TW299334B - - Google Patents

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經濟部中央標準局貝工消費合作社印衆 A7 ______B7__ 五、發明説明（1 ) » BB訾暑 1 . »明鑛_ 本發明係醐於在使用CaCl2/CaO沉灘/中和及繾瀘步鼸 之雙磷酸騮合成中•自粗的程序母液中移除含纗物質· POx ，艾忍卓酸_及艾忍卓酸麵副產物之方法。 2.按衡中攉示之鳙馨銪诚 艾忍卓酸納，4-胺基-卜羥基亞丁基-卜雙磷酸單纳三水 合物為包含鹭疏鬏症之脅雕疾病中對抗#觴吸收有前途之 新釀類、特別是停鼴後之蟝女。此化合之利用及製《方法 敘述於 USP. 4,922,007 及 5,019,651 中，二者均由 Merck & Co. Inc.登記。 用於生產艾忍卓酸納之上述専利中鋏述之大規棋程序中 «生大驩積之可溶含磷物質（P〇x)，包含磷酸臞之納鑒· 亞鷉酸鹽及當作廢物之焦磷酸鼸。 通常·贜水《理翟序（VVTP)投慊可在毎升«I水約1-10 PPB(Bg/L)磷之鱅每日基鼸上操作。 然而·艾忍酸鼸程序可衋生每天毎升廢水500 ·β之多之 磷，超磡廢水«理及放流物排放之許多地理Β域允許之極 限。 «理此閜匾之一種一般方法包含使廢物流繾邊鳙應瑁境 之顗料培«，Μ生物破壊ΙΒ物POx及甲婉礒_ (MSA)物 質° 然而•此方法龌暹到每日基贜上活性麇料可處麵之飫量 之POx/MSA 。例如，廢物ϋ栽為1000丨bs之生物鬌氣最 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） L——„-I；——f.r------訂,——τ——r;- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（2 ) (BOD)物霣•此醸料一般僅可處理5-10 lbs/day之磷當作 细菌食物供應。 本技術中需饔依瑁ft上安全•有败且成本效率高之方式 目收及非程序再使用之IB水含礪_ffP〇x之方法。 之饔紋述 _1銳明製造艾忍卓酸納之雙磷酸鹽方法之鱅髑化學。 圓2說明艾忍卓酸Μ製造之繡牖雙_酸嬲程序流程_。 3說明鈣沉澱/磷移除步騵。 »明鏟籌 吾人曾發現來自艾忍卓酸納雙供酸嬲程序之水性粗母液 中之殘β含供物9ΤΡ〇χ •可纆由沉濺方法有效的移除•包 含添加氱化鈣•接蓍添加石灰》随後中和且《籌。含有粗 ΡΟχ之譫鉼亦含殘留廢物艾忍卓酸麵及艾忍卓酸嬲籣衋« •其可Μ瓖填可接受之方法•拥如填島•饊燒成謂當作廳 料填榘《理。 本發明攞供一方法，包括下列之步鼸： a) 使出約4-8之水性介霣•钶如包括嬲類如ΩΚ基 C2-Ce亞烷基-1-羥基-1,1-雙磷酸•甲烷磺_ •亞 轔酸及磷酸之Μ，鉀，鈣癢腴在室灞下，依100容 積份之介質_水嬲對2-10重量份之氯化鈣之量化合 之氢化鈣接觸； b) 使步驟（a)之該介興足量之氧化麪接觸•使出壜 加至約10-12 ·缠成含鈣/麟之鑒類沉澱； c) 使步驟（b)之该灞合物輿酸*例如氫氣酸，鐮酸接 —5 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

S9〇334 at _B7_ 五、發明説明（3 ) 接觸·使濯合«I水性部份之由_整至約6-8 •追成 含麪/_之醒類實質上完全地沉灘； d) 使該含麫/磷鑒類之沉澱灌合«自水性介質分雛。 »»_住里_價夕篇籌魴Dfc 全部之艾忍卓酸納程序化學顯示於_1中•包含三種步 鼸：雙麟化反應*出控_之水性冷卻及水解/粗结A步驟 。此程序可利用檷準的装置·Μ批式成連鑛方法遒行。 在雙_化反應中* (見USP. 4,922,007) 7 -蒙基丁酸 (GABA)與三氣化磷（PC U)及膦酸（Η3Ρ〇3)於甲嫁磺酸當作 癟耀下•囲潦覼度為例如80-100t：下反臞約0.5至3小畤 。反應一般可在大氣壓力下塞行。如_1所見•反應中起 初之產物為焦磷酸嬲及多黼的艾忍舉酸_觭驅物（未顯示 )0 反應澀合«I使用苛性_水痦癘控Μ由*使出_持在約4 至7下*再於水中冷卻。然後出調β至4-5 •«如 4.3-4.7 ·且在靨力例如1至10大氣歷（使用之箱(為 1-4大氣壓）·瀟度約100至150¾下加热約2至30小時· 實質上轉化焦供酸薩與多鱷的前為艾忍卓酸Μ。未轉 化成艾忍卓酸Μ之小的殘留物部份稱之為"艾忍卓酸嬲副 產物"。 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 粗结晶係纆由使水解灞合物冷卻至約10-601 *例如 50 Ό *且添加苛性_水瘳液成氳氱酸·_鏊由值至約4-5 •(使用之箱_為4.2-4.7 )，製成结晶艾忍卓酸纳（三 水合物）•其經《籌，收集•鲔化及處理。 —6一 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 i、發明説明（） 艾忍卓製造之鐮程序濂程示於_2中。 如所見· GABA_A物係由GABA· HSA &HsP〇a之灞合 «襞I» ·且晴两PCI 3_入雙磷化反應權中形成燦轔_鑒 (m。 雙钃化步驟後•反應灌合物在控觸出條件為cH 4至7下 •於冷卻步驟中輿苛性_水痦液反應•形成焦礪酸Μ (其 他之焦磷酸鹽未顧示）•且再於裹Κ及裹覼下•在後鱭水 解步驟中加熱•形成艾忍卓酸Μ。 水解海合物纆冷卻•出_整為4至5·且使艾忍卓酸鑒單 納三水合物沉澱•當作粗结Α讎。 遘癱粗结A之艾忍卓酸Μ *溅鉼以最少量之冷軟水 (DM>洗驊•自粗母液分雛> 再進行鲔鏃晶步驟。 收集製藥上可接受品質之鲔结晶艾忍卓酸納•研磨製成 鲔的•整讎纆研磨之艾忍卓酸納•其可龜一步對轚蕖Μ量 β方加工。 雙磷化步騵中主饔包含HC1 ，PCI 3及氣態側康《1，及冷 卻與粗步驟中包含少量之二甲基磧化物（DMDS)之蒸氣通« 含水•苛性_及次氨酸納之洙滌器*產生主饔包含 Xa2HP〇3 ，Ma2HP〇4 ·Νβ：>ΡΟ,·Νβ3ΡΟ« 及氣化納之廢水處 理流，其於控制之條件下排放至廢水投備。粗母液（MLs) 可繾遢活性碳床之上•移除二甲基二碡化物，DHDS ·且收 集禰中之遘譫物用於ΡΟχ /艾忍卓酸·沉澱。POx可 此處敘述之CaCl2/CaO沉澱步驟部份或全部移除。 粗母液首先通邊活性磺床上•移除二甲基二碴化物 —7 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 A7 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B7_ 五、發明説明（5 ) (DMDS) ·再通遘_3中所示用於CaCU/石灰/由調轚之沉 灘禰。 本發明之新_目的包含產生之粗母液之處 /再利用/ «置之析方法。 粗母液（MLs>約含5-10 *tX之供酸fl(及亞供酸鼸•如 POx * 22-25* MSA · 5X NaCl · 1-2X GABA · 0.5-1X之艾 忍卓酸M與副鏖«及60-65X水。 起鲐步驟中· CoCU化合物之添加量為母液臞積之約2 至10 «tX·且繾常為2-4 ν/νΧ· K無水CaCU計算〇 CaCl2為方便通常使用六水合物、雖然無水形式較昂資亦 可使用。首先在程序中添加CeCl2之目的係壜加液臞介質 之離子蠹度》且嬲析後績形成之鈣/磷臞。 其次，CaO (石灰）依足量添加（繾常為3-7 ·且經 常為·»*母液中•產生之由約為10-12 ，以« 肋POx之後鑛沉覼。 接著•混合物經由例如氯氮酸之添加，使出鋒低至約 6-8 ，例如7中和。所得之麇料攪拌2-4小畤•以確保母 液中全部之POx最大可能之沉澱。 去除CaCU添加成中和步鼸均踌導致ΡΟχ _收滅低。約 90-95 4之POx囲收可藉此揭示發明之方法達成。然而， 只使用CaO步驟得到約60X囲收。再者•使用CaCU/CaO 添加而沒有中和步騮MF導致約88X圔收。 ΡΟχ移除方法之額外優黏為殘留之艾忍卓酸納（為活化 之翳藥£方）·Κ及艾忍卓酸豔副衋物均可邐擇且大量的 _— 8- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇Χ297公釐） Ν!.II ：——C -(------訂 Ί!——-,> * (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（6 ) 自POx癱餚移除。

CaO沉翟後•麇料囊譫且Μ水洗籌•有用的形式為软化 (D»〇水。«譫《I再循蕖至廢水處理廠•或至溶靖目收·成 若POx足_ ft ·蠼it VVTP觭分難MSA處之緬蘭生物降解 步驟。 可使用微生杨生物降解步驟•包括生物降解HSA蠼瓖境 之泥麋栽培·其中廢水中壜加灞度MSA _入耜聾中· _畤 維持pH，B0D •水力駐留畤間及泥橥密度在最佳之«麵隈 度之中。 主饔包含CeHP〇s · CaHPO«及艾忍皐酸麪之沉澱POx讓Μ 可纒乾燥•且用於填島•鍛熇或再循珊至處理廠》萃取可 用之磷。 在竈度之生產程度下•此方法可依批式棋式竈行。然而 • Ρ〇χ邐朦程序亦可在完全生奎規横下建纗操作。

程序中POx之移除败率係使用之《麵及曲之函數》POx 沉濉中使用之不同試釀為A1(0H)3 ·但此僅添加新的MU 子至已完全之廢棄流。而且，A1***經發現在自流動移除 POx比Ca —效率飫。 敘述之POx •囲收程序亦可用於其他之雙磷化程序•其 中可使用適量之胺基酸起始物資，產生下列之ΩΚ基 C2-Ce亞烷基-1,1-雙鳞酸-2-胺基-1-羥基，亞興丁基 -1,1-雙_酸· 3-胺基-卜羥基-亞丙基-1,1-興磷酸， 5-胺基-卜羥基亞戊基-1,卜雙钃酸及β-R基-1-羥基 -1,卜雙磷酸。此處使用之” Ω胺基”一鰯係抱在雙磷化 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I,II-I:---?(，II (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

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經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（7) 碳原子之另一蠼之亞烷基鏈封蠼碳上存有胺基者。 下列實例係本發明者進行本發明之銳明。 奮锎1 C_a C U / Γ η Π / 中和 在室溫（20-25ΤΜ下添加70 g之氯化鈣（CaCl2)於1升 纆碾度理（W移除DMDS)之艾忍卓酸納Crude «Ls (pH〜 4.5)中 * 且攢拌 15 分鐘（pH 〜4, T = 20-25C )。 接著，添加50 g之石灰（CaO) ·且快速混合30分鐘（pH 12) 。pH及溫度分別溫和的上升至約12及〜45"C 。 其次，添加溻縮之HC1 (36Χ) Μ調轚混合物之出約為7 。需要多次添加HC1 ·使出檯定至7 。需要約75»L之36Χ HC1 。當出在約7 g穏定至少10分鐘時*中和完全。湿度 上升通常極小（彡5 1C )。 使混合物攪拌5分鐘*然後使用Whatman #4»紙，在真 空之Buchner Funnel中過濾。《餅JW2-5 «積之DM水洗滌 ，自NaCl濾餅移除殘留之MSA 。洗滌輿物结合用於 MSA回收。過》之全部時間一般約彡1 hr。 如上所述，過》物可MK活性泥漿糸统處理。CaP〇x鉼 櫧存用於最终亩置。 POx移除效率為96-98X。 ΡΟχ移除之總《程序如下：

Crude MLs + 70 g/L CaCU(棍合）+ 50 g/L 石灰（混 合）+用HC1將pH調整至〜7*接著遇»且M DM水洗滌。 在沒有CaCl2添加及中和步驟下重複上述程序，僅導致 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) T — 一Γ------^1,------訂---_---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 B7_ 五、發明説明（8 ) 約60X之POx目收。

在沒有最终出中和步驟下扈複上述步鼸•僅導致約88X 之POx囲收。

Baker，S.C.，Kelly, D.P.及 Murrell, J.C.·” 甲婉磺 酸之微生物裂解：生物化學《循瑁中之不足缠«” ·

Nature, 350 ： 527-8, 1991 °

Ruth, J.”許多化學物質之氣味入門及剌激程度：目顧 "» A. Ind. Hyg. Assoc . J.. 47, 142-150, 1986 ° Comstock 等人之 USP No. 4,938,846 ，授與 ATOCHEM

Horth America, Inc. ° K i e c z y k o w s k i 等人之 U S P Η o · 4，9 2 2，0 0 7 (授與 H e r c k & Co. Inc.) 0 USP. No. 4,450,047 (授與 Elf-Atoche· > 。 USP. No· 5,019,651 (授與 Merck & CO. Inc.> 。

Venkataraaani, E.S. Vaidya, F.t Olsen. V. and V i 11 e r，S ., ” 新創鼸 _ · N o t V a s t e - C a s e H i s t o r i e s of One Coapany 's Successes" · Cheatech, p. 674, 1992, 11 〇

Vierenga, D.E. and Eaton, C.R., ” 醫_轚展輿》可 之程序” ·" 1992年新翳蕖認可”第10頁•由1992年1月 醫蕖製造馨合發表。 —11 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 人 訂

Claims (1)

1. 1 . 一種移除IS物ΡΟχ·艾忍卓酸匾（ALENDRONATE)及其副產 物方法，其特徽包括下列步驟： a) 使水性介質，包括如Ω胺基C2-Ce亞烷基-1-羥 基-1,1- «磷酸•甲烷磺酸，亞《酸之鹽，依 100容積份之介質無水蘧對2-10重量份之氣化鈣 之量化合之氛化鈣接觸； b) 使步驟（a)之該介霣輿足最之氧化鈣接觸•造成 含鈣/磷之鹽類沉澱； c) 使步》(b)之該混合物與酸接觸*使混合物水性 部份之出調整至約6-S ·造成含鈣/磷之馥類實 霣上完全地沉澱； d) 使該含鈣/«鹽類之沉澱混合物自水性介質分離 Ο 2. 根據申請專利範画第1項之方法*其中該Ω胺基C2-Ce 亞烷基-1,卜雙明酸係薄自4-胺基-1-羥基亞丁基 -1，卜雙磷酸，2-胺基-1-羥基亞異丁基-1,1-雙磷酸 ，3-胺基-1-羥基亞丙基-1,卜雙《酸，5-胺基-1-羥 基亞戊基-1,1-雙磷酸及6-胺基-1-羥基亞己基-1,1-雙磷酸。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 訂 3. 根搛申講專利範画第2項之方法*其中該Ω胺基C2-Ce 亞烷基-1,1-雙磷酸為4-胺基-1-羥基亞丁基-1,1-雙 磷酸。 4. 根據申請專利範圍第1項之方法*其中該S2胺基C2-Ce 亞烷基-1-羥基-1,卜雙磷酸•甲烷磺酸，璘及磷酸之 醴為納鹽。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X：297公釐） A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 5. 根據申請專利範園第1項之方法，其中該氣化鈣化合物 為六水合物形式。 6. 根搛申請專利範画第1項之方法，其中步驟（a)中之氣 化鈣之存董為每艚積百分比之母液為2至7重量。 7. 根據申請專利範圔第1項之方法，其中步驟（b)中之該 pH 為 10-12 。 8. 根據申請專利範園第1項之方法，其中步驟（c)中添加 之酸為氫氯酸。 (請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁) J 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙伕尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21(^297¾釐）