PL171003B1

PL171003B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzopiranu i pokrewnych zwiazków antagonistów LTB PL PL PL PL PL

Info

Publication number: PL171003B1
Application number: PL92304689A
Authority: PL
Inventors: Kevin Koch
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1992-01-23
Filing date: 1992-11-13
Publication date: 1997-02-28
Also published as: TW213907B; BG62331B1; PT101183B; OA11456A; MX9300312A; FI943474L; KR950700273A; PT101183A; NZ245735A; FI943474A0; RO112031B1; JP2765757B2; AU666896B2; NO306508B1; HK1000245A1; NO942759L; FI943474A7; DE69219364T2; CN1075318A; CZ176294A3

Abstract

wzór 1 w którym n m a w artosc 0, 1 lub 2 R1 je st podstaw nikiem w pozycji b lub c o wzorze 2 wzór 2 R 2, R8, R 9 i R 10 oznaczaja wodór albo kazdy z nich moze niezaleznie oznaczac jeden lub dwa z nastepujacych p o d staw n ik ów fluor, chlor, g ru p e C 1 -C6-alkilowa, C1-C6-alkoksylowa, C 1 -C4-perfluoroalkilowa, C 1 -C4-pert- luoroalkoksylowa, C 1 -C6-alkilotiolowa, C1-C6-alkilosulfinylowa albo C 1 -C6-alikilosuifonylowa R3 oznacza grupe o wzorze -(CH 2)qCH R1 1 R 12, - (C H 2)qR12, -O (CH2)pCHR11R 12 albo -O (CH2)pR 1 2 , w którym p m a wartosc 0, 1 lub 2 a q m a w artosc 0, 1, 2 lub 3, R 11 oznacza wodór, grupe C 1 -C6-alkilowa albo grupe o wzorze R 8-podstawiony fenyl, w którym R 8 m a wyzej podane znaczenie, R 12 oznacza wodór lub grupe C 1 -C6-alkilowa albo C3-C8-cykloalkiiowa lub fenylowa ew entualnie podstaw iona grupa fenylowa, R 9 lub grupe o wzorze R 9-podstawiony fenyl, w którym R9 m a wyzej podane znaczenie, oraz soli i estrów tych zwiazków o wzorze 1, przy czym reszte estrowa stanowi grupa C 1-C6-alkilowa, fenylo-C1 -C6-alkilowa, C3-C7-cykloalkilowa fenylowa i benzylowa podstawiona fluorem, chlorem, grupa C 1 -C6-alkilowa lub C1 -C6-alkoksylowa, znam ienny tym . ze redukuje sie zwiazek o wzorze 3 w zór 3 w którym R 1 R2, R3 i n m aja wyzej podane znaczenie PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych benzopiranu i pokrewnych związków antagonistów LTB4 o strukturze skondensowanego układu zawierającego benzen, które wykazują aktywność antagonistów leukotrienu B 4OLTB4).

7wiązki wytwarzane sposobem według wynalazku hamuia czvnnnść LTB, a zatem są użyteczne w leczeniu schorzeń indukowanych tym leukotrienem, takich jak choroby o charakterze zapalnym, w tym postępujący gościec stawowy, zapalenie kostno-stawowe, zapalenie jelit, łuszczyca i inne zaburzenia skórne, takie jak egzema, rumień, świąd i trądzik, udar i inne formy uszkodzeń w wyniku reperfuzji, odrzuty przeszczepów, choroby autoimmunologiczne, astma i inne stany, w których występuje infiltracja granulocytów obojętnochłonnych

W publikacjach patentów europejskich EP 276064 i 292977 ujawnione są związki wykazujące działanie antagonistów leukotrienu B4 o budowie odpowiednio difenyloeterów, benzofenonów i innych związków zawierających dwie grupy fenylowe oraz pochodnych

7-(3-alkoksy -4-alkanoilofenoksy)alkoksybenzopiranu

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych benzopiranu i pokrewnych związków antagonistów LTB 4 o wzorze 1

wzór 1 w którym n ma wartość 0, lub 2, R¹ jest podstawnikiem w pozycji b lub c o wzorze 2 , COOH

wzór 2

8 9 10

R , R , R i R oznaczają wodór albo każdy z nich może niezależnie oznaczać jeden lub dwa z następujących podstawników: fluor, chlor, grupę Ci-C6-alkilową, Ci-C6-alkoksylową, C1-C4perfluoroalkilową, Ci-C4-perfluoroalkoksylową, Ci-C6-alkilotiolową, Ci-C6-alkilosulfinylową albo Ci-C6-alkilosulfonylową, R (CH 2)qCHRUR „ oznacza grupę o wzorze -(CH2)qC

-(CH?)qRi² - O(CH2)pCHRⁿRi² albo-O-(CH2)pRi², w którym p ma wartość 0, 1 lub 2, a q ma wartość 0, i, 2 lub 3, R¹¹ onnacza wddór, grupę Cj-C-j-alkilową albo grupę o wzorze R--pddstawiony fenyl, w którym R⁸ ma wyżej podane znnazznle, R12 oznaaza wodór lub grupę Ci-C6-alkilową albo C3-C8-cykloalkilową lub fenylową ewentualnie podstawioną grupą fenylową, R⁹ lub grupę o wzorze R⁹- podstawiony fenyl, w którym r9 ma wyżej podane znnazenle, oraz soli 1 estrów tych związków o ocorcz i, przy czym resztę estrową stanowi grupa Ci-C6-alkilowa, fenylo-Ci-Cń-alkilowa, C3-C7-cykloalkilowa, fenylowa i benzylowa podstawiona fluorem, chlorem, grupą Ci-C6-alkilową lub Ci-C6-alkoksylową, polegający tym, ze redukuje się związek o wzorze 3

7 3 w którym R , R^_, R i n mają wyżej podane cnaazznlz

171 003

Korzystnymi związkami wytwarzanymi sposobem według wynalazku są te związki o wzorze 1, w którym n ma wartość 1, R¹ znajduje się w pozycji c, R² oznacza wodór lub jeden fluor oraz te, w których R³ oznacza grupę benzylową, 4-fluorobenzylową, 4-fenylobenzylową, 4-(4-fluorofenylo)benzylową, fenetylową albo fenoksylową , oorzystni e bnnzyiow ą lbb 4-fenylobenzylową.

Bardziej specyficznymi związkami są te związki o wzorze 1, w którym n ma wartość 1, Ri znajduje się w pozycji c oraz tc, w których n ma wartość 1, R1 znajduje się w pozycji c i oznacza ż-karboksyfenyl, S-karboksyfenyl, ż-kaoboksz-3-fluorofenzl, 2-karboksy-4^-fluorofenyl, 2-karboksz-5-fluorofenyl, 2-karboksy-6-fluorofenyl, ż-karboksy-S-trójfluorometylofenyl, ż-karboksy-S-chlorofenyl albo ż-karboksy-S-metoksyfenyl, R² oznacza wodór lub jeden fluor, a R³ oznacza benzyl, d-fluorobenzyl, 4-fenylobbnnzl, 4-(4-fluooofenzlo)benzyl, fenetyl lub fenoksyl

Specyficznymi związkami są te, w których n ma wartość 1, R2 oznacza wodór, r3 oznacza grupę benzylową, 4-fluooobbnnzlową, 4-fenylobennzlową, 4-(4-fluooofbnzlo)benzylową, fenetylową albo fenoksylową, a R¹ znajduje się w pozycji c i oznacza ż-karboksyfenyl, 3-karboksyfenyl, ż-karboksy-S-fluorofenyl, 2-karboksz-4-fluooofbnyl, ż-kai-boksy-S-fluorofenyl, 2-kaoboksz-6-fluooofenzl, 2-kaoboksz-5-toójfluorometzlofbnyl, ż-karboksy-S-chlorofenyl albo 2-kaoboksy-5-metylokszfbnzl, oraz te spośród tych specyficznych związków, w których R3 znajduje się w pozycji trans w stosunku do sąsiadującej grupy hydroksylowej.

Środek farmaceutyczny do leczenia chorób indukowanych przez LTB 4 zawiera związek o wzorze 1, określony wyżej, w ilości pozwalającej na skuteczne leczenie tych chorób i dopuszczalny farmaceutycznie nośnik.

Sposób hamowania wiązania LTB4 z receptorem polega na podaniu osobnikowi wymagającego tego hamowania związku o wzorze 1 określonego wyżej.

Jak wspomniano, przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania związku o wzorze 1, polegający na redukcji związku o wzorze 3, w którym R\ Rż R3i n mają wyżej podane znaczenie.

Redukcję ketonów o wzorze 3 do odpowiednich związków hydroksylowych o wzorze 1 przeprowadza się w reakcji z borowodorkiem sodowym, na ogół w rozpuszczalniku. Rozpuszczalnikami odpowiednimi do tej reakcji są niższe alkohole, zawierające od jednego do sześciu atomów węgla, mieszaniny niższych alkoholi z rozpuszczalnikami organicznymi, takimi jak tetrahydrofuran lub dioksan i mieszaniny mieszających się z wodą niższych alkoholi lub innych mieszających się z wodą rozpuszczalników organicznych z wodą. Korzystnie, jako rozpuszczalnik stosuje się niższy alkohol, taki jak metanol lub etanol. Reakcję tę na ogół prowadzi się w zakresie temperatur od około -78°C do około 100°C, a zazwyczaj od około 0°C do około ż5°C.

Stosowany w opisie termin grupa C1-C6-alkilową oznacza nasycone, jednowartościowe, alifatyczne rodniki węglowodorowe o łańcuchach prostych lub rozgałęzionych, posiadające od jednego do 6 atomów węgla, takie jak grupa metylowa, etylowa, propylowa, tert-butylowa, heksylowa i podobne. Podobnie, terminy grupa C3-C7-cykloalkilowa i Cj-Cs-cykloalkilowa oznaczają grupę cykloalkilową od 3 do 7 łub 8 atomów węgla, taką jak grupa cyklopropylowa, cykloheksylowa, cyklooktylowa i podobne.

Jeśli w związku o wzorze 1 n ma wartość 1, to związek taki można nazwać 3,4-dihzdrobennopioanbm lub chromanem.

Związki wytwarzane sposobem według wynalazku mają dwa asymetryczne atomy węgla wskazane gwiazdkami w poniższym wzorze 1

wzór 1

171 003

Stereoizomery te można oznaczać w odniesieniu do rotacji R i S, zgodnie ze standardową nomenklaturą. Jeśli nazwie związku towarzyszą znaki S, R lub R, S to oznaczają one pojedynczy enancjomerycznie czysty związek, podczas gdy S , R i R , S oznaczają mieszaninę racemiczną. Sposobem według wynalazku wytwarza się zaró_wno mieszaniny racemiczne jak i izomery optyczne związków o wzorze 1.

W etapie redukcji uzyskuje się stereoizomeryczną mieszaninę estrów o wzorze 1 o strukturach:

OH trans

Te izomery cis i trans można rozdzielić metodą chromatografii kolumnowej.

Rozdział tej mieszaniny enancjomerów uzyskanej po rozdzieleniu izomerów cis i trans można prowadzić znanymi sposobami. W jednym ze sposobów, związek o wzorze 1 poddaje się reakcji z chiralną zasadą, taką jak metylobenzyloamina, w rozpuszczalniku polarnym, takim jak eter. Powstałe sole diastereomeryczne rozdziela się i przeprowadza w optycznie czyste kwasy, przez działanie kwasem, takim jak wodny lub metanolowy roztwór chlorowodou. W innym sposobie, związek o wzorze 1, zawierający grupę estrową poddaje się reakcji z optycznie czynnym kwasem, takim jak kwasR-migdałowy lub z N-tert-butoksykarbonylo-D-tryptofancm, tworząc diastereomeryczne estry, które rozdziela się na optycznie czyste estry, np. metodą chromatografii. Usunięcie rozdzielającej grupy estrowej i hydrolizę estru kwasu karboksylowego prowadzi się w wodnym roztworze zasady, takiej jak wodorotlenek metalu alkalicznego np wodorotlenek sodu, w zakresie temperatur od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika lub mieszaniny rozpuszczalników użytych do reakcji. Reakcję tę można prowadzić z dodatkiem współrozpuszczalnika, takiego jak metanol, etanol lub tetrahydrofuran.

Związki o wzorze 4, w którym R³ oznacza (CHHąCHR¹ 'R¹² albo (CH^R¹- wytwarza się według schematu reakcji 1, ze związku o wzorze 5, w którym n i R mają znaczenie podane w definicji wzoru 1.

Związek o wzorze 5 traktuje się barwnikiem kwasu trójfluorometanosulfonowego (zwanym również bezwodnikiem triflikowym), w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak chlorek metylenowy, wobec trójetyloaminy, wytwarzając związek o wzorze 6.

Grupę R³, zdefiniowanąjako (CH-^CHR¹ 'R'2 albo (CH2)qR¹², wprowadza się do związku o wzoize 6 w procedurze dwuetapowej, polegającej na reakcji z aldehydem o wzorze R¹¹R^l2CH(CH2)q-iCHO albo R^C^UiCHo z wytworzeniem odpowiedniego związku o wzorze 7a albo 7b i uwodornieniu. Reakcję z aldehydem prowadzi się w obecności pirolidyny jako katalizatora albo wobec chlorowodoru jako katalizatora, w kwasie octowym. Uwodornienie prowadzi się wodorem, na katalizatorze palladowym, w konwencjonalny sposób.

Schemat 1

wzór 5 wzór 6

171 003

c. d schematu 1

qq_lCHR¹'^LR^:L2„12 wzór 7 wzór wzór 7b

Związki o wzorze 5 są na ogół dostępne w handlu. Jeśli nie są dostępne, to można je otrzymać w znany sposób. Przykładowo, związki o wzorze 5, w których n ma wartość 1, otrzymuje się z R“-podstawionego 2', 4’ -dihydroksy-3-chloro-propiofenonu (zwany dalej związkiem 1), przez cyklizację prowadzoną wodorotlenkiem sodowym Związek 1 wytwarza się z r2 - podstawionego rezorcynolu i kwasu 3-chloropropionowego wobec kwasu, korzystnie wobec kwasu trójfluorometanosulfonowego.

Związki o wzorze 5, w którym n ma wartość 2 można podobnie syntetyzować w reakcji odpowiednio R~-podstawionego rezorcynolu lub 3-hydroksytiofenolu z kwasem 4-chloromasłowym i przez następną cyklizację wodorotlenkiem sodowym.

Grupę R³ zdefiniowaną jako O(CH2)PCHR^I 1r1 albo -(CH2)PR¹² wprowadza się do związku o wzorze 5 według schematu reakcji 2.

Schemat 2 o

Związki o wzorze 8 wytwarza się ze związków o wzorze 3, w którym R‘ oznacza wodór, przez ich zmieszanie z 20% wodorotlenkiem potasowym i dodanie jodku fenylodiacetoksylowego.

wzór 9 wzór 10

Związki o wzorze 8 pod działaniem Br (CH2 )_pCHRi ’r¹² albo -Br(CH 2)pR¹² tworzą związki o wzorze 9, które przeprowadza się w związki o wzorze 10 przez hydrolizę kwasem, takim jak kwas solny. Przez redukcję związków o wzorze 10 otrzymuje się związki o wzorze 1. Redukcję prowadzi się zgodnie ze sposobem według wynalazku konwencjonalną drogą, borowodorkiem sodowym w rozpuszczalniku alkoholowym, w temperaturze otoczenia.

171 003

Powyższe związki o wzorze 4 przeprowadza się w związki o wzorze 1, w którym R¹ ma znaczenie podane w definicji wzoru 11 według schematu reakcji 3.

Schemat 3

CF₃ ^s°3

wzór 4

wzór 11

Związek o wzorze 11 powstaje w reakcji związku o wzorze 4 z (CH₃)₃ SnSn(CH₃)₃ wobec katalizatora palladowego, takiego jak tetrakis-trójfenylofosfinopallad [Pd(PPh₃)4] albo chlorek bisbenzonitrylopalladu, w obecności ligandu fosfinowego, takiego jak trójfenylofosfina, w ilości od około 0,1 do około 5 równoważników molowych na mol użytego substratu. Związek o wzorze 11 przeprowadza się w związek o wzorze 12, prowadząc reakcję z chronionym grupą estrową związkiem o wzorze 13

wzór 13 wzór 13 w którym R^l() ma znaczenie podane w definicji wzoru 1, a R¹⁴ oznacza grupę CrCL alkilową, fenylową albo benzylową, a Z oznacza jod, brom albo CF ₃SO₃. Reakcję sprzęgania prowadzi się w obecności katalizatora palladowego, takiego jak tetrakistrójfenylofosfino palladu albo chlorku bistrójfenylofosfino palladu.

Ketonoestry o wzorze 12 redukuje się najpierw do odpowiednich związków hydroksylowych i następnie hydrolizuje się do odpowiedniego kwasu o wzorze 1. Redukcję tę prowadzi się borowodorkiem sodowym, jak to opisano powyżej w odniesieniu do redukcji ketonów o wzorze 3. Hydrolizę do kwasu prowadzi się w wodnym roztworze zasady, takiej jak wodorotlenek metalu alkalicznego, np. wodorotlenek sodowy, ewentualnie w obecności ko-rozpuszczalnika, takiego jak metanol lub etanol, w zakresie temperatur od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia użytego rozpuszczalnika.

171 003

Sole związków o wzorze i zawierających grupę karboksylową wytwarza się w sposób konwencjonalny, w reakcji z zasadą, taką jak wodorotlenek metalu alkalicznego, np. wodorotlenek sodowy lub wodorotlenek metalu ziem alkalicznych, np. wodorotlenek magnezowy. Estry związków o wzorze 1 zawierających grupę karboksylową można wytwarzać w zwykły sposób, prowadząc reakcję grupy kwasowej z alkoholem Ci-Có, takim jak etanol, fenylo(Ci-C ó)-alkohol, C3-C7-cykloalkanol, fenol lub fenol podstawiony ilością od jednego do trzech podstawników oznaczających fluor, chlor, grupę Ci-Có-alkilową albo Ci-Có-alkoksylową.

Związki wytwarzane sposobem według wynalazku podaje się ludziom w celu leczenia chorób indukowanych przez LTB4 różnymi drogami obejmującymi drogę doustną, parenteralną i miejscową, a także przez podawanie czopków i wlewów doodbytniczych. Zakres dawek przy podawaniu doustnym, raz dziennie lub w trzech dawkach podzielonych, kształtuje się w granicach od około 0,5 do około 1000 mg/dzień, korzystnie od około 5 do około 500 mg/dzień. Przy podaniu dożylnym zakres dawek będzie wynosił od około 0,i do około 500 mg/dzień, korzystnie od około i,0 do I00 mg/dzień. Podawanie dożylne obejmuje kroplówki ciągłe. Różnice w dawkowaniu będą oczywiście występować, stosownie do wieku, wagi i stanu leczonego pacjenta i konkretnej drogi podania.

Związki wytwarzane sposobem według wynalazku można podawać jako takie, ale na ogół będą one stosowane w mieszaninie z nośnikiem farmaceutycznym, dobranym stosownie do zamierzonej drogi podawania i standardowej praktyki farmaceutycznej. Przykładowo, można je podawać doustnie w postaci tabletek zawierających takie substancje pomocnicze, jak skrobia lub laktoza albo kapsułek zawierających związek jako czystą substancję lub w mieszance ze środkami pomocniczymi albo w postaci eliksirów lub zawiesin zawierających środki zapachowe i barwiące. Można je również podawać parenteralnie, na przykład domięśniowo, dożylnie lub podskórnie. Do celów podawania parenteralnego najlepiej przygotowuje się je w postaci sterylnych roztworów wodnych, zawierających ewentualnie inne substancje rozpuszczone, przykładowo, sól lub glukozę w ilości zapewniającej izotoniczność roztworu.

Aktywność związków wytworzonych sposobem według wynalazku jako antagonistów LTB4 można oznaczać przez porównanie zdolności tych związków do współzawodniczenia ze znakowanym pierwiastkiem promieniotwórczym LTB 4 w swoistych miejscach receptorowych dla LTB 4, w próbach wykonywanych na błonach śledziony świnki morskiej. Błony śledziony świnki morskiej przygotowuje się w sposób opisany przez Chenga’a i wsp. (J. Pharmacology and Experimental Therapeutics Therapeutics 232:80, I985). Próbę wiązania 3H-LTB 4 prowadzi się w I50 pl roztworu zawierającego 50 mM Tris (pH = 7,3), I0 mM MgCh, 9% metanolu, 0,7 nM 3H-LTB4 (NEN, około 200 Ci/mmol) 1 0,33 mg/ml błon śledziony świnki morskiej. Dla oznaczania wiązania nieswoistego, dodaje się nieznakowany LTB4 w stężeniu 5 pM. Dla oceny wpływu badanych związków na wiązanie ³H-LTB4 związki te dodaje się w różnych stężeniach. Mieszaniny reakcyjne inkubuje się w temperaturze 4°C przez 30 minut. ³H-LTB 4 związany z błonami zbiera się przez filtrację przez filtry z włókna szklanego i oznacza się ilość wiązania techniką scentylacyjną. Wartość IC 50 dla badanego związku oznacza stężenie hamujące w 50 procentach swoiste wiązanie H-LTB4.

Sposób według wynalazku ilustrują następujące przykłady.

Przykład I.

A. 2' 4’-Dihydroksy-3-chloropropiofenon

Do mieszaniny 200 g (i,82 mola) rezorcynolu i 200 g (i,84 mola) kwasu 3-chloropropionowego dodaje się w czasie mieszania i kg kwasu trójfluorometanosulfonowego w jednej porcji. Wolno, w czasie 45 minut, ogrzewał się roztwór do temperatury 80°C, następnie ochładza się do temperatury pokojowej w czasie I5 minut i wylewa się do 4 litrów chloroformu. Część organiczną wylewa się powoli do 4,0 litrów wody i rozdziela się warstwy. Warstwę wodną poddaje się ekstrakcji chloroformem (2 x 2,0 litry). Połączone warstwy organiczne przemywa się solanką, suszy nad siarczanem sodowym i filtruje. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskuje się 244, i g półstałej masy o barwie pomarańczowej. Masę tę stosuje się do następnego etapu w stanie surowym.

'H-NMR (300 MHz, CDCb): i2,5ó (iH, s), 7,ó3 (iH, d, J=7,ó Hz), ó,37-ó,4ó (2H, m), 3,92 (2H, t, J=ó,3 Hz), 3, 4i (2H, t, J=ó,3 Hz).

B. 7-Hydroksybenzopiran-4-on

Do schłodzonego do temperatury 5°C 2N roztworu wodorotlenku sodowego (10,0 litrów) dodaje się 2441 g związku z etapu A w jednej porcji. Ro/twor doprowadza się do temperatury pokojowej w c/asιe 2 godzin na łaźni z ciepłą wodą, po czym powtórnie się oziębia do temperatury 5°C i doprowadza się pH do wartości 2 za pomocą 6 M roztworu kwasu siarkowego (1,2 litra). Mieszaninę poddaje się ekstrakcji octanem etylowym (3 x 3,0 litry), przemywa solanką (1 x 2,0 litry), suszy nad siarczanem sodowym i filtruje. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem pozostaje żółtawo-brunatny osad. Po maceracji heksanem i odfiltrowaniu uzyskuje się 173.7 g (58% wydajności) tytułowego związku. Temperatura topnienia' 136-137°C.

C. 7-(Trójfluorometylosulfonyloksy)-benzopiran-4-on

Do mieszanego roztworu 173,7 g (1,05 mola) związku z etapu B w 3,0 litrach chlorku metylenowego, w temperaturze -78°C dodaje się 320 g (3,16 moli) trójetyloaminy i 2,5 g dimetyloaminopirydyny. Po całkowitym ro/pus/czenlu wkrapla się w czasie 20 minut 327 g (1,16 mola) bezwodnika kwasu trójfluorometanosulfonowego. Mieszaninę miesza się w czasie 30 minut w temperaturze - 78°C, po czym ogrzewa się do temperatury pokojowej w czasie 2 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną wylewasię do 2,5 litrów nasyconego roztworu chlorku amonowego i rozdziela się warstwy. Warstwę wodną poddaje się ekstrakcji chlorkiem metylowym (2 x 2,0 litry). Połączone warstwy organiczne przemywa się (1 x 1 litr), suszy nad siarczanem magnezowym i filtruje się. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem pozostaje olej o barwie czerwonej. Po chromatografu na 1 kg żelu krzemionkowego z eluowaniem mieszaniną heksan : octan etylowy (8:1), pozostaje po usunięciu rozpuszczalnika 211, 1 g (69% wydajności) tytułowego związku. Temperatura topnienia: 43-44°C.

D. 7-[(Trójfluorometylosulfonylo)oksy]-3-fenylometylenobenzopiran-4-on

Do mieszanego roztworu 27 g (91,2 milimoli) produktu z etapu C w 183 ml metanolu dodaje się 11,1 ml (109 milimoli) benzaldehydu i następnie 9,1 ml (109 milimoli) piroloidyny. Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez dobę oziębia do temperatury 0°C i filtruje. Osad przemywa się raz ilością 50 ml ziębionego lodem metanolu i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem. Odzyskuje się 35,2 g (75% wydajności) tytułowego związku. Temperatura topnienia: 133-135°C.

*H-NMR (300 MHz, CDCR): 8,11 (1H, d, J=8,7 Hz). 7,91 (1H, bs). 7,40-7,51 (2H, m), 7,24-7,38 (3H, m), 6,97 (1H, dd, J=8,7 Hz), 6,91 (1H, d, J=2,4 Hz). 5,40 (1H, bs).

E. 7-[(Trójfluorometylosulfonylo)oksy]-3-fenylometylobenzopiran-4-on

Do roztworu 26,6 g (69,2 milimole) związku z etapu D w 250 ml octanu etylowego w aparacie Parra o pojemności 500 ml, dodaje się 1,3 g 10 procentowego palladu na węglu. Mieszaninę poddaje się uwodornieniu pod ciśnieniem 2,75 · 10⁵ Pa do czasu, aż po upływie około 3 godzin zaniknie pobieranie wodoru. Mieszaninę filtruje się przez celit (nazwa handlowa ziemi okrzemkowej) w celu usunięcia katalizatora palladowego i poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym stosując do eluowania mieszaninę heksanu i eteru. Uzyskuje się 25,1 g (94% wydajności) tytułowego związku. Temperatura topnienia: 56 - 58°C.

‘H-NMR (300 MHz, CDCT): 8,01 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,20-7,35 (5H. m), 6,81 - 6,96 (2H, m), 4,42 (1H, dd, J=11,6, 4,4 Hz), 4,22 (1H, dd, J=11,6 Hz, 8,7 Hz), 3,26 (1H, dd, J=14,0, 4,4 Hz), 2,90-3,05 (1H, m), 2,70 (1H, dd, J=14,0, 8,7 Hz).

F. 7-(Trimetylostannylo)-3-fenylometylo-benzopiran-4-on

Do mieszanego roztworu 9.20 g (25,0 milimoli) związku z etapu E w 200 ml dioksanu dodaje się 3.20 g (75,0 milimoli) chlorku litowego, 1,15 g (1,0 milimol) Pd(PPh₃)4, 3 kryształy butylowego hydroksytoluenu i 9,0 (27,5 milimoli) sześciometylodwucyny. Mieszaninę utrzymuje się w stanie wrzenia przez 1,5 godziny, schładza do temperatury pokojowej i wylewa się do 1500 ml nasyconego, wodnego roztworu wodorotlenku amonowego. Mieszaninę poddaje się ekstrakcji eterem dietylowym (3 x 150 ml), połączone frakcje organiczne przemywa się solanką, suszy się nad siarczanem sodowym i filtruje Po odparowaniu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymuje się półstały osad o barwie żółtej. Produkt ten poddaje się chromatografii na żelu

171 003 krzemionkowym prowadząc eluowanie w układzie: heksan/eter (5:1). Uzyskuje się 8,90 g (89%) tytułowego związku. Temperatura topnienia: 84-86°C.

^lH-NMR (300 MHz, CDCb): 7,85 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,18-7,37 (5H, m), 7,14 (1H, d,

J=8,7 Hz), 7,11 (1H, s), 4,83 (1H, dd, J=11,6, 4,5 Hz), 4,17 (1H, dd. J=11,6 i 8,4 Hz), 3,28 (1H, dd, J=14,0 i 4,4 Hz), 2,84-2.95 (1H, m), 2,71(1H, dd, J=14 i 11,0 Hz), 0,31 (9H, s).

G. 7-,(3-Karbometoksyfenylo)-3-fenylometylo-benzopiran-4-on

Do mieszanego roztworu 7,0 g (17,5 milimoli) związku z etapu F w 35 ml dimetyloformamidu dodaje się 490 mg (0,7 milimola) Pd(PPh3)sCl2, 3 kryształki butoksylowanego hydroksytoluenu i 5,0 g (19.1 milimoli) 3-jodobenzoesanu metylowego. Mieszaninę utrzymuje się w stanie wrzenia w czasie 1,5 godziny, schładza do temperatury pokojowej i wylewa do 150 ml nasyconego, wodnego roztworu chlorku amonowego. Następnie, mieszaninę tę poddaje się ekstrakcji eterem dietylowym (3 x 150 ml) i połączony ekstrakt przemywa się 2 razy po 100 ml wody i następnie solanką, suszy nad siarczanem sodowym, filtruje i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Powstały olej o barwie żółtej poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym w układzie: heksan/eter (4:1). Otrzymuje się 6,51 g tytułowego związku w postaci lepkiego oleju.

ll-NMR (300 MHz, CDCl³): 8,29 (1H, t, J-1,6 Hz), 8,06 (1H, dd, J=7,6 i 1,6 Hz), 8,00 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,79 (1H, dd, J=7,6 i 1,6 Hz), 7,53 (1H, t, J=7,6 Hz), 7,72-7,36 (7H, m), 4,41 (1H, dd, J=11,6 i 4,5 Hz), 4,21 (1H, dd, J=11,6 i 8,5 Hz), 3,94 (3H, s), 3.31 (1H, dd. J=14,0 i

4,4 Hz), 2,91^,99 (IH, m), 2,73 (lH,dd,J=14,0i 1 U Hz).

H. 7-(3~Karbometoksyfenylo)-4-hydroksy-3-fe>iylometylobenz.opiran

Do mieszanego roztworu 6,50 g (17,5 milimoli) związku z etapu G w 35 ml metanolu utrzymywanego w temperaturze pokojowej dodaje się 940 mg (26,0 milimoli) borowodorku sodowego w jednej porcji. Mieszaninę o ciemnej barwie miesza się w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, następnie wylewa się do 75 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku amonowego i poddaje się ekstrakcji eterem dietylowym (3 x 75 ml). Połączone ekstrakty przemywa się solanką, suszy nad siarczanem sodowym, filtruje i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostały olej o barwie żółtawej poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym w układzie: Heksan/eter (4:1). Otrzymuje się 3,26 g pierścieniowego izomeru cis tytułowego związku i następnie 1,98 g izomeru trans tytułowego związku w postaci lepkiego oleju. Całkowita wydajność: 81 %.

Izomer pierścieniowy cis: 'H-NMR (300 MHz, CDC!³): 8,26 (1H, t, J=1,7 Hz), 8,02 (1H. dt, J=7,8 i 17 Hz), 7,76 (1H, dt, J=7,8 i 1,7 Hz), 7,50 (H, t, J=7,8 Hz), 7,41 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,31 (1H, d, J=7,3 Hz), 7,14-7,25 (6H, m), 4,58 (1H, t, J=7,2 Hz), 4,28 (1H, dd, J=9,1 i 2,5 Hz), 4,03 (1H, dd, J=9,1 i 5,4 Hz), 3,93 (3H, s). 2,78 (1H), 2,77 (1H, dd, J=13,7 i 6,2 Hz), 2,58 (1H, dd, J=13,7 i 94 Hz), 2,20-2,29 (1H, m), 1,83 (1H, d,J=7,2Hz).

Izomer pierścieniowy trans: ’H-NMR (300 MHz, CDCb): 8,23 (1H, t, J=1,7 Hz), 7,98 (1H, dt, J=7,8 Hz), 7,74 (1H, t, J=7,8 i 1,7 Hz), 7,48 (1H, t, J=7,8 Hz), 7,20-7,36 (6H, m), 7,15 (1H, dd, J=8,0 i 1,8 Hz), 7,09 (1H, d, J= 1,8 Hz), 4,56 (1H, dt, J=4,7 i 3,8 Hz), 4,12-4,19 (2H, m), 3,92 (3H, s), 2,90 (1H, dd, J=13,6 i 8,4 Hz), 2,70 (1H, dd, J=13,6 i 7,2 Hz), 2,36-2,39 (1H, m), 1,75 (1H, d, J=4,7 Hz).

J. Ester 7-[(3-karbometoksyfenylo)-3-tfenylometylo)-chroman-4-ylowy] N-a-t-butoksykarbonylo-L- tryptofanu

Do mieszanego roztworu 2,5 g (6,7 milimoli) związku z etapu H w 70 ml chlorku metylenowego dodaje się 897 mg (7,34 milimoli; 1,4 równoważnika) dimetyloaminopirydyny, 1,51 g (7,34 milimoli; 1,1 równoważnika) dicykloheksylokarbodiimidu (DCC) i 2,4 g (8,01 milimoli; 1,2 równoważnika) N-t-Boc-L-tryptofanu. Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez 12 godzin, filtruje się i przemywa 1M roztworem HCl i solanką. Warstwę organiczną suszy się nad MgSOą, filtruje i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Po chromatografii na żelu krzemionkowym w układzie: cykloheksan/eter (3:1) otrzymuje się 860 mg mniej polarnego diastereomeru (Rf = 0,3) i 700 mg bardziej polarnego diastereomeru (Rf = 0,2).

Produkt mniej polarny (3S, 4R): ^!H-NMR (300 MHz, CDCb): 8,29 (1H. s), 8,3 (2H, d, J=7,8), 3,77-3,83 (2H, m). 7,52 (2H, t, J=7,6 Hz), 7,02-7,33 (5H, m), 6,64 (!H, s), 5,65 (1H, s),

171 003

5,06 (1Η, d, J=8,4 Hz), 4,58-4.62 (1H, m), 3,95 (3H. s), 3,73-3,85 (2H, m), 3,18-3,28 (2H, m), 2,45-2,61 (2H, m), 2,09-2,15 (1H, brd, s), 1,39 (9H, s)

Bardziej polarny produkt (3R, 4S): 'H-NMR (300 MHz, CDCh): 8.25 (1H, s), 8,01 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,92 (1H, brd, s), 7,74 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,54 (1H, d, J=11,9 Hi i ,iu V

PT * T_ 1, L, J.n o -/,o

Hz), 7,09-7,38 (H, m), 6,95 (1H, s), 5,61 (1H, s), 5,08 (1H, d, J=8,2 Hz), 4,55-4,60 (1H, m), 3,94 (3H, s), 3.73-3.78 (2H, m), 3,22-3,35 (2H, m), 2,42-2,60 (2H, m), 1,90-1,96 (1H, m), 1,39 (9H. s).

K. 3S, 4R-7-(3-karboksyfenylo)-4-hydroksy-3-fenylometylo-2H-l-benzopiran

Do mieszanego roztworu 840 ml (1,08 milimoli) mniej polarnego estru tryptofanowego 4R, 3S z etapu L w 10 ml metanolu dodaje się 10 ml roztworu NaOH i mieszaninę utrzymuje się w stanie wrzenia przez 8 godzin Po schłodzeniu zakwasza się tę mieszaninę do pH 4 za pomocą-1 M kwasu solnego. Gęstą emulsję poddaje się ekstrakcji octanem etylowym (3 x 20 ml). Połączone frakcje organiczne przemywa się solanką i suszy nad siarczanem magnezowym. Po filtracji usuwa się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałą pianę o barwie żółtej poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym w układzie· octan etylowy: heksan: kwas octowy (35:75:1). Uzyskuje się 210 mg produktu.

'H-NMR (300 MHz, CD₃CN): 8,22 (1H, t, 1,7 Hz), 7,97 (1H, dl, J= 7,8 i 1,7 Hz), 7,87 (1H, dt, J=7,8 i 1,7 Hz), 7,55 (1H, t, J=7,8 Hz), 7,42 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,15-7,36 (6H, m), 7,10 (1H, d, J=1,8 Hz), 4,44 (1H, d, J=4,9 Hz), 4,19 (1H, dd, J=9,l i 2,5 Hz). 3.97 (1H, dd, J=9,l i

5,4 Hz), 2,72 (1H, dd, J= 13,7 i 6,2 Hz), 2,51 (1H, dd, J=13,7 i 9,1 Hz), 2,04-2,20 (3H, m).

[oc]d = + 11,2 (c = 1,00) w metanolu.

Temperatura topnienia 210-212°C.

Po zmydleniu w powyższy sposób bardziej polarnego estru tryptofanowego 3R, 4S (700 mg) otrzymuje się enancjomer 3R, 4S.

'H-NMR (300 MHz, CD₃CN): 8,22 (TH, t, 1,7 Hz), 7,97 (1H, dt, J= 7,8 i 1,7 Hz), 7,87 (1H, dt, J=7,8 i 1,7 Hz), 7,55 (1H, t, J=7,8 Hz), 7,42 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,15-7.36 (6H, m), 7,10 (1H, d, J=1,8 Hz), 4,44 (1H, d, J=4,9 Hz), 4,19 (1H, dd, J=9,1 i 2.5 Hz), 3,97 (1H, dd, J=9,l i

5,4 H-z),-2,72 (1H. dd, J=13,7 i 6,2 Hz), 2,51 (1H, dd, J=13,7 i 9,1 Hz), 2,04-2,20 (3H, m).

[a]o = - 11,0 (c = 1,01) w metanolu.

Temperatura topnienia: 209-211°C.

L. Trans-3-fenylometylo-4-hydroksy-7-(3-karboksyfenylo)-2H-l-benzopiran

Po zmydleniu pierścieniowego izomeru trans z etapu H w sposób podany w etapie K, otrzymuje się odpowiedni kwas 'H-NMR (300 MHz, CD₃CN): 8,22 (1H, t, 1,7 Hz), 7,97 (1H. dt, J= 7,8 i 1,7 Hz), 7,87 (1H, dt, J=7,8 i 1,7 Hz), 7,55 (1H, t, J=7,8 Hz), 7,42 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,15-7,36 (6H, m),‘ 7,10 (1H, d, J= 1,8 Hz), 4,44 (1H, d, J=4,9 Hz), 4,19 (1H, dd, J=9,1 i 2,5 Hz), 3,97 (1H, dd, J=9,1 i

5,4 Hz), 2,72 (1H, dd, J=13,7 i 6,2 Hz), 2,51 (1H, dd, J= 13,7 i 9,1 Hz), 2,04-2,20 (3H, m). Temperatura topnienia: 210-212°C.

Przykład II

Przez zmydlenie prowadzone w sposób podany w przykładzie IJ otrzymuje się następujące związki podane w tabeli 1. Temperatury topnienia są podane w stopniach Celsjusza.

Tabela 1

wzór 14

171 003 tabela 1

R³	R ⁵	R ⁶	R ⁷	Produkt
l-fenylobenzyl	co₂h	H	Cl	Ή-NMR (300 MHz, DMSO_de): 7,61-7,67 (4H, m), 7,29-7,46 (6H,m), 6,93 (1H, brd d, J=7,9Hz), 6,80 (1H, br.s.), 4,38 (1H, d, J=4.9Hz), 4,16 (1H, brd.d, J= 11,0Hz), 4,02 (1H, dd, J=11,0, 5,6Hz), 2,96 (1H, m), 2,56 (1H, m), 2,26 (1H, m).
benzyl	CO H	H		(cis) Ή-NMR (300MHz, CDCl₃): 7,96 (1H, d, J=8,7Hz), 7,24-7,38 (5H, m), 7,16 (1H, d, J=8.0Hz), 6,88 (1H, dd, J=8,7, 2,6Hz), 6,756,83 (3H, m), 4,51 (1H, d, J=2,9Hz), 4,06-4,15 (2H. m), 3,84 (3H, s), 2,90 (1H, dd, J= 13,6, 8,2Hz), 2,70 (1H, dd, J=13,6, 7,2Hz), 2,27-2,39 (1H, ^m).
benzyl	^CO2^H	H	^3	(trans)’H-NMR (300MHz, CDCI3): 7,97 (1H, d, J=8,7Hz), 7,17-7,31 (6H, m), 6,85 (2H, dt, J=14,3, 2,8Hz), 6,81-6,85 (2H, m), 4,50 (1H, d, J=4,1Hz), 4,20 (1H, dd, J=11,2, 2,6Hz), 3,94 (1H, dd, J=11,2, 4,8Hz), 3,86 (3H, s), 2,76 (1H, dd, J=13,8, 6,2Hz), 2,52 (1H, dd, J=13,2, 9,4Hz), 2,22-2,30 (1H, m).
benzyl	co₂h	H	Cl	(cis)’H-NMR (300MHz, CDCI3): 7,83 (1H, d, J=8,4Hz), 7,167,38 (7H, m), 7,09 (1H, d, J=89,1Hz), 6,72-6,84 (2H, m), 4,47 (1H, d, J=2,8Hz), 4,024,12 (2H, m), 2,85 (1H, dd, J= 13,6, 8,1Hz), 2,62 (1H, 13,6, 7,4Hz), 2,22-2,38 (1H, m).

171 003

c. d tabeli 1

R³	R⁵	R⁶	R⁷	Pio dukt
benzyl	co₂h	H	Cl	(trans)¹ H-NMR (300MHz, CDCl,): 7,86 (IH, d, J=8,3Hz), 7,14-7,42 (8H, m), 6,76-6,84 (2H, m), 4,48 (1H, d, J=4,2Hz), 4,12 (IH, dd, J=11,7, 2,6Hz), 3,92 (1H, dd, J=11,7, 4,4Hz), 2,73 (1H. dd. J=13,7, 6,1Hz), 2,50 (1H, dd, J=13,7, 9,5Hz), 2,14-2,26 (1H, m).
Łenzy1	co₂h	H	H	(cis)¹ H-NMR (300MHz, CDC!,): 7,88 (1H, dd, J=7.7, 1,2Hz), 7,49 (iH.t, J=7,7Hz), 7,117,39 (8H, m), 6,82-6,89 (2H, m), 4,49 (1H, d, J=3,0Hz), 4,06-4,11 (2H, m), 2,87 (1H, dd, J=13,6, 8,0Hz), 2,63 (1H, dd, J=13,6, 7,4Hz), 2,28-2,38 (1H, m).
fcenzyl	co₂h	H	H	(trans)¹ H-NMR (300MHz, CDClj): 7,88 (1H, dd, J=7,7, 1,2Hz), 7,52 (1H, t, J=7,7Hz), 7,10-7,41 (8H, m), 6,83-6,90 (2H, m), 4,43 (1H, d, J=4,2Hz), 4,12 (1H, dd, J=11_r2, 2,9Hz), 3,88 (1H, dd, J=11_r2, 4,5Hz), 2,75 (1H. dd, J=13,7, 5,8Hz), 2,51 (1H, dd, J—13/7, 9,5Hz), 2,14-2,25 (1H, m), t.t £2-84 °C.
4 -f eny1obenzy1	co₂h	H	F	¹ H-NMR (300 MHz, DMSO d6): 7,8 (1H, dd), 7,01-7,67 (3H, m), 7,29-7,46 (6H m), 6,93 (HH, brd, d), 6,80 (1H, d) 4,38 (1H, d) 4,16 (1H, brd d), 4,01 (IH, dd), 2,96 (1H, m), 2,54 (1H, m), 2,22 (1H. m).

171 003 c d tabeli 1

rs7	r5 r\~	rs R	r7 r\	rs___1. r jl kjuiu. c
4-fenylo-	CO2H	H	CF3	(trans)¹H-NMR (300 MHz,	CDCI3):
benzyl				7,94 (1H, d, J=8,7Hz),	7,18-7,65
				(12H,m) , 6,81-6,92 (2H,	m) , 4,53
				(1H,d,J=4,2Hz) , 4,21 (H	,d,J=11,2
				Hz), 4,02 (1H, dd,J=11Hz,2,5Hz),
				2,78 (1H, m), 2,58 (1H,	m) 1 2,30
				(1H,m) .

Przykład III. Postępując w sposób podany w przykładzie IJ, przez zmydlenie odpowiedniego estru, otrzymuje się 7-(4-hzdroksz-3-karboksyfenzlo)-4-hydroksz-3-fenzlometzlo-żH-1-bennopiran o temperaturze topnienia 158-160°C (cis) i 173-175°C (trans)

Przykład IV.

A. 7-l5fluoro 2 ik^siiz()lin\l<>ij('n\li/l^3dloę^'loinec^-len()-1henz.oniran-4-on

Do mieszanego roztworu 1,0 równoważnika ż-(4-fluorofbnzlo)-4,4-dlmbtylo-ż-oksanoliny (0,5 M roztwór w tetrahydrofuranie) w temperaturze -78°C. w atmosferze azotu dodaje się 1,1 równoważnik n-butylolitu (ż.5 M roztwór w heksanach). Mieszaninę miesza się w temperaturze -78°C przez godzinę i następnie dodaje się 1, 1 równoważnika ZnClż (1M roztwór w eterze). Mieszaninę, w czasie godziny doprowadza się do temperatury 10°C, otrzymując ż-U-fluorofenzlo-ż-chlooocznk)-4,4-dletylo-ż-oksanollnę, której nic izoluje się Do tego roztworu dodaje się 1,0 równoważnik 7-{[(trójfluooometylo)sulfonzlo]oksy}-3-fenylometyleno-1 -benzopiran4-onu i 0,0ż równoważniki Pd(PPh3)4 Mieszaninę utrzymuje się w stanie wrzenia (temperatura 68°C) przez 3 godziny, schładza do temperatury pokojowej i wylewa do roztworu wodorotlenku amonowego. Taki roztwór poddaje się ekstrakcji trzy razy eterem dietylowym. Połączone frakcje organiczne suszy się nad siarczanem magnezowym, filtruje, zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem i podaje na kolumnę chromatograficzną z żelem krzemionkowym. Eluowanie prowadzi się w układzie : heksan/eter (ż’1). Uzyskuje się tytułowy związek w postaci osadu o barwie żółtej z wydajnością 65%. Temperatura topnienia 110-11ż°C.

H-NMR (300 MHz, CDCb): 8,04 (1H, d), 7,91 (1H. s), 7,78 (1H, dd), 7-41 -7,5ż (3H, m), 7,31 (żH, d), 7,06-7,18 (3H, m), 7,0ż (1H, s), 5,40 (żH, s), 3.86 (żH, s), 1,31 (6H, s).

B. (3S ,4R j-7-[5-f)uoro-[2-4,4-dimety)o-2-oksazo)inylo)feny)o]}-4-hydmksy-3-fenylometylo-2H-1-henzopiran

Do mieszanego roztworu związku z etapu A w tetrahydrofuranie (0,1 M) wkrapla się w czasie 10 minut w temperaturze 0°C ż,ż równoważniki LiAlH4 (1M roztwór w eterze). Mieszaninę doprowadza się do temperatury pokojowej i miesza przez 1 ż godzin, następnie schładza się do temperatury 0°C, hartuje winianem sodowo-potasowym (solą Seignetta) i filtruje przez ziemię okrzemkową. Warstwę wodną poddaje się ekstrakcji octanem etylowym (ż razy). Połączone warstwy organiczne przemywa się solanką, suszy nad siarczanem magnezowym i filtruje Po usunięciu rozpuszczalnika pozostaje olej o barwie żółtej. Po chromatografii na żelu krzemionkowym w układzie octan etylowy/heksan, uzyskuje się 60% wydajności osadu o barwie białej Temperatura topnienia: 65-70°C (z rozkładem).

171 003

Analiza dla wzoru C 27H26NO3F obliczono:

otrzymano. 1 ’

C75,i5 C 74,75

H 6,07 H 6,02

N 3,25 N 3,09 ιιγγιρ Ymn-u nYwmmom yu 7 m.n τη >vo 696 7 01 ni l » l HUU (--WW Λ ' Z'-^J9^ * ,-D/ .1^ W,7U y 1 ll, UUj, t 1 y i Π,

JA

4,51 (iH,d), 4,23 (iH,dd), 4,39 (iH, dd), 3,87 (2H, dd), 2,74 (iH,dd), 2,55 (iH, dd), 2,I8-2,28 (iH, m), i,3i (6H. d).

C. (3S,4R ) 7-(2-karboksy-5fluorofenylo)-4-hydroksy-3-fenylometylo-2H-1-benzopiran

Związek z etapu B rozpuszcza się w jodku metylowym (0,5 M) w temperaturze pokojowej i mieeza się ppozz 24 godziny. Na-sępnic jodek metylowy usuwa si ę ood /nmleis/onYm ciśnieniem, olejową pozostałość rocpuszazα ^ρ w cMorku metylenowym r usuwa si ę zoupurzazαlnlk pod zmniejszonym ciśnieniem. Operację tę powtarza się do czasu usunięcia śladów jodku metylowego. Pozostały osad rocpuzcazα się w metanolu (0,5 M) i dodaje sip 2 mole NaOH (roztwór 0,5 M). Mieszaninę utrzymuje się w ztnmz wrcznia urczz 5 godcin, schładza do temperatury pokojowej i carwasza do pH 2 za pomocą IM roztworu kwasu solnego. Mizscaninρ poddaje się ekstrakcji octanem etylowym (2 razy), urczmnwa się solanką, suszy nad sinoccanzm magnezowym i filtruje. Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem i chromatografii na żelu krczmlonkbwym w układzie chlorek metylenowy/metanol (10: 1), uzyskuje się żądany kwas z wydajnością 93%.

Ή-NMR (300 MHz, CD3COCD3). 7,80 (iH, dO), 7,48 (iH. d), 7,i8 (7H, m), 7,i3 (iH, dd), 6,9i (iH, Od), 6,80 (iH, d), 4,52 (iH, d), 4,23 (iH, dO), 3,96 (iH, dd), 2,89 (iH, dd), 2,54 (iH, dd), 2,i9-2,30 (iH, m).

Dl. (3S,4R)-7-(2-Karboksy-5-fluorofenylo)-4-hydroksy-3-fenylometylo-2H-1 -benzopiran Związek z etapu C rocuuszcca sip w eterze Oiztylownm (do stężenia 0,i mola) i utrzymuje sip w stanie wrzenia. Do tego roztworu wkrapla się i równoważnik S(-)-metylobznzyloammy w eterze dietylowym (0,i M roztwór) w czasie i0 minut. Mlezoaninę schładza się do temperatury pokojowej i miesza przez 48 goddn. Wytrąconą sól filtruje się i następnie oszO ten /Ιζ^ζ sip w ztzrze Oietylowym dwa razy, utrzymując mieszaninę w stanie wrzenia, w czztiz 24 godzin, po czym ^ζΟ odfiltrowujz sip. Otrzymaną sól o temperaturze topnienia i70-i73°C rozpuszaoz sip w chlorku metylenowym i przemywa 3 οζ^ i M zoztwgr/m HC r, zυ]nrką, si ę zod siarczanem magnezowym i filtruje. Po usunipciu rozpuscaczlnika pod zmniejszonym ciśnieniem i rekoystαlizαaji w υιζ^.-οιοιζ: hzkszn.zter (1: 1) otrzymuje się Orobno-roystzliacnn oszO o barwie białej, który mztoOą analizy HPLC wykazał ponad 99,8% nzOmizru znancjomzlyccnzgo. [ajD²-⁵ = +23,8 (c=0,6 w chloroformie).

Temperatur- tounlzniz·. i H9-i2i°C.

Analiza Olz wzoru C23H19O4F obliczono: C 73,01 H 5,06 otrzymano: C 72,88 H 4,77

D2. (3R,4S)-7-(2-Karboksy-5-fluorofenylo)-4-hydroksy-3-fenylometylo-2H-1 -benzopiran Przesącz z połączonych zawiesin soli z etapu Di przemywa sip trzy razy i M zoztwgr/m kwasu solnego, raz .solanką i zuzcy ^ρ nzO sizrccanzm magnezowym. Po filtracji i usunipciu rocpuszccalnikz uzyskuje sip osad o barwie żółtej. Po przeprowadzeniu podobnej proazdurn opisanej w ztzpiz Dl z zastosowaniem R(+)-metnlobzncylozminn uzyskuje się żądany pooOukt. [a]D = -23,4 (c=23,4 w chloroformie).

Temperatura topnienia: 118-i20°C Analiza Ola wzoru C 23H19O4F obliacono: C73,0r H 5,00 otrzymano: C 73,03 H 4,8-4.

171 003

Departament Wydawnictw UP RP Nakład 90 egz.

Cena 4,00 zł

Claims

Zastrzeżenie patentowe

Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzopiranu 1 pokrewnych związków antagonistów LTB4 o wzorze 1 w którym n ma wartość 0, 1 lub 2, R¹ jest podstawnikiem w pozycji b lub c o wzorze 2 wzór 2

R², R⁸, R⁹ i R¹⁰ oznaczają wodór albo każdy z nich może niezależnie oznaczać jeden lub dwa z następujących podstawników fluor, chlor, grupę Ci-C6-alkilową, Ci-Có-alkoksylową, Ci-C4-perfluoroalkilową, Ci-C4-perfluoroalkoksylową, Ci-C6-alkilotiolową, Ci-Có-alkilosulfinylową albo Ci-Có-alikilosulfonylową, R³ oznacza grupę o wzorze -(CH2)qCHR^uR¹², - (CH?)qR¹², -O(CH2)pCHR^HRi² albo -O(CH2)pRi², w którym p ma wartość 0, i lub 2, a q ma wartość 0, i, 2 lub 3, R u oznacza wodór, grupę Ci-Có-alkilową albo grupę o wzorze R^s-podstawiony fenyl, w którym R⁸ ma wyżej podane znaczenie, R12 oznacza wodór lub grupę Ci-Có-alkilową albo C3-C8-cykloalkilową lub fenylową ewentualnie podstawioną grupą fenylową, r9 lub grupę o wzorze R⁹-podstawiony fenyl, w którym r9 ma wyżej podane znaczenie, oraz soli i estrów tych związków o wzorze i, przy czym resztę estrową stanowi grupa Ci-Cg-alkilowa, fenylo-Ci-Có-alkilowa, C3-C7-cykloalkilowa, fenylowa i benzylowa podstawiona fluorem, chlorem, grupą CiCó-alkilową lub Ci-Có-alkoksylową, znamienny tym, że redukuje się związek o wzorze 3

1 2 3 w którym R , R , R i n mają wyżej podane znaczenie * * *

171 003