TW211002B - Preparation of intermediates in the synthesis of quinoline antibiotics - Google Patents

Description

ο 11002 Α6 Β6 五、發明説明4 ) 本發明之背景 背 面 之 注 意 % 装 本發明像有關於在晻啉抗生素7— （Ια， 5α, 6oc) — (6_胺基一 3 —氮雜雙環〔3. 1. 0〕己一 3 —基）—1— (2，4 一二氣苯基）一 6 — 氟一 1，4 一二氫一4一酮一1, 8—某啶一3—羧酸之合成中的中 間體之新穎製法，以及相關抗生素化合物。此喹啉抗生素 7— (1α， 5α， 6α) - （6_胺基一3-氮雜雙瓌 〔3. 1. 0〕己—3 —基）-1 一 （2, 4 —二氣苯基 )一6 -氟一 1，4 一二氫 一4一 酮—1，8 —菓啶一3 -羧酸具有如下化學式： Η,Ν

C00H 訂 經濟部中央標準局A工消費合作社印製 (I) 此化合物與相關氮雜雙璟喹啉羧酸（其具有抗菌活性）可 參考美國專利申請案07/551, 212 (1990年 7月1 1日申請）與世界專利申請案w〇 91/ 02526 (1989年8月16日申請，1991年3 月7日公開）。前述二申請案皆讓渡予本案，且全部併入 本文參考。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -3 - 21100^ A6 B6 五、發明説明（2 ) 本發明之新穎方法可用於製備下式化合物

(VII) 其為合成式I喹啉抗生素與上述氮雜雙環喹啉羧酸抗生素 之中間體。藉由此方法，式（VB )化合物可被轉變成此類 抗生素化合物，其詳情像掲示於美國專利申請案 ◦7/551， 212與世界專利申請案WO 91/ 〇 2 5 2 6 0 本發明$簡沭 本發明係有關於製備下式化合物之方法 意 事 項 再 塡 頁 裝 訂 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 Ο,Ν Η

其中R為Ci — C6烷基，C3 -（：6環烷基或苄基，其 中該苄基之苯基部份可選擇性地各經下述一或多個取代;基 所取代：鹵素（如氯，氟，溴或碘），硝基，C ,〜C 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>甲4規格（210 X 297公釐） -4 — A6 B6 五、發明説明（3 ) 烷基，Ci 一（：6烷氣基，胺基與三氟甲基，此方法包括 於鹸存在時令下式化合物與鹵硝基甲烷反應：

R (II) 其中R如上所定義。 在本發明一較佳狀況中，於上述方法所形成之式（Π )化合物為其R為Ci _C6烷基或笮基之化合物。而更 好之狀況是R為笮基。 此文所用「鹵素」一詞，指氛，氟，溴或碘。 本發明亦有關於上述方法，且其另包含之所生成式（ Π )化合物與還原劑反應而形成下式化合物 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· 訂· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

其中R如上所定義。 本發明亦有關於下式化合物： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 一 5 一 A6 B6 五、發明説明（4

或

(IV) (Ml)其中R如上所定義 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明^詳細紗沭 本發明之方法以及本發明化合物之製備傺示於下列反 應圖中。除非另有指明，下述反應圖及討論中之式（I) ,(I ) , (m)與（IV),以及取代基R與X皆如上所 定義。 .裝. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公坌） -6 - 2ii ❶ k 五、發明説明（5 ) A6 B6

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -7 - 21. ^ Α6 Β6 五、發明説明（6 ) (請先面之注意事項再填寫本頁) 上述反應圖例示了式（VD)化合物之製備，該化合物 為上述喹啉型抗生素合成時有用之中間體。 參照上述反應圔，式（H)化合物與鹵硝基甲烷，較 好為氯硝基甲烷（C 1 CHsNOs)或溴硝基甲烷（ BrCH2N〇2),於鹼存在下反應産得對應式（M)化 合物。此反應通常於一惰性，極性，非質子溶劑（如二甲 基甲醯胺（DMF),二甲基亞碘（DMSO)或二甲基 乙醯胺（DMAC)), —惰性醚類溶劑（如乙醚，乙二 醇二甲醚或四氫呋喃（T H F )),或其他惰性溶劑（如 苯，甲苯，或氯化之苯或甲苯）。較好為甲苯。適宜之反 應溫度從約一 7 8 °C至約8 0 °C ,而以約0 t：較佳。較好 最後才加入鹼。適宜鹼類之例子包括碩酸鹽類，如碩酸鉀 或碳酸鈉，膝啉醒胺（Phosphorine amide)齡類，如2 —第三丁亞胺基一2 —二乙胺基_1, 3 —二甲基全氫一 1, 3，2 —二気雜礎啉（phosphorine),與胺齡類， 如三乙胺，胍（guanidine),二異丙基乙胺，四甲基胍 ,1, 8 —二偶氮雙環〔5. 4. 0〕十一碩一 7 —烯（ DBU)與 1, 5 —二偶氮雙環〔4. 3. 0〕壬一 5 — 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 稀（DBN)。較宜使用胺鹼類，且更好是使用DBU。 還原所得式（Μ )化合物得出對應式（IV )化合物。 適宜的還原劑包括硼烷/二甲硫，硼烷/ T H F ,硼氫化 鈉與三氟化硼。乙醚混合物。較佳的還原劑為硼烷/ T H F。該還原作用典型地是於約4 5 °C至9 0 °C下，於 惰性醚類溶劑中，如乙二醇二甲醚，二（乙二醇二甲醚） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -8 — 21100^ A6 B6 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 五、發明説明（7 ) ，乙醚，二異丙醚或THF,而進行。較好為於約661C 及T H F中進行。 所得式（IV)化合物可藉金属與無機酸處理而轉變成 對應式（V)胺類。較佳的金屬為鋅。適宜之無機酸包括 鹽酸，硫酸。較好為鹽酸。此反應通常於低级醇類溶劑（ 如乙醇，甲醇，1一丙醇或2_丙醇，較好為乙醇）中， 約0¾至80*0 (較好為約25°C)下進行。 然後藉著將適宜氮保護基加至式（V)化合物上之未 經取代胺基的氮上而形成對應式（VI)化合物，其X為氮 保護基。有許多公知的氮保護基可供使用。這些基圍包括 C2 -C5烷氧羰基，任意經取代的笮氧羰基，芳氧羰基 ，矽烷基，三苯甲基乙烯氧羰基，鄰硝苯磺醯基，二苯膦 基，對甲苯磺醯基，與笮基。使用二第三丁基二碩酸酯或 2 _第三丁氧羰氧基亞胺基一2 —苯基乙腈為有利。氮保 護基之加成通常於氯化烴溶劑（如二氯甲烷或1, 2 —二 氣乙烷）或醚類溶劑（如乙二醇二甲醚，二（乙二醇二甲 酸）或THF)中，於催化量之胺鹼（如三乙胺，二異丙 基乙胺或吡啶，較好為三乙胺）存在或不存在時，在約◦ °C至5 ◦ °C (較好為約2 5 °C )的溫度下進行。 當R為苄基時，自前步驟所生成的式（VI )化合物以 氫解方式移除此R基圍産生預期之式（VD)化合物。其通 常可藉著令式（VI)化合物（其中R為苄基）與氫氣於約 Ops i至約2000ps i,較好約5〇ps i下，在 貴金屬觸媒（如耙，鉑或姥）存在時完成反應。較好使用 •請 先 閲 意 事 項 再 頁 裝 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 2 A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 ±ύ^ηό- 五、發明説明（8 ) Pd/C或Pd (OH) 2/C 。其溫度可在約20至 80t：之範圍内，較好為約25 °C。其溶劑通常為低级醇 ，且較好為甲醇。 當R為Ci _Cs院基或Cs — Ce環院基時，該R 基圍可藉由與α —氯乙基氣甲酸酯（ACE — Ci?)反應 而移除（見 Olefson et_ §_]_.，J . Ore. Chem. » 49, 2081-2 (1984) and 01e f s on e t a 1 .，Pure & App1 · Chem.， 60 (11) , 1715-24 (1988))〇 式（vn)化合物可採用而製備式（I)暗啉型抗生素 與相關氮雜雙環喹啉羧酸抗生素之方法步驟像掲示於美國 專利申請案07/551, 212 (1990年7月11 曰申請）與世界專利申請案WO 91/02526( 1989年8月16日申請，且於1991年3月7日公 開），二者全體皆併入本文參考。 可用本發明之方法與化合物合成的抗菌性式I化合物 及其相關氮雜雙環晻琳羧酸抗生素，傺有用於治療細_感 染之動物（包括人類）。其用於各種細菌感染之治療，特 別是革蘭氏陽性（gram-positive)菌株。 美國專利申請案07/551212與世界專利申請 案WO 91/02526詳述了施用此類抗生素化合物 之適當劑量範圍與方法。這些參考資料亦述明了測定此類 化合物之抗菌活性的方法。 下述實例闡釋了本發明之方法與化合物。然而應瞭解 本發明並不限於這些實例之特定詳情。 (請先閲讀背面之注意事項再瑣寫本頁) i裝· 訂· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公梦） -10 - 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（9 ) 窨例1 Ια. Β π | fia - 3 —爷基—6 —硝基—2，4 — 二_1一3— Μ雜萼環〔3. 1. 0]己烷 將250mL甲苯加入Ν —苄基馬來醯亞胺（ 2 4. 3 g , 13〇mm〇in 與溴硝基甲烷（18. 2 mL, 260mmoP)中，並將此混合物冷至〇°C。以 一上部高空（overhead)攪拌器激烈攪拌時，在3 0分鐘 之期間逐滴地將經2〇〇mL甲苯稀釋之1, 8_二氮雜 雙環〔5,4,0〕十一碩_7—烯（0811) (58 mL，3 9 0mmoi?)加入。令反應於室溫下再JS拌2 小時。傾出甲苯層，以2Xl00mL之◦. 1M H C iM容液清洗後乾燥（M g S 0 4 )。蒸去溶劑得出 5. 4g産物，即17%之産率。Μ. P. =114 — 115. 5 °C 〇 7 Η N M R ( C D C 1 3) :7.31 ( m, 5H,芳族），4. 54 (s, 2H,甲苯的）， 4. 47 (t, 1H,硝基之 α 位），3. 35 (d, 2 H，3 環）〇 審例2 1 a . 5a. 6a — 3—爷基—6 —硝基—3 —氣雜 雙環「3 . 1. . 0〕己烷 將硼烷♦ T H F錯合物（3 2 . 4 m L之1 Μ的 THF溶液，32. 4mmoin加入自實例1得來之 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公货） (請先Η讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 、11_ -11 - 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（10 ) 1α，5a，6oc — 3—朱基一 6 —硝基一 2，4 —二酮 —3 —氮雜雙環〔3. 1. 0〕己烷（2g，8. 1 m m 〇又）於2 0 m L T H F之溶液，令此混合物加熱 回流3小時。令反應冷卻至室溫，小心地將1〇mL甲醇 加入。加熱至回流再進行反應1 5分鐘。然後蒸去溶劑， 將殘留油狀物溶於2 0 0 m L C H 2 C又2中，並以水清 洗（3X100)。令有機層以MgS〇4乾燥，蒸乾後 得出1. 5g産物（輕油），即産率為90%。 7 Η N M R ( C D C 1 3) :7. 3 5- 7. 19 (m， 5H，方族），4. 63 (t，1H，硝基之α位）， 3. 59 (s, 2H,笮基的），3. 1 4 ( m , 2 H , 5 環），2.49 (m, 2H, 5 環），2. 51 ( m , 2 H , 3 環）0 奮例3 la, 5a. 6ct — 3 —书基一6 —胺基一3 —氣雜 雙環[3 . 1 . Ο Ί Ρ·烷 將鋅粉（1 8 . Ο g , 2 7 5 m m ο $)加入自實例 2得來之la, 5a, 6a—3—苄基一6-硝基一3-氮雜雙環〔3. 1. ◦〕己烷（6g, 27. 5mmoj? )於5 0 m L乙醇之溶液。再於其中加入1 5 ◦ m L 1 M HCP溶液，且加入速度不使反應溫度超過40 (1小時）。令反應以Ce 1 i te ®濾過後於室溫下攪拌3小 時。此混合物以2X300mL二氣甲烷萃取後，將有機 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） (請先閲$面之注意事項再填窝本頁)' 丨裝· -12 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 , A6 〇^| 100^___B6_ 五、發明説明（11 ) 層合併，以鹽水清洗（3xi00mL),經MgS〇<( 乾燥。蒸乾溶劑得出4 . 0 6 g産物，即産率為7 9 %。 1 H NMR ( C D C 1 3) ： 7 . 3 5 - 7.2 0 ( m , 5H,芳族的），4. 62 (寬s, 1H,硝基的α位） ，3.60 (s，2Η,苄基的），3. 14 ( m , 2 Η ,5 — 環），2. 52 (m, 2Η, 5 環與 m, 2Η,環 丙基）。 官例4 Ια, 5α, 6 α 一 3 —笮基一 6 —〔（第三丁基甲 醯基）胺基〕一3 —氙雜等璟「3. 1 . m P.烷 將二第三丁基二碩酸酯（4. 78g, 21. 9 mmoi?)與三乙胺（0. 28mL, 1. 99mmo 芡

)加入自實例3得來之Ια, 5α, 6α — 3 —爷基一 6 一胺基—3 —氮雜雙環〔3. 1. ◦〕己院於5〇mL T H F之溶液，令此混合物攪拌4小時。然後蒸去溶劑， 加入75mL二氯甲烷（CH2Ci^2)。將此混合物以 2 0 m L水清洗後經M g S 0 4乾燥。蒸掉溶劑而換成 1 0 0 m L己烷。加熱此混合物直到所有的固體溶解，加 入2. 5g活性炭，繼绩加熱5分鐘。將炭濾掉。在冷卻 此反應混合物時，有固體形成，將之濾出並於空氣中乾燥 。産物重5.lg,即産率為89%。Μ. P. =131 -132°C (白色針狀）。NMR (CDC13)： 7. 24 (m, 5H,芳族的），3. 54 (s, 2H, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公楚） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) i裝· 訂 經濟部中央標準局w工消費合作社印製 2li〇〇^ 五、發明説明（12 ) 苄基的），3. 06 (in, 2H, 5 環），2. 91 (寬 ，1H,醯胺的 ct 位），2. 43 (m，2H, 5 環）， 1.52(爪，2?^，3環）。 窨例5 la. 5 a · 6 a 「ί笛三丁基甲醯基）胺基]一 3 A6 B6 (請先閲讀背面之注意^項再填寫本頁) —氛雜髻環Γ 2 01 將 Pd (OH2) / C (50% wet) ( 1 . 0 g ，5〇wt%)加入自實例4得來之Ια, 5α， 6α— 3 —笮基一 6 —〔（第三丁基甲醯基）胺基〕_3 —氮雜 雙環〔3 . 1 .◦〕己烷於5 0 m L甲醇之溶液。令此混 合物於5 0 p s i下氫化6小時，而後以Cel i te ®濾過， 蒸去溶劑後得出1 . 3 6 g産物，産率9 9 %。 'H N M R ( C D C 1 3) :3.22-2.95 ( m , 4H，5 環），2. 61 (寬，1H,醯胺），2. 32 (m，1H，醛胺之〇(位），1. 63 (m, 2H, 3 環 )，1.45(5，9只，丁基）。 裝 訂 本紙張从適用中國國家標準（CNS)甲4規格⑽χ 297公變） -14 -

Claims (1)

1. Ο 公2告的束 C7 —_ _ D7 六、申請專利範8] 1.一種製備如下式化合物之方法， o2n、j Η— Η/ (Ml) 其中R為Ci ~~Cs院基，C3 - Cs環院基或窄基，其 中該苄基之苯基部份可選擇性地被各選自下列基團之一或 多個所取代：鹵素，硝基，Ci — Ce烷基，Ci _C6 烷氧基，胺基與三氟甲基，此方法包含令下式化合物 (請先閲請背面之注意事硕再填寫本頁) .¾. Η Η

   經濟部屮央櫺準局员工消费合作社印製 其中R如上所定義，於鹼存在時與鹵硝基甲烷反應。 2 .如申請專利範圍第1項之方法，丨其中所得式（！ I )化合物之R為C, _Ce烷基或笮基。 3.如申請專利範圍第2項之方法，其中r為苄基。 4 .如申請專利範圍第1項之方法，其中該鹵硝基甲 院為溴硝基甲烷或氯硝基甲烷。 5.如申請專利範圍第1項之方法，其中該方法像於 約一 7 8 °C至8 0 °C之溫度間進行。 本纸》尺度適用中KS家律準（CNS)T4規格（210x297公釐） ~ 15 - 經濟部屮央標準局员工消费合作社卬敗 2110^^ at B7 C7 ----D7 六、申請專利範園 6 .如申請專利範圍第1項之方法，其中該方法像於 選自苯，甲苯，二甲基甲醯胺或四氫呋喃之溶劑中進行。 7. 如申請專利範圍第6項之方法，其中該溶劑為甲 苯。 8. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該鹼係選自 5展酸鹽鹼類，胺鹼類及膦啉醯胺（Ph〇sph〇rine amide) 鹼類。 9. 如申請專利範圍第8項之方法，其中該鹼傺選自 碩酸鈉，碩酸氫鈉，碩酸鉀，碩酸氫鉀，2 —第三丁亞胺 基—2 —二乙胺基一1，3 —二甲基全氫一 1, 3，2 — 一氮雜勝啉（d i azaphosphor i ne),三乙胺，胍，二異丙 基乙胺，四甲基胍，1，8 —二氮雜雙環〔5. 4. 0〕 十一碩一 7 —烯與1, 5 —二氮雜雙環〔4. 3. 0〕壬 —5 — it希。 10. 如申請專利範圍第9項之方法，其中該鹼為1 ，8 -二氮雜雙環〔5. 4. 0〕十一碩一 7 —烯。 1 1 .如申請專利範圍第1項之方法，其另包含令該 方法所形成之式（Μ )化合物與一還原劑反應而形成下式 化合物：

   本紙張尺度適用中园因家標毕（CNS)甲4規格(210x297公货） (請先聞讀背面之注意事項再填莴本頁) k. •訂. -16 - A7 B7 C7 D7 六、申請專利範園 其中R如申請專利範圍第1項所定義。 12♦如申請專利範圍第11項之方法，其另包含令 該方法所形成之式（IV)化合物與鋅及無機酸反應而形成 下式對應胺類：

   (V) 其中R如申請專利範圍第1 1項所定義。 13.如申請專利範圍第12項之方法，其中該酸為 鹽酸或硫酸。 1 4 ♦如申請專利範圍第丨i項之方法，其中該還原 劑為硼烷♦四氫呋喃錯合物。 1 5 ♦如申請專利範圍第i 2項之方法，其另包含加 入一氮保護基至該式（V)化合物而形成式（VI)化合物 (請先聞讀背面之注意事項再嗔寫本百) .¾. 經濟部十央標準局®:工消费合作社印製 X-S‘ Η— Υλ (VI ) 其中R如申請專利範圍第12項所定義，及X為一氮 保護基。 本纸張尺度適用中SB家標準（CNS)甲4規格(210x297公蝥） -17- Α7 Β7 C7 D7 六、申請專利範团 16.如申請專利範圍第15項之方法，其中該式（ V)化合物像與二第三丁基碩酸酯或2 -第三丁氧親基氧 基亞胺基一 2 —苯基乙醯亞硝酸鹽而形成式（VI)化合物 且其X為第三丁氧羰基。 1 7 .如申請專利範圍第1 5項之方法，其産出一式 (VI)化合物其R為苄基或經取代笮基，其另包含使該式 (VI )化合物進行氫解移除該R基圍而形成下式化合物： χ-ϋ …H Η- (請先聞讀背面之注意事項再填窩本頁) •裝♦ 經濟部屮央櫺準局兵工消費合作社印製 (VI I ) 其中R如申請專利範圍第15項所定義。 18.如申請專利範圍第15項之方法，其産出一式 (VI)化合物其R為C; 一 Cs烷基或C3 -Cs環烷基 ，其另包含令該式（VI)化合物與oc —氯乙基氮甲酸酯而 形成下式化合物：

   9 .具下式之化合物， •線· 本纸張尺度適用中a因家標準（CNS) 7 4規格(210x297公釐） -18 - A7 B7 C7 D7 2il〇04 六、申請專利範bp

   其中R為C』一Cs烷基或苄 份可選擇性地被各選自下列基 ，硝基，Ci 一Cs烷基，C 氟甲基。

   (IV) 基，且其中該苄基之苯基部 團之一或多個所取代：鹵素 ,—c6烷氣基，胺基及三 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本百 •訂· 經濟部屮央檁準局β工消贽合作社印製 •綠. 本纸張尺度適用中固囷家樣準（CNS)甲4規格(210x297公;a·) -19 -