SK286160B6

SK286160B6 - Použitie dexmedetomidínu na výrobu liečiva

Info

Publication number: SK286160B6
Application number: SK1436-2000A
Authority: SK
Inventors: Riku Aantaa; Romeo Bachand; Esa Heinonen
Original assignee: Orion Corporation; Abbott Laboratories
Priority date: 1998-04-01
Filing date: 1999-03-31
Publication date: 2008-04-07
Also published as: HUP0101498A1; GB2352972A; GB0024932D0; PT1069893E; CZ20003484A3; AU3149499A; WO1999049854A2; PL192517B1; EA005524B1; IL138416A; ATE347359T1; BR9909872A; EP1069893B1; CN1295473A; ES2278441T3; CZ301013B6; EA200001010A1; JP2002509880A; GB2352972B; SI1069893T1

Abstract

Použitie dexmedetomidínu alebo jeho farmaceutickyvhodnej soli na výrobu liečiva na sedáciu kriticky chorého pacienta, ktorému je poskytovaná intenzívna starostlivosť, pričom pacient zostáva prebuditeľný a orientovaný.

Description

Vynález sa týka použitia dexmedetomidínu alebo jeho farmaceutický vhodnej soli na sedaciu na jednotke intenzívnej starostlivosti (JIS). Okrem vlastnej sedácie pacienta na JIS slovo „sedácia“ zahŕňa tiež liečenie stavov, ktoré narušujú pacientov komfort, ako je bolesť a úzkosť. Pod pojmom jednotka intenzívnej starostlivosti sa rozumie akékoľvek usporiadanie poskytujúce intenzívnu starostlivosť. Vynález sa teda týka spôsobu sedácie pacientov na JIS podávaním dexmedetomidínu alebo jeho farmaceutický vhodnej soli. Vynález sa najmä týka spôsobu sedácie pacientov na JIS podávaním dexmetomidínu alebo jeho farmaceutický vhodnej soli, keď je dexmedetomidin v podstate jediné účinné činidlo alebo jediné účinné činidlo podávané na tento účel. Ďalej sa vynález týka použitia dexmedetomidínu alebo jeho farmaceutický vhodnej soli na výrobu liečiva na sedáciu na jednotke intenzívnej starostlivosti.

Doterajší stav techniky

Pacienti zotavujúci sa po príhode kritického ochorenia uviedli faktory, ktoré ich podľa ich názoru najviacej zaťažovali pri pobyte na JIS (Gibbons, C. R. et al., Clin. Intensive Čare 4 (1993), 222 až 225). Najčastejšou nepríjemnou spomienkou je úzkosť, bolesť, únava, slabosť, smäd, prítomnosť rôznych katétrov a doprovodné procedúry, ako je fyzioterapia. Cieľom sedácie na JIS je zaistenie, aby sa pacient cítil pohodlne a uvoľnene a aby znášal nepríjemné procedúry, ako je zavedenie iv-cievok alebo iných katétrov, ale aby ho bolo stále možné priviesť do bdelého stavu.

V súčasnosti neexistuje žiadny univerzálne prijatý režim sedácie pre pacientov s kritickým ochorením. Títo pacienti teda počas pobytu na JIP dostávajú rôzne liečivá, často rôzne liečivá súbežne. Najzvyčajnejšie používané činidlá sa podávajú s cieľom dosiahnuť pacientov komfort. Rôzne liečivá sa podávajú, aby sa pri nepríjemných procedúrach dosiahla anxiolýza (benzodiazepíny), amnézia (benzodiazepíny), analgézia (opioidy), antidepresia a (antidepresíva/benzodiazepíny), myorelaxácia, spánku (barbituráty, benzodiazepíny, propofol) a anestézia (propofol, barbituráty, prchavé anestetiká). Tieto činidlá sa v súvislosti so sedáciou na JIP súhrnne označujú ako „sedatíva“, aj keď sedácia tiež zahŕňa liečenie stavov, ktoré narušujú pacientov komfort, ako je bolesť a úzkosť, a rad z uvedených liečiv okrem kontextu so sedáciou na JIS sa za sedatíva nepovažuje.

V súčasnosti dostupné sedatívne činidlá sú spojené s takými nežiaducimi účinkami, ako je prolongovaná sedácia alebo nadmerná sedácia (propofol a najmä zlé metabolizéry typu midazolamu), predĺžené odvykanie (midazolam), respiračná depresia (benzodiazepíny, propofol a opioidy), hypotenzia (bolus propofolu), bradykardia, ileus alebo znížená gastrointestinálna motilita (opioidy), imunosupresia (prchavé anestetiká a oxid dusný), poškodenie funkcie obličiek, hepatotoxicita (barbituráty), tolerancia (midazolam, propofol), hyperlipidémia (propofol), vzrast infekcií (propofol), strata orientácie a kooperácie (midazolam, opioidy a propofol) a potenciálny abusus (midazolam, opioidy a propofol).

Navyše k nežiaducim účinkom jednotlivých sedatív, môže ku škodlivým účinkom dochádzať pri kombináciách týchto činidiel (polymedikácii). Činidlá napríklad môžu pôsobiť syncrgicky, čo sa nedá predvídať; ich toxicita môže byť aditívna; a farmakokinetika každého z činidiel sa môže zmeniť nepredvídateľným spôsobom. Okrem toho s použitím viacej ako jedného činidla rastie pravdepodobnosť výskytu alergických reakcií. Nežiaduce účinky môžu tiež vyžadovať použitie ďalších činidiel na ich liečenie, a tieto prídavné činidlá samotné o sebe rovnako môžu mať škodlivé účinky.

Prednostná hladina sedácie u pacientov s kritickým ochorením sa v posledných niekoľkých rokoch pozoruhodne zmenila. Väčšina lekárov intenzívnej starostlivosti na JIS dáva prednosť tomu, aby pacienti spali, ale boli ľahko zobuditeľni, a hladina sedácie sa teraz prispôsobuje potrebám jednotlivého pacienta. Myorelaxanty sa počas intenzívnej starostlivosti používajú zriedka. Pretože je u tejto vysoko ohrozenej populácie pacientov tiež potrebná kardiovaskulárna stabilita, je pre zodpovedajúcu hemodynamickú kontrolu treba často používať hemodynamicky aktívne činidlá napriek dostatočnej sedácii.

Agonisty alfa₂-adrenoceptora sú vzhľadom na svoje sympatolytické, sedatívne, anestetické a hemodynamické stabilizujúce účinky v súčasnosti hodnotené vo všeobecnej anestetickej praxi. Tryba et al. diskutuje užitočnosť alfa₂-agonistov v situáciách, keď sú na JIS ošetrovaní pacienti s abstinenčnými symptómami (Tryba et al., Drugs 45 (3), 1993, 338 až 352). Jediným uvádzaným alfa₂-agonistom, ktorý sa použil spolu s opiodmi, benzodiazepínami, ketaminom a neuroleptikami, je klonidín. Tryba et al., usudzuje, že klonidín môže byť u pacientov s abstinenčnými symptómami na JIS užitočný, ale iba stručne uvádza použitie klonidínu na sedáciu na JIS. Okrem toho, Tryba et al., uvádzajú klonidín iba ako doplnok iných sedatív na sedáciu na JIS.

Podľa Tryba et al. je použitie klonidínu pri sedácii pacientov v kritickom stave obmedzené, vzhľadom na jeho nepredvídateľné hemodynamické účinky, t. j. bradykardii a hypotenzii, takže musí byť titrovaný pre každého jednotlivého pacienta. O dlhodobom liečení pacientov s kritickým ochorením klonidínom sa uvádza, že je spojené s takými rebound efektmi, ako je tachykardia a hypertenzia.

V súčasnosti sa alfa₂-agonistov samotných pri sedácii na JIS nepoužíva. Zvyčajne sa tieto nepoužívajú dokonca ani spolu s inými sedatívnymi činidlami. Na použitie pri sedácii na JIS bol hodnotený iba klonidín, a to iba spolu s opioidami, benzodiazepínami, ketamínom a neuroleptikami. Podľa najlepšieho vedomia prihlasovateľov podávanie klonidínu ako v podstate jediné účinné činidlo alebo jediné účinné činidlo na účely sedácie pacientov na JIS nebolo dosiaľ opísané.

Ideálne sedatívne činidlo pre pacientov s kritickým ochorením by malo umožniť sedáciu pri ľahko stanoviteľných dávkach a ľahkú zobuditeľnosť spolu s hemodynamickými stabilizujúcimi účinkami. Ďalej by malo mať anxiolytické a analgetické účinky bez nausey, vracania (dávenia) a triašky. Nemalo by vyvolávať respiračnú depresiu. Prednostne by sa ideálne sedatívne činidlo malo pri sedácii na JIS používať samotné, čo by umožnilo vyhnúť sa nebezpečiam plynúcim z polymedikácie.

Dexmedetomidín, čiže (+)-(S)-4-[l-(2,3-dimetylfenyl)etyl]-lH-imidazol, zodpovedá nasledujúcemu vzorcu

Dexmedetomidín je opísaný v US patente č. 4 910 214 ako agonista alfa₂-receptora pre všeobecnú sedáciu/analgéziu a liečenie hypertenzie alebo úzkosti. V US patente č. 5 344 840 je diskutované perioperatívne použitie dexmedetomidínu a v US patente 5 091 402 jeho epidurálne použitie. V US patente č. 5 304 569 je opísané použitie dexmedetomidínu pri glaukóme a v US patente 5 712 301 jeho použitie na prevenciu neurodegenerácie vyvolanej konzumáciou etanolu.

Medetomidín, čo je racemická zmes dexmedetomidínu a levomedetomidínu, je známy ako selektívny a účinný alfa₂ -agonista a bol opísaný v US patente č. 4 544 664 ako antihypertenzívne činidlo a v US patente č. 4 670 455 ako veterinárne sedatívne analgetické činidlo.

V US patentoch č. 4 544 664 a 4 910 214 sú opísané parenterálne, intravenózne a perorálne spôsoby podávania. US patent č. 4 670 455 opisuje intramuskuláme a intravenózne podávanie. US patenty č. 5 124 157 a 5 217 718 opisujú spôsob a zariadenie na podávanie dexmedetomidínu cez pokožku. V US patente č. 5 712 301 sa uvádza, že dexmedetomidín môže byť podávaný transmukozálne.

Všetky uvedené dokumenty sú tu citované ako náhrada za prenesenie celého ich obsahu do tohto textu.

Podstata vynálezu

Neočakávane sa zistilo, že dexmedetomidín alebo jeho farmaceutický vhodná soľ sú ideálnym sedatívnym činidlom na podávanie pacientom na JIS s cieľom dosiahnuť ich komfort.

Predmetom vynálezu je použitie dexmedetomidínu alebo jeho farmaceutický vhodnej soli na výrobu liečiva na sedáciu kriticky chorého pacienta, ktorému je poskytovaná intenzívna starostlivosť, pričom pacient zostáva prebuditeľný a orientovaný.

Liečivo vyrobené s použitím vynálezu sa na sedáciu môže podávať samotné, teda žiadne ďalšie sedatívne činidlá nie sú potrebné.

Ďalšie predmety a výhody tohto vynálezu, sú sčasti uvedené v nadväzujúcom opise a sčasti budú zrejmé z opisu či sa dá tieto zistiť pri uskutočnení tohto vynálezu.

Je treba spomenúť, že spôsob sedácie pacientov na JIS zahŕňa všetky potencionálne použitia dexmedetomidínu a jeho farmaceutický vhodnej soli na JIS, ako sú všetky použitia odvodené od jeho aktivity ako alfa₂-agonisty, napríklad ako hypotenzívneho činidla, anxiolytika, analgetika, sedatíva a pod.

Pod pojmom Jednotka intenzívnej starostlivosti“ sa chápe akékoľvek usporiadanie, ktoré poskytuje intenzívnu starostlivosť. Do rozsahu pojmu „pacient“ patria tak ľudia, ako aj zvieratá. Zo zvierat sú prednostnými pacientmi cicavce, najmä psi, mačky, kone alebo hovädzí dobytok.

Kvalita sedácie na JIS dosiahnutá podávaním dexmedetomidínu je jedinečná. Pacient utíšený dexmedetomidínom alebo jeho farmaceutický vhodnou soľou sa dá zobudiť, a je orientovaný, čo uľahčuje jeho liečenie. Pacienti sa dajú zobudiť, a sú schopní odpovedať na otázky. Uvedomujú si situáciu, ale nie sú úzkostliví a dobre znášajú endotracheálnu trubicu. V prípade, že je nutná alebo žiaduca hlbšia hladina sedácie, dá sa na pacienta ľahko previesť zvýšením dávky dexmedetomidínu. Dexmedetomidín nevykazuje škodlivé účinky, aké sú spojené s inými sedatívnymi činidlami, ako je respiračná depresia, nausea, predĺžená sedacia, ileus alebo znížená gastrointestinálna motilita či imunosupresia. Neprítomnosť respiračnej depresie by mala umožniť používať dexmedetomidín tiež pre neventilovaných pacientov s kritickou chorobou, ktorí potrebujú sedáciu, anxiolýzu, analgéziu a hemodynamickú stabilitu, ale musia ostať orientovaní a ľahko zobuditeľní.

Okrem toho ide o látku rozpustnú vo vode, ktorá teda nezvyšuje lipidovú záťaž u dlhodobo tlmených pacientov. Podávaním dexmedetomidínu alebo jeho farmaceutický vhodnej soli pacientovi na JIS sa dá dosiahnuť predvídateľná farmakologická odpoveď.

Dexmedetomidín alebo jeho farmaceutický vhodná soľ sa dá podávať perorálne, transmukozálne, transdermálne, intravenózne alebo intramuskuláme. Odborníkovi v tomto obore budú známe dávky a dávkovacie formy vhodné na spôsob podľa tohto vynálezu. Presné množstvo liečiva podávané podľa tohto vynálezu závisí od radu faktorov, ako je celkový stav pacienta, stav, ktorý má byť liečený, požadovaný čas používania, spôsob podávania, druh cicavca a pod. Dávkové rozpätie dexmedetomidínu sa dá opísať ako cieľová koncentrácia v plazme. Koncentrácia v plazme, o ktorej sa predpokladá, že umožní sedáciu u populácie pacientov na JIS kolíše v rozpätí 0,1 až 2 jrg/ml v závislosti od požadovanej hladiny sedacie a celkového stavu pacienta. Tieto koncentrácie v plazme je možné dosiahnuť pri intravenóznom podávaní s použitím bolu a udržovať ju stálou inťúziou. Napríklad dávka pre bolus, ktorým sa dosiahne vyššia uvedená koncentrácia v plazme u človeka, je v rozpätí asi 0,2 až 2 Jig/kg, prednostne asi 0,5 až 2 Mg/kg, a výhodnejšie je 1,0 Mg/kg a má sa podávať v priebehu asi 10 minút alebo pomalšie. Po podaní bolu nasleduje udržiavacia dávka 0,1 až 2,0 gg/kg/h, prednostne asi 0,2 až 0,7 Mg/kg/h a výhodnejšie asi 0,4 až 0,7 /rg/'kg/h. Doba, počas ktorej sa dexmedetomidín alebo jeho farmaceutický vhodná soľ podáva, závisí od požadovanej doby použitia.

Dexmedetomidín môže byť vo forme voľnej báze alebo adičnej soli s kyselinou. Ako príklady takýchto adičných soli s kyselinami, ktoré je možné pripraviť, možno uviesť soli vznikajúce anorganickými kyselinami, ako kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou dusičnou, kyselinou fosforečnou a pod., a organickými kyselinami, ako kyselinou octovou, kyselinou propiónovou, kyselinou glykolovou, kyselinou pyrohroznovou, kyselinou šťaveľovou, kyselinou jablčnou, kyselinou malinovou, kyselinou jantárovou, kyselinou maleínovou, kyselinou fujarovou, kyselinou vínnou, kyselinou citrónovou, kyselinou benzolovou, kyselinou jantárovou, kyselinou mandľovou, kyselinou metánsulfónovou, kyselinou etánsulfónovou, kyselinou p-toluénsulfonovou, kyselinou salicylovou a pod.

Prehľad obrázkov na výkrese

Na obr. je znázornené dávkovacie obdobie z fáze III dexmedetomidínovej štúdie opísanej v príklade 3, prípad č. 13. Prerušovaná čiara predstavuje fluktuáciu Ramsayovho sedačného skóre a plná čiara znázorňuje nastavenie dávky dexmedetomidínu. Ramsayova stupnica bola vyvinutá na stanovenie sedácie u experimentálnych subjektov. V tomto systéme sa hladina bdelosti hodnotí na stupnici 1 až 6 (Ramsayovo sedačné skóre) na základe progresívneho úbytku reaktivity na stimuly v rozpätí od stimulov sluchových až po veľmi bolestivé.

Ramsayova stupnica

Klinické skóre	Dosiahnutá hladina sedácie
1	Pacient je úzkostlivý, rozrušený alebo nepokojný
2	Pacient spolupracuje, je orientovaný a pokojný
3	Pacient reaguje na pokyny
4	Pacient spí, ale rýchlo reaguje na ľahké poklopanie na glabellu alebo hlasitý sluchový stimul
5	Pacient spí, pomaly reaguje na ľahké poklopanie na glabellu alebo hlasitý sluchový stimul
6	Pacient spí, žiadna reakcia

Vynález je bližšie objasnený v nasledujúcich príkladoch uskutočnenia. Tieto príklady majú výhradne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohľade neobmedzujú.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Účinnosť, bezpečnosť a titrovateľnosť dexmedetomidínu bola skúšaná u postoperačných pacientov s bypass stepami koronárnej artérie (CABG) vyžadujúcich sedáciu na JIS. Pacienti boli intubovaní počas 8 až 24 hodín. Všetkým pacientom bol počas 1 hodiny po príjme na JIS podaný dexmedetomidín a infúzia dexmedetomidínu pokračovala až do doby 6 hodín po extubácii. Dexmedetomidín bol použitý vo forme hydrochloridovcj soli (100 /zg/ml. báza) v 0,9 % roztoku chloridu sodného a bol podávaný ako dvojfázová infúzia (uvádzacia dávka a potom udržiavacia infúzia) s použitím štandardnej infúznej pumpy a súprav na intravenózne podávanie.

Bolo vybratých 12 pacientov, ktorí boli rozdelení do dvoch skupín. Prvým 6 pacientom bola podávaná uvádzacia dávka 6 gg/kg/h dexmedetomidínu počas 10 minút a potom udržiavacia infúzia 0,2 /zg/kg/h. Ostatným 6 pacientom bola najprv podávaná uvádzacia dávka 6,0 μg/kg/h dexmedetomidínu počas 10 minút a potom udržiavacia infúzia 0,4 gg/kg/'h. Rýchlosť infúzie u obidvoch skupín bola udržiavaná v rozpätí od 0,2 do 0,7 /rg/kg/h. Potom, čo sa klinické účinky sedácie prejavia (v priebehu asi 15 až 30 minút), dá sa rýchlosť udržiavacej infúzie nastaviť zvyšovaním o 0,1 Rg/'kg/h alebo vyššie, aby sa dosiahlo skóre Ramsayovej sedačnej stupnice 3 alebo vyššie (pozri vyššie) a toto skóre sa udržalo.

Počas skúšky sa zaznamenávajú základné životné funkcie, škodlivé účinky a sedačné skóre. Pacientom počas podávania dexmedetomidínu nebolo podávané žiadne z nasledujúcich liečiv: sedatívne činidlá, neuromuskuláme blokujúce činidlá s výnimkou zavedenia endotracheálnej trubice, epidurálne alebo lumbálne analgetické/anestetické činidlá. Dvom pacientom bol z dôvodu bolesti podaný morfín. Jeden pacient mal dve závažné príhody: zlyhanie obehu a infarkt myokardu. Tento infarkt vzhľadom na neúplnú revaskularizáciu viedol k smrti 13 dní po ukončení infúzie študovaného liečiva. Infarkt myokardu mal iba malý alebo nemal žiadny časový vzťah k dexmedetomidínu. Neúplná revaskularizácia je v skutočnosti najzvyčajnejšou nepriaznivou príhodou po operácii CABG a niekedy vedie k smrti.

Krvný tlak a srdcová frekvencia boli počas podávania dexmedetomidínu znížené, čo značí stabilnejšie a predvídateľnejšie hemodynamické parametre bez nutnosti farmakologickej intervencie s cieľom liečiť vysoký krvný tlak alebo srdcovú frekvenciu napríklad beta-blokátormi, alebo s cieľom prehĺbiť sedáciu/anxiolýzy s použitím benzodiazepínov alebo propofolu. Záverom sa dá povedať, že pacienti boli účelovo utlmení, boli hemodynamicky stabilní a bolo možné ich ľahko zobudiť, a skontrolovať ich subjektívnu pohodu s použitím iba jediného liečiva, dexmedetomidínu.

Tento príklad ukazuje, že dexmedetomidín je ideálne činidlo na sedáciu pacientov na JIS, čím sa docieli jedinečnej kvality sedácie a pacientovho komfortu.

Príklad 2

Na účel stanovenia účinnosti, bezpečnosti a titrovateľnosti dexmedetomidínu u mechanicky ventilovaných pacientov vyžadujúcich sedáciu na JIS sa uskutočni dvojito slepá, randomizovaná skúška kontrolovateľná placebom. Skúška sa uskutoční na pacientoch po operácii CABG vyžadujúcich sedáciu na JIS. Pre účasť na skúške prichádzalo do úvahy 20 dospelých pacientov po operácii CABG, ktorí potrebovali mechanickú ventiláciu na JIS a splnili výberové kritériá pre skúšku.

Výberové kritéria boli tieto: Pacienti potrebovali sedáciu z dôvodov mechanickej ventilácie minimálne počas 8 hodín po operácii a potom sedáciu počas 6 hodín po extubácii. Pre vyhodnotenie skúšky pacienti nemuseli byť intubovaní dlhšie ako 24 hodín. Pacientom bol počas skúšky podaný iba morfín na zvládnutie bolesti, a ďalej už žiadne z nasledujúcich liečiv: sedatívne činidlá odlišné od midazolamu, neuromuskuláme blokujúce činidlá s výnimkou pri zavádzaní endotracheálnej trubice, epidurálne alebo lumbálne analgetické/anestetické činidlá.

Bezpečnosť bola hodnotená na základe monitorovania nepriaznivých javov, monitorovania srdcovej činnosti, laboratórnych testov, sledovania životných funkcií, saturácie kyslíkom a súbežnej medikácie.

Dvanástim náhodne označeným pacientom bol podaný či dexmedetomidín alebo placebo s poistným ošetrením midazolamom na účely sedácie, podľa klinickej indikácie. Pacienti náhodne vybratí na podanie dexmedetomidínu dostali 10 minútovú uvádzaciu dávku 6,0 gg/kg/h a potom počiatočnú udržiavaciu infúziu. Rýchlosť udržiavacej infúzie bola 0,4 ^g/kg/h. Rýchlosť udržiavacej infúzie sa dala titrovať v prírastkoch o 0,1 ^g/kg/h, aby sa dosiahlo Ramsayovho sedačného skóre 3 alebo vyššieho a táto hodnota sa udržala. Rozpätie pre udržiavaciu infúziu sa udržiavalo medzi 0,2 a 0,7 μg/kg/h. Podávanie dexmedetomidínu začalo počas 1 hodiny po príjme na JIS a pokračovalo počas 6 hodín po extubácii. Dexmedetomidín bol podávaný vo forme hydrochloridovej soli (100 μg/ml, báza) v 0,9 % roztoku chloridu sodného s použitím štandardnej infúznej pumpy a súprav na intravenózne podávanie. Placebo bol 0,9 % roztok chloridu sodného, ktorý bol podávaný rovnakým spôsobom ako dexmedetomidín.

Šesť pacientov, ktorým bol podaný dexmedetomidín, ostalo zodpovedajúcim spôsobom utlmených a nebolo potrebné im podať žiadny midazolam. Oproti tomu piatim zo šiestich pacientov ošetrených placebom bolo nutné midazolam podať, aby sa dosiahla dostatočná hladina sedácie (Ramsayovo sedačné skóre >3) (celková stredná hodnota midazolamu [mg/kg/h] = stredná chyba = 0,018 ± 0,005). Tento rozdiel medzi dvomi ošetrovanými skupinami v strednej celkovej dávke midazolamu podanej počas skúšky je štatisticky významný (p = 0,010). Celková hladina sedácie bola u obidvoch skupín zrovnateľná, ale podanie dexmedetomidínu viedlo ku stabilnému Ramsayovmu sedačnému skóre charakterizovanému minimálnou variabilitou v čase, na rozdiel od intermitentnej sedácie (Ramsayovo sedačné skóre >3) a nepokoja (Ramsayovo sedačné skóre 1) u pacientov ošetrených placebom.

Dexmedetomidín u tejto skupiny pacientov tiež preukázal analgetické vlastnosti, merané ako celková dávka morfínu podaná v priebehu skúšky. Podanie morfínu z dôvodov zvládnutia bolesti potreboval jeden zo šiestich pacientov ošetrených dexmedetomidínom, zatiaľ kým u pacientov ošetrených placebom to bolo päť zo šiestich. Rozdiel medzi ošetrovanými skupinami v strednej celkovej dávke morfinu bol štatisticky významný (p = 0,040).

Dá sa konštatovať, že pacienti liečení dexmedetomidínom potrebovali na sedáciu významne menej midazolamu a na zvládnutie bolesti významne menej morfinu ako pacienti, ktorým bolo podané placebo. Hladina sedácie bola u pacientov ošetrovaných dexmedetomidínom stabilnejšia ako u pacientov ošetrovaných placebom, ktorým bol podaný midazolam. Dexmedctomidín je bezpečný, je dobre znášaný a po prerušení asistovanej ventilácie nedochádza k žiadnej klinicky zjavnej respiračnej depresii.

Príklad 3

Dve klinické skúšky fáze III uskutočnené v niekoľkých centrách (skúška 1 a skúška 2) boli uskutočnené pri sedácii na JIS v Európe a Kanade. Každá zo skúšok má dve časti, t. j. otvorenú časť (časť I) a dvojito slepú randomizovanú časť kontrolovanú placebom (časť II). Tieto skúšky slúžia na hodnotenie zníženia potreby sedácie na JIS (merané podávaním iného sedatíva/analgetického činidla) u pacientov, ktorým bol podaný dexmedetomidín. Jedna skúška (skúška 1) hodnotí použitie propofolu na sedáciu a morfinu na analgéziu a pri druhej skúške sa hodnotí použitie midazolamu a morfinu (skúška 2). Pri skúške 1 bolo zaregistrovaných a ošetrovaných celkom 493 pacientov a pri skúške 2 438 pacientov.

V časti I skúšok pacientom bola počas 10 minút podávaná uvádzacia dávka 6,0 /zg/kg/h dexmedetomidiu, po nej nasledovala počiatočná udržiavacia infúzia 0,4 gg/kg/h. Počas časti II skúšky boli náhodne určení pacienti, ktorým sa podá či placebo (0,9 % roztok chloridu sodného) alebo dexmedetomidín. Dexmedetomidín bol podávaný vo forme hydrochloridovej soli (100 úg/ml, báza) v 0,9 % roztoku chloridu sodného s použitím štandardnej infúznej pumpy a súprav na intravenózne podávanie. Dávkovací protokol dexmedetomidínu bol rovnaký ako v časti I skúšky. Pri obidvoch častiach skúšky po počiatočnej udržiavacej infúzii bolo možné rýchlosť infúzie nastaviť zvyšovaním o 0,1 μg/kg/h alebo viacej. Rýchlosť infúzie bola počas intubácie udržiavaná v rozpätí 0,2 až 0,7 pg/kg/h, aby sa dosiahlo a udržalo Ramsayovo sedačné skóre 3 alebo vyššie. Po cxtubácii bola rýchlosť infúzie nastavená tak, aby sa dosiahlo a udržalo Ramsayovo sedačné skóre 2 alebo vyššie.

Počas 10 minútovej uvádzacej dávky bolo treba sa vyhnúť ďalšej medikácii, až na propofol (0,2 mg/kg bolus) pri skúške 1 a midazolam (1 mg bolus) pri skúške 2, ktoré mohli byť podané v prípade potreby. Počas dexmedetomidínovej infúzie bola pri skúške 1 poistná medikácia obmedzená na propofol (0,2 mg/kg IV boly) a pri skúške 2 na midazolam (0,2 mg/kg IV boly) na účely sedácie a morím (2 mg IV boly) na účely potlačenia bolesti. Po extubácii je z dôvodov potlačenia bolesti povolený paracetamol v súlade s klinickou indikáciou. Propofol a midazolam boli podávané iba na zvýšenie rýchlosti infúzie dexmedetomidínu. Podávanie dexmedetomidínu v časti I a II začalo počas 1 hodiny po prijatí na JIS a pokračovalo 6 hodín po extubácii až maximálne 24 hodín celkovej infúzie skúšaného liečiva. Pacienti boli pozorovaní a hodnotení počas ďalších 24 hodín po ukončení ošetrovania dexmedetomidínom.

Závery zo skúšok 1 a 2 sú nasledujúce: Pacienti liečení dexmedetomidínom potrebovali na sedáciu významne menej propofolu (skúška 1) alebo midazolamu (skúška 2) a na potlačenie bolesti významne menej morfinu ako pacienti, ktorým bolo podané placebo. Pacienti liečení dexmedetomidínom dosiahli požadovanú hladinu sedácie rýchlejšie ako pacienti liečení placebom, ktorí dostali propofol alebo midazolam. Dexmedetomidín je bezpečný a je dobre znášaný: nepriaznivé javy a laboratórne zmeny uvádzané v týchto skúškach možno očakávať u celej populácie pacientov po operácii.

V priebehu časti I skúšky 1 zomreli traja pacienti ošetrovaní dexmedetomidínom a počas časti II skúšky 1 zomreli traja pacienti ošetrovaní dexmedetomidínom a jeden pacient ošetrovaný placebom. Žiadna z týchto nepriaznivých príhod, ktoré viedli k smrti, sa však nemôže dávať do súvislosti s podávaním dexmedetomidínu. V časti I a II skúšky 2 nedošlo k úmrtiu žiadneho z pacientov ošetrovaných dexmedetomidínom, ale päť pacientov ošetrovaných placebom zomrelo. Zmeny systolického krvného tlaku, diastolického krvného tlaku a srdcovej frekvencie vyvolané dexmedetomidínom sú v súlade so známym farmakologickým účinkom alfa₂-agonistov. Dexmedetomidín po ukončení asistovanej ventilácie nevyvolal žiadnu klinicky zjavnú respiračnú depresiu.

Ďalej je opísaných 16 prípadov z uvedenej časti II skúšok 1 a 2. Tieto prípady ukazujú, že dexmedetomidín má analgetické vlastnosti a poskytuje účinnú sedáciu a anxiolýzu, pričom pacienti zostávajú orientovaní a komunikatívni.

1. 86-ročná pacientka prekonala abdominálnu resekciu nádoru hrubého čreva. Operácia bola uskutočnená pod krátkodobou analgéziou /remifentanil). Pacientka bola nefajčiarka a okrem zvýšeného krvného tlaku nemala žiadnu srdcovú anamnézu. Po prijatí na JIS potrebovala dve dávky morfinu a dve dávky midazolamu. Podávanie dexmedetomidínu začalo uvádzacou dávkou 6 μg/kg/h počas 10 minút a ďalej bola podávaná udržiavacia dávka 0,4 μg/kg/h. počas 30 minút. Potom nasledovala stredná dávka 0,5 pg/kg/h. Počas prvej hodiny mala pacientka Ramsayovo sedačné skóre 6, potom sa znížilo na 3 a neskoršie na 2. Po podaní dexmedetomidínu pacientke bolo nutné podať iba jednu dávku morfinu, a to 5 minút pred extubáciou. Extubácia bola uskutočnená v dobe 6,5 hodiny a uskutočnila sa bez udalostí.

2. 66-ročný pacient prekonal lobektómiu pravého pľúca. Pacient býval ťažkým fajčiarom (tri škatuľky denne), ale pred desiatimi rokmi prestal fajčiť. V anamnéze mal denné požívanie alkoholu, vážnu respiračnú insuficienciu a srdcové zlyhanie. Po príjme na JIS mu bola podávaná uvádzacia dávka dexmedetomidínu 6 Mg/kg/h počas 10 minút a potom počas 12 hodín infúzia rýchlosťou 0,2 až 0,7 jug/kg/h (titrovaná na požadovanú hladinu sedacie). Dve hodiny po začatí infúzie pacient vykazoval hypotenziu (krvný tlak 70/40 mm Hg), ktorá však po infúzii kryštaloídu pominula bez nutnosti podať vazopresíva. U pacienta sa obnovilo spontánne dýchame 6 hodín po operácii a v čase 6 hodín 15 minút bol extubovaný. Pacientovi počas 12 hodinovej infúzie dexmedetomidínu nebolo nutné podať morím ani iné analgetiká. Z dôvodov bolesti po ukončení infúzie vyžadoval podanie morfínu.

3. 68-ročný pacient bol na JIS prijatý po bypass operácii koronárnej artérie z dôvodu postihnutia troch tepien. Trpel non-insulin-dependentnou diabetes mellitus a v anamnéze mal atriálnu ftbriláciu a infarkt myokardu. Bol nefajčiar, ktorý pil jeden pohárik vína denne. Dexmedetomidín bol podávaný v uvádzacej dávke 6 /zg/kg/h počas 10 minút, po nej nasledovala udržiavacia dávka 0,2 až 0,3 gg/kg/h. Akonáhle pacient dostal dexmedetomidín, nebolo treba mu podávať ani midazolam ani morím. Počas prvej hodiny bolo skóre 6 (základné skóre, f. j. pacient bol po operácii celkom anestetizovaný), potom sa skóre znížilo na 4 a ďalej na 3. Počas prvej hodiny postoperačného priebehu došlo k prechodnému zvýšeniu krvného tlaku. Pacient bol extubovaný v čase asi 6 hodín a jeho krvný tlak sa znova zvýšil po prerušení infúzie dexmedetomidínu.

4. 5 5-ročný pacient s abúzom alkoholu v anamnéze prekonal operáciu z dôvodu rakoviny hlavy a krku. Infúzia dexmedetomidínu (0,5 až 0,7 pg/kg/h) bola začatá po príchode pacienta na JIS. Počas infúzie si pacient udržal hemodynamickú stabilitu a nevykazoval žiadne abstinenčné symptómy. Potreboval iba 2 mg morfmu a 2 mg midazolamu bezprostredne po extubácii.

5. 47-ročný pacient so silným pitím v anamnéze prekonal odstránenie nádoru hltanu a rekonštrukciu s transplantátom z jejuna. Zákrok trval 10 hodín, počas ktorých pacient stratil 3000 ml krvi a potreboval transfúziu šiestich jednotiek krvi. Na JIS mu bola podávaná uvádzacia dávka dexmedetomidínu 6 pg/kg/h počas 10 minút a potom udržiavacia dávka 0,4 pg/kg/h počas 35 minút, 0,6 pg/kg/h počas 20 minút a po ostávajúci čas infúzie dávka 0,7 pg/kg/h. Pacient po dobu, keď dostával dexmedetomidín ostal pokojný, spolupracoval a jeho Ramsayovo sedačné skóre bolo ľahko udržiavané na 2 až 3. 46 minút a znova 66 minút po začatí infúzie dexmedetomidínu dostal 2 mg dávku midazolamu. Vzhľadom na charakter zákroku a pacientovu anamnézu alkoholika, boli počiatočné postoperačné požiadavky na morfín vcelku nízke (24 mg). Po prerušení infúzie dexmedetomidínu však bolo treba dávku morfmu zvýšiť na 76 mg.

6. 35-ročný paciení s nemiernym pitím v anamnéze pri dopravnej nehode utrpel obojstranné pohmoždenie pľúc, zlomeniny niekoľkých rebier a rozsiahlu zlomeninu panvy. Jeho celková anestézia pri 6 hodinovej operačnej reparácii zlomeniny panvy prebehla bez ťažkostí. Strata krvi bola 400 ml, čo si vyžiadalo transfúziu 6 jednotiek krvi s použitím zariadenia „celí saver“. Pacientovi bolo počas operácie podaných 70 mg morfínu. Na JIS mu bol podávaný dexmedetomidín v uvádzacej dávke 6 pg/kg/h počas 10 minút. Udržiavacia infúzia začala pri rýchlosti 0,4 pg/kg/h a počas prvých 3 hodín sa zvýšila na 0,7 pg/kg/h. Pacientovo Ramsayovo sedačné skóre sa udržiavalo na asi 4. Pacient bol pokojný, nemal ťažkosti a nepotreboval žiadny morfín alebo midazolam. V čase 6 hodín prichádzala do úvahy extubácia, ale vzhľadom na to, že sa tak malo stať v 2.00, bolo rozhodnuté mechanickú ventiláciu uskutočňovať ďalej, až do nasledujúceho rána. Počas posledných asi 160 minút infúzie dávka dexmedetomidínu kolísala medzi 0,3 a 0,5 pg./kg/h.

Pacient sa prebral, bol pri vedomí a písomne bol schopný uviesť, že chce odstrániť endotracheáinu trubicu. Keď podľa protokolu dostal maximálnu možnú dávku dexmedetomidínu, bol rozrušený a tvrdošijne trval na odstránení endotracheálnej trubice, bol mu podaný midazolam (celkom 16 mg). Aj keď bol pacient rozrušený, nepociťoval bolesť a počas podávania dexmedetomidínu nepotreboval žiadny morfín. Po extubácii a ukončení infúzie dexmedetomidínu bolo pacientovi pred prepustením z JIS nutné podať 4 mg morfínu a ďalších 50 mg morfínu počas prvých niekoľkých hodín po jeho návrate na oddelenie. Táto zvýšená potreba analgézie je prirátaná na vrub fyziologickej reakcii na bolesť a nie rebound efektu.

7. 60-ročný pacient, alkoholik (35 jednotiek týždenne, tukové zmeny na ultrazvuku pečene) prekonal operáciu aneurysmatu abdominálnej aorty. V jeho anamnéze bolo 40-ročné fajčiarstvo, hypertenzia, angína pectoris a pľúcna fíbróza. Zákrok bol po technickej stránke ťažký a trval 3 hodiny. Strata krvi dosiahla 3100 ml a bola uskutočnená transfúzia 6 jednotiek krvi. Počas operácie mu bol podávaný morfín (30 mg). Pri príchode na JIS bol pacient hemodynamicky stabilný. Dexmedetomidín mu bol podávaný najprv v uvádzacej dávke 6 pg/kg/h počas 10 minút, potom v udržiavacej dávke 0,4 pg/kg/h, ktorá sa do druhej hodiny zvýšila na 0,7 pg/kg/h. Ramsayovo sedačné skóre sa udržiavalo na asi 4. Prvých 6 hodín pobytu pacienta na JIS potreba podávania morfínu značne kolísala.

Pacient bol bdelý, orientovaný a bol schopný uviesť, že pociťuje značnú bolesť. V čase asi 7 hodín, keď mu bol podávaný dexmedetomidín v dávke 0,5 pg/kg/h, bolo zistené, že sa celý štep odtrhol a spodná časť sa rozpadá a odťahuje sa od zadnej brušnej steny. Kvôli krvácaniu, ktoré nastúpilo, sa potreba morfínu neustále zvyšovala. Použitie vyšších dávok dexmedetomidínu bolo obmedzené hemodynamickou nestabilitou násled7 kom krvácania. Pacient bol vrátený na chirurgiu. Včasná chirurgická intervencia bola uľahčená tým, že pacient bol v čase podávania dexmedetomidínu schopný uviesť, že pociťuje prudký nárast bolesti.

8. Pacient prekonal extirpáciu rekta a bola mu uskutočnená kolostómia. Na uvedenie do anestézie bol použitý propofol a na jej udržanie kyslíku/oxidu dusného/izofluránu. Okrem toho ihneď po uvedení bolo začaté podávanie remifentanilu, ktoré pokračovalo, dokiaľ pacient nebol prijatý na JIS. Keď bol pacient prevážaný na JIS, bola mu tiež podávaná infúzia propofolu (70 mg). Pri príjme na JIS bol pacient pri vedomí, ale bol rozrušený a nepokojný s Ramsayovým sedačným skóre 1. V prvých minútach po jeho príjme bolo podávanie propofolu a remifentanilu zastavené. Zvládnutie pacientovho nepokoja si vyžiadalo opakované podanie bolu propofolu (10 mg). Asi 25 minút po príchode na JIS bola podaná uvádzacia dávka (0,4 μg/kg/h) dexmedetomidínu s propofolom (20 mg) a potom infúzia dexmedetomidínu 0,7 pg/kg/h a propofolu 4 mg/kg/h. Počas prvých 20 minút infúzie dexmedetomidínu bolo nutné opakovane podať morfin (2 mg). Pacientovo Ramsayovo sedačné skóre sa postupne zvýšilo natoľko, že pacient bol príliš utlmený (skóre 6). Asi 2 hodiny po jeho prijatí na JIS bola infúzia propofolu znížená na 2 mg/kg/h a potom na 1 mg/kg/h. Po 3 hodinách bolo podávanie propofolu prerušené a infúzia dexmedetomidínu bola postupne znížená na 0,2 pg/kg/h. Nebolo už nutné podávať ani propofol ani morfin.

Tento príklad ilustruje dôležitosť podávania dexmedetomidínu predtým, ako prestanú účinkovať analgetiká podané pred prijatím na JIS. To je osobitne dôležité, keď sa použije činidlo s veľmi krátkym polčasom, ako je remifentanil. Konkrétne skúsenosť s remifentanilom pri operácii ukázala, že vplyvom jeho veľmi rýchleho ústupu je pooperačná bolesť pociťovaná skôr, čím sa zvyšuje potreba pooperačnej analgézie.

9. 60-ročný pacient s karcinómom obličky prekonal nekomplikovanú 3-hodinovú radiálnu nefrektómiu. Nemal žiadnu významnú predchádzajúcu lekársku anamnézu. Počas zákroku dostával vyváženú anestéziu. Po operácii sa cítil dobre, nepociťoval žiadne dýchacie ťažkosti a z JIS bol prepustený nasledujúci deň. Pri podávaní dexmedetomidínu vykazoval Ramsayovo sedačné skóre 3. Nemal žiadne veľké problémy s výmenou plynov a PaCO₂ počas mechanickej ventilácie, asistovaného spontánneho dýchania, extubácie a spontánneho dýchania bol stabilný. V období bezprostredne po operácii, počas asistovaného spontánneho dýchania a po extubácii ostal profil pacientovho dýchania v podstate nezmenený. Tento príklad ilustruje absenciu respiračnej depresie pri podávaní dexmedetomidínu.

10. 58-ročnej pacientke bola plánovaná dvojitá koronárna bypass operácia. Jej anamnéza zahŕňala vysoký krvný tlak, angínu pectoris a diabetes typu II. Počas operácie jej bol podávaný sufentanil, midazolam, pankuronium a propofol. Na JIS bola prijatá o 19,20 a bol podaný bolus 1 /tg/kg dexmedetomidínu počas 10 minút a potom infúzia 0,4 až 0,7 pg/kg/h. Extubácia bola uskutočnená o 7,50 nasledujúce ráno a v podávaní dexmedetomidínu sa pokračovalo do 13,40. Pooperačný priebeh pacientky bol bez ťažkostí. V čase, keď bol podávaný dexmedetomidín a pacientka bola intubovaná, vykazovala Ramsayovo sedačné skóre 4. Bola pokojná, ľahko zobuditeľná a dobre orientovaná. Jej okolie ju nedesilo (zvuky, personál a monitorovacie zariadenie). Po extubácii sa infúzia dexmedetomidínu progresívne znížila na 0,3 pg/kg/h a Ramsayovo sedačné skóre oscilovalo medzi 2 a 3. Pacientka ostala pokojná, spolupracovala a nemala žiadnu respiračnú depresiu. Počas infúzneho podávania dexmedetomidínu jej nebolo nutné podávať žiadne ďalšie sedatíva a iba veľmi malé množstvo analgetík. Potom, čo bola infúzia dexmedetomidínu zastavená, ostala pacientka nepokojnou, prestala sa cítiť dobre a začala si slovne sťažovať. Profil jej úzkosti sa v období medikácie a období bez medikácie výrazne líšil. Dotazovaním bolo zistené, že pri jej pobyte na JIS nedošlo k amnézii, ale nebola stresovaná, ani nemá nepríjemné spomienky.

11. 54-ročný pacient prekonal štvornásobnú operáciu bypass. V anamnéze mal 35-ročné obdobie nadmernej konzumácie alkoholu, ale 6 týždňov pred operáciou pitie obmedzil. Aj keď alkoholici zvyčajne na JIS vykazujú zvýšenú úzkosť a rozrušenie, mal tento pacient pri podávaní dexmedetomidínu vynikajúci pooperačný priebeh. Ostal pokojný, ale bol dobre orientovaný. Infúzia dexmedetomidínu sa udržiavala medzi 0,3 a 0,7 /zg/kg/h a nebolo nutné podávať žiadne ďalšie sedatíva. Bol extubovaný večer v deň operácie, ale infúzia dexmedetomidínu pokračovala až do nasledujúceho rána. Pri opytovaní uviedol, že so svojím pobytom na JIS bol veľmi spokojný.

12. 49-ročná pacientka prekonala náhradu aortálnej chlopne Rossovým postupom. Pacientka si nebola vedomá stavu svojho srdca až do posledného týždňa pred operáciou, nebola psychologicky pripravená a vykazovala vysoký stupeň predoperačnej úzkosti. Po príchode na JIS jej bol podaný bolus dexmedetomidínu 1 με/k g počas 10 minút a potom infúzia dexmedetomidínu 0,2 až 0,5 μg/kg/h. Bola extubovaná večer v deň operácie a v podávaní dexmedetomidínu sa pokračovalo až do nasledujúceho rána. V pooperačnom období bola pacientka pokojná, nemala žiadne obavy či predtuchy, dobre sa orientovala, aj keď mala malú amnéziu. Jej stav sa vyvíjal výborne a na JIS sa cítila dobre.

13. Pacient bol hypertenzný 52-ročný muž s nefrolitiázou a „tichou“ ľavou obličkou. Bol prijatý na uskutočnenie nefrektómie. Ďalej trpel hiátovou hemiou, žalúdočnými vredmi a divertikulami a tukovou metamorfózou pečene. Až na tieto abnormality boli výsledky jeho lekárskeho vyšetrenia v normálnych medziach. Operácia aj anestézia prebehli bez ťažkostí. Pacient bol prijatý na JIS s východiskovým Ramsayovým sedačným skóre 4. Požadovaná hladina sedácie sa dosiahla malou úpravou dávky, ako je to znázornené na obr. Pa cient sa dal ľahko zobudiť a bol schopný personálu uviesť svoje potreby. Cez prítomnosť endotracheálnej trubice ostal pokojný a bez vonkajších podnetov zaspal. Bol extubovaný 6 hodín po príjme na JIS. Napriek častému vyšetrovaniu jeho bolesti a možnosť požiadať o ďalšiu analgéziu, požiadal iba o jedinú dávku (2 mg) morfínsulfátu 6 hodín od začiatku štúdie. Jeho pooperačný priebeh bol bez ťažkostí až na jednu epizódu miernej hypotenzie 14 hodín po začatí podávania dexmedetomidinu a takmer 3 hodiny po ukončení infúzie dexmedetomidinu. Pacient reagoval na infúziu kryštaloídu a túto epizódu lekár prirátal účinkom morfínu a miernemu objemovému deficitu. Po skúške si pacient sťažoval iba na somatickú bolesť v mieste rezu. Pri rozhovore uviedol, že aj keď je prítomnosť endotracheálnej trubice nepríjemná, keby bol znova prijatý na JIS, požadoval by rovnaké sedatívum, ako mu bolo práve podávané.

14. 42-ročný muž, ktorý prekonal bypass operáciu koronárnej artérie, bol na JIS prijatý s Ramsayovým sedačným skóre 5 (pacient spí, pomaly reaguje na ľahké poklopanie na glabellu alebo hlasitý sluchový stimul). Bola mu podaná uvádzacia dávka dexmedetomidinu 6 gg/kg/h a potom udržiavacia infúzia v dávke 0,4 gg/kg/h. Pacient prvú polhodinu vykazoval Ramsayovo sedačné skóre 6 (pacient spí, žiadna reakcia). Ale infúzia bola rýchlo a ľahko titrovaná tak, že sa dosiahlo skóre 2 (pacient spolupracuje, je orientovaný a pokojný) alebo 3 (pacient reaguje na pokyny) a toto skóre sa udržalo po zvyšok jeho pobytu na JIS. Nebol pozorovaný žiadny príznak hemodynamickej nestability a nebolo treba podávať žiadny opiát. Pacient bol extubovaný v čase asi 6 hodín a ostávajúci priebeh na JIS bol bez udalosti. Po extubácii pociťoval miernu bolesť, ktorá sa dala ľahko potlačiť jedinou injekciou morfínu (2 mg).

15. 58-ročnému pacientovi bola operatívne nahradená chlopňa v dôsledku stenózy aorty. Na JIS dostával infúziu dexmedetomidinu, ktorá bola titrovaná na dosiahnutie Ramsayovho sedačného skóre asi 3. Pacient bol orientovaný a spolupracoval. V jednom okamihu bola rýchlosť infúzie zvýšená, pretože pacient začal pociťovať bolesť. Dôležité je, že bol schopný uviesť svoju potrebu úľavy od bolesti a titráciou dávky bol rýchlo obnovený jeho komfort.

16. Pacientom bol 62-ročný muž, ktorý svojou diagnózou patril do triedy III New York Heart Association (regurgitácia aorty, hypertrofia ľavého ventrikula a dilatovaná ascendentná aorty). Tiež trpel arteriálnou hypertenziou a námahovou angínou (Kanadská trieda II) s normálnym koronárnym arteriogramom. Pred operáciou mu bol podávaný propranolol. Pacient podstúpil normotermický kardiopulmonárny bypass s náhradou chlopne aorty a Bentallov postup. Po 6-hodinovej operácii bol bez ťažkostí odstavený od pumpy a nebola mu podaná žiadna pooperačná inotrópna podpora. Priebeh na JIS bol bez udalostí. Hemodynamický profil bol hladký bez hypotenzie alebo bradykardických epizód. Pacient po vysadení dexmedetomidinu vykazoval zvýšený krvný tlak - ale s preukázanou hypertenziou už do skúšky vstúpil.

Uvedené prípady ilustrujú prínos dexmedetomidinu pri sedácii pacientov s kritickým ochorením. Pokiaľ sú pacienti dobre utlmení, dobre sa orientujú, sú fyziologicky stabilní a pociťujú minimálnu bolesť, dyskomfort či úzkosť. Podľa súčasnej praxe sa počas odstavenia ventilátoru a po extubácii prestávajú podávať sedatíva, aby nedošlo k respiračnej depresii. Takáto prax s použitím dexmedetomidinu nie je nutná. Okrem toho, dexmedetomidín, tým že pacientov zbavuje obáv z bolesti, zvyšuje ich ochotu k terapeutickým intervenciám (napríklad mobilizácii alebo fyzioterapii hrudníka). To je pri jedinej medikácii pozoruhodná konštelácia.

Odborníkovi v tomto odbore je zrejmé, že v tomto texte sú opísané a ilustrované špecifické uskutočnenia, ktoré je možné rôzne modifikovať a meniť bez toho, aby došlo k odklonu od ducha vynálezu a úniku z rozsahu jeho ochrany.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Použitie dexmedetomidinu alebo jeho farmaceutický vhodnej soli na výrobu liečiva na sedáciu kriticky chorého pacienta, ktorému je poskytovaná intenzívna starostlivosť, pričom pacient zostáva prebuditeľný a orientovaný.
2. Použitie podľa nároku 1, keď dexmedetomidín alebo jeho farmaceutický vhodná soľ sú v podstate jediným použitým účinným činidlom alebo jediným použitým účinným činidlom.
3. Použitie podľa nároku 1 alebo 2, keď dexmedetomidín alebo jeho farmaceutický vhodná soľ sú podávané v množstve, ktorým sa dosiahne koncentrácia v plazme 0,1 až 2 gg/ml.
4. Použitie podľa nároku 3, kde liečivo je na intravenózne podanie.
5. Použitie podľa nároku 4, keď sa podáva uvádzacia dávka a udržiavacia dávka dexmedetomidmu.
6. Použitie podľa nároku 5, keď sa uvádzacia dávka a udržiavacia dávka podávajú človeku.
7. Použitie podľa nároku 6, keď je uvádzacia dávka dexmedetomidinu 0,2 až 2 /ig/kg.
8. Použitie podľa nároku 7, keď sa uvádzacia dávka podá počas asi 10 minút.
9. Použitie podľa nároku 8, keď je uvádzacia dávka dexmedetomidinu 1 gg/kg.
10. Použitie podľa nároku 6, keď je udržiavacia dávka dexmedetomidínu 0,1 až 2,0 /tg/kg/h.
11. Použitie podľa nároku 10, keď je udržiavacia dávka dexmedetomidínu 0,2 až 0,7 gg/kg/h.
12. Použitie podľa nároku 11, keď je udržiavacia dávka dexmedetomidínu 0,4 až 0,7 μg/kg/h.