ES2977332T3 - Combinación que comprende un antagonista de il-4r, un corticosteroide y un agonista beta2 adrenérgico de acción prolongada para el tratamiento de asma - Google Patents

Abstract

La invención proporciona métodos para tratar o prevenir el asma y afecciones asociadas en un paciente. Los métodos presentados en la invención comprenden administrar a un sujeto que lo necesita una composición terapéutica que comprende un antagonista del receptor de interleucina-4 (IL-4R), tal como un anticuerpo anti-IL-4R. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Combinación que comprende un antagonista de il-4r, un corticosteroide y un agonista beta2 adrenérgico de acción prolongada para el tratamiento de asma

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un anticuerpo o fragmento de unión del mismo que se une específicamente al receptor de interleucina-4 (IL-4R) para su uso en el tratamiento de asma no controlada de moderada a grave, para su uso en el aumento del volumen espiratorio forzado en 1 segundo (VEF1) en litros para tratar asma grave, o para su uso en la reducción de un sujeto con dependencia del asma de los corticosteroides inhalados (ICS) y/o los beta-agonistas de acción prolongada (LABA) para el tratamiento de una o más exacerbaciones graves del asma en un sujeto.

ANTECEDENTES

El asma es una enfermedad inflamatoria crónica de las vías respiratorias caracterizada por hiperreactividad de las vías respiratorias, broncoconstricción aguda y crónica, edema de las vías respiratorias y obstrucción mucosa. Se cree que el componente inflamatorio del asma implica muchos tipos de células, incluyendo mastocitos, eosinófilos, linfocitos T, neutrófilos y células epiteliales, y sus productos biológicos. Los pacientes con asma presentan a menudo síntomas de sibilancias, dificultad para respirar, tos y opresión en el pecho. Para la mayoría de los pacientes con asma, un régimen de terapia de control y terapia broncodilatadora proporciona un control adecuado a largo plazo. Los corticosteroides inhalados (ICS, por sus siglas en inglés) se consideran el "estándar de oro" para controlar los síntomas del asma, y los agonistas beta2 inhalados son los broncodilatadores más eficaces disponibles actualmente. Estudios han demostrado que la terapia de combinación de un ICS con un agonista beta2 de acción prolongada (LABA, por sus siglas en inglés) inhalado proporciona un mejor control del asma que dosis altas de ICS solos. En consecuencia, la terapia combinada ha sido el tratamiento recomendado para sujetos que no están controlados con dosis bajas de ICS solos.

No obstante, se estima que entre el 5 % y el 10 % de la población con asma presenta enfermedad sintomática a pesar del tratamiento máximo recomendado con combinaciones de fármacos antiinflamatorios y broncodilatadores. Además, esta población con asma grave representa hasta el 50 % del costo total de salud a través de admisiones hospitalarias, uso de servicios de emergencia y visitas médicas no programadas. Existe una necesidad insatisfecha de una nueva terapia en esta población con asma grave, ya que muchos de estos pacientes no responden bien a los ICS debido a un cierto número de mecanismos celulares y moleculares. Además, los efectos adversos a largo plazo de los corticosteroides sistémicos e inhalados sobre el metabolismo óseo, la función suprarrenal y el crecimiento en los niños conducen a intentos de minimizar la cantidad de uso de corticosteroides. Aunque una gran parte de los pacientes con asma se gestionan razonablemente bien con los tratamientos actuales, los pacientes con asma grave refractaria a los corticosteroides tienen pocas opciones de tratamiento terapéutico que puedan controlar adecuadamente la enfermedad. La consecuencia de la falta de respuesta al tratamiento o de su incumplimiento es la pérdida del control del asma y, en última instancia, su exacerbación. Wenzel et al. (N Engl J Med 2013; 368:2455-2466) divulga dupilumab en una dosis semanal de 300 mg para el tratamiento de asma de moderada a grave en pacientes que usan glucocorticoides inhalados y beta-agonistas de acción prolongada.

Por consiguiente, existe una necesidad en la técnica de nuevas terapias dirigidas para el tratamiento y/o la prevención del asma.

BREVE SUMARIO DE LA INVENCIÓN

Según un aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo que se une específicamente al receptor de interleucina-4 (IL-4R) para su uso en el tratamiento de asma no controlada de moderada a grave en un sujeto, en donde el tratamiento comprende administrar al sujeto una terapia de combinación que comprende: i) una o más dosis de mantenimiento de un corticosteroide inhalado (ICS), ii) una o más dosis de mantenimiento de un agonista beta2-adrenérgico de acción prolongada (LABA), y iii) una dosis de carga de aproximadamente 600 mg del anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo, y una o más dosis de mantenimiento de aproximadamente 300 mg del anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo; en donde el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo comprende una región variable de la cadena pesada (HCVR) que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 1, y una región variable de cadena ligera (LCVR) que comprende una secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 2, en donde la una o más dosis de mantenimiento del anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo se administran cada dos semanas (q2w), y en donde el ICS y LABA se administran durante la duración de administración del antagonista de IL-4R.

En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo que se une específicamente al receptor de interleucina-4 (IL-4R) para su uso en aumentar el volumen espiratorio forzado en 1 segundo (VEF1) en litros para tratar asma grave en un sujeto en necesidad del mismo, en donde el tratamiento comprende administrar al sujeto una terapia de combinación que comprende: i) una o más dosis de mantenimiento de un corticosteroide inhalado (ICS), ii) una o más dosis de mantenimiento de un agonista beta2-adrenérgico de acción prolongada (LABA), y iii) una dosis de carga de aproximadamente 600 mg del anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo, y una o más dosis de mantenimiento de aproximadamente 300 mg del anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo; en donde el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo comprende una región variable de la cadena pesada (HCVR) que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 1, y una región variable de cadena ligera (LCVR) que comprende una secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 2, en donde la una o más dosis de mantenimiento del anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo se administran cada dos semanas (q2w), y en donde el ICS y LABA se administran durante la duración de administración del antagonista de IL-4R.

En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo que se une específicamente al receptor de interleucina-4 (IL-4R) para su uso en reducir la dependencia de un sujeto con asma de corticosteroides inhalados (ICS) y/o de beta-agonistas de acción prolongada (LABA) para el tratamiento de una o más exacerbaciones graves del asma, en donde el tratamiento comprende: (a) seleccionar un sujeto que tiene asma de moderada a grave que no se controla con ICS y/o LABA; y (b) administrar al sujeto una terapia de combinación que comprende: i) una o más dosis de mantenimiento del ICS, ii) una o más dosis de mantenimiento del LABA, iii) una dosis de carga de aproximadamente 600 mg del anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo, y iv) una o más dosis de mantenimiento de aproximadamente 300 mg del anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo; en donde el ICS y LABA se administran durante la duración de administración del anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo, y en donde el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo comprende una región variable de la cadena pesada (HCVR) que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 1, y una región variable de cadena ligera (LCVR) que comprende una secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 2, en donde la una o más dosis de mantenimiento del anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo se administran cada dos semanas (q2w), y en donde el ICS y LABA se administran durante la duración de administración del antagonista de IL-4R.

En aún otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo que se une específicamente al receptor de interleucina-4 (IL-4R) para su uso en el tratamiento de un sujeto que tiene asma no controlada de moderada a grave, en donde el tratamiento comprende administrar al sujeto una terapia de combinación que comprende: i) una o más dosis de mantenimiento de un corticosteroide inhalado (ICS), ii) una o más dosis de mantenimiento de un agonista beta2-adrenérgico de acción prolongada (LABA), y iii) una dosis de carga de aproximadamente 400 mg del anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo, y una o más dosis de mantenimiento de aproximadamente 200 mg del anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo; en donde el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo comprende una región variable de la cadena pesada (HCVR) que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 1, y una región variable de cadena ligera (LCVR) que comprende una secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 2, en donde la una o más dosis de mantenimiento del anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo se administran cada dos semanas (q2w), y en donde el ICS y LABA se administran durante la duración de administración del antagonista de IL-4R.

En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo que se une específicamente al receptor de interleucina-4 (IL-4R) para su uso en aumentar el volumen espiratorio forzado en 1 segundo (VEF1) en litros para tratar asma intenso en un sujeto en necesidad del mismo, en donde el tratamiento comprende administrar al sujeto una terapia de combinación que comprende: i) una o más dosis de mantenimiento de un corticosteroide inhalado (ICS), ii) una o más dosis de mantenimiento de un agonista beta2-adrenérgico de acción prolongada (LABA), y iii) una dosis de carga de aproximadamente 400 mg del anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo, y una o más dosis de mantenimiento de aproximadamente 200 mg del anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo; en donde el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo comprende una región variable de la cadena pesada (HCVR) que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 1, y una región variable de cadena ligera (LCVR) que comprende una secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 2, en donde la una o más dosis de mantenimiento del anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo se administran cada dos semanas (q2w), y en donde el ICS y LABA se administran durante la duración de administración del antagonista de IL-4R.

La invención también proporciona una composición a farmacéutica que comprende un anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo que se une específicamente al receptor de interleucina-4 (IL-4R) para su uso en reducir la dependencia de un sujeto con asma de corticosteroides inhalados (ICS) y/o de beta-agonistas de acción prolongada (LABA) para el tratamiento de una o más exacerbaciones graves del asma, en donde el tratamiento comprende: (a) seleccionar un sujeto que tiene asma de moderada a grave que no se controla con ICS y LABA; y (b) administrar al sujeto una terapia de combinación que comprende: i) una o más dosis de mantenimiento del ICS, ii) una o más dosis de mantenimiento del LABA, iii) una dosis de carga de aproximadamente 400 mg del anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo, y iv) una o más dosis de mantenimiento de aproximadamente 200 mg del anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo; en donde el ICS y LABA se administran durante la duración de administración del anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo, y en donde el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo comprende una región variable de la cadena pesada (HCVR) que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 1, y una región variable de cadena ligera (LCVR) que comprende una secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 2, en donde la una o más dosis de mantenimiento del anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo se administran cada dos semanas (q2w), y en donde el ICS y LABA se administran durante la duración de administración del antagonista de IL-4R.

En determinados aspectos, el anticuerpo es dupilumab. En determinados aspectos adicionales más, el anticuerpo tiene el número CAS 1190264-60-8.

En determinados adicionales, las, una o más, dosis de mantenimiento se administran durante al menos 24 semanas. En aspectos adicionales, el sujeto tiene un recuento de eosinófilos en sangre seleccionado del grupo que consiste en: superior o igual a 300 células/gl, de 200 a 299 células/gl; e inferior a 200 células/gl.

En determinados aspectos, el anticuerpo o el fragmento de unión al antígeno del mismo se administra al sujeto por vía sistémica, subcutánea, intravenosa o intranasal.

En determinados aspectos, el ICS se selecciona del grupo que consiste en: furoato de mometasona, budesonida y propionato de fluticasona. En determinados aspectos, el LABA se selecciona del grupo que consiste en: formoterol y salmeterol. En otros aspectos, el ICS es furoato de mometasona y el LABA es formoterol. En aspectos adicionales, el ICS es budesonida y el LABA es formoterol. En otros aspectos adicionales más, el ICS es propionato de fluticasona y el LABA es salmeterol.

En determinados aspectos, el sujeto se selecciona del grupo que consiste en: un sujeto de 18 años de edad o mayor, un sujeto de 12 a < 18 años de edad, un sujeto de 6 a < 12 años de edad y un sujeto de 2 a < 6 años de edad.

En determinados aspectos, el sujeto padece asma de moderada a grave, no controlada, durante un periodo superior o igual a 12 meses, según las Directrices de la Iniciativa Global para el Asma (GINA) de 2009, y uno o más de los siguientes criterios: i) tratamiento existente con dosis moderadas o altas de ICS/LABA (2 propionato de fluticasona, 250 gg, dos veces al día o dosis diaria de ICS equipotente) con una dosis estable de ICS/LABA durante un periodo superior o igual a 1 mes antes de la administración de la dosis de carga del anticuerpo IL-4R o fragmento de unión al antígeno del mismo; ii) volumen espiratorio forzado (VEF1) del 40 al 80 % del predicho como normal antes de la administración de la dosis de carga del anticuerpo IL-4R o fragmento de unión al antígeno del mismo; iii) puntuación del Cuestionario de Control del Asma de Juniper, versión de 5 preguntas (ACQ-5), superior o igual a 1,5 antes de la administración de la dosis de carga del anticuerpo IL-4R o fragmento de unión al antígeno del mismo; iv) reversibilidad de al menos el 12 % y 200 ml en VEF1 después de 200 gg a 400 gg (2 a 4 inhalaciones) de salbutamol/albuterol antes de la administración de la dosis de carga del anticuerpo IL-4R o fragmento de unión al antígeno del mismo; o v) ha experimentado, dentro de un periodo de 1 año antes de la administración de la dosis de carga del anticuerpo IL-4R o fragmento de unión al antígeno del mismo, cualquiera de los eventos siguientes: a) tratamiento con uno o más cursos cortos de esteroides sistémicos (de uso oral o parenteral) por empeoramiento del asma, b) hospitalización o visita de atención médica de emergencia/urgente por empeoramiento del asma.

En determinados aspectos, el anticuerpo o un fragmento de unión al antígeno del mismo que se une específicamente a IL-4R se administra en una formulación que comprende: i) aproximadamente 150 mg/ml del anticuerpo o un fragmento de unión al antígeno del mismo que se une específicamente a IL-4R, ii) histidina aproximadamente 20 mM, iii) acetato aproximadamente 12,5 mM, iv) sacarosa a aproximadamente el 5 % (p/v), v) clorhidrato de arginina aproximadamente 25 mM, vi) polisorbato 80 a aproximadamente el 0,2 % (p/v), y en la que el pH de la formulación es de aproximadamente 5,9. En otros aspectos, la viscosidad de la formulación es de aproximadamente 8,5 cPoise.

En determinados aspectos, el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo que se une específicamente a IL-4R se administra en una formulación que comprende: i) aproximadamente 175 mg/ml del anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo que se une específicamente a IL-4R, ii) histidina aproximadamente 20 mM, iii) acetato aproximadamente 12,5 mM, iv) sacarosa a aproximadamente el 5 % (p/v), v) clorhidrato de arginina aproximadamente 50 mM, vi) polisorbato 80 a aproximadamente el 0,2 % (p/v), y en la que el pH de la formulación es de aproximadamente 5,9. En otros aspectos, la viscosidad de la formulación es de aproximadamente 8,5 cPoise.

En determinados aspectos, un sujeto tiene un nivel elevado de uno o más biomarcadores seleccionados del grupo que consiste en: periostina, quimiocina regulada y activada del timo (TARC), dipeptidil peptidasa 4 (DPP4), proteína catiónica eosinófila (ECP), eotaxina-3, IgE total, IgE específica de antígeno y fracción de óxido nítrico exhalado (FeNO).

En determinados aspectos, se administran una o más dosis por vía oral de hasta aproximadamente 10 mg de prednisona cada una. En determinados aspectos, se administran una o más dosis por vía oral de hasta aproximadamente 5 mg de prednisona cada una. En determinados aspectos, las, una o más, dosis por vía oral de prednisona son dosis diarias.

En determinados aspectos, la exacerbación del asma se selecciona del grupo que consiste en una reducción del 30 % o superior desde el nivel basal en el flujo espiratorio máximo (FEM) matutino en dos días consecutivos, seis o más inhalaciones de alivio adicionales de albuterol o levalbuterol en un periodo de 24 horas (en comparación con el nivel basal) en dos días consecutivos, y un deterioro del asma que requiere tratamiento con esteroides sistémicos (de uso oral y/o parenteral), o un aumento en los corticosteroides inhalados hasta al menos 4 veces la última dosis recibida antes de la interrupción del tratamiento, u hospitalización.

En determinados aspectos, la mejora de un parámetro asociado con el asma es un aumento del VEF1 desde el nivel basal de al menos 0,10 l.

En determinados aspectos, la mejora de un parámetro asociado con el asma es un aumento del VEF1 desde el nivel basal de al menos 0,10 l.

En determinados aspectos, las, una o más, dosis de mantenimiento de ICS son dosis de medias a altas. En determinados aspectos, se administran una o más dosis por vía oral de hasta aproximadamente 10 mg de prednisona cada una. En determinados aspectos, se administran una o más dosis por vía oral de hasta aproximadamente 5 mg de prednisona cada una. En determinados aspectos, las, una o más, dosis por vía oral de prednisona son dosis diarias.

En determinados aspectos, el sujeto se selecciona del grupo que consiste en un sujeto de aproximadamente 18 años de edad o mayor, un sujeto de aproximadamente 12 a aproximadamente 75 años de edad, un sujeto de aproximadamente 12 a aproximadamente 18 años de edad, un sujeto de aproximadamente 6 a aproximadamente 11 años de edad, y un sujeto de aproximadamente 2 a aproximadamente 5 años de edad.

Otras realizaciones serán evidentes a partir de una revisión de la descripción detallada resultante, dibujos, tablas y reivindicaciones adjuntas.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS

Las anteriores y otras características y ventajas de la presente invención se entenderán mejor a partir de la siguiente descripción detallada de realizaciones ilustrativas tomadas junto con los dibujos adjuntos. El expediente de esta patente contiene al menos un dibujo/fotografía ejecutada en color. La Oficina proporcionará copias de esta patente con dibujos/fotografías en color previa solicitud y pago de la tasa necesaria.

LaFigura 1representa gráficamente la concentración funcional media en suero de mAb1 a lo largo del tiempo para mAb1 administrado a 300 mg qw (una vez por semana).

LaFigura 2representa gráficamente las concentraciones medias en suero a lo largo del tiempo para diversos estudios en los que se administró mAb1 a 300 mg una vez a la semana. El estudio del asma se indica mediante una línea continua con círculos. El estudio multinacional de dermatitis atópica se indica mediante una línea discontinua con cuadrados. El estudio de dermatitis atópica de Estados Unidos se indica mediante una línea discontinua con círculos.

LaFigura 3representa gráficamente el cambio medio de mínimos cuadrados desde el nivel basal en el VEF1 (l) a lo largo del tiempo (modelo de efectos mixtos con medidas repetidas (MMRM), que incluye mediciones hasta la semana 12) en una población con intención de tratar (ITT) con alto nivel de eosinófilos (HEos). Abreviaturas: Dup = Dupilumab; VEF1 = volumen espiratorio forzado en 1 segundo; LS = mínimos cuadrados; q2w = una vez cada 2 semanas; q4w = una vez cada 4 semanas; EE = error estándar de la media. Se excluye el VEF1 (l) recogido desde la fecha de inicio de corticosteroides sistémicos hasta la fecha de finalización de corticosteroides sistémicos 30 días por cada episodio de exacerbación grave para reducir el efecto de confusión de los corticosteroides sistémicos.

LaFigura 4representa gráficamente el cambio medio de mínimos cuadrados desde el nivel basal en el VEF1 (l) a lo largo del tiempo (MMRM, que incluye mediciones hasta la semana 12) en una población ITT. Se excluye el VEF1 (l) recogido desde la fecha de inicio de corticosteroides sistémicos hasta la fecha de finalización de corticosteroides sistémicos 30 días por cada episodio de exacerbación grave para reducir el efecto de confusión de los corticosteroides sistémicos.

LaFigura 5representa gráficamente el cambio medio de mínimos cuadrados desde el nivel basal en el VEF1 (l) en la semana 12 por categoría de eosinófilos en una población ITT. Se excluye el VEF1 (l) recogido desde la fecha de inicio de corticosteroides sistémicos hasta la fecha de finalización de corticosteroides sistémicos 30 días por cada episodio de exacerbación grave para reducir el efecto de confusión de los corticosteroides sistémicos.

LaFigura 6representa gráficamente las funciones medias acumuladas para el número de eventos de exacerbación grave-periodo de tratamiento en una población ITT HEos. Se excluye el VEF1 (l) recogido desde la fecha de inicio de corticosteroides sistémicos hasta la fecha de finalización de corticosteroides sistémicos 30 días por cada episodio de exacerbación grave para reducir el efecto de confusión de los corticosteroides sistémicos.

LaFigura 7representa gráficamente las funciones medias acumuladas para el número de eventos de exacerbación grave-periodo de tratamiento en una población ITT. Se excluye el VEF1 (l) recogido desde la fecha de inicio de corticosteroides sistémicos hasta la fecha de finalización de corticosteroides sistémicos 30 días por cada episodio de exacerbación grave para reducir el efecto de confusión de los corticosteroides sistémicos.

LaFigura 8representa gráficamente la tasa anualizada de eventos de exacerbación graves durante el periodo de tratamiento por categoría de eosinófilos en sangre (GIGA/l) desde el inicio durante el periodo de tratamiento en una población ITT. Nota: el EE de la tasa de eventos anualizada estimado se calculó a partir del EE del logaritmo de la tasa de eventos anualizada estimado mediante el método delta.

LaFigura 9representa gráficamente el cambio porcentual medio de mínimos cuadrados desde el nivel basal en el VEF1 en la semana 12 en una población ITT HEos. Se excluye el VEF1 (l) recogido desde la fecha de inicio de corticosteroides sistémicos hasta la fecha de finalización de corticosteroides sistémicos 30 días por cada episodio de exacerbación grave para reducir el efecto de confusión de los corticosteroides sistémicos.

LaFigura 10representa gráficamente las funciones medias acumuladas para el número de eventos de pérdida de control del asma durante el periodo de tratamiento en una población ITT HEos.

LaFigura 11representa un gráfico de Kaplan-Meier del tiempo hasta el primer evento de pérdida de control del asma durante el periodo de tratamiento en una población ITT HEos.

LaFigura 12representa un gráfico de Kaplan-Meier del tiempo hasta el primer evento de exacerbación grave durante el periodo de tratamiento en una población ITT HEos.

LaFigura 13representa gráficamente el cambio porcentual medio desde el TARC inicial en una población ITT HEos. TARC = quimiocina regulada y activada del timo.

LaFigura 14representa gráficamente el cambio porcentual medio desde el TARC inicial en una población ITT.

LaFigura 15representa gráficamente el cambio porcentual medio desde el nivel basal de eotaxina-3 en una población ITT HEos.

LaFigura 16representa gráficamente el cambio porcentual medio desde el nivel basal de eotaxina-3 en una población ITT.

LaFigura 17representa gráficamente el cambio porcentual medio desde el nivel basal de FeNO en una población ITT HEos. FeNO = fracción de óxido nítrico exhalado.

LaFigura 18representa gráficamente el cambio porcentual medio desde el nivel basal de FeNO - población ITT.

LaFigura 19representa gráficamente el cambio medio de mínimos cuadrados (LS) desde el nivel basal en el VEF1 (l) a lo largo del tiempo (MMRM, que incluye mediciones hasta la semana 12) en una población ITT con un nivel medio de eosinófilos en sangre (0,2-0,299 GIGA/l). Se excluye el VEF1 (l) recogido desde la fecha de inicio de corticosteroides sistémicos hasta la fecha de finalización de corticosteroides sistémicos 30 días por cada episodio de exacerbación grave para reducir el efecto de confusión de los corticosteroides sistémicos.

LaFigura 20representa gráficamente el cambio medio LS desde el nivel basal en el VEF1 (l) a lo largo del tiempo (MMRM, que incluye mediciones hasta la semana 12) en una población ITT con un nivel bajo de eosinófilos en sangre (< 0,2 GIGA/l). Se excluye el VEF1 (l) recogido desde la fecha de inicio de corticosteroides sistémicos hasta la fecha de finalización de corticosteroides sistémicos 30 días por cada episodio de exacerbación grave para reducir el efecto de confusión de los corticosteroides sistémicos.

LaFigura 21representa gráficamente las funciones medias acumuladas para el número de eventos de exacerbación graves durante el periodo de tratamiento en una población ITT con un nivel medio de eosinófilos en sangre (0,2-0,299 GIGA/l).

LaFigura 22representa gráficamente las funciones medias acumuladas para el número de eventos de exacerbación graves durante el periodo de tratamiento en una población ITT con un nivel bajo de eosinófilos en sangre (< 0,2 GIGA/l).

LaFigura 23muestra el resumen del análisis provisional del asma que se divulga en el presente documento. LaFigura 24es una Tabla que muestra las características demográficas y de la enfermedad al inicio del estudio.

LaFigura 25representa gráficamente el porcentaje de población ITT por subgrupos definidos por el recuento de eosinófilos en sangre al inicio del estudio.

LaFigura 26representa gráficamente el cambio porcentual medio LS desde el nivel basal en el VEF1 (l) en la semana 12 por subgrupos de eosinófilos definidos por el recuento de eosinófilos en sangre (GIGA/l). LaFigura 27representa gráficamente el cambio porcentual medio LS en el VEF1 que muestra una comparación entre una población ITT y una población HEos.

LaFigura 28representa gráficamente el cambio medio LS desde el nivel basal en el VEF1 (l) a lo largo del tiempo (MMRM), que incluye mediciones hasta la semana 12.

LaFigura 29muestra gráficamente las funciones medias acumuladas para el número de eventos de exacerbación graves para los datos disponibles.

LaFigura 30representa gráficamente el cambio medio LS desde el inicio del estudio en la puntuación de los síntomas del asma AM a lo largo del tiempo (MMRM, que incluye mediciones hasta la semana 12).

LaFigura 31representa gráficamente el cambio porcentual medio desde el nivel basal en eosinófilos en sangre a lo largo del tiempo.

LaFigura 32representa gráficamente el cambio porcentual medio desde el nivel basal en proteína catiónica eosinófila (ECP).

LaFigura 33representa gráficamente que la supresión de la IgE total era comparable entre las poblaciones ITT e ITT HEos.

LaFigura 34representa gráficamente el cambio porcentual medio desde el nivel basal de TARC.

LaFigura 35representa gráficamente el cambio porcentual medio desde el nivel basal de FeNO.

LaFigura 36representa gráficamente el cambio porcentual medio desde el nivel basal de eotaxina-3. LaFigura 37representa un análisis de diagrama de dispersión que muestra el VEF1 absoluto.

LaFigura 38representa un análisis de diagrama de dispersión que muestra el cambio porcentual del VEF1. LaFigura 39representa gráficamente las funciones medias acumuladas para el número de eventos de LOAC para los datos disponibles.

LaFigura 40muestra un gráfico de Kaplan-Meier del tiempo hasta el primer evento de exacerbación grave durante el periodo de tratamiento.

LaFigura 41representa gráficamente el cambio medio LS desde el inicio del estudio en la puntuación de los síntomas del asma PM a lo largo del tiempo (MMRM), que incluye mediciones hasta la semana 12.

LaFigura 42representa gráficamente el cambio medio LS desde el nivel basal en AM FEM (l/minuto) a lo largo del tiempo (MMRM, que incluye mediciones hasta la semana 12).

LaFigura 43representa gráficamente el cambio medio LS desde el nivel basal en PM FEM (l/minuto) a lo largo del tiempo (MMRM, que incluye mediciones hasta la semana 12).

LaFigura 44representa gráficamente el cambio medio LS desde el nivel basal en el número de inhalaciones por día de salbutamol/albuterol o levosalbutamol/levalbuterol para el alivio de los síntomas a lo largo del tiempo (MMRM, que incluye mediciones hasta la semana 12).

LaFigura 45ilustra que la supresión de la IgE total fue comparable en poblaciones ITT de Eos bajo (< 0,2 GI/l) y de Eos medio (0,200-0,299 GI/l).

LaFigura 46ilustra el cambio porcentual medio desde el nivel basal de FeNO.

LaFigura 47ilustra los niveles de periostina (pg/ml) en poblaciones de Eos bajo, Eos medio, Eos alto e ITT. LaFigura 48es una Tabla que muestra que la magnitud de la supresión de TARC e IgE era superior con dupilumab (pacientes de Eos alto) que con lebrikizumab después de 12 semanas de tratamiento, incluso en pacientes estratificados retrospectivamente por niveles altos de periostina (cambio porcentual medio). LaFigura 49muestra que la supresión de TARC e IgE era superior con dupilumab que con lebrikizumab en la semana 12 (cambio porcentual medio).

LaFigura 50muestra los resultados clave de eficacia en subconjuntos con asma de moderada a grave y alto nivel de eosinófilos/periostina. Columna izquierda: exacerbaciones. Columna derecha: Puntuación de VEF1. LaFigura 51representa la contabilización y la disposición del sujeto.

LaFigura 52representa la población aleatorizada del estudio.

LaFigura 53representa la exposición del sujeto a dupilumab.

LaFigura 54resume el cambio desde el nivel basal en el VEF1 (l) y la tasa anualizada de exacerbación grave por Eos en sangre al inicio del estudio.

LaFigura 55resume el cambio porcentual en la semana 12 entre las poblaciones ITT, de Eos alto (superior o igual a 300) y de Eos bajo (menos de 300).

LaFigura 56representa los biomarcadores iniciales medios por subpoblación de recuento de eosinófilos. LaFigura 57describe los datos del Cuestionario de Control del Asma 5 (ACQ 5) para una población con intención de tratar (ITT).

LaFigura 58describe los análisis del ACQ de 5 ítems para una población ITT.

LaFigura 59describe los datos del Cuestionario de Calidad de Vida para el Asma (AQLQ) para una población ITT.

LaFigura 60representa los datos de AQLQ ITT por dominio.

LaFigura 61representa los datos de Calidad de Vida Europea-5 dimensiones - 5L (EQ5D - 5L).

LaFigura 62representa datos de EQ5D - 5L por ítem.

LaFigura 63describe los datos de la puntuación de Ansiedad y Depresión Hospitalaria (HADS) por dominio. LaFigura 64representa los datos de HADS para una población ITT.

LaFigura 65representa los datos de HADS para una población ITT con un nivel de eosinófilos alto (HEos). *Derivado del modelo MMRM con cambio desde la puntuación al inicio del estudio hasta la semana 24 como variables dependientes, factores (efectos fijos) para el tratamiento, países/regiones agrupados, visita, interacción de tratamiento por visita, valor de puntuación al inicio del estudio e interacción del nivel basal por visita como covariables, matriz de correlación no estructurada. ;Se excluye la puntuación obtenida desde la fecha de inicio de corticosteroides sistémicos hasta la fecha de finalización de corticosteroides sistémicos 30 días por cada episodio de exacerbación para reducir el efecto de confusión de los corticosteroides sistémicos. ;LaFigura 66representa los datos de HADS al inicio del estudio y el cambio con respecto al nivel basal en la semana 12 para una población ITT. *Derivado del modelo MMRM con cambio desde la puntuación al inicio del estudio hasta la semana 24 como variables dependientes, factores (efectos fijos) para el tratamiento, países/regiones agrupados, visita, interacción de tratamiento por visita, valor de puntuación al inicio del estudio e interacción del nivel basal por visita como covariables, matriz de correlación no estructurada. Se excluye la puntuación obtenida desde la fecha de inicio de corticosteroides sistémicos hasta la fecha de finalización de corticosteroides sistémicos 30 días por cada episodio de exacerbación para reducir el efecto de confusión de los corticosteroides sistémicos.

LaFigura 67muestra los datos de la Prueba de Resultado Sinonasal 22 (SNOT 22) para una población ITT. LaFigura 68representa los datos de SNOT 22 por dominio.

LaFigura 69muestra los resultados de la Escala de Calificación Numérica (NRS) del prurito.

DESCRIPCIÓN DETALLADA

A menos que se defina lo contrario, todos los términos y expresiones técnicos y científicos utilizados en esta memoria tienen el mismo significado que entiende comúnmente un experto en la técnica a la que pertenece esta invención.

Tal como se utiliza en esta memoria, el término "aproximadamente", cuando se utiliza en referencia a un valor numérico recitado particular, significa que el valor puede variar del valor recitado en no más del 1 %. Por ejemplo, tal como se utiliza en el presente documento, la expresión "aproximadamente 100" incluye 99 y 101 y todos los valores intermedios (por ejemplo, 99,1,99,2, 99,3, 99,4, etc.).

Tal como se utiliza en esta memoria, los términos "tratar", "tratando" o similares, significan aliviar los síntomas, eliminar la causa de los síntomas ya sea de forma temporal o permanente, o prevenir o ralentizar la aparición de los síntomas del trastorno o afección mencionado.

Aunque en la práctica de la invención se puede utilizar cualquier método y material similar o equivalente a los descritos en esta memoria, a continuación se describen los métodos y materiales típicos.

Reducción de la incidencia de exacerbaciones del asma

Tal como se utiliza en esta memoria, la expresión "exacerbación del asma" significa un aumento en la gravedad y/o frecuencia y/o duración de uno o más síntomas o indicios de asma. Una "exacerbación del asma" también incluye cualquier deterioro en la salud respiratoria de un sujeto que requiera, y/o pueda tratarse mediante, una intervención terapéutica contra el asma (tal como, por ejemplo, tratamiento con esteroides, tratamiento con corticosteroides inhalados, hospitalización, etc.). Hay dos tipos de eventos de exacerbación del asma: un evento de pérdida del control del asma (LOAC, por sus siglas en inglés) y un evento de exacerbación grave.

Un evento de pérdida de control del asma (LOAC) se define como uno o más de los siguientes: (a) mayor que o igual a 6 inhalaciones adicionales de salbutamol/albuterol o levosalbutamol/levalbuterol en un período de 24 horas (en comparación con el valor inicial) en 2 días consecutivos; (b) un aumento de ICS mayor que o igual a 4 veces la dosis en la visita 2; y (c) uso de corticosteroides sistémicos durante más o igual a 3 días; o (d) hospitalización o visita a la sala de emergencias debido a asma, que requiere corticosteroides sistémicos.

En determinados casos, una exacerbación del asma puede clasificarse como un "evento grave de exacerbación del asma". Un evento de exacerbación grave del asma significa un incidente que requiere intervención inmediata en forma de tratamiento con corticosteroides sistémicos o con corticosteroides inhalados en cuatro o más veces la dosis tomada antes del incidente. Un evento grave de exacerbación del asma se define opcionalmente como un deterioro del asma que requiere: el uso de corticosteroides sistémicos durante un periodo superior o igual a 3 días; u hospitalización o visita al servicio de emergencias debido a asma, requiriendo corticosteroides sistémicos. Por lo tanto, la expresión general "exacerbación del asma" incluye y abarca la subcategoría más específica de "exacerbaciones graves del asma".

Una "reducción en la incidencia" de una exacerbación del asma significa que un sujeto que ha recibido una composición farmacéutica que comprende el anticuerpo IL-4R o fragmento de unión al mismo experimenta menos exacerbaciones del asma (es decir, al menos una exacerbación menos) después del tratamiento que antes del tratamiento, o no experimenta exacerbaciones de asma durante al menos 4 semanas (por ejemplo, 4, 6, 8, 12, 14 o más semanas) tras el inicio del tratamiento con la composición farmacéutica. Alternativamente, una "reducción en la incidencia" de una exacerbación del asma significa que, después de la administración de la composición farmacéutica, la probabilidad de que un sujeto experimente una exacerbación del asma se reduce en al menos el 10 % (por ejemplo el 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 % o más) en comparación con un sujeto que no ha recibido la composición farmacéutica.

ICS adecuados incluyen, pero no se limitan a entre otros, fluticasona (por ejemplo, propionato de fluticasona, por ejemplo, Flovent™), budesonida, mometasona (por ejemplo, furoato de mometasona, por ejemplo, Asmanex™), flunisolida (por ejemplo, Aerobid™), acetato de dexametasona/fenobarbital/teofilina (por ejemplo, Azmacort™), dipropionato de beclometasona HFA (Qvar™), y similares. LABA adecuados incluyen, pero no se limitan a salmeterol (por ejemplo, Serevent™), formoterol (por ejemplo, Foradil™) y similares. LTA adecuados incluyen, pero no se limitan a montelukast (por ejemplo, Singulaire™), zafirlukast (por ejemplo, Accolate™) y similares.

Medicamentos de alivio adecuados incluyen, pero no se limitan a agonistas del receptor beta2 adrenérgico de acción rápida tales como, por ejemplo, albuterol (es decir, salbutamol, por ejemplo, Proventil™, Ventolin™, Xopenex™ y similares), pirbuterol (por ejemplo, Maxair™), metaproterenol (por ejemplo, Alupent™) y similares.

Mejora de los parámetros asociados con el asma

Una reducción en la incidencia de una exacerbación del asma (como se describió arriba) puede correlacionarse con una mejora en uno o más parámetros asociados al asma; sin embargo, una correlación de este tipo no necesariamente se observa en todos los casos.

Ejemplos de "parámetros asociados al asma" incluyen: (1) cambio porcentual relativo desde el nivel basal en la semana 12 en el volumen espiratorio forzado en 1 segundo (VEF1); (2) tasa anualizada de eventos de pérdida de control del asma durante el periodo de tratamiento; (3) tasa anualizada de eventos de exacerbación graves durante el periodo de tratamiento; (4) tiempo hasta eventos de pérdida de control del asma durante el periodo de tratamiento; (5) tiempo hasta eventos de exacerbaciones graves durante el periodo de tratamiento; (6) tiempo hasta eventos de pérdida de control del asma durante el periodo general del estudio; (7) tiempo hasta eventos de exacerbación graves durante el periodo general del estudio; (8) utilización de recursos sanitarios; (9) cambio desde el nivel basal en la semana 12 en: i) puntuaciones de síntomas de asma matutinos y vespertinos, ii) puntuación ACQ-5, iii) puntuación AQLQ, iv) FEM matutino y vespertino, v) número de inhalaciones/día de salbutamol/albuterol o levosalbutamol/levalbuterol para aliviar los síntomas, vi) despertares nocturnos; (10) cambio desde el nivel basal en la semana 12 y la semana 24 en: i) prueba de Resultado Sinonasal de 22 ítems (SNOT-22), ii) puntuación de Ansiedad y Depresión Hospitalaria (HADS), iii) cuestionario EuroQual (EQ-5D-3L o EQ-5D-5L). Una "mejora en un parámetro asociado al asma" significa un aumento con respecto al valor inicial de uno o más de VEF1, FEM AM o FEM PM, y/o una disminución con respecto al valor inicial de uno o más del uso diario de albuterol/levalbuterol, puntuación ACQ5, promedio de despertares nocturnos o puntuación SNOT-22. Tal como se utiliza en el presente documento, el término "nivel basal", con respecto a un parámetro asociado con el asma, significa el valor numérico del parámetro asociado con el asma para un paciente antes, o en el momento, de la administración de una composición farmacéutica que comprende el anticuerpo IL-4R o fragmento de unión al mismo.

Para determinar si un parámetro asociado al asma ha "mejorado", el parámetro se cuantifica al inicio y en un momento posterior a la administración de la composición farmacéutica descrita en esta memoria. Por ejemplo, un parámetro asociado al asma puede medirse el día 1, día 2, día 3, día 4, día 5, día 6, día 7, día 8, día 9, día 10, día 11, día 12, día 14, o en la semana 3, semana 4, semana 5, semana 6, semana 7, semana 8, semana 9, semana 10, semana 11, semana 12, semana 13, semana 14, semana 15, semana 16, semana 17, semana 18, semana 19, semana 20, semana 21, semana 22, semana 23, semana 24, o más, después del tratamiento inicial con la composición farmacéutica. La diferencia entre el valor del parámetro en un momento particular después del inicio del tratamiento y el valor del parámetro al inicio del tratamiento se utiliza para establecer si ha habido una "mejoría" en el parámetro asociado al asma (por ejemplo, un aumento o una disminución, según sea el caso, dependiendo del parámetro específico que se esté midiendo).

Los términos "adquirir" o "adquiriendo", tal como se utilizan en esta memoria, se refieren a obtener posesión de una entidad física, o un valor, por ejemplo, un valor numérico, "adquiriendo directamente" o "adquiriendo indirectamente" la entidad física o el valor, tal como un parámetro asociado al asma. "Adquirir directamente" significa realizar un proceso (por ejemplo, realizar un método sintético o analítico) para obtener la entidad física o el valor. "Adquisición indirecta" se refiere a recibir la entidad física o el valor de otra parte o fuente (por ejemplo, un laboratorio de terceros que adquirió directamente la entidad física o el valor). Adquirir directamente una entidad física incluye realizar un proceso que incluye un cambio físico en una sustancia física, por ejemplo, un material de partida. Cambios ejemplares incluyen crear una entidad física a partir de dos o más materiales de partida, cortar o fragmentar una sustancia, separar o purificar una sustancia, combinar dos o más entidades separadas en una mezcla, realizar una reacción química que incluye romper o formar un enlace covalente o no covalente. Adquirir directamente un valor incluye realizar un proceso que incluye un cambio físico en una muestra u otra sustancia, por ejemplo, realizar un proceso analítico que incluye un cambio físico en una sustancia, por ejemplo, una muestra, analito o reactivo (a veces denominado en esta memoria "análisis físico").

La información que se adquiere indirectamente puede proporcionarse en forma de un informe, por ejemplo, en papel o en formato electrónico, como desde una base de datos o una aplicación en línea (una "App"). El informe o la información pueden ser proporcionados, por ejemplo, por una institución sanitaria, tal como un hospital o una clínica; o un proveedor de atención médica tal como un médico o una enfermera.

Volumen espiratorio forzado en 1 segundo (VEF1). Según determinadas realizaciones, la administración del anticuerpo IL-4R o fragmento de unión al mismo a un paciente da como resultado un aumento desde el nivel basal del volumen espiratorio forzado en 1 segundo (VEF1). Se conocen en la técnica métodos de medición de VEF1. Por ejemplo, se puede utilizar un espirómetro que cumpla con las recomendaciones de 2005 de la American Thoracic Society (ATS)/European Respiratory Society (ERS) (Sociedad Torácica Estadounidense (ATS)/la Sociedad Respiratoria Europea (ERS)) para medir el VEF1 en un paciente. La estandarización de espirometría de ATS/ERS se puede utilizar como guía. La espirometría se realiza generalmente entre las 6 y las 10 AM después de una suspensión de albuterol de al menos 6 horas. Los ensayos de función pulmonar generalmente se miden en posición sentada y la medida más alta se registra para el VEF1 (en litros).

La invención da opcionalmente como resultado un aumento del VEF1 desde el nivel basal de al menos 0,05 l en la semana 12 después del inicio del tratamiento con una composición farmacéutica que comprende un anticuerpo antiIL-4R o fragmento de unión al antígeno del mismo. Por ejemplo, la administración del anticuerpo IL-4R o fragmento de unión al antígeno del mismo a un sujeto que lo necesite provoca un aumento del VEF1 desde el nivel basal de aproximadamente 0,05 l, 0,10 l, 0,12 l, 0,14 l, 0,16 l, 0,18 l, 0,20 l, 0,22 l, 0,24 l, 0,26 l, 0,28 l, 0,30 l, 0,32 l, 0,34 l, 0,36 l, 0,38 l, 0,40 l, 0,42 l, 0,44 l, 0,46 l, 0,48 l, 0,50 l o más en la semana 12.

Flujo espiratorio máximo matutino y vespertino (FEM AM y FEM PM). La administración del anticuerpo IL-4R o fragmento de unión al antígeno del mismo a un paciente da como resultado un aumento desde el nivel basal del flujo espiratorio máximo matutino (AM) y/o vespertino (PM) (AM FEM y/o PM FEM). Se conocen en la técnica métodos de medición del FEM. Por ejemplo, de acuerdo con un método para medir el FEM, a los pacientes se les entrega un medidor electrónico de FEM para registrar el FEM matutino (AM) y vespertino (PM) (así como el uso diario de albuterol, las puntuaciones de los síntomas de asma matutinos y vespertinos y el número de despertares nocturnos). debido a síntomas de asma que requieren medicamentos de rescate). Los pacientes reciben instrucciones sobre el uso del dispositivo y se les proporcionan instrucciones escritas sobre el uso del medidor electrónico de FEM. Además, un profesional médico puede instruir a los pacientes sobre cómo registrar las variables pertinentes en el medidor electrónico de FEM. El FEM AM generalmente se realiza dentro de los 15 minutos posteriores a levantarse (entre las 6 a.m. y las 10 a.m.) antes de tomar albuterol. El FEM PM generalmente se realiza por la noche (entre las 6 p.m. y las 10 p.m.) antes de tomar albuterol. Los sujetos deben intentar suspender el albuterol durante al menos 6 horas antes de medir su FEM. El paciente realiza tres esfuerzos de FEM y el medidor electrónico de FEM registra los 3 valores. Habitualmente se utiliza el valor más alto para la evaluación. El nivel basal de AM FEM se puede calcular como la medición de AM media registrada durante los 7 días anteriores a la administración de la primera dosis de la composición farmacéutica que comprende el anticuerpo IL-4R o fragmento de unión al antígeno del mismo, y el nivel basal de PM FEM se puede calcular como la medición de PM media registrada durante los 7 días anteriores a la administración de la primera dosis de composición farmacéutica que comprende el anticuerpo IL-4R o fragmento de unión al antígeno del mismo.

La invención da opcionalmente como resultado un aumento en AM FEM y/o PM FEM desde el nivel basal de al menos 1,0 l/min en la semana 12 después del inicio del tratamiento con una composición farmacéutica que comprende un anticuerpo anti-IL-4R o fragmento de unión al antígeno del mismo. Por ejemplo, la administración del anticuerpo IL-4R o fragmento de unión al mismo a un sujeto que lo necesite provoca un aumento del FEM desde el nivel basal de aproximadamente 0,5 l/min, 1,0 l/min, 1,5 l/min, 2,0 l/min, 2,5 l/min, 3,0 l/min, 3,5 l/min, 4,0 l/min, 4,5 l/min, 5,0 l/min, 5,5 l/min, 6,0 l/min, 6,5 l/min, 7,0 l/min, 7,5 l/min, 8,0 l/min, 8,5 l/min, 9,0 l/min, 9,5 l/min, 10,0 l/min, 10,5 l/min, 11,0 l/min, 12,0 l/min, 15 l/min, 20 l/min o más en la semana 12.

Uso de albuterol/levalbuterol. La administración del anticuerpo IL-4R o fragmento de unión al antígeno del mismo a un paciente da opcionalmente como resultado una disminución desde el nivel basal del uso diario de albuterol o levalbuterol. Los pacientes pueden registrar diariamente el número de inhalaciones de albuterol/levalbuterol en un diario, medidor de FEM u otro dispositivo de registro. Durante el tratamiento con la composición farmacéutica descrita en esta memoria, el uso de albuterol/levalbuterol puede realizarse típicamente de acuerdo con que sea necesario para los síntomas, no sobre una base regular o profiláctica. El número inicial de inhalaciones de albuterol/levalbuterol/día se puede calcular basándose en la media de los 7 días anteriores a la administración de la primera dosis de la composición farmacéutica que comprende el antagonista de IL-4R.

La invención da opcionalmente como resultado una disminución en el uso de albuterol/levalbuterol desde el nivel basal de al menos 0,25 inhalaciones por día en la semana 12 después del inicio del tratamiento con una composición farmacéutica que comprende un anticuerpo anti-IL-4R o fragmento de unión al antígeno del mismo. Por ejemplo, la administración del anticuerpo IL-4R o fragmento de unión al mismo a un sujeto que lo necesite provoca una disminución en el uso de albuterol/levalbuterol desde el nivel basal de aproximadamente 0,25 inhalaciones por día, 0,50 inhalaciones por día, 0,75 inhalaciones por día, 1,00 inhalaciones por día, 1,25 inhalaciones por día, 1,5 inhalaciones por día, 1,75 inhalaciones por día, 2,00 inhalaciones por día, 2,25 inhalaciones por día, 2,5 inhalaciones por día, 2,75 inhalaciones por día, 3,00 inhalaciones por día o más en la semana 12.

Uso de prednisona. La administración del anticuerpo IL-4R o fragmento de unión al mismo a un paciente se puede usar junto con prednisona oral. Los pacientes pueden registrar diariamente el número de administraciones de prednisona en un diario, medidor de FEM u otro dispositivo de registro. Durante el tratamiento con la composición farmacéutica descrita en el presente documento, el uso ocasional a corto plazo de prednisona puede realizarse normalmente para controlar episodios asmáticos agudos, por ejemplo episodios en los que los broncodilatadores y otros agentes antiinflamatorios no logran controlar los síntomas. En otros aspectos, la prednisona se utiliza simultáneamente con o como sustitución de los ICS. La prednisona oral se puede administrar en dosis de aproximadamente 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg o 40 mg. La prednisona oral se puede administrar opcionalmente una vez al día o varias veces al día (por ejemplo, dos veces al día, tres veces al día, cuatro veces al día, etc.).

Puntuación del Cuestionario de Control del Asma (ACQ) de 5 ítems. La administración del anticuerpo IL-4R o fragmento de unión al antígeno del mismo a un paciente da opcionalmente como resultado una disminución desde el nivel basal de la puntuación del Cuestionario de Control del Asma (ACQ5). El ACQ5 es un cuestionario validado para evaluar el control del asma.

La invención da opcionalmente como resultado una disminución en la puntuación de ACQ5 desde el nivel basal de al menos 0,10 puntos en la semana 12 después del inicio del tratamiento con una composición farmacéutica que comprende un anticuerpo anti-IL-4R o fragmento de unión al antígeno del mismo. Por ejemplo, la administración del anticuerpo IL-4R o fragmento de unión al antígeno del mismo a un sujeto que lo necesite provoca una disminución en la puntuación ACQ desde el nivel basal de aproximadamente 0,10 puntos, 0,15 puntos, 0,20 puntos, 0,25 puntos, 0,30 puntos, 0,35 puntos, 0,40 puntos, 0,45 puntos, 0,50 puntos, 0,55 puntos, 0,60 puntos, 0,65 puntos, 0,70 puntos, 0,75 puntos, 0,80 puntos, 0,85 puntos o más en la semana 12.

Despertares nocturnos. La administración del anticuerpo IL-4R o fragmento de unión al antígeno del mismo a un paciente da opcionalmente como resultado una disminución desde el nivel basal del número promedio de despertares nocturnos.

El número promedio de despertares nocturnos desde el nivel basal disminuye opcionalmente en al menos aproximadamente 0,10 veces por noche en la semana 12 después del inicio del tratamiento. Por ejemplo, la administración del anticuerpo anti-IL-4R o fragmento de unión al antígeno del mismo a un sujeto que lo necesite puede provocar una disminución en el número promedio de despertares nocturnos desde el nivel basal de aproximadamente 0,10 veces por noche, 0,15 veces por noche, 0,20 veces por noche, 0,25 veces por noche, 0,30 veces por noche, 0,35 veces por noche, 0,40 veces por noche, 0,45 veces por noche, 0,50 veces por noche, 0,55 veces por noche, 0,60 veces por noche, 0,65 veces por noche, 0,70 veces por noche, 0,75 veces por noche, 0,80 veces por noche, 0,85 veces por noche, 0,90 veces por noche, 0,95 veces por noche, 1,0 veces por noche, 2,0 veces por noche o más en la semana 12.

Puntuación de la Prueba de Resultado Sinonasal de 22 ítems (SNOT-22). La administración del anticuerpo IL-4R o fragmento de unión al antígeno del mismo a un paciente da opcionalmente como resultado una disminución desde el nivel basal de la puntuación de la Prueba de Resultado Sinonasal de 22 ítems (SNOT-22). El SNOT-22 es un cuestionario validado para evaluar el impacto de la rinosinusitis crónica en la calidad de vida (Hopkins et al 2009, Clin. Otolaryngol. 34: 447-454).

La invención da opcionalmente como resultado una disminución en la puntuación de SNOT-22 desde el nivel basal de al menos 1 punto en la semana 12 después del inicio del tratamiento con una composición farmacéutica que comprende un anticuerpo anti-IL-4R o fragmento de unión al antígeno del mismo. Por ejemplo, la administración del anticuerpo IL-4R o fragmento de unión al antígeno a un sujeto que lo necesite puede causar una disminución en la puntuación SNOT-22 desde el nivel basal de aproximadamente 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 puntos o más en la semana 12.

Tratamiento del asma

La invención proporciona la composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de asma no controlada de moderada a grave en un sujeto que lo necesite.

Tal como se utiliza en el presente documento, el término "asma" se puede utilizar indistintamente con "asma intermitente". "Asma" y "asma intermitente" se refieren a asma en la que se verifican una o cualquier combinación de los siguientes: los síntomas aparecen 2 o menos días a la semana; los síntomas no interfieren en las actividades normales; los síntomas nocturnos aparecen menos de 2 días al mes; o una o más pruebas de función pulmonar (por ejemplo, volumen espiratorio forzado en un segundo (VEF1) y/o flujo espiratorio máximo (FEM) superiores al 80 %) son normales cuando el sujeto no sufre un ataque de asma.

Tal como se utiliza en el presente documento, el término "asma persistente" se refiere a asma que es más grave que el asma/asma intermitente. Un sujeto que padece asma persistente experimenta uno o más de los siguientes: síntomas más de 2 días a la semana; síntomas que interfieren en las actividades normales; síntomas nocturnos que aparecen más de 2 días al mes; o una o más pruebas de función pulmonar (por ejemplo, volumen espiratorio forzado en un segundo (VEF1) y/o flujo espiratorio máximo (FEM) inferiores al 80 %) que no son normales cuando el sujeto no padece un ataque de asma; el sujeto depende de la medicación diaria para el control del asma; el sujeto ha tomado un esteroide sistémico más de una vez en el último año después de un brote de asma grave; o uso de un agonista beta-2 de acción corta más de dos días a la semana para aliviar los síntomas del asma.

El asma/asma intermitente y el asma persistente se pueden clasificar como "leve", "moderada", "grave" o "de moderada a grave". El "asma intermitente leve" se define como tener síntomas menos de una vez a la semana y tener un volumen espiratorio forzado en un segundo (VEF1) o un flujo espiratorio máximo (FEM) > 80 %. El "asma persistente leve" se diferencia en que la frecuencia de los síntomas es superior a una vez por semana pero inferior a una vez al día, y la variabilidad en el VEF1 o FEM es < 20 %-30 %. El "asma intermitente moderada" se define como tener síntomas menos de una vez a la semana, y tener volumen espiratorio forzado en un segundo (VEF1) o flujo espiratorio máximo (FEM) del 60-80 %. El "asma persistente moderada" se define como tener síntomas diarios, exacerbaciones que pueden afectar a la actividad y/o al sueño, síntomas nocturnos más de una vez a la semana, uso diario de agonista beta-2 de acción corta inhalado y tener un volumen espiratorio forzado en un segundo (VEF1) o flujo espiratorio máximo (FEM) del 60-80 %. El "asma intermitente grave" se define como tener síntomas menos de una vez a la semana y tener un volumen espiratorio forzado en un segundo (VEF1) o un flujo espiratorio máximo (FEM) del 60 %. El "asma grave persistente" se define como tener síntomas diarios, exacerbaciones frecuentes que pueden afectar a la actividad y/o al sueño, síntomas nocturnos frecuentes, limitación de las actividades físicas, uso diario de agonista beta-2 inhalado de acción corta y volumen espiratorio forzado en un segundo (VEF1) o flujo espiratorio máximo (FEM) del 60 %. El "asma intermitente de moderada a grave" se define como tener síntomas que se encuentran entre los del asma intermitente moderada y el asma intermitente grave. El "asma persistente de moderada a grave" se define como tener síntomas que se encuentran entre los del asma persistente moderada y el asma persistente grave.

Tal como se utiliza en esta memoria, la expresión "asma inadecuadamente controlada" se refiere a pacientes cuyo asma "no está bien controlada" o "muy mal controlada" según se define por el "Expert Panel Report 3: Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma," National Heart, Blood and Lung Institute, NIH, 28 de agosto de 2007. El "asma no bien controlada " se define como tener síntomas más de dos días a la semana, despertares nocturnos de una a tres veces por semana, algunas limitaciones en la actividad normal, uso de agonistas beta2 de acción corta para el control de los síntomas más de dos días a la semana, VEF1 del 60-80 % del predicho y/o de la mejor puntuación personal, una puntuación ATAQ de 1-2, una puntuación ACQ de 1,5 o superior y una puntuación ACT de 16-19. El "asma muy mal controlada" se define como tener síntomas durante el día, despertares nocturnos cuatro o más veces por semana, limitaciones extremas en la actividad normal, uso de agonistas beta2 de acción corta para el control de los síntomas varias veces al día, VEF1 inferior al 60 % del predicho y/o de la mejor puntuación personal, una puntuación ATAQ de 3-4, una puntuación ACQ de N/A y una puntuación ACT inferior o igual a 15.

En algunas realizaciones, se identifica un sujeto que tiene asma no controlada de moderada a grave si el sujeto recibe dicho diagnóstico de un médico, basándose en las Directrices de la Iniciativa Global para el Asma (GINA) de 2009, y uno o más de los siguientes criterios: i) tratamiento existente con dosis moderadas o altas de ICS/LABA (2 propionato de fluticasona, 250 gg, dos veces al día o dosis diaria de ICS equipotente) con una dosis estable de ICS/LABA durante un mes o más antes de la administración de la dosis de carga del anticuerpo IL-4R o fragmento de unión al antígeno del mismo; ii) VEF1 del 40 al 80 % del predicho como normal antes de la administración de la dosis de carga del anticuerpo IL-4R o fragmento de unión al antígeno del mismo; iii) puntuación ACQ-5 superior o igual a 1,5 antes de la administración de la dosis de carga del anticuerpo IL-4R o fragmento de unión al antígeno del mismo; iv) reversibilidad de al menos el 12 % y 200 ml en VEF1 después de 200 gg a 400 gg (2 a 4 inhalaciones) de salbutamol/albuterol antes de la administración de la dosis de carga del anticuerpo IL-4R o fragmento de unión al antígeno del mismo; o v) ha experimentado, en el año anterior a la administración de la dosis de carga del anticuerpo IL-4R o fragmento de unión al antígeno del mismo, cualquiera de los siguientes eventos: a) tratamiento con más de o igual a 1 choque con esteroides sistémicos (oral o parenteral) por empeoramiento del asma, b) hospitalización o visita de atención médica de emergencia/urgente por empeoramiento del asma.

En algunas realizaciones, la invención engloba la composición farmacéutica para su uso según la invención para tratar o aliviar adicionalmente afecciones o complicaciones asociadas con el asma, tales como rinosinusitis crónica, rinitis alérgica, rinosinusitis fúngica alérgica, aspergilosis broncopulmonar alérgica, enfermedad unificada de las vías respiratorias, síndrome de Churg-Strauss, vasculitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y broncoespasmo inducido por ejercicio.

El término "asma persistente" significa que el sujeto tiene síntomas al menos una vez a la semana durante el día y/o la noche, y los síntomas duran desde unas pocas horas hasta unos pocos días. En determinadas realizaciones alternativas, el asma persistente es "levemente persistente" (por ejemplo, más de dos veces por semana pero menos de un día con síntomas lo suficientemente graves como para interferir con las actividades diarias o el sueño y/o en la que la función pulmonar es normal o reversible con la inhalación de un broncodilatador), "moderadamente persistente" (por ejemplo, síntomas que aparecen diariamente con interrupción del sueño al menos semanalmente y/o con función pulmonar moderadamente anormal) o "gravemente persistente" (por ejemplo, síntomas continuos a pesar del uso correcto de medicamentos aprobados y/o en la que la función pulmonar se ve gravemente afectada).

Antagonistas del receptor de interleucina-4

Tal como se utiliza en esta memoria, un "antagonista de IL-4R" es cualquier agente que se une o interactúa con IL-4R e inhibe la función de señalización biológica normal de IL-4R cuando IL-4R se expresa en una célulain vitrooin vivo.Ejemplos no limitantes de categorías de antagonistas de IL-4R incluyen antagonistas de IL-4R de molécula pequeña, aptámeros anti-IL-4R, antagonistas de IL-4R basados en péptidos (por ejemplo, moléculas de "pepticuerpo") y anticuerpos o fragmentos de unión al antígeno de anticuerpos que se unen específicamente a IL-4R humano.

La expresión "IL4R humano" (hIL-4R) se refiere a un receptor de citoquina humano que se une específicamente a la interleucina-4 (IL-4), tal como IL-4Ra.

El término "anticuerpo" se refiere a moléculas de inmunoglobulina que comprenden cuatro cadenas polipeptídicas, dos cadenas pesadas (H) y dos cadenas ligeras (L) interconectadas por enlaces disulfuro, así como multímeros de las mismas(porejemplo,IgM). Cada una de las cadenas pesadas comprende una región variable de la cadena pesada (abreviada en esta memoria HCVR o V<h>) y una región constante de la cadena pesada. La región constante de la cadena pesada comprende tres dominios, C<h>1, C<h>2 y C<h>3. Cada una de las cadenas ligeras comprende una región variable de la cadena ligera (abreviada en esta memoria LCVR o V<l>) y una región constante de la cadena pesada. La región constante de la cadena ligera comprende un dominio (C<l>1 ). Las regiones V<h>y V<l>se pueden subdividir, además, en regiones de hipervariabilidad, denominadas regiones determinantes de la complementariedad (CDRs, por sus siglas en inglés), intercaladas con regiones que están más conservadas, denominadas regiones marco (FR, por sus siglas en inglés). Cada una de las V<h>y V<l>está compuesta por tres CDRs y cuatro FRs, dispuestas desde el extremo amino al extremo carboxi en el siguiente orden: FR1, CDR1, FR2, CDR2, Fr 3, CDR3, FR4.

El término "anticuerpo" también incluye fragmentos de unión al antígeno de moléculas de anticuerpo completas. Las expresiones "porción de unión al antígeno" de un anticuerpo, "fragmento de unión al antígeno" de un anticuerpo y similares, tal como se utilizan en esta memoria, incluyen cualquier polipéptido o glicoproteína que se produce de forma natural, obtenible enzimáticamente, sintético o modificado por ingeniería genética que se une específicamente a un antígeno para formar un complejo. Fragmentos de unión al antígeno de un anticuerpo pueden derivarse,por ejemplo,de moléculas de anticuerpo completas utilizando cualesquiera técnicas estándares adecuadas, tal como digestión proteolítica o técnicas de ingeniería genética recombinante que implican la manipulación y expresión de ADN que codifica dominios variables y opcionalmente constantes del anticuerpo. Dicho ADN es conocido y/o está fácilmente disponible a partir de, por ejemplo, fuentes comerciales, bibliotecas de ADN (que incluyen, por ejemplo, bibliotecas de anticuerpos en fagos) o puede sintetizarse. El ADN se puede secuenciar y manipular químicamente o utilizando técnicas de biología molecular, por ejemplo, para disponer uno o más dominios variables y/o constantes en una configuración adecuada, o para introducir codones, crear residuos cisteína, modificar, añadir o eliminar aminoácidos, etc.

Ejemplos no limitantes de fragmentos de unión al antígeno incluyen: (i) fragmentos Fab; (ii) Fragmentos F(ab')2; (iii) fragmentos Fd; (iv) fragmentos Fv; (v) moléculas Fv monocatenarias (scFv); (vi) fragmentos de dAb; y (vii) unidades de reconocimiento mínimo que consisten en residuos de aminoácidos que imitan la región hipervariable de un anticuerpo (por ejemplo, una región determinante de la complementariedad (CDR) aislada tal como un péptido CDR3), o un péptido FR3-CDR3-FR4 restringido. Otras moléculas modificadas genéticamente, tales como anticuerpos específicos de dominio, anticuerpos de dominio único, anticuerpos con dominio eliminado, anticuerpos quiméricos, anticuerpos injertados con CDR, diacuerpos, triacuerpos, tetracuerpos, minicuerpos, nanocuerpos (por ejemplo, nanocuerpos monovalentes, nanocuerpos bivalentes, etc.), productos inmunofarmacéuticos modulares pequeños (SMIP) y dominios IgNAR variables de tiburón también se incluyen dentro de la expresión "fragmento de unión al antígeno".

Un fragmento de unión al antígeno de un anticuerpo comprenderá típicamente al menos un dominio variable. El dominio variable puede ser de cualquier tamaño o composición de aminoácidos y generalmente comprenderá al menos una CDR que es adyacente a o está en marco con una o más secuencias marco. En fragmentos de unión al antígeno que tienen un dominio V<h>asociado con un dominio V<l>, los dominios V<h>y V<l>pueden estar situados entre sí en cualquier disposición adecuada. Por ejemplo, la región variable puede ser dimérica y contener dímeros V<h>-V<h>, V<h>-V<l>o V<l>-V<l>. Alternativamente, el fragmento de unión al antígeno de un anticuerpo puede contener un dominio V<h>o V<l>monomérico.

En determinadas realizaciones, un fragmento de unión al antígeno de un anticuerpo puede contener al menos un dominio variable unido covalentemente a al menos un dominio constante. Configuraciones ejemplares, no limitantes de dominios variables y constantes que se pueden encontrar dentro de un fragmento de unión al antígeno de un anticuerpo descrito en esta memoria incluyen: (i) V<h>-C<h>1; (ii) V<h>-C<h>2; (iii) V<h>-C<h>3; (iv) V<h>-C<h>1-C<h>2; (v) V<h>-C<h>1-C<h>2-C<h>3; (vi) V<h>-C<h>2-C<h>3; (vii) V<h>-C<l>; (viii) V<l>-C<h>1, (ix) V<l>-C<h>2; (x) V<l>-C<h>3; (xi) V<l>-C<h>1-C<h>2; (xii) V<l>-C<h>1-C<h>2-C<h>3; (xiii) V<l>-C<h>2-C<h>3; y (xiv) V<l>-C<l>. En cualquier configuración de dominios variables y constantes, incluyendo cualquiera de las configuraciones ejemplares arriba enumeradas, los dominios variables y constantes pueden estar directamente enlazados entre sí o pueden estar enlazados mediante una región bisagra o de enlazador total o parcial. Una región bisagra puede constar de al menos 2 (por ejemplo, 5, 10, 15, 20, 40, 60 o más) aminoácidos que dan como resultado un enlace flexible o semiflexible entre dominios variables y/o constantes adyacentes en una única molécula de polipéptido, pudiendo constar normalmente la región bisagra de entre 2 y 60 aminoácidos, típicamente de entre 5 y 50, o típicamente de entre 10 y 40 aminoácidos. Además, un fragmento de unión al antígeno de un anticuerpo descrito en el presente documento puede comprender un homodímero o un heterodímero (u otro multímero) de cualquiera de las configuraciones de dominio variable y constante enumeradas anteriormente en asociación no covalente entre sí y/o con uno o más dominios V<h>o V<l>monoméricos (por ejemplo, por medio de uno o varios enlaces disulfuro).

Como sucede con las moléculas de anticuerpos completas, los fragmentos de unión al antígeno pueden ser monoespecíficos o multiespecíficos (por ejemplo, biespecíficos). Un fragmento multiespecífico de unión al antígeno de un anticuerpo comprenderá típicamente al menos dos dominios variables diferentes, en donde cada uno de los dominios variables es capaz de unirse específicamente a un antígeno separado o a un epítopo diferente en el mismo antígeno. Cualquier formato de anticuerpo multiespecífico puede adaptarse para su uso en el contexto de un fragmento de unión al antígeno de un anticuerpo descrito en esta memoria utilizando técnicas de rutina disponibles en la técnica.

La región constante de un anticuerpo es importante en la capacidad de un anticuerpo para fijar el complemento y mediar en la citotoxicidad dependiente de células. Por lo tanto, el isotipo de un anticuerpo puede seleccionarse basándose en si es deseable que el anticuerpo medie en la citotoxicidad.

La expresión "anticuerpo humano" incluye anticuerpos que tienen regiones variables y constantes derivadas de secuencias de inmunoglobulina de la línea germinal humana. No obstante, los anticuerpos humanos presentados en la invención pueden incluir residuos de aminoácidos no codificados por secuencias de inmunoglobulina de la línea germinal humana (por ejemplo, mutaciones introducidas por mutagénesis aleatoria o específica del sitioin vitroo por mutación somáticain vivo),por ejemplo en las CDR y en particular la CDR3. Sin embargo, la expresión "anticuerpo humano" no incluye anticuerpos en los que secuencias CDR derivadas de la línea germinal de otra especie de mamífero, tal como un ratón, se hayan injertado en secuencias marco humanas.

La expresión "anticuerpo humano recombinante" incluye todos los anticuerpos humanos que se preparan, expresan, crean o aíslan por medios recombinantes, tales como anticuerpos expresados utilizando un vector de expresión recombinante transfectado en una célula huésped (descrito más adelante), anticuerpos aislados de una colección de anticuerpos humanos recombinante, combinatoria (descrita más adelante), anticuerpos aislados de un animal (por ejemplo, un ratón) que es transgénico para genes de inmunoglobulina humana (véase, por ejemplo, Taylor et al. (1992) Nucl. Acids Res. 20:6287-6295) o anticuerpos preparados, expresados, creados o aislados por cualquier otro medio que implique el corte y empalme de secuencias de genes de inmunoglobulina humana con otras secuencias de ADN. Anticuerpos humanos recombinantes de este tipo tienen regiones variables y constantes derivadas de secuencias de inmunoglobulinas de la línea germinal humana. En determinadas realizaciones, sin embargo, dichos anticuerpos humanos recombinantes se someten a mutagénesisin vitro(o, cuando se utiliza un animal transgénico para secuencias de Ig humanas, mutagénesis somáticain vivo)y, por lo tanto, las secuencias de aminoácidos de las regiones V<h>y V<l>de los anticuerpos recombinantes son secuencias que, aunque derivadas de, y relacionadas con, secuencias V<h>y V<l>de la línea germinal humana, pueden no existir de forma natural dentro del repertorio de la línea germinal de anticuerpos humanosin vivo.

Los anticuerpos humanos pueden existir en dos formas que están asociadas con la heterogeneidad bisagra. En una forma, una molécula de inmunoglobulina comprende una construcción estable de cuatro cadenas de aproximadamente 150-160 kDa en la que los dímeros se mantienen unidos mediante un enlace disulfuro de cadena pesada entre cadenas. En una segunda forma, los dímeros no están enlazados mediante enlaces disulfuro entre cadenas y se forma una molécula de aproximadamente 75-80 kDa compuesta por una cadena ligera y pesada acopladas covalentemente (medio anticuerpo). Estas formas han sido extremadamente difíciles de separar, incluso después de la purificación por afinidad.

La frecuencia de aparición de la segunda forma en diversos isotipos de IgG intactos se debe, pero no se limita a diferencias estructurales asociadas con el isotipo de la región bisagra del anticuerpo. Una única sustitución de aminoácido en la región bisagra de la bisagra de IgG4 humana puede reducir significativamente la aparición de la segunda forma (Angal et al. (1993) Molecular Immunology 30:105) a niveles típicamente observados utilizando una bisagra de IgG 1 humana. La invención abarca anticuerpos que tienen una o más mutaciones en la región bisagra, C<h>2 o C<h>3, que pueden ser deseables, por ejemplo, en la producción, para mejorar el rendimiento de la forma de anticuerpo deseada.

Un "anticuerpo aislado" significa un anticuerpo que ha sido identificado y separado y/o recuperado de al menos un componente de su entorno natural. Por ejemplo, un anticuerpo que se ha separado o eliminado de al menos un componente de un organismo, o de un tejido o célula en el que el anticuerpo existe o se produce de forma natural, es un "anticuerpo aislado". Un anticuerpo aislado también incluye un anticuerpoin situdentro de una célula recombinante. Los anticuerpos aislados son anticuerpos que se han sometido a al menos una etapa de purificación o aislamiento. Según determinadas realizaciones, un anticuerpo aislado puede estar sustancialmente desprovisto de otro material celular y/o productos químicos.

La expresión "se une específicamente", o similar, significa que un anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo forma un complejo con un antígeno que es relativamente estable en condiciones fisiológicas. Métodos para determinar si un anticuerpo se une específicamente a un antígeno son bien conocidos en la técnica e incluyen, por ejemplo, diálisis de equilibrio, resonancia de plasmón de superficie y similares. Por ejemplo, un anticuerpo que "se une específicamente" a IL-4R, como se presenta en la invención, incluye anticuerpos que se unen a IL-4R o porción del mismo con una K<d>de menos de aproximadamente 1000 nM, menos de aproximadamente 500 nM, menos de aproximadamente 300 nM, menos de aproximadamente 200 nM, menos de aproximadamente 100 nM, menos de aproximadamente 90 nM, menos de aproximadamente 80 nM, menos de aproximadamente 70 nM, menos de aproximadamente 60 nM, menos de aproximadamente 50 nM, menos de aproximadamente 40 nM, menos de aproximadamente 30 nM, menos de aproximadamente 20 nM, menos de aproximadamente 10 nM, menos de aproximadamente 5 nM, menos de aproximadamente 4 nM, menos de aproximadamente 3 nM, menos de aproximadamente 2 nM, menos de aproximadamente 1 nM o menos de aproximadamente 0,5 nM, como se mide en un ensayo de resonancia de plasmón de superficie. Sin embargo, un anticuerpo aislado que se une específicamente al IL-4R humano puede tener reactividad cruzada con otros antígenos tales como moléculas de IL-4R de otras especies (no humanas).

Una persona con conocimientos ordinarios en la técnica, comenzando con las secuencias de la región variable de las cadenas pesada y ligera descritas en esta memoria, puede producir fácilmente numerosos anticuerpos y fragmentos de unión al antígeno que comprenden una o más mutaciones individuales de la línea germinal o combinaciones de las mismas. Una vez obtenidos, los anticuerpos y los fragmentos de unión al antígenos que contienen una o más mutaciones de la línea germinal pueden analizarse fácilmente para determinar una o más propiedades deseadas, tales como, especificidad de unión mejorada, afinidad de unión aumentada, propiedades biológicas antagonistas o agonistas mejoradas o potenciadas (según sea el caso), inmunogenicidad reducida, etc.

La expresión "resonancia de plasmón de superficie" se refiere a un fenómeno óptico que permite el análisis de interacciones en tiempo real mediante la detección de alteraciones en las concentraciones de proteínas dentro de una matriz biosensora, por ejemplo utilizando el sistema BIAcore™ (división Biacore Life Sciences de GE Healthcare, Piscataway, NJ).

El término "K<d>" se refiere a la constante de disociación en equilibrio de una interacción anticuerpo-antígeno particular.

El término "epítopo" se refiere a un determinante antigénico que interactúa con un sitio de unión al antígeno específico en la región variable de una molécula de anticuerpo conocida como parátopo. Un único antígeno puede tener más de un epítopo. Por lo tanto, diferentes anticuerpos pueden unirse a diferentes áreas de un antígeno y pueden tener diferentes efectos biológicos. Los epítopos pueden ser conformacionales o lineales. Un epítopo conformacional se produce mediante aminoácidos yuxtapuestos en el espacio de diferentes segmentos de la cadena polipeptídica lineal. Un epítopo lineal es aquel producido por residuos de aminoácidos adyacentes en una cadena polipeptídica. En determinadas circunstancias, un epítopo puede incluir restos de sacáridos, grupos fosforilo o grupos sulfonilo en el antígeno.

Preparación de anticuerpos humanos

Se conocen en la técnica métodos para generar anticuerpos humanos en ratones transgénicos. Cualquiera de estos métodos conocidos se puede utilizar para producir anticuerpos humanos que se unan específicamente al IL-4R humano.

Utilizando la tecnología VELOCIMMUNE™ (véase, por ejemplo, el documento US 6.596.541, Regeneron Pharmaceuticals) o cualquier otro método conocido para generar anticuerpos monoclonales, inicialmente se aíslan anticuerpos quiméricos de alta afinidad contra IL-4R que tienen una región variable humana y una región constante de ratón. La tecnología VELOCIMMUNE® implica la generación de un ratón transgénico que tiene un genoma que comprende regiones variables de la cadena ligera y pesada humana enlazadas operativamente a loci de la región constante de ratón endógeno de manera que el ratón produce un anticuerpo que comprende una región variable humana y una región constante de ratón en respuesta a la estimulación antigénica. El ADN que codifica las regiones variables de las cadenas pesada y ligera del anticuerpo se aísla y se une operativamente al ADN que codifica las regiones constantes de las cadenas pesada y ligera humana. Luego, el ADN se expresa en una célula capaz de expresar el anticuerpo completamente humano.

Generalmente, un ratón VELOCIMMUNE® es enfrentado al antígeno de interés y se recuperan células linfáticas (tales como células B) de los ratones que expresan anticuerpos. Las células linfáticas pueden fusionarse con una línea celular de mieloma para preparar líneas celulares de hibridoma inmortales, y líneas celulares de hibridoma de este tipo se examinan y seleccionan para identificar líneas celulares de hibridoma que producen anticuerpos específicos contra el antígeno de interés. El ADN que codifica las regiones variables de la cadena pesada y la cadena ligera puede aislarse y enlazarse a regiones constantes isotípicas deseables de la cadena pesada y la cadena ligera. Una proteína anticuerpo de este tipo puede producirse en una célula, tal como una célula CHO. Alternativamente, el ADN que codifica los anticuerpos quiméricos específicos de antígeno o los dominios variables de las cadenas ligera y pesada se puede aislar directamente de linfocitos específicos de antígeno.

Inicialmente, se aíslan anticuerpos quiméricos de alta afinidad que tienen una región variable humana y una región constante de ratón. Los anticuerpos se caracterizan y seleccionan por sus características deseables, incluyendo afinidad, selectividad, epítopo, etc., utilizando procedimientos estándares conocidos por los expertos en la técnica. Las regiones constantes de ratón se reemplazan por una región constante humana deseada para generar un anticuerpo completamente humano presentado en la invención, por ejemplo IgG1 o IgG4 de tipo salvaje o modificada. Si bien la región constante seleccionada puede variar de acuerdo con el uso específico, las características de alta afinidad de unión al antígeno y especificidad del objetivo residen en la región variable.

En general, los anticuerpos que se pueden utilizar en los métodos poseen altas afinidades, como se describió arriba, cuando se miden mediante la unión al antígeno inmovilizado en fase sólida o en fase de solución. Las regiones constantes de ratón se reemplazan por regiones constantes humanas deseadas para generar los anticuerpos completamente humanos presentados en la invención. Si bien la región constante seleccionada puede variar de acuerdo con el uso específico, las características de alta afinidad de unión al antígeno y especificidad del objetivo residen en la región variable.

Según la invención, un anticuerpo humano o fragmento de unión al antígeno del mismo que se une específicamente a IL-4R que se puede usar en el contexto de la invención comprende las tres CDR de cadena pesada (HCDR1, HCDR2 y HCDR3) contenidas dentro de una región variable de cadena pesada (HCVR) que tiene una secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 1. El anticuerpo o fragmento de unión al antígeno comprende además las tres CDR de cadena ligera (LCVR1, LCVR2, LCVR3) contenidas dentro de una región variable de cadena ligera (LCVR) que tiene una secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 2. Métodos y técnicas para identificar CDRs dentro de las secuencias de aminoácidos de HCVR y LCVR son bien conocidos en la técnica y pueden utilizarse para identificar CDRs dentro de las secuencias de aminoácidos de HCVR y/o LCVR especificadas descritas en esta memoria. Convenciones ejemplares que pueden utilizarse para identificar los límites de las CDRs incluyen, por ejemplo, la definición de Kabat, la definición de Chothia y la definición de AbM. En términos generales, la definición de Kabat se basa en la variabilidad de la secuencia, la definición de Chothia se basa en la ubicación de las regiones del bucle estructural y la definición de AbM es un compromiso entre los enfoques de Kabat y Chothia. Véanse, por ejemplo, Kabat, "Sequences of Proteins of Immunological Interest", National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991); Al-Lazikani et al., J. Mol. Biol. 275:927-948 (1997); y Martin et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:9268-9272 (1989). También hay disponibles bases de datos públicas para identificar secuencias de CDR dentro de un anticuerpo.

Según la presente invención, el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo comprende pares de secuencias de aminoácidos de HCVR/LCVR de SEQ ID NO: 1/2.

En una realización, el anticuerpo es dupilumab que comprende los pares de secuencias de aminoácidos HCVR/LCVR de SEQ ID NO: 1/2.

Composiciones farmacéuticas

Según la invención, el anticuerpo IL-4R o fragmento de unión al antígeno del mismo está contenido en una composición farmacéutica. Las composiciones farmacéuticas presentadas en la invención se formulan con soportes, excipientes y otros agentes adecuados que proporcionan transferencia, administración, tolerancia y similares adecuadas. Se puede encontrar una multitud de formulaciones apropiadas en el formulario conocido por todos los químicos farmacéuticos: Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA. Estas formulaciones incluyen, por ejemplo, polvos, pastas, ungüentos, jaleas, ceras, aceites, lípidos, vesículas que contienen lípidos (catiónicos o aniónicos) (tales como LIPOFECTIN™), conjugados de ADN, pastas de absorción anhidras, emulsiones de aceite en agua y de agua en aceite, emulsiones de carbowax (polietilenglicoles de diversos pesos moleculares), geles semisólidos y mezclas semisólidas que contienen carbowax. Véase también Powell et al. "Compendium of excipients for parenteral formulations" PDA (1998) J Pharm Sci Technol 52:238-311.

La dosis de anticuerpo administrada a un paciente puede variar dependiendo de la edad y el tamaño del paciente, los síntomas, las condiciones, la vía de administración y similares. La dosis se calcula típicamente de acuerdo con el peso corporal o la superficie corporal. Dependiendo de la gravedad de la afección, se puede ajustar la frecuencia y la duración del tratamiento. Las dosis y programas eficaces para administrar composiciones farmacéuticas que comprenden anticuerpos anti-IL-4R pueden determinarse empíricamente; por ejemplo, el progreso del paciente puede controlarse mediante evaluaciones periódicas y ajustarse la dosis en consecuencia. Además, se puede realizar una escalada de dosis interespecie utilizando métodos bien conocidos en la técnica (por ejemplo, Mordenti et al., 1991, Pharmaceut. Res. 8:1351).

Se conocen y se pueden usar varios sistemas de administración para administrar las composiciones farmacéuticas caracterizadas en la invención, por ejemplo, encapsulamiento en liposomas, micropartículas, microcápsulas, células recombinantes capaces de expresar los virus mutantes, endocitosis mediada por receptores (véase, por ejemplo, Wu et al., 1987, J. Biol. Chem. 262:4429-4432). Métodos de administración incluyen, pero no se limitan a las vías intradérmica, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, subcutánea, intranasal, intratraqueal, epidural y oral. La composición se puede administrar por cualquier vía conveniente, por ejemplo mediante infusión o inyección en bolo, mediante absorción a través de revestimientos epiteliales o mucocutáneos (por ejemplo, mucosa oral, mucosa rectal e intestinal, etc.) y se puede administrar junto con otros agentes biológicamente activos.

Una composición farmacéutica presentada en la invención se puede administrar por vía subcutánea o intravenosa con una aguja y jeringa estándares. Además, con respecto a la administración subcutánea, un dispositivo de administración de pluma tiene fácilmente aplicaciones en la administración de una composición farmacéutica caracterizada en la invención. Un dispositivo de suministro en forma de pluma de este tipo puede ser reutilizable o desechable. Un dispositivo de administración en forma de pluma reutilizable utiliza generalmente un cartucho reemplazable que contiene una composición farmacéutica. Una vez que se ha administrado toda la composición farmacéutica dentro del cartucho y el cartucho está vacío, el cartucho vacío se puede desechar fácilmente y reemplazar por un cartucho nuevo que contiene la composición farmacéutica. Entonces se puede reutilizar el dispositivo de administración en forma de pluma. En un dispositivo de administración en forma de pluma desechable, no hay ningún cartucho reemplazable. Más bien, el dispositivo de administración en forma de pluma desechable viene precargado con la composición farmacéutica mantenida en un depósito dentro del dispositivo. Una vez que se vacía el depósito de la composición farmacéutica, se desecha todo el dispositivo.

Numerosos dispositivos de administración de plumas y autoinyectores reutilizables tienen aplicaciones en la administración subcutánea de una composición farmacéutica. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a AUTOPEN™ (Owen Mumford, Inc., Woodstock, Reino Unido), pluma DISETRONIC™ (Disetronic Medical Systems, Bergdorf, Suiza), pluma HUMALOG MIX 75/25™, pluma HUMALOG™, pluma HUMALIN 70/30™ (Eli Lilly and Co., Indianapolis, IN), NOVOPEN™ I, II y III (Novo Nordisk, Copenhagen, Dinamarca), NOVOPEN JUNIOR™ (Novo Nordisk, Copenhagen, Dinamarca), pluma BD™ (Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ), OPTIPEN™, OPTIPEN PRO™, OPTIPEN STARLET™ y OPTICLIK™ (Sanofi-Aventis, Frankfurt, Alemania), por nombrar solo unos pocos. Ejemplos de dispositivos de administración de pluma desechables que tienen aplicaciones en la administración subcutánea de una composición farmacéutica presentada en la invención incluyen, pero no se limitan a la pluma SOLOSTAR™ (Sanofi-Aventis), la pluma FLEXPEN™ (Novo Nordisk) y la pluma KWIKPEN™ (Eli Lilly), el autoinyector SURECLICK™ (Amgen, Thousand Oaks, CA), la pluma PENLET™ (Haselmeier, Stuttgart, Alemania), la pluma E<p>IPEN (Dey, L.P.) y la pluma HUMIRA™ (Abbott Labs, Abbott Park IL), por nombrar solo unos pocos.

Para la administración directa a los senos nasales, las composiciones farmacéuticas caracterizadas en la invención se pueden administrar utilizando, por ejemplo, un microcatéter (por ejemplo, un endoscopio y microcatéter), un aerosolizador, un dispensador de polvo, un nebulizador o un inhalador. La invención incluye la administración del anticuerpo IL-4R o fragmento de unión al antígeno del mismo a un sujeto que lo necesite, en una formulación en aerosol. Por ejemplo, se pueden administrar anticuerpos en aerosol contra IL-4R para tratar el asma en un paciente. Los anticuerpos en aerosol se pueden preparar como se describe, por ejemplo, en el documento US8178098.

En determinadas situaciones, la composición farmacéutica se puede administrar en un sistema de liberación controlada. En una realización, se puede usar una bomba (véase Langer, supra; Sefton, 1987, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201). En otra realización, se pueden usar materiales poliméricos; véase, Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise (eds.), 1974, CRC Pres., Boca Raton, Florida. En otra realización más, se puede colocar un sistema de liberación controlada en la proximidad de la diana de la composición, requiriendo así solo una fracción de la dosis sistémica (véase, por ejemplo, Goodson, 1984, en Medical Applications of Controlled Release, anteriormente, vol. 2, páginas 115-138). Otros sistemas de liberación controlada se discuten en la revisión de Langer, 1990, Science 249:1527-1533.

Las preparaciones inyectables pueden incluir formas de dosificación para inyecciones intravenosas, subcutáneas, intracutáneas e intramusculares, infusiones por goteo, etc. Estas preparaciones inyectables pueden prepararse mediante métodos conocidos. Por ejemplo, las preparaciones inyectables se pueden preparar, por ejemplo, disolviendo, suspendiendo o emulsionando el anticuerpo o su sal arriba descrito en un medio acuoso estéril o un medio oleoso usado convencionalmente para inyecciones. Como medio acuoso para inyecciones, existen, por ejemplo, la solución salina fisiológica, una solución isotónica que contiene glucosa y otros agentes auxiliares, etc., que se pueden utilizar en combinación con un agente solubilizante apropiado tal como un alcohol (por ejemplo, etanol), un alcohol polihidroxílico (por ejemplo, propilenglicol, polietilenglicol), un tensioactivo no iónico [por ejemplo, polisorbato 80, HCO-50 (polioxietileno (50 mol) aducto de aceite de ricino hidrogenado)], etc. Como medio oleoso, se emplean, por ejemplo, aceite de sésamo, aceite de soja, etc., que pueden usarse en combinación con un agente solubilizante tal como benzoato de bencilo, alcohol bencílico, etc. La inyección así preparada típicamente se carga en una ampolla apropiada.

Ventajosamente, las composiciones farmacéuticas para uso oral o parenteral arriba descritas se preparan en formas de dosificación en una dosis unitaria adecuada para adaptarse a una dosis de los ingredientes activos. Formas de dosificación de este tipo en dosis unitarias incluyen, por ejemplo, comprimidos, píldoras, cápsulas, inyecciones (ampollas), supositorios, etc.

Se divulgan composiciones farmacéuticas ilustrativas que comprenden un anticuerpo anti-IL-4R que puede usarse en la invención, por ejemplo, en la publicación de solicitud de patente de Estados Unidos n.° 2012/0097565.

Administración

La cantidad del anticuerpo anti-IL-4R o fragmento de unión al antígeno del mismo que se administra a un sujeto según la invención es, generalmente, una cantidad terapéuticamente eficaz. Tal como se utiliza en el presente documento, la expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad anticuerpo IL-4R o fragmento de unión al antígeno del mismo que da como resultado uno o más de: (a) una reducción en la incidencia de exacerbaciones del asma; (b) una mejora en uno o más parámetros asociados con el asma (como se define en otra parte de esta memoria); y/o (c) una mejora detectable en uno o más síntomas o indicios de una afección inflamatoria de las vías respiratorias superiores. Una "cantidad terapéuticamente eficaz" también incluye una cantidad del anticuerpo IL-4R o fragmento de unión al antígeno del mismo que inhibe, previene, disminuye o retrasa la progresión del asma en un sujeto.

El ICS y LABA se administran durante la duración de la administración del anticuerpo anti-IL-4R o fragmento de unión al antígeno del mismo.

En determinadas realizaciones, la dosis de carga comprende 600 mg del anticuerpo anti-IL-4R o un fragmento de unión al antígeno del mismo, y las, una o más, dosis de mantenimiento comprenden 300 mg del anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo administrados cada dos semanas.

En determinadas realizaciones, la dosis de carga comprende 400 mg del anticuerpo anti-IL-4R o un fragmento de unión al antígeno del mismo, y las, una o más, dosis de mantenimiento comprende 200 mg del anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo administrados cada dos semanas.

En una realización, el sujeto tiene de 6 a < 18 años de edad y el anticuerpo IL-4R o fragmento de unión al antígeno del mismo se administra a 2 mg/kg o 4 mg/kg.

En una realización, el sujeto tiene de 2 a < 6 años de edad y el anticuerpo IL-4R o fragmento de unión al antígeno del mismo se administra a 2 mg/kg o 4 mg/kg.

En una realización más, el sujeto tiene < 2 años de edad y el anticuerpo IL-4R o fragmento de unión al antígeno del mismo se administra a 2 mg/kg o 4 mg/kg.

Terapias de combinación

Uno o más agentes terapéuticos adicionales se pueden administrar opcionalmente en combinación con el anticuerpo IL-4R o fragmentos de unión al antígeno del mismo. Tal como se utiliza en el presente documento, la expresión "en combinación con" significa que los agentes terapéuticos adicionales se administran antes, después o al mismo tiempo que la composición farmacéutica que comprende el anticuerpo IL-4R o fragmento de unión al antígeno del mismo. En algunas realizaciones, el término "en combinación con" incluye la administración secuencial o concomitante del anticuerpo IL-4R o fragmento de unión al antígeno del mismo y un segundo agente terapéutico.

Por ejemplo, cuando se administra "antes" de la composición farmacéutica que comprende el anticuerpo IL-4R o fragmento de unión al antígeno del mismo, el agente terapéutico adicional se puede administrar aproximadamente 72 horas, aproximadamente 60 horas, aproximadamente 48 horas, aproximadamente 36 horas, aproximadamente 24 horas, aproximadamente 12 horas, aproximadamente 10 horas, aproximadamente 8 horas, aproximadamente 6 horas, aproximadamente 4 horas, aproximadamente 2 horas, aproximadamente 1 hora, aproximadamente 30 minutos, aproximadamente 15 minutos o aproximadamente 10 minutos antes de la administración de la composición farmacéutica que comprende el anticuerpo IL-4R o fragmento de unión al antígeno del mismo. Cuando se administra "después" de la composición farmacéutica que comprende el anticuerpo IL-4R o fragmento de unión al antígeno del mismo, el agente terapéutico adicional se puede administrar aproximadamente 10 minutos, aproximadamente 15 minutos, aproximadamente 30 minutos, aproximadamente 1 hora, aproximadamente 2 horas, aproximadamente 4 horas, aproximadamente 6 horas, aproximadamente 8 horas, aproximadamente 10 horas, aproximadamente 12 horas, aproximadamente 24 horas, aproximadamente 36 horas, aproximadamente 48 horas, aproximadamente 60 horas o aproximadamente 72 horas después de la administración de la composición farmacéutica que comprende el anticuerpo IL-4R o fragmento de unión al antígeno del mismo. La administración "concurrente" con la composición farmacéutica que comprende el anticuerpo IL-4R o fragmento de unión al antígeno del mismo significa que el agente terapéutico adicional se administra al sujeto en una forma farmacéutica separada en menos de 5 minutos (antes, después o al mismo tiempo) de la administración de la composición farmacéutica que comprende el anticuerpo IL-4R o fragmento de unión al antígeno del mismo, o se administra al sujeto como una única formulación farmacéutica combinada que comprende tanto el agente terapéutico adicional como el anticuerpo IL-4R o fragmento de unión al antígeno del mismo.

El agente terapéutico adicional puede ser, por ejemplo, otro antagonista de IL-4R, un antagonista de IL-1 (incluido, por ejemplo, un antagonista de IL-1 tal como se establece en la patente de Estados Unidos n.° 6.927.044), un antagonista de IL-6, un antagonista de IL-6R (incluido, por ejemplo, un anticuerpo anti-IL-6R tal como se establece en la patente de Estados Unidos n.° 7.582.298), un antagonista de TNF, un antagonista de IL-8, un antagonista de IL-9, un antagonista de IL-17, un antagonista de IL-5, un antagonista de IgE, un antagonista de CD48, un inhibidor de leucotrienos, un agente antifúngico, un AINE, un agonista beta2 de acción prolongada (por ejemplo, salmeterol o formoterol), un corticosteroide inhalado (por ejemplo, fluticasona o budesonida), un corticosteroide sistémico (por ejemplo, de uso oral o intravenoso), metilxantina, nedocromilo sódico, cromoglicato sódico o combinaciones de los mismos. Por ejemplo, en determinadas realizaciones, la composición farmacéutica que comprende un antagonista de IL-4R se administra en combinación con una combinación que comprende un agonista beta2 de acción prolongada y un corticosteroide inhalado (por ejemplo, fluticasona salmeterol [por ejemplo, Advair® (GlaxoSmithKIine)]; o budesonida formoterol [por ejemplo, SYMBICORT® (Astra Zeneca)]).

Regímenes de Administración

Según determinadas realizaciones, se pueden administrar múltiples dosis de un anticuerpo IL-4R o fragmento de unión al antígeno del mismo a un sujeto a lo largo de un curso de tiempo definido. Dichos comprenden la administración secuencial a un sujeto de múltiples dosis de un anticuerpo IL-4R o fragmento de unión al antígeno del mismo. Tal como se utiliza en el presente documento, "administración secuencial" significa que cada dosis de anticuerpo IL-4R o fragmento de unión al antígeno del mismo se administra al sujeto en un punto temporal diferente, por ejemplo, en diferentes días separados por un intervalo predeterminado (por ejemplo, horas, días, semanas o meses). La invención incluye la administración secuencial al paciente de una única dosis inicial de un anticuerpo IL-4R o fragmento de unión al antígeno del mismo, seguida de una o más dosis secundarias del anticuerpo IL-4R o fragmento de unión al antígeno del mismo, y opcionalmente seguidas de una o más dosis terciarias del anticuerpo IL-4R o fragmento de unión al antígeno del mismo.

El término "semana" o "semanas" se refiere a un período de (n x 7 días) ± 2 días, por ejemplo (n x 7 días) ± 1 día, o (n x 7 días), en donde "n" designa el número de semanas, por ejemplo, 1,2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 o más.

Las expresiones "dosis inicial", "dosis secundarias" y "dosis terciarias" se refieren a la secuencia en el tiempo de administración del antagonista de IL-4R. Por tanto, la "dosis inicial" es la dosis que se administra al comienzo del régimen de tratamiento (a la que también se alude como "dosis inicial"); las "dosis secundarias" son las dosis que se administran después de la dosis inicial; y las "dosis terciarias" son las dosis que se administran después de las dosis secundarias. Las dosis inicial, secundarias y terciarias pueden contener todas la misma cantidad del anticuerpo IL-4R o fragmento de unión al antígeno del mismo, pero generalmente pueden diferir entre sí en términos de frecuencia de administración. En determinadas realizaciones, sin embargo, la cantidad del anticuerpo IL-4R o fragmento de unión al antígeno del mismo contenida en las dosis inicial, secundarias y/o terciarias varía entre las mismas (ajustándose, por ejemplo, al alza o a la baja según sea apropiado) durante el curso del tratamiento. En determinadas realizaciones, dos o más (por ejemplo, 2, 3, 4 o 5) dosis se administran al comienzo del régimen de tratamiento como "dosis de carga" seguidas de dosis posteriores que se administran con menos frecuencia (por ejemplo, "dosis de mantenimiento"). De acuerdo con la invención, la dosis de mantenimiento es inferior a la dosis de carga. Por ejemplo, una dosis de carga de 600 mg del anticuerpo IL-4R o fragmento de unión al antígeno del mismo se puede administrar seguida de dosis de mantenimiento de 300 mg.

En algunas realizaciones, la dosis de carga comprende 600 mg del anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo, y las, una o más, dosis de mantenimiento comprenden 300 mg del anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo administrados cada dos semanas.

En algunas realizaciones, la dosis de carga comprende 400 mg del anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo, y las, una o más, dosis de mantenimiento comprenden 200 mg del anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo administrados cada dos semanas.

Los métodos pueden incluir la administración a un paciente de cualquier número de dosis secundarias y/o terciarias de un antagonista de IL-4R. Por ejemplo, en determinadas realizaciones, solo se administra al paciente una única dosis secundaria. En otras realizaciones, se administran al paciente dos o más (por ejemplo, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o más) dosis secundarias. Asimismo, en determinadas realizaciones, solo se administra al paciente una única dosis terciaria. En otras realizaciones se administran al paciente dos o más (por ejemplo, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o más) dosis terciarias.

En realizaciones que implican múltiples dosis secundarias, cada dosis secundaria puede administrarse con la misma frecuencia que las otras dosis secundarias. Un médico también puede ajustar la frecuencia de administración durante el curso del tratamiento dependiendo de las necesidades de cada paciente después del examen clínico.

La invención también incluye la administración secuencial del anticuerpo IL-4R o fragmento de unión al antígeno del mismo y un segundo agente terapéutico, a un paciente. En algunas realizaciones, la invención comprende la administración de una o más dosis del anticuerpo IL-4R o fragmento de unión al antígeno del mismo seguidas de una o más dosis (por ejemplo, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o más) de un segundo agente terapéutico. Por ejemplo, se pueden administrar una o más dosis de 300 mg del anticuerpo IL-4R o fragmento de unión al antígeno del mismo, después de lo cual se pueden administrar una o más dosis (por ejemplo, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o más) de un segundo agente terapéutico (por ejemplo, un corticosteroide inhalado o un agonista beta2 o cualquier otro agente terapéutico, tal como se describe en otra parte del presente documento) para tratar, aliviar, reducir o mejorar uno o más síntomas del asma. En algunas realizaciones, el anticuerpo IL-4R o fragmento de unión al antígeno del mismo se administra en una o más dosis (por ejemplo, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o más) dando como resultado una mejora en uno o más parámetros asociados con el asma seguido de la administración de un segundo agente terapéutico para prevenir la recurrencia de al menos un síntoma del asma. Realizaciones alternativas se refieren a la administración concomitante del anticuerpo IL-4R o fragmento de unión al antígeno del mismo y un segundo agente terapéutico. Por ejemplo, se administran una o más dosis (por ejemplo, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o más) de un antagonista de IL-4R y se administra un segundo agente terapéutico en una administración separada a una frecuencia similar o diferente con respecto al antagonista de IL-4R. En algunas realizaciones, el segundo agente terapéutico se administra antes, después o al mismo tiempo que el antagonista de IL-4R.

En determinadas realizaciones, el anticuerpo IL-4R o fragmento de unión al antígeno del mismo se administra cada dos semanas durante 12 semanas, 14 semanas, 16 semanas, 18 semanas, 20 semanas, 22 semanas, 24 semanas, 26 semanas, 28 semanas, 30 semanas, 32 semanas, 34 semanas, 36 semanas, 38 semanas, 40 semanas, 42 semanas, 44 semanas, 46 semanas, 48 semanas o más. En realizaciones específicas, el anticuerpo IL-4R o fragmento de unión al antígeno del mismo se administra durante al menos 24 semanas.

Poblaciones de tratamiento

La invención incluye administrar a un sujeto que lo necesite una composición farmacéutica que comprende el anticuerpo IL-4R o fragmento de unión al antígeno del mismo. La expresión "un sujeto que lo necesite" significa un ser humano o un animal no humano que muestra uno o más síntomas o indicios de asma (por ejemplo, asma no controlada de moderada a grave), o al que se ha diagnosticado asma. Por ejemplo, "un sujeto que lo necesite" puede incluir, por ejemplo, sujetos que, antes del tratamiento, muestran (o han mostrado) uno o más parámetros asociados con el asma, tales como, por ejemplo, VEF1 deteriorado (por ejemplo, menos de 2,0 l), AM FEM deteriorado (por ejemplo, menos de 400 l/min), PM FEM deteriorado (por ejemplo, menos de 400 l/min), una puntuación de ACQ5 de al menos 2,5, al menos 1 despertar nocturno por noche y/o una puntuación SNOT-22 de al menos 20.

Un "un sujeto que lo necesite» está tomando actualmente una combinación de ICS/LABA. Ejemplos de ICS incluyen furoato de mometasona, budesonida y propionato de fluticasona. Ejemplos de LABA incluyen formoterol y salmeterol. Ejemplos de terapias con ICS/LABA incluyen la terapia de combinación de fluticasona/salmeterol y la terapia de combinación de budesonida/formoterol. Por ejemplo, el paciente ha estado tomando una tanda regular de ICS/LABA durante dos o más semanas inmediatamente antes de la administración del antagonista de IL- 4R (dichos tratamientos previos se denominan en el presente documento "tratamientos de base"). Según la invención, los tratamientos de referencia de ICS y LABA continúan en combinación con la administración del anticuerpo IL-4R o fragmento de unión al antígeno del mismo. La cantidad del componente ICS, del componente LABA, o de ambos, se reduce opcionalmente gradualmente antes o después del inicio de la administración del anticuerpo IL-4R o fragmento de unión al antígeno del mismo. Los pacientes con asma persistente se tratan opcionalmente durante al menos > 12 meses. En una realización, un paciente con asma persistente puede ser resistente al tratamiento con un agente terapéutico, tal como un corticosteroide, y se le puede administrar el anticuerpo IL-4R o fragmento de unión al antígeno del mismo.

En algunas realizaciones, un "sujeto que lo necesite" puede ser un sujeto con niveles elevados de un biomarcador asociado con el asma. Ejemplos de biomarcadores asociados al asma incluyen, pero no se limitan a IgE, quimioquina regulada por activación del timo (TARC, por sus siglas en inglés), eotaxina-3, CEA, YKL-40 y periostina. En algunas realizaciones, un "sujeto que lo necesite" puede ser un sujeto con un nivel de eosinófilos en sangre > 300 células/pl, 200- 299 células/pl o < 200 células/pl. En una realización, un "sujeto que lo necesite" puede ser un sujeto con un nivel elevado de inflamación bronquial o de las vías respiratorias, medido por la fracción de óxido nítrico exhalado (FeNO).

En algunas realizaciones, un "sujeto que lo necesite" se selecciona del grupo que consiste en: un sujeto de 18 años de edad o mayor, un sujeto de 12 a 17 años de edad (de 12 a < 18 años de edad), un sujeto de 6 años de edad a 11 años de edad (de 6 a < 12 años de edad), y un sujeto de 2 a 5 años de edad (de 2 a < 6 años de edad). En algunas realizaciones, un "sujeto que lo necesite" se selecciona del grupo que consiste en: un adulto, un adolescente y un niño. En algunas realizaciones, un "sujeto que lo necesite" se selecciona del grupo que consiste en un adulto de 18 años de edad o mayor, un adolescente de 12 a 17 años de edad (de 12 a < 18 años de edad), un niño de 6 años a 11 años de edad (6 a < 12 años de edad), y un niño de 2 a 5 años de edad (2 a < 6 años de edad). El sujeto puede tener menos de 2 años de edad, por ejemplo, de 12 a 23 meses, o de 6 a 11 meses.

Un nivel normal de IgE en sujetos sanos es inferior a aproximadamente 100 kU/l (por ejemplo, medido usando el ensayo IMMUNOCAP® [Phadia, Inc. Portage, MI]). Por lo tanto, la invención incluye opcionalmente un sujeto que presenta un nivel elevado de IgE en suero, que es un nivel de IgE en suero superior a aproximadamente 100 kU/l, superior a aproximadamente 150 kU/l, superior a aproximadamente 500 kU/l, superior a aproximadamente 1000 kU/l, superior a aproximadamente 1500 kU/l, superior a aproximadamente 2000 kU/l, superior a aproximadamente 2500 kU/l, superior a aproximadamente 3000 kU/l, superior a aproximadamente 3500 kU/l, superior a aproximadamente 4000 kU/l, superior a aproximadamente 4500 kU/l, o superior a aproximadamente 5000 kU/l, y administrar al sujeto una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista de IL-4R.

Los niveles de TARC en sujetos sanos están en el intervalo de 106 ng/L a 431 ng/L, con una media de aproximadamente 239 ng/L. (Un sistema de ensayo ejemplar para medir el nivel de TARC es el kit ELISA cuantitativo TARC ofrecido como Cat. N° DDN00 por R&D Systems, Minneapolis, MN). Por lo tanto, la invención implica opcionalmente un sujeto que presente un nivel de TARC elevado, que es un nivel de TARC en suero superior a aproximadamente 431 ng/l, superior a aproximadamente 500 ng/l, superior a aproximadamente 1000 ng/l, superior a aproximadamente 1500 ng/l, superior a aproximadamente 2000 ng/l, superior a aproximadamente 2500 ng/l, superior a aproximadamente 3000 ng/l, superior a aproximadamente 3500 ng/l, superior a aproximadamente 4000 ng/l, superior a aproximadamente 4500 ng/l o superior a aproximadamente 5000 ng/l, y administrar al sujeto un fármaco composición que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista de IL-4R.

La eotaxina-3 pertenece a un grupo de quimioquinas liberadas por las células epiteliales de las vías respiratorias, que está regulada positivamente por las citoquinas Th2 IL-4 e IL-13 (Lilly et al 1999, J. Allergy Clin. Immunol. 104: 786 790). La invención incluye opcionalmente la administración de un anticuerpo IL-4R o fragmento de unión al antígeno del mismo para el tratamiento de pacientes con niveles elevados de eotaxina-3, tales como superiores a aproximadamente 100 pg/ml, superiores a aproximadamente 150 pg/ml, superiores a aproximadamente 200 pg/ml, superiores a aproximadamente 300 pg/ml, o superiores a aproximadamente 350 pg/ml. Los niveles séricos de eotaxina-3 pueden medirse, por ejemplo, mediante ELISA.

La periostina es una proteína de la matriz extracelular implicada en los procesos inflamatorios mediados por Th2. Se ha encontrado que los niveles de periostina están regulados al alza en pacientes con asma (Jia et al 2012 J Allergy Clin Immunol. 130:647-654.e10.doi: 10.1016/j.jaci.2012.06.025. Epub 1 de agosto de 2012). La invención incluye opcionalmente la administración del anticuerpo IL-4R o fragmento de unión al antígeno del mismo para el tratamiento de pacientes con elevados niveles de periostina.

El NO exhalado fraccional (FeNO) es un biomarcador de inflamación de los bronquios o de las vías respiratorias. El FeNO es producido por las células epiteliales de las vías respiratorias en respuesta a citoquinas inflamatorias que incluyen iL-4 e IL-13 (Alwing et al 1993, Eur. Respir. J. 6: 1368-1370). Los niveles de FeNO en adultos sanos oscilan entre 2 y 30 partes por billón (ppb). Un ensayo ejemplar para medir FeNO es utilizar un instrumento NIOX de Aerocrine AB, Solna, Suecia. La evaluación podrá realizarse antes de la espirometría y tras un ayuno de al menos una hora. La invención incluye opcionalmente la administración del anticuerpo IL-4R o fragmento de unión al antígeno del mismo a pacientes con niveles elevados de NO exhalado (FeNO), tales como superiores a aproximadamente 30 ppb, superiores a aproximadamente 31 ppb, superiores a aproximadamente 32 ppb, superiores a aproximadamente 33 ppb, superiores a aproximadamente 34 ppb o superiores a aproximadamente 35 ppb.

El antígeno carcinoembriogénico (CEA) (también conocido como molécula de adhesión celular 5 de CEA [CEACAM5]) es un marcador tumoral que se encuentra correlacionado con enfermedades no neoplásicas del pulmón (Marechal et al 1988, Anticancer Res. 8: 677-680). Los niveles de CEA en suero pueden medirse mediante ELISA. La invención incluye opcionalmente la administración de un anticuerpo IL-4R o fragmento de unión al antígeno del mismo a pacientes con niveles elevados de CEA, tales como superiores a aproximadamente 1,0 ng/ml, superiores a aproximadamente 1,5 ng/ml, superiores a aproximadamente 2,0 ng/ml, superiores a aproximadamente 2,5 ng/ml, superiores a aproximadamente 3,0 ng/ml, superiores a aproximadamente 4,0 ng/ml o superiores a aproximadamente 5,0 ng/ml.

YKL-40 [llamado así por sus aminoácidos N-terminales tirosina (Y), lisina (K) y leucina (L) y su masa molecular de 40 kD] es una proteína similar a la quitinasa que se encuentra que está regulada positivamente y correlacionada con la exacerbación del asma, IgE y eosinófilos (Tang et al 2010 Eur. Respir. J. 35: 757-760). Los niveles séricos de YKL-40 se miden, por ejemplo, mediante ELISA. La invención incluye opcionalmente la administración del anticuerpo IL-4R o fragmento de unión al antígeno del mismo a pacientes con niveles elevados de YKL-40, tales como superiores a aproximadamente 40 ng/ml, superiores a aproximadamente 50 ng/ml, superiores a aproximadamente 100 ng/ml, superiores a aproximadamente 150 ng/ml, superiores a aproximadamente 200 ng/ml, o superiores a aproximadamente 250 ng/ml.

Los eosinófilos y neutrófilos del esputo inducidos son marcadores directos bien establecidos de inflamación de las vías respiratorias (Djukanovic et al 2002, Eur. Respire. J. 37: 1S-2S). El esputo se induce con inhalación de solución salina hipertónica y se procesa para recuentos celulares de acuerdo con métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, las directrices de la Sociedad Respiratoria Europea.

En algunas realizaciones, los sujetos se estratifican en los siguientes grupos: un recuento de eosinófilos en sangre (nivel alto de eosinófilos en sangre) > 300 células/pl (HEos), un recuento de eosinófilos en sangre de 200 a 299 células/pl (nivel moderado de eosinófilos en sangre), o un recuento de eosinófilos en sangre < 200 células/pl (nivel bajo de eosinófilos en sangre), y se les administra un anticuerpo anti-IL-4R o un fragmento de unión al antígeno del mismo a una dosis o pauta posológica basada en el nivel de eosinófilos.

Métodos para evaluar los parámetros farmacodinámicos asociados al asma

También se divulgan métodos de evaluación uno o más parámetros farmacodinámicos asociados con el asma, en un sujeto que lo necesite, provocados por la administración de una composición farmacéutica que comprende un antagonista de IL-4R. Una reducción en la incidencia de una exacerbación del asma (como se describió arriba) o una mejora en uno o más parámetros asociados al asma (como se describió arriba) puede correlacionarse con una mejora en uno o más parámetros farmacodinámicos asociados al asma; sin embargo, una correlación de este tipo no necesariamente se observa en todos los casos.

Ejemplos de "parámetros farmacodinámicos asociados al asma" incluyen, por ejemplo, los siguientes: (a) niveles de expresión de biomarcadores; (b) análisis de proteínas y ARN séricos; (c) niveles inducidos de eosinófilos y neutrófilos en el esputo; (d) óxido nítrico exhalado (FeNO); y (e) recuento de eosinófilos en sangre. Una "mejora en un parámetro farmacodinámico asociado al asma" significa, por ejemplo, una disminución del valor inicial de uno o más biomarcadores, tales como TARC, eotaxina-3 o IgE, una disminución de los eosinófilos o neutrófilos del esputo, FeNO, periostina o recuento de eosinófilos en sangre. Tal como se utiliza en esta memoria, la expresión "valor inicial", con respecto a un parámetro farmacodinámico asociado con el asma, significa el valor numérico del parámetro farmacodinámico asociado con el asma para un paciente antes o en el momento de la administración de una composición farmacéutica descrita en esta memoria.

Para evaluar un parámetro farmacodinámico asociado al asma, el parámetro se cuantifica al inicio y en un momento posterior a la administración de la composición farmacéutica. Por ejemplo, un parámetro farmacodinámico asociado al asma puede medirse el día 1, día 2, día 3, día 4, día 5, día 6, día 7, día 8, día 9, día 10, día 11, día 12, día 14, o en la semana 3, semana 4, semana 5, semana 6, semana 7, semana 8, semana 9, semana 10, semana 11, semana 12, semana 13, semana 14, semana 15, semana 16, semana 17, semana 18, semana 19, semana 20, semana 21, semana 22, semana 23, semana 24, o más, después del tratamiento inicial con la composición farmacéutica. La diferencia entre el valor del parámetro en un punto temporal determinado después del inicio del tratamiento y el valor del parámetro al inicio del tratamiento se utiliza para establecer si ha habido un cambio, tal como una "mejora", en el parámetro farmacodinámico asociado con el asma (por ejemplo, un aumento o una disminución, según sea el caso, dependiendo del parámetro específico que se esté midiendo).

La administración de un antagonista de IL-4R a un paciente provoca un cambio, tal como una disminución o un aumento, en la expresión de un biomarcador particular. Biomarcadores asociados al asma incluyen, pero no se limitan a los siguientes: (a) IgE total; (b) timo y quimioquina regulada por activación (TARC); (c) YKL-40; (d) antígeno carcinoembrionario en suero; (e) eotaxina-3 en plasma; y (f) periostina en suero. Por ejemplo, la administración de un antagonista de IL-4R a un paciente con asma puede provocar una o más de una disminución en los niveles de TARC o eotaxina-3, o una disminución en los niveles de IgE sérica total. La disminución se puede detectar en la semana 1, semana 2, semana 3, semana 4, semana 5 o más después de la administración del antagonista de IL-4R. La expresión de biomarcadores se puede ensayar mediante métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo, los niveles de proteína se pueden medir mediante ELISA (enzimoinmunoanálisis de adsorción). Los niveles de ARN se pueden medir, por ejemplo, mediante transcripción inversa acoplada a la reacción en cadena de la polimerasa (RT-PCR).

La expresión de biomarcadores, como se comentó anteriormente, se puede ensayar mediante la detección de proteínas o ARN en suero. Las muestras de suero también se pueden utilizar para controlar biomarcadores de proteínas o ARN adicionales relacionados con la respuesta al tratamiento con un antagonista de IL-4R, señalización de IL-4/IL-13, asma, atopia o enfermedades eosinofílicas (por ejemplo, midiendo IL-4Ra soluble, IL-4, IL-13, periostina). Se utilizan opcionalmente muestras de ARN para determinar los niveles de ARN (análisis no genético), por ejemplo, los niveles de ARN de biomarcadores; y en otras realizaciones, las muestras de ARN se utilizan para la secuenciación del transcriptoma (por ejemplo, análisis genético).

Formulaciones

En algunas realizaciones, el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo se formula en una composición que comprende: i) aproximadamente 150 mg/ml del anticuerpo o un fragmento de unión al antígeno del mismo que se une específicamente a IL-4R, ii) histidina aproximadamente 20 mM, iii) acetato aproximadamente 12,5 mM, iv) sacarosa a aproximadamente el 5 % (p/v), v) clorhidrato de arginina aproximadamente 25 mM, vi) polisorbato 80 a aproximadamente el 0,2 % (p/v), en el que el pH de la formulación es de aproximadamente 5,9, y en el que la viscosidad de la formulación es de aproximadamente 8,5 cPoise.

En realizaciones alternativas, el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo se formula en una composición que comprende: i) aproximadamente 175 mg/ml del anticuerpo o un fragmento de unión al antígeno del mismo que se une específicamente a IL-4R, ii) histidina aproximadamente 20 mM, iii ) acetato aproximadamente 12,5 mM, iv) sacarosa a aproximadamente el 5 % (p/v), v) clorhidrato de arginina aproximadamente 50 mM, vi) polisorbato 80 a aproximadamente el 0,2 % (p/v), en el que el pH de la formulación es de aproximadamente 5,9, y en el que la viscosidad de la formulación es de aproximadamente 8,5 cPoise.

Según la invención, el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo comprende una HCVR que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 1 y una LCVR que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 2.

La presente invención se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos que no deben considerarse limitativos adicionales.

Además, de acuerdo con la presente invención se pueden emplear técnicas convencionales de biología molecular, microbiología y ADN recombinante dentro de los conocimientos de la técnica. Dichas técnicas se explican completamente en la bibliografía. Véase, por ejemplo, Green & Sambrook, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cuarta Edición (2012) Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, Nueva York; DNA Cloning: A Practical Approach, Volúmenes I y II (D.N. Glover ed. 1985); Oligonucleotide Synthesis (M.J. Gait ed. 1984); Nucleic Acid Hybridization [B.D. Hames y S.J. Higgins eds. (1985)]; Transcription And Translation [B.D Hames y S.J. Higgins, eds. (1984)]; Animal Cell Culture [R.I. Freshney, ed. (l986)]; Immobilized Cells And Enzymes [IRL Press, (1986)]; B. Perbal, A Practical Guide To Molecular Cloning (1984); F.M. Ausubel et al. (eds.), Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, Inc. (1994).

EJEMPLOS

Los siguientes ejemplos se presentan para proporcionar a los expertos en la técnica una divulgación y descripción completas de cómo hacer y utilizar los métodos y las composiciones presentados en la invención, y no pretenden limitar el alcance de lo que los inventores consideran como su invención. Se han hecho esfuerzos para garantizar la precisión con respecto a los números utilizados (por ejemplo, cantidades, temperatura, etc.), pero se deben tener en cuenta algunos errores y desviaciones experimentales. A menos que se indique lo contrario, las partes son partes en peso, el peso molecular es el peso molecular promedio, la temperatura está en grados centígrados y la presión es atmosférica o cercana a la atmosférica.

El antagonista de IL-4R ejemplar utilizado en los siguientes Ejemplos es el anticuerpo anti-IL-4R humano denominado dupilumab (también denominado en esta memoria "mAb1").

Ejemplo 1. Farmacocinética de mAbl en pacientes con asma

Se realizó un estudio farmacocinético en pacientes con asma. Se administraron 300 mg de mAb1 a cada paciente cada semana durante 12 semanas. Se midieron varios parámetros farmacocinéticos, incluidos C<máx>, ABC, ta<imo>, C<última>y t<1/2>, cuyos resultados se muestran en laTabla 1siguiente.

Tabla 1

El t<1/2>medio de 458 horas (19,1 días) es coherente con la semivida de las moléculas de IgG, lo que respalda además que a las concentraciones observadas durante el estudio, el aclaramiento mediado por diana no fue la ruta de eliminación dominante de mAb1.

En laFigura 1se muestra un gráfico de la concentración funcional media en suero de mAb1 a lo largo del tiempo. Tal como se muestra en laFigura 1, después de 12 dosis semanales de mAb1 a dosis de 300 mg/semana a pacientes con asma, las concentraciones C<mínima>parecían haber alcanzado una meseta entre la semana 10 y la semana 12. La acumulación evaluada por C<mínima>tras la 12a dosis en comparación con después de la primera dosis fue de 5,88 a la dosis de 300 mg una vez a la semana. En la mayor parte de los pacientes, todavía había niveles detectables de mAb1 en suero en el último punto temporal de la muestra FC (de 7 a 9 semanas después de la última administración del fármaco). Los resultados de este estudio sugieren beneficios que pueden derivarse de una dosis de carga.

Se midieron las concentraciones en suero de mAb1 durante pautas posológicas de 300 mg una vez a la semana en pacientes con dermatitis atópica o asma. Tal como se muestra en laFigura 2, la exposición sistémica a mAb1 fue similar en pacientes con dermatitis atópica y con asma durante las primeras 4 semanas de administración semanal de 300 mg.

Ejemplo 2. Estudio aleatorizado, de doble ciego, controlado por placebo y con variación de dosis para evaluar el anticuerpo anti-IL-4R Dupilumab en pacientes con asma no controlada de moderada a grave

A. Objetivos del Estudio y Descripción General

Se realizó un estudio aleatorizado, de doble ciego, controlado por placebo y con variación de dosis para evaluar mAbl (dupilumab) en pacientes con asma no controlada de moderada a grave. El objetivo principal del estudio fue evaluar la eficacia de diferentes dosis y regímenes de mAb1 en pacientes con asma no controlada de moderada a grave. Los objetivos secundarios del estudio fueron evaluar diferentes dosis y regímenes de mAb1 en pacientes con asma de moderada a grave, no controlada, con respecto a: la seguridad y la tolerabilidad, la exposición sistémica a mAb1 y anticuerpos antifármacos, y resultados notificados por el paciente (PRO); evaluar los biomarcadores al inicio del estudio para determinar su valor potencial para predecir la respuesta al tratamiento; evaluar los biomarcadores durante el tratamiento para determinar su valor potencial para asociarse con la respuesta al tratamiento; y evaluar los perfiles genéticos para determinar su valor potencial para predecir la respuesta al tratamiento.

B. Diseño del estudio

Este estudio es un estudio de grupos paralelos multinacional, multicéntrico, aleatorizado, de doble ciego, controlado por placebo, con variación de dosis, que compara diferentes dosis y regímenes de mAb1 administrados por vía subcutánea (SC) durante 24 semanas en pacientes con asma de moderada a grave no controlada. Se aleatorizaron aproximadamente 770 pacientes en 5 grupos de tratamiento de 150 pacientes por grupo.

El ensayo clínico consistió en tres periodos, utilizando un enfoque de terapia complementaria a la terapia de combinación de corticosteroides inhalados/agonistas beta de acción prolongada (ICS/LABA): un Periodo de selección (14 a 21 días) para determinar si los pacientes cumplían los criterios de inclusión y para establecer el nivel de control del asma antes del Periodo de tratamiento aleatorizado; un Periodo de tratamiento aleatorizado (24 semanas); y un Periodo de postratamiento (16 semanas) para supervisar a los pacientes después del tratamiento.

C. Selección de pacientes

Fueron elegibles pacientes de 18 a 65 años de edad con un diagnóstico médico de asma de moderada a grave no controlada durante > 12 meses, según las Directrices de 2009 de la Iniciativa Global para el Asma (GINA), y los siguientes criterios para su inclusión en el estudio: (1) tratamiento existente con dosis moderadas o altas de ICS/LABA (2 propionato de fluticasona, 250 gg, dos veces al día o dosis diaria de ICS equipotente) con una dosis estable de ICS/LABA durante > 1 mes antes de la Visita 1; (2) VEF1 del 40 al 80 % del predicho como normal en la Visita 1 y en la Visita 2 antes de la primera dosis del producto en investigación; (3) puntuación ACQ-5 > 1,5 en la Visita 1 y la Visita 2; (4) reversibilidad de al menos el 12 % y 200 ml en el VEF1 después de 200 gg a 400 gg (2 a 4 inhalaciones) de salbutamol/albuterol en la Visita 1; y (5) ha experimentado, dentro de un periodo de un año antes de la Visita 1, cualquiera de los eventos siguientes: tratamiento con > 1 curso corto de esteroides sistémicos (de uso oral o parenteral) por empeoramiento del asma, u hospitalización o una visita de atención médica de emergencia/urgente por empeoramiento del asma.

Los pacientes que cumplieron todos los criterios de inclusión anteriores se seleccionaron mediante los criterios de exclusión siguientes: (1) pacientes < 18 años; (2) enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) u otras enfermedades pulmonares (por ejemplo, enfisema, fibrosis pulmonar idiopática, síndrome de Churg-Strauss, aspergilosis broncopulmonar alérgica) que alteran los ensayos de función pulmonar; (3) radiografía de tórax dentro de un periodo de 12 meses posteriores a la visita de selección o en la visita de selección con hallazgos clínicamente significativos de enfermedades pulmonares distintas del asma; (4) actualmente fumador o dejó de fumar dentro de un periodo de 6 meses anteriores a la Visita 1; (5) antiguo fumador con un historial de tabaquismo > 10 paquetes-año; (6) enfermedad concomitante que podría interferir con la evaluación de IMP (mAb1); (7) incumplimiento conocido o sospechado, alcoholismo o drogadicción; (8) incapacidad para seguir los procedimientos del estudio (por ejemplo, debido a problemas de lenguaje o trastornos psicológicos); (9) inversión del patrón de sueño (por ejemplo, trabajadores del turno de noche); (10) pacientes que requieren bloqueadores de los receptores beta-adrenérgicos (bloqueadores beta) por cualquier motivo; (11) terapia con anti-inmunoglobulinas E (IgE) (omalizumab) dentro de un periodo de 130 días anteriores a la Visita 1; terapia biológica dentro de un periodo de 6 meses de la Visita 1; (12) inicio de inmunoterapia con alérgenos dentro de un periodo de 3 meses anteriores a la Visita 1 o un plan para comenzar la terapia o cambiar la dosis durante el Periodo de selección o el Periodo de tratamiento aleatorizado; (13) exposición a otro anticuerpo en investigación dentro de un periodo de tiempo anterior a la Visita 1 que sea inferior a 5 semividas del anticuerpo (si se conoce). En caso de que no se conozca la semivida, el intervalo mínimo desde la exposición al anticuerpo de investigación anterior es de 6 meses. El intervalo mínimo desde la exposición a cualquier otro medicamento del estudio de investigación (que no sea un anticuerpo) es de 30 días antes de la Visita 1; (14) pacientes que reciben medicamentos que están prohibidos como medicamentos concomitantes; (15) inscripción previa en el estudio actual u otro estudio de mAb1; (16) el paciente es el investigador o cualquier subinvestigador, ayudante de investigación, farmacéutico, coordinador del estudio, otro personal o familiar del mismo directamente involucrado en la realización del protocolo; (17) incumplimiento del uso de la terapia de base obligatoria, producto combinado de ICS/LABA durante el periodo de selección, definido como: < 80 % del número total de inhalaciones de "dosis estable" prescritas tomadas durante el periodo de selección. El cumplimiento se verifica según el uso de ICS/LABA registrado en el diario electrónico del paciente durante el periodo de selección; (18) enfermedades graves concomitantes o enfermedades para las cuales el uso de ICS (por ejemplo, tuberculosis pulmonar activa e inactiva) o LABA (por ejemplo, diagnóstico de antecedentes de enfermedad cardiovascular importante, diabetes mellitus insulinodependiente, hipertensión no controlada, hipertiroidismo, tirotoxicosis, feocromocitoma, hipopotasemia, intervalo QTc prolongado (varones > 450 ms, mujeres > 470 ms) o taquiarritmia) está contraindicado; (19) tratamiento con fármacos asociados con una prolongación del intervalo QTc clínicamente significativa/taquicardia ventricular Torsades de Pointes; (20) mujeres en edad fértil (mujeres premenopáusicas biológicamente capaces de quedarse embarazadas) que: no tengan una prueba de p-hCG en suero negativa confirmada en la Visita 1, o que no estén protegidas por una de las siguientes formas aceptables de anticoncepción eficaz durante el estudio: uso establecido de anticonceptivos hormonales de uso oral, inyectados o implantados; dispositivo intrauterino (DIU) con cobre o sistema intrauterino (SIU) con progestágeno; anticonceptivo de barrera (condón, diafragma o capuchón cervical) usado con espermicida (espuma, gel, película, crema o supositorio); esterilización femenina (por ejemplo, oclusión de trompas, histerectomía o salpingectomía bilateral); esterilización masculina con documentación posterior a la vasectomía de ausencia de espermatozoides en la eyaculación; para las pacientes femeninas del estudio, la pareja masculina vasectomizada deberá ser la única pareja de esa paciente; abstinencia verdadera; la abstinencia periódica (por ejemplo, métodos de calendario, de ovulación, sintotérmicos, posovulación) no es un método anticonceptivo aceptable; o las mujeres menopáusicas (definidas como al menos 12 meses consecutivos sin menstruación) no están obligadas a utilizar anticonceptivos adicionales; (21) infección parasitaria activa diagnosticada; sospecha o alto riesgo de infección parasitaria, a menos que las evaluaciones clínicas y (si fuera necesario) de laboratorio hayan descartado una infección activa antes de la aleatorización; (22) antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o prueba de detección del VIH positiva (anticuerpos anti-VIH-1 y VIH-2) en la Visita 1; (23) conocimiento o sospecha de antecedentes de inmunosupresión, incluidos antecedentes de infecciones oportunistas invasivas (por ejemplo, tuberculosis, histoplasmosis, listeriosis, coccidioidomicosis, neumocistosis, aspergilosis), a pesar de la resolución de la infección; o infecciones inusualmente frecuentes, recurrentes o prolongadas, según el criterio del investigador; (24) evidencia de infección aguda o crónica que requiera tratamiento con antibacterianos, antivirales, antifúngicos, antiparasitarios o antiprotozoarios dentro de un periodo de 4 semanas anteriores a la Visita 1; infecciones víricas significativas dentro de un periodo de 4 semanas anteriores a la Visita 1 que pueden no haber recibido tratamiento antiviral (por ejemplo, gripe que solo recibe tratamiento sintomático); (25) vacunaciones vivas atenuadas dentro de un periodo de 12 semanas anteriores a la Visita 1 o vacunaciones vivas atenuadas planificadas durante el estudio; las vacunas vivas atenuadas prohibidas son la vacuna antituberculosa de bacilo Calmette-Guérin (BCG); varicela (varicela); gripe intranasal (gripe FluMist); se permite la vacuna inactiva contra la gripe administrada por inyección; sarampión (rubéola); combinación de sarampión, paperas y rubéola (MMR); combinación de sarampión, paperas, rubéola y varicela (MMRV); paperas; polio oral (Sabin); fiebre tifoidea oral; rotavirus; rubéola; viruela (variolovacuna); varicela Zoster (herpes); y fiebre amarilla; (26) pacientes con enfermedad autoinmunitaria activa o pacientes que usan terapia inmunosupresora contra una enfermedad autoinmunitaria (por ejemplo, tiroiditis de Hashimito, enfermedad de Graves, enfermedad inflamatoria del intestino, cirrosis biliar primaria, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, psoriasis vulgar); y (27) pacientes con antígeno de superficie de hepatitis B positivo o indeterminado (HBsAg), anticuerpo del núcleo de hepatitis B (HBcAb) o anticuerpo de hepatitis C en la Visita 1.

Solo los pacientes que cumplieron todos los criterios de inclusión y ninguno de los criterios de exclusión se incluyeron en el estudio.

D. Tratamientos del estudio

Se proporcionó mAb1 estéril de diversas concentraciones en viales de vidrio de 5 ml; cada vial contuvo un volumen administrable de 2 ml: 150 mg/ml de disolución (300 mg de dosis / 2 ml) o 100 mg/ml de disolución (200 mg de dosis / 2 ml).

Los pacientes se aleatorizaron a uno de los siguientes tratamientos durante 24 semanas, recibiendo cada dos semanas (q2w) administraciones subcutáneas (SC) de mAb1 o placebo según una de las dosis y regímenes siguientes:

• mAb1 300 mg cada 2 semanas (D) con dosis e carga de 600 mg (LD);

• mAb1 200 mg cada 2 semanas (D) con dosis e carga de 400 mg (LD);

• mAb1 300 mg cada 4 semanas (D) con dosis e carga de 600 mg (LD);

• mAb1 200 mg cada 4 semanas (D) con dosis e carga de 400 mg (LD); o

• Placebo cada 2 semanas (P) con dosis de carga de placebo.

La administración cada dos semanas también se conoce como administración quincenal. La administración cada cuatro semanas también se conoce como administración mensual.

Antes de la selección, los pacientes habían recibido una dosis estable de ICS/LABA en dosis moderadas o altas (> propionato de fluticasona 250 pg dos veces al día o dosis de ICS equipotente) durante > 1 mes antes de la Visita 1. Los productos combinados permitidos en el estudio durante el periodo de tratamiento fueron los siguientes: furoato de mometasona/formoterol; budesonida/formoterol; y propionato de fluticasona/salmeterol. Si el paciente estaba usando un producto combinado alternativo (por ejemplo, fluticasona/formoterol) antes de la visita de aleatorización, en la Visita de aleatorización 2 (día 1), el investigador cambió al paciente a una dosis equivalente a 1 de los 3 productos combinados anteriores permitidos en el periodo de tratamiento.

Durante el Periodo de tratamiento aleatorizado, los pacientes continuaron con la dosis estable de ICS/LABA de dosis equivalente utilizada durante el Periodo de selección. Véase laTabla 2para los productos combinados permitidos de ICS/LABA y la forma farmacéutica aceptable, la concentración y el programa requeridos durante el periodo de tratamiento para cumplir el requisito de la terapia de base para una dosis diaria de ICS a dosis de moderadas a altas.

Tabla 2 Productos combinados de glucocorticosteroide inhalado / agonistas beta2 de acción prolongada permisibles y forma farmacéutica, concentración y programa de administración aceptables

Una vez completado el Periodo de tratamiento aleatorizado (o después de la interrupción temprana del producto en investigación), los pacientes continuaron el tratamiento con la dosis estable de ICS/LABA mantenida a lo largo del periodo de tratamiento aleatorizado (o se modificó el tratamiento según el criterio médico).

Se permitió la administración a los pacientes de MDI presurizado con salbutamol/albuterol hidrofluoroalcano o MDI presurizado con levosalbutamol/levalbuterol hidrofluoroalcano como medicación de alivio según fuera necesario durante el estudio. Se pueden utilizar soluciones nebulizadoras como método de administración alternativo.

Los tratamientos concomitantes siguientes no están permitidos durante el Periodo de selección o el Periodo de tratamiento aleatorizado: corticosteroides sistémicos (de uso oral o inyectables), excepto si se usan para tratar una exacerbación del asma; metilxantinas (por ejemplo, teofilina, aminofilinas); inhibidores de lipoxigenasa (por ejemplo, azelastina, zileuton); cromonas; terapia con anti-inmunoglobulinas E (IgE) (por ejemplo, omalizumab); terapia biológica; metotrexato; inicio de inmunoterapia con alérgenos (se permite la inmunoterapia con alérgenos durante tres o más meses antes de la Visita 1) y terapia con inmunoglobulina intravenosa (IVIG).

Los medicamentos concomitantes permitidos incluyen: antagonistas/modificadores de leucotrienos están permitidos durante el estudio, pero los pacientes deben permanecer con una dosis estable 30 días o más antes de la Visita 1; se permite la inmunoterapia con alérgenos durante tres o más meses antes de la Visita 1. Los antihistamínicos están permitidos como medicación concomitante; y se permiten corticosteroides de uso ocular o intranasal durante el estudio, pero los pacientes deben permanecer con una dosis estable 30 días o más antes de la Visita 1.

Los pacientes se aleatorizaron usando una relación de aleatorización de 1:1:1:1:1 para mAb1 300 mg q2w, mAb1 200 mg q2w, mAb1 300 mg q4w, mAb1 200 mg q4w y placebo. La aleatorización se estratificó según el recuento de eosinófilos en sangre en el laboratorio central de la Visita 1 (nivel alto de eosinófilos en sangre > 300 células/gl (HEos); nivel de eosinófilos en sangre de 200 a 299 células/gl; nivel de eosinófilos en sangre < 200 células/gl) y el país.

Aproximadamente el 40 por ciento de los pacientes tenían un nivel alto de eosinófilos en todos los grupos de dosis, y aproximadamente el 77 por ciento de los pacientes aleatorizados tenían antecedentes de enfermedad atópica, que incluye dermatitis atópica, conjuntivitis alérgica, rinitis alérgica, rinosinusitis crónica, poliposis nasal, alergia alimentaria y/o antecedentes de urticaria.

E. Eficacia del tratamiento

El criterio de valoración principal del estudio fue el cambio desde el nivel basal en la semana 12 en el VEFi. Se usó un espirómetro para hacer dicha medición. La espirometría se realizó entre las 6 y las 10 de la mañana después de suspender la última dosis de salbutamol/albuterol o levosalbutamol/levalbuterol durante 6 horas y de suspender la última dosis de ICS/LABA durante 12 horas. Las pruebas de función pulmonar se midieron en posición sentada y la medición más alta se registró en litros para el VEF1.

Los criterios de valoración secundarios de la eficacia evaluaron: (1) cambio relativo (%) desde el nivel basal en la semana 12 en el VEF1; (2) tasa anualizada de eventos de pérdida de control del asma durante el periodo de tratamiento; (3) tasa anualizada de eventos de exacerbación graves durante el periodo de tratamiento; (4) tiempo hasta eventos de pérdida de control del asma durante el periodo de tratamiento; (5) tiempo hasta eventos de exacerbación graves durante el periodo de tratamiento; (6) tiempo hasta eventos de pérdida de control del asma durante el periodo general del estudio; (7) tiempo hasta eventos exacerbación grave durante el periodo general del estudio; (8) utilización de recursos de asistencia sanitaria; (9) cambio con respecto al nivel basal en la semana 12 en: puntuaciones de síntomas de asma matutinos y vespertinos, puntuación ACQ-5, puntuación AQLQ, FEM matutino y vespertino, número de inhalaciones/día de salbutamol/albuterol o levosalbutamol/levalbuterol para el alivio de los síntomas y despertares nocturnos; (10) cambio desde el nivel basal en la semana 12 y la semana 24: SNOT-22, Escala de Ansiedad y Depresión Hospitalaria (HADS) y cuestionario EuroQual (EQ-5D-3L o EQ-5D-5L). Para las mediciones anteriores, también se analizaron los cambios desde el nivel basal en otros puntos temporales (por ejemplo, 24 semanas).

Se definieron dos tipos de eventos de exacerbación del asma: un evento de pérdida del control del asma (LOAC) y un evento de exacerbación grave. Un evento de pérdida de control del asma (LOAC) durante el estudio se definió como cualquiera de los siguientes: 6 o más inhalaciones de alivio adicionales de salbutamol/albuterol o levosalbutamol/levalbuterol en un periodo de 24 horas (en comparación con el nivel basal) en 2 días consecutivos; o aumento de ICS 4 veces o más la dosis en la Visita 2; o uso de corticosteroides sistémicos durante tres o más días; u hospitalización o visita al servicio de emergencias debido a asma, que requiere corticosteroides sistémicos. Un evento de exacerbación grave durante el estudio se definió como el deterioro del asma que requirió: uso de corticosteroides sistémicos durante tres o más días; u hospitalización o visita a urgencias debido a asma, que requirió corticosteroides sistémicos.

En el estudio se utilizaron tres mediciones de eficacia específicas de la enfermedad: el ACQ-5 (Cuestionario de Control del Asma, versión de 5 preguntas), el AQLQ (Cuestionario de Calidad de Vida del Asma) y la Prueba de Resultado Sinonasal de 22 ítems.

El ACQ-5 se diseñó para medir tanto la idoneidad del control del asma como el cambio en el control del asma que se produce de forma espontánea o como resultado del tratamiento. El ACQ-5 tiene 5 preguntas, que reflejan los cinco síntomas de asma con mejor puntuación: despertarse por la noche por síntomas, despertarse a la mañana con síntomas, limitación de las actividades diarias, dificultad para respirar y sibilancias. Se pide a los pacientes que recuerden cómo ha sido su asma durante la semana anterior y que respondan a las preguntas sobre síntomas en una escala de 7 puntos (0 = sin deterioro, 6 = deterioro máximo). Se calcula una puntuación general: las preguntas se ponderan de la misma forma y la puntuación ACQ-5 es la media de las 5 preguntas y, por lo tanto, entre 0 (totalmente controlada) y 6 (gravemente no controlada). Una puntuación más alta indica un menor control del asma. Los pacientes con una puntuación inferior a 1,0 tendrán el asma adecuadamente controlada y por encima de 1,0 su asma no estará bien controlada. En la escala de 7 puntos del ACQ-5, un cambio o una diferencia en la puntuación de 0,5 es el mínimo que puede considerarse clínicamente importante.

El AQLQ se diseñó para medir los deterioros funcionales que son más problemáticos para los adultos (de 17 a 70 años) como resultado de su asma. El instrumento consta de 32 ítems, cada uno calificado en una escala Likert de 7 puntos del 1 al 7. El AQLQ tiene 4 dominios. Los dominios y el número de ítems en cada dominio son como sigue: Síntomas (12 ítems), limitación de actividad (11 ítems), función emocional (5 ítems) y estímulos ambientales (4 ítems). Se calcula una puntuación general que va de 0 a 7 y una puntuación por dominio. Las puntuaciones más altas indican una mejor calidad de vida.

El SNOT-22 es un cuestionario validado para evaluar el efecto de la rinosinusitis crónica sobre la calidad de vida.

En el estudio se utilizaron tres evaluaciones de eficacia diarias específicas de la enfermedad: flujo espiratorio máximo, puntuación de síntomas de asma y uso de alivio. Diariamente durante todo el estudio, el paciente utiliza un diario electrónico/medidor de FEM para: medir el FEM matutino y vespertino, responder a las preguntas de la escala de síntomas de asma matutinos y vespertinos, indicar el número de inhalaciones/día de salbutamol/albuterol o levosalbutamol/levalbuterol para el alivio de los síntomas, registrar el número de inhalaciones/día del producto combinado de base ICS/LABA utilizado y registrar el número de despertares nocturnos.

En la selección (visita 1), a los pacientes se les entregó un medidor de FEM electrónico para registrar el FEM matutino 10 (AM) y vespertino (PM), salbutamol/albuterol o levosalbutamol/levalbuterol diario, puntuaciones de síntomas de asma matutinos y vespertinos, y número de despertares nocturnos debidos a síntomas de asma que requieren medicamentos de alivio. Además, el investigador instruyó a los pacientes sobre cómo registrar las siguientes variables en el medidor de FEM electrónico. el AM FEM se realiza dentro de un periodo de 15 minutos después de levantarse (entre las 6 de la mañana y las 10 de la mañana) antes de tomar albuterol o levalbuterol; el PM FEM se realiza por la tarde (entre las 6 de la tarde y las 10 de la noche) antes de tomar albuterol o levalbuterol; Los pacientes deben intentar suspender el uso de albuterol o levalbuterol durante al menos 6 horas antes de medir su FEM; y el paciente realizará tres intentos de FEM; los 3 valores se registrarán por medio del medidor de FEM electrónico, y el valor más alto se utilizará para la evaluación. El nivel basal de AM FEM será la medición AM media registrada durante los 7 días anteriores a la primera dosis del producto en investigación, y el nivel basal de PM FEM será la medición PM media registrada durante los 7 días anteriores a la primera dosis del producto en investigación.

Los pacientes registraron las puntuaciones generales de los síntomas dos veces al día antes de medir el FEM. Los síntomas generales de asma experimentados por el paciente durante las horas de vigilia se registraron por la tarde (puntuación de síntomas PM). Los síntomas experimentados durante la noche se registraron al levantarse (puntuación de síntomas AM). Las puntuaciones iniciales de los síntomas fueron las puntuaciones medias de AM y PM registradas durante los 7 días anteriores a la aleatorización. Se indicó a los pacientes que registraran la gravedad de los síntomas de la forma siguiente. Puntuación AM de los síntomas: 0 = Sin síntomas de asma, durmió toda la noche; 1 = durmió bien, pero tenía algunas dolencias por la mañana. Sin despertares nocturnos; 2 = se despertó una vez debido al asma (incluido el despertar temprano); 3 = se despertó varias veces debido al asma (incluido el despertar temprano), y 4 = mala noche, se despertó la mayor parte de la noche debido al asma. Puntuación PM de los síntomas: 0 = muy bien, sin síntomas de asma; 1 = un episodio de sibilancias, tos o dificultad para respirar; 2 = más de un episodio de sibilancias, tos o dificultad para respirar sin interferencia de las actividades normales; 3 = sibilancias, tos o dificultad para respirar la mayor parte del día, lo que interfirió hasta cierto punto en las actividades normales; y 4 = asma muy grave, incapacidad para realizar las actividades diarias como de costumbre.

Los pacientes registraron diariamente el número de inhalaciones de salbutamol/albuterol o levosalbutamol/levalbuterol en un diario electrónico/medidor de FEM. A cada paciente se le recordó que deben usarse salbutamol/albuterol o levosalbutamol/levalbuterol solo según sea necesario para los síntomas, y no de forma regular o profiláctica. El número inicial de inhalaciones de salbutamol/albuterol o levosalbutamol/levalbuterol/día se basó en la media de los 7 días anteriores a la aleatorización.

Se aplicarán las mismas evaluaciones de seguridad en todos los grupos, incluidos los eventos adversos, las constantes vitales, el examen físico, las variables del electrocardiograma, las variables de seguridad del laboratorio y la prueba de embarazo.

Los eventos adversos para cada paciente se supervisaron y se documentaron desde el momento en que el sujeto dio su consentimiento informado en la Visita 1 hasta la Visita de Fin del Estudio, excepto para: SAE y AE que están en curso en el bloqueo de la base de datos. Se informó de eventos adversos (AE), eventos adversos de especial interés (AESI) y eventos adversos graves (SAE).

En cada visita se midieron las constantes vitales, incluida la tensión arterial (mmHg), la frecuencia cardiaca (latidos por minuto), la frecuencia respiratoria (respiraciones por minuto), la temperatura corporal (grados Celsius) y el peso corporal (kg). La altura (cm) se midió únicamente en la selección (Visita 1). Las constantes vitales se midieron en posición sentada usando el mismo brazo en cada visita, y se midieron antes de recibir el producto en investigación en las visitas a la clínica.

Se analizaron criterios de valoración farmacocinéticos y de anticuerpos antifármacos. Se recolectaron muestras de sangre antes de la dosis para la determinación de dupilumab y anticuerpos anti-dupilumab funcionales en suero. Se proporcionaron concentraciones de mAb1 en suero previo a la dosis en la Visita 2 (día 1), niveles mínimos de mAb1 en la semana 2, semana 4, semana 8, semana 12, semana 16, semana 20, semana 24, y mAb1 en suero de seguimiento en la semana 28, semana 32, semana 36, semana 40. Se proporcionó el estado del anticuerpo anti-mAb1 (valor negativo o de título) en la Visita 2 (día 1), semana 2, semana 4, semana 8, semana 12, semana 16, semana 20, semana 24 y semana 40.

Se programó que los pacientes con títulos de ADA > 240 en la visita de fin del estudio regresaran aproximadamente 6 meses después para una evaluación adicional del título de ADA. Se consideró un seguimiento adicional basado en la evaluación general de los títulos de anticuerpos y la presentación clínica.

Se evaluaron diversos biomarcadores (biomarcadores de sangre completa, biomarcadores de plasma, biomarcadores de suero y óxido nítrico exhalado) relacionados con la inflamación asmática y la polarización Th2 para determinar su valor para predecir la respuesta terapéutica y/o documentar el curso temporal de la respuesta al fármaco.

El recuento de eosinófilos en sangre se midió como parte del recuento diferencial de células de leucocitos de 5 partes estándar en un autoanalizador de hematología.

La eotaxina-3 se midió en plasma heparinizado con un inmunoensayo enzimático validado (kit ELISA Human Eotaxin-3 Quantikine; R&D Systems).

Las concentraciones de proteína catiónica eosinófila (ECP) e IgE de enterotoxina de Staphylococcal aureus se midieron utilizando ensayos cuantitativos ImmunoCAP (Phadia). La IgE específica de antígeno se detectó utilizando paneles de antígenos apropiados para la ubicación del sitio clínico (prueba de Phadiatop; Phadia). La IgE total se midió con un método cuantitativo (por ejemplo, ImmunoCAP) aprobado para pruebas de diagnóstico. La quimiocina regulada y activada del timo (TARC) se analizó con un inmunoensayo enzimático validado (kit de ELISA TARC Quantikine humano; R&D Systems). La periostina se midió con un inmunoensayo validado (kit de desarrollo de ELISA Human Periostin DuoSet; R&D Systems).

El óxido nítrico exhalado se analizó con un instrumento NIOX (Aerocrine AB, Solna, Suecia) o un analizador similar utilizando un caudal de 50 ml/s, y se notificó en partes por mil millones (ppb). Esta evaluación se realizó antes de la espirometría y después de un ayuno de al menos 1 hora.

Las pruebas farmacogenéticas eran opcionales y voluntarias. Los participantes donaron una muestra de sangre en la visita del estudio y esta muestra se almacenó para análisis futuros. Para el ADN y el ARN, se extrajo sangre. Pueden usarse muestras de ADN y ARN para determinar una posible relación entre los genes y la respuesta al tratamiento con mAb1 y los posibles efectos secundarios de mAb1. Los genes que pueden estudiarse incluyen los del receptor de IL4R, iL-4, IL-13 y STAT6 y genes adicionales que pueden ser potencialmente parte de la ruta de señalización de IL4R 0 del asma.

Los resultados notificados por los pacientes y la utilización de recursos de asistencia sanitaria se evaluaron usando la HADS (Escala de Ansiedad y Depresión Hospitalaria), EQ-5D-3L o EQ-5D-5L, y la utilización de recursos de asistencia sanitaria.

La HADS es una escala general para detectar estados de ansiedad y depresión ya utilizada y validada en asma. El instrumento está compuesto por 14 ítems: 7 relacionados con la ansiedad y 7 con la depresión. Cada ítem del cuestionario se puntúa de 0 a 3; se puede puntuar entre 0 y 21 para ansiedad o depresión. Las puntuaciones de 11 o más en cualquiera de las subescalas se consideran un "caso" significativo de morbilidad psicológica, mientras que las puntuaciones de 8 a 10 representan "límite" y de 0 a 7 "normal".

El EQ-5D-3L o EQ-5D-5L es un cuestionario normalizado de calidad de vida relacionada con la salud desarrollado por el Grupo EuroQol con el fin de proporcionar una medida simple y genérica de la salud para la evaluación clínica y económica. El EQ-5D está diseñado para que los pacientes lo completen por sí mismos. El EQ-5D consta esencialmente de 2 páginas - el sistema descriptivo EQ-5D y la VAS EQ. El sistema descriptivo EQ-5D comprende 5 dimensiones: movilidad, autocuidado, actividades habituales, dolor/malestar y ansiedad/depresión. Cada dimensión tiene 3 niveles: ningún problema, algunos problemas, problemas graves. La Escala Analógica Visual (VAS) EQ registra la salud autoevaluada del encuestado en una escala analógica visual vertical. El “termómetro” VAS EQ tiene criterios de valoración de 100 (mejor estado de salud imaginable) en la parte superior y 0 (peor estado de salud imaginable) en la parte inferior.

Se suministró un cuestionario sobre la utilización de los recursos de asistencia sanitaria (medicación de alivio, visita al especialista, hospitalización, visita al centro de atención médica de emergencia o urgente, resultado, bajas por enfermedad, etc.) en la Visita 2 y posteriormente mensualmente.

F. Procedimientos de estudio

El ensayo clínico consiste en tres periodos, que utilizan un enfoque de terapia complementaria a la terapia de combinación de corticosteroides inhalados/agonistas beta de acción prolongada (ICS/LABA): un Periodo de selección (14 a 21 días; Visita 1), un Periodo de tratamiento aleatorizado (24 semanas; Visitas 2-11) y un Periodo de postratamiento (16 semanas; visitas 12-15).

En la Visita 1 se realizaron los siguientes procedimientos: (1) se realizaron entrevistas para recopilar información demográfica del paciente, antecedentes de asma (incluidos hábitos de tabaquismo), otros antecedentes médicos y quirúrgicos, y medicamentos previos y concomitantes; (2) se revisaron los criterios de ingreso para evaluar la elegibilidad, con especial atención para verificar lo siguiente: (a) la dosis de ICS/LABA del producto combinado recetado cumple con la definición previa al protocolo del requisito de ICS de dosis media a alta (es decir, propionato de fluticasona, 250 pg, dos veces al día o dosis diaria de ICS equipotente) con una dosis estable de ICS/LABA durante 1 mes antes de la Visita 1; y (b) el paciente había experimentado, dentro de 1 año antes de la Visita 1: 1) tratamiento con 1 curso corto de esteroides sistémicos (de uso oral o parenteral) por empeoramiento del asma y/o 2) hospitalización o una visita de atención médica de emergencia/urgente por empeoramiento del asma; (3) se midieron constantes vitales [tensión arterial, frecuencia cardiaca, frecuencia respiratoria, temperatura corporal, peso (kg), altura (cm)]; (4) se realizó un examen físico; (5) se suministró ACQ-5 y se verificó que la puntuación de ACQ-5 fuera 1,5; (6) se midió el óxido nítrico exhalado, la evaluación del óxido nítrico exhalado se realizó antes de la espirometría y después de un ayuno de 1 hora; (7) se realizó una espirometría. Los criterios de ingreso en la Visita 1 incluyeron el requisito de un VEF1 específico y demostración de reversibilidad. La espirometría se realizó en primer lugar, entre las 6 y las 10 de la mañana después de suspender la última dosis de salbutamol/albuterol o levosalbutamol/levalbuterol durante 6 horas y de suspender la última dosis de ICS/LABA durante 12 horas. El VEF1 debe encontrarse entre el 40 % y el 80 % de lo normal previsto y se pueden realizar tres intentos durante el periodo de selección para cumplir los criterios de calificación para la espirometría; (8) se estableció la reversibilidad, la reversibilidad debe ser de al menos el 12 % y 200 ml en VEF1 después de 200 gg a 400 gg (2 a 4 inhalaciones) de salbutamol/albuterol; (9) se realizó una electrocardiografía (ECG) de 12 derivaciones; (10) se realizó una radiografía de tórax si no había ninguna disponible en los 12 meses anteriores; (11) se obtuvieron muestras de sangre (en ayunas) para seleccionar determinaciones clínicas de laboratorio: a) Hematología: incluyó hemoglobina, hematocrito, recuento de plaquetas, recuento total de glóbulos blancos con recuento diferencial de cinco partes y recuento total de glóbulos rojos; b) Se obtuvo una muestra de hematología separada para análisis local, y c) Química sérica: incluyó: creatinina, nitrógeno ureico en sangre, glucosa, ácido úrico, colesterol total, proteína total, albúmina, bilirrubina total, alanina aminotransferasa, aspartato aminotransferasa, fosfatasa alcalina, electrolitos (sodio, potasio, cloruro), bicarbonato y creatina fosfocinasa; (12) se obtuvieron muestras de sangre para la detección de hepatitis (antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg), anticuerpo de núcleo de IgM de hepatitis B (HBcAb-IgM), anticuerpos de hepatitis C (HC Ab), detección de VIH (anticuerpos anti-VIH-1 y VIH-2), anticuerpo antinuclear (ANA); (13) se obtuvo una muestra de sangre para electroforesis de inmunoglobulina sérica (IgG, subclases de IgG1-4, IgM e IgA); (14) se obtuvo una prueba de embarazo de p-HCG en suero si es mujer en edad fértil; (15) se obtuvo orina para análisis de orina (tira reactiva); (16) se obtuvo una muestra de sangre para el conjunto de biomarcadores A e IgE total en suero; (17) para aquellos pacientes que hayan firmado el formulario de consentimiento informado específico, se realizó un muestreo opcional de ARN de sangre; (18) se dispensó un diario electrónico/medidor de FEM, instrucciones para el uso del diario y se recordó al paciente que llevara el dispositivo a la próxima visita; (19) se recordó al paciente que continuara con su dosis estable de ICS/LABA y se indicó al paciente que registrara el uso diario en el diario electrónico; (20) se dispensaron y se reabastecieron salbutamol/albuterol o levosalbutamol/levalbuterol para su uso como medicamento de alivio durante todo el estudio. Se instruyó al paciente para registrar el uso en el diario electrónico; (21) se recordó al paciente que debe suspender la última dosis de salbutamol/albuterol o levosalbutamol/levalbuterol durante 6 horas y que debe suspender la última dosis de ICS/LABA durante 12 horas antes de la próxima visita; y (22) se comenzó la notificación de AE.

Se realizaron los siguientes procedimientos en la Visita 2 (semana 0): (1) se registró todo el uso de medicación con la fecha de inicio y la dosis en eCRF; se preguntó acerca de los AE/SAE y la tolerabilidad de terapia de base contra el asma; (2) se revisaron los criterios de ingreso y se reconfirmó la elegibilidad según la revisión de los criterios de inclusión/exclusión; (3) Se suministró ACQ-5 y AQLQ; (4) se verificó lo siguiente: a) la puntuación ACQ-5 de la Visita 2 es 21,5, y b) el cumplimiento con el uso de la terapia de base obligatoria, producto combinado de ICS/LABA, según se define como: 80 % del número total de inhalaciones de "dosis estable" prescritas tomadas durante el periodo de selección. El cumplimiento se verificó basándose en el uso de ICS/LABA registrado en el diario electrónico del paciente durante el periodo de selección; (5) se midieron constantes vitales (tensión arterial, frecuencia cardiaca, frecuencia respiratoria, temperatura corporal, peso); (6) se realizó una espirometría: los criterios de ingreso en la Visita 1 incluyeron el requisito de un VEF1 específico y la demostración de reversibilidad, la espirometría se realizó entre las 6 y las 10 de la mañana después de suspender la última dosis de salbutamol/albuterol o levosalbutamol/levalbuterol durante 6 horas y de suspender la última dosis de ICS/LABA durante 12 horas y antes de la administración del producto en investigación, el VEF1 debe ser del 40 al 80 % del normal previsto, y los pacientes también deben cumplir los criterios de espirometría en la visita 2 antes de la aleatorización.

Si el paciente cumplía todos los criterios de inclusión y no cumplía ningún criterio de exclusión, entonces también se realizaron los siguientes procedimientos en la Visita 2: (1) se comunicó con el IVRS/IWRS para registrar la visita, se aleatorizó al paciente si cumplía los criterios de ingreso y recibió la primera asignación de número de kit de tratamiento. Se utilizó el recuento de eosinófilos en sangre del laboratorio central de la Visita 1 en esta comunicación con el IVRS/IWRS para estratificar al paciente en el estrato de nivel de eosinófilos en sangre correcto alto (> 300 células/gl), medio (de 200 a 299 células/gl) o bajo (< 200 células/gl); (2) se cambió al paciente a una dosis equivalente de 1 de los 3 productos combinados de periodo de tratamiento permitidos que se enumeran a continuación si el producto combinado de base ICS/LABA del paciente antes de la Visita 2 era un producto combinado alternativo (por ejemplo, fluticasona/formoterol): propionato de fluticasona/salmeterol o budesonida/formoterol o furoato de mometasona/formoterol. Téngase en cuenta que los productos combinados de ICS/LABA permitidos y la forma farmacéutica aceptable, la concentración y el programa requeridos durante el periodo de tratamiento para cumplir con el requisito de la terapia de base para una dosis diaria de ICS de dosis moderada a alta se expusieron anteriormente; (3) se suministró SNOT-22; (4) Se suministró HADS y el cuestionario EQ-5D-3L o EQ-5D-5L; (5) se suministró el cuestionario de utilización de recursos de asistencia sanitaria; (6) se realizó una prueba de embarazo en orina (para mujeres en edad fértil); (7) se realizó un muestreo de sangre (antes de la administración de IMP (mAb1)) para laboratorios clínicos. Téngase en cuenta que las pruebas de laboratorio clínico en la Visita 2 se limitaron a hematología (incluida una muestra de hematología separada obtenida para análisis local), farmacocinética, anticuerpos antifármacos, conjunto de biomarcadores A, periostina, IgE total en suero, conjunto de biomarcadores B y muestra de suero de archivo; (8) para aquellos pacientes que firmaron un formulario de consentimiento informado específico, se tomó una muestra de sangre para muestreo de ADN y ARN (antes de la administración del producto en investigación durante el Periodo de tratamiento aleatorizado); (9) se descargó el diario electrónico/medidor FEM y se recordó al paciente que llevara el dispositivo la próxima visita; (10) se dispensó y se administró IMP (mAbl); (11) se recordó al paciente que continuara con la dosis estable de ICS/LABA y que registrara el uso diario en el diario electrónico; y (12) Se programó una cita para la próxima visita y se recordó al paciente que suspenda la última dosis de salbutamol/albuterol o levosalbutamol/levalbuterol durante 6 horas y que suspenda la última dosis de ICS/LABA durante 12 horas antes de la próxima visita.

Se realizaron los siguientes procedimientos en la Visita 3 (semana 2): (1) se registró toda la medicación concomitante utilizada; se preguntó acerca de los AE/SAE y la tolerabilidad de terapia de base contra el asma; (2) se midieron constantes vitales (tensión arterial, frecuencia cardiaca, frecuencia respiratoria, temperatura corporal, peso); (3) se suministró ACQ-5; (4) se midió el óxido nítrico exhalado, la evaluación del óxido nítrico exhalado se realizó antes de la espirometría y después de un ayuno de > 1 hora; (5) se realizó una espirometría, la espirometría se realizó entre las 6 y las 10 de la mañana después de suspender la última dosis de salbutamol/albuterol o levosalbutamol/levalbuterol durante 6 horas y de suspender la última dosis de ICS/LABA durante 12 horas y antes de la administración del producto en investigación; (6) se realizó una electrocardiografía (ECG) de 12 derivaciones; (7) se realizó un muestreo de sangre (antes de la administración de IMP (mAb1)) para farmacocinética, anticuerpos antifármacos y conjunto de biomarcadores A; (8) se realizó un muestreo opcional de ARN sanguíneo; (9) se descargó el diario electrónico/medidor FEM y se recordó al paciente que llevara el dispositivo a la próxima visita; (10) se dispensó y se administró IMP (mAb1); y (11) se programó la cita para la próxima visita y se recordó al paciente que suspenda la última dosis de salbutamol/albuterol o levosalbutamol/levalbuterol durante 6 horas y que suspenda la última dosis de ICS/LABA durante 12 horas antes de la próxima visita.

Estos mismos procedimientos se realizaron en la Visita 4 (semana 4). Además, se suministró al paciente un cuestionario de utilización de recursos de asistencia sanitaria.

Se realizaron los siguientes procedimientos en la Visita 5 (semana 6): (1) se registró toda la medicación concomitante utilizada; se preguntó acerca de los AE/SAE y la tolerabilidad de terapia de base contra el asma; (2) se midieron constantes vitales (tensión arterial, frecuencia cardiaca, frecuencia respiratoria, temperatura corporal, peso); (3) se descargó el diario electrónico/medidor FEM y se recordó al paciente que llevara el dispositivo a la próxima visita; (4) se dispensó y se administró IMP (mAb1); (5) se recordó al paciente que continuara con la dosis estable de ICS/LABA y que registrara el uso diario en el diario electrónico; y (6) se programó la cita para la próxima visita y se recordó al paciente que suspenda la última dosis de salbutamol/albuterol o levosalbutamol/levalbuterol durante 6 horas y que suspenda la última dosis de ICS/LABA durante 12 horas antes de la próxima visita.

Se realizaron los siguientes procedimientos en la Visita 6 (semana 8): (1) se registró todo el uso de medicación concomitante; se preguntó acerca de los AE/SAE y la tolerabilidad de terapia de base contra el asma; (2) se midieron constantes vitales (tensión arterial, frecuencia cardiaca, frecuencia respiratoria, temperatura corporal, peso); (3) se suministró ACQ-5; (4) se suministró el cuestionario de utilización de recursos de asistencia sanitaria; (5) se midió el óxido nítrico exhalado, la evaluación del óxido nítrico exhalado se realizó antes de la espirometría y después de un ayuno de > 1 hora; (6) se realizó una espirometría, la espirometría se realizó entre las 6 y las 10 de la mañana después de suspender la última dosis de ICS/LABA durante 12 horas y antes de la administración del producto en investigación; (7) se realizó un muestreo de sangre para laboratorios clínicos, farmacocinética, anticuerpos antifármacos, conjunto de biomarcadores A e IgE total en suero; (8) se descargó el diario electrónico/medidor FEM y se recordó al paciente que llevara el dispositivo a la próxima visita y que registrara el uso diario en el diario electrónico; y (9) se dispensó y se administró IMP (mAb1).

Se realizaron los siguientes procedimientos en la Visita 7 (semana 10): (1) se registró todo el uso de medicación concomitante; se preguntó acerca de los AE/SAE y la tolerabilidad de terapia de base contra el asma; (2) se midieron constantes vitales (tensión arterial, frecuencia cardiaca, frecuencia respiratoria, temperatura corporal, peso); (3) se descargó el diario electrónico/medidor de FEM y se recordó al paciente que llevara el dispositivo a la próxima visita y que registrara el uso diario en el diario electrónico; y (4) se dispensó y se administró IMP (mAb1); (5) se programó la cita para la próxima visita y se recordó al paciente: continuar con la dosis estable de ICS/LABA y registrar el uso diario en el diario electrónico, venir a la próxima visita en ayunas y suspender la última dosis de salbutamol/albuterol o levosalbutamol/levalbuterol durante 6 horas y suspender la última dosis de ICS/LABA durante 12 horas antes de la próxima visita.

Se realizaron los siguientes procedimientos en la Visita 8 (semana 12): (1) se registró toda la medicación concomitante utilizada; se preguntó acerca de los AE/SAE y la tolerabilidad de terapia de base contra el asma; (2) se midieron constantes vitales (tensión arterial, frecuencia cardiaca, frecuencia respiratoria, temperatura corporal, peso); (3) se realizó un examen físico; (4) se suministró ACQ-5 y AQLQ; (5) se suministró SNOT-22; (6) se suministró HADS y el cuestionario EQ-5D-3L o EQ-5D-5L; (7) se suministró el cuestionario de utilización de recursos de asistencia sanitaria; (8) se midió el óxido nítrico exhalado, la evaluación del óxido nítrico exhalado se realizó antes de la espirometría y después de un ayuno de >1 hora; (9) se realizó una espirometría, la espirometría se realizó entre las 6 y las 10 de la mañana después de suspender la última dosis de salbutamol/albuterol o levosalbutamol/levalbuterol durante 6 horas y de suspender la última dosis de ICS/LABA durante 12 horas y antes de la administración del producto en investigación; (10) se realizó una electrocardiografía (ECG) de 12 derivaciones; (11) se realizó un muestreo de sangre (en ayunas) para laboratorios clínicos, farmacocinética, anticuerpos antifármacos, conjunto de biomarcadores A, periostina, muestra de suero de archivo e IgE total en suero; (12) se obtuvo una muestra de sangre para electroforesis de inmunoglobulina sérica (IgG, subclases de IgG 1-4, IgM e IgA); (13) se obtuvo orina para análisis de orina (tira reactiva); (14) se descargó el diario electrónico/medidor de FEM y se recordó al paciente que llevara el dispositivo a la próxima visita y que registrara el uso diario en el diario electrónico; (15) se dispensó y se administró IMP (mAb1); (16) se dispensó al paciente (autoinyección) el diario de administración domiciliaria; (17) se recordó al paciente que continuara con la dosis estable de ICS/LABA y que registrara el uso diario en el diario electrónico; y (18) se programó la cita para la próxima visita y se recordó al paciente que suspenda la última dosis de salbutamol/albuterol o levosalbutamol/levalbuterol durante 6 horas y que suspenda la última dosis de ICS/LABA durante 12 horas antes de la próxima visita.

Se realizaron los siguientes procedimientos en la Visita 9 (semana 16): (1) se verificó el cumplimiento de IMP (mAb1); se registró el uso de toda medicación concomitante; se preguntó acerca de los AE/SAE y la tolerabilidad de terapia de base contra el asma; (2 ) se revisó el diario de administración domiciliaria del paciente para ver el contenido y la integridad; (3) se midieron constantes vitales (tensión arterial, frecuencia cardiaca, frecuencia respiratoria, temperatura corporal, peso); (4) se suministró ACQ-5; (5) se suministró el cuestionario de utilización de recursos de asistencia sanitaria; (6 ) se midió el óxido nítrico exhalado, la evaluación del óxido nítrico exhalado se realizó antes de la espirometría y después de un ayuno de > 1 hora; (7) se realizó una espirometría, la espirometría se realizó entre las 6 y las 10 de la mañana después de suspender la última dosis de salbutamol/albuterol o levosalbutamol/levalbuterol durante 6 horas y de suspender la última dosis de ICS/LABA durante 12 horas y antes de la administración del producto en investigación; (8) se realizó un muestreo de sangre para laboratorios clínicos, farmacocinética, anticuerpos antifármacos, conjunto de biomarcadores A e IgE total en suero; (9) se descargó el diario electrónico/medidor FEM y se recordó al paciente que llevara el dispositivo a la próxima visita; (10 ) se revisaron las instrucciones sobre la autoinyección y la dosis y se dispensó al paciente (autoinyección) el diario de administración domiciliaria; (11 ) se dispensó y se administró IMP (mAb1 ); (12 ) se recordó al paciente que continuara con la dosis estable de ICS/La Ba y que registrara el uso diario en el diario electrónico; y (13) se programó la cita para la próxima visita y se recordó al paciente que suspenda la última dosis de salbutamol/albuterol o levosalbutamol/levalbuterol durante 6 horas y que suspenda la última dosis de ICS/LABA durante 12 horas antes de la próxima visita.

Se realizaron los mismos procedimientos en la Visita 10 (semana 20), excepto que para la siguiente visita, se recordó al paciente que continuara con la dosis estable de ICS/LABA utilizada durante el periodo de selección, que acudiera a la siguiente visita en ayunas y que suspenda la última dosis de salbutamol/albuterol o levosalbutamol/levalbuterol durante 6 horas y suspenda la última dosis de ICS/LABA durante 12 horas antes de la próxima visita.

Se realizaron los siguientes procedimientos en la Visita 11 (semana 24/visita de fin del tratamiento): (1) se verificó el cumplimiento de IMP (mAb1); se registró el uso de toda medicación concomitante; se preguntó acerca de los AE/SAE y la tolerabilidad de terapia de base contra el asma; (2 ) se revisó el diario de administración domiciliaria del paciente para ver el contenido y la integridad; (3) se midieron constantes vitales (tensión arterial, frecuencia cardiaca, frecuencia respiratoria, temperatura corporal, peso); (4) se realizó un examen físico; (5) se administraron ACQ-5 y AQLQ; (6) se suministró SNOT-22; (7) se suministró HADS y el cuestionario EQ-5D-3L o EQ-5D-5L; (8) se suministró el cuestionario de utilización de recursos de asistencia sanitaria; (9) se midió el óxido nítrico exhalado, la evaluación del óxido nítrico exhalado se realizó antes de la espirometría y después de un ayuno de > 1 hora; (10 ) se realizó una espirometría, la espirometría se realizó entre las 6 y las 10 de la mañana después de suspender la última dosis de salbutamol/albuterol o levosalbutamol/levalbuterol durante 6 horas y de suspender la última dosis de ICS/LABA durante 12 horas y antes de la administración del producto en investigación; (11) se realizó una electrocardiografía (ECG) de 12 derivaciones; (13) se realizó un muestreo de sangre (en ayunas) para laboratorios clínicos, farmacocinética, anticuerpos antifármacos, conjunto de biomarcadores A, periostina, conjunto de biomarcadores B, muestra de suero de archivo e IgE total en suero; (14) se obtuvo una muestra de sangre para electroforesis de inmunoglobulina sérica (IgG, subclases de IgG 1-4, IgM e IgA); (15) se obtuvo orina para análisis de orina (tira reactiva); (16) se descargó el diario electrónico/medidor de FEM y se recordó al paciente que llevara el dispositivo a la próxima visita y que registrara el uso diario en el diario electrónico; (17) se recordó al paciente que continuara con la dosis estable de ICS/LABA y que registrara el uso diario en el diario electrónico; (18) se programó la cita para la próxima visita y se recordó al paciente que suspenda la última dosis de salbutamol/albuterol o levosalbutamol/levalbuterol durante 6 horas y que suspenda la última dosis de ICS/LABA durante 12 horas antes de la próxima visita; y (19) se comunicó con el IVRS/IWRS para registrar la fecha de EOT (fin del tratamiento).

Se realizó lo siguiente en cada una de las Visitas 12, 13 y 14 (semanas 28, 32 y 36, Periodo postratamiento): (1) se registró el uso de toda medicación concomitante; se preguntó acerca de los AE/SAE y la tolerabilidad de terapia de base contra el asma; (2 ) se midieron constantes vitales (tensión arterial, frecuencia cardiaca, frecuencia respiratoria, temperatura corporal, peso); (3) se suministró ACQ-5; (4) se suministró el cuestionario de utilización de recursos de asistencia sanitaria; (5) se midió el óxido nítrico exhalado, la evaluación del óxido nítrico exhalado se realizó antes de la espirometría y después de un ayuno de > 1 hora; (6) se realizó una espirometría, la espirometría se realizó entre las 6 y las 10 de la mañana después de suspender la última dosis de salbutamol/albuterol o levosalbutamol/levalbuterol durante 6 horas y de suspender la última dosis de ICS/LABA durante 12 horas y antes de la administración del producto en investigación; (7) se realizó un muestreo de sangre para farmacocinética, conjunto de biomarcadores A; (8) para la Visita 13, se realizó IgE total en suero; (9) se descargó el diario electrónico/medidor FEM y se recordó al paciente que llevara el dispositivo a la próxima visita; (10) se recordó al paciente que continuara con la dosis estable de ICS/LABA durante el periodo de tratamiento aleatorizado (a menos que el tratamiento se modifique según el criterio médico) y que registrara el uso diario en el diario electrónico; (11 ) se programó la cita para la próxima visita y se recordó al paciente que suspenda la última dosis de salbutamol/albuterol o levosalbutamol/levalbuterol durante 6 horas y que suspenda la última dosis de ICS/LABA durante 12 horas antes de la próxima visita; y (12) para la Visita 14, se recordó al paciente que acudiera a la visita en ayunas.

Se realizó lo siguiente en la Visita 15 (semana 40, visita de fin del estudio): (1) se registró el uso de toda medicación concomitante; se preguntó acerca de los AE/SAE y la tolerabilidad de terapia de base contra el asma; (2) se midieron constantes vitales (tensión arterial, frecuencia cardiaca, frecuencia respiratoria, temperatura corporal, peso); (3) se realizó un examen físico; (4) se suministró ACQ-5; (5) se suministró SNOT-22; (6) se suministró el cuestionario de utilización de recursos de asistencia sanitaria; (7) se midió el óxido nítrico exhalado, la evaluación del óxido nítrico exhalado se realizó antes de la espirometría y después de un ayuno de > 1 hora; (8) se realizó una espirometría, la espirometría se realizó entre las 6 y las 10 de la mañana después de suspender la última dosis de salbutamol/albuterol o levosalbutamol/levalbuterol durante 6 horas y de suspender la última dosis de ICS/LABA durante 12 horas y antes de la administración del producto en investigación; (9) se realizó una electrocardiografía (ECG) de 12 derivaciones; (10 ) se realizó un muestreo de sangre (en ayunas) para laboratorios clínicos, farmacocinética, anticuerpos antifármacos, conjunto de biomarcadores A, IgE total en suero, periostina y conjunto de biomarcadores B; (11) se obtuvo una muestra de sangre para electroforesis de inmunoglobulina sérica (IgG, subclases de IgG 1-4, IgM e IgA); (12) se descargó el diario electrónico/medidor FEM; y (13) se comunicó con el IVRS/IWRS para registrar la fecha de EOS (fin del estudio).

Los valores iniciales de los biomarcadores de los participantes en el estudio fueron los siguientes (Tabla 3):

Tabla 3. Resumen de la estadística descriptiva de los valores iniciales de biomarcadores en una población aleatorizada.Abreviaturas: ECP = proteína catiónica eosinófila; FeNO = fracción de óxido nítrico exhalado; Máx = máximo; Mín = mínimo; q2w = una vez cada dos semanas; q4w = una vez cada cuatro semanas; DE = desviación estándar; TARC = quimiocina regulada y activada del timo.

G. Posología y duración

El resumen de la exposición al tratamiento se presenta en la Tabla 4. La exposición acumulada al tratamiento fue de 61,4 a 65,3 pacientes-año, en las ramas de tratamiento con placebo y dupilumab. La duración media del tratamiento del estudio osciló entre 146,4 días y 151,7 días en los 5 grupos de tratamiento.

Tabla 4. Exposición al producto en investigación en una población de seguridad.Abreviaturas: Min = mínimo; Máx = máximo; n = número de pacientes; N = tamaño de muestra/grupo de tratamiento; q2w = una vez cada dos semanas; q4w = una vez cada cuatro semanas; DE = desviación estándar. Los pacientes se consideraron en el grupo de tratamiento que habían recibido realmente. La dosis de carga se contó como 2 inyecciones.

H. Eficacia

Criterio de evaluación de la eficacia principal

El análisis principal comparó los grupos de tratamiento con dupilumab con el grupo de placebo. El criterio principal de valoración de la eficacia fue el cambio en el VEF1 desde el nivel basal hasta la semana 12 en la población ITT HEos. La variable principal de eficacia se analizó mediante un modelo de efectos mixtos con un enfoque de medidas repetidas (MMRM). La evaluación del cambio absoluto en el VEF1 desde el nivel basal en la semana 12 realizada durante el análisis provisional fue el análisis final del criterio de valoración principal.

La Figura 3 presenta el cambio medio de mínimos cuadrados (LS) en el VEF1 a lo largo del tiempo para la población ITT HEos. El cambio medio LS en el VEF1 desde el nivel basal en la semana 12 fue de 0,18 l en el grupo de placebo, y varió de 0,26 l (dosis de 200 mg q4w) a 0,43 l (dosis de 200 mg q2w) en las 4 ramas de tratamiento con dupilumab (Tabla 5). Las diferencias medias LS entre dupilumab y placebo fueron 0,08 l (200 mg q4w), 0,017 l (300 mg q4w), 0,25 l (200 mg q2w) y 0,20 l (300 mg q2w). Las diferencias medias LS fueron estadísticamente significativas en comparación con el placebo para las dosis de 300 mg q4w (p = 0,024), 200 mg q2w (p = 0,0009), 300 mg q2w (p = 0,0073). No se alcanzó significancia estadística para la dosis más baja (200 mg q4w; p = 0,2966). Se analizó el cambio en el VEF1 desde el nivel basal hasta la semana 12 en la población ITT para determinar el efecto del tratamiento de dupilumab sobre el VEF1 para toda la población del estudio.

La Figura 4 presenta el cambio medio LS en el VEF1 a lo largo del tiempo para la población ITT. El cambio medio LS en el VEF1 desde el nivel basal hasta la semana 12 para la población ITT fue de 0,12 l en el grupo de placebo, y osciló entre 0,21 l (dosis de 200 mg q4w) y 0,31 l (dosis de 200 mg q2w) en las 4 ramas de tratamiento con dupilumab (Tabla 6). Las diferencias medias LS entre dupilumab y placebo fueron 0,09 l (200 mg q4w), 0,012 l (300 mg q4w), 0,19 l (200 mg q2w) y 0,16 l (300 mg q2w). Las diferencias medias LS fueron estadísticamente significativas en comparación con el placebo para todas las dosis de dupilumab.

Tabla 5. Análisis principal: Cambio desde el nivel basal en VEF1 (l) en la semana 12 en una población ITT HEos.

Abreviaturas: IC = intervalo de confianza; VEF1 = volumen espiratorio forzado en 1 segundo; Heos = alto nivel de eosinófilos; LS = mínimos cuadrados; q2w = una vez cada dos semanas; q4w = una vez cada cuatro semanas; DE = desviación estándar; EE = error estándar de la media. a Derivado del modelo MMRM con un cambio en VEF1 desde el nivel basal hasta la semana 12 como variables dependientes, factores (efectos fijos) para el tratamiento, países/regiones agrupados, visita, interacción de tratamiento por visita, nivel basal de VEF1 e interacción del nivel basal por visita como covariables, matriz de correlación no estructurada. Se excluye el VEF1 recogido desde la fecha de inicio de corticosteroides sistémicos hasta la fecha de finalización de corticosteroides sistémicos 30 días por cada episodio de exacerbación grave para reducir el efecto de confusión de los corticosteroides sistémicos.

Tabla 6. Cambio desde el nivel basal en VEF1 (l) en la semana 12 en la población ITT.Abreviaturas: IC = intervalo de confianza; VEF1 = volumen espiratorio forzado en 1 segundo; Heos = alto nivel de eosinófilos; LS = mínimos cuadrados; q2w = una vez cada dos semanas; q4w = una vez cada cuatro semanas; DE = desviación estándar; EE = error estándar de la media. a Derivada del modelo MMRM con cambio en VEF1 (l) desde el nivel basal hasta la semana 12 como variables dependientes, factores (efectos fijos) para el tratamiento, estratos de eosinófilos al inicio del estudio, países/regiones agrupados, visita, interacción de tratamiento por visita, nivel basal de VEF1 (l) e interacción del nivel basal por visita como covariables, matriz de correlación no estructurada. Se excluye el VEF1 (l) recogido desde la fecha de inicio de corticosteroides sistémicos hasta la fecha de finalización de corticosteroides sistémicos 30 días por cada episodio de exacerbación grave para reducir el efecto de confusión de los corticosteroides sistémicos.

Se realizaron dos conjuntos de análisis de sensibilidad para el criterio de valoración principal, es decir, el cambio en el VEF1 desde el nivel basal hasta la semana 12 en la población ITT HEos: 1) el análisis de sensibilidad 1 fue el mismo que el modelo estadístico principal, pero incluyó todas las mediciones del VEF1 (es decir, no se censuraron mediciones de VEF1 30 días desde la fecha de inicio de corticosteroides sistémicos tal como se hizo para el análisis del criterio de valoración principal); y 2 ) el análisis de sensibilidad 2 fue el mismo que el modelo estadístico principal, pero excluyó todas las mediciones de VEF1 recogidas en y después del primer día de uso de corticosteroides sistémicos. Ambos análisis de sensibilidad (Tabla 7 y Tabla 8) se compararon favorablemente con el análisis del criterio de valoración principal presentado anteriormente.

Tabla 7. Análisis de sensibilidad 1: Cambio desde el nivel basal en VEF1 (l) a lo largo del tiempo (MMRM que incluye mediciones hasta la semana 12) en una población ITT HEos.Abreviaturas: IC = intervalo de confianza; VEF1 = volumen espiratorio forzado en 1 segundo; Heos = alto nivel de eosinófilos; LS = mínimos cuadrados; q2w = una vez cada dos semanas; q4w = una vez cada cuatro semanas; DE = desviación estándar; EE = error estándar de la media. a Derivado del modelo MMRM con cambio en VEF1 (l) desde el nivel basal hasta la semana 12 como variables dependientes, factores (efectos fijos) para el tratamiento, países/regiones agrupados, visita, interacción de tratamiento por visita, nivel basal de VEF1 e interacción del nivel basal por visita como covariables, matriz de correlación no estructurada.

Tabla 8. Análisis de sensibilidad 2: Cambio desde el nivel basal en VEF1 (l) a lo largo del tiempo (MMRM que incluye mediciones hasta la semana 12) en una población ITT HEos.Abreviaturas: IC = intervalo de confianza; VEF1 = volumen espiratorio forzado en 1 segundo; LS = mínimos cuadrados; q2w = una vez cada dos semanas; q4w = una vez cada cuatro semanas; DE = desviación estándar; EE = error estándar de la media. a Derivado del modelo MMRM con cambio en VEF1 (l) desde el nivel basal hasta la semana 12 como variables dependientes, factores (efectos fijos) para el tratamiento, países/regiones agrupados, visita, interacción de tratamiento por visita, nivel basal de VEF1 e interacción del nivel basal por visita como covariables, matriz de correlación no estructurada. Se excluirán las mediciones de VEF1 recogidas durante y después de la fecha de inicio de corticoesteroides sistémicos utilizados ara exacerbación rave.

El cambio en VEF1 desde el nivel basal a la semana 12 se analizó por categoría de eosinófilos en la población ITT para determinar el efecto del tratamiento de dupilumab sobre VEF1 en el espectro de pacientes con recuentos de eosinófilos de bajos a altos en sangre periférica al inicio del estudio (Tabla 9). Dado que la categoría del recuento de eosinófilos en sangre periférica del paciente aumentó de > 0 a > 0,300, en general, el cambio desde el nivel basal en la respuesta de VEF1 aumentó modestamente en todos los grupos de tratamiento, incluido el placebo (Figura 5).

Tabla 9. Cambio medio de mínimos cuadrados desde el nivel basal en VEF1 (l) en la semana 12 por subgrupos definidos mediante el recuento de eosinófilos en sangre en el inicio.Abreviaturas: IC = intervalo de confianza; VEF1 = volumen espiratorio forzado en 1 segundo; LS = mínimos cuadrados; Máx = máximo; Mín = mínimo; q2w = una vez cada dos semanas; q4w = una vez cada cuatro semanas; DE = desviación estándar; EE = error estándar de la media. a Derivado del modelo MMRM con cambio en VEF1 (l) desde el nivel basal hasta la semana 12 como variables dependientes, factores (efectos fijos) para el tratamiento, estratos de eosinófilos al inicio del estudio, países/regiones agrupados, visita, interacción de tratamiento por visita, nivel basal de VEF1 e interacción del nivel basal por visita como covariables, matriz de correlación no estructurada. Se excluye el VEF1 recogido desde la fecha de inicio de corticosteroides sistémicos hasta la fecha de finalización de corticosteroides sistémicos 30 días por cada episodio de exacerbación grave para reducir el efecto de confusión de los corticosteroides sistémicos.

I. Tasa anualizada de exacerbación grave durante el periodo de tratamientoEl número acumulado de eventos de exacerbación graves en la población ITT HEos durante el periodo de tratamiento (incluidos todos los eventos hasta la fecha de corte de los datos) se muestra por rama de tratamiento en la Figura 6. La tasa anualizada de eventos de exacerbación graves de asma se analizó usando un modelo de regresión binomial negativo. Durante el periodo de tratamiento de 24 semanas, el número de pacientes en la población ITT HEos con > 1 evento de exacerbación grave fue de 16 pacientes en el grupo de placebo y de 5, 5, 7 y 10 pacientes en el grupo de dupilumab 200 mg q4w, 200 mg q2w, 300 mg q2w y 300 mg q2w, respectivamente (Tabla 10). Los riesgos relativos de una exacerbación grave del asma, basándose en la tasa anualizada ajustada de eventos de exacerbación graves, en comparación con el placebo, fueron 0,257 (200 mg q4w), 0,739 (300 mg q4w), 0,356 (200 mg q2w) y 0,254 (300 mg q2w). Se demostró significancia estadística (no ajustada por multiplicidad) para todas las dosis de dupilumab con la excepción de la dosis de 300 mg q4w.

Se analizó la tasa anualizada de eventos de exacerbación graves del asma en la población ITT. El número acumulado de eventos de exacerbación graves en la población ITT durante el periodo de tratamiento se muestra por ramas de tratamiento en la Figura 7. Al igual que en el análisis de la población ITT HEos, durante el periodo de tratamiento de 24 semanas, un menor número de pacientes tratados con dupilumab experimentaron exacerbaciones graves (Tabla 11 ), y se redujeron los riesgos relativos de una exacerbación grave del asma, basándose en la tasa anualizada ajustada de eventos de exacerbación graves, en comparación con el placebo. Se demostró significancia estadística para todas las dosis de dupilumab con la excepción de la dosis de 300 mg q4w.

La tasa anualizada de eventos de exacerbación graves del asma se analizó por categoría de eosinófilos en la población ITT para determinar el efecto del tratamiento con dupilumab sobre la tasa de exacerbaciones graves en todo el espectro de pacientes con recuentos de eosinófilos en sangre periférica bajos o altos (Tabla 12). Tal como se muestra en la Figura 8 , a medida que la categoría de pacientes del recuento de eosinófilos en sangre periférica aumentó de > 0 a > 0,300, las tasas anualizadas ajustadas de eventos de exacerbación graves, en comparación con placebo, se redujeron en los pacientes tratados con dupilumab independientemente de la categoría de eosinófilos. En el grupo de placebo, los pacientes con recuentos de eosinófilos por debajo de 0,250 experimentaron tasas de exacerbación grave más altas, en comparación con los pacientes con placebo con recuentos de eosinófilos > 0,250.

Tabla 10. Tasa de eventos anualizada de eventos de exacerbación graves durante el periodo de tratamiento -población ITT HEos.Abreviaturas: IC = intervalo de confianza; HEos = nivel alto de eosinófilos; Máx = máximo; Mín = mínimo; q2w = una vez cada dos semanas; q4w = una vez cada cuatro semanas; DE = desviación estándar. a El número total de eventos que se produjo durante el periodo de tratamiento dividido por el número total de pacientes por año seguido en el periodo de tratamiento. b Derivada utilizando un modelo binomial negativo con el comienzo del número total de eventos entre la fecha de la primera dosis y la fecha de la última dosis 14 días como variable de la respuesta, tratamiento, países/regiones agrupados y número de eventos de asma antes del estudio como covariables, y la duración del tratamiento normalizado transformada logarítmicamente como variable de compensación. c El número de eventos de exacerbación graves por cada paciente dividido por el número de años seguido en el periodo de tratamiento para ese paciente.

Tabla 11. Tasa anualizada de eventos de eventos de exacerbación grave durante el periodo de tratamientopoblación ITT.Abreviaturas: IC = intervalo de confianza; HEos = nivel alto de eosinófilos; Máx = máximo; Mín = mínimo; q2w = una vez cada dos semanas; q4w = una vez cada cuatro semanas; DE = desviación estándar. a El número total de eventos que se produjo durante el periodo de tratamiento dividido por el número total de pacientes por año seguido en el periodo de tratamiento. b Derivada utilizando un modelo binomial negativo con el número total de aparición de eventos entre la fecha de la primera dosis y la fecha de la última dosis 14 días como variable de la respuesta, tratamiento, estratos de eosinófilos al inicio del estudio, países/regiones agrupados y número de eventos de asma antes del estudio como covariables, y la duración del tratamiento normalizada transformada logarítmicamente como variable de compensación. c El número de eventos de exacerbación graves por cada paciente dividido por el número de años seguido en el periodo de tratamiento para ese paciente.

Tabla 12. Tasa anualizada de eventos de exacerbación grave por subgrupos definidos por los eosinófilos en sangre al inicio del estudio (GIGA/l) durante el periodo de tratamiento en una población ITT.Abreviaturas: IC = intervalo de confianza; q2w = una vez cada dos semanas; q4w = una vez cada cuatro semanas. a El número total de eventos que se produjo durante el periodo de tratamiento dividido por el número total de pacientes por año seguido en el periodo de tratamiento. b Derivada utilizando un modelo binomial negativo con el número total de eventos confirmados con aparición entre la fecha de la primera dosis y la fecha de la última dosis 14 días como variable de la respuesta, tratamiento, estratos de eosinófilos al inicio del estudio, países/regiones agrupados y número de eventos de asma antes del estudio como covariables, y la duración del tratamiento normalizado transformada logarítmicamente como variable de compensación.

J. Cambio relativo (%) en el VEF1 desde el nivel basal hasta la semana 12

El cambio porcentual desde el nivel basal en el VEF1 en la población ITT HEos se analizó en la semana 12. La Figura 9 muestra el cambio porcentual medio LS desde el nivel basal en VEF1 hasta la semana 12. El cambio porcentual medio LS en el VEF1 desde el nivel basal hasta la semana 12 fue del 10,44 % en el grupo de placebo, y osciló entre el 17,98 % (dosis de 200 mg q4w) y el 25,92 % (dosis de 200 mg q2w) en las 4 ramas de tratamiento con dupilumab (Tabla 13). Las diferencias medias LS entre dupilumab y placebo fueron del 7,54 % (200 mg q4w), 11,14 % (300 mg q4w), 15,48 % (200 mg q2w) y 15,37 % (300 mg q2w). Las diferencias medias LS fueron estadísticamente significativas en comparación con el placebo para las dosis de 300 mg q4w, 200 mg q2w y 300 mg q2w. No se mostró significación estadística para la dosis más baja (200 mg q4w).

Tabla 13. Cambio porcentual desde el nivel basal en VEF1 hasta la semana 12 en una población ITT HEos.

Abreviaturas: IC = intervalo de confianza; Difer. = diferencia; VEF1 = volumen espiratorio forzado en 1 segundo; HEos = nivel alto de eosinófilos; Máx = máximo; Mín = mínimo; q2w = una vez cada dos semanas; q4w = una vez cada cuatro semanas; DE = desviación estándar; EE = error estándar de la media. a Derivado del modelo MMRM con cambio porcentual en VEF1 desde el nivel basal hasta la semana 12 como variables dependientes, factores (efectos fijos) para el tratamiento, países/regiones agrupados, visita, interacción de tratamiento por visita, nivel basal de VEF1 e interacción del nivel basal por visita como covariables, matriz de correlación no estructurada. Se excluye el VEF1 recogido desde la fecha de inicio de corticosteroides sistémicos hasta la fecha de finalización de corticosteroides sistémicos 30 días por cada episodio de exacerbación grave para reducir el efecto de confusión de los corticosteroides sistémicos.

K. Tasa anualizada de eventos de pérdida de control del asma (LOAC) durante el periodo de tratamiento

La Figura 10 presenta cambios en la función media acumulada para el número de eventos de LOAC por rama de tratamiento durante 24 semanas. Durante el periodo de tratamiento de 24 semanas, el número de pacientes en la población ITT HEos con > 1 evento de LOAC fue de 23 pacientes en el grupo de placebo, y 6 , 12, 7 y 10 pacientes en los grupos de dupilumab 200 mg q4w, de 300 mg q4w, 200 mg q2w y 300 mg q2w, respectivamente (Tabla 14). Los riesgos relativos para una LOAC, basados en la tasa anualizada ajustada de eventos de LOAC, en comparación con el placebo, fueron 0,232 (200 mg q4w), 0,626 (300 mg q4w), 0,413 (200 mg q2w) y 0,311 (300 mg q2w). Se demostró significancia estadística para todas las dosis de dupilumab con la excepción de la dosis de 300 mg q4w.

Tabla 14. Tasa anualizada de eventos de pérdida de control de asma durante el periodo de tratamiento en una población ITT HEos.Abreviaturas: IC = intervalo de confianza; Heos = nivel alto de eosinófilos; Máx = máximo; Mín = mínimo; q2w = una vez cada dos semanas; q4w = una vez cada cuatro semanas. a El número total de eventos que se produjo durante el periodo de tratamiento dividido por el número total de pacientes por año seguido en el periodo de tratamiento. b Derivada utilizando un modelo binomial negativo con el comienzo del número total de eventos entre la fecha de la primera dosis y la fecha de la última dosis 14 días como variable de la respuesta, tratamiento, países/regiones agrupados y número de eventos de asma antes del estudio como covariables, y la duración del tratamiento normalizado transformada Iogarítmicamente como variable de compensación.

L. Tiempo transcurrido hasta eventos de pérdida de control del asma y de exacerbación grave durante el periodo de tratamiento

El tiempo hasta el primer evento de LOAC y el tiempo hasta el primer evento de exacerbación grave en la población ITT HEos durante el periodo de tratamiento se muestran por ramas de tratamiento en la Figura 11 y la Figura 12, respectivamente. Estos dos gráficos de Kaplan-Meier muestran resultados comparables para el tiempo hasta el primer evento de exacerbación grave y el tiempo hasta el primer evento de LOAC. Todos los grupos de dupilumab demostraron un inicio tardío de un evento.

M. Quimiocina regulada y activada del timo en suero

El tratamiento con dupilumab se asoció con una marcada disminución (en comparación con el nivel basal) en la concentración sérica media de TARC (Figura 13 y Figura 14). El efecto casi máximo se alcanzó en la semana 4 y fue similar para los 4 regímenes de dosis. Este efecto se mantuvo, excepto por una pérdida parcial de efecto en la población ITT HEos tratada con los dos regímenes q4w. La TARC sérica aumentó gradualmente con el tiempo en el grupo de placebo.

N. Eotaxina-3 plasmática

La concentración media de eotaxina-3 plasmática disminuyó con los 4 regímenes de dupilumab con un efecto casi máximo observado a las 4 a 8 semanas de tratamiento, mientras que se observó un aumento en la eotaxina-3 plasmática en pacientes que recibieron placebo (Figura 15 y Figura 16). Las disminuciones porcentuales medias de la eotaxina-3 plasmática mostraron dependencia de la dosis, con un efecto menor en el grupo de 200 mg q4w. La diferenciación entre los 3 regímenes de dosis más altas fue menos clara. Las disminuciones porcentuales medias del grupo en eotaxina-3 fueron generalmente mayores en la población ITT HEos que las observadas en la población ITT.

O. Fracción de óxido nítrico exhalado

Los valores de la fracción de óxido nítrico exhalado se elevaron al inicio del estudio en aproximadamente la mitad de los pacientes (mediana de 28 ppb con respecto a una norma superior saludable de 25 ppb) y fueron más altos en la población ITT HEos (mediana de 40 ppb). Los valores medios de FeNO del grupo disminuyeron con todos los regímenes de dosis de dupilumab de una manera más o menos dependiente de la dosis, con el efecto máximo alcanzado a las 4 semanas de tratamiento (Figura 17 y Figura 18). El mayor efecto observado en los dos regímenes de dosis q2w se mantuvo durante todo el tratamiento con dupilumab.

Ejemplo 3. Análisis por subgrupos

Los valores de VEF1 se determinaron para una población que tenía Eos en sangre medio (Tabla 15). La Figura 19 muestra gráficamente estos resultados.

Tabla 15. Cambio desde el nivel basal en VEF1 (l) hasta la semana 12 en una población ITT con un nivel medio de eosinófilos en sangre (0,2-0,299 GIGA/l).a Derivada del modelo MMRM con cambio en VEF1 (l) desde el nivel basal hasta la semana 12 como variables dependientes, factores (efectos fijos) para el tratamiento, países/regiones agrupados, visita, interacción de tratamiento por visita, nivel basal de VEF1 (l) e interacción del nivel basal por visita como covariables, matriz de correlación no estructurada. Se excluye el VEF1 (l) recogido desde la fecha de inicio de corticosteroides sistémicos hasta la fecha de finalización de corticosteroides sistémicos 30 días por cada episodio de exacerbación grave para reducir el efecto de confusión de los corticosteroides sistémicos.

Los valores de VEF1 se determinaron para una población que tenía Eos en sangre bajo (Tabla 16). La Figura 20 muestra gráficamente estos resultados.

Tabla 16. Cambio desde el nivel basal en VEF1 (l) hasta la semana 12 en una población ITT con un nivel bajo de eosinófilos en sangre (< 0,2 GIGA/l).a Derivada del modelo MMRM con cambio en VEF1 (l) desde el nivel basal hasta la semana 12 como variables dependientes, factores (efectos fijos) para el tratamiento, países/regiones agrupados, visita, interacción de tratamiento por visita, nivel basal de VEF1 (l) e interacción del nivel basal por visita como covariables, matriz de correlación no estructurada. Se excluye el VEF1 (l) recogido desde la fecha de inicio de corticosteroides sistémicos hasta la fecha de finalización de corticosteroides sistémicos 30 días por cada episodio de exacerbación grave para reducir el efecto de confusión de los corticosteroides sistémicos.

Se realizó un análisis del cambio en los valores iniciales de VEF1 a lo largo del tiempo para una población ITT (Tabla 17).

Tabla 17. Cambio desde el nivel basal en VEF1 (l) a lo largo del tiempo (MMRM que incluye mediciones hasta la semana 12) en una población ITT.a Derivada del modelo MMRM con cambio en VEF1 (l) desde el nivel basal hasta la semana 12 como variables dependientes, factores (efectos fijos) para el tratamiento, estratos de eosinófilos al inicio del estudio, países/regiones agrupados, visita, interacción de tratamiento por visita, nivel basal de VEF1 (l) e interacción del nivel basal por visita como covariables, matriz de correlación no estructurada. Se excluye el VEF1 (l) recogido desde la fecha de inicio de corticosteroides sistémicos hasta la fecha de finalización de corticosteroides sistémicos 30 días por cada episodio de exacerbación grave para reducir el efecto de confusión de los corticosteroides sistémicos.

Se realizó un análisis del número de eventos de exacerbación graves en una población ITT con Eos en sangre medio (Tabla 18). La Figura 21 muestra gráficamente estos resultados.

Tabla 18. Análisis de la tasa anualizada de eventos de exacerbación graves durante el periodo de tratamiento en una población ITT con un nivel medio de eosinófilos en sangre (0,2-0,299 GIGA/l). a El número total de eventos que se produjo durante el periodo de tratamiento dividido por el número total de pacientes por año seguido en el periodo de tratamiento. b Derivada utilizando un modelo binomial negativo con el comienzo del número total de eventos entre la fecha de la primera dosis y la fecha de la última dosis 14 días como variable de la respuesta, tratamiento, países/regiones agrupados y número de eventos de asma antes del estudio como covariables, y la duración del tratamiento normalizado transformada logarítmicamente como variable de compensación. c El número de eventos de exacerbación graves por cada paciente dividido por el número de años seguido en el periodo de tratamiento para ese paciente.

Se realizó un análisis del número de eventos de exacerbación graves en una población ITT con Eos en sangre bajo (Tabla 19). La Figura 22 muestra gráficamente estos resultados.

Tabla 19. Análisis de la tasa anualizada de eventos de exacerbación graves durante el periodo de tratamiento en una población ITT con un nivel bajo de eosinófilos en sangre (< 0,2 GIGA/l). a El número total de eventos que se produjo durante el periodo de tratamiento dividido por el número total de pacientes por año seguido en el periodo de tratamiento. b Derivada utilizando un modelo binomial negativo con el comienzo del número total de eventos entre la fecha de la primera dosis y la fecha de la última dosis 14 días como variable de la respuesta, tratamiento, países/regiones agrupados y número de eventos de asma antes del estudio como covariables, y la duración del tratamiento normalizado transformada logarítmicamente como variable de compensación. c El número de eventos de exacerbación graves por cada paciente dividido por el número de años seguido en el periodo de tratamiento para ese paciente.

El evento adverso más común fue la reacción en el lugar de la inyección, que fue más frecuente en los cuatro grupos de dosis de dupilumab (13 a 25 por ciento) en comparación con el placebo (12 por ciento). Otros eventos adversos comunes en el estudio incluyeron infección del tracto respiratorio superior (10 a 13 por ciento de dupilumab; 13 por ciento de placebo), dolor de cabeza (5 a 10 por ciento de dupilumab; 8 por ciento de placebo), nasofaringitis (3 a 10 por ciento de dupilumab; 6 por ciento de placebo) y bronquitis (5 a 8 por ciento de dupilumab; 8 por ciento de placebo). La incidencia de infecciones se equilibró entre los grupos de tratamiento (42 a 45 por ciento de dupilumab; 46 por ciento de placebo), al igual que la incidencia de eventos adversos graves (3 a 7 por ciento de dupilumab; 5 por ciento de placebo).

P. Análisis provisional del resultado notificado por el paciente

ACQ

Se obtuvieron los datos del resultado notificado por el paciente (PRO). Las Figuras 57 y 58 muestran los resultados de un Cuestionario de Control del Asma (ACQ). El efecto no se estabilizó a las 12 semanas. Se observó un mayor efecto del tratamiento para una población con un nivel alto de eosinófilos (HEos) en comparación con una población ITT (- 0,46 (-0,79, -0,12)) (Figura 57). Los dos primeros dominios (despertares, síntomas matutinos) fueron notablemente significativos frente al placebo (PBO).

AQLQ

Se obtuvieron datos del Cuestionario de Calidad de Vida del Asma (AQLQ) (Figuras 59 y 60). Los resultados indicaron que dupilumab (DUPI) fue superior al placebo (PBO) en todos los dominios.

EQ5D- 5L

Se obtuvieron datos de Calidad de Vida Europea de 5 dimensiones - 5L (EQ5D - 5L) (Figuras 61 y 62). Se observó un efecto significativo en una población HEos (0,10 (0,04, 0,16)).

HADS

Se obtuvieron datos de la puntuación de Ansiedad y Depresión Hospitalaria (HADS) (Figuras 63-66). Se observó un efecto estadísticamente significativo en una población HEos tanto para la ansiedad (-1,54 (-2,58, -0,50)) como para la depresión (-1,88 (-2,88, -0,88)). La ansiedad se vio más afectada al inicio del estudio que la depresión. Se observó un mayor efecto del tratamiento para la depresión con respecto a la ansiedad. Para el total de HADS, se observó una mejora significativa en una población HEos (-3,47 (-5,29, -1,65)).

Al inicio del estudio, la rama de 300 mg q2w estaba más deteriorada en comparación con los otros grupos de tratamiento.

Los pacientes estaban más deteriorados en el entorno de depresión que en el dominio de ansiedad. En la semana 12, las ramas de 200 mg q4w, 200 mg q2w y 300 mg q2w mostraron una alta significancia en comparación con el placebo y mejoraron entre las diferentes ramas de tratamiento. Se observaron las mismas tendencias en cada subpuntuación. La ansiedad HADS demostró la misma tendencia de cambio, pero la rama 1 demostró el mayor riesgo de respuesta en comparación con el placebo (según el análisis del perfil de los respondedores). La depresión HADS mostró la misma tendencia de cambio, pero la rama 1 mostró el mayor riesgo de respuesta en comparación con el placebo (según el análisis del perfil de respondedores). Respondedores: OR demostró un riesgo significativo de tratamiento (rama 1,3, 4) frente a placebo en la respuesta. Este riesgo mejoró en la rama 3 (OR 200 mg q2w = 4,61) Respondedores (%): placebo (39,7 %) frente a 200 mg q2w (66,2 %) (Figura 65.)

En el nivel basal, la rama de 300 mg q2w estaba más deteriorado en comparación con las otras ramas de tratamiento (excepto por la depresión). Los pacientes estaban más deteriorados en el entorno de depresión que en el dominio de ansiedad. En la semana 12, solo 200 mg q2w mostraron un efecto significativo en comparación con el placebo, cuyo efecto mejoró entre las diferentes ramas de tratamiento. Se observaron diferentes tendencias en cada subpuntuación: ansiedad HADS: no se observó un efecto significativo frente al placebo; depresión HADS: las ramas 3 y 4 fueron significativas (Figura 66).

SNOT-22

Se obtuvieron datos de la Prueba de Resultado Sinonasal-22 (SNOT-22) (Figuras 67 y 68). Los resultados indicaron que dupilumab (DUPI) fue superior al placebo (PBO) (Figura 67), que la puntuación nasal impulsa el efecto del tratamiento y que DUPI fue superior al PBO en la puntuación nasal, la puntuación del sueño y la puntuación general.

NRS

Se obtuvieron datos de la Escala de Calificación Numérica del prurito (NRS) (Figura 69).

Ejemplo 3. Resumen de resultados

En general, se demostró una alta eficacia con dupilumab, lo que dio como resultado una reducción de las exacerbaciones, una mejora en la función pulmonar y una mejora en el control del asma. El dupilumab fue muy bien tolerado (Tabla 20). El dupilumab fue superior al placebo en la puntuación nasal, la puntuación del sueño y la puntuación general. El perfil de seguridad concuerda con las observaciones de estudios anteriores. Se observó una respuesta a la dosis, siendo superiores los regímenes quincenales. Aunque hubo un desequilibrio dependiente de la dosis entre dupilumab y placebo para las reacciones en el lugar de la inyección, no hubo desequilibrio en la nasofaringitis, tal como se ha observado previamente con otras terapias. Se observó eficacia en toda la población, lo que indica que es posible que no se necesite un biomarcador para diferenciar entre una o más subpoblaciones que responderán a la terapia. Es importante destacar que se demostró una eficacia sobresaliente en las poblaciones ITT con respecto a la eficacia de otras terapias conocidas en la técnica en el momento de la presentación. Se observó una eficacia comparable o superior en poblaciones enriquecidas con biomarcadores con respecto a la eficacia de otras terapias para poblaciones enriquecidas con biomarcadores conocidas en la técnica en el momento de la presentación.

Tabla 20. Resumen de eventos adversos emergentes del tratamiento. Pacientes tratados (N = 769), análisis provisional. TEAE: evento adverso emergente del tratamiento; SAE: evento adverso grave; n (%) = número y porcentaje de pacientes con TEAE.

Las tres dosis más altas de dupilumab en combinación con la terapia estándar de cuidado cumplieron el criterio de valoración principal de una mejora estadísticamente significativa desde el nivel basal en el VEF1 en la semana 12 en pacientes con niveles elevados de eosinófilos en sangre (superiores o iguales a 300 células/pl), en comparación con el placebo en combinación con la terapia estándar de cuidado. Además, las dos dosis más altas de dupilumab mostraron una mejora estadísticamente significativa en el cambio porcentual medio en el VEF1, así como una reducción de las exacerbaciones graves, tanto en la población de nivel alto de eosinófilos como en la población general del estudio.

En el grupo de pacientes con un nivel alto de eosinófilos:

Las mejoras medias con respecto al nivel basal en el VEF1 (y el cambio porcentual medio en el VEF1) a las 12 semanas, el criterio de valoración principal (y secundario) del estudio fueron: 390 ml (26 por ciento) de dupilumab 300 mg q2w; 430 ml (26 por ciento) de dupilumab 200 mg q2w; 180 ml (10 por ciento) de placebo (p inferior a 0,01). En la población general:

Las mejoras medias desde el nivel basal en el VEF1 a las 12 semanas (y el cambio porcentual medio en el VEF1) fueron: 280 ml (18 por ciento) de dupilumab 300 mg q2w; 310 ml (18 por ciento) de dupilumab 200 mg q2w; 120 ml (6 por ciento) de placebo (p inferior a 0 ,001 ).

Tanto en el grupo de pacientes con un nivel alto de eosinófilos como en el grupo de pacientes en general: Dupilumab mostró una reducción en la tasa anualizada ajustada de exacerbaciones graves en comparación con el placebo (reducción del 64 al 75 por ciento, p inferior a 0,05 para el grupo de eosinófilos altos y p inferior a 0,01 para la población general).

Estos resultados se basaron en un análisis provisional especificado previamente, que se produjo cuando todos los pacientes habían alcanzado la semana 12 del periodo de tratamiento de 24 semanas. La duración media del tratamiento en el momento del análisis fue de 21,5 semanas.

Etiqueta

Dupilumab está indicado en adultos y adolescentes (a partir de 12 años de edad) para el tratamiento del asma persistente como tratamiento complementario a corticosteroides inhalados (ICS) de dosis media a alta y un segundo medicamento de control.

Claims (13)

REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica que comprende un anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo que se une específicamente al receptor de interleucina-4 (IL-4R) para su uso en el tratamiento de asma no controlada de moderada a grave en un sujeto, en donde el tratamiento comprende la administración al sujeto de una terapia de combinación que comprende:

i) una o más dosis de mantenimiento de un corticosteroide inhalado(ICS),

ii) una o más dosis de mantenimiento de un agonista beta2 adrenérgico de acción prolongada (LABA), y

Iii) una dosis de carga de aproximadamente 600 mg del anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo, y una 0 más dosis de mantenimiento de aproximadamente 300 mg del anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo,

en donde el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo comprende una región variable de cadena pesada (HCVR) que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 1, y una región variable de cadena ligera (LCVR) que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 2, en donde la una o más dosis de mantenimiento del anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo se administran cada dos semanas (q2w), y en donde el ICS y LABA se administran durante la duración de administración del antagonista de IL-4R.

2. Una composición farmacéutica que comprende un anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo que se une específicamente al receptor de interleucina-4 (IL-4R) para su uso en aumentar el volumen espiratorio forzado en 1 segundo (VEF1) en litros para tratar asma grave en un sujeto que lo necesita, en donde el tratamiento comprende la administración al sujeto de una terapia de combinación que comprende:

) una o más dosis de mantenimiento de un corticosteroide inhalado (ICS),

i) una o más dosis de mantenimiento de un agonista beta2 adrenérgico de acción prolongada (LABA), y ii) una dosis de carga de aproximadamente 600 mg del anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo, y una o más dosis de mantenimiento de aproximadamente 300 mg del anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo,

en donde el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo comprende una región variable de cadena pesada (HCVR) que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 1, y una región variable de cadena ligera (LCVR) que comprende una secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 2, en donde la una o más dosis de mantenimiento del anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo se administran cada dos semanas (q2w), y en donde el ICS y LABA se administran durante la duración de administración del antagonista de IL-4R.

3. Una composición a farmacéutica que comprende un anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo que se une específicamente al receptor de interleucina-4 (IL-4R) para su uso en reducir la dependencia de un sujeto con asma de corticosteroides inhalados (ICS) y/o de beta-agonistas de acción prolongada (LABA) para el tratamiento de una o más exacerbaciones graves del asma, en donde el tratamiento comprende:

(a) seleccionar un sujeto que tiene asma de moderada a grave que está no controlada con ICS y/o LABA; y (b) administrar al sujeto una terapia de combinación que comprende:

i) una o más dosis de mantenimiento del ICS,

ii) una o más dosis de mantenimiento del LABA,

Iii) una dosis de carga de aproximadamente 600 mg del anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo, y iv) una o más dosis de mantenimiento de aproximadamente 300 mg del anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo,

en donde eI ICS y LABA se administran durante la duración de la administración del anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo, y

en donde el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo comprende una región variable de cadena pesada (HCVR) que comprende la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 1, y una región variable de cadena ligera (LCVR) que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 2, en donde la una o más dosis de mantenimiento del anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo se administran cada dos semanas (q2w), y en donde el ICS y LABA se administran durante la duración de administración del antagonista de IL-4R.

4. Una composición farmacéutica que comprende un anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo que se une específicamente al receptor de interleucina-4 (IL-4R) para su uso en el tratamiento de un sujeto que tiene asma no controlada de moderada a grave, en donde el tratamiento comprende la administración al sujeto de una terapia de combinación que comprende:

i) una o más dosis de mantenimiento de un corticosteroide inhalado (ICS),

ii) una o más dosis de mantenimiento de un agonista beta2 adrenérgico de acción prolongada (LABA), y

Iii) una dosis de carga de aproximadamente 400 mg del anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo, y una o más dosis de mantenimiento de aproximadamente 200 mg del anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo,

en donde el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo comprende una región variable de cadena pesada (HCVR) que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 1, y una región variable de cadena ligera (LCVR) que comprende una secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 2, en donde la una o más dosis de mantenimiento del anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo se administran cada dos semanas (q2w), y en donde el ICS y LABA se administran durante la duración de administración del antagonista de IL-4R.

5. Una composición farmacéutica que comprende un anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo que se une específicamente al receptor de interleucina-4 (IL-4R) para su uso en aumentar el volumen espiratorio forzado en 1 segundo (VEF1) en litros para tratar asma grave en un sujeto que lo necesita, en donde el tratamiento comprende la administración al sujeto de una terapia de combinación que comprende:

i) una o más dosis de mantenimiento de un corticosteroide inhalado (ICS),

ii) una o más dosis de mantenimiento de un agonista beta2 adrenérgico de acción prolongada (LABA), y

Iii) una dosis de carga de aproximadamente 400 mg del anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo, y una o más dosis de mantenimiento de aproximadamente 200 mg del anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo,

en donde el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo comprende una región variable de cadena pesada (HCVR) que comprende la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 1, y una región variable de cadena ligera (LCVR) que comprende una secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 2, en donde la una o más dosis de mantenimiento del anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo se administran cada dos semanas (q2w), y en donde el ICS y LABA se administran durante la duración de administración del antagonista de IL-4R.

6. Una composición a farmacéutica que comprende un anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo que se une específicamente al receptor de interleucina-4 (IL-4R) para su uso en reducir la dependencia de un sujeto con asma de corticosteroides inhalados (ICS) y/o de beta-agonistas de acción prolongada (LABA) para el tratamiento de una o más exacerbaciones graves del asma, en donde el tratamiento comprende:

(a) seleccionar un sujeto que tiene asma de moderada a grave que está no controlada con ICS y LABA; y

(b) administrar al sujeto una terapia de combinación que comprende:

i) una o más dosis de mantenimiento del ICS,

ii) una o más dosis de mantenimiento del LABA,

Iii) una dosis de carga de aproximadamente 400 mg del anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo, y iv) una o más dosis de mantenimiento de aproximadamente 200 mg del anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo.

en donde eI ICS y el LABA se administran durante la duración de la administración del anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo, y

en donde el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo comprende una región variable de cadena pesada (HCVR) que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 1, y una región variable de cadena ligera (LCVR) que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 2, en donde la una o más dosis de mantenimiento del anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo se administran cada dos semanas (q2w), y en donde el ICS y LABA se administran durante la duración de administración del antagonista de IL-4R.

7. La composición farmacéutica para el uso de la reivindicación 1 o 4, en donde la composición farmacéutica es para su uso en el tratamiento de asma grave.

8. La composición farmacéutica para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde la una o más dosis de mantenimiento se administran durante al menos 24 semanas.

9. La composición farmacéutica para uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde la composición farmacéutica se administra al sujeto por vía sistémica, subcutánea, intravenosa o intranasal.

10. La composición farmacéutica para el uso de la reivindicación 9, en donde la composición farmacéutica se administra al sujeto a través de una pluma, un autoinyector o una jeringa y aguja.

11. La composición farmacéutica para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde el sujeto tiene 12 años o más.

12. La composición farmacéutica para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde el sujeto tiene un nivel elevado eosinófilos en sangre o fracción de óxido nítrico exhalado (FeNO).

13. La composición farmacéutica para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde el sujeto tiene dermatitis atópica.