TW505526B - Emulsion suitable for administering a poorly water-soluble photosensitizing compound - Google Patents
Emulsion suitable for administering a poorly water-soluble photosensitizing compound Download PDFInfo
- Publication number
- TW505526B TW505526B TW085108284A TW85108284A TW505526B TW 505526 B TW505526 B TW 505526B TW 085108284 A TW085108284 A TW 085108284A TW 85108284 A TW85108284 A TW 85108284A TW 505526 B TW505526 B TW 505526B
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- patent application
- item
- emulsion according
- emulsion
- oil
- Prior art date
Links
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 title claims abstract description 69
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 20
- 230000002165 photosensitisation Effects 0.000 title abstract 4
- 239000003504 photosensitizing agent Substances 0.000 title abstract 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 19
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims abstract description 11
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 claims abstract description 10
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 claims abstract description 8
- BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N (3alpha,5alpha,7alpha,12alpha)-3,7,12-trihydroxy-cholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 239000004380 Cholic acid Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229960002471 cholic acid Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 235000019416 cholic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 8
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 35
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 claims description 35
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 claims description 10
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerol group Chemical group OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000002678 macrocyclic compounds Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims description 8
- ANRHNWWPFJCPAZ-UHFFFAOYSA-M thionine Chemical compound [Cl-].C1=CC(N)=CC2=[S+]C3=CC(N)=CC=C3N=C21 ANRHNWWPFJCPAZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 6
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 5
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 claims description 4
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 claims description 4
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 claims description 4
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 claims description 4
- 235000013345 egg yolk Nutrition 0.000 claims description 4
- 210000002969 egg yolk Anatomy 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 claims description 4
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000004032 porphyrins Chemical class 0.000 claims description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000021324 borage oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 230000002079 cooperative effect Effects 0.000 claims description 2
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 claims description 2
- 239000003346 palm kernel oil Substances 0.000 claims description 2
- 235000019865 palm kernel oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 2
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 claims description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 claims 3
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims 2
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 claims 2
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N (R)-alpha-Tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 claims 1
- NSMJMUQZRGZMQC-UHFFFAOYSA-N 2-naphthalen-1-yl-1H-imidazo[4,5-f][1,10]phenanthroline Chemical compound C12=CC=CN=C2C2=NC=CC=C2C2=C1NC(C=1C3=CC=CC=C3C=CC=1)=N2 NSMJMUQZRGZMQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UYVVLXVBEQAATF-UHFFFAOYSA-N 4-(1,3,7,12-tetrahydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl)pentanoic acid Chemical compound OC1CC2CC(O)CC(O)C2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 UYVVLXVBEQAATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SDOFMBGMRVAJNF-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound NCC(O)C(O)C(O)C(O)CO SDOFMBGMRVAJNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241001070941 Castanea Species 0.000 claims 1
- 235000014036 Castanea Nutrition 0.000 claims 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 claims 1
- 206010034972 Photosensitivity reaction Diseases 0.000 claims 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 claims 1
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 claims 1
- 125000005313 fatty acid group Chemical group 0.000 claims 1
- XLSMFKSTNGKWQX-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetone Chemical compound CC(=O)CO XLSMFKSTNGKWQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000036211 photosensitivity Effects 0.000 claims 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims 1
- 239000009600 shenyin Substances 0.000 claims 1
- 235000020238 sunflower seed Nutrition 0.000 claims 1
- 229920002994 synthetic fiber Polymers 0.000 claims 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 claims 1
- 125000005457 triglyceride group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 claims 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 claims 1
- 125000001020 α-tocopherol group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 abstract description 7
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 abstract description 4
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 abstract description 4
- 239000004064 cosurfactant Substances 0.000 abstract description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 abstract 2
- 108010007979 Glycocholic Acid Proteins 0.000 abstract 1
- RFDAIACWWDREDC-UHFFFAOYSA-N Na salt-Glycocholic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(=O)NCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 RFDAIACWWDREDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- RFDAIACWWDREDC-FRVQLJSFSA-N glycocholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 RFDAIACWWDREDC-FRVQLJSFSA-N 0.000 abstract 1
- 229940099347 glycocholic acid Drugs 0.000 abstract 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 8
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 6
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 6
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 description 6
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 4
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SURLGNKAQXKNSP-DBLYXWCISA-N chlorin Chemical compound C\1=C/2\N/C(=C\C3=N/C(=C\C=4NC(/C=C\5/C=CC/1=N/5)=CC=4)/C=C3)/CC\2 SURLGNKAQXKNSP-DBLYXWCISA-N 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- BBNQQADTFFCFGB-UHFFFAOYSA-N purpurin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=C(O)C(O)=CC(O)=C3C(=O)C2=C1 BBNQQADTFFCFGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical class C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 235000010208 anthocyanin Nutrition 0.000 description 2
- 239000004410 anthocyanin Substances 0.000 description 2
- 229930002877 anthocyanin Natural products 0.000 description 2
- 150000004636 anthocyanins Chemical class 0.000 description 2
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 210000002468 fat body Anatomy 0.000 description 2
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- ZQBWQLJJMGJREB-UHFFFAOYSA-N n-[4-(5-nitrofuran-2-yl)-1,3-thiazol-2-yl]formamide Chemical compound O1C([N+](=O)[O-])=CC=C1C1=CSC(NC=O)=N1 ZQBWQLJJMGJREB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002428 photodynamic therapy Methods 0.000 description 2
- 238000001126 phototherapy Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical compound NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 2
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- XKEXPKRXNCVBFB-UHFFFAOYSA-N 1$l^{3}-stannacyclohexa-1,3,5-triene Chemical compound C1=CC=[Sn]C=C1 XKEXPKRXNCVBFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAOLWIGVYRIGTP-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trihydroxyanthracene-9,10-dione Chemical compound C1=CC(O)=C2C(=O)C3=CC(O)=CC(O)=C3C(=O)C2=C1 NAOLWIGVYRIGTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 1-hexadecanoyl-2-(9Z,12Z-octadecadienoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLLVTSBBBKLRSO-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethyl(trimethyl)azanium Chemical compound CCOCC[N+](C)(C)C PLLVTSBBBKLRSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGNTUZCMJBTHOG-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(2,3-dihydroxypropoxy)-2-hydroxypropoxy]propane-1,2-diol Chemical compound OCC(O)COCC(O)COCC(O)CO AGNTUZCMJBTHOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001481166 Nautilus Species 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000281247 Ribes rubrum Species 0.000 description 1
- 235000016911 Ribes sativum Nutrition 0.000 description 1
- 235000002355 Ribes spicatum Nutrition 0.000 description 1
- 235000016897 Ribes triste Nutrition 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000270338 Squamata Species 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004036 bacteriochlorins Chemical class 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000000476 body water Anatomy 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004035 chlorins Chemical class 0.000 description 1
- UHZZMRAGKVHANO-UHFFFAOYSA-M chlormequat chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCCl UHZZMRAGKVHANO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- HBNBMOGARBJBHS-UHFFFAOYSA-N dimethylarsane Chemical compound C[AsH]C HBNBMOGARBJBHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940028435 intralipid Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 230000004298 light response Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000012680 lutein Nutrition 0.000 description 1
- 229960005375 lutein Drugs 0.000 description 1
- 239000001656 lutein Substances 0.000 description 1
- ORAKUVXRZWMARG-WZLJTJAWSA-N lutein Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C(=CC(O)CC2(C)C)C ORAKUVXRZWMARG-WZLJTJAWSA-N 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N oxirane;propane-1,2,3-triol Chemical compound C1CO1.OCC(O)CO QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 208000001297 phlebitis Diseases 0.000 description 1
- 238000007539 photo-oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006069 physical mixture Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000004328 sodium tetraborate Substances 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 102000005896 stannin Human genes 0.000 description 1
- 108010019924 stannin Proteins 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 229960003080 taurine Drugs 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- KBPHJBAIARWVSC-XQIHNALSSA-N trans-lutein Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CC(O)CC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C(=CC(O)CC2(C)C)C KBPHJBAIARWVSC-XQIHNALSSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- FJHBOVDFOQMZRV-XQIHNALSSA-N xanthophyll Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CC(O)CC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C=C(C)C(O)CC2(C)C FJHBOVDFOQMZRV-XQIHNALSSA-N 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/409—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having four such rings, e.g. porphine derivatives, bilirubin, biliverdine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
- A61K41/0057—Photodynamic therapy with a photosensitizer, i.e. agent able to produce reactive oxygen species upon exposure to light or radiation, e.g. UV or visible light; photocleavage of nucleic acids with an agent
- A61K41/0071—PDT with porphyrins having exactly 20 ring atoms, i.e. based on the non-expanded tetrapyrrolic ring system, e.g. bacteriochlorin, chlorin-e6, or phthalocyanines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
- A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Colloid Chemistry (AREA)
Description
505526 A 7 B7 五、發明説明（1 )
X (技術範疇） 5 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明是關於提供難溶於水，具藥理活性，感光性化 合物的乳劑，特別是11 比略（pyrrole)為基質的巨環化合物 。此種化合物包括自然生成或合成的外琳（porphyrins)， 自然生成或合成的二氫叶酚（chlorins)，自然生成或合成 的细菌二氯叶酣（bacteriochlorins) »合成白勺異细菌二氯 口卜酣（isobaeter iochlor ins)，狀花青（phtha locyan ines) 禁狀青（naphthalocyanirres) , M及延i申的為基 質的巨壞糸統例如α卜琳啼（porphycenes)，沙菲林（sapphy-rins)，和泰本林（texaphyr^ins) ，Μ及它伊5的ί行生物〇 本發明的乳劑在需氧和非需氧的光治療和/或光診斷方面 是有用的。本發明的乳劑也可藉靜脈注射投與。 (發明背景） 經濟部2b央標準局員工消費合作24印製 光反應藥物是獨特的化合物，直到暴露於一特異波長 的光線之前*它是無活性的◦光動力治療法開始於靜脈投 與一種選擇性的光反應藥物到病人身上。首先，藥物分散 遍佈全身而且被大部分的细胞所吸收，不管正常與否，經 過一段時間，通常介於3到48小時之間*藥物由大部分正 常的組織內清除，但卻被過度分化或不同的異常細胞保留 絕大部分。 當易感光物質被暴露於一特殊波長的光線時，光動力 活性即活化◦此光線經常但並非必要地藉由雷射產生，經 由一特別設計的視覺纖維傳送，活化細胞内的藥物。活化 作用導致细胞毒性種類（自由_和/或單電鍵氧）產生，它 一 2 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X；297公釐） 505526 A7 B7 1 5 經濟部標準局員工消費合作^^製 五、發明説明（2 ) 們快速且有選擇性地破壞有易感光物質存在的细胞◦光的 特定波長適合於治療性地摧毀正快速分裂中的細雎同時其 他波長的光會誘發一可見螢光，因此適於這些细胞診斷鑑 定。 新一代的易感光物質現今在研究或開發之下已使用於 光動力治療法。這些包括二氫γϊ卜酣（譬如苯u卜嚇衍生物）， 紅紫素（purpurins)，和肽花青，它們全部具有強烈的懼 水特性。大規模的動物研究已經顯示，此種難溶於水由啦 略得來之巨環物，憑藉著在異常和正常细胞間高度保留的 差異特性，獲致極大化診斷和治療的準確性◦當叶嚇的水 溶性藉由合適的衍生作用而被提高的同時，組織特異性明 顯的喪失可能發生。因此，相對地溶於水以叫:略為基質的 巨環物的簡單水/酒精溶液，已證實更不是有用的。 這些新一代的易感光物質，常常向達成合適的劑型提 出嚴重的挑戰◦對較親脂性的卟咐而言，二甲亞硪（DMSO) /水溶液適於作為在生活體内和在玻管內的初步研究。不 過，對臨床的應用而言，二甲亞砚不被認為是一個合適的 媒介。難溶於水的叶咐衍生物微膠體製劑，可利用非離子 介面活性劑Cremophor EL (聚氧乙嫌化蓖麻油）製造出來， 但有報告指出，其嚴重的anaphalaetoid反應可能需要Μ 類固醇預先醫療。各種不同的有_溶劑混合物（例郎聚乙 二醇，丙二醇，三級丁醇，二甲基乙醯胺）亦可溶解特定 的親脂性η卜咐衍生物。不過，此条統常常與注射和靜脈炎 之疼痛有關，一部分是由於溶劑的局部靜脈剌激作用，而 一 3 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） Γ — --------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 505526 1 5 經濟部^<標準局員工消費合作24印製 A7 __B7___五、發明説明（3 ) 一部分是由於此系統在血液中致使藥物稀釋沈濺。除此之 外，這些溶劑是難以被代謝的，而且易結令其他不宜的毒 性而產生副作用。 除了親水特性外，這些新一代的叶琳由於它們的平面 環間的”三明治型式”交互作用，因而常常展規一聚集的高 度傾向◦分子的聚集妨礙结晶性藥品的溶解作用’並且使 得Μ足夠的貯存穩定性產生無粒子的劑型，所需之努力更 加複雜0 還有另一個劑型困難是已為文獻所證明的，許多以咐 瞎為基質的巨環化合物對於光氧化作用的敏感度。 數種脂肪小體的朴咐劑型正於人類臨床試驗中。這座 包括苯Ρ卜咐衍生物（Quadra邏輯技術有限公司，溫哥華， 英屬哥倫比亞，加拿大）和鋅-肽花青（CIBA-GEIGY有限公 司，巴塞爾*瑞士）◦脂肪小體是一個包含水化物的合成 鱗脂質，排列於雙層结構中比微米還小的中空囊泡。不過 ，以申請人所最佳瞭解的是，無熱穩定性的水包油型乳劑 較佳，它適宜注射難溶於水的感光性藥物。一個水包油型 乳劑是油小滴藉由介面活性劑在一連績水相中的一種極微 佃的分散，而介面活性劑用以穩定分散的小滴。 (發明簡介） 本發明是有關於一種乳劑*適於投與一難溶於水，具 藥理活性，感光性化合物至需要的病人◦其組成包含一種 藥理學可接受的脂質當作一個親水相，一有效量的光反應 化合物，一種介面活性劑和一種¥甫助介面活性劑。$甫助介 -4 一 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T f 505526
A7 B7 五、發明説明（4 ) 面活性劑是由膽酸，去氧膽酸，甘胺膽酸和其混合物的 基團中選擇出來的一種膽汁酸的鹽類。 除此之外，本發明是有關於以一種難溶於水，具藥 理活性，感光性的化合物治療病人的一種方法，它包含 給一病人投與上述定義的乳劑。此治療可以是需氧或非 需氧的光治療和/或光診斷。
ο 1X M)濟部中央標準局員工消費合t5社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明的乳劑可利用賦形藥被配製，如同純的未加 工的物質時，它是容易代謝的。而且該賦形藥在藥理學 可接受的形態下，以相當微薄的成本可在商業上利用。 其組成對於最終的高熱殺菌具有化學上和物理上的穩 定。因此，這些乳劑可經由高壓滅菌。再者，其組成展 現極佳的貯存穩定性而不會有可見的禁物再結晶作 用。由於相對不透明的緣故，乳劑是可抗光的。 這些特性相當不同於由先前人工所獲得的脂質小體 劑型，例如，脂質小體對熱是不穩定的，因此不能利用 高熱殺菌。取而代之，須以無菌過濾法。 脂質小體劑型除非冷凍乾燥，否則無特别的貯存穩 定性。因爲懸膠劑是半透明的，所以脂質小體劑型對光 非常敏感。 (圖片簡介） 圖1説明腫瘤的劑量反應曲線，顯示乙基初咚紅葉 素亞錫與光照的一劑量反應。 (實現發明之最佳和不同的模式） 被使用之感光化合物是難溶於水的，光反應的化合物， 在水中展現的典型溶解度不會大於100毫克/升。本發明 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 505526 A7 B7 1 5 五、發明説明（5 較喜好的化合物是光反應的批略衍生物的巨環化合物，包 括自然生成或合成的π卜咐，自然生成或合成的二氫υ卜酚， 自然生成或合成的細菌二氫α卜鼢，合成的異細菌二氫卟酿 *肽花青•萘肽花青，以及延伸的从批略為基質的巨環糸 統例如，α卜咐唏，沙菲林和札菲林，以及其衍生物。 略為基質的巨環物種類適當範例*可藉由下列結 構式Μ玆說明。 卟咐： 合成的： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 10 15 經 2由 央 榡 準 員 費 合2! 印 製 自然生成：
氨口卜醜： 白然生成
pheophorb ide 合成的：
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇 X 297公釐） 505526 A7 B7 1 5 0 經濟部#央標準局員工消費合作社印^4 五、發明説明（6 )合成的：
细菌二氫卟酚 自然生成：
Bacter iopheophorb ide 合成的異细菌二氫卟酚：
0 合成的：
合成的：
八乙基雙酮细菌二 氫卟酚 八乙基雙酮異細菌二氫卟醜 一 7 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 505526 A7 B7 五、發明説明（7 )肽花青： 5 0 1 5 1 經濟央標準局員工消費合2t社印製
肽花青鋅 萘肽？£青 口卜咐啼：
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 沙菲林：
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 505526 A7 B7_ 五、發明説明（8 ) 1 5 經濟部標準局員工消費合作2%印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 由批略引出的巨環化合物一般被使用的量約0· 01到1 克/100毫升，而較佳的使用量大約為0.05到0.5克/100毫 升，而一般大約是0.1克/100毫升。 親脂性成分包含一藥理學可接受的三酸甘油酯，譬如 植物或動物界的一種油或脂肪，而且最好是選擇自包含大 豆油，紅花油，marineoil，紅醋栗種子油，琉璃苣油， 掠櫚仁油，棉子油*玉米油，向日藥子油，橄攬油或椰子 油的族群。 假如需要，油的物理性混合物和/或令人感興趣的混 合物可以被使用。 較佳的油是中等鏈長具有C8-C10鍵長的三酸甘油脂， 而且飽和者尤佳。較佳的三酸甘油酷*是一種由椰子油中 獲得的蒸餾物。 本發明的乳劑通常有大約5到50克/100毫升含量的脂 肪或油，最好大約10到30克/100毫升，一般範例是大約20 克/100毫升的乳劑。 本發明的乳劑尚包含一穩定劑，例如鱗脂，大豆鱗脂 ，聚氧乙嫌和聚氧丙嫌（譬如poloxamers)的非離子性斷裂 共聚物，合成或半合成的磷脂等等。較佳的穩定劑是純化 的蛋黃鱗脂。 穩定劑在組成中出現的量通常是大約〇. 1到1〇克/100 毫升，而且最好大約0· 3到3克/100毫升，一般範例大約是 1.5克/100毫升〇 為達到本發明所期望的結果，關鐽在於特定胆汁酸塩 一 9 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 505526 A7 B7 五、發明説明（9 ) 1 5 ΙΟ 15 經2ί 榡 準 局 員 合 作2毒 的存在被當作是一種共同穩定劑。此塩類是由胆酸，去氧 胆酸和甘胺胆酸基團中*所選擇出來的藥理學可接受的胆 酸塩，而以胆酸尤佳。此塩類一般是驗金屬或鹼土金屬塩 類，而且最好是鈉*鉀，弼或鎂塩，而Μ納塩最佳。假若 需要*胆汁酸塩的混合物可Μ被使用。 被使用的胞汁酸塩含量通常大約是0.01到1.0克/100 毫升，而最好大約0· 05至rjO· 4克/100毫升，一般範例大約 是0.2克/100毫升〇 除此之外，乳劑應該展現一大約7.5到9.5的酸鹼值， 而大約8.5較佳。假若需要，此酸鹼值可藉由加入一藥理 學可接受的鹼，例如氫氧化鈉，氫氧化鉀*氫氧化縛，氫 氧化鎂和氫氧化銨* Μ調整到預期值。 乳劑尚包含注射用水於所需的量Μ提供預期的體積。 如果認為需要，乳劑可包含輔助成份，例如輔助界面 活性劑，等張劑*抗氧化劑，營養劑，少量的金屬和維他 命0 當使用等張劑時，一般使用的量大約是0.2到8.0克/ 100毫升，最好是大約0· 4至！14克/100毫升，其中一個範例 是大約1.9克/ 100毫升。這些物質調節潑透壓使得乳劑與 血液圼等張性。 一些等張劑的範例是甘油，胺基酸，例如丙胺酸，組 織胺酸，甘胺酸，和/或糖醇，例如木糖醇，山梨糖醇和/ 或甘露醇。 抗氧化劑可被使用Μ加強乳劑的穩定度* 一般範例是 一 10 — i------1--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 505526 A7 B7 五、發明説明（10 ) 1 5 10 15 經 濟 部 t 2奂 標 局 員 工 消 費 合 作 社 2峰 製 左右旋oc-生育酚。當被使用，其用量大約是0.005到0.5 克/100毫升*最好是0.02至110· 2克/100毫升，其中一個範 例是大，約0.1克/100毫升〇 乳劑可能尚包含輔助溶劑，譬如一種醇類*例如乙醇 或苯甲醇，其中乙酵較佳。當被使用時* 一般存在的量大 約是0.1到4克/100毫升，而最好是大約0.2至(12克/100毫升 ，一般範例是大約1克/100毫升。 乙醇是頗值得利用的，因為它促進難溶於水的感光性 化合物的溶解*而且特別是那些形成结晶可能非常困難溶 解於油相中的化合物。因此，乙醇必須在製劑即將生效時 直接加入油相中。為達到最大效用，乙醇應該組成油相的 大約5%到15%的體積百分比。特別地，假如乙醇組成少於 油相的5%重童百分比*感光性化合物的溶解變成無法接受 地慢。假如乙醇濃度超過15¾ *於是在完成的產品中的最 終濃度太高*而乳劑品質明顯地變壞。較高量的乙醇促使 大的，難乳化的油滴（>5微米直徑）的形成，它在一個注射 產品是無法接受的。 本發明的乳劑可藉由那些已知的人為技術投與，包括 口服的和非經腸的，例如靜脈內的，肌肉内的和皮下的。 當給藥或導引進入血管時*乳劑中的粒子是小於大約5微 米直徑，而且最好大約0.5微米或更小。 本發明乳劑滿足一個穩定的，藥理學適宜的，脂肪基 質的傳遞糸統的需要，同時滿足在生活體內保留藥物效力 的特殊需求。使用在本發明的囊泡組成適宜注射，其中， -11 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 505526 A7 B7 五、發明説明（11 1 5 10 15 經 濟 部 標 準 員 工 消 費 合 作 4 製 它避免藥劑學不受歡迎的有機溶劑，助溶劑，油或乳化劑 本發明的水包油型乳劑依下列製程被製備◦當三酸甘 油脂油被加熱到50到70°C時，氮氣隨之擴散。將所需要童 的穩定劑（例如蛋黃鱗脂），胆酸塩，醇類（例如乙醇），抗 氧化劑（例如oc _生育酿）和感光性化合物加入三酸甘油脂 中，使用高速攪拌器或大型攪拌機經過大約5到20分鐘Μ 確定完全溶解或均一的懸膠液。 在另一個分開的容器中，所需要量的水和等張劑（例 如甘油）被加熱到上述溫度（例如50〜70°C)時，氮氣隨之 擴散。 然後，水相被移轉到已備妥的油相中，並且高速搅拌 持鑛另一5到10分鐘，Μ產生一個均一但粗糙的預先乳劑 (或預先混合）。而後此預告混合液被移轉到一個傳統的高 壓均質器（APV GaulirOM大約8000〜lOOOOpsi予Μ乳化〇 在完成的乳劑中，分散的油滴的直徑將小於5微米*大部 分小於1微张。這些油小滴的平均直徑將小於1微米，最好 是0.2到0.5微米。此乳劑成品被裝填到硼砂（第一類型）玻 璃藥水瓶中，它是塞住的，有蓋的而且最終在大約121〇C 的旋轉蒸氣壓力鍋中高溫滅菌。 本發明的乳劑有能力承受高壓滅菌Μ及大約0到-20 °C 的冷凍。因此可伴隨最小的物理或化學的毀損而貯存一段 相當長的時間，例如4〜8¾時至少12〜18個月。 相對於併入的藥理學上有活性的感光性化合物，本發 一 12 一 .--------------—----^-I1Τ,------· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 505526 1 5 10 15 A7 __B7_五、發明説明（12 ) 明所使用的囊泡組成是化學上非活性的。 本發明的乳劑在靜脈内投與之後，展現非常低的毒性 而且沒有靜脈的剌激，並且在注射時沒有疼痛。在一水平 平臺上控制震搖試驗時，此乳劑展琨最小的物理和化學的 改變（例如非乳化界面油的形成）。再者，在生活體內時* 本發明的水包油型乳劑將促進預期的藥物動力學Μ及光反 應的組織分布〇 下列非限制的範例更進一步說明本發明。 特別地，下列說明在本發明中賦形藥的一種獨特的交 互作用特質，它導致一個加強的藥物溶解度。藉由範例， 每克的油僅溶解大約〇· 4毫克乙基初路紅葉素亞錫(SnEt2) 是有可能的。因此，一個20%重量/體積水包油型乳劑將包 含僅有0.4/5=0.08毫克/毫升的藥物。如此低的濃度將嚴 重限制臨床效益，在此情況即需要大量注射包含無法接受 的高脂肪負荷的劑童，不管如何，本發明成功地遞送超過 十倍於此濃度的SnEt2。 乙基初路紅紫素亞錫： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經 濟 部2! 標 準 局 員 工 消 費 合 作 1
(SnEt2) 13 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4^格（210X297公釐） 505526 A7 B7 1 5 五、發明説明（13 ) (範例1) 在5毫升玻璃管中，如同已熟知的MCT油（Migly〇l 810 HUls美國，Piscataway，NJ)的中長鍵油與10毫克/克SnEt2 加賦形藥混合在一起，顯示於表格I。當使用時，賦形藥 以下列濃度（毫克/克油）被加入：乙醇，50 ;蛋麟脂，75 ;以及鈉胆塩，10。於55Ρ培養30分鐘後，管子於室溫（ 19〜22°C)靜置隔夜。管子被離心Μ去除大量沈澱物，而 上清液經由0.45微米的尼龍薄膜過濾以去除任何不溶解的 藥物。濾液整數分裝然後以氯仿：異丙酮（1:1)稀釋，以 光譜分光儀測定藥物濃度（在662十億分之一米吸收）。以 已矢D濃度的SnEt2在相同的溶劑中製備作為參考標準。 表格I:在油中的藥物溶解度 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁〇 10 加入MCT油
SnEt2濃度 毫克/克油
SnEt2濃度 標準化 15 經 濟 部 t m 標 準 局 員 工 消 合 作 製 單獨MCT油 0.38 1.00 +乙酉享 0.28 0.74 +蛋磷脂（EYP) 0.89 2.34 +鈉胆塩 1.17 3.08 +乙酉享. EYP 1*37 3-61 + EYP + 納胆塩 1-77 4*66 +乙酉荸. 鈉胆塩 2-20 5.79 +乙酉享+ EYP +鈉胆塩 4· 92 12-95 14 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 505526 1 5 10 15 經 濟 部 中2參 準 局 員 工 消 f 合 作 社2n 製 A7 ____B7 五、發明説明（14 ) (範例2) 此範例說明不同胞塩的相對效力。MCT油，蛋磷脂， 乙醇，和SnEts的混合物與不同的旭塩一起培養，全部在 4.6毫體積莫耳濃度1，與上述範例：l所描述的相同情況下 〇 如同下列表格It所顯示，納旭塩是最有效力的溶解劑。胆 酸在油中缺乏溶解作用。 表格H :鈉胆塩是SnEts最有效力的輔助溶解劑 胆汁化合物
SnEt2濃度 毫克/克油
SnEt2濃度 標準化 無 1.26 1.00 牛碌旭酸納塩 1.13 0.90 胆酸 1 · 33 1.06 甘胺胆酸納塩 2.22 1.76 去氧胆酸鈉塩 2.31 1.83 納胞塩 3.70 2.94 1 :相當於每克油加入鈉胆塩10毫克或0.2%重童/體積於 20%水包油型乳劑。 (範例3) 此範例說明藉由胆酸塩展琨輔助界面活性劑活性。特 別地，藉由在酸驗值8-0(Malven Zetasizer 2e)時電泳流 一 15 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^-----------I-----訂------·· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 505526 A7 B7 1 5 五、發明説明（15 ) 動性的變化，被乳化的油小滴上的淨陰電性電荷（Zeta電 位）可被測童。因為旭酸的pka是6· 4，於驗性pH的乳劑中 可望完全解離。雖然在水中有高預期的溶解度（>569克/升 在15°C)，胆塩陰離子似乎常與油小滴表面的鱗脂結合。 藉此，胆塩增加由磷脂穩定的乳劑的Zeta電位，如同表格 Μ所顯示。結果是此發明的一個加強的物理穩定度，如同 藉由一個標準化的平台震搖測試所測得的。膠體系統中 Zeta電位和物理穩定性之間的關係已有文件為證。 表格m :鈉胆塩增加乳劑的陰電性Zeta 樣品 PH8.0時稀釋液的Zeta電位（一mV) 2 5-0mM 4·6πιΜ 納胆塩 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1®^. 訂 標準橡樹乳液玻離珠3 Intralipid 20% TEP乳劑 經濟部4標準！4製 一3·72土0·5 -38·7土0·3 一 36·4±0·3 - 58·2土 1·0 一 30·2± 1· 1 - 52· 5 土 0· 2 2 : Hepes或胆塩於Zeta測量前先直接加入乳劑和稀釋液中 Ο 3 : IDS球體，波特蘭，OR ;目錄編號10-36-23，0· 865微 米。
SnEt2乳劑由上述討論的方式利用表格IV中描述的公 式被製備： 表格IV : SnEts乳劑公式 一 16 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 505526 A7 B7 1 5 10 五、發明説明（16 ) 成份 克/100毫升
中長鏈三酸甘油脂（Miglyol 810) 蛋黃鱗脂 納胆塩 乙酵* USP 左右旋ot-生育酚，USP g基初疼紅紫素亞錫 甘油* USP 氫氧化納，USP (調整pH) 注身寸用水，USP 20.0 1*5 0-21.00.1 0-1 1*9 7.5〜9·5 適量 ^------------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 15 (範例4) 插植入可移植的，化學性誘導（FANFT)的尿道皮層腫 瘤的Fisher 344老鼠，以乙基初路紅紫素亞錫（SnEt2)和 紅夕卜線（660nm)治療。SnEt2使用本發明所描述的乳劑經由 側邊尾靜脈Μ大藥丸注射投與。腫瘤反應Μ九隻動物一組 來評定，分別注射四種藥物劑量之其中一種Μ及暴露於三 種不同光線劑量之其一，如同圖一的簡介。對照動物接受 不含藥物的乳劑囊泡。在30天的過程中經由光線治療之後 ，動物每星期被監測三次在治療位置與普通健康處的腫瘤 再生長與組織的變化。 每一種治療30天後，藉由決定無腫瘤老鼠的數目，腫 瘤對於藥物和光線的劑童反應曲線於是產生，如圖1所顯 一 17 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） t. 經 濟 部 中 2啟 標 準 合 作 社 2嘩 製 505526 1 5 A7 B7 五、發明説明（17 ) 示0 當投與本發明所描述的乳劑傳遞糸綺，SnEt2和紅雷 射光在Fisher 344老鼠對於可移植的，FANFT誘導的尿道 皮層腫瘤的治療是有效的。腫瘤的劑量和光線反應的效果 由此被證明。無反對的臨床事件被發現*且無死亡情事發 生，彼等對藥物乳劑治療是有幫助的。目前人類臨床試驗 的草案，將使用本發明配合SnEt2當作感光性藥物。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 10 15 經 濟 部 中21 準 員 工 消 費 合 衽 2% 製 —18 一 本紙張尺度適用中國國家檩準（CNS ) μ規格（210X297公釐）
Claims (1)
- 91年8月2日，第851082抑號修正頁 六、申請專利範固 15 經 央 標 準 局 Ά 工 消 费 合 作 社 印 !.-種投與以t各為基質之感光性巨環化合物於病 气=:包/:藥理學可接受之脂質作為一個親脂相分 人丄 目 有效劑置以11比咯為基質之感光性巨環化 a物，一磷脂（Ph〇Sph〇lipids)穩定劑，以及—作 =劑之膽酸鹽類’·其中至少—種膽酸鹽類選自由膽酸、: 氧膽酸、甘胺膽酸以及上述之混合物組成之族群。 2·依據申請專利範園第ί項之乳劑，其中上述之脂 貝擇自包含大且油，紅花子油，紅酷栗子油，琉璃苣 油，棕搁仁油，向日葵子油，棉子油，橄欖油，椰子油 以及其物理或有興趣的混合物的基因。 3 ·依據申凊專利範園第1項之乳劑，其中上述之脂 質是具一個8到1〇個碳長的脂肪酸鏈的三酸甘油酯。 4 ·依據申請專利範園第1項之乳劑，其中上述之脂 質是由椰子油蒸餾而來的三酸甘油酯。 5·依據申請專利範圍第丨·項之乳劑，其中上述之穩 定劑是蛋黄碟脂。 6·依據申請專利範圍第1項之乳劑，其中上述被完 成之乳劑油滴粒子有一小於5微米的平均直徨。 7·依據申請專利範圍第1項之乳劑，其中上述被完 成之乳劑油滴直徑是〇·5微米或更小。 8·依據申請專利範圍第1項之乳劑，其中上述之感· 光性化合物的量是大約〇 Ql到1克/100毫升，上述之脂 之 注 意 再 旁 订 __ _ _19· 本纸用中關家料（CNS )續^ (训χ297公徒） 申請專利範圍 質的量是大約5到40克/100毫升，以及上述之膽酸鹽的 量是大約0·05到0·4克/1〇〇毫升。 9·依據申請專利範圍第1項之乳劑，其中上述之穩 定劑的量是大約0·3到3克/100毫升。 10·依據申凊專利範圍第1項之乳劑，其更進一步包 括一等張劑。 U依據申請專利範園第10項之乳劑，其中上述之 等張劑是以大约0.4到4克/100毫升的量出現。 12 ·依據申請專利範圍第1〇項之乳劑，其中上述之 等張劑是甘油。 13.依據申請專利範圍第1項之乳劑，其更進一步包 括一個抗氧化劑。 14 ·依據申請專利範圍第13項之乳劑，其中上述之 抗氧化劑是以大約0.02到0.2克/100毫升的量出現。 15.依據申請專利範園第13項之乳劑，其中上述之 抗氧化劑是α-生育酚。 16·依據申請專利範圍第1項之乳劑，其中上述之膽 酸鹽是一種膽酸的鹽類。 17·依據申請專利範圍第％項之乳劑，其中上述之 鹽是納膽鹽。 18·依據申請專利範圍第1項之乳劑，其更進一步包 含乙醇。 19·依據申請專利範圍第18項之乳劑，其中上述之： 乙醇的量是大約〇·2到2克/1〇〇毫外。 州:>265 ο -----1- 1 經濟部中夬標準局員工消費合作社印裝 20·依據申請專利範固第！項之乳劑，其中上述之说 咯巨環化合物是選擇自包含至少其中之一的自然生成 或合成的。卜啉，自然生成或合成的二氫σ卜酚，自然生成 或合成的細菌二氫u卜酚，合成的異細菌二氫+酚，肤花 青，莕肤花青，以及延伸的以毗咯爲基質的巨環系統例 如°卜淋唏，沙菲林，和泰札菲林，以及其衍生物。 21·依據申請專利範圍第2〇項之乳劑，·其中上述之 赴咯巨環化合物是乙基初咚紅紫素亞錫[SnEy。 22·依據申請專利範園第· 20項之乳劑，其中上述之 十咯巨環化合物是馱花青鋅。 23·依據申請專利範圍第20項之乳劑，其中上述之 赴咯巨環化合物是苯ϋ卜啉衍生物[BPD]。 24 ·依據申請專利範園第20項之乳劑，其中上述之 赴咯巨環化合物是中四苯酚二氫十酚。 25 ·依據申請專利範圍第1項之乳劑，其中上述之穩 定劑包含约0.3至3克/100毫升的磷脂於乳劑中，且上 述之共同穩定劑包含約0.05至0·4克/100毫升的上述膽 酸鹽類。 (請先Ε讀背面之注意事項再填寫本頁) • I I ϋι I — I 訂 -21 - 本纸伕尺度逍用中國國家標準（CNS )以規格（210X297公釐）
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/419,911 US5616342A (en) | 1995-04-11 | 1995-04-11 | Emulsioin suitable for administering a poorly water-soluble photosensitizing compound and use thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TW505526B true TW505526B (en) | 2002-10-11 |
Family
ID=23664263
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW085108284A TW505526B (en) | 1995-04-11 | 1996-07-09 | Emulsion suitable for administering a poorly water-soluble photosensitizing compound |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5616342A (zh) |
| EP (1) | EP0825851B1 (zh) |
| JP (1) | JPH11502520A (zh) |
| AR (1) | AR001602A1 (zh) |
| AT (1) | ATE270543T1 (zh) |
| AU (1) | AU706848B2 (zh) |
| CA (1) | CA2217573C (zh) |
| DE (1) | DE69632858T2 (zh) |
| ES (1) | ES2225880T3 (zh) |
| IL (1) | IL117990A (zh) |
| MY (1) | MY116509A (zh) |
| NO (1) | NO321260B1 (zh) |
| PT (1) | PT825851E (zh) |
| TW (1) | TW505526B (zh) |
| WO (1) | WO1996032094A1 (zh) |
| ZA (1) | ZA962854B (zh) |
Families Citing this family (49)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6176842B1 (en) * | 1995-03-08 | 2001-01-23 | Ekos Corporation | Ultrasound assembly for use with light activated drugs |
| US6210356B1 (en) * | 1998-08-05 | 2001-04-03 | Ekos Corporation | Ultrasound assembly for use with a catheter |
| US6375930B2 (en) | 1996-06-04 | 2002-04-23 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Membrane incorporation of texaphyrins |
| US6458373B1 (en) | 1997-01-07 | 2002-10-01 | Sonus Pharmaceuticals, Inc. | Emulsion vehicle for poorly soluble drugs |
| JP2001511128A (ja) * | 1997-01-28 | 2001-08-07 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー | 水不溶性ポルフィリンの脂質錯体の凍結乾燥物 |
| US6676626B1 (en) | 1998-05-01 | 2004-01-13 | Ekos Corporation | Ultrasound assembly with increased efficacy |
| US6582392B1 (en) * | 1998-05-01 | 2003-06-24 | Ekos Corporation | Ultrasound assembly for use with a catheter |
| US6281175B1 (en) | 1997-09-23 | 2001-08-28 | Scimed Life Systems, Inc. | Medical emulsion for lubrication and delivery of drugs |
| US6054421A (en) * | 1997-09-23 | 2000-04-25 | Scimed Life Systems, Inc. | Medical emulsion lubricant |
| US6316215B1 (en) | 1999-12-27 | 2001-11-13 | Edwin L. Adair | Methods of cancer screening utilizing fluorescence detection techniques and selectable imager charge integration periods |
| US7030155B2 (en) | 1998-06-05 | 2006-04-18 | Sonus Pharmaceuticals, Inc. | Emulsion vehicle for poorly soluble drugs |
| US7229447B1 (en) | 1998-08-25 | 2007-06-12 | Advanced Photodynamics Technologies, Inc. | Photodynamic therapy utilizing a solution of photosensitizing compound and surfactant |
| DE19852245A1 (de) * | 1998-11-12 | 2000-05-18 | Asat Ag Applied Science & Tech | 5-Aminolävulinsäure-Nanoemulsion |
| IT1303603B1 (it) | 1998-12-16 | 2000-11-14 | Giovanni Sacco | Procedimento a tassonomia dinamica per il reperimento di informazionisu grandi banche dati eterogenee. |
| US6956048B2 (en) * | 1999-03-31 | 2005-10-18 | Pharmacia & Upjohn Company | Pharmaceutical emulsions for retroviral protease inhibitors |
| US7389351B2 (en) * | 2001-03-15 | 2008-06-17 | Microsoft Corporation | System and method for identifying and establishing preferred modalities or channels for communications based on participants' preferences and contexts |
| US6608050B2 (en) | 1999-07-20 | 2003-08-19 | Pharmacia & Upjohn Company | Lyophilizate of lipid complex of water insoluble porphyrins |
| US6720001B2 (en) | 1999-10-18 | 2004-04-13 | Lipocine, Inc. | Emulsion compositions for polyfunctional active ingredients |
| US6984498B2 (en) * | 1999-12-27 | 2006-01-10 | Adair Edwin L | Method of cancer screening primarily utilizing non-invasive cell collection, fluorescence detection techniques, and radio tracing detection techniques |
| US6750037B2 (en) | 1999-12-27 | 2004-06-15 | Edwin L. Adair | Method of cancer screening primarily utilizing non-invasive cell collection, fluorescence detection techniques, and radio tracing detection techniques |
| US6190877B1 (en) | 1999-12-27 | 2001-02-20 | Edwin L. Adair | Method of cancer screening primarily utilizing non-invasive cell collection and fluorescence detection techniques |
| JP2003531828A (ja) | 2000-02-26 | 2003-10-28 | アドバンスト フォトダイナミック テクノロジーズ， インコーポレイテッド | 光感光性物質および界面活性剤を使用する、光力学的な細胞および無細胞生物の根絶 |
| AU2001258095A1 (en) * | 2000-05-08 | 2001-11-20 | The University Of British Columbia | Drug delivery systems for photodynamic therapy |
| US7282215B2 (en) * | 2000-05-08 | 2007-10-16 | The University Of British Columbia | Supports for photosensitizer formulations |
| US6605606B1 (en) * | 2000-08-04 | 2003-08-12 | Miravant Pharmaceuticals, Inc. | Solid forms of tin ethyl etiopurpurin and processes for producing such forms |
| US6627288B1 (en) | 2000-08-10 | 2003-09-30 | Mitsui Chemicals, Inc. | Optical recording medium and porphycene compound |
| US20030212052A1 (en) * | 2001-04-20 | 2003-11-13 | David Kessel | Use of ursdeoxycholic acid for potentiation of the phototoxic effect of photodynamic therapy |
| EP1277470A1 (fr) * | 2001-07-17 | 2003-01-22 | Steba Biotech N.V. | Formulation galénique injectable pour utilisation dans un diagnostic ou une thérapie photodynamique et son procédé de préparation |
| DE60209799T2 (de) | 2001-12-03 | 2007-01-25 | Ekos Corp., Bothell | Katheter mit mehreren ultraschall-abstrahlenden teilen |
| US8226629B1 (en) | 2002-04-01 | 2012-07-24 | Ekos Corporation | Ultrasonic catheter power control |
| DE60307545T2 (de) * | 2002-06-21 | 2007-10-04 | Adair, Edwin L., Castle Pines Village | Anwendung von Metalloporphyrinen zur Behandlung von Arteriosklerose |
| US6921371B2 (en) * | 2002-10-14 | 2005-07-26 | Ekos Corporation | Ultrasound radiating members for catheter |
| US20050186230A1 (en) * | 2004-01-23 | 2005-08-25 | Sd Pharmaceuticals, Inc. | Elemene compositions containing liquid oil |
| US8709449B2 (en) * | 2004-02-12 | 2014-04-29 | Biolitec Pharma Marketing Ltd | Methods and compositions for improving photodynamic therapy through administration of lipids |
| US20060127468A1 (en) | 2004-05-19 | 2006-06-15 | Kolodney Michael S | Methods and related compositions for reduction of fat and skin tightening |
| ES2660172T3 (es) | 2004-05-19 | 2018-03-21 | Los Angeles Biomedical Research Institute At Harbor-Ucla Medical Center | Composición inyectable que comprende desoxicolato de sodio |
| US7754230B2 (en) * | 2004-05-19 | 2010-07-13 | The Regents Of The University Of California | Methods and related compositions for reduction of fat |
| US7825153B2 (en) * | 2004-08-16 | 2010-11-02 | Ceramoptec Industries, Inc. | Photosensitizer formulations and their use |
| JP4462051B2 (ja) * | 2005-01-28 | 2010-05-12 | 富士ゼロックス株式会社 | 微粒子分散液の濃縮方法、及び微粒子分散液の濃縮装置 |
| WO2007035311A2 (en) * | 2005-09-16 | 2007-03-29 | University Of Massachusetts Lowell | Anti-oxidant synergy formulation nanoemulsions to treat cancer |
| US10182833B2 (en) | 2007-01-08 | 2019-01-22 | Ekos Corporation | Power parameters for ultrasonic catheter |
| ES2471118T3 (es) | 2007-06-22 | 2014-06-25 | Ekos Corporation | Método y aparato para el tratamiento de hemorragias intracraneales |
| US20090187137A1 (en) * | 2007-12-14 | 2009-07-23 | Kim Volz | Ultrasound pulse shaping |
| US8101593B2 (en) | 2009-03-03 | 2012-01-24 | Kythera Biopharmaceuticals, Inc. | Formulations of deoxycholic acid and salts thereof |
| WO2012112940A1 (en) | 2011-02-18 | 2012-08-23 | Kythera Biopharmaceuticals, Inc. | Treatment of submental fat |
| US8653058B2 (en) | 2011-04-05 | 2014-02-18 | Kythera Biopharmaceuticals, Inc. | Compositions comprising deoxycholic acid and salts thereof suitable for use in treating fat deposits |
| US10656025B2 (en) | 2015-06-10 | 2020-05-19 | Ekos Corporation | Ultrasound catheter |
| US10723694B2 (en) * | 2018-10-02 | 2020-07-28 | Kuwait University | Propargyl-functionalized macrocyclic compounds |
| EP3972582A4 (en) * | 2019-05-20 | 2023-10-04 | Poviva Corp. | COMPOSITIONS MTI BIOLOGICAL ACTIVE INGREDIENTS AND BILE SALTS |
Family Cites Families (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1792410B2 (de) * | 1967-09-01 | 1980-03-13 | Apoteksvarucentralen Vitrum Apotekareaktiebolaget, Stockholm | Arzneimittelzubereitung zur intravenösen Injektion |
| US4115313A (en) * | 1974-10-08 | 1978-09-19 | Irving Lyon | Bile acid emulsions |
| JPS6030652B2 (ja) * | 1979-05-07 | 1985-07-17 | 株式会社ミドリ十字 | 静脈注射用脂肪乳剤 |
| DE3339236A1 (de) * | 1983-10-28 | 1985-05-09 | Bayer Ag | Arzneimittelzubereitung |
| US4703062A (en) * | 1984-01-16 | 1987-10-27 | Baxter Travenol Laboratories, Inc. | Parenteral nutrition with medium and long chain triglycerides |
| US4816247A (en) * | 1985-09-11 | 1989-03-28 | American Cyanamid Company | Emulsion compositions for administration of sparingly water soluble ionizable hydrophobic drugs |
| US4784845A (en) * | 1985-09-16 | 1988-11-15 | American Cyanamid Company | Emulsion compostions for the parenteral administration of sparingly water soluble ionizable hydrophobic drugs |
| JPS62270521A (ja) * | 1986-05-16 | 1987-11-24 | Green Cross Corp:The | フルルビプロフエン眼投与製剤 |
| US4877872A (en) * | 1986-06-24 | 1989-10-31 | The University Of Toledo | Production and use of dimers of hematoporophyrin, purpurins, chlorines and purpurin- and chlorin-complexes |
| US4914088A (en) * | 1987-04-02 | 1990-04-03 | Thomas Glonek | Dry eye treatment solution and method |
| FR2619505B1 (fr) * | 1987-08-20 | 1990-08-31 | Dior Christian Parfums | Composition a base de phases lamellaires lipidiques hydratees ou de liposomes contenant de la pregnenolone ou un ester de pregnenolone, et composition cosmetique ou pharmaceutique, notamment dermatologique, a activite regeneratrice ou revitalisante, l'incorporant |
| CA1341460C (en) * | 1988-01-11 | 2004-10-19 | The Medical College Of Ohio | Production and use of porphyrin derivatives and of compositions containing such derivates |
| US5109129A (en) * | 1989-09-29 | 1992-04-28 | The University Of Toledo, Medical College Of Ohio | Porphyrin derivatives |
| US5250668A (en) * | 1988-01-11 | 1993-10-05 | Morgan Alan R | Production and use of porphyrin derivatives and of compositions containing such derivatives |
| US5338761A (en) * | 1988-09-29 | 1994-08-16 | Shiseido Company Ltd. | Emulsified composition |
| US5364632A (en) * | 1989-04-05 | 1994-11-15 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Medicinal emulsions |
| CA2013755C (en) * | 1989-04-05 | 1993-11-30 | Simon Benita | Medicinal emulsions |
| HU212924B (en) * | 1989-05-25 | 1996-12-30 | Chiron Corp | Adjuvant formulation comprising a submicron oil droplet emulsion |
| ES2084722T3 (es) * | 1990-05-29 | 1996-05-16 | Boston Ocular Res | Composicion para tratamiento del ojo seco. |
| CA2052950A1 (en) * | 1990-10-10 | 1992-04-11 | David P. Evitts | Aqueous ophthalmic microemulsions of tepoxalin |
| US5244671A (en) * | 1991-01-29 | 1993-09-14 | Cytopharm, Inc. | Derivatives of porphycene for photodynamic therapy of cancer |
| US5179120A (en) * | 1991-06-28 | 1993-01-12 | Cytopharm, Inc. | Porphycene compounds for photodynamic therapy |
| US5286474A (en) * | 1992-10-22 | 1994-02-15 | Arizona Board Of Regents, A Body Corporate, Acting For And On Behalf The Arizona State University | Use of carotenoporphyrins as tumor localizing agents for diagnosis |
-
1995
- 1995-04-11 US US08/419,911 patent/US5616342A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-04-03 MY MYPI96001233A patent/MY116509A/en unknown
- 1996-04-10 DE DE69632858T patent/DE69632858T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-10 ZA ZA962854A patent/ZA962854B/xx unknown
- 1996-04-10 AT AT96912671T patent/ATE270543T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-04-10 AU AU55401/96A patent/AU706848B2/en not_active Ceased
- 1996-04-10 CA CA002217573A patent/CA2217573C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-10 WO PCT/US1996/004971 patent/WO1996032094A1/en not_active Ceased
- 1996-04-10 EP EP96912671A patent/EP0825851B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-10 PT PT96912671T patent/PT825851E/pt unknown
- 1996-04-10 ES ES96912671T patent/ES2225880T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-10 JP JP8527094A patent/JPH11502520A/ja not_active Ceased
- 1996-04-11 AR AR33613096A patent/AR001602A1/es active IP Right Grant
- 1996-04-21 IL IL11799096A patent/IL117990A/xx active IP Right Grant
- 1996-07-09 TW TW085108284A patent/TW505526B/zh not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-10-06 NO NO19974615A patent/NO321260B1/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AR001602A1 (es) | 1997-11-26 |
| DE69632858T2 (de) | 2005-09-01 |
| DE69632858D1 (de) | 2004-08-12 |
| NO321260B1 (no) | 2006-04-10 |
| AU5540196A (en) | 1996-10-30 |
| WO1996032094A1 (en) | 1996-10-17 |
| CA2217573C (en) | 2001-11-27 |
| EP0825851A4 (en) | 2000-08-09 |
| EP0825851B1 (en) | 2004-07-07 |
| IL117990A0 (en) | 1996-08-04 |
| EP0825851A1 (en) | 1998-03-04 |
| AU706848B2 (en) | 1999-06-24 |
| MY116509A (en) | 2004-02-28 |
| NO974615L (no) | 1997-10-06 |
| ATE270543T1 (de) | 2004-07-15 |
| NO974615D0 (no) | 1997-10-06 |
| PT825851E (pt) | 2004-11-30 |
| JPH11502520A (ja) | 1999-03-02 |
| US5616342A (en) | 1997-04-01 |
| CA2217573A1 (en) | 1996-10-17 |
| ES2225880T3 (es) | 2005-03-16 |
| IL117990A (en) | 2001-01-28 |
| ZA962854B (en) | 1996-10-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TW505526B (en) | Emulsion suitable for administering a poorly water-soluble photosensitizing compound | |
| JP3067806B2 (ja) | プロポフォールとエデテートとを含有する水中油滴エマルジョン | |
| TWI241915B (en) | A method of preparing a pharmaceutical end formulation using a nanodispersion | |
| AU2014227996B2 (en) | Novel analgesic compositions | |
| KR100861820B1 (ko) | 미생물 특성이 증진된 프로포폴 제제 | |
| Katiyar et al. | Microemulsions: A novel drug carrier system | |
| KR20010031621A (ko) | 개선된 개인 보호용 제제 | |
| TW201138782A (en) | Low-oil pharmaceutical emulsion compositions comprising progestogen | |
| CN102639116A (zh) | 四吡咯衍生物的新口服制剂 | |
| TW201521719A (zh) | 含有脂質化合物、三酸甘油酯及界面活性劑之組成物與使用該組成物之方法 | |
| EP3727328A1 (en) | Liposomes comprising sphingomyelin | |
| CN111195230A (zh) | 一种制备柔性脂质体的方法 | |
| TWI260224B (en) | Pharmaceutical compositions for the treatment of tumor diseases | |
| CN116407543B (zh) | Epa-ee纳米脂质组合物、及其制剂、制备方法和应用 | |
| Lim et al. | The neovessel occlusion efficacy of 151‐hydroxypurpurin‐7‐lactone dimethyl ester induced with photodynamic therapy | |
| CN100375621C (zh) | 长春瑞滨脂质微球注射液及其制备方法 | |
| AU2009278202A1 (en) | Injectable taxane pharmaceutical composition | |
| US8709449B2 (en) | Methods and compositions for improving photodynamic therapy through administration of lipids | |
| US6720305B1 (en) | Injectable formulations containing ramoplanin | |
| WO2009007827A2 (en) | Novel diclofenac esters and uses thereof | |
| CN115282126B (zh) | 一种甘露糖修饰的白花丹醌纳米结构脂质载体及其制备方法和用途 | |
| CN101204373A (zh) | 紫杉醇脂质微球注射液及其制备方法 | |
| JPS59130812A (ja) | 癌化学療法補助剤 | |
| CN102178651B (zh) | 一种维a酸脂肪乳注射液及其制备方法 | |
| FR2754182A1 (fr) | Nouvelles compositions vaccinales comportant comme adjuvant un compose sympathomimetique |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| GD4A | Issue of patent certificate for granted invention patent | ||
| MM4A | Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees |