2 5倍。標準物與試驗化合物之第一個稀釋 度爲以結合緩衝液直接稀釋1 : 2 5，而其餘系列稀釋度則 使用稀釋緩衝液（結合緩衝液/ 4 % DMSO )。依預估之活性 決足用於師選之化合物保存液濃度及稀釋度。分析時，取 129微升結合緩衝液塗在第一排孔中，取100微升稀釋緩衝 液塗在其餘孔中。各化合物吸取5·4微升至經適當標記之孔 中’進行三重複。隨後沿著板子向下依次稀釋化合物（3 4 微升+ 100微升：ζ>稀釋4倍）。對照組則取1〇〇微升稀釋緩衝 液+100微升細胞緩衝液塗佈非專一性背景孔（無細胞，無 化合物）中，取1〇〇微升稀釋緩衝液+1〇〇微升細胞塗佈在總 結合性孔中（無化合物=100%結合）。在含有化合物之各孔 中添加2 X 1 〇6個細胞/毫升有標記之細胞，每孔1〇〇微升 (=2 X 1 〇 5個細胞/孔）。板子密封，於室溫及暗室中培養4 5 分鐘。培養後，添加150微升pbs /孔，以排除未結合之細 胞。板子反轉，於紙巾上吸乾，小心添加微升pBS至孔 中洗滌，再吸乾一次。用吸器自孔中小心吸出其餘緩衝 液。最後在各孔中添加1〇〇微升PBS。然後於Cyt〇flu〇r 2300(米里坡公司）螢光測定系統（激發光=485 nm，發射光 113- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------裝 --------訂--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 127662@089125889號專利申請案 中文說明書替換頁(95年5月） A7 五、發明説明（ 111 年月曰修便)正替換頁 530 nm)上讀取板子之螢光密度。利用線性迴歸分析法測 定各化合物之IC5G。結果示於下表： 下表III出示其結果： 表III 實例 化合物 MadCAM/RPMI細胞分析法中之活性 (A=IC5〇<100nM，B=IC5〇<10000nM，C=IC5〇<5000nM) 30 B 687 31 B 179 32 B 363 33 A 42 34 B 767 35 C 1290 36 B 154 37 B 671
線 ____-114- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐)

Claims (1)

  1. 8 8 8 8 A BCD 127&6§θ5889號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(95年5月) 4 口
    1. 一種如下式化合物
    其中Ri為式Y-l基團
    Ftei Ba Y-l 其中R22與R23分別為氮、Ci_6捷》基、Ci_6^氧基、或鹵 素，且R24為氫、或Ci.6烷氧基；或 Ri為如式Y-3基團，其係如下式3至7員環： R25 Y-3 其中：R25為式R26-(CH2)e-基團，尺“為匕^烷氧基 為0至2之整數， Q為-(CH2)f-， 且f為0至2之整數； 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）. 1276629 έ88 C8 D8 六、申請專利範圍 R2為氫、Ci.6烷基或苄基， R3為氫、Cb6烷基、或三氟甲基， r4為氫、或鹵素， R5為氫、Cb6烷基、或三氟甲基， R6為氫、Cb6烷基、Ci.6烷基胺基二（cle6烷基）、或 Ci.6烷羰氧基Ci.6烷基，且 r7為氫；或其醫藥上可接受之鹽。 2. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R3為氫、或C i _ 6燒基。 3. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中Ri為Y-1基 團，其中R22與R23分別為氫、烷基、或鹵素，且 R2 4為氮、或氧基。 4. 根據申請專利範圍第3項之化合物，其中R22與R23分別 為氫、Ci_6燒基、或鹵素，R24為氫、或Ci.6烷氧基，且 r2為苄基。 5. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中Ri為式Y-3 基團，其中R25為式R26-(CH2)e-基團，其中R26為(^.6烷 氧基，Q為-(CH2)f-，e為0至2之整數，f為0至2之整 數；且R2為芊基。 6. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中 R2為氫、Ci.6烷基、或芊基； R 3為風i， R 4為氫、或鹵素； R5為氮、Ci_6坑基、或二氣甲基； -2- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐）. 1276629 έ88 C8 _______ D8 六、申請專利範圍 R6為氫、或Cm烷基；且 R 7為氣。 7.根據申請專利範圍第6項之化合物，其中L為式γ-丨基 團。 8·根據申請專利範圍第7項之化合物，其中I為式γ-1基 團，其中R22與R23分別為氫、Cm烷基、或鹵素，且 R24為氳、或Cn燒氧基。 9.根據申請專利範圍第8項之化合物，其中RiAY-l基團， 其中R24為氣’且R2為字基。 10·根據申請專利範圍第6項之化合物，其中Ri為式Y-3基 團。 11·根據申請專利範圍第6項之化合物，其中 R2為氫、C^.6烷基、或苄基； R3為氫； R 4為_素， R5為氫； R6為氫、或cle6燒基；且 R7為氫。 12. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中 R 2為C 1 - 6抗基、或卞基； 116為氫、〇1-6垸基、（^1-6燒羰氧基€1.6淀基、或<^1-6 烷基胺基二（Ci-6烷基）；且 R 7為氫。 13. 根據申請專利範圍第1 2項之化合物，其中R1為式Y -1， -3 - 本紙張尺度適财® ®家鮮(CNS) A4祕(21G x挪公釐) 1276629 as B8 C8 --------D8 六、申請專利範圍 其中R22與R23為氫、鹵素、或C1-6烷基，r24為氫、或 Ci-6烷氧基，或R1為Y-3，其中R25為式尺26_((3112)6-基 團’其中燒氧基，Q為-(cHOf-，e為0至2之 整數，且f為0至2之整數。 14.根據申請專利範圍第13項之化合物，其中化2為Ci6烷 基’ R4為氫’且R3與^為^^燒基、或三氟甲基。 15·根據申請專利範圍第1 4項之化合物，其中r6為氫。 16.根據申請專利.範圍第15項之化合物，其中^為。 17·根據申請專利範圍第16項之化合物，其中r22與r23為鹵 素、或Ci.6烷基。 18·根據申請專利範圍第1 7項之化合物，其係 N-[(2,6-二氯苯基）羰基]-4-[l，6-二甲基-4-(三氟甲 基）_2_氧代-3-吡啶基]苯基丙胺酸； N-[(2 -乙基-6-甲苯基）談基]_4-[1，6 -二甲基-4-(三 氟甲基）-2-氧代-3-吡啶基]-L-苯基丙胺酸； N-[21(1-甲基乙基）-6 -甲苯基）羰基]·4-[1，6·二甲 基-4-(三氟曱基）·2-氧代-3-吡啶基]-L-苯基丙胺酸； Ν-[(2 -氯-6-甲苯基）談基]-4-[1，6·二甲基-4-(三氟 甲基）-2•氧代-3-吡啶基]-L-苯基丙胺酸； N-[(2,6 -二氯苯基）談基]·4·(1，4-二甲基-6-(三氟i甲 基）-2-氧代-3-吡啶基）-L·苯基丙胺酸；或 N-[(2-氯_6_甲苯基）羰基]-4-(l，4-二甲基-6-(三氟 甲基）·2-氧代-3-吡啶基）-L-苯基丙胺酸。 19.根據申請專利範圍第1 5項之化合物，其中R i為Y - 3。 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐" ' 1276629 C8 D8
    20.根據申請專利範圍第19項之化合物，其係^^[[；1_(2甲 氧乙基）環戊基]_羰基]-4-[1，6_二甲基-4-(三氟甲基）_ 2-氧代-3-吡啶基卜苯基丙胺酸。 21·根據申請專利範圍第i 4項之化合物，其中R a p t、 丁氏6為C1-6烷 基。 22·根據申請專利範圍第2 1項之化合物，其係 N-[(2,6-二氯苯基）羰基]二甲基_4_(三氣甲 基）-2-氧代_3_吡啶基]-L-苯基丙胺酸乙酯； N-[(2,6-二氯苯基）羰基]-[[u·二甲基·6_(三氣甲 基）-2 -氧代_3-p比淀基]-L_苯基丙胺酸乙酿； N-[(2 -氯-6-甲苯基）羰基]·4-[1，6_二甲基-4·(三氟 甲基）-2 -氧代-3-吡啶基]-L -苯基丙胺酸乙酯；或 N-[(2-氯-6-甲苯基）羰基]-4·[1，4·二甲基-6·(三氟 甲基）-2 -氧代-3·吡啶基]-苯基丙胺酸乙酯。 23·根據申請專利範圍第丨4項之化合物，其中r6為c ι ·6燒羰 氧基C!.6烷基。 24.根據申請專利範圍第2 3項之化合物，其係 N - [ (2,6 -—氣冬基）談基]·4-[1，6 -二甲基_4·(三氟甲 基）-2 -氧代-3-吡啶基]-L -苯基丙胺酸1-(乙醯氧基）乙 酯； Ν·[(2,6_ 一氣冬基）幾基]-4-[1，4 -二甲基_6-(三氟甲 基）-2 -氧代·3_吡啶基]-L -苯基丙胺酸1·(乙醯氧基）乙 酯； Ν-[(2-氯-6 -甲苯基）羰基]·4-[1，6-二甲基_4_(三氟 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210Χ 297公釐). 1276629 as B8 C8 _____ D8 六、申請專利範園 甲基）氧代- 3-p比淀基]-L -苯基丙胺酸1-(乙醯氧基）乙 酯；或 N_[(2·氯-6·甲苯基）羰基]-4·[1，4-二甲基-6-(三氟 甲基）-2-氧代·3-吡啶基]_L-苯基丙胺酸ι_(乙醯氧基）乙 酉旨。 25·根據申請專利範圍第1 4項之化合物，其中R6為乙基胺基 二d .6烷基）。 26·根據申請專利範圍第2 5項之化合物，其係 N_[(2,6-二氯苯基）羰基]-4-[l，6-二甲基·4-(三氟甲 基）-2-氧代吡啶基卜苯基丙胺酸2-[(Ν，Ν_二乙基） 胺基]乙酯； Ν_[(2,6-二氯苯基）羰基]-4-[1，4-二甲基-6-(三氣甲 基）-2·氧代-3-吡啶基]-L-苯基丙胺酸2-[(N，N-二乙基） 胺基]乙酯； N-[(2-氯_6 -甲苯基）羰基]_4-[1，6·二甲基_4_(三氣 甲基）-2-氧代-3·吡啶基]_L-苯基丙胺酸2-[(Νν_- 7 ， 一k C* 基）胺基]乙酉旨；或 N-[(2 -氯-6 -甲苯基）羰基]-4-[1，4·二甲基·4_(三氣 甲基）-2-氧代_3_吡啶基]苯基丙胺酸2_[(N，：NU二乙 基）胺基]乙酯。 27·根據申請專利範圍第1 3項之化合物，其中R6為氳。 28·根據申請專利範圍第27項之化合物，其中R2為c ^ 基；R3為氫；r4為氫、或鹵素；且r5為氫、或c 1 · 6規 基0 -6- ^紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇X297公I) 1276629 έ88 C8 D8 六、申請專利範圍 29. 根據申請專利範圍第28項之化合物，其中1^為丫-1。 30. 根據申請專利範圍第29項之化合物，其中R22與R23為 Cb6烷基、或鹵素；且R24為氫。 31. 根據申請專利範圍第3 0項之化合物，其係 N-[(2 -氣-6 -甲本基）幾基]_4-(5 -氣-1-甲基-2-氧代_ 3 - ?比唆基）-L -本基丙胺酸， N_[(2_氯-6 -甲苯基）羰基]-4-(1_甲基-2-氧代-3-吡 淀基）-L ·本基丙胺酸，或 N-[(2-氯-6·甲苯基）羰基]-4_(1，4-二甲基-2-氧代-3-吡啶基）-L·苯基丙胺酸。 32. 根據申請專利範圍第29項之化合物，其中R22與R23為鹵 素’且R24為鼠。 33. 根據申請專利範圍第32項之化合物，其係N-[ (2，6-二氣 苯基）羰基]-4-(1，4-二曱基-2·氧代-3-吡啶基）-L -苯基 丙胺酸。 34. 根據申請專利範圍第29項之化合物，其中R22與R23為氫 或鹵素’且R24為Ci.6烧乳基。 35. 根據申請專利範圍第3 4項之化合物，其係 N· [(2-溴-5 -甲氧苯基）羰基]-4-(1-甲基-2-氧代-3-吡 啶基）-L-苯基丙胺酸；或 N-[(2-溴·5·曱氧苯基）羰基]-4-(5-溴-1-甲基-2-氧 代· 3 - ?比σ定基）-L -本基丙胺酸。 36. 根據申請專利範圍第28項之化合物，其中1為丫-3。 37. 根據申請專利範圍第3 6項之化合物，其係4 - ( 5 -氣-1 -甲 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210Χ 297公釐）. 8 8 8 8 A BCD 1276629 々、申請專利範園 基·2-氧代_3_吡啶基）-Ν·[[1-(2 -甲氧乙基）環戊基]羰 基]-L_苯基丙胺酸。 38.根據申請專利範圍第12項之化合物，其中r22與r23為鹵 素、或C1-6烷基，r24為氫、或（^_6烷氧基，r25為式 R26-(CH2)e-基團’其中 r26為 c1-6 烧氧基，Q為 _(cH2)r， e為0至2之整數，且f為〇至2之整數。 39·根據申請專利範圍第3 8項之化合物，其中R2為爷基； 為氫，R4為鹵素，且r5、化6與1^7為氫。 40. 根據申請專利範圍第39項之化合物，其中。 41. 根據申清專利範圍第4 〇項之化合物，其係 4_(1-苄基-5-氣-2-氧代-3-吡啶基）-Ν·[(2·氣_6甲 苯基）羰基]-L-苯基丙胺酸；或 4-(1-爷基-5-氣-2-氧代-3-峨°定基）-Ν-[[ι_(2_甲氧 乙基）環戊基]羰基]-L-苯基丙胺酸。 42. —種式11化合物，
    R4 R R P, 〇 其中R2-R5及R7如申請專利範圍第1項之定義，且匕為 標準氮保護基團，且？2為標準羧基保護基團。 43·根據申請專利範圍第丨或2項之化合物，其係用於治 -8 -
    1276629 - C8 D8 六、申請專利範圍 由VCAM - 1對VLA-4或VLA_4表現細胞之結合作用所調 節之疾病狀態。 44· 一種用於治療經由VC AM -1對VL A _ 4或VL A - 4表現細胞 之結合作用所調節之疾病狀態之醫藥組合物，其包含根 據申請專利範圍第1或2項之化合物，或其醫藥上可接受 之鹽，及醫藥上可接受之載體。 45.根據申請專利範圍第44項之醫藥組合物，其中該疾病狀 態為類風濕關節炎、多發性硬化、發炎性腸部疾病或氣 喘。 46·根據申請專利範圍第1或2項之化合物，或其醫藥上可接 受之鹽，其係用於製備醫藥供治療類風濕關節炎、多發 性硬化、發炎性腸部疾病及氣喘。 -9 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)
TW089125889A 1999-12-06 2000-12-05 4-pyridinyl-N-acyl-L-phenylalanines TWI276629B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16909099P 1999-12-06 1999-12-06

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TWI276629B true TWI276629B (en) 2007-03-21

Family

ID=22614226

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW089125889A TWI276629B (en) 1999-12-06 2000-12-05 4-pyridinyl-N-acyl-L-phenylalanines

Country Status (33)

Country Link
EP (1) EP1244625B1 (zh)
JP (2) JP2003516392A (zh)
KR (1) KR100492111B1 (zh)
CN (1) CN1196682C (zh)
AR (1) AR031083A1 (zh)
AT (1) ATE297895T1 (zh)
AU (1) AU779063B2 (zh)
BR (1) BR0016172A (zh)
CA (1) CA2392566A1 (zh)
CO (1) CO5080771A1 (zh)
CZ (1) CZ20022352A3 (zh)
DE (1) DE60020883T2 (zh)
DK (1) DK1244625T3 (zh)
ES (1) ES2243335T3 (zh)
GC (1) GC0000214A (zh)
HR (1) HRP20020467A2 (zh)
HU (1) HUP0203735A3 (zh)
IL (2) IL149622A0 (zh)
JO (1) JO2281B1 (zh)
MA (1) MA26849A1 (zh)
MX (1) MXPA02005240A (zh)
MY (1) MY128003A (zh)
NO (1) NO322910B1 (zh)
NZ (1) NZ518888A (zh)
PE (1) PE20010960A1 (zh)
PL (1) PL364814A1 (zh)
PT (1) PT1244625E (zh)
RU (1) RU2270193C2 (zh)
TW (1) TWI276629B (zh)
UY (1) UY26470A1 (zh)
WO (1) WO2001042215A1 (zh)
YU (1) YU40502A (zh)
ZA (1) ZA200203762B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI482752B (zh) * 2009-07-23 2015-05-01 Bayer Cropscience Ag 新穎的烷氧基烯酮類和烯胺酮類及其製法

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6960597B2 (en) 2000-06-30 2005-11-01 Orth-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Aza-bridged-bicyclic amino acid derivatives as α4 integrin antagonists
RU2286340C2 (ru) 2000-08-18 2006-10-27 Адзиномото Ко., Инк. Новые производные фенилаланина
WO2002028830A1 (en) * 2000-09-29 2002-04-11 Ajinomoto Co.,Inc. Novel phenylalanine derivatives
WO2003053926A1 (en) 2001-12-13 2003-07-03 Ajinomoto Co.,Inc. Novel phenylalanine derivative
US7482366B2 (en) 2001-12-21 2009-01-27 X-Ceptor Therapeutics, Inc. Modulators of LXR
AU2002351412B2 (en) 2001-12-21 2010-05-20 Exelixis Patent Company Llc Modulators of LXR
EP1700850B1 (en) 2003-12-22 2015-07-15 Ajinomoto Co., Inc. Phenylalanine derivative
US7618981B2 (en) * 2004-05-06 2009-11-17 Cytokinetics, Inc. Imidazopyridinyl-benzamide anti-cancer agents
WO2006023396A2 (en) * 2004-08-16 2006-03-02 Merck & Co., Inc. Vla-4 antagonists
JP4784224B2 (ja) 2004-09-24 2011-10-05 味の素株式会社 糖鎖転移方法および糖鎖転移酵素
WO2007100763A2 (en) * 2006-02-28 2007-09-07 Elan Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating inflammatory and autoimmune diseases with alpha-4 inhibitory compounds
AR060901A1 (es) * 2006-05-12 2008-07-23 Jerini Ag Compuestos heterociclicos para la inhibicion de integrinas y uso de estos
EP2510941A3 (en) 2007-02-20 2013-01-23 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating multiple sclerosis by administration of alpha-fetoprotein in combination with an integrin antagonist
PL2288715T3 (pl) 2008-04-11 2015-03-31 Merrimack Pharmaceuticals Inc Łączniki będące albuminą surowicy ludzkiej i ich koniugaty
US8877815B2 (en) 2010-11-16 2014-11-04 Novartis Ag Substituted carbamoylcycloalkyl acetic acid derivatives as NEP
JP6159740B2 (ja) * 2012-01-27 2017-07-05 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｖｌａ−４を発現する細胞への標的化送達のためのインテグリンアンタゴニスト結合体
BR112015031040A8 (pt) * 2013-06-11 2018-01-02 Receptos Inc Novos moduladores do receptor de glp-1
JP6820282B2 (ja) 2016-02-05 2021-01-27 Ｅａファーマ株式会社 スルホンアミド誘導体及びそれを含有する医薬組成物
ES3003232T3 (en) 2018-10-30 2025-03-10 Gilead Sciences Inc Compounds for inhibition of alpha4beta7 integrin
EP3873900B1 (en) 2018-10-30 2025-01-08 Gilead Sciences, Inc. Imidazo[1,2-a]pyridine derivatives as alpha4beta7 integrin inhibitors for the treatment of inflammatory diseases
CA3115820A1 (en) 2018-10-30 2020-05-07 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of .alpha.4.beta.7 integrin
CN112969687B (zh) 2018-10-30 2024-08-23 吉利德科学公司 作为α4β7整合素抑制剂的喹啉衍生物
CA3148613A1 (en) 2019-08-14 2021-02-18 Gilead Sciences, Inc. Phenylalanine derived compounds and their use as inhinitors of alpha 4 beta 7 integrin

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA848275B (en) * 1983-12-28 1985-08-28 Degussa New piridine-2-ethers or pyridine-2-thioethers having a nitrogen-containing cycloaliphatic ring
AU726585B2 (en) * 1997-05-29 2000-11-09 Merck & Co., Inc. Biarylalkanoic acids as cell adhesion inhibitors
EP1001764A4 (en) * 1997-05-29 2005-08-24 Merck & Co Inc HETEROCYCLIC AMIDE COMPOUNDS AS INHIBITORS OF CELL ADHESION
US6197794B1 (en) * 1998-01-08 2001-03-06 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives
MY153569A (en) * 1998-01-20 2015-02-27 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Inhibitors of ?4 mediated cell adhesion
US6329372B1 (en) * 1998-01-27 2001-12-11 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives
WO1999043642A1 (en) * 1998-02-26 1999-09-02 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives as inhibitors of alpha4 integrins
GB9811159D0 (en) * 1998-05-22 1998-07-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
ES2220140T3 (es) * 1998-12-22 2004-12-01 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Inhibidores de la adhesion mediada de celulas por alfa 4 beta 1 (a4b1).
HK1045495A1 (zh) * 1999-01-22 2002-11-29 依兰制药公司 抑制vla-4介导的白细胞粘着的多环化合物

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI482752B (zh) * 2009-07-23 2015-05-01 Bayer Cropscience Ag 新穎的烷氧基烯酮類和烯胺酮類及其製法

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20020467A2 (en) 2004-04-30
JP2008094842A (ja) 2008-04-24
YU40502A (sh) 2005-03-15
CN1196682C (zh) 2005-04-13
GC0000214A (en) 2006-03-29
WO2001042215A1 (en) 2001-06-14
CN1402709A (zh) 2003-03-12
CZ20022352A3 (cs) 2003-05-14
KR20020060256A (ko) 2002-07-16
BR0016172A (pt) 2002-08-20
MXPA02005240A (es) 2002-11-07
EP1244625B1 (en) 2005-06-15
KR100492111B1 (ko) 2005-06-01
RU2270193C2 (ru) 2006-02-20
AU2163901A (en) 2001-06-18
JO2281B1 (en) 2005-09-12
PT1244625E (pt) 2005-09-30
ATE297895T1 (de) 2005-07-15
CO5080771A1 (es) 2001-09-25
DK1244625T3 (da) 2005-10-10
UY26470A1 (es) 2001-05-31
HUP0203735A2 (hu) 2003-03-28
AU779063B2 (en) 2005-01-06
DE60020883D1 (de) 2005-07-21
AR031083A1 (es) 2003-09-10
NO20022650L (no) 2002-06-05
NZ518888A (en) 2004-02-27
NO322910B1 (no) 2006-12-18
HK1053470A1 (zh) 2003-10-24
JP2003516392A (ja) 2003-05-13
CA2392566A1 (en) 2001-06-14
HUP0203735A3 (en) 2005-03-29
NO20022650D0 (no) 2002-06-05
IL149622A (en) 2006-12-10
MY128003A (en) 2007-01-31
IL149622A0 (en) 2002-11-10
DE60020883T2 (de) 2006-03-23
MA26849A1 (fr) 2004-12-20
EP1244625A1 (en) 2002-10-02
PL364814A1 (en) 2004-12-13
ES2243335T3 (es) 2005-12-01
PE20010960A1 (es) 2001-09-22
ZA200203762B (en) 2004-01-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI276629B (en) 4-pyridinyl-N-acyl-L-phenylalanines
TW515792B (en) N-alkanoylphenylalanine derivatives
JP3555876B2 (ja) Ｎ−アロイルフェニルアラニン誘導体
TWI247008B (en) Heterocyclic glycyl beta-alanine derivatives
US6388084B1 (en) 4-pyridinyl-n-acyl-l-phenylalanines
JP3824935B2 (ja) ４−ピリミジニル−ｎ−アシル−ｌ−フェニルアラニン
EP2844345B1 (en) Modulators of the relaxin receptor 1
JP5676656B2 (ja) 重水素化ω−ジフェニル尿素の合成及び生産の方法並びにプロセス
CA2493660A1 (en) Process for preparing quinolin antibiotic intermediates
TW200823190A (en) 2-aminocarbonyl-pyridine derivatives
EP3480199A1 (en) Imidazopyridinamine phenyl derivative and use thereof
EP1369419B1 (en) N-phenylarylsulfonamide compound, drug containing the compound as active ingredient, intermediate for the compound, and processes for producing the same
CN109293660B (zh) 吴茱萸次碱-no供体偶联物及其应用
HK1165216A (zh) 制备阿格列汀的方法
CZ2000597A3 (cs) N-Aroylfenylalaninové deriváty

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees