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MXPA02005240A - 4-piridinil-n-acil-l-fenilalaninas. - Google Patents

4-piridinil-n-acil-l-fenilalaninas.

Info

Publication number
MXPA02005240A
MXPA02005240A MXPA02005240A MXPA02005240A MXPA02005240A MX PA02005240 A MXPA02005240 A MX PA02005240A MX PA02005240 A MXPA02005240 A MX PA02005240A MX PA02005240 A MXPA02005240 A MX PA02005240A MX PA02005240 A MXPA02005240 A MX PA02005240A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
hydrogen
lower alkyl
carbonyl
oxo
phenylalanine
Prior art date
Application number
MXPA02005240A
Other languages
English (en)
Inventor
Sidduri Achyutharao
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of MXPA02005240A publication Critical patent/MXPA02005240A/es

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Abstract

Se describen compuestos de la formula I (ver formula) en donde R1 a R2 tienen las definiciones descritas en la especificacion; los compuestos son inhibidores de la union entre la molecula VCAM-1 y las celulas de expresion del antigeno VLA-4 y, por consiguiente, son utiles para el tratamiento de enfermedades cuyos sintomas y/o lesiones pueden atribuirse a la union de la molecular VCAM-1 con las celulas de expresion del VLA-4.

Description

-PIRIDINIL-N-ACIL-L-FENILALA INAS DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La molécula-1 de adhesión a células vasculares (VCAM-1), miembro de la familia de supergenes de la inmunoglobulina (Ig), se expresa en endotelio activado, pero no en reposo. La integrina VLA-4 ( ß?) , que se expresa en muchos tipos de células, incluyendo los linfocitos circulantes, eosinófilos, basófilos y monocitos, pero no en neutrófilos, es el principal receptor de VCAM-1. Los anticuerpos de VCAM-1 o de VLA-4 pueden bloquear la adhesión de estos leucocitos mononucleares y de las células de melanoma, al endotelio activado in vitro. Los anticuerpos de ambas proteínas han sido eficaces en inhibir la infiltración de leucocitos y en evitar el daño de los tejidos de varios modelos de inflamación animal. Se ha demostrado que los anticuerpos monoclonales anti-VLA-4 bloquean la emigración de células T en caso de artritis inducida por adyuvantes, impiden la acumulación de eosinófilos y la broncoconstricción en modelos de asma, y reducen la parálisis e inhiben la infiltración de monocitos y linfocitos en encefalitis autoinmune experimental (EAE) . Se ha demostrado que los anticuerpos monoclonales anti-VCAM-1 prolongan el tiempo de supervivencia de los trasplantes cardiacos homoplásticos . Estudios recientes han demostrado REF: 138839 que los anti-VLA-4 mAbs pueden prevenir la insulitis y la diabetes de ratones diabéticos no obesos, y pueden atenuar de modo significativo la inflamación en caso de modelo de colitis de monos tamarinos del algodonero. Se ha demostrado 5 además que la VCAM se expresa en células del endotelio de tejido inflamado del colon en un modelo de enfermedad intestinal inflamatoria de ratas sometidas a TNB/etanol { Gastroenterology 1999, 116, 874-883) . Por consiguiente, los compuestos que inhiben la interacción entre integrinas que contienen 4 y la VCAM-1 pueden ser muy útiles como agentes terapéuticos para el tratamiento de enfermedades inflamatorias crónicas, tales como la artritis reumatoide (RA) , la esclerosis múltiple (MS) , el asma y las enfermedades intestinales inflamatorias (IBD) . Los compuestos de la presente invención tienen este efecto. Tal como se utiliza en esta descripción, el término "halógeno" significa cualquiera de los cuatro halógenos, bromo, cloro, flúor y yodo, a menos que se indique lo contrario. Los halógenos preferidos son el bromo, flúor y cloro. El término "alquilo inferior", solo o en combinación con otro, significa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene un máximo de seis átomos de carbono (C1-C6) , por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, s&^_ MaiÉ8iBl I ill-llÍ¡¡l t.at I A -i .ki-li? . i,-*- -i'sii í **.*.***. íp!,.,l **. ¡*.^.-,?; *.i.. *. "*.* ,*, ... . ..»,^.J^: t^^*:I-„>J¿í^,^-.^- ..^^^^^. ^.«».- j*c -lüJ-iil_J isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, n-hexilo, y similares. El término "alquilo inferior sustituido" significa un grupo alquilo inferior como se definió anteriormente, que está sustituido por uno o varios grupos elegidos de manera independiente del cicloalquilo, nitro, ariloxi, arilo, hidroxi, halógeno, ciano, alcoxi inferior, alcanoilo inferior, alquiltio inferior, alquilsulfinilo inferior, alquilsulfonilo inferior, amino y mono- o di-alquilamino inferior. Son ejemplos de grupos alquilo inferior sustituidos el 2-hidroxietilo, 3-oxobutilo, ciano etilo y 2-nitropropilo . Aunque está invención se dirige específicamente al grupo alquilo inferior sustituido trifluorometilo en las posiciones R3 y R5, también se contempla para estas posiciones el pentafluoroetilo. También aplica lo mismo para R22 y R23. El término "cicloalquilo" (o cicloalquilo inferior) significa un anillo carbociclico de 3 a 7 miembros, sustituido o no sustituido. Los sustituyentes útiles de acuerdo a la presente invención son el hidroxi, halógeno, ciano, alcoxi inferior, alcanoilo inferior, alquilo inferior, aroilo, alquiltio inferior, alquilsulfinilo inferior, alquilsulfonilo inferior, arilo, heteroarilo y amino sustituido con mono- o di-alquilo inferior . t¿&a-L_Í *d*.A**í.£í ii .?.-a^* *^lí^Á,sk¿ ?.¿:Á.A-Í El término ? alquenilo inferior" significa un grupo alquileno que tiene de 2 a 10 átomos de carbono con un doble enlace situado entre dos átomos de carbono adyacentes cualesquiera. El término 'alcoxi inferior" significa un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada que contiene un máximo de seis átomos de carbono, por ejemplo el metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, terc-butoxi, y similares. El término * alquiltio inferior" significa un grupo alquilo inferior unido al resto de la molécula mediante un átomo de azufre divalente, por ejemplo, un grupo metilmercapto o isopropil ercapto. El término ?alquilsulfinilo inferior" significa un grupo alquilo inferior como ya se definió, unido al resto de la molécula mediante el átomo de azufre del grupo sulfinilo. El término X? alquilsulfonilo inferior" significa un grupo alquilo inferior recién definido, unido al resto de la molécula mediante el átomo de azufre del grupo sulfonilo. El término X? arilo" significa un grupo aromático mono- o biciclico, por ejemplo fenilo o naftilo, que está sustituido o no sustituido, por grupos sustituyentes convencionales. Los sustituyentes preferidos son alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxialquilo inferior, hidroxi, hidroxialcoxi, halógeno, alquiltio inferior, alquilsulfinilo inferior, alquilsulfonilo inferior, ciano, nitro, perfluoroalquilo inferior, alcanoilo, aroilo, arilalquinilo, alquinilo inferior y alcanoilamino inferior. Los ejemplos de grupos arilo que pueden utilizarse de acuerdo a esta invención son el fenilo, p-tolilo, p-metoxifenilo, p- clorofenilo, m-hidroxifenilo, m-metiltiofenilo, 2-metil-5-nitrofenilo, 2, 6-diclorofenilo, l-naftilo y similares. El término X? arilalquilo" significa un grupo alquilo inferior tal como se ha definido antes, en el que uno o varios átomos de hidrógeno se han sustituido por un grupo arilo o heteroarilo, definidos en está descripción. Puede utilizarse de acuerdo a esta invención cualquier aralquilo convencional, por ejemplo el bencilo y similar. El término ?heteroarilo" significa un anillo heteroaromático monociclico de 5 ó 6 miembros, sustituido o no sustituido, o un anillo heteroaromático biciclico de 9 ó 10 miembros que contiene 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos que son independientemente N, S u 0. Son ejemplos de anillos heteroarilo la piridina, bencimidazol, indol, imidazol, tiofeno, isoquinolina, quinzolina, y similares. En la definición de heteroarilo se incluyen los sustituyentes definidos anteriormente para xx arilo". El término * alcoxicarbonilo inferior" significa un grupo alcoxi inferior unido a través de un grupo carbonilo. Son ejemplos de grupos alcoxicarbonilo el etoxicarbonilo y similares.
«St-B-tt^fc, El término "alquilcarboniloxi inferior" significa grupos alquilcarboniloxi inferior unidos a través de un átomo de oxigeno, por ejemplo un grupo acetoxi . El término "aciloxi" tiene el mismo significado. El término "alcanoilo inferior" significa grupos alquilo inferior unidos a través de un grupo carbonilo y comprende en el sentido de la definición anterior los grupos tales como acetilo, propionilo y similares. El término "perfluoroalcanoilo inferior" significa un grupo alquilo inferior perfluorado (un grupo alquilo inferior en donde todos los hidrógenos se han sustituido por flúor, con preferencia el trifluorometilo o el pentafluoroetilo) unido al resto de la molécula mediante un grupo carbonilo. El término "perfluoroalcanoilamino inferior" significa un grupo alcanoilo inferior perfluorado unido al resto de la molécula a través de un grupo amino. El término "alquilcarbonilamino inferior" significa grupos alquilcarbonilo inferior unidos al resto de la molécula mediante un átomo de nitrógeno, por ejemplo acetilamino. El término "alquilaminocarbonilo inferior" significa grupos alquilamino inferior unidos al resto de la molécula mediante un grupo carbonilo. El término "arilaminocarbonilo" significa grupos arilo unidos a un grupo amino adicionalmente unido al resto de la molécula mediante un grupo carbonilo.
El término * aroilo" significa un grupo arilo o heteroarilo mono- o biciclico, unido al resto de la molécula mediante un grupo carbonilo. Son ejemplos de grupos aroilo el benzoilo, 3-cianobenzoilo, 2-naftoilo, nicotinoilo y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas por los expertos en la técnica y pueden obtenerse por métodos convencionales, tomando en cuenta la naturaleza química del compuesto. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables de compuestos ácidos son metales álcali o metales alcalinotérreos, por ejemplo sodio, potasio, calcio, magnesio, sales aminas básicas o aminoácidos básicos, sales de amonio o de alquilamonio. Las sales particularmente deseables para los compuestos de esta invención son las sales de sodio, por ejemplo donde R6 es H. La sal de sodio de cualquier ácido de esta invención puede obtenerse fácilmente a partir del ácido por tratamiento con el hidróxido sódico. En caso de compuestos básicos, los ejemplos son sales de ácidos inorgánicos u orgánicos, tales como el ácido clorhídrico, bromhidrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, cítrico, fórmico, fumárico, maleico, acético, succinico, tartárico, metansulfónico y p-toluensulfónico. La presente invención comprende un compuesto de fórmula I : - .A. *&****&.*. y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. También comprende composiciones farmacéuticas que los contengan, su uso como medicamentos para el tratamiento de ciertas 10 enfermedades, y métodos e intermediarios para su preparación. De acuerdo con la invención, Ri es un grupo Y-l, Y- 2 o Y-3, que se describen a continuación: Y-l es un grupo de la fórmula en donde: R22 y R23, son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, nitro, ciano, alquiltio inferior, alquilsulfinilo inferior, alquilsulfonilo inferior, alcanoilo inferior, halógeno o perfluoroalquilo inferior, y por lo menos uno de R22 y R23 es diferente de hidrógeno, y R24 es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, arilo, nitro, ciano, alquilsulfonilo inferior, o halógeno; Y-2 es un grupo de la fórmula Y-2, que es un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros, unido a través del átomo de carbono al carbonilo de amida, donde el anillo contiene uno, dos o tres heteroátomos elegidos entre el grupo que consiste de N, O y S, y uno o dos átomos del anillo están sustituidos independientemente por alquilo inferior, cicloalquilo, halógeno, ciano, perfluoroalquilo inferior, o arilo y por lo menos uno de los átomos sustituidos está adyacente al átomo de carbono unido al carbonilo de amida; Y-3 es un anillo de 3-7 miembros de la fórmula: en donde: R2s es alquilo inferior, alquenilo inferior sustituido o no sustituido con flúor, o un grupo de fórmula R26-(CH2)e-, R26 es arilo, heteroarilo, azida, ciano, hidroxi, alcoxi inferior, alcoxicarbonilo inferior, alcanoilo inferior, alquiltio inferior, alquilsulfonilo inferior, alquilsulfinilo inferior, perfluoroalcanoilo inferior, nitro, o R26 es un grupo de la fórmula -NR28R29, en donde R28 es hidrógeno o alquilo inferior, R29 es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxicarbonilo inferior, alcanoilo inferior, aroilo, perfluoroalcanoilamino inferior, alquilsulfo ilo inferior, alquilaminocarbonilo inferior, arilaminocarbonilo, o R28 y R29 junto con el átomo de nitrógeno unido, forman un anillo heterociclico saturado de 4, 5 ó ß miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional elegido entre O, S y N-R40. Q es -(CH2)fO-, -(CH2)fS-, -(CH2)fN(R27)-, -(CH2)f-, R27 es H, alquilo inferior, arilo, alcanoilo inferior, aroilo o alcoxicarbonilo inferior, R40 es H, alquilo inferior, arilo, alcanoilo inferior, aroilo o alcoxicarbonilo inferior, los átomos de carbono del anillo están sustituidos o no sustituidos por alquilo inferior o halógeno, * e" es un número entero de 0 a 4, y ? f" es un número entero de 0 a 3; R2 es hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, arilo o arilalquilo inferior; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, o arilo, y puede incluir además trifluorometilo; R4 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior o arilo; R5 es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, trifluorometilo, u OH; Re es hidrógeno, alquilo inferior, alquilcarboniloxi inferior-alquilo inferior, o R6 es un grupo de la fórmula P-3: i,-t,fii..Á.rfcJ ¿._t.„a_. -» -"*'*!* *- •-*«'•""•• - , ..„»..a».,».- * ^ . J.^.. ,, . A^ifc^^j..-ia^a¿¿-i¿j.
P-3 en donde: R32 es hidrógeno o alquilo inferior, R33 es hidrógeno, alquilo inferior, arilo, R34 es hidrógeno o alquilo inferior, "h" es un número entero de 0 a 2, "g" es un número entero de 0 a 2, la suma de h y g es 1 a 3; o R6 es un grupo de fórmula P-4: ^32 P- en donde: R32, g y h tienen los significados ya definidos, Q' es 0, S, -(0112)1-, o un grupo de la fórmula N-R35, R3s es hidrógeno, alquilo inferior, alcanoilo inferior, alcoxicarbonilo inferior, "j" es el número 0, 1 ó 2, R7 es hidrógeno, cloro, alcoxi inferior, o alquilo inferior. Preferiblemente, Q es -(CH2)fO-, -(CH2)fS-, o -(CH2)f-( fórmula la) . En los compuestos de fórmula 1 o de fórmula la, es preferido además que R5 sea hidrógeno, alquilo inferior, o trifluorometilo (fórmula Ib) .
Los compuestos de la invención pueden existir en forma de estereoisómeros y diastereómeros, todos ellos están comprendidos dentro del alcance de la presente invención. En una primer modalidad preferida de los compuestos de fórmula I, fórmula la, o fórmula Ib, R2 es hidrógeno, alquilo inferior, o arilalquilo inferior, R3 es hidrógeno, alquilo inferior, o trifluorometilo, con preferencia hidrógeno, R4 es hidrógeno o halógeno, con preferencia halógeno; R5 es hidrógeno, alquilo inferior o trifluorometilo y puede ser además alcoxi inferior, pero es con preferencia hidrógeno; R6 es hidrógeno o alquilo inferior; y R7 es hidrógeno, cloro, alcoxi o alquilo inferior. Otra modalidad preferida de la primer modalidad preferida de la presente invención es un compuesto de fórmula I, la o Ib: en donde Ri es un grupo Y-l --* <í*?«* ?.? en donde R22 y R23 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, nitro, ciano, alquiltio inferior, alquilsulfinilo inferior, alquilsulfonilo inferior, alcanoilo inferior, halógeno o perfluoroalquilo inferior, y al menos uno de R22 y R23 es distinto de hidrógeno y R24 es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, arilo, nitro, ciano, alquilsulfonilo inferior o halógeno; más en particular, R22 y R23 independientemente son alquilo inferior o halógeno y R2<¡ es hidrógeno o alcoxi inferior; o en donde R22 y R23 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior o halógeno y R24 es hidrógeno, alquilo o alcoxi inferior, en especial hidrógeno. En tales compuestos, es preferido que R2 sea hidrógeno, alquilo inferior o arilalquilo inferior, en especial arilalquilo inferior. Además, en tales compuestos es preferido que R3 sea hidrógeno; R4 sea hidrógeno o halógeno, o pueda ser además alquilo inferior (con preferencia que sea halógeno) ; R5 es hidrógeno, alquilo inferior, o trifluorometilo, o que pueda ser además alcoxi inferior (pero con preferencia que sea hidrógeno) ; Re sea hidrógeno o alquilo inferior; y R7 sea hidrógeno, cloro, alcoxi o alquilo inferior. Otra modalidad más preferida de la presente invención es un compuesto de fórmula I, fórmula la, o fórmula Ib anteriores, en donde Ri es un grupo Y-l en donde R22 y R23/ son independientemente hidrógeno, alquilo o halógeno inferior, en especial alquilo o halógeno inferior; R24 es hidrógeno, alquilo o alcoxi inferior, en especial hidrógeno. En tales compuestos, es preferido que R2 sea hidrógeno, alquilo inferior o arilalquilo inferior; R3 sea hidrógeno; R4 sea hidrógeno o halógeno, R5 sea hidrógeno o alquilo inferior; R6 sea hidrógeno o alquilo inferior; y R7 sea hidrógeno, cloro, alcoxi o alquilo inferior. En los compuestos particularmente preferidos de esta modalidad más preferida, R22 y R23 son independientemente hidrógeno, alquilo o halógeno inferior, R24 es hidrógeno o alcoxi inferior, y R2 es arilalquilo inferior. Alternativamente, en tales compuestos, es preferido que R2 sea hidrógeno, alquilo inferior o arilalquilo inferior; R3 sea hidrógeno; R4 sea hidrógeno o halógeno, o pueda ser además alquilo inferior (pero con preferencia halógeno) ; R5 sea hidrógeno, n¿.Éfeí.-fcAf» ': alquilo inferior, o trifluorometilo, o pueda ser además alcoxi inferior (con preferencia hidrógeno) ; Re sea hidrógeno o alquilo inferior; y R7 sea hidrógeno, cloro, alcoxi o alquilo inferior. Otra modalidad preferida de la presente invención, es un compuesto de fórmula I, fórmula la o fórmula Ib antes citadas, especialmente de la primer modalidad preferida, en donde Ri es un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros, unido mediante un átomo de carbono al carbonilo de amida, en donde el anillo contiene uno, dos o tres heteroátomos elegidos entre el grupo que consiste de N, 0 y S y uno o dos átomos del anillo están sustituidos independientemente por alquilo inferior, cicloalquilo, halógeno, ciano, perfluoroalquilo inferior, o arilo y por al menos uno de los átomos sustituidos está adyacente al átomo de carbono unido al carbonilo de amida. En tales compuestos, es preferido en particular que R2 sea hidrógeno, alquilo inferior o arilalquilo inferior; R3 sea hidrógeno; R4 sea hidrógeno o halógeno (con preferencia halógeno) ; R5 sea hidrógeno, trifluorometilo o alquilo inferior (con preferencia hidrógeno) ; R6 sea hidrógeno o alquilo inferior; y R7 sea hidrógeno, cloro, alcoxi o alquilo inferior. Alternativamente, en tales compuestos es preferido que R2 sea hidrógeno, alquilo inferior o arilalquilo inferior; R3 sea hidrógeno; R4 sea hidrógeno o halógeno o pueda ser i?s?&H?-. JaJt¿ÉJ> - -a.-»fe*., „* ?k~-*A. *M.B¿íAMJ?riLjk¡Éi ? *k¿ además alquilo inferior (pero con preferencia halógeno) ; R5 sea hidrógeno, alquilo inferior, o trifluorometilo, o pueda ser además alcoxi inferior (pero con preferencia sea hidrógeno) ; Re sea hidrógeno o alquilo inferior; y R7 sea hidrógeno, cloro, alcoxi o alquilo inferior. Otra modalidad preferida de la presente invención es un compuesto de la fórmula I, fórmula la o fórmula Ib mencionadas anteriormente, en donde Ri es un grupo de la fórmula Y-3, que es un anillo de 3-7 miembros de la fórmula: Y-3 en donde R25 es alquilo inferior, alquenilo inferior sustituido o no sustituido con flúor, o un grupo de fórmula R26~(CH2)e-, en donde R26 es arilo, heteroarilo, azida, ciano, hidroxi, alcoxi inferior, alcoxicarbonilo inferior, alcanoilo inferior, alquiltio inferior, alquilsulfonilo inferior, alquilsulfinilo inferior, perfluoroalquilo inferior, nitro, o R26 es un grupo de fórmula -NR28 29/ en donde R2s es hidrógeno o alquilo inferior, R29 es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxicarbonilo inferior, alcanoilo inferior, aroilo, perfluoroalcanoilamino inferior, alquilsulfonilo inferior, alquilaminocarbonilo inferior, ^if.-j-J.»ih-n ?tA-« arilaminocarbonilo, o R28 y 29 junto con el átomo de nitrógeno unido, forman un anillo heterociclico saturado de 4, 5 ó 6 miembros, que contiene opcionalmente otro heteroátomo elegido entre 0, S y N-R40. Q es -(CH2)f0-, -(CH2)fS-, -(CH2)fN(R27)-, -(CH2)f-, R27 es H, alquilo inferior, arilo, alcanoilo inferior, aroilo o alcoxicarbonilo inferior, R4o es H, alquilo inferior, arilo, alcanoilo inferior, aroilo o alcoxicarbonilo inferior, los átomos de carbono del anillo están sustituidos o no sustituidos por alquilo o halógeno inferior, "e" es un número entero de 0 a 4, y "f" es un número entero de 0 a 3. En tales compuestos es particularmente preferido que R2 sea hidrógeno, alquilo inferior o arilalquilo inferior; R3 sea hidrógeno, alquilo inferior o trifluorometilo; R4 sea hidrógeno o halógeno (con preferencia halógeno) ; R5 sea hidrógeno, trifluorometilo, o alquilo inferior (con preferencia hidrógeno) ; R6 sea hidrógeno o alquilo inferior; y R7 sea hidrógeno, cloro, alcoxi o alquilo inferior. Alternativamente, en tales compuestos es preferido que R2 sea hidrógeno, alquilo inferior o arilalquilo inferior; R3 sea hidrógeno; R4 sea hidrógeno o halógeno, o pueda ser además alquilo inferior (pero con preferencia halógeno) ; R5 sea hidrógeno, alquilo inferior, o trifluorometilo, o pueda ser además alcoxi inferior (con preferencia que sea hidrógeno) ; R6 sea hidrógeno o alquilo inferior; y R7 sea hidrógeno, cloro, alcoxi o alquilo inferior. Otra modalidad más preferida de la presente invención es un compuesto de fórmula I, fórmula la, o fórmula Ib anteriores, especialmente de la primer modalidad preferida, en donde Ri es un grupo de la fórmula Y-3 tal como se definió anteriormente, más en particular en donde es un anillo de 3-7 miembros de la fórmula: Y-3 en donde R25 es un grupo de fórmula R26-(CH2)e-, en donde R26 es alcoxi inferior, Q es -(CH2)f-, "e" es un número entero de 0 a 4 y "f" es un número entero de 0 a 3; en tales compuestos es preferido que R2 sea hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, arilo, o arilalquilo inferior, en especial arilalquilo inferior. En tales compuestos también es preferido que R2 sea alquilo inferior o arilalquilo inferior; R3 sea hidrógeno; R4 sea hidrógeno o halógeno; R5 sea hidrógeno; R6 sea hidrógeno o alquilo inferior; y R7 sea hidrógeno, cloro, alcoxi o alquilo inferior. Alternativamente, en tales compuestos, es preferido que R2 sea hidrógeno, alquilo inferior o arilalquilo inferior; R3 sea hidrógeno; R4 sea hidrógeno, o halógeno, o pueda ser además alquilo inferior (pero con preferencia halógeno) ; R5 sea hidrógeno, alquilo inferior, o trifluorometilo, o pueda ser además alcoxi inferior (con preferencia que sea hidrógeno) ; R6 sea hidrógeno o alquilo inferior; y R7 sea hidrógeno, cloro, alcoxi o alquilo inferior . En cualquier compuesto de esta invención de la fórmula I, fórmula la o fórmula Ib, Ri puede ser un grupo de fórmula Y-l o un grupo de fórmula Y-3; R2 puede ser hidrógeno, alquilo inferior o arilalquilo inferior, con preferencia alquilo inferior, en particular metilo, o arilalquilo inferior, en particular bencilo; R3 puede ser hidrógeno, alquilo inferior, o trifluorometilo, preferiblemente hidrógeno o alquilo inferior; R4 puede ser hidrógeno o halógeno; R5 puede ser hidrógeno, alquilo inferior o trifluorometilo; R6 puede ser hidrógeno, alquilo inferior, alquilcarboniloxi inferior-alquilo inferior o un grupo de fórmula P-3 y puede ser además un grupo de fórmula P-4; y R7 puede ser alquilo inferior o hidrógeno, con preferencia hidrógeno. En cualquier compuesto de esta invención de fórmula I, fórmula la o fórmula Ib, o los compuestos preferidos descritos en el párrafo inmediatamente anterior, los grupos dentro de Y-l e Y-3 pueden elegirse k¿.Jk*<?JUk**l?*.t . **^i^^-*i,. t»b. . . M¿íba específicamente del modo siguiente: R22 y R23 son hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, R2 es hidrógeno o alcoxi inferior, R25 es un grupo de la fórmula R26-(CH2)e-, en donde R26 es alcoxi inferior, Q es ~(CH2)f-, "e" es un número entero de 0 a 4 y "f" es un número entero de 0 a 3; y/o en donde R2 es alquilo inferior, R es hidrógeno, y R3 y R¡ son alquilo inferior o trifluorometilo, y Re es hidrógeno, alquilo inferior, o alquilcarboniloxi inferior-alquilo inferior, o un grupo de la fórmula P-3, en donde R32 es con preferencia hidrógeno; R33 y R3 son alquilo inferior; uno de "g" y "h" es 1 y el otro es 0. En tales compuestos, R6 y R son con preferencia hidrógeno, y/o R2 es alquilo inferior; R3 es hidrógeno; R4 es hidrógeno o halógeno y R5 es hidrógeno o alquilo inferior; y con preferencia R22 y R23 son alquilo inferior o halógeno, en especial halógeno, y R24 es hidrógeno, o R22 y R23 son hidrógeno o halógeno, y R24 es hidrógeno o alcoxi inferior, con preferencia hidrógeno o Ri es Y-3. Compuestos particulares son los siguientes: N- [ (2, 6-diclorofenil) carbonil] -4- [1, 6-dimetil-4-(trifluorometil) -2-oxo-3-piridinil] -L-fenilalanina; N- [ (2-etil-6-metilfenil) carbonil] -4- [1, 6-dimetil-4- (trifluorometil) -2-oxo-3-piridinil] -L-fenilalanina; N- [ (2- (1-metiletil) -6-metilfenil) carbonil] -4- [1, 6-dimetil-4- (trifluorometil) -2-oxo-3-piridinil] -L-fenilalanina; «*í¿ite3 ¿&J & Jk?á?L?.Á N- [ (2-cloro-6-metilfenil) carbonil] -4- [1, 6-dimetil- 4 (trifluorometil) -2-oxo-3-piridinil] -L-fenilalanina; N- [ (2, 6-diclorofenil) carbonil] -4- (1, 4-dimetil-6- (trifluorometil) -2-oxo-3-piridinil) -L-fenilalanina; o N- [ (2-cloro-6-metilfenil) carbonil] -4- (1, 4-dimetil- 6- (trifluorometil) -2-oxo-3-piridinil) -L-fenilalanina . En otros compuestos de este tipo, R22 y 23 son con preferencia halógeno, o alquilo inferior, R2 es hidrógeno, o alcoxi inferior, R25 es un grupo de fórmula R26-(CH2)e-, en donde R2e es alcoxi inferior, Q es -(CH2)f-, ,e" es un número entero de 0 a 4 y * f" es un número entero de 0 a 3, particularmente N- [ [1- (2-metoxietil) ciclopentil] carbonil] -4- [1, 6-dimetil-4- (trifluorometil) -2-oxo-3-p?ridinil] -L-fenilalanina, y/o R2 es arilalquilo inferior; R3 es hidrógeno; R es halógeno, y R5, Re y R son hidrógeno. Es preferido además que Ri sea Y-l. En un compuesto especialmente preferido de fórmula I, fórmula la, o fórmula Ib, Ri es un grupo de fórmula Y-l o un grupo de fórmula Y-3; R2 es alquilo inferior o arilalquilo inferior; R3 es hidrógeno, alquilo inferior, o trifluorometilo; R es hidrógeno o halógeno; R5 es hidrógeno, alquilo inferior, o trifluorometilo; Re es hidrógeno, alquilo inferior, alquilcarboniloxi inferior-alquilo inferior, o un grupo de fórmula P-3; y R7 es hidrógeno (fórmula A) .
En un compuesto preferido de fórmula A, los grupos dentro de Y-l e Y-3 pueden elegirse específicamente de la forma siguiente: R22 y R23 son hidrógeno, halógeno o alquilo inferior, R24 es hidrógeno, o alcoxi inferior, R25 es un grupo de fórmula R6-(CH2)e-, en donde R26 es alcoxi inferior, Q es -(CH2)f-, X?e" es un número entero de 0 a 4 y * f" es un número entero de 0 a 3 (fórmula A-l) . En un compuesto preferido de fórmula A-l, R2 es alquilo inferior, R4 es hidrógeno, y R3 y R5 son alquilo inferior o trifluorometilo (fórmula A-la) . En una modalidad de fórmula A-la, R6 es hidrógeno. En esta modalidad, Ri puede ser Y-l, en especial donde R22 y R23 son halógeno o alquilo inferior, o Ri puede ser Y-3. En otras modalidades de fórmula A-la, R6 es alquilo inferior, en especial metilo, o es alquilcarboniloxi inferior-alquilo inferior, en especial 1- (acetoxi) etilo, o es un grupo de fórmula P-3, en donde R32 es hidrógeno; R33 y R34 son alquilo inferior, en especial metilo o etilo; uno de 'g" y wh" es 1 y el otro es 0. Donde R6 es alquilo inferior, los compuestos particulares son: éster etílico de N- [ (2, 6-diclorofenil) carbonil] -4-[1, 6-dimetil-4- (trifluorometil) -2-oxo-3-piridinil) -L-fenilalanina; -*i-¡- éster etílico de N- [ (2, 6-diclorofenil) carbonil] -4- [1, 4-dimetil-6- (trifluorometil) -2-oxo-3-piridinil] -L-fenilalanina; éster etílico de N- [ (2-cloro-6-metilfenil) carbonil] -4- [1, 6-dimetil-4- (trifluorometil) -2-oxo-3-piridinil) -L-fenilalanina; o éster etílico de N- [ (2-cloro-6-metilfenil) carbonil] -4- [1, 4-dimetil-6- (trifluorometil) -2-oxo-3-piridinil] -L-fenilalanina. Donde Re es alquilcarboniloxi inferior-alquilo inferior, los compuestos particulares son: éster 1- (acetoxi) etílico de N-[(2,€-diclorofenil) carbonil] -4- [1, 6-d?metil-4- (trifluorometil) -2-oxo-3-piridinil] -L-fenilalamna; éster 1- (acetoxi) etílico de N-[(2,6-diclorofenil) carbonil] -4- [1, 4-dimetil-ß- (trifluorometil) -2-oxo-3-piridinil] -L-fenilalanina; éster 1- (acetoxi) etílico de N- [ (2-cloro-6- etilfenil) carbonil] -4- [1, 6-dimetil-4- (trifluorometil) -2-oxo-3-piridinil] -L-fenilalanina; o éster 1- (acetoxi) etílico de N- [ (2-cloro-6-metilfenil) carbonil] -4- [1, 4-dimetil-6- (trifluorometil) -2-oxo-3-piridinil] -L-fenilalanina. En donde Re es P-3, los compuestos particulares son: éster 2- [ (N,N-dietil) amino] etílico de N-[(2,ß- diclorofenil) carbonil] -4- [1, 6-dimetil-4- (trifluorometil) -2- oxo- 3-piridinil] -L-fenilalanina; éster 2- [ (N,N-dietil) amino] etílico de N-[(2,6- diclorofenil) carbonil] -4- [1, 4-dimetil-6- (trifluorometil) -2- oxo-3-piridinil] -L-fenilalanina; éster 2- [ (N,N-dietil) amino] etílico de N-[(2-cloro- 6-metilfenil) carbonil] -4- [1, 6-dimetil-4- (trifluorometil ) -2- oxo-3-piridinil] -L-fenilalanina; o éster 2- [ (N, N-dietil) amino] etílico de N-[(2-cloro- 6-metilfenil) carbonil] -4- [1, 4-dimetil-6- (trifluorometil) -2- oxo-3-piridinil] -L-fenilalanina. En otro compuesto preferido de fórmula A-l, R6 es hidrógeno. Es preferido que R2 sea alquilo inferior; R3 sea hidrógeno; R sea hidrógeno o halógeno; y R5 sea hidrógeno o alquilo inferior (fórmula A-lb) . En una modalidad de fórmula A-lb, Ri es Y-l. Preferiblemente R22 y R23 son alquilo inferior o halógeno y R2 es hidrógeno, o bien R22 y R23 son halógeno, y R24 es hidrógeno, en especial N- [ (2-cloro-6-metilfenil) carbonil] -4- (5-cloro-l- meti1-2-oxo-3-piridinil) -L-fenilalanina; N- [ (2-cloro-6-metil fenil) carbonil] -4- (l-metil-2- oxo- 3-piridinil) -L-fenilalanina; N- [ (2-cloro-6-metilfenil) carbonil] -4- (1, 4-dimet?l- 2-oxo-3-piridinil) -L-fenilalanina; o N- [ (2, 6-diclorofenil) carbonil] -4- (1, 4-dimetil-2- oxo-3-piridinil) -L-fenilalanina; o R22 y R24 son hidrógeno o halógeno, y R23 es alcoxi inferior. En otra modalidad de fórmula A-lb, Ri es Y-3, en especial 4- (5-cloro-l-metil-2-oxo-3- piridinil) -N- [ [1- (2-metoxietil) ciclopentil] carbonil] -L- fenilalanina . En otro compuesto preferido de fórmula A, en donde Ri es Y-l, en el que R22 y R23 son halógeno o alquilo inferior, R2 es hidrógeno o alcoxi inferior o en donde Ri es Y-3 en donde R2s es un grupo de fórmula R26-(CH2)e-, en donde R26 es alcoxi inferior, Q es -(CH2)f-, * e" es un número entero de 0 a 4 y w f" es un número entero de 0 a 3. Preferiblemente R2 es arilalquilo inferior; R3 es hidrógeno, R4 es halógeno y R5, R y R son hidrógeno. Preferiblemente Ri es Y-l, en especial 4- (l-bencil-5-cloro-2-oxo-3-piridinil) -N- [ (2- cloro-6-metilfenil) carbonil] -L-fenilalanina; o 4- (l-bencil-5-cloro-2-oxo-3-piridinil) -N- [ [1- (2- metoxietil) ciclopentil] carbonil] -L-fenilalanina . En otro aspecto, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula II en donde R2-R5 y R7 son como se definen en la fórmula I y Pi y P2 son en cada caso un grupo protector. Más en particular, Px es un grupo protector estándar de nitrógeno, por ejemplo un terc-butiloxicarbonilo (Boc) o un grupo carbobenciloxi y P2 es un grupo protector estándar del carboxi, por ejemplo un alquilo inferior o alquilo inferior sustituido. Estos compuestos son útiles como intermediarios en la preparación de los compuestos de fórmula I . Los compuestos de la invención muestran la unión de VCAM-1 y fibronectina a VLA-4 en linfocitos circulantes, eosinófilos, basófilos y monocitos ("células de expresión de VLA-4") . Se conoce que la unión de VCAM-1 y fibronectina a VLA-4 en tales células conduce a determinados estados patológicos, por ejemplo artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedades intestinales inflamatorias, y en particular a la unión de eosinófilos al endotelio de las vías respiratorias que contribuye a provocar la inflamación pulmonar que se observa en caso de asma. De este modo, los kám compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento del asma. Por su capacidad de inhibir la unión de la VCAM-l y de la fibronectina al VLA-4 en linfocitos circulantes, eosinófilos, basófilos y monocitos, los compuestos de la invención pueden utilizarse como medicamento o una composición farmacéutica, respectivamente, en especial para tratar trastornos que se sabe están asociados con tal unión. Son ejemplos de tales trastornos, la artritis reumatoide, esclerosis múltiple, asma y enfermedad intestinal inflamatoria. Los compuestos de la invención se utilizan con preferencia para tratar las enfermedades que implican una inflamación pulmonar, por ejemplo el asma. La inflamación pulmonar que ocurre por el asma, se debe a la activación e infiltración en los pulmones de eosinófilos, monocitos y linfocitos, que se ha activado por algún acontecimiento o sustancia que desencadena el asma. Por otro lado, los compuestos de la invención también inhiben la unión de VCAM-l y MadCAM al receptor celular alfa4-beta7, también conocido como LPAM, que se expresa en linfocitos, eosinófilos y células T. Todavía no se conoce a fondo el papel exacto que desempeña la interacción de alfa4-beta7 con varios ligandos dentro de condiciones inflamatorias, por ejemplo el asma, por tanto los compuestos de la invención que inhiben la unión tanto del receptor alfa4-betal como de alfa4-beta7, son especialmente eficaces en modelos animales de asma. El trabajo adicional realizado con anticuerpos monoclonales del alfa4-beta7 indica que los compuestos que inhiben la unión del alfa4-beta7 a MadCAM o VCAM, son útiles para el tratamiento de enfermedades intestinales inflamatorias. Pueden ser útiles además para el tratamiento de otras enfermedades en donde intervenga la unión como causa de los daños o síntomas patológicos. Los compuestos de la invención pueden administrarse por via oral, rectal o parenteral, por ejemplo, intravenosa, intramuscular, subcutánea, intrarectal o transdermal; o sublingal o en forma de preparaciones oftalmológicas, o en forma de aerosol en el caso de inflamación pulmonar. Como ejemplos de formas de administración, cabe citar las cápsulas, tabletas, suspensiones o soluciones para administración oral, supositorios, soluciones inyectables, gotas para los ojos, pomadas o soluciones pulverizables . La forma preferida de uso es la administración intravenosa, intramuscular, oral o inhalación. Las dosis de administración de los compuestos de la invención en cantidades efectivas dependerán de la naturaleza del componente activo especifico, la edad y las peculiaridades del paciente y del modo de administración. Las dosis pueden ? -lAií-- '- -f-f^f*-»] f^,-^ü,1^..t. ,..«ja--^fc.,«fr .. afanan. ..^^-¿.^¿Ü»^^- i iñÉBrí ni te -frtfcJtJtai determinarse por métodos convencionales, por ejemplo, ensayos clínicos de limitación de dosis. Por tanto, la invención comprende además un método para tratar un huésped que sufre una enfermedad en la cual la unión de VCAM-l o fibronectina a las células de expresión de VLA-4 es un factor causante de los síntomas o daños de la enfermedad, mediante administrar una cantidad suficiente de un compuesto de la invención para inhibir la unión de VCAM-l o fibronectina a las células de expresión de VLA-4, de modo que se reduzcan los síntomas o daños mencionados. En general, son preferidas las dosis diarias de aproximadamente 0.1 a 100 mg/kg de peso corporal, siendo preferidas en particular las dosis diarias de 1 a 25 mg/kg y especialmente preferidas las dosis diarias de 1 a 10 mg/kg de peso corporal. En otro aspecto, la invención se refiere además a medicamentos o composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto de la invención, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable. Se refiere también a un proceso para la preparación de una composición farmacéutica que consiste en introducir un compuesto de acuerdo a la presente invención que incluye una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable en una forma de administración t ±í,Á* Á*i ?- í *^-í-i L^...kíi galénica. Tales composiciones pueden formularse por cualquier método convencional. Las tabletas y granulados pueden contener una serie de aglutinantes, rellenos, portadores o diluyentes. Las composiciones liquidas pueden adoptar por ejemplo, la forma de una solución estéril miscible con agua. Además del componente activo, las cápsulas pueden contener cargas de relleno o espesantes. Por otro lado, pueden estar también presentes aditivos que mejoran el sabor, asi como sustancias que normalmente se utilizan como agentes conservantes, estabilizantes, humectantes y emulsionantes, asi como sales para variar la presión osmótica, tampones y otros aditivos. Los portadores antes mencionados y los diluyentes pueden comprender cualquier sustancia orgánica o inorgánica farmacéuticamente aceptable, por ejemplo agua, gelatina, lactosa, almidón, estearato de magnesio, talco, goma arábiga, polialquilenglicoles y similares. Las formas de dosificación de unidades de administración oral, por ejemplo tabletas y cápsulas, contienen de preferencia de 25 mg a 1000 mg de un compuesto de la invención. En general, los compuestos de la presente invención pueden prepararse a partir de los derivados apropiados de la fenilalanina por medio de una reacción catalizada de paladio con una 3-halo-2-piridona.
Tal como se presenta en el Esquema de Reacción 1, se convierte un derivado de 4-yodo- o 4-bromo-fenilalanina tal como 1 en el derivado protegido de fenilalanina 2, en el cual R7' es hidrógeno, cloro, alquilo inferior o alcoxi inferior, Pi es un grupo protector estándar del nitrógeno, por ejemplo un Boc, o grupo carbobenciloxi y P2 es un alquilo inferior o un alquilo inferior sustituido elegido apropiadamente para que actúe como grupo protector o un elemento de un profármaco. El grupo P2 puede introducirse por métodos convencionales que el experto en la química de los péptidos conoce perfectamente. El orden de adición de Pi y P2 no es fundamental y dependerá de la elección particular de los reactivos. Theodora . Greene y Peter G.M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Wiley Inters-ience, Nueva York 1991, presentan un estudio del uso e introducción de grupos protectores. Alternativamente, se puede convertir un compuesto de fórmula 1 en un compuesto de fórmula 4, en el cual R? representa un componente de un grupo acilo de la invención. Un método conveniente consiste en introducir el grupo éster P2 en primer lugar y después realizar la reacción de acoplamiento de las aminas libres utilizando reactivos convencionales de acoplamiento de péptidos, por ejemplo HBTU en presencia de una base del tipo amina terciaria, por ejemplo la dietilisopropilamina. También en este caso, la elección particular de reactivos puede dictar una variación en la secuencia de introducción de Ri' y P2. La conversión de compuestos de fórmula 2 ó 4 en los derivados 3 ó 5, en los que M significa un átomo de boro o estaño sustituido, puede llevarse a cabo por tratamiento con un compuesto adecuado, por ejemplo hexametildiestaño, hexabutildiestaño o un tetraalcoxidiboro en presencia de una fuente de paladio cero. La metodología es descrita y referenciada en F. Diederich y P.J. Stang, coordinadores, Metal Catalyzed Cross Coupling Reacti ons, Wiley-VCH, Weinheim, Alemania, 1998.
Esquema de reacción 1 Las piridonas sustituidas de fórmula 6, en donde R3' , R4' y R5' son hidrógeno, alquilo inferior, t?uÍM?.4*. ¡ jl-m-té.*. a-te »3.3tt ii iilifj.fi perfluoroalquilo inferior, halógeno, arilo, hidroxi o alcoxi inferior, son productos comercialmente disponibles o preparados por métodos conocidos de la bibliografía técnica (por ejemplo, la descripción de algunos de estos métodos 5 conocidos se puede encontrar en: P. Wirth y colabores, publicación de patente alemana 28 17 293, 12 de agosto de 1979; Masaru Hojo y colabores, Chem. Lett. 1976, 499-502; Robert W Lang y colaboradores, Helvética Chimica Acta, 1988, 71, 596-601). Los compuestos de fórmula 7, en donde R2' es alquilo inferior o arilalquilo inferior, pueden obtenerse por alquilación de los compuestos de fórmula 6 mediante tratamiento con agentes alquilantes, por ejemplo yodometano o bromuro de bencilo, en presencia de una base, por ejemplo carbonato potasio, y, opcionalmente, un catalizador de transferencia de fase. Para los agentes alquilantes menos reactivos, puede ser necesario recurrir a una base más fuerte, por ejemplo un hidróxido de metal alcalino y calentar la mezcla reacción. Los compuestos de fórmula 7 definidos antes pueden halogenarse en posición 3 por tratamiento con reactivos halogenantes convencionales, por ejemplo bromo, N-yodosuccinimida o N-bromosuccinimida, en un disolvente adecuado, por ejemplo ácido acético glacial o ácido acético acuoso, para obtener las halopiridonas de fórmula 8,X = Br o I, R2' independientemente es hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido o arilalquilo inferior, R3- y R5' son hidrógeno, alquilo inferior o perfluoroalquilo inferior. El tratamiento con un exceso de agente halogenante conduce a compuestos de estructura 8 con R' = halógeno. Para compuestos de fórmula 8 con R2. = arilo, es conveniente iniciar con N-arilpiridonas que sean compuestos conocidos o bien introducir una porción de arilo, por ejemplo utilizando la reacción de acoplamiento de Ullmann descrita por Masakatusu y col., Chem. Pharm. Bull. 1997, 45, 719.
Esquema de reacción 2 6 8 Tal como se indica en el esquema de reacción 3, el compuesto de fórmula 8 puede utilizarse en una reacción de acoplamiento catalizada con paladio, con un derivado de fenilalanina de fórmula 3 ó 5. Por ejemplo, cuando M es un estaño sustituido, el tratamiento de una mezcla de 8 y la fenilalanina de fórmula 3 ó 5 con una fuente de paladio cero, por ejemplo dicloruro de tetrakis (trifenilfosfina) paladio o bis (trifenilfosfina) paladio, en presencia de un disolvente inerte, por ejemplo DMF a una temperatura comprendida entre una temperatura ambiente y 100°C, proporciona un compuesto de fórmula 9 ó 10. Los compuestos de estructura 9 pueden convertirse en compuestos de estructura 10 por eliminación del grupo protector Pi, que puede llevarse a cabo por métodos convencionales en función del Pi que se haya elegido. Por ejemplo, si Pi es un grupo Boc, entonces podrá eliminarse por tratamiento con ácido fuerte, por ejemplo ácido trifluoroacético, opcionalmente en presencia de un disolvente, por ejemplo cloruro de metileno y un agente neutralizador. A continuación puede acilarse la amina libre resultante con un ácido de fórmula R?'C02H, usando técnicas de acoplamiento convencionales de los péptidos. Por ejemplo, tratando con HBTU en presencia de una base amina terciaria, por ejemplo la dietilisopropilamina en presencia de un disolvente aprótico, por ejemplo DMF para obtener el compuesto de estructura 10. Si el producto final deseado es el ácido libre 11, entonces puede eliminarse el grupo éster P2 por métodos convencionales. Por ejemplo, si P2 es un alquilo inferior, tal como metilo, puede eliminarse por tratamiento con un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de litio, en un disolvente apropiado, por ejemplo THF acuoso que contenga opcionalmente metanol para mejorar la solubilidad. Si P2 es un grupo bencilo o bencilo sustituido, podrá í -t-t -| fi^-^^^^.^.^.*^Ífcfc&fcJA¿f eliminarse por hidrogenación catalítica sobre catalizadores de metales nobles, por ejemplo paladio sobre carbón. Esquema de reacción 3 ¡A;,to.-j .-„^^- .--tl. ^-^^^ &Á¿«j¿ÜU?t?MJ Mr¡?íjí*-*»*-*¿~ ^- *...: "'•-^--' tái áii Alternativamente, tal como se muestra en el Esquema de Reacción 4, puede convertirse un compuesto de estructura 8, en donde X es bromo o yodo, en un compuesto de fórmula 12, en donde M' representa un átomo de estaño, boro o zinc sustituido. En el caso de derivados de estaño o boro, en donde M' representa un átomo de estaño o boro sustituido, la conversión puede realizarse por tratamiento con un compuesto adecuado, por ejemplo hexametilestaño, hexabutildiestaño o tetraalcoxidiboro en presencia de una fuente de paladio cero. Para la formación del derivado de zinc, 12,M' = Zn (halógeno) , la conversión puede tener lugar por tratamiento del compuesto de fórmula 8, X = I con una fuente de metal zinc activado en un disolvente inerte apropiado, por ejemplo dimetilacetamida a una temperatura comprendida entre temperatura ambiente y 100°C, hasta completar la conversión y obtener el compuesto de fórmula 12,M'= Zn (halógeno). Estos compuestos de fórmula 12 pueden reaccionar con un derivado de fenilalanina sustituido en posición 4 de fórmula 4', en la que X' es yodo, bromo o trifluorometilsulfoniloxi en presencia de una fuente de paladio cero para obtener un compuesto de fórmula 10' . Si el grupo éster representado por P2 no fuera parte del compuesto deseado, entonces podrá eliminarse por procedimientos de hidrólisis apropiados para el P2 en particular. Por ejemplo, si P2 es alquilo inferior, tal Esquema de Reacción 4 como metilo, podrá eliminarse por hidrólisis básica estándar, utilizando un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de litio. En una variante de este procedimiento, puede ser deseable mantener el grupo protector durante la reacción de acoplamiento y eliminarlo posteriormente. En este caso, un compuesto de fórmula 2', en el que Pi' es un alcoxicarbonilo inferior o benciloxicarbonilo y X' es como se definió anteriormente, puede acoplarse con una piridona de estructura 12 para dar un compuesto de estructura 9' , que a su vez puede convertirse en el compuesto de la invención usando los procedimientos generales ya descritos en el esquema de reacción 3. Una ruta alternativa a los compuestos de esta invención, tal como se muestra en el esquema de reacción 5, que es particularmente aplicable a los compuestos en donde R7' es diferente de hidrógeno, consiste en obtener un aldehido de fórmula 14. Puede realizarse por reacción de un compuesto de fórmula 12 con un compuesto de fórmula 13, en la que R7' es alquilo inferior o alcoxi inferior, y X'' representa un yoduro, bromuro, de una porción de trifluorometilsulfoniloxi y R8 representa un alcohol o aldehido protegido. En caso de alcoholes, los grupos protectores apropiados son sililéteres, benciléteres . Los aldehidos pueden protegerse con sus derivados acétales. El compuesto de fórmula 12 puede convertirse en un aldehido de fórmula 15 mediante etapas convencionales, que en caso de ser R8 un alcohol, consisten en eliminar el grupo protector, si fuera necesario, y después oxidar. Puede utilizarse cualquier reactivo común para la oxidación selectiva de alcoholes bencílicos primarios hasta aldehidos, por ejemplo, tratando con dióxido de manganeso activado en un disolvente inerte. Si R8 es un aldehido protegido, entonces la conversión a un aldehido de fórmula 15 puede llevarse a cabo eliminando el grupo protector apropiado, por ejemplo mediante hidrólisis de un acetal con ácido diluido. La reacción de 15 para obtener un ácido deshidroamino de fórmula 16 puede efectuarse por tratamiento con un reactivo de Wittig de fórmula 17, en la que Px' es un alcoxicarbonilo inferior o benciloxicarbonilo y P2 tiene el significado definido anteriormente. Por ejemplo, tratando 15 con tri éster etílico de (+) -N- (benciloxicarbonil) -a-fosfonoglicina en presencia de una base apropiada, por ejemplo tetrametilguanidina, se obtiene directamente un ácido deshidroamino de fórmula 16, P2 = metilo y Pi- = benciloxicarbonilo. La reducción enantioselectiva de 16 para obtener el ácido L-amino de fórmula 18 puede llevarse a cabo utilizando un número de agentes reductores apropiados para el fin, por ejemplo el reactivo etil-DuPHOS-rodio descrito recientemente (Burk, M.J.; Feaster, J.E.; Nugent, W.A.; Harlow, R.L. J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 10125), utilizando fundamentalmente el procedimiento de la bibliografía técnica. La conversión posterior de 18 en los compuestos de la invención puede tener lugar utilizando los |lf_ljfi.. ii-l Í fl--Í M-*^ - l&a?il?-f?L-db^g^-i-^-Í-tt'*i"-*^ & •*.^.^a^M»M-teA?-^=-=- teu^;^l.--^flg^-j^^ procedimientos generales descritos anteriormente. Alternativamente, los métodos generales descritos en el esquema de • reacción 5 pueden utilizarse para obtener compuestos de estructura 4 ó 4', en los que R7- es distinto de hidrógeno. Los compuestos de la estructura 4 ó 4' pueden utilizarse para obtener compuestos de la invención tal como se describe en los esquemas de reacción de 1 a 4.
Esquema de reacción 5 En una modalidad, el grupo N-acilo Ri' de la estructura 11, se deriva de un ácido benzoico sustituido en posición 2. Los ácidos benzoicos sustituidos en posición 2 son productos comerciales o bien pueden prepararse por métodos convencionales. Por ejemplo carbonilando yoduros de arilo orto sustituidos o triflatos en presencia de monóxido de carbono y un catalizador apropiado de paladio. La preparación de tales intermediarios de yoduro o triflato es dependiente del modelo particular de sustitución que se desee y pueden obtenerse por yodación directa o diazotización de una anilina seguida del tratamiento con una fuente de yoduro, por ejemplo yoduro potásico. Los triflatos pueden derivarse de los fenoles correspondientes por métodos convencionales, por ejemplo por tratamiento con anhídrido trifluorometanosulfónico en presencia de una base, por ejemplo trietilamina o diisopropiletilamina, en un disolvente inerte. Tal como muestra el esquema de reacción 6, otro método de obtención de ácidos benzoicos orto-sustituidos consiste en tratar un derivado de 2- etoxifeniloxazolina tal como el compuesto 19, Zx y Z2 = hidrógeno, alquilo, cloro, perfluoroalquilo inferior, alcoxi inferior con un reactivo de Grignard alquilado, continuando con la hidrólisis del anillo de oxazolina seguido del procedimiento general descrito por Meyers, A. I., Gabel, R., Mihelick, E.D., J. Org. Chem. 1978, 43, 1372-1379, para t í . ya-ft.,,., ,.-„.¡».ÍÉ¡ -»^ .,Afc...^A^¿..afct-JL. obtener un ácido de fórmula 20. También los benzonitrilos disustituidos en posición 2- ó 2,6- pueden actuar como precursores apropiados de los ácidos benzoicos correspondientes. En el caso de nitrilos altamente impedidos, por ejemplo el 2-cloro-6-metilbenzonitrilo, resulta difícil la hidrólisis convencional bajo condiciones acidas o básicas, obteniéndose mejores resultados por reducción DIBAL que conduce al benzaldehido correspondiente, después se realiza una oxidación usando un reactivo oxidante basado en cromo. Otros métodos se ejemplifican en Chen y colaboradores, WO 99/10312.
Esquema de reacción 6 Haciendo referencia ahora al esquema de reacción 7, los ácidos cíclicos de fórmula 23 son compuestos conocidos o pueden prepararse por métodos ya conocidos. Para obtener ácidos alquil- o cicloalquilcarboxilicos sustituidos, pueden realizarse reacciones de alquilación *La..ann, A.-^ ^fa-s-íft-a utilizando un dianión con metal alcalino del ácido o un monoanión del éster correspondiente. Por ejemplo, un éster del ácido cicloalquilcarboxilico de fórmula 21 puede tratarse con una base fuerte, por ejemplo diisopropila ida de litio en un disolvente inerte, por ejemplo THF seguido por la adición del grupo R4?~Lv, en el que R4i significa una cadena lateral deseada, por ejemplo un bencilo sustituido, alquilo inferior, alcoxialquilo inferior, azidoalquilo inferior, y similares, y Lv representa un grupo saliente, por ejemplo un bromuro, yoduro, mesilato o grupo similar conocido que puede intervenir en reacciones de alquilación de esteres enolatos. El éster resultante 22 puede hidrolizarse dando el ácido 23 utilizando hidróxido de metal alcalino en un disolvente apropiado, por ejemplo en alcohol acuoso. En función de la naturaleza de R4i y del objetivo perseguido, el compuesto 23 puede acoplarse con una amina, por ejemplo el compuesto 1, y convertirse en el objetivo directamente o bien R4? puede someterse a diversas modificaciones en el momento oportuno de la síntesis. Por ejemplo, si R4i es una porción azidoalquilo inferior, la azida puede reducirse por ejemplo con un reactivo trialquilfosfina y después se funcionaliza la amina resultante por alquilación, acilación, sulfonilación y otros procedimientos similares bien conocidos de los expertos en esta técnica. Si R4? incluye un grupo saliente, por ejemplo, un átomo de bromo terminal, este grupo podrá desplazarse con un nucleófilo adecuado, por ejemplo metilmercaptida sódica para dar en este caso, un tioéter que puede ser el producto buscado o bien puede someterse a otras modificaciones, por ejemplo una oxidación para obtener un sulfóxido o una sulfona, utilizando condiciones estándares de reacción. Otros nucleófilos que pueden emplearse para obtener intermediarios que llevan a los compuestos de esta invención son: cianuro sódico, metóxido sódico, azida sódica, morfolina y otros. Si R4? lleva un grupo cetal, este grupo puede hidrolizarse en un momento oportuno de la síntesis para obtener un grupo ceto. Este grupo puede modificarse a su vez, por ejemplo por reducción que conduce a un alcohol o por conversión en un derivado, tal como una oxima. En Chen. y colaboradores, WO 99/10313, se encontraran ejemplos de la aplicación de estos métodos de síntesis de compuestos de fórmula 23.
Esquema de reacción 7 ..i,,-.-»- tí •-f.^-^-^ É*fcjiaJ---l---»--*J . - IL«fc»J* ^U-J-A-_.J__ -t?A-*-i--».. Mj¡j> --&^--J---^t*^^l'¿-- En general, los ácidos aromáticos orto-sustituidos requeridos para la obtención de compuestos en los que Ri = Y- 1 pueden prepararse del modo descrito en Chen y colaboradores, WO 99/10312. Para la síntesis de ácidos 2-cloro-6-alquilbenzoicos de la fórmula 28, en la que R43 es un alquilo inferior o cicloalquilo, es particularmente indicado el procedimiento descrito en el esquema de reacción 8. Un aldehido comercialmente disponible de fórmula 24 se convierte en la imina 25, en la que R42 es un alquilo inferior, con preferencia butilo, por tratamiento con butilamina en un disolvente orgánico hidrófobo inerte, por ejemplo heptano. Se trata el compuesto resultante de fórmula 25 con un exceso de un derivado de Grignard 26 en un disolvente inerte, por ejemplo THF, después se trata con ácido durante la purificación para obtener el aldehido de fórmula 27. La oxidación de 27 para obtener el ácido de fórmula 28 puede realizarse por métodos convencionales, por ejemplo tratando una solución de 27 en un disolvente apropiado, por ejemplo acetonitrilo acuoso, con clorito sódico y peróxido de hidrógeno del 30% a una temperatura igual o inferior a la temperatura ambiente. iA *.»***^*******-**»*--- Á.-Í-AJ Esquema de reacción 8 24 27 Puede ser deseable la obtención de esteres profármacos de los compuestos de esta invención, en los que sea más conveniente la introducción de la porción éster al final de la síntesis. Para este fin, puede utilizarse una variedad de técnicas comunes para la formación de esteres de ácidos carboxilicos. Los métodos típicos que pueden ser útiles, incluyen el acoplamiento de un alcohol con el ácido carboxilico en presencia de un ácido, por ejemplo ácido clorhídrico, en un procedimiento que se conoce como esterificación de Fisher. Alternativamente, puede utilizarse un acoplamiento mediado con diimida entre un ácido carboxilico y un alcohol con el uso opcional de un promotor, por ejemplo 4, -dimetilaminopiridina. Una diimida típica es la diciclohexilcarbodiimida. Otra alternativa consiste en tratar el ácido carboxilico con un alquilhaluro reactivo, por ejemplo un alquilyoduro o un cloruro de aciloximetilo en presencia de una base, por ejemplo bicarbonato sódico, y un disolvente inerte, por ejemplo DMF. La elección del método dependerá de la naturaleza de la feüitiu-i..^í.en^^-aj-Ae-i-iA. combinación particular de ácido carboxilico y la porción de éster deseada, y lo cual será evidente a un experto en la técnica. Los grupos éster que puedan constituir profármacos, podrán introducirse en cualquier momento oportuno de la síntesis. Por ejemplo, el grupo P2 de fórmula 1 puede constituir un éster de profármaco deseable y puede mantenerse en el producto final.
EJEMPLOS Los ejemplos que siguen tienen una finalidad ilustrativa y no pretenden limitar la invención en ningún aspecto.
Métodos generales: Los puntos de fusión se determinan en un aparato Thomas-Hoover y sin corregirse. Los giros ópticos se determinan en un polarimetro Perkin-Elmer modelo 241. Los espectros RMN-H1 se registran en espectrómetros Varian XL-200, Mercury-300 y Unityplus 400 MHz, utilizando tetrametilsilano (TMS) como patrón interno. Los espectros de masas de impacto electrónico (IE, 70 ev) y de bombardeo atómico rápido (FAB) se registran en espectrómetros de masas VG Autospec o VG 70E-HF. El gel de silice utilizado para la cromatografía de columna es Mallinkrodt SiliCar 230-400 mesh para cromatografía flash; las columnas se efectúan con una presión de 0-5 psi de nitrógeno en cabeza para activar el flujo. Las cromatografías de capa fina se efectúan en placas de vidrio de capa fina revestidas de gel de silice, suministradas por E. Merck (E. Merck, no. 1.05719) y se visualizan revelando con luz UV de 254 nm en una caja de revelado, por exposición a vapor de I2, o por pulverización con ácido fosfomolibdico (PMA) en etanol acuoso, o después de la exposición a Cl2 con un reactivo 4,4'-tetrametildiaminodifenilmetano, preparado de acuerdo a E. Von Arx, M. Faupel y M. Brugger, J. Chromatography, 1976, 120, 224-228. La cromatografía de líquidos de alta presión en fase inversa (RP-HPLC) se lleva a cabo en un cromatógrafo HPLC Rainin que utiliza una columna Dynamax™ C-18 de 41,4x300 mm, 8 µM, con un flujo de 49 ml/min, utilizando un gradiente de acetonitrilo: agua (conteniendo ambos 0,75% de TFA) normalmente de 5 al 95% de acetonitrilo durante 35-40 min. Las condiciones de HPLC se describen normalmente en el formato (5-95-35-214) ; con lo cual se indica que el gradiente lineal va de 5 al 95% de acetonitrilo en agua durante 35 min, conforme se supervisa el flujo con un detector UV en una longitud de onda de 214 nM. El cloruro de metileno (diclorometano), 2-propanol, DMF, THF, tolueno, hexano, éter y metanol son reactivos para análisis de Fisher y se utilizaron sin ,-^-fat; n. ár ato É jb purificación adicional a excepción de como se anotó, el acetonitrilo es de pureza para hplc de Fisher o Baker y se utiliza tal cual. Las abreviaturas utilizadas son las siguientes: THF es tetrahidrofurano, DMF es N, N-dimetilformamida, DMA es N,N-dimetilacetamida, HOBT es 1-hidroxibenzotriazol, BOP es hexafluorofosfato de [ (benzotriazol-1-il) oxi] tris- (dietilammo) fosfónio, HATU es hexafluorofosfato de O- (7-azabenzotriazol-l-il) - 1, 1, 3, 3-tetrametiluronio, HBTU es hexafluorofosfato de O-benzotriazol-N, N,N' ,N' , -tetrametiluronio, DIPEA es diisopropiletilamina, DMAP es 4- (N, N-dimetilamino) piridina, DPPA es difenilfosforilazida, DPPP es 1, 3-bis (difenilfosfino)propano, DBU es 1, 8-diazabiciclo [5. .0] undec-7-eno, NaH es hidruro sódico, salmuera es una solución acuosa saturada de cloruro sódico, CCF es cromatografía de capa fina, LDA es diisopropilamida de litio, BOP-C1 es cloruro bis (2-oxo-3-oxazolidinil) fosfinico, NMP es N-metilpirrolidona, el reactivo de Lawesson es [2, 4-bis (4-metoxifenilo) -1, 3- ditia-2, 4-difosfetano-2, 4-disulfuro] , NIS es N-yodosuccimida. La cromatografía de gel de silice en columnas Biotage se refiere al uso de sistemas de cromatografía flash suministrado por la Biotage División of the Dyax Corporation, utilizando columna preparadas de 40 g (columnas 40s), 90 g (columnas 40m) o 800 g (columnas 75m) . La elusión se realiza con mezclas de hexano-etilacetato bajo presión de nitrógeno de 10-15 psi.
Ejemplo 1 Éster metílico de N- [ (1, 1-dimetiletoxi) carbonil] - 4- [ (tributil) estannil] -L-fenilalanina.
Se desoxigena una solución éster metílico de N- [ (1, 1-dimetiletoxi) carbonil] -4-yodo-L-fenilalanina (5.3 g, 13 mmoles) y hexabutildiestaño (27.5 ml, 54 mmoles) en tolueno (50 ml) alternando la congelación de la mezcla en un baño de nitrógeno liquido con vacio y la descongelación en atmósfera de argón (3 veces) . Se agrega el tetrakis (trifenilfosfina) -paladio (280 mg, 0.22 mmoles) y se calienta la mezcla de reacción a reflujo durante 45 mm hasta que el color cambia de amarillo a negro. La CCF (etilacetato/hexano 1:6) indica la presencia de algo de yoduro de inicio y se agrega una porción adicional de catalizador (140 mg, 0.11 mmoles) . Se prosigue el reflujo durante 1 hora. Se enfría la mezcla y se concentra. Se recoge el residuo en hexano (200 ml) y trietilamina (30 ml) , se agita durante 30 min y se filtra. Se concentra el líquido filtrado y se cromatografía a través de una columna con 150 g de gel de sílice seca, utilizando como eluyente hexano y seguido de etilacetato/hexano 1:6, para obtener el éster metílico de N- [ (1, 1-dimetiletoxi) carbonil] -4- [ (tributil) estannil] -L-fenilalanina (5.7 g, 77%), en forma de aceite transparente. LR(+ )LSIMS (C27H47N04Sn) : m/z 1081 (2M-C4H9) 570 (M+H) .
Ejemplo 2 2-amino-3-bromo-5-cloropiridina J-í. l í Se agita mecánicamente una suspensión de 2-amino- 5-cloropiridina (5.14 g, 40 mmoles) y acetato sódico anhidro (3.29 g, 40 mmoles) en ácido acético (2 ml) y se calienta sobre un baño, cuya temperatura es de 45°C. Se agrega durante 1 hora una solución de bromo (2.1 ml, 40 mmoles) en ácido acético (2 ml) . Se enfria la solución resultante de color anaranjado a 15°c y se filtra. Se recogen los sólidos en 400 ml de agua, se basifica la suspensión agregando NaOH ÍN y se extrae la suspensión con acetato de etilo (5 x 100 ml) . Se lavan los extractos combinados con 10% de NaHS03 (1 x 100 ml) y se secan con MgS0 . La concentración produce 2-amino-3-bromo-5-cloropiridina (4 g, 48%), p.f. 82-84°C.
Ejemplo 3. 3-bromo-5-cloro-lH-2-piridona ; 3-bromo-5-cloro-lH-2- piridona Se enfría con un baño de hielo a 0°C una solución de 2-amino-3-bromo-5-cloropiridina (4.0 g, 19.3 mmoles) en agua (30 ml) y HCl concentrado (5.2 ml) y se trata con una solución de nitrito sódico (1.33 g, 19.3 mmoles) en agua (12 ml) durante 10 min. Se agita la mezcla durante otros 10 min y se deja calentar a temperatura ambiente durante 48 horas. Se filtra la mezcla. Se lavan los sólidos con agua, después con CC14 y se secan con vacío a 50°C durante 3 horas, obteniéndose 3-bromo-5-cloro-lH-2-piridona (2.77 g, 69%), p.f. 173.5-175°C.
Ej emplo 4 3-bromo-5-cloro-l-metil-2-piridona 3 -bromo- 5- cloro- 1 -met i 1- 2-piridona Se calienta a reflujo durante 18 horas una mezcla de 3-bromo-5-cloro-lH-2-piridona (930 mg, 4.46 mmoles), carbonato potásico (1.25 g, 9.1 mmoles) y yodometano (2.8 ml, 45 mmoles) en 10 ml de DME. Se filtra la mezcla en caliente y se concentra. Se recristaliza el residuo en acetato de etilo para obtener 3-bromo-5-cloro-l-metil-2-piridona (740 mg, 74%), p.f. 162-163°C. HRMS (C6H5BrClNO) : peso molecular hallado 220.9249, calculado 220.9243 (M+H). 1 * * Ejemplo 5 Éster metílico de 4- (5-cloro-l-metil-2-oxo-3-piridinil) -N- [ (1, 1-dimetiletoxi) carbonil] -L-fenilalanina Se desoxigena una solución de 3-bromo-5-cloro-l-metil-2-piridona (660 mg, 2.97 mmoles) y de éster metílico de N- [ (1, 1-dimetiletoxi) carbonil] -4- [ (tributil) estannil] -L-fenilalanina (1.7 g, 2.99 mmoles) en DMF (30 ml) alternando la congelación de la mezcla en un baño de nitrógeno líquido con vacío y la descongelación en atmósfera de argón (3 veces). Se agrega el tetrakis (trifenilfosfina) paladio (140 mg, 0.20 mmoles) y se calienta la mezcla de reacción a 90°C durante 3 horas hasta que el color cambia a negro. La CCF indica que la reacción no ha completado y se agrega una porción adicional de 140 mg de catalizador y se prosigue el calentamiento durante 4 horas. Se enfría la mezcla, se diluye con diclorometano y se filtra a través de un lecho de celita. Se evapora a sequedad el liquido filtrado y se disuelve el residuo con éter :etilacetato 1:1 (60 ml) . Se lava la solución con agua (3 x 10 ml) y salmuera (1 x 10 ml) níiirpífi Mt?t r-J-"Jb~*• *^-^*-"^^-—--.»£-. y se seca (MgS0) . Se cromatografía el residuo resultante a través de 150 g de gel de sílice, utilizando como eluyente una mezcla de etilacetato :hexano 7:3, obteniéndose el éster metílico de 4- (5-cloro-l-metil-2-oxo-3-piridinil) -N- [ (1, 1-dimetiletoxi) carbonil] -L-fenilalanina (670 mg, 54%). LRMS-Electrospray: m/z 863 (2M+Na) , 858 (2M+NH4), 443 (M+Na), 438 (M+NH4) , 421 (M+H) .
Ejemplo 6 Clorhidrato de éster metílico de 4- (5-cloro-l-meti1-2-oxo-3-piridinil) -L-fenilalanina.
Se agita durante 1 hora una solución de éster metílico de 4- (5-cloro-l-metil-2-oxo-3-piridinil) -N- [ (1, 1-dimetiletoxi) carbonil] -L-fenilalanina (210 mg, 0.50 mmoles) en HCl 4N en dioxano (10 ml) y se concentra, obteniéndose el clorhidrato del éster metílico de 4- (5-cloro-l-metil-2-oxo-3-piridinil) -L-fenilalanina (140 mg) en forma de polvo blanco. LR(+)LSIMS: m/z 641 (2M+H) , 321 (M+H). í,,í*. tMJfaMfc.-.
Ejemplo 7 Éster metílico de N- [ (2-cloro-6-metilfenil) carbonil] -4- (5-cloro-l-metil-2-oxo-3-piridinil) -L- fenilalanina Se agita a temperatura ambiente durante 4 horas una solución de clorhidrato del éster metílico de 4- (5- cloro-l-metil-2-oxo-3-piridinil) -L-fenilalanina (89.5 mg, 0.25 mmoles), ácido 2-cloro-6-metilbenzoico (47 mg, 0.28 mmoles), DIEA (175 µl, 1.0 mmoles) y HBTU (133 mg, 0.35 mmoles) en DMF (3 ml) . Se concentra la mezcla, se disuelve el residuo en acetato de etilo {15 ml), se lava con HCl 0.5 N (1 x 5 ml) , NaHC03 saturado (1 x 5 ml), salmuera (1 x 5 ml) y se seca (MgS04) . El residuo obtenido por evaporación, se cromatografía en 25 g de gel de sílice, utilizando como eluyente una mezcla 3:1 de etilacetato ¡hexano, obteniéndose el éster metílico de N- [ (2-cloro-6-metilfenil) carbonil] -4- (5-cloro-l-metil-2-oxo-3-piridinil) -L-fenilalanina (54 mg) .
LR(+)LSIMS: m/z 962 (2M+NH4) , 945 (2M+H) , 490 (M+NH4), 473 (M+H (2 Cl) ) .
Ejemplo 8 N- [ (2-cloro-6-metilfenil) carbonil] -4- (5-cloro-l- meti1-2-oxo-3-piridinil) -L-fenilalanina.
Se trata una solución de éster etílico de N[(2- cloro-6-metilfenil) carbonil] -4- (5-cloro-l-metil-2-oxo-3- piridinil) -L-fenilalanina (51 mg, 0.108 mmoles) en THF (3 ml) con una solución de hidróxido de litio monohidratado (18 mg, 0.43 mmoles) en agua (1.0 ml) . Se agrega THF adicional para lograr una solución transparente y se agita la mezcla de reacción durante 1 hora. La CCF (etilacetato) indica que el material de inicio se ha consumido. Se agregan unas pocas gotas de ácido acético y se introduce la totalidad de la mezcla de reacción en una columna HPLC de fase inversa del tipo C-18 de 4 x 30 cm y se eluye con un gradiente lineal de acetonitrilo en agua del 5 al 95% durante 35 min.
Se liofiliza la fracción que contiene producto para obtener N- [ (2-cloro-6-metilfenil) -carbonil] -4- (5-cloro-l-metil-2-oxo-3-piridinil) -L-fenilalanina (40 mg, 82%) en forma de sólido blanco. LR-Electrospray: m/z ion positivo, 481 {M+Na), 459 (M+H (2 Cl)); ion negativo, 457 (M-H (2 Cl) .
Ejemplo 9 Éster metílico de 4- (5-cloro-l-metil-2-oxo-3-piridinil) -N- [ [1- (2-metoxietil) ciclopentil] carbonil] -L-fenilalanina.
Se agita a temperatura ambiente durante 4 horas una solución de clorhidrato de éster metílico de 4-(5-cloro-l-metil-2-oxo-3-piridinil) -L-fenilalanina (47.4 mg, 0.25 mmoles), ácido 1- (2-metoxietil) ciclopentanocarboxilico (47 mg, 0.28 mmoles), DIEA (175 µl, 1.0 mmoles) y HBTU (133 mg, 0.35 mmoles) en DMF (3 ml) . Se concentra la mezcla, se disuelve el residuo en acetato de etilo (15 ml), se lava con HCl 0.5N (1 x 5 ml), NaHC03 saturado (1 x 5 ml), salmuera (1 x 5 ml) y se seca (MgS04) . Se concentra por evaporación y se cromatografía el residuo a través de 25 g de gel de sílice utilizando como eluyente acetato de etilo, de este modo se obtiene el éster metílico de 4- (5-cloro-l-metil-2-oxo-3-piridinil) -N- [ [1- (2-metoxietil) ciclopentil] carbonil] - L-fenilalanina (70.5 mg, 59%). LR-Electrospray: m/z ion positivo, 943 (2M+Na) , 483 (M+Na), 478 (M+NH4) , 461 (M+H) ; ion negativo 919 (2M-H) , 521-459 (M-H).
Ejemplo 10 4- (5-cloro-l-metil-2-oxo-3-pipdinil) -N- [ [1- (2-metoxietil) ciclopentil] -carbonil] -L-fenilalanina.
Se trata una solución de éster metílico de 4- (5-cloro-l-metil-2-oxo-3-piridinil) -N- [ [1- (2-metoxietil) ciclopentil] carbonil] -L-fenilalanina (69 mg, 0.145 mmoles) en THF (3 ml) con una solución de hidróxido de litio monohidratado (24.3 mg, 0.58 mmoles) en agua (1.0 ml) . Se agrega a la mezcla una cantidad suficiente de THF para *uj?a *.iutj> J&&*?f~ -. .——.,.-**. ^¡Ják feá-fa*i&S-4.3 lograr la solución. Se agita la mezcla 1 hora y se agregan unas pocas gotas de ácido acético. Se introduce la totalidad de la mezcla de reacción en una columna HPLC de fase inversa del tipo C-18 de 4 x 30 cm, y se eluye con un gradiente lineal de acetonitrilo en agua del 5 al 95% durante 35 min. Se liofiliza la fracción que contiene producto para obtener 4- (5-cloro-l-metil-2-oxo-3-p?ndinil) - N- [ [1- (2-metoxietil) ciclopentil] carbonil] -L-fenilalanina (48 mg, 72%) en forma de sólido blanco. LR-Electrospray: m/z ion positivo 943 (2M+Na) , 483 (M+Na), 478 (M+NH4), 461 (M+H); ion negativo 919 (2M-H) , 521, 459 (M-H). > Ej emplo 11 l-bencil-3-bromo-5-cloro-2-pir idona Se agita mecánicamente durante 30 min una mezcla de 3-bromo-5-cloro-lH-2-piridona ( 950 mg, 4 . 56 mmoles ) , carbonato potásico recién molido (1.26 g, 9.1 mmoles) y cloruro de tetrabutilamonio (100 mg) sin disolvente y se le agrega bromuro de bencilo (0.56 ml, 4.7 mmoles). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 72 horas. Se diluye la mezcla con acetato de etilo, se filtra y se lavan los sólidos con acetato de etilo. El líquido filtrado se evapora a sequedad y se tritura el residuo con varias porciones de hexano. Se cromatografía el residuo a través de 90 g de gel de sílice, utilizando como eluyente una mezcla 3:1 de hexano: acetato de etilo y después con 100% de acetato de etilo, de este modo se obtiene l-bencil-3-bromo- 5-cloro-2-piridona (423 mg, 31%), p.f. 108-110°C. LR(+)LSIMS: m/z 595 (2M+H, 2 Cl, 2 Br) , 298 (M+H, 1 Cl, 1 Br) .
Ejemplo 12 Éster metílico de 4- (l-bencil-5-cloro-2-oxo-3- piridinil) -N- [ (1, 1-dimetiletoxi) carbonil] -L-fenilalanina.
Se desoxigena una solución de l-bencil-3-bromo-5- cloro-2-piridona ( 296 mg, 0 . 98 mmoles ) y de éster metílico de N- [ (1, 1-dimetiletoxi) carbonil] -4- [ (tributil) estannil] -L- fenilalanina (560 mg, 0.99 mmoles) en DMF (15 ml) alternando la congelación de la mezcla en un baño de nitrógeno líquido bajo vacío y la descongelación en atmósfera de argón (3 veces) . Se agrega el dicloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (80 mg, 0.11 mmoles) y se calienta la mezcla de reacción a 90°C durante 4 horas hasta que el color cambia a negro. Se agregan 60 mg adicionales del catalizador y se prosigue el calentamiento durante 2 horas. Se deja enfriar la mezcla, se diluye con diclorometano, y se filtra a través de un lecho de celita. Se evapora el liquido filtrado a sequedad y se cromatografía el residuo a través de 150 g de gel de sílice utilizando como eluyente una mezcla de 1:2 de etilacetato ¡hexano, de este modo se obtiene el éster metílico de 4- (l-bencil-5- cloro-2-oxo-3-piridinil) -N- [ (1, 1-dimetiletoxi) carbonil] -L- fenilalanina (255 mg, 52%) . LMS-Electrospray: m/z 1015 (2N+Na) (4 Cl), 519 (M+Na), 514 (M+NH4) , 497 (M+H).
Ejemplo 13 Clorhidrato de éster metílico de 4- (l-bencil-5- cloro-2-oxo-3-piridinil) -L-fenilalanina.
Se agita 1 hora una solución de éster metílico de l-bencil-4- (5-cloro-2-oxo-3-piridinil) -N- [(1,1-dimetiletoxi) -carbonil] -L-fenilalanina (248 mg, 0.50 mmoles) en HCl 4N en dioxano (10 ml) y se concentra. Se tritura el residuo con éter (15 ml) y se filtra, obteniéndose el éster metílico de 4- (l-bencil-5-cloro-2-oxo-3-piridinil) -L-fenilalanina (202 mg, 94%) en forma de polvo blanco. LR-Electrospray: m/z 1015 (2M+Na, 4 Cl) , 519 (M+Na), 514 (M+NH4), 497 (M+H). HRMS: masa encontrada 496.1774, masa calculada 496.1765 (M+H).
Ejemplo 14 Éster metílico de 4- (l-bencil-5-cloro-2-oxo-3-piridinil) -N- [ (2-cloro-6-metilfenil) carbonil] -L-fenilalanina. lllÍllÉI'tÍÉ"iÍlíí'? I itlHÉ f — ' •®?--*®í'~tlí*?j*1t^í'* Se agita a temperatura ambiente durante 18 horas una solución de clorhidrato de éster metílico de 4- fibencil-5-cloro-2-oxo-3-piridinil) -L-fenilalanina (100 mg, 0.23 mmoles), ácido 2-cloro-6-metilbenzoico (47 mg, 0.28 mmoles), DIEA (200 µl, 1.2 mmoles) y HBTU (133 mg, 0.35 mmoles) en DMF (2 ml) . Se concentra la mezcla, se disuelve el residuo en acetato de etilo (15 ml), se lava con HCl 0.5 N (1 x 5 ml), NaHC03 saturado (1 x 5 ml) , salmuera (1 x 5 ml) y se seca (MgS04) . Se concentra por evaporación, se cromatografía el residuo a través de 25 g de gel de sílice, utilizando como eluyente una mezcla de 45:55 de etilacetato: hexano, obteniéndose el éster metílico de 4-(l- bencil-5-cloro-2-oxo-3-piridinil) -N- [ (2-cloro-6- metilfenil) carbonil] -L-fenilalanina (74 mg, 58%). Masa encontrada 397.1313, Masa calculada 397.1320 (M+H).
Ejemplo 15 4- (l-bencil-5-cloro-2-oxo-3-piridinil) -N- [ (2- cloro-6-metilfenil) carbonil] -L-fenilalanina.
Se trata una solución de éster metílico de N-[(2- cloro-6-metilfenil) carbonil] -4- (l-bencil-5-cloro-2-oxo-3- piridinil) -L-fenilalanina (72 mg, 0.13 mmoles) en THF (3 ml) con una solución de hidróxido de litio monohidratado (22 mg, 0.52 mmoles) en agua (1.0 ml) . Se agrega THF adicional para lograr una solución transparente y se agita la mezcla de reacción durante 1.5 horas, en este momento la CCF (acetato de etilo) indica que el material de inicio se ha consumido. Se agregan unas pocas gotas de ácido acético y se aplica la totalidad de la mezcla de reacción en una columna HPLC de fase inversa del tipo C-18 de 4 x 30 cm y se eluye con un gradiente lineal de acetonitrilo en agua del 5 al 95% durante 35 min. Se liofiliza la fracción que contiene producto para obtener 4- (l-bencil-5-cloro-2-oxo-3- piridinil) -N- [ (2-cloro-6-metilfenil) carbonil] -L-fenilalanina (50 mg, 71%), en forma de sólido blanco. LR-Electrospray: m/z ion negativo 533 (M-H (2 Cl) ) ; ion positivo 557 (M+Na), 552 (M+NH4), 535 (M+H (2 Cl) ) . HRMS: masa encontrada 535.1190, calculada 535.1191 (M+H).
Ejemplo 16 Éster metílico de 4- (l-bencil-5-cloro-2-oxo-3- piridinil) -N- [ [1- (2-metoxietil) ciclopentil] carbonil] -L- fenilalanina.
Se agita a temperatura ambiente durante 18 horas una solución de clorhidrato de éster metílico de 4-(l- bencil-5-cloro-2-oxo-3-piridinil) -L-fenilalanina (100 mg, 0.25 mmoles), ácido 1- (2-metoxietil) ciclopentanocarboxílico (47 mg, 0.28 mmoles), DIEA (200 µl, 1.2 mmoles) y HBTU (133 mg, 0.35 mmoles) en DMF (2 ml) . Se concentra la mezcla, se disuelve el residuo en acetato de etilo (15 ml), se lava con HCl 0.5 N (1 x 5 ml), NaHC03 saturado (1 x 5 ml), salmuera (1 x 5 ml) y se seca (MgS0 ) . Se concentra por evaporación, se cromatografía el residuo a través de 25 g de gel de silice, utilizando como eluyente una mezcla de 60:40 de etilacetato: hexano, de este modo se obtiene el éster metílico de 4- (l-bencil-5-cloro-2-oxo-3-piridinil) -N- [ [1- (2- metoxietil) ciclopentil] carbonil] -L-fenilalanina (80 mg, 63%). LR-Electrospray: m/z 1123 (2M+Na) , 1118 (2M+NH4) , 573 (M+Na), 568 (M+NH4) , 551 (M+H (1 Cl) ) . HRMS: Masa encontrada 551.2297, calculada 551.2313 (M+H).
Ejemplo 17 4- (l-bencil-5-cloro-2-oxo-3-piridinil) -N- [ [1- (2- metoxietil) ciclopentil] carbonil] -L-fenilalanina.
Se trata una solución de éster metílico de 4-(l- bencil-5-cloro-2-oxo-3-piridinil) -N- [ [1- (2-metoxietil) sfr jf ifo fei - .-*. üááá¿M?^ Üá?í.imtí?. •- .¿.«g--f-^i-f-.?- --»«L. --tih- -ar~w¿i..-ris-s-ii¡fc-i ciclopentil] carbonil] -L-fenilalanina (78 mg, 0.142 mmoles) en THF (3 ml) con una solución de hidróxido de litio monohidratado (24 mg, 0.57 mmoles) en agua (1.0 ml) . Se agrega a la mezcla una cantidad suficiente de THF para lograr la solución. Se agita la mezcla 1 hora y se agregan unas pocas gotas de ácido acético. Se introduce la totalidad de la mezcla de reacción en una columna HPLC de fase inversa del- tipo C-18 de 4 x 30 cm y se eluye con un gradiente lineal de acetonitrilo en agua del 5 al 95% durante 35 min. Se liofiliza la fracción que contiene producto para obtener 4- (5-cloro-l-bencil-2-oxo-3- piridínil) -N- [ [1- (2-metoxietil) ciclopentil] carbonil] -L- fenilalanina (45 mg, 60%) en forma de polvo blanco. LRMS- Electrospray: m/z ion positivo 559 (M+Na), 554 (M+NH4), 537 (M+H (1 Cl)); ion negativo 535 (M-H (1 Cl) ) . HRMS: Masa encontrada 537.2151, calculada 537.2156 (M+H).
Ejemplo 18 3-bromo-lH-2-piridona . ys» C A una solución de lH-2-piridona (1.9 g, 20 mmoles) en bromuro potásico 1M en agua (20 ml) se le agregó durante 5 min, una solución de bromo (3.2 g, 20 mmoles) en bromuro potásico 1M en agua (40 ml) . Se deja reaccionar durante una noche y se colecta el precipitado formado, obteniéndose 1.4 g. Se recristaliza en acetonitrilo, obteniéndose 0.78 g de 3-bromo-lH-2-piridona.
Ej emplo 19 3-bromo-l-metil-2-piridona .
Br Br €X CX CH, Se calienta a reflujo durante una noche una mezcla de 3-bromo-lH-2-piridona (740 mg, 4.25 mmoles), carbonato potásico (1.18 g, 8.5 mmoles) y yodometano (2.65 ml, 42.5 mmoles) en DME (10 ml) . Se filtra la mezcla, se lava con acetato de etilo y se concentra el líquido filtrado por evaporación a sequedad. Se purifica el residuo por cromatografía de columna seca a través de 27 g de gel de sílice, utilizando como eluyente el acetato de etilo, de este modo se obtiene 3-bromo-l-metil-2-piridona (0.63 g, 79%). LRMS (electrospray) , ion positivo 188 (M+H). .^¡te»¿^a-"^'-^«Aa£i«?-aja-¿--^a¡tfe¿fe Ejemplo 20 3-bromo-l-metil-2-piridona y 3, 5-dibromo-l-met?l- 2-piridona .
Se agita a temperatura ambiente durante 48 horas, una solución de l-metil-2-piridona (2.73 g, 25 mmoles) y bromo (1.4 ml, 27 mmoles) en ácido acético glacial (150 ml ) .
Se concentra la mezcla. Se colecta el residuo en agua (100 ml), se basifica frente a papel de tornasol con hidróxido de sodio 10 N y se extrae con diclorometano (3 x 50 ml) . Los extractos combinados se lavan con salmuera (30 ml) y se secan (MgS0 ) . Se filtra y se concentra por evaporación del disolvente, obteniéndose 4.7 g, que se purifican por cromatografía seca a través de 150 g de gel de sílice, utilizando como eluyente una mezcla de 1:6 de etilacetato ¡hexano y después 1:1 etilacetato : hexano . El primer compuesto eluido es 3, 5-dibromo-l-metil-2-p?ridona (2.0 g, 30%), LR-electrospray: m/z 266 (M+H (2 Br) ) . RMN (CDC13) d 3.597 (s, 3H) , 7.426 (d, j = 2.7, 1H) , 7.791 (d, j = 2.7, 1H) . El segundo compuesto eluido es 3-bromo-l-metil- ??ÍáA?j??íiliiáMÁii íAMaálU?ákí,^,^^ *?t???*Ju¿?? *.*~fium*k?** .*. * Á- tfA* JfaL... 2-piridona (1.39 g, 30%), LR-electrospray: m/z ion positivo 251 (M+Na+CH3CN) , 188 (M+H) .
Ejemplo 21 Éster metílico de N- [ (1, 1-dimetiletoxi) carbonil] - 4- (l-metil-2-oxo-3-piridinil) -L-fenilalanina.
Se desoxigena una solución de 3-bromo-l-metil-2- piridona (94 mg, 0.50 mmoles) y de éster metílico de N- [ (1, 1-dimetiletoxi) carbonil] -4- [ (tributil) estannil] -L- fenilalanina (284 mg, 0.50 mmoles) en DMF (3 ml) alternando la congelación de la mezcla en un baño de nitrógeno liquido bajo vacío y la descongelación en atmósfera de argón (3 veces). Se agrega dicloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (40 mg, 0.057 mmoles) y se calienta la mezcla de reacción a 90°C durante 3 horas hasta que el color cambia a negro. La CCF indica que la reacción no se ha completado y se agrega una porción adicional de 20 mg de catalizador y se prosigue el calentamiento durante 4 horas. Se enfría la mezcla y se diluye con diclorometano (20 ml) y se filtra a través de un lecho de celita. Se concentra el líquido filtrado por evaporación a sequedad y se disuelve el residuo en una mezcla de 1:1 de éter: etilacetato (20 ml) . Se lava la solución con agua (1 x 10 ml), 5% de flúor potásico (2 x 5 ml) y agua (1 x 10 ml) y se seca (MgS0) . Se concentra, se cromatografía el residuo a través de 25 g de gel de sílice utilizando como eluyente una mezcla de 4:6 de etilacetato:hexano, de este modo se obtiene el éster metílico de N- [ (1, 1-dimetiletoxi) carbonil] -4- (l-metil-2-oxo- 3-piridinil) -L-fenilalanina (64 mg, 33%). LRMS- electrospray: m/z ion positivo, 795 (2M+Na) , 409 (M+Na), 387 (M+H). HRMS: Masa encontrada 387.1935, calculada 387.1920 (M+H) .
Ejemplo 22 Clorhidrato de éster metílico de 4- (l-metil-2-oxo- 3-piridinil) -L-fenilalanina.
Se agita durante 2 horas una solución de éster metílico de N- [ (1, 1-dimetiletoxi) carbonil] -4- (l-metil-2-oxo- 3-piridinil) -L-fenilalanina (60 mg, 0.155 mmoles) en HCl 4N en dioxano (4 ml) y se concentra. Se tritura el residuo con varias porciones de éter, obteniéndose el clorhidrato de éster metílico de 4- (l-metil-2-oxo-3-piridinil) -L- fenilalanina (55 mg, cuantitativo) , en forma de polvo blanco. LRMS-electrospray: m/z ion positivo 573 (2M+H) , 328 (M+H+CH3CN) , 319 (M+H+CH30H) , 287 (M+H). HRMS: Masa encontrada 287.1396, calculada 287.1396 (M+H).
Ejemplo 23 Éster metílico de N- [ (2-bromo-5- metoxifenil) carbonil] -4- (l-metil-2-oxo-3-piridinil) -L- fenilalanina.
Se agita a temperatura ambiente una solución de clorhidrato de éster metílico de 4- (l-metil-2-oxo-3- piridinil) -L-fenilalanina (52 mg, 0.16 mmoles), ácido 2- bromo-5-metoxibenzoico (45 mg, 0.19 mmoles), DIEA (140 µl, 0.80 mmoles) y HBTU (85 mg, 0.22 mmoles) en DMF (3 ml) . Se concentra la mezcla, se disuelve el residuo en acetato de etilo (15 ml), se lava con HCl 0.5 N (1 x 5 ml) , NaHC03 saturado (1 x 5 ml) , salmuera (1 x 5 ml) y se seca (MgS04) . El residuo de la evaporación (85 mg) se cromatografía a través de 25 g de gel de sílice, utilizando como eluyente el acetato de etilo, obteniéndose el éster metílico de N-[(2-bromo-5-metoxifenil) carbonil] -4- (l-metil-2-oxo-3-piridinil) -L-fenilalanina (54 mg, 68%). HRMS: Masa encontrada 499.0872 y calculada 499.0869 (M+H).
Ejemplo 24 N- [ (2-bromo-5-metoxifenil) carbonil] -4- (l-metil-2-oxo-3-piridinil) -L-fenilalanina.
Se trata una solución de éster metílico de N-[(2-bromo-5-metoxifenil) carbonil] -4- (l-metil-2-oxo-3-piridinil) -L-fenilalanina (52 mg, 0.104 mmoles) en THF (3 ml) con una solución de hidróxido de litio monohidratado (20 mg, 0.47 mmoles) en agua (1.0 ml) . Se agrega metanol (0.5 ml) para lograr una solución transparente y se agita la mezcla de reacción durante 18 horas. Se agrega ácido acético (0.5 ml) y se aplica la totalidad de la mezcla de reacción en una columna HPLC de fase inversa del tipo C-18 de 4 x 30 cm y se eluye con un gradiente de acetonitrilo en agua del 5 al 95% durante 35 min. Se liofiliza la fracción que contiene producto, obteniéndose N- [ (2-bromo-5-metoxifenil) carbonil] -4- (l-metil-2-oxo-3-piridinil) -L-fenilalanina (39 mg, 78%) en forma de sólido blanco. HRMS: masa encontrada 485.0703, calculada 485.0712 (M+H).
Ejemplo 25 Éster metílico de 4- (5-bromo-l-metil-2-oxo-3-piridinil) -N- [ (1, 1-dimetiletoxi) carbonil] -L-fenilalanina.
Se desoxigena una solución de 3, 5-dibromo-l-metil-2-piridona (267 mg, 1.0 mmoles) y de éster metílico de N-[ (1, 1-dimetiletoxi) carbonil] -4- [ (tributil) estannil]L- -<#.ÍIill?Mfr a»-?_«---1-iáfe-£UljA¿iá^a.^ -*""'-<l^ fenilalanina (568 mg, 1.0 mmoles) en DMF (7 ml) alternando la congelación de la mezcla en un baño de nitrógeno líquido bajo vacío y la descongelación en atmósfera de argón (3 veces) . Se agrega el dicloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (80 mg, 0.11 mmoles) y se calienta la mezcla de reacción a 90°C durante 3 horas hasta que el color cambia a negro. La CCF indica que la reacción no se ha completado y se agrega una porción adicional de 40 mg de catalizador y se prosigue el calentamiento durante 4 horas. Se enfría la mezcla, se diluye con diclorometano (40 ml) y se filtra a través de un lecho de celita. Se concentra el liquido filtrado por evaporación a sequedad y se disuelve el residuo en acetato de etilo (30 ml) . Se lava la solución con agua (1 x 10 ml) , 5% de fluoruro potásico (2 x 10 ml) y salmuera (1 x 5 ml) y se seca (MgS0) . Se cromatografía el residuo resultante a través de 45 g de gel de sílice, utilizando como eluyente una mezcla de acetato de etilo/hexano 3:7, obteniéndose el éster metílico de 4- (5-bromo-l-metil-2-oxo-3-piridmil) -N- [(1,1-dimetiletoxi) carbonil] -L-fenilalanina (140 mg, 30%). FAB MS: 465 (M+H (1 Br) ) .
Ejemplo 26 Clorhidrato del éster metílico de 4- (5-bromo-l-metil-2-oxo-3-piridinil) -L-fenilalanina. ~.£*«fe.-¿.6i.-. s-. fe>l... . . .A ~ .Jjsfi ail '• -* ".' faA^^fat^- Se agita durante 2 horas una solución de éster metílico de N- [ (1, 1-dimetiletoxi) carbonil] -4- (5-bromo-l-metil-2-oxo-3-piridinil) -L-fenilalanina (135 mg, 0.29 mmoles) en HCl 4N en dioxano (5 ml) y se concentra. Se tritura el residuo con varias porciones de éter, obteniéndose el clorhidrato de éster metílico de 4-(5-bromo-l-metil-2-oxo-3-piridinil) -L-fenilalanina (120 mg, rendimiento cuantitativo), en forma de polvo blanco. LRMS-Electrospray: m/z ion positivo 729, (2M+H, (2 Br) , 406 (M+H+CH3CN) , 397 (M+H+CH3CN (1 Br) ) , 365 (M+H (1 Br) ) . HRMS: masa encontrada 365.0504. calculada 365.0501 (M+H).
Ejemplo 27 Éster metílico de la N- [ (2-bromo-5-metoxifenil) carbonil] -4- (5-bromo-l-metil-2-oxo-3-piridinil) -L-fenilalanina.
Se agita a temperatura ambiente durante 18 horas, una solución de clorhidrato de éster metílico de 4-(5-bromo- l-metil-2-oxo-3-piridinil) -L-fenilalanina (120 mg, 0.30 mmoles), ácido 2-bromo-5-metoxibenzoico (82 mg, 0.36 mmoles), DIEA (260 µl, 1.5 mmoles) y HBTU (157 mg, 0.41 mmoles) en DMF (4 ml) . Se concentra la mezcla, se disuelve el residuo en acetato de etilo (15 ml), se lava con HCl 0.5 N (1 x 5 ml), NaHC03 saturado (1 x 5 ml) , salmuera (1 x 5 ml) y se seca (MgS04) . Se concentra por evaporación, se cromatografía el residuo (180 mg) a través de 25 g de gel de sílice, utilizando como eluyente una mezcla de 3:1 de etilacetato:hexano, de este modo se obtiene el éster metílico de N- [ (2-bromo-5-metoxifenil) carbonil] -4- (5-bromo-l-metil-2-oxo-3-piridinil) -L-fenilalanina (130 mg, 76%). HRMS: masa encontrada 576.9959, calculada 576.9973 (M+H). Í *k?.?- Á»Íu.kAÍt b ßÍ? ?¿?.-ti .-mkjjfa anj Ejemplo 28 N- [ (2-bromo-5-metoxifenil ) carbonil ] -4- ( 5-bromo-l-metil-2-oxo-3-piridinil ) -L-fenilalanina .
Se trata una solución de éster metílico de N-[(2-bromo-5-metoxifenil) carbonil] -4- (5-bromo-l-metil-2-oxo-3-piridinil) -L-fenilalanina (29 mg, 0.05 mmoles) en THF (3 ml) con una solución de hidróxido de litio monohidratado (20 mg, 0.47 mmoles) en agua (1.0 ml) . Se agrega metanol (0.5 ml) para lograr una solución transparente y se agita la mezcla de reacción durante 18 horas. Se agrega ácido acético (0.5 ml) y se aplica la totalidad de la mezcla de reacción en una columna HPLC de fase inversa del tipo C-18 de 4 x 30 cm y se eluye con un gradiente de acetonitrilo en agua del 5 al 95% durante 35 min. Se liofiliza la fracción que contiene producto, obteniéndose N- [ (2-bromo-5-metoxifenil) carbonil] -4- (5-bromo-l-metil-2-oxo-3-piridinil) -L-fenilalanina (22 mg, *< ***. 79%) en forma de sólido blanco. HRMS: masa encontrada 562.9814, calculada 562.9817 (M+H).
Ejemplo 29 Preparación de éster metílico de N- [ (2-cloro-6-metilfenil) carbonil] -9- (l-metil-2-oxo-3-piridinil) -L-fenilalanina.
ClßHI9aNA peso roú? ITO-5 peso mol 322.79 Cj-HaClNjO, pßa nr l 438.90 A una suspensión de sal clorhidrato del éster metílico de 4- (l-metil-2-oxo-3-piridinil) -L-fenilalanina (101 mg, 0.313 mmoles), ácido 2-cloro-6-metilbenzoico (60 mg, 0.35 mmoles) y HBTU (133 mg, 0.35 mmoles) en DMF (2 ml) se le agrega a temperatura ambiente DIEA (122 µl, 0.88 mmoles). Se agita la mezcla resultante durante 15 horas. Después, se vierte la mezcla en agua (25 ml) y se extrae el compuesto orgánico con acetato de etilo (2 x 15 ml) . Se combinan los extractos de acetato de etilo, se lavan sucesivamente con HCl 0.5 N (25 ml) , solución saturada de ?A& I -* *£*i¿i.> : fa-s-ü,*» ... ^?jJJaOÍ^^-^^-^^^^ NaHC03 (25 ml) , solución de salmuera (25 ml) y se seca con sulfato magnésico anhidro. Se filtra el agente secante y se concentra el líquido filtrado, obteniéndose un producto crudo que se purifica por cromatografía a través de gel de sílice utilizando una columna Biotage (40s) , de este modo se obtienen 122 mg (rendimiento del 88%) de éster metílico de N- [ (2-cloro-6-metilfenil) carbonil] -4- (l-metil-2oxo-3-piridmil) -L-fenilalanina en forma de sólido amorfo de color blanco. FAB-HRMS m/e calculada para C24H23C1N20 (M+H) es 439.1425, encontrada es 439.1414.
Ejemplo 30 Preparación de N- [ (2-cloro-6-metilfenil) carbonil] 4- (l-metil-2-oxo-3-piridinil) -L-fenilalanina.
CECI A C^H^CIN pesor mol 438.90 peso mol 424.88 A una suspensión de éster metílico de N-[(2-cloro-6-metilfenil) carbonil] -4- (l-metil-2-oxo-3-piridinil) L-fenilalanina (118 mg, 0.269 mmoles) en etanol (6 ml) se le agrega a temperatura ambiente hidróxido sódico acuso ÍN (4 ml) . Se calienta la mezcla a 50°C y se agita 2 horas. Después, se elimina el etanol bajo vacío y se diluye el residuo con agua (25 ml) . Se lava la solución acuosa con éter de dietilo (25 ml) para eliminar cualquier impureza neutra. Se acidifica la capa acuosa con HCl 1.0 N y se extrae el producto con acetato de etilo (2 x 25 ml) . Se combinan los extractos orgánicos, se lavan con solución de salmuera (50 ml) y se secan con sulfato magnésico anhidro. Se filtra el agente secante y se concentra el líquido filtrado, resultando 81 mg (71% de rendimiento) de N-[(2-cloro-6-metilfenil) carbonil] -4- (l-metil-2-oxo-3-piridinil) L-fenilalanina en la forma de un sólido blanco: p.f. 204-210°. FAB-HRMS m/e calculada para C23H21C1N204 (M+H) 425.1268, encontrada 425.1267.
Ejemplo 31. Preparación de N- [ (2, 6-diclorofenil) carbonil] -4-(1, 4-dimetil-2-oxo-3-piridinil) -L-fenilalanina. a) Preparación de 1, 4-dimetil-2 (1H) -piridona.
C6H7NO C7H9NO Peso mol.: 109.13 Peso mol.: 123.15 A una suspensión de 1, 4-dimetil-2 (1H) -piridona (5g, 45.82 mmoles) y carbonato potásico (12.64 g, 91.64 mmoles) en DME (100 ml) se le agregó yodometano (50.5g, 366 mmoles) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se calentó s reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, fue vertida en agua (200 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml) . Los extractos combinados se lavaron con solución de salmuera (200 ml) y se secaron a través de sulfato magnésico anhidro. La filtración del agente secante y la concentración proporcionó el producto crudo que fue purificado mediante cromatografía de gel sílice en una columna Biotage (40m) , obteniéndose 2.4 g (44% de rendimiento) de 1,4-dimetil-2 (1H) -piridona en la forma de un sólido blanco amorfo. FAB-HRMS m/e calculada para CH9NO (M+H) 123.0241, encontrada 123.0246. b) Preparación de 1, 4-dimetil-3-yodo-2 (1H) -piridona y 1, 4-dimetil-5-yodo-2 (1H) -piridona.
C-H^NO C7Hg. O C-HjlNO pßßo mol 123.15 pßl 249.05 peßo mol 249.05 Se calienta a ebullición con reflujo durante 5 min, una mezcla de reacción que contiene 1, 4-dimetil-2-piridona (2.46 g, 20 mmoles), ácido trifluoroacético (31 ml) y anhídrido trifluoroacético (6.25 ml) . Después, se agrega NIS (5.62 g, 25 mmoles) y se agita la mezcla de reacción durante 15 horas. Se enfria la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se elimina el disolvente bajo vacío. Se diluye el residuo con acetato de etilo (100 ml) y se colecta por filtración el sólido blanco que se forma. Se lava el líquido filtrado con una solución saturada de bicarbonato sódico (2 x 100 ml) , una solución de salmuera (100 ml) y se seca con sulfato magnésico anhidro. Se filtra el material secante y se concentra el liquido filtrado, obteniéndose un producto crudo que se purifica por cromatografía a través de gel de sílice en una columna Biotage (40m), resultando 0.92 g (rendimiento del 5%) de una mezcla ~1:1 de 1, 4-dimetil-3-yodo-2 (1H) -piridona y 1,4-dimetil-5-yodo-2 (1H) -piridona que se utiliza directamente para la etapa siguiente. RMN-H1 (300 MHz, D6-DMSO, ppm) 8.06 (s, 1H) , 7.6 (d, 1H, J = 5.5 Hz) , 6.4 (s, 1H) , 6.2 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 3.4 (s, 3H) , 3.3 (s, 3H) , 2.3 (s, 3H) , 2.15 (s, 3H) . c) Preparación de éster metílico de N-[(l,l-dimetiletoxi) carbonil] -4- (1, 4-dimetil-2-oxo-3-piridinil) -L-fenilalanina y éster metílico de N-[(l,l- di etiletoxi) carbonil] -4- (1, 4-d?metil-2-oxo-5-piridinil) -L- fenilalanina.
A una suspensión de zinc en polvo (0.66 g, 10 mmoles) en THF (1.0 ml) se le agrega a temperatura ambiente 1, 2-dibromoetano (86 µl, 1 mmol). Se calienta esta suspensión a 60-65°C con un calentador tipo pistola hasta que cesa el desprendimiento de gas etileno. Después, se enfría la suspensión a temperatura ambiente, se agrega trimetilclorosilano (0.126 ml, 1 mmol) y se agita la mezcla durante 15 min. Se calienta una mezcla de 1, 4-dimetil-3- yodo-2 (1H) -piridona y 1, 4-dimetil-5-yodo-2 (lH)-piridona (0.92 g, 3.69 mmoles) en DMA (3 ml) para obtener una disolución y se agrega en una porción a la mezcla de reacción. Una vez finalizada la adición, se calienta la mezcla a 70°C y se agita durante 15 horas, entonces la CCF de una parte alícuota, que se ha extinguido con una solución saturada de cloruro de amonio, indica que ya no existe material de inicio. Se diluye la mezcla de reacción con THF (4 ml) y se enfría a temperatura ambiente. Se deja sedimentar el exceso de zinc en polvo hasta lograr un líquido sobrenadante transparente (~3 h) . Se agrega a temperatura ambiente esta solución que contiene el compuesto de zinc (3.69 mmoles) a una solución de Pd(dba)2 (54 mg, 0.1 mmoles), trifurilfosfina (102 mg, 0.4 mmoles) y éster metílico de N-[(l,l-dimetiletoxi) carbonil] -4-yodo-L-fenilalanina (1.01 g, 2.5 mmoles) en THF (4 ml) y se agita la mezcla de color amarillo claro resultante a 50°C durante 15 horas. Luego, se vierte la mezcla de reacción sobre una solución saturada de cloruro amónico y se extrae con acetato de etilo (3 x 50 ml) . Los extractos combinados, se lavan con una solución de salmuera (150 ml) y se secan con sulfato magnésico anhidro. Se filtra el agente secante y se concentra el líquido filtrado, resultando un producto crudo que se purifica por cromatografía a través de gel de sílice utilizando para ello una columna Biotage (40m) , de este modo se obtienen 0.141 g (rendimiento del 14%) de éster metílico de N-[(l,l-dimetiletoxi) carbonil] -4- (1, 4-dimetil-2-oxo-3-piridinil) -L-fenilalanina en forma de sólido blanco amorfo. EI-HRMS m/e calculada para C22H28N2?5 (M+Na) es 423.1890, encontrada es 423.1894 y 0.350 g (rendimiento del 35%) de éster metílico de N- [ (1, 1-dimetiletoxi) carbonil] -4- (1, 4-dimetil-2-oxo-5-piridinil) -L-fenilalanina en forma de sólido blanco amorfo. ^>..,. ..„,. fe...a-.^AM!^^ ES-HRMS m/e calculada para C22H28N205 (M+Na) es 423.1890, encontrada es 423.1897. d) Preparación de sal clorhidrato del éster metílico de 4- (1, 4-dimetil-2-oxo-3-piridinil) -L-fenilalanina.
CAN CHACIN peso mol 400.47 pßßo. mol 336.79 A una solución de éster metílico de N-[(l,l-dimetiletoxi) carbonil] -4- (1, 4-dimetil-2-oxo-3-piridinil) -L-fenilalanina (132 mg, 0.33 mmoles) en dioxano (1 ml) se le agrega a temperatura ambiente una solución de HCl 4N en dioxano (1.5 ml) . Se agita la solución durante 4 horas y se concentra bajo vacío. Se disuelve el residuo en metanol (5 ml) y tolueno (5 ml) y se concentra bajo vacío, obteniéndose 111 mg (rendimiento del 99%) de la sal clorhidrato del éster metílico de 4- (1, 4-dimetil-2-oxo-3-piridinil) -L-fenilalanina en forma de sólido blanco amorfo. EI-HRMS m/e calculada para C?7H20N203 (M+) es 300.1474, encontrada es 300.1486.
•MáAiim *iÉ*?ti -^. .-.^-**-»»- .-a-a-^ iiStot* e) Preparación del éster metílico de N-[(2,6-diclorofenil) carbonil] -4- (1, 4-dimetil-2-oxo-3-piridinil) L-fenilalanina.
CI7H21C1 A peso mol : 209.46 peso mol 336>85 CJ.HJ NA peso mol 473.35 A una suspensión de sal clorhidrato del éster metílico de 4- (1, 4-dimetil-2-oxo-3-piridinil) -L-fenilalanina (34 mg, 0.1 mmoles) y cloruro de 2, 6-diclorobenzoilo (25 mg, 0.12 mmoles) en diclorometano (2 ml) se agrega a temperatura ambiente DIEA (174 µl, 1.0 mmoles). Después de 5 min, se obtiene una solución transparente que se agita durante 72 horas. Se concentra la mezcla, se disuelve el residuo con acetato de etilo (25 ml) , se lava con ácido clorhídrico 0.5 N (25 ml), solución saturada de NaHC03 (25 ml) , una solución de salmuera (15 ml) y se seca con sulfato magnésico. Se filtra el material secante y se concentra el líquido filtrado, resultando un producto crudo que se purifica por cromatografía a través de gel de sílice utilizando una columna Biotage (40s) , de este modo se obtienen 23 mg Lká^^^^ i^fat^, ^^& -.«-,. ~... Sf-ft-G-if f (rendimiento del 49%) de éster metílico de la N-[(2,6- diclorofenil) carbonil] -4- (1, 4-dimetil-2-oxo-3-piridinil) -L- fenilalanina en forma de sólido blanco amorfo. ES-HRMS m/e calculada para C2H22C12N20 (M+Na) es 495.0850, encontrada es 495.0859. f) Preparación de N- [ (2, 6-diclorofenil) carbonil] - 4- (1, 4-dimetil-2-oxo-3-piridinil) -L-fenilalanina.
A una suspensión de éster metílico de N-[(2,6- diclorofenil) carbonil] -4- (1, 4-dimetil-2-oxo-3-piridinil) -L- fenilalanina (20 mg, 0.04 mmoles) en etanol (1 ml) se le agrega a temperatura ambiente una solución de hidróxido sódico acuoso ÍN (0.5 ml) . Se calienta la mezcla a 40-45°C y se agita durante 3 horas. Después, se elimina el etanol bajo vacío y se diluye el residuo con agua (10 ml) . Se lava la solución acuosa con éter de dietilo (25 ml) para eliminar cualquier impureza neutra. Se acidifica la capa acuosa con HCl 1.0 N y se extrae el producto con acetato de etilo (2 x ml) . Los extractos orgánicos combinados, se lavan con solución de salmuera (50 ml) y se secan con sulfato magnésico anhidro. Se filtra el agente secante y se concentra el líquido filtrado, resultando 17 mg (rendimiento del 89%) de N- [ (2, 6-diclorofenil) carbonil] -4- (1, 4-dimetil-2-oxo-3-piridinil) -L-fenilalanina en forma de sólido blanco amorfo. ES-HRMS m/e calculada para C23H20Cl2N2O4 (M+Na) es 481.0691, encontrada es 481.0699.
Ejemplo 32 Preparación de N- [ (2-cloro-6-metilfenil) carbonil] -4- (1, 4-dimetil-2-oxo-3-piridinil) -L-fenilalanina. a) Preparación del éster metílico de N-[(2-cloro-6-metilfenil) carbonil] -4- (1, 4-dimetil-2-oxo-3-piridinil) -L-f nilal nin C17H21ClN2O3 C8H7ClO2 C25H25ClN2O4 Peso mol.: 336.85 Peso mol.: 170.59 Peso mol.: 452.93 A una suspensión de sal clorhidrato del éster metílico de 4- (1, 4-dimetil-2-oxo-3-piridinil) -L-fenilalanina (68 mg, 0.2 mmoles), ácido 2-cloro-6-metilbenzoico (45 mg, 0.25 mmoles) y HBTU (95 mg, 0.25 mmoles) en DMF (1.5 ml) se le agrega a temperatura ambiente DIEA (174 µl, 1.0 mmoles). Se agita la mezcla resultante durante 72 horas, se vierte la mezcla en agua (25 ml) y se extrae con acetato de etilo (2 x 15 ml) . Los extractos de acetato de etilo combinados, se lavan sucesivamente con HCl 0.5 N (25 ml) , solución saturada de NaHC03 (25 ml) , solución de salmuera (25 ml) y se secan con sulfato magnésico anhidro. Se filtra el agente secante y se concentra el líquido filtrado, obteniéndose un producto crudo, que se purifica por cromatografía a través de gel de sílice utilizando una columna Biotage (40s) , de este modo se obtienen 24 mg (rendimiento del 27%) del éster metílico de N- [ (2-cloro-6-metilfenil) carbonil] -4- (1, 4-dimetil-2-oxo-3-piridinil) -L-fenilalamna en forma de sólido amorfo de color blanco. ES-HRMS m/e calculada para C25H25C1N204 (M+Na) es de 475.1395. encontrada es 475.1400. b) Preparación de N- [ (2-cloro-6-metilfenil) carbonil] -4- (1, 4-dimet?l-2-oxo-3-p?ridinil) -L- , fenilalanina.
CECIN CECINA peso mol 452.93 peßo fitól - 438.90 k1ÍM.*L.n^.l.*~*?i*. -».- «--^-*8-J- -^--.--t-i-fc»--»-.-»»--.-.-**.
A una suspensión de éster metílico de N-[(2-cloro- 6-metilfenil) carbonil] -4- (1, 4-dimetil-2-oxo-3-piridinil) -L- fenilalanina (22 mg, 0.048 mmoles) en etanol (1 ml) se le agrega a temperatura ambiente una solución de hidróxido sódico acuoso ÍN (0.5 ml) . Se calienta la solución resultante a 40-45°C y se agita durante 2 horas. Luego, se elimina el etanol bajo vacío y se diluye el residuo con agua (25 ml) . Se lava la solución acuosa con éter de dietilo (25 ml) para eliminar cualquier impureza neutra. Se acidifica la capa acuosa con HCl 1.0 N y se extrae el producto con acetato de etilo (2 x 25 ml) . Los extractos combinados, se lavan con solución de salmuera (50 ml) y se secan con sulfato magnésico anhidro. Se filtra el agente secante y se concentra el líquido filtrado, obteniéndose 18 mg (rendimiento del 86%) de N- [ (2-cloro-6-metilfenil) carbonil] - 4- (1, 4-dimetil-2-oxo-3-piridinil) -L-fenilalanina en forma de sólido blanco amorfo. ES-HRMS m/e calculada para C24H23C1N204 (M+H) es 439.1419, encontrada es 439.1425.
Ejemplo 33 Preparación de N- [ (2, 6-diclorofenil) carbonil] -4- [1, 6-dimetil-4- (trifluorometil) -2-oxo-3-piridinil] -L- fenilalanina. a) Preparación de 1, 6-dimetil-4- (trifluorometil) - 2-piridona.
C-H^NO CJ^FJNO » mol 177.12 peso mol 191.15 A una suspensión de 6-metil-4- (trifluorometil) -1H- 2-piridona (2 g, 11.25 mmoles) y carbonato potásico (4.68 g, 33.9 mmoles) en DME (25 ml) se le agrega a temperatura ambiente yodometano (9.62 g, 67.8 mmoles) y se calienta la mezcla de reacción a reflujo durante la noche. Se enfría la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se vierte en agua (100 ml) y se extrae con acetato de etilo (3 x 100 ml) . Los extractos combinados, se lavan con una solución de salmuera (200 ml) y se secan con sulfato magnésico anhidro. La filtración del agente secante y la concentración del disolvente, proporcionan un producto crudo que se purifica por cromatografía a través de gel sílice en columna Biotage (40 m) , resultando 2.1 g (rendimiento del 97%) de 1,6-dimetil-4- (trifluorometil) -2-piridona en forma de sólido blanco: p.f. 80-82 °C. EI-HRMS m/e calculada para C8H8F3NO (M+) es 191.0558. encontrada es 191.0559. b) Preparación de 1, 6-dimetil-3-yodo-4-(trifluorometil) -2-piridona.
HÉ iÉi iíiifi tAíT - -*-*** **—*****» - .-*«— 4-tm-MÉfc-M CJHJFJNO CgH^jINO o mol 191.15 peso mol . 317.05 Se calienta a ebullición con reflujo durante 5 min, una mezcla que contiene 1, 6-dimetil-4- (trifluorometil) -2-piridona (2.1 g, 10.98 mmoles), ácido trifluoroacético (18 ml) y anhídrido trifluoroacético (3.5 ml) . Se agrega NIS (3.15 g, 14 mmoles) y se agita la mezcla de reacción durante 15 horas. Se enfría la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se elimina el disolvente bajo vacío. Se diluye el residuo con acetato de etilo (100 ml) y se lava con una solución saturada de bicarbonato sódico (2 x 100 ml) y una solución de salmuera (100 ml) y se seca con sulfato magnésico anhidro. Se filtra el agente secante y se concentra el líquido filtrado, obteniéndose un producto crudo que se purifica por cromatografía a través de gel de sílice en una columna Biotage (40 m) , resultando 2.15 g (rendimiento del 62%) de 1, 6-dimetil-3-yodo-4-(trifluorometil) -2-piridona en forma de sólido blanco amorfo. EI-HRMS m/e calculada para C8H7F3INO (M+) es 316.9524, encontrada es 316.9527. gifajO,.-»... >trilfrmttfffTlf-j.A.... , ,A> «aja c) Preparación del éster metílico de N-[(l,l- dimetiletoxil) carbonil] -4- [1, 6-dimetil-4- (trifluorometil) -2- oxo-3-piridinil] -L-fenilalanina. peso mol 405.23 A una suspensión de zinc en polvo (1.96 g, 30 mmoles) en THF (2.0 ml) se le agrega a temperatura ambiente 1, 2-dibromoetano (172 µl, 2 mmoles). Se calienta esta suspensión a 60-65°C con un calentador tipo pistola hasta que cesa el desprendimiento de gas etileno. Se enfría la suspensión a temperatura ambiente, se agrega trimetilclorosilano (127 µl, 1 mmol) y se agita la mezcla durante 15 min. Se calienta una suspensión de 1,6-dimetil- 3-yodo-4- (trifluorometil) -2-piridona (2.15 g, 6.78 mmoles) en DMA (6 ml) con un calentador tipo pistola para obtener una solución transparente y se agrega en una porción a la mezcla de reacción. Una vez finalizada la adición, se calienta la mezcla a 70°C y se agita durante 15 h, que a su vez, la CCF de una parte alícuota, que se ha extinguido con una solución saturada de cloruro de amonio, indica la ausencia de material de inicio. Se diluye la mezcla de reacción con THF (6 ml), se enfría a temperatura ambiente y se deja sedimentar el exceso de zinc en polvo. Se agrega a temperatura ambiente esta solución que contiene el compuesto de zinc (6.78 mmoles) a una solución de Pd(dba)2 (108 mg, 0.2 mmoles), trifurilfosfina (204 mg, 0.8 mmoles) y éster metílico de N-[(l,l- dimetiletoxi) carbonil] -4-yodo-L-fenilalanina (1.62 g, 4 mmoles) en THF (8 ml) y se agita la mezcla de color amarillo claro resultante a 50°C durante 15 horas. Se vierte la mezcla de reacción sobre una solución saturada de cloruro amónico y se extrae con acetato de etilo (3 x 70 ml) . Los extractos combinados, se lavan con una solución de salmuera (150 ml) y se secan con sulfato magnésico anhidro. Se filtra el agente secante y se concentra el liquido filtrado, resultando un producto crudo que se purifica por cromatografía a través de gel de sílice utilizando para ello una columna Biotage (40m) , de este modo se obtienen 0.711 g (rendimiento del 38%) de éster metílico de N-[(l,l- dimetiletoxi) carbonil] -4- [1, 6-dimetil-4- (trifluorometil) -2- oxo-3-piridinil] -L-fenilalanina en forma de sólido blanco amorfo. ES-HRMS m/e calculada para C23H27F3N205 {M+Na) es 491.1764, encontrada es 491.1770. d) Preparación de la sal clorhidrato del éster metílico de 4- [1, 6-dimetil-4- (trifluorometil) -2-oxo-3- piridinil] -L-fenilalanina.
C^HJJFJNJOJ peso .mol" 468.47 C?CIFjN peso mol, 404.81 A una solución de éster metílico de N-[(l,l- dimetiletoxi) carbonil] -4- [1, 6-dimetil-4- (trifluorometil) -2- oxo-3-piridinil] -L-fenilalanina (132 mg, 0.33 mmoles) en dioxano (3 ml) se le agrega a temperatura ambiente una solución de HCl 4N en dioxano (4.5 ml) . Se agita la solución durante 4 h hasta que se forma un sólido blanco. La mezcla se diluye con éter de dietilo (50 ml) y se colectan los sólidos por filtración, lavando con éter de dietilo. Luego, se seca con alto vacio, obteniéndose 315 mg (rendimiento del 92%) de la sal . clorhidrato del éster metílico de 4- [1, 6-dimetil-4- (trifluorometil) -2-oxo-3- piridinil] -L-fenilalanina en forma de sólido blanco amorfo. ES-HRMS m/e calculada para C?8H?9F3N203 (M+Na) es 391.1241, encontrada es 391.1241. e) Preparación del éster metílico de N-[(2,6- diclorofenil) carbonil] -4- [1, 6-dimetil-4- (trifluorometil) -2- oxo-3-piridinil] -L-fenilalanina.
C1,H20CF3N20, peso mol .404.81 t""*» moJ- 541,35 A una suspensión de sal clorhidrato del éster metílico de 4- [1, 6-dimetil-4- (trifluorometil) -2-oxo-3- piridinil] -L-fenilalanina (150 mg, 0.37 mmoles) y cloruro de 2, 6-diclorobenzoilo (85 mg, 0.4 mmoles) en diclorometano (6 ml) se agrega a temperatura ambiente DIEA (257 µl, 1.48 mmoles) . Después de 5 min, se obtiene una solución transparente que se agita durante 48 horas. Después, se concentra la mezcla, y se disuelve el residuo con acetato de etilo (50 ml) . La solución de etilacetado se lava con HCl 0.5 N (50 ml) , solución saturada de NaHC03 (50 ml) y una solución de salmuera (50 ml) y se seca con sulfato magnésico anhidro. Se filtra el agente secante y se concentra el líquido filtrado, resultando un producto crudo que se purifica por cromatografía a través de gel de sílice utilizando una columna Biotage (40m) , de este modo se obtienen 190 mg (rendimiento del 95%) de éster metílico de N- [ (2, 6-diclorofenil) carbonil] -4- [1, 6-dimetil-4- (trifluorometil) -2-oxo-3-piridinil] -L-fenilalanina en forma de sólido blanco amorfo. ES-HRMS m/e calculada para C25H21C12F3N204 (M+Na) es 563.0724, encontrada es 563.0726. f) Preparación de N- [ (2, 6-diclorofenil) carbonil] -4- [1, 6-dimetil-4- (trifluorometil) -2-oxo-3-piridinil] -L-fenilalanina.
A una suspensión de éster metílico de N-[(2,6-diclorofenil) carbonil] -4- [1, 6-dimetil-4- (trifluorometil) -2-oxo-3-piridinil] -L-fenilalanina (177 mg, 0.326 mmoles) en etanol (6 ml) se le agrega a temperatura ambiente una solución de hidróxido sódico acuoso ÍN (4 ml) . Se agita la mezcla durante 5 horas. Después, se elimina el etanol bajo vacío y se diluye el residuo con agua (20 ml) . Se lava la J?.&?í .fti É i u- , ^~-.-~-... «t^?^ ?^.atfUkAiJ?&á^?iii l *1*** '*&*** **u°J ía¿ j¿m¿* i-- -t.i-* solución acuosa con éter de dietilo (50 ml) para eliminar cualquier impureza neutra. Se acidifica la capa acuosa con HCl 1.0 N y se extrae el producto con acetato de etilo (2 x 50 ml) . Los extractos orgánicos combinados, se lavan con 5 solución de salmuera (50 ml) y se secan con sulfato magnésico anhidro. Se filtra el agente secante y se concentra el liquido filtrado, resultando 159 mg (rendimiento del 92%) de N- [ (2, 6-diclorofenil) carbonil] -4- [1, 6-dimet?l-4- (trifluorometil) -2-oxo-3-piridínil] -L- 10 fenilalamna en forma de sólido blanco, p.f. 238-240°C. ES- HRMS m/e calculada para C24H19C12F3N204 (M+Na) es 549.0567, encontrada es 549.0570.
Ejemplo 34 15 Preparación de N- [ (2-etil-6-metilfenil) carbonil] - 4- [1, 6-dimetil-4- (trifluorometil) -2-oxo-3-p?ridinil] -L- fenilala ma. a) Preparación del ácido 2-etil-6-metilbenzo?co Se introduce en un frasco de presión de 250 ml 2- etil-6-metilyodobenceno (30.07 mmoles, 7.4 g) , Pd(0Ac)2 (1.43 mmoles, 334 mg) y dppp (1.43 mmoles, 620 mg) . Se cierra el frasco con un tapón de caucho y evacuado tres veces con argón. Luego, se agregan sucesivamente mediante la ayuda de una jeringa, acetonitrilo (96 ml), trietilamina (189 mmoles, 19.0 g, 26.25 ml) y agua (19.1 ml) y se sustituye el tapón de caucho por un tapón revestida de teflón, conectada a una fuente de monóxido de carbono. Ahora, el frasco es presurizado con monóxido de carbono (40 psi) y se libera el exceso de presión. Se repite el proceso tres veces y finalmente se agita la mezcla durante 5 min con una presión de monóxido de carbono de 40 psi. Se desconecta el frasco del cilindro de monóxido de carbono y se sumerge en un baño de aceite precalentado (83-85°C) . El color de la mezcla de reacción cambia a negro durante 1 hora y se agita durante otras 14 horas a la misma temperatura. A continuación, se enfría la mezcla a temperatura ambiente y se libera la presión. Se diluye la mezcla resultante con éter (200 ml) y NaOH 1.0N (20 ml) . Se extrae el ácido formado en agua (2 x 100 ml) . Los extractos de agua combinados, se neutralizan con HCl 1.0N y se extrae el ácido con diclorometano (3 x 100 ml) . Los extractos de diclorometano combinados, se lavan con una solución de salmuera y se secan con MgS04. Se filtra el agente secante y se elimina el disolvente bajo vacío, obteniéndose 3.58 g (72.5%) de un aceite café viscoso que solidifica lentamente durante la noche. HRMS: masa encontrada 164.0833. calculada 164.0837 (M+) . b) Preparación del cloruro de 2-etil-6- metilbenzoilo .
Peso Molecular = 182.65 0 Fórmula Molecular = CioHnClO Se trata una solución de ácido 2-etil-6- metilbenzoico (49 mg, 0.30 mmoles) en diclorometano (3 ml) que contiene DMF (1 gota) con cloruro de oxalilo (0.14 ml, 5 1.6 mmoles) y se agita la mezcla durante 15 horas. Se concentra la mezcla, se eliminan las trazas de cloruro de oxalilo por destilación azeotrópica con tolueno y se utiliza el residuo directamente en la etapa siguiente. c) Preparación del éster metílico de N- [ (2-etil-6-0 metilfenil) carbonil] -4- [1, 6-dimetil-4- (trifluorometil) -2- oxo-3-piridinil] -L-fenilalanina.
% *- Peso Molecular = 514.54 Fórmula Molecular = C28H29F3N2O4 Se trata una mezcla del cloruro de ácido anteriormente preparado, 4- (1, 3-dimetil-2, -dioxo-6- (trifluorometil) -5-pirimidinil) -L-fenilalanina (100 mg, 0.25 mmoles) en diclorometano (5 ml) con DIPEA (0.17 ml, 1.0 mmoles) y se agita durante 3 días la solución de color café claro resultante. Se concentra la mezcla, se diluye con acetato de etilo, se lava con HCl ÍN y una solución de salmuera y se seca con sulfato magnésico. La filtración y evaporación producen un residuo, que se purifica por cromatografía a través de gel de sílice en una columna Biotage (40s), resultando el éster metílico de N- [ (2-etil-6-metilfenil) carbonil] -4- [1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-6- (trifluorometil) -5-pirimidinil] -L-fenilalanina en forma de espuma blanca (79 mg, 62%) . ES-HRMS m/e calculada para C28H29F3N04 (M+Na) es 537.1974, encontrada es 537.1972. -&ai ¡-fcitÉ ;« tiaiattt* d) Preparación de N- [ (2-etil-6- metilfenil) carbonil] -4- [1, 6-dimetil-4- (trifluorometil) -2- oxo-3-piridinil] -L-fenilalanina.
Una solución de éster metílico de N- [ (2-etil-6- metilfenil) carbonil] -4- [1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-6- 15 (trifluorometil) -5-pirimidinil] -L-fenilalanina (74 mg, 0.14 mmoles) e hidróxido sódico ÍN (2 ml, 2 mmoles) en etanol (3 ml) se calienta de 40-45cC durante 3 horas. Luego, se elimina el etanol bajo vacío y se diluye el residuo con agua. Se lava la solución acuosa con éter de dietilo para eliminar cualquier impureza neutra. Se acidifica la capa acuosa con HCl 1.0 N y se extrae el producto con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados, se lavan con solución de salmuera y se secan con sulfato magnésico anhidro. Se filtra el agente secante y se concentra el líquido filtrado, resultando 68 mg (rendimiento del 95%) de N- [ (2-etil-6-metilfenil) carbonil] -4- [1, 6-dimetil-4- (trif luorometil) -2-oxo-3-piridinil] -L-fenilalanina (p.f. 219-221 °C) . ES-HRMS m/e calculada para C27H27F3N204 (M+Na) es 523.1815, encontrada es 523.1816.
Ejemplo 35 Preparación de N- [ (2- (1-metiletil) -6-metilfenil) carbonil] -4- [1, 6-dimetil-4- (trifluorometil) -2-oxo-3-piridinil] -L-fenilalanina. a) Preparación del 2- (1-metiletil) -6-metilyodobenceno . peso molecular - 260,11 fórmula cond. = C10H13I A una suspensión de 2- (1-metiletil) -6-metilanilina (15.57 mmoles, 14.9 g) , en HCl concentrado (50 ml) y 30 g de hielo, se le agrega por goteo durante 30 min una solución de NaN02 (110 mmoles, 8 g) en H20 (35 ml) a una temperatura de entre -5°C y 5°C. Una vez terminada la adición, se agita la solución de color rojo durante otros 30 min. A continuación, se agrega por goteo a 0-5°C durante 20 min una ,;• ^t^Jk L&it?skA solución de Kl (200 mmoles, 33.2 g) en H20 (50 ml) . Después de la adición, se deja calentar la mezcla a temperatura ambiente, en este periodo, se presenta una reacción exotérmica con desprendimiento de gas. Se agita la solución resultante de color rojo durante 18 horas. Luego, se extrae la mezcla con acetato de etilo (3 x 100 ml) . Los extractos combinados, se lavan con una solución de tiosulfato sódico (200 ml) , una solución de salmuera y se secan con MgS0. La filtración del agente secante y la concentración del disolvente bajo vacio, resulta en un compuesto de color que se purifica por cromatografía de columna a través de gel de sílice, de este modo se obtiene 2- (1-metiletil) -6-metilyodobenceno puro (17.8 g, 68%) en forma de aceite amarillo. HR MS, masa encontrada 260.0063, masa calculada 260.0062 (M+) . b) Preparación del ácido 2- (1-metiletil) -6-metilbenzoico.
Peso Molecular = 260.11 Peso Molecular = 178.23 Fórmula Molecular = CÍQH?I Fórmula Molecular = CpH1 O2 t ^ í^^^^--^^i^ sí^^&2i ».
Se introduce en un frasco de presión de 250 ml, 2- (1-metiletil) -6-metilyodobenceno (25.2 mmoles, 6.55 g) , Pd(OAc)2 (1.2 mmoles, 280 mg) y dppp (1.2 mmoles, 520 mg) . Se cierra el frasco con un tapón de caucho y evacuado tres veces con argón. Luego, se agregan sucesivamente mediante la ayuda de una jeringa, acetonitrilo (96 ml), trietilamina (188.7 mmoles, 19.0 g, 26.25 ml) y agua (19.1 ml) . Después, se sustituye el tapón de caucho por un tapón revestido de teflón, conectado a una fuente de monóxido de carbono. Ahora, el frasco es presurizado con monóxido de carbono (40 psi) y se libera el exceso de presión. Se repite el proceso tres veces y finalmente se agita la mezcla durante 5 min con una presión de monóxido de carbono de 40 psi. Se desconecta el frasco del cilindro de monóxido de carbono y se sumerge en un baño de aceite precalentado (83-85°C) . El color de la mezcla de reacción cambia a negro durante 1 hora y se agita durante otras 4 horas a la misma temperatura. A continuación, se enfría la mezcla a temperatura ambiente, se libera la presión y se diluye la mezcla con éter (200 ml) y NaOH 1.0 N (10 ml) . Se extrae el ácido formado en agua (2 x 100 ml) . Los extractos acuosos combinados, se neutralizan con HCl 1.0 N y se extrae el ácido con acetato de etilo (2 x 100 ml) . Los extractos orgánicos combinados, se lavan con una solución de salmuera y se secan con MgS0. La filtración del agente secante y la concentración, producen 2.8 g (62%) de un aceite amarillo viscoso. HR MS : masa encontrada 178.0996, calculada 178.0994 (M+) . c) Preparación del cloruro de 2- (1-metiletil) -6- metilbenzoilo.
Peso Molecular = 196.68 Fórmula Molecular = CpHpCIO Se trata una solución del ácido 2- (1-metiletil) -6- metilbenzoico (64 mg, 0.35 mmoles) en diclorometano (3 ml) que contiene DMF (2 gotas) con cloruro de oxalilo (0.16 ml, 1.8 mmoles) y se agita la mezcla durante 15 horas. Se concentra la mezcla, se eliminan las trazas de cloruro de oxalilo por destilación azeotrópica con tolueno y se utiliza el residuo directamente en la etapa siguiente. d) Preparación de N- [ [2- (1-metiletil) -6- metilfenil] carbonil] -4- [1, 6-dimetil-4- (trifluorometil) -2- oxo-3-piridinil] -L-fenilalanina.
J ii.fcAat.A.-.a "*-*- «-*-*-*•* *-- --t.^-->j.-->^t¿jtib^u?tMj¡?¿i.A-tL-'.-Í' «jA?*?-t^J--.si-«<ti*J C28H29F3N2O4 Peso Molecular = 514.54 Se prepara N- [ [2- (1-metiletil) -6-metilfenil] carbonil] -4- (1, 6-dimetil-4- (trifluorometil) -2-oxo-3-piridinil] -L-fenilalanina a partir del éster metílico de 4- [1, 6-dimetil-4- (trifluorometil) -2-oxo-3-piridinil] -L-fenilalanina y del cloruro de 2- (1-metiletil) -6-metilbenzoilo utilizando los procedimientos generales descritos en el ejemplo 33. ES-HRMS m/e calculada para C28H29F3N204 (M+Na) es 537.1972, encontrada es 537.1977.
Ejemplo 36 Preparación de N- [ (2-cloro-6-metilfenil) carbonil] -4- [1, 6-dimetil-4- (trifluorometil) -2-oxo-3-piridinil] -L-fenilalanina. a) Preparación del éster metílico de N-[(2-cloro-6-metilfenil) carbonil] -4- [1, 6-dimetil-4- (trifluorometil) -2-oxo-3-piridinil] -L-fenilalanina .
CK^OFJ -O. peso mol 520.83 peso mol 404.81 í3 ?A.i-Ju?a. l**. to.
A una suspensión de sal clorhidrato del éster metílico de 4- [1, 6-dimetil-4- (trifluorometil) -2-oxo-3-piridinil] -L-fenilalanina (100 mg, 0.25 mmoles), ácido 2-cloro-6-metilbenzoico (60 mg, 0.35 mmoles) y HBTU (132 mg, 0.35 mmoles) en DMF (2 ml) , se le agrega DIEA (174 µl, 1.0 mmoles) a temperatura ambiente. Se agita la mezcla resultante durante 72 horas. Luego, se vierte la mezcla en agua (25 ml) y se extrae con acetato de etilo (2 x 15 ml) . Los extractos de acetato de etilo combinados, se lavan sucesivamente con HCl 0.5 N (25 ml) , solución saturada de NaHC03 (25 ml) , solución de salmuera (25 ml) y se secan con sulfato magnésico anhidro. Se filtra el agente secante y se concentra el líquido filtrado, obteniéndose un producto crudo que se purifica por cromatografía a través de gel de sílice utilizando una columna Biotage (40s) , de este modo se obtienen 98 mg (rendimiento del 75%) del éster metílico de N- [ (2-cloro-6-metilfenil) carbonil] -4- [1, 6-dimetil-4- (trifluorometil) -2-oxo-3-piridinil] -L-fenilalanina en forma de sólido amorfo de color blanco. ES-HRMS m/e calculada para C26H2C1F3N204 (M+Na) es 543.1268, encontrada es 543.1275. b) Preparación de N- [ (2-cloro-6-metilfenil) carbonil] -4- [1, 6-dimetil-4- (trifluorometil) -2-oxo-3-piridinil] -L-fenilalanina.
..H?jJt-?..?, .,^..i-*IU-. L£^m>M-U - * .A^^-J.* »'- TflMÍfc-«i» J¡>v;^a-a-fe3l*„ C.ßHMCIF3NA C25HaCIF3NA peso mol 520.93 peso mol 506.90 A una suspensión de éster metílico de N-[{2-cloro-6-metilfenil) carbonil] -4- [1, 6-dimetil-4- {trifluorometil) -2-oxo-3-piridinil] -L-fenilalanina (91 mg, 0.174 mmoles) en etanol (5 ml) se le agrega a temperatura ambiente una solución de hidróxido sódico acuoso ÍN (4 ml) . Se calienta la mezcla de 40-45°C y se agita 4 horas. Luego, se elimina el etanol bajo vacío y se diluye el residuo con agua (25 ml) . Se lava la solución acuosa con éter de dietilo (25 ml) para eliminar cualquier impureza neutra. Se acidifica la capa acuosa con HCl 1.0 N y se extrae con acetato de etilo (2 x 25 ml) . Los extractos orgánicos combinados, se lavan con solución de salmuera (50 ml) y se secan con sulfato magnésico anhidro. Se filtra el agente secante y se concentra el líquido filtrado, resultando 71 mg (rendimiento del 80%) de N- [ (2-cloro-6-metilfenil) carbonil] -4- [1, 6-dimetil-4- (trifluorometil) -2-oxo-3-piridinil] -L-fenilalanina, en forma de sólido blanco: p.f. 220-223°C. ES- ...¿.....a. ** .>¿ i ..„., i HRMS m/e calculada para C25H22C1F3N204 (M+Na) es 529 . 1111 , encontrada es 529 . 1119 .
Ej emplo 37 Preparación de N- [ [1- (2-metoxietil) ciclopentil] carbonil] -4- [1, 6-dimetil-4- (trifluorometil) -2-oxo-3-piridinil] -L-fenilalanina.
Ca^F^A mol 508.53 Se prepara la N-[[l-(2-metoxietil) ciclopentil] carbonil] -4- [1, 6-dimetil-4- (trifluorometil) -2-oxo-3-piridinil] -L-fenilalanina (p.f. 181-183°C) a partir del éster metílico de 4- [1, 6-dimetil-4- (trifluorometil) -2-oxo-3-piridinil] -L-fenilalanina y del ácido 1- (2-metoxietil) ciclopentanocarboxílico (obtenido por el método descrito en O-9910313) utilizando los procedimientos generales descritos en el ejemplo 36. ES- . *,-at.«« „„.. yjj» »-.MÍili. »««J. l^..J..al, .Ja^A. .S.J HRMS m/e calculada para C26H3?F3N205 (M+Na) es 531 .2077, encontrada es 531 . 2084 .
Ej emplo 38 Preparación del éster etílico de N-[(2,6- diclorofenil) carbonil] -4- [1, 6-dimetil-4- (trifluorometil) -2- oxo-3-piridinil] -L-fenilalanina.
C^H^C^N CaH^CI^^A peso' mol 527.32 peso, mol 555.37 A una suspensión de N-[(2,6- diclorofenil) carbonil] -4- [1, 6-dimetil-4- (trifluorometil) -2- oxo-3-piridinil] -L-fenilalanina (145 mg, 0.275 mmoles), bicarbonato sódico (185 mg, 2.2 mmoles) en DMF (2 ml} se le agrega a temperatura ambiente yodoetano (343 mg, 2.2 mmoles) . Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 72 horas. Luego, se vierte la mezcla de reacción en agua (30 ml) y se extrae con acetato de etilo (3 x 20 ml) . Los extractos orgánicos combinados, se lavan con una solución de salmuera (60 ml) y se secan con sulfato magnésico anhidro. Se filtra el agente secante y se concentra el líquido filtrado, obteniéndose 129 mg (rendimiento del 85%) del éster etílico de N- [ (2, 6-diclorofenil) carbonil] -4- [1, 6- dimetil-4- (trifluorometil) -2-oxo-3-piridinil] -L-fenilalanina en forma de sólido blanco cristalino: p.f. 86-91°C. ES-HRMS m/e calculada para C26H23C12F3N204 (M+Na) es 577.0876, encontrada es 577.0887.
Ejemplo 39 Preparación del éster 2- [ (N,N-dietil) amino] etílico de N- [ (2, 6-diclorofenil) carbonil] -4- [1, 6-dimetil-4- (trifluorometil) -2-oxo-3-piridinil] -L-fenilalanina.
A una mezcla de N- [ (2, 6-diclorofenil) carbonil) -4- [1, 6-dimetil-4- (trifluorometil) -2-oxo-3-piridinil] -L- fenilalanina (145 mg, 0.275 mmoles), clorhidrato del cloruro de 2-dietilaminoetilo -(487 mg, 2.75 mmoles) y carbonato potásico (380 mg, 2.7 mmoles) se le agrega a temperatura ambiente acetato de etilo (3 ml) y agua (3 ml) . Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 72 horas. Luego, se vierte la mezcla de reacción en una mezcla de agua (30 ml) y acetato de etilo (30 ml) . Se separan las capas y se extrae la capa acuosa con acetato de etilo (2 x 20 ml) . Los extractos orgánicos, se lavan con una solución de salmuera (60 ml) y se secan con sulfato magnésico anhidro. Se filtra el agente secante y se concentra el líquido filtrado, resultando un producto crudo que se purifica por cromatografía a través de gel de sílice en una columna Biotage (40s) , de este modo se obtienen 122 mg (rendimiento del 71%) del éster 2- [ (N,N-dietil) amino] etílico de N-[(2,6-diclorofenil) carbonil] -4- [1, 6-dimetil-4- (trifluorometil) -2-oxo-3-piridinil] -L-fenilalanina en forma de sólido blanco amorfo. ES-HRMS m/e calculada para C30H32Cl2F3N3O (M+H) es 626.1796, encontrada es 626.1802.
Ejemplo 40 Preparación del éster 1- (acetoxi) etílico de N-[ (2, 6-diclorofenil) carbonil] -4- [1, 6-dimetil-4-(trifluorometil) -2-oxo-3-piridinil] -L-fenilalanina.
BHWO?NA pesó itol 6Z7JSZ peso mol 613.41 A una suspensión de N-[(2,6-diclorofenil) carbonil] -4- [1, 6-dimetil-4- (trifluorometil) -2-oxo-3-piridinil] -L-fenilalanina (145 mg, 0.275 mmoles), y bicarbonato sódico (185 mg, 2.2 mmoles) en DMF (2 ml) se le agrega a temperatura ambiente acetato de 1-cloroetilo (270 mg, 2.2 mmoles). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 48 horas a temperatura ambiente. Luego, se vierte la mezcla de reacción en agua (30 ml) y se extrae con acetato de etilo (3 x 20) . Los extractos orgánicos combinados, se lavan con una solución de salmuera (60 ml) se secan con sulfato magnésico anhidro. Se filtra el agente secante y se concentra el liquido filtrado, resultando un producto crudo que se purifica por cromatografía a través de gel de sílice en una columna Biotage (40s) , obteniéndose 110 mg (rendimiento del 65%) del éster 1- (acetoxi) etílico de N-[ (2, 6-diclorofenil) carbonil] -4- [1, 6-dimetil-4-(trifluorometil) -2-oxo-3-piridinil] -L-fenilalanina en forma sÉitt ^itífm--m^í -'"^^^^¿^^ íttd j^. de sólido blanco amorfo . ES-HRMS m/e calculada para C28H25C12F3N206 (M+Na) es 635 . 0931 , encontrada es 635 . 0932 .
Ej emplo 41 Preparación del éster etílico de N- [ (2-cloro-6-metilfenil) carbonil] -4- [1, 6-dimetil-4- (trifluorometil) -2- oxo-3-piridinil] -L-fenilalanina.
El éster etílico de N- [ (2-cloro-6-metilfenil) carbonil] -4- [1, 6-dimetil-4- (trifluorometil) -2-oxo-3-piridinil] -L-fenilalanina puede obtenerse a partir de N- [ (2-cloro-6-metilfenil) carbonil] -4- [1, 6-dimetil-4- (trifluorometil) -2-oxo-3-piridinil] -L-fenilalanina y yodoetano utilizando el método general descrito en el ejemplo 38. t¡¡mL A,-t-** <¿!LI"¿?***e>**"- Ejemplo 42 Preparación del éster 2- [ (N,N-dietil) amino] etílico de N- [ (2-cloro-6-metilfenil) carbonil] -4- [1, 6-dimetil-4- (trifluorometil) -2-oxo-3-piridinil] -L-fenilalanina.
C3IH33C1F3N304 pesounol ' - 606.08 El éster 2- [ (N,N-dietil) amino] etílico de N-[(2-cloro-6-metilfenil) carbonil] -4- [1, 6-dimetil-4- (trifluorometil) -2-oxo-3-piridinil] -L-fenilalanina puede obtenerse a partir de N- [ (2-cloro-6-metilfenil) carbonil] -4-[1, 6-dimetil-4- (trifluorometil) -2-oxo-3-piridinil] -L-fenilalanina y del clorhidrato del cloruro de 2-[(N,N-dietil) amino] etílico por el método general descrito en el ejemplo 39.
Ejemplo 43 Preparación del éster 1- (acetoxi) etílico de N-[(2-cloro-6-metilfenil) carbonil] -4- [1, 6-dimetil-4-(trifluorometil) -2-oxo-3-piridinil] -L-fenilalanina El éster 1- (acetoxi) etílico de N- [ (2-cloro-6- metilfenil) carbonil] -4- [1, 6-dimetil-4- (trifluorometil) -2- oxo-3-piridinil] -L-fenilalanina puede prepararse a partir de N- [ (2-cloro-6-metilfenil) carbonil] -4- [1, 6-dimetil-4- (trifluorometil) -2-oxo-3-piridinil] -L-fenilalanina y acetato de 1-cloroetilo utilizando el procedimiento general descrito en el ejemplo 40.
Ejemplo 44 Preparación de N- [ (2, 6-diclorofenil) carbonil] -4- (1, 4-dimetil-6- (trifluorometil) -2-oxo-3-piridinil) -L- fenilalanina a) Preparación de 4-metoxi-l, 1, 1-trifluorpent-3- en-2-ona CAO, CßH-F302 peso mol .72.11 peso mol 210.03 pseQ.raol 168.11 A una solución de 2-metoxipropeno (3.68 g, 51.03 mmoles) y piridina (1.35 g, 16.69 mmoles) en diclorometano (15 ml) se le añade a 0°C en un periodo de 10-12 min una solución de anhídrido trifluoroacético (10 ml, 46.56 mmoles) en diclorometano (8 ml) . Después de la adición, el color de la solución se torna a café-rojizo oscuro y después se retira el baño de enfriamiento y se interrumpe la agitación. La mezcla se deja en reposo durante 16 h y se diluye con agua enfriada con hielo (45 ml) y diclorometano (120 ml) . Las dos capas se separan y se lava la capa orgánica sucesivamente con HCl 2N (35 ml) , una solución saturada de carbonato sódico (75 ml) y una solución de salmuera (25 ml) y se seca sobre sulfato sódico anhidro. El material secante se filtra y se concentra el líquido filtrado, resultando un producto crudo que se purifica por destilación con alto vacío, obteniéndose 5.546 g (rendimiento del 65%) de la 4- metoxi-1, 1, 1-trifluorpent-3-en-2-ona como un aceite amarillo claro. b) Preparación del 4-metil-2 (1H) -oxo-6- (trifluorometil) piridina-3-carboxilato de etilo WA CJHJNO, peso mol 168.11 ^ ^ 13L13 ^ ^J, fcjfaAA , én atfe- -Ai .. a-.ahAj i, ; . . .-aM »*?*iíAt**?UM -.¿ ifa-.. .
A una suspensión de 4-metoxi-l, 1, 1-trifluoropent- 3-en-2-ona (5.53 g, 32.89 mmoles) y monoamida de malonato de etilo (4.31 g, 32.89 mmoles) en etanol (30 ml) se le añade a temperatura ambiente etóxido sódico (11.72 g, 36.18 mmoles, pureza del 21%) y se calienta la mezcla de reacción a ~85°C. Después de agitar durante 18 h, la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se le añade HCl al 15% (10 ml) . Después, se diluye con agua (10 ml) y se extrae con cloroformo (2 x 50 ml) . Los extractos, se lavan con solución de salmuera (100 ml) y se secan sobre sulfato sódico anhidro. El agente secante se filtra y concentra para dar el producto crudo, el cual se purifica por cromatografía en gel de sílice en una columna Biotage (40 m) , obteniéndose 5.22 g (rendimiento del 62%) del éster etílico del ácido 4-metil-2 (1H) -oxo-6- (trifluorometil) piridina-3-carboxílico como un sólido blanco amorfo. EM-LRMS m/z 313.4 (M+Na+CH3CN) . c) Preparación del éster etílico del ácido 1,4- dimetil-2 (1H) -oxo-6- (trifluorometil) piridina-3-carboxílico A una suspensión de éster etílico del ácido 4- metil-2 (1H) -oxo-6- (trifluorometil) piridina-3-carboxílico (5.2 g, 20.87 mmoles) y carbonato potásico (8.65 g, 62.59 mmoles) en DME (50 ml) se le añade a temperatura ambiente yodometano (12 ml, 192.8 mmoles) y la mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y los sólidos inorgánicos se filtran y lavan con DME. El disolvente se concentra por evaporación bajo vacío y el residuo se purifica por cromatografía de gel de sílice en una columna Biotage (40 m) , obteniéndose 4.02 g (rendimiento del 71%) del éster etílico del ácido 1, 4-dimetil-2 (1H) -oxo-6- (trifluorometil) piridina-3-carboxílico como un sólido blanco amorfo. ES-HRMS m/e calculado para CnH?2F3N03 (M+Na) 286.0661, encontrado 286.0664. d) Preparación de 1, 4-dimetil-6- (trifluorometil) - lH-pir?din-2-ona CpH12F3NO3 CgHANO peso mol 263.22 peso mol 191.15 A una mezcla de éster etílico del ácido 1,4-dimetil-2 (1H) -oxo- 6- (trifluorometil) piridina-3-carboxílico (2.5 g, 9.5 mmoles) y cloruro de litio (1.0 g, 23.6 mmoles) se le añade a temperatura ambiente DMF (15 ml) y agua (0.38 ml) . La mezcla de reacción se calienta sobre un baño cuya temperatura es de 160°C y se agita durante 19 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se diluye con acetato de etilo y éter dietílico fríos (75 ml, 1:1) . La mezcla resultante se lava con agua fría (3 x 20 ml), una solución de salmuera (20 ml) y se seca con sulfato sódico anhidro. La filtración del material secante y la concentración del disolvente dan producto crudo, el cual se purifica por cromatografía en gel de sílice en una columna Biotage (40 m) , obteniéndose 1.45 g (rendimiento del 80%) de la 1, 4-dimetil-6- (trifluorometil) -1H-piridin-2-ona como un sólido de color amarillo claro. ES-HRMS m/e calculado para C8H8F3NO (M+H) 192.0631, encontrado 192.0632. e) Preparación de la 1, -dimetil-3-yodo-6- ( trifluorometil) -lH-piridin-2-ona C.H,F.NO C-HJFJINO peso mol 191.15 peso mol 317.04 Jt td^ .A.-t.-i!*.
A una solución de 1, 4-dimetil-6- (trifluorometil) -lH-piridin-2-ona (1.44 g, 7.23 mmoles), ácido trifluoroacético (9 ml) y anhídrido trifluoroacético (1.53 ml, 10.85 mmoles) se le añade NIS (2.569 g, 10.85 mmoles) a temperatura ambiente. Después, la mezcla se calienta de 70-85°C y se agita durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfria a temperatura ambiente y se le añade lentamente una solución saturada de carbonato sódico para neutralizar la solución. Después, la mezcla acuosa se extrae con acetato de etilo (2 x 50 ml) . Los extractos combinados se lavan sucesivamente con una solución saturada de tiosulfato de sodio (100 ml) y una solución de salmuera (100 ml) y se seca con sulfato de sodio anhidro. La filtración del agente secante y la concentración del disolvente, da un producto crudo, el cual se purifica por cromatografía en gel de sílice en una columna Biotage (40 m) , obteniéndose 1.02 g (rendimiento del 45%) de la 1, 4-dimetil-3-yodo-6-(trifluorometil) -lH-piridin-2-ona como un sólido blanco amorfo. ES-LRMS: m/z 318.1 (M+H), 381.2 (M+Na+CH3CN) . f) Preparación del éster de metilo de N-[(l,l-dimetiletoxil) carbonil] -4- [1, -dimetil-6- (trifluorometil) -2-oxo-3-piridinil] -L-fenilalanina tí ?? ??Aii^^iámiiih^tH^ ip*-* ---»»- .^^^>.^>,^.J.ja^feA..^..^fe^,.^.-iai^.-„.„-..,*«*».« sfc.ii. peßo ?nol - 405.23 A una suspensión de cinc en polvo (1.96 g, 30 mmoles) en THF (1.0 ml) se añade a temperatura ambiente 1,2-dibromoetano (172 µl, 2 mmoles) . Esta suspensión se calienta a 60-65°C con un calentador tipo pistola hasta que cesa el desprendimiento de gas etileno. Después, se enfría la suspensión a temperatura ambiente, se añade trimetilclorosilano (150 µl, 1.2 mmoles) y se agita la mezcla durante 15 min. Se calienta una suspensión de 1,4-dimetil-3-yodo-6- (trifluorometil) -2-piridona (2.4 g, 7.57 mmoles) con un calentador tipo pistola en DMA (6 ml) para obtener una solución transparente y se añade de una sola vez a la mezcla de reacción. Una vez finalizada la adición, se calienta la mezcla a 70-75°C y se agita durante 2 h, a su vez el análisis de TLC de una parte alícuota que se ha extinguido con una solución saturada de cloruro amónico indica la ausencia de material de partida. Se diluye la tAiteJii i?¡ltt?i t.*i¡.i¡b ** ***, ' ~-^- - - • .. ,** **.*.-**^*¿^~^.,^ tí;*i¿¿*^^ mezcla de reacción con THF (5 ml) y se enfría a temperatura ambiente y se permite sedimentar el exceso de cinc en polvo. Se añade a temperatura ambiente esta solución que contiene el compuesto de cinc (7.57 mmoles) a una solución de Pd(dba)2 (274 g, 0.478 mmoles), trifurilfosfina (391 mg, 1.287 mmoles) y éster metílico de N-[(l,l-dimetiletoxi) carbonil] -4-yodo-L-fenilalanina (3 g, 7.411 mmoles) en THF (7 ml) y se agita la mezcla de color amarillo claro resultante a 50-55°C durante 40 horas. Se vierte la mezcla de reacción sobre una solución saturada de cloruro amónico y se extrae con acetato de etilo (3 x 70 ml) . Se lavan los extractos con una solución de salmuera (100 ml) y se secan con sulfato magnésico anhidro. El filtrado y concentración del agente da el producto crudo que se purifica por cromatografía en gel de sílice en una columna Biotage (40 m) , para obtener 1.289 g (rendimiento del 36%) de éster metílico de N- [ (1, 1-dimetiletoxi) carbonil] -4- [1, 4-dimetil-6- (trifluorometil) -2-oxo-3-piridinil] -L-fenilalanina en forma de sólido blanco amorfo. ES-HRMS m/e calculado para C23H27F3N205 (M+Na) 491.1764, encontrado 491.1764. g) Preparación de la sal clorhidrato del éster metílico de 4- [1, 6-dimetil-4- (trifluorometil) -2-oxo-3-piridinil] -L-fenilalanina A una solución de éster metílico de N-[(l,l- dimetiletoxi) carbonil] -4- [1, 4-dimetil-6- (trifluorometil) -2- oxo-3-piridinil] -L-fenilalanina (253 mg, 0.54 mmoles) se trata a temperatura ambiente con una solución de HCl 4N en dioxano (4.0 ml) . Se agita la solución durante 2 h y se forma un sólido blanco. Se concentra a vacío y se disuelve el residuo en metanol. Después se elimina el metanol y se seca el residuo con alto vacio, obteniéndose 221 mg (rendimiento del 100%) de la sal clorhidrato del éster metílico de 4- [1, 4-d?metil-6- (trifluorometil) -2-oxo-3- piridinil] -L-fenilalanina como un sólido blanco amorfo. ES- LRMS m/z 369.3 (M+H), 410.3 (M+CH3CN) . h) Preparación del éster metílico de N-[(2,6- diclorofenil) carbonil] -4- [1, 4-dimetil-6- (trifluorometil) -2- oxo-3-piridinil] -L-fenilalanina C^CIFjN peso mol . 404.81 peso mol - 541.35 A una suspensión de sal clorhidrato del éster metílico de 4- [1, 4-dimetil-6- (trifluorometil) -2-oxo-3- piridinil] -L-fenilalanina (216 mg, 0.53 mmoles) y cloruro de 2, 6-diclorobenzoilo (120 mg, 0.57 mmoles) en THF (6 ml) se le añade a temperatura ambiente DIEA (210 µl, 1.19 mmoles). Pasados 5 min se obtiene una solución transparente que se agita durante 18 horas. Después, se concentra la mezcla y se disuelve el residuo con acetato de etilo (50 ml) . Se lava la solución de acetato de etilo sucesivamente con HCl 0.5 N (50 ml), solución saturada de NaHC03 (50 ml) y una solución de salmuera (50 ml) y se seca con sulfato magnésico anhidro. El filtrado y concentración del agente secante da el producto crudo que se disuelven en acetato de etilo (~3 ml) y hexanos (~3-4 ml) y se almacena en el refrigerador. Se recoge el sólido y se lava con hexanos. Después de secar con alto vacío se obtienen 270 mg (rendimiento del 93.5%) de éster metílico de N- [ (2, 6-diclorofenil) carbonil] -4- [1, 4- dimetil-6- (trifluorometil) -2-oxo-3-piridinil] -L-fenilalanina como un sólido blanco, p.f. 170-173°C. ES-HRMS m/e calculado para C25H2?Cl2F3N204 (M+Na) es de 563.0724 encontrado 563.0730. i) Preparación de N- [ (2, 6-diclorofenil) carbonil] - 4- (1, 4-dimetil-6- (trifluorometil) -2-oxo-3-piridinil) -L- fenilalanina CsH-,CI2F.Ns0 C2.H1 F,NA peso mol 541.35 peso mol 527.33 A una suspensión de éster metílico de N-[(2,6- diclorofenil) carbonil] -4- [1, 4-dimetil-6- (trifluorometil) -2- oxo-3-piridinil] -L-fenilalanina (243 mg, 0.45 mmoles) en etanol (5 ml) se le añade a temperatura ambiente una solución de hidróxido de sodio ÍN acuoso (1.8 ml) . Se calienta la mezcla a 45-50°C y se agita durante 2 horas. Después, se elimina el etanol bajo vacío y se diluye el residuo con agua (20 ml) . Se lava la solución acuosa con acetato de etilo (50 ml) para eliminar las impurezas neutras. Se acidifica la capa acuosa con HCl 1.0 N y se extrae el producto con acetato de etilo (2 x 50 ml) . Los extractos orgánicos combinados, se lavan con una solución de salmuera (50 ml) y secan con sulfato magnésico anhidro. El filtrado y concentración del agente secante, produce 186 mg (rendimiento del 79%) de N- [ (2, 6-diclorofenil) carbonil] -4- [1, 4-dimetil-6- (trifluorometil) -2-oxo-3-piridinil] -L-fenilalanina como un sólido blanco amorfo. ES-HRMS m/e calculado para C2H?9Cl2F3N204 (M+Na) 549.0567, encontrado 549.0573.
Ejemplo 45 Preparación de N- [ (2-cloro-6-metilfenil) carbonil] -4- (1, 4-dimetil-6- (trifluorometil) -2-oxo-3-piridinil) -L-fenilalanina La N- [ (2-cloro-6-metilfenil) carbonil] -4- [1, -dimetil-6- (trifluorometil) -2-oxo-3-piridinil] -L-fenilalanina se obtiene a partir del éster metílico de 4- [1, 4-dimetil-6-(trifluorometil) -2-oxo-3-piridinil] -L-fenilalanina y cloruro JUaafaA-liy-"*--"^.*-*an4-.... de 2-cloro-6-metilbenzoilo utilizando los procedimientos generales descritos en el ejemplo 44. ES-LRMS m/z 507.1 (M+H), 529.1 (M+Na).
Ejemplo 46 Preparación del éster etílico de N- [ (2-cloro-6-metilfenil) carbonil] -4- [1, 4-dimetil-6- (trifluorometil) -2-oxo-3-piridinil] -L-fenilalanina C?CIFjN pesó mol 534.95 El éster etílico de N- [ (2-cloro-6-metilfenil) carbonil] -4- [1, 4-dimetil-6- (trifluorometil) -2-oxo-3-piridinil] -L-fenilalanina puede prepararse a partir de N- [ (2-cloro-6-metilfenil) carbonil] -4- [1, 4-dimetil-6-(trifluorometil) -2-oxo-3-piridinil] -L-fenilalanina y yodoetano utilizando el procedimiento general descrito en el ejemplo 38. íéL? í iAiÍ Í^- á *^*,^..
Ejemplo 47 Preparación del éster 2- [ (N,N-dietil) amino] etílico de N- [ (2-cloro-6-metilfenil) carbonil] -4- [1, -dimetil-6- (trifluorometil) -2-oxo-3-piridinil] -L-fenilalanina El éster 2- [ (N,N-dietil) amino] etilo de N-[(2-cloro-6-metilfenil) carbonil] -4- [1, 4-dimetil-6- (trifluorometil) -2-oxo-3-piridinil] -L-fenilalanina puede prepararse a partir de N- [ (2-cloro-6-metilfenil) carbonil] -4-[1, 4-dimetil-6- (trifluorometil) -2-oxo-3-piridinil] -L-fenilalanina y clorhidrato del cloruro de 2-[(N,N-dietil) amino] etilo utilizando el procedimiento general descrito en el ejemplo 39.
Ejemplo 48 Preparación del éster 1- (acetoxi) etilo de N-[(2-cloro-6-metilfenil) carbonil] -4- [1, 4-dimeti1-6-(trifluorometil) -2-oxo-3-piridinil] -L-fenilalanina tá. d m «^** ja&-i.« CjsHjßCIFgN pesó' ol . 592.99 El éster 1- (acetoxi) etilo de N- [ (2-cloro-6- metilfenil) carbonil] -4- [1, 4-dimetil-6- (trifluorometil) -2- oxo-3-piridinil] -L-fenilalanina puede preparase a partir de N- [ (2-cloro-6-metilfenil) carbonil] -4- [1, 4-dimetil-6- (trifluorometil) -2-oxo-3-piridinil] -L-fenilalanina y acetato de 1-cloroetilo utilizando el procedimiento general descrito en el ejemplo 40.
Ejemplo 49 Preparación del éster etílico de N-[(2,6- diclorofenil) carbonil] -4- [1, -dimetil-6- (trifluorometil) -2- oxo-3-piridinil] -L-fenilalanina ftt.At .? JAJ- .1.-». -*-¿. til .-, j-Bi tí¿*s a?¡lÁÁi?¿X^í**áÍ?-uSía^¡tJ-"~ •*aaA -?ffi?»- ?itím?l -flt? » CjßHz FaN mol 555.37 El éster etílico de N-[(2,6-diclorofenil) carbonil] -4- [1, 4-dimetil-6- (trifluorometil) -2-oxo-3-piridinil] -L-fenilalanina puede prepararse a partir de N- [ (2, 6-diclorofenil) carbonil] -4- [1, 4-dimetil-6-(trifluorometil) -2-oxo-3-piridinil] -L-fenilalanina y yodoetano utilizando el procedimiento general descrito en el ejemplo 38.
Ejemplo 50 Preparación del éster 2- [ (N,N-dietil) amino] etilo de N- [ (2, 6-diclorofenil) carbonil] -4- [1, 4-dimetil-6- (trifluorometil) -2-oxo-3-piridinil] -L-fenilalanina CaoHJ2CliF,N304 peso mol 626.49 • *"*-" «-~^~ í?&*la tít*aÍía*¡**^** *'^ * El éster 2- [ (N,N-dietil) amino] etilo de N[(2,6-diclorofenil) carbonil] -4- [1, 4-dimetil-6- (trifluorometil) -2-oxo-3-pir?dinil] -L-fenilalanina puede prepararse a partir de N- [ (2, 6-diclorofenil) carbonil] -4- (1, 4-dimetil-6- (trifluorometil) -2-oxo-3-piridinil] -L-fenilalanina y clorhidrato del cloruro de 2- [ (N,N-dietil) amino] etilo utilizando el procedimiento general descrito en el ejemplo 39.
Ejemplo 51 Preparación del éster 1- (acetoxi) etilo de N[(2,6-diclorofenil) carbonil] -4- [1, 4-dimetil-6- (trifluorometil) -2-oxo-3-piridinil] -L-fenilalanina CíßH?FgN peso mol 613.41 El éster 1- (acetoxi) etilo de N-[(2,6-diclorofenil) carbonil] -4- [1, 4-dimetil-6- (trifluorometil) -2-oxo-3-piridinil] -L-fenilalanina puede prepararse a partir de I ayfciLi '"***"•'">* -at??a*%^¿~. til .1 l N- [ (2, 6-d?clorofenil) carbonil] -4- [1, 4-dimetil-6- (trifluorometil) -2-oxo-3-piridinil] -L-fenilalanina y acetato de 1-cloroetilo utilizando el procedimiento general descrito en el ejemplo 40.
Ejemplo de bioensayo Ejemplo A Ensayo de exploración de VLA-4/VCAM-1 Se cuantifica la actividad antagonista de VLA-4, definida como la capacidad de competir por la unión con la VCAM-l inmovilizada, utilizando una prueba ELISA de anticuerpo dual de fase sólida. El VLA-4 (integrina a4ßl) unido a la VCAM-l se detecta con un complejo de anticuerpo anti-integrina ßl : IgG anti-ratón conjugado HRP: sustrato cromogénico (K-Blue) . Inicialmente, esto recubre placas de 96 pozos (Nunc Maxisorp) con VCAM-l recombinante humana (0.4 µg en 100 µl de PBS) , sellar cada placa y dejar las placas en reposo a 4°C durante unas 18 horas. Las placas recubiertas con VCAM se bloquean a continuación con 250 µl de BSA al 1 %/NaN3 al 0.02% para reducir las uniones no especificas. El mismo día del ensayo se lavan todas las placas dos veces con tampón (amortiguador) de ensayo VCAM (200 µl/pozo de Tris-HCl 50 mM, NaCl 100 mM, MnCl2 1 mM, Tween 20 al 0.05%; pH 7.4). Se disuelven los compuestos a ensayar en DMSO al 100% y después se diluyen 1:20 con tampón * -, a-* - «--**-*«-" ^a^ A^^tetiL^á ^a^ de ensayo VCAM completado con 1 mg/ml de BSA (es decir, DMSO final = 5%). Se efectúa una serie de diluciones 1:4 para conseguir un intervalo de concentraciones de 0.005 nM a 1.563 µM para cada compuesto de prueba. Se añaden a cada placa revestida de VCAM 100 µl de cada dilución a cada pozo, seguidos de 10 µl de VLA-4 derivado de células de Ramos. Estas placas se mezclan sucesivamente en un agitador de plataformas durante 1 min se incuban a 37 °C durante 2 h y se lavan cuatro veces con 200 µl/pozo de tampón de ensayo VCAM. Se añade a cada pozo 100 µl de anticuerpo anti-humano de integrina ßl (0.6 µg/ml de tampón de ensayo VCAM + 1 mg/ml de BSA) y se mantiene en incubación a 37 °C durante 1 horas. Una vez finalizado el periodo de incubación se lavan todas las placas cuatro veces con tampón de ensayo VCAM (200 µl/pozo) . Entonces se añade a cada pozo un segundo anticuerpo, IgG conjugado HRP de cabra anti-ratón (100 µl por pozo a razón de una dilución 1:800 en tampón de ensayo VCAM + 1 mg/ml de BSA) , a continuación se incuba a temperatura ambiente durante 1 h y se termina con tres lavados (200 µl/pozo) con tampón de ensayo VCAM. Se inicia el revelado de color por adición de 100 µl de K-Blue por pozo (15 min de incubación, temperatura ambiente) y se termina con la adición de 100 µl de tampón de paro en rojo a cada pozo. Todas las placas se leen en un espectrómetro UV/Vis a 650 nM. Se calculan los resultados como % de &¿*£-M*X. & iÁj ,á inhibición de la unión total (es decir, VLA-4 + VCAM-l en ausencia del compuesto de prueba) . En la tabla I se proporcionan los resultados (A = CI50 < 1 nM; B = CI50 < 10 nM) : Tabla I Ejemplo B Protocolo de ensayo de exploración basado en células (VLA-4) /VCAM-l de Ramos Materiales : Se purifica VCAM-l recombinante humana soluble (mezcla de segmentos 5- y 7-Ig) del medio de cultivo celular CHO por cromatografía de inmunoafinidad y se mantiene en una solución que contiene Tris-glicina 0.1 M (pH 7.5), NaCl 0.1 M, EDTA 5 mM, PMSF 1 mM, NaN3 del 0.02% y 10 µg/ml de leupeptina. La calceina-AM se adquiere de Molecular Probes Inc.
It AiJ.» &-a f?iiStt--^a^. .g^-ato&^A¡rem-M-gií ^É-i»dfc ?m?w rrti?tfií i-frffi^-*.-.fe.fc.,a?tfafcii?tytoi hí "**^-- ál Métodos: Se cuantifica la actividad antagonista de VLA-4 (integrina a4ßl), definida como capacidad de competir con superficie celular VLA-4 por la unión con la VCAM-l inmovilizada, mediante un ensayo de adhesión celular de VCAM-l. Se marcan con colorante fluorescente (Calceína-AM) las células de Ramos que llevan superficie celular VLA-4 y se dejan unir a la VCAM-l en presencia o ausencia de los compuestos de prueba. Una reducción de la intensidad de fluorescencia asociada a las células adherentes (% de inhibición) refleja la inhibición competitiva de la adhesión celular mediada de VLA-4 por el compuesto de ensayo. Inicialmente, esto provoca revestir placas de 96 pozos (Nunc Maxisorp) con VCAM-l recombinante humana (100 ng en 100 µl de PBS), sellar cada placa y dejar las placas en reposo a 4°C durante 18 horas. Se lavan las placas revestidas con VCAM sucesivamente dos veces con Tween-20 del 0.05% en PBS y después se bloquean durante 1 h (a temperatura ambiente) con 200 µl de tampón de bloqueo (BSA del 1%/timerosal del 0.02%) para reducir las uniones no especificas. Después de la incubación con el tampón de bloqueo se invierten las placas, se secan y aspira el tampón restante. Se lava cada placa con 300 µl de PBS, se invierte y aspira el PBS restante.
Se disuelven los compuestos de prueba en DMSO del 100% y después se diluye 1:25 con tampón de ensayo de adhesión de células VCAM (CaCl2 4 mM, MgCl2 4 mM en Tris-HCl 50 mM, pH 7.5) (DMSO final = 4%). Se realiza una serie de ocho diluciones 1:4 para cada uno de los compuestos (intervalo general de concentración de 1 nM a 12.500 nM) . Se añade a las placas revestidas de VCAM 100 µl de cada dilución/pozo y después 100 µl de células de Ramos (200,000 células/pozo en BSA/PBS del 1%) . Se incuban a temperatura ambiente durante 45 min las placas que contienen compuestos de prueba y células de Ramos, después se añaden 165 µl de PBS/pozo. Se invierten las placas para eliminar las células no adheridas, se secan y se añaden 300 µl de PBS/pozo. Se invierten las placas otra vez, se secan y aspira suavemente el tampón residual. Se añaden a cada pozo 100 µl de tampón de lisis (SDS del 0.1% en Tris-HCl 50 mM, pH 8.5) y se agita durante 2 min en una plataforma agitadora giratoria. A continuación se lee la intensidad de la fluorescencia de las placas en un sistema de medición de fluorescencia Cytofluor 2300 (Millipore) , (excitación - 485 nm, emisión = 530 nm) . Los resultados se muestran en la siguiente tabla: Los resultados se proporcionan en la siguiente Tabla II (A = CI5o < 100 nM; B = CI50 < 10000 nM; C = IC50 < 5.000 nM) ) i,..» ?? . .*M&Mt£& ji¡iai¿ -»a-tifi*tfc-?. ü-ja ,,.-^* -sí A Tabla I I Ej emplo C Protocolo de ensayo alfa4-beta7 Dos semanas antes del día previo al ensayo se revisten placas inmuno F96 Maxisorp de alta adherencia de la empresa Nunc, artículos No. 442404 y 439454, con 25 ng/pozo (0.25 µg/ml) de MadCAM en un volumen de 100 µl/pozo. Se cubren las placas con sellador y se envuelven con sarán, después se incuban en el refrigerador durante 24 horas como mínimo. El tampón de revestimiento empleado se compone de: tampón carbonato/bicarbonato 10 mM hecho con: 0.8 g de carbonato de sodio/litro y 1.55 g de bicarbonato de sodio/litro, que se ajusta a pH 9.6 por adición de HCl 1 N.
Los tampones de ensayo tienen la siguiente composición: Tampón de lavado: Tween 20 al 0.05% en PBS Tampón de bloqueo: leche desnatada seca al 1% en PBS Tampón de marcado: PBS Tampón celular: RPMl 1640 medio (sin aditivos) Tampón de unión: CaCl2 1.5 mM, MnCl2 0.5 mM, Tris-HCl 50 mM; se añade NaOH por goteo hasta pH 7.5; Se ajusta el volumen con H20, Se ajusta el pH a 7.5, Tampón de dilución: DMSO al 4% en tampón de unión. Se lavan las placas 2 veces con tampón de lavado y después se bloquean a temperatura ambiente durante 1 hora por lo menos con tampón de bloqueo. Las placas selladas a veces se bloquean durante una noche en el refrigerador. Después se lavan las placas con PBS y se secan manualmente. Se aspira el líquido restante de los pozos. Se eliminan células RPMl 8866 suficientes de la cepa para el ensayo (2 x 106 células/ml x 10 ml/pozo x número de placas) y se colocan en un tubo de centrifuga. Se llenan los tubos con PBS y se centrifugan durante 8 minutos a una velocidad de 200 rpm. Se tira el tampón y se vuelven a suspender las células en una concentración de 10 x 106/ml en PBS y se añade una solución de base de calceína en DMSO (5 mg/ml) en una cantidad de 5 µl/ l de suspensión celular. Se incuba la suspensión a 37 °C y en la oscuridad durante 30 minutos. Después se lavan las células con PBS. Se tira el PBS y se vuelven a suspender las células en el tampón celular en una concentración de 2 x 106 células/ml para depositarlas en las placas de ensayo. Se prepara una solución de base de los compuestos de ensayo de 25 x primera dilución deseada en DMSO 100%. Las primeras diluciones para la base y también para los compuestos de prueba es de 1:25 en el tampón de unión tal cual, mientras que las series de diluciones restantes se realizan en el tampón de dilución (tampón de unión/DMSO del 4%) . Las concentraciones de base y las diluciones de los compuestos de exploración se determinan por actividad anticipada. Para el ensayo se colocan 129 µl del tampón de unión en la primera hilera de pozos y 100 µl de tampón de dilución en los pozos restantes de la placa. Se pipetean 5.4 µl de la alícuota de cada compuesto a los pozos etiquetados apropiados, por triplicado. Después se diluyen ka A¿ á?.*i~*t&?A?,l*,?*,i¡LMi*A*?¡.h-,., „*_ ..,¿«^^»»,„-.^, J3j¡L^a^-^.-?L,-,t.».«,.»-^,,^^ illllí'i I ÉÜ los compuestos en la placa (34 µl + 100 µl = > dilución cuádruple) . Para los controles se introduce en las placas 100 µl de tampón de dilución + 100 µl de tampón celular en pozos de fondo no específico (sin células, sin compuestos) y 100 µl de tampón de dilución + 100 µl de células se introducen en los pozos de unión totales (sin compuesto = unión 100%) . A cada pozo que contiene compuesto se le añaden células marcadas en una cantidad de 2 x 106 células/ml, 100 µl/pozo (= 2 x 105 células/pozo) . Se sellan las placas y se incuban a temperatura ambiente y en la oscuridad durante 45 minutos. Después de la incubación se eliminan las células no unidas por adición de 150 µl de PBS/pozo. Se invierten las placas, se secan sobre una toalla de papel y se lavan añadiendo suavemente 200 µl de PBS a los pozos y secando otra vez. Se aspira con cuidado el tampón restante de los pozos. Finalmente se añaden 100 µl de PBS a cada pozo. Se lee la intensidad de fluorescencia de las placas en un sistema de medida de fluorescencia Cytofluor 2300 (Millipore) (excitación = 485 nm, emisión = 530 nm) . Se determinan las IC50 de cada compuesto por análisis de regresión lineal. Los resultados se muestran en la tabla III. Los resultados se proporcionan en la siguiente Tabla III: Tabla I II Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el convencional para la manufactura de los objetos o productos a que la misma se refiere.

Claims (55)

  1. REIVINDICACIONES
  2. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto de la fórmula: caracterizado porque Ri es un grupo de la fórmula Y-l en donde: R22 y R23, son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, nitro, ciano, alquiltio inferior, alquilsulfinilo inferior, alquilsulfonilo inferior, alcanoilo inferior, halógeno, o perfluoroalquilo inferior, y por lo menos uno de R22 y R23 es diferente de hidrógeno, y R24 es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, arilo, nitro, ciano, alquilsulfonilo inferior, o halógeno; o Ri es un grupo de la fórmula Y-2, que es un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros, unido a través del átomo de carbono al carbonilo de amida, donde el anillo contiene uno, dos o tres heteroátomos elegidos entre el grupo que consiste de N, 0 y S, y uno o dos átomos del anillo están sustituidos independientemente por alquilo inferior, cicloalquilo, halógeno, ciano, perfluoroalquilo inferior, o arilo y por lo menos uno de los átomos sustituidos está adyacente al átomo de carbono unido al carbonilo de amida; o Ri es un grupo de la fórmula Y-3 que es un anillo de 3-7 miembros de la fórmula:
  3. Y-3 en donde R25 es alquilo inferior, alquenilo inferior sustituido o no sustituido con flúor, o un grupo de fórmula R26-(CH2)e-, R26 es arilo, heteroarilo, azida, ciano, hidroxi, alcoxi inferior, alcoxicarbonilo inferior, alcanoilo inferior, alquiltio inferior, alquilsulfonilo inferior, alquilsulfinilo inferior, perfluoroalcanoilo inferior, nitro, o R26 es un grupo de fórmula -NR28R2g/ en donde R2s es hidrógeno o alquilo inferior, R29 es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxicarbonilo inferior, alcanoilo inferior, aroilo, perfluoroalcanoilamino inferior, alquilsulfonilo inferior, alquilaminocarbonilo inferior, arilaminocarbonilo; o R28 y R2g junto con el átomo de nitrógeno unido, forman un anillo heterocíclico saturado de 4, 5 ó 6 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional elegido entre O, S y N-R40. Q es -(CH2)f0-, -(CH2)fS-, -(CH2)fN(R27)-, -(CH2)f-, R27 es H, alquilo inferior, arilo, alcanoilo inferior, aroilo o alcoxicarbonilo inferior, R0 es H, alquilo inferior, arilo, alcanoilo inferior, aroilo o alcoxicarbonilo inferior, los átomos de carbono del anillo están son sustituidos o no sustituidos por alquilo inferior o halógeno, "e" es un número entero de 0 a 4, y "f" es un número entero de 0 a 3; R2 es hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, arilo o arilalquilo inferior; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, o arilo; R4 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior o arilo;
  4. R5 es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, o trifluorometilo, u OH; R6 es hidrógeno, alquilo inferior, alquilcarboniloxi inferior-alquilo inferior, o R6 es un grupo de la fórmula P-3: en donde: R32 es hidrógeno o alquilo inferior, R33 es hidrógeno, alquilo inferior, arilo; R34 es hidrógeno o alquilo inferior; "h" es un número entero de 0 a 2; "g" es un número entero de 0 a 2; la suma de h y g es 1 a 3; o R6 es un grupo de fórmula P-4: en donde: R32, g y h tienen los significados ya definidos; Q' es 0, S, -(CH2)D-, o un grupo de la fórmula N-R35, en donde R35 es hidrógeno, alquilo inferior, alcanoilo inferior, alcoxicarbonilo inferior; "j" es el número 0, 1 ó 2; y
  5. R7 es hidrógeno, cloro, alcoxi inferior, o alquilo inferior; o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . 2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior o arilo. 3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque Ri es Y-3 en donde Q es -(CH2)fO-, - (CH2) ES- o -(CH2)f-. 4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R5 es hidrógeno, alquilo inferior o trifluorometilo. 5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque Ri es un grupo Y-l en donde R22 y R23 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior o halógeno y R24 es hidrógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior.
  6. 6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque R22 y R23 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior o halógeno, R24 es hidrógeno o alcoxi inferior y R2 es arilo- (alquilo inferior) .
  7. 7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 6 2, caracterizado porque Ri es un grupo de la fórmula Y-3 en donde R2s es un grupo de fórmula R26-(CH2)e-, en donde R26 es alcoxi inferior, Q es -(CH2)f-, e es un número entero de 0 a 4 y f es un número entero de 0 a 3.
  8. 8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque Ri es un grupo de la fórmula Y-3 y R2 es hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido o arilo- (alquilo inferior).
  9. 9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque Ri es un grupo de la fórmula Y-3 en donde R25 es un grupo de fórmula R26-(CH2)e-, en donde R26 es alcoxi inferior, Q es -(CH2)f-, e es un número entero de 0 a 4 y f es un número entero de 0 a 3; y R2 es arilo- (alquilo inferior).
  10. 10. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque R2 es hidrógeno, alquilo inferior o arilo- (alquilo inferior) ; R3 es hidrógeno; R4 es hidrógeno o halógeno; R5 es hidrógeno, alquilo inferior, o trifluorometilo, o alcoxi inferior; R6 es hidrógeno o alquilo inferior; y R7 es hidrógeno, cloro, alcoxi inferior o alquilo inferior.
  11. 11. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque Ri es un grupo de la fórmula Y-l.
  12. 12. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque Ri es un grupo de la fórmula Y-l en donde R22 y R23 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior o halógeno y R24 es hidrógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior.
  13. 13. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque Ri es un grupo Y-l en donde R24 es hidrógeno y R2 es arilo- (alquilo inferior).
  14. 14. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque Ri es Y-2.
  15. 15. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque Ri es un grupo de la fórmula Y-3.
  16. 16. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque Ri es un grupo de la fórmula Y-3 en donde R2s es un grupo de fórmula R26-(CH2)e-? en donde R26 es alcoxi inferior, Q es -(CH2)f-, e es un número entero de 0 a 4 y f es un número entero de 0 a 3.
  17. 17. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque R2 es hidrógeno, alquilo inferior o arilo- (alquilo inferior) ; R3 es hidrógeno; R4 es halógeno; R5 es hidrógeno; Re es hidrógeno o alquilo inferior; y R7 es hidrógeno, cloro, alcoxi inferior o alquilo inferior.
  18. 18. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 ó 4, caracterizado porque R: es un grupo de la fórmula Y-l o un grupo de la fórmula Y-3; R2 es hidrógeno, alquilo inferior o aplo- (alquilo inferior) ; R3 es hidrógeno, alquilo inferior o trifluorometilo; R4 es hidrógeno o halógeno; R5 es hidrógeno, alquilo inferior, o trifluorometilo; R6 es hidrógeno, alquilo inferior, alquilcarboniloxi inferior-alquilo inferior, un grupo de fórmula P-3 o un grupo de fórmula P-4; y R7 es hidrógeno o alquilo inferior.
  19. 19. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque; R2 es alquilo inferior o arilo- (alquilo inferior) ; ,_,Á-»_¿.i R6 es hidrógeno, alquilo inferior, alquilcarboniloxi inferior-alquilo inferior, o un grupo de fórmula P-3; y R7 es hidrógeno.
  20. 20. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque R: es Y-l en donde R22 y R23 son hidrógeno, halógeno o alquilo inferior y R24 es hidrógeno o alcoxi inferior, o Ri es Y-3 en donde R25 es un grupo de fórmula R26-(CH2)e-, en donde R26 es alcoxi inferior, Q es -(CH2)f-, e es un número entero de 0 a 4 y f es un número entero de 0 a 3.
  21. 21. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque R2 es alquilo inferior, R4 es hidrógeno y R3 y R5 son alquilo inferior o trifluorometilo.
  22. 22. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque R6 es hidrógeno.
  23. 23. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque Rx es Y-l.
  24. 24. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque R22 y R23 son halógeno o alquilo inferior.
  25. 25. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 24 caracterizado porque es N-[(2,6- ,?H?M.r:. A. diclorofenil) carbonil] -4- [1, 6-dimetil-4- (trifluorometil) -2- oxo-3-piridinil] -L-fenilalanina; N- [ (2-etil-6-metilfenil) carbonil] -4- [1, 6-dimetil- 4- (trifluorometil) -2-oxo-3-piridinil] -L-fenilalanina; N-[ (2- (1-metiletil) -6-metilfenil) carbonil] -4- [1, 6- dimetil-4- (trifluorometil) -2-oxo-3-piridinil] -L- fenilalanina; N- [ (2-cloro-6-metilfenil) carbonil] -4- [1, 6-dimetil- 4 (trifluorometil) -2-oxo-3-piridinil] -L-fenilalanina; N-[ (2, 6-diclorofenil) carbonil] -4- (1, 4-dimetil-6- (trifluorometil) -2-oxo-3-piridinil) -L-fenilalanina; o N- [ (2-cloro-6-metilfenil) carbonil] -4- (1, 4-dimetil- 6- (trifluorometil) -2-oxo-3-piridinil) -L-fenilalanina.
  26. 26. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque Ri es Y-3.
  27. 27. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque es N-[[l-(2- metoxietil) ciclopentil] carbonil] -4- [1, 6-dimetil-4- (trifluorometil) -2-oxo-3-piridinil] -L-fenilalanina.
  28. 28. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque Re es alquilo inferior.
  29. 29. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque es éster etílico de N- [ (2, 6-diclorofenil) carbonil] -4- [1, 6-dimetil-4- (trifluorometil) -2-oxo-3-piridinil] -L-fenilalanina; éster etílico de N- [ (2, 6-diclorofenil) carbonil] -4- [1, 4-dimetil-6- (trifluorometil) -2-oxo-3-piridinil] -L- fenilalanina; éster etílico de N- [ (2-cloro-6- metilfenil) carbonil] -4- [1, 6-dimetil-4- (trifluorometil) -2- oxo-3-piridinil] -L-fenilalanina; o éster etílico de N- [ (2-cloro-6- metilfenil) carbonil] -4- [1, 4-dimetil-6- (trifluorometil) -2- oxo-3-piridinil] -L-fenilalanina.
  30. 30. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque R6 es alquilcarboniloxi inferior-alquilo inferior.
  31. 31. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 30 caracterizado porque es éster 1- (acetoxi) etílico de N-[(2,6- diclorofenil) carbonil] -4- [1, 6-dimetil-4- (trifluorometil) -2- oxo-3-piridinil] -L-fenilalanina; éster 1- (acetoxi) etílico de N-[(2,6- diclorofenil) carbonil] -4- [1, 4-dimetil-6- (trifluorometil) -2- oxo-3-piridinil] -L-fenilalanina; éster 1- (acetoxi) etílico de N- [ (2-cloro-6- metilfenil) carbonil] -4- [1, 6-dimetil-4- (trifluorometil) -2- oxo-3-piridinil] -L-fenilalanina; o éster 1- (acetoxi) etílico de N- [ (2-cloro-6-metilfenil) carbonil] -4- [1, 4-dimetil-6- (trifluorometil) -2-oxo-3-piridinil] -L-fenilalanina.
  32. 32. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque R6 es un grupo de fórmula P-3, en donde R32 es hidrógeno, R33 y R3 son alquilo inferior; uno de g y h es 1 y el otro es 0.
  33. 33. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 32 caracterizado porque es éster 2- [ (N,N-dietil) amino] etílico de N-[(2,6-diclorofenil) carbonil] -4- [1, 6-dimetil-4- (trifluorometil) -2-oxo-3-piridinil] -L-fenilalanina; éster 2- [ (N,N-dietil) amino] etílico de N-[(2,6-diclorofenil) carbonil] -4- [1, -dimetil-6- (trifluorometil) -2-oxo-3-piridinil] -L-fenilalanina; éster 2- [ (N,N-dietil) amino] etílico de N-[(2-cloro-6-metilfenil) carbonil] -4- [1, 6-dimetil-4- (trifluorometil) -2-oxo-3-piridinil) -L-fenilalanina; o éster 2- [ (N,N-dietil) amino] etílico de N-[(2-cloro-6-metilfenil) carbonil] -4- [1, 4-dimetil-6- (trifluorometil) -2-oxo-3-piridinil) -L-fenilalanina.
  34. 34. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque R6 es hidrógeno.
  35. 35. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque R2 es alquilo .A ,t +~ttW?hi~JUmáá t?*M ¡U?¡hjßm inferior; R3 es hidrógeno, R4 es hidrógeno o halógeno y R5 es hidrógeno o alquilo inferior.
  36. 36. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque Ri es Y-l.
  37. 37. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque R22 y R23 son alquilo inferior o halógeno y R24 es hidrógeno.
  38. 38. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque es N- [ (2-cloro-6-metilfenil) carbonil] -4- (5-cloro-l- meti1-2-oxo-3-piridinil) -L-fenilalanina; N- [ (2-cloro-6-metilfenil) carbonil] -4- (l-metil-2- oxo-3-piridinil) -L-fenilalanina; o N- [ (2-cloro-6-metilfenil) carbonil] -4- (1, 4-dimetil- 2-oxo-3-piridinil) -L-fenilalanina.
  39. 39. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque R22 y R23 son halógeno y R24 es hidrógeno.
  40. 40. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque es N-[(2,6- diclorofenil) carbonil] -4- (1, 4-dimetil-2-oxo-3-piridinil) -L- fenilalanina.
  41. 41. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque R22 y R23 son halógeno o hidrógeno y R24 es alcoxi inferior.
  42. 42. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque es N- [ (2-bromo-5-metoxifenil) carbonil] -4- (l-metil-2-oxo-3-piridinil) -L-fenilalanina o N- [ (2-bromo-5-metoxifenil) carbonil] -4- (5-bromo-l- eti1-2-oxo-3-piridinil) -L-fenilalanina.
  43. 43. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque Ri es Y-3.
  44. 44. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado porque es 4- (5-cloro-l-metil-2-oxo-3-piridinil) -N- [ [1- (2-metoxietil) ciclopentil] carbonil] -L-fenilalanina.
  45. 45. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque R22 y R23 son halógeno o alquilo inferior, R2 es hidrógeno o alcoxi inferior, R25 es un grupo de fórmula R26-(CH2)e-/ en donde R2ß es alcoxi inferior, Q es -(CH2)f-, e es un número entero de 0 a 4 y f es un número entero de 0 a 3.
  46. 46. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque R2 es arilo- (alquilo inferior) ; R3 es hidrógeno, R es halógeno y R5, Re y R7 son hidrógeno.
  47. 47. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado porque Ri es Y-l.
  48. 48. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado porque es 4- (l-bencil-5- cloro-2-oxo-3-piridinil) -N- [ (2-cloro-6-metilfenil) carbonil] - L-fenilalanina, o 4- (l-bencil-5-cloro-2-oxo-3-piridinil) -N- [ [1- (2- metoxietil) -ciclopentil] carbonil] -L-fenilalanina.
  49. 49. Un compuesto de fórmula II caracterizado porque R2-R5 y R7 son como se definen en la reivindicación 1 y Pi y P2 son en cada caso un grupo protector.
  50. 50. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-48, para utilizarse como medicamento.
  51. 51. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-48 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador farmacéuticamente aceptable.
  52. 52. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-48, caracterizado para utilizarse en el tratamiento de estados patológicos mediados por la unión de VCAM-l o VLA-4 o células de expresión VLA-4, en especial en el tratamiento de artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedades inflamatorias intestinales y asma.
  53. 53. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-48, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado en el tratamiento de estados patológicos mediados por la unión de VCAM-l o VLA-4 o células de expresión VLA-4, en especial en el tratamiento de artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedades inflamatorias intestinales y asma.
  54. 54. Un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica que comprende la unión de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-48, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador farmacéuticamente aceptable en una forma de administración galénica.
  55. 55. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-48, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para el tratamiento de la artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedades inflamatorias intestinales y asma. .*.,...> ....f ü.j.. ,J«A tf?M&A¡íaa»' *
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