SK1052000A3 - 3-substituted 3,4,5,7-tetrahydro-pyrrolo[3',4':4,5]thieno[2,3-d] pyrimidine derivatives, their preparation and use as 5ht antagonists - Google Patents

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka nových 3-substituovaných 3,4,5,7-tetrahydropyrolo[3’,4’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidínových derivátov, ich prípravy a použitia na prípravu účinných zložiek liečiv.

Doterajší stav techniky

Klasické antidepresívne činidlá a novšie selektívne inhibítory reabsorpcie serotonínu (SSRI), uplatňujú svoj antidepresívny účinok okrem iného inhibíciou aktívnej reabsorpcie transmitera do presynapíických nervových zakončení. Nanešťastie, v tomto prípade antidepresívny účinok vykazuje svoj nástup až po liečení počas najmenej 3 týždňov a okrem toho približne 30 % pacientov je rezistentných voči terapii.

Blokáda presynaptických serotonínových autoreceptorov zvyšuje, prostredníctvom odstránenia negatívnej väzby, uvoľňovanie serotonínu a teda okamžitú koncentráciu transmitera v synaptickej štrbine. Toto zvýšenie koncentrácie transmitera sa pokladá za princíp antidepresívneho účinku. Tento mechanizmus účinku sa odlišuje od účinku skôr opísaných antidepresív, ktoré aktivujú ako presynaptické tak i somatodendritické autoreceptory a preto majú za následok oneskorený nástup účinku až po desenzitizácii autoreceptorov. Priama blokáda autoreceptorov obchádza tento účinok.

Podľa súčasných poznatkov, presynaptický serotonínový auíoreceptor je podtypu 5-HT_1B (Fink a kol., Árch. Pharmacol. 352 (1995), 451). Jeho selektívna blokáda pomocou 5-HT_1B/d antagonistov zvyšuje uvoľňovanie serotonínu v mozgu: G.W. Price a kol., Behavioural Brain Research 73 (1996), 79-82; P.H. Hutson a kol., Neuropharmacology Vol. 34, No. 4 (1995), 383-392.

Prekvapujúco však selektívny antagonista 5-HT-i_B GR 127 935 znižuje uvoľňovanie serotonínu v kortexe po systémovom podávaní. Jedným vysvetlením by mohla byť stimulácia somatodendritických receptorov 5-HT_1Ä v oblasti raphe

-2vplyvom uvoľňovania serotonínu, ktorý inhibuje rýchlosť horenia serotonergických neurónov a teda sekréciu serotonínu (M. Skingle a koľ, Neuropharmacology Vol. 34 No. 4 (1995), 377-382, 393-402).

Jedna stratégia na obídenie autoinhibičných účinkov v serotonergických oblastiach pôvodu je teda zameraná na blokádu presynaptických receptorov 5-HTi_B. Túto hypotézu podporujú pozorovania, že účinok paroxetínu na uvoľňovanie serotonínu v dorsal raphe jadre potkanov je zosilnené antagonistom receptora 5HTib GR 127 935 (Davidson a Stamford, Neuroscience Letts., 188 (1995), 41).

Druhá stratégia zahrňuje blokádu obidvoch typov autoreceptorov, totiž receptorov 5-ΗΤ_1Α , za účelom zvýšenia neuronálneho horenia, a receptorov 5-HT_1B, za účelom zvýšenia terminálneho uvoľňovania serotonínu (Starkey a Skingle, Neuropharmacology 33 (3-4) (1994), 393).

Antagonisty 5-HT_1B/d, samotné alebo viazané s antagonistickou zložkou receptora 5-HT_1A , by teda mali spôsobovať väčšie zvýšenie uvoľňovania serotonínu v mozgu a mohli by preto predstavovať výhodu pri terapii depresie a príbuzných psychologických ochorení.

Podstata vynálezu

Teraz sa zistilo, že 3-substituované 3,4,5,7-tetrahydropyiOlo[3',4':4,5]íieno[2,3-d]pyrimidínové deriváty všeobecného vzorca I

R¹-N

kde

R¹ znamená atóm vodíka, C^C^alkylovú skupinu, acetylovú skupinu, fenylalkylový C1-C4 zvyšok, kde aromatický kruh je nesubstituovaný alebo substituovaný substituentom zahŕňajúcim halogén, Ci-C₄-alkyiovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, Ci-C₄-slkoxylovú skupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu alebo nitroskupinu, alebo predstavuje CiC3-alkoxykarbonylový zvyšok,

-3R² znamená fenylovú, pyridylovú, pyrimidinylovú alebo pyrazinylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo mono- alebo disubstituovaná substituentom zahŕňajúcim atómy halogénu, Ci-C4-alkylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, Ci-C₄-alkoxylovú skupinu, aminoskupinu, monometylaminoskupinu, dimetylaminoskupinu, kyanoskupinu alebo nitroskupinu, a môže byť kondenzovaná k benzénovému jadru, ktoré môže byť mono- alebo disubstituované substituentom zahŕňajúcim atómy halogénu, C^C^alkylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, C^C^alkoxylovú skupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu alebo nitroskupinu, a môže obsahovať 1 atóm dusíka, alebo k 5- alebo 6-člennému kruhu, ktorý môže obsahovať 1 až 2 atómy kyslíka,

A predstavuje NH alebo atóm kyslíka,

Y znamená CH2, CH₂-CH_2l CH₂-CH₂-CH₂ alebo CH₂-CH,

Z predstavuje atóm dusíka, atóm uhlíka alebo CH, pričom väzba medzi Y a

Z môže byť tiež dvojitou väzbou, a n znamená 2, 3 alebo 4, alebo ich fyziologicky prijateľné soli, majú hodnotné farmakologické vlastnosti. Predovšetkým výhodnými zlúčeninami sú tie zlúčeniny, v ktorých R¹ znamená vodík, etyl, etoxykarbonyl,

R² predstavuje o-metoxyfenyl, 1—naftyl, 2-metoxy-1 -naftyl, 2-metyl-1naftyl,

A znamená atóm kyslíka,

Y predstavuje CH₂-CH₂,

Z znamená atóm dusíka a n predstavuje 2 a 3.

Nové zlúčeniny vzorca I sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca II

-4R³

R¹-N

II,

N=CH-OR kde R¹ má vyššie uvedený význam, R³ znamená kyanoskupinu alebo Ci_₃-alkoxykarbonylovú skupinu a R⁴ predstavuje C1-3-alkyl, s primárnym amínom vzorca III h₂n (CH₂)_n —Z Y

R²

III, kde R² má vyššie uvedený význam, a prípadne konverziou takto získanej zlúčeniny na adičnú soľ s fyziologicky prijateľnou kyselinou.

Reakcia sa výhodne uskutočňuje v inertnom organickom rozpúšťadle, predovšetkým v nižšom alkohole, napríklad v metanole alebo etanole, alebo v nasýtenom cyklickom étere, predovšetkým v tetrahydrofuráne alebo v dioxáne.

Reakcia sa zvyčajne uskutočňuje pri teplote od 20 do 110 °C, predovšetkým od 60 do 90 °C, a vo všeobecnosti je ukončená v rozsahu 1 až 10 hodín.

Alebo zlúčenina vzorca II

R^J

R¹

Π,

'] = CH — OR⁴ kde R¹ má vyššie uvedený význam, R³ predstavuje kyanoskupinu alebo C-i_₃alkylkarbonylovú skupinu a R⁴.znamená C^-alkylovú skupinu, sa nechá reagovať s primárnym aminoalkoholom vzorca IV

1Í,N ^1V v inertnom rozpúšťadle, výhodne v alkoholoch, ako je etanol, pri teplote od 60 °C do 120 °C za vzniku cyklizačného produktu V (X = OH)

-5V.

Α

ktorý sa následne konverguje s halogenačným činidlom, napríklad s tionylchloridom alebo s kyselinou bromovodíkovou, v organickom rozpúšťadle, ako je halogénuhľovodík, alebo bez rozpúšťadla, pri teplote od laboratórnej teploty po 100 °C, na zodpovedajúci halogénový derivát V (X = Cl, Br). Napokon sa halogénový derivát vzorca V (X = Cl, Br) nechá reagovať s amínom vzorca VI

HN

Z — R²

VI, kde Y, Z a R² majú vyššie uvedené významy, za vzniku nového finálneho produktu vzorca I. Reakcia sa najvhodnejšie uskutočňuje v inertnom organickom rozpúšťadle, výhodne v toluéne alebo v xyléne, v prítomnosti zásady, napríklad uhličitanu draselného alebo hydroxidu draselného, pri teplote od 60 °C do 150 °C.

Nové zlúčeniny vzorca I sa môžu prečistiť buď rekryštalizáciou z bežných organických rozpúšťadiel, výhodne z nižšieho alkoholu, ako je etanol, alebo pomocou stĺpcovej chromatografie.

Voľné 3-substituované 3,4,5,7-tetrahydropyro!o[3’,4’:4,5]-tieno[2,3-d]pyrimidínové deriváty vzorca I sa môžu konvertovať konvenčným spôsobom na kyslá adičné soli s použitím roztoku obsahujúceho stechiometrické množstvo vhodnej kyseliny. Príkladmi farmaceutický prijateľných kyselín sú kyselina chlorovodíková, kyselina fosforečná, kyselina sírová, kyselina metánsulfónová, kyselina sulfsmová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina šťavelová, kyselina vínna alebo kyselina citrónová.

Vynález sa tiež týka terapeutickej kompozície, ktorá, okrem konvenčných excipientov a riedidiel, obsahuje ako účinnú zložku zlúčeninu vzorca I alebo jej

chorôb.

-6Nové zlúčeniny sa môžu podávať bežným spôsobom orálne alebo parenterálne, intravenózne alebo intramuskulárne.

Dávka závisí od veku, stavu a hmotnosti pacienta a od spôsobu podávania. Denná dávka účinnej zložky predstavuje zvyčajne od približne 1 do 100 mg/kg telesnej hmotnosti pri orálnom podávaní a od 0,1 do 10 mg/kg telesnej hmotnosti pri parenterálnom podávaní.

Nové zlúčeniny sa môžu použiť v konvenčných pevných alebo kvapalných farmaceutických formách, napríklad ako nepoťahované alebo (filmom) poťahované tablety, kapsule, prášky, granule, čipky, roztoky, masti, krémy alebo spreje. Tieto sa vyrábajú konvenčným spôsobom. Účinné zložky sa na tento účel spracovávajú s bežnými farmaceutickými pomocnými látkami, ako sú spojivá tabliet, napučiavacie prostriedky, konzervačné prostriedky, dezintegrátory tabliet, regulátory toku, plastifikátory, zmáčacie prostriedky, dispergačné činidlá, emulgátory, rozpúšťadlá, činidlá spomaľujúce uvoľňovanie, antioxidanty a/alebo hnacie plyny (porovnaj H. Sucker a kol., Pharmazeutische Technológie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978). Formy určené na podávanie získané týmto spôsobom, zvyčajne obsahujú od 1 do 99 % hmotn. účinnej zložky.

Látky vzorca II až VI potrebné ako východiskové materiály na syntetizovanie nových zlúčenín sú známe alebo sa môžu syntetizovať pomocou preparatívnych postupov opísaných v literatúre s použitím vhodných východiskových materiálov (r.Sauter a P. Síanetty, Monatsh. Chem. 106(5) (1975) 1111-1116; K. Gewald a kol., Chem. Ber. 99 (1966) 94-100, nemecká prihláška vynálezu DE 196 36769.7).

Nové zlúčeniny vykazujú vysokú afinitu pre receptory serotonínu 5-HT-ib, 5HT-id a 5-HT-ia. Afinita pre tieto receptory je navyše približne rovnaká, prinajmenšom toho istého poriadku veličiny. Okrem toho, niektoré z nových zlúčenín vykazujú dobrú inhibíciu reabsorpcie serotonínu, čo je princípom, ktorý sa realizuje pri väčšine antidepresív.

Tieto zlúčeniny sú vhodné ako liečivá na liečenie patologických stavov, v ktorých sa znižuje koncentrácia serotonínu a v ktorých sa toto vyžaduje ako súčasť liečby na špecifické blokovanie aktivity presynaptických receptorov 5-HTib, 5-HT_1a a

-75-HTid bez toho, aby boli v rovnakom čase výraznejšieho ovplyvnené ďalšie receptory. Príkladom patologického stavu tohto typu je depresia.

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu byť tiež užitočnými pri liečení porúch nálad zapríčinených poruchou centrálnej nervovej sústavy, ako sú sezónne emočné poruchy a dystýmia. Tieto zahrňujú tiež stavy úzkosti, ako je všeobecná úzkosť, panické záchvaty, sociofóbia, obsesivno-kompulzívne neurózy a posttraumatické stresové symptómy, poruchy pamäte vrátane demencie, amnézie a strata pamäte v súvislosti s vekom, a psychogénne poruchy stravovania, ako je anorexia nervosa a bulímia nervosa.

Nové zlúčeniny môžu byť okrem toho využiteľné pri liečení endokrinných porúch, ako je hyperprolaktinémia, a pri liečení vazospazmu (predovšetkým cerebrálnych ciev), hypertenzie a gastrointestinálnych porúch spojených s poruchami motility a sekrécie. Ďalšia oblasť použitia zahrňuje sexuálne poruchy.

Nasledujúce príklady slúžia na ilustráciu vynálezu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

A Príprava východiskových materiálov

a) 2-Amino-3,5-dikarbetoxy-4,6-dihydrotieno[3,2-c]pyrol

16,1 ml (150 mmol) etylkyánacetátu a 4,8 g (150 mmol) práškovej síry sa pridalo k 23,6 g (150 mmol) etylesteru kyseliny 3-pyrolidinón—1— karboxylovej (Kuhn, Osswald: Chem. Ber. 89, 1435 (1956)) v 60 ml etanolu a potom sa za intenzívneho miešania a pod dusíkovou atmosférou po kvapkách pridalo 15,6 ml (112 mmol) trietylamínu. Zmes sa ďalej nechala miešať pri laboratórnej teplote cez noc. Zvyšok sa po zahustení zmesi rozpustil v 70 ml etylacetátu a nechal sa kryštalizovať za miešania. Po ochladení sa kryštály odfiltrovali odsatím a premyli sa s malým množstvom chladného etylacetátu. Izolovalo sa 13,2 g (31 %) produktu s teplotou topenia 154 až 156 °C.

b) 2-Etoxymeíylénamino-3,5-dikarbetoxy-4,6-dihydrotieno-[3,2-c]pyrol

Anhydrid kyseliny octovej (0,3 ml) sa pridal k 1,4 g (4,8 mmol) 2-amino3,5-dikarbetoxy-4,6-dihydrotieno[3,2-c]pyrolu v 14 ml trietylortoformiátu

-8a zmes sa refluxovala pod dusíkom počas jednej hodiny. Zmes sa potom celkom odparila v rotačnej odparke pri teplote 80 °C. Izolovalo sa 1,6 g (99 %) surového produktu vo forme viskózneho oleja, ktorý vykazoval postačujúcu čistotu na použitie v ďalších reakciách.

c) 3-(2-Hydroxyeíyl)-6-karbetoxy-3,4,5,7-tetrahydropyrolo-[3’,4’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimÍdin-4-ón

Etanolamín (13 ml, 215 mmol) sa pridal k 15,5 g (46 mmol) 2-etoxymetylénamino-3-karbetoxy-5-etyl-4,5,6,7-tetrahydrotieno-[3,2-c]-pyrolu v 250 ml etanolu a zmes sa refluxovala počas troch hodín. Zmes sa nechala ochladiť a miešala sa na ľadovom kúpeli. Vyzrážaná jemná pevná látka sa odfiltrovala odsatím a premyla sa chladným etylacetátom. Izolovalo sa 5,5 g (36 %) bledohnedého produktu. Teplota topenia 243 až 245 °C.

d) 3-(2-Chlóretyl)-6-karbetoxy-3,4,5,7-tetrahydropyrolo[3’,4’:4₁5]tieno[2,3d]-pyrimidin-4-ón

5,5 g (17,8 mmol) 3-(2-hydroxyetyl)-6-etyl-3,4,5,6,7,8-hexahydropyrido[3’,4’:4,5]tleno[2,3-d]pyrimidin-4-ónu v 50 ml 1,2-dichlóretánu sa zahrialo na reflux (pomalé rozpúšťanie) a potom sa po kvapkách pridali 2 ml (27 mmol) tionylchloridu v10 ml 1,2-dichlóretánu. Zmes sa refluxovala počas jednej hodiny a potom sa zahustila a miešala v malom množstve dichlórmetánu a pevná látka sa odfiltrovala odsatím. Izolovalo sa 5,4 g (92 %) produktu, ktorý vykazoval postačujúcu čistotu na použitie v ďalších reakciách, teplota topenia 169 až 171 °C.

e) N-(1-Naftyl)piperazín

83,2 g (966 mmol) piperazínu, 38,0 g (339 mmol) terc-butoxidu draselného a 50,0 g (241 mmol) 1-brómnaftalénu sa pridalo k zmesi 5,4 g (24,2 mmol) octanu palsdnatého a 14,7 g (48,3 mmol) tri-o-tolylfosfínu v 500 ml xylénu a zmes sa refluxovala za intenzívneho miešania pod dusíkovou atmosférou počas 10 hodín. Zmes sa potom zriedila s metylénchloridom, nerozpustný zvyšok sa odfiltroval a filtrát sa zahustil. Surový produkt sa prečistil pomocou stĺpcovej chromatografie (silikagél, mobilná

-9fáza THF/metanol/amoniak 85/13/2). Izolovalo sa 21,5 g (42 %) produktu s teplotou topenia 84 až 86 °C.

f) N-(2-Metyl-1-naftyl)piperazín

14,7 g (82.7 mmol) bis(2-chlóretyl)amínu x HCl sa pridalo k 13,0 g (82,7 mmol) 1-amino-2-metylnaftalénu v 100 ml chlórbenzénu a zmes sa refluxovala pod dusíkom počas 90 hodín. Zmes sa potom zahustila a rozdelila sa medzi metylénchlorid a vodu pri pH = 9 a organická fáza sa vysušila a zahustila. Surový produkt sa prečistil pomocou stĺpcovej chromatografie (silikagél, mobilná fáza THF/metanol/amoniak 85/13/2). Izolovalo sa 11,6 g (62 %) produktu.

g) 4-(1-Piperazinyl)izochinolín

4,51 g (21,7 mmol) 4-brómizochinolínu, 4,65 g (25,0 mmol) terc-butylesteru piperazín-N-karboxylovej kyseliny, 0,1 g (0,11 mmol) tris(dibenzylidénacetón)dipaládia, 0,11 g (0,18 mmol) 2,2'-bis(difenylfosfino)1 ,ľ-binaftylu a 2,92 g (30,4 mmol) terc-butoxidu sodného sa zmiešalo v 50 ml toluénu a zmes sa miešala pri teplote 75 °C počas 2 hodín. Reakčná zmes sa pridala k zmesi ľad/chlorid sodný a extrahovala sa s etylacetátom, organická fáza sa vysušila nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstránilo na rotačnej odparke. Produkt sa nechal vykryštalizovať a odfiltroval sa odsatím a premyl s pentánom. Získalo sa 5,5 g (81 %) Boc-chráneného piperazínu (teplota topenia 111 °C). 5,2 g (16,6 mmol) tejto látky sa vytrepalo do 17 ml dichlórmetánu pri teplote 0 °C sa pomaly pridalo 17 ml (Q,22 mmol) kyseliny trifluóroctovej. Zmes sa nechala miešať pri tep’loíe 0 °C počas 4 hodín, vliala sa do zmesi ľad-voda a extrahovala sa s dichlórmetánom. Vodná fáza sa prefiltrovala zalkalizovala a extrahovala s dichlórmetánom. Po vysušení nad síranom sodným a odstránení prevažnej časti rozpúšťadla sa látka zriedila s dietyléterom a vyzrážala sa vo forme hydrochloridu s éíerovou kyselinou chlorovodíkovou. Získalo sa 3,2 g (67 %) produktu s teplotou topenia 293 až 294 °C.

-10Ďalšie piperazínové deriváty (pozri príklady), ktoré nie sú opísané v literatúre (porovnaj tiež nemeckú prihlášku vynálezu DE 19636769.7) sa pripravili postupmi opísanými v e), f) a g).

B Príprava finálnych produktov

Príklad 1

3.4.5.7- Tetrahydro-6-karbetoxy-3-[2-(4-(2-metoxyfenyl)-1-piperazinyl)etyl]pyrolo[3\4\4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón

1,1 g (4,8 mmol) 1-(2-aminoetyl)-4-(2-metoxyfenyl)piperazínu sa pridalo k 1,6 g (4,8 mmol) 2-etoxymetylénamino-3,5-dikarbetoxy-4₁6-dihydrotieno[3,2-c]-pyrolu v 25 ml etanolu a zmes sa refluxovala počas 2 hodín. Zmes sa potom zahustila v rotačnej odparke a surový produkt sa prečistil pomocou stĺpcovou chromatografiou (silikagél, mobilná fáza metylénchlorid/metanol 96/4). Po rekryštalizácii z etylacetátu sa izolovalo 1,1 g (47 %) produktu s teplotou topenia 153 až 155 °C.

Príklad 2

3.4.5.7- Tetrahydro-6-karbetoxy-3-[2-(4-(1-naftyl)hexahydro-1,4-diazepin-1~yl)etyl]pyrolo[3^,14^,:4_l5]tieno[2_l3--d]pyrimidin-4-ón

0,7 g (3.0 mmol) N-(2-metoxy-1-naftyl)piperazínu a 0,5 g (3,6 mmol) jemne práškového uhličitanu draselného sa pridalo k 1,0 g (3,0 mmol) 3-(2-chlóretyl)-6karbetoxy-3,4,5,7-tetrahydropyrolo[3',4’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ónu v 40 ml a zmes sa refluxovala pod dusíkom celkom počas 70 hodín. Zmes sa potom zahustila pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozdelil pri pH = 10 medzi metylénchlorid a vodu Organické fázy sa vysušili a zahustili a surový produkt sa potom prečistil pomocou MPLC (mobilná fáza meíanol/dichlórmetán). Z roztoku produktu v acetóne sa vyrážaním s éterovou kyselinou chlorovodíkovou izolovalo 0,6 g (38 %) hydrochloridu s teplotou topenia 160 °C (rozklad).

Príklad 3

SAS.Z-Tetrahydro-S-^-A-O-naftyO-l-piperazinyOetylj-pyroloiS'AASjtieno^.Sd]pyrimidin-4-ón x 2 HCI x 2 H2O

- 11 9,4 g (18,7 mmol) 3,4,5,7-tetrahydro-6-karbetoxy-3-[2-(4-(1-naftyl)-1piperazinyl)-etyl]pyrolo[3^,,4^,:4,5]-tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ónu sa zaviedlo do zmesi 80 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a 80 ml vody a zmes sa potom refluxovala počas 7 hodín. Reakčná zmes sa vliala do zmesi ľad-voda, adjustovala sa na pH = 10 s koncentrovaným roztokom hydroxidu sodného a dvakrát sa extrahovala s metylénchloridom. Organická fáza sa vysušila a zahustila a surový produkt sa potom prečistil pomocou stĺpcovej chromatografie (silikagél, mobilná fáza metylénchlorid/-metanol 90/10). Izolovalo sa 2,4 g (30 %) produktu, ktorý sa rozpustil v etylacetáte a konvertoval sa na hydrochlorid s teplotou topenia 288 až 290 °C (rozklad).

Príklad 4

3,4_l5_I7—Tetrahydro—G—etyl—3—[2—(4—(1—naftyI)—1-piperazinyl)etyl]pyrolo[3’_l4^,:4,5]tieno-[2,3-d]-pyrimidin~4-ón x 2 HCI x 3 H₂O

0,68 ml (8.5 mmol) jódetánu a 0,5 g (3.5 mmol) jemne práškového uhličitanu draselného sa pridalo k 1,5 g (3,5 mmol) 3,4,5,7-tetrahydro-3-[2-(4-(1-naftyl)-1piperazinyl)etyl]pyrolo[3',4^,:4,5]íieno[2,3-d]-pyrimidin-4-ónu v 30 ml tetrahydrofuránu a zmes sa refluxovala počas 3 hodín. Zmes sa potom vliala do zmesi ľad/voda, adjustovala sa na pH = 9 s amoniakom a dvakrát sa extrahovala s metylénchloridom. Organická fáza sa vysušila a zahustila potom sa surový produkt prečistil pomocou stĺpcovej chromatografie (silikagél, mobilná fáza: metylénchlorid/metanol 95/5). Izolovalo sa 0,4 g (25 %) produktu a tento sa rozpustil v etylacetáte a konvertoval sa na hydrochlorid s teplotou topenia 202 až 204 °C (rozklad).

Príklad 5

SAS.ľ-Tetrahydro-O-acetyl-S-P-^-O-naftylj-l-piperazinyOetyljpyrolo-fS’/’^r.S]íieno[2,3-d]-pyrímidin-4-ón

Príklad 6

3,4,5,7-Tetrahydro-6-benzyl-3-[2-(4-(1-naftyl)-1-piperazinyl)sty!jpyrolo[3',4’:4,5]tieno[2,3-d]-pyrimidin-4-ón

-12Príklad 7

3,4,5,7-Tetrahydro-6-(2-(4-chlórfenyl)etyl)-3-[2-(4-(1-naftyl)-1-piperazinyl)etyl]pyrolo[3’,4^,:4_I5]tieno[2₁3-d]-pyrimidin-4-ón

Nasledujúce zlúčeniny sa môžu pripraviť postupom podľa príkladov 1 až 7:

8. 3,4,5,7-tetrahydro-6-karbetoxy-3-[2-(4-(1-naftyl)-1 -piperazinyl)etyl]pyrolo[S'^’^.SjtienofZ.S-dj-pyrimidin-^-óne, teplota topenia 190 až 192 °C

9. 3,4,5,7-tetrahydro-6-karbetoxy-3-[2-(4-(2-metyl-1-naftyl)-1-piperazinyl)etyl]pyrolo[3’,4’:4,5]—tieno[2,3—djpyrimidin—4—ón

10. 3,4,5,7-tetrahydro-6-karbetoxy-3-[2-(4-(2-metoxy-1-naftyl)-1-pÍperazinyl)etyl]pyro(o[3’,4’:4,5]—tieno[2,3-d]pyrimidin—4—ón

11. 3,4_l5_l7-tetrahydro-6-karbetoxy-3-[2-(4-(2-pyrimidinyl)-1 -piperazinyl)etyl]pyro!o[3’,4^,:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón, teplota topenia 166 °C

12. 3,4,5,7-tetrahydro-6-karbetoxy-3-[2-(4-(2-metoxyfenyl)-1-piperidinyl) etyljpyrololO’^'ASjtieno^.S-djpyrimidin-4-ón

13. 3,4,5,7-tetrahydro-3-[2-(4-(2-metoxyfenyl)-1 -piperazinyl)etyl]pyroloβ’Λ’ΛδΙίϊβηο^-djpyrimidin-4- ón

14. 3_I4,5_l7-tetrahydro-3-[2-(4-(1-naftyl)hexahydro-1,4-ďiazspin-1--yl)otyl] pyrolo[3’_I4’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón

15. 3,4,5,7-tetrahydro-2-[2-(4-(2-metylfenyl)-1 -p;perazinyl)etyl]-pyrolo[S'^'^.Sjtienofž.S-djpyrimidin-^ón

16. 3,4,5,7-tetrahydro-3- [2--(4-(5-tetralinyl)-1 -piperazinyl)ecyl]-pyro!o[3’,4':4,5]tieno[2,3-djpyrimidin-4-ón

17. 3,4,5,7-tetrahydro-3-f2-(4-(1-indanyl)-1-piperazinyÍ)2Lyl]pyiOlo[3’,4’:4,5]tieno[2,3—djpyrimidin-4-ón

18. 3,4,5,7-tetrahydro-3-[2-(4-(2-rneíoxyfenyl)-3,4-dehydro-1pipcrid:nyl)etyllpyrolofS’/’ASj-tieno^.S-djpyrimidin^-ón

19. 3,4,5,7-tetrahydro-3-[2-(4-(1 -naftyl)- 1-piperidinyl)-eiyl]pyrGlo[3’,4’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón

-1320. 3,4,5,7-tetrahydro-3-[2-(4-(2-metoxy-1 -naftyl)-3,4-dehydro-1 piperidinylJetyllpyrolo-^’^’ASjtieno^.S-d]-pyrimidin-4-ón

21. 3,4,5,7-tetrahydro-6-etyl-3-[2-(4-(2-metoxyfenyl)-1 -piperazinyl)etyl]pyrolotS’^’^.Sltieno-^.S-dlpyrimidin-^-ón

22. 3,4,5_I7-tetrahydro-6-etyl-3-[2-(4-(2_l3-dimetylfenyl)-1-piperazinyl)etylJpyrolotS’^'^.SJtieno^.S-dJpyrimidin-^-ón

23. 3,4,5_l7-tetrahydro-6-etyl-3-[2-(4-(2-chlórfenyl)-1-piperazinyl)etyl]pyrolo[3’,4^,:4_I5]tieno-[2_I3-d]pyrimidin-4-ón

24. 3,4,5_l7-tetrahydro-6-etyl-3-[2-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)etynpyrolofS’^’^.SJtieno—[2,3—d]pyrimidin—4—ón

25. 3,4,5,7-tetrahydro-6-etyl-3-[2-(4-(2-pyridÍnyl)-1-piperazinyl)etyl]pyrolo[3’₁4^,ľ4,5]tieno—[2,3—djpyrimidin—4—ón

26. 3,4_l5,7-tetrahydro-6-etyl-3-[2-(4-(2-chinolinyl)-1-piperazinyl)etyl]pyrolo[3’,4’:4,5]tieno-[2,3-d]pyrimidin-4-ón

27. 3,4_l5,7-tetrahydro-6-etyl-3-[2-(4-(2-meioxyfenyl)-1-piperidinyl)-etyl]pyrololS'^’^.Sptieno—[2,3—djpyrimidin—4—ón

28. 3_l4,5_l7-teíľahydiO-6-eíyl-3-[3-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-piOpyl]pyrolo[3',4':4,5]tieno-[2,3-d]pyrimidin-4-ón

29. 3,4,5_l7-tetrahydro-6-meíyl-3-[2-(4-(3-trifluórmetylfenyl)-1-piperazinyl)etylJpyrolotS'^’^.SJíieno^.S- djpyrimidin-4- ón

30. 3,4,5,7-tetrahydro-6-mety!-342-(4-(2-kyanofenyl)-1-piperazinyl)etyl]pyrolotS’/r'^.SJtieno^.S-djpyrimidin-^-ón

31. 3,4,5_l7-tetrahydro-6-mety(-3-[2-(4-(4-izochinolinyl)-1 -piperazinyl)etyljpyro!o[3',4^,:4,5]iieno42₁3-d]pyrimidin-4-ón

32. 3,4,5,7-tatrahydro-6-metyl-3-[2-(4-(1-naftyl)-3,4-dehydro-1-piperidinyl) etyl]pyrolo[3’,4^,ľ4,5]tieno[2_!3—d]-pyrimicíin—4—ón

33. 3,4_l5,7-teírahydro-6-acetyl-3-[2-(4-(2-metoxyfenyl)-1-piperazinyl)etyl]· pyrolofS’^’^.SJíieno—[2,3—djpyrimidin—4—ón

34. 3,4,5_l7-tetrahydro-6-aceíyl-3-[2-(4-(2-metyl-1-naftyl)-1-piperazinyl)etylJpyroloP’.AXSJtieno-p.S-dJpyrimidin-^-ón

-1435. 3,4,5,7-tetrahydro-6-benzyl-3-[2-(4-(2-metoxyfenyl)-1-piperazinyl)etyl]pyrolo[3^,,4^,:4₁5]tieno-[2,3-d]pyrimidin-4-ón

36. 3_I4,5,7-tetrahydro-6-(2-(4-nitrofenyl)etyl)-3-[2-(4-(1 -nafty I)-1 -piperazinyl)etyl]pyrolo[3',4’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón

37. 3,4,5,7-tetrahydro-6-(4-aminobenzyl)-3-[2-(4-(2-metyl-1~naftyl)-1piperazinyl)etyl]pyrolo[3’,4’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-^-ón

38. 3,4,5,7-tetrahydro-6-karbetoxy-3-[2-(4-(2-metylfenyl)-1-piperazinyl)etyl]pyrolo[3^,,4^,:4,5]tieno42,3-d]pyrimidin-4-ón, teplota topenia 152 °C

39. 3,4,5,7-tetrahydro-6-karbetoxy-3-[2-(4-(2-chlórfenyl)-1-piperazinyl)etyl]pyrolo[3',4’:4,5]tieno-[2,3-djpyrimidin—4-ón, teplota topenia 172 °C

40. 3,4,5,7-tetrahydro-6-karbetoxy-3-[2-(4-(2-metylfenyl)-1-piperidinyl)etyl]pyrolo[3’,4':4,5]tieno[2,3—djpyrimidin-4-ón

41. 3,4,5,7-tetrahydro-6-karbetoxy-3-[2-(4-(2-metyl-1 -nafty I) -1 -piperid inyl)etyl]pyrolo[3’,4':4,5]tisno[2,3—d]pyrirnidin^4—ón

42. 3,4,5,7“tetrahydro-6--karbetoxy-3-[2-(4-(2-metyl-1-nafíyl)-3,4-dehydro1 -piperidinyl)etyl]-pyrolo[3',4':4,5]tieno[2,3-djpyrimidin-4-ón

43. 3,4,5,7~letrahydro-6-karbeíoxy-3-[3-(4-(2-kyanofenyl)-1-pipcra7inyl)·· propyí]pyrolo[3’,4’:4,5]tieno—[2,3—djpyrimidin—4—ón, teplota topenia 190 °C

44. 3,4,5,7-tetrahydro-6-karbetoxy-3-[2-(4-(4-indanyl)-1-piperazinyl)etyl]pyiOlo[3’,4’:4,5]tieno-[2,3-djpyrimidin-4-ón, teplota topenia 149 °C

Claims (6)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. 3-substituovaný S^.S.ľ-tetrahydropyrolotS’.A’^.Sjtieno-tZ.S-djpyrimidínový derivát všeobecného vzorca I kde

   R¹ znamená atóm vodíka, Ci-C₄-alkylovú skupinu, acetylovú skupinu, fenylalkylový Cľ-C₄ zvyšok, kde aromatický kruh je nesubstituovaný alebo substituovaný substituentom zahŕňajúcim halogén, C!-C₄alkylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, ΟίC₄-alkoxylovú skupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu alebo nitroskupinu, alebo predstavuje Ci-C₃-alkoxykarbonylový zvyšok,

   R² znamená fenylovú, pyridylovú, pyrimidinylovú alebo pyrazinylovú skupinu, ktorá je nesubstituované alebo mono- alebo disubstituovaná substituentom zahŕňajúcim atómy halogénu, C^C^alkyicvú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, Ci-C₄-alkoxylovú skupinu, aminoskupinu, monometylaminoskupínu, dimetylaminoskupinu, kyanoskupinu alebo nitroskupinu, a môže byť kondenzovaná k benzénovému jadru, ktoré môže byť monoalebo disubstituované substituentom zahŕňajúcim atómy halogénu, C^C₄-alkylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, Ci-C₄-alkoxylovú skupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu alebo nitroskupinu, a môže obsahovať 1 atóm dusíka, alebo k 5- alebo 6člennému kruhu, ktorý môže obsahovať 1 až 2 atómy kyslíka,

   A predstavuje N H alebo atóm kyslíka,

   Y znamená CH2, CH2-CH2, CH2-CH2-CH2 alebo CH2-CH,

   Z predstavuje atóm dusíka, atóm uhlíka alebo CH, pričom väzba medzi Y a Z môže byť tiež dvojitou väzbou, a

   -16n znamená 2, 3 alebo 4, alebo ich fyziologicky prijateľné soli.
2. 2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde

   R¹ znamená vodík, etyl, etoxykarbonyl,

   R² predstavuje o-metoxyfenyl, 1-naftyl, 2-metoxy-1-naftyl, 2-metyl-1-naftyl,

   A znamená atóm kyslíka,

   Y predstavuje CHz-Chh,

   Z znamená atóm dusíka a n predstavuje 2 a 3.
3. 3. Použitie zlúčeniny podľa nároku 1 až 2, na prípravu liečiv.
4. 4. Použitie podľa nároku 3, na liečenie depresie a príbuzných ochorení.
5. 5. Použitie zlúčeniny podľa nároku 1 až 2, ako selektívneho antagonisíu 5-HT-ib a 5-HTia.
6. 6. Použitie podľa nároku 5, pričom selektívny antagonizmus serotonínu je doplnený inhibíciou reabsorpcie serotonínu.