[go: up one dir, main page]

DE1767891C3 - Verfahren zur Herstellung von wäßrigen arzneilichen Lösungen für die parenterale, perorale und lokale Anwendung mit einem Gehalt an einem Tetracyclinderivat - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von wäßrigen arzneilichen Lösungen für die parenterale, perorale und lokale Anwendung mit einem Gehalt an einem Tetracyclinderivat

Info

Publication number
DE1767891C3
DE1767891C3 DE1767891A DE1767891A DE1767891C3 DE 1767891 C3 DE1767891 C3 DE 1767891C3 DE 1767891 A DE1767891 A DE 1767891A DE 1767891 A DE1767891 A DE 1767891A DE 1767891 C3 DE1767891 C3 DE 1767891C3
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
doxycycline
solution
parenteral
water
peroral
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE1767891A
Other languages
English (en)
Other versions
DE1767891B2 (de
DE1767891A1 (de
Inventor
R E Beutel
K C Lohlbach
H W Raaf
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Corp Belgium
Original Assignee
Pfizer Corp Belgium
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=5699525&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DE1767891(C3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer Corp Belgium filed Critical Pfizer Corp Belgium
Priority to DE1767891A priority Critical patent/DE1767891C3/de
Priority to GB1228629D priority patent/GB1228629A/en
Priority to IL32350A priority patent/IL32350A/en
Priority to NL6908919A priority patent/NL6908919A/xx
Priority to BE734723D priority patent/BE734723A/xx
Priority to FI1809/69A priority patent/FI44395B/fi
Priority to ES368496A priority patent/ES368496A1/es
Priority to CH933769A priority patent/CH522407A/fr
Priority to NO2515/69A priority patent/NO130624C/no
Priority to FR696920595A priority patent/FR2011764B1/fr
Priority to BR209929/69A priority patent/BR6909929D0/pt
Priority to DK329869AA priority patent/DK127168B/da
Priority to IE845/69A priority patent/IE33167B1/xx
Priority to SE6908788A priority patent/SE373036B/xx
Priority to MX100333U priority patent/MX3351E/es
Priority to AT586269A priority patent/AT291441B/de
Priority to US836591A priority patent/US3674859A/en
Publication of DE1767891A1 publication Critical patent/DE1767891A1/de
Priority to MY15/73A priority patent/MY7300015A/xx
Publication of DE1767891B2 publication Critical patent/DE1767891B2/de
Publication of DE1767891C3 publication Critical patent/DE1767891C3/de
Application granted granted Critical
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/65—Tetracyclines

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

20
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von wäßrigen arzneilichen Lösungen für die parenteral, perorale und lokale Anwendung mit einem Gehalt an einem Tetracyclinderivat, einer löslichen Magnesiumverbindung und Polyvinylpyrrolidon mit einem Molekulargewicht von 10 000 bis 60 000, das dadurch gekennzeichnet ist, daß als Tetracyclinderivat Doxycyclin eingesetzt und der pH-Wert auf 5 bis 6 eingestellt wird. Die erfindungsgemäß erhältlichen Lösungen sind Ober einen Zeitraum von mindestens 24 jo Monaten physikalisch und chemisch beständig, d.h. behalten auch ihre mikrobiologische Aktivität bei.
»Doxycyclin« ist bekanntlich die chemische Kurzbezeichnung für «-ö-Desoxy-S-hydroxyietracyclin, ein biosynthetisches Breitspectrum-Antibiotikum der folgenden Formel:
OH
CH3 I N(CH3J2
40
CONH2
Das Wirkungsspectrum von Doxycyclin umfaßt bekanntlich die Mehrzahl der grampositiven und gramnegativen Bakterien (Aerobier und Anaerobier). Die Anwendbarkeit dieses wertvollen Antibiotikums wurde jedoch bisher dadurch eingeschränkt, daß es nicht gelang, verträgliche Lösungen herzustellen. So konnte Doxycyclin bisher nicht parenteral in Lösung verabreicht werden, da man zwar Lösungen im stark sauren oder alkalischen Bereich herstellen konnte, diese Lösungen aber weder physikalisch stabil noch lokal verträglich waren. b0
Aus der DE-AS 10 53 734 ist ein Verfahren zur Löslichmachung und Stabilisierung von Tetracyclin, Chlortetracyclin, Oxytetracyclin, Bromtetracyclin, und deren löslichen Salzen bekannt, bei dem das Tetracyclinantibiotikum mit einer löslichen Erdalkaliionenquelle, b5 einem Pyridinderivat, wie Nicotinsäureamid, und gegebenenfalls einem «-Oxysäureion, z. B. einem Ascorbat, versetzt wurde. Mit diesem Verfahren wurde zwar gegenüber dem bis dahin bekannten Verfahren eine gewisse Verbesserung in der Löslichmachung und Stabilisierung bestimmter Tetracycliiiantibiotika erreicht; diese Verbesserung ermöglichte jedoch lediglich die Herstellung von Präparaten, die erst kurz vor der Anwendung in Wasser gelöst werden. Die hergestellten Präparate hatten beim Lösen in Wasser pH-Werte von 2,0 bis etwa 5,0 und wurden dann auf höhere pH-Werte eingestellt Die Stabilitätsuntersuchungen erstreckten sich längstens fiber einen Zeitraum von 16 Tagen, wonach in dem untersuchten Fall (bei einem pH-Wert von 4,0) bereits 52% der mikrobiologischen Aktivität bei Raumtemperatur verlorengegangen waren. Ein pharmazeutisches Produkt gilt jedoch nur dann als noch verwendungsfähig, wenn es am Ende der Aufbewahrungsdauer noch mindestens 90% der Ausgangsaktivität enthält und keine physikalischen oder chemischen Veränderungen aufgetreten sind. Für die Herstellung handelsfähiger Lösungen von Tetracyclinderivaten, insbesondere von Doxycyclin, die bei Raumtemperatur oder Kühlraumbedingungen eine Stabilitätsdauer von mindestens 18 Monaten aufweisen müssen, konnte der DE-AS 10 53 734 daher kein brauchbarer Hinweis entnommen werden.
Der Zusatz von Polyvinylpyrrolidon zu Arzneimitteln ist vielfach bekannt So hat man Polyvinylpyrrolidon bereits als Depotsubstanz für Hormone, Antibiotika, Alkaloide usw. verwendet Es wurde auch bereits als Träger für die Wirkstoffe einem Gemisch eines Penicillinderivates und des Kreislaufhormons Kallikrein zugesetzt Ferner wurden bereits leicht lösliche Trockenpräparate von Arzneimitteln, wie Vitaminen oder Hormonen, mit Hilfe von Polyvinylpyrrolidon hergestellt
Weiterhin wurde Polyvinylpyrrolidon auch bereits als Lösungsvermittler für Polypeptidantibiotika, wie Gramicidin, Tyrocidin und Tyrothricin, eingesetzt
Schließlich ist aus der NL-OS 66 07 516 auch bereits ein Verfahren zur Herstellung wäßriger Oxytetracyclinlösungen für die parenteral^ perorale und örtliche Anwendung bekannt bei dem das Oxytetracyclin als Salz oder Base in Polyvinylpyrrolidon enthaltendem Wasser gelöst oder suspendiert eine Magnesiumverbindung zugesetzt und die Lösung auf einen pH-Wert von 8,0 bis 9,5 eingestellt wird.
Wenn man jedoch versucht dieses bekannte Verfahren auf Doxycyclin zu übertragen, so erhält man im angegebenen pH-Bereich keine Lösung.
Da Doxycyclin in seinen chemischen und physikalischen Eigenschaften dem Tetracyclin und Oxytetracyclin sehr ähnlich ist, wobei z. B. der isoelektrische Punkt von Doxycyclin wie der von Tetracyclin und allen anderen Tetracyclinderivaten im pH-Bereich von 43 bis 5,5 liegt, und bekannt ist, daß die Löslichkeit verschiedener Tetracycline beim isoelektrischen Punkt ein' Minimum erreicht und keines der anderen Tetracycline im pH-Bereich des isoelektrischen Punktes in Wasser löslich ist, konnte nicht erwartet werden, daß das erfindungsgemäße Verfahren ausgerechnet im Bereich des isoelektrischen Punktes, d. h. im pH-Bereich von 5 bis 6 durchführbar wäre und die erfindungsgemäß erhältlichen Lösungen sogar besonders beständig sein. Demgegenüber war die Beständigkeit von Oxytetracyclin im pH-Bereich von 8,0 bis 9,5, wie sie in der NL-OS 66 07 516 beschrieben wird, viel eher zu erwarten.
Darüber hinaus war bekannt, daß Tetracycline bei pH-Werten zwischen 2 und 6 leicht am C4 epimerisieren und dabei ihre mikrobiologische Wirksamkeit verlieren
(J. Pharm. Sei. 52 [1963J S. 752 und J. Pharm. PharmacoL 20[1968}S.539).
Die Ähnlichkeit der Eigenschaften von Doxycyclin und Tetracyclin oder Oxytetracyclin zeigt sich auch in den pKa- Werten:
Tetracyclin 33 7,7 9,7
Oxytetracyclin 33 7.4 9a
Doxycyclin 3,4 7,7 9,7
Die allgemeine Ähnlichkeit der Eigenschaften von ι ο Doxycyclin, Tetracyclin und Oxytetracyclin konnte den Fachmann, der sich die Aufgabe gestellt hatte, eine beständige Doxycyclinlösung für die parenterale, perorale und lokale Anwendung zu finden, keineswegs veranlassen, einen Lösungsvermittler, der mit Doxycydin im pH-Bereich der bekannten Oxytetracyclinl&sung keine befriedigenden Ergebnisse ei brachte, nun bei pH-Werten auszuprobieren, bei denen eine Löslichkeit erfahrungsgemäß noch viel weniger zu erwarten war, stattdessen aber mit einem leichten Verlust der mikrobiologischen Wirksamkeit gerechnet werden mußte.
Es war aber in hohem Maße überra ;:■ r;d, daß die erfindungsgemäß erhältliche Doxycycliniu„;ig so langfristig beständig und lokal gut verträglich ist
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird Doxycyclin in Form der freien Base oder eines der Salze zusammen mit dem Polyvinylpyrrolidon und einer löslichen Magnesiumverbindung, z. B. Magnesiumoxid, Magnesiumchlorid, Magnesiumascorbat, Ma- jo gnesiumlactat oder Magnesiumgluconat, bei einem pH-Wert von 5 bis 6 in Wasser gelöst Dabei wird eine spritzfertige, stabile Injektionslösung auf Vorrat hergestellt
Wird Doxycyclin in Form der Salze eingesetzt so r> wird der pH-Wert vorzugsweise mit einer Base, insbesondere einer organischen Base, eingestellt
Beispiele für Doxycyclinsalze sind das Hydrochlorid, Sulfat, Nitrat, Ascorbat, Citrat, Gluconai, Lactat, Isonicotinat, Gentisinat, Pantothenat, Salizylat, Glucuronat, Formiat oder Glutamat Als Basen können organische Basen, wie Trishydroxymethyl-aminomethan, Aminoäthanol, Dimethylaminoäthanol, Dimethylamin, Trimethylamin, Diäthylamin, Triäthylamin oder auch Ammoniak oder Natriumhydroxid eingesetzt v> werden.
Auch dann, wenn Doxycyclin in Form der freien Base und zusätzlich beispielsweise Magnesiumchlorid eingesetzt wird, kann es sich als notwendig erweisen, zur Einstellung des pH-Wertes eine Base zuzugeben.
In den meisten Fällen, wo Doxycyclin in Form der freien Base eingesetzt wird, und in manchen Fällen wo Doxycyclinsalze und Magnesiumoxid verwendet werden, stellt man den pH-Wert vorteilhaft mit Hilfe einer Säure, vorzugsweise einer organischen Säure ein. Als Säuren kommen z. B. Ascorbinsäure, Weinsäure, Milchsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Glucuronsäure, GIuconsäure, Gentisinsäure, Isonicotinsäure, Glutaminsäure, aber auch Chlorwasserstoffsäure in Frage.
Ascorbinsäure wird besonders bevorzugt, da sie to zusätzlich als Antioxydationsmittel wirkt. Es können auch zusätzlich Antioxydationsmittel, wie Formaldehydsulfoxylate oder Natriummetabisulfit, in Mengen von 0,1 bis 1 %, bezogen auf die Lösung, zugesetzt werden.
Als Polyvinylpyrrolidon kännen handelsübliche Sor- b5 ten für parenterale pharmazeutische Präparate geeigneter Reinheit mit einem mittleren Molekulargewicht von etwa 10 000 bis 60 000, vorzugsweise etwa 10 000 bis 17 000, verwendet werden. Besonders geeignet für die parenterale Anwendung ist ein Polyvinylpyrrolidon mit einem mittleren Molekulargewicht von etwa 13 000. Die Konzentration des Polyvinylpyrrolidon in der Lösung beträgt etwa 5 bis 40%, vorzugsweise 10 bis 25%.
Die Konzentration an Doxycyclin in der Lösung kann Ibis 15% betragen.
Das molare Verhältnis von Magnesium zu Doxycyclin kann 0,5 :1 bis 5 :1 betragen. Ein Verhältnis von 2 :1 wird bevorzugt
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung: Beispiel 1
0,216 g Doxycyclinhydrochlorid wurden mit 1400 g Polyvinylpyrrolidon und 0,120 g Trishydroxymethylaminomethan innig vermischt In einer gesonderten Ampulle wurden 0,185 g Magnesiumchlorid (MgCl2 · 6 H2O) in 8,5 ml Wasser gelöst Durch Verunreinigung der beiden Mischungen wurde eine Lösung vorbereitet. Die Lösung hatte einen pH-Wert von 5,5.
Beispiel 2
In 5,0 g eines 30%igen wäßrigen Polyvinylpyrrolidonlösung (mittleres Molekulargewicht ca. 13 000) wurden 0,185 g Magnesiumchlorid (MgCI2 ■ 6 H2O) gelöst In dieser Lösung wurden 0,200 g Doxycyclinbase suspendiert und unter Rühren und langsamen Hinzufügen von 2-Aminoäthanol auf einen pH-Wert von 5 bis 6 eingestellt Das Doxycyclin ging dabei in Lösung. Anschließend wurde mit Wasser auf 10 ml aufgefüllt. Die Lösung hatte einen pH-Wert von 5,5.
Beispiel 3
In 3,34 g einer 30%igen PVP-Lösung (K-Wert = 17) wurden 0,0363 g Magnesiumoxid und 0,287 g Doxycyclinglucuronat suspendiert. Durch langsame Zugabe von ca. 0,175 g Glucuronsäure wurde der pH-Wert der Lösung auf 5,4 bis 5,6 eingestellt. Dabei ging das Doxycyclin in Lösung. Mit Wasser wurde dann auf 5,0 ml aufgsfüllt Der Polyvinylpyrrolidongehalt der Lösung betrug dann 20%.
Beispiel 4
In 3,34 g einer 30%igen PVP-Lösung (K-Wert = 17) wurden 0,0363 g Magnesiumoxid und 0,288 g Doxycyclingluconat suspendiert. Durch langsame Zugabe von ca. 3,6 g einer 49%igen Gluconsäurelösung wurde der pH-Wert auf 5,5 bis 5,7 eingestellt, wobei das Doxycyclin in Lösung ging. Mit Wasser wurde schließlich auf 10,0 ml aufgefüllt.
Beispiel 5
0,279 g Doxycyclinascorbat und 0,0363 g Magnesiumoxid wurden in 3,34 g einer 30%igen PVP-Lösung (K-Wert = 17) suspendiert. Durch langsame Zugabe von ca. 0,158 g Ascorbinsäure wurde der pH-Wert auf 5,4 bis 5,6 eingestellt. Das Doxycyclin ging dabei in Lösung. Anschließend wurde mit Wasser auf 5,0 ml aufgefüllt
Beispiel 6
In 3,34 g einer 30%igen PVP-Lösung (K-Wert = 17) wurden 0,269 mg Doxycyclingentisinat und 0,0363 g Magnesiumoxid suspendiert. Anschließend wurde der pH-Wert mit ca. 0,138 g Gentisinsäure auf 5,2 bis 5,4 eingestellt. Das Doxycyclin ging dabei in Lösung. Mit Wasser wurde dann auf 5,0 ml aufgefüllt.
Beispiel 7
0,216 g Doxycyclinhydrochlorid und 0,183 g Magnesiumchloridhexahydrat wurden in 2,17 g einer 20%igen PVP-Lösung (K-Wert = 17) suspendiert Mit ca. 0,06 g ·> Monoäthanolamin wurde der pH-Wert nach und nach auf 5,4 bis 5,6 gebracht, wobei das Doxycyclin in Lösung ging. Anschließend wurden in der Mischung 0,02 g Natriumformaldehydsulfoxylat als Antioxydans gelöst Mit Wasser wurde anschließend auf 3,0 ml aufgefallt ι ο
Wenn die Lösung für die intramuskuläre Applikation vorgesehen war, so konnten noch zusätzlich 2% eines geeigneten Lokalanästetikums (z. B. Diäthylamino-2,6-dimethylacetanilid) in die Lösung eingearbeitet werden.
Beispiel 8 '"'
In 334 g einer 30%igen PVP-Lösung (K-Wert = 17) wurden 0,240 g Doxycyclinlactat und *\0363 g Magnesiumoxid suspendiert Mit ca. 0,137 g einer 90%igen Milchsäure wurde der pH-Wert langsam auf 5,0 >» eingestellt Dabei ging das Doxycyclin in Lösung. Mit Wasser wurde auf 5,0 ml aufgefüllt
Beispiel 9
0,200 g Doxycyclinbase und 0,389 g Magnesiumgluco- 2~i nat wurden in 3,34 g einer 30%igen PVP-Lösung (K-Wert = 17) suspendiert. Mit Monoäthanolamin wurde der pH-Wert langsam auf 5,6 bis 5,8 eingestellt. Dabei ging das Doxycyclin in Lösung. Als Antioxydans wurden in der Mischung 0,020 g Natriummetabisulfit jo gelöst Anschließend wurde mit Wasser auf 5,0 ml aufgefüllt.
Beispiel 10
0,217 g Doxycyclinhydrochlorid wurden mit 0,389 g j-, Magnesiumgluconat, 0,123 g Trishydroxymethyl-aminomethan, 1,40 g Polyvinylpyrrolidon (K-Wert = 17) und 0,020 g Natrinmmetabisulfit innig vermischt. Die Pulvermischung wurde kurz vor der Injektion mit sterilem, pyrogenfreiem Wasser auf tOml aufgefüllt und gelöst. 4< > Der pH-Wert der Lösung betrug 5,5 bis 5,6.
Beispiel 11
0,220 g Doxycyclinformiat und 0,0363 g Magnesiumoxid wurden in 3,34 g einer 30%igen PVP-Lösung 4-, (K-Wert = 17) suspendiert. Mit ca. 0,042 g Ameisensäure wurde der pH-Wert auf 5,1 bis 5,2 gebracht. Dabei ging das Doxycyclin in Lösung. Anschließend wurde mit Wasser auf 5,0 ml aufgefüllt.
Beispiel 12
In 3,34 g einer 30%igen PVP-Lösung (K-Wert = 17) wurden 0,255 g Doxycyclinisonicotinat und 0,0363 g Y agnesiumoxid suspendiert Mit cp- 0,111 g Isonicotinv. ^n wurde der pH-Wert der Lösung auf 5,7 bis 5,9 eingestellt, wobei das Doxycyclin nach und nach in Lösung ging. Mit Wasser wurde auf 5,0 ml aufgefüllt
Beispiel 13
0,266 g Doxycyclinglutamat wurden mit 0,0363 g Magnesiumoxid in 334 g einer 30%igen PVP-Lösung (K-Wert = 17) suspendiert Anschließend wurde mit ca. 0,133 g Glutaminsäure der pH-Wert auf 5,6 bis 5,8 gebracht Dabei löste sich das Doxycyclin. Mit Wasser wurde schließlich auf 5,0 ml aufgefüllt.
Beispiel 14
In 334 g einer 30%igen PVP-Lösung (K-Wert = 17) wurden 0,183 g Magnesiumchlorid-hexahydrat gelöst. Anschließend wurden in der Lösung 0,200 g Doxycyclinbase suspendiert und der pH-Wert durch Zugabe von Monoäthanolamin auf 5 bis 6 eingestellt. Dabei löste sich das Doxycyclin. Mit Wasser wurde das Volumen auf 5,0 m! gebracht.
Beispiel 15
0,200 g Doxycyclinbase und 0,0363 g Magnesiumoxid wurden in einer 30%igen PVP-Lösung (mittleres Molekulargewicht ca. 13 000) suspendiert, und anschließend wurde der pH-Wert mit einer der in den Beispielen 3 bis 6,8 oder 11 bis 13 eingesetzten Säuren auf 5 bis 6 eingestellt Die entstandene Lösung des Doxycyclin-Magnesium-Komplexes wurde anschließend mit Wasser auf 5,0 ml aufgefüllt
Beispiel 16
In 5 g einer 30%igen PVP-Lösung (K-Wert = 17) wurden 0,0458 g Magnesiumchlorid-hexahydrat und 0,054 g Doxycyclinhydrochlorid suspendiert Anschließend wurde mit ca. 0,020 g Monoäthanolamin der pH-Wert auf 5,5 bis 5,7 eingestellt. Dabei ging das Doxycyclin in Lösung. Die Lösung wurde mit Wasser auf 10,0 ml aufgefüllt Die Lösung enthielt 5 mg Doxycyclin pro ml und ließ sich zur lokalen Anwendung am Auge und im Ohr anwenden.
Beispiel 17
In 3,34 g einer 30%igen PVP-Lösung (K-Wert = 17) wurden 0,183 g Magnesiumchlorid-hexahydrat gelöst und 0,216 g Doxycyclinhydrochlorid suspendiert. Durch Einstellen des pH-Wertes auf 5,5 bis 5,7 mit ca. 0,055 g Monoäthanolamin ging das Doxycyclin in Lösung. Mit Wasser wurde dann auf 5 ml aufgefüllt.

Claims (2)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von wäßrigen arzneilichen Lösungen für die parenteral, perorale und lokale Anwendung mit einem Gehalt an einem Tetracyclinderivat einer löslichen Magnesiumverbindung und Polyvinylpyrrolidon mit einem mittleren Molekulargewicht von 10 000 bis 60 000, das dadurch gekennzeichnet ist,daß als Tetracyclinderivat Doxycyclin eingesetzt und der pH-Wert auf 5 bis 6 eingestellt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Doxycyclin in Form der freien Base verwendet und der pH-Wert mit Ascorbinsäure eingestellt wird.
DE1767891A 1968-06-28 1968-06-28 Verfahren zur Herstellung von wäßrigen arzneilichen Lösungen für die parenterale, perorale und lokale Anwendung mit einem Gehalt an einem Tetracyclinderivat Expired DE1767891C3 (de)

Priority Applications (18)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE1767891A DE1767891C3 (de) 1968-06-28 1968-06-28 Verfahren zur Herstellung von wäßrigen arzneilichen Lösungen für die parenterale, perorale und lokale Anwendung mit einem Gehalt an einem Tetracyclinderivat
GB1228629D GB1228629A (de) 1968-06-28 1968-10-22
IL32350A IL32350A (en) 1968-06-28 1969-06-05 Doxycycline solution for parenteral,oral and topical uses
NL6908919A NL6908919A (de) 1968-06-28 1969-06-11
BE734723D BE734723A (de) 1968-06-28 1969-06-18
FI1809/69A FI44395B (de) 1968-06-28 1969-06-18
ES368496A ES368496A1 (es) 1968-06-28 1969-06-18 Procedimiento para la preparacion de soluciones acuosas de doxiciclina, para uso parenteral, oral y local.
CH933769A CH522407A (fr) 1968-06-28 1969-06-18 Procédé pour la préparation de solutions pour usages parentéral, oral et topique de la doxycycline
NO2515/69A NO130624C (de) 1968-06-28 1969-06-18
BR209929/69A BR6909929D0 (pt) 1968-06-28 1969-06-19 Solucao de doxiciclina para usos parenteral oral e topico
FR696920595A FR2011764B1 (de) 1968-06-28 1969-06-19
DK329869AA DK127168B (da) 1968-06-28 1969-06-19 Fremgangsmåde til fremstilling af klare, stabile vandige opløsninger af doxycyclin, som er egnede til parenteral, oral og topisk brug.
IE845/69A IE33167B1 (en) 1968-06-28 1969-06-19 Doxycycline solution for parenteral,oral and topical uses
SE6908788A SE373036B (de) 1968-06-28 1969-06-19
MX100333U MX3351E (es) 1968-06-28 1969-06-19 Procedimiento mejorado para la preparacion de una solucion acuosa de doxiciclina
AT586269A AT291441B (de) 1968-06-28 1969-06-19 Verfahren zur Herstellung von wässerigen Lösungen von α-6-Desoxy-5-hydroxytetracyclin
US836591A US3674859A (en) 1968-06-28 1969-06-25 Aqueous doxycycline compositions
MY15/73A MY7300015A (en) 1968-06-28 1973-12-30 Doxycycline solution for parenteral,oral and topical use

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE1767891A DE1767891C3 (de) 1968-06-28 1968-06-28 Verfahren zur Herstellung von wäßrigen arzneilichen Lösungen für die parenterale, perorale und lokale Anwendung mit einem Gehalt an einem Tetracyclinderivat

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE1767891A1 DE1767891A1 (de) 1971-07-08
DE1767891B2 DE1767891B2 (de) 1980-02-21
DE1767891C3 true DE1767891C3 (de) 1980-10-30

Family

ID=5699525

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE1767891A Expired DE1767891C3 (de) 1968-06-28 1968-06-28 Verfahren zur Herstellung von wäßrigen arzneilichen Lösungen für die parenterale, perorale und lokale Anwendung mit einem Gehalt an einem Tetracyclinderivat

Country Status (18)

Country Link
US (1) US3674859A (de)
AT (1) AT291441B (de)
BE (1) BE734723A (de)
BR (1) BR6909929D0 (de)
CH (1) CH522407A (de)
DE (1) DE1767891C3 (de)
DK (1) DK127168B (de)
ES (1) ES368496A1 (de)
FI (1) FI44395B (de)
FR (1) FR2011764B1 (de)
GB (1) GB1228629A (de)
IE (1) IE33167B1 (de)
IL (1) IL32350A (de)
MX (1) MX3351E (de)
MY (1) MY7300015A (de)
NL (1) NL6908919A (de)
NO (1) NO130624C (de)
SE (1) SE373036B (de)

Families Citing this family (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1350196A (en) * 1972-10-26 1974-04-18 Pfizer Doxycyline parenteral composition
US3957980A (en) * 1972-10-26 1976-05-18 Pfizer Inc. Doxycycline parenteral compositions
US3928592A (en) * 1974-02-22 1975-12-23 Lilly Co Eli Antibiotic pharmaceutical compositions
GB1538903A (en) * 1975-04-11 1979-01-24 Nelson Res & Dev Carrier for a topically applied physiologically active agent or cosmetic agent
US4018889A (en) * 1976-01-02 1977-04-19 Pfizer Inc. Oxytetracycline compositions
GB1592053A (en) * 1976-12-16 1981-07-01 Norbrook Lab Ltd Oxytetracycline compositions
US4213963A (en) * 1978-12-14 1980-07-22 Janssen Pharmaceutica N.V. Fluspirilene-containing compositions
IE74244B1 (en) * 1985-10-01 1997-07-16 Bimeda Res Dev Ltd A process for preparing an antibiotic composition
US6756365B2 (en) * 1991-11-06 2004-06-29 Trustees Of Tufts College Reducing tetracycline resistance in living cells
CN1399627A (zh) 1999-09-14 2003-02-26 塔夫茨大学信托人 用基于过渡金属的化学制备取代四环素的方法
US8106225B2 (en) * 1999-09-14 2012-01-31 Trustees Of Tufts College Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based chemistries
US6500812B2 (en) 1999-09-14 2002-12-31 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 13-substituted methacycline compounds
US6849615B2 (en) 1999-09-14 2005-02-01 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 13-substituted methacycline compounds
WO2001052858A1 (en) * 2000-01-24 2001-07-26 Trustees Of Tufts College Tetracycline compounds for treatment of cryptosporidium parvum related disorders
HUP0300082A2 (en) 2000-03-31 2003-05-28 Paratek Pharmaceuticals 7- and 9-carbamate, urea, thiourea, thiocarbamate, and heteroaryl-amino substituted tetracycline derivatives, process for their preparation and use and pharmaceutical compositions containing them
US6642270B2 (en) * 2000-05-15 2003-11-04 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 7-substituted fused ring tetracycline compounds
US20040224927A1 (en) * 2000-06-16 2004-11-11 Trustees Of Tufts College 7-N-substituted phenyl tetracycline compounds
WO2001098236A2 (en) * 2000-06-16 2001-12-27 Trustees Of Tufts College 7-phenyl-substituted tetracycline compounds
US20020132798A1 (en) * 2000-06-16 2002-09-19 Nelson Mark L. 7-phenyl-substituted tetracycline compounds
BRPI0112269B8 (pt) 2000-07-07 2021-05-25 Paratek Pharm Innc composto de minociclina 9-aminometila substituída, e, composição farmacêutica
WO2002004404A2 (en) 2000-07-07 2002-01-17 Trustees Of Tufts College 7,8 and 9-substituted tetracycline compounds
BR0112265A (pt) * 2000-07-07 2003-06-24 Tufts College Compostos de tetraciclina substituìda, e de sanciclina 7-substituìda, método para tratar um estado responsivo à tetraciclina em um indivìduo, e, composição farmacêutica
US20050143353A1 (en) * 2000-07-07 2005-06-30 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 13-Substituted methacycline compounds
US7094806B2 (en) * 2000-07-07 2006-08-22 Trustees Of Tufts College 7, 8 and 9-substituted tetracycline compounds
JP2004502751A (ja) 2000-07-07 2004-01-29 トラスティーズ・オブ・タフツ・カレッジ １３−置換されたメタサイクリン化合物
HRP20030743A2 (en) * 2001-03-13 2005-06-30 Paratek Pharmaceuticals 7,9-substituted tetracycline compounds
JP2004530661A (ja) 2001-03-14 2004-10-07 パラテック ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 抗真菌剤としての置換テトラサイクリン化合物
EP1381372A2 (de) 2001-03-14 2004-01-21 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituierte tetracyclin-verbindungen als synergistische antimykotische mittel
US8088820B2 (en) * 2001-04-24 2012-01-03 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds for the treatment of malaria
CA2444899C (en) 2001-04-24 2011-06-21 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds for the treatment of malaria
EP2311798A1 (de) 2002-01-08 2011-04-20 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 4-Dedimethylamin-Tetracyclinverbindungen
AU2003214876B2 (en) 2002-01-23 2008-06-12 Dentsply International Inc. Irrigation solution and methods for use
EP1482926A4 (de) 2002-03-08 2006-04-12 Paratek Pharm Innc Amino-methyl-substituierte tetracyclin-verbindungen
WO2003079984A2 (en) 2002-03-21 2003-10-02 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds
WO2004006850A2 (en) 2002-07-12 2004-01-22 Paratek Pharmaceuticals, Inc 3, 10, AND 12a SUBSTITUTED TETRACYCLINE COMPOUNDS
JP2006503898A (ja) 2002-10-24 2006-02-02 パラテック ファーマシューティカルズ， インク． マラリア治療のための置換テトラサイクリン化合物
US20060287283A1 (en) * 2003-07-09 2006-12-21 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 9-aminomethyl tetracycline compounds
AU2004259661B2 (en) 2003-07-09 2011-11-10 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 9-aminomethyl tetracycline compounds
CN1845897A (zh) 2003-07-09 2006-10-11 帕拉特克药品公司 取代的四环素化合物
US7485319B2 (en) * 2003-07-25 2009-02-03 Warner Chilcott Company, Inc. Doxycycline metal complex in a solid dosage form
EP1716101A1 (de) * 2004-01-15 2006-11-02 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Derivate von tetracyclinverbindungen mit aromatischem a-ring
TWI261038B (en) * 2004-08-11 2006-09-01 Bo-Cheng Chen Bicycle gear-shifting handgrip
WO2006047671A2 (en) 2004-10-25 2006-05-04 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 4-aminotetracyclines and methods of use thereof
US8466132B2 (en) 2004-10-25 2013-06-18 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds
AU2006206359B2 (en) * 2005-01-21 2011-03-31 Allergan Pharmaceuticals International Limited A tetracycline metal complex in a solid dosage form
AU2006210406C1 (en) * 2005-02-04 2013-03-07 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 11a, 12-derivatives of tetracycline compounds
EP1910273A2 (de) * 2005-07-21 2008-04-16 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 10-substituierte tetracycline und verfahren zuderen herstellung
WO2007087416A2 (en) 2006-01-24 2007-08-02 Paratek Pharaceuticals, Inc. Methods of increasing oral bioavailability of tetracyclines
JP4205731B2 (ja) * 2006-04-05 2009-01-07 株式会社日本触媒 ポリビニルピロリドン粉体組成物およびその製造方法
WO2007120913A2 (en) * 2006-04-17 2007-10-25 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Isolation of tetracycline derivatives
SI2016045T1 (sl) * 2006-04-24 2015-03-31 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. 5 Basel Street Kristalinična oblika tigeciklina in postopek za njegovo pripravo
US8198470B2 (en) * 2006-04-24 2012-06-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline form II of tigecycline and processes for preparation thereof
EP2431469A3 (de) * 2006-05-15 2012-05-30 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Verfahren zur Regelung der Genexpression oder von Genprodukten mit substituierten Tetracyclinverbindungen
US8440646B1 (en) 2006-10-11 2013-05-14 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds for treatment of Bacillus anthracis infections
SI2120963T1 (sl) 2006-12-21 2019-02-28 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituirane spojine tetraciklina za zdravljenje vnetnih kožnih motenj
PL2109602T3 (pl) 2006-12-21 2014-09-30 Paratek Pharm Innc Pochodne tetracyliny do leczenia zakażeń bakteryjnych, wirusowych i pasożytniczych
JP5121470B2 (ja) * 2007-01-26 2013-01-16 株式会社日本触媒 ポリビニルピロリドン粉体組成物
EP2144614A1 (de) 2007-04-12 2010-01-20 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Verfahren zur behandlung von spinaler muskelatrophie mittels tetracyclinverbindungen
EP2144870A2 (de) 2007-04-27 2010-01-20 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Verfahren zur synthese und reinigung von aminoalkyl-tetracyclin-verbindungen
KR20100042276A (ko) 2007-07-06 2010-04-23 파라테크 파마슈티컬스, 인크. 치환 테트라사이클린 화합물의 합성방법
WO2009111064A2 (en) 2008-03-05 2009-09-11 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Minocycline compounds and methods of use thereof
PT2271348T (pt) 2008-03-28 2018-04-16 Paratek Pharm Innc Formulação de comprimido oral de composto de tetraciclina
EP2276342A4 (de) * 2008-04-14 2012-02-22 Paratek Pharm Innc Substituierte tetracyclinverbindungen
TWI680117B (zh) 2008-05-19 2019-12-21 派洛泰克藥物股份有限公司 四環素化合物之甲苯磺酸鹽及同素異形體
CN102215681A (zh) * 2008-09-19 2011-10-12 帕拉特克药品公司 用于治疗类风湿性关节炎的四环素化合物和相关的治疗方法
EP2990051B1 (de) 2009-04-10 2016-10-26 Tufts Medical Center, Inc. Par-1-aktivierung mittels metalloproteinase-1 (mmp-1)
WO2011143503A2 (en) 2010-05-12 2011-11-17 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Tetracycline compositions
CN101862293B (zh) * 2010-06-22 2012-02-29 华南农业大学 盐酸多西环素的油混悬液及其制备方法和应用
ES2985493T3 (es) 2011-05-12 2024-11-06 Almirall Llc Composición farmacéutica para administración oral que comprende sales cristalinas de amida del ácido (4S,4aS,5aR,12aS)-4-dimetilamino-3,10,12,12a-tetrahidroxi-7-[(metoxi(metil)amino)-metil]-1,11-dioxo-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahidro-naftacen-2-carboxílico
PT108978B (pt) 2015-11-24 2020-03-09 Hovione Farm S A Sais de tetraciclinas
AU2017353588B2 (en) 2016-11-01 2022-07-14 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 9-aminomethyl minocycline compounds and use thereof in treating Community-Acquired Bacterial Pneumonia (CABP)
CA3070663A1 (en) 2017-07-21 2019-01-24 Almirall, Llc Treatment of non-inflammatory lesions

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1430859A (de) * 1960-05-23 1966-05-25

Also Published As

Publication number Publication date
MX3351E (es) 1980-10-08
IL32350A0 (en) 1969-08-27
GB1228629A (de) 1971-04-15
IE33167L (en) 1969-12-28
DE1767891B2 (de) 1980-02-21
ES368496A1 (es) 1971-05-01
DE1767891A1 (de) 1971-07-08
DK127168B (da) 1973-10-01
NL6908919A (de) 1969-12-30
FI44395B (de) 1971-08-02
NO130624B (de) 1974-10-07
US3674859A (en) 1972-07-04
FR2011764B1 (de) 1973-07-13
BR6909929D0 (pt) 1973-02-08
BE734723A (de) 1969-12-18
MY7300015A (en) 1973-12-31
AT291441B (de) 1971-07-12
NO130624C (de) 1975-01-15
IE33167B1 (en) 1974-04-03
IL32350A (en) 1972-05-30
CH522407A (fr) 1972-06-30
FR2011764A1 (de) 1970-03-06
SE373036B (de) 1975-01-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE1767891C3 (de) Verfahren zur Herstellung von wäßrigen arzneilichen Lösungen für die parenterale, perorale und lokale Anwendung mit einem Gehalt an einem Tetracyclinderivat
DE1617576C3 (de) Verfahren zur Herstellung eines Injektionspräparates auf Basis einer wäßrigen Lösung eines Oxytetracyclin-Magnesium-Komplexes
DE2332878C2 (de) Salze von Cephalosporinen mit Arginin und Lysin, ihre Herstellung und injizierbare pharmazeutische Zubereitungen
DE2659152A1 (de) Neue antibiotische praeparate zur pharmazeutischen verwendung
DE2817335A1 (de) Antibiotische tetracyclinhaltige mittel
DE1417343A1 (de) Verfahren zur Herstellung einer antibiotechnischen Zusammensetzung
DE2323187A1 (de) Verfahren zur herstellung einer stabilisierten, pulverfoermigen secretinzubereitung durch gefriertrocknung
DE1802162A1 (de) Neue N-Pyridylmethyliden-homocystein-thiolacton-Verbindung und Verfahren zu ihrer Herstellung
CH647677A5 (de) 4&#39;-(acridinylamino)-methansulfon-anisidid enthaltende pharmazeutische zusammensetzung.
DE2501805A1 (de) Arzneimittelzubereitungen und verfahren zu ihrer herstellung
DE2754882A1 (de) Pharmazeutische zusammensetzungen
DE1965343A1 (de) Arzneimittel,insbesondere zur Herabsetzung der Schleimviskositaet und Anwendung als hustenstillendes Mittel,und Verfahren zu seiner Herstellung
DE1620177C3 (de) N-(2-Hydroxyäthyl)-piperazinocarboxymethyl-tetracyclin, dessen pharmakologisch verwendbaren Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE1568519B1 (de) Herstellung von Laurylsulfaten von Tetracyclinen
DE2352910A1 (de) Waessrige pharmazeutische zusammensetzung
EP0152860B1 (de) Verwendung von Cephemverbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels für die Modulation des Immunsystems
DE1053734B (de) Verfahren zur Loeslichmachung und Stabilisierung der Tetracyclinantibiotika
DE899702C (de) Verfahren zur Herstellung von Penicillinloesungen mit langdauernder Wirkung
DE1593015C3 (de) N.N&#39;-Dimethyl-NJ&#39;i&#39;-di-detracyclinomethyl)-äthylendiamin und dessen Salze mit pharmakologisch unbedenklichen Mineral- und organischen Säuren sowie Verfahren zu deren Herstellung
DE1019050B (de) Verfahren zur Herstellung von konzentrierten waessrigen Loesungen von Salzen von Tetracyclinen
AT274241B (de) Verfahren zur Herstellung von Tetracyclin-Zubereitungen
DE3701461C2 (de)
DE954726C (de) Verfahren zur Herstellung von Komplexverbindungen des Calciums
DE862341C (de) Verfahren zur Herstellung von waessrigen Loesungen von Derivaten des p-Aminobenzolsulfonamids
AT216141B (de) Verfahren zur Herstellung des neuen Dihydrates des Calciumsalzes von Phenoxymethylpenicillin

Legal Events

Date Code Title Description
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)