TW202541803A - 含有三氟甲基的化合物在治療血液腫瘤中的應用 - Google Patents

Abstract

本申請屬於醫藥領域，涉及含有三氟甲基的化合物在治療血液腫瘤中的應用，具體的涉及式I-1化合物或其藥學上可接受的鹽在治療血液腫瘤中的用途。

Description

含有三氟甲基的化合物在治療血液腫瘤中的應用

本申請屬於醫藥領域，涉及含有三氟甲基的化合物在治療血液腫瘤中的應用，具體的涉及式I-1化合物或其可藥用鹽在治療血液腫瘤中的用途。

BCL-2蛋白分為三個家族：BCL-2家族（其家族成員包含BCL-2、BCL-XL等）、BAX家族和BH3-only家族，其中BCL-2家族起著抗細胞凋亡的作用，後兩個家族的成員起著促細胞凋亡的作用。

抗細胞凋亡BCL-2族蛋白與許多疾病有關並且正研究作為潛在的治療藥物目標。用於介入療法的這些目標包含，例如，BCL-2族蛋白BCL-2和BCL-XL等。BCL-2族蛋白的抑制劑是對靶蛋白結合的抑制劑，化合物結合親合力僅僅是許多待考慮的參數之一，一個目標是產生這樣的化合物：其相對於另一種蛋白，優先地結合到一種蛋白，即對其的選擇性。為顯示這種選擇性，眾所周知的是化合物顯示對特定的蛋白的高結合親合力，以及對另一成員的較低的結合親合力。

選擇性抑制BCL‑2蛋白的化合物可以用於治療過度增生性疾病，例如腫瘤。例如WO2019185025、WO2020088442、WO2020238785揭示作為BCL-2抑制劑的化合物或其可藥用鹽。

一方面，本申請提供治療血液腫瘤的方法，包含向受試者施用治療有效量的BCL-2抑制劑或其可藥用鹽、或其藥物組合物。

另一方面，本申請提供BCL-2抑制劑或其可藥用鹽、或其藥物組合物在製備用於治療血液腫瘤的藥物中的用途。本申請還提供用於治療血液腫瘤的BCL-2抑制劑或其可藥用鹽、或其藥物組合物。本申請還提供本申請的BCL-2抑制劑或其可藥用鹽、或其藥物組合物用於治療血液腫瘤的用途。

再一方面，本申請還提供用於治療血液腫瘤的藥物組合物，所述藥物組合物包含BCL-2抑制劑或其可藥用鹽作為活性成分。

在一些實施例中，本申請還提供用於治療血液腫瘤的試劑盒，其中包含：含有BCL-2抑制劑或其可藥用鹽的藥物組合物；任選地，還包含所述BCL-2抑制劑或其可藥用鹽的藥物組合物的使用說明。在一些實施例中，所述使用說明是指導向受試者施用所述包含BCL-2抑制劑或其可藥用鹽的藥物組合物。

在一些實施例中，本申請所述的BCL-2抑制劑或其可藥用鹽選自式I-1化合物或其可藥用鹽， ，R ¹選自氫、鹵素或C _1-6烷基；環A選自5-6員雜環烷基，R ²分別獨立地選自4-6員雜環烷基、C _3-6環烷基、-COR ^a、-SO ₂R ^b、或任選地被鹵素取代的C _1-6烷基；R ^a或R ^b分別獨立地選自H、4-6員雜環烷基、C _3-6環烷基、或C _1-6烷基，所述C _1-6烷基任選地被鹵素、-CN、-N(C _1-6烷基) ₂、-NHC _1-6烷基、或-OC _1-6烷基取代；m選自0、1、2或3。

在一些實施例中，結構片段 選自 。

在一些實施例中，R ¹選自氫、鹵素或C _1-3烷基。在一些實施例中，R ¹選自氫、氟、氯或甲基。在一些實施例中，R ¹選自氫、氯或甲基。

在一些實施例中，環A選自6員雜環烷基。在一些實施例中，環A選自含一個或多個O原子的6員雜環烷基，例如含1或2個O原子的6員雜環烷基。在一些實施例中，環A選自二氧六環或吡喃環。

在一些實施例中，R ²分別獨立地選自4-6員雜環烷基、C _4-6環烷基、-COR ^a、-SO ₂R ^b、或任選地被鹵素取代的C _1-4烷基。

在一些實施例中，R ^a或R ^b分別獨立地選自H、4-6員雜環烷基、C _3-6環烷基、或C _1-4烷基，所述C _1-4烷基任選地被鹵素、-CN、-N(C _1-4烷基) ₂、-NHC _1-4烷基、或-OC _1-4烷基取代。

在一些實施例中，R ²分別獨立地選自-C(O)H、-COC(CH ₃) ₃、-COCF ₃、-COCH ₂CN、-COCH ₂N(CH ₃) ₂、-SO ₂CH ₂CH ₃、-SO ₂CF ₃、-SO ₂C ₂F ₅、-CF ₃、-C ₂F ₅、四氫吡喃、單氧雜環丁烷、-SO ₂-環丙烷、-CO-環丙烷、-CO-單氧雜環丁烷、-SO ₂-單氧雜環丁烷、或-SO ₂-環丁烷。

在一些實施例中，m選自0或1。

在一些實施例中，本申請所述的BCL-2抑制劑或其可藥用鹽選自式I、式II、式III、或式IV化合物或其可藥用鹽， 。

在一些實施例中，所述BCL-2抑制劑或其可藥用鹽選自式I化合物或其可藥用鹽；或者選自式II化合物或其可藥用鹽；或者，選自式III化合物或其可藥用鹽；或者選自式IV化合物或其可藥用鹽。

在一些實施例中，所述式I-1化合物或其可藥用鹽選自式I化合物或其可藥用鹽。在一些實施例中，所述式I-1化合物或其可藥用鹽選自式II化合物或其可藥用鹽。在一些實施例中，所述式I-1化合物或其可藥用鹽選自式III化合物或其可藥用鹽。在一些實施例中，所述式I-1化合物或其可藥用鹽選自式IV化合物或其可藥用鹽。

血液腫瘤

在一些實施例中，所述血液腫瘤選自晚期血液腫瘤。在一些實施例中，所述血液腫瘤選自復發及/或難治的血液腫瘤。在一些實施例中，所述血液腫瘤選自復發及/或難治的晚期血液腫瘤。

在一些實施例中，所述血液腫瘤選自經組織學或細胞學明確診斷的血液腫瘤。在一些實施例中，上述診斷符合WHO的2016診斷標準。

在一些實施例中，所述血液腫瘤選自淋巴類腫瘤或白血病。

在一些實施例中，所述血液腫瘤選自淋巴類腫瘤或骨髓性白血病。在一些實施例中，所述淋巴類腫瘤選自非霍奇金淋巴瘤。在一些實施例中，所述骨髓性白血病為急性骨髓性白血病。

在一些實施例中，所述血液腫瘤選自非霍奇金淋巴瘤或急性骨髓性白血病。在一些實施例中，所述非霍奇金淋巴瘤選自被套細胞淋巴瘤、瀰漫性大型B細胞淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病及/或小淋巴細胞性淋巴瘤。

在一些實施例中，所述血液腫瘤選自被套細胞淋巴瘤、瀰漫性大型B細胞淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病及/或小淋巴細胞性淋巴瘤、或急性骨髓性白血病。

在一些實施例中，所述血液腫瘤選自白血病。

在一些實施例中，所述血液腫瘤選自骨髓性白血病。

在一些實施例中，所述血液腫瘤或白血病選自急性骨髓性白血病。

在一些實施例中，所述血液腫瘤選自淋巴類腫瘤。

在一些實施例中，所述血液腫瘤選自非霍奇金淋巴瘤。

在一些實施例中，所述血液腫瘤或非霍奇金淋巴瘤選自被套細胞淋巴瘤、瀰漫性大型B細胞淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病及/或小淋巴細胞性淋巴瘤。

在一些實施例中，所述血液腫瘤的受試者可為未接受過在先治療方案的治療的受試者。在一些實施例中，所述血液腫瘤的受試者已接受過一種或兩種以上在先治療方案的治療。在一些實施例中，所述血液腫瘤的受試者已接受過一種、兩種、三種、四種、或五種在先治療方案的治療。

在一些實施例中，所述血液腫瘤的受試者選自復發或難治的受試者。在一些實施例中，所述血液腫瘤的受試者選自具有初始誘導或再誘導治療難治性疾病的受試者。在一些實施例中，所述血液腫瘤的受試者選自既往接受治療後復發或治療失敗的受試者。在一些實施例中，所述血液腫瘤的受試者選自既往接受標準治療後復發或治療失敗的受試者。在一些實施例中，所述血液腫瘤的受試者選自既往治療失敗的受試者。在一些實施例中，所述血液腫瘤的受試者選自採用標準治療後失敗的受試者。在一些實施例中，所述血液腫瘤的受試者選自對既往治療方案不耐受的受試者。在一些實施例中，所述血液腫瘤的受試者選自對標準治療方案不耐受的受試者。在一些實施例中，所述血液腫瘤的受試者選自對既往治療方案不耐受，且沒有其他更好治療選擇的受試者。在一些實施例中，所述血液腫瘤的受試者選自對標準治療方案不耐受，且沒有其他更好治療選擇的受試者。

在一些實施例中，所述血液腫瘤的受試者選自既往至少接受過1種全身系統性治療方案，最近一次治療期間或完成後存在疾病進展或不耐受，或經充分治療後沒有出現緩解的受試者。在一些實施例中，所述血液腫瘤的受試者選自既往至少接受過1種或2種全身系統性治療方案，最近一次治療期間或完成後存在疾病進展或不耐受，或經充分治療後沒有出現緩解的受試者。

在一些實施例中，所述既往接受過的治療方案包含一線治療方案、二線治療方案、及/或三線治療方案。

在一些實施例中，所述血液腫瘤的受試者具有至少1個可進行療效評估的病灶/可測量疾病。

在一些實施例中，急性骨髓性白血病受試者存在骨髓原始細胞。在一些實施例中，急性骨髓性白血病受試者的骨髓原始細胞≥5%。

在一些實施例中，所述非霍奇金淋巴瘤受試者具有經CT或MRI評估，在2個垂直方向至少存在一個影像學可測量的腫瘤病灶（例如結內病灶長徑＞15mm，結外病灶長徑＞10mm）。

在一些實施例中，所述血液腫瘤的受試者既往未接受過BCL-2抑制劑治療。在一些實施例中，所述BCL-2抑制劑包含但不限於維奈托克（venetoclax）或pelcitoclax。

在一些實施例中，可選地，所述血液腫瘤的受試者存在如下合併疾病： 對於首次用藥前3年內出現過或當前同時患有其它惡性腫瘤，所述腫瘤患者可以是經單一手術治療的其他惡性腫瘤，達到連續5年的無疾病生存（DFS）的腫瘤患者；或者，所述腫瘤或晚期惡性腫瘤的患者可以是治癒的子宮頸原位癌、非黑色素瘤的皮膚癌和表淺的膀胱腫瘤（包含但不限於Ta（非浸潤性腫瘤）、Tis（原位癌）和T1（腫瘤浸潤基膜））的患者。

在一些實施例中，所述血液腫瘤的受試者不存在以下任一種或多種情況： 1）經診斷為Burkitt淋巴瘤、淋巴母細胞淋巴瘤/白血病的患者；及/或，2）中樞神經系統（CNS）侵犯；及/或，3)既往接受過異基因造血幹細胞移植；及/或，4)由於任何既往治療引起的≥CTC AE 1級的未緩解的毒性反應，不包含脫髮；及/或，5)存在活躍或未控制的原發性自體免疫性血細胞減少症，包含自體免疫性溶血性貧血（AIHA）、特發性血小板減少性紫癜（ITP）等；及/或，6)首次用藥前6個月內發生過動/靜脈血栓事件；及/或，7)存在任何重度及/或未能控制的疾病的患者；及/或，8)首次用藥前4週內曾接受過化療、放療或首次用藥前12週接受過免疫檢查點抑制劑、CAR-T治療，首次用藥前接受的其它抗腫瘤治療（從末次治療結束時間開始計算溶析期）在5個半衰期內；及/或，9)既往接受過BCL-2抑制劑。

在一些實施例中，上述6）中所述首次用藥前6個月內發生過動/靜脈血栓事件可選地是指腦血管意外（包含但不限於暫時性缺血性發作、腦出血、腦梗塞）、深靜脈血栓及肺栓塞等。

在一些實施例中，上述7）中存在任何重度及/或未能控制的疾病的患者包含：1. 首次用藥前6個月內患有≥2級心肌缺血或心肌梗塞、心律失常（男性QTc ＞450ms，女性QTc ＞470ms）及≥2級充血性心功能衰竭（紐約心臟病協會（NYHA）分級）；2. 存在活動性的嚴重感染（≥CTC AE 2級感染），心臟彩色超音波評估左室射血分數（LVEF）＜50%；3. 活動性肝炎；4. 有免疫缺陷病史，包含HIV陽性或患有其它獲得性、先天性免疫缺陷疾病，或有器官移植史者；5. 患有癲癇並需要治療者。

急性骨髓性白血病（ AML ）

在一些實施例中，所述急性骨髓性白血病選自復發及/或難治性急性骨髓性白血病。

在一些實施例中，所述急性骨髓性白血病選自對標準治療方案不耐受，且沒有其他更好治療選擇的急性骨髓性白血病。

在一些實施例中，所述急性骨髓性白血病患者/受試者滿足以下一種或多種條件： a）CR/CRi且鞏固治療後12個月內復發；及/或b）CR/CRi後12個月後復發但再誘導治療未獲CR/CRi；及/或c）2次及2次以上復發；及/或d）一線誘導治療未獲CR/CRi；及/或e）由於年齡、合併症、體能狀態及/或不良風險因素等原因不能接受標準治療的初治的受試者。

在一些實施例中，所述急性骨髓性白血病患者在CR/CRi且鞏固治療後12個月內復發。

在一些實施例中，所述急性骨髓性白血病患者在CR/CRi後12個月後復發但再誘導治療未獲CR/CRi。

在一些實施例中，所述急性骨髓性白血病患者具有2次及2次以上復發。

在一些實施例中，所述急性骨髓性白血病患者經一線誘導治療未獲CR/CRi。

在一些實施例中，上述a）中的復發是指外周血白血病原始細胞或骨髓原始細胞≥5%、或有新發髓外病灶。

在一些實施例中，上述d）中的一線誘導治療未獲CR/CRi表示： 針對適合強化療者，一線標準誘導治療應含蒽環類藥物及/或標準劑量阿糖胞苷，且至少2個週期；不適合強化療者，一線誘導治療應含去甲基化藥物且至少4個週期。

在一些實施例中，所述急性骨髓性白血病不包含非急性早幼粒細胞白血病。

被套細胞淋巴瘤（ MCL ）

在一些實施例中，所述淋巴類腫瘤或非霍奇金淋巴瘤（NHL）選自被套細胞淋巴瘤。

在一些實施例中，所述被套細胞淋巴瘤選自復發及/或難治性被套細胞淋巴瘤。

在一些實施例中，所述被套細胞淋巴瘤的受試者已接受過一種或兩種以上在先治療方案的治療。在一些實施例中，所述被套細胞淋巴瘤的受試者已接受過一種、兩種、三種、四種、或五種在先治療方案的治療。

在一些實施例中，所述被套細胞淋巴瘤的受試者既往至少接受過1種系統性治療方案，且最近一次治療期間或完成後存在疾病進展或不耐受，或經充分治療後沒有出現緩解。

瀰漫性大型 B 細胞淋巴瘤（ DLBCL ）

在一些實施例中，所述淋巴類腫瘤或非霍奇金淋巴瘤選自瀰漫性大型B細胞淋巴瘤。

在一些實施例中，所述瀰漫性大型B細胞淋巴瘤選自復發及/或難治性瀰漫性大型B細胞淋巴瘤。

在一些實施例中，所述瀰漫性大型B細胞淋巴瘤的受試者已接受過一種或兩種以上在先治療方案的治療。在一些實施例中，所述瀰漫性大型B細胞淋巴瘤的受試者已接受過一種、兩種、三種、四種、或五種在先治療方案的治療。

在一些實施例中，所述瀰漫性大型B細胞淋巴瘤的受試者既往至少接受過1種或2種全身系統性治療方案，且最近一次治療期間或完成後存在疾病進展或不耐受，或經充分治療後沒有出現緩解。

慢性淋巴細胞白血病 / 小淋巴細胞性淋巴瘤（ CLL/SLL ）

在一些實施例中，所述淋巴類腫瘤或非霍奇金淋巴瘤選自慢性淋巴細胞白血病或小淋巴細胞性淋巴瘤。

在一些實施例中，所述慢性淋巴細胞白血病或小淋巴細胞性淋巴瘤選自復發及/或難治性慢性淋巴細胞白血病或小淋巴細胞性淋巴瘤。

在一些實施例中，所述慢性淋巴細胞白血病或小淋巴細胞性淋巴瘤的受試者已接受過一種或兩種以上在先治療方案的治療。在一些實施例中，所述慢性淋巴細胞白血病或小淋巴細胞性淋巴瘤的受試者已接受過一種、兩種、三種、四種、或五種在先治療方案的治療。

在一些實施例中，所述慢性淋巴細胞白血病或小淋巴細胞性淋巴瘤的受試者既往至少接受過1種全身系統性治療方案，且最近一次治療期間或完成後存在疾病進展或不耐受，或經充分治療後沒有出現緩解。

在一些實施例中，所述慢性淋巴細胞白血病的受試者具有外周血單選殖B淋巴細胞計數＞5×10 ⁹/L，或者存在影像學可測量病灶。在一些實施例中，所述慢性淋巴細胞白血病的受試者具有經CT或MRI評估，在2個垂直方向至少存在一個影像學可測量的腫瘤病灶。可選地，所述腫瘤病灶選自結內病灶長徑＞15mm和結外病灶長徑＞10mm。

給藥方案

給藥的方法可根據藥物的活性、毒性以及受試者/患者的耐受性等來綜合確定。所屬技術領域中具有通常知識者能確定本發明聯合使用的每種藥物的適當量、劑量或用量以施用於受試者/患者。所屬技術領域中具有通常知識者可以根據治療領域中熟知的方法調整劑量和給藥方案。例如，可以容易地確定最大耐受劑量，還可以確定為受試者/患者提供可檢測治療益處的有效量，也可以確定施用每種藥物以向受試者/患者提供可檢測治療益處的時間要求。因此，雖然本申請舉例說明了某些劑量和給藥方案，但這些實施例決不限制在實踐本發明時可以提供給受試者/患者的劑量和給藥方案。

在一些實施例中，本申請提供治療血液腫瘤的方法，其包含向受試者施用劑量（每日或每次）選自20-2000mg、20-1200mg、100-1200mg、100-800mg、200-800mg或200-600mg的式I-1化合物或其可藥用鹽、或其藥物組合物。

在一些實施例中，本申請提供了式I-1化合物或其可藥用鹽、或其藥物組合物在製備用於治療血液腫瘤的藥物中的用途，其中，所述藥物包含20-2000mg、20-1200mg、100-1200mg、100-800mg、200-800mg或200-600mg的式I-1化合物、或其可藥用鹽或其藥物組合物。在一些實施例中，本申請提供了式I-1化合物或其可藥用鹽、或其藥物組合物在製備用於治療血液腫瘤的藥物中的用途，其中，所述藥物包含單劑量或多劑量的所述式I-1化合物或其可藥用鹽、或其藥物組合物。在一些實施例中，本申請提供了式I-1化合物或其可藥用鹽、或其藥物組合物在製備用於治療血液腫瘤的藥物中的用途，其中，所述式I-1化合物或其可藥用鹽、或其藥物組合物的施用劑量（每日或每次）選自20-2000mg、20-1200mg、100-1200mg、100-800mg、200-800mg或200-600mg(例如300mg、400mg、500mg或600mg)。

本申請還提供用於治療血液腫瘤的式I-1化合物或其可藥用鹽、或其藥物組合物，所述式I-1化合物或其可藥用鹽、或其藥物組合物的施用劑量（每日或每次）選自20-2000mg、20-1200mg、100-1200mg、100-800mg、200-800mg或200-600mg(例如300mg、400mg、500mg或600mg)。

本申請還提供本申請的式I-1化合物或其可藥用鹽、或其藥物組合物用於治療血液腫瘤的用途，所述式I-1化合物或其可藥用鹽、或其藥物組合物的施用劑量（每日或每次）選自20-2000mg、20-1200mg、100-1200mg、100-800mg、200-800mg或200-600mg(例如300mg、400mg、500mg或600mg)。

在一些實施例中，本申請還提供了用於治療腫瘤的試劑盒，其中包含：含有式I-1化合物或其可藥用鹽的藥物組合物；任選地，還包含式I-1化合物或其可藥用鹽的藥物組合物的使用說明，所述使用說明涉及式I-1化合物或其可藥用鹽、或其藥物組合物的施用劑量（每日或每次）選自20-2000mg、20-1200mg、100-1200mg、100-800mg、200-800mg或200-600mg(例如300mg、400mg、500mg或600mg)。在一些實施例中，所述使用說明是指導向受試者施用含有式I-1化合物或其可藥用鹽的藥物組合物。

在一些實施例中，本申請的式I-1化合物或其可藥用鹽、或其藥物組合物的每日或每次劑量選自10-5000mg、20-5000mg、或者20-4000mg、或者20-3000mg、或者20-2000mg、或者50-1500mg、或者100-1200mg、或者200-1000mg、或者100-1000mg、或者100-800mg、或者200-800mg、或者200-600mg、或者200-400mg。在一些實施例中，本申請的式I-1化合物或其可藥用鹽、或其藥物組合物的每日或每次劑量選自10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg、1000mg、1100mg、1200mg、1300mg、1400mg、1500mg、1600mg、1700mg、1800mg、1900mg或2000mg、或上述任意值形成的範圍中的任意值。在一些實施例中，本申請的式I-1化合物或其可藥用鹽、或其藥物組合物的每日或每次劑量選自100mg-1200mg、100-800mg、200-800mg或200-600mg。在一些實施例中，本申請的式I-1化合物或其可藥用鹽、或其藥物組合物的每日或每次劑量選自200-1000mg或200-800mg。在一些實施例中，本申請的式I-1化合物或其可藥用鹽、或其藥物組合物的每日或每次劑量選自10-800mg、20-800mg或100-800mg。在一些實施例中，本申請的式I-1化合物或其可藥用鹽、或其藥物組合物的每日或每次劑量選自10-300mg、20-400mg、20-200mg或20-100mg。在一些實施例中，本申請的式I-1化合物或其可藥用鹽、或其藥物組合物的每日或每次劑量選自10mg、20mg、50mg、100mg、200mg、300mg或400mg。在一些實施例中，本申請的式I-1化合物或其可藥用鹽、或其藥物組合物的每日或每次劑量選自200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg、1000 mg或1200mg。在一些實施例中，本申請的式I-1化合物或其可藥用鹽、或其藥物組合物的每日或每次劑量選自100-800mg。在一些實施例中，本申請的式I-1化合物或其可藥用鹽、或其藥物組合物的每日或每次劑量選自400-600mg。在一些實施例中，本申請的式I-1化合物或其可藥用鹽、或其藥物組合物的每日或每次劑量選自200mg、300mg、400mg、500mg或600mg。

在一些實施例中，本申請的式I-1化合物或其可藥用鹽、或其藥物組合物的每日或每次劑量選自50mg-800mg。在一些實施例中，本申請的式I-1化合物或其可藥用鹽、或其藥物組合物的每日或每次劑量選自100mg-800mg。在一些實施例中，本申請的式I-1化合物或其可藥用鹽、或其藥物組合物的每日或每次劑量選自100mg-600mg。在一些實施例中，本申請的式I-1化合物或其可藥用鹽、或其藥物組合物的每日或每次劑量選自50mg-400mg(如50mg、100mg、200mg、300mg或400mg)。在一些實施例中，本申請的式I-1化合物或其可藥用鹽、或其藥物組合物的每日或每次劑量選自100mg-400mg(如100mg、200mg或400mg)。在一些實施例中，本申請的式I-1化合物或其可藥用鹽、或其藥物組合物的每日或每次劑量選自100mg-200mg。在一些實施例中，本申請的式I-1化合物或其可藥用鹽、或其藥物組合物的每日或每次劑量選自200mg、300mg、400mg、600mg或800mg。

在一些實施例中，本申請提供治療血液腫瘤的方法，其包含向受試者施用劑量（每日或每次）選自20-2000mg、20-1200mg或100-1200mg的式I-1化合物或其可藥用鹽、或其藥物組合物。

在一些實施例中，本申請提供了式I-1化合物或其可藥用鹽、或其藥物組合物在製備用於治療血液腫瘤的藥物中的用途，其中，所述藥物包含20-2000mg、20-1200mg或100-1200mg的式I-1化合物或其可藥用鹽或其藥物組合物。在一些實施例中，本申請提供了式I-1化合物或其可藥用鹽、或其藥物組合物在製備用於治療血液腫瘤的藥物中的用途，其中，所述式I-1化合物或其可藥用鹽、或其藥物組合物的施用劑量（每日或每次）選自20-2000mg、20-1200mg或100-1200mg。

本申請還提供用於治療血液腫瘤的式I-1化合物或其可藥用鹽、或其藥物組合物，所述式I-1化合物或其可藥用鹽、或其藥物組合物的施用劑量（每日或每次）選自20-2000mg、20-1200mg或100-1200mg。

本申請還提供本申請的式I-1化合物或其可藥用鹽、或其藥物組合物用於治療血液腫瘤的用途，所述式I-1化合物或其可藥用鹽、或其藥物組合物的施用劑量（每日或每次）選自20-2000mg、20-1200mg或100-1200mg。

在一些實施例中，本申請還提供了用於治療腫瘤的試劑盒，其中包含：含有式I-1化合物或其可藥用鹽的藥物組合物；任選地，還包含式I-1化合物或其可藥用鹽的藥物組合物的使用說明，所述使用說明涉及式I-1化合物或其可藥用鹽、或其藥物組合物的施用劑量（每日或每次）選自20-2000mg、20-1200mg或100-1200mg。在一些實施例中，所述使用說明是指導向受試者施用式I-1化合物或其可藥用鹽的藥物組合物。

在一些實施例中，本申請的式I-1化合物或其可藥用鹽、或其藥物組合物的每日或每次劑量選自10-5000mg、20-5000mg、或者20-4000mg、或者20-3000mg、或者20-2000mg、或者50-1500mg、或者100-1200mg、或者200-1000mg、或者200-800mg、或者200-600mg、或者200-400mg。在一些實施例中，本申請的式I-1化合物或其可藥用鹽、或其藥物組合物的每日或每次劑量選自10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg、1000mg、1100mg、1200mg、1300mg、1400mg、1500mg、1600mg、1700mg、1800mg、1900mg或2000mg、或上述任意值形成的範圍中的任意值。在一些實施例中，本申請的式I-1化合物或其可藥用鹽、或其藥物組合物的每日或每次劑量選自100-1200mg。在一些實施例中，本申請的式I-1化合物或其可藥用鹽、或其藥物組合物的每日或每次劑量選自200-1000mg。在一些實施例中，本申請的式I-1化合物或其可藥用鹽、或其藥物組合物的每日或每次劑量選自10-800mg或20mg-800mg。在一些實施例中，本申請的式I-1化合物或其可藥用鹽、或其藥物組合物的每日或每次劑量選自10-300mg、20-400mg、20-200mg或20-100mg。在一些實施例中，本申請的式I-1化合物或其可藥用鹽、或其藥物組合物的每日或每次劑量選自10mg、20mg、50mg、100mg、200mg、300mg或400mg。在一些實施例中，本申請的式I-1化合物或其可藥用鹽、或其藥物組合物的每日或每次劑量選自200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg、1000mg或1200mg。在一些實施例中，本申請的式I-1化合物或其可藥用鹽、或其藥物組合物的每日或每次劑量選自100-800mg。在一些實施例中，本申請的式I-1化合物或其可藥用鹽、或其藥物組合物的每日或每次劑量選自400-600mg。在一些實施例中，本申請的式I-1化合物或其可藥用鹽、或其藥物組合物的每日或每次劑量選自200mg、300mg、400mg、500mg或600mg。

在本申請的一些實施例中，所述式I-1化合物或其可藥用鹽、或其藥物組合物每次施用0.0001到20mg/kg重量。在本申請的一些實施例中，所述式I-1化合物或其可藥用鹽、或其藥物組合物每次施用0.0001到20mg/kg體重。

在一些實施例中，所述式I-1化合物或其可藥用鹽、或其藥物組合物的給藥頻率可以是每日3次、每日2次、每日1次、每兩日1次、每三日1次、每四日1次、每五天1次、每六天1次、每一週3次、每一週2次、每一週1次、每兩週1次、或每三週1次。在一些實施例中，所述式I-1化合物或其可藥用鹽、或其藥物組合物的給藥頻率可以是每日1次或2次。在一些實施例中，所述式I-1化合物或其可藥用鹽、或其藥物組合物的給藥頻率可以是每日1次。

在一些實施例中，向受試者施用有效量的本申請的式I-1化合物或其可藥用鹽、或其藥物組合物為連續每天施用。

在一些實施例中，所述式I-1化合物或其可藥用鹽、或其藥物組合物以單劑量或多劑量形式給藥。

在一些實施例中，所述式I-1化合物或其可藥用鹽、或其藥物組合物的給藥透過口服給藥。

在一些實施例中，所述式I-1化合物或其可藥用鹽、或其藥物組合物的給藥可在開始用餐後30分鐘內口服。

在一些實施例中，所述式I-1化合物或其可藥用鹽、或其藥物組合物的給藥透過空腹口服給藥。

在一些實施例中，以8-32天為1個給藥週期，例如，以8-28天、8-21天、8-15天、15-28天、15-21天、21-28天、21-32天、28-32天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、29天、30天、31天、或32天為1個給藥週期。在一些實施例中，以28天或32天為1個給藥週期。在一些實施例中，以28天（4週）為1個給藥週期。在一些實施例中，本申請重複一個或多個給藥週期。

在一些實施例中，所述式I-1化合物或其可藥用鹽、或其藥物組合物的給藥方式為：每次服用20mg-1200mg、100mg-1200mg、100mg-800mg、200-800mg或400mg-600mg，每日（例如每日1次）連續給藥一個或多個給藥週期；任選地，以8-32天（例如每28天）為一個給藥週期。

在一些實施例中，所述式I-1化合物或其可藥用鹽、或其藥物組合物的給藥方式為：每次服用20mg-1200mg、100mg-1200mg、100mg-800mg、200-800mg或400mg-600mg，每日（例如每日1次）連續給藥一個或多個給藥週期；任選地，每28天為一個給藥週期。

在一些實施例中，所述式I-1化合物或其可藥用鹽、或其藥物組合物的給藥方式為：每次服用100mg-1200mg、100mg-800mg或200-800mg，每日1次，口服一個或多個給藥週期；任選地，每28天為一個給藥週期。

在一些實施例中，所述式I-1化合物或其可藥用鹽、或其藥物組合物的給藥方式為：每次服用20-1200mg、100-1200mg、100-800mg、300-600mg或400-600mg，每日（例如每日1次）連續給藥一個或多個給藥週期；任選地，每8-32天（例如每28天）為一個給藥週期。

在一些實施例中，所述式I-1化合物或其可藥用鹽、或其藥物組合物的給藥方式為：每次服用20-1200mg、100-1200mg、100-800mg、300-600mg或400-600mg，每日1次連續給藥；任選地，每28天為一個給藥週期。

在一些實施例中，所述式I-1化合物或其可藥用鹽、或其藥物組合物的給藥方式為：每次服用100-1200mg或100-800mg，每日1次，口服一個或多個給藥週期；任選地，每28天為一個給藥週期。

在一些實施例中，所述式I-1化合物或其可藥用鹽、或其藥物組合物的給藥可為2-40個給藥週期，例如4-10個或8-20個給藥週期，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30個給藥週期，甚至可根據需要為2-40個或以上的給藥週期。在一些實施例中，所述式I-1化合物或其可藥用鹽、或其藥物組合物的給藥為當重複上述給藥週期，直至受試者無法繼續獲益、疾病進展或出現無法耐受的毒性反應。

在一些實施例中，所述式I-1化合物或其可藥用鹽、或其藥物組合物的治療週期為2-40個給藥週期，例如4-10個或8-20個給藥週期，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30個給藥週期。在一些實施例中，所述式I-1化合物或其可藥用鹽、或其藥物組合物的治療週期為當重複上述給藥週期，直至受試者無法繼續獲益、疾病進展或出現無法耐受的毒性反應。

在一些實施例中，所述式I-1化合物或其可藥用鹽、或其藥物組合物的每日或每次劑量為治療期劑量。

在一些實施例中，所述式I-1化合物或其可藥用鹽、或其藥物組合物作為單一藥劑施用；任選地，可以與其他藥劑聯用。

在一些實施例中，在本申請所述的治療方法中，在所述給藥週期之前，還包含預給藥遞增週期（也可稱為導入期）。在所述預給藥遞增週期中，以至少一個梯度遞增劑量（下文也稱為「梯度劑量」）給予所述式I-1化合物或其可藥用鹽、或其藥物組合物，其中，所述至少一個梯度劑量中的第一梯度劑量低於給藥週期中的劑量。在一些實施例中，所述至少一個梯度劑量可包含第一梯度劑量和另外的梯度劑量。特別是，對於預給藥遞增週期中包含多個梯度劑量的情況，最後一個梯度劑量小於或等於給藥週期中使用的劑量。在優選的實施例中，所述梯度劑量與給藥週期中的劑量以相同的給藥方式和給藥頻率施用。所述導入期不計入給藥週期，即治療週期（治療週期內的給藥為治療劑量）。

在一些的實施例中，對於預給藥遞增週期中包含多個梯度劑量的情況，各梯度劑量之間的差異可以以相同或不同。在一些的實施例中，對於預給藥遞增週期中包含多個梯度劑量的情況，可包含1-14個梯度劑量，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14個梯度劑量。

在一些的實施例中，所述第一遞增劑量可選自：10mg、20mg、50mg或100mg。在優選的實施例中，每個遞增劑量可給予1-10天，例如，可給予1，或持續給予2-10天。

在一些實施例中，在受試者接受根據本申請的給藥或治療前，預先向所述受試者施用每日或每週梯度遞增劑量的本申請的式I-1化合物或其可藥用鹽、或其藥物組合物。任選地，在遞增到特定劑量後（例如100mg、200mg、400mg、600mg、800mg或1200mg），後續進行所述給藥週期，例如每日施用治療劑量（例如100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg或1200mg）的式I-1化合物或其可藥用鹽、或其藥物組合物。在一些實施例中，例如，所述受試者具有白血病，例如急性骨髓性白血病。在本文中，施用治療劑量指在給藥週期中以上文所定義的劑量按照治療劑量的方式施用本申請的式I-1化合物或其可藥用鹽、或其藥物組合物。

在一些實施例中，在受試者接受根據本申請的給藥或治療前，預先向所述受試者施用每日或每週梯度遞增劑量的本申請的式I-1化合物或其可藥用鹽、或其藥物組合物。任選地，在遞增到特定劑量後（例如50mg、100mg、200mg、400mg、600mg、800mg或1200mg），後續進行所述給藥週期，例如每日施用治療劑量（例如100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg或1200mg）的式I-1化合物或其可藥用鹽、或其藥物組合物。在一些實施例中，所述受試者具有淋巴類腫瘤，包含非霍奇金淋巴瘤。

在一些實施例中，所述施用每日梯度遞增劑量的持續時間為2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、或14天、或上述任意值形成的範圍的持續時間。在一些實施例中，所述施用每日梯度遞增劑量的持續時間為2-10或3-4或5-7天。

在一些實施例中，可選地，所述受試者在接受給藥週期的劑量（例如治療劑量）前，向受試者施用梯度遞增劑量的本申請的式I-1化合物或其可藥用鹽。梯度遞增劑量包含每1天、每2天、每3天、每4天、每5天、每6天或每週（7天）換一個劑量進行梯度遞增劑量。梯度遞增劑量包含每1天換一個劑量進行梯度增劑量。

在一些實施例中，所述梯度遞增劑量包含以下中的至少一個：20mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg或800mg。在一些實施例中，所述梯度遞增劑量包含以下中的至少一個：20mg、50mg、100mg、200mg、400mg、600mg或800mg。在一些實施例中，所述梯度遞增劑量包含20mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg或800mg。在一些實施例中，所述梯度遞增劑量包含20mg、50mg、100mg、200mg、400mg、600mg或800mg。

在一些實施例中，所述梯度遞增劑量的第一梯度劑量選自10mg、20mg、50mg或100mg。在一些實施例中，所述梯度遞增劑量的第二梯度劑量選自20mg、50mg、100mg或200mg。可選地，所述梯度遞增劑量還包含第三梯度劑量。在一些實施例中，所述梯度遞增劑量的第三梯度劑量選自50mg、100mg、200mg或400mg。在一些實施例中，可選地，所述梯度遞增劑量還包含第四梯度劑量。在一些實施例中，可選地，所述梯度遞增劑量還包含第四梯度劑量，其選自100mg、200mg、400mg或600mg。在一些實施例中，可選地，所述梯度遞增劑量還包含第五梯度劑量。在一些實施例中，可選地，所述梯度遞增劑量還包含第五梯度劑量，其選自200mg、400mg、600mg或800mg。

在一些實施例中，所述給藥週期的劑量或者治療劑量包含100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg或1200mg。

在一些實施例中，所述梯度遞增劑量的第一梯度劑量選自20mg。在一些實施例中，所述梯度遞增劑量的第二梯度劑量選自50mg。可選地，所述梯度遞增劑量還包含第三梯度劑量。在一些實施例中，所述梯度遞增劑量的第三梯度劑量選自100mg。在一些實施例中，可選地，所述梯度遞增劑量還包含第四梯度劑量。在一些實施例中，可選地，所述梯度遞增劑量還包含第四梯度劑量，其選自200mg。在一些實施例中，可選地，所述梯度遞增劑量還包含第五梯度劑量。在一些實施例中，可選地，所述梯度遞增劑量還包含第五梯度劑量，其選自400mg。在一些實施例中，可選地，所述梯度遞增劑量還包含第六梯度劑量。在一些實施例中，可選地，所述梯度遞增劑量還包含第六梯度劑量，其選自600mg。在一些實施例中，可選地，所述梯度遞增劑量還包含第七梯度劑量。在一些實施例中，可選地，所述梯度遞增劑量還包含第七梯度劑量，其選自800mg。在一些實施例中，給藥或治療包含或不包含導入期，例如當不包含導入期時候，所述治療期劑量為100mg。

在一些實施例中，所述梯度遞增劑量的第一梯度劑量選自100mg。在一些實施例中，所述梯度遞增劑量的第二梯度劑量選自200mg。可選地，所述梯度遞增劑量還包含第三梯度劑量。在一些實施例中，所述梯度遞增劑量的第三梯度劑量選自400mg。

在一些實施例中，在預給藥遞增週期或導入期後（即透過梯度劑量遞增到特定劑量後），後續每天以固定劑量的模式（即治療劑量）施用給藥週期中所使用的劑量的式I-1化合物或其可藥用鹽、或其藥物組合物進行治療。在一些實施例中，給藥週期中所使用的劑量如上所定義，例如，所述治療劑量可選自100mg-400mg或100mg-800mg。第二梯度劑量例如50mg完成了預給藥遞增週期，後續以固定劑量的模式在給藥週期中給予100mg；第三梯度劑量例如100mg完成了預給藥遞增週期，後續以固定劑量的模式在給藥週期中給予200mg；例如第四梯度劑量例如200mg完成了預給藥遞增週期，後續以固定劑量的模式在給藥週期中給予400mg。

在一些實施例中，給藥週期中所述式I-1化合物或其可藥用鹽的治療劑量選自100mg、200mg、400mg、600mg、800mg或1200mg；在一些實施例中，選自100mg、200mg、400mg、600mg或800mg。

在一些實施例中，所述受試者在接受給藥週期（例如固定劑量的模式）治療前，向受試者施用每日或每週梯度遞增劑量的本申請的式I-1化合物或其可藥用鹽。任選地，在遞增到特定劑量（例如50mg、100mg、200mg、400mg、600mg、800mg或1200mg）後，後續進行給藥週期，例如每日施用治療劑量（例如100mg、200mg、400mg、600mg、800mg或1200mg）的式I-1化合物或其可藥用鹽。

在一些實施例中，所述受試者在接受給藥週期（例如固定劑量的模式）治療前，向受試者施用每日或每週梯度遞增劑量的本申請的式I-1化合物或其可藥用鹽。任選地，在遞增到特定劑量（例如50mg、100mg、或200mg）後，後續進行給藥週期，例如對應的每日施用治療劑量分別為100mg、200mg及400mg的式I-1化合物或其可藥用鹽。在一些實施例中，所述每日梯度遞增劑量包含：第一天施用20mg，第二天施用50mg，第三天施用100mg。在一些實施例中，所述每日梯度遞增劑量包含：第一天施用20mg，第二天施用50mg，第三天施用100mg，第四天施用200mg。在一些實施例中，所述每日梯度遞增劑量包含：第一天施用20mg，第二天施用50mg，第三天施用100mg，第四天施用200mg，第五天施用400mg。在一些實施例中，所述每日梯度遞增劑量包含：第一天施用20mg，第二天施用50mg，第三天施用100mg，第四天施用200mg，第五天施用400mg，第六天施用600mg。

在一些實施例中，所述每日梯度遞增劑量包含：第一天施用20mg，第二天施用50mg，第三天施用100mg，第四天施用200mg，第五天施用400mg，第六天施用600mg，第七天施用800mg。在一些實施例中，所述每日梯度遞增劑量包含：第一天施用20mg，第二天施用50mg，第三天施用100mg，第四天施用200mg，第五天施用400mg，第六天施用600mg，第七天施用800mg，第八天施用1200mg。在一些實施例中，所述每日梯度遞增劑量包含：第一天施用100mg。在一些實施例中，所述每日梯度遞增劑量包含：第一天施用100mg，第二天施用200mg。在一些實施例中，所述每日梯度遞增劑量包含：第一天施用100mg，第二天施用200mg，第三天施用400mg。在一些實施例中，所述每日梯度遞增劑量包含：第一天施用100mg，第二天施用200mg，第三天施用400mg，第四天施用600mg。在一些實施例中，所述每日梯度遞增劑量包含：第一天施用100mg，第二天施用200mg，第三天施用400mg，第四天施用800mg。

在一些實施例中，所述每日梯度遞增劑量包含：第一天施用10mg，第二天施用20mg，第三天施用50mg，第四天施用100mg。在一些實施例中，所述每日梯度遞增劑量包含：第一天施用10mg，第二天施用20mg，第三天施用50mg，第四天施用100mg，第五天施用200mg。在一些實施例中，所述每日梯度遞增劑量包含：第一天施用10mg，第二天施用20mg，第三天施用50mg，第四天施用100mg，第五天施用200mg，第六天施用300mg。

在一些實施例中，後續給藥週期中的治療使用治療劑量的式I-1化合物或其可藥用鹽。

在一些實施例中，所述每日梯度遞增劑量包含：第一天施用100mg；可選地，後續給藥週期的治療每天施用100mg或200mg。

在一些實施例中，所述每日梯度遞增劑量包含：第一天施用100mg，第二天施用200mg。可選地，後續給藥週期的治療每天施用400mg。

在一些實施例中，所述每日梯度遞增劑量包含：第一天施用100mg，第二天施用200mg，第三天施用400mg。可選地，後續給藥週期的治療每天施用600mg或800mg。

在一些實施例中，所述每日梯度遞增劑量包含：第一天施用100mg，第二天施用200mg，第三天施用400mg，第四天施用600mg。在一些實施例中，所述每日梯度遞增劑量包含：第一天施用100mg，第二天施用200mg，第三天施用400mg，第四天施用800mg。

在一些實施例中，所述每日梯度遞增劑量包含：第一天施用50mg。在一些實施例中，所述每日梯度遞增劑量包含：第一天施用50mg，第二天施用100mg。在一些實施例中，所述每日梯度遞增劑量包含：第一天施用50mg，第二天施用100mg，第三天施用200mg。在一些實施例中，所述每日梯度遞增劑量包含：第一天施用50mg，第二天施用100mg，第三天施用200mg，可選地，第四天施用300mg或400mg，可選地，第五天施用400mg。

在一些實施例中，所述施用每週梯度遞增劑量的持續時間為1、2、3、4、5、6、或7週、或上述任意值形成的範圍的持續時間。在一些實施例中，所述施用每週梯度遞增劑量的持續時間為2-5或2-3或3-4週。在一些實施例中，所述施用每週梯度遞增劑量的持續時間為4週。

在一些實施例中，所述每週梯度遞增劑量包含：第一週每天施用20mg，第二週每天施用50mg，第三週每天施用100mg，第四週每天施用200mg。任選地，在第五週及之後開始給藥週期，例如每天施用400-600mg（如400mg、500mg或600mg）的治療劑量。在一些實施例中，所述每週梯度遞增劑量包含：第一週每天施用10mg，第二週每天施用20mg，第三週每天施用50mg，第四週每天施用100mg，第五週每天施用200mg。任選地，在第六週及之後進行給藥週期，例如每天施用200mg-600mg（如200mg、300mg、400mg、500mg或600mg）的治療劑量。

在一些實施例中，所述式I-1化合物或其可藥用鹽、或其藥物組合物的每日或每週梯度遞增劑量為導入期劑量。

在一些實施例中，本申請提供的治療血液腫瘤的方法包含： 1）將受試者鑑定為血液腫瘤患者；以及；2）給予所鑑定的患者治療有效量的式I-1化合物或其可藥用鹽、或其藥物組合物。

在一些實施例中，本申請提供的治療血液腫瘤的方法包含： 1）對從患者獲得的樣品進行測定，以確定患者是否具有血液腫瘤；以及2）向具有血液腫瘤的患者施用治療有效量的式I-1化合物或其可藥用鹽、或其藥物組合物。

在一些方案中，所述治療包含抑制患者的血液腫瘤、降低其嚴重性、降低其風險或抑制其轉移。

在一些實施例中，所述式I-1化合物或其可藥用鹽選自式I化合物或其可藥用鹽。在一些實施例中，所述式I-1化合物或其可藥用鹽選自式II化合物或其可藥用鹽。在一些實施例中，所述式I-1化合物或其可藥用鹽選自式III化合物或其可藥用鹽。在一些實施例中，所述式I-1化合物或其可藥用鹽選自式IV化合物或其可藥用鹽。

式 I-1 化合物或其可藥用鹽、或其藥物組合物

本申請式I-1化合物可以以其游離鹼形式給藥，也可以以其可藥用鹽、水合物和前驅藥的形式給藥，該前驅藥可在體內轉換成式I-1化合物的游離鹼形式。

本申請的式I-1化合物或其可藥用鹽的藥物組合物包含式I-1化合物或其可藥用鹽，還含有藥學上可接受的輔劑。

在一些實施例中，本申請的式I-1化合物或其可藥用鹽、或其藥物組合物選自10-5000mg、20-5000mg、或者20-4000mg、或者20-3000mg、或者20-2000mg、或者50-1500mg、或者100-1200mg、或者200-1000mg、或者200-800mg、或者200-600mg、或者200-400mg的式I-1化合物或其可藥用鹽、或其藥物組合物。在一些實施例中，本申請的式I-1化合物或其可藥用鹽、或其藥物組合物選自10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg、1000mg、1100mg、1200mg、1300mg、1400mg、1500mg、1600mg、1700mg、1800mg、1900mg或2000mg、或上述任意值形成的範圍中的任意值的式I-1化合物或其可藥用鹽、或其藥物組合物。在一些實施例中，本申請的式I-1化合物或其可藥用鹽、或其藥物組合物選自100-1200mg的式I-1化合物或其可藥用鹽、或其藥物組合物。在一些實施例中，本申請的式I-1化合物或其可藥用鹽、或其藥物組合物選自200-1000mg的式I-1化合物或其可藥用鹽、或其藥物組合物。在一些實施例中，本申請的式I-1化合物或其可藥用鹽、或其藥物組合物選自10-800mg 或20mg-800mg的式I-1化合物或其可藥用鹽、或其藥物組合物。在一些實施例中，本申請的式I-1化合物或其可藥用鹽、或其藥物組合物選自10-300mg、20-400mg、20-200mg或20-100mg的式I-1化合物或其可藥用鹽、或其藥物組合物。在一些實施例中，本申請的式I-1化合物或其可藥用鹽、或其藥物組合物選自10mg、20mg、50mg、100mg、200mg、300mg或400mg的式I-1化合物或其可藥用鹽、或其藥物組合物。在一些實施例中，本申請的式I-1化合物或其可藥用鹽、或其藥物組合物選自200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg、1000mg或1200mg的式I-1化合物或其可藥用鹽、或其藥物組合物。在一些實施例中，本申請的式I-1化合物或其可藥用鹽、或其藥物組合物選自100-800mg的式I-1化合物或其可藥用鹽、或其藥物組合物。在一些實施例中，本申請的式I-1化合物或其可藥用鹽、或其藥物組合物選自300-600mg或400-600mg的式I-1化合物或其可藥用鹽、或其藥物組合物。在一些實施例中，本申請的式I-1化合物或其可藥用鹽、或其藥物組合物選自200mg、300mg、400mg、500mg或600mg的式I-1化合物或其可藥用鹽、或其藥物組合物。

在一些實施例中，本申請的式I-1化合物或其可藥用鹽、或其藥物組合物選自50mg-800mg式I-1化合物或其可藥用鹽、或其藥物組合物。在一些實施例中，本申請的式I-1化合物或其可藥用鹽、或其藥物組合物選自100mg-800mg式I-1化合物或其可藥用鹽、或其藥物組合物。在一些實施例中，本申請的式I-1化合物或其可藥用鹽、或其藥物組合物選自100mg-600mg的式I-1化合物或其可藥用鹽、或其藥物組合物。在一些實施例中，本申請的式I-1化合物或其可藥用鹽、或其藥物組合物選自50mg-400mg(如50mg、100mg、200mg、300mg或400mg)的式I-1化合物或其可藥用鹽、或其藥物組合物。在一些實施例中，本申請的式I-1化合物或其可藥用鹽、或其藥物組合物選自100mg-400mg(如100mg、200mg或400mg)式I-1化合物或其可藥用鹽、或其藥物組合物。在一些實施例中，本申請的式I-1化合物或其可藥用鹽、或其藥物組合物選自100mg-200mg的式I-1化合物或其可藥用鹽、或其藥物組合物。在一些實施例中，本申請的式I-1化合物或其可藥用鹽、或其藥物組合物選自200mg、400mg、600mg或800mg的式I-1化合物或其可藥用鹽、或其藥物組合物。

在一些實施例中，所述式I-1化合物或其可藥用鹽的藥物組合物選自固體藥物組合物，包含但不限於片劑或膠囊。

在一些實施例中，所述式I-1化合物或其可藥用鹽的藥物組合物為單劑量為5mg-500mg、優選10mg-200mg、最優選10mg-100mg的藥物組合物。具體地，選自單劑量為5mg、10mg、15mg、20mg、50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、或500mg或上述任意值形成的範圍中的任意值的藥物組合物。在一些實施例中，所述含式I-1化合物或其可藥用鹽的藥物組合物的單劑量選自10mg、50mg或100mg。

在一些實施例中，所述含式I-1化合物或其可藥用鹽的藥物組合物為多劑量藥物組合物，所述多劑量可由多個含式I-1化合物或其可藥用鹽的單劑量藥物組合物組成。在一些實施例中，所述含式I-1化合物或其可藥用鹽的藥物組合物為多劑量藥物組合物，所述多劑量可由單劑量為10mg、50mg或100mg的含式I-1化合物或其可藥用鹽的藥物組合物組成。

在一些實施例中，所述式I-1化合物或其可藥用鹽選自式I化合物或其可藥用鹽。在一些實施例中，所述式I-1化合物或其可藥用鹽選自式II化合物或其可藥用鹽。在一些實施例中，所述式I-1化合物或其可藥用鹽選自式III化合物或其可藥用鹽。在一些實施例中，所述式I-1化合物或其可藥用鹽選自式IV化合物或其可藥用鹽。

定義和說明

除非另有說明，本申請中所用的下列術語具有下列含義。一個特定的術語在沒有特別定義的情況下不應該被認為是不確定的或不清楚的，而應該按照本領域普通的含義去理解。

術語「被取代」是指特定原子上的任意一個或多個氫原子被取代基取代，只要特定原子的價態是正常的並且取代後的化合物是穩定的。當取代基為側氧（即=O）時，意味著兩個氫原子被取代，側氧不會發生在芳香基上。

術語「任選」或「任選地」是指隨後描述的事件或情況可以發生或不發生，該描述包含發生所述事件或情況和不發生所述事件或情況。例如，乙基「任選」被鹵素取代，指乙基可以是未被取代的（-CH ₂CH ₃）、單取代的（如-CH ₂CH ₂F）、多取代的（如-CHFCH ₂F、-CH ₂CHF ₂等）或完全被取代的（-CF ₂CF ₃）。所屬技術領域中具有通常知識者可理解，對於包含一個或多個取代基的任何基團，不會引入任何在空間上不可能存在及/或不能合成的取代或取代模式。

本文中的C _m-n，是該部分具有給定範圍中的整數個碳原子。例如「C _1-6」是指該基團可具有1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子、4個碳原子、5個碳原子或6個碳原子。

術語「鹵素」是指氟、氯、溴和碘。

術語「烷基」是指通式為C _nH _2n+1的烴基。該烷基可以是直鏈或支鏈的。例如，術語「C _1-6烷基」指含有1至6個碳原子的烷基（例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、己基、2-甲基戊基等）。再例如術語「C _1-4烷基」指含有1至4個碳原子的烷基（例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基等）。

術語「環烷基」指完全飽和的並且可以以呈單環、橋環或螺環存在的碳環。除非另有指示，該碳環通常為3至10員環、優選4至6員環。環烷基的非限制性實施例包含但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、降𦯉基（雙環[2.2.1]庚基）、雙環[2.2.2]辛基、金剛烷基等。

術語「雜環烷基」是指完全飽和的並且可以以單環、橋環或螺環存在的環狀基團。除非另有指示，該雜環通常為含有1至3個（優選1或2個）獨立地選自硫、氧及/或氮的雜原子的3至7員環，例如4至6員環或5至6員環。

除非另有說明，本申請提供的涉及式I-1化合物例如式I化合物或其可藥用鹽的劑量及其範圍，均是基於式I-1化合物例如式I化合物游離鹼的分子量計算的。

術語「施用」或「給予」或「給藥」表示，使用所屬技術領域中具有通常知識者已知的多種方法和遞送系統中的任一種，向主體物理引入治療劑或包含治療劑的組合物。術語「施用」或「給予」或「給藥」在本文中可互換使用。

術語「治療」一般是指獲得需要的藥理及/或生理效應。該效應根據部分或完全穩定或治癒疾病及/或由於疾病產生的副作用，可以是治療性的。本文使用的「治療」涵蓋了對患者疾病的任何治療，包含：（a）抑制疾病的症狀，即阻止其發展；或（b）緩解疾病的症狀，即，導致疾病或症狀退化。

術語「有效量」或「治療有效量」意指(i) 治療或預防特定疾病、病況或障礙，(ii) 減輕、改善或消除特定疾病、病況或障礙的一種或多種症狀，或(iii) 預防或延遲本文中所述的特定疾病、病況或障礙的一種或多種症狀發作的本申請化合物的用量。構成「治療有效量」的本申請化合物的量取決於該化合物、疾病狀態及其嚴重性、給藥方式以及待被治療的哺乳動物的年齡而改變，但可例行性地由所屬技術領域中具有通常知識者根據其自身的知識及本公開內容而確定。

術語「受試者」、「患者」或「主體」在本文中可互換使用，是指已成為治療、觀察或實驗對象的動物，優選哺乳動物，優選靈長類動物，包含人和非人靈長類動物（如猿、猴、猩猩和黑猩猩，如食蟹猴、蜘蛛猴和獼猴，如恆河猴），最優選人。在一些實施例中，受試者已經歷及/或表現出待治療及/或預防的疾病或病症的至少一種症狀。

如本申請所用，所述式I-1化合物例如式I化合物或其可藥用鹽可以透過任何適用的途徑和方法給藥，例如透過口服或腸胃外（例如，靜脈內）給藥。

術語「藥物組合物」是指一種或多種本申請的化合物或其藥物組合或其鹽與藥學上可接受的輔劑組成的混合物。藥物組合物的目的是有利於對受試者給予本申請的化合物或其藥物組合。

術語「藥學上可接受的輔劑」是指對有機體無明顯刺激作用，而且不會損害該活性化合物的生物活性及性能的那些輔劑。合適的輔劑是所屬技術領域中具有通常知識者熟知的，例如碳水化合物、蠟、水溶性及/或水可膨脹的聚合物、親水性或疏水性材料、明膠、油、溶劑、水等。

本申請的藥物組合物可透過將本申請的化合物與適宜的藥學上可接受的輔劑組合而製備，例如可配製成固態製劑，如片劑、丸劑、膠囊劑等。

本申請的藥物組合物可以採用本領域眾所周知的方法製造，如常規的混合法、溶解法、製粒法、製糖衣藥丸法、磨細法、乳化法、冷凍乾燥法等。

術語「藥學上可接受的」是針對那些化合物、材料、組合物及/或劑型而言，它們在可靠的醫學判斷的範圍之內，適用於與人類和動物的組織接觸使用，而沒有過多的毒性、刺激性、過敏性反應或其它問題或併發症，與合理的利益/風險比相稱。

可以透過常規的混合、填充或壓片方法來製備固體口服藥物組合物。例如，可透過下述方法獲得：將所述的活性化合物與固體輔劑混合，任選地碾磨所得的混合物，如果需要則加入其它合適的輔劑，然後將該混合物加工成顆粒，得到了片劑或膠囊或糖衣劑的核心。適合的輔劑包含但不限於：黏合劑、稀釋劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、甜味劑或矯味劑等。

術語「藥學上可接受的鹽」或「可藥用鹽」是指在「藥學上可接受的」的定義範圍內的本申請的化合物的鹽。

除非另外特別說明，否則單數術語涵蓋複數術語，並且複數術語涵蓋單數術語。除非另外特別說明，否則詞語「一個」或「一種」意指「至少一個」或「至少一種」。除非另外說明，否則「或」的使用意指「及/或」。

在本文中，除非另有說明，否則術語「包括、包含和含有」或等同物為開放式表述，意味著除所列出的要素、組分和步驟外，還可涵蓋其它未指明的要素、組分和步驟。

術語「單劑量」是指含有一定量藥品的最小包裝單元，例如一盒藥有七粒膠囊，則每個膠囊為單劑量；或者每瓶注射液為單劑量。術語「多劑量」由多個單劑量組成。

為了描述和公開的目的，以引用的方式將所有的專利、專利申請和其它已確定的出版物在此明確地併入本文。這些出版物僅因為它們的公開早於本申請的申請日而提供。所有關於這些文件的日期的聲明或這些文件的內容的表述是基於申請者可得的訊息，並且不構成任何關於這些文件的日期或這些文件的內容的正確性的承認。而且，在任何國家，在本文中對這些出版物的任何引用並不構成關於該出版物成為本領域的習知常識的一部分的認可。

在一個實施例中，本申請的藥物組合可以配製成適合於單次或多次施用的藥物組合物。在一個實施例中，本申請的藥物組合可為單劑量或多劑量的藥物組合物。

在癌症背景下，術語「一線治療」（first-line therapy）指針對疾病的第一次治療。它通常是一組標準治療方法的一部分，例如手術後進行化學治療和放射治療。一線療法單獨使用時，是公認的最佳療法。如果它不能治癒疾病或引起嚴重的副作用，則可以添加或使用其他治療方法。

在癌症背景下，術語「二線治療」（second-line therapy）指當初始治療（一線治療）無效或停止發揮作用時所給予的治療。三線治療或多線治療的意思可以此類推。

涉及給藥方案時，術語「天（日）」、「每天（每日）」等指一個日曆日內的時間，開始於午夜且終止於下一個午夜。

術語「難治」是指受試者或哺乳動物不對抗癌治療響應或者對抗癌治療響應不足。

術語「不良事件（Adverse Event，AE）」指受試者接受試驗用藥品後出現的所有不良醫學事件，可以表現為症狀體征、疾病或實驗室檢查異常，但不一定與試驗用藥品有因果關係。不良事件性質和嚴重程度的評價標準遵照美國國立癌症研究所的常見毒性反應標準（NCI-CTC AE v5.0）進行。無法根據此標準進行評估的項目，可按照以下標準評定：輕度：對病人日常生活只有輕微影響。中度：明顯影響病人日常生活。重度：導致病人功能障礙或嚴重干擾日常生活。

術語「OS」：指腫瘤患者的總生存時間。

術語「DFS」：指腫瘤患者的無病生存期。

術語「SAE」：指嚴重不良事件。

術語「TEAEs」：治療相關不良事件。

技術功效

本申請的治療方案，在治療血液腫瘤上具有較好的療效。本申請所述的式I-1化合物例如式I化合物或其可藥用鹽、或其藥物組合物至少客觀緩解率（ORR）、完全緩解（CR）率、中位緩解持續時間（DOR）、中位無進展生存期（PFS）、EFS（中位無事件生存期）、中位總生存期（OS）中的至少一個方面具有優異的 功效，例如ORR、CR、CRi、部分緩解（PR）、伴有淋巴細胞增高的部分緩解（PR-L）。例如CR、CR且微小殘留病陰性（CRMRD-）)、CR伴不完全血細胞計數恢復（CRi）、形態學無白血病狀態（MLFS）、CR伴不完全血液恢復（CRh）、CR伴不完全血小板恢復（CRp）、PR。並且，本申請所述的式I-1化合物例如式I化合物或其可藥用鹽、或其藥物組合物患者的藥物耐受性好，治療劑量低、所需的導入期短；副作用小，包含對於心血管功能、呼吸系統、中樞神經系統影響小，例如相關的不良事件（TRAE）主要為血液學不良事件和實驗室檢查值異常，多為1-2級；能有效降低腫瘤溶解綜合症（TLS）的風險。

說明本申請的式I-1化合物（例如式I化合物）或其可藥用鹽、或其藥物組合物具有良好的藥用價值。並且對於既往接受過（包含一線、二線、三線或四線）或未接受過治療的患者，均可表現出獲益。

其中，關於有效性評價標準：急性骨髓性白血病（AML）可參考2017年歐洲白血病網（ELN）療效評價標準。慢性淋巴細胞白血病（CLL）可參考IWCLL2018評價標準；小淋巴細胞性淋巴瘤（SLL）及其他非霍奇金淋巴瘤（NHL）例如MCL和DLBCL可參考2014年Lugano會議修訂標準。

有效性評價例如

客觀緩解率（ORR），可選地，採用以下計算方法： SLL、MCL和DLBCL：客觀緩解例數（CR+PR）占其總病例數的比例；CLL：客觀緩解例數（CR+CRi+PR+PR-L）占其總病例數的比例；AML：客觀緩解例數（CR+CRi+MLFS+PR）占其總病例數的比例。

完全緩解（CR）率： SLL、MCL和DLBCL：完全緩解例數（CR）占其總病例數的比例；CLL：完全緩解例數（CR+CRi）占其總病例數的比例；AML：完全緩解例數（CR+CRi）或（CR+CRh）占總病例數的比例。

中位緩解持續時間（DOR）：採用Kaplan-Meier法計算。

中位無進展生存期PFS（適用於NHL）、中位無事件生存期EFS（適用於AML）和中位總生存期OS：採用Kaplan-Meier法估計。

為清楚起見，進一步用實施例來闡述本申請，但是實施例並非限制本申請的範圍。本申請所使用的所有試劑是市售的，無需進一步純化即可使用。

式I-1化合物例如式I化合物可以參考WO2020088442A1中公開的方法製備獲得。

實施例1 臨床試驗

1. 試驗藥物 式I化合物：規格10mg、100mg，片劑。

2. 入組患者 入選標準：1) 經組織學或細胞學明確診斷的血液系統惡性腫瘤；2) 患者人群：非霍奇金淋巴瘤等；或者，急性骨髓性白血病等；3) 至少1個可進行療效評估的病灶/可測量疾病。

3. 給藥方案 式I化合物片，口服，開始用餐後30分鐘內用溫水送服，每次服用20mg-1200mg，一天一次，28天為一個給藥週期。

導入期時長將取決於治療劑量水平。達當治療劑量水平日作為治療期的C1D1。

NHL患者導入期按照如下進行，以下均採用每日遞增方式一天口服給予一次，最後一個劑量為治療劑量： 200mg劑量組：20mg→50mg→100mg→200mg400mg劑量組：20mg→50mg→100mg→200mg→400mg600mg劑量組：20mg→50mg→100mg→200mg→400mg→600mg800mg劑量組：20mg→50mg→100mg→200mg→400mg→600mg→800mg1200mg劑量組：20mg→50mg→100mg→200mg→400mg→600mg→800mg→1200mg。

AML患者導入期按照如下進行，以下均採用每日遞增方式一天口服給予一次，最後一個劑量為治療劑量： 200mg劑量組：100mg→200mg400mg劑量組：100mg→200mg→400mg600mg劑量組：100mg→200mg→400mg→600mg800mg劑量組：100mg→200mg→400mg→800mg。

4. 有效性及安全性指標 有效性指標包含CR率、ORR、DOR、PFS、OS等。不良事件：所有不良事件（AE）、嚴重不良事件（SAE）和治療相關不良事件（TEAEs）的發生情況，具體例如包含不良反應等級、不良事件總體發生率等。

5. 試驗結果 不良事件少，式I化合物相關的不良事件（TRAE）主要為血液學不良事件和實驗室檢查值異常，多為1-2級。在AML患者中，ORR為25%~65%，CR率為25%~55%。400-600mg劑量組中，ORR為56~70%，CR率為44%~60%。

在MCL患者中，ORR為45%~68%，CR率為15%~50%。200-600mg劑量組中，ORR為45%~68%，CR率為14%~50%。

在CLL/SLL患者中，ORR為89%~95%，CR率為45%~55%。200-600mg劑量組中，ORR為89%~95%，CR率為44%~55%。

在DLBCL患者中，ORR為40%~60%，CR率為40%~50%。200-600mg劑量組中，ORR為40%~60%，CR率為40%~50%。

在MCL、CLL/SLL、AML、DLBCL患者中，完全緩解例數/（客觀緩解例數+完全緩解例數）達到25%~100%。

部分療效資料： 例如，400-600mg劑量組中，已評價AML患者9例，4例獲得CR/CRi，1例獲得PR，ORR為56%，CR率為44%。

100-600mg劑量組中，已評價MCL患者22例，3例獲得CR，8例獲得PR，ORR為50%，CR率為14%。

200-600mg劑量組中，已評價CLL/SLL患者27例，12例獲得CR/CRi，12例獲得PR，ORR為89%，CR率為44%。

100-600mg劑量組中，已評價DLBCL患者5例，2例獲得CR，ORR為40%，CR率40%。

例如，在已評價MCL患者中，完全緩解例數/（客觀緩解例數+完全緩解例數）達到27%；在已評價CLL/SLL患者中，完全緩解例數/（客觀緩解例數+完全緩解例數）達到50%；在已評價AML患者中，完全緩解例數/（客觀緩解例數+完全緩解例數）達到71%。

既往接受過（包含一線、二線、三線或四線）或未接受過治療的患者，均可表現出獲益（例如可以較長時間表現獲益，療效好，副作用低）。

以下是代表性病例：

受試者序號	病理類型	劑量組	既往治療線數	最佳療效
1	MCL	100mg	1	CR
2	MCL	200mg	1	PR
3	CLL/SLL	200mg	2	PR
4	CLL/SLL	400mg	1	PR
5	DLBCL	100mg	2	CR
6	DLBCL	400mg	1	CR
7	AML	400mg	2	CRi
8	AML	400mg	1	CRi
9	AML	800mg	2	PR
10	MCL	600mg	2	CR
11	MCL	400mg	3	CR
12	MCL	400mg	1	PR
13	MCL	400mg	4	PR
14	MCL	600mg	4	PR
15	CLL/SLL	400mg	1	CRi
16	CLL/SLL	400mg	2	CR
17	CLL/SLL	400mg	2	CRi
18	CLL/SLL	400mg	2	CR
19	CLL/SLL	400mg	2	CR
20	CLL/SLL	400mg	3	CR
21	CLL/SLL	400mg	4	PR

無

無。

無。

Claims (11)

1. 一種BCL-2抑制劑或其可藥用鹽、或其藥物組合物在製備用於治療血液腫瘤的藥物中的用途，所述BCL-2抑制劑或其可藥用鹽選自式I-1化合物或其可藥用鹽， ，其中，R ¹選自氫、鹵素或C _1-6烷基；環A選自5-6員雜環烷基，R ²分別獨立地選自4-6員雜環烷基、C _3-6環烷基、-COR ^a、-SO ₂R ^b、或任選地被鹵素取代的C _1-6烷基；R ^a和R ^b分別獨立地選自H、4-6員雜環烷基、C _3-6環烷基、或C _1-6烷基，所述C _1-6烷基任選地被鹵素、CN、-N(C _1-6烷基) ₂、-NHC _1-6烷基、或-OC _1-6烷基取代；m選自0、1、2或3，所述血液腫瘤選自淋巴類腫瘤或骨髓性白血病。
2. 如請求項1所述的用途，其中，結構片段 選自 ；任選地，R ¹選自氫、鹵素或C _1-3烷基；或者，R ¹選自氫、氟、氯或甲基；或者，R ¹選自氫、氯或甲基；任選地，環A選自6員雜環烷基；或者，環A選自含一個或多個O原子的6員雜環烷基；或者，環A選自二氧六環或吡喃環；任選地，R ²分別獨立地選自4-6員雜環烷基、C _4-6環烷基、-COR ^a、-SO ₂R ^b、或任選地被鹵素取代的C _1-4烷基；任選地，R ^a和R ^b分別獨立地選自H、4-6員雜環烷基、C _3-6環烷基、或C _1-4烷基，所述C _1-4烷基任選地被鹵素、CN、-N(C _1-4烷基) ₂、-NHC _1-4烷基、或-OC _1-4烷基取代；任選地，R ²分別獨立地選自-C(O)H、-COC(CH ₃) ₃、-COCF ₃、-COCH ₂CN、-COCH ₂N(CH ₃) ₂、-SO ₂CH ₂CH ₃、-SO ₂CF ₃、-SO ₂C ₂F ₅、-CF ₃、-C ₂F ₅、四氫吡喃、單氧雜環丁烷、-SO ₂-環丙烷、-CO-環丙烷、-CO-單氧雜環丁烷、-SO ₂-單氧雜環丁烷、或-SO ₂-環丁烷；任選地，m選自0或1。
3. 如請求項1或2所述的用途，其中，所述BCL-2抑制劑或其可藥用鹽選自式I、式II、式III、或式IV化合物或其可藥用鹽， 。
4. 如請求項1至3中任一項所述的用途，其中，所述血液腫瘤選自晚期血液腫瘤；任選地，所述血液腫瘤選自復發及/或難治的血液腫瘤；任選地，所述血液腫瘤選自復發及/或難治的晚期血液腫瘤；任選地，所述血液腫瘤選自經組織學或細胞學明確診斷的血液腫瘤。
5. 如請求項1至4中任一項所述的用途，其中，所述血液腫瘤選自非霍奇金淋巴瘤或急性骨髓性白血病；任選地，所述血液腫瘤選自被套細胞淋巴瘤、瀰漫性大型B細胞淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病及/或小淋巴細胞性淋巴瘤、或急性骨髓性白血病。
6. 如請求項1至5中任一項所述的用途，其中，所述血液腫瘤的患者為未接受過在先治療方案的治療的受試者； 任選地，所述血液腫瘤的患者已接受過一種或兩種以上在先治療方案的治療；任選地，所述血液腫瘤的患者選自既往至少接受過1種全身系統性治療方案，最近一次治療期間或完成後存在疾病進展或不耐受，或經充分治療後沒有出現緩解的受試者。
7. 如請求項1至6中任一項所述的用途，其中，所述BCL-2抑制劑或其可藥用鹽的每日或每次給藥劑量選自20-2000mg、20-1200mg或100-1200mg；或者，每日或每次給藥劑量選自10-5000mg、或者20-5000mg、或者20-4000mg、或者20-3000mg、或者20-2000mg、或者50-1500mg、或者100-1200mg、或者200-1000mg、或者200-800mg、或者200-600mg、或者200-400mg；或者，每日或每次給藥劑量選自10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg、1000mg、1100mg、1200mg、1300mg、1400mg、1500mg、1600mg、1700mg、1800mg、1900mg或2000mg、或上述任意值形成的範圍中的任意值。
8. 如請求項1至7中任一項所述的用途，其中，所述BCL-2抑制劑或其可藥用鹽的給藥頻率選自每日3次、每日2次、每日1次、每兩日1次、每三日1次、每四日1次、每五天1次、每六天1次、每一週3次、每一週2次、每一週1次、每兩週1次、或每三週1次。
9. 如請求項1至8中任一項所述的用途，其中，所述BCL-2抑制劑或其可藥用鹽的給藥為連續每天施用；可選地，以單劑量或多劑量形式給藥；任選地，所述BCL-2抑制劑或其可藥用鹽的給藥透過口服；任選地，所述BCL-2抑制劑或其可藥用鹽的給藥透過在開始用餐後30分鐘內口服。
10. 如請求項1至9中任一項所述的用途，其中，在進行給藥前，向患者施用至少一個梯度遞增劑量的所述BCL-2抑制劑或其可藥用鹽，其中，第一梯度遞增劑量低於用於治療的所述BCL-2抑制劑或其可藥用鹽的每日或每次給藥劑量；任選地，向患者施用每日或每週梯度遞增劑量的所述BCL-2抑制劑或其可藥用鹽；任選地，所述至少一個梯度遞增劑量包含第一梯度遞增劑量和另外的梯度遞增劑量，其中最後一個梯度遞增劑量小於或等於用於治療的所述BCL-2抑制劑或其可藥用鹽的每日或每次給藥劑量；任選地，施用所述每日梯度遞增劑量的持續時間為2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、或14天、或上述任意值形成的範圍的持續時間。
11. 一種用於治療血液腫瘤的試劑盒，其中包含：含有BCL-2抑制劑或其可藥用鹽的藥物組合物；任選地，還包含BCL-2抑制劑或其可藥用鹽的藥物組合物的使用說明，其中所述BCL-2抑制劑或其可藥用鹽選自式I-1化合物或其可藥用鹽， ，其中，R ¹選自氫、鹵素或C1-6烷基；環A選自5-6員雜環烷基，R ²分別獨立地選自4-6員雜環烷基、C _3-6環烷基、-COR ^a、-SO ₂R ^b、或任選地被鹵素取代的C _1-6烷基；R ^a和R ^b分別獨立地選自H、4-6員雜環烷基、C _3-6環烷基、或C _1-6烷基，所述C _1-6烷基任選地被鹵素、CN、-N(C _1-6烷基) ₂、-NHC _1-6烷基、或-OC _1-6烷基取代；m選自0、1、2或3。