TW296983B

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Publication number: TW296983B
Application number: TW083109726A
Authority: TW
Original assignee: Otsuka Pharma Factory Inc
Priority date: 1993-10-21
Filing date: 1994-10-20
Publication date: 1997-02-01
Also published as: DE69420832T2; EP0674515A1; GR3032091T3; DK0674515T3; KR950703957A; CN1117268A; AU7864194A; US5637597A; KR100191191B1; WO1995011026A1; JPH0812578A; CA2150546C; AU683697B2; CA2150546A1; DE69420832D1; ATE184793T1; CN1073418C; ES2138092T3; EP0674515B1; JP2839847B2

Description

經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（1 ) 應用範園本發明係關於抑制干擾素一 8形成的藥劑、抑制粒狀細胞活化作用、治療炎性疾病的藥劑、治療複徵疾病（ Behcet disease)的藥劑、治療口炎疾病的藥劑、治療腎臟炎疾病的藥劑和治療發聲障礙（voice disorder)疾病的藥劑。更特定言之，本發明係關於抑制千擾素一 8形成的藥劑、抑制粒狀細胞活化作用的藥劑、治療炎性疾病的藥劑、治療複徵疾病（Behcet disease)的藥劑、治療口炎疾病的蕖劑、治療腎臟炎疾病的薬劑和治療發聲障礙（ v 〇 i c e d i s 〇 r d e r )疾病的藥劑，上面所提到之所有的這些藥劑都以藉下面的通式（I )表示的睡諾酮衍生物或其鹽類來作爲有效成份

Η 〔其中，R是鹵素原子（氟原子、氯原子、溴原子或碘原子）：晻諾酮上之取代基的取代位置是晻諾酮骨架的3 — 或4 一位置，位於喹諾酮骨架的3 一或4 _位置之間的碳 _碳鍵是單鍵或雙鍵〕，此晻諾酮衍生物以2 一（4 一氣苯甲醯胺基）一 3 —（ 2 —晻諾酮—4 一基）丙酸或其鹽類爲佳。本紙張尺度適用中國國家樣率（CNS ) A4说格（210X297公羞) I i I , I裝 —^訂線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（2 ) 發明背景以上面的通式（I )表示的此喹諾酮衍生物及其製法描述於 Japanese Patent Publication No. 35623/ 1988 中。此外，晻諾酮衍生物於作爲抗胃溃瘍劑之使用述於 Japanese Application Kokai (Laid-Open)No.73429/ 1991 中。這些晻諾酮衍生物於作爲糖尿病療劑上之使用述於 International Publication No. W0 92/21342;它們在作爲腸黏膜保護劑上之使用述於International Publ icati-on No. WO 94/12182;而它們在作爲抑制生長激素釋放抑制因子短少的藥劑上之使用述於International Publication No . W0 93/24043 ° 干擾素一 8 (下文中簡寫成 I L_8 )也被稱爲嗜中性白血球活化因子，它是一種由7 2個胺基酸所組成之基本的肝制凝素黏連聚胜肽，它是一種由活化巨噬細胞和多種類型的人镰細胞所製成的細胞漿。 I L 一 8具有如下所述的多種生化活性。（1 )對於嗜中性白血球、T細胞和嗜鹸性白血球具有趨化性，（2 )I L活化嗜中性白血球而釋出分解微粒的酵素，改變嗜中性白血球對於血球細胞的內皮細胞之黏連性及抑制念球菌屬的散佈，（3)將IL一8注入關節時，會破壞滑膜並使大量的嗜中性白血球呈濕潤狀態，（4) IL — 8提高黏連因子在嗜中性白血球表面上的量，（5) IL— 8 控制組織胺自嗜鹸性白血球中釋出的情況，（6) IL — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ I裝 „ 訂線 (請先閱讀背面之注意事碩再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（3 ) 8活化人工器官中的嗜中性白血球。I L — 8亦被稱爲炎性細胞膜，不正常地產製I L—8及使I L— 8過度還原將會引發炎性疾病。複徴疾病是一種罕見的系統炎性疾病，它會攻擊口腔、眼睛、陰部、皮虜及幾乎所有器官的黏膜。此疾病的造成可能與感染、免疫不全……等有關，但此觀點尙未獲得證實。治療此疾病時是使用類脂醇激素、秋水仙素、環碟醯胺、cyclosporin......等，但因爲這些藥物具有副作用，所以使用上必須非常小心。目前尙未發現安全且能長期使用之有效的療劑。臨床上不易區分由口炎之類的疾病所引發的水泡性口炎及由複徵疾病所引發的疱疹性口炎，複徵疾病難《治又常復發。因爲在許多情況中，口炎的起因未明，所以在治療這些疾病時，常以局部施用類脂醇激素，覆以硝酸根之類的方式作護理治療。但是因爲所用的物質會有副作用，所以這樣的治療方式無法持績，同時，此治療中止時，此疾病常會復發。目前尙未發現安全且能長期使用之有效的薬劑。口炎常會有溃瘍徴狀，但未有報導指出任何抗胃溃瘍劑可用於這些口炎疾病。腎臟炎被認爲是由感染和免疫方面的因素和非免疫方面的因素所引起。由多種其他的疾病（如：血清凝固系統疾病、分解纖維蛋白的系統疾病、高血壓之類）而引發腎臟炎時，也可以說腎臟炎是由進食的品質……等所引發。因此，腎臟炎是一種非常複雜的疾病，也非常難醫治。因本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） —裝 — I Ί I 訂 I— I 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作杜印製 A7 _____ B7 五、發明説明（4 ) 此，許多硏究人員致力於治療腎臟炎的有效方法之硏究。目前，腎臟炎的治療方式是施用多種藥劑，如：類脂醇藥、免疫抑劑、非類脂醇類的抗發炎劑、抗凝固劑、抗凝血劑之類。類脂醇藥大量長時間施用會引發副作用；免疫抑劑的副作用更强，施用時必須要非常小心：抗凝固劑和抗凝血劑完全用以緩和腎臟炎的狀況，無法根治此疾病 0 因此，想要完全瞭解腎臟炎發展的機制，以建立治療腎臟炎的合理方法，並發展出安全、有效且能夠長時間地用於腎臓炎的藥品。近年來，常會發現有因爲社交窬要而在特別的場合中發聲過度因而導致軟骨炎進而演變成發聲障礙的例子。在這樣的情況中，因爲發聲過度係因場合所致，因此當病患無法離開工作崗位時，發聲障礙無法以安靜療法……等來醫治。所以，已發炎的發聲被過度使用，以一般的保護性治療方式通常不容易改善發聲障礙的情況。因此，許多硏究人員針對式用以治療發聲障礙的藥物進行硏究。目前常用以治療發聲障礙的方法包括將使血管緊縮的激素或腎上腺皮質素（這是一種輔助方法）噴入喉嘀，但噴霧法在長在長時間連績使用時會有安全上的顧慮。因此有必要發展出副作用低、能夠常時間使用而無安全上的顧慮的薬物。發明詳述本發明者致力於硏究，以找出可用以治療炎性疾病的本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） n In nn 1^1 I m· I m n 1^1 v.eJ1^1 I ^^^1 I I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（5 ) 藥劑，因爲此藥劑對於細胞漿具有活性活性和對於粒狀細胞具有活性及黏連性，所以它可長時間、安全地用以治療複徵疾病、口炎、腎臟炎和發聲障礙。因此，本發明者發現到以上述的通式（I )表示的喹諾酮衍生物或其鹽類（特別是2_ (4-氯苯甲醯胺基）_3_ (2 —晻諾酮一 4 一基）丙酸或其鹽類）對於用以製造I L — 8的細胞之製造I L 一 8的抑制活性極佳，對於粒狀細胞之活化具有抑制活性，對於粒狀細胞的黏連因子具有抑制活性：可用以治療複徽疾病；可有效地用以治療由口炎之類的疾病引發且病徽與複徵疾病相同之有痛感或無痛感的口炎；可有效地用以治療因爲I L - 8產製量提高而引發的疾病，可用以治療因爲粒狀細胞活化而引發的疾病，可用以治療因爲粒狀細胞黏連因子提高而引發的疾病，以治療口炎及發聲障礙。附圚之簡述圖1爲使用 He 1 i cobacter pvro 1 i (下文中簡稱爲; Dvr ο 1 1 )而由製造I L — 8的細胞來加速製造I L 一 8時，作爲測試用化合物的本化合物（即，2 — ( 4 —氣苯甲醣胺基）—3 一（ 2 —晻諾酮一 4_基）丙酸）之抑制活性的圚形。圖2爲使用H . d Y r ο 1 i ΙΤϋ使嗜中性細胞漿活化時，作爲測試用化合物的本化合物（即，2 —（ 4 -氯苯甲醯胺基）一3—(2-晻諾酮一4一基）丙酸）之抑制活性的本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（21〇Χ297公釐）-8 - -------J I 裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 .丨線經濟部中央標準局員工消費合作杜印裝 A7 B7 五、發明説明（6 ) 圖形。較佳資施例之描述將以通式（I)表示的喹諾酮衍生物或其鹽類轉化成 —般的篥用製劑，可得到完全根據本發明之用以抑制干擾素一 8之製造的藥劑，用以抑制粒狀細胞之活化作用的藥劑、用以治療炎性疾病的藥劑、用以治療複徴疾病的藥劑，用以治療口炎的藥劑、用以治療腎臟炎的藥劑和用以治療發聲障礙的藥劑。使用稀釋劑或常用的賦形劑（如：塡料、膨脹劑、黏合劑、潤濕劑、分解劑、界面活性劑、潤滑劑之類）可製得這樣的藥用製劑。視所欲的治療目的，可將此藥用製劑製成多種形式。這些形式的典型例子爲錠劑、丸劑、粉末、溶液、懸浮液、乳劑、顆粒、膠嚢、栓劑、注射劑（如 :溶液或懸浮液）和外用製劑。也可以使通式（I )化合物或其鹽類與樹脂之類混合而施用，以提高其持績釋出的能力。在製造錠劑時，可使用此技藝中已知的多種載體，這些載髏之實例爲賦形劑（如：乳糖、白糖、氯化鈉、葡萄糖、尿素、碳酸鈣、高嶺土、晶狀的纖維素、矽酸之類），黏合劑（如：水，乙醇，丙酵，單純的糖漿、乳糖溶液、澱粉溶液、明膠溶液、羧甲基纖維素、蟲膠、甲基纖維素、鐮酸鉀、聚乙烯基吡咯啉酮之類），分解劑（如：乾的澱粉、藻朊酸鈉、瓊脂粉、昆布粉、碳酸氫鈉、碳酸耗本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） I — — — — — I I 裝一Γ 、τ‘線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標率局員工消費合作杜印製 A7 ______B7 五、發明説明（7 ) 、聚氧化伸乙基山梨糖醇脂肪酸酯、月桂基硫酸鈉、硬脂酸單甘油酯、澱粉、乳糖之類），分解抑制劑（如：白糖、硬脂精、椰子油、氫化油之類），吸收促進劑（如：四級銨鹽、月桂基硫酸鈉之類），吸濕劑（如：甘油，澱粉之類），吸附劑（如：澱粉、乳糖、高嶺土、膨潤土、膠狀矽酸之類）及潤滑劑（如：經製的滑石、硬脂酸鹽、硼酸粉末、硼酸粉末、聚乙烯甘油酯之類）。必要時，此旋劑可被作成一般的包覆錠，如：糖衣錠、以明膠包稷的旋劑、賸衣錠或膜衣錠，或者可作成包覆兩層或多層的錠劑 0 製造丸劑時，可使用此技藝中已知的多種載體，這些載髏之資例爲賦形劑（如：葡萄糖、乳糖、澱粉、椰子油、硬化用的植物油、高嶺土、滑石之類）、黏合劑（如：金合歡粉、黃蕃膠粉、明膠、乙醇之類）和分解劑（如：昆布、瓊脂之類）。製造栓劑時，可使用此技藝中已知的多種載體，其實例有聚乙二醇、椰子油、高碳純類、高碳醇酯、明膠和半人工合成甘油酯。製造注射液（溶液、乳液或懸浮液）時，通常進行無菌處理，其滲透壓最好與血液相同。製造溶液、乳液或懸浮液時，可使用此技藝中所有常用的稀釋劑，如：水、乙醇、丙二酵、乙氧化的異硬脂酵、聚氧化異硬脂醇和聚氧化伸乙基山梨糖醇單油酸酯。此處，注射液可含有其量足以使得注射液具有等滲透壓的氣化鈉、葡萄糖或甘油，亦本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）—"-10 - I I I I I I — 裝 „ 訂 I ^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 ___B7 五、發明説明（8 ) 可含有所有常用的穩定劑、緩衝溶液、緩和劑......等。必要時，此注射液另可含有著色劑、防腐劑、香料、調味劑、甜味劑和其他藥物。外用製劑以一般常用之藥用的外用製劑的形式製得。 —般薬用的外用製劑包括，如：溶液、油育、乳劑、塗敷劑、以脂肪油爲基礎的軟育、乳液類型的軟育（如：〇/ W型親水性軟育或W/0型吸水性軟育），水溶性軟育、糊、育藥、油育或乳劑。一般藥用的外用製劑不限定爲上面所述者。這些形式的製劑可根據慣用的方法製得。在外用製劑的成形上，可使用此技藝中已知的多種材料。基本上所用者爲，如：至少一種選自包括油狀基礎狀或多種水溶性基礎物的基礎物。基礎物的特定實例有油和脂肪（如：花生油、芝麻油、黄豆油、紅花油梨油、葵花油、玉米油、油菜籽油、蓖麻油、山茶油、椰子油、橄欖油、罂粟籽油、可可油、牛油、豬油、羊毛脂之類），使上述油類和脂類經過化學處理（如：氫化反應）而得到之經過改質的油類和脂類、礦質油（如：凡土林、石臘、矽酮油、低凝點的高級潤滑油之類），高碳脂肪酸酯、高碳脂肪酵類和蠛（如：豆蔻酸異丙酯、豆蔻酸正丁酯、亞油酸異丙酯、箆麻酸丙酯、箆麻酸異丙酯、Μ麻酸異丁酯、蓖麻酸己酯、癸二酸二乙酯、己二酸二異丙酯、鯨蠟醇、硬脂酸醇、經漂白的蜂蠛、鯨蠟、日本蠟、水合羊毛脂、巴西棕櫊蠛、蟲膠之類），高碳脂肪酸（如：硬脂酸、油酸、棕櫚酸之類），具12—18個碳原子之飽和或本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）- Π - --------|批衣----.---.訂-------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本萸) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（9 ) 不飽和脂肪酸的單一、二和三-甘油酯、多羧基醇類（如 :乙二醇、聚乙二醇、丙二醇、聚丙二醇、甘油、Batyl Alcohol、季戊四醇、山梨糖醇、甘露糖醇之類），膠黏物質（如：金合歡膠、安息香、癒瘡樹脂、黃蕃膠之類），天然水溶性聚合物（如：明膠、澱粉、酪朊、糊精、果膠、果膠酸鈉、藻朊酸鈉、甲基纖維素、乙基纖維素、羧甲基嫌維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、硝基纖維素、晶狀嫌維素之類），人工合成的水溶性聚合物（如：聚乙烯酵、聚乙烯甲醚、聚乙烯基吡咯啉酮、聚丙烯酸鈉、羧乙烯基聚合物、聚伸乙基亞胺之類），非離子性、陰離子性或陽離子性或兩性離子性界面活性劑，乙醇，異丙醇和水。在本發明中，這些基礎物可單獨使用或以二或多者之混合物形式使用。必要時，此外用製劑可含有常用的添加物，如：膠凝劑、防腐劑、抗氧化劑、緩衝劑、p Η調整劑、潤濕劑、抗腐敗劑、著色劑、芳香劑、顏料、稀釋劑、金饜鉗合劑之類。通常以含有有效成份及喷霧質的無菌溶液或懸浮液來製造喷氣類型的藥劑。製造此溶液或懸浮液時，可使用此技藝中所有常用的稀釋劑，如前面關於注射液中所提到者。至於喷_質，可使用此技藝中所有常用的噴霧質，如：液化氣噴霧質（其例子包括氣氟化碳（如：FUn 12或 Flon 123))、經壓縮的氣體噴霧質（如：氮氣和二氧化碳）之類。噴霧型的藥劑中可另含有常用的助溶劑、緩衝本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）~- 12 - I I I ; 訂 I ! I，-線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 ___ _B7 五、發明説明（10 ) 溶液......等，必要時，此噴霧型的藥劑中亦可含有著色劑、防腐劑、香料、調味劑、甜味劑……等。基於能夠抑制製造I L 一 8之活性及能夠抑制粒狀細胞活化作用，本發明之用以抑制I L - 8製造的藥劑，亦可用以預防或治療慢性發炎疾病。此藥劑亦可用以提高與人工器官之間及與人工血管之間的生化相容性。這些炎性疾病包括，如：皮虜炎疾病，如：發炎性角化病（如：牛皮癬）、異位性皮虜炎、接觸性皮虜炎之類；慢性疾病；如：慢性風滴性關節炎、systemic lipus erythmatosus( SLE)、複徽疾病之類（這些是自體免疫疾病）：腸炎，如 :局部性迴腸炎、溃瘍性結腸炎之類：肝炎，如：B型肝炎、C型肝炎、酒精性肝炎、藥物過敏性肝炎之類：腎臟炎，如：絲球體性腎臟炎之類：發炎性呼吸系統疾病，如 :枝氣管炎之類；口炎：聲帶發炎：和使用人工器官和人工血管期間的發炎性徴狀。本薬劑可使用的發炎性疾病不限於上面的例子所提到者。本發明之藥劑抑制（1 )利用H . pyro 1 i而由製造 I L — 8的細胞（如：血管末梢的單核細胞、組織胞的巨噬細胞、大粒狀的淋巴細胞、T淋巴細胞、嗜中性白血球、繊維織母細胞、血管的內皮細胞、表皮細胞、肝細胞、星狀細胞、枝氣管上皮細胞和細胞線所構成的癌瘤）加速地產製I L— 8，目前認爲I L 一 8與胃黏膜受損的徴狀及復發有關，（2)嗜中性白白球的活化作用和（3)黏連因子的增加。因此，本藥劑亦可用以避免由1L_ P Y r 〇_Ll 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公羡）-13 _ --------—裝----^--->訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（11 ) 所引發的胃黏膜病症之徴狀及復發。因爲 IL_ Dvrol i不僅使得嗜中性白血球得以活化，同時也加速血管的內皮細胞中和胃黏膜性胞中的ICAM—l (LFA — 1的受體 )之形成，本藥劑對於由H. pvrol iffn加速形成I C A Μ - 1亦有抑制活性存在。根據本發明之用以治療複徽疾病和用以治療口炎的藥劑可用以治療多種因複徴疾病而在口腔、眼睛、陰部、皮虜......等處的黏膜疾病。此藥劑亦可用以治療因口炎…… 等所引發的口腔疾病。此口炎包括，如：卡他性口炎、溃瘍性口炎、口瘡性口炎、疱疹性口炎和中毒性口炎。根據本發明之用以治療腎臓炎的薬劑可用以治療由多種原因引發的急性、快速進行性或慢性腎臟炎，且特別可用以治療慢性絲球體性腎臟炎……等。急性腎臓炎包括，如：絲球體性腎臟炎或被溶血性鏈球菌……等感染之後而引發的I g Α絲球體性腎臟炎，慢性增生性腎臟炎、形成新月體的腎臟炎、狼瘡性腎臟炎、導致壞死的血管炎和紫瘢病腎臟炎。快速進形的腎臟炎包括：如：形成新月體的腎臓炎（小管增生的絲球體性腎臓炎）°慢性腎臟炎包括，如：腎小球間環膜絲球體性腎臟炎、膜腎臟炎、膜增生的腎臟炎、局$性腎臟炎、screUtic絲球體性腎臟炎或紫瘢病血管炎和狼瘡腎臟炎。本發明之用以治療發聲障礙的藥劑可用以治療由多種原因造成的發生疾病，且特別可用以治療其職業與其聲音有關者，如：歌者、發言人之類。 — I— I I II I -訂 ' 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 14 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（12 ) 對於本發明之藥用製劑中所含有之晻諾酮衍生物（I )或其鹽類的置並沒有特別的限制，可適當地選自相當宽的範園內，在藥用製劑中，其量通常是1 一 7 0重量％，以5 — 5 0重量％爲佳。對於此藥用製劑的應用方法沒有特別的限制。其施用方式視製備形式、患者的年齡、性別和其他狀況、疾病狀況……等而定。舉例言之，錠劑、丸劑、溶液、懸浮液、乳劑、顆粒或膠囊以口服方式施用。注射劑單獨或與常用的蔗糖、胺基酸之類的輔助溶液一起由靜脈注入，或者，必要時，單獨以肌肉內注射、內皮注射、皮下注射或腹膜內注射的方式施用。栓劑是以經由直腸內的方式施用。溶液、懸浮液或糖漿類型的藥劑是以口服方式施用。噴霧類型的藥劑是直接施用在喉嚨上。本薬用製劑的劑量視施用方式、患者的年齡、性別和其他狀況、疾病狀況……等而定，所欲的劑量通常約 0. 6 - 5 0毫克晻諾酮衍生物（1)或其鹽類/公斤體重•天。每次施用時，有效成份所欲含量爲1 0 — 1 ，0 0 0毫克。實例下文中以製備例和薬物試驗對本藥劑更進一步的說明 0 製備例1 I I I I I— I 裝— I •訂 n ‘線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 15 - 經濟部中央標隼局員工消費合作杜印製 Α7 Β7 五、發明説明（13 ) 2— (4 —氣苯甲醢胺基）一3— 150克 (2 —晻諾酮一4 —酮）丙酸 Av i ve 1 (微晶狀織維素的註冊商 40克檩名稱，A s a h i C h e m i c a 1 Industry Co., Ltd.的產品）玉米澱粉 30克硬脂酸鎂 2克羥丙基甲基織維素 10克聚乙二酵6000 3克箆麻油 4 0克甲酵 40克將2- ( 4 —氣苯甲醯胺基）-3 - ( 2-喹諾酮一 4 -基）丙烯酸、AV1Cel、玉米澱粉和硬脂酸鎂混合在一起之後加以硏磨，然後使用孔徑（半徑1 0毫米）的打旋機作成錠。這些錠劑以覆膜劑（包括羥丙基甲基纖維素、聚乙二酵6 0 0 0、箆麻油和甲醇）作成膜衣錠。製備例2 2— (4_氯苯甲醯胺基）一3 150 克一（2 — B奎諾酮一 4 一酮）丙酸檸嫌酸 1 . 0克乳糖 33.5克磷酸二鈣 70 . 0克 --------—裝----Γ--.訂-------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 16 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製五、發明説明（14 )

Prulonic F-68 30 _ 0克月桂基硫酸鈉 15 · 0克聚乙烯吡咯啉酮 15 . 0克聚乙二醇（Carbowax 1 5 0 0 ) 4 . 5克聚乙二酵（Carbowax 600 ) 45 . 0克玉米澱粉 30 · 0克無水月構基硫酸鈉 3 . 0克無水硬脂酸鈉 3 . 0克乙酵足量將2— ( 4 —氣苯甲醯胺基）一3_ ( 2 —喹諾酮一 4 -酮）丙酸、檸嫌酸、乳糖、磷酸二鈣、Pru Ionic F-68和月桂基硫酸鈉混合在一起。使混合物篩經No. 60的篩網。所得之已過篩的此混合物以含有聚乙烯吡咯啉酮、Carbowax 1500和 Car bowax 6 00的乙醇溶液以潤濕的方式作成錠。必要時，將乙酵加入其中，將混合物作成糊狀。加入玉米澱粉，持績混合物直到形成均匀的顆粒爲止。所得的材料通過 No. 10篩網，然後置於盤中，於10 0°C的爐中乾燥 12_14小時。乾燥顆粒篩經No.16篩網，將無水月桂基硫酸鈉和無水硬脂酸鈉加入所得的物質中。以打旋機將此混合物作成形狀如所欲的核心錠。此錠劑以清漆處理，然後噴以滑石粉，以免吸收水氣。在所得到的核心錠上形成底層。以清漆塗覆夠長的時間 1^1 ^^^^1 ftBui I - 1 ml mV i flf k 0¾. -、v* 务 (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 17 - 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 _B7_ ___ 五、發明説明（15 ) 以便於內服。形成內層及平滑的覆層，以得到完整圓形、光滑的錠劑。覆以色層直到得到所欲的顏色爲止。乾燥之後，經塗覆的錠劑經過磨光處理，得到光澤均勻的錠劑。製備例3 2—（4 —氣苯甲醃胺基）_3— 5 克 (2 —晻諾酮一 4 一酮）丙酮聚乙二醇（分子置：4000) 0.3克氣化鈉 0.9克聚氧化伸乙基山梨糖醇單油酸酯 0.4克焦亞硫酸鈉〇 . 1克對羥基苯甲酸甲酯 0.18克對羥基苯甲酸丙酯 0.02克注射用蒸餾水 10.0毫升於搅拌的情況下，將對羥基苯甲酸酯、焦亞硫酸鈉和氣化鈉溶解在上述髋稹之半置、溫度爲8 0°C的蒸餾水中。將此溶液冷卻至4 0°C，使2 — (4 -氯苯甲醯胺基） —3— (2 —喹諾酮一4 —酮）丙酸、聚乙二醇和聚氧化伸乙基山梨糖醇單油酸酯於其中。將剩下的蒸餾水加入而得到最終體稹。使此溶液通過適當的濾紙以達無菌處理的目的，製得注射液。藥物試験1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐）-18 - I II I - I 裝— -訂 II 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作杜印裝 A7 B7 五、發明説明（16 ) 趾制I L - 8製浩的活件 1 )所用的細胞：人類的胃癌菌株MKN 4 5在含有 1〇%熱純水FCS (小牛血清）的RPMI 1640 培養基中培養。 2)用以製造IL_8的刺激物臨床分離的H . pvro 1 i C00Q1 (由Ohkura國家酱院的內科部門得到）。細菌（1L_ Dvr ο 1 i )在含有 7 %CFS 的 Brucella 肉湯中培養，並以指數生長相使用。 3 )試驗化合物 2— ( 4_氟苯甲醯胺基）—3 — （ 2 —晻諾酮一4 一酮）丙酸 4 )試驗方法人類的胃癌細胞鏈MKN4 5以0. 3X10 6個細胞/檜的置在2 4個槽的培養冊中培養。在細胞黏在培養冊上之後，將培養基改成含有1〇%FCS但不含有抗生素的RPMI培養基。將其置爲1. 2X107cfu( 細胞：細菌=1:400)的|L_ Pv r ο 1 i (臨床分離 C〇〇〇 1 )加入其中，然後在C〇2濃度爲5%、溫度爲3 7 °C的狀況下培養2 4小時。將所得的混合物加以離心：取得上層清液；依照三明治法〔Microbiol . Immunol . ,1S_( 5 ),507 - 5 1 6, 1 9 92〕以E I A (酵素免疫測定法）測得上層清液中的IL—8量。本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）-19 •—裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) :νβ ί線經濟部中央標隼局員工消費合作杜印製 A7 B7 _____ 五、發明説明（17 ) 5 )試驗結果試驗結果示於圖1。在圖1中，每個數據都是以四次測量之平均土 S E的方式表示，而**·代表P < 0. 001。如圖1所示者，視試驗用化合物的用置而定，試驗用的化合物對於由人類胃癌MKN 4 5細胞形成 I L_ 8有抑制作用。同時，試驗用化合物的用置高至5 p pm時仍未具有細胞毒素。藥物試驗2 對於粒狀細胞之活件作用的影響 1 )所用的細胞：藉葡聚糖Ficoll Paque沈滅!法分離得到之人類的噬中性白血球。 2 )活化物質：以iL. Dvrol 1培養過的上層清液， H . pvro 1 i (標準菌株 ATCC 435〇4)在含有7%熱鈍化之FCS的Brucella肉湯中培養3天。所得的培養基於3 5 0 0 r pm下離心1 0分鏟。取得上層清液並進行無菌處理。 3)試驗化合物 2_ (4 —氣苯甲醯胺基）一3— (2 —晻諾酮一 4 一酮）丙酸此試驗用化合物以NaOH形成2 OmM溶液，然後以培養基稀釋以用於分析。表面抗原（CD1lb)所用的抗體是以FITC作本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）~- 20 ~ ' --------1 I裝-------訂------‘線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印聚 A7 B7____ 五、發明説明（18 ) 上檫記的 CD 1 1 b (由 Becton, Dickinson & Co.製造 )° 分析用的培養基是含有1〇%FCS的PRMI培養基。 4 )試驗方法

人類的噬中性白血性球以5 X 1 05個細胞/槽的董在2 4個槽的培養皿中培養。將這些槽分成（A) 、( B )和（C)組，（A)組者中未加任何物種（僅含噬中性白血球），（B)組中加入以IL二PYlori,^養過的上層清液（最終澳度=2 % ) ，（ C )組中含有以1U 2_LO_U_培養過的上層清液（最終澳度=2%)和試驗用化合物（最終澳度=1 〇"ni、5 0"m、1 〇和 5 0 Ojum) Ο 每個2 4槽的培養皿都在孵卵器中於含有1 〇% C〇2的氣氛下、於3 7 °C培養2小時。培養之後由每個槽中回收噬中性白血性，以FCM緩衝溶液（0 . 1 %牛的血清蛋白、0 . 1 %NaN3/磷酸鹽緩衝鹽水）清洗 —次，然後使用以FITC作了標記的CD1lb (抗體 )在冰上反應3 〇分鐘。反應之後，反應混合物以FCM 緩衝溶液清洗，並以流動細胞計數器來分析。由所得到的頻率分佈圖表計算出螢光强度。以在未受到剌激的噬中性白血球（未含有以prvo 1 i培養過的上層清液者）中之 CD1 1 b爲1 〇〇%，計算每一組中的CD1 1 b的相對董。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-21 I批衣 I ___ -訂 II -線 (請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（19 ) 5)試驗結果試驗結果示於圖2。在圖2中，每個數據都是以四次測1：之平均土 SE的方式表示，而**代表p<〇. 0 0 1 。符號A代表（A )組的檢測結果：符號B代表（B )組的檢測結果；而C 1、C 2、C 3代表（C )組的檢測結果，分別是試驗用化合物的最終澳度爲1 0 Am、5 0 、1 0 0 // m和5 0 0 " m所得到的檢測結果。如圖2所示者，視試驗用化合物的用量而定，試驗用的化合物對於表面抗原之L· P y r ο 1 1活性的提髙具有抑制作用。藥物試驗3 對於□炎所造成的影響之試驗 1 )接受試驗者有八位口腔內有溃瘍徵狀的複徵疾病患者接受試驗（年齡=18 — 4 5歲，包含5位男性和3位女性）。 2 )施用方式：除了已有的治療之外，每日三次施用2 — ( 4 —氯苯甲醯胺基）—3— ( 2 —晻諾酮一 4 —酮）丙酸〔一次一錠（一錠中含有1 〇〇毫克的該化合物）〕，施用期間爲 6個月。 3 )評估方式要求每位接受試驗者每日記錄'^ 口腔中的瘡數目^及，疼痛程度# 。每個月作一次統計，且其變化的計算方式

I —^1 1 I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝- 訂線 -m nmM9 · 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS) A4規格（210X297公釐）-22 - 經濟部中央標隼局員工消費合作杜印製 A7 B7 i、發明説明（20) 如下： 1 ~ ( a ) 口腔中的口瘡數目數化（％) = -- X 1 0 0 (b ) (a):施用一個月的期間內的口瘡總數 (b ):未施用之前的一個月內的口瘡總數 1 — ( c ) 疼痛的變化程度（％) = -- X 1 0 0 (d ) (c ):施用一個月的期間內的疼痛總點數 (d ):未施用之前的一個月內的疼痛總點數疼痛程度以下列的六段棋準來表示。 0:不會疼痛 1 :疼痛但不令人憂心 2 :痛感不很强烈 3 :疼痛且使人心煩 4 :劇烈疼痛 5 :非常疼痛根據其變化（％)，根據下列的七段槺準作評估。顯著改善：6 0 %或以上改善：3 0至低於6 0 % 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公羞） -23 - - η I I I I I I I I 訂線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（21 ) 些微改善：1 0至低於3 0% 無變化：低於1 0%至高於—1 0% 變得稍差：—1 0%至高於_3 0% 變差：一3 0%至高於—7 0% 顯著變差：一70%或更低 4 )結果關於對口腔內的口瘡所造成的影響方面，四位患者的病情獲得顯著改善；一位患者的病情獲得改善：兩位患者的病情獲得些微改善：一位患者的病情變差。關於對疼痛所造成的影響方面，五位患者顯示顯著改善：兩位患者顯示些微改善：兩位患者顯示變差。葜物試驗4 對於腎鼴炎所浩成的影響之試驗 1 )接受試驗者有16位經診斷患有慢性絲球體性腎臟炎的患者接受試驗（年齡=1 8 - 6 6歲，包含1 〇位男性和6位女性 )° 2 )施用方式：每日三次服用劑置爲1 〇 0毫克的2 一（ 4 —氣苯甲醯胺基）一 3 -（ 2 —晻諾酮一 4 —酮）丙酸錠劑一次一錠），施用期間爲12週。 3 )評估方式本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐）-24 _ I I I裝 . -訂線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製五、發明説明（22 ) 在施用之前的2 — 3天及在施用1 2週之後的2 - 3 天取得接受試驗者的尿液，分別稹存起來。測定稹存的尿液中的尿蛋白含置。以天爲單位，計算尿蛋白量的平均値。以下面的式子計算尿蛋白含量的降低率（％ ) 1 - ( e ) 尿蛋白含;I：的降低率（％) = - X 1 0 0 (f ) (e) :施用之後，尿蛋白含量的每日平均値 (f) :施用之前，尿蛋白含置的每日平均値根據尿蛋白的降低率（％ )，以下面所列的四段標準作評估。改善：5 0%或高於5 0% 些微改善：2 5%或高至低於5 0% 無變化：_25%或高至低於25% 變差：低於一 2 5 % 4 )試驗結果六位患者的病情獲得改善：兩位患者的病情獲得些微改善：七位患者未發生變化：一位患者的病情變差。因此，半數的接受試驗者的病情獲得改善或些微改善。藥物試驗5 ----------. II (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •訂線 I · - I J · 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐）-25 - 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 2Q6983 A7 ___B7_ 五、發明説明（23 ) 對於發轚障礙所造成的影瓛夕試酴 1 )接受試驗者有10位（歌者、敎師、中國詩吟誦者、音樂學院的聲樂課程學生）經診斷患有軟骨炎，判斷爲發聲的聲帶使用過度而導致發聲障礙的患者接受試驗。他們的年齡介於 1 9至6 5歲之間，其中包含兩位男性和八位女性。 2 )施用方式：每日三次服用劑量爲1 0 0毫克的2 — ( 4 —氯苯甲醯胺基）—3— ( 2_晻諾酮—4 —酮）丙酸錠劑（一次 —錠），連纊施用2 - 4週，直到發炎情況（就客觀方面來判斷）和發聲障礙狀況（就主觀和客觀方面來判斷）顯示獲得改善爲止。 3 )評估方式藉聽覺分析……等方法來對發聲障礙程度作客觀方面的測定。同時，其職業與其聲音有關者是指即使在一般狀況下，其聲帶黏膜也有發紅現象者。在知道這些之後，使用間接喉頭鏡、頻閃觀測器之類的器材來觀察發炎情況（如：聲帶黏膜的收縮或發紅現象），藉此主要根據粗嘎音質（主觀判斷）和聽覺（客觀判斷）的改善情況對於發聲障礙的治療效果。聲音的粗嘎程度分成下列的四個階段。 3 :非常强烈 2 :强烈 1 :稍微本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）-26 - ---------ί I 裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 A7 B7 五、發明説明（24 ) 0 :無藉上面的分類，根據下列標準來評估治療聲音障礙的效果。效果顯著：在四個星期內，聲音的粗嘎程度獲得三階段的改善。有效：在四個星期內，聲音的粗嘎程度獲得二階段的改善。稍微有效：在四個星期內，聲音的粗嘎程度獲得一階段的改善。無效：在四個星期內，聲音的粗嘎程度未獲得改善。 4 )結果在十位接受試驗者中，三位患者的病情獲得改善：三位患者的病情獲得些微改善；未有患者的病情完全未獲得改善。此外，未發現到有因使用此試驗化合物而引發的副作用。 --!-----J —良—_____丁__I___象 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-27 -

Claims

經濟部中央樣準局員工消费合作社印裝六、申請專利範圍第83 1 09 726號專利申請案中文申請專利範圍修正本民國85年12月修正 1 . 一種用以抑制干擾素一 8形成、抑制粒狀細胞之黏連作用或抑制粒狀細胞之活化作用的藥學組成物，其特徽爲其所含有的活性成份是2 - ( 4 -氯苯甲醯胺基）-3 —（ 2 —喹諾酮一 4 一基）丙酸或其藥學上可接受的鹽類0 2 .—種用以治療口炎的藥學組成物，其特徴爲其所含有的活性成份是2 — ( 4 _氯苯甲醯胺基）一 3 -（ 2 一喹諾酮_ 4 -基）丙酸或其藥學上可接受的鹽類。 3. —種用以治療腎臟炎疾病的薬學組成物，其特徽爲其所含有的活性成份是2 - ( 4 _氯苯甲醯胺基）_3 —(2 —喹諾酮一 4 一基）丙酸或其藥學上可接受的鹽類 Ο 4. 一種用以治療發聲障礙的薬學組成物’其特徵爲其所含有的活性成份是2 — ( 4 —氣苯甲酿胺基）—3 — (2 —喹諾酮_ 4 一基）丙酸或其藥學上可接受的鹽類。本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS) A4規格（210X297公釐） m HH —mt Mm nn ml ^nw ml ml ml In 14 杂、va (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)