TW202532439A - 治療氣喘之方法 - Google Patents

Abstract

本揭露係關於一種治療患有中度或重度氣喘的對象之方法，一種改善患有中度或重度氣喘的對象之肺功能之方法，以及一種選擇患有中度或重度氣喘的對象以使用抗IL-33抗體托雷奇單抗進行治療之方法。

Description

治療氣喘之方法

相關申請案之交互參照

本說明書主張美國臨時專利申請案第63/607,314號（2023年12月7日申請）之優先權權益。上述專利申請案之全文係以引用方式併入本說明書中。

本揭露提供用於治療特定患者亞組中的中度或重度氣喘之方法。本文所揭示之方法包含投予抗IL-33抗體或其抗體變體，具體而言托雷奇單抗(tozorakimab)。

提供以下討論以幫助讀者理解本揭露，並不構成對先前技術之內容或相關性的任何承認。

氣喘係一種慢性氣道發炎性疾病，其特徵在於支氣管高反應性及可逆性氣流受限。國際氣喘治療指引(International treatment guidelines for asthma)建議將ICS作為第一線療法(GINA 2020)。對於接受中等劑量ICS單一療法出現症狀的個體，建議將使用LABA的遞升療法作為下一治療選擇，然後再進行其他控制療法，包括白三烯受體拮抗劑、茶鹼、及口服皮質類固醇。抑制特定分子標靶（諸如IgE或Th2細胞因子及其相應受體）的「生物製劑」（例如，奧馬珠單抗及貝那利珠單抗(benralizumab)）專門用於那些患有重度不受控之氣喘的患者。此外，目前所有核准的氣喘控制療法對疾病之自然史影響很小或沒有影響（亦即，大多數患有中度至重度氣喘的人需要終生治療）。對於不僅更好地控制症狀、而且帶來疾病修正的氣喘療法存在顯然尚未得到滿足之需求。

大量研究已經表明，IL-33在氣喘中發揮關鍵作用。在若干全基因體關聯研究中，編碼IL-33及ST2/IL1RL1的基因已被鑑別為人類氣喘的主要易感基因座（Bonnelykke et al 2014；Gudbjartsson et al 2009；Hirota et al 2011；Moffat et al 2010；Shrine et al 2019；Torgerson et al 2011；Wan et al 2012），且係少數幾種可重現地發現與不同種族群體的氣喘相關聯之基因之一。此外，最近描述了一種罕見的IL-33功能喪失突變，其能夠減少血液嗜酸性球計數並預防氣喘(Smith et al 2017)。在校正嗜酸性球計數後，保護效應儘管較弱，但仍然存在，這表明IL-33可能部分地藉由控制血液嗜酸性球計數以及透過其他生物途徑來影響氣喘風險(Mousas et al 2017)。兩項第II期研究支持抗IL-33療法在氣喘治療中的作用。在一項涉及中度至重度氣喘成年患者的概念驗證研究中，REGN3500（伊替匹單抗(itepekimab)）單一療法（在試驗期間取消ICS及LABA維持療法）達到改善氣喘失控的主要終點，並與安慰劑相比顯著改善了肺功能，滿足關鍵的次要終點(NCT03387852)。在一項單獨的第II期臨床研究中，向儘管接受高劑量ICS加LABA組合療法治療但仍患未受控的中度至重度氣喘患者投予單一IV劑量的艾托奇單抗(etokimab)。與安慰劑組相比，用艾托奇單抗治療的氣喘患者的肺功能(FEV1)得到顯著改善，且具有減少的血液嗜酸性球(NCT03469934)。

與許多其他疾病一樣，氣喘患者在疾病嚴重程度、疾病發作及進展速度方面具有顯著的變異性。由於這種巨大的疾病變異性，針對不同患者亞組可能最好進行不同的、且更有針對性的治療。因此，仍然存在大量未滿足之醫療需求。

本揭露旨在解決所屬技術領域中之上述問題中之一或多者。因此，本揭露之一或多個態樣及其另外的情況如下文所定義。

托雷奇單抗係一種與人類IL-33結合的人類IgG1 mAb。托雷奇單抗係以極高之親和力結合全長及成熟形式之人類IL-33，並阻止IL-33與可溶性(sST2)及膜結合形式之ST2（亦稱為IL-1RL1）受體結合。若干臨床及非臨床研究指出，IL-33/ST2傳訊軸在氣喘之發病機制中發揮關鍵作用。本揭露描述一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究之結果，該研究旨在評估托雷奇單抗在患有中度至重度氣喘的成年參與者中（其中鑑別出特定患者亞組）之療效及安全性。

在第一態樣中，提供一種治療患有中度或重度氣喘的對象之方法，該方法包含：向該對象投予有效量的托雷奇單抗(tozorakimab)，其中，在該投予之前12個月內，該對象已經發生二或更多次氣喘惡化。

在第二態樣中，提供一種改善患有中度或重度氣喘的對象之肺功能之方法，該方法包含：向該對象投予有效量的托雷奇單抗(tozorakimab)，其中，在該投予之前12個月內，該對象已經發生二或更多次氣喘惡化。

在第三態樣中，提供一種使患有中度或重度氣喘的對象之preBD FEV ₁增加至少100 ml之方法，該方法包含：向該對象投予有效量的IL-33傳訊軸拮抗劑，其中在該投予之前12個月內，該對象已經發生二或更多次氣喘惡化。可選地，其中該方法係藉由使患有中度或重度氣喘的對象之preBD FEV ₁增加至少100 ml來治療該對象之方法。

在第四態樣中，提供一種選擇患有中度或重度氣喘的對象以使用有效量的托雷奇單抗進行治療之方法，該方法包含：判定該對象在過去12個月內發生過多少次氣喘惡化；若該對象在過去12個月內發生過多於兩次氣喘惡化，則選擇該對象進行該治療。可選地，該方法可進一步包含向該對象投予有效量的托雷奇單抗之步驟。

在第五態樣中，提供托雷奇單抗，其使用於治療對象的中度或重度氣喘，其中，在投予托雷奇單抗之前12個月內，該對象已經發生二或更多次氣喘惡化。

在第六態樣中，提供托雷奇單抗，其使用於改善患有中度或重度氣喘的對象之肺功能，其中，在投予托雷奇單抗之前12個月內，該對象已經發生二或更多次氣喘惡化。

在第七態樣中，提供IL-33傳訊軸拮抗劑，其使用於使患有中度或重度氣喘的對象之preBD FEV ₁增加至少100 ml，其中在投予該IL-33傳訊軸拮抗劑之前12個月內，該對象已經發生二或更多次氣喘惡化。替代地，提供IL-33傳訊軸拮抗劑，其使用於藉由使對象之preBD FEV ₁增加至少100 ml來治療該患者的中度或重度氣喘，其中，在投予該IL-33傳訊軸拮抗劑之前12個月內，該對象已經發生二或更多次氣喘惡化。

FRONTIER-3 (NCT04570657)係一項第II期、隨機、雙盲、安慰劑對照研究，其在患有氣喘之參與者中評估托雷奇單抗(MEDI3506)。該試驗表明，雖然總體群體未達到主要終點，但特定的患者子組確實達到主要終點。特定而言，該試驗表明，那些在過去一年中經歷過多次惡化（至少2次或更多次）的參與者在托雷奇單抗投予後展現出增強的治療反應。出人意料的是，如藉由preBD FEV ₁所測量，該組特定患者表現出改善之肺功能，顯示其肺表現增加約200 ml。本揭露旨在充分體現對可從使用此類IL-33傳訊軸拮抗劑（如托雷奇單抗）的治療中獲益更多的該等患者子組的治療。

如上文所定義之態樣之另外的特徵及實例如下文帶標題部分所述。各部分皆可與任何上述態樣以任何相容的組合方式進行組合。

定義

用語「約(about)」或「大約(approximately)」意指如所屬技術領域中具有通常知識者所判定之特定值的可接受之誤差，其部分地取決於如何測量或判定該值。在某些實例中，用語「約」或「大約」意指在1、2、3、或4倍標準偏差內。在某些實例中，用語「約」或「大約」意指在給定值或範圍之30%、25%、20%、15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、或0.05%以內。每當用語「約」或「大約」出現在一系列二或更多個數值中之第一個數值之前時，應理解，該用語「約」或「大約」適用於該系列中之數值中之每一者。

如本文所使用，「氣喘惡化(asthma exacerbation)」或「氣喘之惡化(exacerbation of asthma)」係指導致下列中之任一者的對象常見之氣喘症狀之變化：(a) (i)暫時推注/爆發性釋放全身性皮質類固醇達至少連續3天（或穩定口服皮質類固醇(OCS)背景劑量暫時增加），以治療氣喘惡化之症狀，或者(ii)單一depo可注射劑量之皮質類固醇將被視為等效於3天推注/爆發性釋放全身性皮質類固醇；(b)因需要全身性皮質類固醇（如上所述）的氣喘而進入急診室或緊急護理就診（界定為在急診室或緊急護理中心進行＜ 24小時之評估及治療）；或者(c)住院治療（界定為入住住院機構及/或在醫療機構進行≥ 24小時之評估及治療）。「住院氣喘惡化(hospitalised asthma exacerbation)」係定義為導致上述(c.)的任何氣喘之加重(worsening)。

需要注意，用語「一」或「一種」實體係指該實體中之一或多者；例如，「抗IL-33抗體(an anti-IL-33 antibody)」應理解為代表一或多種抗IL-33抗體。同樣，術語「一」（或「一種」）、「一或多種(one or more)」及「至少一種(at least one)」在本文中可互換使用。

如本文所採用之「IL-33」蛋白質係指介白素33，特定而言哺乳動物介白素33蛋白，例如以UniProt號095760保藏的人類蛋白質。然而，應清楚，該實體並非單一物種，而是以還原及氧化形式存在。考慮到還原形式在活體內（例如，在5分鐘至40分鐘的時間段內）及在活體外的快速氧化，先前技術中提及的IL-33實際上可能提及的是氧化形式。此外，商業測定可能無法有效地區分還原形式與氧化形式。用語「IL-33」與「IL-33多肽(IL-33 polypeptide)」可互換使用。在某些實例中，IL-33係全長的。在另一實例中，IL-33係成熟、截短之IL-33（胺基酸112至270）。最近的研究顯示，全長IL-33具有活性（Cayrol and Girard, Proc Natl Acad Sci USA 106(22): 9021-6 (2009)；Hayakawa et al., Biochem Biophys Res Commun. 387(1):218-22 (2009)；Talabot-Ayer et al, J Biol Chem. 284(29): 19420-6 (2009)）。然而，N端加工或截短的IL-33（包括但不限於胺基酸72至270、79至270、95至270、99至270、107至270、109至270、111至270、112至270）可能具有增強之活性(Lefrancais 2012, 2014)。在另一實例中，IL-33可包括全長IL-33、其片段、或IL-33突變體或變體多肽，其中IL-33之片段或IL-33變體多肽保留活性IL-33的一些或全部功能特性。

如本文所採用之「還原型IL-33 (Reduced IL-33)」或「redIL-33」係指與ST2結合並觸發ST2所媒介之傳訊的IL-33之形式。特定而言，還原形式的半胱胺酸208、227、232、及259並非二硫鍵鍵結的。

應理解，提及的「WT IL-33」或「IL-33」可以指還原形式或氧化形式、或兩者，除非從使用的上下文清楚地看出是指其中一種形式。

如本文所使用，用語「治療(treat/treatment)」意指治療性治療、及疾病預防性或預防性措施兩者，其中目的在於預防或減緩（減輕）不期望的生理變化或病症。有益的或期望的臨床結果包括但不限於症狀減輕、疾病程度減輕、疾病狀態穩定（亦即不加重）、疾病惡化的延遲或減慢、改善或減輕疾病狀態、及緩解（無論是部分還是全部），無論是可偵測的亦或不可偵測的。與未接受治療的預期存活期相比，「治療(treatment)」亦可意指存活期延長。需要治療之對象包括那些已經患有該病況或病症的對象，以及那些易於患有該病況或病症的對象、或其中要預防該病況或病症的對象。

「對象(subject)」、或「個體(individual)」、或「動物(animal)」、或「患者(patient)」、或「哺乳動物(mammal)」意指任何需要診斷、預後或療法的對象，特別是哺乳動物對象，除非該對象被界定為「健康對象(healthy subject)」。哺乳動物對象包括人類；馴養動物；農場動物；諸如狗、貓、天竺鼠、兔、大鼠、小鼠、馬、牛、奶牛等。

如本文所採用之「IL-33傳訊軸拮抗劑(IL-33 signaling axis antagonist)」係指減弱IL-33活性的任何藥劑。適當地，IL-33傳訊軸拮抗劑可選自：抗體；其抗原結合片段；適體；參考抗體分子之至少一個重鏈或輕鏈CDR；以及來自一或多種參考抗體分子的至少六個CDR。適當地，IL-33傳訊軸拮抗劑係抗體或其結合片段。適當地，IL-33傳訊軸拮抗劑係抗IL-33抗體或其結合片段。適當地，抗IL-33抗體或其結合片段與IL-33特異性結合。

「抗體(antibody)」係以最廣泛之意義使用，並涵蓋各種免疫球蛋白分子及抗體結構，包括但不限於單株抗體、多株抗體、多特異性抗體（例如，雙特異性抗體）、及抗體片段（只要它們展現出所需之抗原結合特性），特定而言，全長抗體或包含全長抗體的分子，例如DVD-Ig分子及類似者。

「其結合片段(binding fragment thereof)」與「其抗原結合片段(antigen binding fragment thereof)」可互換，且係指抗體片段之表位/抗原結合片段，例如包含結合區，特定而言包含6個CDR，諸如重可變區中的3個CDR及輕可變區中的3個CDR。

藥劑（例如，托雷奇單抗、或IL-33傳訊軸拮抗劑、或包含托雷奇單抗或IL-33傳訊軸拮抗劑的醫藥配方）之用語「有效量(effective amount)」或「治療有效量(therapeutically effective amount)」係指足以達成獲益或治療效果（諸如，以改善疾病或病況之症狀）的量，例如，在所需劑量及時間段內有效達成所期望之治療或疾病預防結果的量。

如本文所使用之用語「互補決定區(complementarity determining region)」及「CDR」係指抗體或抗原結合片段中負責抗原結合的胺基酸殘基。

用語「即將投予之前(immediately prior to administration)」係指投予前直至並包括24小時的時間，例如，投予前5分鐘、10分鐘、20分鐘、30分鐘、1小時、2小時、3小時、4小時、5小時、6小時、7小時、8小時、9小時、10小時、11小時、12小時、13小時、14小時、15小時、16小時、17小時、18小時、19小時、20小時、21小時、22小時、23小時、或24小時。

用語「pre-BD FEV ₁」、「preBD FEV ₁」、或「使用支氣管擴張劑(BD)前的FEV ₁(pre-bronchodilator (BD) FEV ₁)」係指使用支氣管擴張劑前的用力呼氣量1。其係投予支氣管擴張劑前對象在1秒內的用力呼氣量的測量值。

用語「postBD-FEV ₁」或「使用支氣管擴張劑(BD)後的FEV ₁(post-bronchodilator (BD)-FEV ₁)」係指使用支氣管擴張劑後的用力呼氣量1。其係投予支氣管擴張劑後對象在1秒內的用力呼氣量的測量值。

用語「preBD-FVC」或「使用支氣管擴張劑(BD)前的用力肺活量(FVC) (pre-bronchodilator (BD) forced vital capacity (FVC))」係指支氣管擴張劑用力肺活量。其係投予支氣管擴張劑前對象在用力呼氣量測試或FVC測試期間呼出的空氣總量。

用語「postBD-FVC」或「使用支氣管擴張劑(BD)後的FVC (post-bronchodilator (BD)-FVC)」係指使用支氣管擴張劑後的用力肺活量。其係投予支氣管擴張劑後對象在用力呼氣量測試或FVC測試期間呼出的空氣總量。

用語「支氣管擴張劑(bronchodilator)」係擴張支氣管及細支氣管、降低呼吸道阻力、並增加肺部氣流的物質。適當的支氣管擴張劑包括短效β促效劑(SABA)，諸如喘息定（90 1-1g計量劑量）或沙丁胺醇（1 00 1-1g計量劑量）或等效物(Sorkness et al, J Appl Physiol.104(2):394-403, 2008)。

用語「潮氣容量(tidal volume)」指示對象在正常呼吸期間吸入或呼出的空氣量。

用語「分容量(minute volume)」指示對象每分鐘呼出的空氣總量。

用語「肺活量(vital capacity)」指示對象在盡可能吸入後能夠呼出的空氣總量。

用語「功能餘容量(functional residual capacity)」指示對象正常呼氣後留在肺部的空氣量。

用語「餘氣量(residual volume)」指示對象在盡可能呼氣後留在肺部的空氣量。

用語「總肺容量(total lung volume)」指示對象的肺在充滿盡可能多的空氣時的總容量。

用語「用力呼氣流量(forced expiratory flow)」指示對象在FVC測試的中半段呼出的平均空氣流量。

用語「峰值呼氣流速(peak expiratory flow rate, PEF)」指示對象在用力呼氣量測試或FVC測試期間能夠將空氣從肺部排出的最快速率，一般以公升/分鐘為單位測量。

用語「用力呼氣量(forced expiratory volume, FEV)」係對象在FVC測試的第一秒、第二秒、及第三秒期間呼出的空氣量。如上所述之用語FEV ₁係對象在FVC測試的第一秒內呼出的空氣量。

用語「用力肺活量(forced vital capacity, FVC)」或用力肺活量測試係對象在盡可能吸氣後用力且快速呼出的空氣總量的測量。

用語「安慰劑組(placebo group)」係指與待治療對象具有相同特徵的一組對照對象，其未接受過托雷奇單抗或IL-33傳訊軸拮抗劑，但已接受安慰劑。適當地，安慰劑係藥理學惰性製劑或組成物。適當地，安慰劑可含有與含有托雷奇單抗或IL-33傳訊軸拮抗劑的醫藥組成物相同的成分，不同之處在於其不含有活性托雷奇單抗或IL-33傳訊軸拮抗劑。

對象

方法及醫療用途係針對對象進行實踐。適當地，對象可係人類。適當地，對象可接受醫療照護。適當地，對象可係請求醫療照護之對象。適當地，對象係男性或女性。適當地，對象係成人或兒童。適當地，用語「對象」在本文中與用語「患者」可互換使用。

適當地，對象患有氣喘、懷疑患有氣喘、或具有與氣喘一致的症狀。適當地，患有氣喘的對象可意指該對象經診斷為氣喘。對象可具有有記錄的氣喘病史，適當地持續至少1年。

適當地，對象患有中度或重度氣喘、或中度至重度氣喘，或具有與中度或重度、或中度至重度氣喘一致的症狀。適當地，患有中度或重度氣喘、或中度至重度氣喘的對象可意指該對象具有中度或重度氣喘、或中度至重度氣喘的診斷。對象可具有有記錄的中度或重度氣喘、或中度至重度氣喘病史，適當地持續至少1年。適當地，本文對患有氣喘的對象之任何提及可被視為對患有中度或重度氣喘的對象之提及。

氣喘係一種慢性氣道發炎性疾病，影響不同國家1%至18%的人口，且其特徵在於支氣管高反應性及可逆性氣流受限。其被界定為有呼吸道症狀（諸如哮喘、呼吸短促、胸悶、及咳嗽）史。氣喘之病因被視為多因素的，且存在可識別之人口統計、臨床、及/或病理生理學表型簇。對於具有更嚴重表型之患者，可採用一些表型導引性治療。然而，尚未確定病理症狀及臨床表現與對療法之反應之間的密切關係。

已經鑑別出不同的氣喘亞型，包括過敏性氣喘、非過敏性氣喘、遲發性氣喘（其一般趨於為非過敏性氣喘）、具有持續氣流受限之氣喘（與氣道壁重塑有關，導致長期、持續、不可逆之氣流受限）、及氣喘伴肥胖（其一般與非/低嗜酸性球性作用機制有關）。適當地，藉由本揭露治療的對象可患有任何類型或起源之氣喘。

在一些實例中，對象可能患有早發性氣喘。如本文所定義，「早發性(early-onset)」氣喘係指在25歲之前、較佳地在18歲之前被診斷出患有氣喘的對象。可由臨床醫師例如使用多種熟知的診斷氣喘之方法中之任一者進行診斷。應理解，本文所揭示的使用於早發性氣喘患者的方法不限於年齡小於25歲（或甚至18歲）的對象。例如，本文所述之治療方法可用於自25歲之前即罹患氣喘的成人（在本文中定義為18歲以上的人）。

氣喘嚴重程度有不同水平，其目前根據控制症狀及惡化所需之治療水平進行回顧性評估。嚴重程度指數包含三個主要群組：輕度氣喘、中度氣喘、及重度氣喘。氣喘之嚴重程度係在GINA量表上按充分控制症狀所需之治療水平來定義。GINA量表係定義於以下文獻中：「Pocket Guide for Asthma Management and Prevention」, Global Initiative for Asthma; 2019。除非本文另外指出，否則提及的「中度氣喘(moderate asthma)」或「重度氣喘(severe asthma)」係根據GINA量表上的定義。例如，中度氣喘係指全球氣喘防治倡議等級為3或更低、適當地GINA等級為2或3（亦即GINA步驟2或步驟3）的氣喘，且重度氣喘係指需要高強度治療（例如，GINA步驟4及步驟5）以保持良好控制、或儘管使用高強度治療但無法達成良好控制的氣喘(GINA, Global Strategy for Asthma Management and Prevention.Global Initiative for Asthma (GINA) December 2012)。

適當地，藉由本揭露治療的對象患有中度氣喘、重度氣喘、或中度至重度氣喘。在一些實例中，對象患有在GINA量表之步驟1及2中定義的控制或緩解標準照護療法中未得到良好控制的氣喘。因此，適當地，藉由本揭露治療的對象可能患有不受控之氣喘。適當地，對象可能患有在標準照護療法中不受控之中度氣喘、在標準照護療法中不受控之重度氣喘、或在標準照護療法中不受控之中度至重度氣喘。標準照護(SOC)療法係如GINA量表中所定義。

氣喘可藉由多種不同的量度來診斷或評估，包括：

使用標準化單次呼吸呼出一氧化氮(FeNO)分數來評估氣道發炎(ATS, Am J Repir Crit Care Med. 171(8):912-30, 2005)。FeNO尚未確定用於確認氣喘診斷，但已確定升高之FeNO與特徵在於第2型氣道發炎的氣喘相關聯。

判定特應性狀態。這可以藉由針對常見環境過敏的皮膚點刺測試或藉由測量血清中特定IgE之含量來鑑別。與FeNO一樣，過敏測試不能納入或排除氣喘的診斷，但特異性的存在提高了具有呼吸道症狀的患者患有過敏性氣喘的可能性。

支氣管激發試驗。這些測試監測可變氣流限制，以評估氣道高反應性(AHR)。對象可能受到化學試劑諸如乙醯甲膽鹼的挑戰。此類測試對氣喘的診斷具有中度敏感性。

氣喘控制問卷(ACQ) 6係由患者報告的問卷，用於評估氣喘症狀（亦即，夜間醒來、醒來時的症狀、活動受限、呼吸短促、哮喘）、以及每日急救支氣管擴張劑使用及FEV ₁(Juniper et al, Oct 1999)。ACQ-6係ACQ之縮短版，其省略根據原始ACQ分數的FEV ₁測量值。問題權重相等，且分數係0（完全受控）至6（嚴重不受控）。平均ACQ分數係反應之平均值。平均分數0.75指示氣喘控制良好，分數介於0.75與1.5之間指示氣喘部分受控，且分數＞ 1.5指示氣喘不受控(Juniper et al, Respir Med. 100(4):616-21, 2006)。至少0.5的個體變化被視為具有臨床意義(Juniper et al, Respir Med. 99(5):553-8, 2005)。適當地，藉由本揭露治療的對象在投予托雷奇單抗或IL-33傳訊軸拮抗劑之前可具有≥ 0.75、≥0.80、≥0.85、≥0.90、≥0.95、≥ 1.0、≥1.05、≥1.10、≥1.15、≥1.20、≥ 1.25、≥1.30、≥1.35、≥1.40、≥1.45、≥ 1.5的ACQ-6分數。適當地，藉由本揭露治療的對象在投予托雷奇單抗或IL-33傳訊軸拮抗劑之前可具有≥ 1.5的ACQ-6分數。

適當地，與本文所述之肺功能相關的任何參數（諸如pre-BD FEV ₁、post-BD FEV ₁、FEV ₁、pre-BD FVC、post-BD FVC、FVC、PEF等）係藉由肺活量測量法來測量。適當地，該肺活量測量法可係居家肺活量測量法或診所肺活量測量法。適當地，除非另外指出，否則所有肺活量測量法測量皆在診所進行。

肺活量測量法係根據ATS/歐洲呼吸學會(European Respiratory Society, ERS)指引(Miller et al, Eur Respir J. 26(1):153-61, 2005)進行。例如，在每次肺活量測量過程中進行多次用力呼氣努力（至少3次但不多於8次），並記錄滿足ATS/ERS可接受性及重現性標準的2次最佳努力。最大努力將基於最高FEV ₁。將使用2次最佳努力的最大用力呼氣量(FEV ₁)進行分析。絕對測量值（針對FEV ₁及用力肺活量(FVC)）及預測正常值的百分比兩者將使用適當的參考值進行記錄。將報告最高FVC，與其發生在哪一次努力中無關（亦即使該努力未導致FEV ₁）。

使用支氣管擴張劑後(Post-BD)肺活量測量試驗係在對象已進行pre-BD肺活量測量後進行評估。Pre-BD FEV ₁係在向對象投予適當的支氣管擴張劑之前使用肺活量測量法如上文所定義進行測量。為測量post-BD FEV ₁，使用短效β促效劑(SABA)（諸如喘息定（90 1-1g計量劑量）或沙丁胺醇（1 00 1-1g計量劑量）或等效物）誘導最大支氣管擴張，其用吸藥輔助器(spacer)裝置，用於最多總共8噴(Sorkness et al, J Appl Physiol.104(2):394-403, 2008)。將4、6、或8噴後所獲得的最高pre-BD FEV ₁及post-BD FEV ₁用於判定可逆性並進行分析。可逆性演算法如下：%可逆性= (post-BD FEV ₁- pre-BD FEV ₁) x 100/pre-BD FEV ₁

適當地，藉由本揭露治療的對象可具有大於或等於12%的%可逆性、及大於或等於200 ml（例如，在投予4噴喘息定/沙丁胺醇後15至60分鐘）。

適當地，在投予托雷奇單抗或IL-33傳訊軸拮抗劑之前12個月內，對象已經發生二或更多次氣喘惡化。適當地，待藉由本揭露內容治療的對象可具有＜300個細胞/µl的特定血液嗜酸性球計數。在一些實例中，特定血液嗜酸性球計數係投予之前所判定的血液嗜酸性球計數。這亦可稱為血液嗜酸性球計數之「基線(baseline)」。在一些實例中，本文所述之治療方法可包括選擇具有特定血液嗜酸性球計數之對象的另外的步驟。該對象可選自包含＜300個細胞/µl的血液嗜酸性球計數的對象之群組。結果顯示，患者對托雷奇單抗的反應不依賴於特定的基線血液嗜酸性球計數（圖5A及圖5B）。然而，血液嗜酸性球計數低於＜300個細胞/µl通常被視為「低EOS」。即使考慮目前核准的生物製劑，患有低EOS氣喘內型(endotype)的對象具有特別有限的治療選擇。

在一些實例中，血液嗜酸性球計數係即將投予托雷奇單抗或IL-33傳訊軸拮抗劑之前的血液嗜酸性球計數。血液嗜酸性球計數可在即將投予托雷奇單抗或IL-33傳訊軸拮抗劑之前測量。適當地，血液嗜酸性球計數係從樣本中測量，適當地從在托雷奇單抗或IL-33傳訊軸拮抗劑的該投予之前至多24小時從對象收集的或已經獲得的血液樣本中測量。

適當地，對象可超過40歲。適當地，對象可小於75歲。適當地，對象可介於40歲與75歲之間。適當地，對象可介於40歳至45歲、45歳至50歲、50歳至55歲、55歳至60歲、60歳至65歲、65歳至70歲、或70歳至75歲之間。

適當地，對象可接種最新的疫苗，適當地接種用於呼吸道疾病的疫苗。適當地，對象已接受肺炎雙球菌疫苗及流感疫苗。

適當地，對象可能已接受針對氣喘之治療，或目前正在接受針對氣喘之治療。適當地，對象可具有或正在接受已記錄的穩定的針對氣喘之治療方案。適當地，該治療可包括一或多種目前可用的氣喘藥物。適當地，對象可能已經接受或目前正在接受以下藥物中之任何一或多種： •     吸入性皮質類固醇，諸如氟替卡松（Flovent HFA、Arnuity Ellipta等）、布地奈德(Pulmicort Flexhaler)、莫米松(Asmanex Twisthaler)、倍氯米松(Qvar RediHaler)、環索奈德(Alvesco) •     白三烯調節劑，諸如孟魯司特(Singulair)、扎魯司特（Zafirlukast；Accolate）、齊留通（Zileuton；Zyflo） •     長效β促效劑(LABA)，諸如沙美特羅(Serevent)、福莫特羅 •     長效毒蕈鹼拮抗劑(LAMA)，諸如噻托溴銨(Spiriva Respimat) •     組合療法，諸如氟替卡松及沙美特羅（Advair Diskus、AirDuo Digihaler等）、布地奈德及福莫特羅(Symbicort)、莫米松及福莫特羅(Dulera)、以及氟替卡松及維蘭特羅(Breo Ellipta) •     茶鹼 •     短效β促效劑，諸如喘息定（ProAir HFA、Ventolin HFA等）或左旋喘息定(Xopenex HFA) •     異丙托銨(Atrovent HFA)、或異丙托銨及喘息定之組合(Combivent) •     口服皮質類固醇，諸如潑尼松或甲基潑尼松龍

適當地，對象可能已接受該氣喘治療達≥ 3個月。

適當地，對象可具有正常的身體質量指數(BMI)。因此，適當地，對象可具有≥19 kg/m ²且≤ 35 kg/m ²的BMI。適當地，對象可具有≥19 kg/m ²且≤ 30 kg/m ²、≥19 kg/m ²且≤ 25 kg/m ²的BMI。

治療方法及改善肺功能之方法

適當地，如本文所述之患有氣喘的對象的治療使對象的肺功能得到改善。因此，適當地，在本文所述之任何治療方法或醫療用途中，氣喘之治療係藉由改善對象的肺功能來達成。

在一些實例中，可將對象的肺功能與對照對象的肺功能進行比較。適當地，對照對象係患有氣喘、適當地中度或重度氣喘的對象，其未接受使用托雷奇單抗或IL-33傳訊軸拮抗劑的治療（其可以係來自安慰劑組的對象）。

適當地，肺功能之改善可藉由肺功能測試（諸如肺活量測量法及體積描記法）來測量。因此，適當地，肺功能之改善可係以下任一者：更高的潮氣容量、更高的分容量、更高的肺活量、更高的功能餘容量、更高的餘氣量、更高的肺總量、更高的用力肺活量(FVC)、更高的用力呼氣量(FEV ₁)（其可以係更高的pre-BD FEV ₁或更高的post-BD FEV ₁）、更高的用力呼氣流量、及更高的峰值呼氣流速(PEF)，或者替代地可以係對象與患有氣喘（適當地，中度或重度氣喘）且未接受過托雷奇單抗或IL-33傳訊軸拮抗劑的對照對象（其可以係來自安慰劑組的對象）相比，對救援藥物的使用之減少或惡化速率之降低。

替代地，對象之肺功能可以與同一對象的基線肺功能（亦即，在投予托雷奇單抗或IL-33傳訊軸拮抗劑之前）進行比較。肺功能之改善可以係與基線相比（亦即，與投予托雷奇單抗或IL-33傳訊軸拮抗劑之前相比），在投予托雷奇單抗或IL-33傳訊軸拮抗劑之後對象之肺功能之改善。因此，適當地，肺功能之改善可係以下任一者：更高的潮氣容量、更高的分容量、更高的肺活量、更高的功能餘容量、更高的餘氣量、更高的肺總量、更高的用力肺活量(FVC)、更高的用力呼氣量(FEV ₁)（其可能係更高的pre-BD FEV ₁或更高的post-BD FEV ₁）、更高的用力呼氣流量、及更高的峰值呼氣流速(PEF)，或者替代地可以係對象與同一對象的基線測量值（亦即，向該對象投予托雷奇單抗或IL-33傳訊軸拮抗劑之前）相比，對救援藥物的使用之減少或惡化速率之降低。適當地，在即將向對象投予托雷奇單抗或IL-33傳訊軸拮抗劑之前。

在一些實例中，對患有氣喘的對象之治療或改善患有氣喘的對象之肺功能可使該對象之preBD FEV ₁增加。對象之preBD FEV ₁可以與患有氣喘且未接受過托雷奇單抗或IL-33傳訊軸拮抗劑的對照對象（諸如來自安慰劑組的對象）之preBD FEV ₁進行比較。替代地，對象之preBD FEV ₁可以與同一對象的基線preBD FEV ₁（亦即，向該對象投予托雷奇單抗或IL-33傳訊軸拮抗劑之前）進行比較。

在一些實例中，對患有氣喘的對象之治療或改善患有氣喘的對象之肺功能使該對象之preBD FEV ₁增加至少100 ml。適當地，對患有氣喘的對象之治療或改善患有氣喘的對象之肺功能使該對象之preBD FEV ₁與對照或與基線相比增加至少100 ml。適當地，對患有氣喘的對象之治療或改善患有氣喘的對象之肺功能使在投予托雷奇單抗或IL-33傳訊軸拮抗劑後第16週時，該對象之preBD FEV ₁與對照或與基線相比增加至少100 ml。適當地，對患有氣喘的對象之治療或改善患有氣喘的對象之肺功能使在投予托雷奇單抗或IL-33傳訊軸拮抗劑後第24週時，該對象之preBD FEV ₁與對照或與基線相比增加至少100 ml。

在一些實例中，對患有氣喘的對象之治療或改善患有氣喘的對象之肺功能使該對象之preBD FEV ₁增加至少105 ml、至少110 ml、至少115 ml、至少120 ml、至少125 ml、至少130 ml、至少135 ml、至少140 ml、至少145 ml、至少150 ml、至少155 ml、至少160 ml、至少165 ml、至少170 ml、至少175 ml、至少180 ml、至少185 ml、至少190 ml、至少195 ml、至少200 ml。適當地，對患有氣喘的對象之治療或改善患有氣喘的對象之肺功能使該對象之preBD FEV ₁與對照或與基線相比增加至少105 ml、至少110 ml、至少115 ml、至少120 ml、至少125 ml、至少130 ml、至少135 ml、至少140 ml、至少145 ml、至少150 ml、至少155 ml、至少160 ml、至少165 ml、至少170 ml、至少175 ml、至少180 ml、至少185 ml、至少190 ml、至少195 ml、至少200 ml。適當地，對患有氣喘的對象之治療或改善患有氣喘的對象之肺功能使在投予托雷奇單抗或IL-33傳訊軸拮抗劑後第16週時，該對象之preBD FEV ₁與對照或與基線相比增加至少105 ml、至少110 ml、至少115 ml、至少120 ml、至少125 ml、至少130 ml、至少135 ml、至少140 ml、至少145 ml、至少150 ml、至少155 ml、至少160 ml、至少165 ml、至少170 ml、至少175 ml、至少180 ml、至少185 ml、至少190 ml、至少195 ml、至少200 ml。適當地，對患有氣喘的對象之治療或改善患有氣喘的對象之肺功能使在投予托雷奇單抗或IL-33傳訊軸拮抗劑後第24週時，該對象之preBD FEV ₁與對照或與基線相比增加至少105 ml、至少110 ml、至少115 ml、至少120 ml、至少125 ml、至少130 ml、至少135 ml、至少140 ml、至少145 ml、至少150 ml、至少155 ml、至少160 ml、至少165 ml、至少170 ml、至少175 ml、至少180 ml、至少185 ml、至少190 ml、至少195 ml、至少200 ml。

在一些實例中，對患有氣喘的對象之治療或改善患有氣喘的對象之肺功能使該對象之preBD FEV ₁增加約200 ml。適當地，對患有氣喘的對象之治療或改善患有氣喘的對象之肺功能使該對象之preBD FEV ₁與對照或與基線相比增加約200 ml。適當地，對患有氣喘的對象之治療或改善患有氣喘的對象之肺功能使在投予托雷奇單抗或IL-33傳訊軸拮抗劑後第16週時，該對象之preBD FEV ₁與對照或與基線相比增加約200 ml。適當地，對患有氣喘的對象之治療或改善患有氣喘的對象之肺功能使在投予托雷奇單抗或IL-33傳訊軸拮抗劑後第24週時，該對象之preBD FEV ₁與對照或與基線相比增加約200 ml。

在一些實例中，該對象之preBD-FEV ₁之增加係在投予有效量的托雷奇單抗或IL-33傳訊軸拮抗劑後第16週達成。在一些實例中，該對象之preBD-FEV ₁之增加係在投予有效量的托雷奇單抗或IL-33傳訊軸拮抗劑後第24週達成。

在一些實例中，對患有氣喘的對象之治療或改善患有氣喘的對象之肺功能可使該對象之居家FEV ₁增加。居家FEV ₁係對象在居家測量的FEV ₁，對象之居家FEV ₁可以與患有氣喘且未接受過托雷奇單抗或IL-33傳訊軸拮抗劑的對照對象（諸如來自安慰劑組的對象）之居家FEV ₁進行比較。替代地，對象之居家FEV ₁可以與同一對象的基線居家FEV ₁（亦即，向該對象投予托雷奇單抗或IL-33傳訊軸拮抗劑之前）進行比較。

在一些實例中，對患有氣喘的對象之治療或改善患有氣喘的對象之肺功能使該對象之居家FEV ₁增加至少60 ml。適當地，對患有氣喘的對象之治療或改善患有氣喘的對象之肺功能使該對象之居家FEV ₁與對照或與基線相比增加至少60 ml。適當地，對患有氣喘的對象之治療或改善患有氣喘的對象之肺功能使在投予托雷奇單抗或IL-33傳訊軸拮抗劑後第16週時，該對象之居家FEV ₁與對照或與基線相比增加至少60 ml。適當地，對患有氣喘的對象之治療或改善患有氣喘的對象之肺功能使在投予托雷奇單抗或IL-33傳訊軸拮抗劑後第24週時，該對象之居家FEV ₁與對照或與基線相比增加至少60 ml。

在一些實例中，對患有氣喘的對象之治療或改善患有氣喘的對象之肺功能使該對象之居家FEV ₁增加至少65 ml、至少70 ml、至少75 ml、至少80 ml、至少85 ml、至少90 ml、至少95 ml。適當地，對患有氣喘的對象之治療或改善患有氣喘的對象之肺功能使該對象之居家FEV ₁與對照或與基線相比增加至少65 ml、至少70 ml、至少75 ml、至少80 ml、至少85 ml、至少90 ml、至少95 ml。適當地，對患有氣喘的對象之治療或改善患有氣喘的對象之肺功能使在投予托雷奇單抗或IL-33傳訊軸拮抗劑後第16週時，該對象之居家FEV ₁與對照或與基線相比增加至少65 ml、至少70 ml、至少75 ml、至少80 ml、至少85 ml、至少90 ml、至少95 ml。適當地，對患有氣喘的對象之治療或改善患有氣喘的對象之肺功能使在投予托雷奇單抗或IL-33傳訊軸拮抗劑後第24週時，該對象之居家FEV ₁與對照或與基線相比增加至少65 ml、至少70 ml、至少75 ml、至少80 ml、至少85 ml、至少90 ml、至少95 ml。

在一些實例中，對患有氣喘的對象之治療或改善患有氣喘的對象之肺功能使該對象之居家FEV ₁增加約95 ml。適當地，對患有氣喘的對象之治療或改善患有氣喘的對象之肺功能使該對象之居家FEV ₁與對照或與基線相比增加約95 ml。適當地，對患有氣喘的對象之治療或改善患有氣喘的對象之肺功能使在投予托雷奇單抗或IL-33傳訊軸拮抗劑後第16週時，該對象之居家FEV ₁與對照或與基線相比增加約95 ml。適當地，對患有氣喘的對象之治療或改善患有氣喘的對象之肺功能使在投予托雷奇單抗或IL-33傳訊軸拮抗劑後第24週時，該對象之居家FEV ₁與對照或與基線相比增加約95 ml。

在一些實例中，對患有氣喘的對象之治療或改善患有氣喘的對象之肺功能可使該對象之居家PEF增加。對象之PEF可以與患有氣喘且未接受過托雷奇單抗或IL-33傳訊軸拮抗劑的對照對象（諸如來自安慰劑組的對象）之PEF進行比較。替代地，對象之PEF可以與同一對象的基線PEF（亦即，向該對象投予托雷奇單抗或IL-33傳訊軸拮抗劑之前）進行比較。

在一些實例中，對患有氣喘的對象之治療或改善患有氣喘的對象之肺功能使該對象之PEF增加至少5L/min。適當地，對患有氣喘的對象之治療或改善患有氣喘的對象之肺功能使該對象之PEF與對照或與基線相比增加至少5L/min。適當地，對患有氣喘的對象之治療或改善患有氣喘的對象之肺功能使在投予托雷奇單抗或IL-33傳訊軸拮抗劑後第16週時，該對象之PEF與對照或與基線相比增加至少5L/min。適當地，對患有氣喘的對象之治療或改善患有氣喘的對象之肺功能使在投予托雷奇單抗或IL-33傳訊軸拮抗劑後第24週時，該對象之PEF與對照或與基線相比增加至少5L/min。適當地，對患有氣喘的對象之治療或改善患有氣喘的對象之肺功能使在投予托雷奇單抗或IL-33傳訊軸拮抗劑後第24週時，該對象之PEF與對照或與基線相比增加至少5L/min。

在一些實例中，對患有氣喘的對象之治療或改善患有氣喘的對象之肺功能使該對象之PEF增加至少5L/min、至少5.5L/min、至少6L/min、至少6.5L/min、至少7L/min、至少7.5L/min、至少8L/min、至少8.5L/min、至少9L/min。適當地，對患有氣喘的對象之治療或改善患有氣喘的對象之肺功能使該對象之PEF與對照或與基線相比增加至少5L/min、至少5.5L/min、至少6L/min、至少6.5L/min、至少7L/min、至少7.5L/min、至少8L/min、至少8.5L/min、至少9L/min。適當地，對患有氣喘的對象之治療或改善患有氣喘的對象之肺功能使在投予托雷奇單抗或IL-33傳訊軸拮抗劑後第16週時，該對象之PEF與對照或與基線相比增加至少5L/min、至少5.5L/min、至少6L/min、至少6.5L/min、至少7L/min、至少7.5L/min、至少8L/min、至少8.5L/min、至少9L/min。適當地，對患有氣喘的對象之治療或改善患有氣喘的對象之肺功能使在投予托雷奇單抗或IL-33傳訊軸拮抗劑後第24週時，該對象之PEF與對照或與基線相比增加至少5L/min、至少5.5L/min、至少6L/min、至少6.5L/min、至少7L/min、至少7.5L/min、至少8L/min、至少8.5L/min、至少9L/min。

在一實例中，對患有氣喘的對象之治療或改善患有氣喘的對象之肺功能使該對象之PEF增加約9L/min。適當地，對患有氣喘的對象之治療或改善患有氣喘的對象之肺功能使該對象之PEF與對照或與基線相比增加約9L/min。適當地，對患有氣喘的對象之治療或改善患有氣喘的對象之肺功能使在投予托雷奇單抗或IL-33傳訊軸拮抗劑後第16週時，該對象之PEF與對照或與基線相比增加約9L/min。適當地，對患有氣喘的對象之治療或改善患有氣喘的對象之肺功能使在投予托雷奇單抗或IL-33傳訊軸拮抗劑後第24週時，該對象之PEF與對照或與基線相比增加約9L/min。

在一些實例中，對象之增加的preBD-FEV ₁或增加的PEF係相對於基線水平。基線可以係在投予有效量的托雷奇單抗或IL-33傳訊軸拮抗劑之前患有氣喘的對象中的水平。在一些實例中，基線係在該投予有效量的托雷奇單抗或IL-33傳訊軸拮抗劑之前同一對象中的水平。

在一些實例中，在投予托雷奇單抗或IL-33傳訊軸拮抗劑後，對患有氣喘的對象之治療或改善患有氣喘的對象之肺功能使患有氣喘的對象的惡化率得以降低。在一些實例中，惡化率降低至少10%、15%、20%、25%，或降低至少30%。適當地，該惡化率降低至少20%，或降低至少25%，或降低至少30%。適當地，該惡化率與未接受過托雷奇單抗或IL-33傳訊軸拮抗劑的患有氣喘的對照對象之惡化率相比降低至少10%、15%、20%、25%，或降低至少30%。適當地，該惡化率與未接受過托雷奇單抗或IL-33傳訊軸拮抗劑的患有氣喘的對照對象之惡化率相比降低至少20%，降低至少25%，降低至少30%。適當地，該惡化率與來自安慰劑組的對象相比降低至少10%、15%、20%、25%，或降低至少30%，適當地降低至少20%，降低至少25%，降低至少30%。替代地，該惡化率與同一對象在投予托雷奇單抗或IL-33傳訊軸拮抗劑之前（適當地，在投予托雷奇單抗或IL-33傳訊軸拮抗劑之前12個月期間）的惡化率相比降低至少10%、15%、20%、25%，或降低至少30%，適當地降低至少20%，降低至少25%，降低至少30%。

在一些實例中，惡化率係在投予有效量的托雷奇單抗或IL-33傳訊軸拮抗劑後16週期間內降低。適當地，在投予有效量的托雷奇單抗或IL-33傳訊軸拮抗劑後第16週達成惡化率之降低。

選擇對象

本揭露此外係關於選擇患有氣喘的對象進行治療之方法。適當地，根據本揭露之任何其他方法可進一步包含選擇對象之步驟。根據本揭露之方法可涉及選擇與簡單的任何對象相比可以從托雷奇單抗或IL-33傳訊軸拮抗劑之投予中獲益更多的對象之亞群。

適當地，選擇患有氣喘的對象進行治療之方法包含判定對象在過去12個月內發生過多少次惡化。適當地，這可以藉由患者問卷或藉由查閱醫療記錄來判定。

適當地，選擇患有氣喘的對象進行治療之方法包含在對象在過去12個月內已發生過2次或更多次惡化的情況下選擇該對象之步驟。

適當地，選擇患有氣喘的對象進行治療之方法包含在對象在投予托雷奇單抗或IL-33傳訊軸拮抗劑之前12個月內已發生過3次或更多次、4次或更多次、5次或更多次、6次或更多次、7次或更多次、8次或更多次、9次或更多次、10次或更多次、11次或更多次、12次或更多次、13次或更多次、14次或更多次、15次或更多次、16次或更多次、17次或更多次、18次或更多次、19次或更多次、20次或更多次氣喘惡化的情況下選擇該對象之步驟。

適當地，歷史惡化，適當地在治療前12個月內的惡化，可藉由以下任一項來證明：醫院、急診室或緊急護理機構的出院總結指示參與者因氣喘惡化而住院/接受全身性皮質類固醇治療；轉診醫師簽署並註明日期的註釋，包括有關惡化之診斷以及使用全身性皮質類固醇的治療之資訊；惡化期間使用全身性皮質類固醇的處方之證據；研究者（或代表）與已參與OCS行動計畫的參與者之間的有記錄之交談，包括評估納入標準19所需的資訊；治療/轉診醫師或護士/執業護士之間的有記錄之交談，其證明參與者在其診所或在其監督下接受皮質類固醇治療病情惡化。惡化日期（月/年）及提供適當處方的口頭確認係必要的。僅當合理嘗試取得參與者記錄失敗時才應使用該選項。

適當地，氣喘之惡化可以係輕度、中度、或重度。因此，適當地，選擇患有氣喘的對象進行治療之方法包含在對象在投予托雷奇單抗或IL-33傳訊軸拮抗劑之前12個月內已發生過二或更多次輕度、中度、或重度氣喘惡化的情況下選擇該對象之步驟。適當地，選擇患有氣喘的對象進行治療之方法包含在對象在投予托雷奇單抗或IL-33傳訊軸拮抗劑之前12個月內已發生過二或更多次中度或重度氣喘惡化的情況下選擇該對象之步驟。適當地，選擇患有氣喘的對象進行治療之方法包含在對象在投予托雷奇單抗或IL-33傳訊軸拮抗劑之前12個月內已發生過二或更多次重度氣喘惡化的情況下選擇該對象之步驟。上文提供了氣喘「惡化(exacerbation)」的合適定義。

適當地，選擇對象進行治療之方法可進一步包含測量對象的血液嗜酸性球計數（適當地在從對象獲得的樣本中）之步驟。適當地，樣本係血液樣本。適當地，選擇患有氣喘的對象進行治療之方法可進一步包括從該對象採集或獲得樣本之初始步驟。適當地，從對象採集或獲得血液樣本。適當地，在投予托雷奇單抗或IL-33傳訊軸拮抗劑之前，適當地在即將投予托雷奇單抗或IL-33傳訊軸拮抗劑之前，從對象採集或獲得該樣本。適當地，在托雷奇單抗或IL-33傳訊軸拮抗劑之該投予之前至多24小時從對象採集或獲得該樣本。

適當地，選擇患有氣喘的對象進行治療之方法包含在對象具有＜300個細胞/µl的血液嗜酸性球計數的情況下選擇該對象之步驟。

適當地，選擇患有氣喘的對象進行治療之方法包含選擇年齡超過40歲的對象之步驟。適當地，選擇患有氣喘的對象進行治療之方法包含選擇年齡小於75歳的對象之步驟。適當地，選擇患有氣喘的對象進行治療之方法包含選擇年齡介於40歲與75歲之間的對象之步驟。適當地，對象可介於40歳至45歲、45歳至50歲、50歳至55歲、55歳至60歲、60歳至65歲、65歳至70歲、或70歳至75歲之間。

適當地，選擇患有氣喘的對象進行治療之方法包含在對象接種最新疫苗（適當地接種用於呼吸道疾病的疫苗）的情況下選擇該對象之步驟。適當地，選擇患有氣喘的對象進行治療之方法包含在對象已接受肺炎雙球菌疫苗及流感疫苗的情況下選擇該對象之步驟。

適當地，選擇患有氣喘的對象進行治療之方法包含在對象已接受針對氣喘之治療、或者目前正在接受針對氣喘之治療的情況下選擇該對象之步驟。適當地，選擇患有氣喘的對象進行治療之方法包含在對象已接受或正在接受有記錄之穩定的針對氣喘之治療方案的情況下選擇該對象之步驟。適當地，該治療可包括一或多種目前可用的氣喘藥物。適當地，對象可能已經接受或目前正在接受以下藥物中之任何一或多種： •     吸入性皮質類固醇，諸如氟替卡松（Flovent HFA、Arnuity Ellipta等）、布地奈德(Pulmicort Flexhaler)、莫米松(Asmanex Twisthaler)、倍氯米松(Qvar RediHaler)、環索奈德(Alvesco) •     白三烯調節劑，諸如孟魯司特(Singulair)、扎魯司特（Zafirlukast；Accolate）、齊留通（Zileuton；Zyflo） •     長效β促效劑(LABA)，諸如沙美特羅(Serevent)、福莫特羅 •     長效毒蕈鹼拮抗劑(LAMA)，諸如噻托溴銨(Spiriva Respimat) •     組合療法，諸如氟替卡松及沙美特羅（Advair Diskus、AirDuo Digihaler等）、布地奈德及福莫特羅(Symbicort)、莫米松及福莫特羅(Dulera)、以及氟替卡松及維蘭特羅(Breo Ellipta) •     茶鹼 •     短效β促效劑，諸如喘息定（ProAir HFA、Ventolin HFA等）或左旋喘息定(Xopenex HFA) •     異丙托銨(Atrovent HFA)、或異丙托銨及喘息定之組合(Combivent) •     口服皮質類固醇，諸如潑尼松或甲基潑尼松龍

適當地，選擇患有氣喘的對象進行治療之方法包含在對象已接受該氣喘治療達≥ 3個月的情況下選擇該對象之步驟。

適當地，選擇患有氣喘的對象進行治療之方法包含在對象具有正常的身體質量指數(BMI)的情況下選擇該對象之步驟。因此，適當地，對象可具有≥19 kg/m ²且≤ 35 kg/m ²的BMI。適當地，對象可具有≥19 kg/m ²且≤ 30 kg/m ²、≥19 kg/m ²且≤ 25 kg/m ²的BMI。

IL-33 傳訊軸拮抗劑

適當地，托雷奇單抗或本文提及的任何其他IL-33傳訊軸拮抗劑降低、抑制、或中和IL-33活性。介白素33 (IL-33)亦稱為IL-1F11，係藉由IL33基因編碼的介白素1 (IL-1)細胞介素家族之成員。IL-33係包含270個胺基酸的蛋白質，由兩個域組成：同源域及細胞激素（IL-1樣）域。該同源域含有核定位信號(NLS)。已知IL-33以不同形式存在；還原形式(redIL-33)及氧化形式(oxIL-33)。先前的研究已經表明，還原形式在生理條件下迅速氧化，以在氧化形式中形成至少一個二硫鍵，且這兩種形式可能具有不同的結合模式及效應。

IL-33係在多種細胞類型（包括結構細胞，諸如平滑肌細胞、上皮細胞、及內皮細胞）中組成性表現。據報導，巨噬細胞及樹突細胞中的發炎性因子亦可能誘導IL-33表現。由環境觸發因素（諸如過敏原、毒素、及病原體）及機械損傷引起的細胞應力可導致IL-33釋放。游離IL-33與由致瘤性2 (ST2)蛋白抑制及介白素1受體輔助蛋白(IL-1 RacP)構成的異二聚體IL-33受體複合體結合，以透過轉接蛋白髓樣分化原初反應88 (MyD88)及可能的MyD88轉接樣(Mal)蛋白活化AP-1及NF-κB途徑。IL-33刺激多種細胞類型（包括先天性II型淋巴細胞(ILC2)、肥大細胞、嗜鹼性球、嗜酸性球、及樹突細胞），以促進免疫反應。先前發現，還原形式的IL-33與ST2結合，且實際上係藉由Th2細胞及肥大細胞表現的ST2受體的唯一已知配體。可溶性ST2 (sST2)被視為防止IL-33傳訊減少的誘餌受體。

除非另有說明，否則在本文中可互換使用的用語「介白素1受體樣1 (interleukin 1 receptor-like 1, IL1RL)」及「ST2」係指來自任何脊椎動物來源之任何天然ST2，該脊椎動物包括哺乳動物，諸如靈長類動物（例如，人類）及囓齒類動物（例如，小鼠及大鼠）。ST2在本領域中亦稱為DER4、T1、及FIT-1。該用語涵蓋「全長」、未處理之ST2、以及在細胞處理中得到的任何形式的ST2。本領域中已知至少四種ST2異構體，包括可溶性（sST2，亦稱為IL 1 RL 1-a）及跨膜（ST2L，亦稱為IL 1 RL 1-b）異構體（其由來自雙啟動子系統的差異mRNA表現產生）、以及ST2V及ST2LV（其由選擇性剪接產生）。ST2L之域結構包括三個胞外免疫球蛋白樣C2域、一個跨膜域、及一個細胞質Toll/介白素-1受體(TIR)域。sST2缺乏ST2L中所包含的跨膜域及細胞質域，並包含獨特的9個胺基酸(a.a.)。C端序列（參見，例如，Kakkar et al. Nat. Rev. Drug Disc.40 7: 827-840, 2008）。sST2可充當誘餌受體以抑制可溶性IL-33。該用語亦涵蓋ST2的天然存在的變體，例如剪接變體（例如，ST2V，其缺乏第三免疫球蛋白模體並具有獨特的疏水性尾部；以及ST2LV，其缺乏ST2L的跨膜域）或等位變體。例示性人類ST2之胺基酸序列可見於例如UniProtKB登錄號001638下。ST2與輔受體蛋白IL-1 RacP一起係IL-33受體之一部分。IL-33與ST2及輔受體介白素-1受體輔助蛋白(IL-1 RacP)結合，形成1:1:1三元傳訊複合體，促進下游信號轉導（Lingel et al. Structure 17(10): 1398-1410, 2009；及Liu et al. Proc. Nat. Acad. Sci. 11 0(37): 14918-14924, 2013）。

最近，發現氧化形式的IL-33亦具有生理學作用。發現氧化型IL-33不與ST2結合，而是與晚期糖化最終產物(RAGE)受體結合，並透過該替代途徑傳訊。出人意料地發現，RAGE與上皮生長因子受體(EGFR)複合，成為氧化型IL-33途徑之一部分。還原型IL-33迅速轉化為氧化型IL-33，然後與RAGE結合並與EGFR複合以刺激EGFR活性。據信，可與任一形式之IL-33結合的拮抗劑可有效地阻止氧化型IL-33的傳訊。這可以直接藉由與氧化型IL-33本身結合，或藉由抑制還原型IL-33向氧化型IL-33之轉化來間接達成，這兩者繼而來將阻止RAGE之刺激及EGFR之刺激。

適當地，「IL-33傳訊軸拮抗劑(IL-33 signaling axis antagonist)」意指抑制或降低由IL-33（還原形式或氧化形式）活化的傳訊途徑的任何組分之活性的任何分子。由IL-33活化的合適的傳訊途徑可以係ST2途徑或RAGE途徑。因此，適當地，托雷奇單抗或另一IL-33傳訊軸拮抗劑可抑制或降低ST2途徑及/或RAGE途徑的任何組分之活性。適當地，在一些實例中，IL-33傳訊軸拮抗劑可以係抑制或降低ST2途徑及/或RAGE途徑的一或多種組分之活性的抗體、變體、或其抗原結合片段。

如本文所採用之「ST2途徑(ST2 pathway)」意指IL-33/ST2系統，其中藉由ST2對IL-33的減少的識別來促進與細胞表面上的IL-1RAcP之二聚化、以及受體複合體組分MyD88、TRAF6、及IRAK1-4向細胞內TIR域的細胞募集內。因此，ST2依賴性傳訊/效應可藉由擾亂IL-33與ST2之交互作用或藉由中斷與IL-1RAcP之交互作用來中斷及減弱。

如本文所採用之「RAGE途徑(RAGE pathway)」意指氧化型IL-33/RAGE-EGFR系統，其中氧化型IL-33被RAGE辨識促進與細胞膜內的EGFR複合。因此，可藉由擾亂氧化型IL-33與RAGE之相互作用，或藉由中斷還原型IL-33向氧化型IL-33之轉化來中斷並減弱RAGE-EGFR所媒介之傳訊/效應。

本文中考慮與IL-33傳訊軸之組分特異性結合並抑制該等組分的抗體、結合片段、或抗體變體可用於治療氣喘。其中一個實例係抗體托雷奇單抗。在另一實例中，抗體可以係伊替匹單抗(itepekimab)。在另一實例中，抗體可以係艾特利單抗(astegolimab)。

適當地，托雷奇單抗或IL-33傳訊軸拮抗劑係與IL-33/ST2傳訊軸的一或多種組分特異性結合並抑制該等組分的抗體、變體、或其抗原結合片段。適當地，托雷奇單抗或IL-33傳訊軸拮抗劑係與IL-33受體複合體特異性結合並抑制該受體複合體的抗體、變體、或其抗原結合片段。適當地，托雷奇單抗或IL-33傳訊軸拮抗劑係與ST2特異性結合並抑制ST2的抗體、變體、或其抗原結合片段。適當地，托雷奇單抗或IL-33傳訊軸拮抗劑係與IL-1 RacP特異性結合並抑制IL-1 RacP的抗體、變體、或其抗原結合片段。

在一些實例中，托雷奇單抗或IL-33傳訊軸拮抗劑與IL-33結合並抑制IL-33。在一些實例中，托雷奇單抗或IL-33傳訊軸拮抗劑係與IL-33特異性結合並抑制IL-33的抗體、變體、或其抗原結合片段。

因此，適當地，本文所使用之托雷奇單抗或IL-33傳訊軸拮抗劑係可以選自以下的結合分子：抗體；其抗原結合片段；適體；參考抗體分子之至少一個重鏈或輕鏈CDR；以及來自一或多種參考抗體分子的至少六個CDR。

適當地，托雷奇單抗或IL-33傳訊軸拮抗劑係抗體或其變體，亦即與IL-33特異性結合並抑制IL-33的任何抗體，其在氣喘的治療中有效。

適當地，抗體或其抗原結合片段係選自：天然存在、多株、單株(Mab)、重組、多特異性、小鼠、人類、人源化（諸如互補決定區(CDR)移植的）、靈長類化、嵌合、以及抗體變體，包括單鏈、單體抗體、及/或雙特異性、以及其片段或衍生物。

適當地，IL-33傳訊軸拮抗劑係抗體或其抗原結合片段。適當地，抗原結合片段可以係表位結合片段，例如Fab'及F(ab')2、Fd、Fv、單鏈Fv (scFv)、二硫鍵連接之Fv (sdFv)、包含VL或VH域的片段、或由Fab表現文庫產生的片段。適當地，Fab及F'ab')片段可藉由全長抗體之酶促切割來產生。其他抗原結合片段包括藉由重組DNA技術（諸如含有編碼抗體可變區的核酸序列的重組質粒之表現）產生的片段。適當地，抗體或其抗原結合片段可以係微抗體、雙鏈抗體、三鏈抗體、四鏈抗體、或單鏈抗體。適當地，抗體或其抗原結合片段係單株抗體。ScFv分子係本領域已知的，且描述於例如美國專利第5,892,019號中。在一些實例中，抗IL-33抗體變體或其抗原結合片段係選自由雙鏈抗體、三鏈抗體、四鏈抗體、Fab片段、單域抗體、scFv所組成之群組，其中調整劑量，使得結合位點與藉由二價抗體給藥的那些等莫耳。

單株抗體可經修飾以用為治療劑或診斷劑。如本文所使用，「單株抗體(monoclonal antibody)」或「單株抗體組成物(monoclonal antibody composition)」意指具有實質上相同的胺基酸序列、源自相同遺傳來源的多肽，包括抗體、雙特異性抗體等。該用語亦包括單分子組成物的抗體分子之製劑。單株抗體組成物表現出對特定表位的單一結合特異性及親和力。

一個實例係「嵌合(chimeric)」抗體，其中重鏈(H)及/或輕鏈(L)之一部分與源自特定物種或屬於特定抗體類別或亞類的抗體中的相應序列相同或同源，而該等鏈之其餘部分係與源自另一物種或屬於另一抗體類別或亞類的抗體中的對應序列相同或同源。亦包括此類抗體之片段，只要它們展現出所需之生物學活性即可。參見美國專利第4,816,567號；Morrison et al., 1985, Proc. Natl. Acad. Sci. 81:6851-55。

在另一實例中，單株抗體係「人源化(humanized)」抗體。用於使非人類抗體人源化的方法係本領域中所熟知的。參見美國專利第5,585,089號及第5,693,762號。通常，人源化抗體具有一或多個從非人源引入的胺基酸殘基。人源化可例如使用本領域中所述之方法（Jones et al., 1986, Nature 321:522-25；Riechmann et al., 1998, Nature 332:323-27；Verhoeyen et al., 1988, Science 239:1534-36），藉由以囓齒動物互補決定區之至少一部分取代人類抗體之對應區域來進行。

本揭露之抗體分子可以係任何類型（例如，IgG、IgE、IgM、IgD、IgA、及IgY）、類別（例如，IgGl、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1、及IgA2等）或亞類的免疫球蛋白分子。在一個實例中，托雷奇單抗或IL-33傳訊軸拮抗劑係IgG1抗體、IgG2抗體、IgG3抗體、或IgG4抗體。在一些實例中，可用於本發明之方法中的托雷奇單抗或IL-33傳訊軸拮抗劑係單株IgG1抗體。

在一些實例中，IL-33傳訊軸拮抗劑係抗IL-33抗體、抗ST2抗體、抗IL1-RacP抗體、結合片段、或其變體。適當地，抗IL-33抗體、變體、或其結合片段與IL-33（還原型或氧化型IL-33）特異性結合。

在一些實例中，IL-33傳訊軸拮抗劑係抗IL-33抗體、結合片段、或其變體。適當地，任何抗IL-33抗體、結合片段、或其變體皆可用於本揭露之方法中。

適當地，抗IL-33抗體、結合片段、或其抗體變體以小於5 x 10 ^-2M、10 ^-2M、5 x 10 ^-3M、10 ^-3M、5 x 10 ^-4M、10 ^-4M、5 x 10 ^-5M、10 ^-5M、5 x 10 ^-6M、10 ^-6M、5 x 10 ^-7M、10 ^-7M、5 x 10 ^-8M、10 ^-8M、5 x 10 ^-9M、10 ^-9M、5 x 10 ^-10M、10 ^-10M、5 x 10 ^-11M、10 ^-11M、5 x 10 ^-12M、10 ^-12M、5 x 10 ^-13M、10 ^-13M、5 x 10 ^-14M、10 ^-14M、5 x 10 ^-15M、或10 ^-15M的結合親和力(Kd)與redIL-33特異性結合。適當地，與redIL-33的結合親和力小於5 x 10 ^-14M（亦即，0.05 pM）。適當地，結合親和力係使用動力學排除測定法(KinExA)或BIACORE ^™測量的，適當地使用KinExA，使用諸如WO2016/156440中所述的彼等方案（參見例如，實例11）進行測量，其等各自以引用方式整體併入本文中。以該結合親和力結合redIL-33的抗IL-33抗體、結合片段、或其抗體變體似乎與redIL-33足夠緊密地結合，以防止結合分子/redIL-33複合體在生物學相關時間尺度內解離。不希望受理論的束縛，認為該結合強度防止抗原在抗體/抗原複合體在體內降解之前釋放，使得redIL-33就不會被釋放且不能從redIL-33轉化為oxIL-33。因此，當以該結合親和力與redIL-33結合時，抗IL-33抗體、結合片段、或其抗體變體可藉由阻止oxIL-33之形成來抑制或減弱oxIL-33的活性。

適當地，抗IL-33抗體、結合片段、或其抗體變體可以以大於或等於10 ³M ^-1sec ^-1、5 X 10 ³M ^-1sec ^-1、10 ⁴M ^-1sec ^-1、或5 X 10 ⁴M ^-1sec ^-1的締合速率(k(on))與redIL-33特異性結合。例如，本揭露之抗IL-33抗體、結合片段、或其抗體變體可以以大於或等於10 ⁵M ^-1sec ^-1、5 X 10 ⁵M ^-1sec ^-1、10 ⁶M ^-1sec ^-1、或5 X 10 ⁶M ^-1sec ^-1或10 ⁷M ^-1sec ^-1的締合速率(k(on))與redIL-33或其片段或變體結合。適當地，k(on)速率係大於或等於10 ⁷M ^-1sec ^-1。

適當地，抗IL-33抗體、結合片段、或其抗體變體可以以小於或等於5 X 10 ^-1sec ^-1、10 ^-1sec ^-1、5 X 10 ^-2sec ^-1、10 ^-2sec ^-1、5 X l0 ^-3sec ^-1、或10 ^-3sec ^-1的解離速率(k(off))與redIL-33特異性結合。例如，本揭露之抗IL-33抗體、結合片段、或其抗體變體可以被稱為以小於或等於5 X 10 ^-4sec ^-1、10 ^-4sec ^-1、5 X 10 ^-5sec ^-1、10 ^-5sec ^-1、5 X 10 ^-6sec ^-1、10 ^-6sec ^-1、5 X 10 ^-7sec ^-1、或10 ^-7sec ^-1的解離速率(k(off))與redIL-33或其片段或變體結合。適當地，k(off)率係小於或等於10 ^-3sec ^-1。IL-33是一種警報素細胞介素，可回應於發炎性刺激而迅速且高濃度地釋放。redIL-33在釋放到細胞外環境後約5分鐘至45分鐘轉化為氧化態。因此，為防止redIL-33轉化為oxIL-33，本文所述之抗IL-33抗體、結合片段、或其抗體變體可以以這些k(on)及/或k(off)與redIL-33結合。不希望受理論的束縛，這些k(on)/k(off)速率被認為確保抗IL-33抗體、結合片段、或其抗體變體可在redIL-33轉化為oxIL-33之前迅速與redIL-33結合，由此減少oxIL-33之形成。

在各種實例中，抗IL-33抗體、結合片段、或其抗體變體可以係抑制性抗體，其能夠抑制如本文所定義之IL-33或其片段。在各種實例中，抑制性抗體可能能夠抑制IL-33或其片段與IL-33受體複合體、ST2、及/或IL-1 RacP之結合。

用於本揭露之方法中的合適的抗IL-33抗體係本領域中已知的，並可包括以下抗IL-33抗體中之任一者：33_640087-7B（如WO2016/156440中所述）、ANB020（稱為艾托奇單抗，如WO2015/106080中所述）、9675P（如US2014/0271658中所述）、A25-3H04（如US2017/0283494中所述）、Ab43（如WO2018/081075中所述）、IL33-158（如US2018/0037644中所述）、10C12.38.H6.87Y.581 IgG4（如WO2016/077381中所述）、或其結合片段，該等文獻中之各者係以引用方式併入本文中。所有這些抗體皆於表1中引用。

適當地，抗IL-33抗體、結合片段、或其抗體變體包含選自表1的可變重域(VH)及可變輕域(VL)對的互補決定區(CDR)。對1對應於WO2016/156440中所述之33_640087-7B的VH及VL域序列。33_640087-7B亦稱為托雷奇單抗。對2至7對應於US2014/0271658中所述之抗體的VH及VL域序列。對8至12對應於US2017/0283494中所述之抗體的VH及VL域序列。對13對應於ANB020的VH及VL域序列，如WO2015/106080中所述。對14至16對應於WO2018/081075中所述之抗體的VH及VL域序列。對17對應於US2018/0037644中所述之IL33-158的VH及VL域序列。對18對應於WO2016/077381中所述之10C12.38.H6.87Y.581 IgG4的VH及VL域序列。

表1：例示性抗IL-33抗體VH及VL對

對	SEQ ID NO:	HCVR 胺基酸序列	SEQ ID NO:	LCVR 胺基酸序列
1	SEQ ID NO: 1	EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSGISAIDQSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARQKFMQLWGGGLRYPFGYWGQGTMVTVSS	SEQ ID NO: 19	SYVLTQPPSVSVSPGQTASITCSGEGMGDKYAAWYQQKPGQSPVLVIYRDTKRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISGTQAMDEADYYCGVIQDNTGVFGGGTKLTVL
2	SEQ ID NO: 2	EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFRSFAMSWVRQAPGKGLELVSDLRTSGGSTYYADSVKGRLTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKSHYSTSWFGGFDYWGQGTLVTVSS	SEQ ID NO: 20	DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGFSSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTITNLQPEDFATYYCQQANSFPLTFGGGTKVEIK
3	SEQ ID NO: 3	QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSYYWSWIRQPPGKGLELIGYIYYSGSTNYNPSLKSRVTISVDTSKNHFSLKLSSVTAADTAVYYCARSQYTSSWYGSFDIWGQGTMVTVSS	SEQ ID NO: 21	DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISTWLAWFQQKPGKAPKLLIYAASTLQGGVPSRFSGSGSGPEFTLTISSLQPEDFATYYCQQANSFPWTFGQGTKVEIK
4	SEQ ID NO: 4	QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFNSYGISWVRQAPGQGLEWMGWISSHNGNSHYVQKFQGRVSMTTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCARHSYTTSWYGGFDYWGQGTLVTVSS	SEQ ID NO: 22	DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGFSSWLAWYQQKPGKAPQLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGSDFTLTISSLQPEDFATYYCQQANSFPLTFGGGTKVEIK
5	SEQ ID NO: 5	EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYALTWVRQAPGKGLEWVSFISGSGGRPFYADSVKGRFTISRDNSKNMLYLQMNSLRAEDTAIYYCAKSLYTTSWYGGFDSWGQGTLVTVSS	SEQ ID NO: 23	DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGVVSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSNSFPFTLGPGTKVDIK
6	SEQ ID NO: 6	EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYAMTWVRQAPGKGLEWVSTISGSGDNTYYADSVQGRFTISRGHSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKPTYSRSWYGAFDFWGQGTMVTVSS	SEQ ID NO: 24	DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPGKAPQLLIYAASRLQSGVPSRFWGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQANNFPFTFGPGTKVDIK
7	SEQ ID NO: 7	EVQLVESGGNLEQPGGSLRLSCTASGFTFSRSAMNWVRRAPGKGLEWVSGISGSGGRTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLSAEDTAAYYCAKDSYTTSWYGGMDVWGHGTTVTV SS	SEQ ID NO: 25	DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGIFSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFAIYYCQQANSVPITFGQGTRLEIK
8	SEQ ID NO: 8	EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYYMNWVRQAPGKGLEWVSSISRYSSYIYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDIGGMDVWGQGTLVTVSS	SEQ ID NO: 26	QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCTGSSSNIGAVYDVHWYQQLPGTAPKLLIYRNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCQTYDSSRWVFGGGTKLTVL
9	SEQ ID NO: 9	EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYYMHWVRQAPGKGLEWVSSISARSRYHYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARLATRHNAFDIWGQGTLVTVSS	SEQ ID NO: 27	QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGNNAVSWYQQLPGTAPKLLIYASNMRVIGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCGAWDDSQKALVFGGGTKLTVL
10	SEQ ID NO: 10	EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYYMHWVRQAPGKGLEWVSSISARSSYIYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARLATRNNAFDIWGQGTLVTVSS	SEQ ID NO: 28	QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGRNAVNWYQQLPGTAPKLLIYASNMRVSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCWAWDDSQKVGVFGGGTKLTVL
11	SEQ ID NO: 11	EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSRYYMHWVRQAPGKGLEWVSSISAQSSHIYYADSVEGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARLATRQNAFDIWGQGTLVTVSS	SEQ ID NO: 29	QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGRNAVNWYQQLPGTAPKLLIYASNMRRSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCSAWDDSQKVVVFGGGTKLTVL
12	SEQ ID NO: 12	EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYYMHWVRQAPGKGLEWVSSISARSSYLYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARLATRHVAFDIWGQGTLVTVSS	SEQ ID NO: 30	QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGNNAVNWYQQLPGTAPKLLIYASNMRRPGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCEAWDDSQKAVVFGGGTKLTVL
13	SEQ ID NO: 13	MRAWIFFLLCLAGRALAQVQLMQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYWMHWVRQAPGQGLEWMGTIYPRNSNTDYNQKFKARVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARPLYYYLTSPPTLFWGQGTLVTVSS	SEQ ID NO: 31	MRAWIFFLLCLAGRALADIQLTQSPSFLSASVGDRVTITCKASQDVGTAVAWYQQKPGKAPKLLIYWASTRHTGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCQQAKTYPFTFGSGTKLEIKR
14	SEQ ID NO: 14	EVQLVETGGGLIQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARTLHGIRAAYDAFIIWGQGTLVTVSS	SEQ ID NO: 32	EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVGINLSWYQQKPGQAPRLLIYGASHRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCHQYSQSPPFTFGGGTKVEIK
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16	SEQ ID NO: 16	EVQLVETGGGLIQPGGSLRLSCAASGFTFSFYAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARTIHGIRAAYDAFIIWGQGTLVTVSS	SEQ ID NO: 34	EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVGINLSWYQQKPGQAPRLLIYGASHRLTGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCHQYSQPPPFTFGGGTKVEIK
17	SEQ ID NO: 17	EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYWMYWVRQAPGKGLEWVAAITPNAGEDYYPESVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGHYYYTSYSLGYWGQGTLVTVSS	SEQ ID NO: 35	DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQNINKHLDWYQQKPGKAPKLLIYFTNNLQTGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCFQYNQGWTFGGGTKVEIK
18	SEQ ID NO: 18	EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSFSMSWVRQAPGKGLEWVATISGGKTFTDYVDSVKGRFTISRDDSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCTRANYGNWFFEVWGQGTLVTVSS	SEQ ID NO: 36	EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASESVAKYGLSLLNWFQQKPGQPPRLLIFAASNRGSGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQSKEVPFTFGQGTKVEIK

適當地，抗IL-33抗體、結合片段、或其抗體變體包含重鏈可變區(HCVR)的互補決定區(CDR)以及輕鏈可變區(LCVR)的互補決定區(CDR)，該重鏈可變區包含SEQ ID NO:1之序列，該輕鏈可變區包含SEQ ID NO:19之序列。這些CDR對應於源自托雷奇單抗33_640087-7B的CDR（如WO2016/156440中所述）的那些，其結合還原型IL-33並抑制其轉化為氧化型IL-33。托雷奇單抗或33_640087-7B係完整描述於WO2016/156440中，其係以引用方式併入本文中。

適當地，抗IL-33抗體、結合片段、或其抗體變體包含重鏈可變區(HCVR)的互補決定區(CDR)以及輕鏈可變區(LCVR)的互補決定區(CDR)，該重鏈可變區包含SEQ ID NO:7之序列，該輕鏈可變區包含SEQ ID NO:25之序列。這些CDR對應於源自抗體9675P的CDR。9675P係完整描述於US2014/0271658中，其係以引用方式併入本文中。

適當地，抗IL-33抗體、結合片段、或其抗體變體包含重鏈可變區(HCVR)的互補決定區(CDR)以及輕鏈可變區(LCVR)的互補決定區(CDR)，該重鏈可變區包含SEQ ID NO:11之序列，該輕鏈可變區包含SEQ ID NO:29之序列。這些CDR對應於源自抗體A25-3H04的CDR。A25-3H04係完整描述於US2017/0283494中，其係以引用方式併入本文中。

適當地，抗IL-33抗體、結合片段、或其抗體變體包含重鏈可變區(HCVR)的互補決定區(CDR)以及輕鏈可變區(LCVR)的互補決定區(CDR)，該重鏈可變區包含SEQ ID NO:13之序列，該輕鏈可變區包含SEQ ID NO:31之序列。這些CDR對應於源自抗體ANB020的CDR。ANB020係完整描述於WO2015/106080中，其係以引用方式併入本文中。

適當地，抗IL-33抗體、結合片段、或其抗體變體包含重鏈可變區(HCVR)的互補決定區(CDR)以及輕鏈可變區(LCVR)的互補決定區(CDR)，該重鏈可變區包含SEQ ID NO:16之序列，該輕鏈可變區包含SEQ ID NO:34之序列。這些CDR對應於源自抗體Ab43的CDR。Ab43係完整描述於WO2018/081075中，其係以引用方式併入本文中。

適當地，抗IL-33抗體、結合片段、或其抗體變體包含重鏈可變區(HCVR)的互補決定區(CDR)以及輕鏈可變區(LCVR)的互補決定區(CDR)，該重鏈可變區包含SEQ ID NO:17之序列，該輕鏈可變區包含SEQ ID NO:35之序列。這些CDR對應於源自抗體IL33-158的CDR。IL33-158係完整描述於US2018/0037644中，其係以引用方式併入本文中。

適當地，抗IL-33抗體、結合片段、或其抗體變體包含重鏈可變區(HCVR)的互補決定區(CDR)以及輕鏈可變區(LCVR)的互補決定區(CDR)，該重鏈可變區包含SEQ ID NO:18之序列，該輕鏈可變區包含SEQ ID NO:36之序列。這些CDR對應於源自抗體10C12.38.H6.87Y.581 IgG4的CDR。10C12.38.H6. 87Y.581 IgG4係完整描述於WO2016/077381中，其係以引用方式併入本文中。

適當地，具有通常知識者已知本領域可用於鑑別抗體或其抗原結合片段的重鏈及輕鏈可變區內的CDR之方法。例如，具有通常知識者可適當地進行基於序列之註釋。CDR之間的區域通常係高度保守的，因此可使用邏輯規則來判定CDR位置。具有通常知識者可對習知抗體使用一組基於序列之規則(Pantazes and Maranas, Protein Engineering, Design and Selection, 2010)，替代地或另外地，具有通常知識者可以基於多序列比對來細化該等規則。替代地，具有通常知識者可使用BLAST+的BLASTP命令將抗體序列與在Kabat、Chothia、或IMGT方法上運行的可公開獲得之資料庫進行比較，以鑑別最相似的帶註釋之序列。這些方法中之每一者皆設計獨特的殘基編號方案，根據該方案對高變異區殘基進行編號，然後根據某些關鍵位置判定六個CDR中之每一者的起始及結束。例如，在與最相似的帶註釋之序列比對後，可將CDR從帶註釋之序列外推至未經註釋之序列，從而鑑別CDR。合適的工具/資料庫係：Kabat資料庫、Kabatman、Scalinger、IMGT、Abnum（例如）。

適當地，抗IL-33抗體、結合片段、或其抗體變體包含選自表1的可變重域(VH)及可變輕域(VL)對。

適當地，抗IL-33抗體、結合片段、或其抗體變體包含SEQ ID NO:1之序列的VH域及SEQ ID NO:19之序列的VL域。

適當地，抗IL-33抗體、結合片段、或其抗體變體在根據SEQ ID NO:1的重鏈可變區中包含3個CDR。

適當地，抗IL-33抗體、結合片段、或其抗體變體在根據SEQ ID NO:19的輕鏈可變區中包含3個CDR。

因此，適當地，抗IL-33抗體、結合片段、或其抗體變體包含在根據SEQ ID NO:1的重鏈可變區中的3個CDR，以及在根據SEQ ID NO:19的輕鏈可變區中的3個CDR。

因此，適當地，抗IL-33抗體、結合片段、或其抗體變體包含可變重域(VH)及可變輕域(VL)，其具有分別具有SEQ ID NO: 37、38、及39之序列的VH CDR 1至VH CDR 3，其中一或多個VHCDR具有3或更少個單一胺基酸取代、插入、及/或缺失。

因此，適當地，抗IL-33抗體、結合片段、或其抗體變體包含VH域，該VH域包含分別係SEQ ID NO: 37、SEQ ID NO: 38、及SEQ ID NO: 39的VHCDR 1至VHCDR 3。

因此，適當地，抗IL-33抗體、結合片段、或其抗體變體包含VH域，該VH域包含分別由SEQ ID NO: 37、SEQ ID NO: 38、及SEQ ID NO: 39組成的VHCDR 1至VHCDR 3。

因此，適當地，抗IL-33抗體、結合片段、或其抗體變體包含可變重域(VH)及可變輕域(VL)，其具有分別具有SEQ ID NO: 40、41、及42之序列的VL CDR 1至VL CDR 3，其中一或多個VLCDR具有3或更少個單一胺基酸取代、插入、及/或缺失。

因此，適當地，抗IL-33抗體、結合片段、或其抗體變體包含VL域，該VL域包含分別係SEQ ID NO: 40、SEQ ID NO: 41、及SEQ ID NO: 42的VLCDR 1至VLCDR 3。

因此，適當地，抗IL-33抗體、結合片段、或其抗體變體包含VL域，該VL域包含分別由SEQ ID NO: 40、SEQ ID NO: 41、及SEQ ID NO: 42組成的VLCDR 1至VLCDR 3。

因此，適當地，抗IL-33抗體、結合片段、或其抗體變體包含具有SEQ ID NO: 37之序列的VHCDR1、具有SEQ ID NO: 38之序列的VHCDR2、具有SEQ ID NO: 39之序列的VHCDR3、具有SEQ ID NO: 40之序列的VLCDR1、具有SEQ ID NO: 41之序列的VLCDR2、以及具有SEQ ID NO: 42之序列的VLCDR3。

因此，適當地，抗IL-33抗體、結合片段、或其抗體變體包含VH及VL，其中VH具有與根據SEQ ID NO: 1的VH至少90%（例如91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、或100%）同一的胺基酸序列。

因此，適當地，抗IL-33抗體、結合片段、或其抗體變體包含VH及VL，其中上文所揭示之VH具有在骨架中有1、2、3或4個胺基酸被刪除、插入、及/或獨立地經不同胺基酸置換的序列。

因此，適當地，抗IL-33抗體、結合片段、或其抗體變體包含VH及VL，其中VL具有與根據SEQ ID NO: 19的VL至少90%（例如91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、或100%）同一的胺基酸序列。

因此，適當地，抗IL-33抗體、結合片段、或其抗體變體包含VH及VL，其中上文所揭示之VL具有在骨架中有1、2、3或4個胺基酸被獨立地刪除、插入、及/或經不同胺基酸置換的序列。

S

因此，適當地，抗IL-33抗體、結合片段、或其抗體變體包含VH及VL，其中VH具有由SEQ ID NO: 1組成的胺基酸序列，且VL具有由SEQ ID NO: 19組成的胺基酸序列。

在一些實例中，可用於本發明之方法中的抗IL-33抗體、結合片段、或其變體包含SEQ ID NO: 43中所示之重鏈，或與其80%、85%、90%或95%同一之序列；及/或SEQ ID NO: 44中所示之輕鏈，或與其80%、85%、90%或95%同一之序列。在一些實例中，重鏈具有如SEQ ID NO: 43中所示之序列，且輕鏈具有如SEQ ID NO: 44中所示之序列。在一些實例中，可用於本發明之方法中的抗IL-33抗體、結合片段、或其變體包含由如SEQ ID NO: 43中所示之序列組成的重鏈，以及由如SEQ ID NO: 44中所示之序列組成的輕鏈。

在一些實例中，IL-33傳訊軸拮抗劑係抗體33_640087_7B，如WO2016/156440中所揭示，其以引用方式併入本文中。33_640087_7B在本領域中也稱為MEDI3506或托雷奇單抗。因此，在本揭露之一些實例中，IL-33傳訊軸拮抗劑係托雷奇單抗。

托雷奇單抗係一種與IL-33結合並有效且特異性地阻斷所有形式之IL-33以阻止其傳訊的單株抗體。托雷奇單抗係IL-33傳訊軸拮抗劑的一個實例。托雷奇單抗亦抑制redIL-33向氧化形式(oxIL-33)之轉化，該氧化形式已被證明能夠經由RAGE誘導傳訊並誘導上皮細胞增殖。適當地，如上文所界定的與IL-33傳訊軸拮抗劑或抗IL-33抗體相關的任何特徵皆適用於托雷奇單抗。

托雷奇單抗係一例示性抗IL-33抗體，其具有：(a)重鏈可變區，其包含具有如SEQ ID NO: 37中所示之序列的VHCDR1、具有SEQ ID NO: 38之序列的VHCDR2、具有SEQ ID NO: 39之序列的VHCDR3；以及(b)輕鏈可變區，其包含具有SEQ ID NO: 40之序列的VLCDR1、具有SEQ ID NO: 41之序列的VLCDR2、以及具有SEQ ID NO: 42之序列的VLCDR3。

托雷奇單抗亦包含具有如SEQ ID NO: 1中所示之胺基酸序列的VH域，及具有如SEQ ID NO: 19中所示之胺基酸序列的VL域。

托雷奇單抗係一IgG1抗體，托雷奇單抗的全長重鏈及輕鏈之序列（包括IgG1鏈）係分別如SEQ ID NO: 43及44中所示。

因此，在一些實例中，抗體係托雷奇單抗或其結合片段或變體。因此，適當地，在一些實例中，IL-33傳訊軸拮抗劑係托雷奇單抗或其結合片段或變體。因此，適當地，在一些實例中，IL-33傳訊軸拮抗劑係托雷奇單抗。

在一些實例中，IL-33傳訊軸拮抗劑係一抗IL-33抗體、結合片段、或其抗體變體，其具有與人類托雷奇單抗相似或相同的藥物動力學(pK)特徵。

特定而言，用於本發明之方法中的抗IL-33抗體、結合片段、或抗體變體在人體內可具有與托雷奇單抗相似或相同的半衰期。當以30 mg Q2W的劑量投予時，在人體內具有與托雷奇單抗類似或相同的半衰期的抗IL-33抗體、結合片段、或抗體變體可具有約10天至約20天、約12天至約15天、或約12.7天的半衰期。當以100 mg Q2W的劑量投予時，在人體內具有與托雷奇單抗類似或相同的半衰期的抗IL-33抗體、結合片段、或抗體變體可具有約10天至約20天、約12天至約15天、或約13.2天的半衰期。當以300 mg Q2W的劑量投予時，在人體內具有與托雷奇單抗類似或相同的半衰期的抗IL-33抗體、結合片段、或抗體變體可具有約10天至約20天、約12天至約15天、或約14.8天的半衰期。

在一些實例中，IL-33抗體、結合片段、或其變體可競爭性抑制IL-33與托雷奇單抗的結合（如WO2016/156440中所述）。WO2016/156440揭示了托雷奇單抗以特別高的親和力與redIL-33結合，並減弱ST-2及RAGE依賴性IL-33傳訊。若抗體、結合片段、或其變體與給定表位特異性結合達到阻斷參考抗體與該表位結合的情況，則稱其競爭性抑制參考抗體與該表位的結合。競爭性抑制可藉由本領域中已知的任何方法來判定，該等方法係例如固相測定法諸如競爭ELISA測定法、解離增強的鑭系元素螢光免疫測定法(DELFIA ^®, Perkin Elmer)、及放射性配體結合測定。例如，具有通常知識者可藉由使用體外競爭性結合測定，諸如WO2016/156440段落881至886段所述之HTRF測定（其以引用方式併入本文中），來判定抗體、結合片段、或其變體是否與IL-33競爭性結合。例如，具有通常知識者可以用供體螢光團標記托雷奇單抗並將多個濃度與受體螢光團標記之redIL-33的固定濃度樣本混合。接著，可測量每個樣本內供體與受體螢光團之間的螢光共振能量轉移，以確定結合特徵。為闡明競爭性結合抗體分子，具有通常知識者可以先將不同濃度的測試結合分子與固定濃度的經標記之托雷奇單抗抗體混合。當混合物與經標記之IL-33一起孵育時，與僅帶標記之抗體的陽性對照組相比，FRET信號的減少表明與IL-33競爭性結合。抗體、結合片段、或其變體可以被認為競爭性抑制參考抗體與給定表位結合至少90%、至少80%、至少70%、至少60%、或至少50%。

醫藥組成物

在一些實例中，有效量的托雷奇單抗或IL-33傳訊軸拮抗劑係包含在醫藥組成物中，該醫藥組成物包含一或多種賦形劑。適當地，托雷奇單抗或IL-33傳訊軸拮抗劑係以醫藥組成物的形式向對象投予。

適當地，本文對「（一/該）托雷奇單抗或（一/該）IL-33傳訊軸拮抗劑(a/the tozorakimab or a/the IL-33 signaling axis antagonist)」的任何提及亦可以指包含（一/該）托雷奇單抗或（一/該）的醫藥組成物。適當地，醫藥組成物可包含一或多種IL-33傳訊軸拮抗劑。

醫藥組成物可以與適當的載劑、賦形劑以及提供適當的轉移、遞送、耐受性、及類似者的其他試劑一起調配。多種配方可見於所有藥物化學家已知的配方中：Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA。因此，除活性成分（亦即抗IL-33抗體）以外，醫藥組成物亦可以包含醫藥上可接受之賦形劑、載劑、緩沖液、穩定劑、或所屬技術領域中具有通常知識者所熟知的其他材料。此類材料應該是無毒的並且不應干擾活性成分的功效。載劑或其他材料的確切性質將取決於投予途徑（其可以藉由注射，例如靜脈內或皮下注射）。

對於皮下注射，醫藥組成物可以係無熱原並具有適當的pH、等滲性、及穩定性的水溶液。

醫藥組成物可以係以具有限定體積的容器的形式提供的液體配方，包括密封且滅菌的塑膠或玻璃小瓶、安瓿及注射器，以及以大體積容器如瓶子的形式提供。適當地，在本文所述之方法中，醫藥組成物係液體配方。

適當地，抗IL-33抗體可以以100 mg/ml至200 mg/ml、更適當地150 mg/ml的濃度存在於醫藥組成物中。特定而言，當使用300 mg的抗體劑量時，可以在2 ml的150 mg/ml液體組成物中提供抗體（特別是托雷奇單抗）。

適當地，可以將抗IL-33抗體緩衝至pH 5.2至5.7，最適當地5.5（例如± 0.1）。此類pH的選擇賦予醫藥組成物顯著的穩定性。

應理解，對「醫藥上可接受之賦形劑(pharmaceutically acceptable excipient)」的提及包括對醫藥組成物中習知使用的任何賦形劑的提及。此類賦形劑一般可包括一或多種界面活性劑、無機或有機鹽、穩定劑、稀釋劑、增溶劑、還原劑、抗氧化劑、螯合劑、防腐劑、及類似者。

適當地，界面活性劑係以0.001%至0.1% (w/w)的量存在於醫藥組成物中。適當地，界面活性劑係聚山梨醇酯-80 (PS-80)。

抗IL-33抗體（特別是托雷奇單抗）可以以包含L-組胺酸及/或L-組胺酸鹽酸鹽、L-精胺酸鹽酸鹽、及聚山梨醇酯80的醫藥組成物的形式提供。該組成物可特定而言包含20 mM ± 10% L-組胺酸/L-組胺酸鹽酸鹽，例如20 mM ± 2.5%、5%、或7.5% L-組胺酸/L-組胺酸鹽酸鹽。也就是說，L-組胺酸/L-組胺酸鹽酸鹽可以以18 mM至22 mM、18.5 mM至21.5 mM、19 mM至21 mM、或19.5 mM至20.5 mM的濃度（適當地以20 mM的濃度）存在於組成物中。

該組成物可特定而言包含220 mM ± 10% L-精胺酸鹽酸鹽，例如220 mM ± 2.5%、5%、或7.5% L-精胺酸鹽酸鹽。例如，L-精胺酸鹽酸鹽可以以200 mM至240 mM、205 mM至235 mM、210 mM至230 mM、或215 mM至225 mM的濃度（適當地以220 mM的濃度）存在於組成物中。

該組成物可特定而言包含0.03% w/v ± 10%聚山梨醇酯80，例如0.03% w/v ± 2.5%、5%、或7.5%聚山梨醇酯80。例如，聚山梨醇酯80可以0.027% w/v至0.033% w/v、0.028% w/v至0.032% w/v、或0.029% w/v至0.031% w/v的濃度（適當地以0.03% w/v的濃度）存在於組成物中。

該組成物可具有5.2至5.7、5.3至5.6、或5.4至5.5、適當地5.5的pH。

在一特定實例中，醫藥組成物包含20 mM L組胺酸/L-組胺酸鹽酸鹽、220 mM L-精胺酸鹽酸鹽、及0.03%聚山梨醇酯80，且具有5.5的pH。適當地，醫藥組成物亦包含150 mg/ml托雷奇單抗。當組成物包含150 mg/ml托雷奇單抗時，可以在2 ml組成物中投予300 mg劑量的抗體。

投予方案

本揭露亦關於托雷奇單抗或IL-33傳訊軸拮抗劑的劑量方案，其在氣喘之治療中特別有效。

劑量方案係由在整個治療窗口期間投予的一或多個受控劑量組成。當存在多於一個劑量時，各劑量之間係由給藥間隔分開。托雷奇單抗或IL-33傳訊軸拮抗劑係以治療有效量投予。如上文所定義，藥劑（例如，包含抗IL-33抗體的醫藥配方）的「有效量(effective amount)」或「治療有效量(therapeutically effective amount)」係指在必要之劑量及時間段內有效實現所欲之治療或預防效果的量。

因此，在一些實例中，托雷奇單抗或IL-33傳訊軸拮抗劑、或其醫藥組成物係以在肺部中實現至少80%、85%、或90%標靶接合的劑量投予。在一些實例中，該劑量在肺部達到至少90%的標靶接合。在一些實例中，該劑量在肺部達到至少91%、92%、93%、或94%的標靶接合。在一些實例中，%標靶接合係在谷濃度下達成。

向有需要之對象的投予托雷奇單抗或IL-33傳訊軸拮抗劑、或其醫藥組成物之方法係所屬技術領域中具有通常知識者所熟知的或容易判定的，且描述於下文中。

托雷奇單抗或IL-33傳訊軸拮抗劑的劑量大小可以用托雷奇單抗或IL-33傳訊軸拮抗劑的重量來表示。在某些實例中，托雷奇單抗或IL-33傳訊軸拮抗劑係以約400 mg至約800 mg、約450 mg至約750 mg、約500 mg至約700 mg、約510 mg至約690 mg、約520 mg至約680 mg、約530 mg至約670 mg、約540 mg至約660 mg、約550 mg至約650 mg、約560 mg至約640 mg、約570 mg至約630 mg、約580 mg至約620 mg、約590 mg至約630 mg、或約600 mg的劑量投予。在一些實例中，劑量係600 mg。

在一些實例中，托雷奇單抗或IL-33傳訊軸拮抗劑經調配用於以150 mg/mL皮下注射，使得600 mg劑量作為4 mL治療投予。600 mg劑量之托雷奇單抗或IL-33傳訊軸拮抗劑可作為兩個同時300 mg劑量投予。如本文所使用，「同時(concurrent)」劑量係指同時投予的劑量或連續投予的劑量，其中無間隔或僅間隔最短時間段（例如，小於1小時、小於30分鐘、小於15分鐘、小於5分鐘）。

在一些實例中，托雷奇單抗或IL-33傳訊軸拮抗劑係以約200 mg至約400 mg、或約250 mg至約350 mg、或約260 mg至約340 mg、或約270 mg至約330 mg、或約280 mg至約320 mg、或約290 mg至約310 mg、或約295 mg至約305 mg、或約300 mg的劑量投予。

在一些實例中，劑量係300 mg。在一些實例中，托雷奇單抗或IL-33傳訊軸拮抗劑經調配用於以150 mg/mL皮下注射，使得300 mg劑量作為2 mL治療投予。在一些實例中，300 mg劑量之托雷奇單抗或IL-33傳訊軸拮抗劑可作為兩個同時150 mg劑量投予。如本文所使用，「同時(concurrent)」劑量係指同時投予的劑量或連續投予的劑量，其中無間隔或僅間隔最短時間段（例如，小於1小時、小於30分鐘、小於15分鐘、小於5分鐘）。

在一些實例中，劑量係150 mg。在一些實例中，托雷奇單抗或IL-33傳訊軸拮抗劑經調配用於以150 mg/mL皮下注射，使得150 mg劑量作為1 mL治療投予。托雷奇單抗或IL-33傳訊軸拮抗劑的劑量大小可以用該劑量提供的血漿藥物濃度來表示，即操作活性化合物之量以提供特定水平的血漿藥物濃度。藉由改變投予的抗體或變體的量、生體可用率、或時間/頻率，具有通常知識者可控制對象中的血漿濃度。由於血漿濃度隨藥物攝取及清除而隨時間推移變化，因此它們可以以各種標準化方式來表示，例如，最大值、最小值（谷值）或隨時間的變化。

在一些實例中，選擇劑量以提供C _max,ss（觀察到的最大穩態濃度）係介於約20 µg/mL與約50 µg/mL之間、介於約25 µg/mL與約45 µg/mL之間、介於約30 µg/mL與約40 µg/mL之間、介於約35 µg/mL與約40 µg/mL之間、或約37 µg/mL。在一些實例中，C _maz.ss係在給藥期間觀察到的。在本說明書中，「給藥期(dosing period)」係指兩個連續劑量之間的時間。

可測量托雷奇單抗血清濃度（並因此用於判定C _max.ss）以適當的測定形式捕獲並偵測生物樣本（例如血液）中的托雷奇單抗的抗藥物抗體試劑。在一些實例中，該測定可使用抗IgG1捕獲mAb並以可偵測標記物標記的穩定化托雷奇單抗抗原。可偵測標記物可經定量以便判定托雷奇單抗之濃度。I

托雷奇單抗或IL-33傳訊軸拮抗劑之投予係以給藥間隔分開的多個劑量進行。在一些實例中，給藥間隔係2週（14天）、3週（21天）、4週（28天）、或5週（35天）。在一些實例中，給藥間隔係4週（28天）。在一些實例中，給藥間隔係約4週（亦即28 ± 4天）。在一些實例中，給藥間隔係約2週（亦即14± 4天）。

因此，如本文所使用，包含4週給藥窗口(Q4W)的600 mg劑量可以經每2週(Q2W)投予300 mg取代，所有該等提供等效於每4週600 mg的給藥方案。因此，在一些實例中，劑量係約300 mg Q2W。

在一些實例中，每2週(Q2W)、4週(Q4W)、或8週(Q8W)向對象投予托雷奇單抗或IL-33傳訊軸拮抗劑、或其醫藥組成物。

在一些實例中，托雷奇單抗或IL-33傳訊軸拮抗劑、或其醫藥組成物係以約300 mg Q2W投予。在一些實例中，托雷奇單抗或IL-33傳訊軸拮抗劑、或其醫藥組成物係以約600 mg Q4W投予。在一些實例中，托雷奇單抗或IL-33傳訊軸拮抗劑、或其醫藥組成物係以約300 mg Q4W投予。

在一些實例中，托雷奇單抗或IL-33傳訊軸拮抗劑的有效量係介於300 mg至600 mg之間的劑量。托雷奇單抗或IL-33傳訊軸拮抗劑的有效量可以係介於300 mg至600 mg之間的托雷奇單抗的劑量。

在一些實例中，托雷奇單抗或IL-33傳訊軸拮抗劑、或其醫藥組成物係以每4週(Q4W) 600 mg的劑量向對象投予。在一些實例中，托雷奇單抗或其醫藥組成物係以每4週(Q4W) 600 mg的劑量向對象投予。在一些實例中，托雷奇單抗或IL-33傳訊軸拮抗劑、或其醫藥組成物係以每2週(Q2W) 300 mg的劑量向對象投予。在一些實例中，托雷奇單抗或其醫藥組成物係以每2週(Q2W) 300 mg的劑量向對象投予。

當給藥間隔以周數表示時，允許有誤差範圍，使得一週可以表示為7天± 1天。在一些實例中，一週可以表示為7天± 0.5天、7天± 0.25天、或恰好7天。若給藥間隔係多週，則可以合併各週的誤差範圍。例如，在一些實例中，給藥間隔係4週± 4天。在一些實例中，給藥間隔係4週± 3天。在一些實例中，給藥間隔係4週± 2天。在一些實例中，給藥間隔係4週± 1天。在一些實例中，給藥間隔恰好係4週。在一些實例中，給藥間隔係8週± 4天。在一些實例中，給藥間隔係8週± 3天。在一些實例中，給藥間隔係8週± 2天。在一些實例中，給藥間隔係8週± 1天。在一些實例中，給藥間隔恰好係8週。

在一些實例中，托雷奇單抗或IL-33傳訊軸拮抗劑、或其醫藥組成物係在「治療窗(treatment window)」期間投予，如本文所使用，「治療窗口」係指從投予第一劑量開始直至投予最終劑量之托雷奇單抗或IL-33傳訊軸拮抗劑、或其醫藥組成物的期間。投予第一劑量的日期被稱為「第0週(Week 0)」的「第1天(Day 1)」，其中第1週在7天後開始，第2週在7天後開始，依此類推。在一些實例中，治療窗口係16週長（亦即從第0週直至第15週）且給藥間隔係4週，使得總共投予4劑（分別在第0週、第4週、第8週、及第12週）。在一些實例中，治療窗口係12週長，且給藥間隔係4週，使得該等劑量在第1天（第0週）、第29 ± 4天（第4週）、第57 ± 4天（第8週）、及第85 ± 4天（第12週）投予劑量。

在一些實例中，治療窗口係12週、14週、16週、18週、20週、22週、24週、26週、28週、30週、32週、34週、36週、38週、40週、42週、44週、46週、48週、50週、52週、或更長。在一些實例中，治療窗口係52週或更長。在一些實例中，治療窗口係48週或更長。在一實例中，治療窗口係24週。在一實例中，治療窗口係24週長，且給藥間隔係4週。

投予途徑

向有需要之對象的投予托雷奇單抗或IL-33傳訊軸拮抗劑、或其醫藥組成物之方法係所屬技術領域中具有通常知識者所熟知的或容易判定的。

適當地，投予托雷奇單抗或IL-33傳訊軸拮抗劑、或其醫藥組成物之途徑可以係腸胃外的。適當地，如本文所使用之用語腸胃外包括例如靜脈內、動脈內、腹膜內、肌內、皮下、直腸、或陰道投予。

適當地，腸胃外配方可以係單次推注劑量、輸注或負荷推注劑量，隨後係維持劑量。這些組成物可以以特定的固定或可變間隔（例如，每天一次，或「根據需要(as needed)」投予。

在一些實例中，托雷奇單抗或IL-33傳訊軸拮抗劑、或其醫藥組成物係向對象皮下投予。在一些實例中，托雷奇單抗或IL-33傳訊軸拮抗劑、或其醫藥組成物係藉由注射向對象投予。在一些實例中，托雷奇單抗或IL-33傳訊軸拮抗劑、或其醫藥組成物係藉由皮下注射向對象投予。

實例

實例 1 ：一項評估 MEDI3506 （托雷奇單抗）在患有不受控之中度至重度氣喘的成人參與者中的療效及安全性的隨機、雙盲、安慰劑對照、第 II 期研究

研究設計

這是一項第II期、隨機、雙盲、安慰劑對照、平行組、概念驗證研究，旨在評估MEDI3506（以下稱為托雷奇單抗）在標準照護(SoC)基礎上患有不受控之中度至重度氣喘的成人參與者中的療效、安全性、藥物動力學(PK)、及免疫原性。篩選失敗的參與者可經重新篩選。

參與者係經使用隨機化及試驗供應管理系統以1:1:1之比例集中分配到隨機干預組，每4週(Q4W)藉由皮下(SC)注射接受600 mg或300 mg托雷奇單抗或安慰劑，總共4劑。根據咳嗽子研究中的參與度對隨機化進行分層。由於托雷奇單抗與安慰劑不相同，研究干預係由現場的非盲研究干預管理員來處理，並由不參與研究參與者之管理的非盲研究團隊成員進行管理。參與者被要求在整個篩選、干預、及隨訪期間定期接受氣喘控制療法。

目標及終點

目標	終點
主要
•    評估托雷奇單抗與安慰劑相比對患有不受控之中度至重度氣喘的成年參與者之肺功能的影響。	•    如在診所中所測量的，pre‑BD FEV 1從基線到第16週的變化(L)。
次要
•    進一步評估托雷奇單抗與安慰劑相比對患有不受控之中度至重度氣喘的成年參與者之肺功能的影響。	•    如在診所中所測量的，pre‑BD FEV 1從基線到第8週及第16週的變化(L)。
•    評估托雷奇單抗在患有不受控之中度至重度氣喘的成年參與者中的PK。	•    干預及隨訪期間的血清托雷奇單抗濃度-時間曲線。
•    評估托雷奇單抗在患有不受控之中度至重度氣喘的成年參與者中的免疫原性。	•    干預及隨訪期間的ADA。
•    評估托雷奇單抗與安慰劑相比對患有不受控之中度至重度氣喘的成年參與者之氣喘控制的影響。	•    ACQ-6分數從基線到第16週的變化。 •    ACQ-6分數從基線到第16週下降≥ 0.5的參與者比例。 •    達成ACQ-6良好控制狀態的參與者比例（定義為第16週時ACQ-6分數≤ 0.75）。
•    評估托雷奇單抗與安慰劑相比對患有不受控之中度至重度氣喘的成年參與者之健康狀況的影響。	•    SGRQ分數從基線到第16週的變化。 •    SGRQ分數從基線到第16週下降≥ 4分的參與者比例。
•    評估托雷奇單抗與安慰劑相比對患有不受控之中度至重度氣喘的成年參與者之CompEx的影響。	•    首次發生CompEx事件的時間係基於從基線到第16週的時間段。 •    CompEx年化事件發生率。
•    評估托雷奇單抗與安慰劑相比對患有不受控之中度至重度氣喘的成年參與者之FeNO濃度的影響。	•    呼氣中FeNO濃度從基線到第16週的百分比變化。

ACQ-6 =氣喘控制問卷 -6； ADA =（多種）抗藥物抗體； BD =支氣管擴張劑； CompEx =重度氣喘惡化的複合終點； COVID-19 = 2019年冠狀病毒疾病； ECG =心電圖； FeNO =呼出一氧化氮分數； FEV ₁= 第一秒用力呼氣量； L =公升； LVEF =左心室射血分數； NT-proBNP = B型利尿鈉肽的 N端前激素； PCR =聚合酶鏈反應； PK =藥物動力學； SAE =嚴重不良事件； SARS-CoV-2 =嚴重急性呼吸症候群冠狀病毒 2； SGRQ =聖喬治 (St George)呼吸問卷；托雷奇單抗 = MEDI3506。

標靶群體及樣本量

符合資格的參與者係有記錄且經醫師診斷為早發性氣喘（定義為在25歲之前發生氣喘）的成人（18歲至＜ 65歲）。氣喘應在研究訪視1 (SV1)前＞ 12個月被診斷出來。參與者應在SV1之前至少12個月已接受中等至高劑量吸入性皮質類固醇(ICS)治療（定義為每日總劑量＞ 250 µg氟替卡松乾粉或等效物），且在SV1之前≥ 3個月保持穩定劑量並在SV1之前接受穩定的長效β促效劑療法≥ 3個月（其可以作為固定劑量組合產品，或單獨的吸入器）。亦允許在SV1之前使用額外的氣喘控制療法（例如，長效毒蕈鹼拮抗劑、白三烯受體拮抗劑、茶鹼）進行治療（穩定劑量≥ 1個月）。參與者的氣喘控制問卷-6 (ACQ-6) SV1、SV2、及SV4（隨機化）分數均應≥ 1.5，且早晨使用支氣管擴張劑(BD)前第一秒用力呼氣量(FEV ₁)應小於SV1時預測正常值的85%。

大約228例參與者係以1:1:1的比例經隨機化（托雷奇單抗600 mg：托雷奇單抗300 mg：安慰劑），以達成216例可評估參與者（每個治療組72例參與者）。216例參與者的樣本量將提供至少80%的檢定力來偵測pre‑BD FEV ₁從基線到第16週的變化的統計學顯著差異，其中假設安慰劑與托雷奇單抗之間的差異為150 mL，參與者間標準偏差(SD)係420 mL，且單側10% α水平。

咳嗽子研究擬納入至多60例參與者（每個治療組約20例參與者）。然而，鑑於該子研究的探索性質，且可能尚未在所有國家啟動，因此未納入該子研究的參與者之隨機化不受限制，且子研究招募亦未達成。該子研究被視為探索性的，且未進行正式的檢定力計算。

研究產品及（多種）比較物：劑量、投予模式

托雷奇單抗係由AstraZeneca生產，並以1 mL小瓶中的SC注射溶液形式提供。托雷奇單抗係以每4週300 mg及600 mg投予，總共投予4劑。在300 mg組中，參與者接受作為1 × 2 mL注射器的2 mL托雷奇單抗，以及作為1 × 2 mL注射器的2 mL安慰劑。在600 mg組中，參與者接受作為2 × 2 mL注射器的4 mL托雷奇單抗。在安慰劑組中，參與者接受2 × 2 mL安慰劑注射器。

治療持續時間

參與者入組該研究達至多29週。該研究包含3個階段，包括至多5週的篩選期、16週的干預期、及8週的隨訪期。

療效評估

肺活量測量（支氣管擴張使用前後） 將全球肺功能倡議(Global Lung Function Initiative)方程式用於判定PNV並被預先編程到肺活量計中，可使用任何合適的肺活量計。FEV1，以PNV之百分比表示，將計算如下： PNV的 FEV1% = (FEV1實測值 /FEV1PNV) × 100可使用喘息定（90 µg計量劑量）、沙丁胺醇（100 µg計量劑量）或左旋喘息定（45 µg計量劑量）誘導支氣管擴張，至多吸入4次。強烈建議將吸藥輔助器裝置用於該程序。 在輕柔且完全呼氣後，應使用吸藥輔助器裝置投予至多4次沙丁胺醇（100 µg計量劑量）或喘息定（90 µg計量劑量）。在其中參與者對喘息定/沙丁胺醇產生不良或過敏反應的極少數情況下，可使用左旋喘息定（45 µg計量劑量，至多吸入4次）(Sorkness et al 2008)。不應使用霧化器。若擔心對參與者的安全有任何影響，可使用較低的總劑量（例如，吸入2次而非4次，且若需要，至多4噴）；應在參與者的醫療記錄中註明原因。 將使用技術上可接受之最高pre-BD及post-BD FEV1判定可逆性。可逆性係計算如下： FEV1%可逆性 = (post-BD FEV1- pre-BD FEV1)/pre-BD FEV1 × 100居家肺活量測量 在研究期間，參與者將被要求每天兩次居家使用家用肺活量測量裝置監測肺功能。

呼出一氧化氮分數 將使用標準化單次呼吸FeNO測試來評估氣道發炎。將遵循製造商建議的單次呼氣技術(Allakhverdi et al 2007; Alving et al 2017)。FeNO測試將在AO及肺活量測量之前進行。參與者應預先遵循相關藥物及其他限制（第6.5.3節及第5.3節）。若不滿足上述任何限制，且評估無法充分延遲，則應在允許的訪視窗口內重新安排評估日期。 將使用NIOX VERO®氣道發炎監測儀測量FeNO。關於使用該監測儀的說明將在單獨的使用手冊中提供。NIOX VERO®感測器將按照製造商的建議進行置換。提供設備的供應商將負責確保用於測量FeNO的設備及程序在研究開始之前經過驗證。 若可能，所有隨機化後FeNO評估應在進行隨機化FeNO後± 1.5小時內進行。

氣喘控制問卷-6 ACQ (Juniper et al 1999)係開發用於測量氣喘控制，且已經過充分驗證可用於成人以及6至17歲的兒童。國際氣喘治療指引已確定，氣喘管理的主要臨床目標係優化氣喘控制（最大程度減少症狀、限制活動、支氣管收縮、及救援BD使用），從而降低危及生命的惡化及長期氣喘之風險。ACQ係開發用於滿足這些標準，其藉由測量氣喘控制的充分性及氣喘控制中的變化（自發的或作為治療的結果）來實現。 在ACQ-6中，參與者被要求回答一個BD使用問題及5個症狀問題，回憶前一週的氣喘情況。問題權重相等，且分數係0（完全受控）至6（嚴重不受控）。平均ACQ-6分數係回應之平均值。平均分數≤0.75指示氣喘控制良好，分數介於0.75與≤1.5之間指示氣喘部分受控，分數＞ 1.5指示氣喘控制不佳(Juniper et al 2006)。至少0.5的個體變化被視為具有臨床意義。

聖喬治呼吸問卷

SGRQ係一包含50項的PRO工具，其開發用於測量氣道阻塞性疾病患者的健康狀況(Jones et al 1991)。該問卷分為兩部分：第一部分由與過去4週內呼吸道症狀嚴重程度相關的8項組成；第2部分由42個與個體之呼吸病況的日常活動及社會心理影響相關的項目組成。SGRQ得到總分及三個域分數（症狀、活動、及影響）。總分數指示疾病對總體健康狀況的影響。該總分數係以總體損傷之百分比表示，其中100表示可能最差的健康狀態，且0指示可能最好的健康狀態。同樣，域分數在0至100之範圍內，分數越高指示損傷越大。開發者在使用手冊中提供了有關分數演算法的具體細節(Jones and Forde 2009)。

氣喘惡化的評估及記錄

在研究期間，氣喘惡化將被定義為導致下列中之任一者的參與者的常見之氣喘症狀之變化： a.    暫時推注/爆發性釋放全身性皮質類固醇（或穩定OCS背景劑量暫時增加）達至少連續3天，以治療氣喘加重之症狀；單一depo可注射劑量之皮質類固醇將被視為等效於3天推注/爆發性釋放全身性皮質類固醇。 b.    因需要全身性皮質類固醇（如上所述）的氣喘而進入急診室或緊急護理就診（界定為在急診室或緊急護理中心進行＜ 24小時之評估及治療）。 c.    住院治療（界定為入住住院機構及/或在醫療機構進行≥24小時之評估及治療）。 住院氣喘惡化係定義為導致上述(c.)的任何氣喘之加重。註：對於每次惡化，應記錄確認惡化狀態所滿足的一/多項標準。 以下列表定義了可接受之歷史惡化記錄，適當地在治療前12個月的那些記錄： •     醫院、急診室、或緊急護理機構的出院總結指示參與者因氣喘惡化而住院/接受全身性皮質類固醇治療。 •     轉診醫師簽署並註明日期的註釋，包括有關惡化之診斷以及使用全身性皮質類固醇之治療的資訊。 •     惡化期間使用全身性皮質類固醇的處方之證據。 •     研究者（或代表）與已參與OCS行動計畫的參與者之間的有記錄之交談，包括評估納入標準19所需的資訊。 •     治療/轉診醫師或護士/執業護士之間的有記錄之交談，其證明參與者在其診所或在其監督下接受皮質類固醇治療惡化。惡化日期（月/年）及提供適當處方的口頭確認係必要的。僅當合理嘗試取得參與者記錄失敗時才應使用該選項。 以下指引定義了對氣喘惡化之評估。惡化的開始係定義為最早發生以下的日期： •     全身性皮質類固醇或穩定的OCS背景劑量暫時增加的開始日期。 •     需要全身性皮質類固醇的急診室或緊急護理就診的日期。 •     因氣喘入院的日期。 惡化的結束係定義為最晚發生以下的日期： •     全身性皮質類固醇或穩定的OCS背景劑量暫時增加的最後日期。 •     離開急診室或結束緊急護理就診的日期。 •     出院日期。 若自一次氣喘惡化之結束日期到新發氣喘惡化的開始日期相隔小於7天，則在統計分析中將第二次事件視為先前氣喘惡化之復發。 治療期間及隨訪期間發生的所有氣喘惡化皆必須記錄在惡化eCRF中。 每日電子日誌 在研究期間，參與者將被要求定期接受氣喘控制療法，並每天兩次填寫電子日誌。 在SV1，參與者將接受手持式電子日誌裝置，以在研究期間完成每日兩次、每日、及非每日PRO評估。將為參與者提供有關手持式裝置之使用的培訓。每日評估將包括夜間及日間氣喘症狀（分別為早晨及晚上日誌）、回應於症狀加重而使用吸入救援藥物的情況、因氣喘症狀而醒來的夜晚（僅早晨日誌）、以及背景藥物使用情況。PEF資料（從家庭峰值流量計獲得）將在早晨及晚上的電子日誌條目結束時收集。 白天係定義為介於早晨肺功能評估（早晨起床後）與晚上肺功能評估之間的時間段。夜間係定義為介於晚上肺功能評估（就寢時）與早晨肺功能評估之間的時間段。 參與者將每日兩次在電子日誌中記錄所服用的救援藥物之劑量（1劑量單位=吸入器1噴）。介於早晨與晚上肺功能評估之間的吸入次數將在晚上記錄。 介於晚上與早晨肺功能評估之間的吸入次數將在早晨記錄。 參與者每天早晨將藉由「是(yes)」或「否(no)」回應來回答他/她是否因氣喘症狀在夜間醒來的問題，將因氣喘症狀而夜間醒來的情況記錄在每日電子日誌中。 背景（吸入ICS/LABA）用藥情況將每日一次在每日電子日誌中記錄為「是」或「否」回應。

CompEx CompEx係是氣喘惡化及日誌事件之組合（亦即，電子日誌變數之組合）。CompEx係AstraZeneca最近開發的氣喘惡化的複合替代終點（尚未獲得監管機構核准的臨床終點）。日誌事件係使用以下早晨/晚上(AM/PM)日誌變數藉由閾值及斜率標準來定義： •     PEF •     症狀分數（0至3） •     使用救援藥物 在運行傳統的長期惡化試驗之前，CompEx可預測針對早期發生的惡化的治療功效。CompEx可廣泛用於評估新的氣喘治療干預措施（Fuhlbrigge et al 2017；註：所引用的出版物使用用語「重度惡化(severe exacerbation)」，但使用與本方案中的「惡化(exacerbation)」相同的定義；因此，為了方案的內部一致性，本節中使用用語「惡化(exacerbation)」。）

統計分析

使用意向治療(ITT)群體進行療效分析。主要估計值係「治療政策(Treatment Policy)」估計值，如下：對於ITT群體，使用協方差模型的重複測量混合效應分析來估計第16週時pre-BD FEV ₁較基線的平均變化差異（托雷奇單抗–安慰劑）。這包括截至第16週（包括第16週）的所有訪視的所有可用資料，無論參與者是否停止研究干預或接受救援療法。

ACQ-6、聖喬治呼吸問卷(SGRQ)、及呼出一氧化氮分數(FeNO)的分析採用類似的方法。使用協方差模型的重複測量混合效應分析來估計第8週及第16週的post-BD FEV ₁較基線的平均變化差異，類似於針對主要療效分析所述。在適當的情況下，資料在分析之前可能已經過對數轉換。使用Cox比例風險模型（將治療作為共變量擬合）分析氣喘重度惡化(CompEx)事件的第一複合終點的時間。

研究群體

在篩選的478例患者中，235例參與者係以1:1:1的比例隨機分配到7個國家的52個研究中心，以接受安慰劑（81例參與者）、托雷奇單抗300 mg（77例參與者）、或托雷奇單抗600 mg（77例參與者）。在研究結束時，全部參與者皆已完成（225例[95.7%]參與者）或停用（10例[4.3%]參與者）治療。總體而言，227例(96.6%)參與者完成該研究。

人口統計學及疾病特徵係代表患有不受控之中度至重度氣喘的成人目標群體，但安慰劑組中女性參與者的比例(53.1%)低於托雷奇單抗組(69.5%)，在其他方面跨治療組相似。

療效結果總結

主要終點

托雷奇單抗300 mg或托雷奇單抗600 mg組作為整體，與安慰劑相比，如在診所測量的第16週時pre‑BD FEV ₁較基線的變化未見統計學顯著差異（300 mg：最小平方平均值[LSMean]差異[托雷奇單抗–安慰劑]係0.036 L [80%信賴區間(CI)：-0.038, 0.111]，p = 0.267；600 mg：LSMean差係0.004 L [80% CI：-0.071, 0.079]，p = 0.473）。

然而，對於在投予托雷奇單抗之前的12個月內已發生≥ 2次惡化的參與者之亞組，在托雷奇單抗600 mg Q4W組中觀察到如在診所測量的第16週時pre‑BD FEV ₁的統計顯著性改善（見下表）。對於該組，托雷奇單抗600 mg Q4W與安慰劑相比，第16週時的診所FEV ₁改善0.195L (87.8, 301.9)。在同一組參與者中，該改善亦反映在居家pre‑BD FEV ₁終點上。與安慰劑相比，如居家測量第16週時的pre‑BD FEV ₁顯著改善95 mL (23.0, 167.6)，亦見於在投予托雷奇單抗之前的12個月內已發生≥2次惡化的參與者的托雷奇單抗600 mg Q4W組中。

	托雷奇單抗劑量 A參與者經隨機分配接受藉由皮下(SC)注射的托雷奇單抗劑量A。	托雷奇單抗劑量 B參與者經隨機分配接受藉由SC注射的托雷奇單抗劑量B。	安慰劑參與者經隨機分配接受藉由SC注射的安慰劑。
	分析的參與者人數：	45	47	52
如在研究診所測量的 Pre-BD FEV1 從基線到第 16 週的變化：過去 12 個月內惡化次數分析單位：公升	分類	最小平方平均值	標準誤差	最小平方平均值	標準誤差	最小平方平均值	標準誤差
過去12個月內惡化1次	分析數量：	45例參與者	47例參與者	52例參與者
	0.188	0.065	0.042	0.070	0.165	0.062
過去12個月內惡化≥ 2次	分析數量：	31例參與者	30例參與者	29例參與者
	0.059	0.067	0.194	0.065	-0.018	0.069

次要終點 •     在第8週或第16週時，托雷奇單抗300 mg或600 mg組與安慰劑相比，如在診所測量的post‑BD FEV ₁未見統計學顯著差異。 •     對於ACQ-6分數從基線到第16週的變化，在托雷奇單抗300 mg或600 mg組與安慰劑之間未觀察到統計學顯著差異。 •     儘管與安慰劑相比，托雷奇單抗300 mg組及托雷奇單抗600 mg組從基線到第16週的ACQ-6分數較基線下降≥ 0.5的參與者比例在數值上皆較高，但組間反應者比例的差異無臨床意義。 •     與安慰劑相比，在第16週時，托雷奇單抗300 mg或托雷奇單抗600 mg組中ACQ-6分數達到控制良好狀態的參與者比例無統計學顯著差異。 •     對於SGRQ域及總分數從基線到第16週的變化，在托雷奇單抗300 mg或600 mg組與安慰劑之間未觀察到統計學顯著差異。 •     與安慰劑相比，從基線到第16週，托雷奇單抗300 mg或托雷奇單抗600 mg組中SGRQ總分數下降≥ 4分的參與者比例無統計學顯著差異。 •     與安慰劑組相比，托雷奇單抗300 mg或托雷奇單抗600 mg組在首次CompEx事件時間（基於從基線到第16週的期間）方面無統計學顯著差異。 •     儘管截至第16週，托雷奇單抗600 mg組(0.69)的CompEx年度事件發生率在數值上低於托雷奇單抗300 mg (0.86)或安慰劑組(0.99)，但托雷奇單抗組與安慰劑組之間的差異無統計學顯著性。

然而，上述接受托雷奇單抗600 mg Q4W且在投予托雷奇單抗之前12個月內惡化≥2次的參與者組的其他終點顯示有所改善：與安慰劑相比，該組的PEF（AM/PM呼氣峰值流量）在第16週時顯著改善，提高9.212 L/min (0.071, 18.352)。

結論•     該研究未達到其主要目標。對於ITT群體，托雷奇單抗300 mg或托雷奇單抗600 mg組作為一個整體，與安慰劑相比，如在診所測量的第16週時pre‑BD FEV ₁較基線的變化未見統計學顯著或有臨床意義的差異。 •     然而，該研究的確在特定群體中達到其他終點。在參與者亞組中，如在診所測量的第16週時pre‑BD FEV ₁達成顯著改善。該亞組參與者係接受托雷奇單抗600 mg Q4W治療且在投予托雷奇單抗之前12個月內惡化≥2次的患者。

序列

在表1中列出的序列之外，我們提供以下額外序列： MEDI3506 VHCDR1 SEQ ID NO 37: SYAMS MEDI3506 VHCDR2 SEQ ID NO 38: GISAIDQSTYYADSVKG MEDI3506 VHCDR3 SEQ ID NO 39: QKFMQLWGGGLRYPFGY MEDI3506 VLCDR1 SEQ ID NO 40: SGEGMGDKYAA MEDI3506 VLCDR2 SEQ ID NO 41: RDTKRPS MEDI3506 VLCDR3 SEQ ID NO 42: GVIQDNTGV SEQ ID NO:43 MEDI3506重鏈 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSGISAIDQSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARQKFMQLWGGGLRYPFGYWGQGTMVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO:44 MEDI3506輕鏈 SYVLTQPPSVSVSPGQTASITCSGEGMGDKYAAWYQQKPGQSPVLVIYRDTKRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISGTQAMDEADYYCGVIQDNTGVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS

無

現在將參考以下圖來描述本揭露。 ［圖1］顯示，在招募到FRONTIER-3試驗中的患有中度或重度氣喘且在先前12個月內發生過≥ 2次惡化的參與者亞組中，托雷奇單抗600 mg Q4W與安慰劑相比，在第16週時使臨床preBD-FEV ₁顯著改善0.195L（87.8至301.9）（Stat Sig.P值＜ 0.1）。 ［圖2］顯示，在招募到FRONTIER-3試驗中的患有中度或重度氣喘且在先前12個月內發生過≥ 2次惡化的參與者亞組中，托雷奇單抗600 mg Q4W與安慰劑相比，對於改善臨床preBD-FEV ₁具有更大的功效（Stat Sig.P值＜ 0.1）。 ［圖3］顯示，在招募到FRONTIER-3試驗中的患有中度或重度氣喘且在先前12個月內發生過≥ 2次惡化的參與者亞組中，托雷奇單抗600 mg Q4W與安慰劑相比，對於改善居家FEV ₁具有更大的功效（Stat Sig.P值＜ 0.1）。 ［圖4］顯示，在招募到FRONTIER-3試驗中的患有中度或重度氣喘且在先前12個月內發生過≥ 2次惡化的參與者亞組中，托雷奇單抗600 mg Q4W與安慰劑相比，對於改善居家PEF具有更大的功效（Stat Sig.P值＜ 0.1）。 ［圖5A］顯示，在基線時具有＞或＜ 300 EOS的對象中，托雷奇單抗與安慰劑相比，對ITT（整個治療群組）中的居家FEV ₁次要終點具有類似的效應。 ［圖5B］顯示，在基線時具有＞或＜ 300 EOS的對象中，托雷奇單抗與安慰劑相比，對ITT（整個治療群組）中的PEF次要終點具有類似的效應。

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Claims (36)

1. 一種治療患有中度或重度氣喘的對象之方法，該方法包含：向該對象投予有效量的托雷奇單抗(tozorakimab)，其中，在該投予之前12個月內，該對象已經發生二或更多次氣喘惡化。
2. 一種改善患有中度或重度氣喘的對象之肺功能之方法，該方法包含：向該對象投予有效量的托雷奇單抗(tozorakimab)，其中，在該投予之前12個月內，該對象已經發生二或更多次氣喘惡化。
3. 一種使患有中度或重度氣喘的對象之preBD FEV ₁增加至少100 ml之方法，該方法包含：向該對象投予有效量的IL-33傳訊軸拮抗劑，其中在該投予之前12個月內，該對象已經發生二或更多次氣喘惡化。
4. 如請求項3之方法，其中使患有中度或重度氣喘的對象之preBD FEV ₁增加至少100 ml的該方法係藉由使患有中度或重度氣喘的對象之preBD FEV ₁增加至少100 ml來治療該對象之方法。
5. 如請求項1至4中任一項之方法，其中，在該投予之前，該對象包含＜300個細胞/µl的血液嗜酸性球計數。
6. 如請求項5之方法，其中該對象係選自在該投予之前包含該血液嗜酸性球計數的對象之群組。
7. 如請求項5或6之方法，其中該方法進一步包含選擇在該投予之前具有該血液嗜酸性球計數的對象之步驟。
8. 如請求項1或5至7中任一項之方法，其中對患有中度或重度氣喘的對象之治療使該對象之肺功能得到改善。
9. 如請求項1至8中任一項之方法，其中對患有中度或重度氣喘的對象之治療、或對患有中度或重度氣喘的對象之肺功能之改善、或增加患有中度或重度氣喘的對象之preBD FEV ₁，使該對象之使用支氣管擴張劑(BD)前的FEV ₁增加至少100 ml、105 ml、100 ml、115 ml、120 ml、125 ml、130 ml、1345 ml、140 ml、145 ml、150 ml、155 ml、160 ml、165 ml、170 ml、175 ml、180 ml、185 ml、190 ml、195 ml、或增加至少200 ml，可選地增加約200 ml。
10. 如請求項1至9中任一項之方法，其中對患有中度或重度氣喘的對象之治療、或對患有中度或重度氣喘的對象之肺功能之改善、或增加患有中度或重度氣喘的對象之preBD FEV ₁，進一步使該對象之呼氣峰值流量(PEF)增加至少5L/min、至少5.5L/min、至少6L/min、至少6.5L/min、至少7L/min、至少7.5L/min、至少8L/min、至少8.5L/min，或增加至少9L/min，可選地增加約9L/min。
11. 如請求項9或10之方法，其中該對象之preBD-FEV ₁或PEF之增加係在投予該有效量的托雷奇單抗或該IL-33傳訊軸拮抗劑後第16週達成。
12. 如請求項9至11中任一項之方法，其中該對象之preBD-FEV ₁或PEF之增加係在投予該有效量的托雷奇單抗或該IL-33傳訊軸拮抗劑後第24週達成。
13. 如請求項1至12中任一項之方法，其中對患有中度或重度氣喘的對象之治療、或對患有中度或重度氣喘的對象之肺功能之改善、或增加患有中度或重度氣喘的對象之preBD FEV ₁，使該對象的氣喘惡化率降低。
14. 如請求項13之方法，其中在投予有效量的托雷奇單抗或該IL-33傳訊軸拮抗劑後，該氣喘惡化率與未接受過托雷奇單抗或該IL-33傳訊軸拮抗劑的患有中度或重度氣喘的對照對象相比降低至少20%、降低至少25%、降低至少30%，可選地降低約30%。
15. 如請求項13或14之方法，其中該氣喘惡化率係在24週期間內降低。
16. 如請求項1至15中任一項之方法，其中該對象患有早發性氣喘。
17. 如請求項1至16中任一項之方法，其中該氣喘係重度氣喘。
18. 一種選擇患有中度或重度氣喘的對象以使用有效量的托雷奇單抗進行治療之方法，該方法包含：判定該對象在過去12個月內發生過多少次氣喘惡化；若該對象在過去12個月內發生過多於兩次氣喘惡化，則選擇該對象進行該治療。
19. 如請求項18之方法，其中該方法進一步包含若該對象之血液嗜酸性球計數＜300個細胞/µl，則選擇該對象進行該治療。
20. 如請求項18或19之方法，其中該方法進一步包含向該對象投予有效量的托雷奇單抗。
21. 如請求項9至15中任一項之方法，其中增加該對象之使用支氣管擴張劑(BD)前的FEV ₁、增加該對象之PEF、以及降低該對象之該氣喘惡化率係相對於基線水平。
22. 如請求項21之方法，其中基線係在投予該有效量的托雷奇單抗或IL-33傳訊軸拮抗劑之前的對象之水平。
23. 如請求項3至22中任一項之方法，其中該IL-33傳訊軸拮抗劑係抗體、抗原結合片段、或其變體。
24. 如請求項23之方法，其中該抗體係抗IL-33抗體、抗ST2抗體、抗IL1-RacP抗體、抗原結合片段、或其變體。
25. 如請求項23或24之方法，其中該抗體係抗IL-33抗體、抗原結合片段、或其變體。
26. 如請求項23至25中任一項之方法，其中該抗IL-33抗體、抗原結合片段、或其變體包含：VH域，其包含具有SEQ ID NO:37中所示之序列的VHCDR1、具有SEQ ID NO:38中所示之序列的VHCDR2、具有SEQ ID NO:39中所示之序列的VHCDR3；以及VL域，其包含具有SEQ ID NO:40中所示之序列的VLCDR1、具有SEQ ID NO:41中所示之序列的VLCDR2、及具有SEQ ID NO:42中所示之序列的VLCDR3。
27. 如請求項23至26中任一項之方法，其中該抗IL-33抗體、抗原結合片段、或其變體包含：VH域，其具有SEQ ID NO:1中所示之序列，或與其80%、85%、90%、或95%同一之序列；以及VL域，其具有SEQ ID NO:19中所示之序列，或與其80%、85%、90%、或95%同一之序列。
28. 如請求項23至27中任一項之方法，其中該抗IL-33抗體、抗原結合片段、或其變體包含：重鏈，其具有SEQ ID NO:43中所示之序列，或與其80%、85%、90%、或95%同一之序列；以及輕鏈，其具有SEQ ID NO:44中所示之序列，或與其80%、85%、90%、或95%同一之序列。
29. 如請求項23至28中任一項之方法，其中該抗體係托雷奇單抗。
30. 如請求項1至29中任一項之方法，其中該有效量的托雷奇單抗或該IL-33傳訊軸拮抗劑係包含在醫藥組成物中，該醫藥組成物包含一或多種賦形劑。
31. 如請求項1至30中任一項之方法，其中該有效量的托雷奇單抗或該IL-33傳訊軸拮抗劑係介於300 mg至600 mg之間的劑量。
32. 如請求項1至31中任一項之方法，其中每2週(Q2W)、每4週(Q4W)、或每8週(Q8W)向該對象投予該托雷奇單抗或該IL-33傳訊軸拮抗劑、或其醫藥組成物。
33. 如請求項1至32中任一項之方法，其中每4週(Q4W)以600 mg的劑量向該對象投予該托雷奇單抗或該IL-33傳訊軸拮抗劑、或其醫藥組成物。
34. 如請求項1至33中任一項之方法，其中每2週(Q2W)以300 mg的劑量向該對象投予該托雷奇單抗或該IL-33傳訊軸拮抗劑、或其醫藥組成物。
35. 如請求項1至34中任一項之方法，其中向該對象皮下投予該托雷奇單抗或該IL-33傳訊軸拮抗劑、或其醫藥組成物。
36. 如請求項1至35中任一項之方法，其中藉由注射向該對象投予該托雷奇單抗或該IL-33傳訊軸拮抗劑、或其醫藥組成物。