TW213907B - - Google Patents

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民國82年6月修芷 附件：2(a) 申請案中文說明窨修正頁 五、發明説明（1 ) 本發明係關於新穎之苯並吡晡及其它苯並一稠合型白 三烯B4( LTB4)拮抗劑，含彼之藥學組成物，及使用 此些化合物以作爲L T B 4拮抗劑之方法。 本發明化合物可抑制L T B 4之作用，因此有用以治 療LTB 4誘導性疾病諸如炎症包括類風濕性關節炎，骨 關節炎，炎性腸病，牛皮廯及其皮虜病諸如濕疹，紅斑， 搔癀及痤瘡等，中風及其它形式之再灌流傷害，移植物排 斥作用，自體免疫疾病，氣喘及使嗜中性白血球浸潤顯著 發生之其它病況。 L T B 4拮抗劑業已述於歐州專利公告2 7 6 0 6 4 及2 9 2 9 7 7號中，其係分別關於二苯基醚，二苯甲酮 ，及含有兩個苯基團之其它化合物，及關於7 — ( 3 —垸 氧基一 4 _焼酿基_苯氧基）院氧基苯並卩比喃衍生物。 根據本發明，吾人發現下列式I化合物具有LTB4 拮抗性質：

0H

其中A爲0，CH2，S’NH，或N(Cl—C6烷基） ;η 爲 〇 ’ 1 或 2 ， 本纸張尺度通用中國國家镖準（CNS)甲4规格（210 Χ 297公釐> -3 - 82.3. 40,000 ----------------^-------裝------tr-----^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局KK工消费合作社印製

A6 B6 五、發明説明（2 ) R 1爲下式之位在b或e位置之取代基 R4

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) t 經濟部中央標準局κκ工消費合作社印製 R2及R1D爲氫或各自爲下列之—或任二者：氣基， 氯基，Ca— Ce烷基，Ca— c6烷氧基，c^— C4全氟烷 基，Cl— C4全氟烷氧基，Ci— c6烷硫基，Cl— c6烷 亞磺醯基，或C α — C 6烷磺醯基：R 3爲 - (CH2)8CHR11R12.-(CH2),R12> —0 (CH2) pCHRUR12,或—（ch2) PR12,其 中p爲Ο，1或2且q爲Ο ，1 ，2或3 ; R4爲羧基， 四唑基或R13S〇2NHCO : R11爲氫，Ci— C6烷基 或經R8 取代之苯基，且其中R 8乃如上所述；R1 2及 R13爲氫或各自爲Ci—C6烷基或C3-Ce環烷基；或苯 基，瞎嗯基，吡啶基，呋喃基，棻基，晻啉基，異卩f啉基 ，嘧啶基，或吡嗪基，每一者乃任被苯基，R9或經R9取 代之苯基（其中R 9乃如上所述）所取代；及含有羧基團 之彼些式I化合物之塩及酯，其中酯所含之酯基團乃由 Ci— C6烷基，苯基（Ca— C6)烷基，C3— C7環烷基 ，或經氟基，氯基，Ci—Ce烷基或Cz— C6烷氧基所取 -裝- 訂. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公藿） 82.3. 40,000 經濟部中央標準局Λ工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（3 ) 代之苯基及苄基中所擇定。 理想之本發明化合物為其中A為氣之式I者，其中η 為1者，其中R2為位在C位置之取代基者，其中R 2為氫 或一氟基者，及其中R3為苄基，4 一氟苄基，4 一苯基 苄基，4 一 （4 一氟苯基）笮基，苯乙基或苯氧基者，最 好為苄基或4一苯基苄基者。 更特別之式I化合物為其中Α為氧，η為1,且R1 為位在C位置之取代基者，及其中Α為氧，η為1, R2 位在C位置且像2—羧苯基，3-羧苯基，2_羧基_3 一氣苯基，.2 —駿基一 4 一氣苯基，2 —矮基一5 —氣苯 基，2 —羧基一 6 —氟苯基，2 -羧基一 5 -三氟甲基苯 基，2 —四唑基一5 —氣苯基，2 —矮基一 5 —氛苯基》 或2 —錢基—5 —甲氣基苯基，R2為氣或~'氣基且R為 苄基，4 一氟苄基，4一苯基苄基，4 一 （4 一氟苯基） 苄基，苯乙基或苯氧基者。 特殊之化合物為其中Α為氧，η為1，R2為氫， R3為苄基，4 一氟苄基，4 一苯基笮基，4 一（4 一氟 苯基）苄基，苯乙基或苯氣基，且RM立在C位置且像2 一羧苯基，3—羧苯基，2—羧基一3—氟苯基，2—羧 基一4 一氟苯基，2 —矮基一 5 —氣苯基，2 —錢基一 6 一氟苯基，2—羧基一5—三氟甲基苯基，2—四唑基一 5—氟苯基，2—羧基一5—氯苯基或2—羧基一5—甲 氣基苯基者，及其中在這些特殊化合物中之R 3與鄰近羥 基圃呈反式者。 本紙張尺度適用中Η國家樣準（CNS)甲4规格（210 X 297么'釐） 81.9.25.000

(請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁J I裝· 訂. 21'^^ A6 B6 五、發明説明（4 ) 本發明亦關於供治療L T 64誘導性疾病之藥學組成 物，其包括有效治療LTB4誘導性疾病量之上述式I化 合物，以及製藥上可接受性載體。 本發明另包括抑制L T 64接受體結合作用之方法， 其僳藉將上述式I化合物施至需此治療之患者體内而成。 本發明另包括式II中間體化合物之製法 (請先閱讀背面之注意事項再璜窝本頁)

丨裝. 訂 經濟部中央標準局R工消费合作社印製 其中，A, n, R2及R3乃如同式I所定義且1^為下式 之位在b或c位置上之取代基 噁唑基

其中R〃乃如同式I所定義，其像藉令式IV化合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.25,000 A6 B6 五、發明説明（5、 CF3S0

R3

IV (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中R2，R3，A及η乃如同式I所定義且CF3S〇3* 圍乃位在b或c位置上，與式v化合物起反應而得 .裝. 經濟部中央揉準肩貝工消費合作社印製

R

V 其中X為氣基，溴基或碘基且R2°及如上所述，而式V化 合物偽於當場藉令式VI化合物 訂， ·-# 81.9.25,000 本紙張尺度適用中國國家櫺準（CNS)甲4规格（210 X 297公 -7 - 21:切 五、發明説明（6 ) Α6 Β6

VI 請 閲 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 裝 其中R 〃乃如上所述，先與正丁基鋰，後與Z nX 2 (其中 X乃如上所述）起反應而製得。 本文中所諝、、Ci—Ce烷基〃諸如之定義 中所指之C,_C6烷基〃傺指具有一至六個碩原子之飽 和單價直或支鏈脂族烴基團，諸如甲基，乙基，丙基，特 丁基，己基等。同樣地，所諝C3—C7瓌烷基及〇3 — C8環烷基乃意指分別具有三至七或八個碩原子之琛烷基 團諸如環丙基，琛己基，環辛基等。 當式I化合物中之A為氣且η為1時，化合物可述及 為3, 4 —二氫苯並吡喃或色滿。 本發明化合物具有兩個由下列公式之星檫表示之非對 稱性磺原子： 本紙張尺度適用中國國家橒準（CNS)甲4规格（21〇 X 297公釐） 訂 經濟部中央揉準局员工消費合作社印« 81.9,25,000 21- 21- A6 B6

立體異構鼸可根據標準之命名法以R及S記號法命名 ，如以S, R或R, S表示，則意指單一之對映體上為純 質之化合物，而S' R*及R' S*則意指消旋混合物。 本發明包括式I之消旋混合物及光學異構體。 根據本發明之特定方法，上示式II之中間體化合物 (其中R2為式I I I之取代之）僳藉令上述式IV化合 物與上述式V化合物起反應而製得。此反應通常像於溶劑 諸如醚溶劑，例如四氫呋喃，二乙醚，乙二醇二甲基醚， 1 , 4 一二噁烷中進行，最好於四氫呋喃中進行。反應乃 於催化量之催化劑，尤其是耙催化劑之存在下進行，此耙 催化劑為可於反應狀況下提供耙（Pd° )之任何耙來源 ，例如肆三苯膦耙。反應通常於或約於所用溶劑之迴流溫 度下，最好於約78t：下進行，反應通常進行約1至24 小時，例如約3小時。 式V化合物像由上示式VI化合物中當場製得，其僳 藉令式VI化合物與正丁基鋰或另丁基鋰之己烷液於約一 78t：之低溫下起反應，曲而與ZnX2 (其中X為碘基 ，溴基或氣基）通常於約0至約78t!下反應約1至四小 -q - (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁). •-裝. 訂· 經濟部中央標準局貝工消費合作社印焚 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS)甲4规格（210 X 297公势） 81.9.25,000 A6 B6 iU减： 五、發明説明（8 ) 時而得。 式I I之酮（其中A, n, R4，R2及R3乃如同式 I所定義）可藉與氫硼化鈉起反應而還原或相蘭之式I羥 基化合物。通常，還原作用傺於溶劑中進行。適當之溶剤 為具一至六個硪原子之低级醇，低級醇與有機溶劑諸如四 氫呋喃或二噁烷等之混合物，及水相混性低级醚或其它水 相混合性有機溶劑與水之混合物。溶劑最好為低级醇諸如 甲醇或乙醇等。反應溫度通常於約一 7 8*0至約1 OOt： 之範圍間，更常約為0¾至約25t：。 還原步驟後可得具有下列結構之式I化合物之立體異 構體混合物： 請 先 閲 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 璜 寫 本 頁一 裝 訂

«濟部t央標準局员工消费合作社印<

0H

R3 及 反式 這些順式及反應立體異構體可藉慣用之柱色靥分離法 予以分離。 順式及反式異構饈分離後所得之對映體混合物可藉由 技藝中已知之方法予以解析。一種方法僳將R/含有羧基 画（C00H)之式I化合物與對掌型_諸如甲基笮胺於 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公楚） 81.9.25,000 10 - A6 B6 «濟部中央標準局W工消费合作杜印« 五、發明説明（9 ) 極性溶劑諸如乙醚中起反應以形成非對映異構體塩，再將 其分離，而後以酸諸如水性或甲醇性氯化氫等處理而轉換 成光學純質酸。另一方法像將R1含有酯基圃之式I化合 物與旋光酸諸如R —偏桃酸或N-特丁氧羰基一 D -色胺 酸起反應以形成非對映異構髏酯，再（例如）藉色層分離 法將之分離成光學純質之酯。 將解析之酯基圃移去及將R1*羧酸酯基團水解之作 用最好係使用水性鹼諸如鹸金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉 ，於約室溫至迴流下或於所用溶劑或溶劑混合物之沸點溫 度下進行。反應則可於潛溶劑諸如甲醇，乙醇或四氫呋喃 等之存在下進行。 R 4為噁唑基之式I化合物可藉先與甲基碘而任於二 甲亞硯之存在下起反應，繼而與齡諸如水性氫氧化鈉起反 應而轉換成R4為羧基之相關式I化合物。 R3為（CH2) «CHRUR12或（CH2) ,Ri2之 式IV化合物可根據反應園1而由式VI I I化合物（其 中A, η及R2乃如同式I所定義）中製得。 令式VIII化合物與三氟甲烷磺酸酐於適當溶劑諸 如二氣甲烷中，於三乙胺之存在下起反應，可形成式IX 化合物。 定義為（CH2) «CHRHR12或（CH2) 之 R 3基團可藉由二階段之步驟置入式IX化合物中，其包 括令之與式 Ri2Ri2CH (CH2) q-2CH0 或 R22 (CH2) «-iCHO之醛起反應以分別形成式XA或 (請先閲讀背面之注意事項再塡窝本頁). •裝· 訂. ^1. 冬紙張尺度適用中囷國家櫺準（CNS)甲4規格（210 X 297公笼） 81.9.25,000 11 A6 B6 五、發明説明（l〇) XB化合物，豳而予以氫化而成。與醛所進行反應乃於吡 咯烷催化劑之存在下或使由氫氣酸催化劑而於乙酸中進行 。氬化作用乃依慣用之方法以氫及耙催化劑進行， cr.

= ϋΗ<ϋΗ2)ς.^ r=T 皮勝圖

IX = CH(CH2) iCHR^R ιι〇ΐ2 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁j 12 …x a ..X8

IV .裝· 訂· «濟部中央標準扃B工消费合作社印* 式V I I I化合物通常僳商用，如不是，則可藉先前 技蕤之方法製得。例如，A為氧且η為1之式VI I I化 合物可藉將經R2取代之2 /，4 -—二羥基一3 -氣基 丙醛苯（其後稱之為化合物1)以氫氧化鈉環化而製得。 化合物1可藉於酸，最好於三氟甲烷磺酸之存在下由經 R 2取代之間苯二酚及3 —氣基丙酸中製得。Α為硫且η 為1之式VI I I化合物同樣地可由經R 2取代之4- 一 羥基一2 /镟基一 3 —氣基一丙醯苯中製得，而後者可由 經R 2取代之3 —羥基硫代苯酚中製得。 η為2且Α為0或S之式VI I I化合物同樣地可分 別藉令經R 2取代之間苯二酚或3 -羥基硫代苯酚，與4 本紙張尺度適用中國國家櫺準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.25,000 12 所示之步 A6 B6 五、發明説明（U) -氣基丁酸起反應再以氫氣化納環化而製得 定義為一 0 (CH2) 一 O (CH2) PRi2之R3基圃可藉反應圖] 驟而置入式VIII化合物中。

砭瞧圃I T 式XI化合物可由R 3為氫之式I I化合物中製得， 其係藉將式I I與2 0%氫氧化鉀混合，再將苯基二乙醛 氧基碘加入而得。

反應圓I I

(請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁V

II

H〇12 0-(CH2) CHRUR 訂. 經濟部中央標準扃R工消费含作社印製 η 2

(0CH3)2 *^Λ/νν~

XIII 當式XI化合物及Br (CHd pCHR〃R 〃或 Br (CHd PRi2結合時，可形成反應XI I化合物， t紙張尺度適用中國國家橒準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.25,000 13 - Λ 6 Β6

五、發明説明（12) 彼可繼而以酸諸如氫氣酸水解而轉換成式XIII化合物 。將式XIII化合物還原後，可形成式I化合物此還原 作用傺依慣用之方法以氫硼化鈉而於醇溶劑中，於室溫下 進行。 根據反應圖III,上示式IV化合物可轉換成式I 化合物，其中112乃如同式I所定義且R4為羧基。 反應匾ΤΓ I I

{諳先閲功背而之注念#項再填寫本頁) -裝. 訂. 經濟部中央標準局0Κ工消費合作社印製

XIV

式X I V化合物像藉令式I v化合物與 (CH3) 3SnSn (CH3) 3及耙催化劑諸如肆三苯膦 耙（Pd (PPh3) ,或雙苄睛耙化氣，於勝配位基 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公货）

A6 B6 五、發明説明 13 ' ，諸如三苯膝（以佔每莫耳所用基質約〇. 1至約〇. 5 莫耳當量之量）之存在下起反應而形成。式X I V化合物 乃藉與下式經酯保護之化合物 R'*0 r

請 先 閲 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 經濟部+央標準局員工消费含作社印* 其中RU乃如同式I所定義，為c, 一 C5烷基，苯基 或苄基，且Z為碘基，溴基或CF3S〇3,起反應而轉換 成式XV化合物。偶合反應傺於耙催化劑諸如肆三苯瞵耙 或雙三苯隣耙化氣之存在下進行。 式XV之酮酯乃首先還原成相開之羥基化合物XVI (公式未示出），而後水解成相關之式I酸。此還原作用 與前述供式II酮之還原作用相同，像以氫硼化鈉進行。 水解成酸之作用可使用水性鹼諸如金屬氫氧化物例如氫氣 化鈉，而任於涫溶劑諸如甲醇或乙醇等之存在下，於約室 溫至所用溶劑之迴流或沸點溫度下進行。 式I化合物，其中R 2為

I 〇II 13 cnhso2r13 R] 本紙張•尺度適用中國囯家樣準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） .81.9.25,000 裝 訂 15 A6 B6 213S07 五、發明説明（]_4 其中Rie及R 〃乃如同式I所定義，可藉令式I化合物， 其中R ^為 C02h

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁』· 與式Ri3S〇2NH2之磺醯胺於偶合劑諸如1, 3—二環 己基碩化二亞胺或1—〔3 — （二甲胺基）丙基〕一3 — 乙基碩化二亞胺及於有機鹼諸如吡啶，二甲胺基吡啶，三 乙胺，二異丙基乙胺或重氮，二環〔5. 4. 0〕十一碩 一 7 —烯等之存在下進行。此反應僳於溶劑諸如四氫呋喃 ，二乙醚，甲苯及氣苯中，於約室溫至約所用反應溶劑之 沸點溫度下進行。 經濟部中央櫺準屬员工消费合作杜_* R4為四唑基之式I化合物可由R"為羧基Ci 一 C4烷 酯基圄（一 C〇2 (C: — C4)烷酯）之相開式I酯化合 物中製得。酯化合物首先乃與特丁基二甲基甲矽烷基氯於 有機齡諸如三乙胺或吡啶，或最好於眯唑之存在下，於極 性質子惰性溶劑，最好於二甲替甲醛胺起反應以依技藝所 知來保護羥基圃。再令此經保護之酯混合物與氨及三（ Ci—Ce)烷基鋁於二甲苯中起反應以使氣基取代羧基酯 基圍。而後令氰基圃與三甲基甲鍚烷基叠氮化物於甲苯中 ，於約1 1 ου下起反應。繼而藉與四丁基銨化氟之四氩 81.9.25,000 本紙張尺度適用中國國家櫺準（CNS)甲4规格（210 X 297公楚） _ 15 - A6 B6 五、發明説明（Χ5 , 呋喃液反應以轉換成四唑基及移去甲矽烷基保護基鼷，即 得R 4為四唑基之式I化合物。 含有羧基園之式I化合物塩可依慣用之方法藉與齡諸 如鹸金屬氫氧化物例如氫氧化鈉，'或鹸土金颶氫氣化物例 如氫氧化鈉起反應而製得，含有羧基圃之式I化合物酯可 依慣用之方法藉令酸基園與C,-Ce酵諸如乙醇，苯基（ C2 - C5)醇，C3—C7環烷醇，苯酚或經一至三個«基 ，氯基，C: 一 C6烷基或C:— C6烷氧基取代之苯酚起反 應而製得。 本發明化合物可藉由各種不同之路徑包括口服，非經 腸部及局部路徑，及經由坐藥及灌腸劑之使用而施至人類 髏内以治療LTB4誘導性疾病。口服方面，劑量值為每 曰純◦. 5至100 ◦毫克，最好約為5 — 500毫克， 而以單一劑量或以最多為三次之分離劑置施用。供靜脈内 施用方面，劑量值為每日約0. 1 — 500毫克，最好約 為1 . 0 — 1 00毫克。靜脈内施用可包括連績滴劑之形 式。然而必需依待治療病患之年齡，腥重及病況，及熟知 技藝者所選擇之特殊施用路徑而有所變異。 本發明化合物可單獨施用，但通常與製藥載體混合施 用，此載體僳根據所欲之施用路徑及檫準之製藥操作法而 擇定。例如，口服方面可為含有賦形劑諸如澱粉或乳糖等 之藥Μ形式，或為單獨或與賦形劑混合之膠囊形式，或為 含有增香劑或著色劑之酏劑或懸浮液形式。彼等可經由非 經腸部，例如由肌内，靜脈内或皮下注射，供非經腸部施 81.9.25.000 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 1 A6 B6 五、發明説明ί 16 J 用方面，最佳形式為無菌水性溶液之形式，其可含有其它 溶質，例如含有足量塩或葡萄糖使溶液成等張。 本發明化合物之LTB4效力可藉比較本發明化合物 與含標記之LTB4競爭天竺鼠脾膜上LTB*接受位之 能力而測知。天鼠之脾膜乃藉Cheng等人所述之方法（ J . Pharmacology and Experimental Therapeut i cz 232: 80, 1985)製備，3H — 1丁84結合分析法僳於150微 升含 50mM TrispH 7. 3，l〇mM MgCU ,9% 甲醇，0.^7nM3H-LTB4(NEN,約2 0 0居 里，毫莫耳）及0. 33毫克/毫升天竺鼠脾膜之液體中 進。未標記之L T B4傺以5 之濃度加入以測定非專 一性結合力。實驗之化合物則以各種不同之濃度加入以估 测其對3H - LTB4結合作用之效應。反應乃於4t：下 保溫3 0分鐘。藉通過玻璃纖維濾器中過濾以收集結合至 膜上之3H_LTB4，再藉爍計數法測定結合董。實驗化 合物之I C5。值為可抑制50%專一性3H — LTB4結合 作用所需之濃度。 下列實例傺閘述本發明化合物之製法。 奮例1 A . 2 / . 4 /二镩某一 3 —氣某丙醯笨 將三氟甲烷磺酸（lkg) —次地加至已攪拌之間苯 二酣（200克，1. 82莫耳）及3 -氣基丙酸（ 200克，1. 84莫耳）之混合物中。再將此溶液於 本紙張尺度適用中國國家櫺準（CNS)甲4规格（210父297公蹵） -1S - 81.9.25.000 A6 B6 pi 抓 五、發明説明（17) 45分鐘期間徐緩加熱至8 0*0,而後於15分鐘期間冷 卻至室溫，再倒至氯仿（4. 0升）中。繼而將有機部分 徐緩倒至水（4. ◦升）中，再將諸層予以分離。而後將 水性層以氣仿（2X2. 0升）萃取。再將結合之有機層 以塩水清洗，於硫酸鈉上乾燥，並予過濾。繼而於真空中 濃縮後，即得橘色半固狀物（244· 1克），其僳以粗 製形式用於下一步驟中。 2 Η N M R (3 0 0 MHz, C D C 1 3)： (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 1 2 . 5 6 ( 1 Η t s ) $ 7 .6 3 ( 1 Η 9 d ,J =7 .6 H z ), 6 .3 7 ― 6 • 4 6 (2 H , m ) 9 3 .9 2 ( 2 Η t t ,J =6 .3 H z ), 3 .4 1 ( 2 Η t ,J =6 .3 H 2 ). —裝. 訂‘ 經濟部十央櫺準局R工消費合作社印製 B · 7 —镩基笨舱吡喃一 4 一酮 將步驟A化合物（244. 1克）一次地加至已冷卻. (51C)之2N氫氣化鈉（10. 〇升）溶液中。再使用 熱水浴令溶液加溫至室溫，趣而再度冷卻至5Ό，再以6 Μ硫酸（1. 2升）調整pH至2。而後將混合物以3X 3. 0升乙酸乙酯萃取，再以塩水（1X2· 0升）清洗 ，於硫酸鈉上乾燥，並予過濾，繼而於真空中濃縮以得黃 褐色固狀物。再以己烷碾磨，並予過濾後，即得 173. 7克（58%産率）檫題化合物。 尺度適用中國國家櫺準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 81.9.25,000 A6 B6 經濟部中央標準工消費合作社印髮 --- 五、發明説明（18) 熔點=136*C — 137*0。 C . 7 _「（三氬申磋醅某）氩某Ί 一苯並吡喃一4 一酮 將三乙胺（3 2 0克，3. 16莫耳）及二甲胺基吡 啶（2. 5克）加至於一 78*C下之已攪拌之步驟B化合 物（173. 7克，1. 05莫耳）之二氛甲烷（3. 0 升）溶液中。完全溶解後，將三氟甲烷磺酸酐（327克 ,1. 16莫取）於20分鐘期間逐滴加入，再將物質於 — 78Ϊ：下攪拌30分鐘，而後於2小時期間加溫至室溫 。再將反應混合物倒至飽和氣化銨溶液（2. 5升）中， 並將諸層予以分離。继而將水性層以2X2. 0升二氣甲 烷萃取。再將結合之有機部分以水（1X1. 0升）淸洗 ，於硫酸鎂上乾燥，並予過濾，繼而於真空中濃縮以得紅 色油狀物。將之於矽膠（1公斤）上進行色層分離並以（ 8:1)己烷：乙酸乙酯洗提，再移去溶劑後，即得 21 1. 1克（69%産率）標題産物。 熔點 43_44t：。 D . 7二..〔（三氟甲磺醯基）氣基Ί 一 9 一荣甲某一荣並 社喃一4 —酮 先將苯甲醛（11. 1毫升，109毫莫耳），後將 吡咯烷（9. 1毫升，10 9毫荑耳）加至已攪拌之步驟 C産物（27克，9 1. 2毫莫耳）之183毫升甲醇溶 液中，再將混合物於室溫下摄伴過夜，冷卻至〇ic 並予 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁- i裝. 訂· 本紙張尺度通用令國國家標準（CNS)甲4规格（210X297公釐） -20 - 81.9.25,000

213^0V A6 B6 經濟部中央標準局S工消费合作社印製 五、發明説明（19 過濾。而後將固狀物以5◦亮升冰冷之甲醇淸洗一次，再 於真空中乾燥；卽可復收35. 2克（75%産率）之樣 題産物。 熔點 133— 135t：。 'Η N M R ( 3 Ο Ο MHz, C D C 1 3)： 8. 11 ( 1 Η , d , J = 8 . 7 H z ), 7.91(lH,bs), 7. 4 0 — 7. 51 ( 2 H , m ), 7 . 2 4 — 7. 38 ( 3 H , m ), 6. 97 ( 1 H , d d , J = 8 . 7 H z , 2 . 4 Hz), 6 . 91 (1H, d , J = 2 . 4 H z ), 5.40 ( 1 H , b s ) 〇 E . 7 —「（三氩申磋酿某）董某Ί 一 荣甲某一荣並 趾喃一 4 一國 將10%Pd/C催化劑（1. 3克）加至於500 毫升帕爾搖動燒瓶内之步驟D化合物（26. 6克， 69. 2毫莫耳）之250毫升乙酸乙酯溶液中。再將此 混合物於40p. s. i.下氫化直至氫之吸收停止為止 (約3小時後）。而後令混合物通過寅氏塩（矽藻土之商 標名）中予以過濾以移去耙催化劑，再於矽膠上進行色層 分離（己烷一乙醚）；即得25. 1克（94%産率）標 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁. -裝. 訂· •線； 本紙張尺度適用中國國家櫺準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.25,000

29GV 八6 B6 五、發明説明（20) 題化合物。 熔點5 6 5 8 t： 〇 1 Η N M R (300 MHz, C D C 1 3)： 8 . 〇 1 ( 1 Η , d , J = 8 . 5 H z ), 7 . 2 0 ― 7 .3 5 ( 5 H ,m )， 6 . 9 8 1 ― 6 . 9 6 ( 2 H , m ), • 4 . 4 2 ( 1 Η , d d , J = 11. 6 , 4 . 4 H z 4. 22 ( 1 H , d d , J = 1 1 . 6 Η z , 8. 7 Hz), 3. 26 ( 1 H , d d , J = 1 4 . 0 , 4 . 4 H z (請先閲·？？背而之注念事項再塡寫本頁) 裝. ), 2.90-3.05 ( 1 H , m ), 2. 70 (1H, dd, J = 1 4 .〇，8. 7 H z F . 7 — （三氩甲鍚烷基）一 3 _茉甲基一苯並吡喃一4 一酮 將氯化鋰（3. 20, 75. ◦毫莫耳）， P d ( P P h 3) 4(1. 15 克，1. 0 毫莫耳），3 塊 結晶之丁基化羥基甲苯，及六甲基二鍚（9. 0克， 27. 5毫莫耳）加至已攪拌之步驟E化合物（9. 20 克，25. 0毫莫耳）之200毫升二噁烷溶液中。再將 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐〉 訂. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -22 - A6 B6 213907_ 五、發明説@丄21、 此混合物iik至迴流1. 5小時，冷卻至室溫，繼而倒至 150毫升飽和，水性氯化銨溶液中，再將混合物以3X 150毫升乙醚萃取，繼而將結合之有機部分分以塩水清 洗，於硫酸上乾燥並予過濾。再於真空中蒸發以得黃色半 固狀物，將之於矽膠上進行色層分離（5 : 1己烷：乙醚 )後，即得8. 90克（89%産率）標題化合物。 熔點84—86¾。 1 Η N M R (3 0 0 MHz, C D C 1 3): (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局霣工消费合作社_* 7 . 8 5 ( 1 Η I d > J = 8 • 7 H z ) * 7 . 1 8 — 7 • 3 7 (5 H » m ) 9 7 . 1 4 ( 1 Η 9 d t J = 8 • 7 H z ) 9 7 . 1 1 ( 1 Η t s ) 9 4 . 3 8 ( 1 Η f d d f J zzz 1 1 • 6 » 4 .5 H z ) » 4 . 1 7 ( 1 Η » d d » J = 1 1 • 6 H z ，8 • 4 Η z ) 3 . 2 8 ( 1 Η 9 d d 9 J = 1 4 • 0 » 4 .4 H z ) t 2 . 8 4 一 2 • 9 5 ( 1 H f m ) t 2 . 7 1 ( 1 Η $ d d 9 J = 1 4 H z f J = 1 1 ♦ 0 Η ζ ) 9 0 . 3 1 ( 9 Η 9 s ) 〇 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -Z 'i - 81.9.25,000 A6 B6 21H9G； 五、發明説明（22 G . 7 — （ 3 —申醮甚荣某）一3 —荣甲基一笨並吡贿一 4 - ΒρΙ 將 Pd (PPh3) 2CJ?2(490 毫克，0. 7 毫 莫耳），3塊結晶之BHT及甲基一3 —碘基苯甲酸酯（ 5. 0克，19. 1毫莫耳）加至已攪拌之步驟F化合物 (7. 0克，17. 5毫莫耳）之二甲替甲醯胺（DMF )(35毫升）溶液中。再將此混合物於迴流下攙拌 1. 5小時，冷卻至室溫，並倒至150毫升飽和水性氣 化銨溶液中。而後將混合物以3 X 1 5 0毫升乙醚萃取， 再將結合之萃取液先以2X100毫升水，後以塩水清洗 。繼而將溶液於硫酸鈉上乾燥，並予過濾及於真空中蒸發 以得黃色油狀物。於矽膠上進行色層分離（4 : 1己烷： 乙醚洗提液）後，即得黏滯油狀之標題化合物。 "Η N M R (3 0 0 MHz, C D C 1 3)： (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁). i裝· 訂. «濟部中央標準局SX消费合作社印製 8 . 2 9 ( 1 Η 9 t , J = 1 6 H Z ) 9 8 . 0 6 (1 Η , d d , J = =7 . 6 , 1 . 6 Hz). 8 . 0 0 ( 1 Η $ d , J = 8 • 2 H 2 ) 9 7 . 7 9 ( 1 Η 9 d d t J = 7 • 6 H z ,1 i . 6 Η Ζ ) $ 7 . 5 3 ( 1 Η 9 t , J = 7 • 6 H z ) $ 7 . 2 2 — 7 ♦ 3 6( 7 H f m ) t 4 . 4 1 ( 1 Η f d d f J = 1 1 ♦ 6 » 4 . 5 H z 81.9.25,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -24 -

五、發明説明（23 4.21(lH,dd,J 1 1 . 6 , 8 . 5 Η z 3 . 9 4 ( 3 Η , s ), 3. 31 ( 1 Η , d d , J = 14. 0. 4. 4 H z 2. 9 1-2. 99 ( 1 H 2. 73 ( 1 H , dd, J Hz ) 0 m = 14.0,11 經濟部中央標準局RX消费合作社印« H · 7— (3 -田酯某茱某一一 4 一羥基二一-苯甲基二 _ 笨並吡喃 將氫硼化鈉（940毫克，26· 0毫莫耳）一次地 加至於室溫下之已攪拌之步驟G化合物（6. 5 0克， 17. 5毫莫耳）之3 5毫升甲醇溶液中，再將此暗黑色 混合物於室溫下攪拌2小時，而後倒至飽和水性氣化銨溶 液（75毫升）中，並以3X75毫升乙醚萃取。結合之 萃取液則以塩水清洗，於硫酸鈉上乾燥，再予過濾及於真 空中濃縮以得灰黃色油狀物，將之於矽膠上進行色層分離 並以4:1己烷：乙酸洗提後，即先得3. 26克標題化 合物之順式環異構體，後得1. 98克黏滞油狀之檫題化 合物之反式異構觴，總産率為81%。 順式環異構體： 'Η N M R (3 0 0 MHz, C D C 1 3): ------.——.---------「-----装------#------線「 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 衣紙張尺度通用中画國家櫺準（CNS)甲4规格（210 X 297公蹵） 81.9.25,000

9S 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（24) 8 • 2 6 ( 1 H , t , J 1 . 7 H z ) t 8 • 0 2 (1 H , d t , J =7 . 8 , 1 . 7 H z )， 7 • 7 6 (1 Η , d t , J = :7. 8 , 1 . 7 H z ) » 7 • 5 0 ( H ,t , J = 7 .8 H z ), 7 • 4 1 (1 H , d , J = 7 · 9 H z ) 9 7 • 3 1 ( 1 H , d , 7 • 3 H z ) > 7 • 1 4 — 7 .25( 6 H ,m ) f 4 5 8 ( 1 H , t , J = 7 . 2 H z ) > 4 « 2 8 (1 H , d d , J =9 . ] L , 2 . 5 H z )， 4 * 0 3 (1 H , d d , J = =9 . ] L , 5 . 4 H z ). 3 • 9 3 ( 3 H , s ) 9 2 • 7 8 ( 1 H ), 2 • 7 7 ( 1 H , d d 9 J =1 3 • 7 , 6 . 2 H z ) 9 2 • 5 8 ( 1 H , d d f J =1 3 • 7 , 9 . 1 Η z ) t 2 » 2 0 — 2 .29( 1 H ,m ) f 1 ♦ 8 3 ( 1 H , d , J = 7 . 2 H z ) 〇 反式環異構體： 'Η N M R ( 3 Ο 0 MHz, C D C 1 3)： 8. 23 ( 1 H , t , J = 1 . 7 H z ), 7. 9 8 ( 1 H , d t , J = 7 . 8 H z ), 7. 7 4 (1H, t , J = 7 . 8Hz, 1. 7 H z 裝------tr------^ (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁). 本紙張尺度適用令國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -26 - 81.9.25,000 A6 B6 2i娜？ 五、發明説明（25) ), (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁). 7.48 ( 1 H , t , J = 7 . 8 Η z ), 7· 2 0 - 7. 36 ( 6 Η , m ), 7· 1 5 ( 1 Η , d d , J = 8 . 0, 1. 8 Η ζ ), 7. 0 9 (1 Η , d , J = 1 . 8 Η ζ ), 4. 5 6 ( 1 Η , dt, J = 4 . 7, 3. 8 Η ζ ). 4. 12-4. 19 (2Η, m), 3 . 9 2 ( 3 Η , s ), 2. 90 ( 1 Η , d d , J = 1 3 . 6, 8 . 4 Η ζ ), 2. 70 ( 1 Η , dd, J = 1 3 . 6, 7 . 2 Η ζ ), 2· 3 6 - 2. 39 ( 1 Η , m ), 1. 75 ( 1 Η , d , J = 4 . 7 Η ζ ) 〇 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 J · Μ-α —特丁氣镅甚―L-色胺酴—7—「（3 —申 酯基苯基）一3 —芏田某Ί 一色湛一4 一某Ί 一酯 將DMAP (897毫克，7. 34毫莫耳，1.1 當量），DCC (1. 51 克，7. 34毫莫耳，1. 1 當量）及N—t — Boc — L 一色胺酸（2. 4克， 8. 01毫莫耳，1. 2當量）加至已攪拌之步驟Η化合 物（2. 5克，6. 7毫莫耳）之70毫升二氛甲烷溶液 中。再將此混合物於室溫下攪拌1 2小時，並予過濾及以 1 Μ氫氣酸及塩水淸洗。雄而將有機層於硫酸鎂上乾燥， 本紙張尺度適用中國國家櫺準（CNS)甲4規格（210 X 297公货） -27 - 81-9.25,000 Α6 Β6 五、發明説明（26) 並予過濾及於真空中濃縮。進行色層分離（矽膠一 3 : 1 環己烷：乙醚）後，即得860毫克較不具極性之非對映 異構體（Rf=0. 3)及700毫克較具極性移動之非 對映異構體（Rf = 0. 2)。較不具極性之産物：（3S,4R)：1 Η N M R (3 0 0 Μ Η ζ , C D C 1 3)： 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 8 • 2 9 ( 1 Η » s ) 9 8 • 0 3 ( 2 Η I d » J = 7 .8 H z ), 7 • 7 7 — 7 • 8 3 ( 2 H t m ) f 7 • 5 2 ( 2 Η f t 9 J = 7 .6 H z ), 7 * 0 2 一 7 • 3 3 ( 5 H * m ) t 6 * 6 4 ( 1 Η t s ) 9 5 • 6 5 ( 1 Η 9 s ) 9 5 • 〇 6 ( 1 Η 9 d 9 J = 8 .4 H z ), 4 • 5 8 — 4 • 6 2 ( 1 H f m ) » 3 « 9 5 ( 3 Η t s ) 9 3 ♦ 7 3 — 3 • 8 5 (2 H 9 m ) t 3 ♦ 1 8 一 3 • 2 8 (2 H f m ) t 2 • 4 5 — 2 ♦ 6 1 ( 2 H t m ) f 2 0 9 一 2 • 1 5 ( 1 H t b r d s ) 3 9 ( 9 Η , s ) 較具極性之産物；（3R,4S)： (紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 28 - 81.9.25,000 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁). -裝. 訂. A6 B6 五、發明説明（27) 2 Η N M R ( 3 Ο 0 MHz, CDC13) : 8 • 2 5 ( 1 Η 9 s ) 9 8 ♦ 0 1 ( 1 Η t d 9 J = 7 .8 H z ) » 7 • 9 4 ( 1 Η f b Γ d s ), 7 • 7 4 ( 1 Η » d » J = 8 .2 H z ) 9 7 • 5 4 ( 1 Η 1 d f J = 1 1 . 9 H z ), 7 • 4 8 ( 1 Η » t > J = 7 .8 H z ) y 7 • 0 9 — 7 • 3 8 ( H 9 m ), 6 ♦ 9 5 ( 1 Η 9 s ) 9 5 • 6 1 ( 1 Η > s ) 9 5 0 8 ( 1 Η 9 d 9 J = 8 .2 H z ) t 4 • 5 5 一 4 • 6 0 ( 1 H 9 m ) » 3 • 9 4 ( 3 Η f s ) 9 3 • 7 3 — 3 • 7 6 ( 2 H » m ) 3 ♦ 2 2 — 3 * 3 5 ( 2 H f m ) f 2 • 4 2 一 2 6 0 ( 2 H 9 m ) 9 1. 9 0 - 1. 96 ( 1 Η , m ), (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 訂. 經濟部中央標準局w工消費合作社印製 1 . 3 9 ( 9 Η，s ) 〇 K. 3S. 4R-7— (3—雜苯基）一4一翔某一3— 茉甲某一 2H- 1 —茱妝吡喃 將1 0毫升2M氫氧化鈉溶液加至已攪拌之較不具極 性之步驟L 4R, 3S色胺酸酯（840毫克， 1. 08毫莫耳）之10毫升甲醇溶液中。再將此混合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -29 - 81.9.25,000 A6 B6 21390' 五、發明説明（28) 迴流8小時，並予冷卻及以1M氩氣酸酸化成pH4。而 後將混衡之乳膠以3X20毫升乙酸乙酯萃取，再將結合 之有機部分以塩水清洗及於硫酸鎂上乾燥。进而過濾及於 真空中移去溶劑以得黃色泡沫狀物。進行色靥分離（矽膠 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •丨装· 訂. 經濟部中央標準居貝工消费合作社印製 一乙酸乙酯 • • 己烷： 乙酸一 3 5 :7 5 : 1 ) 後, 即得 2 1 0毫克産物。 1 Η Ν MR (3 0 0 MHz, C D 3C N ) ： 8 . 2 2 (1 Η ，t , 1 . 7 H z ) t 7 . 9 7 (1 Η , d t , J = =7 . 8 , 1 .7 Hz), 7 . 8 7 (1 Η , d t , J = =7 . 8 , 1 .7 Hz), 7 . 5 5 (1 Η ，t , J = 7 . 8 H z ) 9 7 . 4 2 (1 Η ，d , J = 7 . 9 H z ) f 7 . 1 5 一 7 • 3 6 ( 6 H ,m ), 7 . 1 0 (1 Η ，d , J = 1 . 8 H z ) f 4 . 4 4 (1 Η ，d , J = 4 . 9 H z ) t 4 . 1 9 (1 : Η , d d , J = 9 . 1 , 2 .5 Hz), 3 . 9 7 (1 : Η , d d , J = =9 . 1 , 5 .4 Hz), 2 . 7 2 (1 Η ，d d ,J =1 3 . 7 , 6 . 2 H z ) 9 2 . 5 1 (1 Η ,d d ,J =1 3 . 7 , 9 . 1 H z ) ， 2 . 0 4 -2 • 2 0 ( 3 H » m )O C α ]D =4 -1 .1 , .1 於 C = 1 . 0 0下， 於甲醇中。 本紙張尺度適用中國國家櫺準（CNS)甲4规格（210 X 297公犛） -30 - 81.9.25,000 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 广.- A6 21沾(“ _B6_ 五、發明説明（29) 溶點=210 — 212Ό。 依上述法將較具極性之3R, 4S色胺酸一酯（ 700毫克）皂化後，即得3R, 4S對映體， 2 Η N M R (3 0 0 Μ Η ζ , C D 3C Ν )： 8 2 2 (1 Η , t , 1 . 7 H z ) » 7 9 7 (1 Η , d t , J = =7 . 8 , 1 . 7 H z ), 7 8 7 (1 Η , d t , J = =7 . 8 , 1 . 7 H z ), 7 5 5 (1 Η , t , J = 7 . 8 H z ), 7 4 2 (1 Η , d , J = 7 . 9 H z ), 7 1 5 -7 .36( 6 H ，m ), 7 1 〇 (1 Η , d , J = 1 . 8 H z )， 4 4 4 (1 Η , d , J = 4 . 9 H z ), 4 1 9 (1 Η , d d , J = 9 . 1 , 2 . 5 H z ), 3 9 7 (1 Η , d d , J = 9 . 1 , 5 . 4 H z ), 2 7 2 (1 Η , d d ,J =1 3 . 7 , 6 . 2 H z ) 9 2 • 5 1 (1 Η , d d ,J =1 3 . 7，9 . 1 H z ) > 2 • 0 4 一 2 .20( 3 H ,m )〇 D : r - -1 1 .0 於 C = 1 . 〇1 -下， 於甲醇中。 = 2 0 9 -2 1 1 O 〇 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) -裝· 訂_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.25.000 -31 Λ 6 Β6

於如W 五、發明説明（30) L .反式：3 —荣甲某一 4 一猙某一 7 —( 3 —雜荣某）一 (請先閲1?背而之注-"項再填寫本页) 2H—1-茱並吡喃 依步驟K之方法將步驟Η之反式環異構體皂化，即得 相關之酸。 'Η N M R ( 3 Ο Ο Μ Η ζ , C D 3C Ν )： .裝- 8 . 2 2 (1 Η ,t , 1 . 7 H z ) > 7 . 9 7 (1 Η , d t , J = =7 . 8 , 1 . 7 H z ), 7 . 8 7 (1 Η , d t , J = 7 . 8 , 1 . 7 H z ), 7 . 5 5 (1 Η ,t , J = 7 . 8 H z ) > 7 . 4 2 (1 Η ,d , J = 7 . 9 H z ) t 7 . 1 5 -7 • 3 6 ( 6 H ,m ) 9 7 . 1 0 (1 Η ,d , J = 1 . 8 H z ) t 4 . 4 4 (1 Η ,d , J = 4 . 9 H z ) » 4 . 1 9 (1 Η , d d , J = =9 . 1 , 2 . 5 H 2 ), 3 . 9 7 (1 Η , d d , J = =9 . 1 , 5 . 4 H Z ), 2 . 7 2 (1 Η ,d d ,J =1 3 7 , 6 . 2 Η z 經濟部中央標準局員工消費合作社印一衣 2. 51 ( 1 Η , d d , J = 1 3 . 7, 9 . 1 Η ζ), 2. 0 4 - 2. 20 ( 3 Η , m ) 〇熔點：210—212¾。奮例2 -?〇·- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） • L. A6 B6 五、發明説明（31)下列表1之化合物僳根據實例1 J之法予以皂化而製 得熔點為攝氏度數。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 7 —裝- ^ 經濟部中央標準居員工消費合作社印製 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -λλ - 五、發明説明（32) 表 A6 B6

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4-雜链 COjH Η Cl JH-NMR (300 MHz, DMS〇d6): 7. 61-7. 67 (4H. m). 7. 29-7. 46 (6H, m), 6. 93 (1H. brd d, J = 7. 9Hz), 6. 80 (1H, br . s.), 4. 38 (1H, d. J=4. 9Hz), 4. 16 (1H, brd. d. J = ll. 0Hz), 4. 02 (1H. dd, J = ll. 0, 5. 6Hz) 2. 96 (1H, m), 2. 56 (1H, m), 2. 2 6 (1 H, m). .線( 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 五、發明説明（3含 A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R3 R5 R6 R7 産 物 CO2H Η OCH3 (MttS：) 'H NMR (300 MHz,CDC13)： 7. 96 (1H, d, J = 8. 7Hz), 7. 24-7. 38 (5H, m), 7. 16 (1H, d, J = 8. 0Hz), 6. 88 (1H. dd, J = 8. 7, 2. 6Hz), 6. 75-6. 83 (3H, m), 4. 51 (1H, d. J = 2. 9Hz), 4.06-4.1 5 (2H. m), 3. 84 (3H. s), 2. 90 (1H, dd, J = 13. 6, 8. 2Hz), 2. 70 (1H, dd( J = 13. 6, 7. 2Hz). 2. 27-2. 39 (1H, m). +,十甘 CO2U Η OCH3 (励 JH-NMR(300 MHz,CDC13): 7. 97 (1H, d, J = 8. 7Hz), 7. 17-7. 31 (6H, m), 6. 85(2H, d t, J = 14. 3, 2. 8Hz). 6. 8 1-6. 85 (2H, m), 4. 50(1H, d, J=4. 1Hz), 4. 20(1H, dd, J = 1 1 . 2. 2. 6Hz). 3. 94(1H, dd, J = 1 1.2,4. 8Hz). 3. 86(3H, s), 2. 76(1H, dd, J = 13. 8, 6. 2Hz). 2. 52(1H, dd. J = 13. 2, 9. 4Hz). 2. 22-2. 30 (1H, m). ------------------^-----裝------訂------漆 I (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 本紙張尺度適用中國S家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五 '發明説明（3$ R3 R5 R6 R7 産 物 CChH Η Cl (赋）e-NMR (300 MHz, CDCld : 7. 83 (1H, d, J = 8. 4Hz), 7. 1 6-7. 38 (7H, m), 7. 09 (1H, d, J = 89. 1Hz), 6. 72-6. 84 (2H, m), 4. 47 (1H, d. J = 2. 8Hz), 4. 02-4. 1 2 (2H. m), 2. 85 (1H. dd, J = 13. 6. 8. 1Hz). 2. 62 (1H, 13. 6, 7. 4Hz), 2. 22-2. 38 (1H, m). CO2H Η Cl (反式）NMR (3 0 0 MHz, CDCli): 7. 86 (1H, d, J = 8. 3Hz). 7. 14-7. 42 (8H, m), 6. 76-6. 84 (2H, m), 4. 48 (1H, d, J=4. 2Hz), 4. 12 (1H, dd, J = ll. 7, 2. 6Hz), 3. 9 2 (1H, dd, J = ll. 7,4,4Hz), 2. 73 (1H. dd, J = 13. 7. 6. 1Hz), 2. 50 (1H, dd, J = 13. 7, 9. 5Hz), 2. 14-2. 26 (1H, m). (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 7 .裝. .1T. .為 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） —36 — 五、賴明（35) A6 B6 經濟部中央標準屬負工消費合作社印製 R3 R5 R6 R7 産 物 切甘 CO^H Η Η (贼）JH-NMR (300 ΜΗζ CDCle)： 7. 88 (1Η, d, J = 7. 7, 1. 2Hz), 7. 49 (1Η, t, J = 7. 7Hz) » 7· 1 1 —7. 39 (8Η, m)， 6. 82-6. 89 (2Η, m), 4. 49 (1Η. d. J = 3. 0Hz) > 4. 06-4.1 1 (2H, m), 2. 87 (1Η, d d , J = 1 3 · 6, 8. 0Hz), 2. 63 (1H. dd, J=13. 6, 7. 4Hz), 2, 28 — 2. 38 (1H, m). 卞在 CO^H Η Η (反式）JH NMR (300 MHz, CDCl^)： 7. 88 (1H, dd, J = 7- 7, 1 .2Hz), 7. 52 (1H, t, J = 7. 7Hz) > 7. 10-7. 41 (8H, m), 6. 83-6. 90 (2H, m), 4. 43 (1H, d , J=4. 2H z) > 4. 12 (1H, dd, J = 1 1. 2, 2. 9Hz), 3. 88 (1H, dd, J=1 1. 2, 4. 5Hz), 2. 75 (1H, dd, J = 13. 7, 5. 8Hz), 2. 51 (1H, dd, J = 13. 7, 9. 5Hz), 2. 14-2. 25 (1H, m), 溶鲇82-84t： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） ο 9 312

A

6 B 五、發明説明（36) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 R3 R5 R6 R7 産 物 4-鞋链 c〇2h Η F JH-NMR (300 MHz, DMSCW : 7. 8 (1H, dd) 9 7. 01 -7. 67 (3H, m) » 7. 29 -7. 46 (6H, m) » 6. 93 (HH, brd, d), 6. 80 (1H, d) ,4. 38 (1H. d). 4. 16 (1H, brd d), 4. 01 (1H, dd), 2. 96 (1H. m) ,2. 54 (1H, m). 2, 22 (1H, m) • 4—雜钱 co3h Η cf3 (反式） lH NMR (300 MHz. CDC 13)： Ί · 94 (1H, d, J = 8. 7Hz), 7. 18 -7. 65 (12H, m), 6. 81 -6. 92 (2H, m) 4. 53 (1H. d. J=4. 2Hz). 4. 21 (H. d. J = 1 1. 2Hz), 4. 02 (1H, dd, J = 1 1Hz, 2. 5Hz), 2. 78 (1H. m) ,2. 58 (1H. m). 2. 30 (1H, m) * (請先閱#背面之注意事項再填*'本頁) .裝. 訂. -線^ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐）

2139GY A6 經濟部中央標準局S工消費合作社印製 ____B6_ 五、發明説明（） 37 富例3 根據實例1 J之方法將相鼸之酯予以皂化，即形成熔 點為 158—160*0 (順式）及 173— 175t：(反 式）之7—（4 一羥基一3 —羧苯基）一4一羥基一 3 — 苯甲基一2H-1—苯並妣喃。 啻例4 A · 7 —〔（5 — Μ 某一 2_ (4. 4 —二甲某一2 — 噁 唑啉基）茱甚Ί 一 3 —荣基甲樘一 1 _茏祐吡喃一 4 一酮 將正丁基鋰之己烷液（1. 1當量，2· 5Μ溶液） 加至於一78¾下，於氮下之已攪拌之2_ (4_氟苯基 )一 4, 4 一二甲基一 2 —噁唑啉（1. 0當量於四氩呋 喃中，.5M濃度）中。再將此混合物於一 781C下攪拌 1小時，而後將氣化鋅（1 Μ溶液於乙醚中，1 . 1當量 )加入，再將混合物於1小時期間加溫至1 〇 t：以得2 — (4· 一氣苯基一 2 —氣基鮮）一4, 4 一二乙基一 2 -嚼 唑啉（未予分離），繼而將7 —〔（（三氟甲基）磺醯基 )氧基〕一 3 —苯基甲撑一 1 一苯並吡喃一 4 一酮（ 1. 0當量）及Pd (PPh3) 4(. 02當量）加至此 溶液中。再將混合物迴流（68*0) 3小時，冷卻至室溫 ,並倒至氯化銨溶液中。而後將溶液以乙醚萃取3次，再 將結合之有機部分於硫酸鎂上乾燥。過濾，繼而於真空中 移去溶剤，再進行柱色層分離（矽膠- 2 : 1己烷：乙醚 ------,-------------一-----裝-------玎------線~, (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家櫺準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） —3Q * 2l39〇：< Α6 Β6 五、發明説明（38) )後，即得黃色固狀之檫題化合物，65%産率， 熔點 • 1 1 0 -1 1 2 ic o 1 Η N M R (300 MHz, C D C 1 3 ) · 8 • 0 4 (1 Η 9 d ) f 7 * 9 1 (1 Η t s ) t 7 • 7 8 (1 Η f d d ), 7 • 4 1 -7 • 5 2 ( 3 H ，m )， 7 • 3 1 (2 Η t d ) » 7 • 0 6 -7 • 1 8 ( 3 H ，m )， 7 • 〇 2 (1 Η f s ) * 5 • 4 0 (2 Η f s ) i 3 • 8 6 (2 Η 1 s ) 1 • 3 1 (6 Η * s ) • Β . ( 3 S 木 « 4, R* ) 7 Γ 5 一氣基_ ί 2 - ( 4 . A 一 甲 華 -2 ·ϊ?*\ _啉基） 荣某Ί - • 4 一鄉甚一 3 — 苯 甲 棊 2 Η 1 苯 並吡喃 (請先^ιϊη背面之注t事項再填寫本頁) 丨裝· 訂. .線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將氫化鋰鋁（1M之乙醚液，2, 2笛置）於10分 鐘期間逐滴加至於0*0下之已攪拌之步驟A化合物之 THF溶液（.1M)中。再將此混合物加溫至室溫，並 予攪拌12小時，繼而將混合物冷至0*0,使用羅謝爾塩 令反應中止，再令之通過矽藻土中予以過濾，而後將水性 層以乙酸乙酯萃取兩次，再將結合之有機層以塩水清洗及 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉甲4規格（210 X 297公釐） ^ Β6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五 、發明説明 (39) 於硫酸鎂上乾燥。過濾以移去溶劑後， 可得黃色油狀物。 令之於砂膠 上進行色層分 m R|t (乙 酸乙酷 :己烷） 後，即得 6 〇 0 %産率之 白色固狀物 > 熔點 6 5- 7 0 t： (己分解） C 2 7 H 2 βΝ 0 3 F之理論分析值： C , 7 5 . 1 5 ； Η , 6 . 0 7 t N , 3 . 2 5 • 實測值： C， 7 4 . 7 5 ； Η , 6 . 0 2 • > ， N , 3 . 0 9 • 1Η Ν MR ；3 0 0 MHz, CD C 1 3) • 7 . 7 0 (1 Η , d d ), 7 . 〇 2 -7.3 7 (8 H ,m ) f 6 . 9 6 (1 Η , d d ), 7 · 9 1 (1 Η , d ) 9 4 . 5 1 (1 Η , d ) f 4 . 2 3 (1 Η , d d ), 4 . 3 9 )1 Η , d d ), 3 . 8 7 (2 Η , d d ), 2 . 7 4 (1 Η , d d ), 2 . 5 5 (1 Η , d d ), 2 . 1 8 -2.2 8 ( 1 H ,m ) t (請先閲背面之注意事項再填寫本頁) - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 21¾如 A6 B6 五、發明説明（4Q 1 . 3 1 ( 6 H , d ). C . ( 3 S ' 4 R 7 —（ 2 —羧基一 5 — 氩苯基）— 4_镩基一3—荣申基一2H—1—茏妝吡喃 於室溫下，令步驟B化合物溶於甲基碘（0· 5M) 中，再予攪拌24小時。而後於真空中移去甲基碘，再令 油狀固體溶於二氣甲烷中，並於真空中移去溶劑。此操作 步驟乃重覆進行以移去痕量之甲基碘。令此固體溶於甲醇 (◦. 5M)中，再將2M氫氧化鈉（· 5M)加入。趙 而將混合物迴流5小時，冷卻至室溫，再使用1 Μ氫氣酸 經濟部中央標準曷R工消費合作社印製 以酸化成Ρ Η 2 〇 再將混合物以乙酸乙酯萃取兩次，以塩 水清， 及於硫 酸 鎂 上乾燥。 繼而過濾及於真空中移去溶劑 ,再進行色層分 雜 PJp： ( 矽膠， 10: 1二氯甲烷：甲醇）後 ，即得期望 之 酸 9 9 3 96産 率。 1 1H NMR (3 0 0 MHz, CD^COCDa): 7 .8 0 ( 1 Η ,d d ), 7 .4 8 ( 1 Η ,d ) » 7 .1 8 ( 7 Η ,m ) » 7 .1 3 ( 1 Η ,d d ), 6 .9 1 ( 1 Η ,d d ), 6 .8 0 ( 1 Η ,d ) t 4 .5 2 ( 1 Η ,d ) t 4 .2 3 ( 1 Η ,d d ), 本紙張及度適用中國0家標準（CNS〉甲4规格（21〇 X 297公釐） -----.——U.--------γ-----裝------#------^ (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) A6 B6 五、發明説明（） 41 3.96(lH,dd), 2. 89 (1H, dd), 2 . 5 4 ( 1 Η , dd), 2. 19-2. 30 (1H, m). D 1 · (3S. 4R) -7 — (2-羧某一5-氩茱某) (請洗閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 一4_辉某一3—荣甲某一2H-1—茱祐吡喃 令步驟C化合物溶於乙醚（Ο. 1M)中，再予加溫 至迴流而後將S (―)甲基苄胺（1當量），之乙醚（ 0 . 1 Μ )液於1 0分鐘期間逐滴加至此溶液中。繼而將 混合物冷卻呈室溫並予攪拌48小時，再將沈澱之塩過濾 ，而後於迴流下，於乙醚（0. 1Μ)中再度攪拌2次達 24小時，繼而予以過。將此塩（熔點=170 — 173 t：)混於二氣甲烷中，再以1 Μ氫氯酸淸洗3次，而後以 塩水清洗一次，繼而於硫酸鎂上乾燥並予過濾。於真空中 移去溶劑並予再結晶（1 : 1,己烷：乙醚）後，即得撤 細之結晶，藉HPLC分析法得知有超過99. 8%之對 映體過量。 〔a〕〇25= + 23. 8, C = 〇. 6 於二氯甲烷中。 熔點=119-121t!。 CwHuCUF之理論分析值：C, 73. 01 ; Η , 5 . 0 6. 實側值·· C , 7 2 · 8 8 ; Η , 4 . 7 6， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） A6 B6 五、發明説明（Μ) 42 D 2 . (3R. 4S) 7 - (2 -竣某_5 - 氟苯基）— 4_雜某一3 —茱甲基一 2Η- 1 —笨並吡喃 將由步驟D 1之結合塩漿液中所得之濾液以1 Μ氫氣 酸清三次，以塩水清洗一次，再於硫酸鎂上乾燥。繼而過 滤及移去溶劑後，可得黃色固狀物。依照與步驟D1類同 之步驟並使用R (+)甲基苄胺後，即得期望産物。 〔a〕z>23=23. 4 (C = 0. 6,於三氛甲烷中）， 熔點=1 18—120t：， C23Hw〇4F之理論分析值：c, 73. 01 ; Η , 5 .〇 6 , 實測值：C, 73. 03;Η,4. 84. ------·---------------%-----装------ΤΓ------線1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 本纸張尺度適用中國0家標準（cNS〉甲4规格（210 X 297公釐） ——

Claims (1)

1. 六、申請專利範圍 附件1 ( a ) 第8 1 1 09 200號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國8 2年6月呈 1 . 一種下式化合物， ('請先閲讀免面之注意事項再堉寫本頁) OH

   d 丨装· 訂. •線 其中 A 爲0 ; R 1爲位在上式之c位置之取代基 經濟部中夹標準局Λ工消費合作社印t

   ο 本紙張尺度適用中B國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公* ) - 1 _ 21390 V B7 C7 _ _______D7_ 六、申請專利範園 爲氫或下列之一或任二者：氟基，氣基，Ci — c6烷基，Ci— c6烷氧基或三氟甲基： R3 爲一（CH2) qR12，q 爲 0 或 1 : R4爲羧基或噁唑啉基： R 12爲氫或任意經苯基取代之苯基。 2 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中R 3與鄰 近之羥基團呈反式。 3 ·如申請專利範圍第2項之化合物，其中R1爲2 一羧基一 5 —氟苯基，R2爲氫，R3爲苄基。 4 ·如申請專利範圍第3項之化合物，其中R 3所連 接之位置之絕對立體化學構型爲S，而羥基團所連接之位 置者爲R。 5 ·如申請專利範圍第3項之化合物，其中R 3所連 接之位置之絕對立體化學構型爲R，而羥基圃所連接之位 置者爲S。 6 ·如申請專利範圍第2項之化合物，其中R1爲2 —羧基—5 —氟苯基或2 —羧基_ 4 —氯苯基，R2爲氫 ，且R3爲4 一苯基窄基。 (請先閲讀背面之注意事項冉塡寫本頁) •裝· 訂· .線· «濟部中央律準局R工4費合作社印製 7 物 成'' 組。 學物 藥合 8 第 圍 4(範 B 利 烯專 三請 白申 療括 治包 供其S ， 之化 病之 疾義 性定 導所 誘項 *)/ 4 B T L 或 2 法 製 之 物 合 化 式 下 tfmtt 種 本纸張尺A適用中aa家標準（CNS)甲4規_格（210 X 297 i：» > - 2 - 21390 A7 B7 C7 D7 六、申請專利範圍

   ...II (請先閲讀背面之注意事項再瑣寫本頁) 其中 A 爲0 ; R1爲位在上式之c位置之取代基 噁唑基Γ

   .f •III 經濟部中央櫺準局R工消費合作社印製 R1Q爲氫或下列之一或任二者：氟基，氯基，C C6垸基，Cl — C6院氧基或二氣甲基 R3 爲一（CH2) qR12，q 爲 0 或 1 R 12爲氫或任意經苯基取代之苯基： 其方法包括令式IV化合物 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS)甲规格（210 X 297公釐)-3 - A7 B7 C7 D7

   IV 六、申請專利範圍 0 R3 cr3 其中R2，R3及A乃如上所述且CF3S〇3基團乃位在c 位置，與式V化合物起反應而得 (請先閲讀背面之注意事項再堉寫本頁) .裝. 〇丫 N V 訂.

   ίο R 線. «濟部t央揉準局β工消費合作社印K 其中X爲氯基，溴基或碘基且R1D乃如上所述，而式V化 合物係當場藉令式VI化合物 本紙張尺度適用中HS家樣準（CNS)甲4规格（210 X 297公货） A7 B7 C7 D7

   ίο 六、申請專利範圍 VI R 先與正丁基鋰，後與Ζ η X2(其中X乃如上所述）起反 應而製得。 (請先閲讀背面之注意事項再堉寫本頁) .裝. 訂. 線. 蛵濟部中央標準局R工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲Ο見格（210 X 297公釐）-5 — Γ' 4J

   附件:UiaCUJ^Sl 1092〇9號專利申請案中文補充藥理實驗數據 .t β 民國82年5月里 1補充 82- 5· 衣年）ϊ f

   窗例 1Κ:+異構物 -異構物 2： 第34頁化合物 第35頁第1個化合物 第35頁第2個化合物 第36頁第1個化合物 第36頁第2個化合物 第37頁第2個化合物 第38頁第1個化合物 3:順式 反式 4：D1 D2 (nano-mo 1 ar ) 42 298 19 5,000 160 2,238 59 123 7 7,100 280 65 350