TW533197B - Novel antihistaminic piperidine derivatives and intermediates for the preparation thereof - Google Patents

Description

533197 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（1 ) 本發明係關於新穎的式（I )哌啶衍生物及其製法。

其中， Ri是Η或Ci—Ce烷基，其中的Ci 一 C6烷基部分 是直鏈或帶有支鏈； R2是一COOH或一 C〇〇烷基，其中，烷基部分具 有1至6個碳原子且是直鏈或帶有支鏈；或 其立體異構物或其藥用上可接受的酸加成鹽。 特芬納丁（ Terfenadine ) ，α —〔 4 — ( 1 ，1—二 甲基乙基）苯基〕—4 一 （羥基二苯基甲基）一 1 一哌啶 丁醇，是一種已知的抗組織胺劑，其目前以Seldane®名稱 以每日兩次的6 0毫克建議劑量售於市面上（請參考 PHYSICIAN'S DESK REFERENCE,52nd Edi ti on，1 9 9 8，pp. 1 2 3 8 1 244, Medical Economics Company,Inc. Montvale?New Jersey )。特芬納丁揭示於1 9 7 5年4月1 5日發佈的美國專 利案第3，878，217號中◦ Sorken和Heel提出特芬 納丁的藥物動力性質和療效之回顧〔Drugs，U_，34-56( 1 985) ]° 特芬納丁使得絕大多數（9 9 % )的第一種代謝物轉 變成兩種主要代謝物，費塞芬納丁（ fexofenadine )和非活 (請先閱讀背面之注咅？事項再HR：本頁) 裝 · 線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -4- 533197 A7 B7 五、發明說明（2 ) 性去烷基化的代謝物。已經由1 9 8 1年3月3日發佈的 美國專利案第4，2 5 4，1 2 9號知道費塞芬納丁，即 ，4 —〔 1—經基一 4 —〔4 一（經基二苯基甲基）一 1 —哌D定基〕丁基一 α，α —二甲基苯乙酸，是一種具有口 服活性的抗組織胺劑。其目前以Allegra®名稱銷售（請參 考 PHYSICIAN'S DESK REFERENCE,52nd Edition, 1 99 8 ,ρρ. 1 1 89- 1 1 90, Medical Economics Company,Inc.Montvale,New Jersey ) o 發明槪述 本發明的目的是要提出一種新穎的式（I )的哌啶衍 生物，其可用以治療過敏性失調。另一目的是要提出該衍 生物之製法及提出可用以製備彼之新穎的中間物。 此外，本發明的目的是要提出一種治療罹患過敏性失 調的患者的方法，包含在該1 0個病患施用有效抗過敏量 的式（I )化合物。 此外，本發明的目的是要提出一種組成物，包含可分 析量式（I )化合物與一或多種藥用上可接受的載體或賦 形劑。 本發明的另一目是要提出一種用以製備可用以合成特 芬納丁和相關化合物之中間物的方法。 進一步硏究專利說明書和所附申請專利範圍之後，嫻 於此技藝者會瞭解本發明的其他目的和優點。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------裝—— (請先閱讀背面之注意事項本頁) 訂丨 -1線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -5 - 533197 A7 ____ B7 五、發明說明（3 ) 發明詳述 式（I )化合物可藉嫻於此技藝者習知的技巧和程序 製得。 此處所謂之具1至6個碳原子之直鏈或帶有支鏈的烷 基是指甲基、乙基、正丙基、正丁基、第二丁基、異丁基 、第三丁基及直鏈和帶有支鏈的戊基和己基。 式（I )的哌啶衍生物可形成藥用上可接受的鹽類。 本發明之化合物之藥用上可接受的酸加成鹽是任何適當的 無機或有機酸的加成鹽。適當的無機酸是，如：氫氯酸、 氫溴酸、硫酸和磷酸。適當的有機酸包括羧酸（如：乙酸 、丙酸、甘醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、丁二酸、反一 丁烯二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、環磺酸、抗壞血酸 、順一丁烯二酸、羥基順一丁烯二酸和二羥基順一丁烯二酸 、苯甲酸、苯乙酸、4 一胺基苯甲酸、4 一羥基苯甲基、 鄰一胺基苯甲酸、肉桂酸、4 一胺基水楊酸、2 —苯氧基 苯甲酸、2 —乙醯氧基苯甲酸和扁桃酸、磺酸（如：甲磺 酸、乙磺酸和；8 -羥基乙磺酸）。前式化合物與無機或有 機鹼形成的無毒性鹽類亦屬本發明之範圍內，可以包括， 如：鹼金屬（如：鈉、鉀和鋰）、鹼土金屬（如：鈣和鎂 )、I I I A族輕金屬（如：鋁）、有機胺（如：一級、 二級或三級胺，如：環己胺、乙胺、吡啶、甲基胺基乙醇 和哌嗪）。此鹽可藉傳統方式製得，如：以適當的酸或鹼 處理式（I )的哌啶衍生物。 式（I )的哌啶衍生物之新穎製法示於圖表A，R :和 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------裝—— (請先閱讀背面之注意事項本頁) 訂 線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 533197 A7 B7

五、發明說明（4 ) R2是直鏈或帶有支鏈的Ci—Ce烷基；Rs是Η或Ci — C6烷基，其中，Ci — Cs烷基是直鏈或帶有支鏈；X是 C 1、B r 或 I。 圖表A olX) + ch3〇nhch3

步驟A Ο ,Ό

2 (請先閱讀背面之注意事項 Ο 2

.X

步驟Β -^A1CL/DCM

3 呵本頁) i裝

步驟C 3

EtOAc

Ο X

--線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4

步驟D

KOH/EtOH Ο

l· _

5 + R^H 步驟Ε -► h2so4

OR

6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 533197 A7 B7 五、發明說明（5 圖表A (續）

6 + r2〇人〇R2 + R3X 步驟F ——► 〇

7 + HX

步驟G -►R〇H 〇

X (請先閱讀背面之注意事項 呵本頁) 裝 8

· 9 步驟I -► reduction

9

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10 步驟J -► Na0H/H90

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -8- 533197 A7 --- B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（6 ) 圖表A提出製備式（I )化合物的一般合成法。 步驟A中，苯基乙醯鹵（1)(其中，X是C1、 B r或；[)與n — 〇 -二甲基羥基胺氯化氫反應，形成N —甲氧基一N—甲基苯乙醯胺（2)。 例如，適當的苯基乙醯鹵（1 )與莫耳數過量的碳酸 鉀在適當溶劑（如：甲苯）中接觸。適當的苯基乙醯鹵包 括苯基乙醯氯、苯基乙醯溴或苯基乙醯碘。較佳的苯基乙 醯鹵是苯基乙醯氯。之後添加溶解於水中之莫耳當量的N - 0 -二甲基羥基胺氯化氫。此反應混合物於〇 °C至 6 〇 °C攪拌1至2 4小時。較佳攪拌時間是3小時。較佳 溫度是2 5 °C ◦以此技藝中習知的萃取法自反應區中回收 N —甲氧基一 N —甲基一苯乙醯胺（2)。 步驟B中，N —甲氧基一N —甲基一苯乙醯胺（2 ) 在Fnedel-Crafts條件下以其式如下之適當之經4 一鹵—取 代的丁醯鹵加以乙醯化

其中，各個X分別是C 1 、B r或I ; 得到對位、間位經取代的ω -鹵一 α -醒基一本乙酸女（ 3 )。令人訝異地，此對位異構物可以在藉由述於步驟c 之後續的再結晶處理而簡便分離。 例如，在步驟B中，使用適當的路易士酸’使N —甲 氧基—N -甲基一苯乙醯胺（2 )與適當之經4 一鹵取代 (請先閱讀背面之注意事項 本頁) 裝 · --線_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -9- 533197 A7 B7 五、發明說明（7 ) 的丁醯鹵在Fnedel-Crafts —般條件下接觸。適當之經4 — 鹵取代的丁醯鹵的例子包括4 -氯丁醯氯、4 -溴丁醯溴 之類。較佳之4 -鹵取代的丁醯鹵是4 -氯丁醯氯。此反 應於溶劑（如：二硫化碳、1 ，2 -二氯乙烷、正己烷、 乙腈、1 一硝基丙烷、硝基甲烷、二乙醚、四氯化碳、二 氯甲烷、四氯乙烷或硝基苯）中進行，較佳溶劑是二氯甲 烷。反應時間由約1 / 2小時至2 5小時，溫度由0 °C至 4 0 °C。較佳攪拌時間是6小時。較佳溫度是4 0 °C。水 冷之後，以此技藝中習知的萃取法自反應區中回收對位、 間位經取代的ω —鹵一 α —酮基一苯乙醯胺（3 )。 此技藝中知道並瞭解適用於步驟Β中所述之醯化反應 的路易士酸。適當的路易士酸的例子是三氯化硼、氯化鋁 、四氯化鈦、三氟化硼、四氯化錫和氯化鋅。嫻於此技藝 者熟知並瞭解用於步驟Β之醯化反應之適當的路易士酸之 選擇和利用。 對位經取代的ω -鹵一 α -酮基一苯乙醯胺（3 )以 步驟C中所述的再結晶法加以純化。 例如，前述步驟Β所述之萃取法之產物攪入適當的有 機溶劑（如··庚烷/乙酸乙酯（約4 ·· 1 )之混合物）中

並加以收集。固體溶解於溫度範圍由2 5 °C至7 6 °C自勺適 當溶劑（如：乙酸乙酯）中。較佳溫度是7 6 °C °之後’ 溶液與木炭接觸。之後過濾此混合物並以適當溶劑（如： 庚烷）稀釋。之後將所得糊狀物加熱至得到均句溶液。於 室溫靜置之後，結晶出實質上純淨之對位經取代的ω _ S -----------.---裝--- (請先閱讀背面之注意事項本頁) -線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -10- 533197 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（8 ) 一 α -酮基一苯乙醯胺（4)。 步驟D中，實質上純淨之對位經取代的ω -鹵一 α -酮基一苯乙醯胺（4 )水解成4 一（環丙基羰基）苯乙酸 (5 ) ◦ 例如，實質上純淨之對位經取代的^ -鹵- α -酮基 -苯乙醯胺（4 )與莫耳過量的適當鹼（如：氫氧化鉀） 在適當溶劑（如：乙醇）中接觸。反應物基本上一起於 0 °C至7 8 °C的溫度範圍內攪拌1至2 4小時。較佳攪拌 時間是1 8小時。較佳溫度是2 5 °C。4 一（環丙基羰基 )苯乙酸（5 )係藉由此技藝中知道的酸化和萃取法自反 應區回收。 步驟E中，4 一（環丙基羰基）苯乙酸（5 )被酯化 成相關的4 一（環丙基羰基）苯乙酸酯（6 )。 例如，在有催化量的無機酸（如：氫氯酸或硫酸，以 氫氯酸爲佳）存在的情況下，於2 5 °C至7 8 t的溫度範 圍內，適當的4 一（環丙基羰基）苯乙酸（5)與過量之 適當的C i _ C 6直鏈或帶有支鏈的醇反應。反應物基本上 一起攪拌2至7 2小時。較佳攪拌時間是2 4小時。較佳 溫度是2 5 °C。相關的4 一（環丙基羰基）苯乙酸酯（6 )係藉由此技藝中知道的鹼化和萃取法自反應區回收。其 可藉矽膠層析法加以純化。 步驟F中，適當的4 一（環丙基羰基）苯乙酸酯（6 )以適當的醯化劑加以醯化而得到相關的〔4 -（環丙基 羰基）苯基〕丙二酸二酯（7)。 ----------_---裝 i — (請先閱讀背面之注意事項本頁) · .線' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -11 - 533197 A7 __ B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（9 ) 例如，適當的4 一（環丙基羰基）苯乙酸酯（6 )與 莫耳數略爲過量之適當的醯化劑反應。適當的醯化劑包括 碳酸二烷基酯（如：碳酸二甲酯或碳酸二乙酯）；或氯甲 酸酯（如：氯甲酸甲酯或氯甲酸乙酯）。此反應基本上於 適當的非質子溶劑中在有適當的非親核性鹼存在的情況下 進行約0 . 5小時至7天，實施溫度是約0 °C至溶劑的迴 餾溫度。較佳攪拌時間是3天。較佳溫度是2 5 °C。適用 於此醯化反應的溶劑包括四氫呋喃、二噁烷或第三丁基甲 基醚。較佳溶劑是四氫呋喃。適用於此醯化反應的非親核 性鹼包括無機鹼（如：碳酸氫鈉、碳酸氫鉀）或氫化物（ 如：氫化鈉或氫化鉀）或烷氧化物（如：第三丁氧化鉀） 。較佳的鹼是鈉雙（三甲基甲矽烷基）醯胺。 藉由醯化反應形成的衍生物在醯化反應之後視情況地 於原處以適當的烷化劑加以烷化。適當的烷化劑包括烷基 鹵（如：碘甲烷、氯甲烷或溴甲烷）；或硫酸二烷基酯（ 如：硫酸二甲酯或硫酸二乙酯）。反應物基本上於0 °c至 3 0 °C的溫度範圍內攪拌1至4 8小時。較佳攪拌時間是 2 4小時。較佳溫度是2 5 °C。 藉由此技藝中知道的萃取法自反應區回收相關的〔4 一（環丙基羰基）苯基〕丙二酸二酯（7)。其可藉矽膠 層析/或再結晶程序加以純化。 因爲步驟F中的醯化法及後續烷化法中不須利用酮基 ，所以可以用適當的保護基來保護4 -（環丙基羰基）苯 乙酸酯（6 )的酮官能基，結構（6 )的酮基之適當保護 (請先閱讀背面之注意事項 W本頁) 裝 丨線- i紙張用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -12- 533197 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（10 ) 基之利用和選擇爲嫻於此技藝者所習知並述於” ProtecUve Groups in Organic Synthesis (有機合成中的保護基）”， Theodora W. Greene, Wiley(1981)。例如，用於酮官能性之適 當的保護基包括非環系縮醛（如：二甲縮醛）；環縮醛（ 如：1，3 — —^卩惡院和1，3 — d i ο X a 1 a n e )，非ί哀—*硫代 縮醛（如：S，S -二甲縮醛）；環狀二硫代縮醛（如： 1，3 —二硫胺素和1，3 - dithiolane衍生物）；非環一 硫代縮醛類；環狀一硫代縮醛類（如：1 ，3 -氧雜 thiolane ) 〇 步驟G中，適當的〔4 一（環丙基羰基）苯基〕丙二 酸二酯（7 )開環得到相關的〔4 一（ 4 一鹵基一 1 一氧 一丁基）苯基〕丙二酸二酯（8)。 例如，適當的〔4 一（環丙基羰基）苯基〕丙二酸二 酯（7 )與適當的鹵化氫（如：氯化氫、溴化氫或碘化氫 )在適當的有機溶劑中或無溶劑存在的情況下接觸。適當 的有機溶劑包括醇溶劑（如：乙醇、甲醇、異丙醇或正丁 醇）；烴溶劑（如：苯、甲苯或二甲苯）；鹵化烴（如： 氯苯、氯仿或二氯甲烷或二甲替甲醯胺）或醋酸或二噁烷 ，其溫度範圍由0 t：至1 0 0 °c。以無溶劑存在爲佳。反 應物基本上一起攪拌1小時至2 4小時。較佳攪拌時間是 4小時至1 6小時。較佳溫度範圍是6 〇 至8 0 °C。有 溶劑存在時，利用此技藝中已知的萃取法及後續的溶劑蒸 發程序，自反應區回收〔4 一（4 一鹵基—1 一氧一丁基 )苯基〕丙二酸二酯（8 )。

(請先閱讀背面之注意事項I 本頁) 裝 ΊΤΓ. --線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -13- 533197 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 __B7__ 五、發明說明（n) 步驟Η中，適當〔4 — ( 4 —鹵基一1 一氧一 丁基） 苯基〕丙二酸二酯（8 )的鹵官能性被α —（ 4 一哌啶基 )二苯甲醇（Aldrich Chemicals的市售品）加以院化，得 到〔4 一〔 4 一 〔 4 一相對應的（羥基二苯基甲基）一 1 —哌啶基〕1 —氧丁基〕苯基〕丙二酸二酯（9 )。 例如，此烷化反應在適當溶劑中進行，以在無非親核 性鹼存在並視情況地有催化量的碘來源（如：碘化鉀或碘 化鈉）存在時進行爲佳。反應時間由約4小時至7天，反 應溫度由約2 5 °C至溶劑的迴餾溫度。較佳攪拌時間是3 天。較佳溫度是溶劑的迴餾溫度。適用於此烷化反應的溶 劑包括醇溶劑（如：甲醇、乙醇、異丙醇或正丁醇）；酮 溶劑（如：甲基異丁基酮）；烴溶劑（如：苯、甲苯或二 甲苯）及它們與水的混合物；鹵化烴（如：氯苯或二氯甲 烷或二甲替甲醯胺）。較佳溶液是甲苯/水（1 〇 : 4 ) 。適用於此烷化反應的非親核性鹼包括無機鹼（如：碳酸 氫鈉、碳酸氫鉀或碳酸鉀）或有機鹼（如：三烷基胺（如 :三乙胺或吡啶）），或者可使用過量的α —（ 4 一哌陡 基）二苯甲醇。較佳的鹼是碳酸鉀。 以嫻於此技藝者已知的萃取法，自反應區中回收相對 應的〔4 一〔 4 一〔 4 一（羥基二苯基甲基）—1 一 _ 11 定 基〕—1 一氧丁基〕苯基〕丙二酸二酯（9)。其可藉由 矽膠層析法加以純化。 因爲步驟Η的烷化反應中不須利用，所以〔（4 一 _ 基一 1 一氧一 丁基）苯基〕丙二酸二酯（8 )的酮官能性 (請先閱讀背面之注咅？事項本頁) -L. 裝 訂·· .線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -14- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 533197 A7 B7 五、發明說明（12 ) 可以適當保護基加以保護。結構（8 )的酮基之適當保護 基之選擇和利用爲嫻於此技藝者所習知並述於” Protective Groups in Organic Synthesis (有機合成中的保護基）”， Theodora W.Greene，Wiley(1981)。例如，用於酮官能性之適 當的保護基包括非環系縮醛（如：二甲縮醛）；環縮醛（ 如：1 ，3 —二噁烷和1 ，3 — dioxalane );非環二硫代 縮醛（如：S，S -二甲縮醛）；環狀二硫代縮醛（如： 1，3 -二硫胺素和1，3 — dithiolane衍生物）；非環一 硫代縮醛類；環狀一硫代縮醛類（如：1 ，3 -氧雜 thiolane ) 〇 步驟I中，適當的〔4 —〔 4 —〔 4 —(羥基二苯基 甲基）一 1 一哌啶基〕一 1 一氧丁基〕苯基〕丙二酸二酯 (9 )被選擇性地還原成相對應的4 一〔 1 一羥基一 4 一 〔4 一（羥基二苯基甲基）—1 一哌啶基〕丁基〕一 α -(羥基甲基）一苯乙酸酯（1 0 )。藉由利用適當的選擇 性還原劑可達此目的。適當的選擇性還原劑是一種物劑或 物劑之合倂物，其選擇性地僅將丙二酸二酯官能性中的一 個酯還原成相對應的羥基甲基部分，而不會使丙二酸二酯 官能性中的第二個酯還原。適當的選擇性還原劑包括三一 第三丁氧基氫化銘或適當砂院和適當之以一戊鈦爲基礎的 觸媒之合倂物。 例如，適當的〔4 一〔4 一〔4 一（經基二苯基甲基 )一 1 一丨哌D定基〕一 1 一氧丁基〕本基〕丙一^夂一酉日（9 )與適當的選擇性還原劑（如：三一第三丁氧基氫化銘） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _，5 _ ----------.---裝--- (請先閱讀背面之注音？事項本頁) Ί^τ*. 線· 533197 A7 B7 五、發明說明（13 ) 在適當溶劑（如：四氫呋喃、二乙醚或二噁烷）中接觸。 較佳溶劑是四氫咲喃。反應物基本上於0 °C至6 5 °C的溫 度範圍內攪拌0 · 5至4 8小時。較佳溫度是2 5 °C。 亦可利用催化性還原反應自適當的〔4 一〔 4 一〔 4 一（羥基二苯基甲基）一 1 一哌啶基〕一 1 一氧丁基〕苯 基〕丙二酸二酯（9)製備4 一〔1一羥基一 4 一〔4 一 (羥基二苯基甲基）一 1 一哌啶基〕丁基〕一 α —（羥基 甲基）一苯乙酸酯（1 〇 )，此時，使用，如：適當之以 二茂鈦爲基礎的觸媒，其中，適當的矽烷（如：聚甲基羥 基氫矽氧烷）作爲化學還原劑。適當之以二茂鈦爲基礎的 觸媒包括一般被稱爲” C p 2 T i Η ”活性催化物種。嫻於 此技藝者熟知此活性催化性物種” C p 2 Τ 1 Η ”可以再生 ，如：藉由在適當溶劑（如：四氫呋喃）中將2當量乙基 溴化鎂加至1當量C p2T i Η中。 例如，此催化性還原反應在適當溶劑（如：四氫呋喃 或二乙醚或二噁烷）中於約2 5 °C至溶劑之迴餾溫度的溫 度範圍內進行。以催化性還原反應進行的較佳溫度是 6 5 °C。反應時間由約8小時至2 4小時。較佳攪拌時間 是1 8小時。以B u 4 N F處理及利用嫻於此技藝者知道的 萃取程序之後，自反應區回收4 一〔 1 一羥基一 4 一〔4 一（羥基二苯基甲基）一 1 一哌啶基〕丁基〕一 ^ 一（羥 基甲基）-苯乙酸酯（1 〇 )。其可藉由矽膠層析法加以 純化。 此外，亦可利用對掌性催化性還原反應自〔4 -〔 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------.---裝—— (請先閱讀背面之注意事項本頁) · --線_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -16- 533197 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（14 ) 一〔4 一 （經基二苯基甲基）一 1 一 I哌陡基〕一 1 一氧丁 基〕苯基〕丙二酸二酯（9)製備4 一〔 1 一羥基一 4 一 〔4 一（羥基二苯基甲基）一 1 一哌啶基〕丁基〕一 α -(羥基甲基）一苯乙酸酯（1 0 )，此時’使用適當的對 掌性二茂鈦系統，如：述於 Journal of the American Chemical Society,116,11667-11670(1994)者。 如嫻於此技藝者所知道，其酮基受到保護的〔4 -〔 4 一〔4 —(經基二苯基甲基）一 1 一吼陡基〕—1 一氧 丁基〕苯基〕丙二酸二酯（9 )必須在步驟I所述的還原 反應之前與適當去保護劑反應。適當的去保護劑之選擇和 利用爲嫻於此技藝者所熟知且述於” Protective Groups in Organic Synthesis (有機合成中的保護基）” ，Theodora W.Greene, Wiley(1981)。例如，如此技藝中已知者，〔4 — 〔4 一〔4 一（羥基二苯基甲基）一 1 一哌啶基〕一 1 一 氧丁基〕苯基〕丙二酸二酯（9 )之酮官能基上的二甲基 縮醛保護基之裂解可以藉由使用碘三甲基矽烷或稀釋酸而 達成。 步驟J中，適當的4 一〔 1 一羥基—4 —〔 4 一（經 基二苯基甲基）一 1 一哌啶基〕丁基〕一 α —（羥基甲基 )一苯乙酸酯（1 0 )視情況地被水解成相對應的4 一 ί 1 一羥基一 4 一〔 4 一（羥基二苯基甲基）一 1 一哌陡基 〕丁基〕一 α —（羥基甲基）一苯乙酸（11)。 例如，使用此技藝中已知的方法達到水解的目的’如 :碳酸鉀的甲醇溶液、氨/甲醇溶液、碳酸鉀、氫氧化狎 (請先閱讀背面之注意事項 本頁) 裝 ;線- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -17· 533197 A7 _ B7 五、發明說明（15 ) 、氫氧化鈣、氫氧化鈉、氫氧化鎂、氫氧化鈉/吡啶的甲 醇溶液、氰化鉀的乙醇溶液和氫氧化鈉的含水醇溶液，以 氫氧化鈉爲佳。此反應基本在含水低碳醇溶劑（如：甲醇 、乙醇、異丙醇、正丁醇、2 —乙氧基乙醇或乙二醇）或 口比啶中進行◦較佳溶劑是四氫呋喃/甲醇/水（3 : 2 : 1 )混合物。此反應基本上於室溫至溶劑迴餾溫度的溫度 範圍內進行。較佳溫度是6 5 °C。反應物基本上一起攪拌 1至2 4小時。較佳攪拌時間是4小時。藉由此技藝中已 知的酸化程序和萃取法自反應區回收4 一〔 1 一羥基一 4 一〔4 一（羥基二苯基甲基）一 1 一哌啶基〕丁基〕—α 一（羥基甲基）一苯乙酸（11)。 當然瞭解式（I )化合物可以各種立體異構物形式存 在。此化合物的對掌中心不只一個。例如：有羧基、羥基 甲基和甲基連接的苄基碳可以（R )或（S )形式存在。 此外，有羥基、氫和烷基胺基連接的苄基碳可以（R )或 (S )形式存在。另瞭解到本發明的式（I )化合物含括 它們的各種結構和立體異構物及這些異構物之混合物。 另一製備4 -（環丙基羰基）苯乙酸的方法示於圖表 Β。此化合物可用以合成式（I )化合物和費塞芬納丁及 相關化合物。圖表Β中，Ri是Ci— C6烷基，Ci — C6 烷基部分是直鏈或帶有支鏈。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------'---裝—— (請先閱讀背面之注意事項本頁) . 線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -18- 533197 A7 B7 五、發明說明（16

步驟I

訂 線 圖表B的步驟a中，適當的苯乙酸酯（1 )(其中’ 尺1是（：1一（：6烷基，Ci—Ce烷基部分是直鏈或帶有支 鏈）在Fnedel-Crafts條件下以其式如下之適當之經4 —鹵 -取代的丁醯鹵加以醯化

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中，各個X分別是C 1 、B r或I ;得到相對應的對位 、間位經取代的〇 -鹵一 α —酮基一苯乙酸酯（2 )，其 中，X是Cl 、Br或I 。 例如，在步驟a中，適當的苯乙酸酯（1 )與4 一鹵 取代的丁醯鹵在Fr ie d e 1_ C r a f t s —般條件下以適當的路易士 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -19- 533197 A7 _ B7 五、發明說明（17 ) 酸接觸。適當之4 -鹵取代的丁醯鹵的例子包括4 -氯丁 醯氯、4 -溴丁醯溴之類。較佳之4 -鹵取代的丁醯鹵是 4 一氯丁醯氯。此反應於溶劑（如：二硫化碳、1 ，2 -二氯乙烷、正己烷、乙腈、1 一硝基丙烷、硝基甲烷、二 乙醚、四氯化碳、二氯甲烷、四氯乙烷或硝基苯）中進行 ’較佳溶劑是二氯甲烷。反應時間由約1 / 2小時至2 5 小時，溫度範圍由0 t至4 0 °C。較佳攪拌時間是6小時 。較佳溫度是4 0 °C。水冷之後 ，以此技藝中習知的萃取法自反應區中回收對位一、間位一 經取代的ω —鹵一 α —酮基一苯乙酸酯（2 )。 此技藝中已經知道並瞭解適用於步驟a所描述之醯化 反應的路易士酸。適當的路易士酸的例子是三氯化硼、氯 化鋁、四氯化鈦、三氟化硼、四氯化錫和氯化鋅。嫻於此 技藝者熟知並瞭解用於步驟a之醯化反應之適當的路易士 酸之選擇和利用。 圖表B的步驟b中，間位一和對位一經取代的ω —鹵一 α -酮基-苯乙酸酯（2 )之混合物被水解成間位一和對 位一經取代的（環丙基羰基）苯乙酸（3 )之混合物。 例如，間位一和對位一經取代的ω -鹵一 α —酮基一苯 乙酸酯（2 )之混合物與莫耳過量的適當鹼（如：氫氧化 鋰或氫氧化鉀）在適當溶劑（如：乙醇）中接觸。此反應 物基本上於0 °C至7 8 °C的溫度範圍內攪拌1至2 4小時 。較佳攪拌時間是1 8小時。較佳溫度是2 5 °C。利用此 技藝中已知的酸化和萃取法，自反應區中回收間位一和對 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公》) . 〇〇- ----------.---裝—— (請先閱讀背面之注意事項本頁) 訂： 線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 533197 A7 ______— —_B7___ 五、發明說明（18 ) 位一經取代的（環丙基羰基）苯乙酸（3 )。 令人韵1異地’此幾乎純淨的對位異構物可藉圖表B中 的步驟c所示的後續結晶處理而簡便分離。 例如’在步驟b中所列萃取法的產物溶解於適當之力口 熱至迴觀的有機溶劑（如：庚烷/乙酸乙酯的約4 : 1混 合物）中。此溶液以木炭處理並過濾。冷卻之後，收集所 得固體並由適當有機溶劑（如：乙酸乙酯/庚烷）再結晶 。於室溫靜置之後’結晶得到幾乎純淨之對位經取代的（ 環丙基羰基）苯乙酸（4)。 如_述者’ 4 -（環丙基羰基）苯乙酸作爲合成式（ I )化合物的中間產物。如圖表C所示者，4 一（環丙基 羰基）苯乙酸也可以作爲製備式（7 )化合物的中間產物 。式（7 )化合物包括費芬納丁和相關化合物。 --------------裝—— (請先閱讀背面之注意事項本頁) 訂： -線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -21 - 533197 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

A7 B7 五、發明說明（19 CO

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -22

-裝--------訂---------線 533197 A7 B7 五、發明說明（20 ) 圖表C的步驟a中’ 4 一 （ί哀丙基氣基）本乙私（1 )在圖表A步驟E所示的條件下被酯化而得到相對應@ 4 —(環丙基羰基）苯乙酸酯（2)，其中，尺1是〇1一 C 6院基，c 1 一 C 6院基部分是直鍵或帶有支鍵。 圖表C的步驟b中，4 一（環丙基羰基）苯乙酸醋（ 2 )以適當烷化劑烷化，得到相對應之烷化的〔4 -^ 丙基羰基）苯基〕苯乙酸酯（3)，其中，Ri如步驟3中 所定義者，R 2和R 3分別是C i 一 C 6烷基，C i 一 C 6院 基部分是直鏈或帶有支鏈。 例如，此反應基本上於適當的非質子溶劑中在有適當 的非親核性鹼存在的情況下進行。適用於此醯化反應的溶 劑包括四氫呋喃、二噁烷或第三丁基甲基醚。較佳溶劑是 二甲醚•一縮貳〔乙二醇〕（diglyme )。適用於此醯化反 應的非親核性鹼包括鈉雙（三曱基甲矽烷基）醯胺、無機 鹼（如：碳酸氫鈉、碳酸氫鉀）或氫化物（如：氫化鈉或 氫化鉀）或烷氧化物（如：第三丁氧化鉀）。較佳的鹼是 第三丁氧化鉀。適當的烷化劑包括烷基鹵（如：碘甲烷、 氯甲烷或溴甲烷）；或硫酸二烷基酯（如：硫酸二甲酯或 硫酸二乙酯）。反應物基本上於0 °C至8 0 °C的溫度範圍 內攪拌1至4 8小時。

圖表C的步驟c中，適當之經烷化的〔4 一（環丙基 羰基）苯基〕苯乙酸酯（3 )開環得到相關的〔4 一（ 4 一鹵基一 1 一氧一 丁基）苯基〕苯乙酸酯（4)，其中， r 1、R 2和R 3如步驟b所定義者，X是C 1 、B r或I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------装--- (請先閱讀背面之注意事項本頁) .線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -23- 533197 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（21 ) 。其反應條件如圖表A中的步驟G。 步驟d中，適當的〔4 一（ 4 一鹵基一1 一氧—丁基 )苯基〕苯乙酸酯（4 )在美國專利案第 4，2 5 4，1 2 9號（茲將其中所述者倂入本文中以資 參考）所述條件下，被α -（ 4 一吡啶基）二苯甲醇烷化 成〔4 一〔 4 一〔 4 一 （羥基二苯基甲基）一 1 —哌啶基 〕一1 一氧丁基〕苯基〕苯乙酸酯（5)(其中’Ri、 R 2和R 3如前面的步驟b所定義者）。 圖表C的步驟e中，在前述美國專利案第 4，2 5 4，1 2 9號所述條件下，適當的〔4 一〔 4 一 〔4 一（經基二苯基甲基）一 1 一卩成陡基〕一 1 一戰丁基 〕苯基〕苯乙酸酯（5 )與適當還原劑反應而製得4 一〔 1 一羥基一 4 —〔4 一（羥基二苯基甲基）一1 一哌啶基 〕丁基〕苯乙酸酯（6 )(其中，R :、R 2和R 3如前面 的步驟b所定義者）。適當還原劑包括’如：硼氫化_或 硼氫化鉀。使用，如：Raney鎳、鈀、鉑或鍺觸媒，的催 化性還原反應亦可用於圖表C的步驟e ° 圖表C的步驟f中，在前述美國專利案第 4，2 5 4，1 2 9號所述條件下，4 一〔 1 一經基—4 一〔4 一（羥基二苯基甲基）一 1 一卩形啶基〕丁基〕苯乙 酸酯（6 )視情況地被水解成4 一〔 1 一經基一 4 一〔 4 一（羥基二苯基甲基）一 1 一哌啶基〕丁基〕苯乙酸（7 )(其中，R 2和R 3如前面的步驟b所定義者）° 因爲烷化步驟b和d不必利用，所以4 一（環丙基羰 (請先閱讀背面之注意事項 本頁) 裝 訂，. 線_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -24- 533197 A7 ___ B7 五、發明說明（22 ) 基）苯乙酸酯（6 )的酮官能基可以適當保護基加以保護 。結構（6 )的酮基之適當保護基之選擇和利用爲嫻於此 技痛者所習知並述於 Protective Groups in Organic Synthesis (有機合成中的保護基）” ，Theod ora W. Greene,

Wiley(1981)。例如，用於酮官能性之適當的保護基包括非 環系縮醛（如：二甲縮醛）；環縮醛（如：1 ，3 —二噁 院和1，3 — dioxalane );非環二硫代縮醒（如：S，S 一二甲縮醛）·，環狀二硫代縮醛（如：1 ，3 -二硫胺素 和1，3 — dhhiolane衍生物）；非環一硫代縮醛類；環狀 一硫代縮醛類（如：1 ’ 3 -氧雜thiolane )。 下列實例顯示圖表A、B和C所述的典型合成法。嫻 於此技藝者知道如何取得圖表A、B和C中所用的起始物 反應物。這些實例僅作說明之用，不欲對本發明之範圍造 成任何限制。此處（整篇申請專利說明書），下列名詞意 義如下：”〆Μ ”代表微莫耳濃度。 圖表Α所示合成之實例 步驟A:N—甲氧基一N—甲基一苯乙醯胺之製備 將碳酸鉀（1 0 0克，7 2 0毫莫耳）溶解於水（ 200毫升）中。添加苯基乙醯氯（50克，320毫莫 耳）的甲苯（2 5 0毫升）溶液。之後以一小時以上的時 間逐滴添加N —〇一二甲基羥基胺氯化氫（3 2克， 3 3 0毫莫耳）的水（1 〇 〇毫升）溶液。三小時之後， 小心地添加1 0 %鹽酸（2 5 0毫升）和第三丁基甲基醚 -----------'---裝--- (請先閱讀背面之注意事項本頁) - |線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -25- 濟 部 智 慧 財 產 局 消 費 合 作 社 印 製 533197 A7 ___ B7__ 五、發明說明（23 ) (1 2 5毫升）。分離有機相，以1 0 %鹽酸和碳酸氫鈉 飽和溶液淸洗。以無水硫酸鎂加以乾燥並加以濃縮’得到 標題化合物（5 5克，9 5 % )。 步驟B : 〔4一（4 一氯—1—氧丁基）〕一N-甲氧基 一N—甲基苯乙醯胺之製備 以冰浴冷卻氯化鋁（8 7克、6 5 0毫莫耳）於二氯 甲烷（1 0 0毫升）中之糊狀物。以長達0 · 5小時以上 的時間逐滴添加4 一氯丁醯氯（5 1克，3 6 0毫升）° 以0 · 5小時以上的時間添加N —曱氧基一 N —甲基一苯 乙醯胺（5 3克，3 0 0毫莫耳）。使所得溶液溫熱至室 溫。之後於迴餾溫度加熱6小時。將溶液冷卻至室溫。將 溶液倒入冰（1升）中並添加二氯甲烷（1升）。分離有 機相。水相以二氯甲烷（2 X 5 0 0毫升）萃取。以無水 硫酸鎂乾燥合倂的有機物，濃縮得到固體，其中含有標題 化合物和間位異構物的約1 : 1混合物。 ^ 步驟C : [ 4 一 （4 一氯一 1 一氧丁基）〕—N —甲氧基 —N —甲基苯乙醯胺之I、吉晶 使得步驟B中得到的固體在庚烷/乙酸乙酯（約4 : 1 )中形成糊狀物，之後加以收集。將此固體溶解於熱乙 酸乙酯中，所得固體以約5克木炭處理。濾經矽藻土並添 加庚烷（6 0毫升）。加熱此糊狀物，直到得到均勻液體 。使此溶液於室溫靜置一夜。過濾所得晶狀固體並以庚烷 --------------裝—— (請先閱讀背面之注意事項^:||^本頁) - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -26- 533197 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（24 ) 淸洗，得到經純化的〔4 一（ 4 一氯一 1 一氧丁基）〕一 N -甲氧基—N —甲基一苯乙醯胺（2 〇克）。使母液靜 置5天並收集第二批晶狀固體（3 · 0克），共得到2 3 克（2 8 % )經純化的〔4 一（ 4 —氯一 1 一氧丁基）〕 一 N —甲氧基一N —甲基一苯乙醯胺。 步驟D : 4 -（環丙基羰基）苯乙酸之製備 將經純化的〔4 一（ 4 一氯一 1 —氧丁基）〕一 N -甲氧基一N —甲基一苯乙醯胺（9 . 4克，330毫莫耳 )加至氫氧化鉀（2 2 · 0克）的乙醇（1 6 0毫升）溶 液中。攪拌1 8小時。將溶液倒入稀鹽酸（3 0毫升濃鹽 酸於5 0 0毫升水中）中。以三份5 0 0毫升乙酸乙酯萃 取此溶液。以無水硫酸鎂乾燥合倂的有機相並加以濃縮， 得到標題化合物（6 · 4克，9 5 % )。 步驟E : 4 -（環丙基羰基）苯乙酸乙酯之製備 將4 -（環丙基羰基）苯乙酸溶解於含濃硫酸（1〇 滴）的乙醇（1 5 0毫升）中。攪拌2 4小時。添加三乙 胺（2毫升）並濃縮此溶液。將渣質溶解於水/乙酸乙酯 中。以碳酸氫鈉飽和溶液淸洗有機相，以無水硫酸鎂乾燥 並加以濃縮。以矽膠層析術（4 0 0毫升矽膠，2 0 %乙 酸乙酯/庚烷作爲沖提液）加以純化，得到標題化合物（ 7 · 0 克，8 8 % )。 (請先閱讀背面之注意事項 呵本頁) 裝 ;線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -27- 533197 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ___B7__ 五、發明說明（25) 步驟E : 4 —（環丙基羰基）苯乙酸甲酯之製^ 將4 -（環丙基羰基）苯乙酸溶解於含濃硫酸（丄〇 滴）的甲醇（1 0 0毫升）中。攪拌2 4小時。添加三乙 胺（2毫升）並濃縮此溶液。將渣質溶解於水/乙酸乙酯 中。以碳酸氫鈉飽和溶液淸洗有機相，以無水硫酸鎂乾燥 並加以濃縮。以砂膠層析術（4 0 0鼋升砂膠，2 〇 %乙 酸乙酯/庚烷作爲沖提液）加以純化，得到標題化合物（ 4 · 6 克，6 8 % )。 步驟F ： 〔 4-(環丙基羯基）苯基〕申基丙二酉変二乙西旨 之製備 將4 一（環丙基羰基）苯乙酸乙酯（6 · 5克，28 毫莫耳）和碳酸二乙酯（4 · 0克’ 3 4毫莫耳）溶解於 四氫咲喃（1 0 0毫升）中。以長達0 · 5小時的日寺胃$ 加62毫升（62毫莫耳）1 · 0M雙（三甲基甲完基 )醯胺鈉的四氫呋喃溶液。攪拌2 8小時。添加确_《完（ 5 · 3克’ 3 5笔;旲耳）。攪拌兩天。添加水和乙酸乙酯 。以鹽水淸洗有機相，以無水硫酸鎂乾燥並加以濃，縮。& 加壓層析法（2 0 0克砂膠’乙酸乙酯/庚烷作爲沖提液 )加以純化，得到標題化合物（1 · 4 3克，丨7 % )。 步驟—F一 ： 〔 4 —(環丙基羰基）苯基〕丙二酸二^^ 之製備 將4 一（環丙基羰基）苯乙酸甲酯（1 , 5克；， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ΓΙ"""""' -- _____I___I I I I 裝___ (請先閱讀背面之注意事項再本頁)

一SJ 線· 533197 A7 B7 五、發明說明（26 ) 6 · 0毫莫耳）和碳酸二甲酯（930毫克，10 · 3毫 莫耳）溶解於四氫呋喃（1 0毫升）中。以長達〇 · 5小 時的時間添加20毫升（20毫莫耳）1 . 〇M雙（三甲 基甲矽烷基）醯胺鈉的四氫呋喃溶液◦攪拌3天。添加碘 甲烷（5 · 3克，3 5毫莫耳）。攪拌2 4小時。添加水 和乙酸乙酯。以鹽水淸洗有機相，以無水硫酸鎂乾燥並力口 以濃縮。以加壓層析法（5 0克矽膠，乙酸乙酯/庚烷作 爲沖提液）加以純化，得到標題化合物（3 1 5毫克， 16%)。 此外，可藉步驟F所述的合成程序製備下列化合物： 〔4 一（環丙基羰基）苯基〕甲基一丙二酸，乙基甲基二 酯 〔4 一（環丙基羰基）苯基〕甲基一丙二酸，甲基丙基二 酯 〔4 一（環丙基羰基）苯基〕甲基一丙二酸，丁基甲基二 酯 〔4 一（環丙基羰基）苯基〕甲基一丙二酸，甲基戊基二 酯 〔4 一（環丙基羰基）苯基〕甲基一丙二酸，己基甲基二 酯 〔4 一（環丙基羰基）苯基〕甲基一丙二酸，乙基丙基二 酯 〔4 一（環丙基鑛基）苯基〕甲基一丙一酸’丁基乙基二 酯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公爱）.29- -----------'——裝—— (請先閱讀背面之注意事項再mlr本頁) 』δτ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 533197 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（27 ) 〔4 一（環丙基羰基）苯基〕甲基一丙二酸，乙基戊基二 酯 〔4 一（環丙基羰基）苯基〕甲基一丙二酸，乙基己基二 酯 〔4 一（環丙基羰基）苯基〕甲基一丙二酸，二丙酯 〔4 一（環丙基羰基）苯基〕甲基一丙二酸，丁基丙基二 酯 〔4 一（環丙基羰基）苯基〕甲基一丙二酸，戊基丙基二 酯 〔4 一（環丙基羰基）苯基〕甲基一丙二酸，己基丙基二 酯 〔4 一（環丙基羰基）苯基〕甲基一丙二酸，二丁酯 〔4 一（環丙基羰基）苯基〕甲基一丙二酸，丁基戊基二 酯 〔4 一（環丙基羰基）苯基〕甲基一丙二酸，丁基己基二 酯 〔4 一（環丙基羰基）苯基〕甲基一丙二酸，二戊酯 〔4 一（環丙基羰基）苯基〕甲基一丙二酸，己基戊基二 酯 〔4 一（環丙基羰基）苯基〕甲基一丙二酸，二己酯 〔4 一（環丙基羰基）苯基〕乙基一丙二酸，二乙酯 〔4 一（環丙基羰基）苯基〕乙基一丙二酸，二甲酯 〔4 一（環丙基羰基）苯基〕乙基一丙二酸，乙基甲基二 酯 ---------------裝—— (請先閱讀背面之注意事項本頁) · •線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 30- 533197 A7 _B7__ 五、發明說明（28 ) 〔4 一（環丙基羰基）苯基〕乙基一丙二酸，甲基丙基二 酯 〔4 一（環丙基羰基）苯基〕乙基一丙二酸，丁基甲基二 酯 〔4 一（環丙基羰基）苯基〕乙基一丙二酸，甲基戊基二 酯 〔4 一（環丙基羰基）苯基〕乙基一丙二酸，己基甲基二 酯 〔4 一（環丙基羰基）苯基〕乙基一丙二酸，乙基丙基二 酯 〔4 一（環丙基羰基）苯基〕乙基一丙二酸，丁基乙基二 酯 〔4 一（環丙基羰基）苯基〕乙基一丙二酸，乙基戊基二 酯 〔4 一（環丙基羰基）苯基〕乙基一丙二酸，乙基己基二 (請先閱讀背面之注意事項 再 本頁) 裝 · --線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 4 4 4 4 基基 羰羰 基基 丙丙 環環 基 乙 一—\ 基 苯 基 乙 一—\ 基 苯 丙 丙 酸 酸 丙 匕曰 基 丙 基 基 丙 基 戊 酸二 丙- 基 乙 一—\ 基 苯 基 羰 基 丙 環 基 丙 基 己 酸二 丙- 基 乙 一—\ 基 苯 X)/ 基 羰 基 丙 環 酸二 丙 I 基 乙 一—\ 基 苯 \)y 基 羰 基 丙 環 匕曰 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -31 - 533197 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（29 ) 〔4 一（環丙基羰基）苯基〕乙基一丙二酸，丁基戊基二 酯 〔4 一（環丙基羰基）苯基〕乙基一丙二酸，丁基己基二 酯 〔4 一（環丙基羰基）苯基〕乙基一丙二酸，二戊酯 〔4 一（環丙基羰基）苯基〕乙基一丙二酸，己基戊基二 酯 〔4 一（環丙基羰基）苯基〕乙基一丙二酸，二己酯 〔4 一（環丙基羰基）苯基〕丙基一丙二酸，二乙酯 〔4 一（環丙基羰基）苯基〕丙基一丙二酸，二甲酯 〔4 一（環丙基羰基）苯基〕丙基一丙二酸，乙基甲基二 酯 〔4 一（環丙基羰基）苯基〕丙基一丙二酸，甲基丙基二 酯 〔4 一（環丙基羰基）苯基〕丙基一丙二酸，丁基甲基二 酯 〔4 一（環丙基羰基）苯基〕丙基一丙二酸，甲基戊基二 酯 〔4 一（環丙基羰基）苯基〕丙基一丙二酸，己基甲基二 酯 〔4 一（環丙基羰基）苯基〕丙基一丙二酸，乙基丙基二 酯 〔4 一（環丙基羰基）苯基〕丙基一丙二酸，丁基乙基二 酯 --------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再本頁) · -線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -32- 533197 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（30 ) 〔4 一（環丙基羰基）苯基〕丙基一丙二酸，乙基戊基二 酯 〔4 一（環丙基羰基）苯基〕丙基一丙二酸，乙基己基二 酯 〔4 一（環丙基羰基）苯基〕丙基一丙二酸，二丙酯 〔4 一（環丙基羰基）苯基〕丙基一丙二酸，丁基丙基二 酯 〔4 一（環丙基羰基）苯基〕丙基一丙二酸，戊基丙基二 酯 〔4 一（環丙基羰基）苯基〕丙基一丙二酸，己基丙基二 酯 〔4 一（環丙基羰基）苯基〕丙基一丙二酸，二丁酯 〔4 一（環丙基羰基）苯基〕丙基一丙二酸，丁基戊基二 酯 〔4 一（環丙基羰基）苯基〕丙基一丙二酸，丁基己基二 酯 〔4 一（環丙基羰基）苯基〕丙基一丙二酸，二戊酯 〔4 一（環丙基羰基）苯基〕丙基一丙二酸，己基戊基二 酯 〔4 一（環丙基羰基）苯基〕丙基一丙二酸，二己酯 〔4 一（環丙基羰基）苯基〕丁基一丙二酸，二乙酯 〔4 一（環丙基羰基）苯基〕丁基一丙二酸，二甲酯 〔4 一（環丙基羰基）苯基〕丁基一丙二酸，乙基甲基二 酯 --------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 訂· -線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 33- 533197 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（31 ) 〔4 一（環丙基羰基）苯基〕丁基一丙二酸，甲基丙基二 酯 〔4 一（環丙基羰基）苯基〕丁基一丙二酸，丁基甲基二 酯 〔4 一（環丙基羰基）苯基〕丁基一丙二酸，甲基戊基二 酯 〔4 一（環丙基羰基）苯基〕丁基一丙二酸，己基甲基二 酯 〔4 一（環丙基羰基）苯基〕丁基一丙二酸，乙基丙基二 酯 〔4 一（環丙基羰基）苯基〕丁基一丙二酸，丁基乙基二 酯 〔4 一（環丙基羰基）苯基〕丁基一丙二酸，乙基戊基二 酯 〔4 一（環丙基羰基）苯基〕丁基一丙二酸，乙基己基二 酯 〔4 一（環丙基羰基）苯基〕丁基一丙二酸，二丙酯 〔4 一（環丙基羰基）苯基〕丁基一丙二酸，丁基丙基二 酯 〔4 一（環丙基羰基）苯基〕丁基一丙二酸，戊基丙基二 酯 〔4 一（環丙基羰基）苯基〕丁基一丙二酸，己基丙基二 酯 〔4 一（環丙基羰基）苯基〕丁基一丙二酸’二丁酯 -----------'——裝· II (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 訂-· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -34- 533197 A7 _B7__ 五、發明說明（32 ) 〔4 一（環丙基羰基）苯基〕丁基一丙二酸，丁基戊基二 酯 〔4 一（環丙基羰基）苯基〕丁基一丙二酸，丁基己基二 酯 〔4 一（環丙基羰基）苯基〕丁基一丙二酸，二戊酯 〔4 一（環丙基羰基）苯基〕丁基一丙二酸，己基戊基二 酯 〔4 一（環丙基羰基）苯基〕丁基一丙二酸，二己酯 〔4 一（環丙基羰基）苯基〕戊基一丙二酸，二乙酯 〔4 一（環丙基羰基）苯基〕戊基一丙二酸，二甲酯 〔4 一（環丙基羰基）苯基〕戊基一丙二酸，乙基甲基二 酯 〔4 一（環丙基羰基）苯基〕戊基一丙二酸，甲基丙基二 酯 〔4 一（環丙基羰基）苯基〕戊基一丙二酸，丁基甲基二 酯 〔4 一（環丙基羰基）苯基〕戊基一丙二酸，甲基戊基二 ---------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再本頁) . 線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基 羰 基 丙 環 基 戊 一—\ 基 苯 丙 酸 基 甲 基 己 酸二 丙- 基 戊 一—\ 基 苯 XMy 基 羰 基 丙 環 基 丙 基 乙 酸二 丙- 基 戊 一—\ 基 苯 基 羰 基 丙 環 基 乙 基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -35- 533197 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（33 ) 〔4 一（環丙基羰基）苯基〕戊基一丙二酸，乙基戊基二 酯 〔4 一（環丙基羰基）苯基〕戊基一丙二酸，乙基己基二 酯 〔4 一（環丙基羰基）苯基〕戊基一丙二酸，二丙酯 〔4 一（環丙基羰基）苯基〕戊基一丙二酸，丁基丙基二 酯 〔4 一（環丙基羰基）苯基〕戊基一丙二酸，戊基丙基二 酯 〔4 一（環丙基羰基）苯基〕戊基一丙二酸，己基丙基二 酯 〔4 一（環丙基羰基）苯基〕戊基一丙二酸，二丁酯 〔4 一（環丙基羰基）苯基〕戊基一丙二酸，丁基戊基二 酯 〔4 一（環丙基羰基）苯基〕戊基一丙二酸’丁基己基二 酯 〔4 一（環丙基羰基）苯基〕戊基一丙二酸，二戊酯 〔4 一（環丙基羰基）苯基〕戊基一丙二酸’己基戊基二 酯 〔4 一（環丙基羰基）苯基〕戊基一丙二酸’二己酯 〔4 一（環丙基羰基）苯基〕己基一丙二酸’二乙酯 〔4 一（環丙基鑛基）苯基〕己基一丙二酸’二甲酯 〔4 一（環丙基羰基）苯基〕己基一丙二酸’乙基甲基二 酯 (請先閱讀背面之注意事項 本頁) 裝 · --線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -36- 533197 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（34 ) 〔4 一（環丙基羰基）苯基〕己基一丙二酸，甲基丙基二 酯 〔4 一（環丙基羰基）苯基〕己基一丙二酸，丁基甲基二 酯 〔4 一（環丙基鑛基）苯基〕己基一丙一*酸’甲基戊基一^ 酯 〔4 一（環丙基羰基）苯基〕己基一丙二酸，己基曱基二 酯 〔4 一（環丙基羰基）苯基〕己基一丙二酸，乙基丙基二 酯 〔4 一（環丙基羰基）苯基〕己基一丙二酸，丁基乙基二 酯 〔4 一（環丙基羰基）苯基〕己基一丙二酸，乙基戊基二 酯 〔4 一（環丙基羰基）苯基〕己基一丙二酸，乙基己基二 酯 〔4 一（環丙基羰基）苯基〕己基一丙二酸，二丙酯 〔4 一（環丙基羰基）苯基〕己基一丙二酸，丁基丙基二 酯 〔4 一（環丙基羰基）苯基〕己基一丙二酸，戊基丙基二 酯 〔4 一（環丙基羰基）苯基〕己基一丙二酸，己基丙基二 酯 〔4 一（環丙基擬基）苯基〕己基一丙二酸，二丁酯 ---------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項本頁) •線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -37- 533197 A7 __B7 五、發明說明（35 ) 〔4 一（環丙基羰基）苯基〕己基一丙二酸’丁基戊基二 酯 〔4 一（環丙基羰基）苯基〕己基一丙二酸，丁基己基二 酯 〔4 一（環丙基羰基）苯基〕己基一丙二酸’二戊酯 〔4 一（環丙基羰基）苯基〕己基一丙二酸，己基戊基二 酯 ------------——裝·！ (請先閱讀背面之注意事項再mr本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將氯化氫氣體通入〔4 -（環丙基羰基）苯基〕甲基 丙二酸，二乙酯（570毫克’ 2 · 0毫莫耳）的乙醇（ 4毫升）溶液中達5分鐘。將溶液加熱迴餾。1 8小時之 後，將溶液冷卻至室溫，在溶液中通以氮氣達1小時。在 渣質中添加乙酸乙酯和水。有機相以無水硫酸鎂加以乾燥 並加以濃縮。將粗產物溶解於乙醇（5 0毫升）中，在溶 液中通以氯化氫氣達1 〇分鐘。將溶液加熱至迴餾。攪拌 2天之後，濃縮此溶液。在渣質中添加乙酸乙酯和水。有 機相以無水硫酸鎂加以乾燥並加以濃縮。以加壓層析法（ 1 5 0克矽膠，2 0 %乙酸乙酯/庚烷作爲沖提液）加以 純化，得到標題化合物（4 0 9毫克’ 5 9 % ) ° 步驟G: 〔4 — (4 —氯—1—氧丁基）苯基〕甲_基— 〔4 一（環丙基羰基）苯基〕己基一丙二酸，二己酯 步驟G : 〔 4 — ( 4 —氯—1 氧丁基）苯基〕甲基一丙

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）.38 - 533197 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（36 ) f酸，二甲酯之製備 將氯化氫氣體通入〔4 -（環丙基羰基）苯基〕甲基 丙二酸，二甲酯（3 15毫克，1 · 1毫莫耳）的乙醇（ 3毫升）和甲苯（9毫升）溶液中達1 0分鐘。將溶液加 熱至6 8 °C。4小時之後，將溶液冷卻至室溫，在溶液中 通以氮氣達1小時。在渣質中添加乙酸乙酯和水。有機相 以無水硫酸鎂加以乾燥並加以濃縮，得到標題化合物（ 321 毫克，91%)。 此外，可藉步驟G所述的合成程序製備下列化合物： 〔4 一（ 4 一溴一 1 一氧丁基）苯基〕甲基一丙二酸，二 乙酯 〔4— ( 4 一碘一 1 —氧丁基）苯基〕甲基一丙二酸，二 乙酯 〔4 一（4 一溴一 1 一氧丁基）苯基〕甲基一丙二酸，二 甲酯 〔4 一（4 一碘一 1 一氧丁基）苯基〕甲基一丙二酸，二 甲酯 此外，可藉由步驟G中所述合成程序而自步驟F所得 之具各種取代基者衍生出多種化合物。 生驟H: 〔4 —〔4—〔4—(羥基二苯基甲基）—1 — 歷π定基〕—1 —氧丁基〕苯基〕甲基—丙一酉変’二乙酉旨之 擊備 使〔4 一（4 一氯一 1 一氧丁基）苯基〕甲基一丙二 ------!!!裝 i I (請先閱讀背面之注意事項再本頁) · --線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）_於 533197 A7 ______B7_____ 五、發明說明（37 ) 酸，二乙酯（380毫克，1 · 1毫莫耳）、碳酸鉀（ 450毫克’ 3 · 2毫莫耳）、“一（4 一哌啶基）二苯 甲醇（500毫克，1 · 9毫莫耳）、水（4毫升）和甲 苯（1 0毫升）混合。將此混合物加熱至迴飽。7天之後 ，冷卻至室溫。添加乙酸乙酯和水。有機相以鹽水淸洗， 以無水硫酸鎂乾燥並加以濃縮。以加壓層析法（2 〇 〇克 矽膠，1 0 %甲醇/氯仿作爲沖提液）加以純化，得到標 題化合物（627毫克，99%)。 步驟Η : 〔4 — ί4 —〔4—(羥基二苯基甲基）一]— 「-!) R 口定基〕一1 —氧丁基〕苯基 酸 (請先閱讀背面之注意事項 —裝— 本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 製備 使〔 酸，二甲 3 5 0毫 甲醇（5 苯（7毫 冷卻至室 無水硫酸 膠，1 〇 化合物（ 此 得之具各 4 一（4 一氯一1 — 酯（3 0 0毫克，〇 克，2 · 5毫莫耳） 氧丁基）苯 2毫莫耳） 〇〇毫克，1 · 9毫莫耳）、水 升）混合。將此混合物加熱至迴 溫。添加乙酸乙酯和水。有機相 鎂乾燥並加以濃縮。以加壓層析 %甲醇/氯仿作爲沖提液）加以 387毫克，76%)。 外，可藉由步驟Η中所述合成程 種取代基者衍生出多種化合物。 、碳 (4 一哌啶基 毫升 5天 水淸 (3 餾。 以鹽 法（ 純化 得 酸鉀（ )二苯 )和甲 之後， 洗’以 0克矽 到檩_ 序而自步驟p 所 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -40- 533197 Α7 ______Β7_____ 五、發明說明（38 ) 步驟I : 4 — ί 1—羥基一 4 — ί4 一（羥基二苯基甲基 ) ~ 1 —峨D定基〕丁基〕~ 0L ~ ( ^基甲基）一 甲基 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 一苯乙酸，乙酯之製備 將〔4 —〔 4 —〔 4 一（羥基二苯基甲基）一 1 一哌 啶基〕一 1 一氧丁基〕苯基〕甲基一丙二酸，二乙酯（ 5 1 5毫克，0 · 88毫莫耳）溶解於四氫呋喃（5毫升 )中，並以冰浴冷卻此溶液。以長達2 0分鐘的時間，分 多次添加鋰第三丁氧基氫化鋁（1 0毫升，於四氫呋喃中 的1 Μ溶液，1 〇毫莫耳）。2小時之後，使溶液溫熱至 室溫。4 8小時之後，溶液以冰浴冷卻並添加1 0 %硫酸 氫鉀水溶液（1 0毫升）。有機相以鹽水淸洗，以無水硫 酸鎂加以乾燥並加以濃縮。以加壓層析法（1 5 0克矽膠 ，5 %甲醇/氯仿作爲沖提液），得到化合物（3 2 1毫 克，6 7 % ) ◦ 此外，可依步驟I所示合成程序製備下列化合物： 4 一〔 1—羥基一 4 一〔4 一（羥基二苯基甲基）一 1 一 哌陡基〕丁基〕一 α —（經基甲基）一 α —甲基一苯乙酉変 ，甲酯 4 —〔 1 一羥基一 4 —〔4 一（羥基二苯基甲基）一 1 — 哌啶基〕丁基〕一 α — （羥基甲基）一 α -甲基一苯乙酸 ，丙酯 4 —〔 1 一羥基一 4 一〔4 一（羥基二苯基甲基）一 1 一 哌啶基〕丁基〕一 α —（羥基甲基）一 α —甲基一苯乙酸 ，丁酯 ----------·---裝—— (請先閱讀背面之注意事項再 本頁)

Id 線. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -41 - 533197 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（39 ) 4 —〔1 一羥基一 4 一〔4 一（羥基二苯基甲基）一 1 一 哌啶基〕丁基〕一 α — （羥基甲基）一 α —甲基一苯乙酸 ，戊酯 4 一〔 1 一羥基一 4 一〔4 一（羥基二苯基甲基）一 1 一 哌啶基〕丁基〕一 α — （羥基甲基）一 α —甲基一苯乙酸 ，己酯 4 一〔 1 一羥基一 4 一〔4 一（羥基二苯基甲基）—1 一 哌啶基〕丁基〕一 α —（羥基甲基）一 α —乙基一苯乙酸 ，甲酯 4 一〔1 一經基—4 一〔4 一（經基一*苯基甲基）一1 一 哌啶基〕丁基〕一 α —（羥基甲基）一 α —乙基一苯乙酸 ，乙酯 4 一〔1 一羥基一 4 一〔4 一（羥基二苯基甲基）一 1 一 口底D定基〕丁基〕一 ^ 一（經基甲基）一 ^ 一乙基一本乙酸 ，丙酯 4 一〔 1 一經基一 4 一〔4 一（經基一苯基甲基）一 1 一 卩底卩定基〕丁基〕一 ^ 一 （經基甲基）一 α —乙基一本乙酸 ，丁酯 4 一〔 1 一羥基一 4 —〔4 一（羥基二苯基甲基）一 1 一 哌啶基〕丁基〕一 α —（羥基甲基）一 α —乙基一苯乙酸 ，戊酯 4 一〔 1 一羥基一 4 一〔4 一（羥基二苯基甲基）一 1 一 哌啶基〕丁基〕一 α —（羥基甲基）一 α -乙基一苯乙酸 ，己酯 ------------I--t--- (請先閱讀背面之注意事項再本頁) · --線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -42- 533197 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（40 ) 4 一〔 1 一羥基一 4 一〔4 一（羥基二苯基甲基）一1 一 哌啶基〕丁基〕一 α —（羥基甲基）一 α —丙基一苯乙酸 ，甲酯 4 一〔 1 一羥基一 4 一〔4 一（羥基二苯基甲基）—1 一 口辰D定基〕丁基〕一 ^ 一（經基甲基）一^一丙基一苯乙酸 ，乙酯 4 一〔 1 一經基一 4 一〔4 一（經基二苯基甲基）一 1一 哌啶基〕丁基〕一 α —（羥基甲基）一 α —丙基一苯乙酸 ，丙酯 4 —〔 1—羥基—4 —〔4—(羥基二苯基甲基）—1 — 哌啶基〕丁基〕一 α —（羥基甲基）一 α —丙基一苯乙酸 ，丁酯 4 —〔 1 一羥基一 4 一〔4—(羥基二苯基甲基）一 1 一 哌D定基〕丁基〕一 α —（經基甲基）一 α —丙基一苯乙酸 ，戊酯 4 一〔 1 一羥基一 4 一〔4 一（羥基二苯基甲基）—1 一 哌啶基〕丁基〕一 ^ 一（羥基甲基）一 ^ 一丙基一苯乙酸 ，己酯 4 一〔 1 一羥基一 4 一〔4 一（羥基二苯基甲基）一 1 一 哌啶基〕丁基〕一 α —（羥基甲基）一 α —丁基一苯乙酸 ，甲酯 4 一〔 1 一羥基一 4 一〔4 一（羥基二苯基甲基）一 1 一 哌啶基〕丁基〕一 α —（羥基甲基）一 α —丁基一苯乙酸 ，乙酯 ---------------裝—— (請先閱讀背面之注意事項再本頁) - •-線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -43- 533197 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（41 ) 4 一〔 1 一羥基一 4 一〔4 一（羥基二苯基甲基）一 1 一 哌啶基〕丁基〕一 α —（羥基甲基）一 α —丁基一苯乙酸 ，丙酯 4 一〔 1—羥基一 4 一〔4 一（羥基二苯基甲基）一 1 一 哌啶基〕丁基〕一 α —（羥基甲基）一 α —丁基一苯乙酸 ，丁酯 4 一〔 1—羥基一 4 一〔4 一（羥基二苯基甲基）一 1 一 哌啶基〕丁基〕一 α —（羥基甲基）一 α —丁基一苯乙酸 ，戊酯 4 一〔 1 一經基一 4 一〔4 一（經基二苯基甲基）一 1 一 哌啶基〕丁基〕一 ^ 一（羥基甲基）一 ^ 一丁基一苯乙酸 ，己酯 4 一〔 1 一羥基一 4 一〔4 一（羥基二苯基甲基）一 1 一 哌啶基〕丁基〕一 ^ 一（羥基甲基）一 ^ 一戊基一苯乙酸 ，甲酯 4 一〔 1 一羥基一 4 一〔4 一（羥基二苯基甲基）一 1 一 哌啶基〕丁基〕一 ^ 一（羥基甲基）一 ^ 一戊基一苯乙酸 ，乙酯 4 一〔 1 一羥基一 4 一〔4 一（羥基二苯基甲基）一 1一 哌啶基〕丁基〕一 α —（羥基甲基）一 α —戊基一苯乙酸 ，丙酯 4 一〔 1 一羥基一 4 一〔4 一（羥基二苯基甲基）一 1 一 哌啶基〕丁基〕一 α —（羥基甲基）一 α -戊基一苯乙酸 ，丁酯 -----------·——裝—— (請先閱讀背面之注意事項再本頁) ·. 線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -44- 533197 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（42 ) 4 一〔 1 一羥基一 4 一〔4—(羥基二苯基甲基）一 1 一 哌啶基〕丁基〕一 α —（羥基甲基）一 α —戊基一苯乙酸 ，戊酯 4 一〔 1 一羥基一 4 一〔4 一（羥基二苯基甲基）一 1 一 哌啶基〕丁基〕一 α —（羥基甲基）一 α —戊基一苯乙酸 ，己酯 4 一〔 1 一羥基一 4 一〔4 一（羥基二苯基甲基）一1 一 喊D定基〕丁基〕一 ^ 一 （經基甲基）一 ^ 一己基一本乙酸 ，甲酯 4 一〔 1 一羥基一 4 一〔4一（羥基二苯基甲基）—1 一 丨派卩定基〕丁基〕一 ^ 一 （經基甲基）一 ^ 一己基一本乙酸 ，乙酯 4 一〔 1 一羥基一 4 一〔4 一（羥基二苯基甲基）一 1 一 哌啶基〕丁基〕一 α — （羥基甲基）一 α —己基一苯乙酸 ，丙酯 4 一〔 1 一羥基一 4 一〔4 一（羥基二苯基甲基）一 1 一 哌啶基〕丁基〕一 α -（羥基甲基）一 α —己基一苯乙酸 ，丁酯 4 —〔 1 一羥基—4 一〔4 一（羥基二苯基甲基）一 1 一 哌啶基〕丁基〕一 α — （羥基甲基）一 α —己基一苯乙酸 ，戊酯 4 —〔 1 一羥基一 4 一〔4 一（羥基二苯基甲基）一 1 一 哌啶基〕丁基〕一 α - （羥基甲基）一 α —己基一苯乙酸 ，己酯 (請先閱讀背面之注意事項 再 本頁) 裝 訂·· --線- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -45- 533197 A7 ________B7 五、發明說明（43 ) 步驟J : 4 一〔 1 一經基一 4 — 〔4 —(釋某二苯基甲基 )一 1 一喊D定基〕丁基〕一 α —（翔基甲基）一α —甲基 苯乙酸之製備 將4 —〔 1 一羥基一4 一〔4 —(羥基二苯基甲基） 一 1—哌啶基〕丁基〕—α —（羥基甲基）一 α —甲基苯 乙酸乙酯（2 0 0毫克，0 · 3 7毫莫耳）溶解於甲醇（ 8毫升）和四氫呋喃（12毫升）中。添加1 .6毫升（ 1 · 6毫莫耳）1 Μ氫氧化鈉水溶液。4小時之後，將此 溶液冷卻至室溫並添加幾滴1 0 %鹽酸（約1毫升）直到 Ρ Η爲5 - 6。濃縮此溶液，以加壓層析法（5 0克矽膠 ，甲醇/氯仿梯度沖提）加以純化，得到標題化合物（ 1 2 7 毫克，6 6 % )。 此外，可依步驟I所示合成程序製備下列化合物： 4 一〔 1 一羥基一 4 一〔4 —(羥基二苯基甲基）一 1 — 哌啶基〕丁基〕一 ^ 一（羥基甲基）—乙基一苯乙酸 4 —〔 1—羥基一 4 一〔4 —(羥基二苯基甲基）—1 — 哌啶基〕丁基〕一 ^ 一（羥基甲基）一丙基一苯乙酸 4 一〔 1 一羥基一 4 一〔4 一（羥基二苯基甲基）—1 一 哌啶基〕丁基〕一 ^ 一（羥基甲基）〜^ 一 丁基一苯乙酸 4 一〔 1 一羥基一 4 一〔4 一（羥基二苯基甲基）—1 一 哌啶基〕丁基〕一 ^ 一（羥基甲基）一戊基一苯乙酸 4 一〔 1 一羥基一 4 一〔4 —(羥基二苯基甲基）一 1 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------I-----! 裝 i I (請先閱讀背面之注意事項本頁) 0 · -線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -46 - 533197 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（44 ) 哌啶基〕丁基〕一 α —（羥基甲基）一 α —己基一苯乙酸 圖表Β所示合成法之實例 在以冰浴冷卻之A 1 C 1 3 ( 2 1 0克，1 · 6莫耳） 與二氯甲烷（2 0 0毫升）的糊狀物中逐滴添加4 一氯丁 醯氯（1 2 1克），並同時使鍋溫維持低於1 〇 °C。1 〇 分鐘之後，鍋溫維持低於1 0 °C時，逐滴添加苯乙酸乙酯 (1 1 8克，0 · 7 2莫耳）。此混合物於室溫攪拌1小 時，之後加熱至4 0 °C。4小時之後，溶液冷卻至室溫並 倒入碎冰（2升）中。添加二氯甲烷（1升）。分離有機 相。水相以兩份1升二氯甲烷萃取。合倂的有機物以硫酸 鎂乾燥並濃縮。添加甲苯（1升），溶液濃縮至約5 0 0 毫升。添加乙醇（5 0 0毫升）。溶液加熱至7 0 °C，通 入H C 1 ( g )達2 0分鐘。溶液通以氮氣並濃縮。層析 通過矽膠（2 . 5升），使用乙酸乙酯/庚烷梯度作爲沖 提液，得到間位一、對位一（4 一氯一 1 一氧丁基）苯乙酸 乙酯的1 : 1混合物（1 1 9克）。在L 1〇Η ( 23 · 5克，〇· 56莫耳）於水（1〇〇毫升）和乙醇 (1 0 0毫升）中之糊狀物中添加間位一、對位一（4 一氯 一 1 一氧丁基）苯乙酸乙酯的1 : 1混合物（5 0克， 0 . 1 9莫耳）。此反應放熱，以冰浴冷卻。1小時之後 ，使此溶液溫熱至室溫。1 8小時之後，濃縮此混合物。 添加水（4 0 0毫升）和濃鹽酸（直到ρ Η 4 )。添加乙 酸乙酯（6 0 0毫升）。分離有機相，以鹽水淸洗，以硫 ---------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再本頁) --線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -47- 533197 A7 _____B7五、發明說明（45 ) 克溶 3 時 約石 ( 熱 炭日 木加 加於 添質 並渣 熱 。 加縮 中濃 浴並 汽料 蒸塑 在里 液塞 溶經 此濾 。 物 燥合 乾混 鎂此 酸。 酯 乙 酸 乙 於 升 毫 烷 庚 和 中 升 毫 〇 解添 -添 升及 毫濾 ο 過 ο ’ 5 理 C 處 烷} 庚克 加 5 添約 ο ( 油炭 機木 有以 現， 顯餾 後迴 之至 卻熱 冷加 。 物 種合 晶混 加， 約烷 爲庚 其\ 示酯 顯乙 R 酸 Μ乙 Ν 以 〇 Η物 IX 。合 體混 固1 此： 集4 收約 並的 體物 固構 成異 形位 。 間 種 · · 晶位 加對 4 到 得 晶 結 再 酸 乙 苯 x)y 基 羰 基 丙 環 克 -----------Γ !裝 i I (請先閱讀背面之注意事項再lit本頁) 之 法 成 合 示 所 C 表 圖 驟 步 乙 酸I 乙 苯I \My 基 羰I 基 丙-環j 備| 製 列之 伋 旨| 序 程 備 製 之 E 驟 步 A 表 圖 的 示 揭 前 先 處 此 考 參 請 驟 步 基 羰I 基 丙 環 麗 乙苯一 基 甲I 一 線· 備| 製1 之 酯一 乙 入 載 中 器 應 反 璃 玻 的 套 護 有 升 2 在 基 鑛 基 丙 環 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 耳氯 莫基 1~I 甲 ’ 和 克} 2 升 3 毫 2 ο ( 5 酯 1 乙 C 酸 1 乙醇 苯二 乙 [莫 Λ5 縮·一 2 ·5 醚克 甲 7 二 2 \1/ 00 耳 1 醇 鉀 化 氧 丁 三 第 入 載 中 乙 。C ( οΛ1 縮 I 一 於 • 定 醚設 甲套 二護 和的 ) 器 耳應 4莫反 漏毫。 液 6 } 添·升 的 1 毫 熱，ο 受克5 已 4 ο 在 · 1 內化 的氧 器乙 應加 反添 使， 以後 液之 溶加 鹼添 此鹼 ο ο P 加 ο 添 6 率 至速 熱 的 加 V 物 5 容 2 內於 斗低 漏持 液維 添溫 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -48- 533197 A7 B7 _ 五、發明說明（46 ) 鈉（於乙醇中的2 1 %溶液（8 6克，〇 . 3莫耳））， 以去除任何過量的甲基氯。所有反應混合物與甲苯（ ------------——裝· I — (請先閱讀背面之注意事項再 本頁) 9 0 0毫升）和含有碳酸氫鈉（8 · 4克）的水（ 1 2 0 0毫升）一起攪拌。分離各相，有機層以外加的水 (2 0 0毫升）淸洗，以移除任何殘留的氯化鉀鹽。在未 進行相分離的情況下，所有溶液以濃鹽酸酸化至P Η二3 。之後去除有機相中的溶劑，得到標題化合物。 步驟c : 4一（4 —氯一 1 一氧丁基）—α，α —二甲基 苯乙酸乙酯之製備 --線. 在配備有氣體入口、ί合頂觀出物擾泮益和溫度控制益 的4升反應器中塡載〔4 一（環丙基羰基）一 αα -二 甲基苯乙酸乙酯（5 0 0克）。將此油加熱至6 0 °C ’對 頂部空間抽真空。之後添加H C 1而將壓力提高至 1〇p s i g。4小時之後，抽除過量的H C 1 ，油中通 以氮氣達5分鐘。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 步驟d : 4 —〔4 —〔4 —(羥基二苯基甲基）一 1 一哌 啶基〕一 1 一氧丁基〕一 α，α -二甲基苯乙酸乙酯氯化 氫之製備 根據Can等人於美國專利案4，254，129號中 所描述的程序，4 · 5克（0 · 0163莫耳）α，α -二苯基一 4 一哌啶甲醇、6 · 1克（〇 · 2 0 5莫耳）4 —(4 —氯一 1 一氧丁基）一 α，α -二甲基苯基乙酸乙 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）_ 49 - 533197 Α7 _Β7 五、發明說明（47 ) 酯、5克（0 · 05莫耳）碳酸氫鉀和〇 · 〇5克碘化鉀 於5 0毫升甲苯中之混合物攪拌及迴餾7 2小時，之後過 所 C氧 集 I 一 收 4 1 ， 到 I 液得 J 溶，基 醚次啶 乙多吡 的 晶 一 氫結 1 化再 I 氯丽 } 醚和甲 乙酮基 加丁苯 添一二 後醇基 先甲羥 中以丨 液 ，一 濾物 4 在澱t 。 沉 I 濾得 4 基 ο 丁 2 α 5 5 點 熔. ο 氫 化 氯 酯 乙 酸 乙 苯 基 。 甲°c 二 8 I ο α 2 4 6 驟 步 4 4 基 甲 基 苯 1 基 羥 哌 ----------裝 i I (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 口定基〕一 1 一氧丁基〕一 α，α - 某苯乙酸乙酯之製 備 根據Carr等人於美國專利案4，254，129號中 所描述的程序，5 · 64克（0 · 01莫耳）4 一〔4 — 〔4 (經基—*苯基甲基）—1 一吼卩定基〕一 1 一氧丁基 訂 a a 乙酯氯化氫於2 0 0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 乙醇和5 0毫升甲醇及0 · 5克甲氧化鉑之溶液 p s i氫化約1小時，直到紅外光譜顯示無酮碳 爲止。過濾此溶液，濾液濃縮之後留下渣質，渣 和甲醇一丁酮再結晶，得到4 — 〔 4 - 〔 4 一 （ 基甲基）—1 一哌啶基〕一 1 一氧丁基〕一 α ， 基苯乙酸乙酯H C 1 ，熔點1 8 5 — 1 8 7 °C。 毫升絕對 於約5 0 基官能性 質由丁酮 羥基二苯 α —二甲 步驟f : 4 一〔4 一〔4 一（羥基二苯基甲基）一 1一 啶基〕一 1 一羥基丁某]- α，α -二甲某苯乙酸_ 哌 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -50- 533197 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（48 ) 根據Carr等人於美國專利案4，254，129號中 所描述的程序，在0 · 6克4 一〔4 一〔4 —(經基二苯 基甲基）一 1 一哌啶基〕一 1 一氧丁基〕一α ，α —二甲 基苯乙酸乙酯的2 0毫升絕對乙醇溶液中添加1 〇毫升 5 0 %氫氧化鈉溶液。此混合物迴I留3 · 5小時，濃縮成 固體，之後添加少量甲醇以溶解渣質。添加1 〇 %含水 H C 1直到達到ρ Η 7，蒸發移除甲醇，添加水（2 5毫 升）。所得沉澱物自甲醇一丁酮中再結晶，得到4 —〔 4 一〔4 一（羥基二苯基甲基）一 1 一哌啶基〕—1 —經基 丁基〕一α，α —二甲基苯乙酸，熔點1 9 5 — 1 9 7 t： 〇 根據本發明，使用式（I )的哌D定衍生物作爲組織胺 H i -受體擷抗劑，此會舒緩患者之與組織胺媒介的過敏性 失調有關的徵狀。組織胺媒介的過敏性失調是有組織胺媒 介的過敏性失調疾病或狀況，如：季節性過敏性鼻炎、常 年性鼻炎、原發性奪麻疼、氣喘· ·等。根據本發明治療 而舒緩過敏性失調徵狀是指藉由治療而減低徵狀的嚴重程 度，但並非代表完全消除疾病。 藉由測定試驗化合物對於與動物腦模中之Η 1 -組織 胺性受體的擷抗組份有關之〔3 Η〕新安替根（p y r 11 a m 1 n e )結合位址結合的親和力而測定抗組織胺效果。與此受體 的親和力是試驗化合物與中央和周圍H i -組織胺性受體作 用之趨勢的指標。 下列方法用以測定試驗化合物於老鼠皮質中之〔3 Η〕 -----------*——裝—— (請先閱讀背面之注意事項再本頁) . -線- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -51 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 533197 A7 _ B7 五、發明說明（49 ) 〕新安替根結合位址之親和性。 取得年輕雄鼠的腦部。剖析皮質並儲存於一 2 0 °C或 立即使用。使用Polytron (設定6 ，1 5秒鐘），使此組 織於1 0毫升冰冷的5 0 η Μ Κ / N a Ρ Ο 4 ( ρ Η 7 · 4 )緩衝液中均質化。此均質物於4 0，〇 〇 〇 重力、4 °C離心1 5分鐘。九粒再度懸浮於相同緩衝液中 ，以形成1 0 0毫克/毫升緩衝液。此培養管含有 5 0 m Μ K/N a Ρ〇4糸麦衝液、異丙嗦（promethazin )(最終2 X 1 0 — 6 Μ )或試驗化合物、〔3 η〕新安替 根（最終2 η Μ )和均質物（濕重1 〇毫克/管），最終 體積是2 5 0 - 1 0 0 0毫升。於室溫培養3 0分鐘之後 ，藉由迅速濾經Whatman GF/B玻璃纖維濾器而中止培養， 使用Brandel細胞收集器時，事先浸泡於水中，或者，以 9 6槽Skatron細胞收集器過濾時，依此方式進行。濾器以 3乂3笔升0.9% NaCl ( Brandel)淸洗或預先潤 濕並以N a C 1 ( Skatron )淸洗1 〇秒鐘。濾器移至閃爍 小平瓶中，添加1 0毫升Quicksafe A以用於液體閃爍光譜 儀，或者，固態閃爍物熔解於濾器上，之後使用betaplate /3計數器計算。以超出在有2 X 1 0 6 M promethazine 存在時之空白組的値作爲〔3 Η〕新安替根的特定結合値。 膜的蛋白質含量以Lowry等人，J.Biol.Chem.193,265-275(1951)的方法測定。使用 GraphPad(GraphPad Software, Inc.)或類四程式分析置換曲線，以得到Hill斜率和I C 5 〇 値。之後以 Cheng 等人於 Biochem.Pharmacol. 22,3099- ---------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再本頁) · 線- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -52- 533197 A7 _____ B7 五、發明說明（50) 3108(1973)中所描述的Chemg-Prusoff等式定出K i値，使 用〔3 Η〕新安替根在相同條件下進行之事先飽和實驗所得 的K D値。 4 一〔 1 一羥基一 4 一〔4 一（羥基二苯基甲基）一 1 一哌D疋基〕丁基〕一^ 一（經基甲基）一 α 一甲基—苯 乙酸的κ 1値是3 · 6 X 1 0 — 7，顯示式（I )的哌啶衍 生物可用以治療組織胺媒介的過敏性失調。 此處所謂的”病患”是指患有組織胺媒介的過敏性失 調的成人。應瞭解就本發明之目的，所謂的，，成人，，是指 基本上以建議成人使用之抗組織胺藥劑治療過敏性失調的 1 2歲或以上者。 嫻於此技藝者具有可受益於本發明的這些病患之辨認 的能力和知識。嫻於此技術的醫師能夠不費力地藉由臨床 測試、物理檢驗和藥物/家族病史而辨認出患有組織胺媒 介的過敏性失調者。 所施用之新穎化合物量將視施用模式而定，可以是任 何有效的抗過敏量。所施用之新穎化合物量的變化範圍大 ，單位劑量有效量由約0 · 0 1至2 0毫克/患者公斤體 重/天，以達到所欲效果。例如，每天對病患施用其量約 1〇毫克至約5 0毫克的式（I )哌啶化合物，可以達到 所欲抗組織胺、抗過敏和支氣管擴張效果。較佳的每曰劑 量由約2 0毫克至約4 0毫克。最佳的每日劑量是約3 0 毫克。 當然能夠瞭解每日劑量可以根據藥劑攝取而單次或分 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） __________—Γ I 裝 i I (請先閱讀背面之注意事項再ek本頁) 訂： 線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 533197 A7 ___ B7__ 五、發明說明（51 ) 多次施用於病患。例如，每日劑量可以分一、二、三或四 次施用。基本上，這些單元劑量是相等強度且依時程施用 ，使得一天中的每次施藥時間間隔相等。例如，須每曰攝 取一次的每日劑量可以每隔約2 4小時施用；須每日攝耳又 兩次的每日劑量可以每隔約1 2小時施用；須每日攝取三 次的每日劑量可以每隔約8小時施用；須每日攝取四次的 每曰劑量可以每隔約6小時施用。 根據本發明，式（I )的哌啶衍生物可以此化合具有 有效生物可例用量的任何形式或模式施用，包括口服和非 經腸途徑。例如：式（I )的哌啶衍生物可以口服、皮下 、皮膚、鼻內施用之類。以口服施用爲佳。嫻於製劑者能 夠不費力地視選用化合物的特性、欲治療的疾病狀況、疾 病階段和他種相關環境地選擇適當的形式或模式。 化合物可以單獨施用或與藥用上可接受的載體或賦形 劑以藥用組成物（其比例和本質藉由選用的施用途徑和標 準藥物業務定出）形式施用。就安定性、結晶方便性、提 -----------Γ--裝--- (請先閱讀背面之注意事項再本頁) ;線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 衍施晶t 基 ，} 苯 啶式同 I 啶 R 基一 哌形種 4 哌 C甲基 的鹽各 I I ; 基甲 } 成的 } 1 酸苯 I I 加物RI 乙二 α 丨酸生 ，}苯基 I 式的衍 R 基 I 羥} 之受啶 C甲基彳基 果接哌，基甲 I 甲 效可的即苯 I 4 羥 有上 } ， 二 ^ — C 具用 I 物基 I I I 身藥 { 構羥 } 4 α 本其式異{基 I I ， 以用體 I 甲基一 的並使立 4 羥羥基 目配以或 f彳 I 丁 的調可物 I i 1纟 類過也化 4 a t 基 之經，劑 I I 一啶 度以外溶基 D 4 哌 解可此、羥基 | | 溶物。物 I 丁 } 1 古冋 生用型 1 r-Λ s 1 -54- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 533197 A7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（52 ) 乙酸；（S，S)— 4 —〔1—羥基—4一〔4—(經基 二苯基甲基）一 1 一哌啶基〕丁基〕一 α —（羥甲基）一 α —甲基—苯乙酸及（S ’ R) — 4 —〔 1 一經基—4 — 〔4 一（羥基二苯基甲基）一 1 一哌啶基〕丁基〕 (羥甲基）—α 一甲基一苯乙酸。 本發明含括包含式（I )的哌啶衍生物摻合物或與一 或多種惰性載體之摻合物的組成物。這些組成物可以作爲 ，如：分析標準品、製造整體運送的便利裝置，或者作爲 藥用組成物。式（I )的哌啶衍生物的可分析量是以嫻於 此技藝者熟知的標準分析程序和技巧能夠簡便測定的量。 式（I )的哌啶衍生物的可分析量通常是以組成物重量計* 之約0 · 0 0 1 %至約7 5 %。惰性載體可以是任何不會 分解且不會與式（I )的哌啶衍生物反應的材料。適當的 惰性載體的例子有水、水性緩衝液（如：常用於高效液態、 層析分析的有機溶劑，如：乙腈、乙酸乙酯、己烷之類） ;及藥用上可接受的載體或賦形劑。 更特別地，本發明含括固態單元藥劑形式的藥用組成 物，包含約1 5毫克至約3 0毫克之式（I )的哌d定衍生 物及藥用上可接受的載體。此處所謂之”固態單元藥劑形 式”含括用於口服施用的固態單元藥劑形式（如：錠、膠 囊之類）及用於非經腸施用的固態單元藥劑形式（如：& 膚貼布之類）。 此藥用組成物以藥學技術熟知的方式製得。載體或，賦 形劑可以是固體、半固體或液體材料，其作爲活性成份的 ---------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再mb本頁) 訂·- --線- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 55 533197 A7

五、發明說明（53 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 媒質或介質。此技藝熟知適當的載體或賦形劑。此藥用組 成物可以口服或非經腸施用並可以錠、膣囊、溶液、懸浮 液、皮膚貼布之類形式施用。 式（I )的哌D定衍生物可以口服施用，例如，與惰性 稀釋劑或可食用的載體一倂施用。其可包封於明膠膠囊中 或壓成錠。用於口服治療施用時，式（〗）的哌陡衍生物 可以與賦形劑摻雜，並以錠、膠囊、甘香酒劑、懸浮液、 糖漿、雙層扁片、口嚼錠之類形式使用。這些製劑應含有 至少4 %的本發明之化合物（活性成份），但可視特定形 式而改變，且可便利地介於單元重量的約4 %至約7 0 % 之間。存在於組成物中的化合物量是使得施用後能夠得到 適當劑量的量。根據本發明的較佳組成物和製劑之製備使 得口服單元藥劑形式含有介於約1 5毫克至約3 0毫克。 用於口服施用的最佳單元藥劑形式含有約1 5毫克至約 3〇毫克。 這些錠、九、膠囊之類亦可含有下列佐藥中的一或多 者：黏合劑，如：微晶纖維、特拉加康斯樹膠或明膠；賦 形劑，如：澱粉或乳糖；粉碎劑，如：木酸、Pnmogel TM 、玉米澱粉、碳酸鹽（如：碳酸氫鈉或碳酸鈣之類）；潤 滑劑，如：硬脂酸鎂或Sterotex TM ;滑動劑，如：膠態二 氧化矽；和甜味劑，如：蔗糖或糖精；或香料，如：薄荷 油、水楊酸甲酯或橘子香料。藥劑單元形式是膠囊時’除 了前述類型的材料之外，其可含有液態載體’如：聚乙二 醇或脂肪油。他種藥劑單元形式可以含有其他的能夠修飾 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） <請先閱讀背面之注 ----裝--- 注意事項再mb本頁) 訂· ;線- 533197 A7 B7 五、發明說明（54 ) ---------I ---裝 i I (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 藥劑單元形式之物理形式的材料，如：作成塗層形式的材 料。因此，錠或九可覆以糖、蟲膠或他種腸衣塗覆劑。糖 漿除了本化合物之外，可含有蔗糖（作爲甜味劑）和某些 防腐劑、染料和著色劑及香料。用以製備這些各種組成物 的材料應爲藥用純度且用量不具毒性才行。較佳賦形劑是 玉米澱粉、明膠、乳糖、硬脂酸鎂和碳酸氫鈉。 口服單元藥劑形式可以調配成立即或緩釋形式。這些 形式可以根據傳統技巧和程序調配以提供所欲溶解度和生 物可利用性。 此外，式（I )的哌啶衍生物可以摻入用於口服或非 經腸施用的溶液或懸浮液中。這些製劑應含有至少0 . 1 %式（I )的哌啶衍生物，但其量可變化於0 . 1和約 5 0重量％之間。組成物中的式（I )的哌啶衍生物量使 得口服或非經腸施用之後能夠得到適當藥量。 --線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 溶液或懸浮液亦可包括下列佐藥的一或多者：無菌稀 釋劑，如：注射用水、鹽水溶液、凝固的油、乙二醇、甘 油、丙二醇或他種合成溶劑；抗菌劑，如：苯甲醇或對一 羥基苯甲酸甲酯；抗氧化劑，如：抗壞血酸或亞硫酸氫鈉 ;鉗合劑，如：乙二胺四醋酸；緩衝劑，如：醋酸鹽、檸 檬酸鹽或磷酸鹽；及用以調整滲透壓的物劑，如：氯化鈉 或葡萄糖。 用以施用式（I )的哌啶衍生物的皮膚藥劑形式可製 自藥學技術中熟知的慣用技巧’例如··將式（I )的哌啶 衍生物摻入各種聚合型儲存基質材料中。這些聚合型儲存 -57- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 533197 A7 ---- ----B7 ______ 五、發明說明（55 ) 基質材料可包括壓敏性丙烯物、砍酮、聚胺基甲酸乙酯 乙烯乙酸乙烯酯聚合物、聚烯烴和橡膠黏合性基質、樂品 級矽酮油及藥品級矽酮彈料，它們是此技藝中熟知可用以 形成用於皮膚傳輸藥物之儲槽者。 根據本發明，式（I )的哌η定衍生物進一步含括與多 種常用以與抗組織胺倂用的其他的活性成份（如：解充血 藥（包括類麻黃鹼之類）、止痛劑（如：對位乙醯胺基酚 (acetaminophen )之類、非固醇抗炎劑（如：異丁苯丙酸 之類））一起調配。 ----------*! 裝--- (請先閱讀背面之注意事項再本頁) - 線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -58-

Claims (1)

1. 533197 ABCD r 六、申請專利範圍 / 一 j —^一—一 .附件二A ··第881 1 1017號專利申請案修正後無劃線之 /公翁亦、丨 中文申請專利範圍替換本 ----------------------------------------j 民國92年2月27日修正 1·一種如下式所示之化合物

   其中， Ri是Η或Ci — Ce烷基，其中的Cl— C6烷基部分 是直鏈或帶有支鏈； R2是一 C〇〇H或一 C〇〇烷基，其中，烷基部分具 有1至6個碳原子且是直鏈或帶有支鏈；或 其立體異構物或其藥用上可接受的酸加成鹽。 2 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中，R i是甲 基 ’ R 2 是 COOCH2CH3。 3.—種如下式所示之化合物’ ---»—·---— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

   ^〇2〇 C〇2R3 其中， Ri是Η或C 1— Ce院基 是直鏈或帶有支鏈； 其中的C C 6烷基部分 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 533197 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 R2和R3分別是Ci — c6烷基，Ci— c6烷基部分 是直鏈或帶有支鏈；或 其立體異構物。 4 .如申請專利範圍第3項之化合物，其中，R 1是甲 基，R 2和R 3是乙基。 5 . —種如下式所示之化合物， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

   經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中， 111是11或（：1 — C6烷基，其中的Cx-Ce烷基部分 是直鏈或帶有支鏈； R2和Rs分別是Ci— C6烷基，Ci— C6烷基部分· 是直鏈或帶有支鏈； X是C 1 、B r或I ;或 其立體異構物。 6 .如申請專利範圍第5項之化合物，其中，R 1是甲 基，R 2和R 3是乙基。 7 . —種如下式所不之化合物 其中， r2o2c co2r3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2.1 OX 297公釐） -2 -

   533197 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 R 1 是Η或Ci — C6院基’其中的Ci— C6院基部 分是直鏈或帶有支鏈； R2和R3分別是Cl — C6院基，Cl — C6焼基部分 是直鏈或帶有支鏈；或 其立體異構物或其藥用上可接受的酸加成鹽。 8 .如申請專利範圍第7項之化合物，其中，R i是甲 基，R2和Κ·3是乙基。 9.一種如下式所示之化合物

   其中， X 是 C 1、B r 或 I。 ；[〇 .如申請專利範圍第9項之化合物，其中，χ是 C 1。 ----ί--U----MWII (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂 •I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 1 · 一種製備如下式所示之化合物的方法

   本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2】〇X297公釐） 533197 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 尺1是^1或1：1一（：6烷基，其中的Ci — Ce烷基部分 是直鏈或帶有支鏈； R2是一 COOH或一C〇〇烷基，其中，烷基部分具 有1至6個碳原子且是直鏈或帶有支鏈；或 其立體異構物或其藥用上可接受的酸加成鹽， 其特徵在於其步驟包含： (a ) 使如下式所示的化合物 〇

   其中， . Ri是Η或Ci — Ce烷基，其中的Ci — Ce烷基部分 是直鏈或帶有支鏈； R2和R3分別是Ci — C6烷基，Ci — C6烷基部分· 是直鏈或帶有支鏈；或 其立體異構物' ; 與適當的鹵化氫（選自氯化氫、溴化氫或碘化氫）於適當 的有機溶劑中或在無溶劑的情況下在0 °C至1 0 0 °C的溫 度下反應1至2 4小時而製得如下式所示的〔4 一（ 4 一 鹵一 1 一氧丁基）苯基〕丙二酸二酯 〇

   本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) Α4規格（210Χ297公爱） ---.——*---4II (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 533197 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 其中， R1是H或C1 — C6烷基，其中的*：:— C6烷基部分 是直鏈或帶有支鏈； R2和R3分別是Cl — C6院基’其中的Cl 一 C6院 基部分是直鏈或帶有支鏈； X是C 1、B r或I ;或 其立體異構物； (b ) 使〔4 — (4 一鹵—1 一氧丁基）苯基〕丙 二酸二酯與如下式所示的化合物反應 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

   Η 製得如下式所示的〔4 一〔4 一〔4 一（羥基二苯基甲基 )一 1 一哌啶基〕一 1 一氧丁基〕苯基〕丙二酸二酯化合 物 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

   其中， 111是1^或Ci — C6烷基，其中的Ci — Ce烷基部分 是直鏈或帶有支鏈； R2和R3分別是Ci — C6烷基，其中的（：1 — C6烷 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 533197 A8 B8 C8 D8 ------—-" ________ 六、申請專利範圍 基部分是直鏈或帶有支鏈；或 其立體異構物或其藥用上可接受的酸加成鹽； (c) 使〔4 一〔4〜〔4 —(羥基二苯基甲基） 一 1 一哌啶基〕一 1 一氧丁基〕苯基〕丙二酸二酯與適當 的選擇性還原劑（選自三第Ξ 丁氧基氫化鋁鋰或適當的矽 烷和適當之以二茂鈦爲基礎的觸媒之合倂物）於適當的溶 劑中在0 °C至6 5 °C的溫度下反應〇 · 5至1 6 8小時而 得到如下式所示的4 一〔 1〜羥基一 4 一〔 4 —(羥基二 苯基甲基）一1 一哌啶基〕丁基〕一 α —(羥基甲基·）苯 乙酸酯化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

   其中， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 尺：是！！或Ci—Ce烷基，其中的Ci — C6烷基部分 是直鏈或帶有支鏈； R2是- C〇◦烷基且此烷基部分具有1至6個碳原子 且是直鏈或帶有支鏈；或 · 其立體異構物或其藥用上可接受的酸加成鹽；及 (d ) 視情況地將4 一〔 1 一羥基一 4 —〔 4 一（ 羥基二苯基甲基）一 1 一吡啶基〕丁基〕一 ^―(幾基甲 基）-苯乙酸酯化合物加以水解，製得如下式所示的化合 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -6 -

   533197 A8 B8 C8 _______D8 六、申請專利範圍 物

   其中， Ri是11或（：1 — c6烷基，其中的〇1 — c6烷基部分 是直鏈或帶有支鏈； R2是一c〇〇ii ;或 其立體異構物或其藥用上可接受的酸加成鹽； 但步驟a〜b中所述化合物中所存在的酮基可以視情況地 受到保護或未受到保護。 1 2 .如申請專利範圍第1 1項之方法，其中，適當 的選擇性還原劑是三第三丁氧基氫化鋁鋰。 1 3 ·如申請專利範圍第1 1項之方法，其中，此方 法是催化法。 1 4 ·如申請專利範圍第1 1項之方法，其中，適當 的選擇性還原劑是適當的矽烷與適當之以二茂鈦爲基礎的 觸媒之合倂物。 1 5 ·如申請專利範圍第1 4項之方法，其中，適當 的砂院是聚甲基氫砂氧院，適當之以二茂鈦爲基礎的觸媒 是、、C p 2 丁 i Η。 i 6 ·如申請專利範圍第1 1項之方法，其中，還原 反應不對稱反應。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2】.〇Χ297公釐） -7 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 533197 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 1 7 . 一種製備如下式所示之化合物的方法 〇

   其特徵在於其步驟包含·· (a ) 使如下式所示的苯乙酸酯 >--£----- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)

   co2r1 訂 其中，只：是^^或Ci—Ce烷基，其中的— 基部分是直鏈或帶有支鏈； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 與經4 —鹵—取代的丁醯鹵在Friedel-Crafts條件下使用適 合的路易士酸於適合的溶劑中在〇 °C至4 0 °C的溫度下反 應1 / 2小時至2 5小時，以形成如下式所示之對位和間 位經取代的0 —鹵一 α 一酮基-苯乙酸酯之混合物

   其中， 尺1是（：1一（：6烷基，其中Ci — Cs烷基是直鏈或帶 本紙張尺度適用中國國家操準（CNS ) Α4規格（2；ΐ〇χ297公釐） -8 - 533197 A8 B8 C8 D8六、申請專利範圍 ~— 有支鏈，X是Cl、Br或I; (b )對位—和間位—經取代的〇 —鹵—α 一酮基一 苯乙酸酯之混合物被水解成如下式所示的之對位—和間位一 經取代的（環丙基羰基）苯乙酸之混合^勿

   及 (c ) 選擇性地結晶及分離幾乎純淨的4 -（環丙 基羰基）苯乙酸。 · 1 8 ·如申請專利範圍第1 7項之方法，其中，X是 C 1。 1 9 ·如申請專利範圍第1 7項之方法，其中，包含 如申請專利範圍第1 7項的步驟a )、b )和c )且另包 含： (d ) 酯化此幾乎純淨的4 —(環丙基羰基）苯乙 酸，得到相對應之如下式所示的4 -（環丙基羰基）苯乙 酸酯 .—^----— (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 、訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

   其中， 1^是（：i — C.6烷基且此C 1 一 C6烷基部分是直鏈或 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -9- 533197 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 帶有支鏈； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (e ) 以適當的烷化劑將4 一（環丙基羰基）苯乙 酸酯加以烷化，得到相對應之經烷化的〔4 一（環丙基鑛 基）苯基〕苯乙酸酯 〇

   其中， R 1 是*：!— c6烷基，其中Ci — C 6烷基是直鏈或帶有支鏈’ 112和尺3分別是Ci — c6烷基’其中的Cl — Ce院 基部分是直鏈或帶有支鏈； (f ) 將此經烷化的〔4 一（環丙基羰基）苯基〕 苯乙酸酯開環，得到相對應之如下式所示的〔4 一（ 4 一 鹵一 1 一氧丁基）苯基〕苯乙酸酯

   經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中， Ri、R2和R3分別是Ci — C6烷基，其中Ci — Ce 烷基是直鏈或帶有支鏈，X是c 1、B r或I ; (g ) 使經烷化的〔4 一（ 4 一鹵—1 一氧丁基） 苯基〕苯乙酸酯與如下式所示的化合物反應 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -1〇 - 533197 ABCD 六、申請專利範圍 0

   (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 得到如下式所示的〔4 一〔 4 —〔 4 一（羥基二苯基甲基 )一 1 —哌啶基〕一 1 一氧丁基〕苯基〕苯乙酸酯

   其中，Ri、r2和R3分別是Ci — C6烷基，其中Ci-C6烷基是直鏈或帶有支鏈；或者 其立體異構物或其藥用上可接受的酸加成鹽； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (h ) 使〔4 一〔4 一〔4 一（羥基二苯基甲基） - 1 一哌啶基〕一 1 一氧丁基〕苯基〕苯乙酸酯與適當還 原劑反應而製得如下式所示的4 —〔 1 一羥基—4 —〔 4 —(羥基二苯基甲基）一 1 —哌啶基〕丁基〕苯乙酸酯

   其中，R 1、R 2和R 3分別是C 1 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X·297公釐） ·11 - 533197 ABCD 六、申請專利範圍 C6烷基，其中Ci — Ce烷基是直鏈或帶有支鏈；或者 其立體異構物或其藥用上可接受的酸加成鹽； (i ) 視情況地將4 —〔 1 一羥基一 4 —〔 4 一（ 羥基二苯基甲基）- 1 -哌啶基〕丁基〕苯乙酸酯加以水 解而形成如下式所示的化合物

   ：----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1T R2和R3分別是Ci — Ce烷基，其中Ci—Ce烷基 是直鏈或帶有支鏈；或 其立體異構物或其藥用上可接受的酸加成鹽； 但存在於步驟（d) -（g)中所述化合物中的各個酮基 可以視情況地受到保護或未受到保護。 2 〇 .如申請專利範圍第1 9項之方法，其中，步驟 (i )中之化合物的R 2和R 3是甲基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 1 ·如申請專利範圍第1 7項之方法，其中，包含 如申請專利範圍第1 7項的步驟a ) 、b )和c )且另包 含： (d ) 酯化此幾乎純淨的4 一（環丙基羰基）苯乙 酸，得到相對應之如下式所示的4 -（環丙基羰基）苯乙 酸酯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -12 - 533197 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍

   C°2Ri 其中 尺1是（：：一 c6烷基且此Ci- c6烷基部分是直鏈或 帶有支鏈； (e ) 醯化此（環丙基羰基）苯乙酸酯，得到如下 式所示的〔4 一（環丙基羰基）苯基〕丙二酸二酯

   其中， R 2 是Η ;而 R 1 和R3分別是Cl— C6院基且此Cl 一 C6院基 部分是直鏈或帶有支鏈； (f ) 視情況地將〔4 一（環丙基羰基）苯基〕丙 二酸二酯加以烷化而得到〔4 -（環丙基羰基）苯基〕丙 二酸二酯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中 〇

   本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -13 - 533197 A8 B8 C8 __ D8___六、申請專利範圍 R 2是Ci — C6烷基且此Ci — Ce烷基部分是直鏈 或帶有支鏈，而 R 1 和R3分別是Cl— C6烷基且此Cl 一 C6院基 部分是直鏈或帶有支鏈； (g ) 使〔4 一（環丙基羰基）苯基〕丙二酸二酯 其中， Rs 是Η或C 1 — C6烷基且此C i — C6烷基部分是 直鏈或帶有支鏈’而 R i和R 3分別是C i — C 6烷基且此C i 一 C 6烷基部 分是直鏈或帶有支鏈； 與適當的鹵化氫反應而製得如下式所示的〔4 一（ 4 -鹵 一 1 —氧丁基）苯基〕丙二酸二酯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

   經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中， R 2 是Η或Ci — C6烷基且此Ci 一 c6烷基部分是 直鏈或帶有支鏈，而 Rl和R3分別是Cl — C6院基且此C 1 一 C 6院基部 分是直鏈或帶有支鏈； X是C 1 、B r或I ;或 其立體異構物； (h ) 使〔4— (4 —鹵一 1—氧丁基）苯基〕丙 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -14 - 533197 A8 B8 C8 D8々、申請專利範圍 二酸二酯與如下式所示的化合物反應

   以製得如下式所示的〔4 一〔4 一〔4 一（羥基二苯基甲 基）一 1 一哌啶基〕一 1 一氧丁基〕苯基〕丙二酸二酯

   (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中， R 2 是Η或Ci—Ce烷基，其中的〇1 — C6烷基部 分是直鏈或帶有支鏈； 只：和尺^分別是Ci-Ce烷基，Ci — Ce烷基部分 是直鏈或帶有支鏈；或 其立體異構物或其藥用上可接受的酸加成鹽； (i ) 使〔4 一〔4 —〔4 一（羥基二苯基甲基） 一 1 一哌啶基〕一 1 一氧丁基〕苯基〕丙二酸二酯與適當 的選擇性還原劑反應而製得如下式所示的4 -〔 1 -羥基 —4 一 〔4 一 （經基二苯基甲基）一 1 一呢陡基〕丁基〕 一 α -（羥基甲基）苯乙酸酯化合物 本紙張尺度適用中國國家襟準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -15 - 533197 A8 B8 C8 D8 々、申請專利範圍

   OH R^Cr^ r2 其中， R 2 是H或Ci—Ce烷基，其中的Ci — Ce烷基部 分是直鏈或帶有支鏈； Ri是一 C0 ◦烷基，其中的烷基部分具1至6個碳原 子且是直鏈或帶有支鏈；或 其立體異構物或其藥用上可接受的酸加成鹽； (j ) 視情況地將4 一〔 1 —羥基—4 一〔 4 一（ 羥基二苯基甲基）一 1 一哌啶基〕丁基〕一 ^ 一（羥基甲 基）苯乙酸酯化合物加以水解而形成如下式所示的化合物

   經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中， R 2 是Η或Ci—C6烷基，其中的Ci — C6烷基部 分是直鏈或帶有支鏈； R 1 是一C〇〇H，或 其立體異構物或其藥用上可接受的酸加成鹽； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X：：97公釐） -16 - 533197 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 但存在於步驟（d ) —（ h )中所述化合物中的各個酮基 可以視情況地受到保護或未受到保護。 2 2 ·如申請專利範圍第2 1項之方法，其中，j ) 中的化合物中的R 2是甲基。 2 3 · —種製備如下式所示之化合物的方法

   其中，X是Cl、Br或I; 其特徵在於其步驟包含： (a ) 使如下式所示的化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

   經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 與經4 一鹵—取代的丁醯鹵在FriedehCrafts條件下反應， 以形成如下式所示之對位-和間位-經取代的（4 -鹵-1 一氧丁基）一N -甲氧基—N —甲基—苯乙醯胺

   〇 其中， X 是 C 1、B r 或 I 本紙張尺度適用中國國家標準（〇^)六4規格（210乂297公釐） -17 - 533197 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (b ) 選擇性地結晶及分離如下式所示之幾乎純淨 的〔4 一 （4 一鹵一1一氧丁基）〕一N —甲氧基—n — 甲基一苯乙醯胺

   經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〇 其中， X 是 C 1、B r 或 I。 2 4 .如申請專利範圍第2 3項之方法，其中，經4 一鹵一取代的丁醯鹵是4 -氯丁醯氯。 2 5 ·如申請專利範圍第2 3項之方法，其中，〔4 一 （4 一鹵一 1—氧丁基）〕一N —甲氧基一 N —甲基一 苯乙醯胺是〔4 — (4 —氯—1—氧丁基）〕—N —甲氧 基一N—甲基—苯乙醯胺。 2 6 ·如申請專利範圍第2 3項之方法，其中，包含 專利範圍第2 3項的步驟（a )和（b )，另包含： (c ) 將幾乎純淨的〔4 一（4 —鹵一 1 一氧丁基 )〕一 N —甲氧基—N -甲基一苯乙醯胺加以水解，得到 如下式所示的（環丙基羰基）苯乙酸

   (d ) 將（環丙基羰基）苯乙酸加以酯化’得到如 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21GX297公釐） -18 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 533197 - C8 D8 τ3所示的（環丙基羰基）苯乙酸酯 〇

   其中’ Ri 是Ci — c6烷基且此Ci— c6烷基部分是直鏈 或帶有支鍵 (e ) 視情況地將（環丙基羰基）苯乙酸酯加以醯 化，得到如下式所示的〔4 一（環丙基幾基）苯基〕丙二 酸二酉旨 I--------— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇

   訂 經 濟 部 智 慧 財 產 局 其中’ R 1 是 Η ; R2和Rs分別是Ci — Ce烷基，Ci — C6烷基部分 是直鏈或帶有支鏈； (f ) 視情況地將〔4 -（環丙基羰基）苯基〕丙 二酸二酯加以院基化，得到如下式所示的〔4 環丙基 羰基）苯基〕丙二酸二酯 消 費 合 作 社 印 製

   本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A规格 -19- 533197 ABCD 六、申請專利範圍 其中， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) R 1 是C 1 一 C6院基且此C 1 一 C6院基部分是直鍵 或帶有支鏈；而R2和R3分別是Ci—Ce烷基，此C το 6 烷基 部分 是直鏈或帶有支鏈； (g ) 使如下式所示的〔4 一（環丙基羰基）苯基 〕丙二酸二酯

   其中， R 1 是Η或Ci— C6烷基，其中的Ci — Ce烷基部 分是直鏈或帶有支鏈； R_2和R3分別是Cl — C6院基，Cl — C6院基部分 是直鏈或帶有支鏈； 與適當的鹵化氫反應而製得如下式所示的〔4 -（ 4 -鹵 一 1 一氧丁基）苯基〕丙一*酸—^醋

   經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中， R 1 是：《或〇1— C6烷基，其中的Ci — Ce烷基部 分是直鏈或帶有支鏈； R 2和R 3分別是C i — C 6烷基，C i — C. 6烷基部分 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -20 - 533197 A8 B8 C8 D8 々、申請專利範圍 是直鏈或帶有支鏈’ X 是 c 1、B r 或 I ; (h) 使〔4 一（4 —鹵一 1—氧丁基）本基〕丙 二酸二酯與如下式所示的化合物反應

   一 1 一哌啶基〕—1 一氧丁基〕苯基〕丙二酸二醋化合 物

   (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中， R 1 是Η或C i 分是直鏈或帶有支鏈； RjdR3分別是Ci — C6烷基，C 是直鏈或帶有支鏈；或 其立體異構物或其藥用上可接受的酸加成鹽； (i ) 使〔4 一〔4 一〔4 一（羥基二苯基甲基） 一 1 一哌啶基〕—1 一氧丁基〕苯基〕丙二酸二酯化合物 與適世的選擇性還原劑反應而得到如下式所示的4 -〔 1 C6烷基，其中的Ci — C6烷基部 C 6院基部分 本紙張尺度適用中® ®家標準（CNS ) A视格（2iGx297公釐） 533197 A8 B8 C8 D8 々、申請專利範圍 —羥基-4 一〔4 一（羥基二苯基甲基）一 定基〕 丁基〕一 ^ 一（羥基甲基）苯乙酸酯化合物

   其中 C 6 院基部 R 1 是11或(：1 — C6烷基，其中的（：1 分是直鏈或帶有支鏈； R2.是一 C0 ◦烷基，其中，烷基部分具有1至6個 碳原子且是直鏈或帶有支鏈；或 其立體異構物或其藥用上可接受的酸加成鹽；及 (j ) 視情況地將4 一〔 1 一羥基一 4 一〔 4 一（ 羥基二苯基甲基）一 1—吡啶基〕丁基〕—α -（羥基甲 基）一苯乙酸酯化合物加以水解，製得如下式所示的化合 物 (請先閱讀背面之注意事項存填寫本頁) 、1Τ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中 0Η

   R 1 是H.Ci— C6烷基，其中的c C 6院基部 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -22 · 533197 A8 B8 C8 D8 夂、申請專利範圍 分是直鏈或帶有支鏈； (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) R 2 是一C〇〇H;或 其立體異構物或其藥用上可接受的酸加成鹽； 但步驟c - h中所述化合物中所存在的酮基可以視情況地 受到保護或未受到保護。 2 7 ·如申請專利範圍第2 6項之方法，其中，〔4 —(4 —鹵一 1—氧丁基）〕—N —甲氧基一 N —甲基一 苯乙醯胺是〔4 一（4 一氯一 1 一氧丁基）〕一N —甲氧 基一N-甲基一苯乙醯胺。 2 8 ·如申請專利範圍第2 6項之方法，其中，步驟 j )中製得的化合物之R i是甲基。 2 9 ·如申請專利範圍第2 3項之方法，其中，包含 如申請專利範圍第2 3項的步驟a )和b )，且另包含： (〇 ) 將幾乎純淨的〔4 — (4 一鹵一 1 一氧丁基 )〕一 N -甲氧基—N —甲基—苯乙醯胺加以水解，得到 如下式所示的（環丙基羰基）苯乙酸·

   經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (d ) 將4 -（環丙基羰基）苯乙酸加以酯化，得 到如下式所示之相對應的4 -（環丙基羰基）苯乙酸酯 〇

   本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） -23 - 533197 A8 B8 C8 _ D8 六、申請專利範圍 其中， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Ri是Ci— C6烷基且此Ci — Ce烷基部分是直鏈 或帶有支鏈； (e ) 4 -（環丙基羰基）苯乙酸酯以適當的烷化 劑加以烷化，得到相對應之經烷化的〔4 -（環丙基羰基 )苯基〕苯乙酸酯 〇

   其中，Ri 是Ci — Ce院基，其中Cl — C6院基是 直鏈或帶有支鏈，R2和R3分別是c i — c6烷基且此（：\ - C 6烷基部分是直鏈或帶有支鏈； (f ) 將此經烷化的〔4 一（環丙基羰基）苯基〕 苯乙酸酯開環，得到相對應之如下式所示的〔4 一（ 4 -鹵一 1 -氧丁基）苯基〕苯乙酸酯

   經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中， Ri、R2和R3分別是Ci — c6烷基，其中Ci — c6 烷基是直鏈或帶有支鏈，X是C丨、B r或I ; (g ) 使經烷化的〔4 一（ 4 —鹵—1 一氧丁基） 苯基〕苯乙酸酯與如下式所示的化合物反應 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇'〆297公釐）一Γ24- 533197 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍

   哌啶基〕 〔4 一（羥基二苯基甲基 氧丁基〕苯基〕苯乙酸酯 OR

   Η 其中，Ri、R2和R3分別是Ci — C6烷基，其中Ci-Ce烷基是直鏈或帶有支鏈；或者 其立體異構物或其藥用上可接受的酸加成鹽； (h ) 使〔4 一〔4 一〔4 一（羥基二苯基甲基） 一 1 一哌啶基〕一 1 一氧丁基〕苯基〕苯乙酸酯與適當還 原劑反應而製得如下式所示的4 一〔 1 一羥基一 4 -〔 4 一（羥基二苯基甲基）- 1 一哌啶基〕丁基〕苯乙酸酯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中，R

   R 2和R 3分別是C 本紙張尺度適用中國國家標準（CNTS ) A4規格（210X297公釐） _ 25 - 533197 A8 B8 C8 _____D8 々、申請專利範圍 C6院基’其中c 1 一 C6院基是直鏈或帶有支鏈；或者 其立體異構物或其藥用上可接受的酸加成鹽； (i ) 視彳冃況地將4 一〔 1 一經基一 4 一〔 4 —( 羥基二苯基甲基）- 1 -哌啶基〕丁基〕苯乙酸酯加以水 解而形成如下式所示的化合物

   其中， 112和113分別是Ci — Ce烷基，其中Ci— c6烷基 是直鏈或帶有支鏈；或 其立體異構物或其藥用上可接受的酸加成鹽； 但存在於步驟C - g中所述化合物中的各個酮基可以視情 況地受到保護或未受到保護。 3 0 ·如申請專利範圍第2 9項之方法，其中，步驟 c)的〔4 — (4 一鹵一1—氧丁基）〕一N —甲氧基一 N —曱基一苯乙醯胺是〔4 一（4 —氯一 1一氧丁基）〕 —N —甲氧基一 N —甲基一苯乙醯胺。 3 1 ·如申請專利範圍第2 9項之方法，其中，步驟 (h )中的化合物的R 2和R 3是甲基。 3 2 · —種製備如下式所示之化合物的方法 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -26 - ------：------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 533197 A8 B8 C8 D8

   六、申請專利範圍 R 其中， R 1是11或（：1 一 Ce烷基，其中KCi — c6烷基部 分是直鏈或帶有支鏈； R 2是一C00H或一c〇〇烷基，其中，烷基部分 具有1至6個碳原子且是直鏈或帶有支鏈；或 其立體異構物或其藥用上可接受的酸加成鹽， 其特徵在於其使用如下式所示的化合物作爲中間產物 --------螻 II (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂

   經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中， X 是 C 1、B r 或 I ; 其改良點在於該中間產物化合物之製法包含 (a ) 使如下式所不的化合物

   與經4 —鹵一取代的丁醯鹵在Friedel_Crafts條件下反應， 本紙張尺度適用中國國家糯準（CN7S)A4規格（210X297公麓）-27 - 533197 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 以形成如下式所示之對位一和間位-經取代的（4 -鹵-1 一氧丁基）一 N —甲氧基—N —甲基苯乙醯胺 n X

   〇 其中， X 是Cl 、Br或I ;和 (b ) 選擇性地結晶及分離幾乎純淨的〔4 一 _( 4 一鹵一 1 一氧丁基）〕一 N -甲氧基一 N —甲基苯乙醯胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Γ\

   、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中， · X 是 Cl、Br 或 I。 3 3 ·如申請專利範圍第3 2項之方法，其中，經4 一鹵一取代的丁醯鹵是4 -氯丁醯氯。 3 4 .如申請專利範圍第3 2項之方法，其中，步驟 b)中的〔4一 （4 —鹵—1 一氧丁基）〕一N —甲氧基 一 N —甲基苯乙醯胺是〔4 — (4 —氯一 1 一氧丁基）〕 一 N —甲氧基一 N —甲基苯乙醯胺。 3 5 · —種製備如下式所示之化合物的方法 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -28 -

   "3r2 533197 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 〇 其中， R 1 是H或C1 — C6烷基，其中的（^— C6烷基部 分是直鏈或帶有支鏈； Rs和R3分別是Ci— C6烷基，其中，Ci — C、烷 基部分是直鏈或帶有支鏈；或 其立體異構物或其藥用上可接受的酸加成鹽， 其特徵在於其使用如下式所示的化合物作爲中間產物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1T

   其中， - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 X 是 C 1、B r 或 I ; 其改良點在於該中間產物化合物之製法包含 (a ) 使如下式所示的化合物

   與經4 —鹵—取代的丁醯鹵在Friedel-Crafts條件下反應， 以形成如下式所示之對位-和間位-經取代的（4 -鹵一 本紙張尺度適用中S國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -29 - 533197 A8 B8 C8 D8 々、申請專利範圍 1—氧丁基）—N —甲氧基一 N —甲基苯乙醯胺

   經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 6 .如申請專利範圍第3 5項之方法，其中，經4 一鹵一取代的丁醯鹵是4 -氯丁醯氯。 3 7 .如申請專利範圍第3 5項之方法，其中，〔4 一 （4 —鹵一1—氧丁基）〕一N —甲氧基一 N —甲基一 苯乙醯胺是〔4 一（4 一氯一 1 一氧丁基）〕一 N —甲氧 基—N -甲基—苯乙醯胺。 3 8 .如申請專利範圍第3 5項之方法，其中，R 2和 R3是甲基，而Ri是氫。 3 9 . —種製備如下式所示之化合物的方法 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -30- 533197 A8 B8 C8 D8 六、申請專利乾圍

   其中， Ri 疋Η或Ci— C6院基，其中的Ci— C6院基部 分是直鏈或帶有支鏈； R 2 是一 COOH或一 C0 0烷基，其中，烷基部分 具有1至6個碳原子且是直鏈或帶有支鏈；或 其立體異構物或其藥用上可接受的酸加成鹽， 其特徵在於其使用如下式所示的殘酸作爲中間產物 〇

   (請先閲讀背面之注意事項再 -- -ΓΓ填寫本買) I Γ i 、-口 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其改良點在於該羧酸係根據包含下列步驟的程序製得： (a ) 使如下式所示的苯乙酸酯

   〇02^ 其中，Ri 是Ci-Ce烷基，其中的〇：1— C6烷基 本紙張尺度速用中國國家標準（CNS) Μ規格（210X297公釐）_ 31 _ 533197 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 部分是直鏈或帶有支鏈； 與經4 一鹵—取代的丁醯鹵在Friedel-Crafts條件下反應， 以形成如下式所示之對位和間位經取代的〇 一鹵一 α _酮 基-苯乙酸酯之混合物 〇

   其中， Ri 是^^ — C6烷基，其中Ci— C6烷基是直鏈或 帶有支鏈，X是Cl、Br或I; (b ) 將對位和間位經取代的ω —鹵—α 一酮基一 本乙酸酯之混合物加以水解，得到如下式所示之對位和間 位經取代的（環丙基羰基）苯乙酸酯之混合物 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇

   經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (c ) 選擇性地結晶及分離幾乎純淨的4 一（環丙 基羰基）苯乙酸。 4〇·如申請專利範圍第3 9項之方法，其中，經4 一鹵-取代的丁醯鹵是4 -氯丁醯氯。 4 1 ·如申請專利範圍第3 9項之方法，其中，χ帛 C 1。 4 2 · —種製備如下式所示之化合物的方法 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -32 - 533197 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍

   其中， R 1 直鏈或帶有支鏈； R2和R3分別是Ci — c6烷基，其中的*：:— C 基部分是直鏈或帶有支鏈；或 其立體異構物或其藥用上可接受的酸加成鹽； 其特徵在於其使用如下式所示的羧酸作爲中間產物 C6院基，其中的Cl — C6院基部分是 焼 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

   其改良點在於該羧酸係根據包含下列步驟的程序製得： (a ) 使如下式所示的苯乙酸酯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

   〇〇2^ 其中，Ri 是Ci — Ce烷基，其中的（：1— C6烷基 部分是直鏈或帶有支鏈； 與經4 一鹵—取代的丁醯鹵在Friedel-Crafts條件下反應， 以形成如下式所示之對位和間位經取代的ω -鹵- α -酮 基-苯乙酸酯之混合物 本紙張凡度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -33 533197 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 〇

   C〇A X 其中， Ri是Ci 一 C6院基’其中Ci — c6烷基是直鏈或帶有支鏈，X是c 1、B r或I ; (b ) 將對位和間位經取代的ω -鹵一 α -酮基一 苯乙酸酯之混合物加以水解，得到如下式所示之對位和間 位經取代的（環丙基羰基）苯乙酸酯之混合物 〇

   (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (c ) 選擇性地結晶及分離幾乎純淨的 4 -（環 丙基羰基）苯乙酸。 4 3 ·如申請專利範圍第4 2項之方法，其中，R i是 氫，R 2和R 3是甲基。 4 4 .如申請專利範圍第4 2項之方法，其中，經4 一鹵一取代的丁醯鹵是4 -氯丁醯氯。 4 5 ·如申請專利範圍第4 2項之方法，其中，X是 C 1 ° 4 6 .如申請專利範圍第1項之化合物，其係用於製 造用以治療組織胺媒介的過敏性失調之藥物。 4 7 · —種用以治療組織胺媒介的過敏性失調的藥用 組成物，其特徵爲其包含如申請專利範圍第丨項之化合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2iOX297公釐） -34 - 533197 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍或其立體異構物或其藥用上可接受的酸加成鹽。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) A4現格（210X297公釐） -35 -