TW202535416A - ９－胺基甲基美諾四環素化合物及其於治療社區肺炎（ｃａｂｐ）之用途 - Google Patents

Abstract

本文揭示之發明提供一種使用9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)-甲基]-美諾四環素(minocycline)或其鹽，以口服或IV劑量或二者之組合治療社區肺炎(Community-Acquired Baxterial Pneumonia)(CABP)之方法。

Description

9-胺基甲基美諾四環素化合物及其於治療社區肺炎(CABP)之用途 相關申請案之參考文獻

本申請案主張2016年11月1日申請之美國臨時申請案，案號62/416,010；2016年11月16日申請之62/422,843；2017年4月2日申請之62/480,516；2017年5月3日申請之62/500,611；及2017年6月2日申請之62/514,415之權益，其完整內容以引用方式併入本文中。

四環素抗生素之研發係起因於來自全世界許多地方收集之土壤樣本經過系統性篩檢可以產生殺菌及/或制菌組成份之直接結果。其中第一種新穎化合物於1948年引進，稱為氯四環素(chlortetracycline)。兩年後，出現氧四環素(oxytetracycline)。此等化合物之化學結構之解析結果證實其等之相似性，並依據其分析結果，於1952年產生了此群組的第三個成員，四環素(tetracycline)。新穎之 美諾四環素(minocycline)化合物家族沒有早期四環素類中與環附接的甲基，其於1957年製造，且於1967年可公開取得；美諾四環素於1972年提供使用。

近來的研究重點在於發展在各種不同醫療條件及投藥途徑下有效之新穎四環素抗生素組成物。已經探討過新穎四環素類似物，並證實其與最早引進之美諾四環素化合物等效或更有效，其實例包括美國專利案案號2,980,584；2,990,331；3,062,717；3,165,531；3,454,697；3,557,280；3,674,859；3,957,980；4,018,889；4,024,272；與4,126,680。此等專利案代表一系列具醫藥活性之四環素與四環素類似物組成物。

歷史上，就在開始引進及發展四環素不久，發現其在醫藥上對抗立克次體、多種革蘭氏陽性與革蘭氏陰性細菌、引起性病性淋巴肉芽腫、包涵體性結膜炎及鸚鵡熱之病原時具有高度有效性。因此，四環素稱為「廣譜性」抗生素。基於其隨後建立之活體外抗微生物活性、於實驗性感染中之有效性及藥理活性，四環素成為一類快速廣泛用於醫療用途之藥劑。然而，四環素廣泛用於嚴重及輕度病症與疾病的結果直接造成針對此等抗生素產生之抗性，甚至是在共生性與病原性之高感受性細菌物物種之間(例如：肺炎鏈球菌(Pneumococci)與沙門氏菌(Salmonella))。抗四環素生物體的產生已造成普遍減少選擇使用四環素與四環素類似物組成物作為抗生素。此外，其他抗細菌劑亦過度使用，以致產生多重抗藥性細菌菌 種。因此，對於治療常見細菌感染之有效抗細菌劑仍有需要，特定言之，對造成疾病之病原菌沒有抗性或抗性較不嚴重之抗細菌劑。

社區肺炎(CABP)亦稱為社區感染型肺炎(Community Acquired Pneumonia)(CAP)(該等術語可以交換使用)，其定義為與胸痛、咳嗽、生痰、呼吸困難、寒顫、發冷、發燒、或低血壓有關，且在胸部X光上伴隨出現新的肺葉或多重肺葉浸潤之肺實質急性細菌感染。造成CABP之常見典型細菌病原菌包括肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae)、流感嗜血桿菌(Haemophilus influenzae)、金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、及卡他莫拉菌(Moraxella catarrhalis)。非典型細菌病原菌，如：肺炎披衣菌(Chlamydophila pneumoniae)、肺炎黴漿菌(Mycoplasma pneumoniae)、及嗜肺性退伍軍人桿菌(Legionella pneumophila)亦會造成CABP。

CABP為造成美國(US)及全世界罹病率及死亡率的主因(Mandell等人之Clin.Infect.Dis.44：S27-S72,2007)。美國每年有400萬至600萬個CABP病例發生，造成1000萬次門診，600,000人住院，及數以萬計的死亡例。美國年度健保預算之CABP總費用超過$100億(2007-調整經費)(Niederman等人之Clin.Ther.20(4)：820-37,1998)。此外，常見的病原菌中已對抗生素逐漸產生抗性，因此極需要新穎的抗生素(Spellberg等人之Clin.Infect.Dis.46(2)：155-164,2008)。細菌對目前可 取得的最經常處方抗生素的抗性已限制其治療感染的潛力，阻礙其作為第一線經驗單方療法的用途。社區中的甲氧西林抗性金黃色葡萄球菌(MRSA)與多重抗藥性肺炎鏈球菌(MDR-SP)已成為治療挑戰，因為青黴素(此二者的抗性率均為100%)、頭孢素(頭孢曲松(ceftriaxone)，對其等的抗性率分別為100%與11%)、巨環內酯(阿奇黴素(azithromycin)/紅黴素(erythromycin)，對其等的抗性率分別為83%與86%)、及喹諾酮類(左氧氟沙星(levofloxacin)，對其等的抗性率分別為73%與2%)對CABP已產生抗性。此外，與使用喹諾酮類與β-內醯胺類抗生素相關而逐漸受到關注的「間接傷害」進一步強調針對CABP之新穎抗生素治療選項的需求(Paterson,Clin Infect Dis.38 Suppl 4：S341-345,2004)。因抗性造成的醫療失敗將持續造成CABP之罹病率與死亡率，且輕度疾病的治療失敗將造成住院增加及健保費用增加。

本文說明之發明提供9-胺基甲基美諾四環素，如：9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)-甲基]-美諾四環素(歐丹環素(Omadacycline)，或「化合物1」)用於治療CABP。

本發明亦部份基於發現9-胺基甲基美諾四環素(如：化合物1)可呈IV劑型提供用於CABP治療，其可單獨使用或組合口服劑型使用(如：以IV劑量開始後，進行口服劑降階療法)。某些實施例中，本發明提供呈IV劑型之9-胺基甲基美諾四環素(如：化合物1)於治療CABP 之用途。

本發明進一步基於發現9-胺基甲基美諾四環素(如：化合物1)對抗許多種與CABP相關之病原菌(包括細胞內CABP病原菌)具有相當廣譜性。已發現化合物1對常見的典型與非典型病原菌具有活體外活性，且於上皮內襯液體(ELF)與肺泡細胞(AC)(包括肺泡巨噬細胞(AM))的濃度持續長達24小時，此表示化合物1具有作為抗細菌劑之用途，用於治療由感受性病原菌，如：細胞內CABP病原菌，包括嗜肺性退伍軍人桿菌、肺炎黴漿菌、肺炎披衣菌、鸚鵡熱披衣菌(Chlamydophila psittaci)、與/或貝氏考克斯菌(Coxiella burnetii)引起的下呼吸道細菌感染。

本發明進一步基於發現9-胺基甲基美諾四環素(如：化合物1)具有對抗許多種與CABP相關之病原菌之相當廣譜性，如下文中進一步說明。

9-胺基甲基美諾四環素(如：化合物1)亦有利於治療CABP相關之抗生素抗性病原菌，如：MRSA與青黴素抗性肺炎鏈球菌(PRSP)。由於9-胺基甲基美諾四環素(如：化合物1)對抗性病原菌的效力，其亦可在已知或疑似藥物抗性細菌可能為致病病原菌時用為第一線醫療劑。另一方面，9-胺基甲基美諾四環素(如：化合物1)亦可用作為過去曾接受其他抗生素治療，但效果不佳或曾發展/出現不可接受或不期望之不良事件(AE)(如：胃腸道AE(GI道AE)與/或艱難梭菌(C.difficile)感染)之患者之醫療劑。

因此本發明一項態樣提供一種為有此需要 之個體治療社區肺炎(CABP)之方法，其包括依據下列給藥療程，對該個體投與9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)-甲基]-美諾四環素或其鹽：(1)三個靜脈內劑量，各約100mg，間隔12小時投藥，然後為(2)一或多個靜脈內劑量，各約100mg，分別在上一個靜脈內劑量之後24小時接著投藥，然後為(3)一個口服劑量，約300mg，在早上及在上一個靜脈內劑量之後12-24小時接著投藥，然後為(4)一或多個口服劑量，各約300mg，分別在上一個口服劑量之後24小時接著投藥，依此方式治療該個體。

本發明一項相關態樣提供一種為有此需要之個體治療社區肺炎(CABP)之方法，其包括依據下列給藥療程，對該個體投與9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)-甲基]-美諾四環素或其鹽：(1)三個靜脈內劑量，各約100mg，間隔12小時投藥，然後為(2)視需要的一或多個靜脈內劑量，各約100mg，分別在上一個靜脈內劑量之後24小時接著投藥，然後為(3)視需要的一個口服劑量，約300mg，在早上及在上一個靜脈內劑量之後12-24小時接著投藥，然後為(4)視需要選用一或多個口服劑量，各約300mg，分別在上一個口服劑量之後24小時接著投藥，依此方式治療該個體。

本發明一項相關態樣提供一種為有此需要之個體治療社區肺炎(CABP)之方法，其包括依據下列給藥療程，對該個體投與9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)-甲基]-美諾四環素或其鹽：(1)三個靜脈內劑量，各約100mg，間隔 12小時投藥，然後為(2)一或多個靜脈內劑量，各約100mg，分別在上一個靜脈內劑量之後24小時接著投藥，然後為(3)一或多個口服劑量，各約300mg，分別在上一個劑量之後24小時接著投藥，依此方式治療該個體。

本發明另一項相關態樣提供一種為有此需要之個體治療社區肺炎(CABP)之方法，其包括依據下列給藥療程，對該個體投與9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)-甲基]-美諾四環素或其鹽：(1)三個靜脈內劑量，各約100mg，間隔12小時投藥，然後為(2)視需要選用一或多個靜脈內劑量，各約100mg，分別在上一個靜脈內劑量之後24小時接著投藥，然後為(3)一或多個口服劑量，各約300mg，分別在上一個劑量之後24小時接著投藥，依此方式治療該個體。

某些實施例中，步驟(2)由該個體之一個靜脈內劑量，約100mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)-甲基]-美諾四環素或其鹽所組成。

本發明再另一項相關態樣提供一種為有此需要之個體治療社區肺炎(CABP)之方法，其包括依據下列給藥療程，對該個體投與9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)-甲基]-美諾四環素或其鹽：(1)三個靜脈內劑量，各約100mg，間隔12小時投藥，然後為(2)一或多個靜脈內劑量，各約100mg，分別在上一個靜脈內劑量之後24小時接著投藥，依此方式治療該個體。

某些實施例中，該等方法步驟係在5天、6 天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、或21天內完成。

某些實施例中，該等步驟係在7-14天內，如：7-10天、11-14天、或10天內完成。

某些實施例中，IV給藥天數為3-10天，如：3-6天、7-10天、或5天。

某些實施例中，該方法包括一或多個口服劑量，且其中IV給藥天數為4-7天，如：4-5天、6-7天、或5天。

某些實施例中，口服給藥天數為1-7天，如：1-4天、5-7天、或5天。

某些實施例中，IV給藥天數為5天，及口服給藥天數為5天。

本發明另一項相關態樣提供一種為有此需要之個體治療社區肺炎(CABP)之方法，其包括依據下列給藥療程，對該個體投與9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)-甲基]-美諾四環素或其鹽：(1)三個口服劑量，各約300-450mg，間隔12小時投藥，然後為(2)視需要的一或多個口服劑量，各約300-600mg，分別在上一個口服劑量之後24小時接著投藥，依此方式治療該個體。

某些實施例中，各口服劑量為約300mg。

某些實施例中，各口服劑量為約450mg。

某些實施例中，步驟(1)中各口服劑量為約 300mg。

某些實施例中，步驟(1)中各口服劑量為約450mg。

某些實施例中，步驟(2)中各口服劑量為約300mg。

某些實施例中，步驟(2)中各口服劑量為約450mg。

某些實施例中，步驟(2)中各口服劑量為約600mg。

某些實施例中，步驟(1)中前兩個口服劑量為各300mg，及步驟(1)中最後一個口服劑量為約300、450、或600mg。

某些實施例中，步驟(1)中前兩個口服劑量為各450mg，及步驟(1)中最後一個口服劑量為約300、450、或600mg。

本發明另一項相關態樣提供一種為有此需要之個體治療社區肺炎(CABP)之方法，其包括對該個體投與9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)-甲基]-美諾四環素或其鹽，藉此治療該個體，其中該9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)-甲基]-美諾四環素係一天一次投與口服劑量300mg，連續5、6、7、或8天。

本發明另一項相關態樣提供一種為有此需要之個體治療社區肺炎(CABP)之方法，其包括依據下列給藥療程，對該個體投與9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)-甲基]- 美諾四環素或其鹽：(1)一或兩個一天一次的口服劑量，約450-600mg(兩個一天一次的口服劑量為間隔24小時投藥)，然後為(2)一或多個口服劑量，各約300-600mg，分別在上一個口服劑量之後24小時接著投藥，依此方式治療該個體。

某些實施例中，該給藥療程為：(1)一或兩個一天一次的口服劑量，約450或600mg(兩個一天一次的口服劑量為間隔24小時投藥)，然後為(2)一或多個口服劑量，各約300mg，分別在上一個口服劑量之後24小時接著投藥。

某些實施例中，該給藥療程為：(1)兩個一天一次的口服劑量，約450mg，間隔24小時投藥，然後為(2)一或多個口服劑量，各約300mg，分別在上一個口服劑量之後24小時接著投藥。

某些實施例中，該等步驟係在7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、或21天內完成。

某些實施例中，該等步驟係在7-14天內、7-10天內、11-14天內、或10天內完成。

某些實施例中，CABP係由金黃色葡萄球菌(包括甲氧西林抗性金黃色葡萄球菌(MRSA))、肺炎鏈球菌(包括青黴素抗性肺炎鏈球菌(PRSP))、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、克雷伯氏肺炎菌(Klebsiella pneumoniae)、嗜肺性退伍軍人桿菌、肺炎披衣菌、肺炎黴漿菌、鸚鵡熱披衣 菌、貝氏考克斯菌、大腸桿菌(Escherichia coli)、或其組合引起。

某些實施例中，肺炎鏈球菌為青黴素抗性肺炎鏈球菌(PRSP)、巨環內酯抗性肺炎鏈球菌、頭孢素抗性肺炎鏈球菌、或多重抗藥性肺炎鏈球菌(MDRSP)。

某些實施例中，CABP係由細胞內病原菌引起，如：嗜肺性退伍軍人桿菌、肺炎黴漿菌、肺炎披衣菌、鸚鵡熱披衣菌、貝氏考克斯菌、或其組合。

某些實施例中，CABP係由副流感嗜血桿菌(Haemophilus parainfluenzae)引起。

某些實施例中，該個體為人類。

某些實施例中，各該口服劑量係呈兩片150mg錠劑獨立地投與。

某些實施例中，各該靜脈內劑量係連續投與約30分鐘(例如：至少30分鐘，及不超過45分鐘)。

某些實施例中，該給藥療程之臨床成功率為(1)高於莫西沙星(moxifloxacin)之臨床成功率，或(2)在與莫西沙星相比之不劣性之10%(或12.5%)臨界值內，其中該莫西沙星係每24小時投與一次400mg靜脈內劑量，連續三天或更多天，然後每24小時投與一次一或多個400mg口服劑量之莫西沙星。

某些實施例中，該個體在步驟(1)後第3天至第5天，在選自下列之至少兩種症狀出現改善：胸痛、咳嗽的頻率或嚴重性、生痰量、及呼吸困難，其中該等症 狀係依沒有症狀、輕度、中度、及重度之四點量表評估，且其中改善係指從基線到該第3天至第5天評估時至少有一個點改善(例如：從重度轉成中度、從中度轉成沒有症狀、或從輕度轉成沒有症狀)。

某些實施例中，該個體在步驟(1)後第3天至第5天，在選自下列至少兩種症狀出現改善且沒有任何症狀惡化：胸痛、咳嗽的頻率或嚴重性、生痰量、及呼吸困難，及在選自下列之至少一種生命體徵中出現改善：體溫、血壓、心跳速率、及呼吸速率。

某些實施例中，該個體在即將進行步驟(3)投藥之前，禁食一夜，除了喝水以外，不進食物或飲料至少6小時，且其中該個體在步驟(3)投藥之後持續禁食，不進食2小時，且不攝取乳製品4小時。

某些實施例中，該鹽為甲苯磺酸鹽。

某些實施例中，該方法之臨床成功率為約70%-100%。

某些實施例中，該臨床成功率為約75-95%、約80-95%、約75-90%、約80-90%、約75-85%、約80-85%、約85-90%、約90-95%、約80-82%、或約81%。

某些實施例中，在投與第一個靜脈內劑量後約72-120小時觀察到該臨床成功率為約75-85%。

某些實施例中，該臨床成功率為約80-82%、或80%、或81%。

某些實施例中，在投與最後一劑治療後約 5-10天(例如：等於在臨床上可評估之族群(或稱CE-PTE)；或在ITT族群中之治療後評估時間點)觀察該臨床成功率。

某些實施例中，該臨床成功率為約80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、或97%。

某些實施例中，該個體之CABP歸類為PORT風險等級II。

某些實施例中，該方法之臨床成功率為約70-100%、約75-96%、約75-90%、約80-83%、約82%、約80-96%、約90-96%、或約95%。

某些實施例中，在最後一劑治療後約5-10天觀察該臨床成功率為約75-85%、或約90-100%。

某些實施例中，該臨床成功率為約82%、或約95%。

某些實施例中，該個體之CABP歸類為PORT風險等級III。

某些實施例中，該方法之臨床成功率為約80-100%、約85-95%、約90-95%、約90-91%、或約93-94%。

某些實施例中，在最後一劑治療後約5-10天觀察該臨床成功率為約85-100%。

某些實施例中，該臨床成功率為約90-91%、或約93-94%。

某些實施例中，該個體之CABP歸類為 PORT風險等級IV。

某些實施例中，該方法之臨床成功率為約70-100%、約75-95%、約80-95%、約83-85%、或約90-91%。

某些實施例中，在最後一劑治療後約5-10天觀察該臨床成功率為約80-95%。

某些實施例中，該臨床成功率為約83-85%、或約90-91%。

某些實施例中，該個體之CABP歸類為PORT風險等級III或IV。

某些實施例中，該方法之臨床成功率為約75-100%、約85-95%、約85-90%、約88-89%、約90-95%、或約92-93%。

某些實施例中，在最後一劑治療後約5-10天觀察該臨床成功率為約85-95%。

某些實施例中，該臨床成功率為約88-89%、或約92-93%。

某些實施例中，該個體與治療相關之胃腸(GI)不良事件(AE)為輕度。

某些實施例中，該個體與治療相關之GI不良事件(AE)未導致中止使用該方法之療法。

某些實施例中，該個體之治療(1)未提高該個體感染艱難梭菌(亦稱為艱難梭菌大腸炎與偽膜性大腸炎)之風險，或(2)不會實質上破壞該個體之腸道菌群。

某些實施例中，該個體有風險發展成或容 易發展成艱難梭菌感染。

某些實施例中，該個體最近曾接受一或多種抗生素治療(如：廣譜抗生素)、曾接受胃腸道手術、患有大腸疾病(如：發炎性腸部疾病或大腸直腸癌)、患有腎臟疾病、患有虛弱之免疫系統；正在化療中、過去曾患有艱難梭菌感染、年齡65歲或以上、有服用質子幫浦抑制劑、或其生活環境使該個體容易發展成艱難梭菌感染(如：在醫院裡、安養院、或家服機構)。

應瞭解，任何一項實施例均可與任何其他實施例組合，除非另有明確否認或不適當。

第1圖出示AC(肺泡細胞)、血漿、及ELF中化合物1(歐丹環素)濃度平均值相對於時間之數據圖表結果。

第2圖出示化合物1(「歐丹環素」)在ITT(治療意向)族群(參見左邊一對長條圖)中之早期臨床反應(ECR)(FDA主要療效指標)；及在ITT族群(參見中間一對長條圖)與CE-PTE族群(PTE之臨床上可評估之族群)(參見右邊一對長條圖)兩種族群中之PTE(治療後/醫療評估)臨床成功性(FDA次要療效指標)，證實相對於莫西沙星之統計不劣性(10%臨界值)。

第3圖出示化合物1(「歐丹環素」)在ITT族群中限於歸類為PORT風險等級III/IV之CABP患者(參見左邊一對長條圖)及CE-PTE族群中限於歸類為PORT風 險等級III/IV之CABP患者(參見右邊一對長條圖)(EMA協同主要療效指標)中，依據PTE之臨床成功性，證實相對於莫西沙星之統計不劣性(10%臨界值)。

第4圖出示化合物1(歐丹環素)與莫西沙星二者於PTE對基線病原菌之臨床成功率，其係由化合物1處理組中使用10個或更多個單離株測定。N1=具有特定基線病原菌之個體數量。n=特定分組之個體數量。百分比係依據具有特定基線病原菌之個體數量為基準計。

第5圖出示口服歐丹環素後之血漿濃度相對於時間的曲線圖。歐丹環素相對於時間之血漿濃度平均值(±SD)係以藥物動力學族群之歐丹環素劑量(300、450、或600mg)表示。歐丹環素之口服劑量係在三段時間期中每段時間期連續5天給藥的第0時間點投藥。於第1天(左圖)與第5天(右圖)收集血液檢體進行PK分析。不論在哪一段時間期接受特定劑量，均依歐丹環素劑量合併所有個體之數據。

本發明至少一部份係有關發現9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)-甲基]-美諾四環素(化合物1/歐丹環素)依據特定劑量與給藥療程，可有效治療某些細菌感染，如：CABP。

本發明進一步基於發現9-胺基甲基美諾四環素(如：化合物1)對許多種與CABP相關之病原菌具有相當廣譜性，如下文進一步說明。

此外，9-胺基甲基美諾四環素(如：化合物1)亦對細胞內CABP病原菌具有相當廣譜性。已發現化合物1對常見之典型與非典型病原菌具有活體外活性，且於上皮內襯液體(ELF)與肺泡細胞(AC)(包括肺泡巨噬細胞(AM)中的濃度維持達24小時，此表示化合物1具有作為抗細菌劑之用途，用於治療由感受性病原菌，如：細胞內CABP病原菌，包括嗜肺性退伍軍人桿菌、肺炎黴漿菌、肺炎披衣菌、鸚鵡熱披衣菌、與/或貝氏考克斯菌引起之下呼吸道細菌感染。

因此本發明一項態樣提供一種為有此需要之個體治療CABP之方法。

第1項實施例中，該方法包括依據下列給藥療程，對該個體投與9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)-甲基]-美諾四環素(例如：呈甲苯磺酸鹽)：(1)三個靜脈內(IV)劑量，各約100mg，間隔12小時投藥，然後為(2)一或多個IV劑量，各約100mg，分別在上一個IV劑量之後24小時接著投藥，然後為(3)一個口服劑量，約300mg，在早上及在上一個靜脈內劑量之後12-24小時接著投藥，然後為(4)一或多個口服劑量，各約300mg，分別在上一個口服劑量之後24小時接著投藥，依此方式治療該個體。

相關之第2項實施例中，該方法包括依據下列給藥療程，對該個體投與9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)-甲基]-美諾四環素或其鹽：(1)三個靜脈內劑量，各約100mg，間隔12小時投藥，然後為(2)視需要的一或多個靜脈 內劑量，各約100mg，分別在上一個靜脈內劑量之後24小時接著投藥，然後為(3)視需要的一個口服劑量，約300mg，在早上及在上一個靜脈內劑量之後12-24小時接著投藥，然後為(4)視需要的一或多個口服劑量，各約300mg，分別在上一個口服劑量之後24小時接著投藥，依此方式治療該個體。

相關之第3項實施例中，該方法包括依據下列給藥療程，對該個體投與9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)-甲基]-美諾四環素或其鹽：(1)三個靜脈內劑量，各約100-125mg，分別間隔12小時投藥，然後為(2)視需要的一或多個靜脈內劑量，各約100-125mg，分別在上一個靜脈內劑量之後24小時接著投藥，然後為(3)視需要的一個口服劑量，約300-475mg(亦即口服劑量為3倍IV投藥劑量)，在早上及在上一個靜脈內劑量之後12-24小時接著投藥，然後為(4)視需要的一或多個口服劑量，各約300-475mg(亦即口服劑量為3倍IV投藥劑量)，分別在上一個口服劑量之後24小時接著投藥，依此方式治療該個體。某些實施例中，100-125mg IV劑量為約100-120mg、約100-115mg、約100-110mg、及約100-105mg；及300-475mg口服劑量為3倍對應之IV劑量(亦即，300-475mg口服劑量分別為約300-360mg、約300-345mg、約300-330mg、及約300-315mg)。

第4項實施例中，該方法包括依據下列給藥療程，對該個體投與9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)-甲基]- 美諾四環素(例如：呈甲苯磺酸鹽)：(1)一個靜脈內(IV)劑量，約200mg，然後為(2)視需要的一或多個IV劑量，各約100mg，分別在上一個IV劑量之後24小時接著投藥，然後為(3)視需要的一個口服劑量，約300mg，在早上及在上一個靜脈內劑量之後12-24小時接著投藥，然後為(4)一或多個口服劑量，各約300mg，分別在上一個口服劑量之後24小時接著投藥，依此方式治療該個體。

第5項實施例中，該方法包括依據下列給藥療程，對該個體投與9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)-甲基]-美諾四環素或其鹽：(1)三個靜脈內劑量，各約100mg，間隔12小時投藥，然後為(2)一或多個靜脈內劑量，各約100mg，分別在上一個靜脈內劑量之後24小時接著投藥，然後為(3)一或多個口服劑量，各約300mg，分別在上一個劑量之後24小時接著投藥，依此方式治療該個體。

相關之第6項實施例中，該方法包括依據下列給藥療程，對該個體投與9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)-甲基]-美諾四環素或其鹽：(1)三個靜脈內劑量，各約100mg，間隔12小時投藥，然後為(2)視需要的一或多個靜脈內劑量，各約100mg，分別在上一個靜脈內劑量之後24小時接著投藥，然後為(3)一或多個口服劑量，各約300mg，分別在上一個劑量之後24小時接著投藥，依此方式治療該個體。

相關之第7項實施例中，該方法包括依據下列給藥療程，對該個體投與9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)- 甲基]-美諾四環素或其鹽：(1)三個靜脈內劑量，各約100-125mg，間隔12小時投藥，然後為(2)視需要的一或多個靜脈內劑量，各約100-125mg，分別在上一個靜脈內劑量之後24小時接著投藥，然後為(3)一或多個口服劑量，各約300-475mg(亦即，口服劑量為3倍IV投藥劑量)，分別在上一個劑量之後24小時接著投藥，依此方式治療該個體。某些實施例中，100-125mg IV劑量為約100-120mg、約100-115mg、約100-110mg、及約100-105mg；及300-475mg口服劑量為3倍對應之IV劑量(亦即，300-475mg口服劑量分別為約300-360mg、約300-345mg、約300-330mg、及約300-315mg)。

第8項實施例中，該方法包括依據下列給藥療程，對該個體投與9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)-甲基]-美諾四環素或其鹽：(1)一個靜脈內劑量，約200mg，然後為(2)視需要的一或多個靜脈內劑量，各約100mg，分別在上一個靜脈內劑量之後24小時接著投藥，然後為(3)視需要的一或多個口服劑量，各約300mg，分別在上一個劑量之後24小時接著投藥，依此方式治療該個體。

第9項實施例中，第5至8項中任一項實施例之方法中的步驟(2)包括對該個體之一個靜脈內劑量，約100mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)-甲基]-美諾四環素或其鹽。

第10項實施例中，該方法包括依據下列給藥療程，對該個體投與9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)-甲基]- 美諾四環素或其鹽：(1)三個靜脈內劑量，各約100mg，間隔12小時投藥，然後為(2)一或多個靜脈內劑量，各約100mg，分別在上一個靜脈內劑量之後24小時接著投藥，依此方式治療該個體。

相關之第11項實施例中，該方法包括依據下列給藥療程，對該個體投與9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)-甲基]-美諾四環素或其鹽：(1)三個靜脈內劑量，各約100-125mg，間隔12小時投藥，然後為(2)一或多個靜脈內劑量，各約100-125mg，分別在上一個靜脈內劑量之後24小時接著投藥，依此方式治療該個體。某些實施例中，100-125mg IV劑量為約100-120mg、約100-115mg、約100-110mg、及約100-105mg。

相關之第12項實施例中，該方法包括依據下列給藥療程，對該個體投與9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)-甲基]-美諾四環素或其鹽：(1)一個靜脈內劑量約200mg，然後為(2)一或多個靜脈內劑量，各約100mg，分別在上一個靜脈內劑量之後24小時接著投藥，依此方式治療該個體。

第13項實施例中，第1至12項中任一項實施例之方法步驟係在5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、或21天內完成。某些相關實施例中，該等方法步驟係在7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、或20 天內完成。再另一項實施例中，該等方法步驟係在5天、6天、或21天內完成。某些相關實施例中，該等方法步驟係在5或6天內完成。某些相關實施例中，該等方法步驟係在7-14天內完成。

第14項實施例中，第1至12項中任一項實施例之方法步驟係在7-14天內完成，如：7-10天、11-14天、或10天。

第15項實施例中，第14項實施例之IV給藥天數為3-10天，如：3-6天、7-10天、或5天。

第16項實施例中，第1至15項中任一項實施例之方法包括一或多個口服劑量，且其中IV給藥天數為4-7天，如：4-5天、6-7天、或5天。

第17項實施例中，第16項實施例之口服給藥天數為1-7天，如：1-4天、5-7天、或5天。

第18項實施例中，第1至17項中任一項實施例之IV給藥天數為5天，及口服給藥天數為5天。

第19項實施例中，該方法包括依據下列給藥療程，對該個體投與9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)-甲基]-美諾四環素(例如：呈甲苯磺酸鹽)：(1)三個口服劑量，各約300-450mg(如：300mg或450mg)，間隔12小時投藥，然後為(2)視需要的一或多個口服劑量，各約300-600mg(如：300mg、450mg、或600mg)，分別在上一個口服劑量之後24小時接著投藥，依此方式治療該個體。

第20項實施例中，第19項實施例之各口 服劑量為約300mg。

第21項實施例中，第19項實施例之各口服劑量為約450mg。

第22項實施例中，第19項實施例之步驟(1)中各口服劑量為約300mg。

第23項實施例中，第19項實施例之步驟(1)中各口服劑量為約450mg。

第24項實施例中，第19、22、或23項實施例之步驟(2)中各口服劑量為約300mg。

第25項實施例中，第19、22、或23項實施例之步驟(2)中各口服劑量為約450mg。

第26項實施例中，第19、22、或23項實施例之步驟(2)中各口服劑量為約600mg。

第27項實施例中，第19項實施例之步驟(1)中前兩個口服劑量為各300mg，及步驟(1)中最後一個口服劑量為約300、450、或600mg。

第28項實施例中，第19項實施例之步驟(1)中前兩個口服劑量為各450mg，及步驟(1)中最後一個口服劑量為約300、450、或600mg。

第29項實施例中，該方法包括依據下列給藥療程，對該個體投與9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)-甲基]-美諾四環素(例如：呈甲苯磺酸鹽)：(1)一或兩個一天一次的口服劑量，約450-600mg(如：450mg、或600mg)(兩個一天一次的口服劑量為間隔24小時投藥)，然後為(2)一 或多個口服劑量，各約300-600mg(如：300mg、450mg、或600mg)，分別在上一個口服劑量之後24小時接著投藥，依此方式治療該個體。

第30項實施例中，該方法包括依據下列給藥療程，對該個體投與9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)-甲基]-美諾四環素(例如：呈甲苯磺酸鹽)：(1)一或兩個一天一次的口服劑量，約300-600mg(如：300mg、450mg、或600mg)(一天兩個口服劑量為間隔24小時投藥)，然後為(2)一或多個口服劑量，各約300-600mg(如：300mg、450mg、或600mg)，分別在上一個口服劑量之後24小時接著投藥，依此方式治療該個體。

第31項實施例中，該方法包括對該個體投與9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)-甲基]-美諾四環素或其鹽，藉此治療該個體，其中該9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)-甲基]-美諾四環素係一天一次投與口服劑量300mg，連續5、6、7、或8天。

第32項實施例中，第29項實施例之給藥療程為：(1)一或兩個一天一次的口服劑量，約450-600mg，如：450mg或600mg(一天兩個口服劑量為間隔24小時投藥)，然後為(2)一或多個口服劑量，各約300mg，分別在上一個口服劑量之後24小時接著投藥。

第33項實施例中，第29項實施例之給藥療程為：(1)兩個一天一次的口服劑量約450mg，間隔24小時投藥，然後為(2)一或多個口服劑量，各約300mg， 分別在上一個口服劑量之後24小時接著投藥。

第34項實施例中，第29項實施例之給藥療程為：(1)兩個一天一次的口服劑量約600mg，間隔24小時投藥，然後為(2)一或多個口服劑量，各約300mg，分別在上一個口服劑量之後24小時接著投藥。

第35項實施例中，第25至34項中任一項實施例之步驟係在7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、或21天內完成。

第36項實施例中，第25至34項中任一項實施例之步驟係在7-14天內、7-10天內、11-14天內、或10天內完成。

第37項實施例中，第1至36項中任一項實施例之CABP係由金黃色葡萄球菌(包括甲氧西林抗性金黃色葡萄球菌(MRSA))、肺炎鏈球菌(包括青黴素抗性肺炎鏈球菌(PRSP))、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、克雷伯氏肺炎菌、嗜肺性退伍軍人桿菌、肺炎披衣菌、肺炎黴漿菌、鸚鵡熱披衣菌、貝氏考克斯菌、大腸桿菌、或其組合引起。

第38項實施例中，第37項實施例之肺炎鏈球菌為青黴素抗性肺炎鏈球菌(PRSP)、巨環內酯抗性肺炎鏈球菌、頭孢素抗性肺炎鏈球菌、或多重抗藥性肺炎鏈球菌(MDRSP)。

第39項實施例中，第1至36項中任一項實施例之CABP係由細胞內病原菌引起，如：嗜肺性退伍 軍人桿菌、肺炎黴漿菌、肺炎披衣菌、鸚鵡熱披衣菌、貝氏考克斯菌、或其組合。

第40項實施例中，第1至36項中任一項實施例之CABP係由副流感嗜血桿菌引起。

第41項實施例中，第1至40項中任一項實施例之個體為人類。

第42項實施例中，第1至41項中任一項實施例之各口服劑量係呈兩片150mg錠劑獨立地投與。

第43項實施例中，第1至42項中任一項實施例之各靜脈內劑量係連續投與約30分鐘(例如：至少30分鐘，及不超過45分鐘)。

第44項實施例中，第1至43項中任一項實施例之給藥療程之臨床成功率為在相對於每24小時投與一次莫西沙星400mg靜脈內劑量連續三天或更多天，然後每24小時投與一次一或多個莫西沙星400mg口服劑量時之不劣性之10%(或12.5%)臨界值內。

第45項實施例中，第1至44項中任一項實施例之個體：(1)具有至少3項選自下列之症狀：咳嗽、產生膿痰、呼吸困難(呼吸短促)、及胸膜炎性胸痛；(2)具有至少2項選自下列之異常生命體徵：發燒或體溫過低(體溫>38.0℃[100.4℉]或<36.0℃[95.5℉])、收縮壓(SBP)<90mm Hg之低血壓、心跳過快(心跳速率>每分鐘90下(bpm))、及呼吸急促(呼吸速率(RR)>20次/分鐘)；(3)具有至少一個與CABP相關之臨床徵兆或實驗結果：缺氧(動脈 血氣體[ABG]分析動脈血氧分壓[PaO₂]<60mm Hg或脈搏血氧分析氧飽和度<90%)、肺實變臨床證據(例如：身體檢查結果)(例如：叩診呈濁音、支氣管呼吸音、或羊鳴音)、及升高之總白血球(WBC)數(>12,000個細胞/mm³)或白血球減少症(WBC<4,000個細胞/mm³)或未成熟嗜中性血球上升(>15%帶狀，不考慮總周邊WBC數)；(4)已有放射影像證實肺炎(亦即在步驟(1)之前24或48小時內的胸部X-光(CXR)或胸部電腦斷層攝影(CT)掃瞄有符合急性細菌肺炎之一片肺葉或多片肺葉新的或演進中的肺浸潤分佈)；及(5)患有的疾病歸類為PORT風險等級II、III、或IV、或其具有的適當痰檢體經判別為每個低倍視野具有10個以下鱗狀上皮細胞及超過25個多形核細胞。

第46項實施例中，第1至44項中任一項實施例之個體在步驟(1)後第3天至第5天，在選自下列之至少兩種症狀出現改善：胸痛、咳嗽的頻率或嚴重性、生痰量、及呼吸困難，其中該等症狀係依沒有症狀、輕度、中度、及重度的四點量表評估，且其中該改善係指從基線值到第3天至第5天評估時至少有一個點改善(例如：從重度轉成中度、從中度轉成沒有症狀、或從輕度轉成沒有症狀)。

第47項實施例中，第1至46項中任一項實施例之個體在步驟(1)後第3天至第5天，在選自下列至少兩種症狀出現改善且沒有任何症狀惡化：胸痛、咳嗽的頻率或嚴重性、生痰量、及呼吸困難，及在選自下列之至 少一種生命體徵中出現改善：體溫、血壓、心跳速率、及呼吸速率。

已發現化合物1具有顯著之食物效應，其中食物攝取會顯著影響口服投與300mg劑量化合物1之口服生體可用率。參見實例3。健康自願者的PK研究顯示，與禁食後給藥者相比，給藥前4小時攝取非乳製品膳食者的生體可用率下降15%至17%，給藥前2小時攝取非乳製品膳食者的生體可用率下降40%至42%，及給藥前2小時攝取乳製品膳食者的生體可用率下降59%至63%。因此，當越接近投藥時攝取高脂肪膳食且膳食中包含乳製品時，食物的影響越顯著。依據此結果，應在進食後至少6小時才口服投與化合物1，以便使為了達到醫療效力所設計的口服劑量達到最高生體可用率。

因此第48項實施例中，第1至47項中任一項實施例之個體係禁食一夜，在步驟(3)給藥之前至少6小時，除了水以外不攝取食物與飲料，且其中該個體在步驟(3)給藥後持續禁食，不攝取食物2小時，及不攝取乳製品4小時。

第49項實施例中，第1至48項中任一項實施例之鹽為甲苯磺酸鹽。

第50項實施例中，第1至49項中任一項實施例之方法之臨床成功率為約70%-100%。

第51項實施例中，第50項實施例之臨床成功率為約75-95%、約80-95%、約75-90%、約80-90%、 約75-85%、約80-85%、約85-90%、約90-95%、約80-82%、或約81%。

第52項實施例中，在投與第一個靜脈內劑量後約72-120小時觀察到第51項實施例之臨床成功率為約75-85%。

第53項實施例中，第52項實施例之臨床成功率為約80-82%、或80%或81%。

第54項實施例中，在投與最後一劑治療後約5-10天(例如：等於在臨床上可評估之族群(或稱CE-PTE)、或ITT族群中之治療後評估時間點)觀察第51項實施例之臨床成功率。

第55項實施例中，第54項實施例之臨床成功率為約80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、或97%。

第56項實施例中，第1至55項中任一項實施例之個體患有之CABP歸類為PORT風險等級II。

第57項實施例中，第56項實施例之臨床成功率為約70-100%、約75-96%、約75-90%、約80-83%、約82%、約80-96%、約90-96%、或約95%。

第58項實施例中，在最後一劑治療後約5-10天觀察之第57項實施例之臨床成功率為約75-85%、或約90-100%。

第59項實施例中，第58項實施例之臨床 成功率為約82%、或約95%。

第60項實施例中，第1至55項中任一項實施例之個體患有之CABP歸類為PORT風險等級III。

第61項實施例中，第1至60項中任一項實施例之方法之臨床成功率為約80-100%、約85-95%、約90-95%、約90-91%、或約93-94%。

第62項實施例中，在最後一劑治療後約5-10天觀察第61項實施例之臨床成功率為約85-100%。

第63項實施例中，第62項實施例之臨床成功率為約90-91%、或約93-94%。

第64項實施例中，第1至55項中任一項實施例之個體患有之CABP歸類為PORT風險等級IV。

第65項實施例中，第64項實施例之方法之臨床成功率為約70-100%、約75-95%、約80-95%、約83-85%、或約90-91%。

第66項實施例中，在最後一劑治療後約5-10天觀察第65項實施例之臨床成功率為約80-95%。

第67項實施例中，第66項實施例之臨床成功率為約83-85%、或約90-91%。

第68項實施例中，第1至55項中任一項實施例之個體患有之CABP歸類為PORT風險等級III或IV。

第69項實施例中，第68項實施例之方法之臨床成功率為約75-100%、約85-95%、約85-90%、約 88-89%、約90-95%、或約92-93%。

第70項實施例中，在最後一劑治療後約5-10天觀察第69項實施例之臨床成功率為約85-95%。

第71項實施例中，第70項實施例之臨床成功率為約88-89%、或約92-93%。

第72項實施例中，與第1至71項中任一項實施例之治療個體之方法相關之胃腸(GI)不良事件(AE)為輕度。

第73項實施例中，與第1至71項中任一項實施例之治療個體之方法相關之胃腸(GI)不良事件(AE)未導致中止使用該方法之療法。

第74項實施例中，第1至73項中任一項實施例之方法中，治療該個體未提高該個體感染艱難梭菌(亦稱為艱難梭菌大腸炎與偽膜性大腸炎)之風險，或(2)不會實質上破壞該個體之腸道菌群。

第75項實施例中，第74項實施例之個體有風險發展成或容易發展成艱難梭菌感染。

第76項實施例中，第75項實施例之個體最近曾接受一或多種抗生素(如：廣譜抗生素)治療、曾接受胃腸道手術、患有大腸疾病(如：發炎性腸部疾病或大腸直腸癌)、患有腎臟疾病、患有虛弱之免疫系統；正在化療中、過去曾患有艱難梭菌感染、年齡65歲或以上、有服用質子幫浦抑制劑、或其生活環境容易使該個體發展出艱難梭菌感染(如：在醫院裡、安養院、或家服機構)。

第77項實施例中，在前述任一方法中，與治療個體相關之GI不良事件(AE)並未導致中止該醫療方法，且該個體之治療(1)未提高該個體感染艱難梭菌(例如：艱難梭菌大腸炎與偽膜性大腸炎)之風險或(2)不會實質上破壞該個體之腸道菌群。

本文所採用術語「個體」可包括可能罹患細菌感染之動物(例如：非人類哺乳動物)。個體之實例包括動物，如：農場動物(例如：乳牛、豬、馬、山羊、兔子、綿羊，等等)、實驗動物(小鼠、大鼠，等等)、寵物(例如：狗、貓、雪貂，等等)、及靈長類(例如：人類與非人類靈長類，如：猴子、大猩猩、黑猩猩，等等)。

上述任一實施例中，該個體可為人類、非人類靈長類、或非人類哺乳動物。

術語「處理」或「治療」意指緩解、根除、或縮小所治療病變之一或多種症狀，例如：細菌感染。某些實施例中，病變一詞包括根除與所治療之感染相關之細菌。

術語「預防」意指防止或降低細菌感染風險。

術語「抗性」或「抵抗」意指如臨床與實驗室標準協會(Clinical and Laboratory Standards Institute)(CLSI)及/或食品和藥物管理局(Food and Drug Administration)(FDA)所定義之抗生素/生物體標準。

某些實施例中，該感染可能抵抗其他抗生 素，如：青黴素或四環素。

術語「有效量」包括治療細菌感染(例如：CABP)時所需要之四環素化合物(例如：化合物1)用量。例如：有效量係說明足以透過殺死細菌及/或抑制細菌生長來達到所需醫療效應時之有效量。較佳之細菌感染治療係當病原菌(例如：細菌)根除時。當至少一種感染症狀降低、減輕、或消除時，亦係治療細菌感染。

術語「可評估之臨床上成功」意指臨床試驗參與者：(1)不符合可評估臨床上失敗之任何標準；(2)未因任何其他因素而接受可能有效之非實驗性抗生素；及(3)盲性評估者在治癒性評估時指示該感染已充分解除，因此不再需要抗生素。

術語「可評估之臨床上失敗」意指臨床試驗參與者符合以下任一項標準：盲性評估者中止實驗用藥，並指示該感染未有效反應，因此需要替代性之一或多種抗生素；盲性評估者中止實驗用藥，因為有不良反應被認為疑似或可能與藥物相關；感染的原發部位已經手術去除；或該個體在靜脈內或口服治療結束後未接受評估。

術語「臨床成功率」意指可評估之臨床成功人數除以試驗中族群總人數。

術語「微生物學上可評估之臨床成功率」意指彼等符合可評估之臨床上成功定義且在基線時有感染病原菌。

一項實施例中，四環素化合物，例如： 9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)-甲基]-美諾四環素之口服有效量為約150至約600mg、約150至約450mg、約150至約300mg、或約300mg。

某些實施例中，各口服劑量係依150mg劑量之倍數投藥(例如：150mg、2×150mg、3×150mg、或4×150mg)。例如：300mg口服劑量可包括兩個150mg錠劑/丸劑/膠囊/凝膠，等等。

另一項實施例中，四環素化合物，例如：9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)-甲基]-美諾四環素之靜脈內(IV)有效量為約50至約200mg、約50至約150mg、約50至約100mg、或約100mg、或約200mg。

該化合物不論呈IV調配物或呈口服調配物，均可呈鹽(例如：甲苯磺酸鹽或鹽酸鹽)或呈游離鹼投藥。本發明可使用例如：任何鹽或鹽之多形物，如：化合物1之甲苯磺酸鹽，其說明於美國專利案編號8,383,610(其已以引用之方式併入)。此外，本發明可使用任何調配物，如：呈錠劑型之口服調配物，其說明於美國專利案編號9,314,475(其已以引用之方式併入)。

感瞭解，不論本文是否提供數值與範圍，例如：該個體族群之年齡、劑量、及血中含量，所有包括在此等數值與範圍內之數值與範圍，包括所指示範圍之上限與/下限，均意指包括在本發明範圍內。此外，此等數值與範圍中之所有數值亦可能為某一範圍之上限或下限。

另一項實施例中，四環素化合物(例如：化 合物1)可以每天經靜脈內或口服投藥一次或兩次。某些實施例中，每天兩次之投藥有兩個相等劑量。

某些實施例中，9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)-甲基]-美諾四環素具有超過約60%之微生物學上可評估之臨床成功率。某些實施例中，本發明化合物不論在治療意向(Intent-to-Treat,ITT)患者族群或臨床上可評估之(CE)患者族群之臨床成功率超過約60%、65%、70%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、93.7%、94%、95%、96%、97%、97.5%、98%、99%或以上。

本文所採用「治療意向(或ITT)」族群意指所有參加臨床試驗之個體。某些實施例中，ITT族群進一步限制為所有參加臨床試驗且接受至少一劑實驗用藥(例如：化合物1)之個體。「臨床上可評估(或CE)」族群意指已經過相關臨床程序之定義確認感染之所有ITT個體，例如：罹患CABP者。「臨床上成功」意指在最後一劑實驗用藥之後一定時間(例如：10至17天)由臨床研究者評估ITT或CE族群之基線症狀為持續改善或完全解除。

一項實例中，該個體係接受靜脈內治療後，繼續接受口服劑降階療法。某些實施例中，該個體沒有先接受IV劑量即直接接受口服劑量治療。

某些實施例中，本發明提供一種治療個體之感染(例如：CABP)之方法，其包括對該個體投與有效量之化合物1或其鹽，其中該個體先開始接受靜脈內治療約 1、2、3、4、或5天，然後為口服治療約2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、或15天，依此方式治療該個體。某些實施例中，第一天IV治療包括較高負荷劑量(loading dosage)(例如：2×劑量、或2×100mg劑量)。某些實施例中，從第2天開始及以後，各IV劑量係在上一個IV劑量之後約24小時接著投藥。某些實施例中，總治療時間期為約3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、或15天。某些實施例中，一劑(例如：第2個IV負荷劑量)或兩劑IV負荷劑量換成300mg或450mg口服劑量。

另一項實施例中，本發明提供一種治療個體之感染(例如：CABP)之方法，其包括對該個體投與有效量之化合物1或其鹽，其中先開始接受靜脈內治療之個體具有提高之化合物1血內濃度，然後因接受口服治療而具有降低之化合物1血內濃度，依此方式治療該個體。某些實施例中，初始提高之化合物1血內濃度係藉由一或多個較高(例如：2×)負荷劑量達成，如：2個IV負荷劑量，各約100mg。

本發明醫藥組成物

本發明亦利用或係有關一種醫藥組成物，其包含醫療有效量之四環素化合物(例如：9-胺基甲基四環素化合物，例如：9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)-甲基]-美諾四環素)或其鹽，及視需要之醫藥上可接受之載劑。

另一項實施例中，本發明係有關一種醫藥組成物，其包含約100至約700mg(例如：約300、450、 或600mg)之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)-甲基]-美諾四環素或其鹽與醫藥上可接受之載劑。另一項實施例中，該醫藥上可接受之載劑係可接受用於口服投藥。再另一項實施例中，該四環素化合物為游離鹼或甲苯磺酸鹽。

再另一項實施例中，該組成物包含約110至約490mg、約120至約480mg、約130至約470mg、約140至約460mg、約150至約450mg、約160至約440mg、約170mg至約430mg、約180mg至約420mg、約190mg至約410mg、約200mg至約400mg、約210mg至約390mg、約220mg至約380mg、約230mg至約370mg、約240mg至約360mg、約250mg至約350mg、約260mg至約340mg、約270mg至約330mg、約280mg至約320mg、約290mg至約310mg、或約300mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)-甲基]-美諾四環素。視需要地，醫藥上可接受之載劑係適合口服投藥。

另一項實施例中，本發明亦有關一種醫藥組成物，其包含約50至約250mg(例如：約100mg)之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)-甲基]-美諾四環素或其鹽(例如：鹽酸鹽)與適合靜脈內投藥之醫藥上可接受之載劑。

再另一項實施例中，該組成物包含約100至約300mg、約125至約275mg、約150mg至約250mg、約100mg至約200mg、約100mg、或約200mg之IV或口服9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)-甲基]-美諾四環素。

用語「醫藥上可接受之載劑」包括可以與 本發明四環素化合物，例如：9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)-甲基]-美諾四環素共同投藥且容許該四環素化合物進行其計畫功能，例如：治療或防止細菌感染。合適之醫藥上可接受之載劑包括(但不限於)：水、鹽溶液、醇類、植物油、聚乙二醇、明膠、乳糖、直鏈澱粉、硬脂酸鎂、滑石、矽酸、黏性石蠟、香精油、單脂肪酸單甘油酯與二甘油酯、石油醚化脂肪酸酯、羥基甲基-纖維素、聚乙烯吡咯啶酮等等。醫藥製劑可經過殺菌，且若需要時，與輔劑混合，例如：潤滑劑、防腐劑、安定劑、濕化劑、乳化劑、影響滲透壓之鹽類、緩衝劑、著色劑、調味劑、及/或芳香物質，及不會與本發明活性化合物有不良反應之類似物。

本發明四環素化合物(例如：化合物1)係鹼性性質，可以與各種不同無機及有機酸形成許多種不同鹽類。可用於與呈鹼性性質之本發明美諾四環素化合物製備醫藥上可接受之酸加成鹽之酸類為彼等可形成無毒性酸加成鹽者，亦即含有醫藥上可接受之陰離子之鹽類，如：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異菸酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、檸檬酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、龍膽酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖二酸鹽、糖精酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、麩胺酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、與雙羥萘酸鹽[亦即1,1’-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽)]等鹽類。雖然此等鹽類必需係醫藥上可接 受用於投藥給個體，例如：哺乳動物，但本發明美諾四環素化合物實務上的理想狀況通常為先從反應混合物中單離出醫藥上不可接受之鹽類，然後再經過鹼性試劑處理，轉化回游離鹼化合物，隨後再由後者游離鹼轉化成醫藥上可接受之酸加成鹽。本發明鹼性化合物之酸加成鹽很容易製備，其係由該鹼性化合物經過實質上等量之所選礦物酸或有機酸，於水性溶劑介質或合適有機溶劑中處理，如：甲醇或乙醇。經小心地蒸發溶劑後，即很容易得到所需之固體鹽。較佳係本發明四環素化合物經口服投藥時呈甲苯磺酸鹽(例如：對甲苯磺酸鹽)或呈游離鹼，經靜脈內投藥時呈鹽酸鹽。

本發明四環素化合物(例如：化合物1)及其醫藥上可接受之鹽類可經由口服、非經腸或局部外用途徑投藥。通常，此等化合物最需要投與有效劑量，端賴所治療個體之體重與條件，及所選擇特定投藥途徑而定。可能隨所治療個體之物種及其個人對該醫藥之反應，及所選用醫藥調配物型態及進行此等投藥時之時間期與間隔而變化。

本發明醫藥組成物可單獨投藥或與其他已知用於治療個體(例如：哺乳動物)之四環素反應性狀態之組成物組合投藥。哺乳動物包括寵物(例如：狗、貓、雪貂，等等)、農場動物(例如：乳牛、綿羊、豬、馬、山羊，等等)、實驗動物(大鼠、小鼠、猴子，等等)、及靈長類(例如：大猩猩、人類、黑猩猩)。與已知組成物「組合」之用語意 指包括同時投與本發明組成物與已知組成物、先投與本發明組成物後再投與已知組成物、及先投與已知組成物後再投與本發明組成物。相關技藝上已知用於治療四環素反應性狀態之任何一種醫療組成物均可用於本發明方法。

本發明化合物可以單獨或與醫藥上可接受之載劑或稀釋劑組合，採用前述任一種途徑投藥，且可投與一劑或多劑。例如：本發明之新穎醫療劑有利於以各種不同劑型投藥，亦即其等可與各種不同醫藥上可接受之惰性載劑組合成為錠劑、膠囊、喉糖、口含錠、硬糖、粉劑、噴液、乳霜、軟膏、栓劑、凍膠、凝膠、糊劑、洗液、油膏、水性懸浮液、注射溶液、酏劑、糖漿、及類似物。此等載劑包括固體稀釋劑或填料、無菌水性介質與各種不同無毒性有機溶劑，等等。此外，口服醫藥組成物可以適當地加甜及/或加味。通常，醫療上有效之本發明四環素化合物所呈現劑型之濃度為約5.0%至約70%重量比之範圍內。

口服投藥時，可以使用包含各種不同賦形劑(如：微晶纖維素、檸檬酸鈉、碳酸鈣、磷酸二鈣與甘油)及各種不同崩解劑(如：澱粉(及較佳為玉米、馬鈴薯或樹薯澱粉)、藻酸與某些複合矽酸鹽)、及造粒結合劑(如：聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖、明膠與阿拉伯膠)之錠劑。此外，潤滑劑，如：硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉與滑石，亦經常極適用於壓錠目的。亦可使用類似型態之固體組成物作為明膠膠囊之填料；此時較佳材料亦包括乳糖或奶糖，及高分子量聚乙二醇。

當需要水性懸浮液與/或酏劑進行口服投藥時，活性成份可與各種不同甜味劑或調味劑、著色物質或染劑，及若需要時選用乳化與/或懸浮劑，及如：水、乙醇、丙二醇、甘油之稀釋劑組合與其各種不同的類似組合。

用於非經腸投藥時(包括腹膜內、皮下、靜脈內、皮內或肌內注射)時，可使用本發明化合物於芝麻油或花生油或丙二醇水溶液中之溶液。若需要時該等水溶液應經過適當緩衝(較佳係pH大於8)，且液態稀釋劑應先調成等滲性。

此等水溶液適合靜脈內注射目的。油性溶液適合關節內、肌內、與皮下注射目的。所有此等溶液於無菌條件下之製備均很容易採用彼等習此相關技藝之人士習知之標準醫藥技術達成。非經腸用途中，合適製劑實例包括溶液，較佳為油性或水性溶液，及懸浮液、乳液、或植入物，包括栓劑。醫療化合物可調配成多劑或單劑之無菌劑型，如：勻散在液態載劑，如：常用於注射之無菌生理食鹽水或5%生理鹽水右旋糖溶液。

用於經腸投藥時，特別合適者為具有滑石與/或碳水化合物載劑結合劑或類似物之錠劑、糖衣錠、或膠囊，載劑較佳為乳糖與/或玉米澱粉與/或馬鈴薯澱粉。若使用甜味媒劑時，則可採用糖漿、酏劑或類似物。可以調配成持續釋放組成物，包括彼等利用差異降解性包衣保護活性成份，例如：採用微包埋法、多層包衣，等等。

除了治療人類個體外，本發明醫療法亦具 有顯著之獸醫學用途，例如：用於治療牲畜，如：牛、綿羊、山羊、乳牛、豬與類似動物；家禽，如：雞、鴨、鵝、火雞與類似動物；馬；與寵物，如：狗與貓。此外，本發明化合物可用於處理非動物個體，如：植物。

本發明實例

實例1 於健康成人個體中分析化合物1與老虎黴素(Tigecycline)之肺內穩態濃度之開放標示之平行組多重IV劑量實驗

為了在下呼吸道感染(RTI)中發揮效力，抗生素必需在呼吸組織中到達適當濃度，才能影響呼吸病原菌。細胞外與細胞內病原菌均會造成感染，因此細胞外與細胞內抗生素濃度必需足夠以涵蓋所有病原菌。支氣管黏膜中之抗生素濃度提供一種可靠指標來指示藥物之支氣管滲透性，且可能在治療支氣管炎及支氣管肺炎上，成為比血清濃度更佳之臨床效力指標。

上皮內襯液體(ELF)與肺泡細胞(AC)(包括主要為肺泡巨噬細胞(AM))已被分別認定為常見細胞外與細胞內病原菌之重要感染部位。直接測定ELF中抗微生物劑濃度可以更瞭解針對RTI之藥劑之適當給藥，並評估針對呼吸道感染之藥物之藥物動力學(PK)及曝露-反應標的。從支氣管肺泡沖洗液(BAL)收集呼吸道流體與組織已成為全身投與抗生素後確認細胞外與細胞內抗生素濃度之標準方法。從反映ELF之流體計算細胞外濃度，及於AC(包括巨噬細胞)中測定細胞內濃度。

本實驗設計係用於測定化合物1於健康個體中之肺內PK；目前沒有有關化合物1於人類肺部之濃度資訊。

化合物1已顯示具有對抗造成社區肺炎(CABP)之最常見典型與非典型肇因之活體外活性，且已發展用於治療CABP。其在對抗大多數革蘭氏陽性病原菌上具有極高之活體外活性。其亦對非典型病原菌(例如：退伍軍人桿菌菌屬、披衣菌菌屬)、及有些厭氧性與革蘭氏陰性病原菌具有活性。該藥物有活性對抗同時表現四環素抗性之兩種機轉之菌株及對目前可取用之抗生素(包括甲氧西林(methicillin)、萬古黴素(vancomycin)、紅黴素(erythromycin)、及環丙沙星(ciprofloxacin))有抗性之菌株。化合物1之活體外活性不會受到血清或肺表面張力素的影響，此重要特徵符合其在涉及下呼吸道之感染中之潛在用途。此外，已在由肺炎鏈球菌與流感嗜血桿菌引起下呼吸道感染之小鼠模式中顯示其有效力。在小鼠中，肺組織中之化合物1濃度超過血漿濃度3.7至4.4倍。對抗細胞內細菌與組織培養物實驗之活體外結果顯示化合物1集中在哺乳動物細胞中。

老虎黴素具有類似化合物1之PK型態，且利用其到達人類ELF中之記錄濃度，使用老虎黴素的目的為提供實驗中之分析敏感度。

化合物1已發展用於IV與口服投藥，且已在16個第1期實驗(包括536位曝露到化合物1之個體) 中完整分析其特徵。此外，化合物1在有出現複雜皮膚及皮膚結構感染(cSSSI)之219位個體之第2期實驗，及由主事者終止之有143位罹患cSSS個體參加之第3期實驗中經過評估。化合物1可以完全耐受，且證實其效力類似已確立之對照組(利奈唑胺(linezolid))。

該實驗之目的為測定肺部(ELF與肺AC，包括AM)中化合物1濃度，以定義隨時間之肺分佈，並與血漿藥物動力學(PK)型態比較。化合物1係經靜脈內投與健康個體4天(5劑)，至穩態之全身濃度。個體在最後一劑藥物後之指定時間點分組收集BAL。同時取得血液檢體，來比較組織與血清之抗生素濃度。

此實驗所得數據(亦即對抗典型與非典型病原菌之活體外活性及持續24小時之ELF與AC(主要為AM)濃度)表示化合物1具有成為適用於治療感受性病原菌所引起下呼吸道細菌感染之抗細菌劑之潛力。

老虎黴素具有類似化合物1之PK型態，且有能力在ELF中達到濃度，因此在實驗中包括老虎黴素，以提供分析敏感性。

因此本實驗之主要目的在於測定健康成人個體中ELF與AC(主要為AM)中之化合物1濃度，同時進行血漿PK取樣，界定化合物1隨時間變化之肺部分佈。

第二個目的為分析化合物1在健康成人個體之肺與血漿部份中之PK。

探究目的在於測定化合物1在肺與血漿部 份中之PK，並與老虎黴素在健康成人個體之肺與血漿部份中之PK比較。

本實驗之設計為單一中心，多重劑量，開放標示實驗，在投與化合物1與老虎黴素至給藥穩態程度後測定化合物1與老虎黴素於健康成人個體之肺部份(ELF與AC)中之濃度。有約62位個體參加，計畫確保約42位個體接受化合物1，並進行支氣管肺泡沖洗(BAL)，及有約20位個體接受老虎黴素並進行BAL。其他參加之個體則是用以置換中止或淘汰的個體。

約42位個體經靜脈內接受5劑100mg之化合物1(於t=0、12、24、48、及72小時輸液30分鐘)；化合物1組之個體平均分配至7個BAL取樣時間點中的一個時間點(每個BAL時間點處理組有約6位個體)，以收集ELF與AC檢體。

當實驗完成時，有42位參加之個體接受化合物1(69%男性，中間值年齡36歲，中間值BMI 27kg/m²)。在7個時間點各有6位個體進行BAL。其中一位個體有BAL取樣誤差，因此不包括在BAL分析中。

每位個體僅在一個觀察時間點測定ELF與AC中之化合物1濃度，且來自所有個體之數據均合併用於肺內平均濃度之PK分析。BAL液中化合物1濃度依血漿與BAL中所測得之尿素濃度之稀釋因數校正。

每位個體進行一次標準支氣管鏡檢查。在1組BAL時間點處理組中，所有個體均在第4天投與最後一 劑後於0.5、1、2、4、8、12、及24小時的相同時間點分析。在支氣管鏡檢查時取得血液檢體，以測定血漿尿素。此外，所有個體均在第4天投藥後0、0.5(輸液結束時)、1、1.5、2、3、4、6、8、12、及24小時收集血液檢體，進行血漿PK分析。

依據下列流程於化合物1處理組個體中取得血液檢體，進行BAL：

針對接受化合物1之患者，第5劑化合物1之後之血漿藥物動力學參數平均值(±SD)包括最大濃度2.26±0.76μg/mL，體積分佈165±58L，清除率8.03±1.43 L/h、及消除半衰期14.7±4.2h。支氣管鏡檢查與BAL時間點之化合物1濃度平均值(±SD)(μg/mL)為：

依據ELF與血漿濃度平均值與中間值之AUC_0-24值之滲透比值為1.47與1.42，及AC(肺泡細胞，主要為AM)與血漿濃度之比值為25.8與24.8。

約20位個體經靜脈內接受1劑100mg之老虎黴素(在t=0時輸注30分鐘)，然後為經靜脈內之6劑50mg老虎黴素(於t=12、24、36、48、60、及72小時時輸注30分鐘)。老虎黴素組個體平均分配至4組BAL取樣時間點處理組的其中一組(每個BAL時間點處理組約有5位個體)，供收集ELF與AC檢體。每位個體僅在一個觀察時間點測定ELF與AC中之老虎黴素濃度，且合併來自所有個體之數據用於肺內平均濃度之PK分析。BAL液中老虎黴素濃度依血漿與BAL中所檢測尿素濃度之稀釋因數校正。

依據下列流程於老虎黴素處理組個體中取得血液檢體，進行BAL：

安全性評估包括身體檢查、心電圖(ECG)、生命體徵、標準臨床實驗室分析(血液化學、血液學)、妊娠檢驗、及不良事件(AE)與嚴重不良事件(SAE)監測。

治療期間發生的不良事件(Treatment- emergent adverse events,TEAEs)據報有29%。最常見TEAE為頭痛(12%)。沒有重度或嚴重TEAEs，且化合物1處理組個體中沒有人因為TEAEs而中止。生命體徵、實驗室或ECG參數中沒有臨床上顯著變化。

治療的期間係經過設計以確保兩個處理組均在BAL時間點呈穩態。

在支氣管鏡檢查期間，取4份各50mL無菌生理鹽水溶液滴入右肺葉中，立即吸出，及置於冰上。製備第一個支氣管肺泡沖洗液灌注(BALX)部份，並與隨後之灌注分開分析。從第二次至第四次灌注中吸出，集合後即代表BAL部份。取出一等份BAL，用於測定細胞數與分化細胞組成份，包括肺巨噬細胞。其餘上清液離心，上清液與細胞集結塊立即冷凍等待分析。另取一等份BAL上清液冷凍，供分析尿素。細胞集結塊中檢測到之試驗物質量經過對應巨噬細胞部份進行校正。依類似方法分析BALX部份，但不分析細胞集結塊。在第二次灌注的時間點(±3分鐘)取得血液檢體，用於測定尿素濃度。BALX與BAL液中檢測到之試驗物質濃度分別經過BALX與BAL部份中檢測到之尿素濃度之稀釋因數校正。

個體參加實驗約34天。篩選後，合格之個體隨機分組至化合物1或老虎黴素處理組，並分配至BAL沖洗液取樣時間點。個體於第-1天進行基線分析，然後接受試驗物質處理4天，然後在其指定之時間點進行BAL。在最後一劑試驗物質後當天，進行實驗完成訪查。個體接 受最後一劑試驗物質後7至14天進行最終追蹤分析，其係採用電話接觸或其他互動技術完成，除非需要檢查來分析AE或在實驗完成訪查時發現異常。

安全性分析包括身體檢查、心電圖(ECG)、生命體徵、標準臨床實驗室分析(血液化學、血液學)、妊娠檢驗、及AE與SAE監測。

給藥療程：

用於治療CABP之化合物1之目前計畫醫療劑量為每12小時(q12h)100mg IV，兩劑，然後為每24小時(q24h)，可視需要改換成口服300mg，q24h。

用於治療CABP之老虎黴素(TYGACIL^®)之適當劑量為100mg IV，一劑，然後為50mg IV q12h。

患者合格/淘汰標準

參加之患者為男性或女性個體，年齡18至55歲，由過去病史、身體檢查、生命體徵、ECG、及實驗室檢測證實健康狀況良好(依檢查者的意見沒有臨床上顯著異常)。在該個體休息至少3分鐘後，分析坐姿時之生命體徵(口溫、收縮壓與舒張壓(BP)、及脈搏速率)。坐姿生命體徵應在下列範圍內：口溫，35.0℃至37.5℃(95.0℉至99.5℉)；收縮壓BP，90至140mm Hg；舒張壓BP，50至90mm Hg；脈搏速率，40至90bpm；在篩選訪查時再次於站姿3分鐘後分析血壓與脈搏。與姿勢性低血壓之臨床徵兆有關之收縮壓下降不超過20mm Hg或舒張壓BP下降不超過10mm Hg及心跳速率上升不大於20bpm。若需 要時，研究者可考慮再重覆分析一次超出範圍之生命體徵。

個體體重至少50kg，及體質量指數(BMI)在18.0至30.0kg/m²之範圍內。女性在篩選與基線訪查時之妊娠檢測呈陰性，並同意從篩選至最終追蹤評估遵從採用可接受之避孕型式。男性同意從篩選至最終追蹤評估，採用可接受與女性伴侶(們)之避孕方法，而且不會捐贈精子。

患者若出現以下一項或多項則退出實驗：

˙在篩選前5個半衰期或30天內曾使用其他研究藥物，以時間較長者為準。

˙對任何四環素(例如：美諾四環素、去氧羥四環黴素(doxycycline)、或老虎黴素)曾有過度敏感(hypersentivity)或過敏反應(allergic reaction)的病史(例如：過敏性休克(anaphylaxis)、蕁蔴疹、其他顯著反應)。

˙在篩選或基線訪查時曾有臨床上顯著ECG異常、或以下任何ECG異常的病史：PR>220msec，QRS複合波>120msec，長QT症候群，QTc弗立得校正公式(QTc Fridericia’s Correction Formula)(QTcF)>450msec(男性)、及QTcF>470msec(女性)

˙懷孕或哺育中(哺乳中)婦女。

˙在過去5年內曾有任何惡性器官系統(皮膚局部基底細胞癌瘤除外)病史，不論已治療或未治療，不論是否有局部復發或轉移的證據。

˙篩選前3個月曾使用菸草產品。

˙在篩選或基線時的尿液古丁尼檢測陽性。

˙在基線訪查前4週曾使用任何處方藥物或草藥補充品、及/或非處方(OTC)藥，包括基線訪查前2週內之膳食及健美/健身補充品(包括維他命)。

˙在基線訪查前8週或若需要依據地方法規的更長時間內曾捐贈或流失400mL或以上之血液或血漿。

˙在篩選/基線訪查時，男性血紅素含量<12.5g/dL，女性血紅素含量<11.5g/dL。

˙在基線訪查前2週內有嚴重患病。

˙在篩選前3年內曾有自主神經功能失調(例如：昏厥重覆發作、心悸，等等)的病史。

˙在篩選前3年內曾有急性或慢性支氣管痙攣性疾病(包括氣喘與慢性阻塞性肺病(COPD)，經過治療或未經過治療)的病史。

˙任何手術或醫學病症，其在研究者的意見上，認為可能會使個體在參與實驗時，顯著改變藥物之吸收、分佈、代謝、或排泄、或可能傷害該個體。

˙患有發炎性腸病、潰瘍、GI或直腸出血、或胰臟炎的病史或活性。

˙由異常LFT(如：天冬胺酸胺基轉化酶(AST)、ALT、γ-麩胺醯基轉肽酶(GGT)、CK、鹼性磷酸酶(ALP)、或血清膽紅素)指示有肝疾病或肝損傷。研究者應依循下列標準：血清膽紅素不可超過正常之上限(ULN)1.2倍； 上列任何其他單一參數不可超過1.5倍ULN；超過1項參數有任何上升即排除該個體參與實驗。一旦可能排除實驗室誤差時，即立即再重覆檢測一次。重新檢測結果一定不可以符合上述標準，該個體才算合格。

˙由臨床上顯著異常肌酸酐或血液尿素氮(BUN)與/或尿素值、或異常尿組成份(例如：白蛋白尿)指示現在或過去有腎功能損傷病史。

˙在篩選時出現尿閉塞或排尿困難現象。

˙已知為人類免疫缺乏病毒(HIV)-陽性。

˙已患有已知慢性B型肝炎或慢性C型肝炎感染。

˙在篩選或基線訪查時有酒精檢測陽性或藥物篩檢陽性。

˙過去曾接受化合物1治療或過去曾參與此實驗。

˙依研究者的意見，任何可能干擾AE之決定或完成實驗程序之同時發生之病症。

程序

實驗有已界定程序的三個期別：篩選、治療與追蹤。實驗具有下列由程序界定的評估法：

˙篩選訪查

˙基線訪查

˙於第1、2、及3天(投與試驗物質)訪查，於第4天(投與試驗物質及BAL)訪查

˙於第5天實驗完成訪查

˙最終追蹤評估：實驗第11-18天(最後一劑試驗物質後7-14天)

提早中止實驗治療之個體在出院前已進行實驗完成程序與最終追蹤評估。

採用篩選法來建立每位個體之個體合格性與基線特徵。收集下列資訊：審核合格/淘汰標準；相關之醫學/手術病史與目前的醫學病症(可能影響肺功能之前置因數(例如：過去的肺感染、輕度轉成中度COPD、氣喘、抽菸病史、慢性咳嗽，等等)；人口統計數據；身體檢查；尿液酒精檢測、藥物篩檢、古丁尼檢測；生命體徵；12-導程ECG；實驗室檢測(血液學、化學、凝血性、妊娠檢測(僅針對婦女))；及自從簽署ICF後同時服藥之AE(過去4週)。

治療時間期持續5天。由符合合格標準且不符合淘汰標準之個體接受其第一劑試驗物質。進行下列分析：生命體徵；AE；同時進行之治療；及試驗物質之投藥與當責。

靜脈內治療期(試驗物質)期間，化合物1之輸液係依據下表1-3之流程，連續投與約30分鐘(至少30分鐘，及不超過45分鐘)。老虎黴素之輸液係依據表1-4之流程，連續投與約30分鐘(至少30分鐘，及不超過45分鐘)。所有輸注開始與停止時間與順應性(輸送90%之劑量)均記錄在文件來源與eCRF上。

在追蹤期期間，在治療完成後的2次訪查中評估個體：於第5天的實驗完成訪查及於實驗第11至18天(個體之最後一劑試驗物質後7至14天)之最終追蹤評估。該最終追蹤評估係以電話接觸進行，除非需要檢查來評估AE或在實驗完成時注意到異常。

用於IV注射之化合物1係呈100mg(加4%滿溢)無菌凍乾粉末，包裝於附有橡膠瓶塞與鋁質外封裝的透明玻璃瓶中復水再組成。賦形劑包括甲苯磺酸根抗衡離子、蔗糖、鹽酸與氫氧化鈉，以調整pH。在每瓶中添加5mL注射用無菌水，復水組成透明溶液。瓶子輕微攪動以確保完全溶解後再使用。避免過度振盪，以免起泡。復水後的瓶子立即用於製備輸注溶液。輸注溶液製法為從瓶中抽出5mL復水溶液，再慢慢注射至100mL生理鹽水(NS)中，供應注射(0.9%氯化鈉)輸液袋。製備好的輸注溶液在8h內使用，或在2℃至8℃(35.6℉至46.4℉)下最多存放至24小時。100mL輸液在室溫下連續投與30分鐘(至少30分鐘，及不超過45分鐘)。

復水化合物1的首先2個劑量係呈100mg iv q12h注射，然後為2-3劑之100mg iv q24h(在第一劑後24h開始)。總治療包括5劑及持續5天。

對照組試驗物質老虎黴素呈100mg IV注射第一劑，然後為50mg IV q12h，6劑。總治療包括7劑，持續5天。

安全性

任何接受至少1劑試驗物質之個體均包括在安全性評估中。採用下列測定評定安全性：身體檢查；AE與SAE；生命體徵；實驗室分析(血液檢體之血液學、化學、及凝血性(僅指凝血酶原時間))；ECG；與妊娠評估。

數據分析

本實驗所有數據分析均依照人類用藥品註冊技術要求國際協調會(International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use)(ICH-E9)及主事者的指導性文件與標準。統計分析係採用統計分析軟體(Statistical Analysis Software(SAS))進行。

a)分析族群

個體族群已針對各種不同PK分析與安全性而定義如下：

˙PK族群係由所有接受試驗物質且具有至少1項可評估之PK參數之個體組成。

˙安全性族群係由所有接受至少1劑試驗物質之個體組成。

b)個體人口統計數據與基線特徵

處理組的敘述性統計學提供如下：個體的動向(完成試驗物質；因中止的理由而中止試驗物質、完成實驗、因中止的理由而中止實驗)；程序偏差；醫學病史與持續的醫學病症。

基線人口學與醫學變數係採用雙向費雪精確性檢定法 (Fisher’s exact test)(針對分類變數)或魏克森排序檢定法(Wilcoxon Rank Sum test)(針對次序與連續變數)分析。

c)安全性結果測定

安全性變數包括實驗過程中得到之AE發生率、生命體徵變化、ECG參數、及實驗室檢測結果。依據真正接受到之治療來分析個體。

d)PK

所有已完成且具有可評估之血漿PK參數數據的個體均包括在PK數據分析中。測定下列化合物1與老虎黴素血漿PK參數：

˙化合物1之投藥後時間0至24小時曲線下面積(AUC)(AUC_0-24)，及老虎黴素之投藥後時間0至12小時之AUC(AUC_0-12)，

˙最大血漿濃度(C_MAX)，

˙到達最大血漿濃度之時間(T_MAX)，及

˙與半對數濃度-時間曲線之最終斜率有關之排除終點半衰期(T_1/2)。

所有生物流體濃度均以ng/mL表示。所有低於定量限值(BLQ)或缺失數據之濃度均標示在濃度數據表中。BLQ濃度僅在濃度數據之摘要統計量中設定為零。其等不用於計算PK參數(但投藥前之檢體除外)。採用非分室模式法，使用WinNonlin Pro測定PK參數。

主要實驗目的為分析肺ELF與AC(主要為AM)中化合物1濃度。肺ELF與AC中化合物1與老虎黴 素濃度係分別由上皮肺液中(濃度/時間)曲線下面積(AUC_ELF)/血漿中(濃度/時間)曲線下面積(AUC_血漿)及肺泡細胞中(濃度/時間)曲線下面積(AUC_AC)/AUC_血漿計算。此等均得自上述血漿PK參數計算(AUC_0-24與AUC_0-12)。老虎黴素濃度資訊即用於作為分析法敏感性之內驗證標準。

測定化合物1與老虎黴素之AUC_ELF參數時，所採用之濃度數據係來自對應之BAL濃度。肺ELF(C_ELF)中化合物1或老虎黴素濃度之計算為：C_ELF=C_BAL*(V_BAL/V_ELF)，其中C_BAL為BAL液中之濃度，V_BAL為吸出之BAL液體積及V_ELF為肺ELF體積。

由(尿素_BAL/尿素_血漿)估測BAL液中肺ELF體積，其中尿素_BAL與尿素_血漿分別代表BAL液與血漿中之尿素濃度。

來自ELF、AC、及AM之化合物1與老虎黴素濃度數據示於列表中。AUC_ELF與AUC_AC係由合併之肺濃度數據決定，且依處理組別歸納說明。針對化合物1群組，在24小時投藥間隔的7個各時間點有至少6個ELF與AC濃度。老虎黴素群組則在12小時投藥間隔的4個各時間點有5個ELF與AC濃度。

計算肺ELF與AC中化合物1與老虎黴素濃度，以AUC_ELF/AUC_血漿與AUC_AC/AUC_血漿表示，其係依處理組別歸納說明。BALX係另外依相同方式分析。分析「BALX」對化合物1與老虎黴素之PK之影響。

化合物1或老虎黴素濃度之PK檢體

收集PK檢體允許的區間如下：

PK血液收集與處理時，所有血液檢體均在實驗流程圖的指定時間點，利用直接靜脈穿刺或利用插入前臂靜脈內的保留性套管(輸注部位的對側手臂)抽取血液。依支氣管鏡檢查計畫時間表收集的PK血液檢體係在第二次BAL灌洗的時間(±3分鐘)從輸注部位的對側手臂取得。

血液檢體係集中在含有肝素鈉的有標示的4mL管中。收集到檢體後，管子立即溫和反轉5至8次，以充份混合抗凝血劑，然後直立置於冰盒(cryoblock)或試 管架上，使用冰包圍直到離心時為止。收集的檢體在30分鐘內，於1500×g(重力)及約4℃下離心30分鐘。所得血漿分成二等份，置入個別低溫瓶中，立即在收集1小時內，於-70℃或更低溫下冷凍。管子於-70℃或更低溫下冷凍等待運送至生物分析實驗室。

BAL與AC檢體之收集與操作係在投與最後一劑試驗物質後，依實驗流程圖所指定時間點，為每位個體進行一次標準支氣管鏡檢查。在支氣管鏡檢查期間連續監測個體。在即將進行支氣管鏡檢查程序計畫時間表之前(30分鐘內)、支氣管鏡檢查程序計畫時間表之後30分鐘、及之後60分鐘記錄血壓、心跳速率、及呼吸速率。為準備進行支氣管鏡檢查之個體上呼吸道施加局部利多卡因(lidocaine)，口咽使用4%溶液及鼻咽使用2%溶液。若需要時，在下呼吸道使用1%利多卡因溶液。將光纖支氣管鏡插入右肺中葉。灌注四份各50mL無菌0.9%生理鹽水溶液至右葉，並立即吸出，置於冰上。收集第一份50mL灌洗液(BALX部份)(2份各4mL)，立即置於冰上，記錄體積，存放，準備，及與隨後灌洗液分開分析。立即收集來自第二次至第四次灌洗的吸出液，置於冰上，及記錄體積。所收集的吸出液(第二至第四份)，一但集中在一起即代表BAL部份。

取出一份BAL，用於測定細胞數與不同細胞組成。在計算及區分細胞期間測定肺巨噬細胞比例。保留一份BALX與BAL上清液供分析尿素。其餘上清液立即 於低溫離心機中，在400×g下離心5分鐘。上清液等分成5mL一份，細胞集結塊則立即在-70℃或更低溫下冷凍等待分析。BALX部分依類似方式分析，但不評估或分析細胞集結塊。

BAL液與血漿之尿素分析中，用於測定尿素濃度之血液檢體係在第二次BAL灌洗的時間點(±3分鐘)取得。尿素血液檢體係從直接靜脈穿刺或插入前臂靜脈內的保留性套管(輸注部位的對側手臂)取得。由依血漿檢體之相同方式從尿素血液檢體製備的血漿進行PK分析。

由生物分析實驗室分析血漿檢體、BAL上清液檢體與BALX上清液檢體之尿素濃度。

從單一個體收集到所有PK檢體並冷凍在-70℃或更低溫下後，來自各時間點的初次檢體與來自其他個體的對應初次檢體分批並小心包裝，於-70℃或更低溫下冷凍運送至主事者指定之生物分析實驗室。在隔夜運送期間，使用足量乾冰讓檢體保持冷凍。每位個體及每個時間點，其餘存放的等份檢體則保留在原位-70℃或更低溫下，直到主事者釋出或需要時為止。

生物分析實驗室採用主事者核准的專一、敏感、且驗證的液相層析法/並聯質譜儀(LC/MS/MS)法分析檢體之化合物1或老虎黴素。

測定ELF體積與ELF中化合物1或老虎黴素濃度時，採用傳統的尿素稀釋法，使用BALX與BAL上清液及血漿中測定之尿素來計算ELF體積。依下列公式 測定ELF體積：

V_ELF=V_BAL*(尿素_BAL/尿素_血漿)，其中V_ELF=BAL檢體中之ELF體積，V_BAL=吸出之BAL液體積，尿素_BAL=BAL上清液中之尿素濃度，及尿素_血漿=血漿中之尿素濃度。

ELF中化合物1或老虎黴素濃度(C_ELF)之計算法為：

C_ELF=C_BAL*(V_BAL/V_ELF)，其中C_ELF=ELF中化合物1或老虎黴素濃度，C_BAL=BAL上清液中測定之化合物1或老虎黴素濃度，V_ELF=BAL檢體之ELF體積，及V_BAL=吸出之BAL液之體積。

測定AC與AM中化合物1或老虎黴素之AC體積與濃度時，由BAL液細胞數測定BAL細胞集結塊懸浮液所收集之AC體積。ELF中細胞數乘以已知AC體積，來計算細胞體積。由細胞數乘以2.42μL/10⁶個細胞之平均巨噬細胞體積，測得細胞體積。

依下列公式測定AC中化合物1或老虎黴素濃度(C_AC)：

C_AC=(C_{集結塊懸浮液}/V_AC)，其中C_{集結塊懸浮液}為1mL細胞懸浮液中之化合物1或老虎黴素濃度，及V_AC為1mL細胞懸浮液中之AC體積。

AM中測定之化合物1或老虎黴素濃度(C_AM)係由C_AC經過BAL液中差示細胞數所測得AC中巨噬細胞與單核細胞百分比調整。

第1圖出示AC、血漿、及ELF中化合物1平均濃度相對於時間之數據圖表結果。顯然AC(主要為AM)中化合物1平均濃度比血漿中濃度至少高出一個數級(約25倍)，而ELF中化合物1平均濃度比血漿中濃度高至少約40%。參見下表。

化合物1 證實較高之上皮內襯液體(ELF)與肺泡細胞(AC)濃度

此數據提供有關肺內細胞外與細胞內化合物1濃度之時間過程與數量變化的重要資訊。以30分鐘輸注經靜脈內投與100mg化合物1時，五劑後之24小時期間於上皮內襯液體(ELF)及肺泡細胞(AC，包括AM)中產生之濃度高於同時間血漿濃度。對抗常見之典型與非典型病原菌之活體外活性及持續24小時之ELF與AC/AM濃度表示化合物1適用為用於治療感受性病原菌所引起下呼吸道細菌感染之抗細菌劑。

安全性監測

AE為接受試驗物質或處於臨床實驗中的人以徵兆、症狀、疾病、或實驗室或生理觀察結果之型式發生不期望、不需要、或非預期的事件。該事件不需要與試驗物質或臨床實驗有因果關係。AE包括(但不限於)下列：現存病症之任何臨床上顯著惡化；因試驗物質劑量過高造成之AE，不論無意或有意(劑量過高係指該劑量高於程序中所指定劑量)；因濫用(例如：非臨床理由)試驗物質造成之AE；及與中止使用試驗物質有關之AE。

SAE為一種AE，其：造成死亡；威脅生命；需要住院或延長現存的住院；造成持續或顯著殘疾或失能；造成先天異常或先天缺陷；或另外，當依據適當醫學判斷，可能傷害個體且可能需要醫學或手術介入來防止此定義中所列其中一種結果，但不一定會造成死亡、威脅生命、或需要住院的重要醫學事件亦可視為SAE。此等事件實例包括需要在急診室或家裡加強治療的過敏性支氣管痙 攣、不會造成住院的血液惡病質或抽搐、或發展成藥物依賴或藥物濫用。

若有任何懷疑該資訊是否構成SAE時，則將該資訊視為SAE處理。

與程序相關之AE為在臨床實驗期間發生與試驗物質無關，但被研究者或醫學監督者(或設計者)視為與研究條件相關，亦即與個體參與實驗的事實相關的AE。例如：與程序相關之AE可能為與程序上要求的醫學程序相關的不幸意外事件。

實例2 食物對歐丹環素於健康志願者中的生體可用率的影響

化合物1(9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)-甲基]-美諾四環素)為一種市場首見的胺基甲基環素抗生素，其特徵在於改善活體外抗微生物活性(Honeyman等人，Antimicrob Agents Chemother.59：7044-7053,2015)。

第3期實驗的結論為化合物1可作為急性細菌皮膚與皮膚結構感染(ABSSSI)患者之口服與靜脈內(IV)單方療法。在發展過程中，已經從含於膠囊中的游離鹼，經過一系列錠劑與鹽調配物，而逐步發展成口服化合物1調配物，以最優化口服生體可用率，同時改善耐受性。目前的第3期錠劑調配物為化合物1之甲苯磺酸鹽，其已在禁食條件下投藥時顯示絕對生體可用率為34.5%。本實驗之主要目的為在健康成人個體攝食後的各種不同時間點，評估單次口服300mg劑量之化合物1(呈第3期錠劑 調配物投藥)之相對生體可用率。

本實驗結果顯示攝入食物對單次300mg化合物1劑量之口服生體可用率有影響。

簡言之，該實驗為第1期，隨機分組，開放標示的4個時間期交叉實驗。第1時間期第1天投藥之前，個體隨機分至四種處理順序中之一(參見表2-1)。每一時間期第1天，個體在攝食後各種不同時間接受單次口服劑量300mg化合物1(2×150mg錠劑)。每一投藥時間期之間有至少5天的洗清時間期。在最後一劑化合物1的6至10天進行最終實驗完成訪查。

高脂肪(佔膳食總熱量約50%)與高熱量(約800至1000卡)膳食係依據食品與藥物管理局(Food and Drug Administration)指南建議，並分別從蛋白質、碳水化合物及脂肪提供約150、250、及500至600卡(FDA Guidance,2002)。此等膳食在20分鐘內吃完。處理B、C、及D之劑量係依據膳食結束的時間投藥。在所有4個處理時間期間，個體在投藥後至少3小時除了水以外不攝取食物或飲料，且在投藥後4小時不攝取乳製品、制酸劑、或多種維他命。

一共有32位個體參與，並在至少一個處理時間期投藥。整體平均年齡為32.3歲，範圍在21至50歲；47%男性(表2-2)。其中一位個體因為在第3時間期基線的酒精篩選呈陽性反應而中止實驗，且不接受處理A與D。其中一位個體要求退出，且不接受處理B與C。每種處理條件可取得31位個體之PK數據。

在每一時間期的投藥之前(投藥前)及投藥後0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、12、16、及24小時收集血液檢體，用於分析化合物1之藥物動力學(PK)。PK參數包括：從投藥後時間0至24小時的血漿濃度-時間曲線下面積(AUC)(AUC_0-24)；從時間0至最後可定量濃度之AUC(AUC₀-t)；時間0外插至無限值之AUC(AUC_0-inf)；觀察到之最大(峰值)血漿濃度(C_MAX)；達到C_MAX之時間(T_MAX)；排除終點半衰期(T_1/2)；終期速率常數(λz)。

安全性與耐受性係分析：不良事件(AE)；在每一處理時間期投藥後24小時內多重時間點量測生命 體徵；及每一處理時間期投藥後24小時之臨床實驗室檢測。

進行統計分析時，個人之化合物1之PK參數係採用敘述性統計學綜合說明。決定AUC與C_MAX之幾何平均值。採用Phoenix® WinNonlin®(Pharsight Corp,St.Louis,Missouri)，6.2.1版，使用非分室分析法分析PK參數。試驗處理組(進食狀態：處理B、C、及D)與參考處理組(禁食狀態：處理A)比較時，建構AUC_0-24、AUC_0-t、AUC_0-inf、及C_MAX的可信區間(CI)。若幾何平均值之試驗組-參考組比值(B/A、C/A、或D/A)的90% CI包含在AUC_0-24、AUC_0-t、AUC_0-inf、及C_MAX之標準區間之80%至125%內時，則沒有食物效應。T_MAX係進行魏克森符號排序檢定法(Wilcoxon signed rank test)。p0.05則視為統計上顯著。

由以處理條件、順序、及時間期為固定效應及以指派至順序中之個體為隨機效應之線性混合效果模式擬合至自然對數-換算PK參數，以估算進食狀態相較於禁食狀態的效應及90%可信區間(CI)。

PK分析顯示，PK分析中包括的31位個體中，禁食時的AUC_0-inf、AUC_0-t、及AUC_0-24分別為10.2、7.2、及7.2mcg*h/mL，及C_MAX為0.6mcg/mL。所有處理時間期中，平均值T_1/2在13.5至13.8小時的範圍，及中間值T_MAX在2.5至2.9小時的範圍內。沒有發生與治療相關的不良事件或在實驗室數值或生命體徵上有臨床上相關之變化。參見表2-3。

所有三種處理(處理B、C、及D)均在歐丹環素的全身曝露量上觀察到比處理A顯著降低(第1圖與表2-4)。

當膳食中包括乳製品時，越接近投藥時攝取高脂肪膳食時，食物影響越顯著。比較禁食時的投藥，投藥前4小時的非乳製品膳食使化合物1曝露量(C_MAX與AUC)降低15%至17%；投藥前2小時的非乳製品膳食使其降低40%至42%；及投藥前2小時的乳製品膳食使其降低59%至63%。處理A、B與C之歐丹環素之全身曝露量在C_MAX與AUC上，具有類似的個體之間變異性(CV 22.4-29.2%)。反之，處理D之此CV為42.6-44.4%。

有關安全性與耐受性，有兩位個體經歷治療期間發生AE(一例報告噁心，一例報告嗜眠)；兩例事件均為輕度強度，且視為與實驗用藥無關。沒有個體因AE而中止實驗，及沒有該個體經歷重度AE(SAE)。觀察到處 理A組(亦即曝露到最高歐丹環素劑量的組)的心跳速率比基線值稍微上升(投藥後4至6小時的中間值為8至10bpm)。所有其他處理組中，所有測定時間點的心跳速率與基線的變化中間值為3bpm。沒有觀察到顯著的血壓變化。臨床實驗室檢測沒有臨床上顯著變化。

結果顯示單次口服劑量之化合物1有良好耐受性。在進食2至4小時內投與300mg劑量會使生體可用率比禁食狀態時降低。因此，較佳係每日一次口服的化合物1應在進食後至少6小時投與。

實例3 用於比較化合物1 IV/PO與莫西沙星IV/PO於治療罹患社區肺炎(CABP)之成人個體的安全性與效能的第3期隨機分組雙盲多重中心實驗

本實驗評估靜脈內(iv)與口服(po)化合物1於治療CABP成人的安全性與效能，並與iv與po莫西沙星比較。

更明確言之，本實驗主要目的在於證實化合物1之100mg iv，每12小時(q12h)，兩劑，然後為100mg iv/300mg po，每24小時一次(q24h)時，在治療CABP成人時並不劣於莫西沙星400mg iv/po q24h。次要目的為：評估化合物1於安全性族群中治療CABP成人個體的安全性；依據已判別之致病性病原菌評估臨床反應；及於CABP成人個體中評估化合物1之藥物動力學(PK)。

依據實驗設計，進行隨機分組(1：1)，以活性對照組對照的雙盲第3期實驗，於治療CABP成人(肺炎 結果研究小組(Patient Outcomes Research Team)[PORT]風險等級II、III、或IV)時比較化合物1與莫西沙星。採用Fine等人之N.Engl.J.Med.336：243-250,1997(已引用為參考文獻)計算PORT風險等級。約750位患者參加。該實驗的iv與po期均為雙盲。患有PORT風險等級II疾病的參加個體限制在不超過隨機分組個體的15%。在第一劑試驗物質之前72小時內曾接受一劑容許之短效性抗生素的參加個體不超過隨機分組個體的25%。參加個體參與實驗約30天。

該實驗包括3期：篩選、雙盲處理、及追蹤。在隨機分組前24小時內完成篩選評估，但不包括血液培養檢體的收集及確認肺炎的放射線攝影。血液培養檢體的收集及確認肺炎的放射線攝影係在第一劑試驗物質之前24小時內完成。篩選後，符合合格標準且不符合淘汰標準的合格個體隨機分成接受7至14天化合物1或莫西沙星治療的處理組。隨機分組的個體在隨機分組後4小時內接受第一劑試驗物質。

本實驗所選擇的對照組藥物為莫西沙星(400mg iv q24h，可視需要轉換成400mg po q24h)，其係廣泛接受之氟喹諾酮類單方療法，為治療CABP個體的安全第一線選擇。莫西沙星提供廣譜性對抗造成CABP之呼吸病原菌，包括典型病原菌(例如：肺炎鏈球菌)與非典型病原菌(例如：退伍軍人桿菌(Legionella)、披衣菌(Chlamydophila)、及黴漿菌(Mycoplasma)屬類)，其具有類 似化合物1的活性範圍。莫西沙星如同化合物1，具有iv與po兩種調配物選項，且一天投藥一次。

在最後一劑試驗物質後約5至10天進行醫療後評估訪查及在第一劑試驗物質後約30至37天進行追蹤電話接觸。實驗的詳細內容進一步說明於下文中。

本文所採用「醫療後評估」、「治療後評估」與「PTE」可在本文的說明書內容中交換使用，沒有定義上的區別。

給藥療程：

化合物1係呈100mg iv q12h投與2劑，然後為100mg iv q24h(在第一劑後24h)、可在iv治療至少3天(4劑)後視需要換成300mg po q24h。

對照組藥物莫西沙星係呈400mg iv q24h投與(在第1天第一劑後12小時配合化合物1給藥療程的單次安慰劑輸注)，可視需要在至少3天(4劑)iv治療後換成400mg po q24h。

患者合格/淘汰標準

患者為18歲或更大的男性或女性。患者已符合所有下列標準：出現以下至少3種症狀：咳嗽、產生膿痰、呼吸困難(呼吸短促)、及胸膜炎性胸痛；出現以下至少兩種異常生命體徵：由研究者記錄到發燒或體溫過低(體溫>38.0℃[100.4℉]或<36.0℃[95.5℉])、收縮壓(SBP)<90mm Hg的低血壓、心跳速率>每分鐘90下(bpm)、及呼吸速率(RR)>20次/分鐘；具有至少一項與CABP有關 的臨床徵兆或實驗結果：缺氧(動脈血氣體[ABG]的動脈血氧分壓[PaO₂]<60mm Hg或脈搏血氧分析儀的氧飽和度<90%)、肺實變的身體檢查結果(例如：叩診呈濁音、支氣管呼吸音、或羊鳴音)、及升高之總白血球(WBC)數(>12,000個細胞/mm³)或白血球減少症(WBC<4,000個細胞/mm³)或未成熟嗜中性血球升高(>15%帶狀，不考慮總周邊WBC數)；具有放射影像確認的肺炎，亦即第一劑試驗物質之前24或48小時內的胸部X-光(CXR)或胸部電腦斷層攝影(CT)掃瞄中符合急性細菌肺炎之新的或演進中的肺浸潤；及在篩選時歸類為PORT風險等級II、III、或IV，及CABP初始治療的iv療法預期需要至少3天。

女性患者在篩選時之尿液妊娠檢測呈陰性，且同意從篩選至醫療後評估(PTE)遵從採用依據當地要求可接受之避孕型式。男性同意從篩選至PTE，採用可接受與女性伴侶(們)之避孕方法，而且不會捐贈精子。

出現下列任一項條件的患者將不允許參與試驗：在第一劑試驗物質之前72小時曾接受一劑或多劑可能有效之全身性抗細菌治療(若造成該個體感染的病原菌經判別對所投與該抗細菌劑出現感受性，或若無法判別病原菌時，若該抗細菌劑已核准用於治療肺炎或已知具有對抗任何造成CABP的主因(例如：肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、金黃色葡萄球菌、嗜肺性退伍軍人桿菌)之活性時，則該個體被視為曾接受可能有效之全身性抗細菌治療)。個體儘管先前曾接受抗細菌療法但仍可視為合格 的例外條件為：該等個體曾接受單劑短效性抗細菌劑(亦即其標準給藥療程為超過一天一次的較高頻率之抗細菌劑)；已知或疑似患有由可能對抗試驗物質的病原菌(例如：克雷伯氏肺炎菌(Klebsiella pneumoniae)、銅綠假單胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、人類肺囊蟲(Pneumocystis jiroveci)、絕對厭氧菌、分枝桿菌、真菌病原菌)引起的CABP；疑似或確認膿胸(類肺炎性胸腔積液不是淘汰標準)或肺膿瘍；個體患有已知或疑似院內肺炎(HAP)或醫療照護相關肺炎(HCAP)。HAP之定義為個體在急性醫療機構(acute in-subject health care facility)中住院後48小時開始出現臨床徵兆與症狀的肺炎。HCAP的定義為在長照或亞急性/中途照護機構(例如：護理之家)染上的肺炎或住院時已患有肺炎，最近曾住院(目前已住院且在90天內出院及過去曾住院48小時)；在隨機分組之前已知或臨床上疑似出現以下一項或多項：丙胺酸胺基轉化酶(ALT)或天冬胺酸胺基轉化酶(AST)2×正常值上限(ULN)、總膽紅素>1.5×ULN、或末期肝病證據(例如：腹水、肝性腦病變)；篩選前3個月內具有已知經歷過不穩定性心臟病的病史(例如：不穩定性心絞痛、心肌梗塞、急性充血性心臟衰竭、不穩定性心律不整，等等)；採用弗立得公式(Fridericia’s formula)以心跳速率校正過的QT間隔(QTcF)>450msec(男性)或>470msec(女性)、已知具有長QT症候群、使用可能造成心律惡化或QT延長效應的藥物、與/或出現頻脈性心律不整；需要任何透析型式(例如： 血液透析、腹膜透析)；有嚴重腎臟病或使用克羅夫特-高爾特公式(Cockcroft-Gault equation)計算之肌酸酐清除率(CrCl)<30mL/分鐘的病史或證據；由以下任一項測定為嚴重免疫疾病的證據：目前或預期嗜中性白血球低下症，其定義為<500嗜中性白血球/mm³、已知感染人類免疫缺乏病毒(HIV)及在過去一年分化群4(CD4)數量未知或記錄為<200個細胞/mm³、或後天免疫缺陷症候群(AIDS)確定患病；在過去3個月內曾接受癌症化療、放療、或強力、非皮質類固醇免疫壓制藥物(例如：頭孢素、硫唑嘌呤(azathioprine)、他克莫司(tacrolimus)、免疫調節單株抗體療法，等等)、或在30天內每天接受等同或超過40mg波尼松(prednisone)之皮質類固醇或超過14天；需要急性藥物干預來穩定血壓(BP)與/或適當的組織輸液、或具有以下全部所定義的敗血性休克證據：由研究者記錄到發燒或體溫過低(體溫>38.0℃[100.4℉]或<36.0℃[95.5℉])、心跳速率>90下/分鐘、RR>20次/分鐘、WBC>12,000個細胞/mm³或<4,000個細胞/mm³或>10%不成熟(帶狀)型(不考慮總周邊WBC數)、儘管iv大量輸液20-30cc/kg持續30分鐘仍有低血壓SBP<90mm Hg、及輸注異常，其可能包括(但不限於)乳酸中毒(血液乳酸濃度4mmol/L)、少尿、或心智狀態急性改變；已知或疑似原發性或轉移性腫瘤性肺病、吸入性肺炎、活性結核病、囊狀纖維化、支氣管擴張、支氣管閉塞(例如：阻塞後肺炎)、阻止清除肺分泌物的慢性神經病變、或嚴重慢性阻塞性肺病(COPD)； 懷孕或哺育中(哺乳中)婦女；對任何四環素(例如：美諾四環素、去氧羥四環黴素(doxycycline)或老虎黴素)或對任何氟喹諾酮類抗生素具有過度敏感或過敏反應(例如：過敏性休克(anaphylaxis)、蕁蔴疹、其他顯著反應)的病史；具有大腦假性腫瘤的病史、或先前(篩選前2週內)或計畫同時使用異維甲酸(isotretinoin)；具有全身性紅斑狼瘡或類狼瘡症候群的病史；目前具有胰臟炎證據；具有可能傾向癲癇發作或降低癲癇發作閾值病史的中央神經系統病變；在篩選前5個半衰期或30天內(以較長者計)曾使用其他實驗藥物；過去曾接受化合物1治療或過去曾登記參與此實驗；任何可能干擾遵從實驗要求的能力的預計施行的醫學干預法；及預期生命短於或等於3個月，或任何同時發生的病症，依研究者的意見，可能會干擾評估實驗中的感染的反應、不良事件(AE)的決定、或預期治療過程的完成。

此外，在第一劑試驗物質之前72小時內，除了單劑短效性抗細菌劑以外，不可以有先前或同時進行的全身性抗細菌療法。所有沒有受到程序禁止且依個體的福祉認為必要的其他醫藥仍可在研究者監督下投藥及/或持續。

給藥療程

雙盲治療時間期長達14天。由符合合格標準且不符合淘汰標準之個體隨機分組至處理組，且在隨機分組後4小時內接受其第一劑試驗物質。

進行下列分析：生命體徵、身體檢查(自篩 選檢查後觀察到惡化則記錄為AE)、AE與SAE、同時進行的治療、CABP症狀嚴重性量表、微生物評估、12-導程ECG(在即將開始之前[30分鐘內]與第一次輸注第一劑與第三劑試驗物質開始後30-90分鐘、第7天訪查時、EOT訪查時、及臨床上出現需要時)，提供給中央實驗室評估的血液：血液學、化學、妊娠(僅針對婦女)、試驗物質之投藥與當責、po轉換或需要持續治療之評估、及研究者的臨床反應評估。

個體隨機(1：1)分組至下列兩個處理組之一：

a.實驗療法：化合物1(提供為甲苯磺酸根抗衡離子、蔗糖、鹽酸與氫氧化鈉，以調整pH)、100mg iv q12h(首2劑)，然後為100mg iv q24h(在第一劑後24小時開始)，視需要在至少3天(4劑)iv治療後換成300mg(兩個150mg化合物1錠劑與1個配合莫西沙星之外囊封之安慰劑錠劑)po q24h。

b.參考療法：莫西沙星，400mg iv q24h(於第1天第一劑後12小時，配合化合物1給藥療程之單次安慰劑輸液)可在iv治療至少3天(4劑)後，視需要換成400mg(一劑400mg莫西沙星外囊封錠劑與2個配合化合物1錠劑之安慰劑錠劑)po q24h。

IV治療期(至少3天，4劑)係依據雙虛擬設計，使用配合活性化合物1之安慰劑輸液與莫西沙星輸液，如下表3-1所示。化合物1之輸液與配合之安慰劑係 連續投與約30分鐘。在第一段24小時iv治療期間，莫西沙星處理組之個體接受安慰劑輸注，配合化合物1組亦輸注t=12h，如表中所示。

莫西沙星輸液與配合之安慰劑係連續投與約60分鐘。記錄所有輸注開始與停止時間。

上述化合物1之治療療程之代表性(但沒有限制)說明提供如下：

總持續治療期(IV+口服(若存在時))通常為7-14天。

雖然該個體接受iv療法，但研究者每天評估該個體，並依據個體之總體臨床評估來選擇以下其中一項：

(1)持續iv試驗物質；

(2)換成po試驗物質(至少3天[4劑]iv療法後)。註：第一個po劑量係在早上，投與最後一劑IV劑量後12-24小時投與，因此第一個po劑量最早可能在t=60h時進行；

(3)中止試驗物質-此決定促使進行EOT評估。

記錄每日的決定。

在實驗期間的所有時間點，係依據研究者的臨床判斷來決定持續iv、換成po、或中止試驗物質。研究者可能採用當地微生物實驗室的培養與感受性結果來協助指揮療法；然而，可依據臨床反應而非依據感受性結果來決定持續或中止試驗物質(當無法在當地進行化合物1感受性試驗時)。若CABP係由在活體外對莫西沙星沒有感 受性的微生物引起時，則依據該個體的臨床過程及研究者的臨床判斷來決定持續或中止實驗治療。記錄此決定的基本原因。

由研究者決定po治療的轉換。當認為個體在臨床上穩定且符合轉換成po療程的標準時，他們必需具有下列結果並記錄：

a.體溫37.8℃(100℉)

b.心跳速率100下/分鐘

c.RR24次/分鐘

d.SBP95mm Hg

e.由脈搏血氧分析儀測定氧飽和度90%或由ABG測定PaO₂ 60mm Hg

f.與篩選時比較之CABP症狀沒有惡化(咳嗽、生痰、胸膜炎性胸痛、呼吸困難)

g.正常心智狀態(「沒有精神錯亂」或在肺炎發作之前沒有正常心智狀態之個體之患病前基線)

h.有能力維持po服藥。

除非個體已完成至少第一次3天IV治療(4次IV劑量後)後，才可以換成po。

記錄研究者確認個體符合接受po治療的合格性標準及決定換成po治療的日期與時間。針對實驗第6天前已換成po試驗物質且已出院的個體，於實驗第4天與第5天進行訪查，並視需要於實驗第6天進行訪查。

用於po投藥的治療療程示於表3-2。當從 iv轉換成po試驗物質時，維持所建議的投藥間隔。化合物1與莫西沙星處理組的第一個po劑量均在早上，最後一劑IV劑量後12至24小時投與。po治療期亦採用雙盲、雙虛擬設計，使用配合活性化合物1錠劑之大小與形狀之化合物1安慰劑對照錠劑及配合之外囊封安慰劑與活性莫西沙星錠劑進行。

錠劑具有賦形劑，包括乳糖單水合物、微晶纖維素、硬脂基富馬酸鈉、交鏈聚維酮(crospovidone)、膠體二氧化矽、亞硫酸氫鈉、聚乙烯醇、二氧化鈦、滑石、大豆卵磷脂、黃原膠、FD&C黃色#6與FD&C #2。化合物1錠劑係在禁食狀態下(不攝取食物、制酸劑或含多價陽離子的多種維他命(例如：鋁、鎂、鈣、鉍、鐵、或鋅)或水以外的飲料至少6小時)喝水服用。投藥後，不攝食2小時；不攝取乳製品、制酸劑或含多價陽離子的多種維他命(例如：鋁、鎂、鈣、鉍、鐵、或鋅)4小時。

當個體接受po療法時，由研究者於實驗第7、10與14天評估個體及選擇以下一個動作：

a.持續po試驗物質；

b.中止試驗物質-此決定促使進行EOT評估。

研究者可能採用當地微生物實驗室的培養與感受性結果，以協助指揮療法；然而，可依據臨床反應而非感受性結果來決定持續或中止試驗物質(當無法在當地進行化合物1感受性試驗時)。若CABP係由活體外對莫西沙星沒有感受性的微生物引起時，則依據個體的臨床過程與研究者的臨床判斷來決定持續或中止實驗治療。

不可調整劑量及中斷試驗物質。

在治療完成後的2次訪查中評估個體：在最後治療日後PTE 5至10天，及在第一個治療劑量後30 至37天最終追蹤評估。

下表綜合說明安全性族群中的實驗用藥曝露量。

IV百分比之綜合說明係依據接受至少一劑IV劑量之個體為基準計。

口服百分比之綜合說明係依據接受至少一劑口服劑量之個體為基準計。

從IV換成口服之個體百分比係依據轉換之個體數為基準計(例如：化合物1組295位)。

註：實驗用藥的持續曝露天數=最後一劑IV或口服劑量的日期-第一個IV劑量的日期+1。換成口服前的IV療法天數(IV投藥)=最後一劑IV劑量的日期-第一個IV劑量的日期+1。

從IV轉換成口服治療的標準包括：體溫37.8℃(100℉)；心跳速率100下/分鐘；呼吸速率<=24次/分鐘；收縮壓95mmHg；脈搏血氧分析儀的氧飽和度90%或ABG的PaO₂ 60mmHg；相較於篩選時的CABP症狀沒有惡化；正常心智狀態；及維持PO攝取的能力。接受投與化合物1的患者中，從IV劑量轉換成口服劑量的295位患者100%符合上述各標準。

安全性評估

任何接受試驗物質之個體均包括在安全性評估中。

登記之個體之安全性評估包括身體檢查、生命體徵(血壓、脈搏速率、體溫)、AE與SAE、實驗室分析(血液學、血清化學、尿液分析)、12-導程心電圖(ECG)評估、及妊娠評估。

篩選後，於實驗期中及EOT與PTE訪查時進行身體檢查。在篩選檢查後出現任何新的臨床上顯著結果(亦即在篩選時未出現者)均視為AE。

當個體接受iv治療時，在每個劑量之前記錄生命體徵，包括體溫、BP、脈搏/心跳速率、及RR。

在篩選時、第4天、第7天、第10天、EOT、及PTE抽取用於血液學、化學與凝血性(僅指凝血酶原時間)之血液檢體。

安全性實驗包括在下列時間點的標準12-導程ECG：篩選時、即將開始第一次輸注第一劑試驗物質之前(30分鐘內)(t=0h)、開始第一次輸注第一劑試驗物質之後30-90分鐘、即將開始第一次輸注第三劑試驗物質之前(30分鐘內)(t=24h)、開始第一次輸注第三劑試驗物質之後30-90分鐘、第7天訪查時、EOT訪查時、及當個體發展出非肋膜性心臟胸痛、心悸、頻脈性心律不整或其他臨床上出現的AE之任何情況下。

安全性實驗亦包括妊娠與生育力評估。所有婦女均在篩選訪查位點接受尿液妊娠檢測。若得到尿液妊娠檢測結果陽性，則不登記參與。亦在篩選訪查時收集用於β-hCG檢驗的血清檢體，並送至中央實驗室供確認尿液妊娠結果。亦在EOT與PTE時收集用於中央實驗室之β-hCG檢驗的血清檢體。若婦女參加實驗後，中央實驗室的報告為陽性β-hCG結果時，則中止投與試驗物質。

安全性實驗亦包括在第一劑試驗物質之前 24小時內收集兩組血液培養物。每一組血液培養物係在獨立的身體部位間隔15-30分鐘，直接靜脈穿刺收集。若從基線血液培養物單離細菌，則在檢測到陽性血液培養物當天重覆收集血液培養物。若後續的血液培養物亦呈陽性時，則依需要重覆血液培養，直到得到陰性血液培養物為止。

效能評估

為了符合不同健康管理單位的要求，主要變數係測試2個反應終點：

˙成功的早期臨床反應或ECR(第一劑後72-120小時)係按計畫程序決定，其定義為由研究者評估4種個體的症狀(咳嗽、生痰、胸膜炎性胸痛、呼吸困難)中至少有兩項改善後而存活，這4種症狀中任一項均沒有惡化(FDA主要效能點)。其中一項評估係於ITT族群中進行。

˙在PTE訪查時，成功的研究者臨床反應評估之定義為完成試驗物質療程後存活、感染之徵兆與症狀已緩解至不需要進一步抗細菌療法的程度(EMA主要效能點)。其中一項評估係在ITT與CE兩個族群中進行，限於PORT風險等級III/IV個體。此外，除了10%不劣性評估的95% CI程度外，再採用97.5% CI。

於治療意向(ITT)分析族群中檢測早期臨床反應終點。於ITT與臨床上可評估(CE)族群中，於PTE終點時檢測研究者的臨床反應評估(主要療效協同指標)。

次要效能變數包括：

˙針對早期臨床反應之反應分組

˙針對研究者於EOT與PTE時評估臨床反應之臨床反應分組

˙依據已判別之致病性病原菌之臨床反應分組

下文列出所進行之關鍵分析：

˙研究者評估CABP之徵兆與症狀

˙微生物感染評估

˙臨床反應評估

下文進一步詳細說明各關鍵分析。

a)CABP症狀嚴重性評估

研究者觀察CABP症狀之評估法係在每個計畫的評估點進行，但最終追蹤評估例外。研究者在4點量表(沒有症狀、輕度、中度、或重度)，依據供研究者評估的社區肺炎個體症狀嚴重性指南架構(參見下文)，明確分析個體咳嗽、生痰、胸膜炎性胸痛與呼吸困難等症狀的嚴重程度，並將症狀嚴重性得分代入eCRF。在實驗第6天之前即已換成po試驗物質且出院的個體則在實驗第4天與第5天時進行訪查，同時視需要在實驗第6天訪查。

研究者評估CABP個體症狀嚴重性指南架構

b)微生物分析

微生物分析包括嗜肺性退伍軍人桿菌與肺炎鏈球菌抗原篩檢的呼吸培養物與革蘭氏染色、尿液檢測，及嗜肺性退伍軍人桿菌、肺炎支原體與肺炎披衣菌效 價的血清學檢測。

進行呼吸培養物與革蘭氏染色時，係在篩選訪查時，試圖從所有個體收集反映來自下呼吸道的流體的適當品質的咳出或誘發的痰或其他呼吸樣本(例如：得自支氣管肺泡灌洗液或支氣管鏡檢查呼吸液；得自胸腔穿刺的胸膜液；或符合適足標準的咳出或誘發的痰)，送至當地微生物實驗室進行革蘭氏染色與培養。記錄提交樣本的日期、時間與型態。適當品質的痰樣本的定義為由當地實驗室報告具有以下兩項結果：

1.<10個鱗狀上皮細胞/低倍視野(1pf)(亦即100×)

2.>25個多形核細胞/lpf(亦即100×)

在第一劑試驗物質之前收集用於培養的適當品質痰樣本與其他篩選用呼吸樣本。在EOT與/或PTE訪查時，僅從臨床上失敗且需要改用其他抗細菌劑治療CABP的個體得到呼吸樣本培養物與革蘭氏染色。

實驗室報告的革蘭氏染色包括半定量性說明每單位低倍視野的多形核白血球數量(亦即100×)及說明所見到的細菌。呼吸樣本的革蘭氏染色係半定量性說明每單位低倍視野(亦即100×)的鱗狀上皮細胞數。

培養結果包括判別所有病原菌的屬別(genus)與種別(species)。採用標準方法，進行針對莫西沙星(或其他氟喹諾酮類)的感受性試驗。

所有從咳出或誘發的痰樣本中符合兩項適當樣本品質標準判別出之分離物，及/或自呼吸樣本或血液 中分離且為可能的病原菌，將送至中央實驗室，供驗證屬別與種別及針對化合物1、莫西沙星與一組目前核准的抗生素進行標準化最小抑制濃度(MIC)試驗。

針對嗜肺性退伍軍人桿菌與肺炎鏈球菌抗原篩檢進行尿液檢測時，在篩選訪查時收集尿液，供檢測嗜肺性退伍軍人桿菌與肺炎鏈球菌抗原的存在。

針對嗜肺性退伍軍人桿菌、肺炎黴漿菌、與肺炎披衣菌效價的血清學檢測時，在篩選訪查及PTE訪查時收集血液檢體，由中央實驗室進行嗜肺性退伍軍人桿菌、肺炎黴漿菌、與肺炎披衣菌的血清學。

c)臨床結果分析

依下文說明，在早期臨床反應分析(按計畫進行)、EOT、及PTE時分析臨床結果。

1.在早期臨床反應分析中評估實驗中的感染

在早期臨床反應分析(投與第一劑試驗物質後72至120小時)時，對療法的反應的正式決定係按計畫，採用該個體代入eCRF的CABP相關症狀的研究者評估。研究者不負責在早期臨床反應分析中將個體分類成臨床上成功、失敗、或不確定。在4-點量表(沒有症狀、輕度、中度、或重度)上，依據研究者評估社區肺炎個體症狀嚴重性指南架構，評估個體CABP的咳嗽、生痰、胸膜炎性胸痛與呼吸困難等症狀嚴重性。除了最終追蹤評估例外，CABP個體症狀嚴重性係在每個計畫的評估點完成。在實驗第6天之前即已換成po試驗物質且出院的個體則在實驗第4 天與第5天時進行訪查，同時視需要在實驗第6天訪查。

臨床上成功：早期臨床反應分析的定義為存活且在2項CABP症狀(咳嗽、生痰、胸膜炎性胸痛與呼吸困難)相較於篩選時至少改善1個程度(亦即重度轉成中度、中度轉成輕度、輕度轉成沒有症狀)，且在其他包括的CABP症狀中至少沒有惡化1個程度。若個體視為臨床上成功，則個體不可符合臨床上失敗或不確定早期臨床反應的任何標準。

臨床上失敗：其定義為符合下列任何標準：

˙相較於篩選時的2項CABP症狀中，沒有至少1個程度(亦即重度轉成中度、中度轉成輕度、輕度轉成沒有症狀)的改善。

˙相較於篩選時的4項CABP症狀中任何一項有惡化(至少1個程度)。

˙個體在早期臨床反應分析之前因(a)歸因於新的CABP症狀演進或發展或(b)發展出CABP之感染性併發症(例如：膿胸、肺膿瘍)，而需要其他(補救)抗細菌劑治療CABP。

˙該個體正因為實驗中的另一種不同感染而接受可能對實驗中的感染有效的抗細菌療法。

˙在早期臨床反應分析之前因AE而中止實驗療法並接受其他替代抗細菌劑治療CABP。

˙在早期臨床反應分析之前死亡。

不確定：因下列理由而對試驗物質的臨床 反應無法適當推斷：

˙因為撤回同意書、失聯、其他原因(指明)而未出現進行評估的個體。

˙其他指明理由。

2.在EOT時臨床評估實驗中的感染

EOT分析係在最後一劑任何試驗物質後的工作天或2天內進行。若個體在完成計畫的抗生素療法之前提早退出或終止參與實驗，則進行EOT訪查。

由研究者決定個體是否符合以下其中一項臨床結果的標準：

臨床上成功：該個體存活且該感染可以充份解除，因此不需要進一步抗細菌療法。此等個體可能還有一些與感染相關的殘留後果(亦即咳嗽)而需要補充(亦即非抗生素)治療(例如：袪痰劑)。若個體在EOT時視為臨床上成功，則個體不可在EOT時符合臨床上失敗或不確定的任何標準。

臨床上失敗：個體在EOT之前因(a)新的CABP症狀演進或發展或(b)發展出CABP之感染性併發症(例如：膿胸、肺膿瘍)或(c)該個體發展出需要中止實驗療法的AE，而需要針對CABP進行其他抗細菌劑治療。其他臨床上失敗理由為：

˙個體正因為實驗中的另一種不同感染而接受可能對實驗中的感染有效的抗細菌療法。

˙在EOT訪查之前死亡。

不確定：因下列理由而對試驗物質的臨床反應無法適當推斷：

˙因為撤回同意書、失聯、其他原因(指明)而未出現進行EOT評估的個體。

˙其他指明理由。

3.在PTE時臨床評估實驗中的感染

在個體最後一天療法後5至10天進行PTE評估。由研究者決定個體是否符合下列臨床結果之一的標準：

臨床上成功：在完成試驗物質療程後存活且除了試驗物質外沒有接受任何其他全身性抗細菌療法、篩選時出現的感染徵兆與症狀解除且沒有因CABP出現新的症狀或併發症且不需要進一步抗細菌療法。

臨床上失敗：個體在PTE之前因(a)新的CABP症狀演進或發展或(b)發展出CABP之感染性併發症(例如：膿胸、肺膿瘍)，而需要針對CABP進行其他抗細菌劑治療。

˙該個體正因為實驗中的另一種不同感染而接受可能對實驗中的感染有效的抗生素。

˙在PTE之前死亡。

不確定：因下列理由而對試驗物質的臨床反應無法適當推斷：

˙因為撤回同意書、失聯、其他原因(指明)而未出現進行PTE評估的個體。

˙其他指明理由。

d)化合物1濃度之藥物動力學血漿檢體

PK數據係採用族群PK模式分析。採用族群PK模式的稀疏取樣法收集PK檢體。檢體數量與收集時間表會隨個別個體之間變化。實驗第1天至第7天之間，每位個體收集至多4個檢體。藉由新鮮靜脈穿刺或經由套管，使用針對該目的的SOLEY收集血液(PK檢體不可經由用於投與試驗物質的相同iv途徑抽出)。記錄所有試驗物質劑量與收集PK檢體的日期與時間。經靜脈內投與試驗物質時，記錄每次輸注的開始與停止時間。檢體試管於1500×g下離心10分鐘，分離的血漿分成2等份移至預先標示的試管中；管子在收集後60分鐘內，於-70℃下冷凍。記錄檢體冷凍的時間至最接近的分鐘時間。收集來自單一個體的所有PK檢體，於-70℃下冷凍且於-70℃冷凍下送到中央實驗室。分析實驗室採用專一、敏感、且驗證的液相層析法/並聯質譜儀(LC/MS/MS)法分析檢體之化合物1。

e)安全性監測-不良事件

AE之定義為接受試驗物質或處於臨床實驗中的人以徵兆、症狀、疾病、或實驗室或生理觀察結果型式發生不期望、不需要、或非預期的事件。該事件不一定與試驗物質或臨床實驗有因果關係。AE包括(但不限於)下列：

˙現存病症之任何臨床上顯著惡化。

˙因試驗物質劑量過高造成之AE，不論無意或有意。劑 量過高係指該劑量高於程序中所指定劑量。

˙因濫用(例如：非臨床理由)試驗物質造成之AE。

˙與中止使用試驗物質有關之AE。

SAE係指該AE為：

˙造成死亡。

˙威脅生命(參見下文)。

˙需要住院或延長現存的住院(參見下文)。

˙造成持續或顯著殘疾或失能(參見下文)。

˙造成癌症。

˙造成先天異常或先天缺陷。

˙另外當依據適當醫學判斷，可能傷害個體且可能需要醫學或手術介入來防止本定義所列之其中一種結果，但不一定會造成死亡、威脅生命、或需要住院的重要醫學事件亦可視為SAE。此等事件實例包括需要在急診室或家裡加強治療的過敏性支氣管痙攣、不會造成住院的血液惡病質或抽搐、或發展成藥物依賴或藥物濫用。

與程序相關之AE為在臨床實驗期間發生與試驗物質無關的AE，但被研究者或醫學監督者(或設計者)視為與研究條件相關，亦即與個體參與實驗的事實相關。例如：與程序相關之AE可能為與程序上要求的醫學程序相關的不期望事件。

某些資訊雖然不視為SAE，亦必需依SAE的指示進行記錄、報告、及追蹤。此包括：曝露在試驗物質下的妊娠、曝露在試驗物質下且出現或沒有AE的哺 乳、在出現或沒有AE下超過此程序指定的試驗物質劑量、及在出現或沒有AE下無意或意外曝露在試驗物質下。

數據分析

本實驗所有分析數據係依照人類用藥品註冊技術要求國際協調會(International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use)(ICH-E9)及主事者的指導性文件與標準。統計分析係採用統計分析軟體(Statistical分析Software(SAS))進行。

a)族群分析

用於分析效能與安全性之許多個體族群之定義如下：

˙ITT族群係由所有隨機分組個體組成。

˙微生物治療意向(microITT)族群係由ITT族群中，在篩選時，由呼吸樣本培養(例如：得自支氣管肺泡灌洗液或支氣管鏡檢查的呼吸液；由胸腔穿刺得到的胸膜液；或符合適足標準的咳出或誘發的痰)、血液培養、或來自與培養無關的方法(例如：肺炎鏈球菌或嗜肺性退伍軍人桿菌之尿抗原檢測陽性，或嗜肺性退伍軍人桿菌、肺炎黴漿菌、或肺炎披衣菌之血清學檢測陽性)判斷患有至少一種致病性病原菌之個體組成。

˙擴大的microITT族群係採用與microITT族群之相同標準定義，但其中適當革蘭氏染色之定義為>10PMN/LPF與<10SEC/LPF，供決定來自痰培養物的單 離株是否為病原菌。此時，PMN=多形核；SEC=鱗狀上皮細胞；LPF=低倍視野。

˙CE族群係由接受試驗物質之所有ITT個體組成，其患有已確立的CABP、結果評估、及符合SAP詳列之所有其他評估標準。

˙CE-EOT/PTE族群係由所有隨機分組安全性個體組成，其接受任何量之活性試驗物質、已在EOT/PTE訪查時完成研究者評估臨床反應、沒有不確定臨床反應且符合與所要求評估相關之特定標準。此時，CE=臨床上可評估；EOT=治療終點；PTE=醫療後評估。

˙微生物學上可評估(ME)族群包括CE族群中在篩選時具有至少一種致病性病原菌的個體。

˙ME-EOT/PTE係由所有同時屬於microITT與CE-EOT/PTE族群中的個體組成。

˙安全性族群包括接受試驗物質之所有隨機分組個體。

如上述定義參與實驗之各種不同實驗族群如下所列。

b)個體人口統計數據與基線特徵

處理組的敘述性統計學提供如下：個體的動向(完成試驗物質；因中止的理由而中止試驗物質、完成實驗、因中止的理由而中止實驗)；程序偏差；CABP背景資訊(個體人口統計數據：年齡(歲)、性別、種族、身高(cm)、體重(kg)、體質量指數(BMI)(kg/m²))；PORT風險等級；及醫學病史與持續中的醫學病症。

基線人口學與醫學變數係採用雙向費雪精確性檢定法(2-sided Fisher’s exact test)(針對分類變數)或雙向魏克森排序檢定法(2-sided Wilcoxon Rank Sum test)(針對次序與連續變數)分析。

此等分析選出之結果綜合述於下表中。

個體的動向-ITT族群

百分比係以ITT族群為基準計。處理組之間差值的p-值係來自費雪精確性檢定法(Fisher’s exact test)。因不良事件提前中止實驗治療的個體數量可能不符合不良事件表中的數量，因為有些中止的理由代碼為死亡而非不良事件。隨機分組但未接受處理(總數n=4)的個體計入其他類別中。總死亡數為12(8位歐丹環素組與4位莫西沙星組)。EOT=治療終點；PTE=治療後評估。

個體的動向-CE-PTE族群

上表中百分比係依據CE-PTE族群為基準計。處理組之間差值的p-值係來自費雪精確性檢定法(Fisher’s exact test)。因不良事件提前中止實驗治療的個體數量可能不符合不良事件表中的數量，因為有些中止的理由代碼為死亡而非不良事件。

人口學與基線特徵-安全性族群

上表中，從生日至知情同意實驗的日期計算年齡。處理組之間差值的p-值係來自費雪精確性檢定法(Fisher’s exact test)(針對分類變數)或魏克森排序檢定法(Wilcoxon Rank Sum test)(針對連續變數)。每一類別參數中百分比的分母係已分析該參數的個體數量。PORT得分(真正值)與PORT風險等級(真正值)係依據來自CRF的PORT得分(推算/校正後)。

人口學與基線特徵-CE-PTE族群

上表中，從生日至知情同意實驗的日期計算年齡。處理組之間差值的p-值係來自費雪精確性檢定法(針對分類變數)或魏克森排序檢定法(針對連續變數)。每一類別參數中百分比的分母係已分析該參數的個體數量。PORT得分(真正值)與PORT風險等級(真正值)係依據來自CRF的PORT得分(推算/校正後)。

c)效能分析

所有的效能分析在個體隨機分派的組中分析個體數據。

下表綜合說明ITT族群中，在第一次輸注試驗物質後72-120小時測定早期臨床反應的主要分析結果。

化合物1與莫西沙星在ITT族群中的早期臨床成功率(72-120hr時)示於第2圖。參見最左邊一對長條圖。數據出示臨床成功率中所觀察到的-1.6%差值完全在-7.1%與3.8%之間統計不劣性的10%臨界值內，在95% CI(可信區間)內，因此符合主要效能點(FDA核准)。

早期臨床反應效能變數(臨床上成功、臨床上失敗或不確定)中，不確定反應包括在ITT族群中計算臨床上成功個體百分比的分母中，因此針對主要分析的目的，基本上視為臨床上失敗。

下表綜合說明在PTE訪查時，依據ITT與CE-PTE族群中研究者評估的整體臨床反應。

CI=可信區間；差值係指在PTE時，化合物1組與莫西沙星組之間觀察到的整體臨床成功率差值。PTE時的整 體臨床反應係依據EOT與PTE訪查時的研究者評估。百分比係依據各處理組的個體數量為基準計。EOT=治療終點；PTE=治療後評估。

在PTE訪查時，依據ITT族群與CE-PTE族群之研究者評估化合物1與莫西沙星之整體臨床反應率亦示於第2圖。參見中間一對(ITT)及最右邊一對(CE-PTE)長條圖。數據出示ITT族群中之整體臨床反應率中所觀察到的2.5%差值在-2.4%與7.4%之間統計不劣性的10%邊界值內，在95% CI(可信區間)內；及CE-PTE族群中整體臨床反應率中所觀察到的2.5%差值在-1.7%與6.8%之間統計不劣性的10%邊界值內，在95% CI(可信區間)內。因此符合次要效能點(FDA核准)。

研究者在PTE效能變數(ITT族群之臨床上成功、臨床上失敗或不確定及CE族群之臨床上成功與臨床上失敗)上評估臨床反應時，不確定反應包括在計算ITT族群中臨床上成功的個體百分比的分母中，因此為了EMA之主要分析目的，基本上視為臨床上失敗。

為了證實化合物1於治療罹患CABP的成人的效能不劣於莫西沙星，藉由分析臨床成功率來評估下列假設。

於ITT族群中，如下分析早期臨床反應終點的虛無假設與對立假設：H_o：θ_T-θ_C -△

H_ai：θ_T-θ_C>-△

其中化合物1療程的臨床成功率為θ_T及莫西沙星的為θ_C。△為不劣性(NI)邊界值，且為0.10(或10%)。

PTE終點可依△為0.10設定類似虛無假設與對立假設。採用早期臨床反應(FDA)終點，由雙向95%可信區間(CI)方法取得臨床成功率差值(使用差值的點估計：化合物1反應比例減去莫西沙星反應比例)，用於測試ITT族群中，比較化合物1組與莫西沙星組之NI。採用米頓(Miettinen)與紐曼(Nurminen)提出的不分層方法(Statistcs in Medicine 4：213-226,1985)計算95% CI。若CI的下限值超過-0.10(或-10%)，則化合物1被視為不劣於莫西沙星。此概念在本文中以「在不劣性的10%臨界值內」表示。

在ITT與CE兩個族群中，於PTE時臨床反應的研究者評估(EMA)主要效能分析，由雙向97.5% CI方法取得臨床成功率差值(使用差值的點估計：化合物1反應比例減去莫西沙星反應比例)，用於測試彼等具有PORT風險等級III或更高級的個體中，比較化合物1組與莫西沙星組之NI。採用米頓與紐曼提出的分類(針對隨機分層因數)方法計算97.5% CI。若CI的下限值超過-0.10(或-10%)，則化合物1被視為不劣於莫西沙星。

早期臨床反應及在PTE時研究者的臨床反應評估係分開測試，並非協同主要效能終點。依據PTE效能而同意其為無效藥物的機率為1.25%，不需考慮早期臨床反應終點的結果，且反之亦然。僅當贏得至少1個終點 而可能造成全面核准時才需要調整，此例並不會在本文中發生。此外，EMA(ITT與CE族群)的協同主要效能終點不需要進行α調整，因為兩個族群均必需顯示NI來決定NI。因此不需調整多重終點。

進行主要效能結果(早期臨床反應與PTE時的研究者臨床反應評估)的額外與敏感性分析。若ITT族群的早期臨床反應排除劣性的虛無假設且觀察到化合物1的成功反應比例大於莫西沙星的觀察比例時，則進行優性的正式統計分析。若處理差值的雙向CI之下限值超過0%時，則化合物1將視為優於莫西沙星。

亦依PORT風險等級、在實驗治療之前72小時允許接受的抗細菌療法、及依處理組的地理區域分層之分層因數，分開分析主要效能結果。針對各PORT風險等級分層、各先前抗細菌療法分層與各地理區域分層，計算ITT族群中早期臨床反應率所觀察到差值之雙向95% CI。可能以敘述性分析另外進行主要效能結果之亞群分析。

下列兩次表分別綜合說明ITT族群與CE-PTE族群中，於PTE訪查時依據PORT風險等級的研究者評估整體臨床反應。

ITT族群於PTE訪查時依據PORT風險等級的研究者評估整體臨床反應

CE-PTE族群於PTE訪查時依據PORT風險等級的研究者評估整體臨床反應

敏感性分析包括：依據隨機化分層進行主要效能結果的調整分析，及另外依據個體真正屬於的層級，及進行分析，其中所有具有不確定反應的均視為臨床上成功。

d)次級變數分析

計算各處理組於PTE時由研究者評估ITT與CE族群中(界定為具有不確定反應的個體將不包括在CE族群中)歸類為臨床上成功、臨床上失敗與不確定的個體之數量與百分比。採用米頓與紐曼方法，為臨床成功率觀察到的差值建構雙向未調整95% CI。於ITT與CE族群中，於PTE時的研究者臨床反應評估中，95% CI僅供敘述性目的，並未決定NI。在microITT族群中出示各反應類別中各處理組的早期臨床反應之個體數量與百分比。於ME族群中，計算在PTE訪查時由研究者歸類為臨床上成功與臨床上失敗的個體數量與百分比。採用米頓與紐曼方法，為臨床成功率觀察到的差值建構雙向未調整95% CI。

具有成功早期臨床反應的個體數量與百分比及PTE時研究者的臨床反應評估對病原菌的臨床上成功均提供於microITT與ME族群中。第一劑試驗物質後15與30天的全因死亡率(ACM)綜合說明於ITT族群中。失聯的個體在此分析中視為死亡。為ACM的死亡率觀察到的差值計算雙向未調整95% CI。

e)其他效能變數分析

進行其他效能分析來支持主要與次要結果 的效能發現結果。針對敘述性目的決定CI，但未決定NI。於ITT與CE族群中(界定為具有不確定反應的個體將不包括在CE族群中)，計算於EOT時由研究者評估歸類為臨床上成功、臨床上失敗與不確定的個體之數量與百分比。採用米頓與紐曼方法，為臨床成功率觀察到的差值建構雙向未調整95% CI。第一劑試驗物質後72-120小時的生命體徵及CABP之相關臨床徵兆/實驗室發現結果穩定的個體數量與百分比將呈現在ITT族群之各處理組中。此等包括體溫(沒有發燒或低體溫)、SBP(>90mm Hg)、心跳速率(<90bpm)、RR(<20次/分鐘)、PaO₂(ABG測定60mm Hg或脈搏血氧分析儀的氧飽和度90%)、身體檢查結果(沒有發現肺實變結果)、WBC數(<12,000個細胞/mm³或4,000個細胞/mm³)或未成熟嗜中性血球(<15%)。實驗中各時間點之CABP臨床徵兆與症狀的評估綜合說明(個體之數量與百分比)呈現於ITT族群之各處理組中。亦由實驗訪查提供相較於篩選時(回頭比較CABP前的狀態)徵兆與症狀已緩解之個體數量與百分比。於ITT族群之各處理組中提供CABP之臨床症狀沒有惡化且沒有出現新的CABP症狀的個體數量與百分比。

於EOT與PTE訪查時提供microITT與ME族群每位個體與每種病原菌微生物結果。例如：下表綜合說明microITT族群中於PTE訪查時，依據研究者由血液樣本、呼吸樣本、尿抗原檢測、與/或血清學之基線病原菌評估的整體臨床上成功。

[1]所有列表的肺炎鏈球菌包括僅從沒有感受性數據的尿抗原中判別者。

[2]嗜肺性退伍軍人桿菌可能從培養物、血清學/或尿抗原檢測中測得。從多重樣本中單離出相同病原菌的個體針對病原菌僅計算一次。從血液樣本、呼吸樣本、尿抗原檢測、與/或血清學中具有相同病原菌的個體針對該病原菌僅計算一次。若個體在基線時具有超過一種個別的病原菌時，則在所有列表中僅計算一次。

PTE=治療後評估。N=microITT族群中之個體數量。N1=具有特定基線病原菌的個體數量。n=特定類別中的個體數量。百分比係依據具有特定基線病原菌的個體數量為基準計。

從在化合物1處理組中選出具有10種或更多種單離株的病原菌，抽出其數據並示於第4圖。

為每位個體微生物有利結果率的差值提供雙向未調整95% CI。亦呈現ITT分析組中，早期臨床反應與研究者於PTE時的臨床反應評估之一致性分析。

f)安全性結果測定

安全性變數包括實驗過程期間得到的AE發生率、生命體徵的變化、ECG參數與實驗室試驗結果。

提供所有治療期間發生的不良事件(TEAE)的綜合說明表，其定義為第一劑試驗物質的開始日期與時間或之後的AE。AE係以身體系統器官分類(SOC)與首選術語(PT)，綜合說明各處理組中具有各TEAE之個體數量 與百分比。提供其他列表，以SOC與PT綜合說明經歷SAE、嚴重TEAE、經判斷與試驗物質有關的TEAE、導致中止試驗物質的TEAE、導致中斷試驗物質劑量的TEAE、及應特別注意之TEAE之個體。下表提供安全性族群中之不良事件(AE)概述。

下表提供在安全性族群內依首選術語所選出TEAE的綜合說明。除了少數例外，否則所選出的TEAE於化合物1處理組中的發生率為至少約2%。

因此，與化合物1之治療有關之胃腸(GI)不良事件(AE，包括嘔吐、噁心、腹瀉、及消化不良)為輕度。

下表綜合說明造成中止治療的選出的TEAE。

敘述性分析下列變數作為生命體徵：

˙生命體徵(收縮與舒張BP、脈搏速率、體溫、RR)，包 括訪查時自篩選發生的變化。

˙訪查時臨床上顯著的生命體徵(符合SAP指定的預定標準)

綜合說明每次預訂評估及整體篩選後最差數值的心電圖數據(RR間隔、PR間隔、QRS間隔、校正後的QT間隔[QTc]、QTc巴氏校正公式(Bazzett’s Correction Formula)[QTcB]、及QTc弗立得校正公式(QTc Fridericia’s Correction Formula)[QTcF])。亦提供從篩選開始與每次訪查時的變化。依據篩選後最差數值進行離群值分析。

為實驗室試驗敘述性分析下列變數：

˙訪查所得的實驗室變數

˙訪查所得與篩選時實驗室變數的變化

˙訪查所得臨床上顯著的實驗室數值(符合SAP指定的預定標準)

g)PK

進行族群PK分析，以分析PK參數之特徵。從投藥與血液檢體的日期與時間及所有生物分析測定與個體背景資訊建構族群PK數據組，包括具有一項或更多項已定量化合物1濃度測定的個體。若血液檢體或投藥的真正日期或時間缺失，則從所有分析中排除PK濃度的相關生物分析測定。化合物1濃度低於定量限值時，則在綜合統計學及用於計算PK參數時，視為缺失數據處理。

將變數，包括年齡(歲)、體重(kg)、性別、及種族/民族，及其他過去曾測定為重要的共變量納入族群 PK數據庫。依據族群分析數據組中之個體，在篩選時的敘述性綜合說明中報告此等變數。可能從分析中排除離群值。此等係由觀察到的濃度相對於投藥後時間的散佈圖決定並報告。由每位個體提供給進行模式基礎分析的檢體數量分佈製成表。此外，依實驗日或週，為檢體的濃度計算簡單綜合敘述性統計學。

在建立族群PK模式時，來自第1期實驗的結果顯示，化合物1PK為線性，且在iv輸注後，血漿濃度-時間圖形顯示3-分室配置(3-compartmental disposition)。因此，可能的結構PK模式將為3-分室模式，iv輸注為零級輸入及po投藥法為一級輸入。此PK模式包含清除率、分佈體積、生體可用率與吸收率常數等參數。相關之族群模式為非線性混合效應模式。族群模式增加隨機效應及PK參數之共變量，以便辨識個別之間差異及對應於同一位個體之觀察值之間的相似性。在建立族群模式時，首先考慮過去曾報告的結構PK模式。亦考慮由附加誤差與比例誤差組合的剩餘誤差模式。若該模式的診斷認為有假收斂時，則可以適當簡化(例如：減少隨機效應、或另一種替代的剩餘誤差模式)。可採用圖表探討其他共變量(性別、種族/民族、年齡)作為模式診斷的一部份，且其中有一些可能保留在最終模式中，其他則在競爭模式中提供有爭議的不顯著效應之估測值。採用所觀察濃度相對於族群估測與個別估測的濃度的散佈圖作為整體擬合度整體評估的一部分。建立模式期間，係依據FDA概述的廣義原 則。計算穩態時基於模式之個人曝露量測定值(濃度/時間曲線下面積[AUC_0-24,ss]、到達最大血漿濃度時的時間[T_MAX,ss]、最大血漿濃度[C_MAX,ss])並綜合說明。

數據中化合物1曝露量與反應(效能與安全性)之間的關係經檢測為適當的。採用族群PK模式來計算個別之個體AUC，然後計算可能之AUC/MIC突破點。

實例4 於健康成人個體中評估多重口服劑量之歐丹環素或安慰劑之安全性、耐受性、及藥物動力學之第I期隨機分組雙盲三段時間期交叉實驗

本實驗之主要目的在於評估及比較每天投與300-、450-、及600-mg劑量之口服歐丹環素連續5天之藥物動力學(PK)。第二個實驗目的為於健康成人個體中評估多重劑量之歐丹環素之安全性與耐受性。

用於治療CABP時，預估之每日醫療性口服劑量(不包括任何負荷劑量)為300mg。進行未來潛力實驗時，或採用口服調配物投與負荷劑量時，可能使用高於300mg之每日劑量來達到足以治療在所關注器官/組織中的目標細菌之歐丹環素濃度。有一項早期臨床實驗評估高達600mg之單一口服劑量之歐丹環素，但沒有實驗評估高於300mg之多重每日劑量。本實驗設計在於取得有關歐丹環素在高於300mg之每日劑量下之多重口服劑量之安全性、耐受性、及藥物動力學之數據(劑量線性與比例性)。包括安慰劑組作為參考，以降低分析耐受性時之可能偏差至最小程度。

本實驗選擇投與多重每日口服劑量300、450、及600mg歐丹環素或安慰劑。最低劑量300mg已在多重劑量實驗中評估，且耐受性良好；亦已於ABSSSI中第3期實驗探討此每日劑量。於1項早期臨床實驗中，對健康成人個體投與高至600mg呈膠囊之單一口服劑量，並測得其具有可接受的安全性型態。在口服劑量400mg或更高量下，有一些增加的GI AE發生，但該等事件通常為輕度(沒有重度)，且其中有些事件可能與口服調配物有關。使用歐丹環素之最終優化錠劑調配物之多重每日劑量至高600mg時，預期會有可接受之安全性型態，但在較大臨床實驗中分析此等劑量前，先進行小型小心控制的第1期實驗很重要。

因此實驗之設計為健康成人個體之第1期、隨機分組、雙盲、3段時間期交叉實驗。該實驗包括篩選時間期(第-21天至第-2天)、3個基線時間期(每一段時間期的第-1天)、3段處理時間期(每一段時間期的第1天至第6天)、及實驗完成訪查(在第3段時間期中最後一劑實驗用藥後6至10天內)。一段時間期的最後一劑與下一段時間期第一劑之間有至少5天洗清期。個體從第1段時間期的第-1天即限制在實驗地點，直到第3段時間期第6天完成24-小時血液取樣、尿液取樣、及安全性分析後出院為止。個體在第3段時間期中最後一劑實驗用藥後6至10天返回實驗中心，進行實驗完成訪查。

個體選拔

合格參與實驗的健康不抽菸男性與女性個體應在年齡18至55歲(包括18與55歲)之間，體重50kg，體質量指數在18至30kg/m²(包括18與30)之間，在篩選期間(在第1段時間期投藥之前21天內進行)及基線時(第-1天)符合所有合格標準，並提交書面同意書。由篩選時之過去醫學病史、臨床實驗室檢測、生命體徵(口溫、收縮壓、舒張壓、及心跳速率)、12-導程心電圖(ECG)、及身體檢查決定健康狀態。合格標準包括有能力連續吞服至多4片錠劑。

被排除參與實驗的個體係：先前曾使用歐丹環素治療、最近有使用其他實驗藥物；ECG異常；無法耐受口服醫藥；妊娠或哺乳中；在實驗開始前指定的一段時間內曾使用菸草產品、處方藥、草藥補充品、或非處方藥或攝取包含黃嘌呤(例如：咖啡因)的食物或飲料；失血/捐血；低血紅素含量；高肌酸酐或血液尿素氮含量；尿閉塞/排尿困難；酒精或藥物檢測陽性；對任何四環素過度敏感或過敏；肝病或肝損傷的徵兆；在實驗開始2週內顯著患病；任何可能干擾實驗的計畫中的醫學干預法；或實驗程序中指明的病史或醫學病症。

實驗設計

每一段時間期的第1天至第5天，個體在禁食6小時後，依據隨機計畫，接受一天一次下列其中一種處理(歐丹環素或安慰劑)：

A.300mg歐丹環素(2×150-mg錠劑)

AP.對應300mg歐丹環素之安慰劑(2×安慰劑錠劑)

B.450mg歐丹環素(3×150-mg錠劑)

BP.對應450mg歐丹環素之安慰劑(3×安慰劑錠劑)

C.600mg歐丹環素(4×150-mg錠劑)

CP.對應600mg歐丹環素之安慰劑(4×安慰劑錠劑)

所有實驗用藥劑量均在早上，投藥前至少6小時除了水以外不攝取食物或飲料。個體在投藥後至少2小時除了水以外不攝取食物或飲料，且在投藥後4小時不進食乳製品、制酸劑、或多種維他命。

在投藥之前，個體進行篩選評估，以決定其在第1段時間期投藥之前21天內之合格性。個體隨後於投藥之前當天(第1段時間期的第-1天)入住臨床機構進行基線分析。第1段時間期第1天投藥之前，至多30位個體(24位歐丹環素組，6位安慰劑組)採用拉丁方塊設計(Latin Square Design)，隨機分至3個處理順序中之一組，如下表所示：

約10位個體隨機分組至各順序。各順序中有2位個體接受投與安慰劑，作為分析耐受性之參考。分配至歐丹環素組之個體在所有3段時間期均接受歐丹環素及所有試驗劑量程度。分配至安慰劑組之個體在所有3段時間期均接受安慰劑。研究者與個體對個體是否接受歐丹環素或安慰劑均不知情。

實驗評估法

1.血漿藥物動力學

於每一段時間期的第1天及第5天，在投藥後24小時的指定時間點收集一系列血液檢體，供分析歐丹環素之藥物動力學(PK)。明確言之，用於分析歐丹環素PK之血液檢體係從所有個體，在下列時間點收集：投藥之前(投藥前)及於每一段時間期的第1天及第5天投藥後0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、12、16、及24小時。第1天的24小時血液檢體係在每一段時間期第2天投藥前收集。

非分室模式PK參數係於每一段時間期的第1天及第5天，採用Phoenix^® WinNonlin^®(Certara,Princeton,New Jersey)6.2.1版，由血漿歐丹環素濃度與實際時間數據測定，包括血漿濃度相對於時間曲線(AUC)下面積：時間0至投藥後24小時之AUC(AUC_0-24)、時間0至最後一個可定量濃度之AUC(AUC_終點)、最大觀察值血漿濃度(C_MAX)、到達最大觀察值血漿濃度之時間(T_MAX)、排除終點半衰期(T_1/2)、終期速率常數(λ_z)及AUC_0-24與C_MAX 之累積因數(Rac)。

PK分析族群包括已接受歐丹環素且具有至少一個可評估之PK參數的個體；然而，該個體若在等於兩倍中間值T_MAX或之前的時間點錯過劑量、出現腹瀉、或嘔吐時，則可能被PK族群排除。

2.尿液藥物動力學

於第2段時間期第5天及時間期第1天與第5天，依指定間隔：投藥前、投藥後0至4、4至8、8至12、及12至24小時收集部分個體的尿液檢體。於第2天投藥前收集第1天12至24小時間隔的尿液檢體。僅從部分個體收集尿液檢體，是因為在實驗已開始進行後，才修正實驗程序，增加分析尿液PK。

採用SAS 9.2版，由尿液的歐丹環素濃度與收集間隔數據決定下列尿液PK參數：腎清除率(CLr)、在投藥後0至24小時從尿液中完整排出的劑量比例(Fe_0-24)、及投藥後24小時期間從尿液中完整排出的藥物量(Ae_t1-t2)。亦計算其他參數Ae_0-4、Ae_4-8、Ae_8-12、Ae_12-24、及Ae_0-24。

3.安全性與耐受性

安全性評估包括監測不良事件(AE)、臨床實驗室檢測結果、生命體徵測定值、12-導程心電圖(ECG)結果、及身體檢查結果。接受至少一劑任何實驗用藥(歐丹環素或安慰劑)之所有隨機分組之個體均包括在安全性分析族群中。不良事件係採用第17.1版MedDRA，以首選術 語與身體系統器官分類代碼表示。

安全性與耐受性係採用監測及記錄AE、臨床實驗室檢測結果(血液學、血清化學、及尿液分析)、生命體徵量測值(口溫、收縮壓、舒張壓、及HR)、12-導程ECG結果、及身體檢查結果來分析。

藥物動力學研究之統計分析：

個人之血漿與尿液濃度與時間偏差數據均示於數據列表中。血漿與尿液濃度數據係採用敘述性統計學(個體數量、平均值、SD、變異係數[CV]、中間值、最小值、及最大值)，依各處理的日期與時間點或間隔綜合說明。低於定量下限(BLQ)的濃度在血漿與尿液濃度敘述性統計學綜合說明中視為零來處理。平均值與個人之血漿濃度相對於時間的圖形係以線性與半對數量表的圖示表示。

非分室模式參數係採用Phoenix® WinNonlin®(Certara,Princeton,New Jersey)6.2.1版或更新版，由血漿濃度與實際時間數據測定。採用SAS 9.2版或更新版，由尿液濃度與收集間隔數據測定尿液PK參數。所有進一步統計分析均採用SAS^®軟體(SAS Institute,Cary,North Carolina)，9.2版進行。

進行PK分析時，除非2種可定量濃度之間之BLQ值設定為缺失，否則BLQ值將視為零處理。缺失濃度將在PK參數計算中視為缺失處理。若在終期的連續BLQ濃度之後還有可定量濃度時，則彼等在BLQ濃度後之濃度將視為缺失處理。

個人之PK參數出示於數據表中。由每一段時間期的第1天與第5天投藥後之PK參數估測值(例如：血漿濃度之AUC_0-24、AUC_終點、C_MAX、T_MAX、T_1/2、及Rac[僅第5天]；尿液濃度之CLr、Fe_0-24、及Ae_0-24)計算敘述性統計學(個體數量、平均值、SD、CV、中間值、最小值、及最大值)。AUC_0-24、AUC_終點、及C_MAX均包括幾何平均值。

在以處理法(A、B、及C)、順序(1A、2A、及3A)、及處理時間期為固定效應，及以分派至順序中的個體為隨機效應之線性混合效果模式(SAS PROC MIXED)中代入於每一段時間期的第1天及第5天投藥後經自然對數換算劑量校正的PK參數AUC_0-24/劑量、AUC_終點/劑量、及C_MAX/劑量，用於估算效應及建構可信區間(CI)。由對數尺度上差值的點估測值與90% CI指數換算後得到原始尺度上幾何平均值之比值及各90% CI之估測值。沒有調整重覆度。

將第1天與第5天投藥後的歐丹環素C_MAX、AUC_終點、及AUC_0-24代入檢定力模式(10)：ln(PK)=a+b×ln(劑量)+誤差，其中PK為PK參數，a為截距，及b為斜率，分析所有3種劑量程度的劑量線性。斜率b之估測值係與對應的雙向90% CI一起報告。

歐丹環素之累積量的統計分析中，在以日期為固定效應及以個體為隨機效應的線性混合效果模式中代入自然對數換算的C_MAX與AUC_0-24，建構90% CI，用於 比較第5天與第1天(分別在各劑量程度下)。

結果

a.實驗個體的人口統計數據、基線特徵、及動向

33位參加實驗的個體中，26位分配接受歐丹環素，及7位分配接受安慰劑。歐丹環素與安慰劑處理組(表4-1)之間及所有歐丹環素處理順序(未出示數據)的人口學與基線特徵大致類似。實驗中大多數個體為白種人(57.6%)及男性(81.8%)。個體之所有平均值年齡為36.9歲，範圍在21至55歲之間。

所有33位個體接受至少一劑實驗用藥(歐丹環素或安慰劑)且包括在安全性分析族群中。26位歐丹環素處理組個體中有25位(96.2%)包括在PK分析族群中(有一位個體因投藥後嘔吐而退出族群)。四位歐丹環素處理組個體(15.4%)與一位安慰劑處理組個體(14.3%)中止實驗；其中有4位個體因與治療期間發生之不良事件(TEAE)而提早中止(參見下文)；此外還有一位歐丹環素處理組個體失聯。因此，於第1、2、及3段時間期中，有22位個體接受所有5劑300、450、及600mg歐丹環素及6位個體接受所有5劑安慰劑。此等個體視為已完成實驗。

b.血漿藥物動力學

在每一段5天處理時間期的第1天與第5天的所有測試的歐丹環素劑量下，血漿歐丹環素濃度平均值在投藥後2.5小時達到峰值(T_max)，且可在投藥後長達24小時(最後取樣時間)仍可在血漿中測得歐丹環素(第5圖 與表4-2)。

第1天與第5天時，歐丹環素總曝露量(AUC_0-24與AUC_終點)與高峰濃度(C_max)隨歐丹環素劑量增加而上升(300相對於450相對於600mg)，且在對應劑量 上，第5天還高於第1天(第5圖與表4-2)。在3種測試劑量程度下，歐丹環素於血漿中的平均半衰期(T_1/2)均類似，第1天為13.03至13.66小時之範圍，第5天為15.49至16.83小時之範圍(表4-2)。全身性歐丹環素曝露量在個體之間的變異性低，且在所有3種測試劑量程度下均類似，第1天之C_MAX,AUC_0-24、及AUC_終點之變異係數(CV)為23.2%至26.6%之範圍內，及第5天之C_MAX、AUC_0-24、及AUC_終點之變異係數為25.0%至27.1%之範圍內(表4-2)。

雖然歐丹環素AUC_0-24、AUC_終點與C_max會隨歐丹環素劑量增加而上升，但在兩天分析日所觀察到上升的曝露量仍低於劑量比例(表4-2與4-3)。

統計分析顯示，當劑量由300mg增加到600mg時，若曝露量呈完美的劑量-比例時，第1天的歐丹環素曝露量(依據經劑量校正的AUC_0-24)為預估值的76%(表4-3)；第5天時，觀察到歐丹環素曝露量上升至預估值的88%(表4-3)。同樣分析C_MAX值時，證實歐丹環素濃度與劑量呈線性比，但於本實驗中低於劑量-比例(表4-2與4-3)。

統計分析亦顯示歐丹環素在一天一次連續投藥5天後累積在血漿中。依劑量而定，第5天與第1天之間的累積比例為AUC_0-24的1.40至1.62範圍內，及C_MAX的1.24至1.35範圍內(未出示數據)。此等發現結果與歐丹環素於血漿中長半衰期結果一致。

上述數據顯示，在所有歐丹環素投藥程度(300、450、及600mg)下，歐丹環素的平均濃度在2.5小時到達高峰值，且在長達24小時中(最後檢測時間點)仍可測得。第5天時，接受300mg歐丹環素劑量的個體中，平均穩態曝露量(AUC_0-24)為9267ng‧h/mL，其與過去300mg口服投藥的實驗結果一致。AUC_0-24與C_MAX皆隨劑量增加而上升，且幾乎(但有時候低於)呈劑量比例(預期值的74%-88%)。此例發生在投藥的第1天與第5天。由於其半衰期相當長(第1天的平均值=~13h，第5天時~16h)，歐丹環素在連續投藥5天的過程中累積在血漿中。因此在所有測試的劑量程度下，第5天的全身性曝露量比第1天時高~50%。此累積程度亦與歐丹環素在早期藥理研究中一天一次IV或口服調配物的多重投藥後所觀察到的結果一致。

以全身性曝露量而言，本實驗顯示於第1天投與450-mg時的歐丹環素血漿濃度與第5天投與300mg時類似(分別為平均值AUC_0-24=8976.5與9267.2ng‧h/mL)。若指示在醫療性給藥療程中納入300mg每日口服投藥時，此等數據支持一天一次使用初始口服「負荷劑 量」450mg連續1-2天，然後一天一次300mg口服投藥的策略。此等策略有潛力免除對IV期治療的需求。

c.尿液藥物動力學

由於在實驗開始後始修正程序，而在實驗中增加尿液檢體收集與PK分析，因此僅分析有限數量的檢體(來自第2段時間期第5天的9位個體的檢體與第3段時間期第1天與第5天8位個體的檢體)。雖然此檢體太小，以致無法在歐丹環素劑量組之間達成有意義的比較，但分析結果的確提供歐丹環素部份腎清除率與尿排泄的概況。

所有歐丹環素劑量組中，在投藥後0至24小時從尿液中完整排出的劑量比例平均值(Fe_0-24)為第1天的~5%至~7%範圍內，及第5天的~7%至~9%範圍內。腎清除率(CLr)為第1天的2.8至4.2L/h範圍內，及第5天的2.4至3.3L/h範圍內(表4-4)。

部分個體的尿液PK分析提供歐丹環素之部份腎清除率與尿排泄的初步指示。第5天時，依劑量程度而定，所投與口服劑量在經過24小時，尿液中有~7%至~9%完整地排出。此佔吸收劑量約20%至25%，因為已知本實驗所採用錠劑調配物之絕對生體可用率為35%。尿液中出現完整的歐丹環素表示其可能適用於尿道感染，此係目前開發中的適應症。

d.安全性與耐受性

整體而言，實驗期間，安全性族群中的33位個體有12位報告共36件TEAE(表4-5)。

有38.5%接受歐丹環素的個體與28.6%接受安慰劑的個體報告TEAE。最高百分比的TEAE歸於胃腸(GI)不適。最常報告的TEAE為噁心，其在歐丹環素300與450mg劑量組中發生7.7%，及在600mg組中發生16.7%。本實驗報告的所有TEAE均為輕度或中度的嚴重 度。實驗期間沒有報告重度TEAE(SAE)。有四位個體經歷導致實驗中止的TEAE，包括3種歐丹環素劑量程度各有一位個體及安慰劑組有1位個體。

生命體徵測定值、身體檢查、ECG結果、血液學或尿液分析參數之分析中沒有發現臨床上顯著結果。血清化學分析顯示每一段投藥時間期的基線與第5天之間，接受投與300、450與600mg歐丹環素的個體的丙胺酸胺基轉化酶(ALT)濃度的中間值變化分別為-2.0、5.0與19.5IU/L。安慰劑組的對應變化為-5.0至-1.0IU/L範圍內。天冬胺酸胺基轉化酶(AST)、膽紅素或其他血清化學參數的中間值沒有顯著變化。最高個人ALT值為150IU/L(高於正常[ULN]上限的2.7倍)，其發生在於第1段時間期先接受450mg歐丹環素後，於第2段時間期接受300mg，然後因肝酵素變化而中止的個體；此個體在所有分析時間點的膽紅素值仍在正常範圍內。

血漿PK發現結果顯示，可在一天一次口服投藥期間，藉由提高每劑的歐丹環素量來達到較高的全身藥物曝露量，但曝露量效益並不與劑量成比例。此外，當歐丹環素劑量超過某一個點時，似乎在安全性與耐受性上有不良副作用。雖然300、450、及600mg之多重劑量在本實驗中一般均有良好耐受性(所有TEAE為輕度或中度的嚴重性)，但劑量之間仍有一些差異。與治療相關的TEAE的頻率並不會隨歐丹環素劑量從300增加至450mg而上升(15.4%相對於8.3%)，但此等事件在600mg時則更頻繁 (25.0%)。最常發生的TEAE的GI不適類別中，600mg劑量程度的噁心發生率比較低劑量時高至少9%，且僅2位在600mg時報告腹瀉。此外，血清化學分析顯示ALT濃度中間值有小幅但值得注意的劑量依賴性增加。雖然沒有人的ALT值超出ULN的3倍，但在600mg時的較高中間值ALT表示血清轉胺酶程度隨此劑量更顯著升高的機會提高。依據此等發現結果，當口服劑量高於300mg時，可能有利，已判別出450mg為最可能提供具有有利安全性與耐受性的較高歐丹環素曝露量的口服劑量。

總而言之，此第1期實驗探討高於300mg之多重口服歐丹環素劑量之藥物動力學(PK)與安全性/耐受性。採用3段時間期交叉設計，由健康成人隨機分派至接受歐丹環素(不同順序的300、450與600mg；n=26)或安慰劑(n=7)，每段時間期連續5天每天一次。血漿中，歐丹環素最大值濃度與總曝露量隨劑量增加而上升，但低於劑量-比例(預估值的74%至88%)。劑量程度之間的歐丹環素血漿累積動力學均相似；第5天時的曝露量比第1天時高~50%。投與450mg第1天的歐丹環素血漿濃度類似彼等投與300mg的第5天。尿液PK分析顯示完整歐丹環素的部份腎清除與尿排泄。所有劑量通常耐受性良好。此等結果支持採用一天一次450mg口服歐丹環素作為一部份僅口服的給藥療程，如：採用一天一次450mg口服歐丹環素(一劑或兩劑)作為負荷劑量後，再下降為一天一次300mg口服歐丹環素，或在治療全程中採用一天一次450mg 口服歐丹環素的給藥療程。

由於本案的圖均為實驗數據，並非本案的代表圖。

故本案無指定代表圖。

Claims (3)

1. 一種包括9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)-甲基]-美諾四環素或其鹽的醫藥組成物，其用於為有此需要之個體治療社區肺炎(CABP)之方法，其中，依據下列給藥療程，9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)-甲基]-美諾四環素或其鹽被投與至該個體，藉此治療該個體：

   (1)三個靜脈內劑量，各100mg，間隔12小時投藥， 然後，

   (2)視需要，一或多個靜脈內劑量，各100mg，分別在上一個靜脈內劑量之後24小時接著投藥，然後，

   (3)視需要，一個口服劑量，300mg，在早上及在上一個靜脈內劑量之後12至24小時接著投藥，然後，

   (4)視需要，一或多個口服劑量，各300mg，分別在上一個口服劑量之後24小時接著投藥。
2. 一種包括9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)-甲基]-美諾四環素或其鹽的醫藥組成物，其用於為有此需要之個體治療社區肺炎(CABP)之方法，其中，依據下列給藥療程，9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)-甲基]-美諾四環素或其鹽被投與至該個體，藉此治療該個體：

   (1)三個口服劑量，各300至450mg，間隔12小時投藥，然後，

   (2)視需要，一或多個口服劑量，各300至600mg，分別在上一個口服劑量之後24小時接著投藥。
3. 一種包括9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)-甲基]-美諾四環素 或其鹽的醫藥組成物，其用於為有此需要之個體治療社區肺炎(CABP)之方法，其中，依據下列給藥療程，9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)-甲基]-美諾四環素或其鹽被投與至該個體，藉此治療該個體：

   (1)一或兩個一天一次的口服劑量，450至600mg(兩個一天一次的口服劑量係間隔24小時投藥)，然後，

   (2)一或多個口服劑量，各300至600mg，分別在上一個口服劑量之後24小時接著投藥。