TWI274755B

TWI274755B - Process for the preparation of 6-(4-chlorophenyl)-2,2-dimethyl-7-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizin-5-ylacetic acid

Info

Publication number: TWI274755B
Application number: TW091119151A
Authority: TW
Inventors: Gerd Dannhardt; Thomas Kammermeier; Philipp Merckle; Hans-Gunter Striegel; Stefan Laufer
Original assignee: Merckle Gmbh
Priority date: 2001-08-23
Filing date: 2002-08-23
Publication date: 2007-03-01
Also published as: EA006436B1; CA2458339C; NO20041178L; DE10141285A1; KR100687472B1; DK1419160T3; US20040236117A1; CU23345A3; AU2002331168C1; CN1266152C; UA75702C2; GEP20063918B; EP1419160B1; CO5560556A2; MXPA04001664A; CY1109089T1; HUP0401440A3; ZA200402209B; PL367796A1; US7078535B2

Description

1274755 A7 B7 五、發明説明（本發明有關一種製備6-(4 -氯苯基）-2,2 -二甲基-7-苯基-2,3-二氫-1H-吡咯畊-5-基乙酸（ML 3000)之方法及製備本方法中出現之中間物之方法。 ML 3000為環加氧酶和5 -脂加氧酶之有希望抑制劑及因此適合治療風濕型之疾病和預防處理過敏誘導之疾病，為此見例如未來藥物1995，20 (10) ·· 1007-1009。此出版物中，亦見到可能之製備途徑。進一步製備可能性係述於 EP- A-397175、WO 95/32970、WO 95/32971、WO 95/32972 、Archiv der Pharmazie 312，896-907 (1979);及321，159-162 (1988) J. Med. Chem. 1994 (37)，1894.1897，Arch. Pharm. Med. Chem. 330，307-312 (1997)。全部此些合成中，吡咯畊母結構係根據示於反應圖式之方法合成··

反應在二氯甲烷、乙醇或乙醚中進行。反應中形成之溴化氫係由加入碳酸氫鈉水溶液捕捉。乙酸基之導入位置5可由偶氮乙酸酯、草酸酯氯化物或草醯氯反應及其後水解或水解和使用肼還原酮基。

Arch· Phann· 312，896-907 (1979)描述以下反應：

装訂

Λ

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1274755 A7 B7 五、發明説明（2 ) 反應在苯作為溶劑中進行。然而，C0C0C1基然後不轉化成.乙酸基，但與二乙胺反應。粗ML 3000，其根據肼方法以鉀鹽而得，及其然後自乙酸與礦酸之反應混合液中沉澱，除不溶於水之鉀鹽外，亦含有肼、副產物及分解產物（去羧化產物及二聚體）為不純物。此需要附加之純化操作。

專利申請案號PCT/EP 01/00852揭示一種製備ML 3000之方法，由6-(4-氯苯基二甲基-7-苯基-2,3 -二氫-1 Η -说洛u井與草酸氯和肼反應，接著特殊之實驗操作。其中在吡咯畊與草醯氯反應後，得到之產物以肼和鹼金屬氫氧化物在升高溫度之水層中處理；在處理完全後，三相系統係由加入與水不互溶或僅有限互溶之醚而產生，及ML 3000係由酸化中間層回收。多形ML 3000係以高產量和純、界定之結晶形式得到。訂整體而言，合成在以下反應圖式中所示之階段内進行：八 S0C,2 H,c Γ°' NaCN 〇Η?^Η —乂” 一 H〇h?C> socu h3c 階段1 階段2 階段3

線 w. I Mg C，H^>

PI

-5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1274755

階段1和2係自EP Ο 172 371 A1已知。2,2 -二甲基j 3 丙一醇與硫醯乳反應在惰性有機溶劑例如函化烴或随中在較佳地0至6 〇 3C下進杆。生成5，5 ·二甲基· i，3,2 _ 一氧硫六圜-2 -氧化物與氰化鈉之進一步反應得到4 _羥基-J，3 -二甲基丁腈係在DMSO中在約8 〇至i2〇°c下進行。階段1產生約9 3至9 9 %之產量及階段2產生高品質約5 5至 6 〇 %之產量。以階段3而言，與硫醯氯反應得到4 -氯-3，3 _二甲基丁月丹’南純度之先質係必需的。自階段1和2之粗產物必須在進一步反應前經蒸餾。階段3所得之4 -氯-3，3 -二甲基丁腈亦必須經蒸餘，因為其後格里納（Grignard )反應需要高純度。有著所需之9 7 % 純度，階段3之產量係不滿足的。附加之技術問題係源自以下之事實，即自階段1和3之粗產物源自強酸性反應，其導致裝置外觀之腐蝕。若4 -氯-3，3 -二甲基丁腈具有必需之純度，則階段4中加入氯化芊基鎂格里納試劑至5 -芊基-3,3 -二甲基-3,4·二氫-2 Η -吡咯及其後階段5中與ω ·溴-4 -氯苯乙酮之環化反應，以高品質與兩階段4 0至4 5 %之產量得到6 - ( 4 ·氯苯基）-2,2 -二甲基-7-苯基-2,3 -二氫-1Η-吡咯畊。階段5中得到之吡咯畊最後經轉化成6 - ( 4 -氯苯基）_ 2,2--一甲基-7 -尽基-2，3 ·—鼠 1 Η · 口比洛口井-5 ·基乙酸（ML 3000)，由與草醯氯反應，接著使用肼在鹼金屬氫氧化物存在下還原及酸化。此階段6之產量根據產物純化為約6 2 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐)

裝訂

:線 1274755 A7

至 8 6%。已知之方法得到著一些缺點，如第削特別地在格里納時間及在階段1和腐蝕問題。具可接受純度及產量之ml 3000，但有二和三階段之問題化學，在進一步反應反應前，中間物需要費勁純化，長停留 3釋出強酸反應之純化期間在裝置上之 2因此，本發明之一個目標在使一種製備6_(4_氯苯基）_ 甲基7 -‘基_2,3 -二氫-1H -外I：洛基乙酸（ml 3000)之方法成為可用，其中先前技藝之缺點經避免。使用根據本發明之方法，克服先前合成階段丨至4中之技術困難性’避免合成第二和三反應階段之棘手化學，格里納反應遏阻’升高總產量，降低停留時間及因此整體而言更經濟之總合成係想要的。此目標係由製備式I之化合物之方法達成，

(I) 其中 a)式IV之化合物

(IV) 經轉化成式III之化合物本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) A7 B7 1274755 五、發明説明（5

由〜..… ......一一一..............一' …· a 1)觸媒氫化式IV之化合物或 a2)轉化式IV之化合物成式IVa之縮嗣

(IVa) 其中可相同或不同之R基為C1-C4- 基或一起為C2_C3_伸烷基，及觸媒氫化縮酮， b )式111之化合物與ω -溴-4 -氯苯乙酮反應，得到式11之化合物

及 c)導.入乙酸基至式II之化合物。本發明亦有關一種製備式III之化合物之方法，由氫化式Ϊ V之化合物及環閉合，及有關一種製備式11之中間物之對應方法。導入乙酸基至式II之化合物較佳地由與草醯氯反應及還原酮基，較佳地使用肼和鹼金屬氫氧化物進行。根據本發明之較佳方法可由以下反應圖式說明：本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1274755 A7

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1274755 A7 B7 五、發明説明（7 ) 物，將麥克加成產物芊基化及水解生成之2_爷基-4,4-二甲基- 2- (N -甲基苯胺基）戊二腈而製備2,2_二甲基-4_氧_ 5·苯基戊腈（IV)。

LDA -

Li+

BnCl -LiCl

NC

HBr -HCN -MeNPh

IV (BnClt^ 基氯）式IV和V之化合物及其製備係已知的。因此，2_(Ne甲基苯胺基）丙婦骑（V)係根據H Ahlbrech#K pfaff，合成，198〇,413製備。2,2-二甲基-4·氧· 5-苯基戊腈（ιν) 可根據 H. Ahlbrecht 和 M.Ibe，合成，1985,421 製備。然.而，根據所提及之文獻程序製備2_(n_甲基苯胺基）丙缔腈m之方法有著以下缺點，即在與氰化鈉或鉀反應並不發生完全轉化，醚用於萃取及產物必須蒸餾純化，發生因為刀解之嚴重損失。根據本發明，因此較佳地修飾及改進文獻方法及將其組合而得到製備式πι或式之化合物之多階段合成。根據本發明之改進禮解經^ 了 m 解釋如下。其可個別或較佳地組合使用。根據本發明，所提；斤棱及又缺點經避免，即原料以不同 -10-

1274755 A7 ------- B7 五、發明説明（8 ) 足莫耳比值採用和/或N •甲基苯胺經導入而非氯乙醛及反應成份經計量加入和/或消除在加入相轉移觸媒，較佳地氯化卞基二乙基銨之兩相系統烴/氫氧化鈉溶液中進行。較佳之方法條件經示如下：氯乙酸、N _甲基苯胺和氰化舒係以莫耳比值1 · 1至 1 · 3 · 1 · 1 · 1至1 · 3，特別地約！ 2 : 1 : 1 · 2採用。加入 N -甲基苯胺產生放熱現象，及冷卻和/或添加速率應選定以使溫度不超過2 5 °C。為此目的，N -甲基苯胺可例如加至冰和濃鹽酸之混合物中。氯乙路較佳以水溶液加至N -甲基苯胺氫氯鹽，最多2 0 C之溫度可由合適之添加速率，及在需要時，冷卻維持。氨化却然後以水溶液計量加入。藉合適之添加速率及視情況冷卻，2 0。(：之溫度上限亦可維持。加入N -甲基苯胺、氯乙醛和氰化鉀亦可在顯著較低溫度’例如低於0。(3下進行。然而，提及之近上限溫度係較佳的’因為其允許更快速之添加及在冷卻時需要更少之花費’而在產物之產量與品質上不具負面影響。若形成懸浮液之N -甲基苯胺含量係低於約1 〇 % ,則加入與水不互溶之溶劑，較佳地脂族或芳族烴，特別地甲苯及中.間物3 -氯· 2 - ( N -甲基苯胺基）丙腈經萃取至有機層中消除然後在兩相系統甲苯/氮氧化納溶液中進行。為加速及以期達成完全消除，加入相轉移觸媒，較佳地氯化卞基三乙基銨。在NaOH添加期間之溫度應不超過1 5 °C ; 添加完全後其可升至室溫。消除中使用氫氧化鉀而非氫氧 -11- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1274755 A7 p__ _ B7 五、發明説明（1〇 ) 。去質子較佳在烴如乙苯作為溶劑中及在低於1 〇它之溫度下進行。式V之化合物，較佳地以在甲苯之溶液中，然後經計量加入，溫度同樣地保持低於i 。異丁腈與化合物V之添加速率要對應地選定。在麥克加成期間較佳之反應溫度為約-10至_20。(：。當化合物V在反應混合液之含量落至低於約2 %，則苄基氯經計量加入。較佳地，添加在低溫（約_丨〇至-2〇«c )下開始’及混合液其後加溫例如多至5 〇至5 5 °C。當2,2-二甲基- 4- (Ν·甲基苯胺基）戊二腈之含量落至低於約2 °/。，則氰化物裂解需數小時以進行。為此，苄基化麥克.加成產物通常未經分離，但其由酸水解轉化成2,2-二甲基-4-氧-5-苯基戊腈（ιν)而釋出氰化氫及甲基笨胺，而再形成羰基。水解在加入水後，較佳地在相轉移觸媒下進行。使用之相轉移觸媒較佳為氯化芊基三乙基銨或氯化卞基二甲基十六基銨。反應溫度通常在自約20 °C至約60 C之範圍。藉加入相轉移觸媒，反應時間經降至約1 $至 1 8小時。進一步降低反應時間可在多至約2 0 %體積甲醇經加入甲苯層和/或使用濃酸時達成。例如在約4 〇它下僅一小時之反應時間然後係可能的^ . 為氰化物裂解/水解，加入強礦酸例如氫溴酸或鹽酸及反應混合液允許較佳在升高溫度下反應，直至芊基化麥克加成產物之含量落至約〇 5 %。.有機層然後以慣例方式進行及甲苯經餘掉。在蒸館期間之溫度不應超過5 0它。自游餾 < 殘留物然後可由再結晶純化及在再結晶前接受與異 -13- k張尺&財國國家碎^7^(21〇 χ撕公爱） 1274755 A7

丙醇之一或多次共蒸發，以期再結晶可在異丙醇中進行，合液係南度合適的。較佳地，苯以9 : 1比值再結晶。除去殘留之甲苯。但甲苯與異丙醇和甲苯之混產物係自兩份之異丙醇/甲因為異丙醇中化合物IV之良好溶解度，為著再結晶必須冷部，較佳地至自_15〇c至_2〇它之溫度。、在一些條件下，得到之產物仍會污染著麥克加成產物，甚至在再結晶後。此型之不純物不麻煩，然而，因為農可易在.進-步反應期間除去。基本上，然而再結晶有著極高純化效果，使產物以極純形式得到。作為下一反應步驟，得到之2,2-二甲基氧巧-苯基戊腈（IV)經觸媒氫化，得到2_爷基_4,4-二甲基比洛琳 (III)。可使用之觸媒為貴重金屬觸媒，如Pt*pd。然而，拉尼觸媒係較佳的，特別地拉尼鎳及拉尼鈷。在 Arch. Ph_· 299，518 (1966)中，描述由氫化4•氧· (4 -羥基苯基）丁腈使用拉尼鎳製備2_(4_羥基苯基）_4,4_ 二甲基-3 H-吡咯。根據本發明之氫化當採用類似於文獻方法時，即使用含水之拉尼鎳在醇中，但僅淡淡地進行，及在升高壓力或升高溫度下可見到顯著之過度氫化。因此嘗試經採取以縮短反應時間及以降低副產物之形成，特別地由過度氫化得到吡咯啶。在此可見不增加氫氣壓或不增加反應溫度顯著降低反應時間，但在此些更有能量之條件下’增加副產物之比例，特別地部份氫化產物、寡體縮合產物及過度氫化吡咯啶者。 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐)

裝訂

声 1274755

A7 B7 五、發明説明（12 驚人地，現發現採用式I V之起始化合物之品質（純度 > 對時程和對氫化之副產物分布上有著強烈影響。原料愈純，反應進行更平穩及更無問題。較佳地，化合物I V以超過 90%純度使用，特別地超過95%(m/m)。在式I V之腈酮化合物使用式π I之批咯啉之氫化中，二級腈基在兩個氫化次階段中還原成新戊基胺基，其同時與酮基縮合而消除水’得到環狀亞胺基。0比P各琳中之環狀亞胺基可進一步經氫化以得到TT比洛琳中之二級環狀胺基。以期防止此現象，拉尼鎳經作為觸媒，但慣例不以含水形式，但基本上無水的。作為溶劑，甲苯及特別地甲苯與 CrC4-醇之混合液，如甲醇、乙醇、異丙醇，例如甲苯/ 甲醇以體積比值8 :2至6 : 4，經證實為最合適的。壓制過度氫化之進一步可能性在於導入腈酮之酮基之縮駿（縮酮）保護基，得到式I V a之化合物

R R _ 其中可相同或不同之R基為Cl_C4-烷基或一起為C2_C3_伸 k基。二級腈基氫化成新戊基胺基因此亦可在較少選擇性條件下進行，得到式IVb之化合物

，、中R基具有所示之意義。在此些條件下，縮酮裂解在酸媒例如於稀礦敗中進行，及同時亦環化成η比洛琳。驗化 -15- 本紙張尺度適用中g g家標準(CNS) Μ規格(⑽X撕公爱)---

1274755

p比p各琳鹽之酸水溶液後，得到游離之吡咯啉鹼，其使用有機、與水互落之溶劑分開及除去此些溶劑後，可以高純度形式得到。由氯化化合物[V而直接得到化合物I丨！之較佳反應條件經示如下·· 若甲苯與甲醇之混合液經作為溶劑，較佳地每份化合物 V重約8至1 2份體積甲苯/甲醇，反應溫度通常為約5〇_6〇 C。若氫化在純甲苯中進行，則溫度經選定多少更低，例如20-30 C，以期防止過度氫化。氫氣壓通常為約*至6 巴。反應d，導入之拉尼鎳經脫水，例如由與絕對甲醇懸浮一或多次或由共滞蒸館。若反應在吸收氫氣之理論值前停止，則反應混合液可經共沸瘵餾及可加入新鮮溶劑。新鮮拉尼鎳亦可加入及混合液經共滞蒸館以除去水分。反應通常持續3至4小時。拉尼鎳然後允許沉降及上清液反應溶液經過遽。觸媒视情況可用於進一步氫化。溶劑自反應溶液餾掉。產物可由鹽形成而純化，例如由氫氯鹽形成及釋出式丨ν之化合物，使用驗例如氮及再萃取。或者，僅一份溶劑亦可餾掉，例如於甲笨/甲醇之溶劑混合液之曱醇，在此例中，蒸餾殘渣最好先以水清洗及1 分開水層後，產物可如上述純化。在根據本發明之反應程序中，氫化可由使用無水拉尼鎳作為觸媒及曱苯或曱苯和甲醇之混合液作為溶劑而特別強

裝訂

一線 -16-

1274755 A7 一1 _~ B7 五、發明説明（14^ ' --*-- 地加速及二次反應可保持在限度内。藉氫化裒狀或非環狀縮醛(縮酮）中間物而得到式111化合物之較佳反應條件經示如下·· 々式IV之腈酮在與水形成共沸溶劑之溶劑中，使用醇在酸觸媒存在下轉化成縮_，或嗣轉化成縮嗣係在醇在等量低㈣酸或綱（缩屬或縮酮存在下進行。縮酮形成之合適醇為CVCV烷醇，例如甲醇、乙醇或二醇、丨，3 丙二醇等。 2水形成共沸溶劑之溶劑為例如甲苯、二甲苯、環己烷車乂佳（具體貫施例為例如在甲苯中使用乙二醇在酸如甲苯續酸存在下，在迴流條件下轉化成一氧五圜衍生物及自反應混合液除去水，例如使用水分離器。另一個較佳之具體實、施例為在甲醇中使用1，1-二甲氧基乙燒在甲苯橫酸Γ匕呢&存在下在約4 G至6 G °C下轉化成二甲基縮酮。縮嗣然後由以鹼清洗及在氫化觸媒存在下氫化。特別佳之具體實施例在無水拉尼鎳存在下在5至5〇巴之氫氣壓及室溫至7〇 t：下在醇性溶劑如甲醇中或在芳族溶劑如甲苯中氫化二氧六圜衍生物。式UI之化合物在濾掉觸媒後得到，由攪拌自有機層以氫化產物得到之胺基縮酮至水性稀礦酸中。縮酮之裂解與環狀亞胺之形成在室溫下在3〇分鐘至丨小時後通常完全完成。環狀亞胺ΠΙ可以極純形式在鹼化產物水溶液至pH 9至1 1後得到。次式IV之2-;基-4,4-二甲基吡咯啉然後與〇_溴_4· 氯苯乙酮環化，得到式In之6_(4_氯苯基）_2,2•二甲基· -17- 本纸張尺度適財S @家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1274755

1274755 A7 B7 五、發明説明（16 ) 之含量係低於0.1 %及無機不純物之含量係低於0.5 %。為製備ML 3 000(1)，乙酸支鏈經導入式II化合物之5-位置。此較佳由式11之化合物與草醯氯反應及其後使用肼和鹼金屬氫氧化物還原。反應經述於，例如WO 95/32971，實施例5C及於PCT/EP 01/00852。為純化反應產物，描述不同之途徑。根據WO 95/32971，反應混合液以水處理，酸化及沉澱之叛酸在乙醚中溶取。產物由醚性溶液在乾燥劑如無水硫酸鈉或硫酸鎂中攪拌一段時間及允許靜置，然後濾掉與水飽和之硫酸鹽，及最後在熱存在下蒸發乙醚而純化。在濃縮時自母液結晶之物質經收集及乾燥。在此分離與純化之方法中，甚至在純化步騾與乾燥期間，一些分解產物係新形成的，使ML 3000之進一步費勁純化，例如由再結晶係必要的，以期得到醫藥品質。在替代之純化方法中，在使用肼和鹼金屬氫氧化物還原後，視情況在相對高溫下加入醚和水至反應混合液。較佳地，使用與水有限互溶之醚，例如乙醚和甲基第三丁基醚。藉加入醚，形成三相系統，中間層為產物層，其基本上包括ML 3000與用於反應之鹼金屬氫氧化物之鹽。最上層為醚層，其中有著有機不純物及最下層為強鹼水層，其含有無機成份。液層經分開及中間層以水和與水有限互溶之醚之混合液處理，然後以無機或有機酸酸化。ML 3000然後溶於醚層。. ML 3 000可自醚層得到，例如由蒸發醚及自乙酸乙酯或 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1274755

異丙醇結晶ML 3000。在此方法中，得到含1莫耳乙趟至2 莫耳ML 3000或含1莫耳乙酸乙酯至2莫耳ML 3〇〇〇之溶劑合物。基本上典溶劑之ML 3000結晶修飾在彿點更高於酸之烴加入醚層時得到，醚層視情況至少部份餾掉及以固體結晶形式之ML 3000以慣例方式自母液分開。可使用之烴特別地為直鏈或分支之C0-Cl2-烴，例如正己烷；正庚烷、環己烷、環庚烷等。以下實施例說明本發明，而不將其限制。實施例1 A) 1=ί·Ν-甲基苯胺基）丙烯腈Γ辦丨一5 〇〇/〇強麿龙甲苯之溶浚）濃HC1 (32% ’ 22.33公斤）和冰（32 6公斤）經導入25 〇升搪磁反應器。：^_甲基苯胺（17.39公斤，162.2莫耳）在水冷卻下計量加入，而不允許溫度升至高於2 5。〇 ( 3 〇分鐘）。 κ綠色；j液在15-20 C下攪摔5-1〇分鐘。在此溫度下開始’.氯乙醛（45%，34.2公斤，196.1莫耳）之水溶液在水冷卻下計量加入，使内溫保持低於2 〇 t ( 3 〇分鐘）。反應混合液在15-20 °C下攪拌超過混合時間再5 _丨〇分鐘，及然後在此溫度下以氰化鉀（12.7公斤，195丨莫耳）在水（195公斤）之溶液處理。添力α在水冷卻下控制，使溫度不超過2 〇 C ( 1小時）。混合液在18-23 °c下攪摔110-130分鐘。形成高度液體懸浮液。氣相層析樣品指出少於丨〇 %甲基苯胺。甲苯（25.7公斤）及其後在攪摔下加入濃鹽酸（32%，9.3公斤）至反應混合液及其在室溫下攪拌再5-1〇分鐘。 -20- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公爱) 1274755 A7 B7 五、發明説明（18 ) 自裝置逸出之氫氰酸保留在以濃Na〇H填充之吸附器中〇授掉益關掉，水層（114公斤，氰化物廢水i )允許靜置及其經轉至廢棄桶之密閉系統。氯化爷基三乙基銨（〇·3公斤）經加入藍色有機層及其經冷至-5至0 C。當内溫達到時，允許流入氫氧化鈉溶液 (30%，32.6公斤），使内溫不超過15t (3 〇分鐘）。添加完成後，反應混合液允許溫至室溫及附加地攪;拌再5〇_7〇分鐘。樣品之G C分析顯示低於〇 · 5 %之中間物3 -氯-2 - ( N _甲基苯·胺基）丙腈含量。當達到此值時，混合液以水（4 〇 . 7 公斤）清洗：加入水，兩相混合液經攪拌5 - 1 〇分鐘，然後水層（7 9公斤，氰化物廢水2 )允許靜置及其經轉至桶（至氰化物廢水1 )。有機層再以相同方式以水（4 0 · 7公斤）清洗，其以檸檬酸 (0 · 8 1公斤）酸化。此檸檬酸/水層（45公斤，氰化物廢水3)與其他氰化物廢水合併。有機層在硫酸鎂（3.8公斤）上在室溫下乾燥分鐘。卡耳費雪滴定顯示低於〇 · 2 %之水含量。此甲苯溶液（50-52公斤）經加壓濾器過濾及取出用於下一步驟。過滤殘渣（4 · 8公斤）與氰化物廢水合併。此些氰化物廢水經供至廢水處理。2-(N-甲基苯胺基）丙烯腈（53.86公斤）之溶液，其在室溫下不穩定，在氮氣及-1 5至-2 〇。(：下保存直至進一步處理。為測定含量，取出5 0毫升樣品。乾殘逢 -21 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1274755 A7 ____B7__ 五、發明説明（19 ) 係自此3 0 t升樣品測定，在真空及最大7 下由大量蒸發甲苯。為測定含量，使用樣品在氯仿中ih_NMr圖譜及 GC分析之積分面積。根據h-NMR，溶液中2-(N_甲基苯胺基）丙烯腈之含量為45.54%。產量因此為95.4%，基於採用之甲基苯胺。氰化物廢水之處理係使用濃H202和NaOH 30%在pH ΙΟ-Π 下進行至氰化物之殘留含量低於 3〇毫克 / 公斤（<3〇 ppm) 〇 B ) h 2 -二甲基-4-氣-5-笨基戌腊二異丙基胺化鋰在T HF /正己烷之溶液（l D A溶液25.1% w/w，約2M，80_7公斤，188.7莫耳）經倒入以保護氣體沖洗之乾裝置（鋼谷器’ 250升）及在氮氣下藉鹽水冷卻冷至-15至-20 °C。異丁腈（11.4公斤，165莫耳）在冷卻下計量加入，使内溫不超過-1 〇。(：。添加完成後，容器以甲苯 (2公斤）潤洗（4 5分鐘）。反應混合液在-10至-2 0°C間之溫度下攪掉55-65分鐘。 2-(N-甲基苯胺基）丙婦腈（47.1 %，52.8公斤，157.2莫耳）之甲苯溶液然後在-2 0 °C及鹽水冷卻下計量加入，使内部之溫度不超過-10°C (90分鐘）。供應容器及供應管以甲苯 (5.0公斤）潤洗。紅棕色反應混合液在_丨〇至_ 2 〇 °c下檀摔 60-90分鐘。原料（2-(N-甲基苯胺基）丙烯腈）在氣相層析分析之含量然後低於2 %。冷卻關掉，在-1 0至·20 °C下開始苄基氯（23.9公斤， 188.8莫耳）經計量加入，允許内溫升至5 °C。超過此溫度 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1274755 A7

時，反應在水冷卻下進行。合肉、、w T 田内/皿達到1 5 0c時，混合液在2 0 °C /小時之加熱率下溫至5 〇。广干r,皿主50C之内溫，同時苄基氯再計量·加入。添加需時2 · 5小時。反應混合液在50_55°C下保持3-4小時，及2,2_二甲基_ 4-(N -甲基苯胺基）戊n氣相層析樣品中之含量然後低於2% 〇該批然後冷至低於25它及轉至容器中，其中冰（22 6公斤）、水（45.2公斤）和甲苯（22 6公斤）之三相混合液經導入 (1 0刀$里）。T苯（1 4公斤）經用於潤洗。此甲苯/水層混合液然後溫至35-40 t，及液層允許分開。澄清底層經除去 (水層，75公斤）及中間層與有機產物層留下。氯化苄基三乙基銨（3·4公斤）和冰（34 7公斤）先加入有機層及氫溴酸（48%，69.4公斤，411.6莫耳）然後在〇_l5t：下在ίο分鐘内加入。批次之溫度因而增加至約5〇<t及氫氰酸經驅離，其保留在以氫氧化鈉溶液（32%)填充之吸附益中。在5 0 - 6 0 °C下攪拌6 - ό小時後，紅棕色反應混合液之樣品經取出。4-苄基-2,2_二甲基·心（Ν_甲基苯胺基）戊二腈在混合液之含量根據Gc分析（GC =氣相層析法）應低於0.5%。當此條件完成時，液層允許在低於6 〇之内溫下靜置 10-15分鐘及含氦化氫、HBr之酸性暗色水層（氰化物廢水 1 ’90-110公斤）經轉至緊密閉之桶中。同樣暗色有機層經冷至低於3 0 C及然後由攪拌以水（22·5公斤）和氫氧化鈉溶液（30❶’ 2·5公斤）之混合液在15-25 °C下萃取5-10分鐘。 -23-本紙張尺度it财S S家料公爱) 1274755

明顯淡色驗水層（pH 10-14 )介今越罢放 )兄，午靜置及放入桶中供Α 理（氰化物廢水2.25公斤）。有機展姑仏，、俊處 ’哥機層然後以水（2 5公斤、龙 15-25 ΐ 下攪拌 10-15 分鐘，；5 ιΛ ^、Α、；刀鹱及10_15分鐘後完全分開之水層經分開至鹼氰化物廢水2 f s八&、 + 曆(25公斤）。此清洗液之pH應為 7 - 9 ° 甲苯層經轉至蒸餾裝置，及容器與供應連結以甲笨斤）潤洗。甲苯在真空與最大5crc下完全詩（蒸顧物^ ’ 110-120公斤）。蒸餾之殘逢在異丙醇（22 7公斤）中溶取及溶劑錢在真空與多至6代之最大内溫下完全餘掉（笑餾物lb，23公斤）。與異丙醇（22 7公斤）之共滞蒸餾以相同方式再重複（蒸館物lc，23公斤）。共沸蒸餾 < 殘渣在25-30。(：下在異丙醇（16公斤）中溶取及計量加入異丙醇（8· 〇公斤）和庚烷（16公斤）之混合液，其中·加入2,2-二甲基-4-氧-5_苯基戊腈之晶種（0 05公斤）以控制結晶。供應容器及連結管以異丙醇（2〇公斤）潤洗。結晶懸浮液經冷至_15ts-2(rc及攪拌至少再2小時’但至多1 6小時。結晶物質以抽氣濾掉及在_丨5至_ 2 〇 C下再懸浮於異丙醇（8公斤）和庚烷（8公斤）之預冷混合液幾分鐘及再以抽氣濾掉。267公斤2,2 -二甲基•氧-5_ 苯基戊腈以濕粗物質得到，此外有66 9公斤總量之母液。結晶在真2與30-35°C下乾燥，及在乾燥後在GC分析後保有具大於9 0%純度之22.3公斤（70.6%)產物。 C) -二甲基-4二15 -苯某戍腈之純化 2,2 -二甲基-4-氧-5-苯基戊腈（85-90 %，22.3公斤， -24- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x 297公釐) 1274755 A7 __^_ B7 五、發明説明（22 ) " " "〜 - 110.8莫耳）經懸浮於2 5 0升搪磁反應器中異丙醇（4〇〇公斤）和甲苯（4.4公斤）之混合液及由攪摔加溫此混合液至5〇_55 °C而完全溶入溶液中。然後冷至25-30t：之溶液經倒入以異丙醇（5公斤）填充之攪掉加壓濾器，及溶液以結晶2 2 _二甲基-4 -氧-5 -苯基戊腈（〇· 〇5公斤）及然後緩慢冷至5_丨〇。其經攪拌直至形成稠結晶懸浮液。其然後冷至_ 至_2〇 °C及在此溫度下攪拌至少2小時或過夜。產物在抽氣濾器上過濾及以預冷至-15至-2()弋之昱丙醇 (> 4.8公斤）清洗兩次。濕結晶物質（26.6公斤）在30 — 35它與真2中乾燥及付到16.6公斤產物（74.4%產量），具 96.1 %純度（GC分析）。母液（53.2公斤）經丟棄。 D) 1·-芊基-4，4 -二甲某-1 -吡哝4 事先由傾倒自水性上清液分離之拉尼鎳（7 7公斤）在2 5 〇升鋼破菌奎中經覆以一層氮氣及然後懸浮於甲醇（6 7公斤）15分鐘。攪摔關掉後，拉尼鎳允許靜置15_3〇分鐘及甲醇上清液藉浸潰管使用氮氣壓迫通過覆以二鈣石⑧ (Dicalite®)之加壓濾器。觸媒在15_2〇它下覆以一層2，八二甲基-4-氧-5-苯基戊腈（13·2公斤）在甲苯（92.4公斤）之溶液及以甲醇（14.3公斤）處理，其經用以潤洗甲苯溶液之添加容器。裝置經填充以氮氣3次至3巴及壓力經釋出以期置換大氣氧氣。其然後在1巴下以氫氣沖洗3次及最後氫氣壓經增至4.5-5.5巴。氫化反應在5.〇巴與55-60 °C下由啟動攪拌而開始。氫氣吸收在約3小時後至一半；在此時，吸收j . 3 ji方米之氫氣。反應混合液經冷至15_2〇，擾拌 <25- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇Χ297公釐) 1274755

關掉及過度氫氣壓力經釋放。裝置以氮氣沖洗4次及樣品經取出以檢查反應。未反應之原料與過度氫化之副產物之總合應不超過1 0 %。若樣品顯示想要之結果，則反應溶液接受經覆以二鈣石⑧（0.5公斤）之加壓濾器澄清過濾。裝置及過濾器殘渣以甲醇（10公斤）潤洗及甲醇（公斤）然後自反應溶液在75-80 °C之内溫下餾掉。蒸餾之殘潰經冷至2〇_3〇 °C及以水（49.5公斤）清洗。兩相混合液經攪拌5_1〇分鐘，允許靜置20-30分鐘供相分開及然後除去水層（47_51公斤）。在15-20 C下加入冰（44公斤）和水（44公斤）及然後濃鹽酸（32% , 17.7公斤）至有機層及混合液經攪拌5_1〇分叙。HC1 ·酸性水層具有pH 1-2。兩層允許靜置（1〇-2〇分鐘）及水性。比洛琳萃取層經分開。麻石⑧（Marmitj) 、廢水管經潤洗之水（5·6公斤）及甲苯（86 9公斤）經加入此 HC1-酸水性產物層。氨溶液（24%，17 7公斤）在冷卻下在最大2 5 °C下加入。液層混合液中水層之ρ Η應為i。兩相混合液經攪掉5 - 1 0分鐘。液層然後允許靜置及分開水層。甲苯層以甲苯（5.5公斤）潤洗而轉至蒸餾裝置及甲笨在真空與不超過5(TC之内溫下完全餾掉。得到之甲苯蒸館物可再用於萃取。吡咯啉之含量係由一部份甲苯層 (5 0克）測定，其中乾殘渣先由甲苯在真空中之完全蒸發測定。此乾殘渣根據GC，有著70%所要2-;基_4 4二甲基·- 1 -吡咯琳。自100.7公斤產物溶液計算出5 0克樣品中有著13 74%之乾重含量及7 4 · 1 %之G C含量，54.7莫耳產量之2 ·亨基 •26-

1274755 A7 B7 五、發明説明（27 ) 濕之粗產物（25.8公斤）經懸浮於15〇公斤水，然後在15 分鐘内溫至50-60 X：之内溫及在此溫度下攪拌40分鐘。冷至4 0 °C ( 4 0分鐘）之懸浮液經離心及由離心得到之淡黃色結晶固體以2 7公斤水分兩批清洗。產物在真空中與5 〇 _ 60 C下乾燥12-24小時。得到18.6公斤6-(4_氯苯基）_ 2,2 -二甲基_7_苯基-2,3·二氫-1 H -吡咯呼，具〇·33 %之灰份含量及異構物5-(4-氯苯基）-2,2-二甲基-7 -苯基_ 2，3 -二氫-1 Η -吡咯畊含量為丨〇 %。 B) 6-(4 -氯苯基）_2,厂二甲基小苯基-2,3_二氫· ih•口比咯畊-5 -基乙酸（ML-3000) 在清場·3次與導入N2後，ιι·5公斤（35.7莫耳）6-(4-氯笨基）一，2 一甲基-7-卒'基*"2,3 -二氫-1H -口比。各口井經導入6〇公斤四氫呋喃（THF)於2 5 0升反應器中。黃色溶液在〇 5 巴氮氣供應（NO下冷至1(M5〇c。6·8公斤（54 7莫耳）草醯氯然後自供應容器在Ν 2下在3 5分鐘内計量加入，使内溫不超過20°C。 Λ 添加完成後，暗綠色薄懸浮液在i8_25它之内溫下攪 20至30分鐘。 is公斤冰塊經導入5 0 0升反應器。在25它下溫懸浮液^ 5分鐘内經計量加入此冰，使混合液之内溫不超過2 : 反應混合液在25-35。(：之内溫下攪拌10·2〇分鐘。綠色液以62.2公斤乙二醇在25_35。〇下稀釋。然後自里供應容| 在10-15分鐘内在冷卻下加入14 9公斤（2 9 8莫耳）ς水1 物。内溫升至多至40-45t。在卜5小時内藉步驟式増：: -30- 1274755 A7 ___B7 _ 五、發明説明（28 ) 度’米黃色懸浮液經溫至70-75 °C之内溫，T H F經餾掉。直至達到7 5 °C之内溫，收集45.4公斤之T H F蒸餾物。反應混合液經冷至50-55 °C及分8至1 〇批在4 5分鐘内以總量26.4公斤氫氧化鉀片（KOH)處理，内溫升至65-70 °C ’甚至在最初5公斤KOH之例中，及起初稠懸浮液轉成黃色’變成高度液體及短時内發生溫和迴流。此·懸浮液在1 5。(： /小時之溫度增加下溫至9 0。(：，輕微起泡自8 5 °C開始及懸浮液稠化。在2。(： /小時之溫度增加下’内溫現再升至1〇2 °C及在同時氮氣藉浸潰管通入反應混合液以增加攪拌器之旋轉率。結果嚴重起泡及附加之氣體產生，反應器内容物之體積增加兩倍。在需要時，反應溫度由冷卻降低。在100_105 t之内溫下，泡沫開始瓦解及生成紅棕色淡懸浮液，其現再在丨5 t /小時之加熱率下熱至140-145 °C之内溫。在過度起泡之例中，反應溫度由短時冷卻降低。同時收集總量4 4公斤之多次水性蒸餘物。該批保持在120-145 °C下2-2.5小時。反應溫度然後冷至 30-40 C及加入74·7公斤水和56·7公斤乙醚。反應混合液在 3 0-3 3 C之内溫下攪掉10-15分鐘，然後液層允許靜置。生成之三相系統經分開。最下之強鹼水層，其重154 9公斤，為無色且僅為淡混濁的。其以廢水棄置。黃色混濁中間層之油狀物質重29.6公斤及含有以鉀鹽之主要量產物。取上層之澄β買色謎層在萃取裝置中與1〇公斤水在之内溫下劇烈攪拌1 0分鐘。水層在關掉攪拌後丨〇分鐘分 • 31 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1274755

開。中間層（29·6公斤）及醚層之水萃取物（1〇9公斤）在萃取农置中以126.2公斤乙醚和59 7公斤水處理，及混合液經冷至0 - 5 °C之内溫。 ^6.0公斤32.5%強度鹽酸與6〇公斤水之混合液現經供應谷益在15分鐘内計量加入，使不超過最大内溫1〇〇c及達到pH 1-2。若此pH不達成，則加入再〇 2公斤32 5 %強鹽酸與0 · 2公斤水之混合液。達成此p H後，液層經徹底攪拌再5-10分鐘及然後允許靜置1〇 — 2()分鐘，在攪拌關掉後供相分‘離。 HC1-酸水層經故掉。醚層再經供應容器以9 5公斤鹽酸與19公斤水之混合液處理及徹底在不超過1〇它之内溫下櫈拌5-10分鐘。液層經分開及1_1(：1處理在想要時經重複，多至3次。醚層然後以3 0公斤去礦物質水處理，在1〇-2〇分鐘内徹底攪:拌及溫至15-20 °C。液層經分開及重複萃取。洗至無酸殘留之醚層以6 · 5公斤無水硫酸鎂處理及經懸浮於1公斤乙醚之〇 · 4公斤活性碳（Acticarbon 2S )處理，及在1 8 °C下攪捽30-45分鐘。懸浮液接受澄清過濾，在蒸餾裝置中經覆以0 · 5公斤助濾劑（細胞屑）之加壓濾器。濾器與裝置以8公斤乙醚潤洗。 95.6公斤庚烷經加入醚層及乙醚在真空與15_2〇°c内溫下餾掉。餾掉乙醚後生成之結晶懸浮液經冷至丨3_丨8。〇之内溫及在此溫度下攪拌〇·5-1.5小時。結晶然後經離心掉。得到之濕產物以23.0公斤庚烷分兩批清洗。濕產物在50-60 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)

裝訂

1274755 A7 B7 五、發明説明（3〇 ) °c下在真空乾燥烘箱中乾燥過夜及在想要時，研碎。得到 10.5公斤（77.2%) ML-3000，具有板據D S C法測定之157 °C 熔點。I R光譜對應著參考標準物者。 -33 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）

裝訂

•線

Claims

i2im 091119151號專利$請萃95· 中文申請專利範圍替4本(¾年'

公告本六、申請專利範圍 1. 一種製備式I之化合物之方法，

其中

(IV) a)使式IV之化合物 NC 藉由 al)使用純度超過90%(m/m)之式IV之化合物，及在甲苯或甲苯與醇之混合液中觸媒氫化式 IV之化合物，或 a 2 )轉化式I V之化合物成式I V a之縮酮 NC

(IVa) 其中可相同或不同之R基為Ci-Cr烷基或一起為 C2-C3-伸烷基，及在5至50巴、溫度於室溫至 7 0 ° C之範圍下、於醇性或芳族溶劑中觸媒氫化該縮酮與無水拉尼鎳（R a n e y n i c k e 1); 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 8 8 8 8 ABCD 1274755 申請專利範圍以轉化成式111之化合物

•N (Hi) b )使式111之化合物與ω -溴-4 -氯苯乙酮反應，得到式 II之化合物

C1 (II) 及 C)導入乙酸基至式11之化合物 2. —種製備式11之化合物之方法，

C1 (II) 其中使式I V之化合物

(IV) -2 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐) 8 8 8 8 A BCD

1274755 六、申請專利範圍藉由 al)使用純度超過90 % (m/m)之式IV之化合物，在甲苯或曱苯與Ci-C4醇之混合液中觸媒氣化式 Ϊ V之化合物，或 a2)轉化式IV之化合物成式IVa之縮酮

中可相同或不同之R基為C1-C4 -燒基或一起為 CyC3-伸垸基，及在5至5 0巴、溫度於室溫至 7 〇 ° C之範圍下、於醇性或芳族溶劑中觸媒氫化該縮酮與無水拉尼鎳；以轉化成式111之化合物 (III) 及 b )使式111之化合物與ω -溴_ 4 -氯苯乙酮反應，得到式 Π之化合物。 3. —種製備式111之化合物之方法， -3- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 χ 297公釐） -----J

8 8 8 8 A BCD

-N

1274755 申請專利範園 (ΠΙ) 其中使式I V之化合物 (IV) 藉由 1)使用純度超過90 % (m/m)之式IV之化合物在甲冬或甲冬與C1-C1醇之混合液中觸媒氣化、 IV之化合物，或式 2 )轉化式I V之化合物成式I v a之縮酉同

具T可相同或不同之R基為Cl_C1_垸基或一起為 CVC3-伸燒基，及在5至5〇巴、溫度於室溫至 7〇°C之範圍下、於醇性或芳族溶劑中觸媒氯= 該縮酮與無水拉尼鎳，以轉化成式111之化合物。 4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項乏 1 1 月又万法，其中使用無水拉尼鎳作為觸媒氫化反應中之觸媒。 ’ 5. 如申請專利範圍第！至3項中任一項之方法，其中式η

1 &張尺歧财视格(21G X 297讀「 1274755 ABCD 申請專利範圍之化合物係以至少9 5 %之純度採用。 6.如申請專利範圍第丄至〗項中任一項之方法，其中式^ t化合物係由麥克（Michael)加成異丁腈至式V之化合物 Me

Ph (V) CN ，將麥克加成產物苄基化而得到2 _苄基、4，4 •二甲基-2 _ (N -曱基冬胺基）戊二腈，及水解此腈而得。 7.如申請專利範圍第6項之方法，其中異丁腈係使用二異丙基胺化鋰在甲苯中去質子。其中麥克加成反應之溫其中酸中腈之水解係在 8·如申請專利範圍第6項之方法度係在約- l〇°C至_20°C範圍内< 9·如申請專利範圍第6項之方法兩相系統中在相轉移催化下進行。 10·如申請專利範圍第6項之方法，其中式v之化合物係由氯乙醛、N_甲基苯胺與鹼金屬氰化物反應及其後之鹼消除而得。 11·如申請專利範圍第i 〇項之方法，其巾先加人氯乙酸再加入驗金屬氰化物至N -甲基苯胺。 12·如申請專利範圍第1 0項之方法，其中氯乙醛、N_甲基苯胺與鹼金屬氰化物係以莫耳比值約i ·丨至丨3 : i : 1 至1 . 3採用。 13·如：請專利範圍第1〇項之方法，其中鹼消除係在兩相系統中在相轉移催化下進行。 -5-