TW202540116A

TW202540116A - 用於製備雜環衍生物之中間化合物、其製備方法及使用其製備雜環衍生物之方法

Info

Publication number: TW202540116A
Application number: TW113147307A
Authority: TW
Inventors: 尹斗夏; 朴守夏; 李暎珠; 金在一; 任峻桓; 洪延周
Original assignee: 韓商Ｊｗ製藥公司; 韓商Ｃ＆Ｃ新藥研究所股份有限公司
Priority date: 2023-12-08
Filing date: 2024-12-05
Publication date: 2025-10-16

Abstract

本發明係關於用於製備雜環衍生物之中間化合物、其製備方法及使用其製備該雜環衍生物之方法。

Description

用於製備雜環衍生物之中間化合物、其製備方法及使用其製備雜環衍生物之方法

本發明係關於用於製備雜環衍生物之中間化合物、其製備方法及使用其製備雜環衍生物之方法。

轉錄(STAT)蛋白質之信號轉導器及活化劑係自各種細胞外細胞介素及生長因子傳輸信號至核之轉錄因子，且迄今為止已報導總共七種亞型(STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b、STAT6)。

特定而言，已知STAT3蛋白質在IL-6及EGF信號傳導系統中發揮關鍵作用。亦已報導，STAT3蛋白質在患有實體癌症(其發生於前列腺、胃、乳房、肺、胰臟、腎、子宮、卵巢、頭頸等)之患者及患有血癌(例如急性及慢性白血病、多發性骨髓瘤等)之患者中連續活化。在許多研究中，認為STAT3係高度有前景新穎抗癌靶，此乃因已在各種癌細胞系中觀察到由反義STAT3誘導之細胞凋亡。

另外，本發明者最近已證實，下式I化合物具有抑制STAT3蛋白質之活性之極佳效應，且由此可有利地用於治療癌症。＜式I＞

式I化合物係具有光學活性之藥物，且由此基本上需要在製備製程期間光學分離特定形式之製程。特定而言，需要在大量生產中具有穩定極佳產率及光學純度同時減少成本、製程之數量、製程時間及諸如此類之製備方法。 相關技術參考文獻 專利文件

(專利文件1)專利申請案第10-2017-0081708號之韓國公開案

技術問題

本發明提供用於製備具有穩定極佳產率及光學純度之式I化合物或其溶劑合物之方法。

本發明提供用於製備式I化合物或其溶劑合物之中間化合物及其製備方法。 技術解決方案

本發明提供用於製備式I化合物或其溶劑合物之方法，該方法包含以下步驟：使用由式1代表之化合物製備由式2代表之化合物之步驟；使用由式2代表之化合物製備由式1a代表之化合物之步驟；及使用由式1a代表之化合物及由式3代表之化合物製備由式I代表之化合物或其溶劑合物的步驟：＜式1＞＜式2＞＜式1a＞＜式3＞＜式I＞其中在式1、2、1a、3及I中， R ₁係-S(=O)(=Ra)Rb， Ra係O或NH， Rb係H、C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷基羰基-C1-6烷基、C2-7烯基、胺基或胺基C1-6烷基， Ra或Rb之至少一個H各自獨立地經F、Br、Cl或I取代，且 R ₂及R ₃各自獨立地係F、Br、Cl或I。

在本發明中，由式1代表之化合物可意指包含由式1a代表之化合物及由式1b代表之化合物的混合物。＜式1a＞＜式1b＞

在本發明中，由式2代表之化合物可意指包含由式2a代表之化合物及由式2b代表之化合物的混合物。＜式2a＞＜式2b＞

在一實例中，使用由式1代表之化合物製備由式2代表之化合物之步驟可包含使由式1代表之化合物與馬錢子鹼反應的步驟。

在本發明中，馬錢子鹼意指IUPAC名稱為2,3-二甲氧基士的寧-10-酮之化合物。

在一實例中，由式1代表之化合物與馬錢子鹼可在甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、丙醇(PrOH)、異丙醇(i-PrOH)、氯化甲烷(MC)、乙腈(ACN)、氯仿或其混合物及較佳地MeOH、MC或ACN存在下反應。

在一實例中，使用由式1代表之化合物製備由式2代表之化合物之步驟可包含在15至100℃下使由式1代表之化合物與馬錢子鹼反應。

在一實例中，由式1代表之化合物與馬錢子鹼可以1:0.8至1:1.3之當量比混合。例如，由式1代表之化合物與馬錢子鹼可以1:0.85至1:1.25之當量比混合。例如，由式1代表之化合物與馬錢子鹼可以1:0.9至1:1.2之當量比混合。例如，由式1代表之化合物與馬錢子鹼可以1:1至1:1.1之當量比混合。例如，由式1代表之化合物與馬錢子鹼可以1:1.05之當量比混合。

在一實例中，在藉由使由式1代表之化合物與馬錢子鹼在甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、氯化甲烷、乙腈、氯仿或其混合物存在下反應來製備由式2代表之化合物之步驟中，上述甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、氯化甲烷、乙腈、氯仿或其混合物可以由式1代表之化合物之重量之1至100倍體積混合。例如，甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、氯化甲烷、乙腈、氯仿或其混合物可以由式1代表之化合物之重量之1至80倍體積混合。例如，甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、氯化甲烷、乙腈、氯仿或其混合物可以由式1代表之化合物之重量之1至70倍體積混合。例如，甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、氯化甲烷、乙腈、氯仿或其混合物可以由式1代表之化合物之重量之1至60倍體積混合。

在一實例中，在藉由使由式1代表之化合物與馬錢子鹼在甲醇存在下反應來製備由式2代表之化合物之步驟中，上述甲醇可以由式1代表之化合物之重量之5至50倍體積混合。例如，甲醇可以由式1代表之化合物之重量之20至40倍體積混合。

在一實例中，在藉由使由式1代表之化合物與馬錢子鹼在氯化甲烷存在下反應來製備由式2代表之化合物之步驟中，上述氯化甲烷可以由式1代表之化合物之重量之5至50倍體積混合。例如，氯化甲烷可以由式1代表之化合物之重量之20至40倍體積混合。

在一實例中，在藉由使由式1代表之化合物與馬錢子鹼在乙腈存在下反應來製備由式2代表之化合物之步驟中，上述乙腈可以由式1代表之化合物之重量之10至150倍體積混合。例如，乙腈可以由式1代表之化合物之重量之80至120倍體積混合。

在一實例中，由式1代表之化合物可為由式1-1代表之化合物，且由式2代表之化合物可為由式2-1代表之化合物。＜式1-1＞＜式2-1＞

在一實例中，藉由使由式1-1代表之化合物與馬錢子鹼在甲醇、氯化甲烷或乙腈存在下反應來製備由式2-1代表之化合物之步驟可由下述反應式1代表。 [反應式1]

在一實施例形式中，可藉由使由式1-1代表之化合物與馬錢子鹼在甲醇存在下反應來製備由式2-1代表之化合物。在此情形下，由式1代表之化合物與馬錢子鹼可以1:1.05之當量比混合，且甲醇可以由式1-1代表之化合物之重量之32倍體積混合。

在一實例中，在使用由式1代表之化合物製備由式2代表之化合物之步驟之後，可進一步包含回收馬錢子鹼之步驟。

在一實例中，在使用由式1代表之化合物製備由式2代表之化合物之步驟之後，可進一步包含回收由式1代表之化合物之步驟。

在一實例中，在使用由式1代表之化合物製備由式2代表之化合物之後，可進一步包含回收馬錢子鹼之步驟及回收由式1代表之化合物之步驟。

在一實例中，在使用由式1代表之化合物製備由式2代表之化合物之步驟與使用由式2代表之化合物製備由式1a代表之化合物的步驟之間，可進一步包含回收馬錢子鹼之步驟。

在一實例中，在使用由式1代表之化合物製備由式2代表之化合物之步驟與使用由式2代表之化合物製備由式1a代表之化合物的步驟之間，可進一步包含回收由式1代表之化合物之步驟。

在一實例中，在使用由式1代表之化合物製備由式2代表之化合物與使用由式2代表之化合物製備由式1a代表的化合物之間，可進一步包含回收馬錢子鹼之步驟及回收由式1代表之化合物之步驟。

在一實例中，其可包含：使用由式1代表之化合物製備由式2代表之化合物；回收由式1代表之化合物之步驟；回收馬錢子鹼之步驟；及使用由式2代表之化合物製備由式1a代表之化合物之步驟。

在一實例中，其可包含：使用由式1代表之化合物製備由式2代表之化合物；回收由式1代表之化合物之步驟；回收馬錢子鹼之步驟；使用由式1代表之化合物製備由式2代表之化合物之步驟；及使用由式2代表之化合物製備由式1a代表之化合物之步驟。

在一實例中，可重複實施使用由式1代表之化合物製備由式2代表之化合物之步驟、回收由式1代表之化合物之步驟及回收馬錢子鹼之步驟。

在一實例中，在使用由式1代表之化合物製備由式2代表之化合物之步驟之後；重複實施回收由式1代表之化合物之步驟及回收馬錢子鹼之步驟，可實施使用由式1代表之化合物製備由式2代表之化合物之步驟及使用由式2代表之化合物製備由式1a代表之化合物的步驟。

在一實例中，可重複實施使用由式1代表之化合物製備由式2代表之化合物之步驟、回收由式1代表之化合物之步驟及回收馬錢子鹼之步驟兩次或更多次。例如，其可重複實施三次或更多次。

在一實例中，可重複實施使用由式1代表之化合物製備由式2代表之化合物之步驟、回收由式1代表之化合物之步驟及回收馬錢子鹼之步驟五次或更少次。例如，其可重複實施四次或更少次。

在一實例中，可重複實施使用由式1代表之化合物製備由式2代表之化合物之步驟、回收由式1代表之化合物之步驟及回收馬錢子鹼的步驟一或多次及五次或更少次。例如，其可重複實施一或多次及三次或更少次。例如，其可重複實施一或多次及兩次或更少次。

在一實例中，可經由去鹽製程及外消旋化製程來實施回收由式1代表之化合物之步驟。

在一實例中，可藉由添加酸來實施回收由式1代表之化合物之去鹽製程。

在一實例中，可藉由添加鹽酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸或磷酸及較佳地鹽酸來實施回收由式1代表之化合物之去鹽製程。

在一實例中，用於去鹽製程之鹽酸之濃度可為0.1 N至15 N。例如，用於去鹽製程之鹽酸之濃度可為0.5 N至15 N。例如，用於去鹽製程之鹽酸之濃度可為1 N至11 N。

在一實例中，回收由式1代表之化合物之去鹽製程可在水、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇或其混合物及較佳地水存在下實施。

在一實例中，可藉由在水、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇或其混合物存在下添加鹽酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸或磷酸來實施回收由式1代表之化合物之去鹽製程。

在一實例中，可藉由在水、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇或其混合物存在下添加鹽酸來實施回收由式1代表之化合物之去鹽製程。

在一實例中，可藉由在水存在下添加鹽酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸或磷酸來實施回收由式1代表之化合物之去鹽製程。

在一實例中，可藉由在水存在下添加鹽酸來實施回收由式1代表之化合物之去鹽製程。

在一實例中，可藉由在溶劑存在下添加鹼且然後酸來實施回收由式1代表之化合物之外消旋化製程。

在一實例中，用於外消旋化製程之溶劑可為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、四氫呋喃、水或其混合物、較佳地水、甲醇或四氫呋喃與水之混合物。

在一實例中，用於外消旋化製程之鹼可為氫氧化鈉(NaOH)、氫氧化鋰(LiOH)或1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)。

在一實例中，在外消旋化製程中由式1b代表之化合物與鹼可以1:1至1:20之當量比混合。例如，由式1b代表之化合物與鹼可以1:1至1:15之當量比混合。例如，由式1b代表之化合物與鹼可以1:1至1:10之當量比混合。

在一實例中，在外消旋化製程中溶劑可以由式1b代表之化合物之重量之1至10倍體積混合。例如，溶劑可以由式1b代表之化合物之重量之2.5至7倍體積混合。

在一實施例中，可藉由在水存在下添加氫氧化鈉至式1b-1化合物且然後添加鹽酸來實施外消旋化製程。在此情形下，由式1b-1代表之化合物與氫氧化鈉可以1:3之當量比混合，且水可以由式1b-1代表之化合物之重量之2.5倍體積混合。

在一實例中，用於外消旋化製程之酸可為鹽酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸或磷酸及較佳地鹽酸。

在一實例中，用於外消旋化製程之鹽酸之濃度可為1 N至6 N。

在一實例中，可藉由添加鹼來實施回收馬錢子鹼之步驟。

在一實例中，鹼可為氫氧化鈉。

在一實施例中，回收馬錢子鹼之步驟可為過濾及真空乾燥藉由使用氫氧化鈉溶液將在回收由式1-1代表之化合物之後獲得之濾液設定為pH 9或更高獲得之固體。

在本發明之用於製備式I化合物或其溶劑合物之方法中，可藉由重複如上文所闡述之合成製程及回收製程以高產率來製備式I化合物或其溶劑合物，且可藉由減少製備成本來經濟地製備式I化合物或其溶劑合物。

在一實例中，使用由式2代表之化合物製備由式1a代表之化合物之步驟可為去鹽製程。

在一實例中，可藉由添加酸來實施使用由式2代表之化合物製備由式1a代表之化合物之步驟。

在一實例中，可藉由添加鹽酸(HCl)、硫酸、乙酸、三氟乙酸或磷酸及較佳地HCl來實施使用由式2代表之化合物製備由式1a代表之化合物之步驟。

在一實例中，在使用由式2代表之化合物製備由式1a代表之化合物之步驟中，鹽酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸或磷酸之濃度可為0.1 N至20 N。例如，鹽酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸或磷酸之濃度可為0.1 N至15 N。

在一實例中，在使用由式2代表之化合物製備由式1a代表之化合物之步驟中，鹽酸之濃度可為0.1 N至15 N。例如，鹽酸之濃度可為0.5 N至15 N。較佳地，鹽酸之濃度可為1 N至11 N。

在一實例中，使用由式2代表之化合物製備由式1a代表之化合物之步驟可在水、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、二氯甲烷或其混合物及較佳地水或二氯甲烷存在下實施。

在一實例中，可藉由在水、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、二氯甲烷或其混合物存在下添加鹽酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸或磷酸來實施使用由式2代表之化合物製備由式1a代表之化合物之步驟。

在一實例中，可藉由在水、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、二氯甲烷或其混合物存在下添加鹽酸來實施使用由式2代表之化合物製備由式1a代表之化合物之步驟。

在一實例中，可藉由在水、二氯甲烷或其混合物存在下添加鹽酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸或磷酸來實施使用由式2代表之化合物製備由式1a代表之化合物之步驟。

在一實例中，可藉由在水、二氯甲烷或其混合物存在下添加鹽酸來實施使用由式2代表之化合物製備由式1a代表之化合物之步驟。

在一實例中，在使用由式2代表之化合物製備由式1a代表之化合物之步驟中，水可以由式2代表之化合物之重量之10至20倍體積混合。

在一實例中，在使用由式2代表之化合物製備由式1a代表之化合物之步驟中，二氯甲烷可以由式2代表之化合物之重量之10至20倍體積混合。

在一實例中，在使用由式2代表之化合物製備由式1a代表之化合物之步驟中，鹽酸可以由式2代表之化合物之重量之10至120倍體積混合。

在一實例中，在使用由式2代表之化合物製備由式1a代表之化合物之步驟中，濃度為1 N至2 N之鹽酸可以由式2代表之化合物之重量的80至120倍體積混合。

在一實例中，在使用由式2代表之化合物製備由式1a代表之化合物之步驟中，濃度為10 N至11 N之鹽酸可以由式2代表之化合物之重量的10至20倍體積混合。

在一實例中，使用由式2代表之化合物製備由式1a代表之化合物之步驟可在10至40℃下實施。

在一實例中，由式2代表之化合物可為由式2-1代表之化合物，且由式1a代表之化合物可為由式1a-1代表之化合物。＜式2-1＞＜式1a-1＞

在一實例中，使用由式2-1代表之化合物製備由式1a-1代表之化合物之步驟可由下述反應式2代表。 [反應式2]

在一實施例形式中，使用由式2-1代表之化合物製備由式1a-1代表之化合物之步驟可包含使用由式2-1代表之化合物獲得由式2a-1代表之化合物之步驟及經由化合物之去鹽製程製備由式1a-1代表之化合物之步驟。在此情形下，可藉由再重複以下製程兩次來實施使用由式2-1代表之化合物獲得由式2a-1代表之化合物之步驟：將由式2-1代表之化合物冷卻至25至30℃，過濾，添加經過濾之固體及CAN，升溫至80至85℃，攪拌四至五小時，冷卻至25至30℃並過濾所得混合物。另外，可藉由以下步驟來實施由式2a-1代表之化合物之去鹽：在20至30℃下使由式2a-1代表之化合物、15倍體積之水及濃度為10 N至11 N之15倍體積之鹽酸(基於該化合物之重量)反應，隨後過濾並在真空下乾燥。＜式2a-1＞

在一實例中，可經由醯胺化反應來實施使用由式1a代表之化合物及由式3代表之化合物製備由式I代表之化合物或其溶劑合物之步驟。

在一實例中，可經由業內已知之各種方法來實施醯胺化反應。

在一實例中，可藉由在吡啶存在下添加氧氯化磷(POCl ₃)來實施使用由式1a代表之化合物及由式3代表之化合物製備由式I代表之化合物或其溶劑合物的步驟。在此情形下，可改良純度。

在一實例中，使用由式1a代表之化合物及由式3代表之化合物製備由式I代表之化合物或其溶劑合物的步驟可在-10至30℃下實施。較佳地，其可在-10至20℃下實施。

在一實例中，由式1a代表之化合物可為由式1a-1代表之化合物，由式3代表之化合物可為由式3-1代表之化合物，且由式I代表之化合物可為由式I-1代表之化合物。＜式1a-1＞＜式3-1＞＜式I-1＞

在一實例中，使用由式1a-1代表之化合物及由式3-1代表之化合物製備由式I-1代表之化合物或其溶劑合物之步驟可由下述反應式3代表。 [反應式3]

在一實例中，使用由式1a代表之化合物及由式3代表之化合物製備由式I代表之化合物或其溶劑合物的步驟可進一步包含使用由式I代表之化合物製備由式I代表之化合物之溶劑合物的步驟。

在一實例中，可藉由添加四氫呋喃(THF)及水來實施使用由式I代表之化合物製備由式I代表之化合物之溶劑合物之步驟。

在一實例中，由式I代表之化合物可為由式I-1代表之化合物。＜式I-1＞

在一實例中，使用由式I-1代表之化合物製備由式I-1代表之化合物之鹽的步驟可由下述反應式4代表。 [反應式4]

在一實例中，由式1代表之化合物可為由式1-1代表之化合物，由式2代表之化合物可為由式2-1代表之化合物，由式1a代表之化合物可為由式1a-1代表之化合物，由式3代表之化合物可為由式3-1代表之化合物，且由式I代表之化合物可為由式I-1代表之化合物。

在一實例中，本發明之製備由式I-1代表之化合物或其溶劑合物之方法可根據下述反應式5實施。 [反應式5]

在一實施例中，可經由包含以下步驟之方法來製備由式1-1代表之化合物：使用由式4代表之化合物及由式5代表之化合物製備由式6代表之化合物的步驟；使用由式6代表之化合物製備由式7代表之化合物之步驟；使用由式7代表之化合物製備由式8代表之化合物之步驟；及

使用由式8代表之化合物製備由式1-1代表之化合物之步驟：＜式4＞＜式5＞＜式6＞＜式7＞＜式8＞

在一實例中，可藉由在有機溶劑存在下使用鹼處理由式4代表之化合物及由式5代表之化合物來實施使用由式4代表之化合物及由式5代表之化合物製備由式6代表之化合物的步驟。

在一實例中，有機溶劑可為二甲基甲醯胺(DMF)、二甲基乙醯胺(DMAc)、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、乙腈(ACN)、甲苯(Tol)或其混合物及較佳地DMF。

在一實例中，鹼可為氫氧化鉀(KOH)、碳酸鉀(K ₂CO ₃)或碳酸銫(Cs ₂CO ₃)。

在一實例中，使用由式4代表之化合物及由式5代表之化合物製備由式6代表之化合物的步驟可由下述反應式6代表。 [反應式6]

在一實例中，可藉由在三氟乙酸(TFA)及二氯甲烷(DCM)存在下添加甲烷亞磺酸鈉(MeSO ₂Na)來實施使用由式6代表之化合物製備由式7代表之化合物之步驟。

在一實例中，可藉由將由式6代表之化合物添加至三氟乙酸與二氯甲烷之混合溶液中來實施使用由式6代表之化合物製備由式7代表之化合物的步驟。在此情形下，可改良產生效率。

在一實例中，三氟乙酸及二氯甲烷可以1:1至5:1之體積比混合。例如，三氟乙酸及二氯甲烷可以1:1至4:1之體積比混合。例如，三氟乙酸及二氯甲烷可以1:1至3:1之體積比混合。例如，三氟乙酸及二氯甲烷可以2:1之體積比混合。

在一實例中，使用由式6代表之化合物製備由式7代表之化合物之步驟可由下述反應式7代表。 [反應式7]

在一實例中，使用由式6代表之化合物製備由式7代表之化合物之步驟可包含使用甲醇結晶。在此情形下，可改良產率、品質及產生效率。

在一實例中，可藉由在溶劑存在下添加硝酸鈰銨(CAN)來實施使用由式7代表之化合物製備由式8代表之化合物之步驟。

在一實例中，在使用由式7代表之化合物製備由式8代表之化合物之步驟中，溶劑可為水、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、乙腈、四氫呋喃、1,4-二噁烷或其混合物及較佳地乙醇。

在一實例中，在使用由式7代表之化合物製備由式8代表之化合物之步驟中，可經由藉由在乙醇存在下添加硝酸鈰銨(CAN)之相對簡單製程以極佳產率製備大量由式8代表之化合物。

在一實例中，使用由式7代表之化合物製備由式8代表之化合物之步驟可由下述反應式8代表。 [反應式8]

在一實例中，可藉由在二甲基甲醯胺存在下添加硫代乙醇酸甲基酯及碳酸銫(Cs ₂CO ₃)來實施使用由式8代表之化合物製備由式1代表之化合物之步驟。

在一實例中，可逐份添加硫代乙醇酸甲基酯。在此情形下，可改良產率。

在一實例中，使用由式8代表之化合物製備由式1-1代表之化合物之步驟可包含在pH 2至3及15至25℃下結晶之步驟。在此情形下，可改良產率。

在一實例中，使用由式8代表之化合物製備由式1-1代表之化合物之步驟可由下述反應式9代表。 [反應式9]

在一實例中，本發明之製備由式1-1代表之化合物之方法可根據下述反應式10實施。 [反應式10]

本發明提供用於製備由式I代表之化合物或其溶劑合物之由下式2代表之中間化合物：＜式2＞其中在式2中， R ₁係-S(=O)(=Ra)Rb， Ra係O或NH， Rb係H、C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷基羰基-C1-6烷基、C2-7烯基、胺基或胺基C1-6烷基，且 Ra或Rb之至少一個H各自獨立地經F、Br、Cl或I取代。

在一實例中，由式2代表之中間化合物可為由式2-1代表之化合物。＜式2-1＞

在一實例中，由式2-1代表之中間化合物可用於製備由式I-1代表之化合物或其溶劑合物。

在本發明中，由式2代表之化合物可為穩定材料，且可容易地以固體形式獲得，無需單獨純化製程。由式2代表之化合物可具有極佳穩定性，且由此可穩定及容易地用於製備式I化合物或其溶劑合物。另外，本發明之由式2代表之化合物可具有良好對掌性拆分效應。換言之，由式1代表之化合物可容易地經受對掌性拆分。

本發明提供用於製備用以製備由式I代表之化合物或其溶劑合物之中間化合物之方法，該方法包含使用由式1代表之化合物製備由式2代表之化合物：＜式1＞＜式2＞其中在式1及2中， R ₁係-S(=O)(=Ra)Rb， Ra係O或NH， Rb係H、C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷基羰基-C1-6烷基、C2-7烯基、胺基或胺基C1-6烷基，且 Ra或Rb之至少一個H各自獨立地經F、Br、Cl或I取代。

本發明提供由上式2代表之中間化合物之用途，其用於製備由式I代表之化合物或其溶劑合物。

在一實施例中，由式1代表之化合物可為由式1-1代表之化合物，且由式2代表之化合物可為由式2-1代表之化合物。＜式1-1＞＜式2-1＞

用於製備由上式2代表之化合物之方法可實質上與如在製備式I化合物或其溶劑合物之方法中製備由式2代表之化合物中所闡述相同。因此，任一冗餘詳細說明將省略。例如，由上式2-1代表之化合物可根據上述反應式1製備。

(1)本發明提供製備由式I代表之化合物或其溶劑合物之方法，該方法包含以下步驟：使用由式1代表之化合物製備由式2代表之化合物之步驟；使用由式2代表之化合物製備由式1a代表之化合物之步驟；及使用由式1a代表之化合物及由式3代表之化合物製備由式I代表之化合物或其溶劑合物之步驟：＜式1＞＜式2＞＜式1a＞＜式3＞＜式I＞其中在式1、2、1a、3及I中， R ₁係-S(=O)(=Ra)Rb， Ra係O或NH， Rb係H、C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷基羰基-C1-6烷基、C2-7烯基、胺基或胺基C1-6烷基， Ra或Rb之至少一個H各自獨立地經F、Br、Cl或I取代，且 R ₂及R ₃各自獨立地係F、Br、Cl或I。

(2)在(1)中，使用由式1代表之化合物製備由式2代表之化合物之步驟可包含使由式1代表之化合物與馬錢子鹼反應。

(3)在(1)或(2)中，使用由式1代表之化合物製備由式2代表之化合物之步驟可包含使由式1代表之化合物與馬錢子鹼在甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、氯化甲烷、乙腈、氯仿或其混合物存在下反應。

(4)在(1)至(3)中任一者中，使用由式1代表之化合物製備由式2代表之化合物之步驟可包含在15至100℃下使由式1代表之化合物與馬錢子鹼反應。

(5)在(2)至(4)中任一者中，由式1代表之化合物與馬錢子鹼可以1:0.8至1:1.3之當量比混合。

(6)在(3)至(5)中任一者中，甲醇或氯化甲烷可以由式1代表之化合物之重量之5至50倍體積混合。

(7)在(3)至(6)中任一者中，乙腈可以由式1代表之化合物之重量之10至150倍體積混合。

(8)在(1)至(7)中任一者中，在使用由式1代表之化合物製備由式2代表之化合物之步驟與使用由式2代表之化合物製備由式1a代表之化合物的步驟之間，可進一步包含回收由式1代表之化合物及回收馬錢子鹼之步驟。

(9)在(8)中，可重複使用由式1代表之化合物製備由式2代表之化合物之步驟、回收由式1代表之化合物之步驟及回收馬錢子鹼之步驟。

(10)在(9)中，重複可實施兩次或更多次及五次或更少次。

(11)在(8)至(10)中任一者中，可經由去鹽製程及外消旋化製程來實施回收由式1代表之化合物之步驟。

(12)在(1)至(11)中任一者中，可藉由添加鹽酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸或磷酸來實施使用由式2代表之化合物製備由式1a代表之化合物之步驟。

(13)在(1)至(12)中任一者中，可經由醯胺化反應來實施使用由式1a代表之化合物及由式3代表之化合物製備由式I代表之化合物或其溶劑合物之步驟。

(14)在(1)至(13)中任一者中，由式1代表之化合物可為由式1-1代表之化合物，由式2代表之化合物可為由式2-1代表之化合物，由式1a代表之化合物可為由式1a-1代表之化合物，由式3代表之化合物可為由式3-1代表之化合物，且由式I代表之化合物可為由式I-1代表之化合物：＜式1-1＞＜式2-1＞＜式1a-1＞＜式3-1＞＜式I-1＞。

(15)在(14)中，由式1-1代表之化合物可藉由包含以下步驟之方法製備：使用由式4代表之化合物及由式5代表之化合物製備由式6代表之化合物；使用由式6代表之化合物製備由式7代表之化合物；使用由式7代表之化合物製備由式8代表之化合物；及使用由式8代表之化合物製備由式1-1代表之化合物：＜式4＞＜式5＞＜式6＞＜式7＞＜式8＞。

(16)在(14)或(15)中，使用由式2-1代表之化合物製備由式1a-1代表之化合物之步驟可包含使用由式2-1代表之化合物獲得由式2a-1代表之化合物之步驟及經由化合物之去鹽製程來製備由式1a-1代表之化合物之步驟。在此情形下，可藉由重複以下製程兩次來實施使用由式2-1代表之化合物獲得由式2a-1代表之化合物之步驟：將由式2-1代表之化合物冷卻至25至30℃，過濾，添加經過濾之固體及ACN，升溫至80至85℃，攪拌四至五小時，冷卻至25至30℃並過濾所得混合物。另外，可藉由以下步驟來實施由式2a-1代表之化合物之去鹽之步驟：在20至30℃下使由式2a-1代表之化合物、15倍體積之水及濃度為10 N至11 N之15倍體積之鹽酸(基於該化合物之重量)反應，隨後過濾並在真空下乾燥。＜式2a-1＞

(17)本發明提供用於製備由式I代表之化合物或其溶劑合物之由下式2代表之中間化合物：＜式2＞其中在式2中， R ₁係-S(=O)(=Ra)Rb， Ra係O或NH， Rb係H、C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷基羰基-C1-6烷基、C2-7烯基、胺基或胺基C1-6烷基，且 Ra或Rb之至少一個H各自獨立地經F、Br、Cl或I取代。

(18)在(17)中，由式2代表之化合物可為由下式2-1代表之化合物：＜式2-1＞。

(19)本發明提供根據(16)之用於製備中間化合物之方法，該方法包含使用由式1代表之化合物製備由式2代表之化合物之步驟：＜式1＞＜式2＞其中在式1及2中， R ₁係-S(=O)(=Ra)Rb， Ra係O或NH， Rb係H、C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷基羰基-C1-6烷基、C2-7烯基、胺基或胺基C1-6烷基，且 Ra或Rb之至少一個H各自獨立地經F、Br、Cl或I取代。

有利效應

本發明中間化合物可為穩定材料，可容易地以固體形式獲得，無需額外純化製程，可具有極佳穩定性，且由此可穩定及容易地用於製備式I化合物或其溶劑合物。另外，由式1代表之化合物可容易地經受自其對掌性拆分。

根據用於製備本發明之式I化合物或其溶劑合物之方法，可藉由相對簡單製程以高產率及高光學純度來製備式I化合物或其溶劑合物，且由此可改良生產力。另外，本發明可為經濟及便利的，此乃因達成大量生產，且降低成本(例如製備成本)及時間。

本申請案所用術語僅用於闡述某些實例且不意欲限制本發明。在本申請案中，諸如「包含」、「具有」或諸如此類等術語應意欲指定存在本文所闡述之特徵、步驟、操作、組分或其組合，且不應解釋為預先排除可能存在或添加一或多種其他特徵、步驟、操作、組分或其組合。除非另外定義，否則本文所用包含技術或科學術語之所有術語皆具有與本發明所屬領域之熟習此項技術者通常所理解相同之含義。

下文所用縮寫定義如下。

簡稱	定義(全稱)
DMF	二甲基甲醯胺
MTBE	甲基第三丁基醚
TFA	三氟乙酸
DCM	二氯甲烷
CAN	硝酸鈰銨
ACN	乙腈
THF	四氫呋喃

製備實例： 2- 氯 -6-(4- 氯苯氧基 ) 吡啶 -4- 胺 ( 式 3-1) 之製備

將4-胺基-2,6-二氯吡啶(1.0 eq, 100 g)、4-氯苯酚(1.0 eq, 78.87 g)、Cs ₂CO ₃(1.0 eq, 199.89 g)及環丁碸(10 vol, 1000 ml)添加至反應器中，升溫至165±5℃，並攪拌8至12小時。在4-胺基-2,6-二氯吡啶係＜ 15.0%時，反應完成，將反應器之內側冷卻至25±5℃，且然後將水(15 vol, 1500 ml)及MTBE (10 vol, 1000 ml)添加至其中以分離各層。再將MTBE (10 vol, 1000 ml)添加至經分離之水層中以分離各層，且將飽和NaCl水溶液(5 vol, 500 ml)及水(5 vol, 500 ml)添加至有機層中以分離各層。將Na ₂SO ₄(兩次，200 g)添加至有機層中，隨後過濾並濃縮，且然後再添加甲苯(2 vol, 200 ml)並完全濃縮。將甲苯(3 vol, 300 ml)添加至其中，升溫至80±5℃，攪拌0.5至1小時，冷卻至50±5℃，並攪拌四小時或更長。將反應溶液冷卻至25±5℃並攪拌兩小時，在此之後過濾結晶溶液(使用於庚烷中之50%甲苯(2 vol, 200 ml)洗滌)。若標題化合物(4-胺基-2,6-二氯吡啶＜ 0.2%、2,6-雙(4-氯苯氧基)吡啶-4-胺(二聚體) imp. ＜ 0.25%)基於固態不適宜，重複甲苯純化製程並在真空下乾燥(產率44.94%，純度99.79%)。實例：式 I 化合物或其溶劑合物之製備 ( 步驟 1) 2- 氯 -4-(3,3- 二乙氧基丙氧基 )-1- 甲基苯 ( 式 6) 之合成

將3-氯-4-甲基苯酚(式4) (1.0 eq, 100 g)、Cs ₂CO ₃(1.0 eq, 228.52 g)及3-氯-1,1-二乙氧基丙烷(式5) (1.2 eq, 140.26 g)添加至DMF (10 vol, 1000 ml)。將反應溶液升溫至120℃並攪拌三小時。在3-氯-4-甲基苯酚係＜ 1.0%時，反應完成，且將MTBE (10 vol, 1000 ml)及水(15 vol, 1500 ml)添加至萃取物，且然後再次使用MTBE (5 vol, 500 ml)再萃取水層。使用鹽水洗滌(15 vol, 1500 ml)有機層，使用Na ₂SO ₄(兩倍，200 g)去水，過濾，濃縮並乾燥以獲得標題化合物(純度93.68%，原位)。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆)δppm 1.15(t, J=6.84Hz, 6H), 1.97-2.01 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 3.40-3.53 (m, 2H), 3.58-3.68 (m, 2H), 4.03(t, J=6.35Hz, 2H), 4.72(t, J=5.62Hz, 1H), 6.84-6.91(m, 1H), 7.01-7.06(m, 1H), 7.28 (d, J=8.30 Hz, 1H) ( 步驟 2) 7- 氯 -6- 甲基 -4-( 甲基磺醯基 ) 𠳭烷 ( 式 7) 之合成

將TFA (3 vol, 600 ml)添加至DCM (8 vol, 1600 ml)並冷卻至0至10℃。將上述步驟1中獲得之式6化合物(1.0 eq, 200 g)溶於DCM (2 vol, 200 ml)中，緩慢逐滴添加至含有該TFA之DCM溶液中同時維持溫度，並攪拌10分鐘。將MeSO ₂Na (1.5 eq, 112.27 g)緩慢添加至其中同時注意加熱生成，且然後將所得混合物在10至20℃下進一步攪拌一小時。在反應完成時，添加水(8 vol, 1600 ml)以實施層分離，且再次使用DCM (2 vol, 400 ml)萃取水層。再次收集有機層，使用水(8 vol, 1600 ml)洗滌，且將飽和NaHCO ₃(5 vol, 1000 ml)添加至有機層中以調節至pH 8至9，且使用水(8 vol, 1600 ml)洗滌有機層。將Na ₂SO ₄(兩次，400 g)添加至其中，去水，且然後過濾。此時，將DCM (2 vol, 400 ml)用作洗滌溶液。有機層全部濃縮。藉由添加MeOH (10 vol, 2000 ml)來實施純化並在回流下攪拌二至三小時，在此之後，將所得混合物再次緩慢冷卻至20至30℃，攪拌0.5至1小時，且然後過濾(洗滌溶液MeOH (2 vol, 400 ml))並在真空下乾燥以獲得標題化合物(步驟1及2中之總產率50.47%，純度98.08%)。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆)δppm 2.17-2.24(m, 1H), 2.25(s, 3H), 2.53-2.55(m, 1H), 3.12(s, 3H), 4.23 (dt, J=11.11, 3.24Hz, 1H), 4.30-4.40(m, 1H), 4.59(br d, J=4.89Hz, 1H), 6.97(s, 1H), 7.34(s, 1H) ( 步驟 3) 7- 氯 -4-( 甲基磺醯基 ) 𠳭 -6- 甲醛 ( 式 8) 之合成

將上述步驟2中獲得之式7化合物(1.0 eq, 90 g)及CAN (5.15 eq, 974.53 g)添加至EtOH (7 vol, 630 ml)中。將反應溶液升溫至40至50℃並攪拌四小時。在反應完成(上述步驟2中獲得之式7化合物＜ 3%)時，將反應器之內側冷卻至25±5℃。將水(20 vol, 1800 ml)添加至其中，在相同溫度下攪拌一小時，且然後過濾並在真空下乾燥以獲得標題化合物(收率86.79%，純度96.66%)。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆)δppm 2.23-2.33(m, 1H), 2.53-2.63(m, 1H), 3.17(s, 3H), 4.38-4.43(m, 1H), 4.45-4.51(m, 1H), 4.78(br d, J=4.89Hz, 1H), 7.18(s, 1H), 7.98(s, 1H), 10.19(s, 1H) ( 步驟 4) 4-( 甲基磺醯基 )-3,4- 二氫 -2H- 噻吩并 [3,2-g] 𠳭烯 -7- 甲酸 ( 式 1-1) 之合成

將上述步驟3中獲得之式8化合物(1 eq, 80 g)及Cs ₂CO ₃(3 eq, 284.64 g)添加至DMF (8 vol, 640 ml)中，且然後將硫代乙醇酸甲基酯(1.5 eq, 46.6 g)溶於DMF (2 vol, 160 ml)中並緩慢逐滴添加至反應溶液中。將反應溶液升溫至70至80℃，在溫度升高之後在一小時內緩慢逐滴添加硫代乙醇酸甲基酯(0.5 eq, 15.45 g)，且以30分鐘之間隔再次將硫代乙醇酸甲基酯(0.5 eq, 15.45 g)進一步添加至其中。在反應完成時，將反應溶液冷卻至20至30℃，且將水(20 vol, 1600 ml)及DCM (20 vol, 1600 ml)添加至其中並萃取。將DCM (20 vol, 1600 ml)添加至經萃取之水層中並洗滌，且將反應溶液冷卻至15至25℃並使用4 N HCl調節至pH 2至3。將所得混合物在相同溫度下攪拌一小時並過濾。使用EtOH (1 vol, 80 ml)洗滌所得產物一次並使用己烷(3 vol, 240 ml)洗滌三次，且在真空下乾燥經過濾之固體以獲得標題化合物(產率92.95%，純度96.70%)。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆)δppm 2.27-2.36(m, 1H), 2.58-2.64(m, 1H), 3.16(s, 3H), 4.28-4.34(m, 1H), 4.43-4.50(m, 1H), 4.81(br d, J=3.91Hz, 1H), 7.53(s, 1H), 8.05(d, J=5.37Hz, 2H), 13.36(br s, 1H) ( 步驟 5) 4-( 甲基磺醯基 )-3,4- 二氫 -2H- 噻吩并 [3,2-g] 𠳭烯 -7- 甲酸 (4aR,4a ¹R,5aS,8aS,8a ¹S,15aS)-10,11- 二甲氧基 -14- 側氧基 -4a,4a ¹,5,5a,6,7,8,8a ¹,15,15a- 十氫 -2H,14H-4,6- 甲橋吲哚 [3,2,1-ij] 氧呯并 [2,3,4-de] 吡咯并 [2,3-h] 喹啉 -6- 鎓 ( 式 2-1) 之合成 (1)

(a)將上述步驟4中獲得之式1-1化合物(1.0 eq, 100 g)、馬錢子鹼(1.05 eq, 132.59 g)及MeOH (32 vol, 3200 ml)添加至反應器中。將反應溶液升溫至60至70℃，攪拌七至八小時，然後冷卻至25±5℃，完全濃縮，且然後將ACN (5 vol, 500 ml)添加至其中並再次濃縮以獲得標題化合物。

(b)將ACN (40 vol, 4000 ml)添加至經濃縮之殘餘物，升溫至80至85℃，且然後攪拌四至五小時。將所得混合物冷卻至25至30℃並過濾。在再實施(b)製程兩次之後，真空下乾燥所得固體在以獲得式2a-1化合物(產率28.2%，對掌性純度99.2%)。

(c)將藉由濃縮濾液獲得之固體(100 g, 1.0 eq)、水(15 vol, 1500 ml)及c-HCl (15 vol, 1500 ml)添加至反應器中。將所得混合物在20至30℃下反應28至30小時，過濾，並在真空下乾燥以回收式1b-1化合物。將經回收之式1b-1化合物(1 eg, 100 g)添加至反應器中，且將由NaOH (3 eq, 76.84 g)及水(2.5 vol, 250 ml)製成之溶液添加至其中，並在25至35℃下攪拌五至六小時。使用6 N HCl溶液將pH調節至1至2，且過濾所獲得固體並在真空下乾以回收上述步驟4中獲得之式1-1化合物(產率68至70%)。

(d)使用NaOH溶液將濾液調節至pH 9或更高，且過濾所獲得固體並在真空下乾燥以回收馬錢子鹼(產率32%)。再次實施(a)及(b)之製程。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆)δppm 1.27-1.31(m, 1H), 1.40(br d, J=14.17Hz, 1H), 1.82-1.90(m, 2H), 2.26-2.37(m, 2H), 2.52-2.63(m, 2H), 2.80-2.97(m, 3H), 3.09-3.21(m, 5H), 3.24-3.29(m, 1H),3.68-3.80(m, 7H), 3.84(d, J=10.75Hz, 1H), 4.07(br d, J=6.35Hz, 2H), 4.13(br s, 1H), 4.27-4.34(m, 2H), 4.41-4.49(m, 1H), 4.79(br d, J=3.91Hz, 1H), 6.00(m, 1H), 7.04(s, 1H), 7.47(s, 1H), 7.64(s, 1H), 7.87(s, 1H), 7.98(s, 1H) ( 步驟 5) 4-( 甲基磺醯基 )-3,4- 二氫 -2H- 噻吩并 [3,2-g] 𠳭烯 -7- 甲酸 (4aR,4a ¹R,5aS,8aS,8a ¹S,15aS)-10,11- 二甲氧基 -14- 側氧基 -4a,4a ¹,5,5a,6,7,8,8a ¹,15,15a- 十氫 -2H,14H-4,6- 甲橋吲哚 [3,2,1-ij] 氧呯并 [2,3,4-de] 吡咯并 [2,3-h] 喹啉 -6- 鎓 ( 式 2-1) 之合成 (2)

(a)將上述步驟4中獲得之式1-1化合物(1.0 eq, 100 g)、馬錢子鹼(1.00 eq, 126 g)及MeOH (32 vol, 3200 ml)添加至反應器中。將反應溶液升溫至60至70℃，攪拌三至四小時，冷卻至25±5℃，完全濃縮，並在真空下乾燥以獲得標題化合物。

(b)將DCM (11.5 vol, 1150 ml)添加至所得乾燥產物並在其中溶解，且然後將乙基醚(4.6 vol, 460 ml)緩慢添加至其中以沈澱出晶體，隨後攪拌一小時。在過濾晶體之後，濃縮濾液並在真空下乾燥。將ACN (80 vol, 8000 ml)添加至經濃縮之殘餘物，升溫至100至110℃，且然後攪拌三至四小時。將所得混合物冷卻至35至38℃，過濾，並使用ACN (2.5 vol)洗滌。在真空下乾燥所得固體以獲得由式2a-1代表之化合物(產率41%，對掌性純度99.4%)。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆)δppm 1.27-1.31(m, 1H), 1.40(br d, J=14.17Hz, 1H), 1.82-1.90(m, 2H), 2.26-2.37(m, 2H), 2.52-2.63(m, 2H), 2.80-2.97(m, 3H), 3.09-3.21(m, 5H), 3.24-3.29(m, 1H),3.68-3.80(m, 7H), 3.84(d, J=10.75Hz, 1H), 4.07(br d, J=6.35Hz, 2H), 4.13(br s, 1H), 4.27-4.34(m, 2H), 4.41-4.49(m, 1H), 4.79(br d, J=3.91Hz, 1H), 6.00(m, 1H), 7.04(s, 1H), 7.47(s, 1H), 7.64(s, 1H), 7.87(s, 1H), 7.98(s, 1H) ( 步驟 6) (S)-4-( 甲基磺醯基 )-3,4- 二氫 -2H- 噻吩并 [3,2-g] 𠳭烯 -7- 甲酸 ( 式 1a-1) 之合成 (1)

將上述步驟5中獲得之式2a-1化合物(50 g, 1.0 eq)、水(15 vol, 750 ml)及c-HCl (15 vol, 750 ml)添加至反應器中。將所得混合物在20至30℃下反應28至30小時，過濾，並在真空下乾燥以獲得標題化合物(產率86%，純度96.6%，對掌性純度99.2%，步驟5(1)及6(1)之總產率24.25%)。在此情形下，將水(5 vol, 250 ml)用作洗滌液體。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆)δppm 2.28-2.37(m, 1H), 2.54-2.70(m, 1H), 3.16(s, 3H), 4.29-4.35(m, 1H), 4.48(td, J=11.48, 2.44Hz, 1H), 4.81(br d, J=4.40Hz, 1H), 7.54(s, 1H), 8.06(s, 2H), 13.33(br s, 1H) ( 步驟 6) (S)-4-( 甲基磺醯基 )-3,4- 二氫 -2H- 噻吩并 [3,2-g] 𠳭烯 -7- 甲酸 ( 式 1a-1) 之合成 (2)

將上述步驟5中獲得之式2a-1化合物(50 g, 1.0 eq)、DCM (12 vol, 600 ml)及1 M HCl (100 vol, 5,000 ml)添加至反應器中。將所得混合物在20至30℃下反應15小時，過濾，並使用水(18 vol)、EtOH (6 vol)及己烷(18 vol)洗滌，且然後藉由NMR來鑑別濕潤產物以證實馬錢子鹼之去除。若未完全去除馬錢子鹼，則重複上述製程。在真空下乾燥所得固體以獲得標題化合物(產率78%，純度99.64%，步驟5(2)及6(2)中之總產率31.98%)。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆)δppm 2.28-2.37(m, 1H), 2.54-2.70(m, 1H), 3.16(s, 3H), 4.29-4.35(m, 1H), 4.48(td, J=11.48, 2.44Hz, 1H), 4.81(br d, J=4.40Hz, 1H), 7.54(s, 1H), 8.06(s, 2H), 13.33(br s, 1H) ( 步驟 7) (S)-N-(2- 氯 -6-(4- 氯苯氧基 ) 吡啶 -4- 基 )-4-( 甲基磺醯基 )-3,4- 二氫 -2H- 噻吩并 [3,2-g] 𠳭烯 -7- 甲醯胺 ( 式 I-1) 之合成

將上述步驟6中獲得之式1a-1化合物(1 eq, 45 g)、上述製備實例中獲得之式3化合物(1.2 eq, 44.1 g)、吡啶 (10 vol, 450 ml)及水(0.06 vol, 27 ml)添加至反應器中，且將所得混合物冷卻至0±5℃。分三份添加POCl ₃(0.5 eq, 11.0 g)，且然後將反應器之內側升溫至10±5℃並攪拌一小時。在上述步驟6中獲得之式1a-1化合物係＜ 1.0%時，反應完成，且在相同溫度下將2 N HCl (20 vol, 900 ml)緩慢逐滴添加至其中，維持兩小時。將反應溶液升溫20至30℃，攪拌一小時，並過濾(使用水(10 vol, 450 ml)洗滌)。將經過濾之固體添加至反應器中，且將水(10 vol, 450 ml)及2 N HCl (10 vol, 450 ml)添加至其中，攪拌一小時，過濾(使用水(10 vol, 450 ml)洗滌)，並在真空下乾燥以獲得標題化合物(產率103.98%，純度96.34%)。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆)δppm 2.30-2.38(m, 1H), 2.59-2.66(m, 1H), 3.16(s, 3H), 4.30-4.34(m, 1H), 4.45-4.52(m, 1H), 4.81(br d, J=3.91, 1H), 7.26(m, 2H), 7.31(s, 1H), 7.52(m, 2H), 7.58(s, 1H), 7.66(s, 1H), 8.06(s, 1H), 8.31(s, 1H), 10.93(s, 1H) ( 步驟 8) (S)-N-(2- 氯 -6-(4- 氯苯氧基 ) 吡啶 -4- 基 )-4-( 甲基磺醯基 )-3,4- 二氫 -2H- 噻吩并 [3,2-g] 𠳭烯 -7- 甲醯胺之 THF 溶劑合物之合成

將上述步驟7中獲得之式I化合物-1 (1.0 eq, 80 g)、THF (9 vol, 720 ml)及水(0.5 vol, 40 ml)添加至反應器中，並在其中溶解。使用0.65 μm外殼過濾器過濾經溶解之溶液並使用THF (1 vol, 80 ml)洗滌。將水(20 vol, 1600 ml)添加至含有經過濾之溶液之反應器中，在20至30℃下攪拌一小時，且然後過濾(於H ₂O中之30% THF (2 vol, 160 ml)作為洗滌溶液)。在真空下乾燥經過濾之固體以證實L-形式(XRD：證實L-形式)。將經乾燥之固體添加至反應器中，且將THF (5 vol, 400 ml)添加至其中，升溫至60至70℃，並攪拌0.5至1小時。在將反應器之內側冷卻至20至30℃之後，將所得混合物在相同溫度下攪拌三小時並過濾。使用經冷卻之THF (2 vol, 160 ml)洗滌所得產物並在真空下乾燥以獲得標題化合物(產率80.06%，純度99.93%)。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆)δppm 1.72-1.79(THF), 2.30-2.38(m, 1H), 2.62(br dd, J=15.14, 2.44Hz, 1H), 3.16(s, 3H), 3.57-3.62(THF), 4.30-4.35(m, 1H), 4.48(td, J=11.60, 2.69Hz, 1H), 4.81(br d, J=3.91Hz, 1H), 7.24-7.28(m, 2H), 7.31(s, 1H), 7.50-7.54(m, 2H), 7.58(s, 1H), 7.66(s, 1H), 8.07(s, 1H), 8.30(s, 1H), 10.92(s, 1H)

已參考本文中較佳例示性實施例闡述本發明，但熟習此項技術者將理解，本發明可在不背離本發明之精神及領域下經各種改變及修改，如專利申請專利範圍之以下範圍中所闡述。

Claims

一種用於製備由式I代表之化合物或其溶劑合物之方法，該方法包括：使用由式1代表之化合物製備由式2代表之化合物之步驟；使用該由式2代表之化合物製備由式1a代表之化合物之步驟；及使用該由式1a代表之化合物及由式3代表之化合物製備由式I代表之化合物或其溶劑合物之步驟：＜式1＞＜式2＞＜式1a＞＜式3＞＜式I＞其中在式1、2、1a、3及I中， R ₁係-S(=O)(=Ra)Rb， Ra係O或NH， Rb係H、C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷基羰基-C1-6烷基、C2-7烯基、胺基或胺基C1-6烷基， Ra或Rb之至少一個H各自獨立地經F、Br、Cl或I取代，且 R ₂及R ₃各自獨立地係F、Br、Cl或I。
如請求項1之方法，其中使用該由式1代表之化合物製備該由式2代表之化合物之該步驟包括使該由式1代表之化合物與馬錢子鹼反應。
如請求項1之方法，其中使用該由式1代表之化合物製備該由式2代表之化合物之該步驟包括使該由式1代表之化合物與馬錢子鹼在甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、氯化甲烷、乙腈、氯仿或其混合物存在下反應。
如請求項1之方法，其中使用該由式1代表之化合物製備該由式2代表之化合物之該步驟包括在15至100℃下使該由式1代表之化合物與馬錢子鹼反應。
如請求項2之方法，其中該由式1代表之化合物與馬錢子鹼係以1:0.8至1:1.3之當量比混合。
如請求項3之方法，其中甲醇或氯化甲烷係以該由式1代表之化合物之重量之5至50倍體積混合。
如請求項3之方法，其中乙腈係以該由式1代表之化合物之重量之10至150倍體積混合。
如請求項1之方法，其中在使用該由式1代表之化合物製備該由式2代表之化合物之該步驟與使用該由式2代表之化合物製備該由式1a代表之化合物的該步驟之間，進一步包含回收該由式1代表之化合物之步驟及回收馬錢子鹼之步驟。
如請求項8之方法，其中重複使用該由式1代表之化合物製備該由式2代表之化合物之該步驟、回收該由式1代表之化合物之該步驟及回收馬錢子鹼之該步驟。
如請求項9之方法，其中實施該重複兩次或更多次及五次或更少次。
如請求項8之方法，其中經由去鹽製程及外消旋化製程來實施回收該由式1代表之化合物之該步驟。
如請求項1之方法，其中藉由添加鹽酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸或磷酸來實施使用該由式2代表之化合物製備該由式1a代表之化合物之該步驟。
如請求項1之方法，其中經由醯胺化反應來實施使用該由式1a代表之化合物及該由式3代表之化合物製備該由式I代表之化合物或其溶劑合物的該步驟。
如請求項1之方法，其中該由式1代表之化合物係由式1-1代表之化合物，該由式2代表之化合物係由式2-1代表之化合物，該由式1a代表之化合物係由式1a-1代表之化合物，該由式3代表之化合物係由式3-1代表之化合物，且該由式I代表之化合物係由式I-1代表之化合物：＜式1-1＞＜式2-1＞＜式1a-1＞＜式3-1＞＜式I-1＞。
如請求項14之方法，其中該由式1-1代表之化合物係藉由包括以下步驟之方法製備：使用由式4代表之化合物及由式5代表之化合物製備由式6代表之化合物的步驟；使用該由式6代表之化合物製備由式7代表之化合物之步驟；使用該由式7代表之化合物製備由式8代表之化合物之步驟；及使用該由式8代表之化合物製備由式1-1代表之化合物之步驟：＜式4＞＜式5＞＜式6＞＜式7＞＜式8＞。
一種用於製備由式I代表之化合物或其溶劑合物之由下式2代表之中間化合物，＜式2＞其中在式2中， R ₁係-S(=O)(=Ra)Rb， Ra係O或NH， Rb係H、C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷基羰基-C1-6烷基、C2-7烯基、胺基或胺基C1-6烷基，且 Ra或Rb之至少一個H各自獨立地經F、Br、Cl或I取代。
如請求項16之中間化合物，其中該由式2代表之化合物係由下式2-1代表之化合物：＜式2-1＞。
一種用於製備如請求項16之中間化合物之方法，該方法包括：使用由式1代表之化合物製備由式2代表之化合物之步驟：＜式1＞＜式2＞其中在式1及2中， R ₁係-S(=O)(=Ra)Rb， Ra係O或NH， Rb係H、C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷基羰基-C1-6烷基、C2-7烯基、胺基或胺基C1-6烷基，且 Ra或Rb之至少一個H各自獨立地經F、Br、Cl或I取代。