TW552136B - Pharmaceutical composition comprising dexmedetomidine or a pharmaceutically acceptable salt thereof suitable for use in the intensive care unit sedation - Google Patents

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552136 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（/) 發明背景 本發明關於右梅德托嘧啶或其醫藥上可接受之 鹽類，作爲加護病房（ICU)鎭靜作用之用途。除了 患者於ICU之實際鎭靜作用外，該鎭靜作用一詞 於ICU方面亦包括，治療會影響病患舒適之病況 ，例如疼痛與焦慮。又，加護病房一詞包括任何可 提供加強照護之裝備。因此，本發明關於一種藉由 投藥右梅德托嘧啶或其醫藥上可接受之鹽類，使在 ICU中之病患鎭靜之方法。尤其，本發明關於一種 藉由投藥右梅德托嘧啶或其醫藥上可接受之鹽類， 使在ICU中之病患鎭靜之方法，其中右梅德托嘧 啶爲依此目的投藥之基本上單獨活性劑或爲單獨活 性劑。本發明亦關於右梅德托嘧啶或其醫藥上可接 受之鹽類，用於製造供加護病房（ICU)鎭靜作用之 醫藥品的用途。 正自嚴重疾病事件中復原之患者曾報告，彼等 於其ICU留置期間發現最感痛苦之因素。（吉本 斯，C.R·等人，臨床加護4 (1993) 222-225 )。最 一致令人不悅之記憶爲焦慮、疼痛、疲勞、虛弱、 口渴、存在著各種導管、及次要程序例如物理治療 。：[CU鎭靜作用之目的在於，確保患者爲舒適、放 鬆、及能忍受不適之程序例如替換靜脈注射管或其 他導管，但仍然爲可喚醒的。 目前，仍未有普遍已接受用於重病患者之鎭靜 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公t ) —ς·----------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 552136 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7___ 五、發明說明（1 ) 療程。因此，此等患者於其ICU留置期間接受各 種藥劑，往往同時接受各種藥劑。所使用之藥劑最 常係爲使患者舒適而給予。對於令人不悅之程序’ 投藥各種藥劑以產生抗焦慮作用（苯并二氮雜輦類 )、記憶缺失（苯并二氮雜箪類）、痛覺缺失（類 鴉片類）、抗憂鬱作用（抗憂鬱劑/苯并二氮雜肇 類）、肌肉鬆驰、睡眠（巴比土酸鹽類、苯并二氮 雜羣類、普魯泊福）及感覺缺失（普魯泊福、巴比 土酸鹽類、揮發性麻醉劑）。此等藥劑於ICU鎭 靜作用方面漸進地稱被爲鎭靜劑，然而鎭靜作用亦 包括處理會影響患者舒適之狀況（例如疼痛與焦慮 )，且許多上述所提及之藥劑，除了在ICU鎭靜 作用方面並不認爲歸屬於鎭靜劑。 現今可利用之鎭靜藥劑具有許多有害作用，例 如過長鎭靜或過度鎭靜作用（普魯泊福與特別地咪 達唑侖之產生代謝較差物）、戒除期長（咪達唑侖 )、呼吸衰退（苯并二氮雜*類、普魯泊福與類鴉 片類）、低血壓（普魯泊福大藥九劑量）、心動過 緩、腸梗阻或胃腸蠕動減緩（類鴉片類）、免疫抑 制（揮發性麻醉劑與一氧化氮）、腎功能損傷、肝 毒性（巴比土酸鹽類）、耐受性（咪達唑侖、普魯 泊福）、高血脂症（普魯泊福）、感染症增加（普 魯泊福）、缺乏方向感與互動性（咪達唑侖、類鴉 片類與普魯泊福）、及可能的濫用（咪達唑侖、類 4 ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ί—,7----------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 552136 A7 B7 五、發明說明（γ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 氮雜簞類、氯胺酮及神經鬆驰劑共同使用。特里巴 等人暗示，可樂定可用於具有戒毒徵狀之ICU患 者，然而特里巴等人僅簡要提及將可樂定用於ICU 鎭靜作用。而且，特里巴等人僅提及將可樂定作爲 其他供ICU鎭靜作用之鎭靜劑的補充物。 根據特里巴等人，可樂定在使重病患者鎭靜方 面有其限制，主要是因爲無法預測之血液動力學作 用，亦即，心動過緩與高血壓，以致其必須對個別 患者進行滴定。長期以可樂定治療重病患者，業經 報導會產生諸如心動過速與高血壓等反跳作用。 α2-激動劑單獨目前並未用於ICU鎭靜作用中 。進而，α2-激動劑甚至與其他鎭靜劑組合時，亦 未用於ICU鎭靜作用中。僅可樂定曾經評估用於 ICU鎭靜作用，且其僅與類鴉片類、苯并二氮雜肇 類、氯胺酮及神經鬆弛劑共同使用。而且以申請人 所知，亦未曾揭示將可樂定投藥作爲基本上單獨之 活性劑或作爲單獨活性劑。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 供重病患者使用之理想鎭靜劑應於容易決定之 劑量下，提供具有容易喚醒及血液安定功效的鎭靜 作用。而且，其應爲一種抗焦慮與一種止痛劑，且 應預防噁心、嘔吐、及顫抖。其應不會造成呼吸阻 礙。較佳地，理想鎭靜劑應單獨用於ICU鎭靜作 用，以避免複方藥劑所產生的危險。 右梅德托嘧啶，或（ + )-(S)-4-[l-(2,3-二甲基苯 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 552136 A7 B7 五、發明說明（e) 基）乙基]-1Η-咪唑，具有下列分子式：

右梅德托嘧啶經敘述於美國專利案4,910,214 中，作爲一種供一般鎭靜/止痛，及治療高血壓或 焦慮症之α2-受體激動劑。美國專利案5,344,840與 5,091，402分別論述右梅德托嘧啶用於手術期間及 硬膜外之用途。美國專利案5,304,569論述右梅德 托嘧啶於青光眼方面之用途。美國專利案 5,712,301論述右梅德托嘧啶用於預防因飮用乙醇 所引起之神經退化的用途。 梅德托嘧啶爲右梅德托嘧啶與左梅德托嘧啶之 混合物，已知作爲具選擇性且有效之α2-激動劑， 且業已於美國專利案4,544,664中經描述作爲抗高 血壓劑，而於美國專利案4,670,455中經描述作爲 獸醫鎭靜-止痛劑。 於美國專利案4,544,664及4,910,214中，曾 論及非經腸道、靜脈內、與口服施藥方式。美國專 利案4,670,455描述肌肉內與靜脈內投藥。美國專 利案5，124，157及5,217,718描述用以使右梅德托 嘧啶經由皮膚投藥之方法與裝置。於美國專利案 5，7 12,3 01述及，右梅德托嘧啶可經黏膜地投藥。 7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) " ,!丨 7---------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 552136 A7 B7 五、發明說明（f ) 本文所論及之美國專利案，特別以其全文倂入 本文作爲參考文獻。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 發明槪要 已意外地發現，右梅德托嘧啶或其醫藥上可接 受之鹽類，爲供用於投藥予ICU留置患者以使患 者達到舒適之理想鎭靜劑。於是，本發明之目的在 於提供一種在ICU時鎭靜病患之方法，其包含投 藥右梅德托嘧啶，或其醫藥上可接受之鹽類，達一 段足夠給予所希望醫藥功效之時間。 應注意，該用以於ICU中鎭靜病患之方法包含 ，右梅德托嘧啶及其醫藥上可接受鹽類之所有可能 ICU用途，包括所有衍生自彼等作爲α2-激動劑之 活性、例如其作爲低血壓藥劑、抗焦慮劑、止痛劑 、鎭靜劑等類之用途的可能用途。亦應注意，加護 病房一詞包括任何可提供加強照護之裝備。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明之其他標的與優點，將列述於部份下文 中，且部份將由該敘述而明顯，或可藉由實施本發 明而獲知悉。本發明之標的與優點，將經由特別指 示於所附屬申請專利範圍中之，元件與組合等方式 而獲瞭解及達成。 於一層面，本發明關於一種藉由投藥右梅德托 嘧啶，或其醫藥上可接受之鹽類，而在ICU中鎭 靜病患之方法，其中右梅德托嘧啶爲實際上單獨之 活性劑或爲單獨活性劑。該方法係以發現實際上僅 8 ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐Υ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 552136 A7 B7 五、發明說明（7) 需要將右梅德托嘧啶，或其醫藥上可接受之鹽類， 投藥予留置ICU中之患者，即可達到鎭靜作用及 使患者舒適爲前提。 於另一層面，本發明關於右梅德托嘧啶或其醫 藥上可接受之鹽類於ICU鎭靜作用之用途。 本發明之另一層面關於，右梅德托嘧陡或其醫 藥上可接受之鹽類於製造供ICU鎭靜作用之醫藥 品的用途。 應瞭解，前文之一般敘述與以下詳細敘述，皆 僅作爲例舉及說明，而無意作爲申請專利範圍限制 本發明。 圖式之簡述 圖1列示供分析實驗個體之鎭靜作用所發展的 拉姆賽標度。於此系統中，可喚醒之程度計分於標 度1-6 (拉姆賽鎭靜作用分數），其係基於逐漸喪 失對範圍從聽覺至深度疼痛刺激之刺激的反應。 圖2列示自實施例3，個案13中所述第III階 段右梅德托嘧啶硏究所得之施用劑量時期。點虛線 表示拉姆賽鎭靜作用分數波動，而實線表示右梅德 托嘧啶劑量調整。 發明詳述 申請人已意外地發現，右梅德托嘧啶或其醫藥 上可接受之鹽類，爲供用於投藥予ICU留置患者 以使患者達到鎭靜與舒適之理想藥劑。尤其，業經 ________9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） Ί 丨 7---------------訂--------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 552136 A7 B7 五、發明說明（8 ) 發現右梅德托嘧啶或其醫藥上可接受之鹽類’可爲 經投藥予ICU留置患者以使患者鎭靜，之實際上 單獨的活性劑或爲單獨活性劑。 該用以於ICU中鎭靜病患之方法包含，右梅德 托嘧啶及其醫藥上可接受鹽類之所有可能ICU用 途，包括所有衍生自彼等作爲α2-激動劑之活性、 例如其作爲低血壓藥劑、抗焦慮劑、止痛劑、鎭靜 劑等類之用途的可能用途。 加護病房一詞包括任何可提供加強照護之裝備 。患者一詞欲包括人類與動物病患。較佳地，動物 病患爲哺乳動物，特別是狗、貓、馬、或乳牛。 藉由投藥右梅德托嘧啶所達到於ICU中鎭靜作 用之品質爲獨特的。藉由右梅德托嘧啶或其醫藥上 可接受之鹽類達鎭靜之患者可被喚醒且具方向感， 其使得患者較易於接受處理。患者可被喚醒且彼等 能夠對問題產生反應。彼等有意識但不焦慮，且能 良好忍受氣管內之導管。若應要求或希望加深鎭靜 作用程度或更多鎭靜作用，則增加右梅德托嘧啶可 使患者舒緩地轉入更深層度之鎭靜作用。右梅德托 嘧啶劑量並不具有和其他鎭靜劑相聯之有害作用， 例如呼吸衰退、噁心、戒除期長、腸梗阻或胃腸懦 動減緩、或免疫抑制。不造成呼吸衰退應可使右梅 德托嘧啶亦用於，需要鎭靜、解焦慮、止痛及血液 動力學安定性，而仍必須保持具方向性及容易喚醒 _ 10 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂--------- (請先閱讀t-面之注咅心事項再填寫本頁) 552136 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 Β7 五、發明說明（？） 之非-通氧氣的重病患者。此外，其爲水溶性而因 此不會增加經長期鎭靜患者之脂質負荷。可藉由將 右梅德托嘧啶或其醫藥上可接受之鹽類’投藥予留 置於ICU中之患者，而達到可預期之藥理學反應 〇 右梅德托嘧啶或其醫藥上可接受之鹽類可經口 月艮、經黏膜、經皮、靜脈內或肌肉內投藥。習於該 項技藝人士應瞭解，適用於本發明方法之劑量與劑 量形式。根據本發明所投藥之確切藥劑總量，係依 許多因素而定，例如患者之一般狀況、所欲治療之 病況、所希望之使用期投藥途徑、哺乳動物之種類 等。右梅德托嘧啶之劑量範圍可描述爲標靶血漿濃 度。所預期可提供ICU病患族群之鎭靜作用的血 漿濃度範圍，係介於0· 1 -2毫微克/毫升之間，視所 希望之鎭靜作用程度及患者之一般狀況而定。此等 血漿濃度可藉由使用大藥丸劑量之靜脈內投藥達成 ，且可藉由穩定維持點滴灌注保持。例如，爲於人 類中達到前述血漿濃度範圍之大藥九劑量範圍，爲 約0.2-2微克/公斤，較佳爲約〇·5_2微克/公斤， 更佳爲1.0微克/公斤，其係於約10分鐘內投藥或 更緩慢’隨後之維持劑量爲約〇· 1-2.0微克/公斤/ 小時’較佳爲約0.2-0.7微克/公斤/小時，更佳爲 0·4-0·7微克/公斤/小時。右梅德托嚼陡或其醫藥上 可接受鹽類之投藥時間，視所希望使用時間而定。 _τ-------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 11 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 552136 A7 _____ B7 五、發明說明（) 右梅德托嘧啶之化學形式可爲，自由態鹼或酸 加成鹽類。此類酸加成鹽可（例如）與無機酸類， 如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等類，及有 機酸類如醋酸、丙酸、羥基乙酸、丙酮酸、草酸、 蘋果酸、丙二酸、琥珀酸、順丁烯二酸、反丁烯二 酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸肉桂酸、扁桃酸、甲 磺酸、乙磺酸、對-甲苯磺酸、水楊酸等而形成。 本發明將進一步經由下列實施例而更加明確， 其欲純粹作爲本發明之例證。 實施例1 於手術後冠狀動脈繞道移植患者（CABG)中， 針對右梅德托嘧啶所需用以於ICU鎭靜作用之功 效、安全性及可滴定度進行硏究。將患者插入導管 達8-24小時。將所有患者於進入ICU中1小時之 內投藥予右梅德托嘧啶，並於拔除通氣管後，持續 右梅德托嘧啶灌流直到6小時。右梅德托嘧啶係以 HC1鹽類（100微克/毫升，鹼）存於0.9%氯化鈉 溶液之形式使用，且其係呈使用標準注射泵及靜脈 內投藥裝置之二階段灌流（負荷劑量隨後給予維持 灌流）進行投藥。 揀選1 2名患者，並區分爲兩組。對第一組6 名患者投藥6.0微克/公斤/小時右梅德托嘧啶之負 荷劑量歷時10分鐘，隨後給予〇·4微克/公斤/小時 之維持灌流。於該二組中之灌流速率皆保持於〇·2 12 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------19^--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 552136 ___B7____ 五、發明說明（Μ ) 至〇·7微克/公斤/小時之範圍內。待鎭靜作用之臨 床功效轉爲明顯時（大約於15至30分鐘內），可 將灌流維持速率增加調整至〇·1微克/公斤/小時或 更高，以達到並保持爲3或更高之拉姆賽鎭靜作用 分數（參見圖1 )。 於硏究期間記錄生命徵兆、有害事件、及鎭靜 作用分數。患者於投藥右梅德托嚼陡期間，並未接 受任何下列藥物：鎭靜劑、神經肌肉阻斷劑（除非 是插入氣管內導管）、及硬膜外或脊柱止痛劑/麻 醉劑。兩名患者需要嗎啡止痛。一名患者具有兩種 嚴重有害事件：循環衰竭與心肌梗塞。心肌梗塞（ 因不完全換血管術所引起）導致其於進行硏究後 1 3天，已終止灌流期間死亡。心肌梗塞與右梅德 托嘧啶具有少或無即時關係。事實上，不完全換血 管術爲CABG手術最常見有害事件之一，且其有 時會導致死亡。 於投藥右梅德托嘧啶期間，血壓與心跳速率變 異性減少，表示血液動力學更加穩定且可預測，而 毋需用以治療高血壓或心跳速率（例如使用貝他-阻斷劑），或使用苯并二氮雜S類或普魯泊福增加 鎭靜/解焦慮作用之醫藥介入。結論，患者方便地 被鎭靜，血液動力學上爲穩定，且仍保持容易喚醒 ，表示僅以一種藥物（右梅德托嘧啶）即可對個體 達到良好控制。 _ 13 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 一 7--1-----------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 552136 A7 _ B7 五、發明說明（α) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 該實施例顯示，右梅德托嘧啶爲供於ICU中鎭 靜患者之理想藥劑，其提供獨特之鎭靜品質與患者 舒適度。 寶施例2 進行一項雙盲、隨機化、以安慰劑爲對照組之 硏究，以評估右梅德托嘧啶於需要ICU鎭靜作用 之經機械通氣患者中的功效、安全性及可滴定度。 該項硏究係於需要ICU鎭靜作用之手術後CABG 患者中進行。遴選出十二名符合硏究選擇條件，而 需要於ICU中施予機械通氣之手術後CABG患者 進行分組。 選擇條件如下。患者於手術後需要施予機械通 氣鎭靜達至少8小時，接著於拔除通氣管後需持續 鎭靜達6小時。該等患者並未插管超過24小時之 久，以進行該試驗之評估。患者僅接受嗎啡止痛， 並且於投藥硏究期間，並未接受任何下列藥物：鎭 靜劑、神經肌肉阻斷劑（除非是插入氣管內導管） 、及硬膜外或脊柱止痛劑/麻醉劑。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 安全性係經由偵測有害事件、心臟檢測、實驗 室測試、生命必須之徵兆、氧氣飽和度、及伴隨藥 物而進行評估。 將十二名患者隨機指定接受右梅德托嘧啶或安 慰劑，伴隨使用咪達唑侖（如臨床上所指示者）之 鎭靜解救處理。隨機分派接受右梅德托嘧啶之患者 14 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 552136 A7 ___ B7 五、發明說明（β) ，係接受10分鐘爲6.0微克/公斤/小時之負荷劑量 ，隨後開始給予維持灌流。維持灌流之速率爲〇·4 微克/公斤/小時。可將灌流維持速率調整增加〇·1 微克/公斤/小時或更高，以達到並保持爲3或更高 之拉姆賽鎭靜作用分數。灌流速率保持於〇·2至 0.7微克/公斤/小時之範圍內。於進入ICU中後一 小時之內開始投藥右梅德托嘧啶，並於拔除通氣管 後，持續右梅德托嘧啶灌流直到6小時。右梅德托 嘧啶係以HC1鹽類（100微克/毫升，鹼）存於 0.9%氯化鈉溶液之形式使用，且其係使用標準注 射泵及靜脈內投藥裝置進行投藥。安慰劑爲0.9% 氯化鈉溶液，投藥方式與右梅德托嘧啶相同。 六名經右梅德托嘧啶鎭靜之患者保持舒適地鎭 靜，且不需要咪達唑侖。相反地，六名經安慰劑處 理之患者，其中五名需要投藥咪達唑侖，以達到足 夠（拉姆賽鎭靜作用分數^ )程度之鎭靜作用（ 總平均咪達唑侖毫克/公斤/小時土SEM = 0.018i：0.005 )。該二處理組於該硏究期間所接受 咪達唑侖平均總劑量之差異，於統計學上爲顯著（P =0.010)。總體鎭靜作用程度於該二組間相當，但 是投藥右梅德托嘧啶導致穩定的拉姆賽鎭靜作用分 數，其特徵在於與間歇鎭靜作用（拉姆賽鎭靜作用 分數>3)及與經安慰劑處理患者之不安（拉姆賽 鎭靜作用分數爲1 )相較時，於所經歷時間內變異 15 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） .1 I 1^----------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 552136 A7 B7 五、發明說明（峰） 性最低。 當測量該硏究期間所投藥之總嗎啡劑量時，右 梅德托嘧啶於此患者族群中亦經證實具有止痛特性 。六名經右梅德托嘧啶處理之患者其中一名需要嗎 啡止痛，而相較於六名經安慰劑處理之患者，其中 五名需要嗎啡止痛。該等處理組於嗎啡之平均總劑 量之差異，於統計學上爲顯著（P=〇.040)。 結論，經右梅德托嘧啶處理之患者，需要顯著 較接受安慰劑之患者少，之供鎭靜用的咪達唑侖， 或供止痛用的嗎啡。對於經右梅德托嘧啶處理患者 之鎭靜程度，較接受咪達唑侖之經安慰劑處理患者 穩定。右梅德托嘧啶爲安全且耐受性良好，其於停 止輔助通氣後，亦無產生臨床上明顯的呼吸衰退。 實施例3 已於歐洲及加拿大進行兩項第III階段右梅德 托嘧啶多中心臨床試驗（試驗1與試驗2)。各項 試驗具有兩部份，亦即，開放-標示部份（部份I ) 與雙盲、隨機化、以安慰劑爲對照組之部份（部份 II )。該等試驗係經設計用於評估接受右梅德托嘧 啶患者，對於ICU需要鎭靜作用之減少（藉由投 藥其他鎭靜劑/止痛劑測量得）。於一試驗（試驗 1 )中評估，分別使用普魯泊福與嗎啡供鎭靜及止 .痛作用之量，而於另一試驗（試驗2)中評估，使 用咪達唑侖與嗎啡之量。於試驗1中總共登記及處 16 $紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐） .T-------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 552136 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（（r ) 理493名患者，而於試驗2中共登記及處理43 8名 患者。 於試驗之部份I中，將患者投藥6·〇微克/公斤 /小時負荷劑量之右梅德托嘧啶歷時1〇_分鐘，隨後 開始0.4微克/公斤/小時之維持灌流。於進行硏究 之部份II期間，將患者隨機指定接受安慰劑或右 梅德托嘧啶（0.9%氯化鈉溶液）。右梅德托嘧啶 係以HC1鹽類（1〇〇微克/毫升，鹼）存於0.9%氯 化鈉溶液之形式使用，且其係呈使用標準注射泵及 靜脈內投藥裝置進行投藥。右梅德托嘧啶劑量之普 魯泊福與硏究之部份I相同。對於該硏究之二部份 ’於開始之維持灌流後，可將灌流速率調整增加 〇·1微克/公斤/小時或更高。插管期間之灌流速率 保持於0.2至0.7微克/公斤/小時之範圍內，以達 到並保持爲3或更高之拉姆賽鎭靜作用分數。於拔 除通氣管後，將灌流速率調整至達到爲2或更高之 拉姆賽鎭靜作用分數。 於1 0-分鐘負荷劑量期間，避免施予額外藥劑 ，但若需要可於試驗1中給予普魯泊福（0.2-毫克/ 公斤大藥丸），而於試驗2中給予咪達唑侖（1-毫 克/公斤大藥九）。於右梅德托嘧啶灌流期間，供 鎭靜作用之援救藥劑於試驗1中係限定爲普魯泊福 (〇·2-毫克/公斤大藥九），而於試驗2中係限定爲 咪達唑侖（2-毫克/公斤大藥九），而供止痛之援 _ 17_ 未紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐1 丨！----------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 552136 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 Β7 五、發明說明（) 救藥劑限定爲嗎啡（2-毫克/公斤大藥九）。於拔 除通氣管後，可依臨床所指示允許捕熱息痛作爲止 痛之用。普魯泊福及咪達唑侖僅於增加右梅德托嘧 啶灌流速率後給予。於部份I與II中之右梅德托 嘧啶投藥，係於進入ICU中後一小時之內開始， 並於拔除通氣管後至最多24小時總硏究藥劑灌流 時間內，持續右梅德托嘧啶灌流達6小時。 由試驗1與2所得之結論如下。經右梅德托嘧 啶處理之患者與接受安慰劑之患者相較，需要較少 普魯泊福（試驗1 )或咪達唑侖（試驗2)以達到 鎭靜，或需較少嗎啡用於止痛。對於受右梅德托嘧 啶處理之患者的鎭靜程度，較接受普魯泊福或咪達 唑侖之受安慰劑處理患者更快達到。右梅德托嘧啶 爲安全且耐受性良好：預料在手術後族群中會發生 此等硏究之有害事件與實驗室變化。 於試驗1，部份I之期間，有三名受右梅德托 嘧啶處理之患者死亡，而於試驗1，部份Π之期間 ，有三名受右梅德托嘧啶處理之患者死亡，及一名 受安慰劑處理之患者死亡。於試驗1之部份I及部 份II之期間，受右梅德托嘧啶處理之患者中無死 亡發生，但是五名受安慰劑處理之患者死亡。右梅 德托嘧啶於收縮血壓、舒張血壓、及心跳速率上所 產生之變化，與α2-激動劑之已知藥理作用相符。 而且在停止輔助通氣後，右梅德托嘧啶不會產生臨 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） Μ—-----------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 552136 A7 B7 五、發明說明（q ) 床上明顯的呼吸阻礙。 以下1 6項個案係得自上述試驗1與2之部份 II。該等個案指出，右梅德托嘧啶具有止痛功效， 且提供有效的鎭靜與解焦慮作用，而使患者仍能保 持方向性及可交談。 1.86-歲女性患者，因結腸腫瘤而進行腹腔切除 術。手術係以短期作用止痛劑（瑞芬太尼）完成。 該名患者不吸菸，且除了高血壓外無心臟病史。在 送達ICU時，她需要兩劑量各嗎啡與咪達唑侖。 右梅德托嘧啶係以6.0微克/公斤/小時之負荷劑量 開始投藥達10分鐘，並維持於速率爲0.4微克/公 斤/小時達30分鐘，隨後施予平均劑量爲0.5微克/ 公斤/小時。該患者於第一小時內之拉姆賽鎭靜作 用分數爲6，然後減至3且稍後再減爲2。在接受 右梅德托嘧啶同時，該患者在拔除通氣管前僅需要 一劑量嗎啡5分鐘。拔除通氣管係於6.5小時時完 成，且爲平靜的。 2.66-歲男性患者進行右肺葉切除術。該名患者 先前爲重度吸菸者（每天三包），但已於十年前戒 .除。他具有每日攝取酒精、嚴重呼吸不足及心臟衰 竭之病史。在送入ICU時，給予他6.0微克/公斤/ 小時之右梅德托嘧啶負荷劑量達10分鐘，並隨後 以0.2至0.7微克/公斤/小時之速率（滴定至所希 望之鎭靜程度）進行灌流達12小時。在開始灌流 19 ^-----------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 552136 A7 B7 五、發明說明（β) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 後兩小時，該患者呈現低血壓（血壓値爲70/40 mm Hg)，但此現象在類結晶體灌流後解除，而毋 需施予血管加壓藥。患者於手術後同時接受通氣6 小時，並於6小時15分鐘後拔除通氣管。該患者 於12-小時右梅德托嘧啶灌流期間，無需施予嗎啡 或其他止痛劑。在灌流終止後他的確需要嗎啡止痛 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3.68-歲男性患者於進行三-脈管疾病之冠狀動 脈繞道手術後送入ICU。他患有非-胰島素-依賴性 糖尿病，且具有動脈纖維化及心肌梗塞之病史。他 不吸菸且每天喝一杯酒。將右梅德托嘧啶以6.0微 克/公斤/小時之負荷劑量投藥達1 〇分鐘，隨後施 予0.2至0.3微克/公斤/小時之維持劑量。該患者 於接受右梅德托嘧啶期間，無需施予咪達唑侖或嗎 啡。其於第一小時內之拉姆賽鎭靜作用分數爲6 ( 基線分數，亦即，該患者在手術後被完全麻醉）， 然後減至4且後續到達3。在進入手術後期間之一 小時，發生短暫的血壓增加。患者於大約6小時後 拔除通氣管，且其血壓於右梅德托嘧啶灌流中斷後 再度增加。 4.55-歲男性具有酒精上癮病史之患者進行頭與 頸部癌症手術。當患者送入ICU時，開始進行右 梅德托嘧啶灌流（〇·5至0.7微克/公斤/小時）。 其於整個灌流期間保持血液動力穩定，且無呈現脫 20 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 552136 Α7 ___Β7 五、發明說明（β) 癮徵狀。他於剛拔除通氣管後僅需要2毫克嗎啡與 2毫克咪達唑侖。 5.47-歲男性具有高度酒精攝取病史之患者進行 咽腫瘤切除，並以空腸皮瓣重建。手術程序持續 10小時，於該期間患者流失3000毫升血液，且需 要輸送六單位血液。於ICU中，將右梅德托喃陡 以6.0微克/公斤/小時之負荷劑量投藥達1〇分鐘， 隨後施予維持劑量0.4微克/公斤/小時達35分鐘， 0.6微克/公斤/小時達20分鐘，然後剩餘之灌流爲 〇刀微克/公斤/小時。該患者該患者於接受右梅德 托嘧啶期間持續安靜且合作，其拉姆賽鎭靜作用分 數容易地維持於2至3之間。其於開始右梅德托嘧 啶灌流4 6分鐘後，及再次於6 6分鐘後接受2毫克 劑量咪達唑侖。考慮到手術之本質與該患者之飮酒 病史，故最初之手術後嗎啡需要量相當謹慎（24 毫克）。然而，所需之嗎啡劑量在右梅德托嘧啶中 斷後升高至76毫克。 6.35-歲男性具有“狂”飮攝取病史之患者，於 交通事故中罹患兩側肺挫傷、數根肋骨斷裂、及大 骨盆骨折。他於進行6小時修復其骨盆骨折之手術 期間進行平靜之一般麻醉。血液流失量爲400毫升 ，需要輸送六單位含有細胞救援者之血液。該患者 於手術期間，接受70毫克嗎啡。於ICU中，將右 梅德托嘧啶以6.0微克/公斤/小時之負荷劑量投藥 21 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） •Τ --------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 552136 A7 _ B7 五、發明說明（>C ) 達10分鐘·。維持劑量最初爲〇·4微克/公斤/小時 ’並於最初3小時內增加爲0.7微克/公斤/小時。 該患者之拉姆賽鎭靜作用分數維持於大約4。他表 現安靜且舒適，且不需要投予嗎啡或咪達唑侖。該 患者獲准於6小時拔除通氣管。然而，若此發生於 淸晨2:00，則決定持續通氣到次日早晨。右梅德 托嘧啶劑量介於0.3至0.5微克/公斤/小時之間變 化，達最終約160分鐘之灌流。 該名患者淸醒、具警覺性且能夠以書寫方式傳 達，其希望將內導管去除。當到達右梅德托嘧啶之 最大可允許劑量，且當患者變得激動而堅持移除其 內導管時，投藥予數次劑量之咪達唑侖（總共1 6 毫克）。除了激動外，該患者持續不疼痛，且於右 梅德托嘧啶投藥期間不需要嗎啡。待拔除通氣管及 停止右梅德托嘧啶灌流後，該患者從ICU轉出之 前需要4毫克嗎啡，而於回到病房後之最初術小時 內，需要將近50毫克嗎啡。此需要更多止痛劑之 現象，據認爲係對疼痛之生理反應，而非一種反跳 效應。 7.60-歲飮酒（每星期35單位，具有肝臟超音 波之脂肪變化）男性進行腹主動脈瘤修復。他有 40-年之吸菸、高血壓、心絞痛、及肺纖維化病史 。該項手術在技術上戲困難的，並且耗時3小時。 血液流失量爲3100毫升，且輸送六單位血液。於 22 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 「—-----------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 552136 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（沁） 手術期間投藥嗎啡（30毫克）。該患者於到達於ICU 時，血液動力學上爲穩定。右梅德托嘧啶係以6.0 微克/公斤/小時之負荷劑量開始投藥達10分鐘， 隨後施予維持劑量爲〇·4微克/公斤/小時，並於第 二小時逐漸滴定至〇·7微克/公斤/小時。拉姆賽鎭 靜作用分數維持於大約4。該患者於ICU中之最初 6小時內，對嗎啡之需求量變動明顯。 該名患者淸醒、具方向性、且能夠傳達其正經 歷著顯著的痛楚。於大約7小時（右梅德托嘧啶劑 量爲0.5微克/公斤/小時），決定將全部的移植物 撕除，並將鈕拆下而從後腹腔壁抽出。因爲發生出 血，故嗎啡之需求量持續增加。因受限於出現流血 所致之血液動力學不穩定性，而無法使用更高灌流 速率之右梅德托嘧啶。該名患者後來再回去接受手 術。由患者協助進行適時的手術介入訪談得知，其 於接受右梅德托嘧啶時曾經歷突破疼痛。 8.患者進行直腸摘除及結腸造口術放置。使用 普魯泊福以誘發感覺缺失，並以氧/一氧化氮/異氟 烷維持麻醉。此外，於誘發作用剛開始即使用瑞芬 太尼，並持續直到患者送達ICU之後。在患者轉 送至ICU時，亦投予普魯泊福灌流（70毫克）。當 患者到達ICU中時，他意識淸醒但情緒激動且不 願休息，拉姆賽鎭靜作用分數爲1。於患者到達之 數分鐘內，即停止施予普魯泊福及瑞芬太尼。需要 ___23_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 丨—^-----------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 552136 A7 B7 五、發明說明（>o 重複10毫克大藥九劑量之普魯泊福，以安定患者 之激動情緒。於患者到達ICU後約25分鐘，對患 者投藥右梅德托嘧啶負荷劑量（〇·4微克/公斤/小時） 與普魯泊福20毫克，並隨後施予0.7微克/公斤/小 時之右梅德托嘧啶與普魯泊福4毫克/公斤/小時之 灌流。於右梅德托嘧啶灌流之最初20分鐘內，需 要重複施予2毫克之嗎啡劑量。該患者之拉姆賽鎭 靜作用分數持續增加，直到觀察到患者具有分數爲 6止。在到達ICU中後約兩小時，將普魯泊福灌流 減少至2毫克/公斤/小時，並接著減至1毫克/公斤 /小時。於3小時，中止普魯泊福之灌流，並將右 梅德托嘧啶灌流定爲〇二毫克/公斤/小時。無需再 給予額外普魯泊福或嗎啡。 此個案說明，在進入ICU前期間所投予之止痛 劑已喪失其效用之前，即投藥右梅德托嘧啶的重要 性。此當使用具有非常短的半衰期之試劑（例如瑞 芬太尼）時，尤其重要。尤其，在手術期間使用瑞 芬太尼之經驗顯示，由於其抵消非常快速，在手術 後很早即感覺疼痛，因此對手術後止痛劑之需求量 增加。 9.60-歲罹患腎臟癌之男性，接受不複雜之3小 時基本贅瘤切除術。其無任何明顯之先前醫學病史 。於手術期間，他接受平衡麻醉。手術後’該患者 感覺舒適、無呼吸困難，且於次日移出1cu。在接 24 「—^-----------------訂--------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 552136 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（y) 受右梅德托嘧啶同時，他具有拉姆賽鎭靜作用分數 爲3。其無主要的氣體交換問題，且於機械通氣、 輔助自主呼吸、拔除通氣管、及自發呼吸時PaC02 穩定。在手術剛進行完成前間，雖經歷輔助自主呼 吸、拔除通氣管，其呼吸狀態實質上並無變化。此 患者之經驗例舉說明，以右梅德托嘧啶處理不會出 現呼吸衰退作用。 10.58-歲女性患者安排進行雙重冠狀動脈繞道 手術。其過去之病史包括高血壓、心絞痛、及第II 類糖尿病。於手術期間，她接受舒芬太尼、咪達唑 侖、泮庫銨、及普魯泊福。她於下午7:20到達 ICU中，並接受1毫克/公斤之右梅德托嘧啶歷時 1〇分鐘，隨後施予0.4-0.7微克/公斤/小時之灌流 。於次日上午7:50拔除通氣管，並持續投藥右梅 德托嘧啶直到下午1:40。她具有平靜之手術後過 程。在投藥右梅德托嘧啶及通氣同時，她具有拉姆 賽鎭靜作用分數爲4。她表現平靜、可容易被喚醒 、且相當具方向感。她並未被周遭（噪音、人員、 及偵測裝置）所驚嚇。拔除通氣管後，將右梅德托 嘧啶灌流逐漸減至0.3微克/公斤/小時且其拉姆賽 鎭靜作用分數於2至3之間變動。她保持平靜、合 作且無呼吸衰退現象。她於右梅德托嘧啶灌流期間 ，不需要額外之鎭靜劑，且僅需要很少止痛劑。待 停止右梅德托嘧啶灌流後，她變得不休息、不舒適 ___ 25 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） Γ7---I-----------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 552136 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（>4) 、且吵鬧的。其焦慮狀況在使用及停止藥物施用之 間顯著不同。當問及時，她並未忘記曾待過ICU， 且無憂慮或不悅之回應。 1 1.54-歲男性患者進行四重冠狀動脈繞道手術 。他具有35年飮酒過量之病史，但是已於手術前 6星期內減少其酒精攝取量。雖然飮酒患者一般於 ICU中呈現焦慮與激動性增加，但是此個體在接受 右梅德托嘧啶之同時，具有良好的手術後過程。他 保持平靜且安靜，但仍具有良好方向感。將右梅德 托嘧啶灌流保持在0.3至0.7微克/公斤/小時之間 ，且毋需額外的鎭靜劑。其於此次手術之傍晚拔除 通氣管，然而，右梅德托嘧啶灌流仍持續直到次曰 早晨。於回答問題時，他指出其相當滿意於置留在 ICU 中。 12.49-歲女性患者經由羅斯程序進行主動脈瓣 膜放置。該患者不淸楚其心臟病況，直到她進行手 術之前一週，她在精神上尙無準備，且於手術前呈 現高度焦慮。在送達ICU中時，她接受1毫克/公 斤之右梅德托嘧啶大藥九歷時10分鐘，隨後施予 0.2-(K5微克/公斤/小時之灌流。其於此次手術之傍 晚拔除通氣管，並持續右梅德托嘧啶灌流直到次日 早晨。於其手術後前間，該患者表現平靜，無恐懼 或憂慮，且她雖然有些記憶缺失仍相當具方向感。 其進展良好且非常滿意於其ICU經歷。 __26 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） Ί!---------------訂--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 552136 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（π) 1 3 .該患者爲高血壓、5 1 -歲罹患腎石病與“無 症狀”左腎之男性。他允許接受腎切除術。倂發症 包括食管裂孔疝、胃潰瘍與憩室、及肝脂肪變態。 除了此等異常之外，生理檢驗合於標準限値之內。 其手術過程與麻醉過程平靜，且他到達ICU時之 拉姆賽鎭靜作用分數爲4。如圖2所示，以少劑量 調整之右梅德托嘧啶灌流，即可很容易地達到所希 望之鎭靜程度。患者可容易地被喚醒，且能夠告知 其需要護理人員。除了存在著氣管內導管以外，他 保持平靜且當無外界刺激時熟睡。該患者於進入 ICU後6小時拔除通氣管。除了常稱疼痛及要求額 外止痛劑之外，他進入該項硏究期間之6小時，僅 需要單一劑量（2毫克）之硫酸嗎啡。他的手術後過 程平靜無事，唯獨在開始右梅德托嘧啶投藥後14 小時，及停止右梅德托嘧啶灌流後將近3小時，曾 發生一件些微低血壓之插曲。該患者對類結晶體灌 流具有反應，該插曲係由於醫師造成對嗎啡之作用 ，且有可能是些微體積不足所致。於硏究後，該患 者僅抱怨於開刀部位之傷口疼痛。當進行訪談時， 該患者指出雖然存在著氣管內導管感覺不舒服，但 若他再重回加護病房，他會要求使用與他在現今住 院期間所接受之相同鎭靜劑。 14.49-歲已進行冠狀主動脈繞道手術之男性， 在送達ICU中時，具有拉姆賽鎭靜作用分數爲5 ( 27 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱) Γ7-------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 552136 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（α ) 熟睡、對輕微眉間敲打或大聲聽覺刺激具有遲鈍反 應）。投藥予6微克/公斤/小時之右梅德托嘧啶負 荷劑量，隨後施予維持灌流劑量爲0.4微克/公斤/ 小時。該患者於最初半小時內具有拉姆賽鎭靜作用 分數爲6 (熟睡、無反應）。然而，於此項ICU中 硏究之剩餘時間內，使該灌流快速且經滴定至達到 並維持拉姆賽鎭靜作用分數爲2 (合作、具方向感 、安靜）或3 (患者對指令具反應）。並未觀察到 血液動力學不穩定，且不需要施予鎭靜劑。該患者 於大約6小時後拔除通氣管，且其剩餘之ICU時 程平靜無事。他於拔除通氣管後感覺輕微疼痛，而 該痛楚容易地以單一注射嗎啡2毫克而控制。 15.54-歲男性因主動脈狹窄而進行放置瓣膜。 於ICU中，他接受經滴定以達到拉姆賽鎭靜作用 分數大約爲3之右梅德托嘧啶灌流。他具有方向感 且合作。於一方面，因患者開始感覺疼痛而增加灌 流速率。重要地，他能夠告知他需要緩解疼痛，且 快速劑量滴定很快地回復其舒適。 16.該患者爲紐約心臟協會第III類之62-歲男 性，其罹患主動脈回流、左心室肥大、及升主動脈 擴張。他亦具有動脈高血壓與勞累性心絞痛（加拿 大之第II類），其冠狀動脈造影片正常。其手術 前所服用之藥物爲萘心安。該患者以放置主動脈瓣 膜及班托程序進行常溫心肺繞道術。其於6小時程 28 ,「--^-----------------訂--------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁} 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 552136 A7 五、發明說明（1) 序後放棄幫浦加壓，並且未接受手術後肌收縮力支 持。於ICU之過程平靜無事。血液動力學槪括平 順，而無低血壓或心動過緩事件發生。雖然該患者 的確在中止右梅德托嘧啶投藥後呈現血壓增高，但 他於進入該項硏究前即具有高血壓。 以上所描述之個案，說明右梅德托嘧啶於嚴重 疾病患者鎭靜作用方面之助益。經適當鎭靜後，該 等患者具有方向性、生理方面穩定，且經歷最小程 度之疼痛、不舒適與焦慮。現今係於拔除通氣期間 及拔除通氣管後停止使用鎭靜藥劑，以避免呼吸衰 退。此項措施對右梅德托嘧啶並非需要。而且，右 梅德托嘧啶可藉由除去恐懼與疼痛，而增加患者對 治療介入（例如，鬆動術或胸部物理治療）之順從 性。此爲施用單一藥劑效用之顯要明星。 習於該項技藝人士應瞭解，雖然已說明及描述 特別之具體實施例，但可於不偏離本發明之精神與 範圍下，進行各種修飾及改變。 本發明之其他具體實施例，將可自對說明書之 體認，及實施本文所揭示之本發明，而對習於該項 技藝人士係顯而易知的。其欲指稱，本說明書及實 施例被認爲僅供例舉說明，而本發明之確實範圍及 精神，係由下列申請專利範圍所指示。 29 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 77--·":----------------訂--------- (請先閱讀f-面之注意事項再填寫本頁)

Claims (1)

1. 552136 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Π.根據申請專利範圍第10項之醫藥組成物， 其中右梅德托嘧啶之維持劑量爲0.2-0.7微克/公斤 /小時。 I2.根據申請專利範圍第11項之醫藥組成物， 其中右梅德托嘧啶之維持劑量爲0.4-0.7微克/公斤 /小時。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐)