TW513435B - 3-substituted 3,4,5,7-tetrahydropyrrolo[3',4':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidine derivatives, their preparation and use - Google Patents

Description

513435 A7 B7 五、發明説明（1 ) — ~ 本發明係關於新穎之3 -經取代3,4,5,7_四氫批哈弁 [3’，4，:4，卩]嶁嗯幷[2,3-(1]嘧啶衍生物、彼等之製備及用於 製備藥物之活性成分之用途。 傳統之抗憂鬱藥及較新穎之選擇性血清素再攝取抑制劑 (SSRIs)特別藉抑制傳遞物質之主動再攝取進入前突觸之 神經末梢。不幸地，於此種情形中，抗憂鬱藥物之功效僅 於治療至少3星期後方開始作用且另有約3 〇 %病患對治療 有抗性。 前突觸血清素自體受體之阻斷，經由廢止偶合作用，增 加血清素釋出且因而增加突觸間隙中之瞬時傳遞物質濃 度。傳遞物質濃度之增加被視爲抗憂鬱藥作用之原理。此 種作用機制不同於先前揭示之抗憂鬱藥作用機構，其活化 前突觸及身體樹突自體受體，因而僅於此等自身受體之去 敏感化作用後，才造成作用之延遲發生。直接自體受體阻 斷規避此種作用。 根據目前之知識，前突觸之血清素自體受體係屬於％ HT1B亞型（subtype)(菲克（Fink)及其他人，Arch. Pharmacol. 352 (1995)，451)。經由5HT1B/D阻斷劑之選擇性阻斷增加 於腦中血清素釋出：G.W·普萊斯（Price)及其他人，行爲學 之腦研究（Behavioural Brain Research) 73 (1996)，79-82 ; P.H.赫帝森（Hutson)及其他人，神經藥理學 (Neuropharmacology)第 3 4 卷，第 4期（1995)，383-392 〇 然而，令人驚訏地，選擇性5_HT1b阻斷劑GR 127 935於 全身投藥後降低腦皮層中血清素釋出。可能解釋爲於接合 -4 - —-__ ____ 木紙張尺度適用中國囤家標缚（CNS ) Λ4規格（21 OX 297公釐) '* -------------IT------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 513435 Μ B7 2 1Α 五、發明説明（ (raphe)區域中經由釋出之血清素而刺激身體樹突5_ητ 文體’某抑制能釋出血清素神經元之引發速率，因而抑制 血β今分j今（Μ ·史基恩革勒（skingle )及其他人，神經藥理 學第 34卷’第 4期（199 5)，377-382，393-402 )。 · 規避於能釋出血清素之原始區域中自體抑制作用之策略 針對前突觸5-HT1B受體之阻斷。此種假設係經由，氟苯呱 苯醚（paroxetine)對於老鼠背脊神經核中血清素釋出作用 係由5-HT1B受體阻斷劑Gr 127 935增強之觀察而支持（戴 維得森（Davidson)及史坦福特（Stamford)，腦科學信函 (Neuroscience Letts·)，188 (1995)，41 ) 〇 第一項策略包括兩種類型之自體受體之阻斷，即阻斷5-HT1A受體能增進神經元之引發、及阻斷弘^丁⑺受體能增加 末知r之血 >目素釋出（史塔奇（Starkey)及史基恩革勒，神經 藥理學 U (3_4)(1994)，393 )。 因此’ 5-HT1B/D阻斷劑，單獨或偶合5_ht1a受體阻斷劑 成分應引起腦中增多血清素釋出及因此於憂鬱及有關心理 病症之治療中可能產生利益。 頃已發現，式I之3-經取代3,4,5,7-四氫吡咯并[3，，4，:4,5] 遠嗯并[2,3-d]嘧啶衍生物或其之一種生理學上可容忍之鹽 具有有價値之藥物學性質， --------------、玎------·舞 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) ii

消 合 ft a 印 V 其中

(CH2),

N Z \ / Y R2 I, -5- 本紙張尺度適川中國國家標埤（（、NS ) ^^"7 210X297公釐） 513435 A7 B7 3 五、發明説明（ R1係一個氫原子、一種C η κ甘 卜 、 leC 4-烷基、一個乙醯基、一種 秦基燒暴0!1_€4自由基（並小笔：^化|- 、 （”中芳被係未經取代者或經由鹵 素、C 1 - C 4 燒^基、二翁甲 A -Μ. ^ 、> 齓Τ基、羥基、CVC4-烷氧基、胺 基、氰基或硝基而取代杳）、“ a π叭有）、或係一種CrCV烷氧基羰基 自由基， R 2係一個苯基、口比淀基、口象冷I十 & 在呢基或吡畊基（其係未經取代 者或經由i素原子、C「C4貌基、三氟甲基、三氣甲氣 基、羥基、C1-C4-烷氧基、胺基、單甲胺基、二甲胺 基、氰基或硝'基而丨一或=經取代者）、及可係稠合成爲 一種苯核（其可係經由卣素原子、Ci_c4_烷基、羥基、三 氟甲基、CrC4·烷氧基、胺基、氰基或硝基而單_或二經 取代的及可包含1個氮原子）或成爲可包含1-2個氧原子之 一種5 -或6-份子環， A 係NH或一個氧原子， Y 係 CH2、CH2-CH2、CH2_CH2-CH2或 CH2-CH， Z係一個氮原子、碳原子或CH，其中於Y與z之間之聯 結亦可係一個雙鍵， 及η係2、3或4。 特定言之，較佳之化合物係其中各符號係如下列者， R1係氫、乙基、乙氧基羰基， R2係鄰甲氧基苯基、1-莕基、2 -甲氧基-1-莕基、2_甲 基-1 -寨基， \ Α係一個氧原子， Y 係 ch2-ch2， -6 - f紙乐尺度这州中國國家標埤ΊϋίΜ規格（210X 297公釐） ---------Φ------IT------ (請先閱讀背面之注意事項存填寫本頁) 513435 A7 _ - B*7五、發明説明（4 ) Z 係一個氮原子， 及η係2及3。 式I之新穎化合物可係經由用式III之一種第一胺 (CH2)1 h2n

•N 2 \ / Y R2 HI, (其中R2具有以上述及之意義）反應式II之一種化合物 R3

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 II, (其中R1具有以上述及之意義，R3係一個氰基或一種 烷氧基羰基，及R4係C :-3-烷基），及當適合時用一種生理 學上可容忍之酸轉化以此種方式獲得之化合物成爲加成鹽 而製備。， 反應係於一種惰性有機溶劑（特定言之一種低碳醇，例 如甲醇或乙醇，或一種飽和之環狀酸，特定言之四氫吱喃 或二4燒（dioxane))中快速地進行。 反應通常係於2 0、至110°C (特定言之6 〇至9 〇 )進行，及 通常係於1至1 0小時之内完作。 或者於一種惰性溶劑（較佳地醇諸如乙醇）中、於6 〇 °C至 120°C用式IV之一種第一胺醇 h2n‘

(CH2)n-〇H

IV (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

* I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X2^5" 513435 A7 h1 五、發明説明（5 反應式II之一種化合物

II, S N=CH—0R4

(其中R1具有以上述及之意義，R3係一個氰基或一種Ci ” 烷氧基羰基’及R4係Cu-烷基），以產生環化作用產物V (X=OH)

A

(CH2)n—X

R1- N

V, 其後於一種有機溶劑諸如一種鹵烴中或無溶劑下、於室溫 至ioo°c用一種趣化劑（例如氯化亞硫醯基或氫溴酸）轉化 其成爲對應之鹵素衍生物V (X=C1，Br)。最後，用式VI 之一種胺反應式V (X=C1，Br)之卣素衍生物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 R2 VI, 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 HN Z \ /

Y (其中Y、Z及R2具有以上述及之意義），以產生式工之新穎 之最後產物。此種反應最佳地於一種惰性有機溶劑（較佳 地甲苯或二甲苯）中、於一種鹼（例如碳酸鉀或氫氧化鉀） 之存在下、於6 0°C至150°c發生。 式I之新穎化合物可係經由自習用之有機溶劑（較佳地自 一種低碳醇諸如乙醇）之再結晶作用、或經由管柱層析術 而純化。 式I之自由態之3_經取代3,4,5,7·四氫吡咯弁[3，，4,:4,5] -8- 本紙張尺度通用t國國冢標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 513435 A7 __ B7 五、發明説明（6 ) 嘧嗯幷[2,3-d]嘧啶衍生物可係以一種習用方法使用包含 化學計暈數量之適合之酸之一種溶液而轉化成爲酸加成 鹽。藥物學上合格之酸之實例係氫氣酸、磷酸、硫酸、甲 坑續、續胺酸、順丁晞二酸、反丁晞二酸、草酸、酒石酸 或擰檬酸。 於是本發明亦係關於一種醫療之組合物（其除了習用之 賦形劑及稀釋劑以外，包含式I之一種化合物或其之藥物 學上合格之酸加成鹽作爲有效成分）、及關於新穎之化合 物用於控制疾病之用途。 新穎之化合物可係以一種習用之方法口服地或非經腸 地，靜脈注射地或肌肉注射地，施用。 劑量係視病患之年齡、情況及重量而定及視施用之方式 而定。通常，有效成分之每日劑量對於口服施用係約1至 1 〇 〇毫克/公斤體重及對於非經腸之施用係0 i至1 〇毫克/ 公斤體重。 新穎之化合物可係以習用之固體或液體製藥之形式使 用’例如’如未經塗覆或經（薄膜）塗覆之錠劑、膠囊、粉 末、顆粒、栓劑、溶液、油膏、乳膏或喷霧。此等係以習 用之方法製造。用於此種目的之有效成分可係用習用之製 藥助劑加工’諸如錠劑黏合劑、填充劑、防腐劑、錠劑崩 解劑、流動調節劑、塑化劑、潤濕劑、分散劑、乳化劑、 溶劑、釋出緩慢劑、抗氧化劑及/或推進氣體（比較H舒 克爾（Sucker)及其他人：製藥技術（pharmazeutische Techn〇logie)，西依米出版社（Thieme-Verlag)，斯圖加特 _____________ -9- ’才度侧着?·--- -------------、玎------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁〕 513435 A7 B7 7 五、發明説明（ (Stuttgart)，1978)。以此種方式獲得之施用形式通常包含 以重量計1至99%之有效成分。 作爲開始物質用於合成新穎之化合物所需要之式J J至VI 之物質係已知的或可係經由於文獻中敘述之製備方法而自 適a之開始物質合成（f瑣特（gauter)及p史坦内帝 (Stanetty)，Monatsh. Chem. 106 (5)(1975) 1111-1116 ; K·奇 瓦爾德（Gewald)及其他人，chem. Ber. 99 (1966) 94-100， —(1966) 94-100，西德專利申請案（196 36769.7)。 新穎之化合物對於5_HTib、5_HTid及5_HTia血清素受體 具有高親和力。此外，對於此等受體之親和力約略相同， 至少屬於相同之大小級數。此外，某些之新穎化合物顯示 良好<血清素再攝取抑制作用，其係用大多數抗憂鬱藥實 現之原理。 此等化合物係適合於作爲治療病理狀態之藥物，其中降 低血清素濃度及其中希望其作爲特定地阻斷5_hTib、5_ HT1A& 5_HT1D則突觸受體之活性而同時不大幅影響其他受 體 < 治療t 一邵分。此種類型之病理狀態之實例係憂鬱 症。 本發明之化合物對於治療具有一種中樞神經病因之心境 P章疑亦U ’例如季節情感性障礙及心情惡劣。此等 亦包括焦慮狀相如廣泛性焦慮、恐慌、恐懼社會症、強 迫觀而與仃馬心神經官能病及外傷後之壓力症候群，包括 癡呆健心及與年齡相關之記憶損失之記憶障礙，及精神 性之飲食障礙 如，， . 例如神經性厭食及神經性貪食。 -------ΊΦ------1T------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度述川中_家標埤 -10 - (210X297公釐） 五、 發明説明（8 Α7 Β7 ， 部 Λ η j 消 竹 印 新穎之化合物對於治療内分泌失調 / j ^ 备 症、及用於治療血管痙攣（特別用於腦乾 ' 、高血壓及盘 能動性及内分泌失調相關之胃腸疾病亦 ” 、、 4 1眾百盈的。另一 種用途之領域包括性病症。 下列實例適合於舉例説明本發明： Α開始物質之製備 a) 2-胺基-3,5-二乙氧窥基_4,6_二氫喧嗯弁[3 2_小比咯 將毫升（15〇毫莫耳）之氰基乙酸乙醋及48克 (150耄莫耳）之硫粉末加入於6〇毫升乙醇中之u 6克 (150毫莫耳）之3_吡咯啶酮甲酸乙酯中（庫恩 (Kuhn)、奥斯華德（0sswald):Chem Ber 89，1435 (1956))然後，當於有效地攪拌及於氮大氣下，將156 笔升（112晕莫耳）之三乙胺滴狀地加入。然後留置混合 物以於室溫攪拌過夜。將混合物於濃縮之後之剩餘物 溶解於7毫升之乙酸乙酯中及容許其於攪拌下結晶。於 冷卻之後，用吸濾過濾出晶體及用少量之冷乙酸乙酯 洗鲦晶體。分離出U.2克之具有熔點l54-156〇C 之產物。 b) 2 -乙氧基亞甲基胺基_3,5二乙氧羰基·4,6_二氫p塞嗯 幷[3,2-c ] p比p各 將〇·3毫升之乙酐加入於14毫升之原甲酸三乙酯中之 1.4克（4.8毫莫耳）之2-胺基_3, 5-二乙氧羰基-4,6-二 氫嘧嗯幷[3,2-c ]吡咯中及於氮氣下回流歷時1小時。 然後於一旋轉蒸發器中於8 〇。(3完全蒸發混合物。分離 11 - 本紙張尺度適用中國丨裂家標缚（CNS ) Λ·4規招（210X 297公釐） ίφ! (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ W3435 A7 B7 五 '發明説明（ 9 出1·6克（99%)之粗產物如_種黏性油，其對於進一 步之i反應係足夠純粹的。 ___ m m _ —ϋ " —_ —· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) c) 3_(2_羥乙基）·6_乙氧羰基_3,4,5,7，_四氫毗咯幷 [3·，4’:4,5 ] ρ塞嗯幷[2,3_d]嘧啶 _ 4 _ 酮 將13¾升（215¾莫耳）之乙醇胺加入於25〇毫升之乙 醇中之15.5克（46毫莫耳）之2_乙氧基亞甲基胺基-3_ 乙氧羰基-5_乙基-4,5,6,7-四氫嘧嗯幷咯中及 回'/見歷時3小時。然後容許混合物冷卻及於一冰浴中攪 拌。用吸濾過濾出沈澱之微細固體及用冷乙酸乙酯洗 滌。分離出5.5克（3 6%)之淡褐色產物。熔點243-245 °C。 d) 3_(2_氯乙基）-6-乙氧羰基-3,4,5,7_四氫吡咯幷 [3’，4':4,5]p塞嗯幷[2,3-d]喊咬·4 -酮 加熱於50晕升1，2 -二氯乙烷中之55克（178毫莫耳） I 3-(2-羥乙基）-6·乙基_3,4,5,6,7,8_六氫吡啶并 [3，4 :4,5 ]嘧嗯幷[2,3_d]嘧啶·4 _酮以回流（緩慢溶解） 然後將於10¾升之1，2 -二氯乙烷中之2毫升（27亳莫 耳）之氯化亞硫醯基滴狀地加入。回流混合物歷時丄小 時，然後於少量二氯甲烷中濃縮及攪拌混合物，及用 吸濾過濾出固體。分離出5 4克（9 2 0/〇 )之產物及其對 於進一步之反應係足夠純粹的，溶點l69_171t。 e ) N - ( 1 蕃基）六氫峨ττ井 、 將83.2克（966耄莫耳）之六氫吡畊、38 〇克（3 3 9亳莫 耳）之第三丁醇鉀及5〇 〇克（241毫莫耳）之^溴蓁加入 ____________________ -12- 本紙張尺度適川+國囤家標埤（210X 297公釐] —' ：----- 513435

A7 FP 五、發明説明（1〇 ) 5.4克（24.2毫莫耳）之乙酸鈀及14.7克（48·3毫莫耳）之 三鄰甲苯基膦於5 00毫升之二甲苯中之一種混合物中， 及以有效之攪拌於氮大氣下回流混合物歷時1 〇小時。 然後用二氯甲烷稀釋混合物，過濾出不溶之殘渣及濃 縮濾液。以管柱層析術（珍凝膠，移動相四氫咬喃 (THF)/甲醇/氨85/13/2)純化粗產物。分離出具有熔點 84_86°C 之 21.5 克（42%)之產物。 f) N_(2_甲基_1_莕基）六氫峨|2井 知14.7克（82.7宅莫耳）之雙（2·氯乙基）胺X HC1加入 於100毫升之氯苯中之13·〇克（82 7毫莫耳）之1 _胺基-2 -甲基萘中及於氮下回流歷時9 〇小時。然後濃縮混合 物及將其於二氯甲烷，ρΗ = 9之水之間分配，及乾燥 並濃縮有機相。以管柱層析術（矽凝膠，移動相四氫呋 喃/甲醇/氨85/13/2)純化粗產物。分離出116克（62%) 之產物。 g ) 4 _ ( 1 ττ鼠卩比卩井基）異卩奎琳 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -----丨— r疃—丨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 於50毫升之甲苯中混合4·51克（217亳莫耳）之扣溴 /、奎林4.65克（25.0¾莫耳）之六氫Ρ比畊-N-甲酸第三 丁酯、0.1克（0.11毫莫耳）之參（二亞苄基丙酮）二鈀、 0.11克（0.18毫莫耳）之2,2、雙（二苯基膦基卜^，-雙 萘基及2.92克（30.4毫莫耳）之第三丁醇鈉及於75χ攪 拌歷時2小時。將反應混合物加入冰/氣化鈉中及用乙 酸乙醋萃取，於硫酸鋼之上乾燥有機相，及於一旋轉 蒸發器中移除溶劑。產物結晶出及係用吸滤過滤出及 用戍洗滌。獲得5·5克（81%)之經B〇c-保護之六氮 -13- 513435 Α7 Β7 五、發明説明（11 ) 吡畊（熔點：1 1 1 I )。將5 · 2克（1 6.6毫莫耳）之此種物 質溶麟於17毫升之二氯甲烷中及，於〇°C，將I?毫升 (0.22¾莫耳）之二氣乙酸緩丨艾地加入。於〇 攪掉泥 合物歷時4小時，將其倒入冰-水中及用二氯甲燒萃 取。過濾水相，使其變成鹼性及用二氯甲燒萃取。於 硫酸鈉之上乾燥及實質地移除溶劑，接著用二乙灵酸 稀釋及用於醚中之氫氯酸沈澱氫氣酸鹽。獲得具有溶 點293-294 °C之3.2克（6 7%)之產物。 於文獻（亦比較西德專利申請案19636769 7)中未揭示 之另外六氫吡畊衍生物（見實例）係如於e)、£)及^中 製備。 B 最後產物之製備 實例1 3,4,5,7-四氫-6_乙氧羰基-3-[2_(4_(2_甲氧基苯基）_1_六氫 吡畊基）乙基]吡咯幷[3，，4，:4,5]嘧嗯并[2,3_d]嘧啶_4•酮里 將^克（4.8毫莫耳胺基乙基）_4_(2_甲氧基苯 基）六氫吡井加入於25毫升之乙醇中之16克（48毫莫耳 之2_乙乳基亞甲基胺基-3, 5 -二乙氧幾某4 & 乳莰丞-4，6 -二氳嘧嗎 幷[3,2-c]吡咯中及回流歷時2小時。炊 " 、 A俊於一旋蒸發器中 濃縮混合物，及以管柱層析術（矽凝膠，移動相二氯严 甲醇9 6 / 4 )純化粗產物。於自乙酸乙 / 呢丹〜卵 < 後，分離 出1.1克（4 7%)之具有熔點153_155。(：之產物。 實例2 3,4,5,7-四氫_6_乙氧羰基_3_[2-(4·(1_萘基）六 -14- 氫-1，4 -二 -------‘卜-0^------1Τ------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適州中國S家標碑（rNS ) 格（ 210X297公釐） 513435 第87113(M8號專利申請案 中文說明書修正頁(9〇年9月） A7 B7

頻讀委：ηΓ1"示丨芒笑仔：」是否^更原實質内容 五、發明説明（12 氮雜萆· 1 -基（diazepin-l_yl))乙基]吡咯并[3，，4·:4,5 ]噻嗯并 [2,3-d ] 口密淀-4 -酉同 將0.7克（3.0毫莫耳）之n-( 1 _莕基）高六氫吡畊及〇·5克 (3.6愛莫耳）之微細地粉碎之碳酸鉀加入於4〇毫升中之ί ο 克（3·0毫莫耳）之3-(2 -氯乙基）-6 -乙氧羰基-3,4,5,7 -四氫 吨嘻并[3’，4’:4,5 ]嘍嗯并[2,3-d]嘧啶-4 -酮中及於氮氣下回 流歷時7 0小時之總時間。然後於降低之壓力.下濃縮混合 物’及於pH= 1 〇於二氯甲烷與水之間分配殘餘物。乾燥 及濃縮有機相，然後用中壓液體層析術（MPLC )(移動相甲 醇/ 一氯甲貌）純化粗產物。經由用於醚中之氫氯酸自產物 於丙銅中之一種溶液之沈澱作用而分離〇 · 6克（3 8 〇/〇)之具 有炫點1 6 0 °C (產物分解）之氫氯酸鹽。 實例3 j，4,5,7 -四氲-3·[2-(4-(1-茶基）-丨-六氫ϋ比π井基）乙基]17比洛 并[3’，4’:4,5]噻嗯并[2,3-(1]嘧啶-4-酮\21'1(：1\21120 將9.4克（18.7毫莫耳）之3,4,5,7-四氫-6 -乙氧羰基-3-[2-(4-(1-莕基）-1 -六氫ρ比畊）乙基]ρ比洛并[3’，4’:4,5 ]ρ塞嗯并 [2,3-d ]嘧啶-4 -酮引進入8 0毫升之濃度氫氯酸與8 0毫升之 水之混合物中，然後回流歷時7小時。將反應混合物倒入 冰-水中，用濃氫氧化鈉溶液調節至p Η == 1 0及用二氣甲烷 萃取兩次。乾燥及濃縮有機相然後用管柱層析術（矽凝 膠，移動相二氯甲烷/甲醇90/1 〇)純化粗產物。分離出2.4 克（3 0 % )之產物及將其溶解於乙酸乙酯中及轉化成為熔點 288-290°C(產物分解）之氫氯酸鹽。 15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 裝 訂 f :)丄：^:) A7 ------- B7 —----------- 五、發明説明（13 ) 實例4 M，5,7 -丨四氫-6 _乙基_ 3_[2_(4_(1_茶基）小六氫吡呼基）乙 基]吡咯并[3，，4，:4,5],塞嗯并[2,3_d]嘧啶_4-酮x2 HC1 χ 3H2〇 將〇·68毫升（8·5毫莫耳）之碘乙烷及〇5克（3 5毫莫耳）之 微細地粉碎之碳酸鉀加入於30毫升之四氫呋喃中之15克 (3.5毫莫耳)之3,4 5 7_四氫_3例4]_蓁基卜卜六氫吡畊 基）乙基]吡咯幷[3，,4,:4,5]嘧嗯幷[2,3-d]-嘧啶_4_酮中及 回流歷時3小時。然後將混合物倒入冰/水中，用氨調節至 、9及用_ m萃取兩次。乾燥及濃縮有機相然後用 官枉層析術（碎凝膠，移動相二氯甲燒/甲醇節）純化粗 f物。*離出0.4克（25%)之產物及將其溶解於乙酸乙醋 :及轉化成爲溶點2G2綱。C(產物分解） 。 實例5 M:5,7-四氫·6·乙醯基-冲例1茶基）-1-六氫心井基） 乙基]吡咯幷[3,，4，:4,5 ]嘍嗯并[2,3_d]-嘧啶_ 4 -酮 實例6 3甘，4,5,7 -四氣β 6 4基-…例1-莕基）小六氫^井基）乙 土]吡咯幷[3丨，4丨:4,5 ]嘧嗯弁[2,3_d ] _嘧啶_ 4 _酮 實例7 ，，，四氳-6-(2_(4 -氯苯基）乙基）-3.(2-(4-0-萘 )、、氫吡井基）乙基]吡咯幷[3，，4，·· 4，'5 ]嘧嗯幷[2，3 -d]-4 -喃淀_4-酮 下列物質可係如於實例1至7中製備： (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 蜂·

• II II -I .... ——-. - β 1 ^5 本紙張尺度制 513435 A7 B7 五、發明説明（14 ) 8· 3,4,5,7-四氫-6 -乙氧羰基·3·[2_(4-(1-莕基）·1·六 氫咻畊基）乙基]吡咯幷[3 ’，4，： 4，5 ]嘧嗯并[2，3 - d ]嘧 啶-4 -酮，熔點 1 9 0 - 1 9 2 °C。 9· 3,4,5,7·四氫-6_ 乙氧黢基-3·[2·(4-(2·甲基 _1_蓁 基）-卜六氫吡畊基）乙基]吡咯弁[3，，4，： 4，5 ]噻嗯幷 [2,3-d]嘧啶-4-酮 1〇· 3,4,5,7-四氫-6 -乙氧羰基_3_[2_(4-(2_ 甲氧基-1- 奈基） 1 -六氫ρ比畊基）乙基]峨洛幷[3，，4，： 4，5 ] p塞嗯 幷[2,3-d]嘧啶·4_酮 11· 3,4,5,7-四氫-6·乙氧羰基_3_[2_(4-(2-嘧啶基）-ΐ-

六氫吡畊基）乙基]此洛幷[3 ·，4，： 4，5 ]遠嗯幷[2，3 - d ] 嘧啶-4 酮，熔點1 6 6 °C 12. 3,4,5,7 -四氫-6-乙氧羰基- 3- [2-(4-(2 -甲氧基苯 基）-1 •六氫p比淀基）乙基]p比洛幷[3 '，4，： 4，5 ]違嗯幷 [2,3_d]喊淀-4-明 13.3,4,5,7_四氫-3-[2_(4-(2-甲氧基苯基）-1_六氫吡 畊基）乙基]吡咯幷[3,，4，： 4,5]嘧嗯并[2,3 -d]嘧啶-4 -酮 14· 3,4,5,7 -四氫- 3- [2_(4-(1·莕基）六氫-1，4 -二氮雜 萆_ 1 -基）乙基]吡咯幷[3、4, ： 4,5]嘍嗯并[2,3 - d]嘧 淀- 4 _ ， 15. 3,4,5,7 -四氫- 3- [2-(4-(2 -甲基苯基）-1-六氫ρ比口井 基）乙基]吡咯幷[3 ’，4，： 4，5 ]嘧嗯幷[2，3 - d ]嘧啶-4 - 酮 ______——----------------------- -17 -

本紙張尺度场用中g國家標缚（CNS ) 格（210X 297公釐T (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 五 15 消 fc 竹 印 A7 B7 '發明説明（ 16· 3，4,5，7 -四氫-3 _ [2_(4_(5 ·四氫莕基）_ 1 -六氫吡畊 基）丨乙基]被洛弁[3，，4，：4,5]嘧嗯弁[2,3-(1]嘧啶-4- 酮 口· 3,4,5,7 -四氫_3_[2·(4-(1_氫茚基卜丨六氫吡畊基） 乙基]吡咯幷[3 f，4 ’ ： 4，5 ]嘍嗯幷[2，3 - d ]嘧啶_ 4 ·酮 18· 3,4,5,7·四氫-3-[2-(4-(2·甲氧基苯基）-3,4-脱氫- 1 -六氫吡沒:基）乙基]吡咯并[3，，4，： 4，5 ]嘧嗯幷[2，3 · d ] ρ密 - 4 -顚1 19. 3,4,5,7-四氫_3-[2-(4-(1·莕基）-1_六氫吡啶基）乙 基]吡咯幷[3 ’，4 ’ ： 4，5 ]嘧嗯幷[2，3 - d]嘧啶-4 -酮 20· 3,4,5,7-四氫-3-[2_(4·(2 -甲氧基-l_ 莕基）·3,4·脱 氫-1 -六氫吡啶基）乙基]吡咯幷[3，，4，： 4，5 ] ρ塞嗯幷 [2,3-d]喊咬-4-酮 21· 3,4,5,7-四氫 _6_ 乙基 _3_[2_(4-(2_ 甲氧基苯基） 六氫峨畊基）乙基]吡咯幷[3，，4，： 4，5 ] ΪΙ塞嗯并[2，3 - d ] 嘧啶_ 4 -酮 22· 3,4,5,7 -四氫-6_乙基-3-[2-(4-(2,3 -二甲基苯基）- 1 穴氫吡畊基）乙基]吡咯幷[3丨，4丨：4，5 ]嘍嗯幷[2，3 -d ]喊淀-4 -酮 23· 3,4,5,7-四氫-6 -乙基-3·[2-(4_(2-氯苯基）-1-六氫 外匕ρ井基）乙基]吡咯幷[3，，4，： 4，5 ]嘍嗯幷[2，3 - d ]嘧淀 - 4 - _ s 24. 3,4,5,7_ 四氫-6-乙基 _3-[2_(4_(2 -嘧啶基）_1_ 六氫 外匕p井基）乙基]吡咯幷[3，，4 ’ ： 4，5 ]嘧嗯幷[2，3 - d ]嘧淀 -18 本紙張尺度珀州中國®家標埤（CNS ) Λ4規招（210X 297公釐）

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本百C

513435 A7 B7 五、發明説明（16 4 -酮 a 消 A\ ii 私 印 …4丨，5,7-四氫·6-乙基[2-(4-(2^比淀基）_卜六氫 吡畊基）乙基]吡咯幷[3，，4，： 4，5 ]嶁嗯幷[2，3 · d ]嘧咬 -4 -酮 26. 3,4,5,7-四氫_6_乙基。-[^(^(厂喹啉醯基卜^六 氫吡畊基）乙基]吡咯幷[3 ’，4，： 4，5 ] ρ塞嗯幷[2，3 - d ]嘧 淀-4 -酮 27· 3,4,5,7_ 四氫 _6_ 乙基-3-[2-(4-(2 -甲氧基苯基）-1· 六氫吡啶基）乙基]吡咯并[3 1，4 ’ ： 4，5 ]嘧嗯幷[2，3 - d ] 嘧啶_ 4 -酮 28· 3,4,5,7 -四氫 _6 -乙基 _3[3-(4-(2-喊淀基）-1-六氫 吡畊基）丙基]吡咯幷[3，，4，： 4，5 ]噹嗯幷[2，3 - d ]嘧啶 -4 -酮 29· 3,4,5,7-四氫-6 -甲基 _3-[2-(4-(3_二氟甲基本基）-1 _六氫吡畊基）乙基]吡咯幷[3，，4，： 4，5 ]嘧嗯幷[2，3 -d ]嘧啶-4 -酮 30· 3,4,5,7_ 四氫·6_ 甲基 _3-[2-(4-(2 -氰基-苯基）-1-六氫吡畊基）乙基]吡咯幷[3，，4 *: 4，5 ]噻嗯并[2，3 - d ] 嘧淀-4 -酮 31. 3,4,5,7_ 四氫 _6_ 甲基-3-[2-(4-(4-異喹啉醯基）-1- 六氫吡畊基）乙基]吡咯幷[3，，4 ’ ： 4，5 ]嘍嗯幷[2，3 - d ] 嘧淀-4 - _ 32. 3,4,5,7_ 四氫·6·甲基- 3- [2-(4-(l -莕基）·3,4·脱氫 -1 ·六氫ρ比淀基）乙基]17比咯幷[3 ·，4 · : 4，5 ] ρ塞嗯幷 25. -19- 本、’'氏張尺度適川〜中國國家標缚（（、NS ) Λ4規格（210X 297公釐） (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

M3435 A7 B7 五、發明説明（17) [2,3-d]嘧啶-4·酮 33· 3,4;5,7-四氫-6 -乙醯基_3-[2-(4-(2 -甲氧基苯基）-1 -六氫吡畊基）乙基]吡咯幷[3，，4，： 4，5 ]嘧嗯幷[2，3 -d ]喃淀-4 -酉同 34. 3,4,5,7 -四氫-6-乙醯基·3·[2-(4-(2 -甲基-1-莕 基）-1 -六氫吡畊基）乙基]吡咯并[3 ’，4 ’ ： 4，5 ]嘧嗯幷 [2，3 - d ]嘧啶-4 -酮 3 5· 3,4,5,7_ 四氫_6_ 苄基-3-[2·(4_(2 -甲氧基苯基）_1-六氫吡呼基）乙基]吡咯幷[3，，4，： 4，5 ]嘧嗯幷[2，3 - d ] 嘧淀_ 4 _酮 36· 3,4,5,7·四氫-6-(2-(4 -硝基苯基）乙基）·3_[2·(4· (1 ·莕基）_ 1 _六氫吡畊基）乙基]吡咯幷[3 ’，4 ’ ： 4，5 ]嘍 嗯幷[2，3 - d ]嘧啶-4 -酮 37· 3,4，5，7 -四氣- 6_(4 -胺基爷基）-3_[2·(4·(2 -甲基_ 1-莕基）-1 ·六氳吡畊基）乙基]吡咯幷[3、4 1: 4，5 ]噻 嗯幷[2，3 - d ]哺淀-4 -酮

38. 3,4,5,7-四氫-6 -乙氧羰基·3·[2-(4-(2 -甲基苯基）-1 -六氫吡畊基）乙基]吡咯幷[3，，4，： 4，5 ]嘧嗯并[2，3 -d ]嘧啶-4 -酮，熔點1 5 2 °C 39. 3,4，5,7·四鼠-6_ 乙氧談基- 3·[2·(4·(2 -氯苯基）-1 六氫吡畊基）乙基]吡咯幷[3，，4，： 4，5 ]嘧嗯幷[2，3 · d ] 嘧啶_ 4 -酮，熔點1 7 2 Ό。 、 40. 3,4,5,7_四氯-6_乙氧談基_3-[2-(4-(2·甲基苯基） 1 -六氫吡啶基）乙基]吡咯幷[3，，4，： 4，5 ]噻嗯幷[2，3 - -20- ，讀 一-.— , _ _ _ 本紙張尺度適用中國S家標跨（CNS ) Λ4規桔（210、/ 297公釐了 -------1ΙΦ.------1T------ (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 513435 A7 B7 五、發明説明（18 d ] p密淀-4 -酉同 41.3,4丨，5,7-四氮-6-乙氧談基-3-[2-(4_(2-甲基-1-奈 基）-1 -六氫吡啶基）乙基]吡咯幷[3 ’，4 ’ ·· 4，5 ]噻嗯幷 [2,3_d]喃淀-4-酮 42. 3，4，5，7 -四氯-6-乙乳談基-3 - [ 2 -(4 ( 2 -甲基-1 奈 基）-3，4 -脱氫-1 -六氫吡啶基）乙基]吡咯幷 [3 ’，4 ’ ： 4，5 ]噻嗯幷[2，3 - d ]嘧啶-4 ·酮 43.3,4,5,7-四氯_6-乙氧談基-3-[3-(4-(2-戴基苯基）-1 -六氫吡畊基）丙基]吡咯幷[3、V : 4，5 ]噻嗯幷[2，3 -d ]嘧啶-4 -酮，熔點1 9 0 °C。

44. 3,4,5,7 -四氫-6-乙氧羰基-3-[2·(4-(4 -氫茚基）-1-六吡畊基）乙基]吡咯幷[3、4 ’ ： 4，5 ]嘧嗯幷[2，3 d ]喃 啶· 4 酮，熔點1 4 9 °C -------hAW------IT------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 的' yp, 部 十 消 -21 - 本纸張尺度適用中國囤家標埤（rNS ) Λ4規枱（210X297公釐） V}

Claims (1)

1. 513435 案月 請10 申年 利(91 專本 t正 號修 48圍 ο範 3利 11專 71請 8中 ο文 第中 8 8 8 8 ABCD 充,(MU 六、申請專利範圍 V： 《♦A 八上L 1· 一種式ιΐ之丄經‘取代j，4,5,7 -四氫p比洛并[3，，4，:4 a [2,3-d] ’達衍生物或其生理學上可容忍之鹽

   (ch2)】 R2 •N 2 \ / Y 其中 R1係氫原子、CrC4_烷基、或係crC3-烷氧基羰基自由 基， R2係苯基、荼基、喊啶基或氫茚基其可經鹵素原子， CrCV燒基、Cl_C4_烷氧基或氰基所取代， A 係氧原子， Y 係 CH2-CH2或ch2-ch2-ch2， z 係氮原子， 及η係2或3。 2·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中 R 1係氫、乙基、乙氧基羰基， R2係鄰甲氧基苯基、1_莕基、2 -甲氧基-1-莕基、2-甲基-1 -黎基， Α 係氧原子， Y 係 CH2-CH2， Z係一個氮原子 及η係2及3。 3·根據申凊專利範圍第1或2項之化合物，其係用於製造對 5-HT1B、5 HT1D& 5ΗΤ1Α血清素受體具高親和力之藥物。 O:\54\54430-911011.DOa 5 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐）