TW584636B - 5'-deoxy-cytidine derivatives - Google Patents
5'-deoxy-cytidine derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- TW584636B TW584636B TW087108626A TW87108626A TW584636B TW 584636 B TW584636 B TW 584636B TW 087108626 A TW087108626 A TW 087108626A TW 87108626 A TW87108626 A TW 87108626A TW 584636 B TW584636 B TW 584636B
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- deoxy
- ethynyl
- group
- cytidine
- formula
- Prior art date
Links
- HLPAJQITBMEOML-XVFCMESISA-N 4-amino-1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]pyrimidin-2-one Chemical class O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C=C1 HLPAJQITBMEOML-XVFCMESISA-N 0.000 title abstract description 3
- -1 bromo, iodo Chemical group 0.000 claims abstract description 165
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 33
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims abstract description 20
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 20
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims abstract description 11
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 7
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims abstract description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 75
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 69
- UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 1-beta-D-Xylofuranosyl-NH-Cytosine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N Cytidine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N 0.000 claims description 52
- UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N cytidine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N 0.000 claims description 52
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 claims description 36
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 23
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 15
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims description 7
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 7
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 claims description 7
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 claims description 7
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 6
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 6
- NCZFDEBKMUJQQO-FDDDBJFASA-N 4-amino-1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-ethynylpyrimidin-2-one Chemical compound C1=C(C#C)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NCZFDEBKMUJQQO-FDDDBJFASA-N 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 5
- 125000000062 cyclohexylmethoxy group Chemical group [H]C([H])(O*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000005932 isopentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 claims description 4
- 125000005933 neopentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005975 2-phenylethyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- JFIWEPHGRUDAJN-DYUFWOLASA-N 4-amino-1-[(2r,3r,4s,5r)-4-ethynyl-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@@](O)(C#C)[C@@H](CO)O1 JFIWEPHGRUDAJN-DYUFWOLASA-N 0.000 claims description 3
- CKTSBUTUHBMZGZ-ULQXZJNLSA-N 4-amino-1-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-tritiopyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(N)C([3H])=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 CKTSBUTUHBMZGZ-ULQXZJNLSA-N 0.000 claims description 3
- PPYAFPNEHGRGIQ-UHFFFAOYSA-N 6-amino-5-ethynyl-1h-pyrimidin-2-one Chemical compound NC1=NC(=O)NC=C1C#C PPYAFPNEHGRGIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000003935 n-pentoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000005924 2-methylpentyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 241001674048 Phthiraptera Species 0.000 claims description 2
- WFWLQNSHRPWKFK-UHFFFAOYSA-N Tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1C1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 2
- 125000006186 3,5-dimethyl benzyl group Chemical group [H]C1=C(C([H])=C(C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000005925 3-methylpentyloxy group Chemical group 0.000 claims 1
- MHUNCUAYGQUXLM-PNHWDRBUSA-N 4-amino-1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-5-prop-1-ynylpyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(N)C(C#CC)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 MHUNCUAYGQUXLM-PNHWDRBUSA-N 0.000 claims 1
- BQCVXWSXLYWBSI-ZIYNGMLESA-N 4-amino-5-bromo-1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C(Br)=C1 BQCVXWSXLYWBSI-ZIYNGMLESA-N 0.000 claims 1
- 235000017166 Bambusa arundinacea Nutrition 0.000 claims 1
- 235000017491 Bambusa tulda Nutrition 0.000 claims 1
- 241001330002 Bambuseae Species 0.000 claims 1
- 229920000298 Cellophane Polymers 0.000 claims 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims 1
- 241000282376 Panthera tigris Species 0.000 claims 1
- 235000015334 Phyllostachys viridis Nutrition 0.000 claims 1
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 239000011425 bamboo Substances 0.000 claims 1
- WTQZPWDJWUMGOM-XIDUGBJDSA-N butyl n-[1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-5-ethenyl-2-oxopyrimidin-4-yl]carbamate Chemical compound C1=C(C=C)C(NC(=O)OCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 WTQZPWDJWUMGOM-XIDUGBJDSA-N 0.000 claims 1
- 125000005909 ethyl alcohol group Chemical group 0.000 claims 1
- 229960004413 flucytosine Drugs 0.000 claims 1
- HSZCIIHXQDBPOI-UHFFFAOYSA-N fluorourea Chemical compound NC(=O)NF HSZCIIHXQDBPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SSIDJRKKVMGWJX-BPGGGUHBSA-N pentyl n-[1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-5-ethenyl-2-oxopyrimidin-4-yl]carbamate Chemical compound C1=C(C=C)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 SSIDJRKKVMGWJX-BPGGGUHBSA-N 0.000 claims 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 claims 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 9
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 abstract description 4
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 abstract description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 238000013160 medical therapy Methods 0.000 abstract 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 55
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 42
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 42
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 38
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- FHIDNBAQOFJWCA-UAKXSSHOSA-N 5-fluorouridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 FHIDNBAQOFJWCA-UAKXSSHOSA-N 0.000 description 24
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 230000002079 cooperative effect Effects 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 21
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 16
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 13
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 12
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 9
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 6
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- WKKCYLSCLQVWFD-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrimidin-4-amine Chemical compound N=C1NCNC=C1 WKKCYLSCLQVWFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WAVYAFBQOXCGSZ-UHFFFAOYSA-N 2-fluoropyrimidine Chemical compound FC1=NC=CC=N1 WAVYAFBQOXCGSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000013103 analytical ultracentrifugation Methods 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 238000001906 matrix-assisted laser desorption--ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 125000001148 pentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- CKTSBUTUHBMZGZ-SHYZEUOFSA-N 2'‐deoxycytidine Chemical class O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 CKTSBUTUHBMZGZ-SHYZEUOFSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 3
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N o-biphenylenemethane Natural products C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3C2=C1 NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QJPQVXSHYBGQGM-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QJPQVXSHYBGQGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 3
- 125000006497 3-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- WLXYZJRKLHXRBP-VPCXQMTMSA-N 4-amino-1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-5-ethenylpyrimidin-2-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C(C=C)=C1 WLXYZJRKLHXRBP-VPCXQMTMSA-N 0.000 description 2
- OHILKUISCGPRMQ-UHFFFAOYSA-N 6-amino-5-(trifluoromethyl)-1h-pyrimidin-2-one Chemical compound NC1=NC(=O)NC=C1C(F)(F)F OHILKUISCGPRMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 238000011729 BALB/c nude mouse Methods 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 description 2
- JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N bismuth atom Chemical compound [Bi] JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N decane Chemical compound CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- JOZGNYDSEBIJDH-UHFFFAOYSA-N eniluracil Chemical compound O=C1NC=C(C#C)C(=O)N1 JOZGNYDSEBIJDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000011968 lewis acid catalyst Substances 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- ABQZFXNDCVIZHH-CGEWXTDFSA-N pentyl (2s,3r,4s,5r)-2-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolane-2-carboxylate Chemical compound C1=CC(N)=NC(=O)N1[C@]1(C(=O)OCCCCC)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O ABQZFXNDCVIZHH-CGEWXTDFSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- QIWRFOJWQSSRJZ-UHFFFAOYSA-N tributyl(ethenyl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C=C QIWRFOJWQSSRJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 2
- 239000010455 vermiculite Substances 0.000 description 2
- 229910052902 vermiculite Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019354 vermiculite Nutrition 0.000 description 2
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 1
- WCFAPJDPAPDDAQ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrimidine Chemical compound C1NC=CC=N1 WCFAPJDPAPDDAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C(CN1CC2=C(CC1)NN=N2)=O HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHTUOWXUBNMVEU-UHFFFAOYSA-N 1-benzoyl-5-ethyl-5-(3-methylbutyl)-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical group O=C1C(CC)(CCC(C)C)C(=O)NC(=O)N1C(=O)C1=CC=CC=C1 XHTUOWXUBNMVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- LIKMAJRDDDTEIG-UHFFFAOYSA-N 1-hexene Chemical compound CCCCC=C LIKMAJRDDDTEIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- JTBBWRKSUYCPFY-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound O=C1NCNC=C1 JTBBWRKSUYCPFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHCCLXNEEPMSIO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperidin-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1CCN(CC1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 IHCCLXNEEPMSIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKIMEQHDYDGHCO-QHSOUUPTSA-N 2-ethylbutyl (2S,3R,4S,5R)-2-(4-amino-5-fluoro-2-oxopyrimidin-1-yl)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolane-2-carboxylate Chemical compound C(C)C(COC(=O)[C@@]1([C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)N1C(=O)N=C(N)C(=C1)F)CC HKIMEQHDYDGHCO-QHSOUUPTSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CCC(=O)N1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LBESIRPQFDJVDJ-SVARNEQVSA-N 4-amino-1-[(2R,3S,4R,5R)-3-fluoro-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)-2-methyloxolan-2-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound C[C@@]1([C@](O)([C@H](O)[C@@H](CO)O1)F)N1C(=O)N=C(N)C=C1 LBESIRPQFDJVDJ-SVARNEQVSA-N 0.000 description 1
- MVZNHAMKEVDCNA-PNHWDRBUSA-N 4-amino-1-[(2r,3r,4s,5r)-2-ethenyl-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@]1(C=C)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 MVZNHAMKEVDCNA-PNHWDRBUSA-N 0.000 description 1
- GTPDEYWPIGFRQM-UAKXSSHOSA-N 4-amino-1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-one Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 GTPDEYWPIGFRQM-UAKXSSHOSA-N 0.000 description 1
- YTTDEFJIZQEXBA-FDDDBJFASA-N 4-amino-1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-ethenylpyrimidin-2-one Chemical compound C1=C(C=C)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 YTTDEFJIZQEXBA-FDDDBJFASA-N 0.000 description 1
- UEHXEKJKNOHULW-FDDDBJFASA-N 4-amino-1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-ethylpyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(N)C(CC)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UEHXEKJKNOHULW-FDDDBJFASA-N 0.000 description 1
- LQQGJDJXUSAEMZ-UAKXSSHOSA-N 4-amino-1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-iodopyrimidin-2-one Chemical compound C1=C(I)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LQQGJDJXUSAEMZ-UAKXSSHOSA-N 0.000 description 1
- GTMLZQHSRVLCFU-FJGDRVTGSA-N 4-amino-1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-2-oxopyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C(C#N)=C1 GTMLZQHSRVLCFU-FJGDRVTGSA-N 0.000 description 1
- GVEQWQJQWZQREP-UHFFFAOYSA-N 4-amino-1-decylpyrimidin-2-one Chemical compound C(CCCCCCCCC)N1C(=O)N=C(N)C=C1 GVEQWQJQWZQREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAIJFGAVPJOVTI-UHFFFAOYSA-N 4-amino-1-iodopyrimidin-2-one Chemical compound NC=1C=CN(I)C(=O)N=1 PAIJFGAVPJOVTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNYDWEIQSDFDLK-UHFFFAOYSA-N 5-acetyl-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound CC(=O)C1=CNC(=O)NC1=O YNYDWEIQSDFDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STRZQWQNZQMHQR-UAKXSSHOSA-N 5-fluorocytidine Chemical compound C1=C(F)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 STRZQWQNZQMHQR-UAKXSSHOSA-N 0.000 description 1
- KFDKBQHGALFUAJ-UHFFFAOYSA-N 6-amino-2-oxo-1h-pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound NC=1NC(=O)N=CC=1C#N KFDKBQHGALFUAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFVKLKDEXOWFSL-UHFFFAOYSA-N 6-amino-5-bromo-1h-pyrimidin-2-one Chemical compound NC=1NC(=O)N=CC=1Br QFVKLKDEXOWFSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFVWJVAMULFOMC-UHFFFAOYSA-N 6-amino-5-iodo-1h-pyrimidin-2-one Chemical compound NC=1NC(=O)N=CC=1I UFVWJVAMULFOMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDOFMBGMRVAJNF-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical group NCC(O)C(O)C(O)C(O)CO SDOFMBGMRVAJNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- OQLZINXFSUDMHM-UHFFFAOYSA-N Acetamidine Chemical class CC(N)=N OQLZINXFSUDMHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- BUMXLSNCIYPCHM-UHFFFAOYSA-N C(CCC)[Sn](C1=C(C=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)CC)(CCCC)CCCC Chemical compound C(CCC)[Sn](C1=C(C=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)CC)(CCCC)CCCC BUMXLSNCIYPCHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000283074 Equus asinus Species 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010019695 Hepatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N N-[1-oxo-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propan-2-yl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(C(C)NC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N N-[2-oxo-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- DIQMPQMYFZXDAX-UHFFFAOYSA-N Pentyl formate Chemical compound CCCCCOC=O DIQMPQMYFZXDAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCKIEQZJEYYRIY-UHFFFAOYSA-N Titanium ion Chemical compound [Ti+4] LCKIEQZJEYYRIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- FHKPLLOSJHHKNU-INIZCTEOSA-N [(3S)-3-[8-(1-ethyl-5-methylpyrazol-4-yl)-9-methylpurin-6-yl]oxypyrrolidin-1-yl]-(oxan-4-yl)methanone Chemical compound C(C)N1N=CC(=C1C)C=1N(C2=NC=NC(=C2N=1)O[C@@H]1CN(CC1)C(=O)C1CCOCC1)C FHKPLLOSJHHKNU-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- PXOFSZXFSLTWIM-UHFFFAOYSA-N [SiH4].[AsH3] Chemical compound [SiH4].[AsH3] PXOFSZXFSLTWIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- HXLVDKGPVGFXTH-UHFFFAOYSA-N butyl(dimethyl)silane Chemical compound CCCC[SiH](C)C HXLVDKGPVGFXTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 229920003020 cross-linked polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004703 cross-linked polyethylene Substances 0.000 description 1
- 125000006639 cyclohexyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009849 deactivation Effects 0.000 description 1
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000005469 ethylenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 230000035929 gnawing Effects 0.000 description 1
- 229960001915 hexamidine Drugs 0.000 description 1
- 125000004871 hexylcarbonyl group Chemical group C(CCCCC)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N hydrochloric acid Substances Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DJQJFMSHHYAZJD-UHFFFAOYSA-N lidofenin Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC(=O)CN(CC(O)=O)CC(O)=O DJQJFMSHHYAZJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011981 lindlar catalyst Substances 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- DKXULEFCEORBJK-UHFFFAOYSA-N magnesium;octadecanoic acid Chemical compound [Mg].CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O DKXULEFCEORBJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 238000001840 matrix-assisted laser desorption--ionisation time-of-flight mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- XRPITCBWOUOJTH-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylpyridin-2-amine Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=N1 XRPITCBWOUOJTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTGKHEDTLHRZGX-RWSKJCERSA-N n-(cyclopentylmethyl)-n-[(2s)-3-[(3s,5r)-3,5-dibenzyl-2-oxopyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropyl]-4-methoxybenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N(CC1CCCC1)C[C@@H](O)CN1C(=O)[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C[C@@H]1CC1=CC=CC=C1 YTGKHEDTLHRZGX-RWSKJCERSA-N 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N n-Octanol Natural products CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001298 n-hexoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 1
- 238000002414 normal-phase solid-phase extraction Methods 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- DPBLXKKOBLCELK-UHFFFAOYSA-N pentan-1-amine Chemical compound CCCCCN DPBLXKKOBLCELK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIKWQAOWPYWUHX-BPGGGUHBSA-N pentyl n-[1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-5-ethynyl-2-oxopyrimidin-4-yl]carbamate Chemical compound C1=C(C#C)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 IIKWQAOWPYWUHX-BPGGGUHBSA-N 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002717 polyvinylpyridine Polymers 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N sodium cyanide Chemical compound [Na+].N#[C-] MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- YZYDOFGGDSDUPX-UHFFFAOYSA-M sodium;carbonic acid;chloride Chemical class [Na+].[Cl-].OC(O)=O YZYDOFGGDSDUPX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 125000003011 styrenyl group Chemical group [H]\C(*)=C(/[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- SYRHIZPPCHMRIT-UHFFFAOYSA-N tin(4+) Chemical compound [Sn+4] SYRHIZPPCHMRIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical group C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 1
- JFALSRSLKYAFGM-UHFFFAOYSA-N uranium(0) Chemical compound [U] JFALSRSLKYAFGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003673 urethanes Chemical class 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
584636 Α7 「---------一_ Β7五、發明説明（1 ) ~~ 本發明係關於能幫助對腫瘤組織具有選擇性之5_氟尿嘧 啶傳遞的新穎5 去氧_胞苷衍生物、醫藥組合物和其套 組，及製造新穎5，-去氧·胞甞衍生物之方法。 本發明尤其特別關於通式（1)代表的新穎5，_去氧_胞苷衍 生物，
Rj0
m3C
OR (I) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中R1是氫原子或在生理條件下容易水解的基團：r2是氯 原子或-C0-0R4基團[其中r4是含有i個至15個碳原子的 飽和或未飽和，直鏈或分支鏈烴類基團，或如式 ^基團（其中Y是環己基或苯基；山至4的整數）] 是虱原子、溴、碘、氰基、Cl4烷基[其係可以經南原子取 代]，乙晞基或乙炔基[其係可以經自原子、〔μ燒基、環 烷基、芳燒基’或具有Ηϋ或多個雜原子的芳環取代]，或 可經取代之芳烷基；但附帶條件是…和尺3不同時爲氫原子。 雖然5_氟尿㈣（5-FU)或其衍生物是臨床上可用來治療 各種固體腫瘤之抗腫瘤治劑，但就其效力和安全性而言， 通常仍有待加強。這些缺點主要是歸因於藉由二氫嘧啶脱 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（21〇χ 297公漦 、1Τ 584636 A7 ---- - , B 7 五、發明説明（2 ) 一 氫酶（DPD)和/或與腫瘤選擇性有關，傳遞至腫瘤的％ FU不能令人滿意而使5 ·ρυ快速去活化所致。利用抑制 DPD試圖加強5-FU或其衍生物之抗腫瘤活性已有記载： 共同投予5 - F U或其衍生物與〇 p d抑制劑，如尿喃淀[usp 4,3 28,229]，5_ 乙炔基尿嘧啶[w〇 92/〇49〇1]，5_氣-2 4_ 一每基峨淀[1^? 5,525,6〇3]等。此種共同投藥會導致5· FU或其衍生物的抗腫瘤活性增加，但由於在傳遞DpD抑 制劑至腫瘤組織上的選擇性不足，所以其安全性並未改善 (因此腫瘤和血漿中的5 - F U量皆增加）。 相反地’根據本發明已發現，5 - F U或其衍生物與已知 D P D抑制劑，如5 -乙块尿嘧淀的組合相比，共同投予通式 (I)代表之新穎5 ’ -去氧·胞甞衍生物與5 - F U或其衍生物會 明顯改善5 - F U選擇性傳遞至腫瘤組織，而且顯示會明顯改 善人類癌症異種動物移植模式中的抗腫瘤活性。 通式（I)的各個基團更詳細地説明於下·· R1之説明： R 1是氫原子或生理狀態下能容易水解的基團。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 上文中，「生理狀態下能容易水解的基團」之術語最好 是指乙醯基、丙醯基、苯甲醯基、甲苯醯基、甘胺醯基、 丙胺驢基、/?-丙胺驢基、異戊胺醯基、離胺酸基和其類似 物。 R2之説明： R2是氫原子或- CO-OR4的基團[其中R4是含有1個至15個 碳原子的飽和或未飽和，直鏈或分支鏈烴類基團，或如式- -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公漦） ΑΊ ΑΊ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（3 ) ' ~ ~— (CH2)n-Y的基團（其中¥是環己基或苯基：nbh的整 數）]。 上又I R4基中，「含有1個至1 5個碳原子的飽和或未飽 和，直鏈或分支鏈烴類基圏」之術語最好是指甲基、乙 基、正_丙基、1-異丙基_2 •甲基丙基、^，厂三甲基丙 基、正·丁基、異丁基、2_乙基丁基、3,3_二甲基丁基、 正-戊基、異戊基、新戊基、2•丙基戊基、正·己基、2_乙 基己基、正·庚基、正-辛基、烯丙基、2 _ 丁晞·丨·基、3 •丁 烯-1 基、4 -戊烯_ 1 -基、3 _己晞-卜基、4 己晞· 1 _基、5 _ 己烯_ 1 _基、正_三癸基和其類似物。 「式-(CHy^Y的基團（其中γ是環己基或苯基；^是〇至 4的整數）」之術語最好是指環己基、環己基甲基、2 _環己 基乙基、3 -環己基丙基、4-環己基丁基、苯基、苄基、苯 乙基、3 -苯丙基、4 -苯丁基和其類似物。根據本發明之化 合物的最佳具體實施例中，R4是指正-丙基、正·丁基、正-戊基、異戊基、新戊基、正-己基、3,3 -二甲基丁基、2-乙基丁基、苯乙基和環己基甲基。 R3之説明： R3是氫原子、溴、碘、氟基、C i _4烷基[其係可以經鹵原 子取代]，乙烯基或乙決基[其係可以經鹵原子、C ! _ 4燒 基、環烷基、芳烷基或具有1個或多個雜原子之芳環取 代]，或可經取代的芳烷基；但附帶條件是R2和R3不同時 爲氫原子。 上文中，「可以經取代之C i _ 4烷基」之術語最好是指甲 _-6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X29*7公漦） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
584636 Μ Β7 五、發明説明（4 基、二氟甲基、乙基、丙基和其類似物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 「乙烯基或乙炔基[其係可以經鹵原子 甘 ^ 丁 Cl -4烷基、環烷 基、芳烷基或具有1個或多個雜原子之芸 田 P T』心方3衣取代]」之術語 取好是指乙晞基、i•氣乙缔基、2.溴乙埽基、2_漠小氯 乙烯基、乙炔基、丙_ 1 -炔基、丁 _ i •块基、戊_丨_炔基、己 -1 _炔基、3，3 -二甲基-丁 _ i _炔基、環戊基乙块基、環己基 乙块基、本基乙炔基、3 ·苯基丙-1 ·块基、？比淀_ 2 -基乙決 基、咪唑-1 -基乙炔基和其類似物。最佳的基團是乙炔基和 破。 「可以經取代的芳烷基」之術語最好是指3 _ (芊氧基）苄 基、3_甲氧基卞基、3_>臭节基、3 -甲基爷基、3-¾基爷基 和其類似物。 本發明較佳的5 ’ -去氧-胞:y：衍生物有： 5 ’ -去氧-乙炔基胞:y：， 5’·去氧-5-丙-1-決基胞誓， 5 - 丁 - 1 -炔基-5 ’ -去氧胞甞， 5·去氧-5 -戊-1-炔基胞苷， -去氧-5 -己-1 -块基胞苷， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -去氧-5-破胞誓， 溴-5-去氧胞菩， -(1•氯乙烯基）-5’-去氧胞站， 5’ -去氧-5-乙烯基胞甞， 5去氧-5 -三氟曱基胞苷， 5-(3 -爷氧基爷基）-5’-去氧胞菩， 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X 297公漦） A7 B7 五、發明説明（5 ) 5 -氰基-5 ’ -去氧胞苷， 5’-去氧-N4-(正-戊氧羰基）胞甞， 5 -去氧_ N ·(正·戊氧襞基）_ 5 _丙_丨_炔基胞甞， 5-丁 ·1-炔基-5，-去氧-N4_(正—戊氧羰基）胞苷， 5’·去氧-5-戊_1-炔基_Nt(i •戊氧羰基）胞甞， 5’_去氧_5_己-1-炔基_Nt(正-戊氧羰基）胞甞， 5 -去氧-5-碘_N4-(正_戊氧羰基）胞苷， 5_溴_5’_去氧_n4_(正_戊氧羰基）胞甞， 5_( 1-氯乙烯基）·5’-去氧_N4_(正_戊氧羰基）胞苷， N _ (乙氧羰基）-5 ’ -去氧_ 5 _乙晞基胞苷， 5’-去氧-N4-(正-丙氧羰基）_5_乙烯基胞苷， N4-(正-丁氧羰基）-5，_去氧_5_乙晞基胞甞， 5’_去氧-N4_(正-戊氧羰基）_弘乙烯基胞苷， N4-(苄氧羰基）_5’·去氧_5_乙烯基胞苷， 5’·去氧-N4-(正-戊氧羰基）_5-三氟甲基胞苷， 5-(3-卞氧基苄基）_5，_去氧_>^4_(正_戊氧羰基）胞甞， 5-氰基-5’·去氧-N4-(正·戊氧羰基）胞荅， 5’-去氧-5-乙炔基·Ν4·(甲氧羰基）胞甞， 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 5 _去氧-Ν4-(乙氧羰基）_5_乙炔基胞苷， 5 去氧-5_乙炔基_Ν4_(正·丙氧羰基）胞苷， 5’-去氧-5-乙炔基-Ν4·(異丙氧羰基）胞甞， Ν -(正-丁氧羰基卜5，_去氧_ 5 _乙炔基胞甞， 5 -去氧-5_乙炔基·Ν4_(異丁氧羰基）胞苷， 5’_去氧_5_乙炔基·Ν4·(正_戊氧羰基）胞甞， ____—__- 8 - 本紙張尺度適财國^^準（CNS ) Μ規枱（210xl^i7 584636 A7 一. B7 "" —---------—__ _______ 五、發明説明（6 ) 5’-去氧-5 -乙炔基-N4-[(2_丙基戊氧）羰基]胞甞， 5、去氧_5_乙炔基-N4-(異戊氧羰基）胞甞， 5、去氧-5_乙炔基-N4-[(2 -甲基戊氧）羰基]胞甞， 5’ -去氧-5-乙炔基·Ν4·[(3_Τ基戊氧）羰基]胞苷， 5’-去氧_5·乙炔基-Ν4·(正己氧羰基）胞苷， 5 ’ _去氧-Ν 4- [ ( 2 -乙基丁基）氧羰基]-5 _乙块基胞苷， 5、去氧-Ν4· [(2 -乙基己基）氧羰基卜5_乙块基胞苷， 5 -去氧-5-乙炔基-Ν4-[(2-苯乙氧）馥基]胞甞， Ν 4_ (環己氧羰基）-5 ’ -去氧-5 -乙炔基胞：y：， N 4_ (環己基甲氧）羰基]· 5 ’ _去氧-5 -乙炔基胞茹， 5’-去氧-5-乙炔基_N4·(新戊氧羰基）胞：y：， 5、去氧-N4-[(3,3-二甲基丁氧）羰基]·5·乙炔基胞：y：， 2’，3’ -二-〇 -乙醯基_5’_去氧_5_乙炔基-N4-(正-丙氧馥基） 胞苷， 2，3’ -二·〇·乙醯基-5’-去氧-5 -乙块基-N4·(正-戊氧黢基） 胞甞， 2，3 _--0 -乙驢基-5’-去氧-5-乙締基胞菩， 2’，3’-二-〇_乙醯基->44-(乙氧羰基）-5，-去氧-5-乙烯基胞 經滴、那中央標準局員工消費合作社印聚 ^—------ΑψII (請先閱讀背面之注意事項再填寫本百 〇 茹， 2 ,3 -二-〇-乙酿基_5’_去氧·ν4-(正-丙氧談基）-5_乙締基 胞菩， 2 ,3 -二_〇_乙驢基_ν4-(正-丁氧殽基）_5’-去氧-5·乙晞基 胞菩， 2，：> -二_〇·乙驢基-5’-去氧-Ν4-(正-戊氧羧基）_5-乙晞基 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)Λ4規枱（210χ 297公t) 經滴部中央標準局員工消費合作社印裝 584636 五、發明説明（7 ) . 胞苷， · .2’，3’_二·〇_乙醯基_n4_(芊氧羰基）-5，-去氧-5·乙烯基胞 菩， -· 5、去氧_5_乙決基_N4_(正·癸氧羰基）胞苷， 5’-去氧·5·乙炔基_n4-[(2,6-二甲基環己氧）羰基]胞甞， 去氧·5-乙块基·ν4_(芊氧羰基）胞：y：， 5’·去氧-5-乙炔基異丙基_2·甲基丙氧）羰基]胞 菩， 去氧_5 -乙炔基-Ν4-[(.3 •甲氧基苄氧）-羰基]胞铝。 式（I)代表之新穎5，-去氧-胞苷衍生物能根據以下方法製 備。在卡列方法A - F中，Ρ I代表羥基保護基，如乙醯基、 卞甲醯基、三曱基甲矽烷基、第三·丁基二甲基甲矽烷基和 其類似物。 2JtA : 式（I )'代表之化合物，其中R 1，R 2和R 3與上文之定義相 同’能藉由式（11)代表之化合物
[其中P1是羥基保護基，而且R3與上文之定義相同]，與 通式（ΠΙ)代表之化合物， R4〇COX (III) ___________f 1 ο _ 本紙張尺度適家標準[cNsTT^^ 2丨0Χ 297:公籍)-；--—^ ^--i 4II (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 584636 kl 五、發明説明（8 [其中R4與上文之定義相同；X是氣或漠]， 在酸性受體存在下反應，其後，若有需要，則去除保護基 而完成製備。 方法B : 式（1)代表之化合物，其中…和!^與上文之定義相同，而 且R3是乙块基或乙烯基[其係可以經_原子、Ci_4燒基、 環烷基、芳烷基或含有1個或多個雜原子之芳環取代]，也 能藉由式（IV)代表之化合物 R2 n n n n n u n - I (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) HNίή 〇 H^〇J P10 〇pi (IV)
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 [其中P1和R2與上文之定義相同]， 與乙块基或乙晞基衍生物，在鈀催化劑存， 川1卞仕F反應，其 後，若有需要，則去除保護完成製備。 方法C ： * 式（I)代表之化合物，其中R1和R2與上文之定 ^ ^ 义義相同，而 且R是汛基，能藉由式（IV)代表之化合物 -11 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210Χ 297公t ) 584636 kl 137 五、發明説明（9 ) HN · ,R2 h3c
N人 1 〇f\T P
Opi (IV) [其中P1和R2與上文之定義相同]， 在鹼金屬氰化物存在下反應，接著，若右+罐资^^^ 有右有而要，則去除保道基而元成製備。 · · 方法D : 式（I)代表之化合物，其中r 1和R3與上立 A 2 又<疋義相同，而 且R是氫原子，也能藉由式（v)代表之化合物 〇 HN 〇Η3、α ,R3 (V) . UW! (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 I^O 〇p丨 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 [其中P1和R 3與上文之定義相同]， η 氯二於酸性受體存在下反應，接著以氨處理，其 後右有而要，則去除保護基而完成製備。 方法Ε : 式（I)代表之化合物，其中Ri，R2和R_ 同’也能藉由式（VI)代表之化合物 與上文之定義相 12 本紙張尺度適财關( CNS ) A4規格7Τϊ^χ 297公釐 M4636 kl 137 五、 發明説明（扣 .R* 〇 HN N λ
R、 (VI) [其中R2和R3與上文之定義相同]， 與式（VII)代表之化合物 -ΟΡ1 P1〇 OP1 (VII) [其中P1與上文之定義相同]， 於路易斯酸催化劑存在下進行偶合，其後，若有兩 去除保護基而完成製備。 靖要’ 方法F ··、 則 ：； φ! (邡先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 、11 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式⑴代表之化合物，其中R3是乙烯基[其係 子、Cm烷基、環烷基、芳烷基或含 遲_原 之芳環取代]，R1和R2與上文之定義钿门 原子 義相同，能藉由催化式 (VIII)代表之化合物 > 叫m化八 R2
HN
FV ιι3ς
Ρ]〇 OP1 13 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)Λ4規枱（2l0x297公f) (VIII) 584636 A7 B7 五 、發明説明（11 [其中P1是羥基·保護基 子、Γ Γ ^ . R疋乙炔基（其係可以經卣斥
Vr、基、環燒基、芳燒基或含有1個或多個雜2 〈方％取代)，而且R、上文之定義相同]，——拉原子 與林德勒（Undla〇催化劑的氫化㈣，錢 則去除保護基而完成製備。 有而要， 以下係更詳細説明根據本發明製造利用式⑴ 5 ’ -去氧·胞:y：衍生物的方法。 ’斤穎 方法A ： 通式（Π)代表之化合物的特殊實施例，包括： 2’，3’-二-〇_乙醯基_5、去氧-5_乙块基胞甞， 2’，3、雙-〇-(第三-丁基二甲基甲砍貌基）_5、去氧乙块 基胞甞， 2’，3’-二-〇_乙醯基_5’-去氧_5_丙_1_炔基胞苷， 2’，3’-雙_〇-(第三-丁基二曱基甲矽烷基）_5，_去氧_5_丙_ 1 -決基胞答， 2 ,3 -一_〇_乙酿基_5_丁_1_块基_5，_去氧胞嘗， 二’一’-雙^“第三-丁基二甲基甲矽烷基卜卜丁-^炔基-5 ’ -去氧胞誓， 經濟部中央標準局員工消費合作社印f 2，3 - 一 - 0-乙驗基-5’-去氧-5-戊-1-块基胞誓， 2’，3’_雙-〇-(第三-丁基二甲基甲矽烷基卜5，-去氧-5-戊-1 _決基胞誓， 2’，3’·二-〇 -乙醯基-5’-去氧-5 -己-1-炔基胞苷， 2’，3、雙-〇-(第三-丁基二甲基甲矽烷基）_5，-去氧-5-己-1 -決基胞芬， -14 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規輅（210X297公f ) 584636 A7 B7 五、發明説明（12 ) 2’，3’ -二-〇-乙酿基-5’-去氧-5-破胞嘗， 2，，3，·雙· 0 _ (第三-丁基二甲基甲矽烷基）_ 5 ’ _去氧_ 5 _破胞 苷， 2’，3’-二_0-乙醯基-5-溴-5，_去氧胞甞， 2，，3，-雙-0_(第三·丁基二曱基甲矽烷基）_5_溴_5_去氧胞 甞， 2’，3’-二_0-乙醯基-5_(1_氣乙晞基）_5’-去氧胞荅， 2’，3’-雙-0-(第三-丁基二甲基甲石夕燒基）-5-(1_氯乙缔 基）-5’-去氧胞甞， 2’，3’-二_0-乙醯基_5’_去氧-5-乙烯基胞苷， 2f,3’-雙-0-(第三-丁基二甲基曱矽烷基）_5，·去氧_5-乙缔 基胞甞， 2’，3’ -二-0-乙酸基-5’ -去氧-5-三氟甲基胞嘗， 2’，3’_雙-〇-(弟二-丁基二甲基甲碎院基）_5’-去氧_5-三氣 甲基胞芸， 2’，3’ -二·〇 -乙醯基-5-(3 -苄氧基苄基）-5’-去氧胞苷， 5-(¾-苄氧基芊基）-2’，3’_雙-〇-(第三-丁基二甲基甲矽燒 基）-5’-去氧胞嘗， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ： 螘一丨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2’，3’_二-〇_乙醯基-5 -氰基·5’_去氧胞替， 2\3’_雙_〇-(第三-丁基二甲基甲矽烷基）·5·氰基-5、去氧 胞甞及其類似物。 上式（11)之化合物與上式（111)化合物的反應能在溶劑， 如ρ比淀、二鳴、嫁、四氫吱喃、乙腈、氯仿、二氯甲坑及其 類似物中，於酸性受體，如三乙胺、毗啶、甲基ρ比咬、4 · ___-15-________ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公f ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 584636 A7 -—---- --- B 7 五、發明説明（13 ) ~一〜 (N，N-二乙胺基）吡啶、二甲基吡啶及其類似物存在下完 成。該反應能在0和3 Ο τ的溫度間完成。保護基，若有= 要，可在反應後，利用該些熟於此藝者已知之 而 由鹼或鉍水解，或以氟陰離子處理去除。 稽 —方法Β : 通式（IV )代表之化合物的特殊實施例，包括： 二’一’-雙力气第三-丁基二甲基甲矽烷基卜^^去 Ν4-(甲氧羰基）胞苷， -·峨· 2，3’ -雙·〇_(第三-丁基二甲基甲矽烷基）_$，_去氧 氧羰基）_ 5 -碘胞:y：， _ (乙 2’，3’_雙_〇-(第三_丁基二曱基甲矽烷基）_5，_去 平Vi _ ) _石也 N_(正-丙氧羰基）胞苷， N4_(正-丁氧羰基）-2，，3，-雙-〇-(第三-丁基二甲其 T >5^ 基）-5 ’ -去氧-5 _破胞嘗， 70 2’，3’-雙-〇-(第三-丁基二曱基甲矽烷基）_5，_去 N •(正-己氧羰基）胞苷， “ · 2’，3’_雙- 〇_(第三-丁基二甲基甲矽烷基）_5，_ θ年I _ 5 ·诚 N -(異戊氧羰基）胞苷， ' 2’，3’-雙-〇_(第三-丁基二甲基甲矽烷基）_5，_去 平L Ό _石典· N -(正·己氧羰基）胞:y：， ^ · 2’，3’_雙-〇_(第三-丁基二甲基甲矽烷基卜5，_去氧\4 [(2 -乙基丁基）氧羰基]_ 5 _碘胞苷， _ 2’，3’ -雙-〇_(第三-丁基二甲基甲矽烷基）_5、去 4 千、* D -石與_ Ν·[(2 -苯基乙氧基）羰基]胞苷， __—_ —_-16- _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規桔（210X297公釐） '一^-- :--^ 4! c請先閱讀背面之注意事项#填寫本頁〕 -、=口 584636 A7 ___ _B7 __ 五、發明説明（14 ) — 2，3’ -雙- 〇- (第三·丁基二甲基曱石夕抗基[(環己基甲 氧）羰基]_ 5 ’ -去氧· 5 ·碘胞甞， 2’，3’_雙- 〇-(第三-丁基二甲基曱矽烷基）_5，-去氧_5_破· N4-(新戊氧羧基）胞甞， 2’，3’-雙-〇-(第三-丁基二曱基甲矽烷基）_5，_去氧_^_ [(3,3_二甲基丁氧基）_羰基]-5-碘胞甞， 2，3’·二-〇·乙醯基_5’_去氧-5-破-N4·(乙氧羰基）胞甞， 2’，3’_二-〇-乙酸基_5’-去氧-5-碘->^4-(正_丙氧羰基）胞 苷， 2’，3’·二-〇-乙醯基_N4_(正丁氧羰基）_5、去氧破胞 甞， 2，3’·二·〇_乙醯基_5’·去氧-5-碘-N4-(正-戊氧羰基）胞苷 及其類似物。 本偶合反應使用之乙炔基或乙烯基衍生物的特殊實施例 有：三甲基甲矽烷基乙炔基、第三-丁二甲基甲矽烷基乙块 基、1 - 丁炔基、1 -戊炔基、1 -庚炔基、1 ·己炔基、3 _甲基 -1 - 丁炔基、3，3 ·二甲基-1 - 丁炔基、環己基乙炔基、苯基 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 乙块基、3 -苯基-1 -丙炔基、三-正_ 丁基（乙烯基）錫烷及其 類似物。 式（I V)代表之化合物與乙炔基衍生物的偶合反應能在名巴 催化劑，如雙（三苯膦）鈀（11)氯化銅（1)碘，雙（三苯膦）鈀 (II)醋酸鋼（I)碘及其類似物存在下進行。式（Iv)代表之化 合物與乙晞基衍生物的偶合反應能在鈀催化劑，如參（二亞 苄基丙酮）二鈀，四重（三苯膦）鈀，之雙（乙腈）鈀（11)氣， ______-17- 本紙張尺度適财8|國家榡準（〇叫八4規格（2獻297公釐） ' 584636 kl B7 五、發明説明（15 含有在三 2 ·呋喃膦三苯膦及其類似物存在下進行。 這些反應能在溶劑，如氯仿、二氣甲烷、四氫呋喃、N_ 甲基吡咯哫酮、Ν,Ν-二甲基甲醯胺及其類似物中完成。該 反應能在0和8 0 C的溫度之間，尤其最好是丨〇和6 〇 t的溫 度間完成。 方法C : 上式（I V)化合物與鹼金屬氰化物，如氰化鈉、氰化鉀等 的反應，能在溶劑，如N，N •二甲基甲醯胺、二甲基亞砜、 乙腈及其類似物中完成。該反應能在〇和1〇〇 t的溫度之 間，尤其最好是1〇和3 〇。(：的溫度間完成。 、 方法D : 通式（V )代表之化合物的特殊實施例，包括： 2’，3’-雙-〇-(第三_丁基二甲基甲矽烷基）_5，_去氧_5_乙炔 基尿喊淀， 2’，3’ -雙_〇·(第三-丁基二甲基甲矽烷基卜5, _去氧_5•丙 1 -決基尿喃淀， 2’，3’·雙-〇_(第三-丁基二甲基甲矽烷基）_5_ 丁-卜块基_ 5 ’ -去氧尿喃淀， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2’，3’-雙-〇-(第三_丁基二甲基甲矽烷基）_5、去氧_5_戊 1 -炔基尿嘧淀， 己- ：-I I 4! (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂 2’，3、雙-〇-(第三-丁基二甲基甲矽烷基）_5，_去氧_ 1 -块基尿喃淀， 2’，3’-雙-〇_(第三-丁基二甲基甲矽烷基）_5，_去氧_5_蹲尿 嘧啶， -18- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 584636 kl —>__ B7 _ " 1 _ - — - -- - - , — '一 ^~··_ ~ 五、發明説明（16 ) 5_溴_2，，3，-雙-〇-(第三_丁基二甲基甲矽烷基）-5、去氧尿 鳴唉， 2 ’，3 雙-Ο -(第三-丁基二甲基甲矽烷基）-5 - ( 1 -氯乙缔 基）-5，-去氧尿喃淀， 2’，3’-雙-〇-(第三-丁基二甲基甲矽烷基）-5、去氧_5_乙缔 基尿喊淀， 2’，3’·雙-〇·(第三-丁基二甲基甲矽烷基卜5、去氧-5-三氣 曱基尿嘧啶， 5_(3_苄氧基苄基）_2，，3，_雙_〇·(第三-丁基二甲基甲矽境 基）-5’-去氧尿喃淀， 2’，3’-雙-〇_(第三-丁基二甲基甲矽烷基）_5-氰基_5，_去氧 尿_淀及其類似物。 以上所列的起始物質能由已知之％經取代尿嘧啶衍生物 藉由與方法Ε類似之方法製備，其中5 -經取代尿嘧啶衍生 物係用來代替5 ·經取代胞嘧啶衍生物。 上式（V)化合物與騎醯氣之反應能在溶劑，如ρ比唉、二 σ惡燒、四氫呋喃、乙腈、氯仿、二氯甲烷和其類似物中， 於酸性受體，如三乙胺、吡啶、甲基吡啶、4 ·( ν，Ν -二甲 基胺基）吡啶、二甲基吡啶、咪唑、Ν _曱基咪唑、三唑和 其類似物存在下，在〇和3 〇。(3的溫度之間完成，並接著於〇 和3 0 C的溫度間，以氨水溶液或溶有氨氣之溶劑，如甲 醇、乙醇、乙腈、Ν , Ν -二甲基曱醯胺和其類似物處理。 方法Ε ： 通式（VI)代表之化合物的特殊實施例，包括：5 乙炔基 —____ -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（21GX297公釐） 〜 C請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁j -訂· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 584636 A7 ____________ B7 五、發明説明（17 ) — 胞喃淀、5 -丙_ 1 _块基胞喊淀、5 _丙_丨_块基胞，淀、$ · 丁 -1-块基-5’-去氧胞嘧啶、5_戊-卜块基胞嘧啶、5_己_1_炔 基胞嘧哫、5 -碘胞嘧啶、5 _溴胞嘧啶、5 ·(丨_氯乙烯基） 胞喊淀、5 -乙綿·基胞嘧唉、5 _三氟甲基胞嘧啶、$ _( 3 •苄 氧基-芊基）胞嘧啶、5·氰基胞嘧啶、5·乙炔基·^^_(正_戊 氧黢基）胞嘧啶和其類似物。 通式（VII)代表之化合物的特殊實施例，包括：已知的 1，2,3-0 -二乙醯基_D_呋喃核甞、5-去氧-三苯 醯基· D -呋喃核苷和其類似物。 式（VI)化合物可以與甲矽烷基化作用試劑，如六甲基二 石夕氮貌，先轉化爲三甲基甲矽烷基衍生物，接著於路易絲 酸催化劑，如錫—（IV)-氣、鈦-(IV)-氣和其類似物存在 下’與式（V11)代表之化合物進行偶合反應。此偶合反應 係於溶劑，如乙腈、二氣甲烷、氣仿、152_二氣乙烷、硝 基甲坑、曱苯和其類似物中，於0和3 〇。^的溫度之間，尤 其最好是0和1 〇 °C之間進行。 方法F ： 通式（V111)代表之化合物的特殊實施例，包括： 5 ’ -去氧_ 5 -乙炔基胞苷， 5 -去乳- N4-(乙氧馥基）_5_乙块基胞芬， 5’-去氧_5-乙炔基-N4·(正-丙氧羰基）胞甞， N4-(正-丁氧羰基）-5，-去氧-5·乙炔基胞甞， 5’_去氧-5·乙炔基-N4-(正·戊氧羰基）胞甞， N4·(苄氧羰基）·5，_去氧-5-乙炔基胞苷， -20- 冢紙張尺度適财關家標準（CNS ) Α4規格（21GX297公釐) — -- 衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂 584636 kl 五、發明説明（18 ) 2’，3，-二-0-乙醯基_5，_去氧_5_乙炔基胞苷， 2’，3、二-0 -乙醯基-5,·去氧·5_乙炔基(乙氧羰基） 胞菩， 2’，3’ -二-0 -乙醯基-5,·去氧_5_乙炔基_Ν4·(正·丙氧羰 基）胞甞， 2’，3’ -二_〇_乙醯基_5, ·去氧_5_乙炔基_Ν4_(正-戊氧羰 基）胞芬和其類似物。 根據該些熟於此藝者已知之方法[參考合成方法，1952， 第 7 册 ’ 3 8 頁（Inter science Publishers，Inc·, New York)]， 利用林德勒（Lindlar)催化劑進行（Vln)化合物之乙块基的 催化氫化作用。 本發明之新穎5 ’ -去氧·胞菩能與已知的生理上可接受之 醫藥載體一起用來做爲抗腫瘤治劑。 本發明也提供含有由通式（1)代表之5，_去氧—胞苷衍生物 和5·氟尿嘧啶（5_FU)或其衍生物之醫藥組合物。關於此組 合物，5 _去氧_胞苷衍生物會藉由選擇性地傳遞較高量之 5_FU至腫瘤組織，但卻不會明顯增加血漿中5_Fu的濃 度而賦丁 5 -氟尿喃咬或其衍生物抗腫瘤的效果。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ---------衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 關於以具有改良療效和安全考量之通式（I)代表的5、去 氧胞芬衍生物與5 · F U或其衍生物之組合治療癌症時，5 _ F U衍生物最好選自以下基團，包括： 5 ·氟-1 - ( 2 _四氫呋喃基）尿嘧啶， 1 (正己氧幾基）_5_氟尿喃淀， 5 -去氧-5_氟尿嘧啶， ___ -21 - 本紙張尺财關^Τ^ΰϋ(210>^¥Τ 584636 ΚΊ Β7 五、發明説明（19 5 -去氧_5_氟_#(正·丙氧羰基）胞苷，N4-(正-丁氧羰基）_5，-去氧_5-氟胞甞， 去氧·5-氟·Ν4-(正_戊氧羰基）胞苷， 5 -去氧-5-氟_N4-(異戊氧羰基）胞苷， 5 -去氧-5-氟-Ν4-(正_己氧羰基）胞甞，5’_去氧-Ν4_[(2-乙基丁基）氧羰基]-5-氟胞苷， 5’/去氧-5·氟-Ν4-[(2_苯氧基）羰基]胞苷， Ν4-[(環己基甲氧基）羰基卜5 ^去氧氟胞苷， 5、去氧_5_氟-Ν4-(新戊氧羰基）_胞苷， 5，’-去氧-Nt[(3,3_二甲基丁氧基）羰基]氟胞苷 5 ·去氧-5·氟-Ν4·(3,5-二甲基苄醯基）胞苷， 5 ·去氧-5-氟-Ν4-(3,5-二氣苄醯基）胞甞， 2’，3’_二_〇乙醯基_5，_去氧_5_氟-ν4_(正戊氧 茹和其類似物。 羰基）胞 -- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本貢)
、1T 藥 式（I)化合物能單獨投藥，或與5 _FU或其衍生物同時投 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 另外，本發明之醫藥組合物能藉由將式（I)化合物和5_ FU或其衍生物調配成單一製劑，或以兩種單個製劑的形式 而獲得。 式（I)之醫藥組合物能在投予5_FU或其衍生物之前或與 其同時投藥：最好，在投予5-Fl^其衍生物之前3小時或 同時投藥。 本發明之醫藥組合物中含有5_FU或其衍生物和通式（1) 代表之5’-去氧-胞苷衍生物，該兩種成份適宜之莫耳比率 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐） 0 —Hu —an 584636 kl 五、 發明説明（20 經 中 央 標 準 員 工 消 費 合 作 社 印 製 是約0.001-10莫耳，而最好是每莫耳5_1；1；或其衍生物本有 0.002-0.5莫耳式⑴化合物。 σ 本發明也提供包含含有式（1)化合物之醫藥组合物（成份 Α)，及含有5-FU或其衍生物之醫藥組合物（成份Β)的= 組。 因此，本發明也係關於可用於治療大腸直腸癌、乳癌、 胃癌、肺癌、子宮頸癌、膀胱癌和其它惡性疾病及其： 物之式（I)化合物和視情況之5_FU或其衍生物之 且 物及其套組。 ’ 本發明套組中的醫藥組合物與成份AW能則壬何形式 ，如藥片、藥丸、栓劑、膠囊 '顆粒、粉末或乳劑等 樂。可用於調配本發明醫藥組合物之醫藥上可 和賦形劑是該些時常使用者。醫藥上可接受的物質可以 =合經腸的、經皮的或非經腸投藥之有機或無機情 :質’如水、凝膠、阿拉伯膠、乳糖、殿粉、硬脂酸鎂 =石、植物油、聚亞烷基二醇和石油膏。本發明提件之 樂組合物能口服投藥，例如以藥片、膠囊、藥丸、於 ::粒、溶液、糖漿、懸浮液或她劑的形式。也能非經 、’如以典菌落液、懸浮液或乳劑的形式：或口服，如 :!!、懸浮液、藥膏、粉末或噴霧劑的形式完成投藥 =合物可以是無菌和/或能也包含佐劑， ::::f結劑、乳化劑、改良香料，供渗透壓變化或 馬緩衝液物質之鹽。 & ^ 4 醫藥組合物能以傳統方法製備。 似合 體是體 醫 腸 以 該 做 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ -m - In »-_____ _ _ 23 _ 本紙張尺度 -I I I — 1 -- 584636 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _________B7 五、發明説明（21 ) ~^~ ^ 本發明之醫藥組合物的劑量範圍依照投藥路徑、年餐、 體重和病人狀況與待處理之特殊疾病而定。成人口服、直 或非經腸投藥的例子中，大約每日劑量爲式（〗）化合物是 約1愛克至2，0 0 0愛克’以及5 - F U或其衍生物是約1 〇亳克 至約4,000毫克，因使用的5-FU衍生物種類而定。根據衣 發明之醫藥組合物的最佳投藥路徑是口服投藥。 利用式（I)化合物，經由5 - F U對腫瘤之選擇性傳遞造成 腫瘤DPD選擇性抑制，説明於下文敘述之試驗中。 1 ·實施例6之化合物對於腫瘤D P D之選擇性抑制作闱 在帶有人類前列腺癌異種移植物P C _ 3之B ALB/c裸鼠身 上，比較實施例6之化合物A與已知之d P D抑制劑5 ·乙决 尿嘧啶（5-EU)抑制DPD活性的能力。投予化合物a(〇 5息 莫耳/公斤）和5-Εϋ(0.05微莫耳/公斤）後的2和8小時 後，對每群3隻老鼠進行切除肝臟和腫瘤組織。然後以別 處敘述的方法測量這些組織中的D P D活性（Naguib等人， 癌症研究45，5405-5412，1985 )。5-EU會抑制肝臟和腫 瘤組織中的D P D活性，然而化合物A只會強烈抑制腫瘤組 織中的D P D活性（表1 )。此等結果顯示實施例6之化合物a 在腫瘤組織内會選擇性地抑制D P D活性。 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
----------jgp衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁J •訂 4 584636 B7 五、發明説明（22 ) 表1.實施 DPD活性(微微莫耳/毫克蛋白質/分鐘） 5_EU 化合物A __y：!!—^ 時 8 小時 組織 肝臟 腫瘤 控制組 _2小時 8小時 288 162 31 29 46 17 83 13 177 9 326 9 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2 i以氟嗤虞A理的老鼠壁之化合物選 擇性地增加腫瘤内的5 - F U量 表2的實驗説明實施例6之化合物會選擇性地增加以氟嘧 啶處理之老鼠體内腫瘤的5_FU Auc(曲線下的面積）。在 此研究中，將氟喊咬，如5-FlJ ，苴希氟利錠 (doxifluridinc)[5’-去氧-5_氟尿嘧啶]和卡沛希達汀 (capeCitabine)[5’-去氧_5_氟·Ν4-(正·戊氧羰基）胞苷]與 化合物或5-EU之組合，投予帶有人類胃癌異體移植物 ΜΚΝ28之BALB/C裸鼠。接著，每次投予氟嘧啶後的 0.25 ’ 0.5 ’ 2 ’ 4和7小時，測量血漿和腫瘤組織中的5_ FU里’而且计算5-FU AUC(n = 3隻老藏）。已知的dpd抑 制劑5 -EU能使以5 -FU、卡沛希達汀或苴希氟利錠處理的 老鼠血漿和腫瘤組織的5 - F U AUCs增加很多。由於血裝之 5_FU量增加會導致全身性5-FU中毒，所以5_Ευ應加強氣 喃咬之效力和毒性。 相反地，化合物Α只會大量增加腫瘤組織中的$ _ F υ AUCs，其係可能是化合物A的腫瘤選擇性抑制dpD活性而 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) iMW, 584636 A7 B7 五、發明説明（23 ) 使5 - F U降解的結果。實施例6之化合物A因此會加強氟嘧 淀的效力，但其毒性卻增加不多。 表2 .以氟嘧啶處理之老鼠血漿和腫瘤中的5 - F U AUC 待測化合物 (微莫耳/公斤） 氟喃淀 (毫莫耳/公斤） 5-FUAUC(毫微莫耳小時/毫升） 血漿 腫瘤 實驗1 - 5-FU(0.3) 9.3 1.3 化合物A(2) 5-FU(0.3) 9.5 6.0 5-EU(l) 5-FU(0.3) 75 48 - 卡沛希達汀(1.5) 1.3 30 化合物A(2) 卡沛希達汀(1.5) 3.1 67 5-EU(l) 卡沛希達汀(1.5) 53 120 實驗2 苴希氟利錠(0.75) 2.6 8.0 化合物A(2) 苴希氟利錠(0.75) 11 30 5-EU(l) 苴希氟利錠(0.75) 86 73 - 卡沛希達汀(1.5) 1.5 30 化合物A(2) 卡沛希達汀(1.5) 3.8 76 5-EU(l) 卡沛希達汀(1.5) 54 120 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3.利用實施例6之化合物A促進苴希氟利錠之抗腫瘤活性 在帶有人類前列腺癌異體移植物PC-3之BALB/c裸鼠身 上，試驗實施例6之化合物A促進卡沛希達、;丁效力之活性。 _-26-_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 584636 kl B7 五、發明説明（24 ) 腫瘤接種後弟5 3天，去祿被料〜 田腫‘交诗可觸知時，開始3週，每 週連續5天不間斷戌阁^ ^ ^母 ” ，4同時口服投予化合物A和卡沛希達过。 在弟7 5天時，腫瘤體積變 八 /、 而且计鼻抑制腫瘤生長的百 I 二、、、3頭7^，當同時或連續給予化合物Λ和卡沛希 =日’ a /市希達/Τ比較能抑制腫瘤生長。由於化合物A :具：性(數據未顯示），所以能藉由抑制議活性而 加強卡沛希達汀的效力。
用實％^A促進 (毫莫耳/ 公斤/天） 化合物A (微莫耳/ 公斤/天） 腫瘤體積變 化(立方公分） 第53-75天 腫瘤生長 抑制(％) 第75天 體重 變化(克） 第75天 存活 第75天 - - 981 • -3.6 5/5 1.0 - 757 23 -3.4 5/5 1.0 1.0 323* 67 -1.8 5/5 1.0 1.0# 201* 80 -0.3 Aje: *與控制組作比較P <0.05 〇 ^t/ J i 41. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 #在投予卡沛希達汀前丨小時給予化合物A 以下實施例意欲更詳細説明本發明，但其並不意味著本 發明範圍僅侷限於任何方法中。 參考實施例1 : •二 去氧-5 -乙炔基尿瘦^ 、將5-乙炔基尿嘧啶〇2克，88 2亳莫耳）懸浮於溶有硫酸 銨（570 ¾克，4.3¾莫耳）之六甲基二矽氮烷（24〇亳升）溶液 -27. ‘紙張尺度適财關家縣（CNS )A4規格（21Gx;^ #1 I I I . 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 584636 A7 _ B7 五、發明説明（25 ) 内。回流懸浮液6小時。在減壓下濃縮反應混合物後，將 溶有5_去氧-1，2,3-三-0-乙醯基-D·呋喃核甞（27.5克， ^5.8毫莫耳）之乙腈（300毫升）溶液至殘餘物内。接著，將 溶有無水四氣化錫（27.6克，105.8毫莫耳）之硝基甲燒（6 〇 耄升）溶液逐滴加至混合物内，並同時使溫度保持在〇 °C以 下。在0 °C攪拌混合物4小時後，先加入碳酸氫鈉，繼而逐 滴加入水。攪拌混合物2小時後，過濾反應混合物去除不 溶物質，並以乙酸乙酯沖洗。結合濾液和沖洗液，然後在 MgSCU上乾燥及過濾。在減壓下蒸發濾液。藉由矽膠層析 法（利用正·己烷：乙酸乙酯=1 : 2做爲溶析液）純化殘餘 物，生成2，，3，-二-0-乙醯基-5，-去氧-5·乙炔基尿嘧唉 (13.7 克，產量48%)。 MALDI-MS:(m/z) 359[M+Na]f, 375 [M + K] + 1H-NMR:(270MHz; CDC13) · ci 1.47 (3H, d, J = 6.6), 2.10 (3H, s)，2.12 (3H, s), 3.23 (1H，s)，419-4.28 (1H, m)，5·01_5.05 (1H，m)，5·30·5·34 (1H，m)，5.90 (1H, d, 卜4.95)，7.57 (1H，s)，8.34 (1H，br.s) b )复備2 ’，3 ’ -雙_ 〇 -(第三-丁基二甲矽烷基）_ 5，_去氣_ 5 - ^ 炔基尿嘧啶 在〇°C時，將溶有氫氧化鈉（3·3克，81·4毫莫耳）之水溶 液逐滴加至溶有2，，3，·二_ 〇 -乙醯基-5，-去氧-5 -乙炔基尿 喃淀（13.7克，40· 7毫莫耳）之甲醇（1〇毫升）溶液内並一面 攪拌。在0 °C時再攪拌3 〇分鐘後，以1 Ν -氫氯酸水溶液調 整反應混合物之酸鹼値至7。繼而在減壓下蒸發該反混合 ___ -28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐） _ ' I! 4! (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} -訂- #! 584636 ΑΊ _____Β7 __ 五、發明説明（26 ) 物。 殘餘物溶解於DMF(250毫升）中，而且一邊攪拌將咪唑 (41.6克，610毫莫耳）和第三-丁基二甲基氣矽烷（30 7克， 2〇3毫莫耳）加至溶液内。繼續攪拌混合物2 3小時。於乙酸 乙酯和水之間分開反應混合物。利用乙酸乙酯反萃取水 層。以鹽水沖洗結合的有機層，在Na2S04上乾燥，過濾並 於減壓下蒸發。藉由矽膠層析法（利用正-己烷：乙酸乙酯 =3 : 1做爲溶析液）純化殘餘物，生成2，，3、雙· 〇 ·(第三· 丁基一曱石夕燒基）-5’-去氧-5·乙決基尿p密淀（14.9克，產量 7 6%) 〇 FAB-MS:(m/z) 481 [M + H] + 1H-NMR:(270MHz; CDC13) · ^ 0.10-0.13 (i2H, m), 0.91 (18H，m)，1.40 (3H，d，J=6.6)，3.21 (1H, s)，3 58 (1H，dd，J=4.29, 6.6)，4.08-4.17 (2H，m)，5.62 (1H d， 卜2.64)，7·68 (1H, s)，8·24 (1H，br.s)。 如上述之相同方法，利用相應已知之5 _經取代尿喃淀衍 生物製備以下化合物： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 —II 41— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 雙-〇-(第三·丁基二甲矽燒棊）-5，·去笔^^尿喃淀 FAB-MS:(m/z) 583 [M+H] +，605 [M+Na] + 1H-NMR:(270MHz; DMSO-d6) ： ci -0.09 s) _0 〇3 (3H, s)，〇·〇〇 (3H，s)，0.02 (3H，s)，0.75 (9H，s) 〇 81 (9H，s), 1·24 (3H, d, J = 6.6)，3.75 (1H，dd，J==4 6, 4 〇)， 3·86 (1H，m), 4.36 (1H，dd，J = 5.3, 5.0)，5 59 (1H d 卜5.6), 7.91 (1H，s)，11.69 (1H，br.s)。 -29 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） "〜 -- 584636 A7 B7 五、發明説明（27 ) 2，，3，-雙-0-(第三-丁基二甲矽蟓基）-5’-去氧-5-三氟甲基_ 尿口密淀 FAB-MS:(m/z) 525 [M + H] + 1H-NMR:(400MHz; CDC13) : ^ 〇.〇〇 (6H, s), 0.02 (3H, s)，0·06 (3H，s)，0.83 (9H，s)，0·83 (9H，s)，1·32 (3H，d， J = 5.9)，3.47 (1H，m)，4.05 (1H，m)，4·16 (1H，m)，5.54 (1H，d，J = 2.2)，7.84 (1H，s)，8·43 (1H，br.s)。 2，，3’_雙·〇_(第三-丁基二甲矽烷基）-5-(3 -芊氧基苄基） 5，_去氧·尿口密淀 FAB-MS:(m/z) 653 [M + H] + 1H-NMR:(270MHz; CDC13) : d -0.09_0·01 (12H，m)， 0.77-0.82 (18Η, m), 0·90 (3Η, d, J = 6.3)，3·27 (1Η，m)， 3.31 (1H，d，J=16.5), 3.61 (1H，d，J=16.5)，3.86 (lH，m)， 3.95(lH，m)，4.94(2H，s)，5.50(lH，d，J = 2.0)，6.68· 6·78 (4H，m)，7.12-7.34 (6H，m)，8·54 (1H，br.s)。 如上述之相同方法，利用相應已知之5 -經取代尿p密淀衍 生物製備以下化合物： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (謂先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2’，3’-雙-0-(第三-丁基二曱矽烷基）-5’-去氧-5-丙-1-決 基尿喊淀， 2 ’，3 雙-Ο -(第三-丁基二甲矽烷基）-5 - 丁 - 1 -炔基-5 ’ 去 氧尿喊淀， 2’，3f-雙- 0- (第三-丁基二甲矽烷基）-5，·去氧-5-戊-1-炔 基尿喃淀， 2’，3’-雙-0-(第三-丁基二曱矽烷基）-5’-去氧-5-己_1_炔 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規桔（210X 297公釐） 584636 B7 五、發明説明（28 ) 基尿喊淀’ 5 -溴_2，，3，-雙_〇_(第三-丁基二甲矽烷基）-5’-去氧尿嘧 咬， 2，，3，-雙-〇 -(第三-丁基二甲矽燒基）-5 - 氣乙烯基）-5 * 去氧尿嘧啶， 2，，3，·雙-〇-(第三·丁基二甲矽烷基）·5，-去氧-乙婦基尿 喃咬， 實施例1 : _2，，3，_譬〇-(第三-丁基二甲矽烷基）-5’·去氧-5 r jji失基鸡_ t之製備 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (邡先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 、1Τ 在冰浴中於大氣壓力下，逐滴將吡啶（12.6毫升，155.5毫 莫耳）和磷醯氯（14.4克，93.8毫莫耳）加至溶有二甲基胺基 吡啶（19·0克，155.5毫莫耳）之乙腈（120毫升）溶液内。在 室溫下攪拌混合物1小時後，於5 °C時經冰浴冷卻後，加入 溶有2，，3，-雙-Ο -(第三-丁基二曱矽烷基）· 5，-去氧-5 -乙块 基尿嘧啶（14.9克，31.1毫莫耳）之乙腈（80毫升）溶液。於 室溫下攪拌混合物2小時。接著，使維持溫度低於1 〇。(；， 同時將第一部份25%銨水溶液（1〇毫升）加至反應混合物 内。仍使溫度維持低於1 〇 c，再將第二部份2 5 %銨水溶液 (65毫升）加至反應混合物中。於室溫下攪拌混合物㈠分 鐘。繼而於室溫下以水（200毫升）稀釋反應混合物，而且以 乙酸乙酿萃取三次。連續以⑺氫氣酸水溶液、飽和碳酸 風鈉水溶液和鹽水沖洗結合有機層。該有機層在 乾燥，過濾而且於減壓下蒸發。藉由矽膠層析法（利用^ -31 -
584636 A7 B7 五、發明説明（29 己燒：乙酸乙@旨=2 : 1做爲溶析液）純化殘餘物， 2’，3’-雙-0_(第三-丁基二甲矽烷基）-5’_去氧_5-乙 生成 決基胞 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 苷（14.8克，產量99%)。 MALDI-MS:(m/z) 502[M+Na] + , 518 [M+K] + 1H-NMR:(400MHz; CDC13) : ^ 0.05 (3H, s)5 〇.〇6 (3H s)，0.12 (3H，S), 0.24 (3H，s)，0.89 (9H，s)，ο.”（9h，s)，1·41 (3H, d，J = 6.35)，3.36 (1H，s)，3.46 (ih, dd, J;3.91, 7.81)，4.19-4.26 (2H，m)，5·57 (1H，s)，5 79 (1H, br.s)，7·57 (1H，br.s) 7.80 (1H，s)。 以下化合物係依照與實施例1類似之方法獲得。 實施例2 : 2，，3，_雙-〇_(第三_丁基二甲矽烷基）-5，-去11-5 -碘胞苷 FAB-MS:(m/z) 582 [M + H] + 1H-NMR:(270MHz; DMSO-d6) ： θ 〇·〇〇 (3H，s)，0·02 (3H，s), 0·06 (3H,s)，0.08 (3H, s)，〇·82 (9H，s)，0.88 (9H，s)，1.30 (3H, d, J = 6.6)，3.78 (1H, dd，J=4.6, 4.3)， 3.93 (1H，m)，4·33 (1H, dd，J = 4.9, 4.6)，5.67 (1H，d，J = 5.0), 6.67 (1H, br.s)，7·87 (2H, br.s) ° 實施例3 : 2，，3，-雙-0-(第三-丁基二置^^^卜5’-去氣二 k三氟-甲基胞苷 FAB-MS:(m/z) 524 [M + H] +W-NMR^OOMHz; CDC13) : β 0.〇〇 (6H，S)，0 08 (3H， s)，0.19 (3H, s)，0.84 (9H，s)，0.87 (9H，s)，1.35 (3H，d’ J = 6.6), 3.38 (1H，m)，4.15 (1H，m), 4·21 (1H，m)’ 5 51 32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） (誚先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 讀· 、\一一口 584636 A7 R7 五、發明説明（3Q ) (1H，s)，7.97 (1H，s)。 實施例4 : 5-(芊氧基芊基雙- 0- (第三-丁基二曱珍_ 基) 5，睡去箄L月包菩 FAB-MS:(m/z) 652 [M + H] + 1H-NMR:(270MHz; CDC13) ： S -0.01 (3H, s), 0.00 (3H，s)，0.09 (3H，s), 0.22 (3H，s)，0.86 (9H，s)，0.90 (9H，s)，1.10 (3H，d，J=6.6)，3.37 (1H，m)，3.57 (2H，s)， 4.08-4.18(2H，m)，5.03(2H,s)，5.59(lH,s)，6.75-6.90 (3H, m)，7.11 (1H, s)，7.26 (1H, m)，7.31-7.44 (5H，m) 實施例5 : 2’，3’-雙_0-(第三_丁基二甲矽烷基）-5-氰基-5，_去氧月包嘗 FAB-MS:(m/z) 481 [M + H] + 1H-NMR:(270MHz; DMSO-d6) : ^ -0.04 (3H, s), 0.00 (3H, s)，0.02 (3H, s)，0.76 (9H, s)，0.82 (9H, s)，1.21 (3H，d，J二6.3)，3.81 (1H，m)，4.05 (1H，t，J = 5.0)，4.71 (1H，t，J = 5.0)，5.65 (1H，d，J = 5.3), 6.41 (1H，s)，7.69 (1H，br.s), 7.85 (1H, br.s)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 —II #1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 以下化合物係根據與實施例5類似之方法獲得。 2’，3’-雙-0_(第三-丁基二甲矽烷基）_5’-去氧-5-丙-1-炔 基胞誓， 2，，3’-雙-0_(第三-丁基二甲矽烷基）-5-丁-1_炔基_5，_去 氧胞甞， 2’，3’-雙-0_(第三-丁基二甲矽烷基）-5，-去氧-5-戊-1-炔 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規枱（210X 297公釐） 584636 A7 B7 五、發明説明（31 基胞苷， 2，3’ -雙- 0- (弟二·丁基二甲珍抗基）-5’·去氧_5_己_1块 基胞嘗， 5-溴_2’，3’-雙-〇·(第三-丁基二甲矽烷基）_夂去氧尿喃 淀， 2’，3，-雙-0-(第三-丁基二甲矽烷基）_5-(1_氣乙埽基）_5，· 去氧胞甞， 2，，3，-雙-0-(第三-丁基二甲石夕燒基）_5，_去氧-乙烯基胞 甘， 實施例6 : -去氧-5 ·乙炔基· N 4-(正-戊氧羰基）胞竑夕 a) 2’，3’-雙_〇-(第三-丁基二甲矽烷基）_5，_ ^ 3 乙块 土胞善（4 5宅克，〇.〇9毫莫耳）溶解於二氯曱烷（丨毫升）和吡 咬（33微升，〇.42毫莫耳）中。在氬氣下於冰浴中，逐滴將 正-戊基氣甲酸酯（42毫克，0.28毫莫耳）加至混合物内。在 室溫下攪拌反應混合物2小時。加入水，而且攪拌反應混 合物30分鐘。反應混合物在二氣甲烷和水之間分開。以二 氣甲坑萃取水層。結合有機層在Na2S〇4上乾燥並過遽。於 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 減壓下蒸發遽液。 藉由砍膠層析法（利用正己垸：乙酸乙㈣：i做爲溶 析液）純化殘餘物，生成2，，3，_雙_〇_(第三-丁基二甲砍燒 基）-5 .去乳·5_乙炔基_N4·(正_戊氧羰基苷（4〇毫克， 產量72%)。 FAB-MS:(m/z) 594[M+H] + 34- 卜紙張尺度適用悄®家榡準（CNS ) Λ4規格- (210X297公f ) 584636 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
584636 A7 _________________ B7 五、發明説明（33 ) —"一 FAB-MS:(m/z) 370[M + H] + (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1H-NMR:(270MHz; CDC13) ： δ 〇.9l (3Η, t, J = 6.93), 1·16 (3Η，t，J二7.5)，1·36 (4Η，m)，1 4ΐ (3Η，d，J = 6.6)， 1.72 (2H，m)，2.47 (2H，q，J:7.5)，3 22 (1H, br.s)，3.93 (1H，m)，4.16 (2H，t，J = 6.93)，4·28 (2H, m)，4·49 (1H， br.s)，5·66 (1H，d，J = 3.63)，7.37 (1H, br.s), 12.46 (1H, br. s) 實施例8 : 5，-去乳-5-破-N4-(正·戊氧裁基）胞替 FAB-MS:(m/z) 468[M + H] +，490 [M+Na] + 1H-NMR:(270MHz; DMSO-d6) ： ^ 1.36 (3H, t, J = 7.0), 1.76-1.78 (7H, m), 2.09 (2H, m), 4.18 (1H, m), 4.36 (1H，m)，4.54 (2H，t, J = 5.9)，5·54 ((1H, br.d，J = 5.0)， 5.84 (1H，br.d，J = 5.0)，6·09 (1H，d，J=4.3)，8·47(1Η，s)， 12.24 (1H, br.s) 實施例9 : 5’-去氧-N4·(正戊氧羰基）5-三氟甲基胞# FAB-MS:(m/z) 410[M + H] + 1H-NMR:(270MHz; CDC13) ·· d 0.88-0.94 (3H, m), 1.32_1·39 (4H，m), 1·42 (3H，d, J二6.6), 1.68-1.75 (2H, 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 m), 3.09-3.30 (1H, m), 3.92 (1H, m), 4.15-4.27 (5H, m), 5.67 (1H, d, J = 3.3)，8.05-8.31 (1H，m), 12·6 (1H, br.s) 實施例1 0 : 5-(3 -苄氧基芊基）_5’-去氧_N4_(正-作匕氧·羧基） 胞甞 FAB-MS:(m/z) 538[M + H] + 1H-NMR:(270MHz; CDC13) ά 0.90 (3Η, t, J = 6.9), ______-36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規桔（210X 297公- 584636 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（34 ) 1·〇4 (3H，d, J = 6.6)，1.26-1.39 (4H，m)，1.72 (2H，m)， 3.16 (1H, br.s)，3.67 (1H, d，J=16.5)，3·71 (1H，m)， 3.75 (1H, d, J=16.5), 4.10 (2H，m)，4.16 (2H，t5 J二6.9)， 4.40 (1H，br.s)，5·04 (2H，s)，5.62 (1H, d, J = 3.3)，6.79 (1H，d，J = 7.6), 6·84_6·89 (2H，m)，6·97 (1H，br.s)， 7.22-7.43 (6H, m), 12.41 (1H, br.s) 實施例1 1 : 5 -散基- 5’ -去氧-N4-(正-戍氧羱某、晚贫 FAB-MS:(m/z) 367[M+H] + W-NMRWTOMHz; DMSO-d6) : β 〇·88 (3H，t, J = 6.9)， 1.30 (4Η，s)，1.31 (3Η，d，J = 6.3)，1·62 (2Η，m), 3·81 (1H，quin·，J = 6.3)，3.91 (1H，quin.，J=6.3)，4.13 (2H，t， J = 6.6)，4.39 (1H，m), 5.09 (1H, d，J = 6.3), 5.31 (1H, d, J = 5.3), 5·83 (1H，d, J = 4.0)，7·57 (1H，s), u.23 (1H, br.s) 實施例1 2 : 5’·去氧-5_乙決基-N4-(正-丙氣幾基）胞替 FAB-MS:(m/z) 338[M+H] +，360 [M+Na] + 1H-NMR:(270MHz; DMS0-d6) ： d 〇·91 (3H, t，J = 7.3)， 1.31 (3H，d, J = 6.3), 1.63 (2H，sextet, J = 7 3) 3 69 (1H， dt, J = 5.9, 5.3)，3.91 (1H，quin, J = 5.9), 4 〇3 (2H, t, 3 = 6.6), 4.13 (1H, dt, J-5.0, 4.3), 4.35 (ih, br.s), 5.05 (1H, d, J = 5.9), 5.41 (1H, d, J-5.3), 5.66 (m, d, J-4.0), 8.01 (1H, br.s) 實施例1 3 : 5’ -去氧-5·乙決基-N4-(異丙％農基）胞菩 FAB-MS:(m/z) 338[M + H] + -37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐) — '〜— ---------0------、玎------#1 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 584636 A7 _________ ΒΊ 五、發明説明（35 ) !Η-ΝΜΚ:(270ΜΗζ; DMS0-d6) ： ^ 1.24 (6H, d, J = 5.9), 1.31(3H，d，J = 6.6)，3.68(lH，dt，J=5.9,5.6)，3.90(lH， quin，J二5.9)，4.12 (1H，m)，4·30 (1H，s)，4·85 (1H，m)， 5.05 (1H，d，J = 5.9)，5.40 (1H, d，J = 5.3)，5.66 (1H，d， J = 3.6)，8.02 (1H，br.s) 實施例1 4 : N 4 -(異丁氧羰基）-5 ’ -去氧_ 5 -乙炔基胞铝 FAB-MS:(m/z) 352[M + H] + 1H-NMR:(270MHz; DMSO-d6) ： d 0.91 (6H，d，J = 6.6)， 1·30 (3H，d，J = 6.3), 1.91 (2H，m)，3·68 (1H，dt, J = 5.9, 5.3)，3.84 (2H，d，J = 6.6)，3·89 (1H，quin, 6.3)，4.11 (1H，m)，4.30 (1H，s)，5.03 (1H，d，J = 5.9)，5·38 (1H，d, J = 5.3)，5.66 (1H，d，J=4.0)，7·96 (1H，s) 實施例1 5 : 5’-去氧_5 -乙炔基-Ν4-『（2·甲基戍氧）羰基1-胞 FAB-MS:(m/z) 380[M + H] + , 402 [M+Na] + 1H-NMR:(270MHz; DMSO-d6) ： δ 0.85-0.93 (7H, m), 1·31 (3H，d，J = 6.3)，1·28·1·37 (3H，m)，1·77 (1H，m), 3.69 (1H，dt，J = 5.9, 5.6)，3.88 (2H，m)，3.92 (1H, m)， 4.13 (1H，dt，J=4.9，4.6)，4·37 (1H，br.s), 5.06 (1H, d， J = 5.9)，5.41 (1H，d，J = 5.3)，5.66 (1H, d, J = 4.〇)，8.02 (1H, br.s) 實施例1 ό · $二圭氧_ 5 -乙味棊-· [ ( 3 _甲某戍氧）談基卜胞 FAB-MS:(m/z) 380[M+H] + -38- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規枱（210X297公釐） I0、訂------鮮 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 584636 五、發明説明（36 1H-NMR:(270MHz;CDC13) : ^ 0.86-0.98 (6H, m)5 1.15-1.80 (8H, m), 3.25-3.26 (1H, m), 3.53 (1H, brs), 3.90-3.95 (1H，m)，4.25-4.37 (4H，m)，5·33 (1H，brs)，5.71 (1H, d, J=4.28), 7.69 (1H, br.s), 8.13 (1H, br.s) 實施例1 7 : 5’-去氧-5 -乙块基-N4-[(2_丙基戊氧）羰基卜胞 MALDI-MS:(m/z) 408.5 [M+H] + , 430.5 [M+Na] +，446 [M + K] + 1H-NMR:(270MHz; DMSO-d6) ： d 0.87 (6H，br.m)， 1.29 (11H，br.m)，1.66 (1H，br.m), 3.69 (1H，br.m), 3.94-4.5 (5H，br.m)，5.06 (1H，br.m)，5.42 (1H，br.m), 5.66 (1H, br.m), 7.90 (0.5H, br.s), 8.14(0.5H, br.s), 9.53 (0.5H, br.s) 實施例1 8 : 5’-去氧-5 -乙炔基-N4-『（正-辛氣羰基）胞：y： FAB-MS:(m/z) 408[M + H] +，430 [M+Na] + 1H-NMR:(270MHz; DMSO-d6) ： 0.86 (3H, t, J-5.0), 1.26 (10H，m)，1·31 (3H，d，J = 6.0), 1·60 (2H，m)，3.69 (1H, dt, J = 5.9, 5.6), 3.90 (1H, quin, J = 6.3), 4.06 (2H, t, J-6.3), 4.13 (1H, m), 4.35 (1H, br.s), 5.05 (1H, d, J = 5.9), 5.41 (1H，d，J = 5.3)，5·66 (1H，d，J=4.0)，0.82 (1H, br.s) 實施例1 9 : 5’_去氧_N4_丨（2·乙基己基）氧羰基卜5 -乙块基 胞苷 FAB-MS:(m/z) 408[M + H] + -39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規桔（210Χ 297公f ) I 4—, (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 584636 A7 ______一 13 7 五、發明説明（37 ) 1H-NMR:(270MHz; CDC13) : ^ 0.88-0.94 (6H，m), 1.30-1.41 (12H，m), 3·25 (1H，d，卜3.63)，3.53 (1H, m), 3.92-3.94 (1H, m), 4.15-4.37 (4H, m), 5.32 (1H, m), 5.70 (1H，dt，J=4.61), 7·86 (1H，br.s)，8.14 (1H，br.s) 實施例2 0 : 5’ -去氧-5-乙块基-N4 -丨（2 -笨某乙氣）黢基i_胞 FAB-MS:(m/z) 400[M + H] + 1H-NMR:(270MHz; DMSO-d6) ： d 1 ·3 1 (3H, d, J=6.3)， 2.94 (2H，t，J二6.9)，3.69 (1H，dt，J = 5.9, 5·6)，3.90 (1H, quin., J-6.3), 4.14 (1H, m), 4.28 (2H, t, J-6.9), 4.31 (1H，br.s)，5.05 (1H，d，J = 5.9), 5.41 (1H，d，J = 4.9)， 5.66 (1H，d，J = 4.0)，7.27 (5H，m)，8.01(1H，br.s) 實施例2 1 : N4-(環己氣羰基）-5’-去氧-5·乙炔基胞# FAB-MS:(m/z) 378[M + H] + ^-NMR^lTOMHz; DMS0-d6) ： 1·06_1·48 (9H，m), 1.69(2H，m)，1.86(2H，m)，3.65_3.72(lH，m)，3.88-3.93 (1H, m), 4.13-4.61 (3H? m), 5.06 (1H, d, J-6.27), 5.42 (1H, d, J-4.95), 5.66 (1H, d, J-3.63), 7.9-8.1 (1H, m), 9.4 (0.5H, br.s), 11.8 (0.5H, br.s) 實施例2 2 : N4-『（環己基甲氧）羰基卜5’-去氧-5 -乙決基胞 FAB-MS:(m/z) 392[M+H] + , 414 [M+Na] + 1H-NMR:(270MHz; DMS0-d6) ： δ 0.86-1.25 (5H, m), 1.31 (3H, d, J = 6.3), 1.61-1.72 (6H, m)5 3.69 ( 1H, dt, -40- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公t ) — I 41 — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 584636 A7 ________B7_________ 五、發明説明（38 ) 卜5.9，5.6)，3.89 (2H，d，J = 6.3)，3·90 (1H，m)，4·14 (1Η, m)，4·36 (1Η, br.s)，5·05 (1Η, d，J=5.9)，5·41 (1Η, d，J二5.3)，5.66 (1H，d，J二4.0)，8.02 (1H，br.s)。 實施例2 3 : 5’·去氧-5 -乙炔基-N4-(新戊氣羰某）胞# FAB-MS:(m/z) 366[M+H] +，388 [M+Na] + 1H-NMR:(270MHz; DMSO-d6) ： d 0.93 (9H，s)，1.30 (3H，br.d)，3.67-4.27 (5.5H，br.m)，4.47 (0.5H，br.s)， 5.06 (1H，br.m), 5·39 (1H, br.m)，5.43 (1H, br.m)，7·88 (0.5H，br.s)，8·16 (0·5Η，br.s)，9·56 (0.5H，br.s)，11.69 (0.5H，br.s) 實施例24 : 5’-去氧-N4-丨（3,3-二甲基丁氣）羰基卜5 -乙炔 基胞苷 FAB-MS:(m/z) 380[M + H] + 1H-NMR:(270MHz; DMSO-d6) ： 1.01 (9H, s), 1.39 (3H, br.d), 1.63 (2H, br.t), 3.77 (1H, br.m), 3.98-4.32 (4.5H, br.m), 4.56 (0.5H, br.s), 5.13 (1H, br.m), 5.45-5·51 (1H，br.m)，5.73-5.75 (1H，br.m)，7·96 (0.5H, br.s), 8.23 (0.5H, br.s), 9.57 (0.5H, br.s), 11.76 (0.5H, br. s) 實施例25 ·· 5、去氧-5-乙炔基-N4-(三癸氧羰基）胞苷 MALDI_MS:(m/z) 478[M + H] + , 516 [M + K] + iH-NMR^TOMHz; DMSO-d6) ·· d 0.85 (3H，d，J=4.6), 1.24 (20H，m)，1.30 (3H，d，J = 6.3)，1.60 (2H，m), 3.68 (1H，dt，J = 5.9, 5.6)，3.90 (1H，quin.，J = 6.3)，4.05 (2H, -41 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規桔（210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
j«4636
五、 發明説明（39 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 t，J二6·6)，4·13 (1H，dt，J = 5.0，4.3)，4·34 (1H，br.s)， 5.05 (1Η，d，J = 5.9)，5·40 (1Η，d，J二5.3)，5·65 (1Η，d, J = 3.6), 8.00 (1H, br.s) 實施例20 : N 4-(正-丁氧羰基）-5 ’ -去氧-5 ·乙炔基胞苷 FAB-MS:(m/z) 352[M+H] +，374 [M+Na] + 1H-NMR:(270MHz; DMSO-d6) ： d 0.89 (3H, t, J-7.2), 1.28-1.41 (5H, m), 1.53-1.64 (2H, m), 3.64-3.71 (1H, m)，3.85-3.92 (1H, m)，4·03_4·15 (3H, m)，4·34 (1H, s)， 5.04 (1H，d，J二5.9)，5·39 (1H，d, J = 5.3)，5·64 (1H，d， J-3.6), 8.06 (1H, br.s) 實施例2 7 : 5’-去氧-5 -乙炔基-N4-(正-己氧羰某）胞詁 FAB-MS:(m/z) 380[M + H] + , 402 [M+Na] + 1H-NMR:(270MHz; DMSO-d6) ： ^ 0.95 (3H, t, J = 6.6), 1·38·1·40 (9H，m)，1.63-1.71 (2H，m)，3.74-3.80 (1H， m), 3.94-4.03 (1H, m), 4.14 (2H, t, J = 6.6), 4.19-4.24 (1H，m)，4.43(1H，s)，5·13 (1H，d，J = 5.9)，5.49 (1H, d， J = 5.3)，5.74 (1H，d，J=4.0)，8.09 (1H，br.s) 實施例2 8 : 5’-去氧-5-乙炔基_N4-(正-癸氣·某彳腧访 MS. : FAB-MS:(m/z) 436[M + H] + 1H-NMR:(270MHz; DMSO-d6) ： d 0.85 (3H, t, J = 6.4), 1.15-1.42 (17H, m), 1.60 (2H, m), 3.69 (1H, m), 3.90 (1H, m), 4.05 (2H, t, J = 6.6), 4.13 (1H, m), 4.34 (1H, br.s), 5.04 (1H, d, J = 5.6), 5.40 (1H, d9 J=4.9), 5.66 (1H，d, J = 3.6)，8.01 (1H，br.s) -42- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規桔（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
I 、ν一口 Γ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 584636 A7 137 五、發明説明（4Q ) 實施例29 : 5，-去氧-5-乙炔基^4-[(2,6-二甲基環己氧）-_ 羰基1胞甞 MS : FAB-MS:(m/z) 406[M + H] + 1H-NMR:(270MHz; DMS0-d6) ： d 0.83 (36H, d, J = 6.3), 1·20-1·50 (9H，m)，1.55-1.75 (2H, m)，3·68 (1H，m)， 3.93 (1H, m)，4.12-4.20 (2H, m), 4.45 (0.7H, s), 4.86(0.3H，s)，5.04(lH，d，J = 5.6)，5.43(lH，br.s), 5.67 (1H，br.s)，7.96 (0.3H，br.s)，8.14 (0.7H，br.s)， 9.50 (0.7H，br.s), 12.00 (0.3H, br.s) 實施例30 : 5’-去氧-5 -乙決基-N4_(苄氧羰基）胞苷 MS : FAB-MS:(m/z) 386[M + H] + 1H-NMR:(270MHz; DMSO-d6) ： d 1.30 (3H, d, J = 6.3), 3.69 (1H, m), 3.89 (1H, m), 4.13 (1H, m), 4.35 (1H, br.s), 5.05 (1H, d, J = 5.9), 5.14 (2H, s), 5.41 (1H, d, J二5.3)，5.66 (1H，d，J二3.6)，7.31-7.45 (5H，m)，8.01 (1H, br.s) 實施例3 1 : 5’-去氧-5 -乙炔基_N4-『（1-異丙基-2 -甲基丙 氧）_羰基1胞铝 MS : FAB-MS:(m/z) 394[M + H] + i-NMRWTOMHz; DMSO_d6) : d 0·93 (12H，d，J = 6.6)， 1.40(3H,d，J = 6.6)，1.97(2H，m)，3.33(lH，d，J = 3.6)， 3·55 (1H, s), 3.91 (1H，m)，4.30 (1H, m)，4·36 (1H, m)， 4·62 (1H，m)，5.40 (1H，s), 5.72 (1H，d，J = 4.3)，7.69 (1H, s)，8·11 (1H，s) -43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規枱（210X 297公f ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-口 584636 Μ 五、 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 發明説明（ 實施例32 : 5 ’ -去氧-5 -乙炔基-N二[(氧芊氧）_羰基1胞 MS : FAB-MS:(m/z) 416[M+H] + 1H-NMR:(270MHz; DMS0-d6) ： d I.31 (3H, d, J = 6.0), 3.70 (1H，m)，3.76 (3H, s)，3.90 (1H, m)，4.14 (1H, m), 4.26 (0.5H, br.s), 4.44 (0.5H, br.s), 5.06 (2H, s), 5.16 (1H，br.s)，5.41 (1H，br.s)，5.66 (ih，m)，6.91 (1H, d, J = 7.9)，7.00 (2H，m)，7.30 (1H，dd, J=7.9, 7.9), 7.89 (0.5H，br.s), 8·14 (0.5H, br.s)，9.72 (0.5H, br.s)，11.7 (0.5H，br.s) 實施例H : 5，-去氧-5-乙块|-N4-( M羰基）胞甞 MS : FAB-MS:(m/z) 310[M + H] + 1H-NMR:(270MHz; DMSO-d6) ： d 1.30 (3H, d, J-6.3), 3·66 (3H, s)，3.70 (1H，m)，3.90 (ih, quin·, J = 6.3), 4.13 (1H，m)，4·34 (1H，s)，5.05 (1H, d，J = 5.9)，5.40 (1H，d，J = 5.3)，5.66 (1H，d，J:4.〇)，8.00 (1H, br.s) 實施例34 : Ί者氧_5·乙块基乙氧羰基）胞苷 MS : FAB-MS:(m/z) 324[M + H] + 1H-NMR:(270MHz; DMSO-d6) ： d 1.23 (3H, t, J = 6.93), 1.31(3H，d,J = 6.27)，3.69(lH，m)，3.90(lH,m),4.08· 4.14 (3H, m), 4.35 (1H, br.s), 5.05 (1H, d, J = 5.94), 5.40 (1H，d J:5.27)，5.66 (1H，d，J = 3.63)，8.02 (1H, br.s) 實施例3 5 : 5 ’ -一去氧· N4-(正-戊龙^发基）胞苷 -44- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） i d— (¾先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T Α7 ^___ Β7 五、發明説明（42 ) FAB-MS:(m/z) 342[M + H] + (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1H-NMR:(270MHz; DMS0-d6) ： d 0·88 (3H，t，J二6.9)， 1·31 (4H，m)，1·32 (3H，d，J二6.3), 1.55-1.63 (2H，m)， 3.63 (1H，dt, J = 5.6, 5.6)，3·93 (1H，quin·,卜6.3)，3.98 (1H，m)，4.01 (2H，t, J=6.9)，5·04 (1H，d，J = 5.9)，5.42 (1H, d, J=4.6), 5.73 (1H, d, J-3.0), 7.07 (1H, d, J = 7.6), 7.97 (1H, d, J-7.6), 10.66 (1H, br.s) 實施例3 ό : 5、去氧-N 4 _ (正-戊乳談基）-5 -乙缔基胞4 MS:LC-MS:(m/z) 368[M + H] + 1H-NMR:(270MHz; DMSO-d6) ： δ 0.88 (3H, t, J = 7.1), 1.31 (7H，m)，1·61 (2H，m)，3·74 (1H，m)，3.91 (1H，m)， 4.06 (2H，t，J = 6.4), 4.22 (1H，m)，5.08 (1H，d，J = 5.3), 5.20 (1H, d, J-11.3), 5.40 (1H, d, J-4.9), 5.69 (1H, d, J=4.0)，5·88 (1H，d，J=17.9)，6·57 (1H, dd，J=11.3, 17.9), 7.78 (1H, s), 11.88 (1H, s) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例37 : 5’-去氧-N4·(芊氧羰基）-5 -乙烯基胞甞 MS:FAB-MS:(m/z) 388[M + H] +，410 [M+Na] + 1H-NMR:(270MHz; DMSO-d6) ： δ 1.30 (3H, d, J = 6.3), 3.73 (1H, m)，3·92 (1H, m)，4·23 (1H, m), 5·13 (2H，s)， 5.04-5.22 (2H，m)，5·42 (1H，d，J = 5.3), 5.69 (1H, d， J=4.3)，5.69 (1H, dd，J=15.8，2.0)，6·55 (1H, dd, J=11.2，15.8), 7.36-7.42 (5H, m)，7.78 (1H，s)，11.87 (1H, s) 實施例38 : N 4·(乙氧羰基）-5 ’ _去氣· 5 _乙烯基胞甞 -45- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公犛) 584636 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（43 MS:FAB-MS:(M/Z) 326[M + H]+，348 [M+NA] + 1H-NMR:(270MHz; DMSO-D6) ： △ 123 (3H，T， J = 7.26)，1.32 (3H，D, J = 6.27)，3.70-3.76 (1H，M), 3.89-3.94 (1H，M)，4·11 (2H，Q，J = 7.26)，4·22 (1H，M)， 5·09(1Η，D，J二5.61)，5.18-5.22 (1H，M)，5.42 (1H，D， J二5.61)，5·69 (1H，D，J二3.96)，5.85-5.92 (1H，M)，6.57 (1H，DD，J=1 1.88, 17.82)，7.79 (1H，S)，11.88 (1H， BR.S) 實施例3 9 : 5 ’ -去氧· 5 -碘-N 4_ [ ( 2 -笨氣、羰基1胞苷 MS:FAB-MS:(m/z) 502[M + H] + 1H-NMR:(270MHz; DMSO-d6) ： d 1.30 (3H, d, J-6.3), 2.96 (2H，t，J = 7.1)，3·69 (1H，m)，3·88 (1H，m)，4.17 (1H，m)，4·29 (2H，t, J = 7.1), 5.07 (1H，d, J = 5.9)，5.38 (1H，d，J = 5.3)，5.62 (1H，d, J=4.6)，7.19-7.35 (5H，m)， 8.01 (1H，s), 11.70 (1H，br.s) 實施例40 : 5’-去氧·5-碘-N4-(異丙氧羰基）胞苷 MS:MALDI-TOF:(m/z) 462.5 [M+Na] + 1H-NMR:(270MHz; DMSO-d6) ： δ 1.24 (6H, d, J = 6.3), 1.30 (3H, d, J = 6.3), 3.69 (1H, m), 3.88 (1H, m), 4.17 (1H, m), 4.87 (1H, m), 5.07 (1H, d, J = 5.6), 5.38 (1H, d, J = 5.3), 5.62 (1H，d，J=4.3), 8.02 (1H，s), 11.77 (1H, br.s) 實施例4 1 : N4_(環己氣羰基）-5去氧二5·碘胞嘗 MS:LC-MS:(m/z) 479.9[M + H] + -46- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公漦） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 584636 A7 ---- ----B7 五、發明説明（45 ) ~ 内。添加期間，利用冰使混合物溫度冷卻維持在〇 °C以 下。在0 - 5 °C時攪拌混合物2小時，加入2克碳酸氫鈉，繼 而逐滴加入水（〇·7毫升）。添加後，在室溫下激烈攪摔混合 物3 0分鐘。過濾反應混合物以去除不溶物質，並以〔η 2 Cl2 沖洗。結合遽液和沖洗液’而且以水和飽和碳酸氯鈉水溶 液沖洗，繼而在N a2 S 04上乾燥及過濾。在減壓下蒸發濾 液。藉由於Si02上的閃爍層析法純化粗製產物（溶析液： 5% MeOH/CH2Cl2)，生成無色固態之5，_去氧_2，，3，·二- 〇-乙醯基-5-碘胞苷（1.22克，產量66%)。 FAB-MS:(m/z) 438[Μ + Η]\ 460 [M+Na] + 1H-NMR:(270MHz; DMSO-d6) ： δ 1.32 (3H, d, J-6.3), 2.04 (3H, s), 2.06 (3H, s), 4.02 (1H, quin., J = 6.3), 5.14 (1H，t, J二6.6)，5·48 (1H，dd，J = 6.6, 4.3)，5.69 (1H， d，J=4.0)，6.78 (1H，br.s)，8.01 (1H, br.s)，8.11 (1H，s) 實施例4 3 ： 雙-0·(第三-丁基二甲基甲矽烷某）_5，_去氧-5-破-正-戊氧羰基）胞甞之製備 a)將5’ -去氧- 2’，3’ -二-〇-乙醯基_5_碘胞甞（2 〇〇毫克； 0.46毫莫耳）溶解於甲醇（5毫升）中。在〇。時逐滴將1莫耳 /氫氧化鈉至此溶液内。撥拌1 〇分鐘後，以i N _氫氣酸溶 液凋整反應混合物之酸鹼値至7。在減壓下蒸發反應混合 物。 將溶有咪唑（467毫克：6·9毫莫耳）iDMF(5毫升）混合 物加至殘餘物内。然後將第三_ 丁基二甲基氣曱矽烷（345毫 -48 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規枱公楚）
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本百C
项636 A7 B7 五、 發明説明（46 經 濟 部 中 央 標 準 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 克；2.29毫莫耳）加至混合物内。在5 〇。時攪拌反應混合 物1小時。以二氣曱烷萃取混合物，利用水沖洗，繼而在 NasSO4上乾燥及過濾。在減壓下蒸發濾液。藉由於以〇2 上的閃爍層析法純化粗製產物（溶析液：7〇% EtOAc /正-己烷至100〇/〇 EtOAc)，生成無色固態之5，-去氧_2，，3，-二- 0 -第三-丁基二甲基矽烷基_5_碘胞芸（176 5毫克，產量 66%) 〇 FAB-MS:(m/z) 582[M+H] + 1 H-NMR：(270MHz; DMS0-d6) ： δ 0.00 (3H, s), 0.02 (3H, s)，0.06 (3H, s)，0.08 (3H，s)，0.82 (9H, s)，0·88 (9H，s)，1.30 (3H，d，卜6·6)，3·78 (1H, dd，J=4.6, 4.3)， 3·93 (1H, m), 4·33 (1H, dd, J:4.9, 4.6)，5·67 (1H, d， J = 5.0), 6.67 (1H, br.s), 7.87 (2H, br.s) b)在室溫下於氬氣中，將p比淀（84微升，1〇〇毫莫耳）、 N，N_二甲基胺基-吡啶（6毫克，〇 〇5毫莫耳）和正_戊基氣 甲酸酯（95微升，0.600毫莫耳）加至經攪拌溶有5，·去氧_ 2’，3’-雙-〇-(第三_丁基二曱基曱矽烷基卜5_碘胞铝（116毫 克，0.200毫莫耳）之CH2Cl2(2毫升）中。攪拌3〇分鐘後， 以二氣甲烷和水分開反應混合物，而且分離出有機相，並 以CH2Ch(15毫升X4)萃取水相。以水和鹽水沖洗結合有 機相’在N a 2 S Ο 4上乾燥及過濾。於減壓下蒸發濾液。藉 由si〇2上的閃爍層析法純化粗製產物（溶析液：2〇% Et〇Ac /正·己烷），生成無色固態非晶形之2，，3，_雙_〇_(第三-丁 基二甲基砍燒基）-5’·去氧-5-硤-N4-(正-戊氧羰基）胞苷 49 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公漦） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 鮮 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 584636 A7 Γ__________Β7 五、發明説明（47 )" — 一 - (132.4毫克，產量9 1%)。 FAB-MS:(m/z) 696[M + H] + 1H-NMR:(270MHz; DMSO-d6) ： β 〇·〇〇 (3H，s), 〇 〇3 (3H，s)，0.05 (3H, s)，0.07 (3H，s)，0.77 (9H, s) 〇 81 (9H，s)，1.20-1.27 (10H，m)，1.46-1.55 (2H，m), 3.74 (1H，dd, J:4.6, 4.6)，3.89-4.01 (3H，m)，4.37 (ih, dd J=4.5，4.6)，5.55 (1H，d，J = 4.6)，7.92 (1H, s)，11.70 (1H，br.s) 實施例4 4 : 1^3’·雙〇·(第三丁基二甲基矽烷基）_5，_丰氧三甲 蓋^夕燒基）-乙炔基]-N4-(正·戊氧羰某、妝 將 Cul(10.7 毫克，0.1056 毫莫耳），Pd(PPh3)2Cl2(2 6毫 克’ 0.0036毫莫耳），和三甲基甲矽烷基乙炔（58 6微升， 〇.40毫莫耳）加至溶有2，，3，_雙_〇_(第三-丁基二甲基甲石夕 烷基）_5，_去氧-5-碘_N4-(正戊氧羰基）胞:y： ( 130毫克， 0.18毫莫耳）之CH2Cl2(2毫升）和Et3N(2毫升）中，而且在 室溫於氬氣下黑暗中攪拌2小時。在減壓下濃縮反應混合 物，而且殘餘物溶解於EtOAc (2 5毫升X 3 )中，以2% EDTA02Na (10毫升X 2)水溶液、水和鹽水沖洗，於 NasSO4上乾燥而且過濾。在減壓下蒸發濾液。藉由§1〇2上 的閃爍層析法純化粗製產物（溶析液；丨〇〇/〇 EtOAc /正-己 垸）’生成無色固態非晶形之2，，3，-雙-Ο -(第三-丁基二甲 基甲矽境基）-5 ’·去氧-5 -[(三甲基甲矽烷基）乙炔基]-N 4-(正-戊氧羰基）胞芬（3〇.2毫克，產量26%)。 I_ -50- 本紙張尺度ϋ用中國(CNS) μ規格（21〇χ 297/^ ' ^ ； 0 、訂 #1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 584636 B7 五、發明説明（48 ) FAB-MS:(m/z) 666[M + H] +，688 [M+Na] + 1H-NMR:(270MHz; DMS0-d6) ： d -0.18 (3H, s), .〇16 (3H，s)，-0.14 (3H，s)，-0.12 (3H，s)，0.00 (9H，s)，〇.64 (9H，s)，0.65 (3H，s), 0.67 (9H，s)，1.01 (4H，m)，1·14 (3H，d，J = 6.6)，1·40 (2H，m)，3·58 (1H，t，卜4.9)，3·79 (1H，m), 3·87 (2H, m)，4·20 (1H，m)，5·43 (1H, d, J=3.6), 7.88 (1H, br.s) 實施例45 : 5’-去氧-2’，3’-雙-0-(第三-丁基二甲基甲矽檢复）-5-胞苷 在室溫下，將NaCN(34.3毫克，0.70毫莫耳）加入經搜掉 溶有5、去氧-2’，3’ -雙-0-(第三-丁基二甲基甲矽烷基卜5_ 破胞嘗（153毫克，0.263毫莫耳）之DMF( 5毫升）中。攪;拌1 天後，在減壓下濃縮反應混合物。粗製產物溶解於Et〇Ae 中，接著以水和鹽水沖洗。萃取物在N a2 S04上乾燥而且過 濾。在減壓下濃縮濾液。藉由Si〇2上的閃爍層析法純化粗 製產物（溶析液：EtO Ac )，生成淺黃色固態之5，_去氧_ 2’，3’ -雙- 〇- (第三-丁基二甲基曱石夕燒基）_5-氰基胞嘗 (71.1毫克，產量56%)。 FAB-MS:(m/z) 481[M + H] + 1H-NMR:(270MHz; DMS0-d6) ： d .〇.〇4 (3H? s)^ -〇 〇〇 (3H，s)，0.02 (3H，s)，0.76 (9H，s)，0.82 (9H, s), 1.21 (3H, d, J = 6.3)，3.81 (1H，m)，4.05 (1H, t, J = 5.〇), 4 71 (1H，t，J = 5.0)，5.65 (1H, d，J = 5.3)，6·41 (1H，s), 7.69 -51 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規枱（210X 297公釐） — ----- —II 0------、玎------#1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 584636 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 1Π 五、發明説明（49 ) (1H, br.s), 7.85 (1H, br.s) 實施例4ό : 2’，3’-二-0-乙醯基-5’-去氧-5-乙烯基胞苷：^ 製備 在室溫時於氬氣下，將Pd2(dba)3(67毫克，0.073毫莫耳） 和三-2-呋喃膦（85毫克，0.366毫莫耳）及三-正-丁基（乙烯 基）錫烷（2.1毫升，7.318毫莫耳）加至溶有2’，3’-二-0-乙 醯基-5’-去氧-5-碘胞苷，即R〇 〇9_4620( 1.6克，3.66毫莫 耳）之D M F溶液内。擾拌1 9小時後，將三·正-丁基（乙晞基） 錫燒（2 · 1毫升，7.3 1 8毫莫耳）加至反應混合物内，接著使 反應混合物回溫至4 0 °C，並一邊攪拌2 4小時。在眞空下去 除溶劑，而且在矽膠管柱上純化殘餘物（溶析液：乙酸乙酉旨 〜CH2C12 : MeOH = 9 5 : 5)，生成無色固態之 2，3\ 二-〇_ 乙酸基-5’-去氧-5 -乙晞基胞誓（113克，92%)。 MS : FAB MS:(m/z) 338[M+H] + 1H-NMR:(270MHz; DMSO-d6) ： d 1.33 (3H, d, 1 = 6.3) 2.05 (3H, s), 2.06 (3H, s), 4.05 (1H, quin., J = 6.3), 5.14 (1H，d，J=10.8)，5.16 (1H，t，卜6.6)，5.54 (1H, d， J=17.2), 5.53 (1H，dd，J = 6.9，5.9)，5·73 (1H，d，J=4.3), 6·55 (1H，dd，J=17.2，10.8)，7.20 (1H，br.s), 7·57 (1H, br.s), 7.88 (1H, s) 實施例47 : 5 ’ -去氧-5 -乙晞基胞竑之 在室溫下將lNNaOH(0.32毫升，〇·32毫莫耳）加至5毫升 落有2 ’，3 ’ ·二· Ο -乙醯基-5 ’ -去氧-5 _乙烯基胞苷（丨丨丨毫 克，3.29毫莫耳）之甲醇内。攪拌1小時後，將m Ηα(計 -52- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規桔（21〇7^97公€ --—-- —II 0 、玎 #1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 584636 A7 --------—B 7 五、發明説明（5〇 ) ~^ ' ——-- 算爲0.3笔升）加至反應混合物中，而且接著在減壓下濃縮 反應混合物。藉由固相萃取作用純化殘餘物（MEgA B〇nd
Elute LRC，落析液：H20〜H2〇 : MeOH二1 : 1，分段梯 度），生成無色固態之5’-去氧_5_乙烯基胞苷（82毫克， 9 8%) 〇 MS:LC-MS:(m/z) 253.9[M+H] + 1H-NMR：(270MHz; DMSO-d6) ： d 1.29 (3H, d, J = 6.3), 3.68 (1H, m), 3·86 (1H, m)，4.08 (1H, m), 4·97 (1H，d, J二5.9)，5·12 (1H，d，J=ll.l)，5.28 (1H，d, J = 5.3), 5.50 (1H, d, J-17.2), 5.70 (1H, d, J = 3.6), 6.58 (1H, dd, J二 11.1，17.2)，7.10 (1H，br.s), 7·42 (1H，bi's)，7.64 (1H, s) 以下實施例説明含有本發明提供之化合物的醫藥製劑。 實施例A : 每個聯鎖凝膠膠囊含有以上述方法製造之下列成份： 5’ -去氧-5-乙块基-N4-(正·戊氧羧基）·胞替 40亳克 乳糖 7〇亳克 玉米澱粉 25亳克 硬脂酸鎂 1亳克 交鏈聚乙稀p比洛燒酉同__________ 4 14〇亳克 實施例B ： 每個聯鎖凝膠膠囊含有以上述方法製造之下列成份： -53- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Λ4規栳（210X 297公t ) ---------------丁------- (請先閱讀背面之注意事項存填寫本貢) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 584636 A7 B7 五、發明説明（51 ) 5，_去氧-5 -氟_N4_(正-戊氧羰基）-胞苷 100毫克 5，-去氧-5 -乙炔基-Ν4·(正-戊氧羰基）-胞苷 10毫克 乳糖 70毫克 玉米澱粉 25毫克 硬脂酸鎂 1毫克 交鏈聚乙晞外1：洛燒酮_4毫克 2 10毫克 實施例C : 每個藥片含有以上述方法製造之下列成份·· 5’-去氧-5 -乙炔基-Ν4-(正-戊氧羰基）-胞苷 40毫克 乳糖 70毫克 硬脂酸鎂 3毫克 交鏈聚乙烯吡咯烷酮 7毫克 聚乙烯吡咯烷酮 10毫克 130毫克 若有需要，以羥基丙基甲基纖維素、滑石和染料塗在藥 片上形成薄膜。 實施例D ： 每個藥片含有以上述方法製造之下列成份： -54- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規枱（210X 297公t ) ---------------丁______ (謂先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 584636 A7 B7 五、發明説明（52 5’ -去氧-5 -氟- N4-(正-戊氧藏基）-胞嘗 300毫克 5，-去氧-5-乙块基-N4-(正-戊氧羰基）-胞苷 20毫克 乳糖 70毫克 硬脂酸鎂 3毫克 交鏈聚乙烯吡咯燒酮 7毫克 聚乙烯吡洛燒酮 10毫克 186毫克 若有需要，以羥基丙基甲基纖維素、滑石和染料塗在藥 片上形成薄膜。 (謂先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -55 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公f )
Claims (1)
- 584636 A8 B8 C8 D8修正 補充 第087108626號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(93年3周、 六、申請專範園~ΖΖΓ~ 1. 一種通式（I)代表之化合物 HNR3 (I) 其中R1是氫原子、第三-丁基二甲基矽烷基或乙酼基； R2是氫原子或-CO-OR4基團[其中R4是〇1-15烷基或如 式-(CH2)n-Y的基團（其中γ是環己基或苯基；η是〇至2 的整數）]，R3是氫原子、鹵原子、氰基、Ci4虎基[其可 經鹵原子取代]、乙烯基或乙块基、三甲基甲矽烷基乙炔 基或竿氧基羊基；但附帶條件是R2和R3不同時為氫原 子。 2.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R3是氫原子、 溴、碘、三氟甲基、乙基、丙基、氰基、乙烯基、1-氯 乙晞基、乙炔:基、丙-1-块基、丁-1-決基、戊-1-決基、 己-1-块基或溴乙炔基。 3·根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其係選自下列： 5f-去氧-5-乙決基胞嘗， 5’-去氧-5-丙-1-炔基胞芸， 5’-丁-1·炔基-5f·炔基胞甞， 5’ -去氧-5 -戊-1-块基胞甞，本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 584636 A8 B8 C8 D8 、申請專利範圍 5f -去氧_5_己-1-炔基胞甞， 5’-去氧-5-碘胞甞， 5-溴-5'-去氧胞苷， 5f-(l-氯乙婦基）-5^去氧胞苷， 5f -去氧-5-乙缔基胞芬， 5、去氧-5 -三氟甲基胞甞， 5’_(3_芊氧基芊基）-5f-去氧胞甞， 5 -氰基_5f -去氧胞嘗， 5、去氧·Ν4-(正-戊氧羰基）胞荅， 5* -去氧- N4-(正-戊氧談基）-5 -丙-1-块基胞嘗’ 5-丁-1-炔基-5，-去氧-N4-(正-戊氧羰基）胞苷， 5’-去氧-5-戊-1·炔基-N4-(正-戊氧羰基）胞甞， 5’-去氧·5-己-1_炔基_N4·(正-戊氧羰基）胞甞， 5’-去氧-5-碘-N4-(正-戊氧羰基）胞铝， 5-溴-5’-去氧-N4-(正·戊氧羰基）胞苷， 5-(1-氯乙晞基）-5’-去氧-N4-(正-戊氧羰基）胞茹， N4-(乙氧羰基）-5’-去氧-5-乙烯基胞甞， 5’-去氧-N4-(正-丙氧羰基）-5·乙晞基胞苷， N4-(正-丁氧羰基）-5’-去氧-5-乙烯基胞甞， 5’-去氧-N4-(正-戊氧羰基）-5-乙晞基胞甞， N4-(芊氧羰基）-5f-去氧-5-乙烯基胞茹， 5’-去氧-N4-(正-戊氧羰基）-5-三氟甲基胞甞， 5-(3-芊氧基苄基）-5，-去氧-N4-(正-戊氧羰基）胞苷， 5-氰基-5^去氧-N4-(正-戊氧羰基）胞甞， -2- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 5846365 -去氧_5_乙炔基_N4·(甲氧羰基）胞甞， 5 ·去氧-N4-(乙氧羰基）-5-乙炔基胞苷， 去氧-5-乙炔基-N4-(正_丙氧羰基）胞茹， 5 _去氧-5-乙炔基-N4-(異丙氧羰基）胞荅， N4·(正_丁氧羰基）-5，·去氧_5-乙炔基胞苷， 5’_去氧-5-乙炔基-N4-(異丁氧羰基）胞甞， 5 -去氧-5-乙炔基-N4-(正-戊氧羰基）胞甞， 5 -去氧巧_乙炔基-N4-[(2-丙基戊氧）羰基]胞芬， 5 -去氧-5-乙炔基_N4-(異戊氧羰基）胞甞， 5 _去氧_5_乙炔基_N4-[(2-甲基戊氧）羰基]胞:y：， 5 -去氧-5·乙炔基-N4-[(3-甲基戊氧）羰基]胞菩， 5’-去氧_5_乙块基-N4-(正_己氧羰基）胞甞， 5’·去氧-N4-[ (2-乙基丁基）氧羰基]·5_乙炔基胞菩， 5 -去氧_n4-[(2-乙基己基）氧羰基卜5-乙炔基胞苷， 5’-去氧_5_乙炔基-N4-[(2_苯乙氧）羰基]胞嘗， N -(環己氧羰基）-5、去氧-5-乙決基胞甞， N4_[(環己基曱氧）羧基]-5、去氧_5_乙炔基胞荅， 5’-去氧-5·乙炔基-N4-(新戊氧羰基）胞苷， 5’-去氧-N4-[(3,3-二甲基丁氧）羰基卜5_乙炔基胞茹， 2’，3’-二-0·乙醯基_5’_去氧_5_乙炔基-N4パ正_丙氧羰 基）胞荅， 2’，3f-二_〇·乙醯基_5f-去氧_5_乙炔基·Ν4·(正_戊氧羰 基）胞茹， 2·，3··二-〇 -乙醯基-5’ -去氧-5 -乙晞基胞铝， 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐） 584636 A8 B8 C8 ________D8 六、申請專利範圍 2，3 -二_〇_乙醯基-N4_(乙氧羰基卜5,·去氧乙烯基 胞誓， 2，3 -二乙醯基_5、去氧-N4_(正·丙氧羰基）_5•乙 烯基胞芬， 21，3、二-0 -乙醯基-N1_(正-丁氧羰基）_5’_去氧_5 -乙 晞基胞甞， ^^-二…-乙醯基乃’-去氧-^^正-戊氧羰基卜卜乙 晞基胞苷， 2’，3、二-〇 -乙醯基-N1-(苄氧羰基）-5, ·去氧-5 -乙烯基 胞#， 5’-去氧-5_乙炔基-N1·(正·癸氧羰基）胞菩， 5’-去氧-5_乙炔基-：^1-[(2,6_二甲基環己氧）羰基]胞 茹， 5’-去氧-5·乙炔基·Ν1-(芊氧羰基）胞甞， 5 -去氧-5_乙块基·Ν1-[(1-異丙基-2 -甲基-丙氧）黢基] 胞甞， 5’-去氧-5-乙炔基-Ν1·[(3_甲氧基芊氧）-羰基]胞甞。 4.根據申請專利範圍第1或2項定義之化合物，其係用於醫 療。 5·根據申請專利範圍第1或2項定義之化合物，其係用於治 療腫瘤。 6. —種治療腫瘤之醫藥組合物，其包含根據申請專利範圍 第1，2或3項定義之化合物做為活性成份。 7· —種用於治療腫瘤之醫藥組合物，其包含根據申請專利 1 _ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐）· 584636 A8 B8 C8範圍第1，物。 2或3項定義之化合物和5_氟尿嘧啶或其衍生 8·根據申請專利範圍第7項之組合物 衍生物係選自下歹lj : 其中5·氟尿嘧啶或其 5 -氟-1 _( 2 _四氫呋喃基）尿嘧啶， 1-(正-己氧魏基）-5 -氟尿p密咬， 5'-去氧-5-氟尿哺淀， 5’-去氧-5-氟-N4-(正-丙氧羰基）胞菩， N -(正-丁氧羰基）_5’_去氧_5·氟胞菩， 5’-去氧_5_氟-N4-(正·戊氧羰基）胞苷， 5 -去氧-5-氟-N4-(異戊氧羰基）胞：y：， 5*-去氧-5-氟-N4-(正·己氧羰基）胞荅， 5’-去氧-Ν4·[(2-乙基丁基）氧羰基]_5_氟胞甞， 5’-去氧-5-氟-Ν4-[(2-苯氧基）羰基]胞:y：， N4-[(環己基甲氧基）羰基]-5，_去氧巧-氟胞苷， 5'-去氧-5_氟-N4-(新戊氧羰基卜胞:y：， 5’-去氧-N4-[(3,3-二甲基丁氧基）羰基]_5_氟胞甞， 51-去氧_5_氟-N4-(3,5-二甲基苄醯基）胞菩， 5’-去氧-5-氟-N4-(3,5-二氯芊醯基）胞甞，及 2’，3’-二-0-乙驗基-5’_去氧_5—氣_#(正_戊氧羰基） 胞芬。 9· 一種用於改善抗腫瘤功效之套組，其包含含有根據申請 專利範圍第1，2或3項定義之式（1)化合物做為活性成份 之醫藥組合物，及含有5-氟尿嘧啶或其衍生物做為活性 ______-5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公董)裝 訂 584636 A8 B8成份之醫藥組合物，其中該式（1)化合物可於笋7 ^ 一咬或其衍生物之前或與其同時投藥。 氟尿 10· —種製造通式（I)代表之化合物的方法， H〆其2中R1是氫原子、第三-丁基二甲基錢基或乙酿基； R是氫原子或-co-or4基團[其中…是^^烷基或如 式-(CH2)n-Y的基團（其中Y是環己基或苯基；^^是^至】 的整數）];R3是氫原子、鹵原子、氰基、Ci4烷基[其可 經鹵原子取代]、乙晞基或乙炔基、三甲基甲矽烷基乙炔 基或芊氧基芊基；但附帶條件是R2和R3不同時為氫原 子。 其包括： (A)製備通式（1)化合物，其中Ri，R2和R3如上述定義 時’係由式（II)代表之化合物(Π) -'丨丨丨·1 _ 6 _ 本紙張尺度制A4規格_X297公釐）_ 六、申請專利範圍 其中P1是羥基-保護基，而且R3如上迷〜至 與通式（III)代表之化合物， 疋我 (III) R4〇cox 其中R4如上述定義；x是氯或溴， 在酸受體存在下反應，其後，若有 ⑻製備式⑴代表之化合物，並：除保-基 :R是乙块基或乙埽基[其可經齒原子、cl-4燒基二 ;、方燒基或含有i個或多個雜原子之芳 式（IV)代表之化合物 〒由 HN (IV) H3S.〇J y、 P10 OP1 其中P1和R2如上述定義， 與乙炔基或乙婦基衍生物，在鈀催化劑存在 後，若有需要，去除保護基， 反應，其 (c)製備式（I)代表之化合物，其中Rl*R2如上述a装 且11是氰基時，由式（IV)代表之化合物 ^HN NJ (IV) P1〇 〇pi 其中P1和R2如上述定義， 若有需要，去除保護基， 且二:⑴代表之化合物’其中R1和R3如上述定義 疋虱原子時，由式(V)代表之化合物 〇其中P1和R3如上述定義， 與磷醯氣，於酸受體存在下反應，接著以氨處理，其 後，若有需要，去除保護基，或 (E)製備式（1)代表之化合物，其中R1，R2和R3如上述定 義’由式（VI)代表之化合物 hn^R2 0(VI) 1 - 8 ~ 2 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 584636 A8 B8 C8 D8 、申請專利範圍 其中R2和R3如上述定義， 與式（VII)代表之化合物其中P1如上述定義， 於四氯化錫存在下進行偶合，其後，若有需要，去除保 護基。 11.根據申請專利範圍第1項之化合物，其係由根據申請專利 範圍第1 0項之方法製備。 -9 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP97108791 | 1997-06-02 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TW584636B true TW584636B (en) | 2004-04-21 |
Family
ID=8226859
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW087108626A TW584636B (en) | 1997-06-02 | 1998-06-02 | 5'-deoxy-cytidine derivatives |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6114520A (zh) |
| JP (1) | JP3081185B2 (zh) |
| KR (1) | KR100312899B1 (zh) |
| CN (1) | CN1197871C (zh) |
| AR (1) | AR012878A1 (zh) |
| AT (1) | ATE440854T1 (zh) |
| AU (1) | AU746170B2 (zh) |
| BR (1) | BR9801744A (zh) |
| CA (1) | CA2237368C (zh) |
| CO (1) | CO4940436A1 (zh) |
| CZ (1) | CZ295706B6 (zh) |
| DE (2) | DE69841086D1 (zh) |
| ES (2) | ES2329428T3 (zh) |
| FR (1) | FR2763953B1 (zh) |
| GB (1) | GB2325931B (zh) |
| HR (1) | HRP980290A2 (zh) |
| HU (1) | HU227852B1 (zh) |
| ID (1) | ID19801A (zh) |
| IL (1) | IL124661A0 (zh) |
| IT (1) | ITMI981196A1 (zh) |
| MA (1) | MA26503A1 (zh) |
| MY (1) | MY128985A (zh) |
| NO (1) | NO316609B1 (zh) |
| NZ (1) | NZ330360A (zh) |
| PE (1) | PE79599A1 (zh) |
| PL (1) | PL192832B1 (zh) |
| RS (1) | RS50010B (zh) |
| RU (1) | RU2238278C2 (zh) |
| SA (1) | SA98190103B1 (zh) |
| SG (1) | SG66466A1 (zh) |
| TR (1) | TR199800988A2 (zh) |
| TW (1) | TW584636B (zh) |
| ZA (1) | ZA984478B (zh) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20030119724A1 (en) * | 1995-11-22 | 2003-06-26 | Ts`O Paul O.P. | Ligands to enhance cellular uptake of biomolecules |
| DE60013957T2 (de) * | 1999-05-26 | 2006-02-23 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Verfahren zur Herstellung von Vinylpyrimidinderivaten |
| US6906182B2 (en) | 2000-12-01 | 2005-06-14 | Cell Works Therapeutics, Inc. | Conjugates of glycosylated/galactosylated peptide, bifunctional linker, and nucleotidic monomers/polymers, and related compositions and method of use |
| EP1827443A1 (en) * | 2004-12-03 | 2007-09-05 | Adherex Technologies, Inc. | Methods for administering dpd inhibitors in combination with 5-fu and 5-fu prodrugs |
| US20060189893A1 (en) * | 2005-01-06 | 2006-08-24 | Diamics, Inc. | Systems and methods for detecting abnormal cells |
| US20060161076A1 (en) * | 2005-01-06 | 2006-07-20 | Diamics, Inc. | Systems and methods for collection of cell clusters |
| CN101490076B (zh) * | 2006-07-24 | 2012-05-30 | 大鹏药品工业株式会社 | 3'-乙炔基胞嘧啶核苷衍生物 |
| US8741858B2 (en) | 2007-09-21 | 2014-06-03 | Zhongxu Ren | Oligomer-nucleoside phosphate conjugates |
| KR101013312B1 (ko) * | 2007-11-19 | 2011-02-09 | 한미홀딩스 주식회사 | 카페시타빈의 제조방법 및 이에 사용되는 β-아노머가강화된 트리알킬카보네이트 화합물의 제조방법 |
| WO2009082844A1 (fr) * | 2007-12-28 | 2009-07-09 | Topharman Shanghai Co., Ltd | Dérivé hydroxyle de la capécitabine, ses procédés de préparation et ses utilisations pour préparer la capécitabine |
| CN101469008B (zh) * | 2007-12-29 | 2013-08-07 | 上海特化医药科技有限公司 | 卡培他滨羟基衍生物、其制备方法和用于制备卡培他滨 |
| WO2009082846A1 (fr) * | 2007-12-28 | 2009-07-09 | Topharman Shanghai Co., Ltd. | Dérivé hydroxyle de la capécitabine, ses procédés de préparation et ses utilisations pour préparer la capécitabine |
| WO2009094847A1 (fr) * | 2007-12-28 | 2009-08-06 | Topharman Shanghai Co., Ltd. | Dérivé hydroxyle de capécitabine, procédés de préparation et d' utilisation de la capécitabine |
| WO2009114814A2 (en) | 2008-03-14 | 2009-09-17 | Retrotope, Inc. | Therapeutic substances that modulate genome methylation |
| EP2393472B1 (en) * | 2008-12-05 | 2019-06-05 | NanoMed Holdings Pty Ltd | Amphiphile prodrugs |
| GB0907551D0 (en) | 2009-05-01 | 2009-06-10 | Univ Dundee | Treatment or prophylaxis of proliferative conditions |
| US8658618B2 (en) * | 2009-10-14 | 2014-02-25 | Adherex Technologies, Inc. | Methods for preventing or reducing neurotoxicity associated with administering DPD inhibitors in combination with 5-FU and 5-FU prodrugs |
| CN104926890B (zh) * | 2015-06-04 | 2018-04-03 | 新乡学院 | 一种1,2‑o‑二乙酰基‑3,5‑o‑二苯甲酰基核糖的合成方法 |
| AU2019216531A1 (en) | 2018-02-02 | 2020-09-24 | Maverix Oncology, Inc. | Small molecule drug conjugates of gemcitabine monophosphate |
| CN113321694A (zh) * | 2021-06-22 | 2021-08-31 | 药康众拓(江苏)医药科技有限公司 | N4-羟基胞苷衍生物及其制备方法和用途 |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5726278B2 (zh) * | 1973-03-13 | 1982-06-03 | ||
| GB1561290A (en) * | 1975-10-16 | 1980-02-20 | Nyegaard & Co As | Pyrimid - 2 - ones |
| US4071680A (en) * | 1976-12-20 | 1978-01-31 | Hoffmann-La Roche Inc. | 5'-Deoxy-5-fluoropyrimidine nucleosides |
| CH633810A5 (en) * | 1978-01-01 | 1982-12-31 | Hoffmann La Roche | Novel nucleosides and process for their preparation |
| US4328229A (en) * | 1978-03-29 | 1982-05-04 | Taiho Pharmaceutical Company Limited | Anti-cancer composition for delivering 5-fluorouracil to cancer tissues |
| JPS5677226A (en) * | 1979-11-27 | 1981-06-25 | Taiho Yakuhin Kogyo Kk | Antitumorigenic agent |
| WO1985001871A1 (en) * | 1983-10-26 | 1985-05-09 | Greer Sheldon B | Method and materials for sensitizing neoplastic tissue to radiation |
| US5736531A (en) * | 1987-10-28 | 1998-04-07 | Pro-Neuron, Inc. | Compositions of chemotherapeutic agent or antiviral agent with acylated pyrimidine nucleosides |
| CA1327358C (en) * | 1987-11-17 | 1994-03-01 | Morio Fujiu | Fluoro cytidine derivatives |
| GB9020930D0 (en) * | 1990-09-26 | 1990-11-07 | Wellcome Found | Pharmaceutical combinations |
| KR0148589B1 (ko) * | 1991-05-27 | 1998-11-02 | 고바야시 유끼오 | 항종양 효과의 상승 및 종양의 치료를 위한 조성물 및 키트 |
| DE4123520A1 (de) * | 1991-07-16 | 1993-01-21 | Inst Molekularbiologie Ak | Mittel zur regeneration des blutbildes durch foerderung der leukozytenproliferation |
| TW254946B (zh) * | 1992-12-18 | 1995-08-21 | Hoffmann La Roche | |
| AU671491B2 (en) * | 1992-12-18 | 1996-08-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | N-oxycarbonyl substituted 5'-deoxy-5-fluorcytidines |
| AU6081294A (en) * | 1993-05-14 | 1994-12-12 | Pro-Neuron, Inc. | Treatment of chemotherapeutic agent and antiviral agent toxicity with acylated pyrimidine nucleosides |
| NZ273161A (en) * | 1993-09-14 | 1997-11-24 | Merrell Pharma Inc | 5-(1-flurovinyl)-1h-pyrimidine-2,4-dione derivatives; pharmaceutical compositions |
| US5476932A (en) * | 1994-08-26 | 1995-12-19 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for producing N4-acyl-5'-deoxy-5-fluorocytidine derivatives |
| WO1996037214A2 (en) * | 1995-05-26 | 1996-11-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Compositions of interleukin and pyrimidine nucleosides |
-
1998
- 1998-05-04 NZ NZ330360A patent/NZ330360A/xx unknown
- 1998-05-12 CA CA002237368A patent/CA2237368C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-15 SG SG1998001066A patent/SG66466A1/en unknown
- 1998-05-20 AU AU67985/98A patent/AU746170B2/en not_active Expired
- 1998-05-22 DE DE69841086T patent/DE69841086D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-22 ES ES98109318T patent/ES2329428T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-22 AT AT98109318T patent/ATE440854T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-05-25 RS YUP-225/98A patent/RS50010B/sr unknown
- 1998-05-26 DE DE19823484A patent/DE19823484A1/de not_active Ceased
- 1998-05-26 ZA ZA984478A patent/ZA984478B/xx unknown
- 1998-05-26 SA SA98190103A patent/SA98190103B1/ar unknown
- 1998-05-27 IL IL12466198A patent/IL124661A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-05-28 ID IDP980787A patent/ID19801A/id unknown
- 1998-05-28 AR ARP980102474A patent/AR012878A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-05-29 NO NO982473A patent/NO316609B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-05-29 IT IT98MI001196A patent/ITMI981196A1/it unknown
- 1998-05-29 HU HU9801256A patent/HU227852B1/hu unknown
- 1998-05-29 CO CO98030313A patent/CO4940436A1/es unknown
- 1998-05-29 CZ CZ19981675A patent/CZ295706B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-05-29 FR FR9806804A patent/FR2763953B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-29 ES ES009801125A patent/ES2142763B1/es not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-29 MY MYPI98002409A patent/MY128985A/en unknown
- 1998-06-01 PE PE1998000438A patent/PE79599A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-06-01 RU RU98110369A patent/RU2238278C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-06-01 BR BR9801744A patent/BR9801744A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-06-01 KR KR1019980020195A patent/KR100312899B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-01 CN CNB981087256A patent/CN1197871C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-01 HR HR97108791.1A patent/HRP980290A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1998-06-01 GB GB9811762A patent/GB2325931B/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-01 MA MA25095A patent/MA26503A1/fr unknown
- 1998-06-01 PL PL326604A patent/PL192832B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-06-02 TR TR1998/00988A patent/TR199800988A2/xx unknown
- 1998-06-02 JP JP10152574A patent/JP3081185B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-02 TW TW087108626A patent/TW584636B/zh not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-01-14 US US09/484,174 patent/US6114520A/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-24 US US09/534,156 patent/US6211166B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TW584636B (en) | 5'-deoxy-cytidine derivatives | |
| US9085599B2 (en) | 2′allene-substituted nucleoside derivatives | |
| US20100074889A1 (en) | 4'-allene-substituted nucleoside derivatives | |
| TW565566B (en) | Benzimidazole derivatives | |
| US20130078217A1 (en) | 2'-chloroacetylenyl substituted nucleoside derivatives | |
| JPH10507772A (ja) | Ｌ−リボフラノシルヌクレオシド | |
| US20100216797A1 (en) | Preparation of thioarabinofuranosyl compounds and use thereof | |
| PL160322B1 (pl) | Sposób wytwarzania 5-podstawionych nukleozydów pirymidynowych PL PL PL | |
| CN102516339A (zh) | 嘧啶并嘧啶化合物及其核苷类似衍生物和制备方法及用途 | |
| DE69907161T2 (de) | 5' deoxycytidin-derivative | |
| EP0882734B1 (en) | 5'-Deoxy-cytidine derivatives | |
| JP2014189499A (ja) | 新規なピリミジンヌクレオシドのシリル誘導体 | |
| JPS6223723B2 (zh) | ||
| JP5581200B2 (ja) | シチジン誘導体及びカルボプラチンを含有する抗腫瘍剤 | |
| JPS6130520A (ja) | 抗腫瘍剤 | |
| JPS6223724B2 (zh) | ||
| EP0559744A1 (en) | Combinations of vanilloid compounds and nucleoside antiviral compounds for treatment of herpes infections |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MC4A | Revocation of granted patent |