CN101311165B - 抗组胺哌啶衍生物及制备其的中间体 - Google Patents
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Abstract
Description
本申请是1999年6月17日提交的，发明名称为“新的抗组胺哌啶衍生物及制备其的中间体”的中国专利申请99808132.9的分案申请200610003627.8的分案申请。
技术领域
本发明涉及分子式如(I)的新的哌啶衍生物及其制备方法，
其中
R1是H或C1～C6烷基，其C1～C6烷基部分是直链或支链；
R2是-COOH或-COO烷基，其烷基部分有1至6个碳原子，是直链或支链；或
其立体异构体或药学可接受的酸加合盐(acid addition salts)。
背景技术
特非那定，α-[4-(1，1-二甲乙基)苯基]-4-(羟二苯甲基)-1-哌啶丁醇，是一个已知的抗组胺药，目前在市场上有售，其商品名是 
推荐剂量为60mg，每日两次(参见Physician′s Desk Reference，52nd Edition，1998，pp.1238～1244，Medical Economics Data，a division of Medical EconomicsCompany，Inc.Montvale，New Jersey)。特非那定在1975年4月15日授权的U.S.P.No.3,878,217中被公开。Sorken和Heel已对特非那定的药代动力学性质及疗效进行了综述[Drugs 29，34～56(1985)]。
特非那定经广泛的(99％)首过代谢成为两个初级代谢物(非索非那定)和一个失活的去烷基代谢物。非索非那定，又叫作4-[1-羟基-4-[4-(羟二苯甲基)-1-哌啶基]丁基]-α，α-二甲基-苯乙酸，作为一种具有口服活性的抗组胺药，已在1981年3月3日授权的U.S.P.No.4,254,129中公开。它目前在市场上有售，其商品名是 (参见Physician′s Desk Reference，52ndEdition，1998，pp.1189～1190，Medical Economics Data，a division of MedicalEconomics Company，Inc.Montvale，New Jersey)。
发明内容
本发明的目的之一是提供用于治疗变应性紊乱的分子式如(I)的新的哌啶衍生物，进一步的目的是提供制备上述衍生物的方法以及用于制备这些衍生物的新的中间体。
另外，本发明的目的之一是提供治疗变应性紊乱病人的一种方法，包括给予所述10个病人(said 10 patient)有效抗过敏量的分子式如(I)的化合物。
此外，本发明的目的之一是提供一种组合物，包括可分析量的分子式如(I)的化合物，该化合物与一种或多种药学可接受的载体或赋形剂混合或结合。
本发明的另一目的是提供制备用于合成非索非那定及相关化合物的中间体的新方法。
根据对说明书和所附权利要求的深入研究，本发明进一步的目的和优点对本领域技术人员将变得清晰。
附图说明
图1显示流程图A，该流程图列出了分子式如(I)的哌啶衍生物的新的制备方法。
图2显示流程图B，该流程图列出了4-(环丙羰基)苯乙酸的一种新的制备方法。
图3显示流程图C，该流程图列出了分子式如(7)的化合物的制备方法，其中将4-(环丙羰基)苯乙酸用作中间体。
具体实施方式
分子式如(I)的化合物可通过本领域普通技术人员所认识并熟知的技术和方法进行制备。
本文所用的含1至6个碳原子的直链或支链烷基指的是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基以及直链和支链的戊基和己基。
分子式如(I)的哌啶衍生物可形成药学可接受的盐。本发明涉及的化合物的药学可接受的酸加合盐是那些与任何适当的无机或有机酸所成的盐。适当的无机酸是，例如，盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸。适当的有机酸包括羧酸如醋酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、反丁烯二酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、环己烷氨基磺酸、抗坏血酸、顺丁烯二酸、羟基马来酸和二羟基马来酸、苯甲酸、苯乙酸、4-氨基苯甲酸，4-羟基苯甲酸、邻氨基苯甲酸、肉桂酸、水杨酸、4-氨基水杨酸，2-苯氧基苯甲酸、2-乙酰基苯甲酸、苯乙醇酸，磺酸如甲磺酸，乙磺酸和β-羟基乙磺酸。分子式如上的化合物与无机或有机碱形成的的无毒性盐也包括在本发明的范围内，包括，例如，与碱金属如钠、钾和锂形成的盐，与碱土金属如钙和镁形成的盐，与第IIIA族轻金属如铝形成的盐，与有机胺如伯、仲和叔胺，如环己基胺、乙胺，吡啶，甲基胺基乙醇和哌嗪形成的盐。这些盐可以通过传统方法制备，例如，将分子式如(I)的哌啶衍生物与适当的酸或碱一起处理。
流程图A列出了分子式如(I)的哌啶衍生物的新的制备方法。在流程图A中，R1和R2是C1～C6烷基，其C1～C6烷基部分是直链或支链；R3是H或C1～C6烷基，其C1～C6烷基部分是直链或支链；X是Cl，Br或I。
流程图A提供了制备分子式如(I)的化合物的一般合成方法。
在步骤A中，苯乙酰卤(1)，其中X是Cl、Br或I，与N-O-二甲基盐酸羟胺反应，生成N-甲氧基-N-甲基苯乙酰胺(2)。
例如，适当的苯乙酰卤(1)与摩尔过量的碳酸钾在适当的溶剂如甲苯中接触。适当的苯乙酰卤包括苯乙酰氯、苯乙酰溴或苯乙酰碘。优选的苯乙酰卤是苯乙酰氯。接着加入溶解于水中的等摩尔的N-O-二甲基盐酸羟胺。反应混合物在0℃至66℃的温度范围内搅拌1至24小时。优选的搅拌时间是3小时。优选的温度是25℃。N-甲氧基-N-甲基-苯乙酰胺(2)通过本领 域已知的提取方法从反应层中回收。
在步骤B中，N-甲氧基-N-甲基-苯乙酰胺(2)在Friedel-Crafts条件下，经适当的分子式如下的4-卤素取代的丁酰卤酰化，生成对位及间位取代的ω-卤代-α-酮基-苯乙酰胺(3)的混合物，
其中每个X独立地代表Cl、Br或I。令人惊奇的是，对位异构体很容易经接下来的步骤C中所述的结晶得以分离。
例如，在步骤B中，N-甲氧基-N-甲基苯乙酰胺(2)与适当的4-卤素取代的丁酰卤用适当的路易斯酸在一般的Friedel-Crafts酰化条件下接触。适当的4-卤素取代的丁酰卤的例子包括4-氯代丁酰氯、4-溴代丁酰溴等。优选的4-卤素取代的丁酰卤是4-氯代丁酰氯。反应在溶剂中进行，如二硫化碳、1，2-二氯乙烷、正己烷、乙腈、1-硝基丙烷、硝基甲烷、乙醚、四氯化碳、二氯甲烷、四氯乙烷或硝基苯，其中二氯甲烷是优选的溶剂。反应可在0℃至40℃的温度范围内进行1/2至25个小时。优选的搅拌时间是6小时。优选的温度是40℃。对位和间位取代的ω-卤代-α-酮基-苯乙酰胺(3)的混合物通过水骤冷再经本领域已知的提取方法从反应层中回收。
在步骤B中描述的酰化反应所用的适当的路易斯酸是本领域认识并熟知的。适当的路易斯酸的例子为三氯化硼、氯化铝、四氯化钛、三氟化硼、四氯化锡和氯化锌。用于步骤B酰化反应的适当的路易斯酸的选择和使用是本领域普通技术人员认识并熟知的。
对位取代的ω-卤代-α-酮基-苯乙酰胺(3)通过步骤C所述的重结晶技术得以纯化。
例如，步骤B中所述的提取方法的产物在适当的有机溶剂，如庚烷/乙酸乙酯(约4∶1)混合物中加以搅拌并收集。将固体在25℃至76℃的温度范围内溶于适当的溶剂如乙酸乙酯。优选的温度为76℃。接着将溶液与活性炭接触。将混合物过滤并用适当的溶剂如庚烷稀释。将所得的浆状物加热至获得均一溶液。室温静置，基本上纯的对位取代的ω-卤代-α-酮基-苯乙酰胺(4)结晶而出。
在步骤D中，基本上纯的对位取代的ω-卤代-α-酮基-苯乙酰胺(4)被水 解，生成4-(环丙羰基)苯乙酸(5)。
例如，基本上纯的对位取代的ω-卤代-α-酮基-苯乙酰胺(4)与摩尔过量的适当的碱如氢氧化钾在适当的溶剂如乙醇中接触。反应物通常在0℃至78℃的温度范围内一起搅拌1至24小时。优选的搅拌时间是18小时。优选的温度是25℃。4-(环丙羰基)苯乙酸(5)通过酸化及本领域已知的提取方法从反应层中回收。
在步骤E中，4-(环丙羰基)苯乙酸(5)被酯化，生成相应的4-(环丙羰基)苯乙酸酯(6)。
例如，在25℃至78℃的温度范围内，4-(环丙羰基)苯乙酸(5)与过量的适当的直链或支链C1～C6醇在催化量的无机酸如盐酸或硫酸的存在下反应，其中优选的是盐酸。反应物通常被一起搅拌2至72小时。优选的搅拌时间是24小时。优选的温度是25℃。相应的4-(环丙羰基)苯乙酸酯(6)通过碱化及本领域已知的提取方法从反应层中回收。它可以通过硅胶色谱得以纯化。
在步骤F中，4-(环丙羰基)苯乙酸酯(6)用适当的酰化试剂酰化，生成相应的[4-(环丙羰基)苯基]丙二酸二酯(7)。
例如，4-(环丙羰基)苯乙酸酯(6)与稍摩尔过量的适当的酰化试剂反应。适当的酰化试剂包括二烷基碳酸酯如二甲基碳酸酯或二乙基碳酸酯，或氯甲酸酯如氯甲酸甲酯或氯甲酸乙酯。反应在0℃至溶剂回流温度下，在非亲核性碱的存在下，在适当的非质子溶剂中进行0.5小时至7天。优选的搅拌时间是3天。优选的温度是25℃。酰化反应的适当的溶剂包括四氢呋喃，二氧杂环己烷，或叔丁基甲基醚。优选的溶剂是四氢呋喃。酰化反应的适当的非亲核性碱包括无机碱如碳酸氢钠、碳酸氢钾，或氢化物如氢化钠或氢化钾，或醇盐，如叔丁醇钾。优选的碱是双(三甲基甲硅烷基)氨化钠(sodium bis(trimethylsilyl)amide)。
酰化后，酰化形成的衍生物任选地用适当的烷基化试剂进行原位烷基化。适当的烷基化试剂包括卤代烷如碘甲烷、氯甲烷或溴甲烷，或二烷基硫酸酯，如二甲基硫酸酯或二乙基硫酸酯。反应物通常在0℃至30℃的温度范围内一起搅拌1至48小时。优选的搅拌时间是24小时。优选的温度是25℃。
相应的[4-(环丙羰基)苯基]丙二酸二酯(7)通过本领域已知的提取方法从反应层中回收。它可以通过硅胶色谱和/或重结晶得以纯化。
尽管在步骤F中的酰化和接下来的烷基化中并不是必需的，但4-(环内羰基)苯乙酸酯(6)的酮基官能团可以用适当的保护基进行保护。用于保护结构式(6)中的酮基的适当的保护基的选择和使用是本领域普通技术人员所熟知的，在“Protective Groups in Organic synthesis”，Theodora W.Greene，Wiley(1981)中有所描述。例如，保护酮基官能团的适当的保护基团包括脂肪族缩酮如二甲基缩酮，环状缩酮如1，3-二氧杂环己烷和1，3-dioxalane，脂肪族二硫代缩酮如S，S-二甲基缩酮，环状二硫代缩酮如1，3-二噻烷和1，3-dithiolane衍生物，脂肪族的单硫代缩酮，环状单硫代缩酮如1，3-oxathiolanes。
在步骤G中，[4-(环丙羰基)苯基]丙二酸二酯(7)被开环，生成相应的[4-(4-卤代-1-氧代-丁基)苯基]丙二酸二酯(8)。
例如，[4-(环丙羰基)苯基]丙二酸二酯(7)与适当的卤化氢如氯化氢、溴化氢或碘化氢在适当的有机溶剂中或无溶剂时接触。在0℃～100℃的温度范围内，适当的有机溶剂包括醇类溶剂如乙醇、甲醇、异丙醇或正丁醇，烃类溶剂如苯、甲苯或二甲苯，卤代烃如氯苯、氯仿或二氯甲烷，或二甲基甲酰胺，或乙酸，或二氧杂环己烷。优选的是无溶剂。反应物通常一起搅拌1至24小时。优选的搅拌时间是4至16小时。优选的温度范围是60℃至80℃。如果存在溶剂，[4-(4-卤代-1-氧代-丁基)苯基]丙二酸二酯(8)通过本领域已知的提取方法从反应层中回收并接着蒸去溶剂。
在步骤H中，[4-(4-卤代-1-氧代-丁基)苯基]丙二酸二酯(8)的卤素官能团用α-(4-吡啶基)二苯基甲醇(可从Aldrich Chemicals购得)烷基化，生成相应的[4-[4-[4-(羟二苯甲基)-1-哌啶基]-1-氧丁基]苯基]丙二酸二酯(9)。
例如，烷基化反应在适当的溶剂中，优选是的在非亲核性碱的存在下，任选的是在催化量的碘化物源如碘化钾或碘化钠的存在下进行。反应时间约为4小时至7天，反应温度为25℃至溶剂回流温度。优选的搅拌时间是3天。优选的温度是溶剂回流温度。烷基化反应的适当的溶剂包括醇类溶剂如甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇，酮类溶剂如甲基异丁基酮，烃类溶剂如苯、甲苯或二甲苯以及它们与水的混合物，卤代烃类如氯苯或二氯甲烷，或二甲基甲酰胺。优选的溶剂是甲苯/水(10∶4)。烷基化反应的适当的非亲核性碱包括无机碱如碳酸氢钠、碳酸氢钾或碳酸钾，或有机碱如三烷基胺如三乙胺或吡啶，或者可以使用过量的α-(4-吡啶基)二苯基甲醇。优选的碱是 碳酸钾。
相应的[4-[4-[4-(羟二苯甲基)-1-哌啶基]-1-氧丁基]苯基丙二酸二酯(9)通过本领域已知的提取方法从反应层中回收。它可以通过硅胶色谱得以纯化。
尽管在步骤H的烷基化中并不是必需的，但可以对[4-(4-卤代-1-氧代-丁基)苯基]丙二酸二酯(8)中的酮基官能团用适当的保护基进行保护。用于保护结构式(8)中酮基的适当的保护基的选择和使用是本领域普通技术人员所熟知的，它在“Protective Groups in Organic synthesis”，Theodora W.Greene，Wiley(1981)中有所描述。例如，酮基官能团的适当的保护基包括脂肪族缩酮如二甲基缩酮，环状缩酮如1，3-二氧杂环己烷和1，3-dioxalanes，脂肪族二硫代缩酮如S，S-二甲基缩酮，环状二硫代缩酮如1，3-二噻烷和1，3-dithiolane衍生物，脂肪族单硫代缩酮，环状单硫代缩酮如1，3-oxathiolanes。
在步骤I中，[4-[4-[4-(羟二苯甲基)-1-哌啶基]-1-氧丁基]苯基]丙二酸二酯(9)被选择性地还原成相应的4-[1-羟基-4-[4-(羟二苯甲基)-1-哌啶基]丁基]-α-(羟甲基)-苯乙酸酯(10)。这是通过利用一个适当的选择性还原性试剂来完成的。适当的选择性还原性试剂是一种试剂或多种试剂的结合，它能选择性地只将丙二酸二酯官能团中的一个酯基还原成相应的羟基甲基部分，同时并不还原丙二酸二酯官能团中的第二个酯基。适当的选择性还原试剂包括三叔丁氧基氢化锂铝，或适当的硅烷和适当的基于二茂钛的(titanocene-based)催化剂的合用。
例如，[4-[4-[4-(羟二苯甲基)-1-哌啶基]-1-氧丁基]苯基]丙二酸二酯(9)与适当的选择性还原试剂如三叔丁氧基氢化锂铝在适当的溶剂如四氢呋喃、乙醚或二氧杂环己烷中接触。优选的溶剂是四氢呋喃。反应物通常在0℃至65℃的温度范围内一起搅拌0.5至168小时。优选的搅拌时间是48小时。优选的温度是25℃。
由[4-[4-[4-(羟二苯甲基)-1-哌啶基]-1-氧丁基]苯基]丙二酸二酯(9)制备4-[1-羟基-4-[4-(羟二苯甲基)-1-哌啶基]丁基]-α-(羟甲基)-苯乙酸酯(10)，还可采用催化还原，使用例如适当的基于二茂钛的催化剂，其中适当的硅烷如聚甲基氢化硅烷作为化学计算量的还原剂。适当的基于二茂钛的催化剂包括活化的通常称作“Cp2TiH”催化种类。通过，例如在适当的溶剂如四氢呋 喃中向1当量的Cp2TiCl2中加入2当量的乙基溴化镁以合成活化的催化种类“Cp2TiH”，是本领域普通技术人员所熟知的。
例如，催化还原在适当的溶剂如四氢呋喃或乙醚或二氧杂环己烷中在约25℃至溶剂回流温度的温度范围内进行。催化还原使用的优选的温度为65℃。反应时间为8至24小时。优选的搅拌时间是18小时。4-[1-羟基-4-[4-(羟二苯甲基)-1-哌啶基]丁基]-α-(羟甲基)-苯乙酸酯(10)可以通过与Bu4NF作用后用本领域已知的提取方法从反应层中回收。它可以通过硅胶色谱得以纯化。
另外，用[4-[4-[4-(羟二苯甲基)-1-哌啶基]-1-氧丁基]苯基]丙二酸二酯(9)制备光学(enantiomerically)纯的4-[1-羟基-4-[4-(羟二苯甲基)-1-哌啶基]丁基]-α-(羟甲基)-苯乙酸酯(10)，可采用手性催化还原，使用适当的手性二茂钛体系，如Journal of American Chemical Society，116，11667～11670(1994)中所描述。
本领域技术人员应认识到，酮基被保护的[4-[4-[4-(羟二苯甲基)-1-哌啶基]-1-氧丁基]苯基丙二酸二酯(9)在步骤I描述的还原反应前必须与适当的脱保护试剂反应。适当的脱保护试剂的选择和使用是本领域普通技术人员所熟知的，在“Protective Groups in Organic synthesis”，Theodora W.Greene，Wiley(1981)中有所描述。例如，[4-[4-[4-(羟二苯甲基)-1-哌啶基]-1-氧丁基]苯基]丙二酸二酯(9)酮基官能团上的二甲缩酮保护基的裂解可通过使用碘三甲基硅烷或本领域已知的稀酸来完成。
在步骤J中，任选地对4-[1-羟基-4-[4-(羟二苯甲基)-1-哌啶基]丁基]-α-(羟甲基)-苯乙酸酯(10)进行水解，生成相应的4-[1-羟基-4-[4-(羟二苯甲基)-1-哌啶基]丁基]-α-(羟甲基)-苯乙酸(11)。
例如，水解可通过本领域已知的方法来完成，如在甲醇中的碳酸钾、甲醇铵、碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化钠、氢氧化镁、在甲醇中的氢氧化钠/吡啶、在乙醇中的氰化钾和在含水醇中的氢氧化钠，其中优选的是氢氧化钠。反应通常在含水的低级醇溶剂如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、2-乙氧基乙醇或乙二醇或吡啶中进行。优选的溶剂是四氢呋喃/甲醇/水(3∶2∶1)混合物。反应通常在室温至溶剂回流温度的温度范围内进行。优选的温度是65℃。反应物通常一起搅拌1至24小时。优选的搅拌时间是4小时。4-[1-羟基4-[4-(羟二苯甲基)-1-哌啶基]丁基]-α-(羟甲基)-苯乙酸(11)通过酸 化及本领域已知的提取方法从反应层中回收。
当然，分子式如(I)的化合物可能以多种立体异构体存在。该化合物有多于一个的手性中心。例如，羧基、羟甲基和甲基连接的苄基碳可能以(R)或(S)形式存在。另外，羟基、氢原子烷基氨基连接的苄基碳可能以(R)或(S)形式存在。由此可进一步理解，本发明包含分子式如(I)的化合物的各种结构及立体异构构型，即，包括单独的异构体和异构体的混合物。
流程图B列出了4-(环丙羰基)苯乙酸的另一种新的制备方法。该化合物用于合成分子式如(I)的化合物和非索非那定及相关化合物。在流程图B中，R1是C1～C6烷基，其C1～C6烷基部分是直链或支链。
在流程图B的步骤a中，苯乙酸酯(1)，其R1是C1～C6烷基，其C1～C6烷基部分是直链或支链，被适当的分子式如下的4-卤素取代的丁酰卤酰化，在Friedel-Crafts条件下生成相应的对位、间位取代的ω-卤代-α-酮基-苯乙酸酯(2)，其中X是Cl、Br或I，
其中，每个X独立的代表Cl、Br或I。
例如，在步骤a中，苯乙酸酯(1)与4-卤素取代的丁酰卤在Friedel-Crafts酰化的一般条件下用适当的路易斯酸接触。适当的4-卤素取代的丁酰卤的例子包括4-氯丁酰氯、4-溴丁酰溴等。优选的4-卤素取代的丁酰卤是4-氯丁酰氯。反应在溶剂中进行，如二硫化碳、1，2-二氯乙烷、正己烷、乙腈、1-硝基丙烷、硝基甲烷、乙醚、四氯化碳、二氯甲烷、四氯乙烷或硝基苯，其中优选的溶剂是二氯甲烷。反用时间在约1/2至25小时之间，反应温度在0℃至40℃之间。对位、间位取代的ω-卤代-α-酮基-苯乙酸酯(2)通过水骤冷再经本领域已知的提取方法从反应层中回收。
步骤a中描述的用于酰化反应的适当的路易斯酸是本领域认识并熟知的。适当的路易斯酸的例子为三氯化硼、氯化铝、四氯化钛、三氟化硼、四氯化锡和氯化锌。步骤a中用于酰化的适当的路易斯酸的选择和使用是本领域普通技术人员认识并熟知的。
在流程图B的步骤b中，间位和对位取代的ω-卤代-α-酮基-苯乙酸酯(2)混合物被水解，生成间位和对位取代的(环丙羰基)苯乙酸(3)混合物。
例如，间位和对位取代的ω-卤代-α-酮基-苯乙酸酯(2)混合物与摩尔过量的适当的碱如氢氧化锂或氢氧化钾在适当的溶剂如乙醇中接触。反应物通常在0℃至78℃的温度范围内一起搅拌1至24小时。优选的搅拌时间是 18小时。优选的温度是25℃。间位和对位取代的(环丙羰基)苯乙酸(3)可以通过酸化及本领域已知的提取方法从反应层中回收。
令人惊奇的是，基本上纯的对位异构体可通过其后的流程图B步骤c中所列出的结晶很容易地分离。
例如，将步骤b中列出的提取方法的产物加热回流，溶于适当的有机溶剂中如庚烷/乙酸乙酯(约4∶1)混合物。溶液用活性炭处理并过滤。冷却后，收集生成的固体并经适当的有机溶剂如乙酸乙酯/庚烷重结晶。基本上纯的对位取代的(环丙羰基)苯乙酸(4)经室温静止结晶而出。
如前文所示，4-(环丙羰基)苯乙酸在合成分子式(I)的化合物中作为中间体。如流程图C所示，4-(环丙羰基)苯乙酸也可在制备分子式如(7)的化合物的方法中被用作中间体。分子如式(7)的化合物包括非索非那定及相关的化合物。
在流程图C的步骤a中，4-(环丙羰基)苯乙酸(1)在流程图A步骤E列出的条件下被酯化，生成相应的4-(环丙羰基)苯乙酸酯(2)，其中R1是C1～C6烷基，其C1～C6烷基部分是直链或支链。
在流程图C步骤b中，4-(环丙羰基)苯乙酸酯(2)用适当的烷基化试剂烷基化，生成相应的烷基化的[4-(环丙羰基)苯基]苯乙酸酯(3)，其中R1与前面步骤a中定义的相同，R2和R3独立的代表C1～C6烷基，其C1～C6烷基部分是直链或支链。
例如，反应通常在适当的非亲核性碱的存在下，在适当的非质子溶剂中进行。烷基化反应的适当的溶剂包括二甘醇二甲醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷叔丁基甲基醚。优选的溶剂是二甘醇二甲醚。用于烷基化反应的适当的非亲核性碱包括双(三甲基甲硅烷基)氨化钠，无机碱如碳酸氢钠、碳酸氢钾，或氢化物如氢化钠或氢化钾，或醇盐如叔丁醇钾。优选的碱是叔丁醇钾。适当的烷基化试剂包括卤代烃如碘甲烷、氯甲烷或溴甲烷，或二烷基硫酸酯如二甲基硫酸酯或二乙基硫酸酯。反应物通常在0℃至80℃的温度范围一起搅拌1至48小时。
流程图C的步骤c中，烷基化的[4-(环丙羰基)苯基]苯乙酸酯(3)被开环，生成相应的[4-(4-卤代-1-氧代-丁基)苯基]苯乙酸酯(4)，其中R1、R2和R3与前面步骤b中定义的相同，X是Cl、Br或I。反应在流程图A的步骤G中列出的条件下进行。
在步骤d中，[4-(4-卤代-1-氧代-丁基)苯基]苯乙酸酯(4)在U.S.P.No.4,254,129中公开的条件下，被α-(4-吡啶基)二苯基甲醇烷基化，生成[4-[4-[4-(羟二苯甲基)-1-哌啶基]-1-氧丁基]苯基]苯乙酸酯(5)，其中R1、R2和R3与前面步骤b中定义的相同，该文献引入本文作参考。
在流程图C的步骤e中，[4-[4-[4-(羟二苯甲基)-1-哌啶基]-1-氧丁基]苯基]苯乙酸酯(5)在U.S.P.No.4,254,129中公开的条件下与适当的还原试剂反应，生成4-[1-羟基-4-[4-(羟二苯甲基)-1-哌啶基]丁基]苯乙酸酯(6)，其中R1、R2和R3与前面步骤b中定义的相同。适当的还原试剂包括，例如，硼氢化钠或硼氢化钾。使用Raney镍、钯、铂或铑催化剂的催化还原也可被用于流程图C的步骤e中。
在流程图C的步骤f中，对4-[1-羟基4-[4-(羟二苯甲基)-1-哌啶基]丁基]苯乙酸酯(6)在U.S.P.No.4,254,129中公开的条件任选地进行水解，生成4-[1-羟基4-[4-(羟二苯甲基)-1-哌啶基]丁基]苯乙酸(7)，其中R2和R3与前面步骤b中定义的相同。
尽管在烷基化步骤b和d中并不是必需的，但4-(环丙羰基)苯乙酸酯(6)的酮基官能团可以用适当的保护基进行保护。用于保护结构式(6)中的酮基的适当的保护基的选择和使用是本领域普通技术人员所熟知的，在“Protective Groups in Organic synthesis”，Theodora W.Greene，Wiley(1981)中有所描述。例如，保护酮基官能团的适当的保护基团包括脂肪族缩酮如二甲基缩酮，环状缩酮如1，3-二氧杂环己烷和1，3-dioxalane，脂肪族二硫代缩酮如S，S-二甲基缩酮，环状二硫代缩酮如1，3-二噻烷和1，3-dithiolane衍生物，脂肪族的单硫代缩酮，环状单硫代缩酮如1，3-oxathiolanes。
下面给出了流程图A、B和C中描述的合成的有代表性的实施例。用于流程图A、B和C的起始原料对本领域普通技术人员来说很容易得到。这些实施例仅是说明性的而并不企图在任何方面限制本发明的范围。下面的术语用于本文(贯穿整个说明书)意义如下：“g”指克；“mmol”指毫摩尔；“mL”指毫升；“bp”指沸点；“mp”指熔点；“℃”指摄氏度；“mm Hg”指毫米汞柱；“μL”指微升；“μg”指微克；“μM”指微摩尔。
流程图A中列出的合成实施例
步骤A：N-甲氧基-N-甲基-苯乙酰胺的制备
将碳酸钾(100g，720mmol)溶解于水(100ml)中。加入苯乙酰氯(50g，320mmol)的甲苯(250ml)溶液。而后于1小时内逐滴加入N-O-二甲基盐酸羟胺(32g，330mmol)的水(100mL)溶液。三小时后，小心的加入10％盐酸(250mL)和叔丁基甲基醚(125mL)。分离有机相，用10％盐酸和饱和碳酸氢钠溶液洗涤。于无水硫酸镁上干燥并浓缩给出标题化合物(55g，95％)。
步骤B：[4-(4-氯代-1-氧丁基)]-N-甲氧基-N-甲基苯乙酰胺的制备
用冰浴冷却氯化铝(87g，650mmol)的二氯甲烷(100mL)浆状液。在0.5小时内逐滴加入4-氯丁酰氯(51g，360mL)。再于0.5小时内加入N-甲氧基-N-甲基苯乙酰胺(53g，300mmol)。待反应溶液暖至室温。接着加热回流6小时。待溶液冷却至室温后，将其倒入冰(1L)中并加入二氯甲烷(1L)。分离有机相。用二氯甲烷(2×500mL)萃取水相。用无水硫酸镁干燥合并的有机相，并浓缩以生成含标题化合物和其间位异构体约1∶1的混合物的固体。
步骤C：[4-(4-氯代-1-氧丁基)]-N-甲氧基-N-甲基-苯乙酰胺的结晶
将步骤B中得到的固体置于庚烷/乙酸乙酯(约4∶1)中成浆状液，而后收集它。将固体溶解于热的乙酸乙酯中并用约5g活性炭处理所得的溶液。用硅藻土滤过并加入庚烷(60mL)。加热浆状液直至获得均一溶液。将溶液室温放置过夜。过滤生成的结晶固体并用庚烷洗涤，得到纯化的[4-(4-氯代-1-氧丁基)]-N-甲氧基-N-甲基-苯乙酰胺(20g)。将母液放置5天并收集第二部分结晶固体(3.0g)，总共得到23g(28％)纯化的[4-(4-氯代-1-氧丁基)]-N-甲氧基-N-甲基-苯乙酰胺。
步骤D：4-(环丙羰基)苯乙酸的制备
将纯化的[4-(4-氯代-1-氧丁基)]-N-甲氧基-N-甲基-苯乙酰胺(9.4g，330mmol)加入至氢氧化钾(22.0g)的乙醇(160mL)溶液中。搅拌18小时。将溶液倾入稀盐酸(30mL浓盐酸溶于500mL水中)中。用三份500mL乙酸乙酯萃取溶液。用无水硫酸镁干燥合并的有机相并浓缩得到标题化合物(6.4g，95％)。
步骤E：4-(环丙羰基)苯乙酸乙酯的制备
将4-(环丙羰基)苯乙酸溶于含有浓硫酸(10滴)的乙醇(150mL)中。搅拌24小时。加入三乙基胺(2mL)并浓缩溶液。将剩余物溶解于水/乙酸乙酯中。用饱和碳酸氢钠溶液洗涤有机相，无水硫酸镁干燥并浓缩。用硅胶色谱(400mL硅胶，20％乙酸乙酯/庚烷作为洗脱剂)纯化，得到标题化合物(7.0g，88％)。
步骤E：4-(环丙羰基)苯乙酸甲酯的制备
将4-(环丙羰基)苯乙酸溶于含有浓硫酸(10滴)的甲醇(100mL)中。搅拌24小时。加入三乙基胺(2mL)并浓缩溶液。将剩余物溶解在水/乙酸乙酯中。用饱和碳酸氢钠溶液洗涤有机相，无水硫酸镁干燥并浓缩。用硅胶色谱(400mL硅胶，20％乙酸乙酯/庚烷作为洗脱剂)纯化，得到标题化合物(4.6g，68％)。
步骤F：[4-(环丙羰基)苯基]甲基-丙二酸二乙酯的制备
将4-(环丙羰基)苯乙酸乙酯(6.5g，28mmol)和二乙基碳酸酯(4.0g，34mmol)溶于四氢呋喃(100mL)中。在0.5小时内加入62mL(62mmol)的1.0摩尔双(三甲基甲硅烷基)氨化钠的四氢呋喃溶液。搅拌28小时。加入碘甲烷(5.3g，35mmol)。搅拌2天。加入水和乙酸乙酯。用盐水洗涤有机相，用无水硫酸镁干燥并浓缩。通过快速色谱(200g硅胶，乙酸乙酯/庚烷作为洗脱剂)纯化，得到标题化合物(1.43g，17％)。
步骤F：[4-(环丙羰基)苯基]甲基-丙二酸二甲酯的制备
将4-(环丙羰基)苯乙酸甲酯(1.5g，6.0mmol)和二甲基碳酸酯(930mg，10.3mmol)溶于四氢呋喃(10mL)。在0.5小时内加入20mL(20mmol)的1.0摩尔双(三甲基甲硅烷基)氨化钠的四氢呋喃溶液。搅拌3天。加入碘甲烷(5.3g，35mmol)。搅拌24小时。加入水和乙酸乙酯。用盐水洗涤有机相，用无水硫酸镁干燥并浓缩。通过快速色谱(50g硅胶，乙酸乙酯/庚烷作为洗脱剂)纯化，得到标题化合物(315mg，16％)。
另外，下列化合物可通过步骤F描述的合成过程制备：
[4-(环丙羰基)苯基]甲基-丙二酸，乙基甲基二酯
[4-(环丙羰基)苯基]甲基-丙二酸，甲基丙基二酯
[4-(环丙羰基)苯基]甲基-丙二酸，丁基甲基二酯
[4-(环丙羰基)苯基]甲基-丙二酸，甲基戊基二酯
[4-(环丙羰基)苯基]甲基-丙二酸，己基甲基二酯
[4-(环丙羰基)苯基]甲基-丙二酸，乙基丙基二酯
[4-(环丙羰基)苯基]甲基-丙二酸，丁基乙基二酯
[4-(环丙羰基)苯基]甲基-丙二酸，乙基戊基二酯
[4-(环丙羰基)苯基]甲基-丙二酸，乙基己基二酯
[4-(环丙羰基)苯基]甲基-丙二酸，二丙酯
[4-(环丙羰基)苯基]甲基-丙二酸，丁基丙基二酯
[4-(环丙羰基)苯基]甲基-丙二酸，戊基丙基二酯
[4-(环丙羰基)苯基]甲基-丙二酸，己基丙基二酯
[4-(环丙羰基)苯基]甲基-丙二酸，二丁酯
[4-(环丙羰基)苯基]甲基-丙二酸，丁基戊基二酯
[4-(环丙羰基)苯基]甲基-丙二酸，丁基己基二酯
[4-(环丙羰基)苯基]甲基-丙二酸，二戊酯
[4-(环丙羰基)苯基]甲基-丙二酸，己基戊基二酯
[4-(环丙羰基)苯基]甲基-丙二酸，二己酯
[4-(环丙羰基)苯基]乙基-丙二酸，二乙酯
[4-(环丙羰基)苯基]乙基-丙二酸，二甲酯
[4-(环丙羰基)苯基]乙基-丙二酸，乙基甲基二酯
[4-(环丙羰基)苯基]乙基-丙二酸，甲基丙基二酯
[4-(环丙羰基)苯基]乙基-丙二酸，丁基甲基二酯
[4-(环丙羰基)苯基]乙基-丙二酸，甲基戊基二酯
[4-(环丙羰基)苯基]乙基-丙二酸，己基甲基二酯
[4-(环丙羰基)苯基]乙基-丙二酸，乙基丙基二酯
[4-(环丙羰基)苯基]乙基-丙二酸，丁基乙基二酯
[4-(环丙羰基)苯基]乙基-丙二酸，乙基戊基二酯
[4-(环丙羰基)苯基]乙基-丙二酸，乙基己基二酯
[4-(环丙羰基)苯基]乙基-丙二酸，二丙酯
[4-(环丙羰基)苯基]乙基-丙二酸，丁基丙基二酯
[4-(环丙羰基)苯基]乙基-丙二酸，戊基丙基二酯
[4-(环丙羰基)苯基]乙基-丙二酸，己基丙基二酯
[4-(环丙羰基)苯基]乙基-丙二酸，二丁酯
[4-(环丙羰基)苯基]乙基-丙二酸，丁基戊基二酯
[4-(环丙羰基)苯基]乙基-丙二酸，丁基己基二酯
[4-(环丙羰基)苯基]乙基-丙二酸，二戊酯
[4-(环丙羰基)苯基]乙基-丙二酸，己基戊基二酯
[4-(环丙羰基)苯基]乙基-丙二酸，二己酯
[4-(环丙羰基)苯基]丙基-丙二酸，二乙酯
[4-(环丙羰基)苯基]丙基-丙二酸，二甲酯
[4-(环丙羰基)苯基]丙基-丙二酸，乙基甲基二酯
[4-(环丙羰基)苯基]丙基-丙二酸，甲基丙基二酯
[4-(环丙羰基)苯基]丙基-丙二酸，丁基甲基二酯
[4-(环丙羰基)苯基]丙基-丙二酸，甲基戊基二酯
[4-(环丙羰基)苯基]丙基-丙二酸，己基甲基二酯
[4-(环丙羰基)苯基]丙基-丙二酸，乙基丙基二酯
[4-(环丙羰基)苯基]丙基-丙二酸，丁基乙基二酯
[4-(环丙羰基)苯基]丙基-丙二酸，乙基戊基二酯
[4-(环丙羰基)苯基]丙基-丙二酸，乙基己基二酯
[4-(环丙羰基)苯基]丙基-丙二酸，二丙酯
[4-(环丙羰基)苯基]丙基-丙二酸，丁基丙基二酯
[4-(环丙羰基)苯基]丙基-丙二酸，戊基丙基二酯
[4-(环丙羰基)苯基]丙基-丙二酸，己基丙基二酯
[4-(环丙羰基)苯基]丙基-丙二酸，二丁酯
[4-(环丙羰基)苯基]丙基-丙二酸，丁基戊基二酯
[4-(环丙羰基)苯基]丙基-丙二酸，丁基己基二酯
[4-(环丙羰基)苯基]丙基-丙二酸，二戊酯
[4-(环丙羰基)苯基]丙基-丙二酸，己基戊基二酯
[4-(环丙羰基)苯基]丙基-丙二酸，二己酯
[4-(环丙羰基)苯基]丁基-丙二酸，二乙酯
[4-(环丙羰基)苯基]丁基-丙二酸，二甲酯
[4-(环丙羰基)苯基]丁基-丙二酸，乙基甲基二酯
[4-(环丙羰基)苯基]丁基-丙二酸，甲基丙基二酯
[4-(环丙羰基)苯基]丁基-丙二酸，丁基甲基二酯
[4-(环丙羰基)苯基]丁基-丙二酸，甲基戊基二酯
[4-(环丙羰基)苯基]丁基-丙二酸，己基甲基二酯
[4-(环丙羰基)苯基]丁基-丙二酸，乙基丙基二酯
[4-(环丙羰基)苯基]丁基-丙二酸，丁基乙基二酯
[4-(环丙羰基)苯基]丁基-丙二酸，乙基戊基二酯
[4-(环丙羰基)苯基]丁基-丙二酸，乙基己基二酯
[4-(环丙羰基)苯基]丁基-丙二酸，二丙酯
[4-(环丙羰基)苯基]丁基-丙二酸，丁基丙基二酯
[4-(环丙羰基)苯基]丁基-丙二酸，戊基丙基二酯
[4-(环丙羰基)苯基]丁基-丙二酸，己基丙基二酯
[4-(环丙羰基)苯基]丁基-丙二酸，二丁酯
[4-(环丙羰基)苯基]丁基-丙二酸，丁基戊基二酯
[4-(环丙羰基)苯基]丁基-丙二酸，丁基己基二酯
[4-(环丙羰基)苯基]丁基-丙二酸，二戊酯
[4-(环丙羰基)苯基]丁基-丙二酸，己基戊基二酯
[4-(环丙羰基)苯基]丁基-丙二酸，二己酯
[4-(环丙羰基)苯基]戊基-丙二酸，二乙酯
[4-(环丙羰基)苯基]戊基-丙二酸，二甲酯
[4-(环丙羰基)苯基]戊基-丙二酸，乙基甲基二酯
[4-(环丙羰基)苯基]戊基-丙二酸，甲基丙基二酯
[4-(环丙羰基)苯基]戊基-丙二酸，丁基甲基二酯
[4-(环丙羰基)苯基]戊基-丙二酸，甲基戊基二酯
[4-(环丙羰基)苯基]戊基-丙二酸，己基甲基二酯
[4-(环丙羰基)苯基]戊基-丙二酸，乙基丙基二酯
[4-(环丙羰基)苯基]戊基-丙二酸，丁基乙基二酯
[4-(环丙羰基)苯基]戊基-丙二酸，乙基戊基二酯
[4-(环丙羰基)苯基]戊基-丙二酸，乙基己基二酯
[4-(环丙羰基)苯基]戊基-丙二酸，二丙酯
[4-(环丙羰基)苯基]戊基-丙二酸，丁基丙基二酯
[4-(环丙羰基)苯基]戊基-丙二酸，戊基丙基二酯
[4-(环丙羰基)苯基]戊基-丙二酸，己基丙基二酯
[4-(环丙羰基)苯基]戊基-丙二酸，二丁酯
[4-(环丙羰基)苯基]戊基-丙二酸，丁基戊基二酯
[4-(环丙羰基)苯基]戊基-丙二酸，丁基己基二酯
[4-(环丙羰基)苯基]戊基-丙二酸，二戊酯
[4-(环丙羰基)苯基]戊基-丙二酸，己基戊基二酯
[4-(环丙羰基)苯基]戊基-丙二酸，二己酯
[4-(环丙羰基)苯基]己基-丙二酸，二乙酯
[4-(环丙羰基)苯基]己基-丙二酸，二甲酯
[4-(环丙羰基)苯基]己基-丙二酸，乙基甲基二酯
[4-(环丙羰基)苯基]己基-丙二酸，甲基丙基二酯
[4-(环丙羰基)苯基]己基-丙二酸，丁基甲基二酯
[4-(环丙羰基)苯基]己基-丙二酸，甲基戊基二酯
[4-(环丙羰基)苯基]己基-丙二酸，己基甲基二酯
[4-(环丙羰基)苯基]己基-丙二酸，乙基丙基二酯
[4-(环丙羰基)苯基]己基-丙二酸，丁基乙基二酯
[4-(环丙羰基)苯基]己基-丙二酸，乙基戊基二酯
[4-(环丙羰基)苯基]己基-丙二酸，乙基己基二酯
[4-(环丙羰基)苯基]己基-丙二酸，二丙酯
[4-(环丙羰基)苯基]己基-丙二酸，丁基丙基二酯
[4-(环丙羰基)苯基]己基-丙二酸，戊基丙基二酯
[4-(环丙羰基)苯基]己基-丙二酸，己基丙基二酯
[4-(环丙羰基)苯基]己基-丙二酸，二丁酯
[4-(环丙羰基)苯基]己基-丙二酸，丁基戊基二酯
[4-(环丙羰基)苯基]己基-丙二酸，丁基己基二酯
[4-(环丙羰基)苯基]己基-丙二酸，二戊酯
[4-(环丙羰基)苯基]己基-丙二酸，己基戊基二酯
[4-(环丙羰基)苯基]己基-丙二酸，二己酯
步骤：G：[4-(4-氯代-1-氧丁基)苯基]甲基-丙二酸二乙酯的制备
将氯化氢气体鼓入[4-(环丙羰基)苯基]甲基-丙二酸二乙酯(570mg，2.0mmol)的乙醇(4mL)溶液中5分钟。将溶液加热回流。18小时后，将溶液冷却至室温并鼓入氮气1小时。向剩余物中加入乙酸乙酯和水。用无水硫酸镁干燥有机相并将其浓缩。将粗产物溶于乙醇(50mL)中并向溶液中鼓入氯化氢气体10分钟。溶液加热回流。搅拌2天后，浓缩溶液。向剩余物中加入乙酸乙酯和水。用无水硫酸镁干燥有机相并将其浓缩。通过快速色谱(150g硅胶，20％乙酸乙酯/庚烷作为洗脱剂)纯化，得到标题化合物(409mg，59％)。
步骤G：[4-(4-氯代-1-氧丁基)苯基]甲基-丙二酸二甲酯的制备
将氯化氢气体鼓入[4-(环丙羰基)苯基]甲基-丙二酸二甲酯(315mg，1.1mmol)的乙醇(3mL)-甲苯(9mL)溶液中10分钟。溶液加热至68C°。4小时后，将溶液冷却至室温并鼓入氮气1小时。向剩余物中加入乙酸乙酯和水。用无水硫酸镁干燥有机相并将其浓缩得到标题化合物(321mg，91％)。
另外，通过步骤G描述的合成步骤可制备下列化合物：
[4-(4-溴代-1-氧丁基)苯基]甲基-丙二酸，二乙酯
[4-(4-碘代-1-氧丁基)苯基]甲基-丙二酸，二乙酯
[4-(4-溴代-1-氧丁基)苯基]甲基-丙二酸，二甲酯
[4-(4-碘代-1-氧丁基)苯基]甲基-丙二酸，二甲酯
此外，在步骤F的举例性实施例中列出的所有从取代基位置变化衍生而得的化合物均可通过步骤G中描述的合成过程制备。
步骤H：[4-[4-[4-(羟二苯甲基)-1-哌啶基]-1-氧丁基]苯基]甲基-丙二酸二乙酯的制备
将[4-(4-氯代-1-氧丁基)苯基]甲基-丙二酸二乙酯(380mg，1.1mmol)、碳酸钾(450mg，3.2mmol)、α-(4-吡啶基)二苯基甲醇(500mg，1.9mmol)、水(4mL)和甲苯(10mL)混合在一起。将混合物加热回流。7天后，将混合物冷却至室温。加入乙酸乙酯和水。用盐水洗涤有机相，用无水硫酸镁干燥并浓缩。通过快速色谱(200g硅胶，10％甲醇/氯仿作为洗脱剂)纯化，得到标题化合物(627mg，99％)。
步骤H：[4-[4-[4-(羟二苯甲基)-1-哌啶基]-1-氧丁基]苯基]甲基-丙二酸二甲酯的制备
将[4-(4-氯代-1-氧丁基)苯基]甲基-丙二酸二甲酯(300mg，0.92mmol)、碳酸钾(350mg，2.5mmol)、α-(4-吡啶基)二苯基甲醇(500mg，1.9mmol)、水(3mL)和甲苯(7mL)混合在一起。将混合物加热回流。5天后，将混合物冷却至室温。加入乙酸乙酯和水。用盐水洗涤有机相，用无水硫酸镁干燥并浓缩。通过快速色谱(150g硅胶，10％甲醇/氯仿作为洗脱剂)纯化，得到标题化合物(387mg，76％)。
此外，在步骤F的举例性实施例中列出的所有从取代基位置变化衍生而得的化合物均可通过步骤H中描述的合成过程制备。
步骤I：4-[1-羟基-4-[4-(羟二苯甲基)-1-哌啶基]丁基]-α-(羟甲基)-α-甲基-苯乙酸乙酯的制备
将[4-[4-[4-(羟二苯甲基)-1-哌啶基]-1-氧丁基]苯基]甲基-丙二酸二乙酯(515mg，0.88mol)溶解于四氢呋喃(5mL)中并用冰浴冷却溶液。于20分钟内一份份加入三叔丁氧基氢化锂铝(10mL的于四氢呋喃中的1摩尔溶液，10mmol)。2小时后，将溶液暖至室温。48小时后，用冰浴冷却溶液并加入10％硫酸氢钾水溶液(10mL)。用盐水洗涤有机相，并用无水硫酸镁干燥，浓缩。通过快速色谱(150g硅胶，5％甲醇/氯仿作为洗脱剂)纯化，得到标题化合物(321mg，67％)。
另外，下列化合物可通过步骤I中描述的合成过程制备：
4-[1-羟基-4-[4-(羟二苯甲基)-1-哌啶基]丁基]-α-(羟甲基)-α-甲基-苯乙酸，甲酯
4-[1-羟基-4-[4-(羟二苯甲基)-1-哌啶基]丁基]-α-(羟甲基)-α-甲基-苯乙酸，丙酯
4-[1-羟基-4-[4-(羟二苯甲基)-1-哌啶基]丁基]-α-(羟甲基)-α-甲基-苯乙酸，丁酯
4-[1-羟基-4-[4-(羟二苯甲基)-1-哌啶基]丁基]-α-(羟甲基)-α-甲基-苯乙酸，戊酯
4-[1-羟基-4-[4-(羟二苯甲基)-1-哌啶基]丁基]-α-(羟甲基)-α-甲基-苯乙酸，己酯
4-[1-羟基-4-[4-(羟二苯甲基)-1-哌啶基]丁基]-α-(羟甲基)-α-乙基-苯乙 酸，甲酯
4-[1-羟基-4-[4-(羟二苯甲基)-1-哌啶基]丁基]-α-(羟甲基)-α-乙基-苯乙酸，乙酯
4-[1-羟基-4-[4-(羟二苯甲基)-1-哌啶基]丁基]-α-(羟甲基)-α-乙基-苯乙酸，丙酯
4-[1-羟基-4-[4-(羟二苯甲基)-1-哌啶基]丁基]-α-(羟甲基)-α-乙基-苯乙酸，丁酯
4-[1-羟基-4-[4-(羟二苯甲基)-1-哌啶基]丁基]-α-(羟甲基)-α-乙基-苯乙酸，戊酯
4-[1-羟基-4-[4-(羟二苯甲基)-1-哌啶基]丁基]-α-(羟甲基)-α-乙基-苯乙酸，己酯
4-[1-羟基-4-[4-(羟二苯甲基)-1-哌啶基]丁基]-α-(羟甲基)-α-丙基-苯乙酸，甲酯
4-[1-羟基-4-[4-(羟二苯甲基)-1-哌啶基]丁基]-α-(羟甲基)-α-丙基-苯乙酸，乙酯
4-[1-羟基-4-[4-(羟二苯甲基)-1-哌啶基]丁基]-α-(羟甲基)-α-丙基-苯乙酸，丙酯
4-[1-羟基-4-[4-(羟二苯甲基)-1-哌啶基]丁基]-α-(羟甲基)-α-丙基-苯乙酸，丁酯
4-[1-羟基-4-[4-(羟二苯甲基)-1-哌啶基]丁基]-α-(羟甲基)-α-丙基-苯乙酸，戊酯
4-[1-羟基-4-[4-(羟二苯甲基)-1-哌啶基]丁基]-α-(羟甲基)-α-丙基-苯乙酸，己酯
4-[1-羟基-4-[4-(羟二苯甲基)-1-哌啶基]丁基]-α-(羟甲基)-α-丁基-苯乙酸，甲酯
4-[1-羟基-4-[4-(羟二苯甲基)-1-哌啶基]丁基]-α-(羟甲基)-α-丁基-苯乙酸，乙酯
4-[1-羟基-4-[4-(羟二苯甲基)-1-哌啶基]丁基]-α-(羟甲基)-α-丁基-苯乙酸，丙酯
4-[1-羟基-4-[4-(羟二苯甲基)-1-哌啶基]丁基]-α-(羟甲基)-α-丁基-苯乙酸，丁酯
4-[1-羟基-4-[4-(羟二苯甲基)-1-哌啶基]丁基]-α-(羟甲基)-α-丁基-苯乙酸，戊酯
4-[1-羟基-4-[4-(羟二苯甲基)-1-哌啶基]丁基]-α-(羟甲基)-α-丁基-苯乙酸，己酯
4-[1-羟基-4-[4-(羟二苯甲基)-1-哌啶基]丁基]-α-(羟甲基)-α-戊基-苯乙酸甲酯
4-[1-羟基-4-[4-(羟二苯甲基)-1-哌啶基]丁基]-α-(羟甲基)-α-戊基-苯乙酸，乙酯
4-[1-羟基-4-[4-(羟二苯甲基)-1-哌啶基]丁基]-α-(羟甲基)-α-戊基-苯乙酸，丙酯
4-[1-羟基-4-[4-(羟二苯甲基)-1-哌啶基]丁基]-α-(羟甲基)-α-戊基-苯乙酸，丁酯
4-[1-羟基-4-[4-(羟二苯甲基)-1-哌啶基]丁基]-α-(羟甲基)-α-戊基-苯乙酸，戊酯
4-[1-羟基-4-[4-(羟二苯甲基)-1-哌啶基]丁基]-α-(羟甲基)-α-戊基-苯乙酸，己酯
4-[1-羟基-4-[4-(羟二苯甲基)-1-哌啶基]丁基]-α-(羟甲基)-α-己基-苯乙酸，甲酯
4-[1-羟基-4-[4-(羟二苯甲基)-1-哌啶基]丁基]-α-(羟甲基)-α-己基-苯乙酸，乙酯
4-[1-羟基-4-[4-(羟二苯甲基)-1-哌啶基]丁基]-α-(羟甲基)-α-己基-苯乙酸，丙酯
4-[1-羟基-4-[4-(羟二苯甲基)-1-哌啶基]丁基]-α-(羟甲基)-α-己基-苯乙酸，丁酯
4-[1-羟基-4-[4-(羟二苯甲基)-1-哌啶基]丁基]-α-(羟甲基)-α-己基-苯乙酸，戊酯
4-[1-羟基-4-[4-(羟二苯甲基)-1-哌啶基]丁基]-α-(羟甲基)-α-己基-苯乙酸，己酯
步骤J：4-[1-羟基-4-[4-(羟二苯甲基)-1-哌啶基]丁基]-α-(羟甲基)-α-甲基-苯乙酸的制备
将4-[1-羟基-4-[4-(羟二苯甲基)-1-哌啶基]丁基]-α-(羟甲基)-α-甲基-苯乙酸乙酯(200mg，0.37mmol)溶解于甲醇(8mL)和四氢呋喃(12mL)中，加入1.6mL(1.6mmol)的1摩尔氢氧化钠水溶液。4小时后，将溶液冷却至室温并逐滴加入10％盐酸(约1mL)至pH为5～6。将溶液浓缩并通过快速色谱(50g硅胶，甲醇/氯仿梯度洗脱)纯化，得到标题化合物(127mg，66％)。
另外，下列化合物可通过步骤J中描述的合成过程制备：
4-[1-羟基-4-[4-(羟二苯甲基)-1-哌啶基]丁基]-α-(羟甲基)-α-乙基-苯乙酸
4-[1-羟基-4-[4-(羟二苯甲基)-1-哌啶基]丁基]-α-(羟甲基)-α-丙基-苯乙酸
4-[1-羟基-4-[4-(羟二苯甲基)-1-哌啶基]丁基]-α-(羟甲基)-α-丁基-苯乙酸
4-[1-羟基-4-[4-(羟二苯甲基)-1-哌啶基]丁基]-α-(羟甲基)-α-戊基-苯乙酸
4-[1-羟基-4-[4-(羟二苯甲基)-1-哌啶基]丁基]-α-(羟甲基)-α-己基-苯乙酸
流程图B列出的合成的实施例
向冰浴中冷却的氯化铝(210g，1.6mol)在二氯甲烷(200mL)中的浆状液逐滴加入4-氯丁酰氯(121g)，同时维持容器温度低于10℃。10分钟后，逐滴加入乙基苯乙酸(118g，0.72mol)，同时维持容器温度低于10℃。混合物在室温下搅拌1小时，接着加热至40℃。4小时后，溶液冷却至室温并倾至碎冰(2L)上。加入二氯甲烷(1L)。分离有机相。水相用2份二氯甲烷萃取，每份1L。合并的有机相经干燥(MgSO4)并浓缩。加入甲苯(1L)，并将溶液浓缩至约500mL。加入乙醇(500mL)。加热溶液至70℃并鼓入HCl(g)20分钟。溶液鼓入氮气并浓缩。通过硅胶(2.5L)色谱使用乙酸乙酯/庚烷梯度洗脱可得到间位、对位乙基(4-氯代-1-氧丁基)苯乙酸的1∶1混合物(119g)。向氢氧化锂(23.5g，0.56mol)的水(100mL)和乙醇(100mL)的浆状液中加入间位，对位乙基(4-氯代-1-氧丁基)苯乙酸的1∶1混合物(50g，0.19mol)。反应放热，用冰浴冷却。1小时后，溶液暖至室温。18小时后，浓缩混合液。加入水(400mL)和浓盐酸(直至pH4)。加入乙酸乙酯(600mL)。分离有机相，用盐水洗涤并干燥(MgSO4)。溶液在蒸汽浴上加热并加入活性炭(约3g)。混合物通过Celite过滤并浓缩。剩余物在加热下溶于乙酸乙酯(300mL)和庚烷(600mL)。加入晶种。冷却后出现有机油状物。加入庚烷(500mL)，将混合物加热回流，并用活性炭(约5g)处理，过滤并加入晶种(seeded)。收集固体。1H NMR表明 它是对位：间位异构体的约4∶1的混合物。在乙酸乙酯/庚烷中重结晶得到4-(环丙羰基)苯乙酸(4.3g，11％)。
流程图C列出的合成的实施例
步骤a：4-(环丙羰基)苯乙酸乙酯的制备
见本文前面流程图A，步骤E中描述的制备
步骤b：[4-(环丙羰基)]-α-α-二甲基苯乙酸乙酯的制备
在2L玻璃夹套反应器中加入4-(环丙羰基)苯乙酸乙酯(232g，1摩尔)、二甘醇二甲醚(150mL)和氯代甲烷(127g，2.5摩尔)。在经加热的附加容器中装入叔丁醇钾(182.4g，1.6摩尔)和二甘醇二甲醚(1050mL)。反应器夹套设在-10℃，附加容器中的物质被加热至60℃。以保持反应的内部温度低于25℃的速度加入碱溶液。完成碱溶液的加入后，加入21％乙醇钠的乙醇溶液(86g，0.3摩尔)除去过量的氯代甲烷。接着，整个反应混合物用含碳酸氢钠(8.4g)的甲苯(900mL)和水(1200mL)搅拌。相分离后有机相用另外的水(200mL)洗涤以除去剩余的氯化钾盐。接着不需经相分离，整个溶液用浓盐酸酸化至pH＝3。有机相除去溶剂后便得到了标题化合物。
步骤c：4-(4-氯代-1-氧丁基)-α-α-二甲基苯乙酸乙酯的制备
向配有导气管、架空搅拌器和温度控制的4L反应器中加入[4-(环丙羰基)]-α-α-二甲基苯乙酸乙酯(500g)。将油加热至60℃，顶空抽空。接着加入HCl，将压力升至10psig。4小时后，排去过量的HCl，油用氮气吹5分钟。
步骤d：乙基4-[4-[4-(羟二苯甲基)-1-哌啶基]-1-氧丁基]-α-α-二甲基苯乙酰氯化氢的制备
根据Carr等人在U.S.P.No.4,254,129中描述的过程，4.5g(0.0163摩尔)的α-α-二苯基-4-哌啶甲醇、6.1g(0.0205摩尔)的乙基4-(4-氯代-1-氧丁基)-α-α-二甲苯基乙酸酯、5g(0.05摩尔)碳酸氢钾和0.05g碘化钾在50mL甲苯中的混合物搅拌回流72小时，接着过滤。接着在滤液中加入醚和气态的氯化氢，收集生成的沉淀物并在甲醇-丁酮和丁酮中多次重结晶，得到乙基4-[4-[4-(羟二苯甲基)-1-哌啶基]-1-氧丁基]-α-α-二甲基苯乙酰氯化氢。M. P.205.5°～208℃。
步骤e：乙基4-[4[4-(羟二苯甲基)-1-哌啶基]-1-羟丁基]-α-α-二甲基苯乙酸酯的制备
根据Carr等人在U.S.P.No.4,254,129中描述的过程，5.64g(0.01摩尔)的乙基4-[4-[4-(羟二苯甲基)-1-哌啶基]-1-氧丁基]-α-α-二甲基苯乙酰氯化氢与0.5g氧化铂的200mL无水乙醇和50mL甲醇溶液在约50psi氢化约1小时，直至红外显示没有酮羰基官能团存在。过滤溶液，滤液浓缩，剩余物在丁酮和甲醇-丁酮中重结晶得到乙基4-[4-[4-(羟二苯甲基)-1-哌啶基]-1-羟丁基]-α-α-二甲基苯乙酰氯化氢，M.P.185°～187℃。
步骤f：4-[4[4-(羟二苯甲基)-1-哌啶基]-1-羟丁基]-α-α-二甲基苯乙酸
根据Carr等人在U.S.P.No.4,254,129中描述的过程，向0.6g乙基4-[4[4-(羟二苯甲基)-1-哌啶基]-1-羟丁基]-α-α-二甲基苯乙酸酯的20mL纯乙醇溶液中加入10mL 50％的氢氧化钠溶液。混合物回流3.5小时并浓缩成固体，再加入最少量的甲醇以溶解剩余物。加入10％的盐酸溶液直至pH达到7，通过蒸发除去甲醇并加入水(25mL)。生成的沉淀物在甲醇丁酮中重结晶，得到4-[4[4-(羟二苯甲基)-1-哌啶基]-1-羟丁基]-α-α-二甲基苯乙酸，M.P.195°～197℃。
根据本发明，分子式如(I)的哌啶衍生物用作组胺H1-受体拮抗剂，减轻组胺介导的变应性紊乱的病人的症状。组胺介导的变应性紊乱是具有组胺介导的变应性因子的疾病或状态，如季节性的变应性鼻炎、反复性鼻炎、自发性荨麻症、哮喘等。根据本发明治疗变应性紊乱症状减轻，指的是与没有进行治疗时相比，症状的严重程度降低，而并不一定表明疾病彻底消除。
抗组胺潜力通过受试化合物与和动物脑膜中H1-组胺受体的拮抗性成分相连的[3H]吡纳明(pyrilamine)结合位点的亲合力测定。对这一受体的亲合力可以表示受试化合物与中枢及外周H1-组胺受体相互作用的潜力。
下面的方法用来测定受试化合物与大鼠皮质中[3H]吡纳明结合位点的亲合力。
取出幼年雄性大鼠脑组织。解剖皮质并贮存于-20℃或立刻使用。组织 在10mL冰冷的50nM K/NaPO4缓冲液(pH7.4)中用Polytron(设置6，15分钟)匀浆。匀浆物在4℃于40,000g下离心15分钟。沉淀物在同样的缓冲液中再悬浮以获得100mg湿重/mL缓冲液。培养管中含有50mM K//NaPO4缓冲液、异丙嗪(终浓度为2.10-6M)或受试化合物、3H吡纳明(终浓度为2nM)和匀浆物(每管10mg湿重)，最后管中溶液体积为250～1000mL。室温下培养30分钟后，通过用Whatman GF/B玻璃纤维过滤器快速过滤终止培养，当用Brandel细胞收集器时该过滤器用水预浸渍，或当用96孔Skareon细胞收集器过滤时，该过滤器不经水预浸渍。过滤器用3×3mL 0.9％NaCl(Brandel)淋洗或用NaCl(Skatron)预润湿并淋洗10秒钟。过滤器或者转移至闪烁管中并加入10mL Quicksafe A以用于液体闪烁光谱测定，或者将固体闪烁体薄层熔融至过滤器上，过滤器接着用β平皿(betaplate)β计数器计数。3H吡纳明的特异性结合通过高出存在2.10～6M异丙嗪时的空白值的量来测定。膜的蛋白质含量通过Lowry等的方法，J.Biol.Chem.193，265～275(1951)测定。通过运用GraphPad(GraphPad Software，Inc.)或相似的程序分析置换曲线，得到Hill斜率和IC50值。Ki值通过Cheng等在Biochem.Pharmacol.，22，3099～3108(1973)中描述的Cheng-Prusoff公式，用从前面在相同条件下进行的饱和实验中获得的3H吡纳明的KD值计算。
4-[1-羟基-4-[4-(羟二苯甲基)-1-哌啶基]丁基]-α-(羟甲基)-α-甲基-苯乙酸的Ki是3.6×10-7，表明分子式如(I)的哌啶衍生物可用于治疗组胺介导的变应性紊乱。
本文所用的术语“病人”指的是患有组胺介导的变应性紊乱的成年人。为实现本发明的目的，术语“成年人”指的是12岁或以上的人，通常可使用推荐用于成年人的抗组胺剂量治疗他的变应性紊乱。
确定哪些病人将受益于本发明，完全在本领域技术人员的能力和知识范围内。通过临床检验、身体检查和医疗/家族史，本领域的临床医师很容易确定那些患有组胺介导的变应性紊乱的病人。
新化合物的用量将根据用药方式而变化，可以是任意的有效抗过敏量。新化合物的用量可以在很大范围内变化，以单位剂量形式提供每天约0.01至20mg/kg病人体重的有效量，从而获得预期的效果。比如，预期的抗组胺、抗变应性和支气管扩张药效应可通过给病人每天用约10mg至约50mg的分子式如(I)的哌啶衍生物来获得。优选的每日剂量为约20mg至约40mg。 最优选的每日剂量是约30mg。
可以理解，每日剂量可以以单剂量或多剂量的方案给病人用。例如，一天的剂量可以以一次，两次，三次或四次剂量的形式用。通常，这些单位剂量是等强度的，它们将按一定的时间安排服用，从而使每次服用的时间间隔在一天中几乎是相等的。例如，一天一次的服用方式是约每24小时服用1次；一天两次的服用方式是约每12小时服用1次；一天三次的服用方式是约每8小时服用一次；一天四次的服用方式是约每6小时服用一次。
根据本发明，在保证生物利用的有效量的前提下，分子式如(I)的哌啶衍生物可以以任何形式或方式给药，包括口服或胃肠外途径。例如，分子式如(I)的哌啶衍生物可以口服、皮下、经皮、鼻内等给药。优选的是口服给药。制剂领域的技术人员可以很容易地根据所选化合物的特性、所要治疗的疾病的状态、疾病的阶段和其它相关状况选择适当的给药形式及方式。
该化合物可以单独给药，或者与药学可接受的载体或赋形剂一起以药物组合物的形式给药，载体或赋形剂的比例和性质根据所选给药途径和标准的药学惯例确定。虽然分子式如(I)的哌啶衍生物本身有效，但为了实现稳定、方便结晶、提高溶解度等目的，它可以以药学可接受的酸加合盐的形式配方并给药。另外，分子式如(I)的哌啶衍生物的单独的多晶型物、溶剂合物或单独的立体异构体[即(R，R)-4-[1-羟基-4-[4-(羟二苯甲基)-1-哌啶基]丁基]-α-(羟甲基)-α-甲基-苯乙酸、(R，S)-4-[1-羟基-4-[4-(羟二苯甲基)-1-哌啶基]丁基]-α-(羟甲基)-α-甲基-苯乙酸、(S，S)-4-[1-羟基-4-[4-(羟二苯甲基)-1-哌啶基]丁基]-α-(羟甲基)-α-甲基-苯乙酸和(S，R)-4-[1-羟基-4-[4-(羟二苯甲基)-1-哌啶基]丁基]-α-(羟甲基)-α-甲基-苯乙酸]可以被使用。
本发明包含了包括分子式如(I)的哌啶衍生物与一种或多种惰性载体的混合物或结合物的组合物。这些组合物可用作，例如，分析标准物、散装运输的便捷手段(convenient means of making bulk shipments)，或者药物组合物。分子式如(I)的哌啶衍生物的可分析量指的是用本领域技术人员所认识并熟知的标准分析程序和技术可以容易地测定的量。分子式如(I)的哌啶衍生物的可分析量一般为组合物重量的约0.001％至约75％。惰性载体可以是不降解的或不与分子式如(I)的哌啶衍生物共价反应的任何物质。适当的惰性载体的例子是水、含水缓冲液如一般用于高效液相色谱(HPLC)分析的有机溶剂如乙腈、乙酸乙酯、己烷等的含水缓冲液，以及药学可接受的载体 或赋形剂。
更加独特的是，本发明包含了一种固体单位剂型的药物组合物，它包括约15mg至约30mg的分子式如(I)的哌啶衍生物与药学可接受的载体的混合物。本文所用的术语“固体单位剂型”包含了用于口服给药的固体剂型如片剂、胶囊剂等，也包含了用于肠道外给药的固体剂型如经眼路径经皮药贴等。
该药物组合物以药学领域中熟知的方式制备。载体或赋形剂可以是能用作活性成分的载体或介质的固体、半固体、或液体材料。适当的载体或赋形剂是本领域所熟知的。药物组合物可以用于口服或肠道外给药，可以以片剂、胶囊剂、溶液剂、混悬剂、经皮药贴等形式给药。
分子式如(I)的哌啶衍生物可以口服，如与一惰性的稀释剂或食用载体混合。它可以被封装在明胶胶囊中或压成片剂。为了口服治疗给药，分子式如(I)的哌啶衍生物可以和赋形剂混合并以片剂、胶囊剂、酏剂、混悬剂、糖浆剂，糯米纸剂(wafers)、口胶剂(chewing gums)等形式使用。这些制剂应该含有至少4％的本发明的化合物即活性成分，但是根据具体形式可以在单位重量的约4％至约70％间变化。组合物中存在的化合物的量应使给药剂量适当。根据本发明，优选的组合物及制剂是以满足口服单位剂型含约15mg至约30mg的量来制备的。最优选的口服单位剂量是含有约15mg至30mg的剂量。
片剂、丸剂、胶囊剂等也可以含一个或多个下列辅料：粘合剂如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶，赋型剂如淀粉或乳糖，崩解剂如海藻酸，PrimogelTM，玉米淀粉、碳酸盐如碳酸氢钠或碳酸钙等，润滑剂如硬脂酸镁或SterotexTM，助流剂如胶体二氧化硅，甜味剂如蔗糖或糖精可以被加入，或加入矫味剂如薄荷、水杨酸甲酯或橙调味剂。当制剂为胶囊剂时，除了含有上述类型的材料外，还可以含有液态载体如聚乙二醇或脂肪油。其它剂型可以含有其它各种用以修饰制剂物理形式的材料，例如包衣。因而，片剂或丸剂可以以糖、虫胶或其它肠溶包衣剂包衣。糖浆剂除了含有现有的化合物外，还可含有作为甜味剂的蔗糖、某些防腐剂、染料、色素和矫味剂。用于制备这些组合物的材料必须是药物纯的并在使用量内是无毒的。优选的赋形剂是玉米淀粉、明胶、乳糖、硬脂酸镁和碳酸氢钠。
口服单位剂型可以制成速释或缓释的配方。这些形式可根据传统的技术 与过程配方，从而获得所需要的溶解度和生物利用度。
另外，分子式如(I)的哌啶衍生物可被制成溶液剂或悬浮剂，用于口服或肠道外给药。这些制剂应该含有占其重量至少0.1％的分子式如(I)的哌啶衍生物，但也可在0.1至约50％范围内变化。在这样的组合物中的分子式如(I)的哌啶衍生物的量应使口服或肠道外给药后得到适当的剂量。
溶液剂或混悬剂也可包括一种或多种下列辅料：无菌稀释剂如注射用水、盐溶液、固定油类、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶剂，抗菌剂如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯，抗氧化剂如抗坏血酸或亚硫酸氢钠，螯合剂如乙二胺四乙酸，缓冲盐如醋酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐，以及调节张力的试剂如氯化钠或葡萄糖。
分子式如(I)的哌啶衍生物的经皮剂型可通过药学领域中熟知的传统技术制备，如通过将分子式如(I)的哌啶衍生物混入各种聚合贮存基质材料(polymeric reservoir matrix materials)中。这些聚合贮存基质材料中可包括压敏的丙烯酸、硅酮、聚氨基甲酸酯、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、聚烯烃，以及橡胶粘合基质、医用级硅酮液和医用级硅氧烷弹性体，本领域这些物质是常见的形成药物经皮输送贮存库的物质。
还应理解的是本发明的分子式如(I)的哌啶衍生物可与多种常与抗组胺药合用的活性成分配方，如解充血药包括假麻黄碱等，止痛药如扑热息痛等，非甾体抗炎药如布洛芬等。
Claims (2)
1.一种分子式如下的化合物，
其中
R1是H或C1～C6烷基，且所述C1～C6烷基部分是直链或支链的；
R2和R3独立地代表C1～C6烷基，且所述C1～C6烷基部分是直链或支链的；或
其药学可接受的酸加合盐。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R1是甲基，且R2和R3是乙基。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US10954298A | 1998-07-02 | 1998-07-02 | |
| US09/109,542 | 1998-07-02 |
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