PL169722B1

PL169722B1 - Sposób mikronizacji 1-hydroksy-2-naftalenokarboksylanowej soli 4-hydroksy-a1 [[[6-(4- fenylobutoksy)-heksylo]amino]metylo]-1,3-benzenodimetanolu PL PL PL

Info

Publication number: PL169722B1
Application number: PL91308211A
Authority: PL
Inventors: Steven F Beach; David W S Latham; Tony G Roberts; Colin B Sidgwick
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1990-11-29
Filing date: 1991-11-28
Publication date: 1996-08-30
Also published as: FI982081A0; HUT64219A; US5380922A; EP0639176B1; FI118155B; OA09861A; CZ282996B6; ATE144244T1; EP0639176A1; TW309425B; BG97767A; FI982081L; DE69122780T2; SG49741A1; SK281095B6; SK54593A3; EP0571669A1; KR100192196B1; BG61340B1; WO1992009557A1

Abstract

Sposób mikronizacji 1-hydroksy-2-naftalenokarboksylanowej soli 4-hydroksy- a 1 -[[[6-(4-fenylobutoksy)heksylo]-amino]metylo]-1,3-benzenodimetanolu, przy uzyciu mikronizera z wytworzeniem mikronizowanego materialu i zebraniu mikronizowanego ma- terialu, znamienny tym, ze poddaje sie mikronizacji hydroksynaftoesowa sól 4-hydroksy- a1-[[[6-(4-fenylobutoksy)heksylo]-amino]metylo]-1,3-benzenodimetanolu w postaci sferycznych akrecji mikrokrysztalów, wykazujacych sypkosc, kruchosc i podatnosc na mi- kronizacje. PL PL PL

Description

Celem wynalazku jest więc opracowanie sposobu uzyskania nowej postaci hydroksynaftoesanu związku A nie wykazującej /z punktu widzenia mikronizacji/ wad związanych z jej opisaną powyżej postacią krystaliczną.

Sposób mikronizacji l-hydroksy-2-naftalenokarboksylanowej / hydroksynaftoesowej/ soli 4-hydroksy- oC enylobutoksy/heksylą/aminoJ-l,3-benzenodimetanolu według wynalazku polega na wprowadzeniu hydroksynaftoesowej soli 4-hydroksy-oć^-/77(5-/4-fenylobutoksy/heksylo/ amino7metylo7-l,3-benzenodimetanolu w postaci sferycznych akrecji mikrokryształów, wykazujących sypkość, kruchość i podatność na mikronizacją, do mikronizera i poddaniu mikronizacji soli hydroksynaftoesowej z powstaniem rozdrobnionej substancji oraz zebraniu mikronizowanej substancji w nowej postaci.

Sposób wytwarzania soli hydroksynaftoesanowej związku A w postaci kulistych akrecji mikrokryształów, które wykazują sypkość, kruchość i podatność na rozdrabnianie, obejmuje zalanie organicznego lub wodno-organicznego roztworu soli hydroksynaftoesanowej związku A organicznym lub wodno-organicznym rozpuszczalnikiem o temperaturze niższej niż temperatura roztworu, z wytworzeniem kulistych akrecji mikrokryształów hydroksynaftoesanu związku A oraz zebranie produktu.

169 722

Nowa postać hydroksynaftoesanu związku A w postaci kulistych akrecji mikrokryształów, charakteryzuje się dużą sypkością, jest krucha i nadaje się do mikronizacji. Poddaje się ona łatwo mikronizacji sposobem według wynalazku dając materiał nadający się do stosowania w dawkach do inhalacji lub wdmuchiwania.

Hydroksynaftoesan związku A w postaci kulistych akrecji mikrokryształów składa się z cienkich krystalicznych płytek ułożonych radialnie wokół centralnego jądra lub pustej przestrzeni. Postać ta ma otwartą strukturę, w której polimorfoliczna postać hydroksynaftoesanu związku A jest taka sama, jak w przykładzie 20 opisu patentowego Wielkiej Brytanii nr 2 140 800 A

Postać otrzymana sposobem według niniejszego wynalazku obejmuje także dwie lub więcej kulistych akrecji /mikrokryształów/ stopionych ze sobą. W niniejszym opisie określenie kulisty oznacza zarówno kształt kulisty, jak i podobny do kulistego /to jest sferoidalny/. Kształty sferoidalne będą obejmowały postacie eliptyczne /jajowate/ i eliptyczne zniekształcone /gruszkowate/.

Nowa postać hydroksynaftoesanu związku A musi być sypka. Oznacza to, że musi wpływać swobodnie do młyna rozdrabniającego, np. młyna fluidalnego, pozwalając na skuteczne zmniejszenie rozmiarów cząstek przez mikronizację na skalę przemysłową. Fizyczna charakterystyka substancji związana z jej zdolnością do płynięcia obejmuje gęstość usypową, kohezyjność, rozmiar cząstek oraz kształt i jednorodność rozmiarów cząstek;

W idealnym przypadku w celu zapewnienia sypkości substancja powinna mieć wysoką gęstość usypową, niską kohezyjność i jednorodny rozkład rozmiarów cząstek. Aby osiągnąć ten ideał, pojedyrtcze cząstki substancji powinny mieć także kulisty kształt. Nowa postać spełnia te kryteria. Stosując metody pomiaru oparte na opisanych przez R.L.Carra w Chemical Engineering, 1965, 163-168 można stwierdzić, że nowa postać wykazuje wysoko napowietrzoną gęstość usypową, korzystnie od 0,2 do 0,5 gml”^, a w szczególności od 0,3 do 0,4 mgl^-^, niską kohezyjność, korzystnie od 0 do 20¾. a w szczególności od 0 do 5H, kulisty /lub prawie kulisty/ kształt cząstek i jednorodny rozkład ich rozmiarów według zmierzonego wskaźnika jednorodności wynoszący od 1 do 20, korzystnie od 1 do 5, a typowo około 3.

Nowa postać hydroksynaftoesanu związku A musi być krucha. Oznacza to, że postać tę można łatwo kruszyć na cząstki o rozmiarach odpowiednich do stosowania w farmaceutycznych dawkach podawanych drogą inhalacji lub wdmuchiwania.

Nowa postać hydroksynaftoesanu związku A nadaje się do mikronizacji sposobem według wynalazku. Oznacza to, że postać tę można łatwo rozdrabniać w warunkach mikronizacji, np. w młynie fluidalnym, na cząstki o rozmiarach odpowiednich do stosowania w farmaceutycznych dawkach podawanych drogą inhalacji lub wdmuchiwania.

Nowa postać hydroksynaftoesanu związku A ma średni rozmiar cząstek od 70 do 300 pm, a zwłaszcza od 100 do 200 pm, mierzony metodą dyfrakcji laserowej według T.Allena, Particie Size Measurement, 19B1, wydanie 3. Rozkład rozmiarów cząstek /mierzony metodą analizy sitowej/ mieści się w zakresie od 10 do 2000 pm, a korzystnie od 100 do 1000 pm. Dyskusja metody analizy sitowej zawiera wymieniony wyżej odnośnik, publikacji T.Allena.

-1

Nowa postać hydroksynaftoesanu związku A ma średnią powierzchnię właściwą od 4 do 12 m g 2 -1 a zwłaszcza od 6 do 10 mg , mierzoną metodą adsorpcji azotu Brunnauera, Emetta i Tellera /BET/ według S.Lowella i j.E.Shieldsa, Powder Surface Area and Porosiły, 1984, wydanie 2.

Wiadomo ogólnie, że w celu osiągnięcia optymalnej sypkości materiału w czasie mielenia powinien się on składać z wielkich cząstek o niskiej powierzchni właściwej. Jednakże obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, że w przypadku zalecanej postaci hydroksynaftoesanu związku A postać nowa złożona z dużych cząstek o wysokiej powierzchni właściwej płynie dużo łatwiej niż znana postać /przykład 20 opisu Wielkiej Brytanii nr 2 140 BOOA/ składająca się z wielkich cząstek o niskiej powierzchni właściwej. Stwierdzenie to zaprzecza konwencjonalnej zasadzie. Fachowiec próbujący przezwyciężyć trudności związane z przepływem hydroksynaftoesanu związku A nie próbowałby wytwarzać substancji o rozmiarach cząstek i powierzchni właściwej charakterystycznej dla nowej postaci.

Inne korzystne właściwości fizyczne wykazywane przez nową postać hydroksynaftoesanu związku A to mała skłonność do kompresji i względnie mały kąt usypowy. Terminy te zdefiniowano i ich znaczenie oraz sposób pomiaru podano w Chemical Enginenng R.L.Carra, 1965, 163-16B

169 722

Wskazane jest, aby kąt usypowy nowej postaci wynosił od 25 do 50°, a szczególnie od 40 do 50°, a kompresja od 5 do 25%, a szczególnie od B do 20%.

Nowa postać hydroksynaftoesanu związku A pozwala na jej skuteczną mikronizację na skalę przemysłową. Sposób mikronizacji hydroksynaftoesanu związku A według wynalazku obejmuje podanie soli hydroksynaftoesowej związku A w postaci kulistych akrecji mikrokryształów, które wykazują sypkość, kruchość i podatność na rozdrabnianie, do urządzenia mikronizującego, mikronizację soli hydroksynaftoesanowej z powstaniem rozdrobnionej substancji oraz zebranie mikronizowanej substancji.

Najlepiej nową postać hydroksynaftoesanu związku A poddaje się mikronizacji aż do osiągnięcia przez zebraną substancję rozmiarów cząstek odpowiednich do umieszczania w dawkach farmaceutycznych do podawania metodą inhalacji lub wdmuchiwania. Odpowiedni rozmiar cząstek do tego celu to rozmiar od 1 do 10 pm, a korzystnie od 1 do 5 pm.

Dla ułatwienia organiczny lub wodno-organiczny roztwór będzie dalej nazywany gorącym, a organiczny lub wodno-organiczny rozpuszczalnik zimnym, co należy rozumieć w sposób względny, a nie absolutny.

Wytwarzanie dużych, kulistego kształtu krystalicznych akrecji w powyżej opisanym sposobie krystalizacji jest całkowicie niespodziewane i zaskakujące. Krystalizacja po jej zapoczątkowaniu przebiega względnie szybko. Taka szybka krystalizacja prowadzi do powstawania materiału drobnych rozmiarów, o niewielkich cząstkach.

W niniejszym sposobie wodno-organiczny roztwór lub rozpuszczalnik zawiera do 10% objętościowych wody. Zalecane jest stosowanie w powyższym procesie gorącego organicznego roztworu i zimnego organicznego rozpuszczalnika.

Zaleca się, aby rozpuszczalnik organiczny w gorącym organicznym lub wodno-organicznym roztworze miał temperaturę wrzenia /pod ciśnieniem 760 mm Hg/ to znaczy 101325Pa od 40° do 150°C, w szczególnie od 60° do 120°C. Hydroksynaftoesan związku A powinien być słabo rozpuszczalny lub nierozpuszczalny w rozpuszczalniku na zimno i rozpuszczalny, gdy rozpuszczalnik jest gorący. Rozpuszczalniki odpowiednie do stosowania w gorących organicznych i wodno-organicznych roztworach obejmują niższe allilowe /C1_4/alkohole, takie jak metanol, etanol i izopropanol, niższe alkiloetery Αμ_ή/, takie jak eter metylo-butylowy, oraz estry niższych alkili takie jak octan etylu. W szczególnie zalecanych metodach realizacji niniejszego sposobu rozpuszczalnik stosowany w gorącym organicznym lub wodno-organicznym roztworze stanowi niższy alkilowy alkohol, szczególnie metanol, etanol lub izopropanol, a korzystnie metanol.

We wszystkich powyższych przypadkach gorący organiczny lub wodno-organiczny roztwór może zawierać pojedyńczy rozpuszczalnik lub ich mieszaninę.

Rozpuszczalnik organiczny, którym zalewa się roztwór soli hydroksynaftoesanowej stanowiący zimny organiczny lub wodno-organiczny rozpuszczalnik powinien mieszać się z rozpuszczalnikiem organicznym użytym jako gorący organiczny lub wodno-organiczny roztwór. Wskazane jest, aby jego temperatura krzepnięcia wynosiła od -150° do -20°C, a korzystnie od -130° do -50°C. Hydroksynaftoesan związku A powinien być słabo rozpuszczalny lub nierozpuszczalny w rozpuszczalniku na zimno. Jako odpowiednie zimne organiczne i wodno-organiczne rozpuszczalniki stosuje się niższe alkilowe/C1-4/alkohole, takie jak metanol, etanol i izopropanol, niższe alkilo/C1_4/etery, takie jak eter metylo-butylowy, oraz estry niższe alkilowe/C1_4/, takie jak octan etylu. W szczególnie zalecanych metodach realizacji niniejszego sposobu jako zimny organiczny lub wodno-organiczny rozpuszczalnik stosuje się niższy alkilowy alkohol szczególnie metanol, etanol lub izopropanol, a korzystnie izopropanol.

We wszystkich powyższych przypadkach zimny organiczny lub zimny wodno-organiczny rozpuszczalnik może stanowić pojedyńczy rozpuszczalnik lub mieszaninę rozpuszczalników.

Temperaturę gorącego” roztworu i zimnego rozpuszczalnika dobiera się tak, aby krystalizacja hydroksynaftoesanu związku A przebiegała szybko, z powstaniem kulistych akrecji mikrokryształów. Stosowane wartości temperatury zależą w znacznej mierze od doboru rozpuszczalnika lub rozpuszczalników. Zazwyczaj temperatura gorącego organicznego lub wodno-organicznego roztworu wynosi od 30° do B0°C , a w szczególności od 40° do 70°C. Zazwyczaj temperatura zimnego organicznego lub wodno-organicznego rozpuszczalnika wynosi od -35° do 15°C, a w szczególności od -25° do 10°C.

169 722

Gorący organiczny lub wodno organiczny roztwór można zalewać przez dodawanie zimnego organicznego lub wodno-organicznego rozpuszczalnika do roztworu lub odwrotnie. Zaleca się dodawanie gorącego organicznego lub wodno-organicznego roztworu do zimnego organicznego lub wodnoorganicznego rozpuszczalnika.

W czasie procesu zalewania wskazane Jest utrzymywanie temperatury mieszaniny /gorącego roztworu i zimnego rozpuszczalnika/ poniżej około 20°C, szczególnie od -10° do 20°C, a najlepiej od 0° do 20°C. Mieszaninę utrzymuje się w tej temperaturze aż do wykrystalizowania całości lub większości hydroksynaftoesanu zwięzku A w postaci kulistych akrecji mikrokryształów. Proces ten trwa np. od 10 do 120 minut, korzystnie od 20 do 90 minut.

Sól hydroksynaftoesanową zwięzku A można rozpuścić jako takę w goręcym organicznym lub wodno-organicznym roztworze. Alternatywnie sól można utworzyć in situ oddzielnie rozpuszczając związek A i kwas l-hydroksy-2-naftoesowy w gorącym roztworze.

Substrat /związek A lub sól hydroksynaftoesanową związku A/do stosowania w niniejszym procesie można otrzymać sposobami opisanymi w opisie patentowym Wielkiej Brytanii nr 2 140 BOOA

Po wytworzeniu niniejszym sposobem kuliste akrecje mikrokryształów można zebrać w odpowiedni sposób, np. metodą filtracji.

Nową postać soli hydroksynaftoesanowej związku A, sposób jej wytwarzania i sposoby jej mikronizacji opisano poniżej w formie przykładów. Na rysunkach fig. 1 stanowi mikrofotografię ze skaningowego mikroskopu elektronowego znanej postaci krystalicznej soli hydroksynaftoesanowej związku A otrzymanego według podanego poniżej przykładu porównawczego, a fig. 2 jest mikrofotografią ze skaningowego mikroskopu elektronowego soli hydroksynaftoesanowej związku A otrzymanej w przykładzie B. Na dodatkowym powiększonym rysunku na fig. 2 pokazano także powiększony obraz powierzchni kulistej akrecji otrzymanej w procesie opisanym w przykładzie 8. /A/ Otrzymywanie soli hydroksynaftoesanowej związku A. Przykład porównawczy.

4-hydroksy-oC ^-/776-/4-fenylobutoksy/hekaylojaminą/metyloj-l,3-benzeno dimetanol /związek A/ rozpuszczono w gorącym /> 60°C/ izopropanolu. Dodano roztwór kwasu l-hydroksy-2-naftoesowego /1 równoważnik/ w gorącym /70°C/ izopropanolu. Mieszaninę zaszczepiono, pozwolono się jej ochłodzić do 40°C /ok. 2 godziny/ i ochłodzono dalej do temperatury 5°C /ok. 2 godziny/. Stały produkt wydzielono filtracyjnie, przemyto zimnym izopropanolem i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany produkt przedstawia mikrofotografia z mikroskopu skaningowego na fig. 1.

Przykład I. Zimny /ok. -15°C/ izopropanol dodano szybko do roztworu soli hydroksynaf toesanowej związku A w gorącym /ok. 60°C/ izopropanolu. Powstałą zawiesinę odstawiono w temperaturze około 5°C na 1 godzinę, po czym produkt odsączono, przemyto zimnym izopropanolem i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 50°C.

Przykład II. Zimny /ok. -15°C/ izopropanol dodano szybko do roztworu soli hydroksynaf toesanowej zwięzku A w gorącym /ok. 60°C/ metanolu. Powstałą zawiesinę odstawiono w temperaturze około 5°C na 1 godzinę, po czym produkt odsączono, przemyto zimnym izopropanolem i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 50°C.

Przykład III. Związek A /4,63 kg/ i kwas l-hydroksy-2-naftoesowy rozpuszczono w goręcym /około 60°C/ metanolu. Roztwór dodano do zimnego /około 5°C/ izopropanolu. W czasie dodawania temperatura roztworu mieszanego podniosła się do temperatury 15°C, po czym mieszaninę utrzymywano w temperaturze 15°C /-2°C/ przez 30 minut, po czym produkt odsączono, przemyto zimnym izopropanolem i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C.

Przykład IV. Mieszaninę związku A/12,4 kg/ 1 kwasu l-hydroksy-2-naftoesowego /5,6 kg/ w gorącym /57°-3°C/ metanolu dodano do zimnego /poniżej 15°C/ izopropanolu /ewentualnie zawierającego do 6¾ objętościowych wody/. W czasie dodawania temperatura mieszaniny nie podnosiła się ponad 15-20°C. Powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze około 20°C przez około 1 godzinę. Ciało stałe odsączono, przemyto zimnym izopropanolem i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze około 40°C.

Przykład V. Roztwór soli hydroksynaftoesowej związku A w gorącym /około 70°C/ izopropanolu /9,5 objętości/ dodano w ciągu 8 minut do zimnego /5-io°C/ eteru t-butylo-metylowego /25 objętości/ mieszając, w atmosferze azotu. Po 30 minutach /w temperaturze około 5°C/ ciało stałe odsączono, przemyto zimnym izopropanolem i osuszono. Otrzymany produkt miał temperaturę topnienia 121,5-137,5°C.

169 722

Przykład VI. Sól hydroksynaftoesową związku A rozpuszczono w gorącym /75°C/ izopropanolu /9,5 objętości/ w atmosferze azotu i pozwolono się roztworowi ochłodzić powoli z mieszaniem do temperatury 57°C. Dodano zimny /-30°C/ izopropanol /14 objętości/ otrzymując mieszaninę o temperaturze około 17°C. Po około A godzinach stały produkt odsączono, przemyto zimnym izopropanolem i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem.

Przykład VII. Gorący /około 60°C/ roztwór związku A i kwasu 1-hydroksy-2-nafi^sowego /1 równoważnik/ w metanolu /5,8 objętości/ dodano w czasie 1 minuty do zimnego /-10°C/ iZlprlpanlUu /11,6 objętości/ z mieszaniem i mieszano całość w temperaturze 0-5°C przez 1,5 godziny. Stały produkt odsączono, przemyto zimnym izopropanolem i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem.

Przykład VIII. Gorący /około 60°C/ roztwór związku A i kwasu 1-hydroksy-2-naftoesowego /1 równoważnik/ w metanolu /5,6 objętości/ dodano w czasie 0,5 godziny do zimnego izopropanolu. W czasie mieszania temperaturę mieszaniny utrzymywano w zakresie 12°-17°C. Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze 15°C i stały produkt odsączono. Placek filtracyjny przemyto zimnym izopropanolem i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C.

Otrzymany produkt przedstawiono na mikrofotografii z mikroskopu skaningowego na fig. 2 Mikrokrystaliczną naturę tej nowej postaci można obejrzeć na dodatkowej fotografii na fig. 2, pokazującej w zbliżeniu powierzchnię jednej z otrzymanych kulistych akrecji.

/B/ Właściwości fizyczne obu postaci soli hydroksynaftoesowej związku A

Poniższa tabela porównuje właściwości fizyczne znanej postaci soli hydrlksynaftoeslwej /otrzymanej jak w przykładzie porównawczym/ z tymi samymi właściwościami obecnej nowej postaci soli hydroksynaftoesowej /otrzymanej w procesie opisanym w przykładzie B/.

Tabela

Właściwość fizyczna	Przykład porównawczy	Przykład 8
Gęstość usypowa /g.1-1/	0,16	0,30
Kompresja /%/	40	9,0
Kohezyjność /%/	82	1,3
Kąt usypowy /stopnie/	65	Al
Średni rozmiar cząstek /pm/ /analiza laserowa/	26	156
Średnia powierzchnia właściwa /m2g-1/ /analiza BET/	1,9	9,6

/C/ Mikronizacja obu postaci soli hydrlksynaftoeslwej związku A

Mikronizacji dokonuje się we fluidalnym mikronizatorze znanego typu.

Odpowiednie przykłady oposano i ziilutrowano w Remington’s Phaamaceeticaa Sciences, 1985, 17 wydanie, strona 158B. W czasie mlkronizacja surowy lek umieszcza się w leju zasypowym i przenosi przez dyszę Vevtutiego w strumieniu powietrza io zckllou, ggzii działanie trące strumieni powietrza i zderzenia cząstek leku kszązą kslsatkłz. Gromionyzy 1zk sdaia z cyklonu do pojemnika, nzrlΓuamlszeze cstkU! psrlmlaesczają ssę do wylotu powietrza i są oddzielane w dużych workach.

/l/MlkrlnilacJo substancji z przykładu porównawczego

W czasie mikronizacji tej substancji woskowaty depozyt leku gromadził się na ściankach dyszy zatrzymując proces po tylko kilku minutach.

/ii/ Mikroniza^a substancji z przykładu VI

W czasie πΙΚ^Ιηι:^ tej substancji przepływała ona płynnie przez lej zasypowy i dyszę Veutkraego do cyklonu. Nie pojawił się woskowaty osad w dyszy w czasie przebiegu trwającego około 20 minut.

Claims

Zastrzeżenie patentowe

Sposób mikronizacji l-hydroksy-2-naftalenokarboksylanowej soli 4-hydroksy - oC^^-/ZZ6-/4fenylobutoksy/heksylo7-aminq7metylo7-l,3-benzenodimetanolu, przy użyciu mikronizera z wytworzeniem mikronizowanego materiału i zebraniu mikronizowanego materiału, znamienny tym, że poddaje się mikronizacji hydroksynaftoesową sól 4-hydroksy- oC ^-/ZZi5-/4-f enylobutoksy/heksylo7-araino7raetylo/-l,3-benzenodimetanolu w postaci sferycznych akrecji mikrokryształów, wykazujących sypkość, kruchość i podatność na mikronizacją.

Przedmiotem niniejszego wynalazku jest sposób mikronizacji l-hydroksy-2-naftalenokarboksylanowej soli /nazywanej dalej hydroksynaftoesanem/ 4-hydroksy- t>C^-/Z7S-/4-fenylobutoksy/heksylo7amino/metylo/-l,3-benzenodimetanolu /dalej nazywany związkiem A/ w nowej postaci.

Opis patentowy Wielkiej Brytanii nr 2 140 BOOA /GB 2 140 BOOA/ dotyczy fenetanoloamlnowych pochodnych o selektywnym działaniu stymulującym adrenoreceptory beta-2. Związki te można stosować między innymi do leczenia chorób układu oddechowego związanych Z odwracalnymi blokadami dróg oddechowych, takimi jak astma i chroniczny bronchit. W szczególności zgłoszenie to opisuje związek A i jego fizjologicznie dopuszczalne sole, a zwłaszcza /w przykładzie 20/ jego sól hydroksynaftoesową. Związek A i jego hydroksynaftoesan okazały się szczególnie przydatne do leczenia chorób układu oddechowego.

Podczas leczenia pacjentów cierpiących na zaburzenia układu oddechowego ustalono, że najlepiej jest dostarczać odpowiedni stymulant beta-2 bezpośrednio do miejsca jego działania metodą inhalacji lub wdmuchiwania. W celu podawania leku w taki sposób należy najpierw nadać składnikowi aktywnemu postać drobnego proszku o odpowiednim rozkładzie rozmiarów cząstek. Substancją o żądanym rozkładzie rozmiarów cząstek otrzymuje się zwykle metodą mikronizacji leku stosując młyn, taki jak młyn fluidalny.

Obecnie stwierdzono, że gdy hydroksynaftoesan związku A wytwarza się według opisu patentowego Wielkiej Brytanii nr 2 140 BOOA, przykład 20, otrzymuje się kryształy poddające się niezwykle trudno mikronizacji do żądanych rozmiarów cząstek. Kryształy przywierają do układu zasilającego /w młynie fluidalnym/ gromadząc się tam 1 blokując zasilanie. Uniemożliwia to wydajną mikronizacją.