TW309425B - - Google Patents

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309425 A6 B6 五、發明说明（) 本發明是有關於一棰通於降低顆粒《積的藥物。本發明 特別有闢於4 一羥基一α1 — [[[6 — (4 —苯丁氧基）己 基〕胺基〕甲基〕一1 ，3 —笨二甲酵（下文稱化合物A )的1 一羥基_2 -蔡樓化物（下文稱羥莱甲酸酯）»類 的一種容易降低顆粒β積的新型態，以及製備本新型態之 方法。 英國專利申請說明嘗第214080(^(08214080(^)號是有闞 於在beta-2腎上腺受雇上具有理[揮性剌激作用之笨乙酵胺 衍生物。該化合物尤其可用於治療與可逆性呼吸道阻塞有 鼷的呼吸系疾病*例如氣衊和慢性支氣苷炎。 GB2140800 A特別敘述了化合物A及其生理學上可接受的豔 *尤其是（在賁例20中）其羥莱甲酸鼸。已發現化合物A 與羥桊甲酸痛對治療此類呼吸系疾病特別有效。 當治療因呼吸糸方面而痛苦的病人時*已發現»由吸入 或吹進，可以非常方便地直接遞送逋當的beta-2剌澹物到 該作用部位上。為經由此類治療途徑給藥，首先Λ要提供 具有逋宜顆粒大小範麵如激佃粉末般之活性成份。符合所 需顆粒大小規格的物質通常得自使用例如粉碎檐•像是液 « —能最粉碎機，來降低該蕖物顆粒《稹。 本發明者也發現當MGB2140800A·實例20所載·製備該 化合物Α的羥蔡甲酸鹽時，所獲得的结晶顆粒非常難降低 «積到所需之顆粒大小範_內。並可見到此類结晶吸附在 供給原料的系统（於該液《 —能量粉碎櫬中）豪生堆積， 且最後會阻塞。此堆積和阻塞（结晶的）會胆礙降低顆粒 (請先聞讀背*之注意事項再填寫本芄) •装· •打· •線. 甲 4 (210X297 公考) 309425 A6 B6 五、發明說明（） 糖積的效果。 本發明的目的是搌供化合物A的羥萘甲酸鼸一種容易降 低顆粒體積之新型態，能克眼與上述該特興结晶型態有闢 的缺點（躭降低顆粒髑稹的角度而言）。 根據本發明，提供了以微晶球狀增大物型態存在之化合 物A的羥萘甲酸》，該球狀增大物能自由流動、易碎且顆 粒體積能降低。 本發明者意外地發規本申謫専利的化合物A之羥蔡甲酸 鹽之型態，其為一種结合了新穎、球狀、和能自由流動及 易碎的性質，非常容易降低頼粒《積至遴用於K劑量型態 使用而經由吸入或吹進給蕖的物質。 本發明提供了以微晶球吠增大物型態存在之化合物A的 羥萘甲酸鼸。此型態含有沿著中央核心或空處輻射排列的 薄晶板。該型態有一儷闋口结構，其中該化合物A羥萘甲 酸馥的多形型態與由GB2140800A的實例20所得的型態相同 。由本發明者所攆供的型戆也包括了兩種或多種融合在一 起的（微晶的）球吠增大物。於本申誦専利說明軎中，該 名稱”球狀”指的是球«形與類似球形（例如球狀的）型 態。類似球形的型態包括欏臞（蛋形）和扭曲的橢晒（梨 形）型態。 本化合物A羥蔡甲酸嬲的新型態一定是自由流動的。埴 代表該型態必須能自由流入粉末粉碎櫬内，例如液Μ能量 粉末粉碎機，藉由工業定價降低顆粒糴積以埋到有效降低 顆粒大小的作用。決定一種物霣其流動特性的物理性霣包 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •打· .緣. 甲 4 (210X297 公着) 309425 A6 ___B6_ 五，發明說明（） 括其容稹密度、内聚力、頼粒大小與形狀以及和輿該囅粒 大小有Μ的均一性。 一種物《為能自由流動最理想是具有高容積密度•低内 聚力，Μ及固定颗粒大小的分佈。為達到逋種理想*該物 «内各個顆粒也應該是球臞肜狀。本斩型態能符合埴些橘 準。使用依據R. L. Carr 1965年在化學工程第163-168 頁所述之测量方法，本新型態具有高通氣容積密度，Μ從 0.2至OJgBl-1較好，尤其是從0.3至OJgn-1 ;低内聚 力，以從0至20%較好，尤其是從〇至5%;球形（或近 似球形）頼粒形狀並有固定大小顆粒之分佈，如Μ從1至 20的固定係數测最，從1至5較佳，以大約3為代表。 本化合物Α羥萘甲酸鼸的新型戆一定是易碎的。這代表 該型態必須能容易打破以至能藉由吸入或吹進邋送並遽於 製蕖爾量型態使用之顆粒大小。 本化合物A羥萘甲酸ft的新型戆一定是顆粒體稹能降低 的。這代表該型態必須能在降低颗粒體積的狀態下，例如 在液«I —能量粉碎機中，容易打破成為能藉由吸入或吹進 «送並迪於製蕖麵量型態使用之顆粒大小。 本化合物A羥莕甲酸鼸的新型戆，當以t. Allen 1981 年所著之顆粒大小测量第3版中的霣射綱射方法澜最時， 最好具有從70至300微米的平均顆粒大小，而從1〇〇至 20 0微米更好。其顆粒大小分佈（由篩分析澜量）介於 10至2000微米的範圃內· ft好是從100至1000微米。黼於 驊分析的討論，見上迷Allen的參考資料中。 {請先《«背面之注意事項再填寫本頁) •装· •打· •線. 甲 4(210X297 公廣) 309425 A6 B6_ 五、發明說明（） 本化合物A羥萘甲酸II的新型態，當KBrunnauer ， Enuett和 Teller(BET) ， S. Lowell 與 J. E. Shields 1984年所蕃之粉末表面積和多孔性第2販中的氮吸收方法 测量時，最好具有從4至I〗·% — 1的平均表面》，從6至 ΙΟπ、·1更好。 習慣上已知在粉末粉碎檐技藝中顧示，鼷於物質的最迪 當流劻性霣*應包括具有小表面積的大顥粒。本發明者意 外地發現躭該化合物A羥蔡甲酸鹽的最佳型戆來說*含有 大表面積的大顆粒新型戆較含有小表面積的大頼粒之已知 型態（GB2140800A ·«例20)更能自由地流動得纒〇此發 現與傅統巳知的互相矛盾。热悉此藝者尊找能克服輿化合 物A羥蓄甲酸鼸有闢的涑動_題時，並不期Μ能製造出具 有佳顆粒大小/表面積性質之該新型戆的物質。 本化合物Α羥萘甲酸麵的新型態，具有低*縮性Μ及相 當小的蘼止角度等其它良好的物理性質。彼等名稱之定義 與其测量方法記載見R. L. Ca「r 1965年在化學工程第 163-168頁所述。ft好本新型態具有從25至50度的靜止角 ，由40至50度尤佳；而壓鑲性從5至25¾較佳· 8至20% 尤佳。 本化合物A羥莱甲酸麵的新型態攞供了依工業定樣Μ使 其有效降低其顆粒艚稹之作用。因此根據本發明其它方面 •提供了Η於該化合衡Α的羥萘甲酸鑒其降低頼粒艚積作 用之逢程•包括供給Μ微晶球狀蝤大物型戆存在之羥鬌甲 酸臞。彼球狀增大物能自由流動•易碎且顆粒Μ積能降低 {請先閱讀背*之注意事項再填寫本I) •^. •打· •線· 甲 4(210X297 公羶) A6 B6 五、發明説明（） {請先閲後背面之注意事項再填寫本頁) K流入粉碎櫬内；經降低該羥萘甲酸鼸顆粒體積後生成一 種微粉末狀物質*並收集該微粉末狀物質。 本化合物A羥萘甲酸鹽的新型態最好是直到彼收集物» 具有能Μ吸入或吹進遞送並迪於製蕖爾量型態之顆粒大小 時才降低其頼粒«稹。通用的通宜顆粒大小為從1至10微 米，尤其是從1至5激米。 本化合物Α羥萘甲酸蘧的新型態能Μ任何一種逋合的方 法製備。不通，本發明另一方面攞供了《於製供以撤晶球 狀蝤大物型態存在之羥萘甲醸簾•其球狀增大物能自由流 動•易碎且頼粒«積能降低之Jft程。該《程包辑驟冷一種 該化合物A羥萘甲酸鼸的有機或含水有機溶液與一種具有 比該已知溶液低溫的有機或含水有櫬溶劑•生成該化合物 A (彼逢物）羥蔡甲酸鑒的微晶球狀增大物，並收集該產 物。 .打. 籣略來說•本文K ”热的”來敘述該有櫬或含水有櫬溶 液；而該具有低溫的有拥或含水有機溶劑在本文中κ ·’冷 的”來敘述·並應了解逋些名稱是相對的而非絕對的。 •線. 從上述结晶作用產生該大的球狀晶鱷物霣是相當特殊且 出乎意料之外的。彼结晶作用一旦開始便非常快速。此種 ”快速的”结晶作用通常會辱致一種具有小糴粒大小的微 细物質產生。 於上述*程中，一種"含水有機"溶液或溶两含有直到 大約10% U/v)的水。最好在上述遢程中使用一種热的有 機溶液輿一種冷的有機溶鯛。 w 甲 4(2ΐ〇χ297 公着） 309425 A6 _B6_ 五、發明說明（） 於該熱的有檐或热的含水有機溶液中使用的該有機溶爾 ，最好具有從攝氏40至150度的沸點（於760毫米汞柱下 )，尤其是從攝氏60至120度。該化合物A羥蔡甲酸Μ應 該勉強可溶或不溶於該冷的溶覿中；但溶於热的溶颺内。 遘合在該热的有機或热的含水有拥溶覿使用的溶麵•包括 低级（Ca-4)烷酵•例如甲酵、乙酵和異丙酵；低级（ Ci-4)烷β，例如甲基第三丁 _ ;和低級（（^-4)烷SS， 例如乙酸乙酯。在本文«程中比較特別軎好在該熱的有櫬 或熱的含水有機溶液中使用的有機溶_為一種低級烷酵， 尤其是甲酵、乙酵或異丙酵，大部份尤其是甲 在上述所有例子中，該熱的有機或熱的含水有機溶液可 能包括單一種溶劑或溶_的混合物。 在該冷的有機或冷的含水有機溶劑中使用的有機溶繭應 該容易與在該热的有機或热的含水有機溶液中使用的有機 溶劑混合。其最好具有從攝氏-150至-20度的凝固點，尤 其是從攝氏-130至-50度。該化合物A羥蔡甲酸臞應該勉 強可溶或不溶於該冷的溶耀中。遘合在該冷的有機或冷的 含水有機溶劑使用的溶劑•包括低鈒（Ci-4)烷酵，例如 甲酵、乙酵和異丙酵；低级（CpJ烷醚·例如甲基第三 丁醚；和低級（（：>«)烷酯，例如乙酸乙_。在本文遢程 中比較特別軎好在該冷的有機或冷的含水有機溶覿中使用 的有機溶朗為一種低級烷酵，尤其是甲酵、乙醇或興丙酵 •大部份尤其是異丙酵。 在上述所有例子中，該冷的有機或冷的含水有機溶_可 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .線. 肀 4(210X297 公讀) A6 B6 五、發明說明（） 能包括單一種溶劑或溶耀的混合物。 該”熱的”溶液和”冷的”溶劑溫度之決定要能完成該化 合物A羥蔡甲酸鹽的快速结晶作用，因此形成微晶球狀增 大物。使用的溫度大部份是根據邇用的溶麇或溶劑類。習 慣上，該熱的有櫬或热的含水有機溶液的灌度是從钃氏 30至80度·尤其是從攝氏40至70度。而習慣上•該冷的有 櫬或冷的含水有機溶劑漘度是從攝氏-3 5至15度*尤其是 從攝氏-25至10度。 該热的有機或热的含水有機溶液可Μ»由加入或加進該 冷的有機或冷的含水有機溶劑而«冷。該热的有機或热的 含水有機溶液最好是加入該冷的有機或冷的含水有機溶劑 中 Ο 在此驟冷過程期間，該混合物（”熱的”溶液和"冷的” 溶劑）溫度最好保持在約攝氏20度Μ下的灌度，尤其是從 攝氏-10至20度，大部份特別是從攝氏0至20度。該混合 物保持在此範謹溫度内直到所有（或大部份的）該化合物 Α羥萘甲酸鹽已如微晶球狀埔大物般结晶化。此结晶作用 逢程费時，例如從10至120分鏞•在特殊型態則從20至 90分鐘。 該化合物A羥蔡甲酸鼸可以照樣溶解於該热的有機或热 的含水有機溶液中。該鼸可以邐揮性地在原位經由犟獮溶 解於該”熱的”溶液中的化合物A輿1 一羥基_2 —萘甲酸 而形成。 上述方法中使用的該起始物質（化合物A或化合物A之 (請先《讀背面之注意事項再填寫本瓦) •裝· •打· •線· Λ 甲 4(210X297 公廣) A6 B6 五、發明说明（） 羥萘甲酸酯之鹽類）可以由GB2140800A中所記載的方法製 備。 一旦由本β程形成該微晶球吠增大物可Μ以任何通宜的 遢程收集，例如逢濾作用。 該上述提及的參考資料内容，亦即GB2140 8 00A; R L Carr在19δ5年化學工程第163-168頁所述；T Allen在 1981年頼粒大小澜量第三販所述；S. Lowel 1和J. E. Shields在1984年粉末表面積與多孔性第二版所述•此處 一起併入參考資料中。 本化合物A之羥萘甲酸《的新型態，鼷於其興供蝤程及 其降低顆粒腰稹的過程現在只Μ實例的方式敘述。於該鼸 中， ^圓1為依照下列詳述的比較性實例所獲得之該化合物A 之羥萘甲酸鹽的已知结晶型態播描電子顯微照像，而 /圓2為依照下列詳述的實例8所獲得之該化合物A之羥 萘甲酸鹽已申請専利型態播描霣子顧微照像画。 本鼷也有插顯表示K實例8所述過程移近攝影鏡頭獲得 之球狀增大物的表面。 (A)S>fh会物A >班奪甲酸_之Kf備 fch »啻俐 將4 —羥基一 c^C 〔〔6 — （4 一苯丁飆基）己基〕 胺基〕甲基〕一1 * 3 —苯二甲酵（化合物A)溶解於热 的（擓氏60度以上）興丙醸中。加入溶於热的（攝氏70度 (請先《讀背面之注意事項再溪寫本頁) f •装· •打· •線· 甲 4(210X297 公簷) 309425 A6 B6 五、發明説明（） )異丙酵中的1 一羥基一2 —莱甲酸（1當1)溶液。供 給該混合物並使其冷卻至攮氐40度（約2小時）且然後更 冷卻到攝氐5度（約2小時）。Μ遇濾作用分離出該固體 產物’用冷興丙酵洗滌並於真空下乾燥。所獲的該產物其 掃描霣子顧微照像麵詳述於圓1。 窨俐1 將冷的（約攝氏-15度）異丙酵快速加入溶於热的（約 攝氏65度）異丙酵之該化合物Α的羥蔡甲酸嬲溶液中。使 其因而產生的懸浮液靜置於約攝氏5度達1小時，然後經 由遢濾作用收集該產物· Μ冷的異丙酵洙滌並於攝氏50度 時在真空下乾燁。 啻例2 將冷的（約攝氏-15廣）興丙酵快速加入溶於熱的（約 攝氏40度）甲酵之該化合物Α的羥萘甲酸臞溶液中。使其 因而產生的懸浮液靜置於約攝氏5度達1小時，然後以邊 濾作用收集該產物，以冷的異丙酵洗滌並於攝氏50度時在 真空下乾燥。 g例3 將化合物A (4.63公斤））與1—羥基一2—蒹甲酸（ 2.10公斤）溶解於热的（約遢氏60度）甲_中。然後將該 溶液加至冷的（約攝氏5度）異丙醇内。在其加入期閬使 f請先《讀背面之注意事項再填寫本页) •装· •打. .緣. 甲 4(210X297 公璀） A6 B6 五、發明说明（） 該”混合的”溶液溫度能上升，直到達攝氏1 5度止，然後 將該混合物溫度保持在攝氐15度（土 2度）達30分鐮。其 後Μ遇濾作用分離出該產物•用冷的異丙酵洗濞並於攝氏 40度時在真空下乾烯。 眚锎4 將溶於熱（钃氏57土 3度）甲酵中的化合物A (12.4公 斤）與1—羥基一2 —蒹甲酸（5.6公斤）之混合物加至 冷的（攮氏15度以下）興丙酵内 （》意含有直到6% ( v/v)水）。在其加入期閭，使該混合物的溫度不升高超邊 攝氏15— 20度以上。於攝氏20度攪拌其因而產生的騄浮液 約1小時。然後Μ «濾作用收集該固驩，用冷的異丙酵洙 滌並於約攝氏40度時在冥空下乾燥。 啻拥R 於氮氣下將溶於热（約攝氏70度）異丙酵（9.6容積） 中的該化合物Α的羥菴甲酸鹽溶液，在8分鏟以上的期間 内* —面攪拌，加至冷的（攝氐5— 10度）第三鈒丁基甲 基謎（25容積）中。30分鼸後（於約攝氏5度）以遢濾作 用分龌出該固《，用冷的異丙酵洗滌並乾烯。所得的產物 具有攝氏121.5-137.5的溶黏。 奮拥R 於氮氣下將化合物A的羥莱甲酸鼸溶解於热（蠼氏75度 (請先《讀背面之注意事項再填寫本贾) •装· •打· .線·

XZ 甲 4 (210X297 公簷) 309425 A6 B6 五、發明説明（） )異丙酵（9.5容積）中，一面攪拌，使該溶液緩慢冷卻 至攝氏57度。加入冷的（攝氏-30度）異丙酵（14容積） K產生一種a度為約攝氐17度的混合物。大約4小時後· 遇濾該固臞產物，用冷的異丙酵洗滌並在輿空下乾埽。 奮拥7 將溶於甲酵（5.8容積）中的1—羥基一 2 —萘甲酸（ 1當量）和化合物A的热溶液（約攝氏60度）在約1分雄 內一面攪拌加至冷的（摄氏-10度）異丙酵（1.16容稹） 中，且在«氏〇—15度時攪拌該混合物達1.5小時。Μ* 濾作用收集該固歸產物•用冷的興丙酵洙瀞並於真空下乾 嫌0 啻例ft 將溶解於热甲酵中的1—羥基一 2 —萘甲酸（1當量） 與化合物A的熱（攝氏60度）溶液在約0.5小時内加到冷 的異丙酵中*經由該混合邊程•彼湎合物的溫度保持在钃 氏12— 17度的範_內。在攝氏15度下攪拌該涌合物1小時 ，然後Kifi濾作用收集彼產物。用冷的異丙酵洙滌該濉餅 並於摄氏40度畤在真空下乾燁。 所獲得的產物其掃描電子顧微照儺詳述於_2中。此 新型態之微晶性質從_2的插可以見到*並以移近攝影 鏡頭顯示所得之該其中之一的球狀壜大物之表面積。 {請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝. •打· •線· -；-------1¾ TT 甲 4(210X297 公廣） 五、發明説明（） Θ兩種該化合物A之班蓥田酴釅的物捆抻» 下表詳细比較了該已知型態的羥萘甲酸酸之鱷類（如上 述 比 較 實例 般 所 製 備 ) 之 物 理 性霣 與 本 新 型 態 的 羥 蔡 甲 酸 酯 之 籩 類（ 如 同 實 例 8 所 述 之 過程 製 備 ) 之 相 同 性 質 0 物 珲 件 w 比較 蓄 例 蓄 例 8 容 積 密 度（g η 11 - 1) 〇. 16 0. 30 壓 鏞 性 {%) 40 9 . 0 内 聚 力 (96 ) 82 1 . 3 靜 止 角 (度 ) 65 41 平 均 粒 大小 ( 撤 米 ) 26 156 ( 雷 射 分析 ) 平 均 表 面積 大 小 (2 8 屬1 ) 1 . 9 9. 6 (BET 分析） 〇 兩 檷 詫仆; 物 A 拜 甲 m 曲> 薷 薷 的 微 晶 作 用 微 晶 作用 發 生 於 一 種 巳 知 型 雔的 流 H 能 量 粉 碎 供 中 〇 遵 用 的 實 例敘 述 及 _ 例 見 1985 年 Re· i ng ton * s 製 m 科 學 第 17販 第 1588 頁 其 發 現 内 容 併 入本 文 參 考 資 料 中 〇 在 微 & 作 用 中 ，原 始 蕖 物 通 遢 一 m 漏 斗型 投 入 口 ， 被 嘖 射 空 氣 薄 遘 該 液 «9流 動 m ft 計 而 m 入 旋 風器 $ 於 其 中 空 氣 曠 射 的 剪 m 作 用 和藥 物 顆 粒 擁 擊 而 打 破 該结 晶 〇 微 晶 化 的 m 物 由 該 旋 m 器 中掉 入 一 容 器 内 » Μ 细 微的 η 留 存 在 排 氣 中 並 谁 積 (請先M讀背面之注意事項再填寫本页) •装· •打. .線， ~ 14 m Tt. 甲 4(210X297 公簷) A6 56 五、發明說明（） 在”大而乾淨”的真空袋内。 (i )卜卜.》奮锎物奮的榭晶作用 在此物質微晶作用期間•僅僅數分鐮後停止該邊程 ，會在該液«流動測悬計的壁上出現含蟠的藥物堆積物。 (ϋ )奮俐fi物Β的激晶作用 在此物霣微晶作用期閬*其能流轜地從該漏斗型投 入口流纆彼液艚流動澜量計並進入旋風器中。在作用時間 約20分鏟内，無含钃物質黏附於該液«流動测置計中。 {請先«讀背面之注意事項再填寫本頁) •故· •打· .線. 甲 4(210X297 公角〉

Claims (1)

1. 笔3Π04199號專利申講莱 力文申請專利範鼴修正本（8β年4月） Α8 Β8 C8 D8 申請專利範圍 α 公告本 種呈微晶球状增大物形態之4 一羥基 經濟部中央標牟局貝工消費合作社印装 6 — <4 一茏基T氧荖）己基 —笼二申醇的1— ?f基一2—萃 每一微晶球吠增大物形態包含 或空隙處之薄晶片，該球狀《 顆粒體積為可降低者。 根楝申謫專利範園第1項之羥 激晶球吠捎大物之平均顙粒大 7055 3 00 澈米。 根楝由謫專利範圈第2項之羥 激晶球'状增大物之平均顆粒大 1 0 0至2 0 0徹米。 梢撺申請專利範画第1 - 3項 其特徵在於該微晶球狀埔大物 定義）為4至12米2 /克。 根《由請專利範園第4項之羥 微晶球狀增大物之平均表面積 10米2/克。 根撺申謫專利範賵第1-3項 其特激在於該微晶球狀增大物 所定義）為100至1000撖米。 根楝申請專利範麵第1 -3項 其特徽在於該撖晶球状增大物 定義）為0.2至0.5克/奄升。 胺基〕甲基] 1 3 羧酸鹽i羥#甲酸鹽）* 配置上完全環溘中心核心 大物能自由流動·易碎且 蔡甲酹顙I其特激在於該 小（如上文所定藉）為 赛甲_翔，其特戤在於該 小（如上文所定義）為 中任一項之羥萘甲酸親， 之平均表面稹（如上文所 蔡甲酸鹽，其特激在於該 (如上文所定義）為6至 中任一項之羥萃甲酸馥· 之顆粒大小分佈（如上文 中任一m之羥蔡甲_邇· 之充氣體密度（如上文所 {請先閱讀背面之注^^項再填寫本頁) 本紙張尺廋逋用中國家梂率（CNS ) Α4规格（210X297公釐） 經濟部中央標隼局貝工消费合作社印— A8 B8 C8 D8六、申請專利範圍 8. 根摊由請蓴利範驪第7項之羥萘甲酸鹽，其特激在於該 澉晶球吠增大物之充氣體密度（如上文所定義）為〇.3 至0 . 4克/牽并c S. 根撺由請專利範匾第1 - 3項中任一項之羥蔡甲酸鹽， 其特徵在於該微晶球吠请大物之内聚力（如上文所定義 )為0至20%。 10 根楗由請專利範画第9項之羥萘甲醃顙，其特激在於該 澈晶球状增大物之內聚力（如上文所定義）為〇至5 96_ u 根撺申讅專利範圍第1 - ·3項中任一項之羥萃甲酸邇， 其待渤在护誌微晶球狀增大物之均勻涤數（如Jb文所定 轉）為1至5 : - 枏撺由請專利範圃第U捃之羥#申桡鹽，其特徵在於該 激晶球狀增大物之均勻烙酌（如上.文所定義）為3 : U 桕撺申請專利範阐第1 - 3頂中任一項之羥萃申酸馥， 其特徵在於該橄晶球狀增大物之靜止角（如上文所定義 1為2 5至5 0度-- u. 根楝由請輿利範圍第1 3項之羥萃甲鸪發，其特遨在於該 澉晶球狀增大物之靜止角（如上文所定義）為40至50度 Ο 1S. 根«申請專利範阐第1 - 3項中任一項之羥萘甲酸鼸， 其特微在於該撖晶球狀增大物之騮縮性（如上文所定義 )為5至25你。 is. 根據申讅專利範園第15項之羥#甲酸髅，其特遨在於該 309425 (請先《讀背面之注$項再填寫本頁) 本紙張尺度逋用中國國家棣準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 經濟部中央梂準局貝工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8六、申請專利範圍 澉晶球狀增大物之ϋ滴性（如上文所定義）為8至20% 17.—種製餚圼微晶球狀增大物形態之4 一羥荖一α1 — 〔 ' L Β - (4 一笼基丁氣基）己基〕胺基]甲基〕一1 ，3 —荄二甲酵的1 一羥基一 2 —萘梭酸馥（羥萘甲酸 鲜|之方法，每一齡晶球状增大物形態包含§Ε置上完全 頊溘中心枋心或空隙《之薄晶Η ，該球狀堉大物能自由 洧動，晃磁貝顆粒辑错為可降嵌者，誇方法钽栝用—棰 冷的有機或水性有様溶劑驟冷該羥器申眯颊之熱的有機 赤水η有硓溶液（誌溶劑具有較該溶液為跃之溫度）， 由lit製淆出該稃吞中敌馥的微晶球状泪大物，其特激在 : (ai 該梦•的有機或熟的含水有機溶液中使用之有機溶劑 具有4 0 °至丨5 0 Τ'的沸點（7 Γ) 0筆米汞柱下）； th> 該有機溶劑包栝一禰較低礎數（C , — 4 )烷3$，較低碳 歟（C , _ 4 i烷醚或較低碳齡（(：，_ Λ )垸詣； (c) 該冷的有機或冷的含水有機溶劑中使用之有櫬溶劑 具有-15 0°至-20 Γ的凝固點； 該熟的有機或麫的含水有機溶液之溫度為30 "Π至80 V.; ,e, 該冷的有機或冷的含水有機溶液之溫度為-35 =c至 —is m ;以及 (1·Ί 转痗合物溫度維持在低於+ 20 丫、： ia 枏捕申謫毐利範晒第17項之方法，其特敵在於該熱的有 (請先聞讀背面之注$項再填寫本頁) Γ 裝· 訂 1 本紙張尺度適用中«國家棣準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A8 BB C8 D8六、申請專利範圍 _或软的含水有機溶液中使用之有機溶劑具有6〇。至 120 t的沸點（760鸯米汞柱T)，以及該冷的有機或冷 的含水有機溶_中使用之有_溶劑具有-1 3 (Γ至-5 0 1C 的凝固點。 13. 枏撺由請專利範阐第1 7項之方法，其特激在於該羥桊甲 的锑的蛑有機溶液煤使用一棟冷的有機溶劑驟冷以獲得 該羥#甲務鹽之微晶揀吠增大物： ^ 根_申_專利範爾第〗9項之方法，其特激在於該熱的·有 哮溶液中所用有機溶劑包括—禅較低碳齡烷酵：. 梅楗由ϋ專利節_第20項之方法，其特i+教存於該熟的有 梯溶液中所用有镰溶剑包栝申a?、乙；《较異丙薄c 咕榑由謓崔利簖_荦2 1捃之方法，拉_ it?在护該熟的有 W溶蔣中所m有機溶劑包栝甲龄： : 梅摈由請專利範阐第1 9瑣之方法，其特徵在於該冷的有 结溶劑中所用有槺溶劑包栝一_較低破齡烷g享： ,:4 枏撺由讅專利範鬮黾u埔之方法，其特齡泎於該冷的有 铸溶劑中所甩有_溶劑包括甲3$，乙酵或異丙酵。 •王 枏埤由IS專利範圍第2 4項之方法，其特徵在於該冷的有 栲溶劑中所用有機溶劑包枯程丙醇： 2Π. 栂楝申請輿利範國第1 7到2 5頂中任一項之方法，其特微 在於該熟的有_或熟的含水有機溶聆之溫度為4 0 t至 7 0 1Π 〇 27 根楝珀謅專利範曜第〗7到2 5項中仟一項之方法.其特徴 在於該冷的有機或冷的含水有槠溶_之溫度為-2 5。至 ~ 4 - (請先閱讀背面之注f項再填寫本頁) • -5.'' ----1裝. 訂 T 本紙張尺度適用中國國家樑準（CNS ) A4洗格（210X297公釐） 309425 b Ιο D8 六、申請專利範圍 *]〇ν 28 根撺由謫專利i§ _第1 7到2 5谓中任一項之方法，其特徵 在於使用冷的有檎或冷的含水有機溶劑驟冷該羥萘甲酸 翳之熟有櫟或fA的含水有機溶液期間，該琨合物的溫度 保持 # - 1 (T 至 + 2 (ΓΓ。 π 枵搏由讅靡利範_ * 2 8 m之方法，其持m #於琨合物之 ，岛度嫌抟在〔厂至+〇 r : π 枏槠由請專利ig阖第1 9項之方法，其特澉在於： iai 執的有锛溶劑中所用有機溶劑包栝申酵； •η» 泠的有練溶剧φ所用有槠溶飼杩括程内as ; 热的有裨溶液的瑞度冷40 ir 5i_ 7 () ·(·、; ιπ> 冷的有機溶劑的爝度為-2 5 :ΓC V’ ； K ft (e, 驟冷方法期間，琨合物的溫度雄持在0 ;Γ至2 0;Γ : m nn Mtsi am mu tln —HI— * J- Λ J1 ^ 4¾ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂-- 東 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國B家梯準（CNS ) A4规格（210X297公釐）