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TW202519658A - 用於調制 Tau 表現之寡核苷酸 - Google Patents

用於調制 Tau 表現之寡核苷酸 Download PDF

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TW202519658A
TW202519658A TW113128101A TW113128101A TW202519658A TW 202519658 A TW202519658 A TW 202519658A TW 113128101 A TW113128101 A TW 113128101A TW 113128101 A TW113128101 A TW 113128101A TW 202519658 A TW202519658 A TW 202519658A
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nucleosides
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彼得 哈吉朵恩
安佳 莫哈德 霍格
理查 Ｅ 歐森
瑪麗安 Ｌ 詹森
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瑞士商赫孚孟拉羅股份公司
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Abstract

本發明關於能夠調制標靶細胞中 Tau 的表現之反義寡核苷酸。該等寡核苷酸係與 MAPT mRNA 雜交。本發明進一步關於該寡核苷酸之共軛體及用於治療 Tau 異常沉積病變 (Tauopathy)、阿茲海默症 (AD)、額顳葉失智症 (FTD)、FTDP-17、進行性上眼神經核麻痺 (PSP)、慢性創傷性腦病變 (CTE)、皮質基底核退化症 (corticobasal ganglionic degeneration) (CBD)、癲癇、卓飛症候群(Dravet syndrome)、抑鬱、癲癇發作(seizure disorder) 及運動障礙 (movement disorder) 之醫藥組成物及方法。

Description

用於調制　Tau　表現之寡核苷酸
本發明關於與微管相連蛋白 Tau ( MAPT) 轉錄本互補而導致 Tau 的表現減少之寡核苷酸 (寡聚物)。 MAPT轉錄本及/或 Tau 蛋白表現的減少係有益於一系列醫學病症，諸如 Tau 異常沉積病變 (Tauopathy)、阿茲海默症 (Alzheimzer's disease)、額顳葉失智症 (fronto-temporal dementia) (FTD)、FTDP-17、進行性上眼神經核麻痺 (progressive supranuclear palsy) (PSP)、慢性創傷性腦病變 (chronic traumatic encephalopathy) (CTE)、皮質基底核退化症 (corticobasal ganglionic degeneration) (CBD)、癲癇 (epilepsy)、卓飛症候群 (Dravet syndrome)、抑鬱 (depression)、癲癇發作(seizure disorder) 及運動障礙 (movement disorder)。
Tau 是一種微管相連蛋白 (MAP)，其與微管蛋白交互作用且參與微管組裝和安定化。微管是細胞細胞骨架的關鍵結構組分，並參與各種細胞過程，包括有絲分裂、胞質分裂、和囊泡運輸。Tau 蛋白存在於多種細胞和組織類型中，但在神經元中特別豐富，其在調控軸突運輸和功能中扮演關鍵角色。
Tau 表現量及/或功能的改變導致各種神經退化性失調的病理生理學。例如，錯誤折疊和過度磷酸化的 Tau 聚集體係經發現於與阿茲海默症 (AD) 相關和有關的 Tau 異常沉積病變 (諸如進行性上眼神經核麻痺 (PSP)、皮質基底核退化症 (CBD)、慢性創傷性腦病變 (CTE)、額顳葉失智症 (FTD) 及 FTD 伴隨與染色體 17 相關之帕金森症 (FTDP-17)、匹克症 (PiD)、嗜銀顆粒病 (AGD)、纏結為主的老年失智症 (TPSD)、與原發性年齡相關的Tau異常沉積病變 (PART)、唐氏症及關島 lytico-bodig 病) 的神經纖維包涵物中。病理性 Tau 的上調與嬰兒型 Tau 異常沉積病變相關，包括半邊巨腦症 (HME)、結節性硬化症 (tuberous sclerosis complex)；局灶性皮質發育不良第 2b 型；及神經節性神經膠質瘤。此外，異常的 Tau 表現及/或功能亦可能與其他疾病相關，諸如 Hallervorden-Spatz 二氏症候群，也稱為腦鐵沉積性第 1 型的神經退化 (NBIA1)、神經節細胞瘤、及亞急性硬化性泛腦炎。Tau 亦可在癲癇發作 (seizure disorder) (例如癲癇)、網路功能障礙 (例如抑鬱)、及運動障礙 (movement disorder) (例如帕金森病) 扮演角色。
反義分子以及 siRNA 分子具有可藉由靶向 MAPT 前 mRNA 或 mRNA 轉錄本而降低 Tau 蛋白水平已說明於例如參見 De Vos 等人 2013 Journal of Neuroscience Vol 33 pp 12887、WO2013/148260、WO2014/153236、WO2015/010135、WO2016/126995、WO2016/151523、WO2017/09679 及 WO2018/064593。可誘導 MAPT 轉錄本的剪接調制之反義寡核苷酸亦已說明於 Sud 等人 2014 Mol Ther Nucl Acid 3 e180 及 WO2016/019063。
諸如 AD 的 Tau 相關失調是年長者失智的最常見原因，且非常需要用於治療 AD 和相關神經退化性疾病 (包括 Tau 異常沉積病變、癲癇發作、和運動障礙) 的強效且有效之劑。 [發明目的]
本發明提供在活體內及活體外皆可減少 Tau 的反義寡核苷酸。本發明提出位於人 MAPT前-mRNA 的內含子 1 或 2 中的 MAPT前-mRNA 中的三個特異性標靶區域，其可藉由反義寡核苷酸來靶定以產生有效的 Tau 抑制。具體而言，就減少 Tau 而言，靶定SEQ ID NO：1 的位置 12051 至 12111、39562 至 39593 及/或 72837 至 72940 係有利的。本發明亦提供有效的反義寡核苷酸序列及能夠減少 Tau 之化合物、以及它們在治療疾病或失調 (諸如神經退化性疾病，包括 Tau 異常沉積病變、阿茲海默症、FTDP-17、癲癇發作及運動障礙) 中的用途。
本發明關於靶定 Tau 編碼核酸之寡核苷酸，其能夠調制 Tau 的表現，以及使用該寡核苷酸以治療或預防與 Tau 運作相關的疾病。
因此，在第一態樣中，本發明提供長度 10 至 30 個核苷酸的寡核苷酸，其包含長度至少 10 個核苷酸的連續核苷酸序列，該連續核苷酸序列具有與SEQ ID NO：3、4 及 5 所代表之 MAPT 的特定區域至少 90% 互補性。
該寡核苷酸可係反義寡核苷酸，較佳的是具有缺口體 (gapmer) 設計。較佳的是，該寡核苷酸能夠藉由標靶核酸裂解來抑制 Tau 的表現。該裂解較佳的是經由核酸酶召募而達成。
在又一態樣中，本發明提供醫藥組成物，其包含本發明之寡核苷酸以及醫藥上可接受之稀釋劑、載體、鹽及/或佐劑。
在又一態樣中，本發明提供之方法，係用於藉由投予有效量的本發明之寡核苷酸或組成物，而調制表現 Tau 的標靶細胞中之 Tau 表現之體內或體外方法。
在一進一步態樣中，本發明提供用於治療或預防與 Tau 體內活性有關之疾病、失調或功能障礙之方法，該方法包含對已罹患或易於罹患該疾病、失調或功能障礙之個體投予治療或預防上有效量的本發明之寡核苷酸。
在一進一步態樣中，本發明之寡核苷酸或組成物係用於治療或預防阿茲海默症 (AD)、進行性上眼神經核麻痺 (PSP)、額顳葉失智症 (FTD) 或 FTDP-17。
[定義] 寡核苷酸
本文所用的「寡核苷酸」一詞的定義如同具有通常技術者所知，是指包含兩個或多個共價連結核苷的分子。該等共價鍵結核苷亦可稱為核酸分子或寡聚物。寡核苷酸通常是在實驗室中製作，先經固相化學合成後再加以純化和分離。提及寡核苷酸的序列時，是指共價連結核苷酸或核苷的核鹼基部分或其修飾的序列或順序。本發明之寡核苷酸為人造的，且為化學合成的，通常經過純化或分離。本發明之寡核苷酸可包含一個或多個修飾核苷或核苷酸，例如 2' 糖修飾核苷。 反義寡核苷酸
本文所用「反義寡核苷酸」一詞的定義是能夠藉由與標靶核酸雜交而調制標靶基因之表現的寡核苷酸，其所雜交的對象具體而言是標靶核酸上的連續序列。反義寡核苷酸實質上並非雙股，因此不是 siRNA 或 shRNA。本發明之反義寡核苷酸較佳的是單股。應知，只要跨寡核苷酸全長的序列內或序列間自補程度低於 50%，本發明之單股寡核苷酸便可形成髮夾或分子間雙鏈體結構 (同一寡核苷酸的兩個分子之間的雙鏈體)。
有利的是，本發明之單股反義寡核苷酸不含有 RNA 核苷，因為這將會降低核酸酶抗性。
有利的是，本發明之反義寡核苷酸含有一個或多個修飾核苷或核苷酸，例如 2' 糖修飾核苷。此外，有利的是，所述未經修飾的核苷是 DNA 核苷。 連續核苷酸序列
「連續核苷酸序列」一詞意指寡核苷酸的與標靶核酸或標靶序列互補的區域。在本文中，此詞可與「連續核鹼基序列」一詞和「寡核苷酸模體序列」一詞交替使用。在某些實施例中，所述寡核苷酸的全部核苷酸構成所述連續核苷酸序列。在某些實施例中，所述寡核苷酸包含連續核苷酸序列，例如 F-G-F' 缺口體區域，且可隨選包含其他核苷酸，例如可用於將官能基團附加至所述連續核苷酸序列的核苷酸連接子區域。所述核苷酸連接子區域可與標靶核酸互補或不互補。應理解的是，該寡核苷酸的連續核苷酸序列不能比寡核苷酸本身長，並且該寡核苷酸不能短於連續核苷酸序列。 核苷酸
核苷酸是寡核苷酸及聚核苷酸的建構組元，在本發明中包括自然產生及非自然產生核苷酸。在本質上，例如 DNA 及 RNA 核苷酸等核苷酸包含核糖部分、核鹼基部分以及一個或多個磷酸根 (核苷中則無磷酸根)。核苷及核苷酸亦可互換稱為「單元」或「單體」。 修飾核苷
本文中所用的「修飾核苷」或「核苷修飾」一詞意指藉由導入糖部分或 (核) 鹼基部分的一個或多個修飾，對照相等 DNA 或 RNA 核苷進行修飾的核苷。於一較佳實施例中，所述修飾核苷包含修飾糖部分。修飾核苷一詞在本文中亦可與「核苷類似物」或修飾「單元」或修飾「單體」等詞互換使用。本文中將具有未修飾 DNA 或 RNA 糖部分的核苷稱為 DNA 或 RNA 核苷。在 DNA 或 RNA 核苷的鹼基區域中包含修飾的核苷，若允許瓦特生克立克 (Watson Crick) 鹼基配對，則大體上仍稱為 DNA 或 RNA。 修飾核苷間鍵聯
「修飾核苷間鍵聯」一詞，如具有通常技術者所知之定義，是指除磷酸二酯 (PO) 鍵聯以外，可將兩個核苷共價耦接在一起的鍵聯。因此本發明之寡核苷酸可包含修飾核苷間鍵聯。在某些實施例中，所述修飾核苷間鍵聯可使寡核苷酸的核酸酶抗性相較於磷酸二酯鍵聯增加。就自然產生寡核苷酸而言，核苷間鍵聯包括在相鄰核苷之間產生磷酸二酯鍵的磷酸根。經修飾之核苷間鍵聯特別可用於穩定寡核苷酸以供體內使用，且可用以防止本發明之寡核苷酸中 DNA 或 RNA 核苷的區域發生核酸酶裂解的情形，例如在缺口體寡核苷酸的缺口區域 G 內，以及在經修飾之核苷的區域中，例如區域 F 及 F'。
在一實施例中，該寡核苷酸包含從天然磷酸二酯所修飾的一個或多個核苷間鍵聯，例如一個或多個經修飾之核苷間鍵聯，其例如對核酸酶攻擊更具抗性。核酸酶抗性可藉由將該寡核苷酸培育在血清中或藉由使用核酸酶抗性檢定 (例如蛇毒磷酸二酯酶 (SVPD)) 而判定，兩者均係本技術領域中已知者。能夠增強寡核苷酸的核酸酶抗性之核苷間鍵聯被稱為核酸酶抗性核苷間鍵聯。在一些實施例中，該寡核苷酸或其連續核苷酸序列中的至少 50% 的該等核苷間鍵聯係經修飾，該寡核苷酸或其連續核苷酸序列中的例如至少 60%、例如至少 70%、例如至少 75%、例如至少 80%，或例如至少 90% 的該等核苷間鍵聯係經修飾。在某些實施例中，修飾範圍包括所述寡核苷酸的全部所述核苷間鍵聯或其連續核苷酸序列。應知在某些實施例中，將本發明之寡核苷酸連結至例如共軛體等非核苷酸功能基團的核苷可為磷酸二酯。在某些實施例中，所述寡核苷酸或其連續核苷酸序列的全部所述核苷間鍵聯皆為抗核酸酶核苷間鍵聯。
經修飾之核苷間鍵聯可選自包含硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯 (diphosphorothioate) 及硼烷磷酸酯 (boranophosphate) 之群組。在一些實施例中，該等經修飾之核苷間鍵聯與本發明之寡核苷酸的核糖核酸酶 H 召募相容，例如硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯或硼烷磷酸酯。
在一些實施例中，該核苷間鍵聯包含硫 (S)，例如硫代磷酸酯核苷間鍵聯。
有利的是在本發明之寡核苷酸中使用硫代磷酸酯核苷間鍵聯。
硫代磷酸酯核苷間鍵聯由於具有核酸酶抗性、優良藥物動力學且易於製造，因此特別適用。在某些實施例中，所述寡核苷酸或其連續核苷酸序列中的至少 50% 的所述核苷間鍵聯為硫代磷酸酯，所述寡核苷酸或其連續核苷酸序列中的例如至少 60%，例如至少 70%，例如至少 75%，例如至少 80% 或例如至少 90% 的所述核苷間鍵聯為硫代磷酸酯。在某些實施例中，所述寡核苷酸或其連續核苷酸序列中的全部所述核苷間鍵聯皆為硫代磷酸酯。
在一些實施例中，除了二硫代磷酸酯鍵聯 (phosphorothioate linkage) 外，本發明之寡核苷酸包含硫代磷酸酯核苷間鍵聯及至少一個磷酸二酯鍵聯，諸如 2、3 或 4 個磷酸二酯鍵聯。在缺口體寡核苷酸中，磷酸二酯鍵聯 (當存在時) 係適當地不位於缺口區域 G 中的連續 DNA 核苷之間。
在一些實施例中，該寡核苷酸包含一個或多個中性核苷間鍵聯，特別是選自磷酸三酯、甲基膦酸酯、MMI、醯胺-3、甲縮醛或硫代甲縮醛的核苷間鍵聯。
進一步的核苷間鍵聯係揭示於 WO2009/124238 中 (以引用方式併入本文中)。在一實施例中，該核苷間鍵聯係選自揭示於 WO2007/031091 中之連接子 (以引用方式併入本文中)。特別是，該核苷間鍵聯可係選自 -O-P(O) 2-O-、-O-P(O,S)-O-、-O-P(S) 2-O-、-S-P(O) 2-O-、-S-P(O,S)-O-、-S-P(S) 2-O-、-O-P(O) 2-S-、-O-P(O,S)-S-、-S-P(O) 2-S-、-O-PO(R H)-O-、O-PO(OCH 3)-O-、-O-PO(NR H)-O-、-O-PO(OCH 2CH 2S-R)-O-、-O-PO(BH 3)-O-、-O-PO(NHR H)-O-、-O-P(O) 2-NRH-、-NR H-P(O) 2-O-、-NR H-CO-O-、-NR H-CO-NR H-，及/或該核苷間連接子可係選自由下列所組成之群組：-O-CO-O-、-O-CO-NR H-、-NR H-CO-CH 2-、-O-CH 2-CO-NR H-、-O-CH 2-CH 2-NR H-、-CO-NR H-CH 2-、-CH 2-NR HCO-、-O-CH 2-CH 2-S-、-S-CH 2-CH 2-O-、-S-CH 2-CH 2-S-、-CH 2-SO 2-CH 2-、-CH 2-CO-NR H-、-O-CH 2-CH 2-NR H-CO -、-CH 2-NCH 3-O-CH 2-，其中 R H係選自氫及 C1 -4-烷基。
核酸酶抗性鍵聯，諸如硫代磷酸酯鍵聯，特別可用於當與標靶核酸形成雙鏈體時能夠召募核酸酶的寡核苷酸區域，諸如缺口體的區域 G。然而，硫代磷酸酯鍵聯亦可用於非核酸酶召募區域及/或親和力增強區域，諸如缺口體之區域 F 和 F'。在一些實施例中，缺口體寡核苷酸可包含一個或多個磷酸二酯鍵聯於區域 F 或 F' 中、或區域 F 及 F' 兩者，其中區域 G 中的所有核苷間鍵聯可係硫代磷酸酯。
有利的是，所述寡核苷酸的連續核苷酸序列的所有所述核苷間鍵聯皆為硫代磷酸酯，或所述寡核苷酸的所有所述核苷間鍵聯皆為硫代磷酸酯鍵聯。 核鹼基
核鹼基一詞包括存在於核苷及核苷酸中的嘌呤 (例如腺嘌呤及鳥嘌呤) 和嘧啶 (例如脲嘧啶、胸腺嘧啶及胞嘧啶) 部分，其在核酸雜交中形成氫鍵。在本發明範圍內，核鹼基一詞亦包含與自然產生核鹼基不同但在核酸雜交過程中具有功能性的修飾核鹼基。於本說明書中，「核鹼基」意指例如腺嘌呤、鳥嘌呤、胞嘧啶、胸苷、脲嘧啶、黃嘌呤和次黃嘌呤等自然產生核鹼基以及非自然產生變體。此類變體例如是 Hirao 等人 (2012) Accounts of Chemical Research vol 45 page 2055 以及 Bergstrom (2009) Current Protocols in Nucleic Acid Chemistry Suppl. 37 1.4.1 中所描述的變體。
在某些實施例中，該核鹼基部分藉由將嘌呤或嘧啶改變為經修飾之嘌呤或嘧啶而修飾，諸如經取代之嘌呤或經取代之嘧啶，諸如選自異胞嘧啶、假異胞嘧啶、5-甲基胞嘧啶、5-噻唑并-胞嘧啶、5-丙炔基-胞嘧啶、5-丙炔基-脲嘧啶、5-溴脲嘧啶、5-噻唑并-脲嘧啶、2-硫脲嘧啶、2'硫胸腺嘧啶、肌苷、二胺基嘌呤、6-胺基嘌呤、2-胺基嘌呤、2,6-二胺基嘌呤及 2-氯-6-胺基嘌呤的核鹼基。
所述核鹼基部分可用每一對應核鹼基的字母代碼表示，例如 A、T、G、C 或 U，其中各字母可隨選包括對等功能的修飾核鹼基。例如，在例示的寡核苷酸中，所述核鹼基部分選自 A、T、G、C 及 5-甲基胞嘧啶。隨選的是，5-甲基胞嘧啶 LNA 核苷可用於 LNA 缺口體。 修飾寡核苷酸
修飾寡核苷酸一詞描述包含一個或多個糖修飾核苷及/或修飾核苷間鍵聯的寡核苷酸。有些文獻中使用「嵌合寡核苷酸」一詞來描述具有修飾核苷的寡核苷酸。 互補性
「互補性」一詞是用來形容核苷/核苷酸的瓦特生克立克 (Watson-Crick) 鹼基配對能力。瓦特生克立克 (Watson-Crick) 鹼基對是鳥嘌呤 (G) - 胞嘧啶 (C) 及腺嘌呤 (A) - 胸腺嘧啶 (T)/脲嘧啶 (U)。應知寡核苷酸可包含具有修飾核鹼基的核苷，例如 5-甲基胞嘧啶經常用來取代胞嘧啶，因此互補性一詞包括非修飾核鹼基與修飾核鹼基之間的瓦特生克立克 (Watson-Crick) 鹼基配對 (見例如 Hirao 等人 (2012) Accounts of Chemical Research vol 45 page 2055 以及 Bergstrom (2009) Current Protocols in Nucleic Acid Chemistry Suppl 37 1.4.1)。
本文所用的「% 互補」一詞係指核酸分子 (例如寡核苷酸) 中的連續核苷酸序列中與參考序列 (例如標靶序列或序列模體) 互補的核苷酸所佔的比例 (百分比)，所述核酸分子橫跨所述連續核苷酸序列。互補性百分率的計算方式是先算出兩個序列間互補 (形成瓦特生克立克 (Watson-Crick) 鹼基對) 的對齊核鹼基 (當對齊於標靶序列 5'-3' 及寡核苷酸序列 3'-5') 的數目，將該數字除以所述寡核苷酸中的核苷酸總數，再乘以 100。在該等比對中，未對齊 (形成鹼基對) 的核鹼基/核苷酸稱為錯配。計算連續核苷酸序列的 % 互補性時不可進行插入和刪除。應知在判定互補性時，只要核鹼基形成瓦特生克立克 (Watson-Crick) 鹼基配對的功能留存，即可不考量核鹼基的化學修飾 (例如在計算 % 相同度時，5'-甲基胞嘧啶與胞嘧啶視為相同)。
「完全互補」一詞意指具有 100% 互補性。
下列是與標靶核酸完全互補的寡核苷酸實例。
下列是與標靶核酸 (SEQ ID NO：4) 完全互補的寡核苷酸 (SEQ ID NO：49) 實例。 5' gaaggttgaaatgagaattgatttgagttaaa 3' (SEQ ID NO：4) 3'                   actcttaactaaactcaatt   5' (SEQ ID NO：49) 相同度
本文所用的「相同度」一詞意指核酸分子 (例如寡核苷酸) 中的連續核苷酸序列中與參考序列 (例如序列模體) 完全相同的核苷酸所佔的比例 (百分比)，所述核酸分子橫跨所述連續核苷酸序列。相同度百分比的計算方式是，算出兩個序列 (在本發明之化合物的連續核苷酸序列中及在參考序列中) 之間相同 (為一個匹配) 的對齊核鹼基的數目，將該數字除以寡核苷酸中的核苷酸總數，再乘以 100。因此，相同度百分比 = (匹配數 x 100)/對齊區域 (例如連續核苷酸序列) 長度。計算連續核苷酸序列的相同度百分比時不可對序列進行插入和刪除。應知在判定相同度時，只要核鹼基形成瓦特生克立克 (Watson-Crick) 鹼基配對的功能留存，即可不考量核鹼基的化學修飾 (例如在計算 % 相同度時，5'-甲基胞嘧啶與胞嘧啶視為相同)。 雜交
本文所用的「雜交」是指兩股核酸 (例如一股寡核苷酸及一股標靶核酸) 在相對股上的鹼基對之間形成氫鍵，從而形成雙鏈體。兩股核酸之間的結合親和力是指雜交的強度。其通常用融化溫度 (T m) 來描述，所述融化溫度的定義是一半寡核苷酸與標靶核酸形成雙鏈體時的溫度。在生理條件下，T m並非確實與親和力成比例 (Mergny 與 Lacroix, 2003 年，Oligonucleotides 13:515–537)。標準狀態吉布斯自由能 ΔG° 更能準確代表結合親和力，並且與反應的離解常數 (K d) 之間具有 ΔG°=-RTln(K d) 的關係，其中 R 是氣體常數，而 T 是絕對溫度。因此，寡核苷酸與標靶核酸之間反應的非常低的 ΔG° 體現所述寡核苷酸與標靶核酸之間的強勢雜交。ΔG° 是與含水濃度為 1M、pH 為 7、溫度為 37℃ 的反應關聯的能量。寡核苷酸與標靶核酸的雜交是自發性反應，而自發性反應的 ΔG° 小於零。ΔG° 可經由實驗來測量，例如，利用如 Hansen 等人 1965 年在 Chem. Comm. 36–38 及 Holdgate 等人 2005 年在 Drug Discov Today 中所描述的等溫滴定微量熱法 (ITC)。具有通常技術者應知，市面上可購得用於測量 ΔG° 的商用設備。ΔG° 亦可透過數值方式進行估計，例如藉由利用 SantaLucia 於 1998 年在 Proc Natl Acad Sci USA. 95: 1460–1465 中所描述的最近鄰模型或利用 Sugimoto 等人於 1995 年在 Biochemistry 34:11211–11216 中及 McTigue 等人於 2004 年在 Biochemistry 43:5388–5405 中所描述的適當取得的熱動力學參數。為了能夠經由雜交調制本發明之寡核苷酸的預期核酸標靶，將長度為 10-30 個核苷酸的寡核苷酸以低於 -10 千卡的估計 ΔG° 值雜交至標靶核酸。在某些實施例中，雜交的程度或強度是以標準狀態吉布斯自由能 ΔG° 來測量。長度為 8 至 30 個核苷酸的寡核苷酸可以低於 -10 千卡範圍的估計 ΔG° 值雜交至標靶核酸，例如低於 -15 千卡，例如低於 -20 千卡，及例如低於 -25 千卡。在某些實施例中，所述寡核苷酸以 -10 至 -60 千卡，例如 -12 至 -40 千卡，例如自 -15 至 -30 千卡或 -16 至 -27 千卡，例如 -18 至 -25 千卡的估計 ΔG° 值雜交至標靶核酸。 標靶核酸
依據本發明，標靶核酸是編碼哺乳動物 Tau 的核酸且可為例如基因、RNA、mRNA 及前 mRNA、成熟 mRNA 或 cDNA 序列。因此，該標靶可因此稱為 Tau 標靶核酸或 MAPT 標靶核酸，這些用語可互換使用。本發明之寡核苷酸可例如靶定哺乳動物 MAPT 的外顯子區域，或可例如靶定 MAPT 前 mRNA 中的內含子區域 (見表 1)。 表 1. 人類 MAPT 外顯子與內含子
人類 Tau 前 mRNA (SEQ ID NO 2) 中的外顯子區域 人類 Tau 前 mRNA (SEQ ID NO 2) 中的內含子區域
ID 開始 結束 ID 開始 結束
e1 1 303 i1 304 67979
e2 67980 68129 i2 68130 77517
e3 77518 77604 i3 77605 80043
e4 80044 80130 i4 80131 84033
e5 84034 84099 i5 84100 88837
e6 88838 89590 i6 89591 92699
e7 92700 92755 i7 92756 95537
e8 95538 95735 i8 95736 97119
e9 97120 97246 i8 97247 102058
e10 102059 102324 i9 102325 115969
e11 115970 116062 i10 116063 119902
e12 119903 119984 i11 119985 124287
e13 124288 124400 i12 124401 129623
e14 129624 134004
適合的是，該標靶核酸編碼 Tau 蛋白質，特別是哺乳動物 Tau，例如人類 Tau (見例如表 2 及表 3)，其提供用於人類及猴子 Tau 的前 mRNA 序列)。
在某些實施例中，該標靶核酸係選自由SEQ ID NO：1 及 2 所組成之群組或其自然產生變體 (例如編碼哺乳動物 Tau 蛋白質的序列)。若在研究或診斷中使用本發明之寡核苷酸，則該標靶核酸可係 cDNA 或源自 DNA 或 RNA 的合成核酸。
針對體內或體外應用方面，本發明之寡核苷酸係通常能夠在表現 MAPT 標靶核酸的細胞中抑制 Tau 蛋白質表現。本發明之寡核苷酸的核鹼基的連續序列在整個寡核苷酸長度上測量的結果通常是與 MAPT 標靶核酸為互補，隨選的是有一個或兩個錯配的例外，且隨選的是不包含能將寡核苷酸連結至諸如共軛體等隨選官能基團或其他非互補末端核苷酸 (例如區域 D'或 D'') 的基於核苷酸之連接子區域。在某些實施例中，所述標靶核酸可為 RNA 或 DNA，例如信使 RNA，例如成熟 mRNA 或前 mRNA。
在某些實施例中，該標靶核酸是編碼哺乳動物 Tau 蛋白質的 RNA 或 DNA，諸如人類 Tau，例如人類 MAPT 前-mRNA 序列，諸如SEQ ID NO：1 所揭示者。表 2 及表 3 中提供有關例示標靶核酸的進一步資訊。
表 2.Tau 跨物種基因組及組裝資訊。
物種 染色體 股 基因組學座標 開始                結束 組裝 mRNA 的 NCBI 參考序列*取得號碼
人類 17 fwd 45894382 46028334 GRCh38.p12 NG_007398.1
食蟹獼猴 16 fwd 58257786 58390183 Macaca_fascicularis_5.0 來自 NC_022287.1 的 58257786 至 58390183
Fwd = 正向股。基因組座標提供前 mRNA 序列 (基因組序列)。NCBI 參考提供 mRNA 序列 (cDNA 序列)。 *美國國家生物技術資訊中心參考序列資料庫是全面的整合性非冗餘且註解完善的參考序列組，包括基因組、轉錄及蛋白質。其網址為 www.ncbi.nlm.nih.gov/refseq。 表 3.Tau/ MAPT 跨物種序列詳情。
物種 RNA 類型 長度 (核苷酸數) SEQ ID NO
人類 前 mRNA 134004 1
猴子 前 mRNA 132218 2
標靶序列
本文所用的「標靶序列」一詞意指出現在標靶核酸中的核苷酸的一個序列，其包含與本發明之寡核苷酸為互補的核鹼基序列。在某些實施例中，所述標靶序列包含標靶核酸上的一個區域，所述區域的核鹼基序列與本發明之寡核苷酸的連續核苷酸序列為互補。所述標靶核酸的此一區域也可互換地稱為標靶核苷酸序列、標靶序列或標靶區域。在某些實施例中，所述標靶序列比單一寡核苷酸的互補序列更長，且可能例如代表所述標靶核酸的較容易受本發明之數種寡核苷酸所標定的區域。
在一些實施例中，標靶序列係選自表 4 中任何區域的序列 (R_1 至 R_2254)。特別地，標靶序列可係選自由 R_223、R_738 或 R_1298 組成的區域組內的區域之一。
表 4.SEQ ID NO：1 上可使用本發明之寡核苷酸而靶定之區域 (reg.)
Reg. 長度 (核苷酸數) SEQ ID NO：1 上的位置 Reg. 長度 (核苷酸數) SEQ ID NO：1 上的位置 Reg. 長度 (核苷酸數) SEQ ID NO：1 上的位置
開始 結束 開始 結束 開始 結束
R_1 32 4 35 R_752 23 40118 40140 R_1503 88 85545 85632
R_2 32 37 68 R_753 40 40209 40248 R_1504 20 85662 85681
R_3 32 70 101 R_754 24 40273 40296 R_1505 75 85710 85784
R_4 25 103 127 R_755 63 40301 40363 R_1506 35 85786 85820
R_5 187 156 342 R_756 35 40461 40495 R_1507 24 85822 85845
R_6 33 344 376 R_757 27 40497 40523 R_1508 24 85864 85887
R_7 37 385 421 R_758 33 40547 40579 R_1509 20 85879 85898
R_8 47 440 486 R_759 42 40587 40628 R_1510 41 85889 85929
R_9 22 488 509 R_760 41 40630 40670 R_1511 25 85964 85988
R_10 38 511 548 R_761 34 40697 40730 R_1512 23 85994 86016
R_11 63 580 642 R_762 57 40772 40828 R_1513 56 86064 86119
R_12 20 649 668 R_763 36 40831 40866 R_1514 71 86189 86259
R_13 32 710 741 R_764 60 40868 40927 R_1515 32 86266 86297
R_14 37 743 779 R_765 28 40941 40968 R_1516 54 86319 86372
R_15 27 792 818 R_766 29 40971 40999 R_1517 38 86383 86420
R_16 23 814 836 R_767 96 41031 41126 R_1518 31 86427 86457
R_17 115 839 953 R_768 43 41128 41170 R_1519 33 86478 86510
R_18 25 955 979 R_769 22 41218 41239 R_1520 36 86676 86711
R_19 80 981 1060 R_770 28 41266 41293 R_1521 20 86715 86734
R_20 23 1071 1093 R_771 25 41311 41335 R_1522 20 86742 86761
R_21 26 1095 1120 R_772 50 41356 41405 R_1523 29 86809 86837
R_22 32 1177 1208 R_773 55 41425 41479 R_1524 51 86873 86923
R_23 78 1239 1316 R_774 23 41483 41505 R_1525 48 86939 86986
R_24 34 1334 1367 R_775 47 41518 41564 R_1526 21 86989 87009
R_25 68 1401 1468 R_776 36 41586 41621 R_1527 46 87080 87125
R_26 82 1470 1551 R_777 77 41641 41717 R_1528 23 87140 87162
R_27 95 1566 1660 R_778 48 41762 41809 R_1529 24 87164 87187
R_28 43 1708 1750 R_779 42 41830 41871 R_1530 45 87209 87253
R_29 71 1762 1832 R_780 57 41888 41944 R_1531 21 87261 87281
R_30 37 1841 1877 R_781 25 41964 41988 R_1532 37 87297 87333
R_31 26 1878 1903 R_782 30 42005 42034 R_1533 61 87367 87427
R_32 21 1960 1980 R_783 31 42096 42126 R_1534 69 87595 87663
R_33 20 1982 2001 R_784 30 42141 42170 R_1535 29 87665 87693
R_34 27 2018 2044 R_785 32 42172 42203 R_1536 20 87679 87698
R_35 22 2061 2082 R_786 56 42279 42334 R_1537 20 87760 87779
R_36 24 2196 2219 R_787 63 42336 42398 R_1538 21 87915 87935
R_37 30 2237 2266 R_788 44 42439 42482 R_1539 21 87952 87972
R_38 27 2334 2360 R_789 29 42486 42514 R_1540 20 87962 87981
R_39 22 2362 2383 R_790 30 42518 42547 R_1541 47 88017 88063
R_40 22 2419 2440 R_791 24 42581 42604 R_1542 32 88099 88130
R_41 31 2472 2502 R_792 32 42631 42662 R_1543 33 88133 88165
R_42 21 2506 2526 R_793 24 42681 42704 R_1544 22 88176 88197
R_43 21 2541 2561 R_794 21 42712 42732 R_1545 36 88216 88251
R_44 31 2565 2595 R_795 49 42745 42793 R_1546 35 88279 88313
R_45 21 2598 2618 R_796 35 42841 42875 R_1547 30 88353 88382
R_46 28 2725 2752 R_797 45 42877 42921 R_1548 38 88384 88421
R_47 38 2769 2806 R_798 22 42937 42958 R_1549 37 88439 88475
R_48 59 2915 2973 R_799 20 42969 42988 R_1550 54 88493 88546
R_49 50 2978 3027 R_800 45 42976 43020 R_1551 29 88561 88589
R_50 21 3035 3055 R_801 20 43035 43054 R_1552 21 88594 88614
R_51 24 3072 3095 R_802 72 43047 43118 R_1553 23 88617 88639
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R_673 47 36307 36353 R_1424 26 80366 80391 R_2175 40 129401 129440
R_674 34 36404 36437 R_1425 38 80419 80456 R_2176 24 129427 129450
R_675 22 36439 36460 R_1426 20 80472 80491 R_2177 22 129443 129464
R_676 20 36493 36512 R_1427 21 80505 80525 R_2178 34 129488 129521
R_677 24 36514 36537 R_1428 40 80527 80566 R_2179 79 129540 129618
R_678 20 36568 36587 R_1429 37 80571 80607 R_2180 69 129617 129685
R_679 32 36589 36620 R_1430 40 80618 80657 R_2181 29 129705 129733
R_680 25 36622 36646 R_1431 29 80671 80699 R_2182 65 129735 129799
R_681 22 36654 36675 R_1432 36 80732 80767 R_2183 48 129801 129848
R_682 26 36678 36703 R_1433 39 80791 80829 R_2184 37 129884 129920
R_683 28 36728 36755 R_1434 37 80830 80866 R_2185 42 129918 129959
R_684 41 36790 36830 R_1435 53 80868 80920 R_2186 38 129988 130025
R_685 60 36862 36921 R_1436 30 80996 81025 R_2187 26 130084 130109
R_686 37 36940 36976 R_1437 25 81027 81051 R_2188 24 130125 130148
R_687 55 37002 37056 R_1438 55 81053 81107 R_2189 36 130150 130185
R_688 44 37124 37167 R_1439 68 81109 81176 R_2190 21 130247 130267
R_689 29 37169 37197 R_1440 24 81225 81248 R_2191 80 130269 130348
R_690 25 37232 37256 R_1441 68 81264 81331 R_2192 30 130384 130413
R_691 21 37258 37278 R_1442 23 81344 81366 R_2193 21 130424 130444
R_692 75 37280 37354 R_1443 64 81377 81440 R_2194 37 130564 130600
R_693 93 37399 37491 R_1444 26 81481 81506 R_2195 21 130663 130683
R_694 22 37465 37486 R_1445 31 81571 81601 R_2196 43 130690 130732
R_695 21 37491 37511 R_1446 44 81608 81651 R_2197 61 130735 130795
R_696 20 37543 37562 R_1447 47 81694 81740 R_2198 109 130797 130905
R_697 23 37582 37604 R_1448 27 81757 81783 R_2199 51 130941 130991
R_698 31 37608 37638 R_1449 36 81780 81815 R_2200 23 131025 131047
R_699 21 37660 37680 R_1450 25 81817 81841 R_2201 21 131064 131084
R_700 21 37720 37740 R_1451 46 81866 81911 R_2202 35 131119 131153
R_701 35 37778 37812 R_1452 23 81916 81938 R_2203 62 131155 131216
R_702 72 37825 37896 R_1453 27 81946 81972 R_2204 39 131269 131307
R_703 35 37926 37960 R_1454 20 82028 82047 R_2205 22 131309 131330
R_704 42 37962 38003 R_1455 55 82049 82103 R_2206 32 131350 131381
R_705 20 38119 38138 R_1456 71 82122 82192 R_2207 52 131432 131483
R_706 28 38162 38189 R_1457 32 82216 82247 R_2208 43 131501 131543
R_707 23 38215 38237 R_1458 47 82278 82324 R_2209 20 131565 131584
R_708 22 38249 38270 R_1459 25 82498 82522 R_2210 90 131606 131695
R_709 79 38284 38362 R_1460 27 82549 82575 R_2211 79 131697 131775
R_710 30 38419 38448 R_1461 48 82606 82653 R_2212 69 131758 131826
R_711 25 38476 38500 R_1462 26 82655 82680 R_2213 20 131877 131896
R_712 21 38486 38506 R_1463 27 82699 82725 R_2214 21 131898 131918
R_713 22 38520 38541 R_1464 67 82735 82801 R_2215 23 131951 131973
R_714 47 38548 38594 R_1465 56 82833 82888 R_2216 37 131975 132011
R_715 22 38603 38624 R_1466 29 82898 82926 R_2217 25 132017 132041
R_716 27 38623 38649 R_1467 26 82928 82953 R_2218 29 132061 132089
R_717 22 38709 38730 R_1468 45 82990 83034 R_2219 22 132091 132112
R_718 21 38734 38754 R_1469 73 83083 83155 R_2220 32 132138 132169
R_719 46 38777 38822 R_1470 39 83180 83218 R_2221 36 132182 132217
R_720 33 38853 38885 R_1471 70 83255 83324 R_2222 26 132253 132278
R_721 27 38897 38923 R_1472 35 83346 83380 R_2223 48 132280 132327
R_722 23 38982 39004 R_1473 23 83409 83431 R_2224 33 132403 132435
R_723 26 39007 39032 R_1474 111 83433 83543 R_2225 58 132437 132494
R_724 23 39007 39029 R_1475 39 83553 83591 R_2226 33 132496 132528
R_725 20 39016 39035 R_1476 54 83628 83681 R_2227 60 132541 132600
R_726 21 39026 39046 R_1477 36 83710 83745 R_2228 22 132619 132640
R_727 30 39048 39077 R_1478 32 83776 83807 R_2229 23 132656 132678
R_728 31 39140 39170 R_1479 23 83809 83831 R_2230 21 132758 132778
R_729 24 39161 39184 R_1480 53 83854 83906 R_2231 39 132780 132818
R_730 36 39188 39223 R_1481 20 83960 83979 R_2232 47 132827 132873
R_731 28 39235 39262 R_1482 43 83995 84037 R_2233 27 132893 132919
R_732 39 39264 39302 R_1483 73 84051 84123 R_2234 65 132917 132981
R_733 52 39328 39379 R_1484 40 84142 84181 R_2235 20 132983 133002
R_734 59 39391 39449 R_1485 52 84217 84268 R_2236 67 133014 133080
R_735 30 39463 39492 R_1486 28 84270 84297 R_2237 46 133082 133127
R_736 20 39492 39511 R_1487 20 84354 84373 R_2238 39 133129 133167
R_737 20 39519 39538 R_1488 21 84440 84460 R_2239 31 133169 133199
R_738 37 39557 39593 R_1489 31 84488 84518 R_2240 34 133201 133234
R_739 34 39595 39628 R_1490 22 84653 84674 R_2241 27 133251 133277
R_740 34 39639 39672 R_1491 29 84727 84755 R_2242 20 133282 133301
R_741 26 39682 39707 R_1492 38 84851 84888 R_2243 37 133343 133379
R_742 20 39709 39728 R_1493 21 84887 84907 R_2244 30 133404 133433
R_743 23 39746 39768 R_1494 58 84932 84989 R_2245 77 133435 133511
R_744 23 39753 39775 R_1495 35 84991 85025 R_2246 48 133528 133575
R_745 20 39777 39796 R_1496 24 85109 85132 R_2247 22 133676 133697
R_746 20 39798 39817 R_1497 60 85135 85194 R_2248 54 133710 133763
R_747 41 39833 39873 R_1498 27 85206 85232 R_2249 20 133765 133784
R_748 20 39876 39895 R_1499 26 85239 85264 R_2250 29 133786 133814
R_749 36 39907 39942 R_1500 32 85327 85358 R_2251 40 133816 133855
R_750 47 39990 40036 R_1501 24 85390 85413 R_2252 42 133857 133898
R_751 36 40074 40109 R_1502 24 85520 85543 R_2253 63 133900 133962
R_2254 40 133964 134003
在一些實施例中，該標靶序列係選自人類 MAPT mRNA 內含子、諸如 Tau 人類 mRNA 內含子 1 或 2 的序列 (見上表 1)。
本發明之寡核苷酸包含與所述標靶核酸互補或雜交的連續核苷酸序列，例如本文所述的標靶序列。
與所述寡核苷酸互補或雜交的所述標靶序列通常包含具有至少 10 個核苷酸的連續核鹼基序列。該連續核苷酸序列係介於 10 至 100 個核苷酸，例如 12 至 60 個、例如 13 至 50 個、例如 14 至 30 個、例如 15 至 25 個、例如 16 至 20 個連續核苷酸。
在本發明之一個實施例中，該標靶序列係SEQ ID NO：3，其對應區域 A。在某些實施例中，該標靶序列係選自SEQ ID NO：1 的位置 12051 至 12111，諸如SEQ ID NO：1 的位置 12051 至 12079、位置 12085 至 12111 或位置 12060 至 12078。
在本發明之另一實施例中，該標靶序列係SEQ ID NO：4，其對應區域 B。在某些實施例中，該標靶序列係選自SEQ ID NO：1 的位置 39562 至 39593，諸如SEQ ID NO：1 的位置 39573 至 39592。
在本發明之另一實施例中，該標靶序列係SEQ ID NO：5，其對應區域 C。在某些實施例中，該標靶序列係選自SEQ ID NO：1 的位置 72837 至 72940，諸如SEQ ID NO：1 的位置 72861 至 72891 或SEQ ID NO：1 的位置 72862 至 72890。 標靶細胞
本文所用的「標靶細胞」一詞是指正在表現標靶核酸的細胞。在某些實施例中，所述標靶細胞可以是活體內或活體外的。在某些實施例中，所述標靶細胞是哺乳動物細胞，例如囓齒動物細胞，例如小鼠細胞或大鼠細胞，或靈長類動物細胞，例如猴子細胞或人類細胞。
在較佳實施例中，該標靶細胞表現 Tau mRNA，例如 Tau 前 mRNA 或 Tau 成熟 mRNA。Tau mRNA 的多 A 尾在反義寡核苷酸靶定上通常予以忽略。 自然產生變體
用語「自然產生變體 (naturally occurring variant)」係指與該標靶核酸源自相同基因座但可有差異的 MAPT 基因或轉錄本的變體，所述差異可例如是出於基因碼簡併造成多重密碼子編碼同一個胺基酸，或因前 mRNA 的選擇性剪接，或多態性的存在，諸如單核苷酸多態性 (SNP) 及等位基因變體。在與所述寡核苷酸有充分互補序列的條件下，本發明之寡核苷酸可因此標定標靶核酸及其自然產生變體。
在一些實施例中，所述自然產生變體與哺乳動物 MAPT 標靶核酸具有至少 95%、諸如至少 98% 或至少 99% 的同源性，諸如選自由SEQ ID NO：1 及 2 所組成之群組的標靶核酸。在某些實施例中，所述自然產生變體與SEQ ID NO：1 的人類 MAPT 標靶核酸具有至少 99% 的同源性。 表現的調制
如本文中所使用的用語「表現的調制 (modulation of expression)」是一個總體用語，用以描述與投予寡核苷酸前的 Tau 量相較之下，所述寡核苷酸改變 Tau 量的能力。或者，表現的調制可參照對照組實驗進行判定。如普遍所知，對照組是以鹽水組成物處置的個體或標靶細胞，或是以非標定寡核苷酸 (仿製品) 處置的個體或標靶細胞。
有一類型的調制是寡核苷酸抑制、調降、減少、減制、去除、停止、阻斷、預防、減輕、降低、避免或終止 Tau 表現的能力，例如藉由降解 mRNA 或阻斷轉錄。另一類型的調制是寡核苷酸的恢復、增加或增強 Tau 表現的能力，例如，藉由修復剪接位點或防止剪接或去除或阻斷抑制機制諸如微小 RNA 壓抑。 高親和力修飾核苷
高親和力修飾核苷是一種修飾核苷，當併入所述寡核苷酸中時，可提升所述寡核苷酸對其互補標靶的親和力，例如以融化溫度 (T m) 所測定者。本發明之高親和力修飾核苷較佳的是造成每一修飾核苷的融化溫度增加 +0.5 至 +12℃，更佳的是 +1.5 至 +10℃，最佳的是 +3 至 +8℃。此技術領域中已有眾多為人所知的高親和力修飾核苷，包括例如許多 2' 取代核苷以及鎖核酸 (LNA) (見例如 Freier & Altmann; Nucl. Acid Res., 1997, 25, 4429-4443 及 Uhlmann; Curr. Opinion in Drug Development, 2000, 3(2), 293-213)。 糖修飾
本發明之寡聚物可包含一個或多個具有修飾糖部分的核苷，亦即與 DNA 及 RNA 中的核糖部分相較為經過修飾的糖部分。
目前已製成了眾多包含經修飾核糖部分的核苷，主要目的為改善寡核苷酸的特定特性，例如親和力及/或核酸酶抗性。
這些修飾包括對核糖環結構的修飾，例如取代為己糖環 (HNA)，或通常在核糖環上的 C2 與 C4 碳原子之間具有雙自由基橋的雙環 (LNA)，或通常在 C2 與 C3 碳原子之間無鍵的未連結核糖環 (例如 UNA)。其他糖修飾核苷包括，例如，雙環己糖核酸 (WO2011/017521) 或三環核酸 (WO2013/154798)。修飾核苷也包括將糖部分取代為非糖部分的核苷，例如胜肽核酸 (PNA) 或嗎啉基核酸的情形。
糖修飾也包括經由將核糖環上的取代基團改變為除在 DNA 及 RNA 核苷中自然存有的氫或 2'-OH 基團以外的基團來進行修飾。取代基可例如在 2'、3'、4' 或 5'位置導入。 2' 糖修飾核苷
2' 糖修飾核苷是在 2' 位置 (2' 取代核苷) 具有非 H 或 –OH 的取代基的核苷或包含能夠在核糖環中的 2' 碳與第二碳之間形成架橋的 2' 連結雙自由基的核苷，例如 LNA (2' – 4' 雙自由基架橋) 核苷。
更確切地，2' 糖取代核苷的開發頗受關注，目前也已發現許多 2' 取代核苷在併入寡核苷酸中時具有助益特性。例如，2' 修飾糖可加強所述寡核苷酸的結合親和力及/或增加所述寡核苷酸的核酸酶抗性。2' 取代修飾核苷的實例包括 2'-O-烷基-RNA、2'-O-甲基-RNA、2'-烷氧基-RNA、2'-O-甲氧基乙基-RNA (MOE)、2'-胺基-DNA、2'-氟-RNA 及 2'-F-ANA 核苷。更多實例請參看例如 Freier & Altmann; Nucl. Acid Res., 1997, 25, 4429-4443 及 Uhlmann; Curr. Opinion in Drug Development, 2000, 3(2), 293-213 以及 Deleavey 與 Damha, Chemistry and Biology 2012, 19, 937。以下為 2' 取代修飾核苷的圖解。
在本發明中，2' 取代糖修飾核苷並不包括 2' 橋接核苷，如 LNA。 鎖核酸核苷 (LNA 核苷)
「LNA 核苷」是一種 2'-糖修飾之核苷，其包含連結所述核苷的核糖環之 C2' 與 C4' 的雙自由基 (此雙自由基亦稱為「2' - 4' 橋 (2'- 4' bridge)」)，其可限制或鎖定所述核糖環的構造。該等核苷於文獻中也稱為橋接核酸或雙環核酸 (BNA)。鎖定核糖的構造，可在將 LNA 併入寡核苷酸中而產生互補 RNA 或 DNA 分子時提升雜交親和力 (雙鏈體穩定化)。藉由測量寡核苷酸/補體雙鏈體的融化溫度，可對此進行常規的判定。
非限制性地，例示 LNA 核苷已於 WO 99/014226、WO 00/66604、WO 98/039352、WO 2004/046160、WO 00/047599、WO 2007/134181、WO 2010/077578、WO 2010/036698、WO 2007/090071、WO 2009/006478、WO 2011/156202、WO 2008/154401、WO 2009/067647、WO 2008/150729、Morita 等人，Bioorganic & Med.Chem.Lett.12, 73-76,    Seth 等人 J. Org. Chem.2010, Vol 75(5) pp. 1569-81, Mitsuoka 等人，Nucleic Acids Research 2009, 37(4), 1225-1238 以及 Wan 與 Seth，J. Medical Chemistry 2016, 59, 9645−9667 中揭露。
2'-4' 橋包含 2 至 4 個橋接原子，特別是式 -X-Y-，其中 X 係  氧、硫、-CR aR b-、-C(R a)=C(R b)‑、-C(=CR aR b)-、-C(R a)=N‑、-Si(R a) 2-、-SO 2-、-NR a-；-O-NR a-、-NR a-O-、-C(=J)-、Se、-O-NR a-、-NR a-CR aR b-、-N(R a)-O- 或 -O-CR aR b-； Y 係   氧、硫、-(CR aR b) n-、-CR aR b-O-CR aR b-、-C(R a)=C(R b)‑、-C(R a)=N‑、-Si(R a) 2-、-SO 2-、-NR a-、-C(=J)-、Se、-O-NR a-、-NR a-CR aR b-、-N(R a)-O- 或 -O-CR aR b-； 惟 -X-Y- 不為 -O-O-、Si(R a) 2-Si(R a) 2-、-SO 2-SO 2-、-C(R a)=C(R b)-C(R a)=C(R b)、-C(R a)=N-C(R a)=N-、-C(R a)=N-C(R a)=C(R b)、-C(R a)=C(R b)-C(R a)=N- 或 -Se-Se-； J 係   氧、硫、=CH 2或 =N(R a)； R a及 R b係獨立地選自氫、鹵素、羥基、氰基、硫代羥基、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、烷氧基、經取代之烷氧基、烷氧基烷基、烯基氧基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基、甲醯基、芳基、雜環基、胺基、烷基胺基、胺甲醯基、烷基胺基羰基、胺基烷基胺基羰基、烷基胺基烷基胺基羰基、烷基羰基胺基、脲基、烷醯基氧基 (alkanoyloxy)、磺醯基、烷基磺醯氧基、硝基、疊氮基、硫代羥基硫醚烷基氫硫基、芳氧基羰基、芳氧基、芳基羰基、雜芳基、雜芳氧基羰基、雜芳氧基、雜芳基羰基、 -OC(=X a)R c、-OC(=X a)NR cR d及 -NR eC(=X a)NR cR d； 或兩個成對 R a及 R b一起形成隨選之經取代之亞甲基； 或兩個成對 R a及 R b與彼等接附之碳原子一起形成環烷基或鹵環烷基，僅與一個碳原子鹵環烷基 (-X-Y- 之僅一個碳原子)； 其中經取代之烷基、經取代之烯基、經取代之炔基、經取代之烷氧基和經取代之亞甲基係經 1 至 3 個取代基所取代之烷基、烯基、炔基和亞甲基，所述取代基獨立地選自鹵素、羥基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷氧基烷基、烯基氧基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基、甲醯基、雜環基、芳基和雜芳基； X a係 氧、硫或 -NR c； R c、R d及 R e係獨立地選自氫及烷基；及 n 係   1、2 或 3。
在本發明之另一具體實施例中，X 係氧、硫、-NR a-、-CR aR b- 或 -C(=CR aR b)-，特別是氧、硫、-NH-、-CH 2- 或 -C(=CH 2)-，更特別是氧。
在本發明之另一具體實施例中，Y 係 -CR aR b-、-CR aR b-CR aR b- 或 -CR aR b-CR aR b-CR aR b-、特定言之-CH 2-CHCH 3-、-CHCH 3-CH 2-、-CH 2-CH 2- 或 -CH 2-CH 2-CH 2-。
在本發明之一具體實施例中，-X-Y- 係 -O-(CR aR b) n-、-S-CR aR b-、-N(R a)CR aR b-、-CR aR b-CR aR b-、-O-CR aR b-O-CR aR b-、-CR aR b-O-CR aR b-、-C(=CR aR b)-CR aR b-、-N(R a)CR aR b-、-O-N(R a)-CR aR b- 或 -N(R a)-O-CR aR b-。
在本發明之一具體實施例中，R a及 R b係獨立地選自由氫、鹵素、羥基、烷基、及烷氧基烷基、特別是氫、鹵素、烷基、及烷氧基烷基所組成之群組。
在本發明之另一實施例中，R a及 R b係獨立地選自由氫、氟基、羥基、甲基及 -CH 2-O-CH 3、特別是氫、氟基、甲基及 -CH 2-O-CH 3所組成之群組。
有利的是，-X-Y- 之 R a及 R b中之一者係如上所定義，並且其他者均同時係氫。
在本發明之另一具體實施例中，R a係氫或烷基、特別是氫或甲基。
在本發明之另一具體實施例中，R b係氫或烷基，特別是氫或甲基。
在本發明之一具體實施例中，R a及 R b中之一者或二者係氫。
在本發明之一具體實施例中，R a及 R b中僅一者係氫。
在本發明之一具體實施例中，R a及 R b中一者係甲基，且另一者係氫。
在本發明之一具體實施例中，R a及 R b兩者均同時係甲基。
在本發明之一具體實施例中，-X-Y- 係 -O-CH 2-、-S-CH 2-、-S-CH(CH 3)-、-NH-CH 2-、-O-CH 2CH 2-、-O-CH(CH 2-O-CH 3)-、-O-CH(CH 2CH 3)-、-O-CH(CH 3)-、-O-CH 2-O-CH 2-、-O-CH 2-O-CH 2-、-CH 2-O-CH 2-、-C(=CH 2)CH 2-、-C(=CH 2)CH(CH 3)-、-N(OCH 3)CH 2- 或 -N(CH 3)CH 2-；
在本發明之一具體實施例中，-X-Y- 係 -O-CR aR b-，其中 R a及 R b係獨立地選自由氫、烷基及烷氧基烷基、特別是氫、甲基及 -CH 2-O-CH 3所組成之群組。
在一具體實施例中，-X-Y- 係 -O-CH 2- 或 -O-CH(CH 3)-，特定言之-O-CH 2-。
2'-4' 橋可位於核糖環平面下方 (β-D-構型)，或位於環平面上方 (α-L-構型)，如式 (A) 和式 (B) 分別所繪示。
根據本發明之 LNA 核苷特定言之係式 (A) 或 (B) 者 其中 W 係 氧、硫、-N(R a)- 或 -CR aR b-特別是氧； B 係  核鹼基或經修飾之核鹼基； Z 係  核苷間鍵聯至相鄰核苷或 5'-端基團； Z* 係 核苷間鍵聯至相鄰核苷或 3'-端基團； R 1、R 2、R 3、R 5及 R 5*係獨立地選自氫、鹵素、烷基、鹵烷基、烯基、炔基、羥基、烷氧基、烷氧基烷基、疊氮基、烯氧基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基、甲醯基及芳基；及 X、Y、R a及 R b係如上所定義。
在一具體實施例中，在 -X-Y- 之定義中，R a係氫或烷基，特別是氫或甲基。在另一具體實施例中，在 -X-Y- 之定義中，R b係氫或烷基，特別是氫或甲基。在一進一步具體實施例中，在 -X-Y- 之定義中，R a及 R b中之一者或二者係氫。在一具體實施例中，在 -X-Y- 之定義中，R a及 R b中僅一者係氫。在一具體實施例中，在 -X-Y- 之定義中，R a及 R b中一者係甲基，且另一者係氫。在一具體實施例中，在 -X-Y- 之定義中，R a及 R b兩者均同時係甲基。
在一進一步具體實施例中，在 X 之定義中，R a係氫或烷基，特別是氫或甲基。在另一具體實施例中，在 X 之定義中，R b係氫或烷基，特別是氫或甲基。在一具體實施例中，在 X 之定義中，R a及 R b中之一者或二者係氫。在一具體實施例中，在 X 之定義中，R a及 R b中僅一者係氫。在一具體實施例中，在 X 之定義中，R a及 R b中一者係甲基，且另一者係氫。在一具體實施例中，在 X 之定義中，R a及 R b兩者均同時係甲基。
在一進一步具體實施例中，在 Y 之定義中，R a係氫或烷基，特別是氫或甲基。在另一具體實施例中，在 Y 之定義中，R b係氫或烷基，特別是氫或甲基。在一具體實施例中，在 Y 之定義中，R a及 R b中之一者或二者係氫。在一具體實施例中，在 Y 之定義中，R a及 R b中僅一者係氫。在一具體實施例中，在 Y 之定義中，R a及 R b中一者係甲基，且另一者係氫。在一具體實施例中，在 Y 之定義中，R a及 R b兩者均同時係甲基。
在本發明之一具體實施例中，R 1、R 2、R 3、R 5及 R 5*係獨立地選自氫和烷基，特別是氫和甲基。
在本發明之另一具體實施例中，R 1、R 2、R 3、R 5及 R 5*同時均係氫。
在本發明之另一具體實施例中，R 1、R 2、R 3同時均係氫，R 5及 R 5*中之一者係氫，且另一者係如上定義，特定言之係烷基，更特定言之係甲基。
在本發明之一具體實施例中，R 5及 R 5*係獨立地選自氫、鹵素、烷基、烷氧基烷基及疊氮基，特別是選自氫、氟、甲基、甲氧基乙基及疊氮基。在本發明之特別有利之實施例中，R 5及 R 5*中之一者係氫，且另一者係烷基，特別是甲基、鹵素，特別是氟、烷氧基烷基，特別是甲氧基乙基、或疊氮基；或者 R 5及 R 5*兩者同時係氫或鹵素，特別是兩者同時係氫或氟。在此等特定實施例中，W 可有利地係氧，且 -X-Y- 有利地係 -O-CH 2-。
在本發明之一具體實施例中，-X-Y- 係 -O-CH 2-，W 係氧及 R 1、R 2、R 3、R 5及 R 5*均同時係氫。此等 LNA 核苷係揭示於 WO 99/014226、WO 00/66604、WO 98/039352 和 WO 2004/046160，彼等在此均以引用方式併入，且包括本技術領域中通常已知的β-D-氧基 LNA 及 α-L-氧基 LNA 核苷。
在本發明之另一具體實施例中，-X-Y- 係 -S-CH 2-，W 係氧，且 R 1、R 2、R 3、R 5及 R 5*均同時係氫。此等硫代 LNA 核苷係揭示於 WO 99/014226 及 WO 2004/046160，彼等已以引用方式併入本文中。
在本發明之另一具體實施例中，-X-Y- 係 -NH-CH 2-，W 係氧，且 R 1、R 2、R 3、R 5及 R 5*均同時係氫。此等胺基 LNA 核苷係揭示於 WO 99/014226 及 WO 2004/046160，彼等已以引用方式併入本文中。
在本發明之另一具體實施例中，-X-Y- 係 -O-CH 2CH 2- 或 -OCH 2CH 2CH 2-，W 係氧，且 R 1、R 2、R 3、R 5及 R 5*均同時係氫。此等 LNA 核苷係揭示於 WO 00/047599 和 Morita 等人，Bioorganic & Med.Chem.Lett.12，73-76，彼等已以引用方式併入本文中，且包括本技術領域中通常已知之如 2'-O-4'C-伸乙基橋接核酸 (2'-O-4'C-ethylene bridged nucleic acid) (ENA)。
在本發明之另一具體實施例中，-X-Y- 係 -O-CH 2-，W 係氧，R 1、R 2、R 3同時均係氫，R 5及 R 5*中之一者係氫，且另一者不是氫，諸如烷基，例如甲基。此等經 5' 取代之LAN核苷係揭示於 WO 2007/134181，其已以引用方式併入本文中。
在本發明之另一具體實施例中，-X-Y- 係 -O-CR aR b-，其中 R a及 R b中之一者或兩者不是氫，特定言之為烷基，諸如甲基，W 是氧，R 1、R 2、R 3同時均係氫，R 5及 R 5*中之一者係氫，且另一者不是氫，特定言之為烷基，例如甲基。此等雙修飾之 LNA 核苷揭示於 WO 2010/077578，其已以引用方式併入本文中。
在本發明之另一具體實施例中，-X-Y- 係 -O-CHR a-，W 係氧，且R 1、R 2、R 3、R 5及 R 5*均同時係氫。此等 6' 取代之 LNA 核苷揭示於 WO 2010/036698 及 WO 2007/090071，彼等兩者均已以引用方式併入本文中。在此等 6'-取代之 LNA 核苷中，R a特定言之為C 1-C 6烷基，諸如甲基。
在本發明之另一具體實施例中，-X-Y- 係-O-CH(CH 2-O-CH 3)- (「2' O-methoxyethyl bicyclic nucleic acid」，Seth 等人，J. Org.Chem. 2010, Vol 75(5) pp. 1569-81)。
在本發明之另一具體實施例中，-X-Y- 係 -O-CH(CH 2CH 3)- (「2' O-ethyl bicyclic nucleic acid」，Seth 等人，J. Org.Chem. 2010, Vol 75(5) pp. 1569-81)。
在本發明之另一具體實施例中，-X-Y- 係 -O-CH(CH 2-O-CH 3)-，W 係氧，且 R 1、R 2、R 3、R 5及 R 5*均同時係氫。此等 LNA 核苷在本技術領域中也稱為環狀 MOE (cMOE) 並且揭示於 WO 2007/090071。
在本發明之另一具體實施例中，-X-Y- 係 -O-CH(CH 3)-。
在本發明之另一具體實施例中，-X-Y- 係 -O-CH 2-O-CH 2- (同上之 Seth 等人，J. Org.Chem 2010)。
在本發明之另一具體實施例中，-X-Y- 係 -O-CH(CH 3)-，W 係氧，且 R 1、R 2、R 3、R 5及 R 5*均同時係氫。此等 6'-甲基 LNA 核苷在本技術領域中也稱為 cET 核苷，並且可係 (S)-cET 或 (R)-cET 非鏡像異構物，如 WO 2007/090071 (β-D) 及 WO 2010/036698 (α-L)中所揭示，彼等兩者均已以引用方式併入本文中。
在本發明之另一具體實施例中，-X-Y- 係 -O-CR aR b-，其中 R a及 R b均不係氫，W 係氧，且R 1、R 2、R 3、R 5及 R 5*均同時係氫。在一具體實施例中，R a及 R b兩者均係烷基，特別是兩者同時係甲基。此等經 6'-二-取代之 LNA 核苷係揭示於 WO 2009/006478，其已以引用方式併入本文中。
在本發明之另一具體實施例中，-X-Y- 係 -S-CHR a-，W 係氧，且R 1、R 2、R 3、R 5及 R 5*均同時係氫。此等 6'-取代之硫代 LNA 核苷係揭示於 WO 2011/156202，其已以引用方式併入本文中。在此 6'-取代之硫代 LNA 之一具體實施例中，R a係烷基，特別是甲基。
在本發明之一具體實施例中，-X-Y- 係 -C(=CH 2)C(R aR b)-、-C(=CHF)C(R aR b)- 或 -C(=CF 2)C(R aR b)-，W 係氧且 R 1、R 2、R 3、R 5及 R 5*同時均係氫。R a及 R b有利的係獨立地選自氫、鹵素、烷基及烷氧基烷基，特別是氫、甲基、氟基及甲氧基甲基。R a及 R b特別同時係氫或甲基，或 R a及 R b中之一者係氫，且另一者係甲基。此等乙烯基碳 LNA 核苷 (vinyl carbo LNA nucleoside) 係揭示於 WO 2008/154401 及 WO 2009/067647，彼等兩者均已以引用方式併入本文中。
在本發明之一具體實施例中，-X-Y- 係 -N(OR a)-CH 2-，W 係氧，且 R 1、R 2、R 3、R 5及 R 5*均同時係氫。在一具體實施例中，R a係烷基，諸如甲基。此等 LNA 核苷也稱為 N 取代之 LNA，且揭示於 WO 2008/150729，其已以引用方式併入本文中。
在本發明之一具體實施例中，-X-Y- 係 -O-N(R a)-、-N(R a)-O-、-NR a-CR aR b-CR aR b- 或 -NR a-CR aR b-，W 係氧，且 R 1、R 2、R 3、R 5及 R 5*同時均係氫。R a及 R b有利的係獨立地選自氫、鹵素、烷基及烷氧基烷基，特別是氫、甲基、氟基及甲氧基甲基。在一具體實施例中，R a係烷基，諸如甲基，R b係氫或甲基，特別是氫。(同上之 Seth 等人，J. OrgChem 2010)。
在本發明之一具體實施例中，-X-Y- 係 -O-N(CH 3)- (同上之 Seth 等人，J. Org.Chem 2010)。
在本發明之一具體實施例中，R 5及 R 5*兩者均同時係氫。在本發明之另一具體實施例中，R 5及 R 5*中之一者係氫，且另一者係烷基，諸如甲基。在此等實施例中，R 1、R 2及 R 3特定言之係氫且 -X-Y- 特定言之係 -O-CH 2- 或 -O-CHC(R a) 3-，諸如 -O-CH(CH 3)-。
在本發明之一具體實施例中，-X-Y- 係 -CR aR b-O-CR aR b-，諸如 -CH 2-O-CH 2-，W 係氧且 R 1、R 2、R 3、R 5及 R 5*均同時係氫。在此等具體實施例中，R a可係烷基，諸如甲基，R b係氫或甲基，特定言之係氫。此等 LNA 核苷也稱為構形上限制之核苷酸 (conformationally restricted nucleotide) (CRN)，且係揭示於 WO 2013/036868，其已以引用方式併入本文中。
在本發明之一具體實施例中，-X-Y- 係 -O-CR aR b-O-CR aR b-，諸如 -O-CH 2-O-CH 2-，W 係氧且 R 1、R 2、R 3、R 5及 R 5*均同時係氫。R a及 R b有利的係獨立地選自氫、鹵素、烷基及烷氧基烷基，特別是氫、甲基、氟基及甲氧基甲基。在此具體實施例中，R a特定言之係烷基，諸如甲基，R b係氫或甲基，特定言之係氫。此等 LNA 核苷也稱為 COC 核苷酸，且係揭示於 Mitsuoka 等人，Nucleic Acids Research 2009, 37(4), 1225-1238，其已以引用方式併入本文中。
除非另有說明，否則將理解的是 LNA 核苷可係 β-D 或 α-L 立體異構體。
本發明之 LNA 核苷的具體實例係呈現於方案 1 (其中 B 係如上所定義)。
特別的 LNA 核苷為 β-D-氧基-LNA、6'-甲基-β-D-氧基 LNA，諸如 (S)-6'-甲基-β-D-氧基-LNA (ScET) 及 ENA。
如果本發明之起始原料或化合物之一者含有一個或多個在一個或多個反應步驟的反應條件下不穩定或具有反應性的官能基，則適當的保護基 (如 T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd Ed., 1999, Wiley, New York 之「Protective Groups in Organic Chemistry」中所述) 可在應用本技術領域中所熟知方法之關鍵步驟之前引入。可使用文獻中描述的標準方法在合成的後期除去此等保護基。保護基的實例係三級丁氧基羰基 (Boc)、9-茀基甲基胺甲酸酯 (Fmoc)、2-三甲基甲矽基乙基胺甲酸酯 (Teoc)、芐氧羰基 (carbobenzyloxy) (Cbz) 及對甲氧基芐氧基羰基 (Moz)。
本文所述的化合物可包含數個非對稱中心，且其形式可為純對映體、對映體的混合物例如外消旋物、非鏡像異構體的混合物、非鏡像異構外消旋物或非鏡像異構外消旋物的混合物。
「非對稱碳原子」一詞意指具有四個不同取代基的碳原子。依據 Cahn-Ingold-Prelog 序列法則，非對稱碳原子可為「R」或「S」組態。 化學基團定義
在本說明書中，用語「烷基」、單獨或組合下，表示具有 1 至 8 個碳原子的直鏈或支鏈烷基，特別是具有 1 至 6 個碳原子的直鏈或支鏈烷基、且更特別是具有 1 至 4 個碳原子的直鏈或支鏈烷基。直鏈及支鏈 C 1-C 8烷基的實例是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、三級丁基、異構戊基、異構己基、異構庚基和異構辛基，特別是甲基、乙基、丙基、丁基和戊基。烷基的具體實例是甲基、乙基和丙基。
用語「環烷基」、單獨或組合下，表示具有 3 至 8 個碳原子的、特別是具有 3 至 6 個碳原子的環烷基環。環烷基的實例是環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基和環辛基，更具體地是環丙基和環丁基。「環烷基」的具體實例是環丙基。
用語「烷氧基」、單獨或組合下，表示式烷基-O- 的基團，其中用語「烷基」具有先前給出的含義，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、二級丁氧基和三級丁氧基。特別的「烷氧基」是甲氧基和乙氧基。甲氧基乙氧基是「烷氧基烷氧基」的特定實例。
用語「氧基」、單獨或組合下，表示 -O- 基團。
用語「烯基」、單獨或組合下，表示包含烯鍵和達至 8 個、較佳的是達至 6 個、特佳的是達至 4 個碳原子的直鏈或支鏈烴殘基。烯基的實例是乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、異丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基和異丁烯基。
用語「炔基」、單獨或組合下，表示包含參鍵和達至 8 個、較佳的是達至 6 個、特佳的是達至 4 個碳原子的直鏈或支鏈烴殘基。
用語「鹵素」或「鹵基」、單獨或組合下，表示氟、氯、溴或碘，且特別是氟、氯或溴，更特別是氟。用語「鹵基」與另一基團組合，表示用至少一個鹵素取代該基團，特別是經一個至五個鹵素取代，特別是一個至四個鹵素，即一個、兩個、三個或四個鹵素。
用語「鹵烷基」、單獨或組合下，表示經至少一個鹵素取代的烷基，特別是經一個至五個鹵素取代，特別是一個至三個鹵素。鹵烷基的實例包括單氟-、二氟- 或三氟-甲基、-乙基或 -丙基，例如 3,3,3-三氟丙基、2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、氟甲基或三氟甲基。氟甲基、二氟甲基和三氟甲基係特定之「鹵烷基」。
用語「鹵環烷基」、單獨或組合下，表示經至少一個鹵素取代的如上定義之環烷基，特別是經一個至五個鹵素取代，特別是一個至三個鹵素。「鹵環烷基」的具體實例是鹵環丙基，特別是氟環丙基、二氟環丙基和三氟環丙基。
用語「羥基 (hydroxyl 及 hydroxy)」、單獨或組合下，表示 -OH 基團。
用語「硫代羥基或巰基 (thiohydroxyl 及 thiohydroxy)」、單獨或組合下，表示 -SH 基團。
用語「羰基」、單獨或組合下，表示 -C(O)- 基團。
用語「羧基 (carboxy 或 carboxyl)」、單獨或組合下，表示 -COOH 基團。
用語「胺基」、單獨或組合下，表示一級胺基 (-NH 2)、二級胺基 (-NH-)、或三級胺基 (-N-)。
用語「烷基胺基」、單獨或組合下，表示經如上定義的一個或兩個烷基取代的如上定義的胺基。
用語「磺醯基」、單獨或組合下，表示 -SO 2基團。
用語「亞磺醯基」、單獨或組合下，表示 -SO- 基團。
用語「硫基 (sulfanyl)」、單獨或組合下，表示 -S- 基團。
用語「氰基」、單獨或組合下，表示 -CN- 基團。
用語「疊氮基」、單獨或組合下，表示 -N 3基團。
用語「硝基」、單獨或組合下，表示 NO 2基團。
用語「甲醯基」、單獨或組合下，表示 -C(O)H 基團。
用語「胺甲醯基」、單獨或組合下，表示 -C(O)NH 2基團。
用語「脲基」、單獨或組合下，表示 -NH-C(O)-NH 2基團。
用語「芳基」、單獨或組合下，表示包含 6 至 10 個碳環原子的單價芳族碳環單環或雙環系統，任選地經 1 至 3 個獨立地選自鹵素、羥基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷氧基烷基、烯氧基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基和甲醯基的取代基取代。芳基的實例包括苯基和萘基，特別是苯基。
用語「雜芳基」、單獨或組合下，表示具有 5 至 12 個環原子的單價芳族雜環單環或雙環系統，包含 1、2、3 或 4 個選自 N、O 和 S 的雜原子，其餘環原子是碳，任選地經 1 至 3 個獨立地選自鹵素、羥基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷氧基烷基、烯氧基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基和甲醯基的取代基取代。雜芳基的實例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、嗒嗪基、嘧啶基、三嗪基、氮呯基、二氮呯基、異噁唑基、苯並呋喃基、異噻唑基、苯並噻吩基、吲哚基、異吲哚基、異苯並呋喃基、苯並咪唑基、苯並噁唑基、苯並異噁唑基、苯並噻唑基、苯並異噻唑基、苯並噁二唑基、苯並噻二唑基、苯並三唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹噁啉基、咔唑基或吖啶基。
用語「雜環基」、單獨或組合下，表示 4 至 12 個、特定言之4 至 9 個環原子的單價飽和或部分不飽和的單環或雙環環系，其包含 1 個、2 個、3 個或 4 個選自 N、O 和 S 的雜原子，其餘環原子是碳，任選地經 1 個至 3 個獨立地選自鹵素、羥基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷氧基烷基、烯氧基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基和甲醯基的取代基取代。單環飽和雜環基的實例是四氫氮唉基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡唑啶基、咪唑啶基、噁唑啶基、異噁唑啶基、四氫噻唑基、哌啶基、四氫哌喃基、四氫噻喃基、哌嗪基、嗎福林基、硫代嗎福林基、1,1-二側氧基-硫代嗎福林-4-基、氮雜環庚烷基、二氮雜環庚烷基、升哌嗪基、或氧雜氮雜環庚烷基。雙環飽和雜環烷基的實例是 8-氮-雙環[3.2.1]辛基、啶基，8-氧-3-氮-雙環[3.2.1]辛基、9-氮-雙環[3.3.1]壬基、3-氧-9-氮-雙環[3.3.1]壬基、或 3-硫-9-氮-雙環[3.3.1]壬基。部分不飽和雜環烷基的實例是二氫呋喃基、咪唑啉基、二氫噁唑基、四氫吡啶基或二氫哌喃基。 醫藥上可接受之鹽
「醫藥上可接受之鹽」一詞意指保有生物效應及自由鹼或自由酸特性，且並非在生物上或在其他方面有不利之處的鹽。鹽 (類) 係以與無機酸形成，諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸，特別是鹽酸，和有機酸，諸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、順丁烯二酸、丙二酸、琥珀酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、苦杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸、N-乙醯半胱胺酸。此外，這些鹽可從加入無機鹼或有機鹼至游離酸來製備。衍生自無機鹼的鹽包括但不限於鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽。衍生自有機鹼的鹽包括但不限於一級胺、二級胺、和三級胺的鹽，經取代之胺，包括天然存在的經取代之胺、環胺和鹼性離子交換樹脂，諸如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、離胺酸、精胺酸、N-乙基哌啶、哌啶、多胺樹脂。式 (I) 化合物也可以兩性離子的形式存在。特佳的式 (I) 化合物的醫藥上可接受之鹽是鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸和甲磺酸的鹽。 保護基
「保護基」一詞在單獨或結合使用時，代表一個能夠選擇性鎖住多功能化合物中的反應位置，而使化學反應可選擇性地在另一個未受保護的反應位置進行的基團。保護基可以去除。例示保護基為胺基保護基、羧基保護基或羥基保護基。 核酸酶中介降解
核酸酶中介降解意指一寡核苷酸能夠在與互補核苷酸序列形成雙鏈體時，居中影響所述序列的降解。
在某些實施例中，所述寡核苷酸可經由所述標靶核酸的核酸酶中介降解而發揮作用，在其中，本發明之寡核苷酸能夠召募核酸酶，特別是核酸內切酶，較佳的是核糖核酸酶 (RNase)，例如核糖核酸酶 H。在經由核酸酶中介機轉而運作的寡核苷酸設計實例中，所述寡核苷酸通常包含一個長度為至少 5 或 6 個連續 DNA 核苷的區域，且在所述區域的一側或兩側上側接有親和力提升型核苷，例如缺口體、頭聚物及尾聚物。 核糖核酸酶 H 活性與招募
反義寡核苷酸的核糖核酸酶 H 活性是指當其與互補 RNA 分子在雙鏈體中時，招募核糖核酸酶 H 的能力。WO01/23613 提供判定核糖核酸酶 H 活性的體外方法，可用於判定召募核糖核酸酶 H 的能力。以具有與受測修飾寡核苷酸相同的鹼基序列但在寡核苷酸中的全部單體之間僅包含具有硫代磷酸酯鍵聯的 DNA 單體的寡核苷酸為基準，使用 WO01/23613 (經參照併入於此) 提供的實例 91 至實例 95 所描述的方法，以皮莫耳/公升/分鐘 (pmol/l/min) 為單位判定初始速率，如果一寡核苷酸與互補標靶核酸序列反應的初始速率為上述基準初始速率的至少 5%，例如至少 10% 或超過 20%，則通常認為所述寡核苷酸能夠召募核糖核酸酶 H。在判定核糖核酸酶 H 活性時可使用瑞士琉森 Lubio Science GmbH 的重組型人類核糖核酸酶 H1。 缺口體
本發明之反義寡核苷酸，或其連續核苷酸序列，可為一缺口體，亦稱為缺口體寡核苷酸或缺口體設計。反義缺口體常用於透過核糖核酸酶 H 中介降解來抑制標靶核酸。一個缺口體寡核苷酸包含至少三個有區別的結構區域，也就是一個 5'-側翼、一個缺口和一個 3'-側翼，F-G-F' 為 ‘5 -＞ 3' 方向。所述「缺口」區域 (G) 包含一段讓寡核苷酸能夠召募核糖核酸酶 H 的連續 DNA 核苷酸。所述缺口區域側接包含一個或多個糖修飾核苷的 5' 側翼區域 (F)，有利的是高親和力糖修飾核苷，且側接包含一個或多個糖修飾核苷的 3' 側翼區域 (F')，有利的是高親和力糖修飾核苷。區域 F 及 F' 中的一個或多個糖修飾核苷可提升寡核苷酸對於標靶核酸的親和力 (亦即其為親和力提升型糖修飾核苷)。在某些實施例中，區域 F 及 F' 中的一個或多個糖修飾核苷是 2' 糖修飾核苷，例如高親和力 2' 糖修飾，例如獨立選自 LNA 及 2'-MOE。
在缺口體設計中，缺口區域的 5' 及 3' 多數核苷為 DNA 核苷，且位置分別鄰近 5' (F) 或 3' (F') 區域的糖修飾核苷。所述側翼可進一步定義為在距離所述缺口區域最遠之端具有至少一個糖修飾核苷，也就是在 5' 側翼的 5' 端及在 3' 側翼的 3' 端。
區域 F-G-F' 形成一個連續核苷酸序列。本發明之反義寡核苷酸，或其連續核苷酸序列，可包含式 F-G-F' 的缺口體區域。
所述缺口體設計 F-G-F' 的整體長度可為，例如 12 至 32 個核苷，諸如 13 至 24 個，諸如 14 至 22 個核苷，諸如 14 至 17 個，諸如 16 至 18 個核苷，諸如 16 至 20 個核苷。
舉例而言，本發明之缺口體寡核苷酸可由下式代表： F 1-8-G 6-16-F' 2-8，例如 F 2-8-G 6-14-F' 2-8，諸如 F 3-8-G 6-14-F' 2-8
附帶條件是所述缺口體區域 F-G-F' 的整體長度為至少 10 個、諸如至少 12 個、諸如至少 14 個核苷酸。
在本發明之態樣中，該反義寡核苷酸或其連續核苷酸序列由式 5'-F-G-F'-3' 之缺口體組成或包含式 5'-F-G-F'-3' 之缺口體，其中區域 F 及 F' 獨立地包含 1 個至 8 個核苷或由 1 個至 8 個核苷組成，其中 2 個至 4 個係經 2' 糖修飾且界定該 F 及 F' 區域之 5' 及 3' 端，且 G 係能夠召募核糖核酸酶 H 的介於 6 個與 16 個核苷之間之區域。
區域 F、G 和 F' 係進一步定義如下，並且可結合到 F-G-F' 式中。 缺口體-區域 G
缺口體的區域 G (缺口區域) 是使得寡核苷酸能夠召募核糖核酸酶 H、諸如人核糖核酸酶 H1 的核苷 (通常是 DNA 核苷) 之區域。核糖核酸酶 H 是一種細胞酶，可識別 DNA 和 RNA 之間的雙鏈體，並酶促 RNA 分子裂解。適當的缺口體可具有至少 5 或 6 個連續 DNA 核苷的缺口區域 (G)，諸如 5-16 個連續 DNA 核苷，諸如 6-15 個連續 DNA 核苷，諸如 7-14 個連續 DNA 核苷，諸如 8-12 個連續 DNA 核苷，諸如長度為 8-12 個連續 DNA 核苷。在一些實施例中，缺口區域 G 可由 6、7、8、9、10、11、12、13、14、15 或 16 個連續 DNA 核苷組成。缺口區域中的胞嘧啶 (C) DNA 在某些情況下可以是甲基化的，這些殘基或者註解為 5'-甲基-胞嘧啶 ( meC 或用 e 而不是 c)。如果 cg 二核苷酸存在於缺口中以減少潛在毒性，則缺口中胞嘧啶 DNA 的甲基化是有利的，該修飾對寡核苷酸的功效沒有顯著影響。據報導，5' 取代的 DNA 核苷，諸如 5' 甲基 DNA 核苷用於 DNA 缺口區域 (EP 2 742 136)。
在一些實施例中，缺口區域 G 可由 6、7、8、9、10、11、12、13、14、15 或 16 個連續硫代磷酸酯連接的 DNA 核苷組成。在一些實施例中，缺口中的所有核苷間鍵聯是硫代磷酸酯鍵聯。
雖然傳統的缺口體具有 DNA 缺口區域，但是有許多經修飾之核苷的例子，當它們用於缺口區域內時允許核糖核酸酶 H 召募。已報導當包含在缺口區域內時能夠召募核糖核酸酶 H 的經修飾之核苷包括例如 α-L-LNA、C4' 烷基化 DNA (如 PCT/EP2009/050349 和 Vester 等人，Bioorg. Med. Chem. Lett.18 (2008) 2296 – 2300，兩者均以引用方式併入本文)、阿拉伯糖衍生的核苷如 ANA 和 2'F-ANA (Mangos 等人，2003 J. AM. CHEM. SOC. 125, 654-661)、UNA (解鎖核酸 (unlocked nucleic acid)) (如 Fluiter 等人，Mol. Biosyst., 2009, 10, 1039 所述，其以引用方式併入本文)。UNA 是解鎖核酸，通常其中核糖的 C2 和 C3 之間的鍵已被除去，形成解鎖的「糖」殘基。在這種缺口體中使用的修飾核苷可係當引入缺口區域時採用 2' 內 (類 DNA) 結構 (2' endo (DNA like) structure) 的核苷， 即允許核糖核酸酶 H 召募的修飾。在一些實施例中，本文所述的 DNA 缺口區域 (G) 可任選地含有 1 至 3 個糖修飾的核苷，其在引入缺口區域時採用 2' 內 (類 DNA) 結構。 區域 G - 「缺口-中斷者 (Gap-breaker)」
或者，有許多關於插入修飾核苷的報導，其賦予缺口體的缺口區域 3' 內構形，同時保留一些核糖核酸酶 H 活性。具有包含一個或多個 3' 內修飾的核苷的缺口區域的這種缺口體被稱為「缺口中斷者 (gap-breaker)」或「經缺口中斷(之) (gap-disrupted)」缺口體，參見例如 WO2013/022984。缺口中斷者寡核苷酸在缺口區域內保留足夠的 DNA 核苷區域以允許核糖核酸酶 H 召募。缺口中斷者寡核苷酸設計以召募核糖核酸酶 H 的能力通常是序列甚至化合物特異性-參見 Rukov 等人，2015 Nucl. Acids Res. Vol. 43 pp. 8476-8487，其揭示「缺口中斷者」寡核苷酸，其召募在一些情況下提供標靶 RNA 的更特異性裂解核糖核酸酶 H。在缺口中斷者寡核苷酸的缺口區域內使用的修飾核苷可例如係賦予 3' 內構形之修飾核苷，例如 2'-O-甲基 (OMe) 或 2'-O-MOE (MOE) 核苷，或 β-D LNA 核苷 (核苷的核糖環的 C2' 和 C4' 之間的橋是 β 構形)，諸如 β-D-氧基 LNA 或 ScET 核苷。
與上述含有區域 G 的缺口體一樣，缺口中斷者或缺口破壞中斷缺口體的缺口區域在缺口的 5' 端 (鄰近區域 F 區 3' 核苷) 具有 DNA 核苷，及在缺口的 3' 端 (鄰近區域 F' 的 5' 核苷) 具有 DNA 核苷。包含中斷缺口的缺口體通常在缺口區的 5' 端或 3' 端保留至少 3 或 4 個連續 DNA 核苷的區域。
缺口中斷者寡核苷酸的示例性設計包括 F 1-8-[D 3-4-E 1- D 3-4] -F' 1-8F 1-8- [D 1-4-E 1- D 3-4]-F' 1-8F 1-8- [D 3-4-E 1- D 1-4]-F' 1-8
其中區域 G 在括號 [D n-E r- D m] 內，D 是 DNA 核苷的連續序列，E 是修飾核苷 (缺口中斷者或缺口中斷核苷)，且 F 和 F' 是如本文所定義之側翼區域，且惟缺口體區域 F-G-F' 的整體長度為至少 12、諸如長度為至少 14 個核苷酸。
在一些實施例中，缺口中斷缺口體的區域 G 包含至少 6 個 DNA 核苷，諸如 6、7、8、9、10、11、12、13、14、15 或 16 個 DNA 核苷。如上所述，DNA 核苷可係連續或可任選地散佈有一個或多個經修飾核苷，惟缺口區 G 能夠介導核糖核酸酶 H 召募。 缺口體 - 側翼區域，F 及 F'
區域 F 緊鄰區域 G 的 5' DNA 核苷。區域 F 的最 3' 核苷是糖修飾核苷，諸如高親和力糖修飾的核苷，例如 2' 取代核苷，諸如 MOE 核苷或 LNA 核苷。
區域 F' 緊鄰區域 G 的 3' DNA 核苷。區域 F' 的最 5' 核苷是糖修飾核苷，諸如高親和力糖修飾的核苷，例如 2' 取代核苷，諸如 MOE 核苷或 LNA 核苷。
區域 F 長度為 1-8 個連續核苷酸，諸如長度為 2-6 個、諸如 3-4 個連續核苷酸。有利地，區域 F 的最 5' 核苷是糖修飾的核苷。在一些實施例中，區域 F 的兩個最 5' 核苷是糖修飾的核苷。在一些實施例中，區域 F 的最 5' 核苷是 LNA 核苷。在一些實施例中，區域 F 的兩個最 5' 核苷是 LNA 核苷。在一些實施例中，區域 F 的兩個最 5' 核苷是 2' 取代核苷，諸如兩個 3' MOE 核苷。在一些實施例中，區域 F 的最 5' 核苷是 2' 取代核苷，諸如 MOE 核苷。
區域 F' 長度為 2-8 個連續核苷酸，諸如長度為 3-6 個、諸如 4-5 個連續核苷酸。有利地，實施例區域 F' 的最 3' 核苷是糖修飾的核苷。在一些實施例中，區域 F' 的兩個最 3' 核苷是糖修飾的核苷。在一些實施例中，區域 F' 的兩個最 3' 核苷是 LNA 核苷。在一些實施例中，區域 F' 的最 3' 核苷是 LNA 核苷。在一些實施例中，區域 F' 的兩個最 3' 核苷是 2' 取代核苷，諸如兩個 3' MOE 核苷。在一些實施例中，區域 F' 的最 3' 核苷是 2' 取代核苷，諸如 MOE 核苷。
應注意，當區域 F 或 F' 的長度為一時，它有利地是 LNA 核苷。
在一些實施例中，區域 F 和 F' 獨立地由糖修飾核苷的連續序列組成或包含糖修飾核苷的連續序列。在一些實施例中，區域 F 之糖修飾核苷可係獨立地選自 2'-O-烷基-RNA 單元、2'-O-甲基-RNA、2'-胺基-DNA 單元、2'-氟-DNA 單元、2'-烷氧基-RNA、MOE 單元、LNA 單元、阿拉伯糖核酸 (arabino nucleic acid) (ANA) 單元、及 2'-氟-ANA 單元。
在一些實施例中，區域 F 和 F' 獨立地包含 LNA 和 2' 取代的修飾核苷兩者 (混合側翼設計)。
在一些實施例中，區域 F 和 F' 由僅一種類型的糖修飾核苷組成，諸如僅 MOE 或僅 β-D-氧基 LNA 或僅 ScET。這種設計也稱為均一側翼或均一缺口體設計。
在一些實施例中，區域 F 或 F'，或 F 和 F' 的所有核苷都是 LNA 核苷，諸如獨立地選自 β-D-氧基 LNA、ENA 或 ScET 核苷。在一些實施例中，區域 F 由 1-5 個，諸如 2-4 個，諸如 3-4 個，諸如 1、2、3、4 或 5 個連續的 LNA 核苷組成。在一些實施例中，區域 F 和 F' 的所有核苷都是 β-D-氧基 LNA 核苷。
在一些實施例中，區域 F 或 F'，或 F 和 F' 的所有核苷都是 2' 取代核苷，諸如 OMe 或 MOE 核苷。在一些實施例中，區域 F 可由 1、2、3、4、5、6、7、或 8 個連續 OMe 或 MOE 核苷組成。在一些實施例中，僅一個側翼區域可由 2' 取代核苷組成，諸如 OMe 或 MOE 核苷。在一些實施例中，5' (F) 側翼區域由 2' 取代核苷組成，諸如 OMe 或 MOE 核苷，而 3' (F') 側翼區域包含至少一個 LNA 核苷，諸如 β-D-氧基 LNA 核苷或 cET 核苷。在一些實施例中，3' (F') 側翼區域由 2' 取代核苷組成，諸如 OMe 或 MOE 核苷，而 5' (F) 側翼區域包含至少一個 LNA 核苷，諸如 β-D-氧基 LNA 核苷或 cET 核苷。
在一些實施例中，區域 F 和 F' 的所有經修飾核苷是 LNA 核苷，諸如獨立地選自 β-D-氧基 LNA、ENA 或 ScET 核苷，其中區域 F 或 F'、或 F 和 F' 可任選地包含 DNA 核苷 (交替側翼 (alternating flank)，詳見這些的定義)。在一些實施例中，區域 F 和 F' 的所有經修飾核苷是 β-D-氧基 LNA 核苷，其中區域 F 或 F'，或 F 和 F' 可任選地包含 DNA 核苷 (交替側翼 (alternating flank)，詳見這些的定義)。
在一些實施例中，區域 F 和 F' 的最 5' 核苷和最 3' 核苷是 LNA 核苷，諸如 β-D-氧基 LNA 核苷或 ScET 核苷。
在一些實施例中，位在區域 F 與區域 G 之間的核苷間鍵聯是硫代磷酸酯核苷間鍵聯。在一些實施例中，位在區域 F' 與區域 G 之間的核苷間鍵聯是硫代磷酸酯核苷間鍵聯。在一些實施例中，區域 F 或 F'，F 和 F' 的核苷之間的核苷間鍵聯是硫代磷酸酯核苷間鍵聯。 LNA 缺口體
LNA 缺口體是指其中區域 F 及 F' 中任一者或兩者都包含或具有 LNA 核苷的缺口體。β-D-氧基缺口體是指其中區域 F 及 F' 中任一者或兩者都包含或具有 β-D-氧基 LNA 核苷的缺口體。
在某些實施例中，所述 LNA 缺口體係如下式：[LNA] 1-5-[區域 G] -[LNA] 1-5，其中區域 G 具有如所述缺口體區域 G 定義中的定義。
在一個實施例中，LNA 缺口體係式 [LNA] 4-[區域 G] 10-12-[LNA] 4者。 MOE 缺口體
MOE 缺口體是其中區域 F 及 F' 由 MOE 核苷所構成的缺口體。在某些實施例中，該 MOE 缺口體的設計為 [MOE] 1-8-[區域 G] 5-16-[MOE] 1-8，諸如 [MOE] 2-7-[區域 G] 6-14-[MOE] 2-7，諸如 [MOE] 3-6-[區域 G] 8-12-[MOE] 3-6，其中區域 G 具有如所述缺口體定義中的定義。具有 5-10-5 設計 (MOE-DNA-MOE) 的 MOE 缺口體已廣泛用於本技術領域中。 混合型翼缺口體
混合型翼缺口體是一種 LNA 缺口體，其中區域 F 及 F' 中的一者或兩者都包含 2' 取代核苷，例如獨立選自以 2'-O-烷基-RNA 單元、2'-O-甲基-RNA、2'-胺基-DNA 單元、2'-氟-DNA 單元、2'-烷氧基-RNA、MOE 單元、阿糖基核酸 (ANA) 單元及 2'-氟-ANA 單元所構成之群組的 2' 取代核苷，例如 MOE 核苷。在某些實施例中，其中區域 F 及 F' 中之至少一者或區域 F 及 F' 兩者均包含至少一個 LNA 核苷，區域 F 及 F' 的其餘核苷係獨立選自以 MOE 及 LNA 所構成之群組。在某些實施例中，其中區域 F 或 F' 中的至少一者或區域 F 及 F' 兩者均包含至少兩個 LNA 核苷，區域 F 及 F' 的其餘核苷係獨立選自以 MOE 及 LNA 所構成之群組。在某些混合型翼的實施例中，區域 F 及 F' 中的一者或兩者可進一步包含一個或多個 DNA 核苷。
混合型翼缺口體設計已揭示於 WO2008/049085 及 WO2012/109395，彼等兩者在此以引用方式併入。 交替側翼缺口體
側翼區域可包含 LNA 及 DNA 核苷兩者，並且由於其包含 LNA-DNA-LNA 核苷的交替模體，因此稱為「交替側翼」。包含此種交替側翼的缺口體稱為「交替側翼缺口體」。「選擇性側翼缺口體 (alternative flank gapmer)」是指 LNA 缺口體寡核苷酸，其中至少一個側翼 (F 或 F') 在 LNA 核苷之外還包含 DNA。在某些實施例中，區域 F 或 F' 中的至少一者或兩者都包含 LNA 核苷及 DNA 核苷這兩者。在該等實施例中，側翼區域 F 或 F'，或 F 和 F' 兩者，包含至少三個核苷，其中 F 及/或 F' 區域的 5' 及 3' 多數核苷為 LNA 核苷。
交替側翼 LNA 缺口體揭示於 WO2016/127002。
一種交替側翼區域可包含至多 3 個連續 DNA 核苷，例如 1 個至 2 個或 1 個或 2 個或 3 個連續 DNA 核苷。
交替側翼可註解為一系列整數，代表許多 LNA 核苷 (L)，然後是許多 DNA 核苷 (D)，例如 [L] 1-3-[D] 1-4-[L] 1-3[L] 1-2-[D] 1-2-[L] 1-2-[D] 1-2-[L] 1-2
在寡核苷酸設計中，這些通常表示為數字，使得 2-2-1 代表 5' [L] 2-[D] 2-[L] 3'，並且 1-1-1-1-1 代表 5' [L]-[D]-[L]-[D]-[L] 3'。具有交替側翼的寡核苷酸中側翼 (區域 F 和 F') 的長度可獨立地為 3 個至 10 個核苷，諸如 4 個至 8 個、諸如 5 個至 6 個核苷，諸如 4 個、5 個、6 個或 7 個經修飾的核苷。在一些實施例中，缺口體寡核苷酸中僅一個側翼是交替型，而另一個側翼由 LNA 核苷酸構成。可能有利的是，在 3' 側翼 (F') 的 3' 端具有至少兩個 LNA 核苷以賦予額外的核酸外切酶抗性。在一個實施例中，該交替側翼缺口體中的側翼具有整體長度 5 至 8 個核苷中的 3 至 5 個係 LNA 核苷。具有交替側翼的寡核苷酸的一些實例是： [L] 1-5-[D] 1-4-[L] 1-3-[G] 5-16-[L] 2-6[L] 1-2-[D] 2-3-[L] 3-4--[G] 5-7-[L] 1-2-[D] 2-3-[L] 2-3[L] 1-2-[D] 1-2-[L] 1-2-[D] 1-2-[L] 1-2-[G] 5-16-[L] 1-2-[D] 1-3-[L] 2-4[L] 1-5-[G] 5-16-[L]-[D]-[L]-[D]-[L] 2[L] 4-[G] 6-10-[L]-[D] 3-[L] 2
惟所述缺口體的整體長度為至少 12 個，諸如至少 14 個核苷酸。 寡核苷酸中的區域 D' 或 D''
本發明之寡核苷酸可在某些實施例中包含或具有所述寡核苷酸的所述連續核苷酸序列，其與所述標靶核酸互補，所述連續核苷酸序列如是缺口體 F-G-F' 以及進一步的 5' 及/或 3' 核苷。所述進一步的 5' 及/或 3' 核苷可與或不與所述標靶核酸為完全互補。該等進一步的 5' 及/或 3' 核苷本文中可稱為區域 D' 及 D''。
區域 D' 或 D'' 的加入可用於將所述連續核苷酸序列，例如缺口體，連接至共軛體部分或另一官能基團。當用於接合所述連續核苷酸序列與共軛體部分時，其可做為生物可切斷型連接子。或者，其可用於提供核酸外切酶保護或促進合成或製造。
區域 D' 及 D'' 可分別連附至區域 F 的 5' 端或區域 F' 的 3' 端，以產生下式設計：D'-F-G-F'、F-G-F'-D'' 或 D'-F-G-F'-D''。在此實例中，F-G-F' 是所述寡核苷酸的缺口體部位，且區域 D' 或 D'' 構成所述寡核苷酸的一個分離部分。
區域 D' 或 D'' 可獨立包含或具有 1、2、3、4 或 5 個外加核苷酸，其可與所述標靶核酸為互補或不為互補。鄰接 F 或 F' 區域的核苷酸並非糖修飾核苷酸，例如 DNA 或 RNA 或其鹼基修飾版本。D' 或 D'' 區域可做為對核酸酶易感的生物可切斷型連接子 (見連接子定義)。在某些實施例中，所述外加 5' 及/或 3' 端核苷酸是與磷酸二酯鍵聯連結，且為 DNA 或 RNA。適用為區域 D' 或 D'' 的核苷酸基生物可切斷型連接子可參照 WO2014/076195 的揭露，舉例而言可包括磷酸二酯連結 DNA 二核苷酸。生物可切斷型連接子在聚寡核苷酸構造中的使用可參照 WO2015/113922 的揭露，在該案中其係用於連結單一寡核苷酸中的多重反義構造 (例如缺口體區域)。
在一實施例中，本發明之寡核苷酸除包含構成所述缺口體的連續核苷酸序列之外，還包含區域 D' 及/或 D''。
在某些實施例中，本發明之寡核苷酸可由下式代表： F-G-F'；特定言之F 2-8-G 6-16-F' 2-8D'-F-G-F'，特定言之D' 2-3-F 1-8-G 6-16-F' 2-8F-G-F'-D''，特定言之F 2-8-G 6-16-F' 2-8-D'' 1-3D'-F-G-F'-D''，特定言之D' 1-3- F 2-8-G 6-16-F' 2-8-D'' 1-3
在某些實施例中，所述位在區域 D' 與區域 F 之間的核苷間鍵聯是磷酸二酯鍵聯。在某些實施例中，所述位在區域 F' 與區域 D'' 之間的核苷間鍵聯是磷酸二酯鍵聯。 共軛體
本文所用的共軛體一詞是指共價連結至非核苷酸部分 (共軛體部分或區域 C 或第三區域) 的寡核苷酸。
本發明之寡核苷酸對一個或多個非核苷酸部分的接合可例如藉由影響寡核苷酸的活性、細胞分佈、細胞攝入或穩定性，來改善寡核苷酸的藥理學。在某些實施例中，所述共軛體部分是藉由改善寡核苷酸的細胞分佈、生物利用度、新陳代謝、排泄、滲透性及/或細胞攝入來調整或提升寡核苷酸的藥效學特性。具體而言，所述共軛體將所述寡核苷酸標定至特定器官、組織或細胞類型，並藉此提升所述寡核苷酸在該器官、組織或細胞類型中的效應。同時，所述共軛體可降低所述寡核苷酸在非標靶細胞類型、組織或器官中的活性，例如脫靶活性或對非標靶細胞類型、組織或器官中的活性。
寡核苷酸共軛體及其合成也已報導在 Manoharan 的 Antisense Drug Technology, Principles, Strategies, and Applications, S.T.Crooke, ed., Ch. 16, Marcel Dekker, Inc., 2001 和 Manoharan 的 Antisense and Nucleic Acid Drug Development, 2002, 12, 103，彼等各者以引用方式全部併入本文。
在一實施例中，所述非核苷酸部分 (共軛體部分) 選自以碳水化合物 (例如 GalNAc)、細胞表面受體配體、原料藥、荷爾蒙、親脂性物質、聚合物、蛋白質、胜肽、毒素 (例如細菌毒素)、維生素、病毒蛋白質 (例如衣殼) 或其組合所構成之群組。
在某些實施例中，所述共軛體是對運鐵蛋白受體具有特定親和力的抗體或抗體片段，例如 WO 2012/143379 中所揭露者，該案經參照併入本文。在某些實施例中，所述非核苷酸部分是抗體或抗體片段，例如一種有助於跨腦血管障壁提供藥性的抗體或抗體片段，特別是一種標定運鐵蛋白受體的抗體或抗體片段。 連接子
鍵聯或連接子是兩個原子之間的連接，用以將一個關注中的化學基團或區段經由一個或多個共價鍵連結至另一個關注中的化學基團或區段。共軛體部分可直接或經由連結部分 (例如連接子或繫鏈) 連附至所述寡核苷酸。連接子可將第三區域，例如共軛體部分 (區域 C)，共價連接至第一區域，例如與所述標靶核酸互補的寡核苷酸或連續核苷酸序列 (區域 A)。
在本發明的某些實施例中，本發明之共軛體或寡核苷酸共軛體可隨選性包含一連接子區域 (第二區域或區域 B 及/或區域 Y)，其位在互補於所述標靶核酸的所述寡核苷酸或所述連續核苷酸序列 (區域 A 或第一區域) 與共軛體部分 (區域 C 或第三區域) 之間。
區域 B 意指包含或具有一個生理不安定鍵的生物可切斷型連接子，所述生理不安定鍵在哺乳動物體內常態存在或與之類似的條件下會成為可切斷的鍵。生理不安定連接子經歷化學轉換 (例如，切斷) 的條件包括化學條件，例如 pH、溫度、氧化或還原條件或作用劑，以及哺乳動物細胞內所常態存在或與之類似的鹽濃度。哺乳動物細胞內條件亦包括通常存在於哺乳動物細胞中的酵素活性，例如蛋白分解酶或水解酶或核酸酶的活性。在一實施例中，所述生物可切斷型連接子易感於 S1 核酸酶切斷。於一較佳實施例中，所述核酸酶易感連接子包含的核苷數量在 1 與 10 之間，例如 1 個、2 個、3 個、4 個、5 個、6 個、7 個、8 個、9 個或 10 個核苷，更佳的是 2 個至 6 個核苷，最佳的是 2 個至 4 個相連結的核苷，所述相連結的核苷包含至少兩個連續磷酸二酯鍵聯，例如至少 3 個或 4 個或 5 個連續磷酸二酯鍵聯。該核苷較佳的是 DNA 或 RNA。包含生物可切斷型連接子的磷酸二酯的詳細說明請參閱 WO 2014/076195 (以引用方式併入本文)。
區域 Y 意指未必為生物可切斷型但主要功能是將共軛體部分 (區域 C 或第三區域) 共價連接至寡核苷酸 (區域 A 或第一區域) 的連接子。區域 Y 連接子可包含鏈狀結構或例如乙二醇、胺基酸單元或胺基烷基團等重複單元的寡聚物。本發明之寡核苷酸共軛體可由以下區域元素建構而成：A-C、A-B-C、A-B-Y-C、A-Y-B-C 或 A-Y-C。在某些實施例中，所述連接子 (區域 Y) 是胺基烷基，例如 C2 至 C36 胺基烷基團，包括，例如 C6 至 C12 胺基烷基團。於一較佳實施例中，所述連接子 (區域 Y) 是一個 C6 胺基烷基團。 治療
本文所用的「治療」一詞意指治療既有疾病 (例如本文所提及之疾病或疾患)，或防範疾病，也就是預防。因此應知，本文中所稱的治療，於某些實施例中，是屬於預防疾病性質。
在一些實施例中，對已被診斷患有神經障礙的患者進行治療，該神經障礙諸如選自神經退化性疾病，包括 Tau 異常沉積病變、阿茲海默症 (AD)、進行性上眼神經核麻痺 (PSP)、皮質基底核退化症 (CBD)、慢性創傷性腦病變 (CTE)、額顳葉失智症 (FTD) 及 FTD 伴隨與染色體 17 相關之帕金森症 (FTDP-17)、匹克症 (PiD)、嗜銀顆粒病 (AGD)、纏結為主的老年失智症 (TPSD)、與原發性年齡相關的 Tau 異常沉積病變 (PART)、唐氏症及關島 lytico-bodig 病。病理性 Tau 的上調與嬰兒型 Tau 異常沉積病變相關，包括半邊巨腦症 (HME)、結節性硬化症 (tuberous sclerosis complex)；局灶性皮質發育不良第 2b 型；及神經節性神經膠質瘤。此外，異常的 Tau 表現及/或功能亦可能與其他疾病相關，諸如 Hallervorden-Spatz 二氏症候群，也稱為腦鐵沉積性第 1 型的神經退化 (NBIA1)、神經節細胞瘤、及亞急性硬化性泛腦炎。Tau 亦可在癲癇發作(seizure disorder) (例如癲癇)、網路功能障礙 (例如抑鬱)、及運動障礙 (movement disorder) (例如帕金森病) 扮演角色。 本發明之寡核苷酸
本發明係涉及能夠調制 Tau 的表現，諸如抑制 (調降) Tau 表現的寡核苷酸。調制係藉由與編碼 Tau 的標靶核酸雜交來達成。標靶核酸可為哺乳動物 MAPT mRNA 序列，諸如選自以SEQ ID NO：1 及 2 所組成之群組的序列。
本發明之寡核苷酸係反義寡核苷酸，其靶定 MAPT，導致 Tau 表現減少。
在某些實施例中，本發明之反義寡核苷酸能夠藉由抑制或調降目標的表現而對其產生調制的效果。較佳的是，上述調制相較於目標的正常表現水平可產生至少 20% 的表現抑制，更佳的是產生相較於正常表現水平至少 30%、至少 40%、至少 50%、至少 60%、至少 70%、至少 80%，或至少 90% 的表現抑制。在一些實施例中，依據活體外實驗，在對初代神經元細胞使用 5 µM 寡核苷酸之後，本發明之寡核苷酸能夠將 Tau mRNA 的表現水平抑制至少 60% 或 70%。在一些實施例中，依據活體外實驗，在對初代神經元細胞使用 0.5 µM 寡核苷酸之後，本發明之化合物能夠將 Tau 蛋白質的表現水平抑制至少 50%。適合的是，實例中提供了可用於測量 Tau RNA 或蛋白質抑制的檢驗 (例如實例 1 及實例 3)。藉由寡核苷酸的連續核苷酸序列與標靶核酸之間的雜交觸發靶定調制。在一些實施例中，本發明的寡核苷酸包含寡核苷酸和標靶核酸之間的錯配。儘管錯配，與標靶核酸的雜交仍可足以顯示出對 Tau 表現的所需調制。由錯配引起的結合親和力降低可以有利地藉由增加寡核苷酸中核苷酸的數量和/或增加數量的能夠增加與目標的結合親和力的修飾核苷來補償，諸如存在於寡核苷酸序列內的 2' 糖修飾核苷，包括 LNA 。
本發明的一種態樣涉及的反義寡核苷酸，其包含長度為至少 10 個核苷酸的連續核苷酸序列，其與SEQ ID NO：3、4 或 5 具有至少 90% 互補性。
在某些實施例中，所述寡核苷酸包含一個長度為 10 個至 30 個核苷酸的連續序列，所述序列與所述標靶核酸或標靶序列的一個區域為至少 90% 互補，例如至少 91%，例如至少 92%，例如至少 93%，例如至少 94%，例如至少 95%，例如至少 96%，例如至少 97%，例如至少 98%，或 100% 互補。
有利的是，本發明之寡核苷酸或其連續核苷酸序列與所述標靶核酸之區域完全互補 (100% 互補)，或者，在一些實施例中，所述寡核苷酸與所述標靶核酸之間可存有一組或兩組錯配。
在一些實施例中，所述寡核苷酸包含長度為 10 個至 30 個核苷酸的連續核苷酸序列，其與SEQ ID NO：1 的位置 12051 至 12111、39562 至 39593 或 72837 至 72940 內連續核苷酸為至少 90% 互補，例如完全 (或 100%) 互補。
在一些實施例中，寡核苷酸序列與SEQ ID NO：1 和SEQ ID NO：2 中存在的相應標靶核酸區域 100% 互補。
如果反義寡核苷酸與選自表 4 中列出的區域之一的標靶序列互補，則是有利的。在一些實施例中，反義寡核苷酸的連續核苷酸序列與選擇的 R1-R2254 (表 4) 的標靶序列至少 90% 互補，例如完全互補。在一些實施例中，寡核苷酸序列與 R_223、R_738 或 R_1298 (見表 4) 100% 互補。
在一些實施例中，寡核苷酸或連續核苷酸序列與標靶核酸區域 90% 互補，例如完全互補，其中標靶核酸區域選自由SEQ ID NO：1 的位置 12051-12111 所組成之群組，例如SEQ ID NO：1 的位置 12051-12079、位置 12085-12111 或位置 12060-12078。
在另一實施例中，寡核苷酸或連續核苷酸序列與標靶核酸區域 90% 互補、諸如完全互補，其中標靶核酸區域選自由SEQ ID NO：1 的位置 39562-39593 所組成之群組，諸如SEQ ID NO：1 的位置 39573-39592。
在另一實施例中，寡核苷酸或連續核苷酸序列與標靶核酸區域 90% 互補、諸如完全互補，其中標靶核酸區域選自由SEQ ID NO：1 的位置 72837-72940 所組成之群組，諸如SEQ ID NO：1 的位置 72861-72891 或位置 72862-72890。
在一些實施例中，該寡核苷酸包含長度為 16 個至 22 個核苷酸、諸如 16 至 20 個核苷酸的連續核苷酸序列，其與SEQ ID NO：1 的位置 12060 至 12078 或 39573 至 39592 或 72862 至 72890 內連續核苷酸為100% 互補。
在某些實施例中，本發明之寡核苷酸在長度上包含或具有 10 個至 35 個核苷酸，其長度例如為 10 個至 30 個，例如 11 個至 25 個，例如 12 個至 22 個，例如 14 個至 20 個或 14 個至 18 個連續核苷酸。於一實施例中，所述寡核苷酸的長度包含或具有 16 個至 22 個核苷酸。於一較佳實施例中，所述寡核苷酸的長度包含或具有 16 個至 20 個核苷酸。
在某些實施例中，所述寡核苷酸或其連續核苷酸序列包含或具有 22 個或更少之核苷酸，例如 20 個或更少之核苷酸，例如 16 個、17 個、18 個、19 個或 20 個核苷酸。應知在本文中給定之所有範圍均包括範圍端點。據此，若本文中描述一寡核苷酸包括自 10 個至 30 個核苷酸，則 10 個及 30 個核苷酸均包含在內。
在某些實施例中，所述連續核苷酸序列在長度上包含或具有 10 個、11 個、12 個、13 個、14 個、15 個、16 個、17 個、18 個、19 個、20 個、21 個、22 個、23 個、24 個、25 個、26 個、27 個、28 個、29 個或 30 個連續核苷酸。於一較佳實施例中，所述寡核苷酸在長度上包含或由 16 個、17 個、18 個、19 個或 20 個核苷酸組成。
在一些實施例中，寡核苷酸或連續核苷酸序列包含下列或由下列組成：表 5 (材料和方法部分) 中列出的序列。
在一些實施例中，所述反義寡核苷酸或連續核苷酸序列包含下列或由下列組成：在長度上 10 個至 30 個、與選自由SEQ ID NO：6 至 65 (表 5 中所列之模體序列) 所組成之群組之序列具有至少 90% 相同度、較佳的是 100% 相同度之核苷酸。
在一些實施例中，所述反義寡核苷酸或連續核苷酸序列包含下列或由下列組成：在長度上 10 個至 30 個、與選自由SEQ ID NO：9、11、49、53、56 及 62 (表 5 中所列之模體序列) 所組成之群組之序列具有至少 90% 相同度、較佳的是 100% 相同度之核苷酸。
在一些實施例中，所述反義寡核苷酸或連續核苷酸序列包含下列或由下列組成：在長度上 10 個至 30 個、與選自由SEQ ID NO：6 至 37 (表 5 中所列之模體序列) 所組成之群組之序列具有至少 90% 相同度、較佳的是 100% 相同度之核苷酸。
在一些實施例中，所述反義寡核苷酸或連續核苷酸序列包含下列或由下列組成：在長度上 10 個至 30 個、與SEQ ID NO：9 或 11 (表 5 中所列之模體序列) 所組成之群組之序列具有至少 90% 相同度、較佳的是 100% 相同度之核苷酸。
在一些實施例中，所述反義寡核苷酸或連續核苷酸序列包含下列或由下列組成：在長度上 10 個至 30 個、與選自由SEQ ID NO：38 至 51 (表 5 中所列之模體序列) 所組成之群組之序列具有至少 90% 相同度、較佳的是 100% 相同度之核苷酸。
在一些實施例中，所述反義寡核苷酸或連續核苷酸序列包含下列或由下列組成：在長度上 10 個至 30 個、與SEQ ID NO：49 或 51 (表 5 中所列之模體序列) 所組成之群組之序列具有至少 90% 相同度、較佳的是 100% 相同度之核苷酸。
在一些實施例中，所述反義寡核苷酸或連續核苷酸序列包含下列或由下列組成：在長度上 10 個至 30 個、與選自由SEQ ID NO：52 至 65 (表 5 中所列之模體序列) 所組成之群組之序列具有至少 90% 相同度、較佳的是 100% 相同度之核苷酸。
在一些實施例中，所述反義寡核苷酸或連續核苷酸序列包含下列或由下列組成：在長度上 10 個至 30 個、與SEQ ID NO：56 或 62 (表 5 中所列之模體序列) 所組成之群組之序列具有至少 90% 相同度、較佳的是 100% 相同度之核苷酸。
應理解的是，修飾連續核鹼基序列 (模體序列) 可經修飾以例如增加核酸酶抗性和/或對標靶核酸的結合親和力。
將修飾的核苷 (諸如高親和力修飾的核苷) 併入寡核苷酸序列中的模式通常稱為寡核苷酸設計。
本發明的寡核苷酸設計有修飾核苷和 DNA 核苷。有利地，使用高親和力修飾的核苷。
在一實施例中，寡核苷酸包含至少 1 個修飾核苷，諸如至少 2 個、至少 3 個、至少 4 個、至少 5 個、至少 6 個、至少 7 個、至少 8 個、至少 9 個、至少 10 個、至少 11 個、至少 12 個、至少 13 個、至少 14 個、至少 15 個或至少 16 個修飾核苷。在一實施例中，寡核苷酸包含 1 個至 10 個修飾核苷，諸如 2 個至 9 個修飾核苷，諸如 3 個至 8 個修飾核苷，諸如 4 個至 7 個修飾核苷，諸如 6 個或 7 個修飾核苷。合適的修飾描述於「修飾核苷」、「高親和力修飾核苷」、「糖修飾」、「2'糖修飾」和鎖核酸 (LNA) 的「定義」部分中。
在一實施例中，寡核苷酸包含一或多個糖修飾核苷，諸如 2' 糖修飾核苷。較佳的是，本發明之寡核苷酸包含一個或多個 2' 糖修飾核苷，其係獨立選自於 2'-O-烷基-RNA、2'-O-甲基-RNA、2'-烷氧基-RNA、2'-O-甲氧基乙基-RNA、2'-胺基-DNA、2'-氟-DNA、阿糖基核酸 (ANA)、2'-氟-ANA 及 LNA 核苷所組成之群組。如果一種或多種修飾核苷是鎖核酸 (LNA) 是有利的。
在進一步實施例中，寡核苷酸包含至少一個修飾核苷間鍵聯。合適的核苷間修飾描述於「修飾核苷間鍵聯」下的「定義」部分中。有利的是，連續核苷酸序列內至少 75%、諸如 80%、諸如全部的核苷間鍵聯是硫代磷酸酯或硼烷磷酸酯核苷間鍵聯。在一些實施例中，寡核苷酸的連續序列中的所有核苷酸間鍵聯是硫代磷酸酯鍵聯。
在一些實施例中，本發明之寡核苷酸包含至少一個 LNA 核苷，諸如 1 個、2 個、3 個、4 個、5 個、6 個、7 個或 8 個 LNA 核苷，諸如 2 個至 6 個 LNA 核苷，諸如 3 個至 7 個 LNA 核苷，4 個至 8 個 LNA 核苷或 3 個、4 個、5 個、6 個、7 個或 8 個 LNA 核苷。在一些實施例中，寡核苷酸中至少 75% 的修飾核苷是 LNA 核苷，例如 80%、例如 85%、例如 90% 的修飾核苷是 LNA 核苷，特定言之β-D-氧基 LNA 或 ScET 。在又進一步實施例中，寡核苷酸中的所有修飾核苷都是 LNA 核苷。在進一步實施例中，寡核苷酸可包含 β-D-氧基-LNA 和一種或多種下列 LNA 核苷：硫代-LNA、胺基-LNA、氧基-LNA、ScET 和/或 ENA，為 β-D 或 α-L 構形或其組合。在進一步的實施例中，所有 LNA 胞嘧啶單元都是 5-甲基-胞嘧啶。有利於核酸酶穩定性的是，寡核苷酸或連續核苷酸序列具有至少 1 個 LNA 核苷在核苷酸序列 5' 端且至少 2 個 LNA 核苷在核苷酸序列 3' 端。
在本發明的一個實施例中，本發明的寡核苷酸能夠召募核糖核酸酶 H。
在本發明中，有利的結構設計是如「定義」部分中所述的缺口體設計，例如「缺口體」、「LNA 缺口體」、「MOE 缺口體」和「混合型翼缺口體」、「交替側翼缺口體」。缺口體設計包括具有均一側翼、混合型翼側翼、交替側翼及缺口中斷者設計的缺口體。在本發明中，如果本發明的寡核苷酸是具有 F-G-F' 設計的缺口體，特別是式 5'-F-G-F'-3' 的缺口體，則是有利的，其中區域 F 及 F' 獨立地包含 1 至 8 個核苷，其中 2 至 5 個係經 2' 糖修飾且界定該 F 及 F' 區域之 5' 及 3' 端，且 G 係能夠召募核糖核酸酶 H 的介於 6 與 16 個核苷之間之區域，諸如包含 6 至 16 個 DNA 核苷之區域。
在一些實施例中，該缺口體係 LNA 缺口體。
在本發明之一些實施例中，LNA 缺口體係選自下列均一側翼設計：4-10-4、3-11-4、4-11-4、4-12-4 或 4-14-2。
在本發明之一些實施例中，LNA 缺口體係選自下列交替側翼設計：3-1-3-10-2、1-3-4-6-1-3-2、1-2-1-2-2-8-4 或 3-3-1-8-2-1-2。
表 5 (材料與方法一節) 列出各模體序列之較佳設計。
在所有情況下，F-G-F' 設計可進一步包括區域 D' 和/或 D''，如「寡核苷酸中區域 D' 或 D''」下中的「定義」一節中所述。在一些實施例中，本發明的寡核苷酸在缺口體區域的 5' 或 3' 端具有 1 個、2 個或 3 個磷酸二酯連接的核苷單元，例如 DNA 單元。
對於本發明之一些實施例，該寡核苷酸係選自寡核苷酸化合物之群組，其具有下列之 CMP-ID-NO：6_1；7_1；8_1；9_1；9_2；9_3；9_4；9_5；9_6；9_7；9_8；9_9；9_10；9_11；9_12；9_13；9_14；9_15；9_16；9_17；9_18；9_19；9_20；9_21；9_22；9_23；9_24；9_25；9_26；9_27；9_28；9_29；9_30；9_31；9_32；9_33；9_34；9_35；9_36；9_37；9_38；9_39；9_40；9_41；9_42；9_43；9_44；9_45；9_46；9_47；9_48；9_49；9_50；9_51；9_52；9_53；9_54；9_55；9_56；9_57；9_58；9_59；9_60；9_61；9_62；9_63；9_64；9_65；9_66；9_67；9_68；9_69；9_70；9_71；9_72；9_73；9_74；9_75；9_76；9_77；9_78；9_79；9_80；9_81；9_82；9_83；9_84；9_85；9_86；9_87；9_88；9_89；9_90；9_91；9_92；9_93；9_94；9_95；9_96；9_97；9_98；9_99；9_100；9_101；9_102；9_103；9_104；9_105；9_106；10_1；10_2；10_3；10_4；10_5；10_6；10_7；10_8；10_9；10_10；10_11；10_12；10_13；10_14；10_15；10_16；10_17；10_18；10_19；10_20；10_21；10_22；10_23；10_24；10_25；10_26；10_27；10_28；10_29；10_30；10_31；10_32；10_33；10_34；10_35；10_36；10_37；10_38；10_39；10_40；10_41；10_42；10_43；10_44；10_45；10_46；10_47；10_48；10_49；10_50；10_51；10_52；10_53；10_54；10_55；10_56；10_57；10_58；10_59；10_60；10_61；10_62；10_63；10_64；10_65；10_66；10_67；10_68；10_69；10_70；10_71；10_72；10_73；10_74；10_75；10_76；10_77；10_78；10_79；10_80；10_81；10_82；10_83；10_84；10_85；10_86；10_87；10_88；10_89；11_1；12_1；13_1；14_1；15_1；16_1；17_1；18_1；19_1；20_1；21_1；22_1；23_1；24_1；24_2；24_3；24_4；24_5；24_6；24_7；24_8；24_9；24_10；24_11；24_12；24_13；24_14；24_15；24_16；24_17；24_18；24_19；24_20；24_21；24_22；24_23；24_24；24_25；24_26；24_27；24_28；24_29；24_30；24_31；24_32；24_33；24_34；24_35；24_36；24_37；24_38；24_39；24_40；24_41；24_42；24_43；24_44；24_45；24_46；24_47；24_48；24_49；24_50；24_51；24_52；24_53；24_54；24_55；24_56；24_57；24_58；24_59；24_60；24_61；24_62；25_1；25_2；25_3；25_4；25_5；25_6；25_7；25_8；25_9；25_10；25_11；25_12；25_13；25_14；25_15；25_16；25_17；25_18；25_19；25_20；25_21；25_22；25_23；25_24；25_25；25_26；25_27；25_28；25_29；25_30；25_31；25_32；25_33；25_34；25_35；25_36；25_37；25_38；25_39；25_40；25_41；25_42；25_43；26_1；26_2；26_3；26_4；26_5；26_6；26_7；26_8；26_9；26_10；26_11；26_12；26_13；26_14；26_15；26_16；26_17；26_18；26_19；26_20；26_21；26_22；26_23；26_24；26_25；26_26；26_27；26_28；26_29；26_30；26_31；27_1；28_1；28_2；28_3；28_4；28_5；28_6；28_7；28_8；28_9；28_10；28_11；28_12；28_13；28_14；28_15；28_16；28_17；28_18；28_19；28_20；28_21；28_22；28_23；28_24；28_25；28_26；28_27；28_28；28_29；28_30；28_31；28_32；28_33；29_1；29_2；29_3；29_4；29_5；29_6；29_7；29_8；29_9；29_10；29_11；29_12；29_13；29_14；30_1；30_2；30_3；30_4；30_5；30_6；30_7；30_8；30_9；30_10；30_11；30_12；30_13；30_14；30_15；30_16；30_17；30_18；30_19；30_20；30_21；30_22；30_23；30_24；30_25；31_1；31_2；31_3；32_1；32_2；32_3；32_4；32_5；32_6；32_7；32_8；32_9；32_10；32_11；32_12；32_13；32_14；32_15；32_16；32_17；32_18；32_19；32_20；32_21；32_22；32_23；32_24；32_25；32_26；32_27；32_28；32_29；32_30；32_31；32_32；32_33；32_34；32_35；32_36；32_37；32_38；32_39；32_40；32_41；32_42；32_43；32_44；32_45；32_46；32_47；32_48；32_49；32_50；32_51；33_1；33_2；33_3；33_4；33_5；33_6；33_7；33_8；33_9；33_10；33_11；33_12；33_13；33_14；33_15；33_16；33_17；33_18；33_19；33_20；33_21；33_22；33_23；33_24；33_25；33_26；33_27；33_28；33_29；33_30；33_31；33_32；33_33；34_1；35_1；35_2；35_3；36_1；37_1；38_1；39_1；40_1；41_1；42_1；43_1；44_1；45_1；46_1；47_1；48_1；49_1；49_2；49_3；49_4；49_5；49_6；49_7；49_8；49_9；49_10；49_11；49_12；49_13；49_14；49_15；49_16；49_17；49_18；49_19；49_20；49_21；49_22；49_23；49_24；49_25；49_26；49_27；49_28；49_29；49_30；49_31；49_32；49_33；49_34；49_35；49_36；49_37；49_38；49_39；49_40；49_41；49_42；49_43；49_44；49_45；49_46；49_47；49_48；49_49；49_50；49_51；49_52；49_53；49_54；49_55；49_56；49_57；49_58；49_59；49_60；49_61；49_62；49_63；49_64；49_65；49_66；49_67；49_68；49_69；49_70；49_71；49_72；49_73；49_74；49_75；49_76；49_77；49_78；49_79；49_80；49_81；49_82；49_83；49_84；49_85；49_86；49_87；49_88；49_89；49_90；49_91；49_92；49_93；49_94；49_95；49_96；49_97；49_98；49_99；49_100；49_101；49_102；49_103；49_104；49_105；49_106；49_107；49_108；49_109；49_110；49_111；49_112；49_113；49_114；49_115；49_116；49_117；49_118；49_119；49_120；49_121；49_122；49_123；49_124；49_125；49_126；49_127；49_128；49_129；49_130；49_131；49_132；49_133；49_134；49_135；49_136；49_137；49_138；49_139；49_140；49_141；49_142；49_143；49_144；49_145；49_146；49_147；49_148；49_149；49_150；49_151；49_152；49_153；49_154；49_155；49_156；49_157；49_158；49_159；49_160；49_161；49_162；49_163；49_164；49_165；49_166；49_167；49_168；49_169；49_170；49_171；49_172；49_173；49_174；49_175；49_176；49_177；49_178；49_179；49_180；49_181；49_182；49_183；49_184；49_185；49_186；49_187；49_188；49_189；49_190；49_191；49_192；50_1；51_1；52_1；53_1；54_1；55_1；56_1；57_1；58_1；59_1；60_1；61_1；62_1；63_1；64_1 及 65_1。
對於本發明之某些實施例，該寡核苷酸係選自具有下列 CMP-ID-NO之寡核苷酸化合物之群組：CMP-ID-NO：9_102；9_103；9_104；11_1；49_38；49_51；49_179；49_189；53_1；56_1 及 62_1。
對於本發明之某些實施例，該寡核苷酸係選自具有下列 CMP-ID-NO之寡核苷酸化合物之群組：CMP-ID-NO：9_102；9_103；9_104 及 11_1。
對於本發明之某些實施例，該寡核苷酸係選自具有下列 CMP-ID-NO之寡核苷酸化合物之群組：CMP-ID-NO：49_38；49_51；49_179 及 49_189。
對於本發明之某些實施例，該寡核苷酸係選自具有下列 CMP-ID-NO 的寡核苷酸化合物之群組：CMP-ID-NO: 53_1；56_1 及 62_1。
依據本發明情況中特別有利的反義寡核苷酸是一種寡核苷酸化合物，其係選自由下列項目所組成之群組：
CTTtAATttaatcactcAT SEQ ID NO：9；CMP-ID-NO：9_102
CTTTaatttaatcacTCAT SEQ ID NO：9；CMP-ID-NO：9_103
CTTTaatttaatcaCtCAT SEQ ID NO：9；CMP-ID-NO：9_104
CTTTaatttaatcaCTCA SEQ ID NO：11；CMP-ID-NO：11_1
TtaaCTCAaatcaaTtctCA SEQ ID NO：49；CMP-ID-NO：49_38
TtaActCAaatcaattCTCA SEQ ID NO：49；CMP-ID-NO：49_51
TTAactCaaatcaatTCtCA SEQ ID NO：49；CMP-ID-NO：49_179
TTAActcaaatcaattCTCA SEQ ID NO：49；CMP-ID-NO：49_189
CAACaccttttaattcATTA SEQ ID NO：53；CMP-ID-NO：53_1
CTCAtcaacaccttttaaTT SEQ ID NO：56；CMP-ID-NO：56_1
TTAactcatcaacaCCTT SEQ ID NO：62；CMP-ID-NO：62_1
其中大寫字母為 β-D-氧基 LNA 核苷，小寫字母為 DNA 核苷，所有 LNA C 皆為 5-甲基胞嘧啶，所有核苷間鍵聯皆為硫代磷酸酯核苷間鍵聯。
在一個實施例中，該反義寡核苷酸係如圖 2 中所示之 CMP-ID-NO：9_103。
在一個實施例中，該反義寡核苷酸係如圖 3 中所示之 CMP-ID-NO：9_104。
在一個實施例中，該反義寡核苷酸係如圖 4 中所示之 CMP-ID-NO：11_1。
在一個實施例中，該反義寡核苷酸係如圖 5 中所示之 CMP-ID-NO：49_38。
在一個實施例中，該反義寡核苷酸係如圖 6 中所示之 CMP-ID-NO：49_189。 製造方法
在又一態樣中，本發明提供用以製造本發明之寡核苷酸的方法，所述方法包含使核苷酸單元進行反應，藉此在所述寡核苷酸中形成共價連結連續核苷酸單元。較佳的是，所述方法是利用亞磷醯胺化學 (見例如 Caruthers 等人，1987 年，Methods in Enzymology vol. 154, pages 287-313)。在又一實施例中，所述方法進一步包含使所述連續核苷酸序列與一接合部分 (配體) 反應，以使共軛體部分共價連附至所述寡核苷酸。在又一態樣中，提供一種用以製造本發明組成物的方法，所述方法包含將本發明之寡核苷酸或共軛寡核苷酸與一種醫藥上可接受之稀釋劑、溶劑、載體、鹽及/或佐劑混合。 藥用鹽
根據本發明的化合物可以其醫藥上可接受的鹽的形式存在。用語「醫藥上可接受之鹽」是指習知的酸加成鹽或鹼加成鹽，其保留本發明化合物的生物有效性和性質，並且由合適的無毒有機或無機酸或有機或無機鹼形成。酸加成鹽包括例如衍生自無機酸者，諸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、胺基磺酸、磷酸和硝酸，以及衍生自有機酸者，諸如對甲苯磺酸、水楊酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、檸檬酸、蘋果酸、乳酸、反丁烯二酸，及類似者。鹼加成鹽包括衍生自銨、鉀、鈉和四級銨氫氧化物者，諸如像是四甲基氫氧化銨。將醫藥化合物化學修飾成鹽是藥物化學家熟知的技術，以獲得化合物的物理和化學穩定性、吸濕性、流動性和溶解性改善。例如，描述於 Bastin, Organic Process Research & Development 2000, 4, 427-435 或 Ansel, In: Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 6th ed. (1995), pp. 196 及 1456-1457 者。例如，本文中所提供的化合物的醫藥上可接受之鹽可係鈉鹽。
在又一態樣中，本發明提供上述反義寡核苷酸或其共軛體的醫藥上可接受之鹽。於一較佳實施例中，所述醫藥上可接受之鹽為鈉鹽或鉀鹽。 醫藥組成物
在又一態樣中，本發明提供的醫藥組成物包含任一上述寡核苷酸及/或寡核苷酸共軛體或其鹽以及一種醫藥上可接受之稀釋劑、載體、鹽及/或佐劑。醫藥上可接受之稀釋劑包括磷酸鹽緩衝生理鹽水 (PBS)，而醫藥上可接受之鹽包括但不限於鈉鹽及鉀鹽。在某些實施例中，所述醫藥上可接受之稀釋劑為無菌磷酸鹽緩衝生理鹽水。在某些實施例中，所述寡核苷酸用於所述醫藥上可接受之稀釋劑的濃度為 50 至 300 微莫耳溶液。
適合用於本發明的製劑可參閱 Remington 的 Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Philadelphia, Pa., 17th ed., 1985。有關藥物遞送方法的簡要說明，請參閱例如 Langer (Science 249:1527-1533, 1990)。WO 2007/031091 進一步針對醫藥上可接受之稀釋劑、載體及佐劑提供適當且較佳的實例 (經參照併入於此)。WO2007/031091 對於適當劑量、製劑、給藥途徑、組成物、劑型、與其他治療劑的組合、前驅藥物製劑等方面亦有提供。
本發明之寡核苷酸或寡核苷酸共軛體可與醫藥上可接受之有效或惰性物質混合，用以製備醫藥組成物或製劑。組成物及用以調配醫藥組成物的方法取決於若干標準，包括但不限於，給藥途徑、疾病程度或要施予的劑量。
這些組成物可經由習知消毒技術消毒或經過濾滅菌。如此製成的水溶液可經包裝後直接使用，或經凍乾，使用前先將凍乾製劑與無菌水性載體結合再行給藥。製劑的 pH 通常為介於 3 和 11 之間，更佳的是介於 5 和 9 之間或是介於 6 和 8 之間，最佳的是介於 7 和 8 之間，例如 7 至 7.5。製成的固態組成物可分為單劑包裝，每劑中包含固定數量的上述作用劑，例如為藥錠或膠囊的密封包裝。也可將固態組成物裝入容器中，以利靈活調整用量，例如裝入便於局部施用乳霜或軟膏的擠壓管。
在某些實施例中，本發明之寡核苷酸或寡核苷酸共軛體為前驅藥。特別在寡核苷酸共軛體方面，待前驅藥遞送至如標靶細胞等作用位置之後，便將共軛體部分自寡核苷酸上裂解。 應用
本發明之寡核苷酸可於例如診斷學、治療法及預防法等領域用為研究試劑。
在研究中，可利用此種寡核苷酸特別調制 Tau 蛋白質在細胞 (例如活體外細胞培養) 及實驗動物中的合成，藉此促進目標的功能分析，或評估以其做為治療介入目標的實用性。一般而言，目標調制的做法是藉由調降或抑制可產生此蛋白質的 mRNA，從而預防蛋白質形成，或藉由對致使基因或 mRNA 產生此蛋白質的調控物進行調降或抑制。
若在研究或診斷中使用本發明之寡核苷酸，則該標靶核酸可係 cDNA 或源自 DNA 或 RNA 的合成核酸。
本發明提供一種用以調制表現 Tau 的標靶細胞中之 Tau 表現的活體內或活體外方法，該方法包含對該細胞投予有效量之本發明寡核苷酸。
在某些實施例中，所述標靶細胞是哺乳動物細胞，特別是人類細胞。所述標靶細胞可為體外細胞培養或為哺乳動物組織中的體內細胞形成部分。在較佳的實施例中，標靶細胞存在於腦或中樞神經系統中。在腦幹的特定細胞中，小腦、大腦皮質、額葉皮質、髓質/橋腦和中腦和脊髓是相關的目標區域。對於進行性上眼神經核麻痺 (PSP) 的治療，腦區域中的髓質/橋腦和中腦的目標減少是有利的。對於阿茲海默症的治療，腦區域中的大腦皮質、髓質/橋腦和中腦的目標減少是有利的。特別是在神經元中，神經細胞、軸突和基底神經節是相關的細胞類型。
在診斷學上，可藉由北方墨點法、 原位雜交或類似技術，利用寡核苷酸偵測並定量細胞及組織內的 MAPT 表現。
在治療方面，可對於疑似罹有可經由調制 Tau 表現而治療之疾病或疾患的動物或人投予寡核苷酸。
本發明提供用以治療或預防疾病的方法，所述方法包含對罹有或易於罹患該疾病的受試者施用治療或預防上有效量之本發明寡核苷酸、寡核苷酸共軛體或醫藥組成物。
本發明亦涉及如本文中定義而可用為藥劑的寡核苷酸、組成物或共軛體。
依據本發明之寡核苷酸、寡核苷酸共軛體或醫藥組成物通常是以有效量施用。
本發明亦提供如所描述之本發明之寡核苷酸或寡核苷酸共軛體在製造用以治療本文中所述疾患的藥劑上的用途，或提供治療本文中所提及之疾患的方法。
本文中所提及之疾病或疾患與 Tau 的表現有關。在一些實施例中，疾病或病症可與 Tau 基因中的突變或基因之蛋白質產物與 Tau 相關或交互作用相關。因此，在一些實施例中，標靶核酸是 Tau 序列的突變形式，並且在其他實施例中，標靶核酸是 Tau 序列的調制物。
本發明之方法較佳的是用於治療或預防因 Tau 異常含量及/或活性所導致的疾病。
本發明進一步涉及如本文中所定義之寡核苷酸、寡核苷酸共軛體或醫藥組成物在製造用以治療 Tau 異常含量及/或活性的藥劑上的用途。
在一個實施例中，本發明涉及用於治療選自下列疾病之寡核苷酸、寡核苷酸共軛體或醫藥組成物：Tau 異常沉積病變、阿茲海默症 (AD)、進行性上眼神經核麻痺 (PSP)、皮質基底核退化症 (CBD)、慢性創傷性腦病變 (CTE)、額顳葉失智症 (FTD) 及 FTDP-17、匹克症 (PiD)、嗜銀顆粒病 (AGD)、纏結為主的老年失智症 (TPSD)、與原發性年齡相關的Tau異常沉積病變 (PART)、唐氏症、關島 lytico-bodig 病、嬰兒型 Tau 異常沉積病變相關，包括半邊巨腦症 (HME)、結節性硬化症 (tuberous sclerosis complex)、局灶性皮質發育不良第 2b 型、神經節性神經膠質瘤、Hallervorden-Spatz 二氏症候群、腦鐵沉積性第 1 型的神經退化 (NBIA1)、神經節細胞瘤、亞急性硬化性泛腦炎、癲癇發作(癲癇)、網路功能障礙 (例如抑鬱) 及運動障礙 (movement disorder) (例如帕金森病)。
在某些實施例中，該疾病係選自由阿茲海默症 (AD)、進行性上眼神經核麻痺 (progressive supranuclear palsy) (PSP)、額顳葉失智症 (fronto- temporal dementia) (FTD) 或 FTDP-17。 給藥
本發明之寡核苷酸或醫藥組成物可經由胃腸外方式施用 (例如靜脈注射、皮下、肌内、腦內、腦室內、眼內或鞘內給藥)。
在某些實施例中，所述給藥是經由鞘內給藥。
有利的是，例如在治療神經性疾患時，本發明之寡核苷酸或醫藥組成物是以鞘內或顱內方式施用，例如經由腦內或腦室內給藥。
本發明亦提供本發明之寡核苷酸或其共軛體，例如藥用鹽或組成物，在製造藥劑上的用途，其中所述藥劑是用於皮下給藥的劑型。
本發明亦提供本發明之寡核苷酸，或其共軛體，例如本發明之藥用鹽或組成物，在製造藥劑上的用途，其中所述藥劑是用於鞘內給藥的劑型。
本發明亦提供如所描述之本發明之寡核苷酸或寡核苷酸共軛體在製造藥劑上的用途，其中所述藥劑是用於鞘內給藥的劑型。 組合療法
在某些實施例中，本發明之寡核苷酸、寡核苷酸共軛體或醫藥組成物是用以與另一治療劑進行結合治療。所述治療劑可例如為用以照護上述疾病或疾患的標準品。 實施例 下列之本發明之實施例可與本文所述之任何其他實施例結合使用。 1.     一種長度 10 至 50 個核苷酸的反義寡核苷酸，其包含長度至少 10 個核苷酸、諸如長度 10 至 30 個核苷酸的連續核苷酸序列，該連續核苷酸序列具有與表 4 中任何標靶序列 (R_1 至 R_2254) 至少 90% 互補性，諸如 100% 互補性。 2.     如實施例 1 之寡核苷酸，其中該標靶序列係選自目標區域 R_223、R_738 或 R_1298 之一者，分別對應SEQ ID NO：3、4 或 5。 3.     如實施例 1 或 2 之寡核苷酸，其中該連續核苷酸序列係與SEQ ID NO：1 的位置 12051 至 12111、39562 至 39593 或 72837 至 72940 內之連續核苷酸 100%互補。 4.     如實施例 1 至 3 之寡核苷酸，其中該連續核苷酸序列係至少 16 個核苷酸且與SEQ ID NO：1 的位置 12060 至 12078、位置 39573 至 39592 或位置 72862 至 72890 內之連續核苷酸 100% 互補。 5.     如實施例 1 至 4 之寡核苷酸，其中該寡核苷酸包含選自由SEQ ID NO：6 至 65 所組成之群組之序列。 6.     如實施例 1 至 5 之寡核苷酸，其中該寡核苷酸包含SEQ ID NO：9 或 11 之序列。 7.     如實施例 1 至 5 之寡核苷酸，其中該寡核苷酸包含SEQ ID NO：49 之序列。 8.     如實施例 1 至 5 之寡核苷酸，其中該寡核苷酸包含選自由SEQ ID NO：53、56 及 62 所組成之群組之序列。 9.     如實施例 1、2 或 5 或 6 之寡核苷酸，其中該連續核苷酸序列相較於其互補之標靶序列具有零個至三個錯配。 10.   如實施例 9 之寡核苷酸，其中該連續核苷酸序列相較於該標靶序列具有一個錯配。 11.   如實施例 9 之寡核苷酸，其中該連續核苷酸序列相較於該標靶序列具有兩個錯配。 12.   如實施例 9 之寡核苷酸，其中該連續核苷酸序列係與該標靶序列完全互補。 13.   如實施例 1 至 12 之寡核苷酸，其中該寡核苷酸係能夠調制 Tau 之表現。 14.   如實施例 13 之寡核苷酸，其中該寡核苷酸係能夠減少 Tau 之表現。 15.   如實施例 1 至 14 之寡核苷酸，其中該寡核苷酸係能夠以 ΔG° 低於 -10 kcal 雜交至該標靶序列。 16.   如實施例 1 至 15 之寡核苷酸，其中該標靶序列係位於 RNA。 17.   如實施例 16 之寡核苷酸，其中該 RNA 係 mRNA。 18.   如實施例 17 之寡核苷酸，其中該 mRNA 係前 mRNA。 19.   如實施例 1 至 18 之寡核苷酸，其中該連續核苷酸序列包含或由至少 14 個連續核苷酸、特定言之15、16、17、18、19、20、21、或 22 個連續核苷酸所組成。 20.   如實施例 1 至 18 之寡核苷酸，其中該連續核苷酸序列包含或由 16 至 22 個核苷酸組成。 21.   如實施例 20 之寡核苷酸，其中該連續核苷酸序列包含或由 18 至 20 個核苷酸組成。 22.   如實施例 1 至 21 之寡核苷酸，其中該寡核苷酸包含或由長度 14 至 30 個核苷酸組成。 23.   如實施例 22 之寡核苷酸，其中該寡核苷酸包含或由長度 16 至 24 個核苷酸組成。 24.   如實施例 22 或 24 之寡核苷酸，其中該寡核苷酸包含或由長度 18 至 20 個核苷酸組成。 25.   如實施例 1 至 24 之寡核苷酸，其中該寡核苷酸或連續核苷酸序列係單股。 26.   如實施例 1 至 25 之寡核苷酸，其中該寡核苷酸既不為 siRNA 亦不為自互補 (self-complementary)。 27.   如實施例 1 至 26 之寡核苷酸，其包含一個或多個修飾核苷。 28.   如實施例 27 之寡核苷酸，其中該一個或多個修飾核苷係高親和力修飾核苷。 29.   如實施例 27 或 28 之寡核苷酸，其中該一個或多個修飾核苷係 2' 糖修飾核苷。 30.   如實施例 29 之寡核苷酸，其中該一個或多個 2' 糖修飾核苷係獨立選自由 2'-O-烷基-RNA、2'-O-甲基-RNA、2'-烷氧基-RNA、2'-O-甲氧基乙基-RNA、2'-胺基-DNA、2'-氟-DNA、2'-氟-ANA 及 LNA 核苷所組成之群組。 31.   如實施例 29 或 30 之寡核苷酸，其中該一或多個 2' 糖修飾核苷係 LNA 核苷。 32.   如實施例 31 之反義寡核苷酸，其中該 LNA 核苷係選自氧基-LNA、胺基-LNA、硫代-LNA、cET 及 ENA。 33.   如實施例 31 或 32 之反義寡核苷酸，其中該修飾 LNA 核苷係氧基-LNA 具有下列 2'-4' 橋 -O-CH 2-。 34.   如實施例 33 之反義寡核苷酸，其中該氧基-LNA 係 β-D-氧基-LNA。 35.   如實施例 31 或 32 之反義寡核苷酸，其中該修飾 LNA 核苷係 cET 具有下列 2'-4' 橋 -O-CH(CH 3)-。 36.   如實施例 35 之反義寡核苷酸，其中該 cET 係 (S)cET，即 6'(S) 甲基-β-D-氧基-LNA。 37.   如實施例 31 或 32 之反義寡核苷酸，其中該 LNA 係 ENA，具有下列 2' – 4' 橋 -O-CH 2-CH 2-。 38.   如實施例 29 或 30 之寡核苷酸，其中該一或多個 2' 糖修飾核苷係 MOE 核苷。 39.   如實施例 1 至 38 中任一項之寡核苷酸，其中該寡核苷酸包含至少一個經修飾之核苷間鍵聯。 40.   如實施例 39 之寡核苷酸，其中該經修飾之核苷間鍵聯係抗核酸酶。 41.   如實施例 39 或 40 之寡核苷酸，其中該連續核苷酸序列內的該等核苷間鍵聯之至少 50% 係硫代磷酸酯核苷間鍵聯或硼烷磷酸酯核苷間鍵聯。 42.   如實施例 39 或 41 之寡核苷酸，其中該連續核苷酸序列內的該等核苷間鍵聯之 80% 係硫代磷酸酯核苷間鍵聯。 43.   如實施例 39 至 42 之寡核苷酸，其中所有該連續核苷酸序列內的該等核苷間鍵聯係硫代磷酸酯核苷間鍵聯。 44.   如實施例 1 至 43 之寡核苷酸，其中該寡核苷酸係能夠召募核糖核酸酶 H。 45.   如實施例 44 之寡核苷酸，其中該寡核苷酸或該連續核苷酸序列係缺口體。 46.   如實施例 45 之寡核苷酸，其中該缺口體具有式 5'-F-G-F'-3'，其中該 F 及 F' 翼區域獨立地包含或由 1 至 8 個核苷組成，其中 2 至 5 個係如實施例 32 至 38 之 2' 糖修飾核苷，且 G 係能夠召募核糖核酸酶 H 的介於 6 與 16 個核苷之間之區域。 47.   如實施例 46 之反義寡核苷酸，其中各翼區域 (F 及 F') 係特徵在於具有至少一個 2' 糖修飾核苷在 5' 端，且 該翼之 3' 端及該 G 區域具有一個 DNA 核苷相鄰於該翼區域 (如 G 區域 5' 及 3' 端)。 48.   如實施例 46 或 47 之寡核苷酸，其中在區域 F 及 F' 中之所有 2' 糖修飾核苷係相同 LNA 核苷。 49.   如實施例48 之寡核苷酸，其中所有 LNA 核苷係氧基-LNA 核苷。 50.   如實施例 46 或 47 之寡核苷酸，其中在區域 F 及 F' 中之所有 2' 糖修飾核苷係相同 MOE 核苷。 51.   如實施例 46 至 50 之寡核苷酸，其中 a)     該 F 區域長度為介於 3 與 8 個核苷酸之間，且由 3 至 5 個相同的 LNA 核苷和 0 至 4 個 DNA 核苷組成；且 b)     該 F' 區域長度為介於 2 與 6 個核苷酸之間，且由 2 至 4 個相同的 LNA 核苷和 0 至 2 個 DNA 核苷組成；且 c)     區域 G 係介於 6 與 14 個 DNA 核苷酸。 52.   如實施例 46 或 47 之寡核苷酸，其中區域 F 或 F' 中的至少一者進一步包含至少一個 2' 取代修飾核苷，其獨立地選自由下列所組成之群組：2'-O-烷基-RNA、2'-O-甲基-RNA、2'-烷氧基-RNA、2'-O-甲氧基乙基-RNA、2'-胺基-DNA 及 2'-氟-DNA。 53.   如實施例 46 至 50 或 52 之寡核苷酸，其中在區域 G 中之核糖核酸酶 H 召募核苷係選自 DNA、α-L-LNA、C4' 烷基化 DNA、ANA 及 2'F-ANA 及 UNA。 54.   如實施例 53 之寡核苷酸，其中在區域 G 中之核苷係 DNA 及/或 α-L-LNA 核苷。 55.   如實施例 53 或 54 之寡核苷酸，其中區域 G 由至少 75% DNA 核苷組成。 56.   如實施例 53 至 55 之寡核苷酸，其中該區域 G 中之所有核苷酸係 DNA。 57.   如實施例 1-56之寡核苷酸，其中該寡核苷酸係選自 CMP-ID-NO：9_102；9_103；9_104；11_1；49_38；49_51；49_179；49_189；53_1；56_1 及 62_1。 58.   如實施例 57 之寡核苷酸，其中該寡核苷酸係選自由下列所組成之群組之化合物：
CTTtAATttaatcactcAT SEQ ID NO：9；CMP-ID-NO：9_102
CTTTaatttaatcacTCAT SEQ ID NO：9；CMP-ID-NO：9_103
CTTTaatttaatcaCtCAT SEQ ID NO：9；CMP-ID-NO：9_104
CTTTaatttaatcaCTCA SEQ ID NO：11；CMP-ID-NO：11_1
TtaaCTCAaatcaaTtctCA SEQ ID NO：49；CMP-ID-NO：49_38
TtaActCAaatcaattCTCA SEQ ID NO：49；CMP-ID-NO：49_51
TTAactCaaatcaatTCtCA SEQ ID NO：49；CMP-ID-NO：49_179
TTAActcaaatcaattCTCA SEQ ID NO：49；CMP-ID-NO：49_189
CAACaccttttaattcATTA SEQ ID NO：53；CMP-ID-NO：53_1
CTCAtcaacaccttttaaTT SEQ ID NO：56；CMP-ID-NO：56_1
TTAactcatcaacaCCTT SEQ ID NO：62；CMP-ID-NO：62_1
其中大寫字母為 β-D-氧基 LNA 核苷，小寫字母為 DNA 核苷，所有 LNA C 皆為 5-甲基胞嘧啶，所有核苷間鍵聯皆為硫代磷酸酯核苷間鍵聯。 59.   如實施例 1 至 58 中任一項之反義寡核苷酸，其中該反義寡核苷酸係如圖 2 中所示之 CMP-ID-NO：9_103。 60.   如實施例 1 至 58 中任一項之反義寡核苷酸，其中該反義寡核苷酸係如圖 3 中所示之 CMP-ID-NO：9_104。 61.   如實施例 1 至 58 中任一項之反義寡核苷酸，其中該反義寡核苷酸係如圖 4 中所示之 CMP-ID-NO：11_1。 62.   如實施例 1 至 58 中任一項之反義寡核苷酸，其中該反義寡核苷酸係如圖 5 中所示之 CMP-ID-NO：49_38。 63.   如實施例 1 至 58 中任一項之反義寡核苷酸，其中該反義寡核苷酸係如圖 6 中所示之 CMP-ID-NO：49_189。 64.   一種共軛體，其包含如申請專利範圍 1 至 58 中任一項之寡核苷酸，以及至少一個共價接附於該寡核苷酸之共軛體部分。 65.   如實施例 59 之寡核苷酸共軛體，其中該共軛體部分係選自碳水化合物、細胞表面受體配體、原料藥、荷爾蒙、親脂性物質、聚合物、蛋白質、胜肽、毒素、維生素、病毒蛋白質或其組合。 66.   如實施例 59 或 65 之寡核苷酸共軛體，其中該共軛體有助於跨血腦障壁遞送。 67.   如實施例 66 之寡核苷酸共軛體，其中該共軛體係靶定運鐵蛋白受體的抗體或抗體片段。 68.   如實施例 59 至 67 之寡核苷酸共軛體，其包含連接子，其位在介於該寡核苷酸與該共軛體部份之間。 69.   如實施例 68 之寡核苷酸共軛體，其中該連接子係生理上不安定之連接子。 70.   一種醫藥組成物，其包含實施例 1 至 58 之寡核苷酸或實施例 59 至 69 之共軛，及醫藥上可接受之稀釋劑、載體、鹽及/或佐劑。 71.   一種製造實施例 1 至 58 之寡核苷酸之方法，其包含使核苷酸單元進行反應，藉此形成包含在該寡核苷酸中之共價連接之連續核苷酸單元。 72.   如實施例 71 之方法，其進一步包含使該連續核苷酸序列與非核苷酸共軛部分反應。 73.   一種製造實施例 70 之組成物之方法，其包含將該寡核苷酸與醫藥上可接受之稀釋劑、載體、鹽及/或佐劑混合。 74.   一種於活體內或活體外調制表現 Tau 的標靶細胞中之 Tau 表現之方法，該方法包含對該細胞投予有效量之如實施例 1 至 57 之寡核苷酸或如實施例 59 至 69 之共軛體或如實施例 70 之醫藥組成物。 75.   一種治療或預防疾病之方法，其包含對已罹患或易於罹患該疾病之個體投予治療或預防上有效量之如實施例 1 至 58 之寡核苷酸或如實施例 59 至 69 之共軛體或如實施例 70 之醫藥組成物。 76.   如實施例 1 至 57 之寡核苷酸或如實施例 59 至 69 之共軛體或如實施例 70 之醫藥組成物，其係用為治療或預防個體之疾病的藥物。 77.   一種如實施例 1 至 58 之寡核苷酸或如實施例 59 至 69 之共軛體之用途，其係用於製備供治療或預防個體之疾病的藥物。 78.   如實施例 75 至 77 之方法、寡核苷酸或用途，其中該疾病係與 Tau 活體內活性相關。 79.   如實施例 75 至 78 之方法、寡核苷酸或用途，其中該疾病係與 Tau 之過量表現及/或 Tau 異常含量相關。 80.   如實施例 79 之方法、寡核苷酸或用途，其中該 Tau比沒有如實施例 1 至 58 之寡核苷酸或如實施例 59 至 69 之共軛體或如實施例 70 之醫藥組成物時之表現，減少至少 30%、或至少 40%、或至少 50%、或至少 60%、或至少 70%、或至少 80%、或至少 90%、或至少 95%。 81.   如實施例 75 至 79 之方法、寡核苷酸或用途，其中該疾病係選自 Tau 異常沉積病變、阿茲海默症 (AD)、進行性上眼神經核麻痺 (PSP)、皮質基底核退化症 (CBD)、慢性創傷性腦病變 (CTE)、額顳葉失智症 (FTD) 及 FTDP-17、匹克症 (PiD)、嗜銀顆粒病 (AGD)、纏結為主的老年失智症 (TPSD)、與原發性年齡相關的 Tau 異常沉積病變 (PART)、唐氏症、關島 lytico-bodig 病、嬰兒型 Tau 異常沉積病變相關，包括半邊巨腦症 (HME)、結節性硬化症 (tuberous sclerosis complex)、局灶性皮質發育不良第 2b 型、神經節性神經膠質瘤、Hallervorden-Spatz 二氏症候群、腦鐵沉積性第 1 型的神經退化 (NBIA1)、神經節細胞瘤、亞急性硬化性泛腦炎、癲癇發作(癲癇)、網路功能障礙 (例如抑鬱) 及運動障礙 (movement disorder) (例如帕金森病)。 82.   如實施例 75 至 79 之方法、寡核苷酸或用途，其中該疾病係選自阿茲海默症 (AD)、進行性上眼神經核麻痺 (progressive supranuclear palsy) (PSP)、額顳葉失智症 (fronto- temporal dementia) (FTD) 或 FTDP-17。 83.   如實施例 75至 82 之方法、寡核苷酸或用途，其中該個體係哺乳動物。 84.   如實施例 83 之方法、寡核苷酸或用途，其中該哺乳動物係人。 實例 材料與方法 寡核苷酸模體序列與寡核苷酸化合物 表 5：寡核苷酸模體序列 (以SEQ ID NO表示)、其設計以及基於模體序列所設計的具體寡核苷酸化合物 (以 CMP-ID-NO表示) 的清單。
SEQ ID NO 模體序列 設計 寡核苷酸化合物 CMP-ID-NO 開始於SEQ ID NO：1 區域
6 tcactcatgccttaatc 4-11-2 TCACtcatgccttaaTC 6_1 12051 A
7 taatcactcatgcctta 4-9-4 TAATcactcatgcCTTA 7_1 12054 A
8 taatcactcatgcctt 4-8-4 TAATcactcatgCCTT 8_1 12055 A
9 ctttaatttaatcactcat 1-10-1-2-1-1-3 CtttaatttaaTcaCtCAT 9_1 12060 A
9 ctttaatttaatcactcat 1-10-1-1-2-1-3 CtttaatttaaTcACtCAT 9_2 12060 A
9 ctttaatttaatcactcat 1-10-2-3-3 CtttaatttaaTCactCAT 9_3 12060 A
9 ctttaatttaatcactcat 1-10-2-2-4 CtttaatttaaTCacTCAT 9_4 12060 A
9 ctttaatttaatcactcat 1-10-2-1-1-2-2 CtttaatttaaTCaCtcAT 9_5 12060 A
9 ctttaatttaatcactcat 1-10-2-1-1-1-3 CtttaatttaaTCaCtCAT 9_6 12060 A
9 ctttaatttaatcactcat 1-10-3-3-2 CtttaatttaaTCActcAT 9_7 12060 A
9 ctttaatttaatcactcat 1-10-3-2-3 CtttaatttaaTCActCAT 9_8 12060 A
9 ctttaatttaatcactcat 1-10-3-1-4 CtttaatttaaTCAcTCAT 9_9 12060 A
9 ctttaatttaatcactcat 1-10-4-2-2 CtttaatttaaTCACtcAT 9_10 12060 A
9 ctttaatttaatcactcat 1-5-1-8-4 CtttaaTttaatcacTCAT 9_11 12060 A
9 ctttaatttaatcactcat 1-5-1-7-1-1-3 CtttaaTttaatcaCtCAT 9_12 12060 A
9 ctttaatttaatcactcat 1-5-1-6-1-2-3 CtttaaTttaatcActCAT 9_13 12060 A
9 ctttaatttaatcactcat 1-5-1-6-1-1-4 CtttaaTttaatcAcTCAT 9_14 12060 A
9 ctttaatttaatcactcat 1-5-1-6-2-1-3 CtttaaTttaatcACtCAT 9_15 12060 A
9 ctttaatttaatcactcat 1-4-1-9-4 CtttaAtttaatcacTCAT 9_16 12060 A
9 ctttaatttaatcactcat 1-4-2-8-4 CtttaATttaatcacTCAT 9_17 12060 A
9 ctttaatttaatcactcat 1-3-1-10-4 CtttAatttaatcacTCAT 9_18 12060 A
9 ctttaatttaatcactcat 1-3-1-9-1-1-3 CtttAatttaatcaCtCAT 9_19 12060 A
9 ctttaatttaatcactcat 1-3-1-1-1-8-4 CtttAaTttaatcacTCAT 9_20 12060 A
9 ctttaatttaatcactcat 1-3-2-9-4 CtttAAtttaatcacTCAT 9_21 12060 A
9 ctttaatttaatcactcat 1-3-3-8-4 CtttAATttaatcacTCAT 9_22 12060 A
9 ctttaatttaatcactcat 1-2-1-11-4 CttTaatttaatcacTCAT 9_23 12060 A
9 ctttaatttaatcactcat 1-2-1-10-1-1-3 CttTaatttaatcaCtCAT 9_24 12060 A
9 ctttaatttaatcactcat 1-2-1-2-1-8-4 CttTaaTttaatcacTCAT 9_25 12060 A
9 ctttaatttaatcactcat 1-2-1-1-1-9-4 CttTaAtttaatcacTCAT 9_26 12060 A
9 ctttaatttaatcactcat 1-2-1-1-2-8-4 CttTaATttaatcacTCAT 9_27 12060 A
9 ctttaatttaatcactcat 1-2-2-11-3 CttTAatttaatcactCAT 9_28 12060 A
9 ctttaatttaatcactcat 1-2-2-10-4 CttTAatttaatcacTCAT 9_29 12060 A
9 ctttaatttaatcactcat 1-2-2-9-1-2-2 CttTAatttaatcaCtcAT 9_30 12060 A
9 ctttaatttaatcactcat 1-2-2-9-1-1-3 CttTAatttaatcaCtCAT 9_31 12060 A
9 ctttaatttaatcactcat 1-2-2-1-1-8-4 CttTAaTttaatcacTCAT 9_32 12060 A
9 ctttaatttaatcactcat 1-2-3-9-4 CttTAAtttaatcacTCAT 9_33 12060 A
9 ctttaatttaatcactcat 1-2-4-10-2 CttTAATttaatcactcAT 9_34 12060 A
9 ctttaatttaatcactcat 1-2-4-8-4 CttTAATttaatcacTCAT 9_35 12060 A
9 ctttaatttaatcactcat 1-1-1-3-1-8-4 CtTtaaTttaatcacTCAT 9_36 12060 A
9 ctttaatttaatcactcat 1-1-1-2-1-9-4 CtTtaAtttaatcacTCAT 9_37 12060 A
9 ctttaatttaatcactcat 1-1-1-2-2-8-4 CtTtaATttaatcacTCAT 9_38 12060 A
9 ctttaatttaatcactcat 1-1-1-1-1-10-4 CtTtAatttaatcacTCAT 9_39 12060 A
9 ctttaatttaatcactcat 1-1-1-1-1-9-1-1-3 CtTtAatttaatcaCtCAT 9_40 12060 A
9 ctttaatttaatcactcat 1-1-1-1-1-1-1-8-4 CtTtAaTttaatcacTCAT 9_41 12060 A
9 ctttaatttaatcactcat 1-1-1-1-2-9-4 CtTtAAtttaatcacTCAT 9_42 12060 A
9 ctttaatttaatcactcat 1-1-1-1-3-8-4 CtTtAATttaatcacTCAT 9_43 12060 A
9 ctttaatttaatcactcat 1-1-2-11-4 CtTTaatttaatcacTCAT 9_44 12060 A
9 ctttaatttaatcactcat 1-1-2-10-1-2-2 CtTTaatttaatcaCtcAT 9_45 12060 A
9 ctttaatttaatcactcat 1-1-2-10-1-1-3 CtTTaatttaatcaCtCAT 9_46 12060 A
9 ctttaatttaatcactcat 1-1-2-2-1-8-4 CtTTaaTttaatcacTCAT 9_47 12060 A
9 ctttaatttaatcactcat 1-1-2-1-1-9-4 CtTTaAtttaatcacTCAT 9_48 12060 A
9 ctttaatttaatcactcat 1-1-2-1-2-10-2 CtTTaATttaatcactcAT 9_49 12060 A
9 ctttaatttaatcactcat 1-1-2-1-2-8-4 CtTTaATttaatcacTCAT 9_50 12060 A
9 ctttaatttaatcactcat 1-1-3-11-3 CtTTAatttaatcactCAT 9_51 12060 A
9 ctttaatttaatcactcat 1-1-3-10-4 CtTTAatttaatcacTCAT 9_52 12060 A
9 ctttaatttaatcactcat 1-1-3-9-1-2-2 CtTTAatttaatcaCtcAT 9_53 12060 A
9 ctttaatttaatcactcat 1-1-3-9-1-1-3 CtTTAatttaatcaCtCAT 9_54 12060 A
9 ctttaatttaatcactcat 1-1-3-1-1-10-2 CtTTAaTttaatcactcAT 9_55 12060 A
9 ctttaatttaatcactcat 1-1-3-1-1-8-4 CtTTAaTttaatcacTCAT 9_56 12060 A
9 ctttaatttaatcactcat 1-1-4-11-2 CtTTAAtttaatcactcAT 9_57 12060 A
9 ctttaatttaatcactcat 1-1-4-9-4 CtTTAAtttaatcacTCAT 9_58 12060 A
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10 gctttaatttaatcactcat 1-1-1-2-1-1-1-8-4 GcTttAaTttaatcacTCAT 10_55 12060 A
10 gctttaatttaatcactcat 1-1-1-2-2-9-4 GcTttAAtttaatcacTCAT 10_56 12060 A
10 gctttaatttaatcactcat 1-1-1-1-1-11-4 GcTtTaatttaatcacTCAT 10_57 12060 A
10 gctttaatttaatcactcat 1-1-1-1-1-10-1-1-3 GcTtTaatttaatcaCtCAT 10_58 12060 A
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10 gctttaatttaatcactcat 1-1-1-1-1-1-1-9-4 GcTtTaAtttaatcacTCAT 10_60 12060 A
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10 gctttaatttaatcactcat 2-10-2-4-2 GCtttaatttaaTCactcAT 10_72 12060 A
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10 gctttaatttaatcactcat 3-2-2-11-2 GCTttAAtttaatcactcAT 10_88 12060 A
10 gctttaatttaatcactcat 3-1-1-9-1-1-1-1-2 GCTtTaatttaatcAcTcAT 10_89 12060 A
11 ctttaatttaatcactca 4-10-4 CTTTaatttaatcaCTCA 11_1 12061 A
12 ctttaatttaatcactc 4-9-4 CTTTaatttaatcACTC 12_1 12062 A
13 tccaagtcaatgcctggctt 3-14-3 TCCaagtcaatgcctggCTT 13_1 12076 A
14 atccaagtcaatgcctggct 3-14-3 ATCcaagtcaatgcctgGCT 14_1 12077 A
15 accatccaagtcaatgcctg 3-14-3 ACCatccaagtcaatgcCTG 15_1 12080 A
16 caccatccaagtcaatgcct 3-14-3 CACcatccaagtcaatgCCT 16_1 12081 A
17 tacaccatccaagtcaatgc 3-14-3 TACaccatccaagtcaaTGC 17_1 12083 A
18 ttacaccatccaagtcaatg 3-14-3 TTAcaccatccaagtcaATG 18_1 12084 A
19 acaccatccaagtcaat 3-10-4 ACAccatccaagtCAAT 19_1 12085 A
20 tacaccatccaagtcaa 3-10-4 TACaccatccaagTCAA 20_1 12086 A
21 ttacaccatccaagtca 4-11-2 TTACaccatccaagtCA 21_1 12087 A
22 ttacaccatccaagtc 4-9-3 TTACaccatccaaGTC 22_1 12088 A
23 aatattacaccatccaa 4-9-4 AATAttacaccatCCAA 23_1 12091 A
24 agaatattacaccatccaa 1-3-1-10-4 AgaaTattacaccatCCAA 24_1 12091 A
24 agaatattacaccatccaa 1-3-1-9-1-1-3 AgaaTattacaccaTcCAA 24_2 12091 A
24 agaatattacaccatccaa 1-3-1-9-2-1-2 AgaaTattacaccaTCcAA 24_3 12091 A
24 agaatattacaccatccaa 1-3-1-8-1-2-3 AgaaTattacaccAtcCAA 24_4 12091 A
24 agaatattacaccatccaa 1-3-1-8-1-1-4 AgaaTattacaccAtCCAA 24_5 12091 A
24 agaatattacaccatccaa 1-3-1-8-2-1-3 AgaaTattacaccATcCAA 24_6 12091 A
24 agaatattacaccatccaa 1-3-1-8-3-1-2 AgaaTattacaccATCcAA 24_7 12091 A
24 agaatattacaccatccaa 1-3-1-7-1-1-2-1-2 AgaaTattacacCaTCcAA 24_8 12091 A
24 agaatattacaccatccaa 1-3-1-6-1-1-1-1-1-1-2 AgaaTattacaCcAtCcAA 24_9 12091 A
24 agaatattacaccatccaa 1-3-1-6-1-1-2-1-3 AgaaTattacaCcATcCAA 24_10 12091 A
24 agaatattacaccatccaa 1-2-1-11-4 AgaAtattacaccatCCAA 24_11 12091 A
24 agaatattacaccatccaa 1-2-1-10-1-1-3 AgaAtattacaccaTcCAA 24_12 12091 A
24 agaatattacaccatccaa 1-2-2-11-3 AgaATattacaccatcCAA 24_13 12091 A
24 agaatattacaccatccaa 1-2-2-9-2-1-2 AgaATattacaccaTCcAA 24_14 12091 A
24 agaatattacaccatccaa 1-2-2-8-1-2-3 AgaATattacaccAtcCAA 24_15 12091 A
24 agaatattacaccatccaa 1-2-2-8-1-1-1-1-2 AgaATattacaccAtCcAA 24_16 12091 A
24 agaatattacaccatccaa 1-2-2-8-3-1-2 AgaATattacaccATCcAA 24_17 12091 A
24 agaatattacaccatccaa 1-2-2-7-2-1-1-1-2 AgaATattacacCAtCcAA 24_18 12091 A
24 agaatattacaccatccaa 1-1-1-10-1-1-4 AgAatattacaccAtCCAA 24_19 12091 A
24 agaatattacaccatccaa 1-1-1-10-3-1-2 AgAatattacaccATCcAA 24_20 12091 A
24 agaatattacaccatccaa 1-1-1-1-1-11-3 AgAaTattacaccatcCAA 24_21 12091 A
24 agaatattacaccatccaa 1-1-1-1-1-9-2-1-2 AgAaTattacaccaTCcAA 24_22 12091 A
24 agaatattacaccatccaa 1-1-1-1-1-8-1-2-3 AgAaTattacaccAtcCAA 24_23 12091 A
24 agaatattacaccatccaa 1-1-1-1-1-8-1-1-1-1-2 AgAaTattacaccAtCcAA 24_24 12091 A
24 agaatattacaccatccaa 1-1-1-1-1-8-3-1-2 AgAaTattacaccATCcAA 24_25 12091 A
24 agaatattacaccatccaa 1-1-1-1-1-7-1-3-3 AgAaTattacacCatcCAA 24_26 12091 A
24 agaatattacaccatccaa 1-1-1-1-1-6-1-4-3 AgAaTattacaCcatcCAA 24_27 12091 A
24 agaatattacaccatccaa 1-1-1-1-2-6-2-3-2 AgAaTAttacacCAtccAA 24_28 12091 A
24 agaatattacaccatccaa 1-1-2-10-2-1-2 AgAAtattacaccaTCcAA 24_29 12091 A
24 agaatattacaccatccaa 1-1-3-11-3 AgAATattacaccatcCAA 24_30 12091 A
24 agaatattacaccatccaa 1-1-3-10-1-1-2 AgAATattacaccatCcAA 24_31 12091 A
24 agaatattacaccatccaa 1-1-3-9-2-1-2 AgAATattacaccaTCcAA 24_32 12091 A
24 agaatattacaccatccaa 1-1-3-8-1-2-3 AgAATattacaccAtcCAA 24_33 12091 A
24 agaatattacaccatccaa 1-1-3-8-1-1-1-1-2 AgAATattacaccAtCcAA 24_34 12091 A
24 agaatattacaccatccaa 1-1-3-7-1-1-2-1-2 AgAATattacacCaTCcAA 24_35 12091 A
24 agaatattacaccatccaa 2-3-1-8-2-1-2 AGaatAttacaccaTCcAA 24_36 12091 A
24 agaatattacaccatccaa 2-3-1-6-1-3-3 AGaatAttacacCatcCAA 24_37 12091 A
24 agaatattacaccatccaa 2-2-1-11-3 AGaaTattacaccatcCAA 24_38 12091 A
24 agaatattacaccatccaa 2-2-1-10-1-1-2 AGaaTattacaccatCcAA 24_39 12091 A
24 agaatattacaccatccaa 2-2-1-9-2-1-2 AGaaTattacaccaTCcAA 24_40 12091 A
24 agaatattacaccatccaa 2-2-1-8-1-2-3 AGaaTattacaccAtcCAA 24_41 12091 A
24 agaatattacaccatccaa 2-2-1-8-1-1-1-1-2 AGaaTattacaccAtCcAA 24_42 12091 A
24 agaatattacaccatccaa 2-2-1-8-3-1-2 AGaaTattacaccATCcAA 24_43 12091 A
24 agaatattacaccatccaa 2-2-1-6-1-1-1-1-1-1-2 AGaaTattacaCcAtCcAA 24_44 12091 A
24 agaatattacaccatccaa 2-2-2-6-1-2-1-1-2 AGaaTAttacacCatCcAA 24_45 12091 A
24 agaatattacaccatccaa 2-1-1-10-2-1-2 AGaAtattacaccaTCcAA 24_46 12091 A
24 agaatattacaccatccaa 2-1-1-1-1-6-1-1-2-1-2 AGaAtAttacacCaTCcAA 24_47 12091 A
24 agaatattacaccatccaa 2-1-2-11-3 AGaATattacaccatcCAA 24_48 12091 A
24 agaatattacaccatccaa 2-1-2-10-1-1-2 AGaATattacaccatCcAA 24_49 12091 A
24 agaatattacaccatccaa 2-1-2-9-2-1-2 AGaATattacaccaTCcAA 24_50 12091 A
24 agaatattacaccatccaa 2-1-2-8-1-2-3 AGaATattacaccAtcCAA 24_51 12091 A
24 agaatattacaccatccaa 2-1-2-8-1-1-1-1-2 AGaATattacaccAtCcAA 24_52 12091 A
24 agaatattacaccatccaa 2-1-3-9-1-1-2 AGaATAttacaccatCcAA 24_53 12091 A
24 agaatattacaccatccaa 3-11-2-1-2 AGAatattacaccaTCcAA 24_54 12091 A
24 agaatattacaccatccaa 3-10-1-2-3 AGAatattacaccAtcCAA 24_55 12091 A
24 agaatattacaccatccaa 3-10-1-1-1-1-2 AGAatattacaccAtCcAA 24_56 12091 A
24 agaatattacaccatccaa 3-1-1-10-1-1-2 AGAaTattacaccatCcAA 24_57 12091 A
24 agaatattacaccatccaa 3-1-1-8-1-3-2 AGAaTattacaccAtccAA 24_58 12091 A
24 agaatattacaccatccaa 3-1-1-8-1-1-1-1-2 AGAaTattacaccAtCcAA 24_59 12091 A
24 agaatattacaccatccaa 4-11-1-1-2 AGAAtattacaccatCcAA 24_60 12091 A
24 agaatattacaccatccaa 4-8-1-4-2 AGAAtattacacCatccAA 24_61 12091 A
24 agaatattacaccatccaa 4-1-1-9-1-1-2 AGAAtAttacaccatCcAA 24_62 12091 A
25 cagaatattacaccatccaa 1-4-1-9-1-1-3 CagaaTattacaccaTcCAA 25_1 12091 A
25 cagaatattacaccatccaa 1-4-1-9-2-1-2 CagaaTattacaccaTCcAA 25_2 12091 A
25 cagaatattacaccatccaa 1-4-1-7-1-2-1-1-2 CagaaTattacacCatCcAA 25_3 12091 A
25 cagaatattacaccatccaa 1-4-1-6-1-1-1-1-1-1-2 CagaaTattacaCcAtCcAA 25_4 12091 A
25 cagaatattacaccatccaa 1-3-1-10-2-1-2 CagaAtattacaccaTCcAA 25_5 12091 A
25 cagaatattacaccatccaa 1-3-1-7-2-4-2 CagaAtattacaCCatccAA 25_6 12091 A
25 cagaatattacaccatccaa 1-3-1-1-1-6-2-3-2 CagaAtAttacacCAtccAA 25_7 12091 A
25 cagaatattacaccatccaa 1-3-2-11-3 CagaATattacaccatcCAA 25_8 12091 A
25 cagaatattacaccatccaa 1-3-2-10-1-1-2 CagaATattacaccatCcAA 25_9 12091 A
25 cagaatattacaccatccaa 1-3-2-9-2-1-2 CagaATattacaccaTCcAA 25_10 12091 A
25 cagaatattacaccatccaa 1-3-2-8-1-1-1-1-2 CagaATattacaccAtCcAA 25_11 12091 A
25 cagaatattacaccatccaa 1-2-1-11-2-1-2 CagAatattacaccaTCcAA 25_12 12091 A
25 cagaatattacaccatccaa 1-2-1-10-1-2-3 CagAatattacaccAtcCAA 25_13 12091 A
25 cagaatattacaccatccaa 1-2-1-2-1-6-1-1-2-1-2 CagAatAttacacCaTCcAA 25_14 12091 A
25 cagaatattacaccatccaa 1-2-1-1-1-11-3 CagAaTattacaccatcCAA 25_15 12091 A
25 cagaatattacaccatccaa 1-2-1-1-1-9-2-1-2 CagAaTattacaccaTCcAA 25_16 12091 A
25 cagaatattacaccatccaa 1-2-1-1-1-8-1-2-3 CagAaTattacaccAtcCAA 25_17 12091 A
25 cagaatattacaccatccaa 1-2-1-1-1-8-1-1-1-1-2 CagAaTattacaccAtCcAA 25_18 12091 A
25 cagaatattacaccatccaa 1-2-1-1-1-7-1-1-2-1-2 CagAaTattacacCaTCcAA 25_19 12091 A
25 cagaatattacaccatccaa 1-2-1-1-2-6-1-2-1-1-2 CagAaTAttacacCatCcAA 25_20 12091 A
25 cagaatattacaccatccaa 1-2-2-8-2-3-2 CagAAtattacacCAtccAA 25_21 12091 A
25 cagaatattacaccatccaa 1-2-2-8-2-1-1-1-2 CagAAtattacacCAtCcAA 25_22 12091 A
25 cagaatattacaccatccaa 1-1-1-2-1-11-3 CaGaaTattacaccatcCAA 25_23 12091 A
25 cagaatattacaccatccaa 1-1-1-2-1-10-1-1-2 CaGaaTattacaccatCcAA 25_24 12091 A
25 cagaatattacaccatccaa 1-1-1-2-1-9-2-1-2 CaGaaTattacaccaTCcAA 25_25 12091 A
25 cagaatattacaccatccaa 1-1-1-2-1-8-1-2-3 CaGaaTattacaccAtcCAA 25_26 12091 A
25 cagaatattacaccatccaa 1-1-1-2-1-8-1-1-1-1-2 CaGaaTattacaccAtCcAA 25_27 12091 A
25 cagaatattacaccatccaa 1-1-1-2-1-6-1-5-2 CaGaaTattacaCcatccAA 25_28 12091 A
25 cagaatattacaccatccaa 1-1-1-1-1-11-1-1-2 CaGaAtattacaccatCcAA 25_29 12091 A
25 cagaatattacaccatccaa 1-1-1-1-1-10-2-1-2 CaGaAtattacaccaTCcAA 25_30 12091 A
25 cagaatattacaccatccaa 1-1-1-1-1-1-1-9-1-1-2 CaGaAtAttacaccatCcAA 25_31 12091 A
25 cagaatattacaccatccaa 1-1-1-1-1-1-1-6-2-3-2 CaGaAtAttacacCAtccAA 25_32 12091 A
25 cagaatattacaccatccaa 1-1-2-10-1-1-1-1-2 CaGAatattacaccAtCcAA 25_33 12091 A
25 cagaatattacaccatccaa 1-1-2-8-1-1-1-3-2 CaGAatattacaCcAtccAA 25_34 12091 A
25 cagaatattacaccatccaa 2-3-1-10-1-1-2 CAgaaTattacaccatCcAA 25_35 12091 A
25 cagaatattacaccatccaa 2-3-1-8-1-3-2 CAgaaTattacaccAtccAA 25_36 12091 A
25 cagaatattacaccatccaa 2-3-1-8-1-1-1-1-2 CAgaaTattacaccAtCcAA 25_37 12091 A
25 cagaatattacaccatccaa 2-2-1-11-1-1-2 CAgaAtattacaccatCcAA 25_38 12091 A
25 cagaatattacaccatccaa 2-1-1-10-1-3-2 CAgAatattacaccAtccAA 25_39 12091 A
25 cagaatattacaccatccaa 2-1-1-10-1-1-1-1-2 CAgAatattacaccAtCcAA 25_40 12091 A
25 cagaatattacaccatccaa 2-1-1-1-1-8-1-3-2 CAgAaTattacaccAtccAA 25_41 12091 A
25 cagaatattacaccatccaa 2-1-1-1-1-7-1-4-2 CAgAaTattacacCatccAA 25_42 12091 A
25 cagaatattacaccatccaa 2-1-2-11-1-1-2 CAgAAtattacaccatCcAA 25_43 12091 A
26 gaatattacaccatccaa 1-10-2-1-4 GaatattacacCAtCCAA 26_1 12091 A
26 gaatattacaccatccaa 1-10-3-1-3 GaatattacacCATcCAA 26_2 12091 A
26 gaatattacaccatccaa 1-10-4-1-2 GaatattacacCATCcAA 26_3 12091 A
26 gaatattacaccatccaa 1-3-1-9-4 GaatAttacaccatCCAA 26_4 12091 A
26 gaatattacaccatccaa 1-2-1-10-4 GaaTattacaccatCCAA 26_5 12091 A
26 gaatattacaccatccaa 1-2-1-8-1-1-4 GaaTattacaccAtCCAA 26_6 12091 A
26 gaatattacaccatccaa 1-2-2-6-2-1-1-1-2 GaaTAttacacCAtCcAA 26_7 12091 A
26 gaatattacaccatccaa 1-1-1-11-4 GaAtattacaccatCCAA 26_8 12091 A
26 gaatattacaccatccaa 1-1-1-1-1-9-4 GaAtAttacaccatCCAA 26_9 12091 A
26 gaatattacaccatccaa 1-1-1-1-1-6-4-1-2 GaAtAttacacCATCcAA 26_10 12091 A
26 gaatattacaccatccaa 1-1-2-10-4 GaATattacaccatCCAA 26_11 12091 A
26 gaatattacaccatccaa 1-1-2-9-2-1-2 GaATattacaccaTCcAA 26_12 12091 A
26 gaatattacaccatccaa 1-1-2-8-1-1-4 GaATattacaccAtCCAA 26_13 12091 A
26 gaatattacaccatccaa 1-1-2-8-3-1-2 GaATattacaccATCcAA 26_14 12091 A
26 gaatattacaccatccaa 1-1-2-7-2-2-3 GaATattacacCAtcCAA 26_15 12091 A
26 gaatattacaccatccaa 2-10-1-1-4 GAatattacaccAtCCAA 26_16 12091 A
26 gaatattacaccatccaa 2-10-3-1-2 GAatattacaccATCcAA 26_17 12091 A
26 gaatattacaccatccaa 2-9-4-1-2 GAatattacacCATCcAA 26_18 12091 A
26 gaatattacaccatccaa 2-2-1-6-4-1-2 GAatAttacacCATCcAA 26_19 12091 A
26 gaatattacaccatccaa 2-1-1-11-3 GAaTattacaccatcCAA 26_20 12091 A
26 gaatattacaccatccaa 2-1-1-9-2-1-2 GAaTattacaccaTCcAA 26_21 12091 A
26 gaatattacaccatccaa 2-1-1-8-1-2-3 GAaTattacaccAtcCAA 26_22 12091 A
26 gaatattacaccatccaa 2-1-1-8-3-1-2 GAaTattacaccATCcAA 26_23 12091 A
26 gaatattacaccatccaa 2-1-1-7-1-3-3 GAaTattacacCatcCAA 26_24 12091 A
26 gaatattacaccatccaa 2-1-1-7-2-3-2 GAaTattacacCAtccAA 26_25 12091 A
26 gaatattacaccatccaa 3-11-4 GAAtattacaccatCCAA 26_26 12091 A
26 gaatattacaccatccaa 3-10-2-1-2 GAAtattacaccaTCcAA 26_27 12091 A
26 gaatattacaccatccaa 3-8-2-1-1-1-2 GAAtattacacCAtCcAA 26_28 12091 A
26 gaatattacaccatccaa 4-11-3 GAATattacaccatcCAA 26_29 12091 A
26 gaatattacaccatccaa 4-8-1-2-3 GAATattacaccAtcCAA 26_30 12091 A
26 gaatattacaccatccaa 4-7-1-1-2-1-2 GAATattacacCaTCcAA 26_31 12091 A
27 aatattacaccatcca 4-8-4 AATAttacaccaTCCA 27_1 12092 A
28 agaatattacaccatcca 1-3-1-10-3 AgaaTattacaccatCCA 28_1 12092 A
28 agaatattacaccatcca 1-3-1-9-1-1-2 AgaaTattacaccaTcCA 28_2 12092 A
28 agaatattacaccatcca 1-3-1-8-1-1-3 AgaaTattacaccAtCCA 28_3 12092 A
28 agaatattacaccatcca 1-3-1-8-2-1-2 AgaaTattacaccATcCA 28_4 12092 A
28 agaatattacaccatcca 1-2-1-11-3 AgaAtattacaccatCCA 28_5 12092 A
28 agaatattacaccatcca 1-2-1-10-4 AgaAtattacaccaTCCA 28_6 12092 A
28 agaatattacaccatcca 1-2-1-1-1-8-1-1-2 AgaAtAttacaccaTcCA 28_7 12092 A
28 agaatattacaccatcca 1-2-1-1-1-6-1-3-2 AgaAtAttacacCatcCA 28_8 12092 A
28 agaatattacaccatcca 1-2-2-11-2 AgaATattacaccatcCA 28_9 12092 A
28 agaatattacaccatcca 1-2-2-8-1-2-2 AgaATattacaccAtcCA 28_10 12092 A
28 agaatattacaccatcca 1-1-1-11-4 AgAatattacaccaTCCA 28_11 12092 A
28 agaatattacaccatcca 1-1-1-10-1-1-3 AgAatattacaccAtCCA 28_12 12092 A
28 agaatattacaccatcca 1-1-1-9-2-2-2 AgAatattacacCAtcCA 28_13 12092 A
28 agaatattacaccatcca 1-1-1-2-1-6-1-3-2 AgAatAttacacCatcCA 28_14 12092 A
28 agaatattacaccatcca 1-1-1-2-1-6-1-2-3 AgAatAttacacCatCCA 28_15 12092 A
28 agaatattacaccatcca 1-1-1-1-1-11-2 AgAaTattacaccatcCA 28_16 12092 A
28 agaatattacaccatcca 1-1-1-1-1-10-3 AgAaTattacaccatCCA 28_17 12092 A
28 agaatattacaccatcca 1-1-1-1-1-8-1-2-2 AgAaTattacaccAtcCA 28_18 12092 A
28 agaatattacaccatcca 1-1-1-1-1-8-1-1-3 AgAaTattacaccAtCCA 28_19 12092 A
28 agaatattacaccatcca 1-1-1-1-1-7-1-3-2 AgAaTattacacCatcCA 28_20 12092 A
28 agaatattacaccatcca 1-1-1-1-1-6-1-4-2 AgAaTattacaCcatcCA 28_21 12092 A
28 agaatattacaccatcca 1-1-1-1-2-6-1-3-2 AgAaTAttacacCatcCA 28_22 12092 A
28 agaatattacaccatcca 1-1-2-11-3 AgAAtattacaccatCCA 28_23 12092 A
28 agaatattacaccatcca 1-1-3-11-2 AgAATattacaccatcCA 28_24 12092 A
28 agaatattacaccatcca 1-1-3-8-1-2-2 AgAATattacaccAtcCA 28_25 12092 A
28 agaatattacaccatcca 2-2-1-11-2 AGaaTattacaccatcCA 28_26 12092 A
28 agaatattacaccatcca 2-2-1-8-1-2-2 AGaaTattacaccAtcCA 28_27 12092 A
28 agaatattacaccatcca 2-1-1-11-3 AGaAtattacaccatCCA 28_28 12092 A
28 agaatattacaccatcca 2-1-2-11-2 AGaATattacaccatcCA 28_29 12092 A
28 agaatattacaccatcca 2-1-2-8-1-2-2 AGaATattacaccAtcCA 28_30 12092 A
28 agaatattacaccatcca 3-10-1-2-2 AGAatattacaccAtcCA 28_31 12092 A
28 agaatattacaccatcca 3-1-1-11-2 AGAaTattacaccatcCA 28_32 12092 A
28 agaatattacaccatcca 3-1-1-8-1-2-2 AGAaTattacaccAtcCA 28_33 12092 A
29 cagaatattacaccatcca 1-4-1-9-1-1-2 CagaaTattacaccaTcCA 29_1 12092 A
29 cagaatattacaccatcca 1-3-1-11-3 CagaAtattacaccatCCA 29_2 12092 A
29 cagaatattacaccatcca 1-3-1-7-1-4-2 CagaAtattacaCcatcCA 29_3 12092 A
29 cagaatattacaccatcca 1-3-2-11-2 CagaATattacaccatcCA 29_4 12092 A
29 cagaatattacaccatcca 1-3-2-8-1-2-2 CagaATattacaccAtcCA 29_5 12092 A
29 cagaatattacaccatcca 1-3-2-7-1-3-2 CagaATattacacCatcCA 29_6 12092 A
29 cagaatattacaccatcca 1-2-1-1-1-11-2 CagAaTattacaccatcCA 29_7 12092 A
29 cagaatattacaccatcca 1-2-1-1-1-8-1-2-2 CagAaTattacaccAtcCA 29_8 12092 A
29 cagaatattacaccatcca 1-2-3-11-2 CagAATattacaccatcCA 29_9 12092 A
29 cagaatattacaccatcca 1-1-1-2-1-11-2 CaGaaTattacaccatcCA 29_10 12092 A
29 cagaatattacaccatcca 1-1-1-2-1-8-1-2-2 CaGaaTattacaccAtcCA 29_11 12092 A
29 cagaatattacaccatcca 1-1-2-10-1-2-2 CaGAatattacaccAtcCA 29_12 12092 A
29 cagaatattacaccatcca 2-1-1-10-1-2-2 CAgAatattacaccAtcCA 29_13 12092 A
29 cagaatattacaccatcca 2-1-1-7-1-2-1-2-2 CAgAatattacAccAtcCA 29_14 12092 A
30 gaatattacaccatcca 1-10-2-1-3 GaatattacacCAtCCA 30_1 12092 A
30 gaatattacaccatcca 1-3-1-8-4 GaatAttacaccaTCCA 30_2 12092 A
30 gaatattacaccatcca 1-2-1-10-3 GaaTattacaccatCCA 30_3 12092 A
30 gaatattacaccatcca 1-2-1-8-1-1-3 GaaTattacaccAtCCA 30_4 12092 A
30 gaatattacaccatcca 1-1-1-11-3 GaAtattacaccatCCA 30_5 12092 A
30 gaatattacaccatcca 1-1-1-10-4 GaAtattacaccaTCCA 30_6 12092 A
30 gaatattacaccatcca 1-1-1-8-2-1-3 GaAtattacacCAtCCA 30_7 12092 A
30 gaatattacaccatcca 1-1-1-7-2-3-2 GaAtattacaCCatcCA 30_8 12092 A
30 gaatattacaccatcca 1-1-1-1-1-6-3-1-2 GaAtAttacacCATcCA 30_9 12092 A
30 gaatattacaccatcca 1-1-2-10-3 GaATattacaccatCCA 30_10 12092 A
30 gaatattacaccatcca 1-1-2-8-1-1-3 GaATattacaccAtCCA 30_11 12092 A
30 gaatattacaccatcca 2-11-4 GAatattacaccaTCCA 30_12 12092 A
30 gaatattacaccatcca 2-10-1-1-3 GAatattacaccAtCCA 30_13 12092 A
30 gaatattacaccatcca 2-2-1-9-3 GAatAttacaccatCCA 30_14 12092 A
30 gaatattacaccatcca 2-2-1-6-1-3-2 GAatAttacacCatcCA 30_15 12092 A
30 gaatattacaccatcca 2-1-1-11-2 GAaTattacaccatcCA 30_16 12092 A
30 gaatattacaccatcca 2-1-1-10-3 GAaTattacaccatCCA 30_17 12092 A
30 gaatattacaccatcca 2-1-1-8-1-2-2 GAaTattacaccAtcCA 30_18 12092 A
30 gaatattacaccatcca 2-1-1-8-1-1-3 GAaTattacaccAtCCA 30_19 12092 A
30 gaatattacaccatcca 2-1-1-7-2-2-2 GAaTattacacCAtcCA 30_20 12092 A
30 gaatattacaccatcca 2-1-1-6-1-4-2 GAaTattacaCcatcCA 30_21 12092 A
30 gaatattacaccatcca 3-11-3 GAAtattacaccatCCA 30_22 12092 A
30 gaatattacaccatcca 3-8-1-3-2 GAAtattacacCatcCA 30_23 12092 A
30 gaatattacaccatcca 4-11-2 GAATattacaccatcCA 30_24 12092 A
30 gaatattacaccatcca 4-8-1-2-2 GAATattacaccAtcCA 30_25 12092 A
31 tcagaatattacaccatcca 1-1-1-3-1-11-2 TcAgaaTattacaccatcCA 31_1 12092 A
31 tcagaatattacaccatcca 1-1-1-3-1-8-1-2-2 TcAgaaTattacaccAtcCA 31_2 12092 A
31 tcagaatattacaccatcca 1-1-1-2-1-10-1-1-2 TcAgaAtattacaccaTcCA 31_3 12092 A
32 agaatattacaccatcc 1-3-1-9-3 AgaaTattacaccaTCC 32_1 12093 A
32 agaatattacaccatcc 1-3-1-8-4 AgaaTattacaccATCC 32_2 12093 A
32 agaatattacaccatcc 1-3-2-6-1-2-2 AgaaTAttacacCatCC 32_3 12093 A
32 agaatattacaccatcc 1-2-1-10-3 AgaAtattacaccaTCC 32_4 12093 A
32 agaatattacaccatcc 1-2-1-6-2-1-1-1-2 AgaAtattacACcAtCC 32_5 12093 A
32 agaatattacaccatcc 1-2-1-1-1-6-1-2-2 AgaAtAttacacCatCC 32_6 12093 A
32 agaatattacaccatcc 1-2-2-9-3 AgaATattacaccaTCC 32_7 12093 A
32 agaatattacaccatcc 1-2-2-8-1-1-2 AgaATattacaccAtCC 32_8 12093 A
32 agaatattacaccatcc 1-2-2-8-4 AgaATattacaccATCC 32_9 12093 A
32 agaatattacaccatcc 1-1-1-11-3 AgAatattacaccaTCC 32_10 12093 A
32 agaatattacaccatcc 1-1-1-10-4 AgAatattacaccATCC 32_11 12093 A
32 agaatattacaccatcc 1-1-1-8-1-1-1-1-2 AgAatattacaCcAtCC 32_12 12093 A
32 agaatattacaccatcc 1-1-1-8-1-1-4 AgAatattacaCcATCC 32_13 12093 A
32 agaatattacaccatcc 1-1-1-7-1-3-3 AgAatattacAccaTCC 32_14 12093 A
32 agaatattacaccatcc 1-1-1-7-2-3-2 AgAatattacACcatCC 32_15 12093 A
32 agaatattacaccatcc 1-1-1-7-3-2-2 AgAatattacACCatCC 32_16 12093 A
32 agaatattacaccatcc 1-1-1-1-1-9-3 AgAaTattacaccaTCC 32_17 12093 A
32 agaatattacaccatcc 1-1-1-1-1-8-1-1-2 AgAaTattacaccAtCC 32_18 12093 A
32 agaatattacaccatcc 1-1-1-1-1-8-4 AgAaTattacaccATCC 32_19 12093 A
32 agaatattacaccatcc 1-1-1-1-1-7-1-2-2 AgAaTattacacCatCC 32_20 12093 A
32 agaatattacaccatcc 1-1-1-1-1-6-1-1-1-1-2 AgAaTattacaCcAtCC 32_21 12093 A
32 agaatattacaccatcc 1-1-2-10-3 AgAAtattacaccaTCC 32_22 12093 A
32 agaatattacaccatcc 1-1-2-7-2-2-2 AgAAtattacaCCatCC 32_23 12093 A
32 agaatattacaccatcc 1-1-2-6-1-1-2-1-2 AgAAtattacAcCAtCC 32_24 12093 A
32 agaatattacaccatcc 1-1-3-10-2 AgAATattacaccatCC 32_25 12093 A
32 agaatattacaccatcc 1-1-3-9-3 AgAATattacaccaTCC 32_26 12093 A
32 agaatattacaccatcc 1-1-3-8-1-1-2 AgAATattacaccAtCC 32_27 12093 A
32 agaatattacaccatcc 1-1-3-8-4 AgAATattacaccATCC 32_28 12093 A
32 agaatattacaccatcc 1-1-3-6-1-1-1-1-2 AgAATattacaCcAtCC 32_29 12093 A
32 agaatattacaccatcc 2-2-1-10-2 AGaaTattacaccatCC 32_30 12093 A
32 agaatattacaccatcc 2-2-1-9-3 AGaaTattacaccaTCC 32_31 12093 A
32 agaatattacaccatcc 2-2-1-8-1-1-2 AGaaTattacaccAtCC 32_32 12093 A
32 agaatattacaccatcc 2-2-1-8-4 AGaaTattacaccATCC 32_33 12093 A
32 agaatattacaccatcc 2-1-1-11-2 AGaAtattacaccatCC 32_34 12093 A
32 agaatattacaccatcc 2-1-1-10-3 AGaAtattacaccaTCC 32_35 12093 A
32 agaatattacaccatcc 2-1-1-8-1-1-3 AGaAtattacacCaTCC 32_36 12093 A
32 agaatattacaccatcc 2-1-1-6-1-2-4 AGaAtattacAccATCC 32_37 12093 A
32 agaatattacaccatcc 2-1-2-10-2 AGaATattacaccatCC 32_38 12093 A
32 agaatattacaccatcc 2-1-2-8-1-1-2 AGaATattacaccAtCC 32_39 12093 A
32 agaatattacaccatcc 3-11-3 AGAatattacaccaTCC 32_40 12093 A
32 agaatattacaccatcc 3-10-1-1-2 AGAatattacaccAtCC 32_41 12093 A
32 agaatattacaccatcc 3-7-1-3-3 AGAatattacAccaTCC 32_42 12093 A
32 agaatattacaccatcc 3-7-1-2-1-1-2 AGAatattacAccAtCC 32_43 12093 A
32 agaatattacaccatcc 3-7-1-1-1-2-2 AGAatattacAcCatCC 32_44 12093 A
32 agaatattacaccatcc 3-2-1-9-2 AGAatAttacaccatCC 32_45 12093 A
32 agaatattacaccatcc 3-1-1-10-2 AGAaTattacaccatCC 32_46 12093 A
32 agaatattacaccatcc 3-1-1-8-1-1-2 AGAaTattacaccAtCC 32_47 12093 A
32 agaatattacaccatcc 4-11-2 AGAAtattacaccatCC 32_48 12093 A
32 agaatattacaccatcc 4-10-3 AGAAtattacaccaTCC 32_49 12093 A
32 agaatattacaccatcc 4-8-1-2-2 AGAAtattacacCatCC 32_50 12093 A
32 agaatattacaccatcc 4-6-1-1-1-2-2 AGAAtattacAcCatCC 32_51 12093 A
33 cagaatattacaccatcc 1-4-1-9-3 CagaaTattacaccaTCC 33_1 12093 A
33 cagaatattacaccatcc 1-3-1-10-3 CagaAtattacaccaTCC 33_2 12093 A
33 cagaatattacaccatcc 1-3-1-7-1-2-3 CagaAtattacaCcaTCC 33_3 12093 A
33 cagaatattacaccatcc 1-3-1-6-1-3-3 CagaAtattacAccaTCC 33_4 12093 A
33 cagaatattacaccatcc 1-3-1-6-2-3-2 CagaAtattacACcatCC 33_5 12093 A
33 cagaatattacaccatcc 1-3-2-10-2 CagaATattacaccatCC 33_6 12093 A
33 cagaatattacaccatcc 1-3-2-9-3 CagaATattacaccaTCC 33_7 12093 A
33 cagaatattacaccatcc 1-3-2-8-1-1-2 CagaATattacaccAtCC 33_8 12093 A
33 cagaatattacaccatcc 1-2-1-11-3 CagAatattacaccaTCC 33_9 12093 A
33 cagaatattacaccatcc 1-2-1-2-1-8-3 CagAatAttacaccaTCC 33_10 12093 A
33 cagaatattacaccatcc 1-2-1-1-1-9-3 CagAaTattacaccaTCC 33_11 12093 A
33 cagaatattacaccatcc 1-2-2-10-3 CagAAtattacaccaTCC 33_12 12093 A
33 cagaatattacaccatcc 1-2-2-8-1-1-3 CagAAtattacacCaTCC 33_13 12093 A
33 cagaatattacaccatcc 1-2-3-6-1-3-2 CagAATattacaCcatCC 33_14 12093 A
33 cagaatattacaccatcc 1-1-1-3-1-6-2-1-2 CaGaatAttacacCAtCC 33_15 12093 A
33 cagaatattacaccatcc 1-1-1-2-1-8-1-1-2 CaGaaTattacaccAtCC 33_16 12093 A
33 cagaatattacaccatcc 1-1-1-1-1-11-2 CaGaAtattacaccatCC 33_17 12093 A
33 cagaatattacaccatcc 1-1-1-1-1-10-3 CaGaAtattacaccaTCC 33_18 12093 A
33 cagaatattacaccatcc 1-1-1-1-1-7-1-3-2 CaGaAtattacaCcatCC 33_19 12093 A
33 cagaatattacaccatcc 1-1-1-1-1-6-2-1-1-1-2 CaGaAtattacACcAtCC 33_20 12093 A
33 cagaatattacaccatcc 1-1-2-10-1-1-2 CaGAatattacaccAtCC 33_21 12093 A
33 cagaatattacaccatcc 2-3-1-10-2 CAgaaTattacaccatCC 33_22 12093 A
33 cagaatattacaccatcc 2-3-1-8-1-1-2 CAgaaTattacaccAtCC 33_23 12093 A
33 cagaatattacaccatcc 2-2-1-11-2 CAgaAtattacaccatCC 33_24 12093 A
33 cagaatattacaccatcc 2-2-1-10-3 CAgaAtattacaccaTCC 33_25 12093 A
33 cagaatattacaccatcc 2-2-1-1-1-6-1-2-2 CAgaAtAttacacCatCC 33_26 12093 A
33 cagaatattacaccatcc 2-1-1-11-3 CAgAatattacaccaTCC 33_27 12093 A
33 cagaatattacaccatcc 2-1-1-10-1-1-2 CAgAatattacaccAtCC 33_28 12093 A
33 cagaatattacaccatcc 2-1-1-1-1-10-2 CAgAaTattacaccatCC 33_29 12093 A
33 cagaatattacaccatcc 2-1-1-1-1-8-1-1-2 CAgAaTattacaccAtCC 33_30 12093 A
33 cagaatattacaccatcc 2-1-2-11-2 CAgAAtattacaccatCC 33_31 12093 A
33 cagaatattacaccatcc 2-1-2-6-1-4-2 CAgAAtattacAccatCC 33_32 12093 A
33 cagaatattacaccatcc 3-1-1-11-2 CAGaAtattacaccatCC 33_33 12093 A
34 gaatattacaccatcc 4-8-4 GAATattacaccATCC 34_1 12093 A
35 tcagaatattacaccatcc 2-4-1-10-2 TCagaaTattacaccatCC 35_1 12093 A
35 tcagaatattacaccatcc 2-3-1-11-2 TCagaAtattacaccatCC 35_2 12093 A
35 tcagaatattacaccatcc 2-3-1-6-1-4-2 TCagaAtattacAccatCC 35_3 12093 A
36 agaatattacaccatc 4-8-4 AGAAtattacacCATC 36_1 12094 A
37 cagaatattacaccat 4-8-4 CAGAatattacaCCAT 37_1 12095 A
38 caattctcatttcaaccttc 2-14-4 CAattctcatttcaacCTTC 38_1 39562 B
39 tcaattctcatttcaacctt 2-15-3 TCaattctcatttcaacCTT 39_1 39563 B
40 atcaattctcatttcaacct 3-15-2 ATCaattctcatttcaacCT 40_1 39564 B
41 aatcaattctcatttcaacc 4-13-3 AATCaattctcatttcaACC 41_1 39565 B
42 aaatcaattctcatttcaac 4-12-4 AAATcaattctcatttCAAC 42_1 39566 B
43 caaatcaattctcatttcaa 4-12-4 CAAAtcaattctcattTCAA 43_1 39567 B
44 tcaaatcaattctcatttca 3-13-4 TCAaatcaattctcatTTCA 44_1 39568 B
45 ctcaaatcaattctcatttc 4-13-3 CTCAaatcaattctcatTTC 45_1 39569 B
46 actcaaatcaattctcattt 4-12-4 ACTCaaatcaattctcATTT 46_1 39570 B
47 aactcaaatcaattctcatt 4-12-4 AACTcaaatcaattctCATT 47_1 39571 B
48 taactcaaatcaattctcat 4-12-4 TAACtcaaatcaattcTCAT 48_1 39572 B
49 ttaactcaaatcaattctca 1-5-1-10-3 TtaactCaaatcaattcTCA 49_1 39573 B
49 ttaactcaaatcaattctca 1-5-2-10-2 TtaactCAaatcaattctCA 49_2 39573 B
49 ttaactcaaatcaattctca 1-5-2-9-3 TtaactCAaatcaattcTCA 49_3 39573 B
49 ttaactcaaatcaattctca 1-4-2-11-2 TtaacTCaaatcaattctCA 49_4 39573 B
49 ttaactcaaatcaattctca 1-4-3-10-2 TtaacTCAaatcaattctCA 49_5 39573 B
49 ttaactcaaatcaattctca 1-3-1-11-1-1-2 TtaaCtcaaatcaattCtCA 49_6 39573 B
49 ttaactcaaatcaattctca 1-3-1-11-4 TtaaCtcaaatcaattCTCA 49_7 39573 B
49 ttaactcaaatcaattctca 1-3-1-10-2-1-2 TtaaCtcaaatcaatTCtCA 49_8 39573 B
49 ttaactcaaatcaattctca 1-3-1-9-1-3-2 TtaaCtcaaatcaaTtctCA 49_9 39573 B
49 ttaactcaaatcaattctca 1-3-1-9-1-2-3 TtaaCtcaaatcaaTtcTCA 49_10 39573 B
49 ttaactcaaatcaattctca 1-3-1-9-1-1-1-1-2 TtaaCtcaaatcaaTtCtCA 49_11 39573 B
49 ttaactcaaatcaattctca 1-3-1-9-1-1-4 TtaaCtcaaatcaaTtCTCA 49_12 39573 B
49 ttaactcaaatcaattctca 1-3-1-9-3-1-2 TtaaCtcaaatcaaTTCtCA 49_13 39573 B
49 ttaactcaaatcaattctca 1-3-1-7-1-4-3 TtaaCtcaaatcAattcTCA 49_14 39573 B
49 ttaactcaaatcaattctca 1-3-1-2-1-9-3 TtaaCtcAaatcaattcTCA 49_15 39573 B
49 ttaactcaaatcaattctca 1-3-1-2-1-8-1-1-2 TtaaCtcAaatcaattCtCA 49_16 39573 B
49 ttaactcaaatcaattctca 1-3-1-2-1-8-4 TtaaCtcAaatcaattCTCA 49_17 39573 B
49 ttaactcaaatcaattctca 1-3-1-2-1-7-1-2-2 TtaaCtcAaatcaatTctCA 49_18 39573 B
49 ttaactcaaatcaattctca 1-3-1-2-1-7-2-1-2 TtaaCtcAaatcaatTCtCA 49_19 39573 B
49 ttaactcaaatcaattctca 1-3-1-2-1-6-1-3-2 TtaaCtcAaatcaaTtctCA 49_20 39573 B
49 ttaactcaaatcaattctca 1-3-1-2-1-6-1-2-3 TtaaCtcAaatcaaTtcTCA 49_21 39573 B
49 ttaactcaaatcaattctca 1-3-1-2-1-6-1-1-1-1-2 TtaaCtcAaatcaaTtCtCA 49_22 39573 B
49 ttaactcaaatcaattctca 1-3-1-2-1-6-1-1-4 TtaaCtcAaatcaaTtCTCA 49_23 39573 B
49 ttaactcaaatcaattctca 1-3-1-2-1-6-3-1-2 TtaaCtcAaatcaaTTCtCA 49_24 39573 B
49 ttaactcaaatcaattctca 1-3-1-1-1-11-2 TtaaCtCaaatcaattctCA 49_25 39573 B
49 ttaactcaaatcaattctca 1-3-1-1-1-10-3 TtaaCtCaaatcaattcTCA 49_26 39573 B
49 ttaactcaaatcaattctca 1-3-1-1-1-9-1-1-2 TtaaCtCaaatcaattCtCA 49_27 39573 B
49 ttaactcaaatcaattctca 1-3-1-1-1-9-4 TtaaCtCaaatcaattCTCA 49_28 39573 B
49 ttaactcaaatcaattctca 1-3-1-1-1-8-2-1-2 TtaaCtCaaatcaatTCtCA 49_29 39573 B
49 ttaactcaaatcaattctca 1-3-1-1-2-10-2 TtaaCtCAaatcaattctCA 49_30 39573 B
49 ttaactcaaatcaattctca 1-3-1-1-2-9-3 TtaaCtCAaatcaattcTCA 49_31 39573 B
49 ttaactcaaatcaattctca 1-3-1-1-2-8-1-1-2 TtaaCtCAaatcaattCtCA 49_32 39573 B
49 ttaactcaaatcaattctca 1-3-1-1-2-6-1-3-2 TtaaCtCAaatcaaTtctCA 49_33 39573 B
49 ttaactcaaatcaattctca 1-3-1-1-2-6-1-1-1-1-2 TtaaCtCAaatcaaTtCtCA 49_34 39573 B
49 ttaactcaaatcaattctca 1-3-3-11-2 TtaaCTCaaatcaattctCA 49_35 39573 B
49 ttaactcaaatcaattctca 1-3-3-9-1-1-2 TtaaCTCaaatcaattCtCA 49_36 39573 B
49 ttaactcaaatcaattctca 1-3-4-10-2 TtaaCTCAaatcaattctCA 49_37 39573 B
49 ttaactcaaatcaattctca 1-3-4-6-1-3-2 TtaaCTCAaatcaaTtctCA 49_38 39573 B
49 ttaactcaaatcaattctca 1-2-1-11-2-1-2 TtaActcaaatcaatTCtCA 49_39 39573 B
49 ttaactcaaatcaattctca 1-2-1-10-1-1-1-1-2 TtaActcaaatcaaTtCtCA 49_40 39573 B
49 ttaactcaaatcaattctca 1-2-1-10-1-1-4 TtaActcaaatcaaTtCTCA 49_41 39573 B
49 ttaactcaaatcaattctca 1-2-1-3-1-8-1-1-2 TtaActcAaatcaattCtCA 49_42 39573 B
49 ttaactcaaatcaattctca 1-2-1-3-1-7-2-1-2 TtaActcAaatcaatTCtCA 49_43 39573 B
49 ttaactcaaatcaattctca 1-2-1-3-1-6-1-2-3 TtaActcAaatcaaTtcTCA 49_44 39573 B
49 ttaactcaaatcaattctca 1-2-1-3-1-6-1-1-1-1-2 TtaActcAaatcaaTtCtCA 49_45 39573 B
49 ttaactcaaatcaattctca 1-2-1-2-1-9-1-1-2 TtaActCaaatcaattCtCA 49_46 39573 B
49 ttaactcaaatcaattctca 1-2-1-2-1-9-4 TtaActCaaatcaattCTCA 49_47 39573 B
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55 catcaacaccttttaattca 2-14-4 CAtcaacaccttttaaTTCA 55_1 72865 C
56 ctcatcaacaccttttaatt 4-14-2 CTCAtcaacaccttttaaTT 56_1 72867 C
57 actcatcaacaccttttaat 2-14-4 ACtcatcaacacctttTAAT 57_1 72868 C
58 aactcatcaacaccttttaa 3-13-4 AACtcatcaacaccttTTAA 58_1 72869 C
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65 gttaactcatcaacac 4-9-3 GTTAactcatcaaCAC 65_1 72876 C
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67 ccgttttcttaccaccct 5-10-5 CC oGTTttettaeeAC oCCT 67_1 114184 -
模體序列代表寡核苷酸中存在的核鹼基的連續序列。 設計指的是缺口體設計，F-G-F'。在經典的缺口體設計中，例如 3-10-3，側翼 (F 和 F') 中的所有核苷酸由相同的 2'-糖修飾核苷所構成，例如 LNA、cET、或 MOE，並且在中間的一段 DNA 形成缺口 (G)。在具有交替側翼設計的缺口體中，寡核苷酸之側翼係經註解為一系列整數，表示許多 2' 糖修飾核苷 (M)，隨後是許多 DNA 核苷 (D)。例如，具有 2-2-1 模體之側翼表示 5' [M] 2-[D] 2-[M] 3' 且 1-1-1-1-1 模體表示 5' [M]-[D]-[M]-[D]-[M] 3'。兩個側翼在 5' 和 3' 端均具有 2' 糖修飾核苷。由許多 DNA 核苷 (通常在 6 和 16 之間) 構成的缺口區 (G) 位於側翼之間。 表中的標題「寡核苷酸化合物」代表基元序列的特定設計。大寫字母代表 β-D-氧基 LNA 核苷，有劃底線大寫字母代表 MOE 核苷，小寫字母代表 DNA 核苷，所有 LNA C 是 5-甲基胞嘧啶，e 代表 5-甲基胞嘧啶 DNA，所有核苷間鍵聯都是硫代磷酸酯核苷間鍵聯 (除非在核苷酸之間用下標字母標記)，下標 o 代表磷酸二酯鍵。 寡核苷酸合成
寡核苷酸合成已為此技術領域中所公知。以下就可採用的合成方式加以說明。本發明之寡核苷酸的製造方法可能在所用裝置、撐體及濃度方面略有差異。
在 Oligomaker 48 上，以 1 微莫耳刻度，透過亞磷醯胺法，於脲苷通用撐體上合成寡核苷酸。在合成結束時，以氨水於 60℃ 處理 5 至 16 小時，將所述寡核苷酸自撐體上裂解。使用逆相 HPLC (RP-HPLC) 或固相萃取來進行所述寡核苷酸的純化，之後以 UPLC 進行特性分析，再用 ESI-MS 進一步確定分子質量。 寡核苷酸的延長：
利用 5'-O-DMT-保護醯胺在乙腈中的 0.1 莫耳溶液以及 DCI (4,5–二氰基咪唑) 的乙腈 (0.25 莫耳) 溶液做為激活物，進行 β-氰乙基-亞磷醯胺 (DNA-A(Bz)、DNA-G(ibu)、DNA-C(Bz)、DNA-T、LNA-5-甲基-C(Bz)、LNA-A(Bz)、LNA-G(dmf) 或 LNA-T) 的耦合。於最終循環時，可使用具有所需修飾的亞磷醯胺，所需修飾例如用以連附複合基團的 C6 連接子，或複合基團本身。為導入硫代磷酸酯鍵聯，使用氫化黃原素 (0.01 莫耳於乙腈/吡啶 9:1) 執行硫醇化處理。可利用 0.02 莫耳的碘於 THF/吡啶/水 7:2:1 導入磷酸二酯鍵聯。其餘試劑為通常用於寡核苷酸合成者。
可於固相合成的最後循環使用經商購取得的 C6 胺基連接子亞磷醯胺來進行後固相合成接合，在脫保護及自撐體裂解後，便可分離出胺基連結脫保護寡核苷酸。接著使用標準合成方法，透過官能基團的活化來導入共軛體。 以 RP-HPLC 純化：
使用製備性 RP-HPLC 在 Phenomenex Jupiter C18 10µ 150x10 毫米管柱上對粗產化合物進行純化。使用 0.1 莫耳 pH 為 8 的醋酸銨及乙腈為緩衝液，流速為每分鐘 5 毫升。將蒐集而得的碎片凍乾以產生純化的化合物，其通常為白色固體狀。 縮寫：
DCI：         4,5-二氰基咪唑 DCM：        二氯甲烷 DMF：        二甲基甲醯胺 DMT：        4,4'-二甲氧三苯甲基 THF：         四氫呋喃 Bz：           苯甲醯基 Ibu：          異丁醯基 RP-HPLC： 逆相高效液相層析 T m檢驗：
將寡核苷酸及 RNA 目標 (磷酸鹽連結，PO) 雙鏈體在 500 毫升無 核糖核酸酶水中稀釋至 3 毫莫耳，而後與 500 毫升 2x T m緩衝液 (200 毫莫耳氯化鈉、0.2 毫莫耳 EDTA、20 毫莫耳磷酸鈉，pH 7.0) 混合。將所述溶液加熱至 95℃ 並維持 3 分鐘，而後放置在室溫中退火 30 分鐘。在配備有 Peltier 溫度編程器 PTP6 的 Lambda 40 UV/VIS 分光光度計上利用 PE Templab 軟體 (Perkin Elmer) 測量雙鏈體融化溫度 (T m)。溫度自 20℃ 漸升至 95℃，然後降至 25℃，於 260 奈米處記錄吸收度。利用第一衍生物及融化和退火的局部最大值來評估雙鏈體 T m。 初代神經元細胞培養
初代神經元培養物係建立自小鼠 tau 基因剔除背景上表現人 tau 轉殖基因的 E18 基因轉殖小鼠的前腦。(Andorfer 等人，J Neurochem 86:582–590 (2003))。根據製造商的操作方案 (Worthington Biochemical Corporation, LK0031050)，藉由木瓜酶消化產生初代神經元。簡言之，從小鼠 MAPT 無效之背景上表現完整的人微管相連蛋白 Tau (MAPT) 基因之 hTau 小鼠 E18 BAC-Tg 胚胎解剖前腦，且在木瓜酶/DNase (DNA水解酶)/Earle 平衡鹽溶液 (EBSS) 溶液中於 37°C 培育 30 至 45 分鐘。在研磨和離心細胞沉澱後，將反應藉由與含有蛋白酶抑制劑、牛血清白蛋白 (BSA) 和 DNA 水解酶的 EBSS 一起培育來終止。將細胞研磨並用補充有 2% B-27、100 μg/ml 青黴素、85 μg/ml 鏈黴素和 0.5 mM 麩醯胺酸的 Neurobasal (NB, Invitrogen) 洗滌。 基因轉殖 Tau 小鼠 (hTau 小鼠)
雄性和雌性基因轉殖小鼠 (30-40g) 表現 tau 轉殖基因，其源自人 PAC (係由 tau 啟動子驅動的 H1 單倍型) (Polydor 等人， J. Neurosci.(2009) 29(34): 10741-9)，且其中天然小鼠 Tau 基因係已刪除，係用於評估耐受性、藥效學終點和組織藥物濃度。
使動物居住於維持在固定溫度 (21 ± 2℃) 及濕度 (50 ± 10%) 的聚落室中，並且每天照光 12 小時 (早晨 6:00 開始光照)。所有動物在研究期間均可 任意取用食物及飲水。行為研究係在 0700 至 1500 小時進行。
根據 Haley 和 McCormick 的方法，使用配有 27 或 30 號針頭的 Hamilton 微注射器進行腦室內 (ICV) 注射。針頭在離尖端 2.5 mm 處配有聚乙烯護罩，以限制其穿透腦部。使用異氟烷麻醉劑 (1.5-4%) 麻醉小鼠。待予注射之小鼠係用一手的拇指和食指將頸部後方的鬆弛皮膚抓住。施加溫和但穩定的壓力，然後藉由壓靠在堅固平坦表面上來固定動物的頭部。然後將針尖插入穿過頭皮及頭骨，前囟的側向約 1 mm 及尾部 1 mm 處。一旦針被定位，ASO 在鹽水載劑中以 5 微升的體積給予，並在 20 至 30 秒注射到右側 (或左側) 側腦室。在移除之前將針留在原位 10 秒。此程序不需要手術或切開。將動物置於加熱墊上保溫，直到他們從程序中恢復為止。
投予後 3 天和/或 4 週，用過量異氟醚犧牲小鼠，然後快速斷頭，在乾冰上收集腦組織 (右側，額葉皮質區域) 以用於後來的 Tau qPCR。 用於細胞培養和分化人幹細胞衍生神經元的培養基 N2B27 + SFA 培養基 = N2B27 + S,F,A 細胞介素
所使用之細胞介素 編號 提供商 儲液 最終用於 N2B27 (稀釋度)
SHH (音蝟因子(sonic hedgehog)) 100-45 Peprotech 100 ug/ml 於 PBS +0.1%BSA 中  1:500 (200 ng/ml)
FGF8 100-25 Peprotech 100 ug/ml 於  1:1000 (100 ng/ml)
AA (Aa2-P) A8960 Sigma PBS +0.1% BSA 100 mM 於 DMEM:F12 中  1:1000
N2B27 + BGAA 培養基 = N2B27 + B,G,Aa,cA 細胞介素 +P/S+ 層連結蛋白
所使用之細胞介素 編號 提供商 儲液 最終用於 N2B27 (稀釋度)
BDNF 450-02 Peprotech 20 ug/ml 於 PBS +0.1%BSA 中  1:1000
GDNF 450-10 Peprotech 10 ug/ml 於 PBS +0.1%BSA 中  1:1000
AA (Aa2-P) A8960 Sigma 100 mM 於 DMEM:F12 中  1:1000
cAMP D 009 BIOLOG Life Science 200 mM 於水中  1:400
PenStrep 15140-122 Gibco 1%
層連結蛋白 11243217001 Roche 1mg/ml  1:500
實例 1 ASO 靶向 MAPT 內含子之活體外篩選
在來自人源化 Tau 小鼠 (807 ASO 靶向 MAPT 內含子) 的初代神經元細胞中進行反義寡核苷酸 (ASO) 篩選。
藉由 QUANTIGENE® 分析測量 ASO 在活體外減少 MAPT mRNA 的能力。各個 tau mRNA 減少係藉由減去檢定背景信號並經由持家基因微管蛋白 mRNA 信號使每個孔歸一化來標準化。
初代神經元細胞培養係如「材料和方法」部分中所述來製備，且以每孔 10,000 個細胞平板接種在聚-D-離胺酸塗覆的 384 孔平板上，並維持在含有 B27、glutamax 和 青黴素-鏈黴素的 Neurobasal 培養基中。將 ASO 稀釋在水中並加入到 DIV01 的細胞中至最終濃度為 0.5 µM。加入 ASO 後，將神經元在 37℃ 和 5% CO 2下培育 5 天，以達到 mRNA 的穩態減少。除去培養基並將細胞在 DPBS 中洗滌 1 次。溶裂物訊息 RNA 的測量使用 QUANTIGENE® 2.0 Reagent System (AFFYMETRIX®) 來進行，其使用分支 DNA 訊號擴增方法定量 RNA 依賴於特異設計的 RNA 捕獲探針 (capture probe) 組。細胞係使用藉由將 50 µl 蛋白酶 K 加入到 5 ml 預熱的溶裂混合物中所製的工作細胞溶胞緩衝液來溶裂，並用 dH 2O 稀釋至 1:4 最終稀釋。將工作溶胞緩衝液加入平板 (45 µl/孔) 中、研磨混合、密封並在 55℃ 培育 30 分鐘。溶裂後，將孔儲存在 -80℃ 或立即檢定。
取決於所用的特異性捕獲探針 (tau 或微管蛋白)，將溶裂物稀釋在溶裂混合物中。然後將 27 µl/孔總量加入捕獲平板 (塗覆有捕獲探針的 384 孔聚苯乙烯平板)。根據製造商的說明 (QUANTIGENE® 2.0 AFFYMETRIX®)，工作探針組試劑係藉由組合 2.2 ml 無核酸酶水、1.2 ml 之溶裂混合物、184 µl 封阻試劑、和 66.8 µl specific 2.0 探針組 (人 MAPT，目錄 #15486) 及小鼠 β3 微管蛋白 (目錄 #SB-17245) 而產生。然後將 7 µl 工作探針組試劑加入到捕獲平板上的 27 µl 溶裂物稀釋液 (或 27 µl 溶裂混合物用於背景樣本)。將平板離心，然後在 55℃ 培育 16-20 小時以雜交 (目標 RNA 捕獲)。藉由用緩衝液洗滌平板 3 次以除去未結合的物質，開始信號放大和目標 RNA 的偵測。將 2.0 Pre-Amplifier 雜交試劑 (30 µl/孔) 加入，在 55℃ 下培育 1 小時，然後吸出並加入洗滌緩衝液並吸出 3 次。然後如所述加入 2.0 Amplifier 雜交試劑 (30 µl/孔)，在 55℃ 培育 1 小時並如前所述重複洗滌。接下來加入 2.0 Label Probe 雜交試劑 (30 µl/孔)，在 50℃ 培育 1 小時並如前所述重複洗滌。最後，將平板離心以除去任何過量的洗滌緩衝液，並加入 2.0 基質 (30 µl/孔)。將平板在室溫下培育 5 分鐘，並在 15 分鐘內以光度計模式在 PerkinElmer Envision 多重標記讀數器上對平板成像。
對於關注之基因，從每個技術重複的平均信號中減去平均測定背景信號。將關注之基因的已減去背景之平均信號除以持家微管蛋白 RNA 的已減去背景之平均信號。經處理樣本之抑制百分比係相對於未經處理樣本來計算 (即，該值越低，抑制越大)。未經處理樣品的背景變異性可導致經處理樣本的抑制百分比等於或高於背景，並且在這些情況下，抑制百分比表示為 100% 對照抑制 (即無抑制)。
圖 1 顯示所有 807 ASO 所達到的 MAPT mRNA 減少。在圖中，顯示 MAPT 標靶核酸上的三個區域 A、B 和 C。這些區域的 ASO 盛行率高，與對照組 (100%) 相比，使目標降低到 40% 或更低。 實例 2 ASO 靶定 MAPT 上的選定區域之活體外篩選
基於實例 1 中的篩選，設計新的 ASO 庫以靶定區域 A、B 和 C，如圖 1 所示。模體序列及寡核苷酸化合物係示於上述表 5。
如實例 1 中所述進行篩選。結果示於表 6 中。 表 6 抗 MAPT 化合物的活體外篩選
CMP-ID-NO 化合物 對照組之 MAPT mRNA %
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20_1 TACaccatccaagTCAA 18
21_1 TTACaccatccaagtCA 0
22_1 TTACaccatccaaGTC 5
23_1 AATAttacaccatCCAA 0
24_1 AgaaTattacaccatCCAA 11
24_2 AgaaTattacaccaTcCAA 8
24_3 AgaaTattacaccaTCcAA 6
24_4 AgaaTattacaccAtcCAA 11
24_5 AgaaTattacaccAtCCAA 14
24_6 AgaaTattacaccATcCAA 6
24_7 AgaaTattacaccATCcAA 2
24_8 AgaaTattacacCaTCcAA 12
24_9 AgaaTattacaCcAtCcAA 11
24_10 AgaaTattacaCcATcCAA 18
24_11 AgaAtattacaccatCCAA 10
24_12 AgaAtattacaccaTcCAA 12
24_13 AgaATattacaccatcCAA 1
24_14 AgaATattacaccaTCcAA 1
24_15 AgaATattacaccAtcCAA 9
24_16 AgaATattacaccAtCcAA 0
24_17 AgaATattacaccATCcAA 10
24_18 AgaATattacacCAtCcAA 3
24_19 AgAatattacaccAtCCAA 10
24_20 AgAatattacaccATCcAA 13
24_21 AgAaTattacaccatcCAA 0
24_22 AgAaTattacaccaTCcAA 3
24_23 AgAaTattacaccAtcCAA 13
24_24 AgAaTattacaccAtCcAA 1
24_25 AgAaTattacaccATCcAA 8
24_26 AgAaTattacacCatcCAA 3
24_27 AgAaTattacaCcatcCAA 1
24_28 AgAaTAttacacCAtccAA 5
24_29 AgAAtattacaccaTCcAA 13
24_30 AgAATattacaccatcCAA 10
24_31 AgAATattacaccatCcAA 4
24_32 AgAATattacaccaTCcAA 12
24_33 AgAATattacaccAtcCAA 13
24_34 AgAATattacaccAtCcAA 5
24_35 AgAATattacacCaTCcAA 4
24_36 AGaatAttacaccaTCcAA 5
24_37 AGaatAttacacCatcCAA 2
24_38 AGaaTattacaccatcCAA 11
24_39 AGaaTattacaccatCcAA 3
24_40 AGaaTattacaccaTCcAA 17
24_41 AGaaTattacaccAtcCAA 9
24_42 AGaaTattacaccAtCcAA 2
24_43 AGaaTattacaccATCcAA 5
24_44 AGaaTattacaCcAtCcAA 9
24_45 AGaaTAttacacCatCcAA 3
24_46 AGaAtattacaccaTCcAA 9
24_47 AGaAtAttacacCaTCcAA 26
24_48 AGaATattacaccatcCAA 8
24_49 AGaATattacaccatCcAA 0
24_50 AGaATattacaccaTCcAA 2
24_51 AGaATattacaccAtcCAA 4
24_52 AGaATattacaccAtCcAA 0
24_53 AGaATAttacaccatCcAA 1
24_54 AGAatattacaccaTCcAA 5
24_55 AGAatattacaccAtcCAA 1
24_56 AGAatattacaccAtCcAA 0
24_57 AGAaTattacaccatCcAA 0
24_58 AGAaTattacaccAtccAA 13
24_59 AGAaTattacaccAtCcAA 11
24_60 AGAAtattacaccatCcAA 11
24_61 AGAAtattacacCatccAA 56
24_62 AGAAtAttacaccatCcAA 4
25_1 CagaaTattacaccaTcCAA 8
25_2 CagaaTattacaccaTCcAA 11
25_3 CagaaTattacacCatCcAA 9
25_4 CagaaTattacaCcAtCcAA 12
25_5 CagaAtattacaccaTCcAA 20
25_6 CagaAtattacaCCatccAA 10
25_7 CagaAtAttacacCAtccAA 6
25_8 CagaATattacaccatcCAA 5
25_9 CagaATattacaccatCcAA 6
25_10 CagaATattacaccaTCcAA 9
25_11 CagaATattacaccAtCcAA 12
25_12 CagAatattacaccaTCcAA 11
25_13 CagAatattacaccAtcCAA 2
25_14 CagAatAttacacCaTCcAA 19
25_15 CagAaTattacaccatcCAA 13
25_16 CagAaTattacaccaTCcAA 7
25_17 CagAaTattacaccAtcCAA 0
25_18 CagAaTattacaccAtCcAA 13
25_19 CagAaTattacacCaTCcAA 6
25_20 CagAaTAttacacCatCcAA 12
25_21 CagAAtattacacCAtccAA 2
25_22 CagAAtattacacCAtCcAA 25
25_23 CaGaaTattacaccatcCAA 2
25_24 CaGaaTattacaccatCcAA 3
25_25 CaGaaTattacaccaTCcAA 5
25_26 CaGaaTattacaccAtcCAA 0
25_27 CaGaaTattacaccAtCcAA 10
25_28 CaGaaTattacaCcatccAA 4
25_29 CaGaAtattacaccatCcAA 6
25_30 CaGaAtattacaccaTCcAA 3
25_31 CaGaAtAttacaccatCcAA 6
25_32 CaGaAtAttacacCAtccAA 2
25_33 CaGAatattacaccAtCcAA 5
25_34 CaGAatattacaCcAtccAA 10
25_35 CAgaaTattacaccatCcAA 5
25_36 CAgaaTattacaccAtccAA 5
25_37 CAgaaTattacaccAtCcAA 3
25_38 CAgaAtattacaccatCcAA 26
25_39 CAgAatattacaccAtccAA 1
25_40 CAgAatattacaccAtCcAA 11
25_41 CAgAaTattacaccAtccAA 6
25_42 CAgAaTattacacCatccAA 73
25_43 CAgAAtattacaccatCcAA 1
26_1 GaatattacacCAtCCAA 11
26_2 GaatattacacCATcCAA 13
26_3 GaatattacacCATCcAA 10
26_4 GaatAttacaccatCCAA 0
26_5 GaaTattacaccatCCAA 2
26_6 GaaTattacaccAtCCAA 0
26_7 GaaTAttacacCAtCcAA 8
26_8 GaAtattacaccatCCAA 1
26_9 GaAtAttacaccatCCAA 1
26_10 GaAtAttacacCATCcAA 22
26_11 GaATattacaccatCCAA 1
26_12 GaATattacaccaTCcAA 2
26_13 GaATattacaccAtCCAA 3
26_14 GaATattacaccATCcAA 3
26_15 GaATattacacCAtcCAA 1
26_16 GAatattacaccAtCCAA 0
26_17 GAatattacaccATCcAA 1
26_18 GAatattacacCATCcAA 8
26_19 GAatAttacacCATCcAA 22
26_20 GAaTattacaccatcCAA 1
26_21 GAaTattacaccaTCcAA 1
26_22 GAaTattacaccAtcCAA 4
26_23 GAaTattacaccATCcAA 5
26_24 GAaTattacacCatcCAA 9
26_25 GAaTattacacCAtccAA 2
26_26 GAAtattacaccatCCAA 3
26_27 GAAtattacaccaTCcAA 3
26_28 GAAtattacacCAtCcAA 5
26_29 GAATattacaccatcCAA 0
26_30 GAATattacaccAtcCAA 0
26_31 GAATattacacCaTCcAA 24
27_1 AATAttacaccaTCCA 0
28_1 AgaaTattacaccatCCA 1
28_2 AgaaTattacaccaTcCA 6
28_3 AgaaTattacaccAtCCA 1
28_4 AgaaTattacaccATcCA 5
28_5 AgaAtattacaccatCCA 5
28_6 AgaAtattacaccaTCCA 6
28_7 AgaAtAttacaccaTcCA 3
28_8 AgaAtAttacacCatcCA 4
28_9 AgaATattacaccatcCA 2
28_10 AgaATattacaccAtcCA 0
28_11 AgAatattacaccaTCCA 8
28_12 AgAatattacaccAtCCA 1
28_13 AgAatattacacCAtcCA 1
28_14 AgAatAttacacCatcCA 3
28_15 AgAatAttacacCatCCA 6
28_16 AgAaTattacaccatcCA 3
28_17 AgAaTattacaccatCCA 1
28_18 AgAaTattacaccAtcCA 3
28_19 AgAaTattacaccAtCCA 0
28_20 AgAaTattacacCatcCA 6
28_21 AgAaTattacaCcatcCA 3
28_22 AgAaTAttacacCatcCA 5
28_23 AgAAtattacaccatCCA 0
28_24 AgAATattacaccatcCA 2
28_25 AgAATattacaccAtcCA 3
28_26 AGaaTattacaccatcCA 2
28_27 AGaaTattacaccAtcCA 1
28_28 AGaAtattacaccatCCA 1
28_29 AGaATattacaccatcCA 0
28_30 AGaATattacaccAtcCA 1
28_31 AGAatattacaccAtcCA 1
28_32 AGAaTattacaccatcCA 1
28_33 AGAaTattacaccAtcCA 5
29_1 CagaaTattacaccaTcCA 1
29_2 CagaAtattacaccatCCA 4
29_3 CagaAtattacaCcatcCA 15
29_4 CagaATattacaccatcCA 6
29_5 CagaATattacaccAtcCA 12
29_6 CagaATattacacCatcCA 3
29_7 CagAaTattacaccatcCA 2
29_8 CagAaTattacaccAtcCA 9
29_9 CagAATattacaccatcCA 0
29_10 CaGaaTattacaccatcCA 0
29_11 CaGaaTattacaccAtcCA 7
29_12 CaGAatattacaccAtcCA 4
29_13 CAgAatattacaccAtcCA 0
29_14 CAgAatattacAccAtcCA 2
30_1 GaatattacacCAtCCA 20
30_2 GaatAttacaccaTCCA 2
30_3 GaaTattacaccatCCA 1
30_4 GaaTattacaccAtCCA 1
30_5 GaAtattacaccatCCA 0
30_6 GaAtattacaccaTCCA 1
30_7 GaAtattacacCAtCCA 4
30_8 GaAtattacaCCatcCA 2
30_9 GaAtAttacacCATcCA 20
30_10 GaATattacaccatCCA 1
30_11 GaATattacaccAtCCA 4
30_12 GAatattacaccaTCCA 1
30_13 GAatattacaccAtCCA 1
30_14 GAatAttacaccatCCA 2
30_15 GAatAttacacCatcCA 3
30_16 GAaTattacaccatcCA 5
30_17 GAaTattacaccatCCA 0
30_18 GAaTattacaccAtcCA 5
30_19 GAaTattacaccAtCCA 3
30_20 GAaTattacacCAtcCA 2
30_21 GAaTattacaCcatcCA 2
30_22 GAAtattacaccatCCA 4
30_23 GAAtattacacCatcCA 2
30_24 GAATattacaccatcCA 1
30_25 GAATattacaccAtcCA 3
31_1 TcAgaaTattacaccatcCA 10
31_2 TcAgaaTattacaccAtcCA 3
31_3 TcAgaAtattacaccaTcCA 7
32_1 AgaaTattacaccaTCC 1
32_2 AgaaTattacaccATCC 1
32_3 AgaaTAttacacCatCC 0
32_4 AgaAtattacaccaTCC 5
32_5 AgaAtattacACcAtCC 39
32_6 AgaAtAttacacCatCC 7
32_7 AgaATattacaccaTCC 1
32_8 AgaATattacaccAtCC 0
32_9 AgaATattacaccATCC 1
32_10 AgAatattacaccaTCC 1
32_11 AgAatattacaccATCC 5
32_12 AgAatattacaCcAtCC 5
32_13 AgAatattacaCcATCC 15
32_14 AgAatattacAccaTCC 3
32_15 AgAatattacACcatCC 0
32_16 AgAatattacACCatCC 18
32_17 AgAaTattacaccaTCC 4
32_18 AgAaTattacaccAtCC 3
32_19 AgAaTattacaccATCC 3
32_20 AgAaTattacacCatCC 10
32_21 AgAaTattacaCcAtCC 18
32_22 AgAAtattacaccaTCC 5
32_23 AgAAtattacaCCatCC 6
32_24 AgAAtattacAcCAtCC 34
32_25 AgAATattacaccatCC 1
32_26 AgAATattacaccaTCC 1
32_27 AgAATattacaccAtCC 2
32_28 AgAATattacaccATCC 2
32_29 AgAATattacaCcAtCC 13
32_30 AGaaTattacaccatCC 5
32_31 AGaaTattacaccaTCC 0
32_32 AGaaTattacaccAtCC 4
32_33 AGaaTattacaccATCC 1
32_34 AGaAtattacaccatCC 2
32_35 AGaAtattacaccaTCC 1
32_36 AGaAtattacacCaTCC 4
32_37 AGaAtattacAccATCC 11
32_38 AGaATattacaccatCC 0
32_39 AGaATattacaccAtCC 0
32_40 AGAatattacaccaTCC 4
32_41 AGAatattacaccAtCC 0
32_42 AGAatattacAccaTCC 2
32_43 AGAatattacAccAtCC 10
32_44 AGAatattacAcCatCC 12
32_45 AGAatAttacaccatCC 3
32_46 AGAaTattacaccatCC 1
32_47 AGAaTattacaccAtCC 1
32_48 AGAAtattacaccatCC 0
32_49 AGAAtattacaccaTCC 0
32_50 AGAAtattacacCatCC 0
32_51 AGAAtattacAcCatCC 5
33_1 CagaaTattacaccaTCC 7
33_2 CagaAtattacaccaTCC 55
33_3 CagaAtattacaCcaTCC 19
33_4 CagaAtattacAccaTCC 8
33_5 CagaAtattacACcatCC 20
33_6 CagaATattacaccatCC 1
33_7 CagaATattacaccaTCC 2
33_8 CagaATattacaccAtCC 3
33_9 CagAatattacaccaTCC 1
33_10 CagAatAttacaccaTCC 10
33_11 CagAaTattacaccaTCC 0
33_12 CagAAtattacaccaTCC 11
33_13 CagAAtattacacCaTCC 4
33_14 CagAATattacaCcatCC 3
33_15 CaGaatAttacacCAtCC 5
33_16 CaGaaTattacaccAtCC 1
33_17 CaGaAtattacaccatCC 1
33_18 CaGaAtattacaccaTCC 14
33_19 CaGaAtattacaCcatCC 6
33_20 CaGaAtattacACcAtCC 53
33_21 CaGAatattacaccAtCC 0
33_22 CAgaaTattacaccatCC 0
33_23 CAgaaTattacaccAtCC 1
33_24 CAgaAtattacaccatCC 3
33_25 CAgaAtattacaccaTCC 61
33_26 CAgaAtAttacacCatCC 5
33_27 CAgAatattacaccaTCC 8
33_28 CAgAatattacaccAtCC 0
33_29 CAgAaTattacaccatCC 0
33_30 CAgAaTattacaccAtCC 1
33_31 CAgAAtattacaccatCC 13
33_32 CAgAAtattacAccatCC 1
33_33 CAGaAtattacaccatCC 10
34_1 GAATattacaccATCC 0
35_1 TCagaaTattacaccatCC 10
35_2 TCagaAtattacaccatCC 11
35_3 TCagaAtattacAccatCC 9
36_1 AGAAtattacacCATC 0
37_1 CAGAatattacaCCAT 0
38_1 CAattctcatttcaacCTTC 14
39_1 TCaattctcatttcaacCTT 35
40_1 ATCaattctcatttcaacCT 17
41_1 AATCaattctcatttcaACC 28
42_1 AAATcaattctcatttCAAC 38
43_1 CAAAtcaattctcattTCAA 22
44_1 TCAaatcaattctcatTTCA 0
45_1 CTCAaatcaattctcatTTC 6
46_1 ACTCaaatcaattctcATTT 5
47_1 AACTcaaatcaattctCATT 37
48_1 TAACtcaaatcaattcTCAT 20
49_1 TtaactCaaatcaattcTCA 46
49_2 TtaactCAaatcaattctCA 35
49_3 TtaactCAaatcaattcTCA 9
49_4 TtaacTCaaatcaattctCA 33
49_5 TtaacTCAaatcaattctCA 6
49_6 TtaaCtcaaatcaattCtCA 63
49_7 TtaaCtcaaatcaattCTCA 18
49_8 TtaaCtcaaatcaatTCtCA 19
49_9 TtaaCtcaaatcaaTtctCA 80
49_10 TtaaCtcaaatcaaTtcTCA 26
49_11 TtaaCtcaaatcaaTtCtCA 30
49_12 TtaaCtcaaatcaaTtCTCA 18
49_13 TtaaCtcaaatcaaTTCtCA 32
49_14 TtaaCtcaaatcAattcTCA 22
49_15 TtaaCtcAaatcaattcTCA 20
49_16 TtaaCtcAaatcaattCtCA 28
49_17 TtaaCtcAaatcaattCTCA 7
49_18 TtaaCtcAaatcaatTctCA 19
49_19 TtaaCtcAaatcaatTCtCA 9
49_20 TtaaCtcAaatcaaTtctCA 33
49_21 TtaaCtcAaatcaaTtcTCA 13
49_22 TtaaCtcAaatcaaTtCtCA 16
49_23 TtaaCtcAaatcaaTtCTCA 12
49_24 TtaaCtcAaatcaaTTCtCA 19
49_25 TtaaCtCaaatcaattctCA 33
49_26 TtaaCtCaaatcaattcTCA 14
49_27 TtaaCtCaaatcaattCtCA 17
49_28 TtaaCtCaaatcaattCTCA 7
49_29 TtaaCtCaaatcaatTCtCA 7
49_30 TtaaCtCAaatcaattctCA 7
49_32 TtaaCtCAaatcaattCtCA 10
49_33 TtaaCtCAaatcaaTtctCA 10
49_34 TtaaCtCAaatcaaTtCtCA 6
49_35 TtaaCTCaaatcaattctCA 10
49_36 TtaaCTCaaatcaattCtCA 7
49_37 TtaaCTCAaatcaattctCA 4
49_39 TtaActcaaatcaatTCtCA 24
49_40 TtaActcaaatcaaTtCtCA 26
49_41 TtaActcaaatcaaTtCTCA 17
49_42 TtaActcAaatcaattCtCA 33
49_43 TtaActcAaatcaatTCtCA 11
49_44 TtaActcAaatcaaTtcTCA 15
49_45 TtaActcAaatcaaTtCtCA 24
49_46 TtaActCaaatcaattCtCA 20
49_47 TtaActCaaatcaattCTCA 6
49_48 TtaActCaaatcaatTCtCA 6
49_49 TtaActCAaatcaattctCA 18
49_50 TtaActCAaatcaattCtCA 9
49_53 TtaActCAaatcaaTtctCA 12
49_54 TtaActCAaatcaaTtCtCA 6
49_55 TtaAcTCaaatcaattCtCA 7
49_56 TtaACtcaaatcaattCtCA 30
49_57 TtaACtcaaatcaattCTCA 7
49_58 TtaACtcaaatcaatTCtCA 11
49_59 TtaACtcaaatcaaTtctCA 47
49_60 TtaACtcaaatcaaTtCtCA 18
49_61 TtaACtcaaatcaaTtCTCA 9
49_62 TtaACtcaaatcaaTTCtCA 17
49_63 TtaACtcaaatcAattctCA 40
49_64 TtaACtcAaatcaattctCA 23
49_65 TtaACtcAaatcaattCtCA 13
49_67 TtaACtcAaatcaatTCtCA 4
49_68 TtaACtcAaatcaaTtctCA 19
49_69 TtaACtcAaatcaaTtCtCA 12
49_70 TtaACtcAaatcaaTtCTCA 9
49_71 TtaACtcAaatcaaTTCtCA 16
49_72 TtaACtCaaatcaattctCA 12
49_73 TtaACtCaaatcaattCtCA 9
49_74 TtaACtCaaatcaattCTCA 4
49_75 TtaACtCaaatcaatTCtCA 4
49_76 TtaACtCAaatcaattctCA 3
49_78 TtaACtCAaatcaaTtctCA 3
49_79 TtaACTCaaatcaattCtCA 6
49_80 TtAactcaaatcaaTtCtCA 11
49_81 TtAactcaaatcaAttCtCA 35
49_82 TtAactcaaatcaAtTCtCA 18
49_83 TtAactcaaatcaATtCtCA 21
49_84 TtAactcaaatcaATTCtCA 36
49_85 TtAactcAaatcaatTCtCA 7
49_86 TtAactcAaatcaaTtCtCA 6
49_87 TtAactCaaatcaattCtCA 19
49_88 TtAactCaaatcaattCTCA 7
49_89 TtAactCaaatcaatTCtCA 6
49_90 TtAactCAaatcaattCtCA 9
49_92 TtAactCAaatcaaTtCtCA 3
49_93 TtAactCAaatcaaTTCtCA 11
49_94 TtAaCtcaaatcaattCtCA 34
49_95 TtAaCtcaaatcaatTCtCA 11
49_96 TtAaCtcaaatcaaTtctCA 56
49_97 TtAaCtcaaatcaaTtCtCA 15
49_98 TtAaCtcaaatcaaTtCTCA 14
49_99 TtAaCtcaaatcaaTTCtCA 30
49_100 TtAaCtcaaatcAattctCA 46
49_101 TtAaCtcAaatcaattctCA 24
49_102 TtAaCtcAaatcaattCtCA 22
49_103 TtAaCtcAaatcaattCTCA 8
49_104 TtAaCtcAaatcaatTCtCA 6
49_105 TtAaCtcAaatcaaTtctCA 28
49_106 TtAaCtcAaatcaaTtCtCA 31
49_107 TtAaCtcAaatcaaTtCTCA 29
49_108 TtAaCtcAaatcaaTTCtCA 38
49_109 TtAaCtCaaatcaattctCA 21
49_110 TtAaCtCaaatcaattCtCA 19
49_111 TtAaCtCaaatcaatTCtCA 9
49_112 TtAaCtCAaatcaattctCA 10
49_113 TtAaCtCAaatcaattCtCA 10
49_114 TtAaCtCAaatcaaTtctCA 6
49_115 TtAActcaaatcaatTCtCA 6
49_116 TtAActcaaatcaaTtCtCA 9
49_117 TtAActcAaatcaattCtCA 11
49_118 TtAActcAaatcaatTCtCA 3
49_119 TtAActcAaatcaaTtCtCA 11
49_120 TtAActCaaatcaattCtCA 33
49_121 TtAActCaaatcaatTCtCA 2
49_123 TtAActCAaatcaatTCtCA 1
49_125 TtAACtcaaatcaattCtCA 6
49_126 TtAACtcaaatcaattCTCA 5
49_127 TtAACtcaaatcaatTCtCA 9
49_128 TtAACtcaaatcaaTtctCA 33
49_129 TtAACtcaaatcaaTtCtCA 12
49_130 TtAACtcaaatcaaTTCtCA 19
49_131 TtAACtcaaatcAattctCA 25
49_132 TtAACtcAaatcaattctCA 15
49_133 TtAACtcAaatcaattCtCA 6
49_134 TtAACtcAaatcaatTCtCA 10
49_135 TtAACtcAaatcaaTtctCA 15
49_136 TtAACtcAaatcaaTtCtCA 22
49_137 TtAACtcAaatcaaTTCtCA 33
49_138 TtAACtCaaatcaattctCA 8
49_139 TtAACtCaaatcaattCtCA 6
49_141 TtAACtCaaatcaatTCtCA 11
49_143 TtAACtCAaatcaaTtctCA 3
49_144 TTaactcAaatcaattCtCA 14
49_145 TTaactcAaatcaatTCtCA 6
49_146 TTaactcAaatcaaTtCtCA 6
49_147 TTaactcAaatcaaTTCtCA 9
49_148 TTaactCAaatcaattCtCA 6
49_149 TTaactCAaatcaatTCtCA 2
49_150 TTaaCtcaaatcaattCtCA 26
49_151 TTaaCtcaaatcaattCTCA 8
49_152 TTaaCtcaaatcaatTCtCA 11
49_153 TTaaCtcaaatcaaTtctCA 41
49_154 TTaaCtcaaatcaaTtCtCA 14
49_155 TTaaCtcaaatcAattctCA 38
49_156 TTaaCtcAaatcaattctCA 23
49_157 TTaaCtcAaatcaattCtCA 13
49_158 TTaaCtcAaatcaattCTCA 4
49_159 TTaaCtcAaatcaatTCtCA 6
49_160 TTaaCtcAaatcaaTtctCA 20
49_161 TTaaCtcAaatcaaTtCtCA 12
49_162 TTaaCtCaaatcaattctCA 18
49_163 TTaaCtCaaatcaattCtCA 10
49_164 TTaaCtCAaatcaattctCA 7
49_166 TTaActcaaatcaaTtCtCA 17
49_167 TTaActCaaatcaattCtCA 7
49_168 TTaActCAaatcaattCtCA 3
49_169 TTaACtcaaatcaaTtCtCA 12
49_170 TTaACtcAaatcaatTCtCA 9
49_171 TTaACtcAaatcaaTtCtCA 25
49_172 TTAactcaaatcaaTtCtCA 16
49_173 TTAactcaaatcaAttCtCA 27
49_174 TTAactcaaatcaAtTCtCA 14
49_175 TTAactcAaatcaatTCtCA 5
49_176 TTAactcAaatcaaTtCtCA 6
49_177 TTAactCaaatcaattCtCA 15
49_178 TTAactCaaatcaattCTCA 4
49_180 TTAactCAaatcaattCtCA 6
49_181 TTAaCtcaaatcaattCtCA 23
49_182 TTAaCtcaaatcaaTtctCA 38
49_183 TTAaCtcaaatcaaTtCtCA 17
49_184 TTAaCtcaaatcAattctCA 40
49_185 TTAaCtcAaatcaattctCA 19
49_186 TTAaCtcAaatcaattCtCA 13
49_187 TTAaCtcAaatcaaTtctCA 13
49_188 TTAaCtCaaatcaattctCA 18
49_189 TTAActcaaatcaattCTCA 3
49_190 TTAActcaaatcaatTCtCA 9
49_191 TTAActcAaatcaatTCtCA 3
49_192 TTAActCaaatcaattCtCA 6
50_1 TTTAactcaaatcaatTCTC 1
51_1 TTTAactcaaatcaaTTCT 10
52_1 CCTTttaattcaTTAG 72
53_1 CAACaccttttaattcATTA 0
54_1 AACAccttttaattCATT 27
55_1 CAtcaacaccttttaaTTCA 100
56_1 CTCAtcaacaccttttaaTT 15
57_1 ACtcatcaacacctttTAAT 37
58_1 AACtcatcaacaccttTTAA 16
59_1 TAACtcatcaacacctttTA 18
60_1 TTAActcatcaacacctTTT 12
61_1 TTAactcatcaacacCTTT 4
62_1 TTAactcatcaacaCCTT 3
63_1 TTAActcatcaacACCT 0
64_1 GTTAactcatcaacACC 29
65_1 GTTAactcatcaaCAC 78
實例 3 選擇之寡核苷酸的 IC50 值
使用 96 孔檢定，在初代神經元細胞中活體外判定來自實例 2 的一些表現最佳的寡核苷酸的 IC 50。
初代神經元細胞培養係如「材料和方法」部分中所述來製備，且以每孔 50,000 個細胞平板接種在聚-D-離胺酸塗覆的 96 孔平板上，並維持在含有 B27、glutamax 和青黴素-鏈黴素的 Neurobasal 培養基中。將 ASO 稀釋於水中 (用於 IC50 測定) 並在平板接種後 1 天 (DIV01) 加入細胞中。對於 IC 50測定，將神經元以 0.5 至 5 μM 的最高濃度來處理，並使用約 1:4 的濃度反應稀釋度來定義 IC50。對應於 WO2016/126995 中的 ASO-001933 的 CMP-ID-NO：66_1 係作為陽性對照。ASO 處理後，將神經元在 37℃ 下培育 5 天，以達到 mRNA 的穩態減少。除去培養基並如下溶裂細胞。溶裂物訊息 RNA 的測量使用 QUANTIGENE ®2.0 Reagent System (AFFYMETRIX ®) 來進行，其使用分支 DNA 訊號擴增方法定量 RNA 依賴於特異設計的 RNA 捕獲探針 (capture probe) 組。工作細胞溶胞緩衝液係藉由將 50 µl 蛋白酶 K 加入到 5 ml 預熱的溶裂混合物中所製成，並用 dH 2O 稀釋至 1:4 最終稀釋。將工作溶胞緩衝液加入平板 (150 µl/孔) 中、研磨混合、密封並在 55℃ 培育 30 分鐘。溶裂後，將孔儲存在 -80℃ 或立即檢定。
取決於所用的特異性捕獲探針 (tau 或微管蛋白)，將溶裂物稀釋在溶裂混合物中。然後將 80 µl/孔總量加入捕獲平板 (塗覆有捕獲探針的 96 孔聚苯乙烯平板)。根據製造商的說明 (QUANTIGENE ®2.0 AFFYMETRIX ®)，工作探針組試劑係藉由組合 12.1 µl 無核酸酶水、6.6 µl 之溶裂混合物、1 µl 封阻試劑、0.3 µl specific 2.0 探針組 (人 MAPT，目錄 #15486) 及或是小鼠 β3 微管蛋白 (目錄 #SB-17245) 而產生。然後將 20 µl 工作探針組試劑加入到捕獲平板上的 80 µl 溶裂物稀釋液 (或 80 µl 溶裂混合物用於背景樣本)。將平板離心，然後在 55℃ 培育 16-20 小時以雜交 (捕捉標靶 RNA)。藉由用緩衝液洗滌平板 3 次以除去未結合的物質，來開始信號放大和標靶 RNA 的偵測。將 2.0 Pre-Amplifier 雜交試劑 (100 µl/孔) 加入，在 55℃ 下培育 1 小時，然後吸出並加入洗滌緩衝液並吸出 3 次。然後如所述加入 2.0 Amplifier 雜交試劑 (100 µl/孔)，在 55℃ 培育 1 小時並如前所述重複洗滌。接下來加入 2.0 Label Probe 雜交試劑 (100 µl/孔)，在 50℃ 培育 1 小時並如前所述重複洗滌。最後，將平板離心以除去任何過量的洗滌緩衝液，並加入 2.0 基質 (100 µl/孔)。將平板在室溫下培育 5 分鐘，並在 15 分鐘內以光度計模式在 PerkinElmer Envision 多重標記讀數器上對平板成像。
數據判定：對於關注之基因，從每個技術重複的平均信號中減去平均測定背景信號。將關注之基因的已減去背景之平均信號除以持家微管蛋白 RNA 的已減去背景之平均信號。經處理樣本之抑制百分比係相對於未經處理樣本來計算 (即，該值越低，抑制越大)。未經處理樣品的背景變異性可導致經處理樣本的抑制百分比等於或高於背景，並且在這些情況下，抑制百分比表示為 100% 對照抑制 (即無抑制)。結果示於表 7 中。 表 7：抗 MAPT 化合物之 IC50
CMP-ID-NO 化合物 區域 IC50 (nM)
9_103 CTTTaatttaatcacTCAT A 12.2
11_1 CTTTaatttaatcaCTCA A 9.4
34_1 GAATattacaccATCC A 32.0
37_1 CAGAatattacaCCAT A 15.6
49_189 TTAActcaaatcaattCTCA B 11.8
56_1 CTCAtcaacaccttttaaTT C 44.0
62_1 TTAactcatcaacaCCTT C 40.5
63_1 TTAActcatcaacACCT C 37.1
66_1 AtTTCcaaattcactTTtAC - 44.3
實例 4 活體內耐受性和活體內 Tau mRNA 減少
來自實例 2 的一些表現最佳的寡核苷酸係於人源化 Tau 小鼠中活體內測定以評估單一注射後的 3 天或 28 天在 CNS 的急性耐受性及 MAPT mRNA 減少。
藉由腦室內 (ICV) 注射投予基因轉殖 Tau 小鼠 100 µg ASO (參見材料和方法部分，基因轉殖 Tau 小鼠)。對應於 WO2016/126995 中的 ASO-001933 的 CMP-ID-NO：66_1 係作為陽性對照。在單一注射 ASO ICV 後觀察動物一小時的行為副作用。對副作用嚴重程度的急性耐受性評分為零 (無副作用) 至 20 (痙攣導致安樂死)。耐受性量表分為 5 個神經行為類別：1) 過動 2) 活動和喚起減少 3) 運動功能障礙/共濟失調 4) 異常姿勢和呼吸以及 5) 震顫/抽搐。每個類別的評分為 0-4 程度，最差可能總分為 20。觀察動物在家籠中的行為變化，然後將它們從家籠中取出以進行更詳細的觀察，包括測量握力和翻正反射。來自本發明的 ASO 的急性耐受性的數據列於表 8 中。
藉由 qPCR 如下分析右側額葉皮質區域中的 MAPT mRNA 減少。使用 Quiagen TissueLyzer II，將收集的小鼠腦組織 (參見材料和方法部分，基因轉殖 Tau 小鼠) 在 10 倍體積的高鹽/蔗糖緩衝液 (10 mM Tris-HCl，pH 7.4，800 mM NaCl，10% 蔗糖 (w/v)，1 mM EGTA) 中 (補充有磷酸酶抑制劑混合物組 2 和 3、1 mM PMSF (Sigma，Saint Louis，MO) 和完全蛋白酶抑制劑混合液 (無 EDTA) (Roche, Indianapolis, In) 均質。將均質物在 4℃ 以 20,000 × g 離心 20 分鐘。將上清液在 4℃ 以 100,000 × g 離心 1 小時。
對於 cDNA 合成和隨後的 PCR，將來自腦組織上清液的 300 ng RNA 加到 96 孔板 (Axygen, PCR-96-C-S) 的 1 孔中。向每個孔中加入 7.5 µl 主混合物 (每次反應 5 µl 的 2.5 mM NTP 混合物和 2.5 µl 隨機引子)，將平板以 1000 rpm 離心並在 70℃ 下置於熱循環儀中 3 分鐘。將平板立即在冰上冷卻並加入 4 µl 反應主混合物。在 PCR 之前，將平板短暫離心以收集孔底部的樣本。cDNA 合成在 42℃ 下進行 60 分鐘，在 95℃ 下進行 10 分鐘，然後在 4℃ 下保持。cDNA 樣本用分子生物學等級水 1:3 稀釋，並儲存在 -20℃ 直至進一步使用。
對於 PCR，每個樣本用兩個探針組一式三份進行 (MAPT：Taqman Expression assays Hs00902193_m1；GAPDH Taqman Expression assays Hs01922876_u1)。向每個反應中加入 4 µl 先前稀釋的 cDNA 和 6 µl 的主混合物，並將平板離心。將樣本在 95℃ 下培育 20 秒，然後依95℃ 培育 1 秒及在 60℃ 培育 20 秒循環 40 次。
使用 ΔCt 方法分析數據，其中首先將各樣本標準化為 GAPDH，然後以未處理對照的百分比來表示 (抑制百分比)。如果抑制百分比等於或高於對照細胞，則抑制百分比表示為零抑制。 表 8 hTau 小鼠的急性耐受性和活體內處理後 3 天和 4 週 MAPT mRNA的減少
CMP-ID-NO 化合物 區域 急性耐受性 食鹽水之 MAPT mRNA %
第 3 天 4 週
9_103 CTTTaatttaatcacTCAT A 0.5 16 16
11_1 CTTTaatttaatcaCTCA A 0.0 16 18
9_104 CTTTaatttaatcaCtCAT A 0.25 NA 28
9_102 CTTtAATttaatcactcAT A 1.75 NA 20
34_1 GAATattacaccATCC A 0.0 36 20
9_91 CTtTAatttaatcaCtCAT A 0.50 NA 84
9_83 CTttAATttaatcacTCAT A 0.75 NA 31
9_17 CtttaATttaatcacTCAT A 0.50 NA 65
9_88 CTtTAatttaatcactCAT A 0.50 NA 43
9_96 CTTtaATttaatcactcAT A 2.50 NA 54
9_95 CTtTAATttaatcactcAT A 4.13 NA 34
9_93 CTtTAAtttaatcactcAT A 1.88 NA 52
9_87 CTtTaATttaatcactcAT A 1.63 NA 46
9_55 CtTTAaTttaatcactcAT A 2.50 NA 54
37_1 CAGAatattacaCCAT A 0.0 27 NA
49_189 TTAActcaaatcaattCTCA B 0.0 29 29
49_38 TtaaCTCAaatcaaTtctCA B 1.50 NA 18
49_179 TTAactCaaatcaatTCtCA B 1.0 NA 32
49_51 TtaActCAaatcaattCTCA B 1.25 NA 31
49_124 TtAActCAaatcaaTtCtCA B 1.50 NA 48
49_165 TTaaCtCAaatcaaTtctCA B 0.88 NA 44
49_91 TtAactCAaatcaatTCtCA B 0.63 NA 60
49_52 TtaActCAaatcaatTCtCA B 2.88 NA 56
49_140 TtAACtCaaatcaattCTCA B 0.25 NA 43
49_66 TtaACtcAaatcaattCTCA B 0.0 NA 36
49_142 TtAACtCAaatcaattCtCA B 0.5 NA 36
49_122 TtAActCAaatcaattCtCA B 0.75 NA 56
49_77 TtaACtCAaatcaattCtCA B 1.13 NA 55
50_1 TTTAactcaaatcaatTCTC B NA 26 NA
53_1 CAACaccttttaattcATTA C NA 21 NA
56_1 CTCAtcaacaccttttaaTT C 0.2 25 NA
62_1 TTAactcatcaacaCCTT C 0.0 39 28
63_1 TTAActcatcaacACCT C 0.5 13 NA
66_1 AtTTCcaaattcactTTtAC - 0.83 37 44
NA = 未評估 實例 5：在人胚胎幹細胞 (hESC) 衍生神經元中的活體外功效。
在使用人胚胎幹細胞 (hESC) 衍生的神經元的替代活體外檢定中，在三種不同濃度 (200 nM、8 nM 及 0.32 nM) 下測試來自實例 2 的選定 ASO。出於比較目的，包括兩種先前技術的靶定 MAPT 的寡核苷酸，即對應於 WO2016/126995 中的 ASO-001933 的 CMP-ID-NO：66_1 和對應於 WO2018/064593 中的化合物 No 814907 的 CPM ID NO：67:1。 人胚胎幹細胞 (ESC) 的培養和 ASO 處理：
神經幹細胞 (NSC) 係根據已發表之程序 (Chambers 等人，2009 Nat. Biotech. 7, 275–280) 而衍生自人 ESC。神經幹細胞 (NSC) 在 SFA 培養基中在 1 週內增殖成腹側化前驅細胞 (ventralized progenitor)，然後在 6 週期間分化為 BGAA 培養基中的神經元，對於培養基內含物，請參見材料和方法部分。
將細胞以 10,000 個細胞/cm 2的密度接種在塗覆聚鳥胺酸和層連結蛋白的燒瓶中的 N2B27 + SFA 培養基中。在第 4 天更換培養基。在 N2B27 + SFA 培養基中 7 天後，將細胞經胰蛋白酶處理，並以腹側化前驅細胞以密度為 50,000 個細胞/孔接種在 96 孔平板中之 N2B27 + BGAA 培養基中。
每週更換培養基兩次，並在第一次更換培養基時開始用 ASO 處理並持續 6 週。然後如下所述收獲細胞。 qPCR 分析：
如下收獲經處理的神經元：去除培養基，然後加入 125 µl PURELINK ®Pro 96 溶胞緩衝液和 125 µl 70% 乙醇。根據製造商的說明純化 RNA，並在 50 µl 水的終體積中沖提，得到 10-20 ng/µl 的 RNA 濃度。接下來，在一步 qPCR 反應之前，將 RNA 在水中稀釋 10 倍。
對於一步 qPCR 反應，將 qPCR-混合物 (來自QauntaBio 的 qScriptTMXLE 1-step RT-qPCR TOUGHMIX ®Low ROX) 與二個 Taqman 探針以 10:1:1 的比例 (qPCR 混合物:探針 1:探針 2) 混合以產生主混合物。qPCR 以技術重複進行，且 Taqman 探針從 LifeTechnologies 獲得：MAPT_Hs00902193_m1；GAPDH 4325792 (用於標準化的持家基因)。
然後將主混合物 (6 µL) 和 RNA (4 µL，1-2 ng/µL) 在 qPCR 板 (MICROAMP ®optical 384 well，目錄號 4309849) 中混合。在密封平板後，將平板在室溫下以 1000 g 快速離心 1 分鐘，並轉移至 ViiaTM 7 系統 (Applied Biosystems, Thermo)。使用以下 PCR 條件：50°C，15 分鐘；95°C，3 分鐘；40 個循環：95℃ 5 秒，然後溫度降低 1.6 ℃/秒，然後 60℃ 45 秒。使用 QuantStudioTM Real_time PCR Software 分析數據。經 ASO 處理的樣本的抑制百分比係相對於對照處理的樣本來計算 (低值表明 MAPT 的大量減少)。結果在表 9 中顯示，為兩次技術重複的平均值。 hESC 神經元中的 Tau 蛋白和 pTau 蛋白測量：
將經 PBS 洗滌的細胞萃取到含有 Cytobuster 蛋白質萃取試劑 (Merck-Millipore #71009)、1% 磷酸酶抑制劑混合物 3 (Sigma #P0044)、1% 蛋白酶抑制劑組 III (Calbiochem #539134)、1% DNA酶-I (Roche # 4536282001) 和 10 mM MgCl 2的緩衝液中。將細胞萃取物藉由吸量管上下吸吐而溶裂，然後在 -20℃ 下儲存直至使用。
藉由 AlphaLISA 使用包含 Tau 特異性抗體 5A6 (DSHB 抗體登記號：AB_528487) 和 Roche 內部 Tau 單株抗體 Tau 4/2 的內部檢定形式測量細胞萃取物中的總 Tau 水平。後者抗體係藉由以人全長 Tau (即最長的人腦同功異構體，441 個胺基酸) 免疫化小鼠來產生。Tau 4/2 與位於胺基酸 369 和 441 之間的 Tau 中的 C 端表位結合。簡而言之，將細胞萃取物稀釋到 AlphaLISA Hi Block 檢定緩衝液 (PerkinElmer AL004C) 中並與生物素化的 5A6 和 Tau 4/2 塗覆的 AlphaLISa 受體珠混合。在室溫下培育 1 小時後，將鏈黴抗生物素蛋白塗覆的供體珠加入混合物中。培育 30 分鐘後，在 Envision 平板讀數器 (ex 680 nm，em 615 nm) 中測量樣本。使用重組人 Tau (Merck-Millipore #AG960) 構建標準曲線。
使用包含 Tau 特異性抗體 5A6 (DSHB 抗體登記號：AB_528487) 和 Tau-pS422 特異性抗體 5.6.11 (描述於 WO2010/142423 及 Collin 等人 2014，Brain vol 137 P 2834-2846) 的 Roche 內部檢定形式，藉由 AlphaLISA 測量細胞萃取物中的 PhosphoTau (Tau-pS422) 水平。在檢定前將細胞萃取物稀釋到檢定緩衝液 B 中。緩衝液 B 包含 25 mM HEPES pH7.4、0.5% Triton X-100、0.1% Top Block (LuBio Science)、1 mg/ml Dextran500、10 % ELISA 封阻試劑 (Roche)。使用如下製備的 ERK-磷酸化 Tau 製備標準曲線：如 Grueninger 等人(Neurobiology of Disease 37[2010] pp294-306) 中所述來製造重組人 Tau。藉由與活化的 MEKK1 (內部製造) 培育來活化重組 His-標記的 ERK2 (內部產生)。然後將活化的 ERK2 與 Tau 在含有 2mM ATP 的緩衝液中以 1:50 的莫耳比來培育。隨後藉由通過 Ni-NTA 瓊脂糖 (Qiagen) 除去 ERk2。隨後通過質譜術確定 S422 處的磷酸化程度。
結果示於表 9 中。 表 9 在三種不同濃度處理後，hESC 衍生的神經元中的 MAPT 減少和 Tau 蛋白減少。
CMP-ID-NO MAPT (為對照之 %) 總 Tau 蛋白質 (對照之 %) 磷酸化 Tau 蛋白質 (對照之 %)
ASO 濃度 (nM) 200 8 0.32 200 8 0.32 200 8 0.32
9_104 5.4 36.6 100.9 7.0 40.3 88.3 0.6 12.0 54.0
9_103 1.2 15.6 71.8 1.8 23.2 66.2 0.1 19.8 92.9
11_1 1.0 12.5 72.3 1.5 25.9 65.1 0.1 17.5 70.4
49_38 5.7 36.3 83.5 6.8 45.5 79.6 1.3 51.6 116.6
49_189 7.0 36.5 90.2 10.4 48.1 102.9 5.0 59.6 137.3
53_1 4.8 32.9 79.4 8.8 45.7 79.0 3.1 48.6 127.6
66_1 11.0 40.2 81.9 10.9 48.4 69.9 3.6 57.9 94.2
9_102 2.0 34.9 99.0 3.0 44.3 87.4 0.3 37.7 113.8
49_179 10.5 53.6 96.4 12.4 70.7 91.7 3.5 76.0 112.0
49_51 6.7 39.8 76.1 5.9 60.2 92.2 1.3 68.2 161.6
56_1 2.8 36.8 93.2 3.6 49.3 96.6 0.3 37.9 111.9
62_1 4.5 38.6 86.2 5.8 48.4 88.1 1.5 47.8 119.0
67_1 31.1 57.0 86.0 35.9 58.4 79.2 26.2 65.8 115.5
實例 6：自實例 5 的所選化合物的 IC50
來自實例 5 的有效 ASO 的選擇係在相同的 hESC 衍生的神經元檢定中與兩個先前技術對照 (CMP-ID-NO 66_1 和 CMP-ID-NO 67_1) 一起測試，以判定標靶 mRNA 減少及 Tau 蛋白減少的 IC50。
如實例 5 中所述，使用以下寡核苷酸濃度進行實驗：1000、200、40、8、1.6、0.32、0.064、0.0128、0.00256 nM。
使用 GraphPad PRISM 軟體配適 IC50 值。結果示於表 10 中。
表 10 有關 MAPT 和 TAU 蛋白的 IC50 和最大功效 (為對照之 %)
CMP-ID-NO 化合物 IC50 MAPT (nM) 最大功效 MAPT IC50 TAU (nM) 最大功效 MAPT
9_103 CTTTaatttaatcacTCAT 2.0 0.6 1.4 1.1
49_38 TtaaCTCAaatcaaTtctCA 8.2 2.6 6.1 1.6
53_1 CAACaccttttaattcATTA 7.6 1.7 15.0 1.9
66_1 AtTTCcaaattcactTTtAC 9.7 8.1 11.8 4.9
67_1 CCoGTTttcettacceeACoCCT 17.7 22.6 43.3 23.4
從這些數據可以看出，在所有參數上，本發明的 CMP-ID-NO 9_103 和 CMP-ID-NO 49_38 更有效並且具有比先前技術化合物更好的 IC 50，而 CMP-ID-NO 53_1 似乎具有比先前技術化合物更好的最大減弱 (maximal knockdown) 和如 CMP-ID-NO：66_1 類似的 IC50。 實例 7 hTau 小鼠特定腦區的活體內活動
在單次低劑量 ICV 投予四周後，測試選自實例 5 的 ASO 在人源化 Tau 小鼠 (hTau 小鼠) 的特定腦區域中降低活體內標靶的能力。
在此實例中使用的人源化 Tau 小鼠是內部 Roche hTau P301S 基因轉殖小鼠品系，其在小鼠 Tau 背景上過量表現具有點突變 P301S 的人 Tau (最長的人腦同功異構體)。
如下所述，將人源化 Tau 小鼠藉由腦室內 (ICV) 注射投予 25 µg ASO。CMP-ID-NO：66_1 對應 WO2016/126995 中的 ASO-001933，係包括以供比較目的。 體內 ICV 小鼠評估：動物照護：
使不同性別且重量 16-23 克的動物居住於維持在固定溫度 (22 ± 2℃) 及濕度 (55 ± 10%) 的聚落室中，並且每天照光 12 小時 (早晨 6:00 開始光照)。所有動物在研究期間均可任意取用食物及飲水。所有小鼠實驗方式均經丹麥國家動物實驗倫理委員會核准。 腦室內注射：
經由腦室內 (ICV) 注射對小鼠施用化合物。每個處理組包括 6-8 隻混合性別的小鼠。進行 ICV 用藥前，先將小鼠秤重，並以異氟醚或異丙酚 (每公斤 30 毫克) 麻醉。進行腦室內注射時，將附有 FEP 導管及 23 號針的 Hamilton 微注射器固定在支架上，調整至刺穿正確距離 (3.9 毫米)，通過皮膚及頭骨後進入右側腦室。以一手拇指及食指握住待注射小鼠的頸背。施加輕柔但穩定的壓力，將頭部向上壓迫，使針頭在中間偏右 (中間外側) 的 1-2 毫米及眼睛後方的 1-2 毫米處刺穿頭骨。將 5 µl 測試化合物的快速推注劑或載體在 30 秒時間內以預設的輸注率注入。為避免回流，將小鼠在此位置多固定 5 秒鐘，然後小心放下，離開針頭。此程序不需要手術或切開。將動物置於加熱燈下，直到從麻醉中恢復為止。
在研究終止 (4 週) 時，在乾冰上收集腦組織 (皮質、髓質/橋腦和中腦) 以供分析 tau mRNA 和蛋白質。
組織均質：
使用 Qiagen TissueLyzer II 以 MagNA Pure LC RNA 分離組織裂解液 (Roche，美國印地安納州印第安納波利斯) 對小鼠腦組織樣本進行均質化。均質物在室溫下培養 30 分鐘，使其完全裂解。將裂解後的均質物以 13000 rpm 速度離心處理 3 分鐘，取上層液進行分析。 自組織之 RNA 純化：
使用 MagNA Pure 96 儀器搭配套件 Cellular RNA Large Volume Kit (Roche，美國印地安納州印第安納波利斯)，自 350 微升的上層液中將 RNA 純化出來。RNA 樣本以無核糖核酸酶水標準化至每微升 2 奈克，並存放於 -20℃ 備用。如實例 5 中所述定量 MAPT mRNA 水平。 小鼠腦組織的 Tau 蛋白測量：
預先稱重的冷凍組織係用 10 體積 (wt/vol) 的萃取緩衝液來萃取，該萃取緩衝液包含 10 mM TrisCl pH 7.4、800 mM NaCl、1 mM EGTA、10% 蔗糖、1% 磷酸酶抑制劑混合物 3 (Sigma #P0044)、1% 蛋白酶抑制劑組 III (Calbiochem #539134)。使用 PreCellys 組織破碎器 (20 秒，6500 rpm) 製備均質物。然後將均質物在 4℃ 下以 10'000× g離心 20 分鐘並保留上清液用於分析。
使用 Perkin Elmer 提供的總 Tau AlphaLISA 套組 (Cat. Nr. AL271C)，藉由 AlphaLISA 測量萃取物中的 Tau 水平。該檢定中使用的抗體是套組提供的 BT2 和 Tau-12，兩者都與 tau 的中心區域結合。將萃取物稀釋到 HiBlock 檢定緩衝液中，然後將 5 µl 每種樣本用於檢定。或者，如供應商所述進行檢定
mRNA 和蛋白質定量的結果顯示在表 11 中 表 11：在單次 ICV 劑量的 25 µg ASO 後 4 週，在選定的腦區域中的活體內功效。對於四個腦區域顯示 MAPT mRNA (對照 %)，並且對於一個腦區域顯示 Tau 蛋白質 (對照 %)
CMP-ID-NO mRNA %ctrl 蛋白質 %ctrl
皮質 A1 皮質 A2 髓質-橋腦 中腦 CortexB2
Avg Std Avg Std Avg Std Avf Std Avg Std
9_104 74 12 77 14 68 19 65 18 73 18
9_103 80 13 80 10 66 17 64 12 69 16
11_1 58 12 62 15 54 16 48 19 63 11
49_38 63 12 67 9 55 18 49 16 76 15
49_189 75 5 70 10 54 4 55 6 84 13
53_1 80 10 93 7 81 12 81 16 101 11
66_1 94 20 98 6 101 4 99 11 112 8
從這些數據可以觀察到，即使在 25 µg 的相當低的濃度下，針對本發明之化合物，大多數腦區中也觀察到減少超過 20％，其中對照化合物顯示在此濃度下近乎在標靶處沒有減少標靶。 實例 8 hTau 小鼠的體內劑量反應和時程
使用三種不同劑量 (25 µg、50 µg 和 100 µg) 評估兩種 ASO (CMP-ID-NO：9_103 和 49_189) 的劑量反應，並且在投予後 1 週和 4 週測量特定腦區域中之標靶減少。為比較目的，在一周研究中的一些劑量中包括兩種先前技術化合物 (CMP-ID-NO：66_1_103 及 67_1)。
該實驗基本上如實例 7 中所述進行。然而，由於 Tau 蛋白具有超過一週的半衰期，在進行一週的劑量反應研究中，未測量 Tau 蛋白。結果示於表 12 及 13 中。
表 12 在單次 ICV 劑量 25 µg、50 µg 或 100 µg ASO 後 1 週或在 100 µg ASO 的單次 ICV 劑量後 4 週，選擇的腦區域中的活體內功效。針對四個腦區域顯示 MAPT mRNA (以對照 %)。
腦區域 ASO 濃度 µg CMP-ID-NO 9_103 49_38 66_1 67_1 9_103 49_38
時間 1 週 4 週
皮質 A1 25 Avg 51 69 NA NA NA NA
Std 13 8 NA NA NA NA
50 Avg 52 52 68 NA NA NA
Std 12 14 14 NA NA NA
100 Avg 33 39 60 71 36 37
Std 10 24 12 25 17 26
皮質 A2 25 Avg 73 59 NA NA NA NA
Std 12 12 NA NA NA NA
50 Avg 68 39 73 NA NA NA
Std 15 7 8 NA NA NA
100 Avg 42 43 77 63 51 46
Std 21 30 12 20 13 30
中腦 25 Avg 79 43 NA NA NA NA
Std 20 4 NA NA NA NA
50 Avg 50 26 68 NA NA NA
Std 14 6 11 NA NA NA
100 Avg 51 38 78 76 60 38
Std 29 31 21 27 28 35
髓質-橋腦 25 Avg 81 41 NA NA NA
Std 21 6 NA NA NA
50 Avg 57 26 70 NA NA NA
Std 18 5 10 NA NA NA
100 Avg 58 37 80 82 61 40
Std 34 31 23 28 29 33
NA = 未評估
表 13 在 100 µg ASO 的單次 ICV 劑量後 4 週，Tau 蛋白的活體內減少 (以對照之 %)。
腦區域 皮質 B1
CMP-ID-NO Avg Std
9_103 56 18
49_38 43 35
從表 12 和 13 中的數據可以看出，本發明化合物的表現明顯優於先前技術化合物，特別是當以 100 µg 給藥時。亦可觀察到 MAPT 減少在 4 週仍維持。此外，在用單劑量的 100 µg 化合物處理 4 週後，本發明的化合物顯示 Tau 蛋白的顯著降低。
圖 1： 從涵蓋 MAPT 上所有內含子區域的寡核苷酸庫 (實例 1) 篩選結果。每個點代表寡核苷酸化合物，x 軸描繪其在 MAPT 轉錄本上的位置，且 y 軸顯示相較於對照組時的 MAPT mRNA 餘留量 (低數量對應於 MAPT 的大量減少)。A、B 和 C 表示經選擇作為另外寡核苷酸化合物的標靶區域的 MAPT 轉錄本上的三個區域。 圖 2：化合物 9_103 (核鹼基之序列顯示於SEQ ID NO 9) 圖 3：化合物 9_104 (核鹼基之序列顯示於SEQ ID NO 9) 圖 4：化合物 11_1 (核鹼基之序列顯示於SEQ ID NO 11) 圖 5：化合物 49_38 (核鹼基之序列顯示於SEQ ID NO 49) 圖 6：化合物 49_189 (核鹼基之序列顯示於SEQ ID NO 49) 圖 2、圖 3、圖 4、圖 5 及圖 6 中所示的化合物以質子化形式示出，也就是硫代磷酸酯鍵聯上的硫原子經質子化；應知質子的存在將取決於分子的環境酸性以及是否有選擇性陽離子的存在 (例如當所述寡核苷酸的形式為鹽時)。質子化硫代磷酸酯是以互變異構的形式存在。 
<![CDATA[<110>  瑞士商赫孚孟拉羅股份公司(F. HOFFMANN-LA ROCHE AG)]]>
          <![CDATA[<120>  用於調制Tau表現之寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<130>  P34850-EP]]>
          <![CDATA[<150>  US 62/693,851]]>
          <![CDATA[<151>  2018-07-03]]>
          <![CDATA[<150>  US 62/726,005]]>
          <![CDATA[<151>  2018-08-31]]>
          <![CDATA[<160>  67    ]]>
          <![CDATA[<170>  PatentIn 3.5版本]]>
          <![CDATA[<210>  1]]>
          <![CDATA[<211>  134004]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<400>  1]]>
          acggccgagc ggcagggcgc tcgcgcgcgc ccactagtgg ccggaggaga aggctcccgc       60
          ggaggccgcg ctgcccgccc cctcccctgg ggaggctcgc gttcccgctg ctcgcgcctg      120
          cgccgcccgc cggcctcagg aacgcgccct cttcgccggc gcgcgccctc gcagtcaccg      180
          ccacccacca gctccggcac caacagcagc gccgctgcca ccgcccacct tctgccgccg      240
          ccaccacagc caccttctcc tcctccgctg tcctctcccg tcctcgcctc tgtcgactat      300
          caggtaagcg ccgcggctcc gaaatctgcc tcgccgtccg cctctgtgca cccctgcgcc      360
          gccgcccctc gccctccctc tccgcagact ggggcttcgt gcgccgggca tcggtcgggg      420
          ccaccgcagg gcccctccct gcctcccctg ctcgggggct ggggccaggg cggcctggaa      480
          agggacctga gcaagggatg cacgcacgcg tgagtgcgcg cgtgtgtgtg tgctggaggg      540
          tcttcaccac cagattcgcg cagaccccag gtggaggctg tgccggcagg gtggggcgcg      600
          gcggcggtga cttgggggag ggggctgccc ttcactctcg actgcagcct tttgccgcaa      660
          tgggcgtgtg tgtgtgtgtg tgtgtgtgtg tgtgtgtgtg tgtgtgtgtg gaggggtccg      720
          ataacgaccc ccgaaaccga atctgaaatc cgctgtccct gccgctgttc gccatcagct      780
          ctaagaaaga cgtggatcgg gttctagaaa agatgactcc ctgcacgccc ctccctgcac      840
          ctcccgagca gtgattccga cagggccttc actgcccctg attttaggcg ggggccggcc      900
          ccctcccctt ttcctccttc agaaacccgt aggggacatt tgggggctgg gagaaatcga      960
          ggagatgggg aggggtccac gcgctgtcac tttagttgcc cttccccctg cgcacgcctg     1020
          gcacagagac gcgagcagcg ccgtgcctga gaacagtgcg cggatcccac tgtgcacgct     1080
          cgcaaaggca gggttcacct ggcctggcga tgtggacgga ctcggcggcc gctggtcccc     1140
          gttcgcgggc acgcacagcc gcagccacgc acggatgggc gcggggctgc aggtgcatct     1200
          cggggcggat ttctttctca gcgctcggag cgcagggcgc ccggcgtgtg cgctccctgc     1260
          cggaggcgcg gggctggcgc gcagggctcg cccctcactg cggcagtggg tgtggaccct     1320
          ggtgggcgag gaagggggag gataggctgt gcctcctccc actcccgccc ccagcccccc     1380
          tttttttccc cctcggaacg cgaggtgcca tcttttttcg gcgtgtcacg tctttacggt     1440
          gccatgccaa accgggtggc cgggcttcat aggacagggc ggggcctggc attaaaggga     1500
          gggggacaat cagcgctgaa atcttggcgt tttgctgctg cgggcgtgag cactgggggc     1560
          gttcgcccag caccttcttc gggggctctt tgctttgtct gtagaggtta cgtgatctgc     1620
          gctcccagcc ctggtttctg gcttttattc tgagggtgtt cagtcaacct cccccctacg     1680
          cccatgcgcc tctctttcct ttttcgctcc tcatttccga gcccattgtt ggatctcgag     1740
          gcttgctggg ttcgatgaac tcgagtcaac cccccgaccc ccggcacgca tggaacgggc     1800
          gtgaccgcgc gcagcctcgt ctcggagtct gccggcgccg ggaagcttct gaagggatgg     1860
          gattcgagtc tccgtgcgcg ctgcgggcgg cggcagaggg atctcgcccc tccctacacc     1920
          ccaagtgtcc tgagggccac gccacaccag gttgcccagc gagggacgct ggctacccat     1980
          ccggggatgg gtggggagcc ctggcggggc ctctccggct ttacgccctg ttgcttcgcc     2040
          tggccggaga atgtgaggaa ggggcataag gttactggtg cttcggccac acccatcttt     2100
          ctgagcccac tggactgggc gcagaggggg gattgccatg gaaaccacag gtgtccggag     2160
          aggggatctt ggggctggcc tcaccccttc cctgcggaga ttggggaccc tggggtaggg     2220
          ggagccgcgc ccagtcggcc tcctggagga cacgggagga agccccgaac ccccgcgcct     2280
          gaggctgttt ctgattggcc cctggaggcc gcagacacgc agataggcgg ccctgggtgt     2340
          atttttatta atattatgtc cgtactgatt aatattattt atcttaaata aatttcaccc     2400
          gtgtccaagt tcaccgcgcc cccaaaaccg agtctggggc ggcaggggga actcctggcc     2460
          aacgaatcca tgcctcgccc tcctgtgatg aacctggtac gcacggtttt ctggttaatt     2520
          ctatcgctga aaactggtgc ggggggcgca cttctgagac ggaagagcat ctaggagctg     2580
          aatcctccac gcgggtcgcc caggttgatc tgaatttctg gggaatggct tggctgcccg     2640
          cccgggacca ggccgaccct ccttgacggt ggcgtagagg gctggagcct gggtactgcg     2700
          aggctcctcg catggctggg cccgccgcga ggggttgcag agcggctcag ggatcgattc     2760
          aagcatcgtc tctcctccct cgcccccaga cagagctggg cgcggggttc cccttccaga     2820
          tggagcgagg gtctcggggt ggccccggaa aaggggagcc cgcggccacg gctacgtatt     2880
          gccatctcgc gagcagagat gtcacctcct gcctttggag gaaagggagc ccggtgggga     2940
          tgagcgcatt tagcccaatg ctgggaacaa agcgcactcc gcgcttctgc gatttcgctc     3000
          cattttgaaa tgtgttggcg ctttggtggg gccgctgcgg tgggcaaggc cgggggcgct     3060
          gttaatggag gaacctcagg gggacggtcc ttcgtaggaa actctatcct ggctctgcgc     3120
          gcgctttaag gaaatggctt ccctccagga cctcgaggga tgcagctttt gcgcggatga     3180
          cggtggggtg ctgaaccagc cggtgcgcct ctggaaatgt ctgggcacgg atcctggggc     3240
          catcgacgac tcctccccat tcccagcagg cgggagctct tacattccga gcgagtgacc     3300
          cctctcaccc tctggcgctc acacacctgt aactccaaac ctccgtctca gaatggtcca     3360
          ggctggaagg gatgatgggg gctccgacag cgactgccta gctcacccct ctgcgtgctc     3420
          aggctccagg ctcagcagga ccaatttgag ttctatctga tccccctcgg ccccttaact     3480
          gacccatcct acaggagaca gggaaatgtc tttcctaccg cggttgattc tggggtgtca     3540
          ttttgtgttt tgtgatggct gcttatattt actgtataag cattgtattt actgtataag     3600
          cattgtatta taattactgt ataagctgct tatatttact gtataagcat ctccaaatcc     3660
          tccctctacg taaacaaatt aatggataaa cagataagtg tatcccctgc ccccacccct     3720
          gctacgcagg tccggagtga ctcttgaagc tcatacattc cttggccaag tttgcttctc     3780
          taacagatgt ttatatagca ataacctggc ttggctcttg ggttcacctt tggacgattt     3840
          ggggaagggg cttgttggct ttgctgggtt ttggatgagt gacagtccat gactgttcct     3900
          gctggaaggg cgtgactttt aagtggtttc taatatcagg cattgctcct ccgacaggaa     3960
          caaaagaaat ggatactgcc cataaattgt tagaaaactt agaatcgctt tgattgagga     4020
          aaggttagat ttattccggt tggaaaaagt ggcctttcta ttaaacgtgc cctttgaccc     4080
          tcatgccctt ggaggtcggt gccagcctgg agatgggata agattgtggt tttccttctg     4140
          cctttttaac atctgttgtt acagtccatt tgttgaaaat ttaaagaaac tgttttattc     4200
          cactttccct cagcatttat gtgtgtggtt tcagtagctc tgtggctata tgtacgaaca     4260
          cgtgttattt ttccaattgg acatgtgata attttccaac tggaccttgc cttctattga     4320
          tgtatttatt tagcatcttc cttactccct ccttgaaaaa gaatcactca aaaacaaata     4380
          aaaacagccg taggggccta atacagtgct agacatacaa gaggtattcg gtccatacca     4440
          aatggatttt atccatgaag gataaatggg gaaatacagt gggaagcagg tgggaaactg     4500
          cgtttgactc tgctctttcc tccaccacca ctttcctcat caccgtgttc agagaccccc     4560
          aaagccccct cacactccca gaaacacccc cctggccact cctaacttgc catgcccagg     4620
          agttaggtgc ttccactagt gacatggagc tggcgtttgg ggggcacctc agcaggtgac     4680
          gggaagagaa gaccccagcc tcaccagctg ggctgcagca gggagaggag tcctcatgtt     4740
          ccagcaggga ctctcagctg ttttcctgta aaaccatggt tctcaactgg gggccactga     4800
          gatgtctaga gagatgtttt tgttttcaca actcggggag ggtgctactg acatcttgtg     4860
          ggtagaggcc aggaatgctg ttaaacatcc tacaaggaag gcacaggaca gtctcctaca     4920
          tcaaaatatg acccagtccc aatgtcacca ctgctggggt tgacactggc actgctatct     4980
          taattacatt cattgagtgt cttttaggag gccctattct aagtgcttgc taagattatc     5040
          tcatttaatc ctcacaacac ttccgctatg tagcaggtgc tgttattatc tccgtgatgg     5100
          ggaaactgaa gcacagagag ggttagtaac ttgctaaagg tcacagagcc agtgggtggt     5160
          ggagctggtt gcctgacact agttccctcc cctctcagcc acatgtgggt ttacttggcc     5220
          attgtggact agtctgggaa cccagatatg atctataaca ttgacccagt agaatattga     5280
          ttccaaaacc actgtctcac aaatgaattt ttacaagagt ctgtaatcgg agcatgaccc     5340
          agaataaggt tagggagatg tggagttaaa gctctcaatt tcttatctgg ccccgacaca     5400
          gagagcaagg catttcactc tacattggtg ctctgtttat aaaacaaaga gcaaatatct     5460
          cttcctaagg tccttaaacc tcttccccca atccagggtt tctggactgc tctgccatat     5520
          gacggggcag ctggtttgat tgacccaggg aaggctggaa atcaagactg ggggatcaag     5580
          acgtagattc agtgtggcca aggtcaagtc tctgaggttt agggacatca gatccccagc     5640
          ttaggttctg tacctcggca aggtgaaagc gttggcgccc actgatgagg cctgctctga     5700
          gattgtgggt gtgggttgag ttgggtgggc ataggcaagt cctcttgtaa gaatcttttg     5760
          gcaaagatgg gcctgggagg cttttctcac ttcctggggc ccaggctttg caataagtat     5820
          tccattatac tgtggtacct tggggctacc tgagaatcct ctgtctcgcc cctgttgcct     5880
          tgccaaagag tttgctgtcc aagaattcct ttcctgtctc caggtgccat gctcctgcca     5940
          cctctgccag gttccctgcc tgcccagatg gctcccaact gagtgtgagg aggaatttga     6000
          gacaggtttt gagctttctg ggttctccag ttaggaaact ttctgtaagc atgcagatag     6060
          aatgggcttc agcaaaatac aaactcgaac aacttccatg tatagtccct taattttctt     6120
          tgcttttttc atatttcatc aggctccatg ctgagcccaa tcagggaccc gatagaaatc     6180
          caaacaccat gtcagcgagt ccccaagaaa tgcattttgt gccaaggcta ttcaaggaag     6240
          gtttgggagc agctcaaggg cagacactgt taccctcccc caggtcccca gtgcagggca     6300
          gtgttctgca tgtggaggca gtttggccta atggttaagg aggtaggctc tgatcgggcc     6360
          tcctgggcac aaatcccagc tccctgctca ctgtgagacc taagccatat tgtttagctg     6420
          cttggagagt tttttgtcat ccacaacttg gagtatgatg gtacctgtct cacgggttgc     6480
          catggggttc acacaagcta acccggtact cactagggcc aagcacatag taactgctca     6540
          gtaaatggca tcatcggcgg tgtcctgtgg atgagtgctt gtgattggct gaatgaccag     6600
          aggggtctaa agatcctggt gatggaatca gttgtacaga taaattgtta cactgagtag     6660
          ggatcaagat aggaaaagtc ggcaactacc cagctcccct gcaccaaact gggcagaagt     6720
          ggatcctctg aaaattgcac acacccatgt ttaaatgtac acacagaact cttgccacag     6780
          gcaagcggag atttgtcatc tgctgtccct gcctcatctt cttcctgaaa tccactccat     6840
          gccaggaata aactgcatgc tctccaccag cccaaactga cctgccttcc cgccagccat     6900
          cccgggcagg gtgacctggc ttagtacatc gggttcagag atctttccag tttactcgtt     6960
          gaataaaaag tgagggctga tcgagaaagt aatggcagtc agggaaggcg aaggaggtaa     7020
          agaagagatt ttacaaatga agtaattcaa cagagtgctg acattggtaa actggcaaac     7080
          agatttcagg gtggttggtt gagagtagag tagaaaagga ttaaataaag caaacttgtg     7140
          gtgtactgaa tcttaggaat tccatgtatc caataagtat agtcatttat gaattaataa     7200
          attcggccta agaagccttc ttatcgctta aatcaagact aagtaacaat atatcagttt     7260
          taaaaagtca ttatatcaga aaatcattta aatgatacac atagatttcc aagattttac     7320
          tttaaccgaa actatataaa tgtgaatttg ttcacccatc ttttgacaca gggctcaggt     7380
          cttctcttgg tgtctggatc agccagttga aatttcttgt ctgttttgcc tatgccacat     7440
          taataatgca ctgtctgggt cctccgattt cagtttggat tttgggttta cattgtggag     7500
          tcatctgaat gcagaatcct tcagggattt tacttttttt tttttttttc atggtcttta     7560
          ccatcccatt tgatagtaaa tattactcac ctttatgaag tctttccaaa acattcaact     7620
          aaattttctt aaaatcattg aatgatttga agagcttatt cctcagcact tttactccat     7680
          cagcttgcac cttatttttt aatctttttt tgagacggag tctcgctcta tcgcccaggc     7740
          ttaagtgcaa tggcgcgatc ttggctcact gcgacctcca cctcctgggt tcaagcaatt     7800
          ccgcctcagc ctccgccgta gccgggacta caggtacaca ccataatgct cggctgattt     7860
          ttgtattttt gtagggatgg ggtatcgcca tgttggccag gctggtcccg aacttctgac     7920
          ccaagtgatc cacccacctc ggcctcccaa agtgctggga ttacaggtgt gagccaccgc     7980
          gcccggccag cttgcacctt atttaggata tgtgattatt atagcaagtc tggtgtacat     8040
          acaagatttt gaatgggcac agatgacctt tagtaagtgc ttggctgtga taagaggcag     8100
          tcctgactgc agatcaggct gtgtggaccc cagccttgca tgtttacaga ccttcatgtc     8160
          ttattcttac agggtatcag aagaacacct actggggaaa cttataaatt agtaaaaggt     8220
          gggcattctc cccgcccatc ttctgtctgt ctgccaggac tagcacagca ctttgaagtc     8280
          attcacatag aatcccaact taagagggta aaatcctcct caacagactg aaaataagtt     8340
          taaattccct ttgctatatt aactcccctg aggaaagagt cttagatcaa tgtccaacac     8400
          taaaaacagt tttaaatcag caagtgagaa ttaaatctga agcaattgat aataatgttt     8460
          cattcattcc tctcctttgg ccccgtccac cctactgcta aatccaggca tcaaagagaa     8520
          gagggacata attatctcta gtcccagctg ctggttttcc ttccagccta tggcccagtt     8580
          ttctgtttta ctgagaaggc tggtgatgtt atcttgggat ctaagtctgc agtttcacca     8640
          caaaaagtcc agggatgcac tttcatgctt gtgtcctcct ccctgggata gcaaggatat     8700
          tagaagaccc ctggctctgt aattgcttgt catgtgctct acagacgcca cagaatgcca     8760
          agaacgaagt gctgggaagg acaaattcat ggaaccgtgg gacggtgctc ctcccccagc     8820
          gtaaaggaca gctcctcctc ctgaattgga gccagcgttc taaatcatgt gtcaacagag     8880
          ttgtcctgga tcggatccag ttctgccatt gatttgcagg tcatttcagt ggtacctgtt     8940
          tccagttgtt cttaattgaa cagtggcacc aaactattgt cttgcctcat ccccctccca     9000
          tggcctgtcc cccaaaaaga gacttcttgg gtaattaatc agggcaacat caggcagtct     9060
          gggcgcggtg gctcacgcct gtaatcccag cactttggga ggccgaggcg ggcagatcat     9120
          gaggttagga gattgagacc atcctggctt tgtgaaaccc cgtctctact aaaaatacaa     9180
          aaaattagcc gggcgtggtg gcgggcgcct gtagtcccag ctactcgaga ggctgaggca     9240
          ggggaatggc gtgaacccgg gaggtggagg ttgcagtgag ccgagatcgc accactgcac     9300
          tctagcctgg gcgacagagc tagacttctt ctcaaaaaaa aaaaaaaaaa ggaatctctt     9360
          tggttttata tatttttttt tatatatata atatatatta aaatataata tatatattta     9420
          tataatataa tatataaata tattatatat tatatatttt tatatattat atattatata     9480
          tattatatat tatatattta tatatttata tattatatat atttatatat tatatattta     9540
          tatatattat atatttatat ataatatata ttatatatta tatattatat attatatatt     9600
          atatatttat atatattata tattatatat attatatatt atatatttat atattatata     9660
          tttatatata ttatatatta tatattatat atttatatat tatatattta tatattatat     9720
          atatttatat atattatata ttatatatta tatatgtata tattatatat gttatatatt     9780
          atatatattt atatatataa tatattgtat atattatata tctaatatat tatatatatt     9840
          atatatatta tatattataa tatatattat atattatata tatttttata tatataatat     9900
          gtataatata taatatatat aaaaacatat ataatatata ttatatatta tatatatatt     9960
          atatatatta tatatattaa atatatttta tatatattat atatattata tatattaaat    10020
          atattttata tatattatat atatatacac atatatatat ataaatgagg ccaggctcgg    10080
          tggctcacac ttgtaatccc agcactgtgg gaggatcact tgaagccagg agtctgagac    10140
          tagcctgggc aacaaaacaa gatcctgtct ctacaaaagg aaactgtaaa aattagctgg    10200
          gcatgatggc atgtgtctgt agccctagct acttgggagg ccgaagcagg aggatcgctt    10260
          gagcccagga gttcaaggct acagtgagct atgattgtcc catagcactc cagcctgggt    10320
          aacacagcaa ggccctgtct ctaaactttt tttttttaat tctatttata tttacatgta    10380
          tttaaatgtg aatattcact acctatttgt tgcatgcctg cattttttat actgggcttg    10440
          ccaaaaaccc gaacagcttt ctactttgac aatgtatcag aatttaaatc agcaatatgt    10500
          taataagcca agcaaaggtt atatatgcaa ataaaactgt tgtctataac ctcctgttac    10560
          actggggcac agcaaaagtc atggtgtagt cgcatgtgaa cctgtccctt tcatagctgc    10620
          tcattgccag gaaacatcag gaatagccat ttggaagagt catcagccct cccaccatcc    10680
          gttttctgtc ttgtcttttc cctatgagca ggggaaattc cacgctggcc ccaatcccca    10740
          gtgcagcggc tcagcctctg cctctgctgc tggtccccat gaggccagct tagaaacgga    10800
          ggattttgca gaacatccct aaatccgctt gaataatgaa gtgatcattc ataaactcac    10860
          ctgaacctta ttaaaaccta tttaatattt ttcctggata atcctatagg gataacttgc    10920
          ctcctgggct tctctccacc gggttcagtt cttcctttag tggtgaagtt cctcccttct    10980
          tagcatctca actgtgcctg agaaaaggcc agtggcggct gcactctgtt ccctgtggag    11040
          tgttaataaa gactgaataa attgaaataa atccctttca atgtcattaa gtgctataaa    11100
          taatcatgaa ccaatgttcg atggctgatg agaaatgcaa gaaaaaattt ttaatcagta    11160
          ggattcataa gttgacaatc tgggccaagt taaaaaaaat aaaaataaaa agacttttaa    11220
          aaagatctta tcgtttgtta ccagtaagac tgaattccag aagcaagcta ctccctcatt    11280
          tgtgggcccc tgttatcact ggctgcttag ggttgccaag ccctgaattc atttgtcaac    11340
          taagagattt ttggccaaga ttaagatttc ccatgcctcc atatttccat ctgagaaatg    11400
          gagattatac tgtcttcccc ctcagaatgg atgataatgt ggtctctctt ctgttcgcat    11460
          agtcatagaa ctgaaataaa acaacttaag agaattcctt tgagcttctc agaagtgctg    11520
          cagggctggg ggatgcctcc caggagccgc agtcaggtgc tgatctgaag tctttggtgg    11580
          gctgacttta gcctgacctg aaatagtata gctgctgcca cctggctccc ttagcgtcag    11640
          tcagacggtg cagctggttc ctaggggtga gggctgagcc agcagggtcc gtgcccagga    11700
          gggatgcatg ggtggccaca gcccagcctg cactgatctt gtctgtcccc ttctttggaa    11760
          ggaaggagcc ccaaaccagg gtgcaagaca gtgggtgggg gtgccttgag catgacctca    11820
          agtgatttcc agcccctgcc agtgctgact tctctgggga agggctggga cttccttctg    11880
          ggctcaagtc acgacccttg gatggaattt cctgggagct tttctgtttt ttctggagtt    11940
          ttcagttttt tcctaaccag acagggactt ggtacagaat ctcatattct aattatgcct    12000
          aggagcagcc tctccccacc actcacagtg tttagcatgt gacaggaatc gattaaggca    12060
          tgagtgatta aattaaagcc aggcattgac ttggatggtg taatattctg acatctgttt    12120
          ggtgtcaaag gcacggggca ggcgcgttaa ttgaactgct tgcacctggc atttgaattg    12180
          agccagagcg gggctaaagt cagtttgcct tcaccctgta aatggagggt ttctccggag    12240
          cgtggatggt gggaggtatt tcagggtgta tgcataaccc ccaccctgac aatggcccat    12300
          ctcttctcca gcgtggccag gtttgagtgc cagtcctggg tgtccagtgg ccccatagcc    12360
          ttgcgtttta gtaaaatgct gcccccatta ccacctggtc tgtgcacttc ggtcactgga    12420
          atttgccatc ttccagtccc gaatgtggca agccatggag ccttaagctc ttctccctcc    12480
          acatcctgga acagacccgc cagtttcttc caggcattgc ctcagtttgc ccctctgttt    12540
          ccagtcacac tctcaccagc gataaaatga ttttagacct tatcatctca ccctcggatc    12600
          cttatggaaa caataatgag ttgttccctg tttcaattcc aaaattcata tccaatccgt    12660
          tttgcatgcc attgccaaat tcctcccaga gcaaccccgt cacctgccct ggccctctcc    12720
          aagtgtggtc ctgccatggg catcgcctgc taagccaagc tggcctcgag ctgcctgccc    12780
          gggtccccac accttggctc acctccctgc ccagtcccgc ctcctgccag cctgccctgt    12840
          ggctccttca tagatgccgt gctctttctg ccccttgctc acccatggca gccttgcccc    12900
          tctctccctg ccccaccccc tatttaaatt gacctgacct tcctcagtgt ccatcttccc    12960
          cgaagctttc cccagccttg gcactcaagg tccagaggct acgcgtttcc tctcacctgt    13020
          ggcagcgccg tgctccccag tgcctcacag tttccttctt gcccccgctt cctgtgtagg    13080
          actcatctgc ccacaggttg cacgtcctgt gagggcaagg actgtgtctt atgtgacttt    13140
          ccttctccag tcacagagct gggcacatag atagctcaaa accctcttta ttaacacagt    13200
          tggatgttga gaaatcaaac aggccaatgt caaatgagct ctccttattt aaatcaagtc    13260
          agttctccac ctcctagcac tcagttccag tactctatat acatggaaat aataaaaaac    13320
          acatttcctt tgaaacattc tataatcgtt cctttgccct acttcagacc aacttaacgc    13380
          actccccatt ggtccaaatg agttttgcta tacgaagatg ctgataataa tagcagcagt    13440
          ggattattct gctaaaacca ttgcctcgtt aatcctcagt cccgaggtgg ggattattat    13500
          cctcattttg cagagaagca aactgagact cagagatttc acagctgggg agggagccag    13560
          ctcatccctc tgtccaggcc caagctctct cccgcttgcc ttcctgcctc tgcaacctca    13620
          gagcatcccc catctggttc tactgcctgt gctagtcgtg caggagccaa aagacacgtc    13680
          tttagtgcta aggactggag aagccatgcc ctccagcctc tgtgaatggg tcatatgtaa    13740
          catgagcctg gagaaattat ttgaaaccaa aggcaagcct ctaaaccagg ctgctgcttc    13800
          atggcgccgg tgacggcaga accaaattta gtgctgtggg caggtccaca cttatcaaat    13860
          agagaagctc atttttcttc cggctcacat caagcatgaa aaatgttcac acataccccc    13920
          cacacacaca tgctttccgg aggggtccat gtggctagag gctggaagat gtggatgaga    13980
          ggagcctggc aggtaagccc agggaagatg acattcagct tcccagacag catctacagg    14040
          gagaaattta attaaaagtg gggcggtttc cctgagcaag gcagacaaag tcagccctct    14100
          actgttaaga aaaagggtca cagtgagagg ggaggtgagg agactgagtc tgtattttct    14160
          agtctgttgg gctacactac ctgatccccc ttcctcaaaa atccacttta ctttccccat    14220
          gtctacacca atgtggttca cactctggga ccaggaaaag ggggagtgat ggggaacaga    14280
          gaagggagga gctcacacag ctgaggctgg ggttatgcat atcgaattac ttagaatttg    14340
          caacctcaca gggtactttc atggcgttga aatacacttc ccacagccac cctccctcta    14400
          actaaaagca agagtcattt ctcagttctg gtcttgcctc ccacgttctc ctccacattt    14460
          aagaaaatcc accagctaca aagtgaagat accatatgtg atatcccacc ctagtttctg    14520
          ttttatcagg gtttggagca ggtggagcag gcagagggat catttcagcc tataaattgt    14580
          attaagggtg agtactgagt cattcttcaa gaaaagtttt agaagcatcc aaaactgaag    14640
          ggtggagcca cctggagaca gtatcatcag tcctggcccc gagcatggcc tgcataggcc    14700
          cccatggatc ccagcgggag ctgcagagtg cgggcacctt ggcacacagc cctgagtgca    14760
          aaattaggag ctgggcagag ggcatctctc tgtcgccatt gggcagccca gggcacactg    14820
          gtcatagcct tagaccacga acaccctgtg cccgggggac agatgcaacc agtgtgccct    14880
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          actaaggctc ctaagactgc caccttccag tgggataagc cctgcctcct actgggccca    15000
          caatgtgcag agaacacttg ggactacctg gctttctgga tacacaaata ttgatccaat    15060
          ctggactaat tagaaggtca gtcccaataa caaatcgaag tcagctgggc gtgatggctc    15120
          actcctataa tcccagcact ttgggaggct gaggtgggca gatcatttga agccagaagt    15180
          tcaagaccag cctgggcaac atagcaaaac cctgtctcta ctaaaaatac aaataattag    15240
          gctgggtgtg gtggctcatg cctgtaatcc caacagtttg ggaggctgag gcaggtggtc    15300
          acctgaggtc aggagtttga gaccagcctg gccaacaggg tgaaaccccg tgtctactaa    15360
          aaacataaaa attagccaag catgatggca tgtgcctata atcctggcta ctagggaggc    15420
          tgagacagga gagaatcgct tgaatccagg aggtggttgc agtgagctga gatggtgcca    15480
          ctgcactcca gcctggttga cagagcaaga ctctgtctca aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa    15540
          aaaagccatg cctggtggag cactacgtgt aatctcagct atttgggagg ctgaggcacg    15600
          agaatcactt gaacctggga ggcagtggtt gcagtgagct gagatcgcgc cactgcactc    15660
          cagcctgggc gacagagtga gtgagactcc atttcaaaaa aataataaat ctgagtcact    15720
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          cagggtgctg ggaggtcccc ccactcccca aattactaac aagtggatag tactttacag    15900
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          caaagacaaa aaaaaagtgt ttttgctttt gttttgtttt tcatgggcag agacctggaa    16260
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          aaaaaaaaaa aaaaaaacta agatgtattt gcagtgaggc ataatttgta ccaaaaagtg    16380
          ctcaccacac tgtagtcatg ggggcaggag gcagccgcgg gtgaagggag aaatcttgga    16440
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          gttctcctag gaggcggcag ctcatatggc tgtgggagga ggcagaggga gcctcatatg    16560
          cacccacatt tccagggatc tagaagacag aaggaggaaa accaccatca tgttaaagca    16620
          gacagttagg taacacatcc tgtaatacaa gttatttttt ccacatctaa aggctaaaaa    16680
          tagttgttag aatttaaaga taattggtaa atgagtttct atccttctag tttcacatca    16740
          aatggaatca tgctgccttc acatcactag tgcccgttat ttgtgtttaa tttccacaat    16800
          gttgtctaat tccactcttt gggcttcccc agggatccag cctccctcac tcgcccatcg    16860
          cagggagatg ctttattcat ctttgtgtct tctgtgccgg gcatagcgca tggcacagaa    16920
          taagcactca gtaattgatt cacgagtgaa taaatggatg agtgggtgag ttcaatattg    16980
          actacaaaaa ccctaaggcc acactggtga gtggctgcgc ctgtagtccc agctgctggg    17040
          gaatctgagg caggaggatc tcttgagccc aggagtttga aactagcctg ggcgatatag    17100
          cgagaacctg tctcaaatga caaaaacagg gccaggtgca gtggctcacg cctggaatcc    17160
          cagcacttta ggaggccaag atgggaggat cacttgaggc caggagtccg agaccagcct    17220
          gggcaacata gggagaccct gtctctacaa aaaatttttt aaaaattagc tgggcatggc    17280
          ggtgtgcgct tgtagtccca gctactcagg aggctgaggc aggaggatca cttgagccca    17340
          ggaaattgag gctgcagcga gccatgatgg caccactgca ctgcagcctg ggcgtcagaa    17400
          cgagacctgc tctcaaaaaa acaaacaaac aacaaaaaaa aaggctttct taaagagact    17460
          tgagaacaga aaggggaaca gatacataac ttatatattt atttgttcat ctttccacct    17520
          tcctggaggg tggaggggaa caggtctgta tttggagttt tgaatgctaa aagtgggaat    17580
          acatgtactg tttgccatga tctgttcaaa agttaagcca aatgccttag attctcctga    17640
          aaactggaat gccactgtaa actataagcc ccacttcaaa gataaaagat cttgatgaac    17700
          agggctgggt ctgtggactg ggcctctccc caccacacaa ggaagggtgg tgccagttga    17760
          aggaaaatca cttaaatcct tgctgtctcc taataaggtg tggtcccagg tagggctgtc    17820
          agaattagca aattaaaaca cagggcatct gtgaaaatta gaatttcaga taacaacaaa    17880
          taattggcat aggctgcata atgtccctca aagatatcag gtcctaatct ccagaacctg    17940
          taaatgtgat cttatttgga aaaggggtct ttgtagatgt ggttaaatta aggattttga    18000
          gatgggggga ttatcctgta ttatctaggt aggtcctaaa tgcagtcaca ctcatccttg    18060
          taagaggaag gaagagagag atggaaaaca cagaagagaa gacaatgtgg tgatggaggc    18120
          agagattgga gtgaggtggc cacaagccaa ggactgctgg cagctaccag cagccagaaa    18180
          agtccaggaa ccaattctct cttggagctc cagagggagt gtggccctgc tgacacctta    18240
          gcttcaacct agtgatcctg attttggact ttggccttca gaagtgtgag ggaatgaata    18300
          tctgttgttt taagccacca agtttatggt catttcctac agcagccaca ggaatcaaaa    18360
          acagtaagta tgtcccatgc aatgtttgtg acacacacca aaaatattac ttgttgttca    18420
          cctgaaattc aaatttaact gggtctcctg tattttattt ggccaaccta gttcccaggc    18480
          ccaaagaaag aggcttttga aatttgcaag aaagctggtt ggagctgtca gaaagtggac    18540
          tttgtaaaca cagtaccacc gaaccaattt gaactgtact acctctagac aaaagagagg    18600
          gcagtcagac agttgttcgt gatttcttct ttcaacagtc atttgagcac ttactacaaa    18660
          acagaagcta tgtgtaaggg tggaggcgtt agctgttaat caggacctcc aggctaagtt    18720
          tctgtattag tccgttttca cgctgctgat aaagacatac ccgagactgg ggaatttaca    18780
          aaagaaagag gtttaattgg acttacagtt ccaagtggct ggggaagcct cacaatcatg    18840
          gcagaaggca aggaggagca agccacatct tacatggatg gcagcagaca gacagggaga    18900
          gagagcttgt gcaggggaac tcctcttttt aaaaccatca gatctcgtta gacttattca    18960
          ctatcaagag aacagcacag aaaagacctg cccccatgat tcagttactt cccaccagat    19020
          ccctcccaca acatgtggga attcaagatg agatttgtta ccatatcagt taccaaccct    19080
          tccagataaa tcacgtgaaa tatcgccatt aacagagtga gctcaggtgg ttcttcagtg    19140
          catttctgat acctgaacct tccctgggaa tttcacagac catcaggctc tccacccttt    19200
          gatagcagga tagcagggcc caggttctgc aggaggagat gttaccacag gcctgaaagg    19260
          gagggagggg cagatgctac aggaagatgc tggctctgga ttcgctggag gagctttcaa    19320
          gggaagtaga tacacactgt ctccatcatt tcatgtccat cacactctaa aatgctttgg    19380
          acaagaagca aatgttaaag acaaatgtgg cccattttcc tgtacaaaga gggctgctcc    19440
          catgccaggc tattggcact ggtgggcatg aggcttctct gctgccctgg ccggggggtt    19500
          ctctcactca ccattggctc tctgacacct ggagagacca ccacccttgg gctttcatga    19560
          tgctcacaga atccacactg ttggagcttt aaggagcctg gatcaactgg aacaggcagg    19620
          gagtactagg acagcccagc attgccccaa aatatccagg cctgataaaa gagaaaaaca    19680
          ggtagctcac aggaaaagga taaaaaaagg aggagggatt taacatgaaa aggtgcttga    19740
          tctccctcat aataaaaaga ctgctgattc catccaggca agtgacagaa aaaaaaaatt    19800
          taatttaaaa agactgctga taaaaccaca gcgagacact gctgctcagg gatctgaggg    19860
          tgtgggcagc caggctgcca cgcatcatgg gtcggagagg aagaccacac ccctggagca    19920
          gagggcggct gatctgtcag atgccctttg acagcacctc agcttccaag aattaaccct    19980
          ttctatgtga gcagaggcat ccatgggggg acacactggt gaatcatctg ttatgtagaa    20040
          gtctggaaaa catcaggatg gaactggtga aataagtgtg gcctctgacg gaatggagcg    20100
          gtccgtctgc actgctgcgg gtgcccctca gatcctgtgg gtcagtgaga aaagcagtga    20160
          ggaacaaggc aggtactgtg tactgtcctc tgcgtgcaag gaaggccagc gcatgcaaca    20220
          gagtccacac agacatagcc taactctgga aggaagaatg agaatgcagt ttcagtggtg    20280
          gcctctggtg gggagaaact gggtgaaggg agatgtcatt tccatttctc tactattaat    20340
          tttgtattac catgcttaaa tgttactttt tacctttttt tttttttttg agacagggtc    20400
          tctctctgtt gcccaggcag gagtgcagtg gtacaatcat ggttcactgc agcctgaacc    20460
          tcccaggctc aagcaatcct cccacctcag cctcctgagt agctgggact ataggcacgc    20520
          ataccaccgt gcccagctat tttttttaat caagatggag tttttctatg ttgcccaggc    20580
          tggtctcaag ctcctggact caagcaatcc tcctgcctca gcctcccaaa gggctgagat    20640
          taaaacgtga gtcaccctgc ccagccaatt gctttttaaa aaagattaaa tgcatgtata    20700
          cgctcaggca tcagcacact tggaaaggat gaaaatatcc ggaagaaggg ttcttttaaa    20760
          aggctcctca agtgatgctg gcaggcatga cgaatgtccc tggtcacaaa agctctgatc    20820
          tggcctaacc ctgtcatgtt agagactgga gtgcgtgtgt gtgcgcgcaa agtgtggggg    20880
          gatgggggtg agtgtgtgtg gtgtgtaagc atgagtgtgt atgtgtgtgg tgtgggggtg    20940
          tgtgctgtgt gagcgtgtgt gagtctgtgt gtgtagtgtg tgtgtgaagt atgtggtgtg    21000
          tatgtgtgac gtgaggtgtg tgtggtgtgt gagttgtgta tggtgtgtgc atgagcatgt    21060
          gtgtgggcat gtgatgtgtg tgtggtgtgt aagcatgtgt gagtgtgtat gtttgagcat    21120
          gtgtggtgtg ttgtgatatg tgtgtggtgt gtgagcatgt gtgtgtgatg tgtctgtgtg    21180
          tggtgtgtgt gagcatgtgt gttgtgtgtg tggtgcatgt gtgtggcgtg tgagcgtgtg    21240
          tgtgcattgt gtctgtgagc atgtgtgagt gtgtgtgtgt tcagcatata taaggcatgt    21300
          aactgaacac agcactttag agggctctcc tggagtcaga gggggtgggt aggaggagaa    21360
          gggaggtggg ctagtgtgct gaagtatcta ctccttgtca tagtctgtga caacccagac    21420
          tagcccatga gccaccctgt tccctgcatt tccaatgaga cctcggtgga catgttccct    21480
          gaggtgaggc tgactgatgt catttgacga tcttgatgcc aaatcctttt atatcaaaaa    21540
          caaccagaac actctctttt ctcttagtgc tttcacccag atgaccacat ttcatcctcc    21600
          cagccactct gggccaggtg gcactgctgg tttgaaaggg aggtctcccc tggagtaact    21660
          tccgtgggcg gattcacacc ctgcccacag tcctgtccca gtcagcccac catggtggtc    21720
          tccggttcct ccagaattcc cgcttttcag ctcatcccca cattcccgga gggactgaga    21780
          gcgcagcccc agggccctgc tctttggggg ccgtctctac acccagagaa gcagcaaggc    21840
          attcctaggt ttctctttca gatgcagaac ttcagtgttc agagatgttc ccactggtcc    21900
          tgagagggct cagttcagct ttaatgactg cgctgttgcg tgtgctctgc agagggcggg    21960
          tggcccagcg tggctgactg cagttttcct gacgtggagc ccgagcctgc cccgctgttt    22020
          attaattaag gatcactctg cttgcagaac cctgaactcc ccagaactgt gaggtgggag    22080
          aaccccgaga ggccacctgg ccccacttcc cacctgctgc ccaaaccccc tctctgcctt    22140
          cctgacagtc accccaactc ccagtgatcc ccatcaacca tctgacaagg ggactgagag    22200
          ggaagagaaa ggaggggccc aaagaggaag gtaaaactgt cgggaacagc ccccaaatgt    22260
          gtgacagcct tcagtggagt tgcccacttt cccttttctc ctccctgcag gacctccctt    22320
          ctccccagtc ctccccaact tctgaggtta cattgagaaa agtctgcaga gaggtgccag    22380
          catcacaagg tgttaaggac cacgagtttg gcattttaac agatgccaga gccacttgag    22440
          aaatgtggta actaagccca gagaggtaca gttaacctcc ccagagtcac acagcaggtt    22500
          catggcaaag ctggactagc acaggtgtcc ttcccctgca gatccccttc tgtgccccac    22560
          atcacctccc tccagtgtct gggccacctg gagatgggcc ctcagactca cccggccaga    22620
          ggtgccatct catgggagag gtctggccag gaagcatcga tatttgagat cccaagaaat    22680
          gaagacttgg cctgtcagat gacagacttc ggtcatggga acacgtgatc tgttttacac    22740
          atgcgtcccc tcagcagcag ctttccagaa cattcccact ttcttctgta gtgagaagaa    22800
          ctctttccct gcagcctcct gcccaactcc tccttcagtg tctttgcttc agtgtctttg    22860
          ataaaccatt ctgctttgca gagtgcgagc tctgccttgc agggttcgca tctgcctgtg    22920
          ctgagtaacc aacgctaagg tcgagtggtc ggtcacctct cataagagct agggttgtct    22980
          catgctgatg actaggactt gccctcaagg agaaaaataa atcaaaacaa aagcaaaaac    23040
          agcaaacatg catctcttaa agaaggctct gagtccaggt aaatttcctt ccactgaagc    23100
          agccaggctg aattcgaatt atctttgccc ctgcttaaaa actaatgcaa attttcctag    23160
          agaatatcca ctaattcctg gagggggcat gggcattcct gatgcccatg agaggaccat    23220
          ttgctcttcc ctcagtatgc taaataacag aagcgacatt tgttgctgga aagtatcagt    23280
          gaagttaata aggtttttct tgcccagggt gagggaacag ttcccaatga caaatgctgt    23340
          atgggaaggg gctgtagaac tgccagcccc tttggtccat ccgtaaagtg aactctgtgg    23400
          atcctggagg attccagcgt cttttttttt ttttcttttt ttttaagaca gagccttgct    23460
          gtcacccagg ctggagtgca gtggcacgat ctcagttcac tgcaacctcc gcctcccggg    23520
          ttcaagcgat tctcatgtct cggcctcccg agcagcaaga ctacaggtgc gcaccaccat    23580
          gcccgactaa tttttgtatt attagtagag acgggggttt cactctgttg gccaggctgg    23640
          tctcaaactc ctgacctcag gtgatccacc cgcctcagcc tcccaaagtg ctgggattac    23700
          aggcatgagc caccatgccc agccagcatc tttcattttt ctgtctgctt tggccctttc    23760
          ctctctcact gtcttccttt tccatttcca aagtcagtcc atctcactat tagcacaaaa    23820
          actgctagag cgcttgtcat tggtcatctc tccctgcacc tggctggtct gttcttggcc    23880
          actgaagcgt ttcccccagc tgttgcttta atcattttat tgttattatg ccttacttaa    23940
          gaaatggata tgagatgcat ttacctgtct cttcctgcca ctctgcagag ccagtaagat    24000
          gtggtggaaa gggcccaggc tttggaggag ggctggctgg ggttggatct tggctgcccc    24060
          ctactagctg tgtgaccttg ggtaagtagc tggacctctc tgagcctggt tcggaatcat    24120
          agcacctctc tttcagggct gctgtaagga atagcagtgg tgtgtataaa gcagagcgca    24180
          cagccagcaa ctggccccta gccacactgc tgagcaccta ctgtgataag ctgccattgt    24240
          ggtgtgtgaa gcaaagggga aacatgcctg ctgtagtgag cttcctgtag ggcaggttgt    24300
          agaaccagag gtgggttcca aggttacaaa gggactctta gtgtattagt ctgttctcac    24360
          attactataa agacctacct gagactggat catttataaa gaaaagaggt ttaattggct    24420
          cacattggct gggtgcggtg gctcacgcct gtaatcccag cattttggga ggccaaggcc    24480
          ggcggatcac ttgaggtcag gaatttgaga ccagcctggc caacatggtg aaaccctgtc    24540
          tcttctaaaa taaaatacaa aaattagctg gccatggtgg tgtgcgcctg gaatcccagc    24600
          tactcaggag gctgaggtgg aagaattgct tgagcccggg aggtggaggt tgcagtgagc    24660
          caagatcgcc ccactgcact ctagcctggg cagcagactg agactctgtc tcaataaaaa    24720
          aaaaaaaaaa gaaaagaaaa agaattgcaa gaaataaatt attgtttatg agctatatgg    24780
          tctgtggtac cttgttgtgg gactgggagt cttggcgtct ccctgaccct gcctgttgct    24840
          gcagcaccgc tcagccctgc ctgctcccta cctgcctccc ctcggcctct cctgcctcca    24900
          ccgggcccct ggtgcctcct ctagagacag tcctcctggg accgattgtg ttctcactta    24960
          cacgaggcat ccaggactac agataaccag aggaaggggc gccccccccg cctgccctcc    25020
          tccctggcat cctcacgctg cagaggtcag agcctcatcc cagcccctta cctgccccta    25080
          ctctgtggag aaccgtggtc agttcgccag gccggatcca cgaacggcct tgtggaagat    25140
          ggtgagctca cacccagagc tggctccgat gaccctgtct cctttacatg tttctacctt    25200
          cccctcccta ccttccccca ctgctgggcg cagagtggag gcagatgagg tttaaagctc    25260
          agaagggctt aaacgggttg gggcgcagtg gctcatgcct gtaatcccgg cactttggga    25320
          ggccaaggca gaggatcact tgagcccagg agttcgagac caacctgagc aacatagtga    25380
          gaccgcgtct ctacaaaaaa taaaataaat aaaattagct ttgcagggtg gcatgcacct    25440
          gcagtccctg ctactcagaa ggctgaggtg ggaggatcgc ttgtgcccag gagtttgagg    25500
          ctgcagtgag ctatgctggc accacagcac tccagcctga gtaacagaat gagatcctgt    25560
          ctcaaaacaa acaaacaaac aaacaaaaga aggcttaaag ggggctccag gtgggcttgg    25620
          cagcacaaag ctatgaagtt ctatcttaga cacaagttct gttactgggc ctttgcaggc    25680
          tggcctgggt acctggctgc catagacagg gaaccttcca gatgagctgc aggcgtggag    25740
          cacaggagcc agggtgctct tcctgggctc tgtccacagg cagaacgtac acagtctttg    25800
          tacacgtccg gcggctctgg tgcctatttt tgtttgtgtt tttcttttgt ttggggggat    25860
          ggatttggtt tcccccgagc cctctgtcct cctgtcacct ggctggtgct cggcaatgtt    25920
          gaccagctgc ctggctggag ttggcagtgg ctaaggctgt gacagctaac atgttcctga    25980
          gtcctctcat ttcttcacca taatgccctg ttgagtttgc agatactgtc tctgttttta    26040
          tctcccgggg aaactgaggc tcagagtggc taggccacct tcccatggtc cctcagctca    26100
          tgagggccac acagggcatt gcggtggcct tctcctcagc cttgaccctc cggccccagc    26160
          attgctgcct caaggggtct cctctgctga gccgtgcacc ttctgcctgg cagctccaac    26220
          tctgtggctg tgttcagtgg ctcagcactg ccccttgacc ctccctggcc ttctgcggat    26280
          gccagactgg agcactctga caaggtctgg ggtggttgta tgggtcctgt gacctctata    26340
          cacctcccag tgcctgggaa tcctgcagat acaccctcct tagccgtccc taaccataga    26400
          ggacatttct gaggtccccg agagagtggg gcacccctgc aggatccaac tgctgggccc    26460
          aggaaggata gcagcagcat gaggggttcc attagccaca aactcacggc atggaacctt    26520
          cacccacctc gcccctcatc tgctgtttag cacctggcac gccgtgtata cttactgatt    26580
          attacatttt aatggcaaat tatagtggca aacgtatgca tctttgcaca attgttgtac    26640
          agcatgatga acaagtcatt aatagtaaag aataaatgtg aaagtgagaa aaatctgact    26700
          gccaaagttt ttactccttc cttccctccc cagactttta aatgaaagtt tagggataat    26760
          cccttagttg tcctgctagt aggacttgca attaaaagaa ttgggccaag aacacttcta    26820
          cgcttctcct tttaggtttg ggtgtaaatt cggggtattt ctcactgatg aaagcctggt    26880
          gcagggcaga ccgtgggaag ctttcatttc cggaatggac catcaacatc ccttggagaa    26940
          gaattctctt ctccagaccc agacctggtg tcctggcacc cattgggcaa gtgggtccta    27000
          gaagacaaac ctggtcagag cctggaggct gcttagcatt ccccacgcac attagcagct    27060
          cggagagctc aggaagccgc agcccctcct tgcctcacca gcctggatca ggacagcatc    27120
          ccctggaaga cacacagggc ctggcctctg attacccagc ctggagggaa agctcaatcg    27180
          agcatcatgt cacccggtgc ccccatgcag ggtggcactg gtgagacccc caagccaatg    27240
          ataccacctc acaggagtgc aggcccattg tggccagatc atcttgactt ttcaagataa    27300
          atcagaaatc gtatttccat gagatatccc tatttgcaag tgatggtgac taaattagaa    27360
          gtttttgaat attgtaacat gttcgtaggc tgtttgtctg gtttaaactc tatctggagg    27420
          aattcaagct agacttcagg aataacttct tgaggcaagg attttgagac cttagggaaa    27480
          gaaggacgtc ttgggggtat tctgactgtt gtcctcctgg aagggaagaa cagagaacta    27540
          gaagactgcc cttagcgaag ttcaaagcac ctaagcccgg gaccctcagc aagtgttctt    27600
          gagtcacaga ttctccctga ggcgcctctt tctggctcca tagaatggct gattctgtaa    27660
          ctcggtgagt ttgctttttt tttttcctcc atcacccagg ctggagtgca gtgaagctgg    27720
          agtgccgtgg agcgatcact gcaacctctg tctcccaggt tcaagcaatt ctccttcctc    27780
          agcctcccaa gtagctggga ttacaagcat gcagcaccac acctggctaa tttttgtgtt    27840
          tttaatagag acggcccgaa gtgctaggat tacaggcatg agccaccgcg gccagccata    27900
          actctgtgac tcttgttaca aaggccttat attttgctct ttgagggtgg ttttggtttg    27960
          atgcctgttg gttgccatct tttaactagg gatgttttat caaaatgccc agccaaagtg    28020
          tccaaacaaa ttatacctta aagtttgaaa atgtctggca cttctaattc aatgcctgtt    28080
          gtgccaggca ctgggctgct gaggaactga gtcccgtccc tgcaggctag ctagagaaca    28140
          cacacacaca cacacacaca cacacacaca gagtggtctt acaagtcagt tttatattct    28200
          acctatatgc aataaaggta ttattatgtt gaggtgcctt gatataaaaa tttttcttaa    28260
          aggagaggat gcctaaaaca ggcattacct gaaacctcct ctctccagca ttggttgtct    28320
          tctgtcatga ctcagggttt tcactgagaa tgggatggaa atgtggtcta aagatagggc    28380
          caatgttggg actggatccc ctctgggaag tcagaccagg ctagggcagg tccttgaagc    28440
          catcaggaaa agcctctgga gccagaaaca aaacaaaaaa aaaatggtgt taactaaact    28500
          cagtctcaaa tcctgaatag gactcaagtc aagcaaaata attaaaggag ttagcaaagg    28560
          gcaagtcaga gagaccgagc aacaccaatg tcttccggga gccctgtggc gagtgacaga    28620
          gcctggactc tggagtagaa ctcatcttgt gtcttcttct gccactcgtt agctgggtga    28680
          ccttgagcca agccccttaa cctcttggac cctatgttct tatctctaag taggggctgg    28740
          taatatcttc ccctttgagg aatgccctct aaggggtgtt gtgaagattc ggtaaggtgg    28800
          caggggtagg actcctggcc agaaacaggc acataataaa tgctaagtct ctccttctct    28860
          ccacctgctg gatgctgtag atactaagga tttcgatgtg aatgagacaa aacccctgcc    28920
          ttccaggagc ctttgagaat cagagaacta gacccatttc cagaacaagg ggatgcaggg    28980
          tctggataaa gttttgggga tcaatagagc agagggctcc cagaggatcc catagggttg    29040
          actcctaact caagggcatg agacaacccc caggaagggc accctggaag gggtccggct    29100
          gtccctgatt tacttgtggg cactggggga atgcccggag ccatccagcc ctcagggctc    29160
          tgtgtgattc tgggttcctc ccataaaaga taatcagatt ctttcacgtt aatgtctttc    29220
          tccacctcat tgcacatcat gcagctattc attgactcag caagtatcag ctttgcatgc    29280
          gaccttggcc tacccacttt agcttttagt aatagctccc ttcttgaata atacaaccag    29340
          tggggaaaca gaacctaact cttacctctg ggaggcttat ttgctttgag aacatatgtc    29400
          ctgcagtttt gttcatatgg cagtgaagtt tcgtgcacac actctagagc caggcagcct    29460
          gggttcaaag cgcagctctg ccaggtccta actgcatgaa tttgggcaag tcgctcaacc    29520
          tctccatgcc tgagtttcct catctgtaag attggagcaa tggtaatacc tgctttttag    29580
          ggttgagaag agaattaaat gaattaagat gggtaaagtg cttagagtgg agctttgcaa    29640
          gtagtaagtg ctatgtaagt gttcgattta aaatgaaaga cccttaaata cattctttgt    29700
          tcatttcaca agcccttcat ttcacaacct tacatttcac aaccaagctc tgtctcccct    29760
          ggaatccagc cataactctg ctcacaagtg tgagacaggc cccagcagag ctgcacgaag    29820
          aggagagaag gcagcccccc agactcccaa ccccctgtcc aagatggcaa aaccagaaca    29880
          cagcctctgt accaccccag caggtattca gaatctgcaa tctccaaagc ccacttcaat    29940
          tgtaaatgta gagccacgtg cgctttaagt cacctgtcac tctggaggct cttttgctca    30000
          gttcctcacc attagcaggg atgacaggga gtgcaggagt gcggtcgact cccagatatt    30060
          ggagagcgct gggctagctg cccattctcc cggcctccac tcctctttgc tgtccagcca    30120
          tcacttgctc tttgaaggca aacaaaacag aaaacagtgc caaaagtatg ggaagaaagc    30180
          cagcttctcc cctggggtgc ctgtgatgcc atgcccaccc tccctgacca cgcagcccct    30240
          gtggaccctc agggccccaa gcccccattt ccatcacatg cgtacaccca tgtgtgtcca    30300
          tagccgccca tctcagtcaa taaggctgct cctgcccact tggaatagtg gtgacaacca    30360
          ggagtggctt atgggaacta tcccaatggc ctgacagcat gtccgctgca aaccgctgag    30420
          gtaggacact gccctcatgt ctagctgatc agcaagaggc gcagttgctt tcttaggtaa    30480
          cattgctgct gtgtcctggc cattgctggg gggtggcact taatctacac cagatttttc    30540
          cctcctgtat cttccaagct gcttggatct tggtgctgaa ttaggttgga ctttgtcttg    30600
          tggggaaggg aggactatag accctcaacg taagcaatgg tcagactatt ctaagaaaac    30660
          tcgccgaatt aaagcatgag gtaaatttag ttctgacttc tgtccacccc actgccactg    30720
          tcccctttta tcccatgatc ccttgctttt cttttcctcc tctctcccta tctcttgtgt    30780
          ttgacgcatg ataggaattc agaaatatat gtttgtggat ttgtttattc acgtagcaaa    30840
          ccatttcttg agtgcctacc atgggccagg tagaatgggc ggccccgggc tgcagtggtt    30900
          tcttcagccc ctctccaggg tttacactgt gcaagacggt ttgtgatggg tcctcccatc    30960
          gaggaccaca ctcttctttc tctgtgcccc ttggtcctca gtctctgacc ccacttcaaa    31020
          ggcagcattc actcagggaa gctcccatac aatgctagtc agagtaaaag tttggacaaa    31080
          ttgccaggaa gcagcttgtc agtatgcata aacagccttt aaaatattac tactctttga    31140
          cccagaattt cacttctagg aatctgtcct aaggaagtag tcacatgcaa aagatttatg    31200
          taccaagatg ttcatcaaag tgttgtttta taacaggaag tctcagaagc tggataaata    31260
          tccaacctct ggaaatggtt agatagaata gtatgtagcc attagaaaat tatgtctatg    31320
          gggtttaaaa tgtcatggga aaacacttct gacataaaag agcatgagaa ctgtatattt    31380
          agcataatct taactatgtt ttagaatgca caggaaaaaa atgtacaaac atattcatag    31440
          tgatgtctct ggtggtagga ttatgatcag taagtacttc tgtctcttca tattttcctg    31500
          tatttgataa tacatgcata tgttgttttt aaaataagaa aaattttaag tttaaaattg    31560
          gagctgaaaa gtgtttttag gtcaggcgag gtggctcaca cctgtaatag caccactttg    31620
          ggaggctgag gcagtcagat cacttgagcc caggagttcg agaccagcct ggccaacatg    31680
          gtgaaacccc atctctacta aaaataaaaa aattagccat gtgtggtggc acacatctgt    31740
          aatcccagct acttgggagg ctgaggcatg agaattgctt gaacccagga ggtggaggtt    31800
          gcagtgagcc aagatcgtgc cactgcactc tagtctgggc aacagagtaa gactctatgt    31860
          caaagaaaaa aaaaaaagaa aagccttttt aaacagtagc agacataact atataatcct    31920
          tactaagctg tcggtcaaat ttttatttat atatttattt tattcattta ttatttttag    31980
          acagggtctc actctgttgc ccaggctgga gtacagtggc gtgatcatgg ctctcttcaa    32040
          acttgacctc ccgggctcaa gtgatcctcc catcttagcc tcccaagtag atgggaccac    32100
          aggtgcatac caccacacct ggctaatttt ttttattttt tatttttaga gatggtgttt    32160
          actatgttgc ccaggctagt ctcaaactcc tgggctcaag ctatcctccc acctcggcct    32220
          cccgaagtgc tggggttacc agcatgagcc actgtaccca gccctcaaat ttttaaaaat    32280
          ctataagaga cattattgga caattagaga aattcacata tggacttata atagtatcag    32340
          agtgtgtggt gtgatggttc tggagggaat ggactttttc tttggagaca ggcttttcta    32400
          tgcccaccct tttatcttgc taacttatca tcatccaggt tccagcagaa acattacttc    32460
          ccccaggaaa tttcttaagg gtgcagtatc atgatgtctg cagcaaattc tcaaatagct    32520
          caggaaaaaa gtacgtgtgt ggtatgagtg tgtgtatgta tgtgtgtata tatatacaca    32580
          tatatacaca tatatataca tatatgtgta tatatataca tatatgtgta tatatataca    32640
          cacacataca catatatata cacacacaca tacatacatg tatttttata taattatata    32700
          tgcagagagt gcaaatgttg ccaagttaaa gattggtgag tctaggtgaa gggaatatgg    32760
          tatttattgt attatttgtg caacttttct taagtttgaa aattttcaaa acaaaaaatt    32820
          ggaggaagaa ggcatgccag tctaccccaa gccctccatt ggaatgctga aaatctaaac    32880
          aatgtgattt ggcaatttca tttcttttct gttgtgggcc agtagtcctt agatgttggg    32940
          gaagggggta gtcgctgagg tgtggttgac ttaggatgga agaagcagaa gtcaagactc    33000
          ccagggtcaa agtggtttgc tctgctgacc caagtgtggg aggcccagag tcagcgtttc    33060
          aggtgtgcta attcagcatg gttctattca cggccaaagt ccaccctggg cacctctctg    33120
          gcagcaatct tgggtgactc tactaaggcc aggcctccat gaccctatgt ctggatccca    33180
          tatctccacc tctcccactg tctcaggaac ggtgcttagc tttttctttt ccctctcctg    33240
          tcttctttgc cagcatgtag aaagtttaaa taattcccct ctttacaaca aaacaaaaca    33300
          tacccccttc agtcaaccac cctagctctc ttctcctttt cccagccaga tttttttaaa    33360
          agcatcctag gccaggcgcg gtgactcacg cctgtaattc cagcactttg ggaggccaag    33420
          gtgggtggat cacaaggtca ggagatcgag accatcctgg ctaacatggt gaaaccccat    33480
          ctctactaaa aatacaaaaa agtagccggg agtggtggca ggtgcctgta gtcccagcta    33540
          ctcgggaggc tgaggcagga gaatggcgtg aacctggtag gcggaggttg cagtgagccg    33600
          agatggcgcc actgcactcc agcctgggtg acagagtgag actccgtctc aggaaaaaaa    33660
          aaaaaaaaaa aaaaaaaagc atcctcagca ctttggcaac tccatctcct cccaacatgt    33720
          ccctgttact ggaatccagc caggactcag ccccgatctt tctactctaa ccagttgtct    33780
          cagttaacaa ggacaggttt atgctgcagt gacaaacaag atcccaaatt cttgtggctt    33840
          cacacatctg gcaccacctc atcttccagc cttaggagtc atcttttagt tccttgaaaa    33900
          ctctttacag ttttctgttg gggccttgtc atatactatt cccctggaat gttctttcct    33960
          atcccctccc tttcaccttg ctaacttgtg cccatccttc aggtctcagc agaaacatca    34020
          cttccttggg gaagttttct ccaacaccca cactacacag gtgtcccatc tacactccta    34080
          tgactttgtg gtacttgtct cacttcattt tccactgcct tccccacaag gcacctgcac    34140
          aagggcaagg accgtaccac tgtacctatg tcactcattg ctgtggtcac ctgcactctg    34200
          gctgcctacc ttaactacac attagaatca cctgaggagc ttttaaagcc acaatgcaag    34260
          actccaccct aggccaattg gatccaaatc cctggggtag ggccagacat cagtggagtt    34320
          atatatacat atatatattt tgtttgtttg tttgtttgtt ttttgagaca gagttttgct    34380
          ctgtcaccca ggctggagtg cagtggcgcg atcttggctc actgcaagct ccgcctctcg    34440
          ggttcacacc attctcctgc ctcagcctcc tgagtggctg gaactacaag tgctcgccac    34500
          cacgcccagc taattttttt gtgtttttag tagagatggg gtttcaccgt gttagccagg    34560
          atggtctcga tctcctgacc tcatgatctg cctgcctcat cagcctccca gagtgctggg    34620
          attacaggca tgagccactg cacccggcca tcagtggata tatttttaaa gcactgcaga    34680
          gaattctgtt gcatcagctt gagaaccact gatctgcctt gtgcttcaca tttaaaactt    34740
          ttttttaatg aataaataaa ccccaaaaaa ttaatctccc taagcctccc tagaagatag    34800
          gatggtaagg atattttcct aggtaaaaat atgttaattt catatttcat gaaatttcat    34860
          gtttcatttc aatcaagctc tgtcatacac cttacatggg gcaagcccag tgcctgggca    34920
          gggtgtaatt atactcatta cacaggcaag gaaaagtcac attaggtgat ggagcacaaa    34980
          taggcagtta atggtttcag ggctagttag gatatgtttg tctttcaatt gcaagtaata    35040
          gaagcccaaa gaaattggtt atttatataa tataattgat tggttcccaa atttgaaaaa    35100
          ttcaggaata gacccagctt aggtacagct ggatccagtc actcaaacaa tgtcacaaag    35160
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          taatccagtt ttctacttct gaagtataga atgttctgat gatttattct tcattaccca    35460
          caacttgcac atgtttattt aaaaatgcca ggattgcctg gccgttgtgt gctgttaacc    35520
          tttgtttgct gttagtggat ccctgaagtt caggctccca ggggagcaga taatgggtat    35580
          ccagttcctg caatatccac cctctggcaa gccaagttcc ttcctgggta aggttttgcc    35640
          tacctgcatt cctagggaag tttctgggcc tgaccaccaa gccagctctg agaaggggtg    35700
          cataagcccc accatgcttt ggctctgtcc ctatagaata ttttatgttg ttactgaaaa    35760
          ctaaaggaag atgggtgcgg tggctcatgc ctgtaatccc agcactttgg gaggccaaga    35820
          cagattgatc actcgatgcc aggagttcaa gaccagcctg gccaacatgg tgaaaccttg    35880
          tctctacaaa aacaaaacaa aacaaaaatt agccgggtat ggtggcatgc acctgtggta    35940
          ccagctactc aagaggctga ggcacaagaa tctcttgaac ctgggaggta gaggttgcag    36000
          tgagccgaga tcgcactact gcattccagc ctgggtgaca gagcaagatt ctgtctccaa    36060
          aaaaaaaaaa aaaaagaaaa ggaaagctaa aggagagaga ctaaaatgat atcaggttcc    36120
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          atcctcacat tacaaataag aaaactgaga ctcagaatgg ttaagtcact tgtcccaggc    36240
          cacacagcca gtaaattaca gaaacagaat ttgaacccaa atcttccagc tccaaagctt    36300
          gtgttctttt cactacctcc tgcttaattt tttaatttct aagattagac ccttcatcta    36360
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          gcctgagctc actcccagtt cacttatttt tgctttgtca tggctgccca gtccccactt    36480
          gtagaccagg aataggtcat ggctgcgggg actacacgct gtcgctgctg caagggccgg    36540
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          gcattgtcat taacagggaa attgatggtc tgggggaaaa gtcatcctca ttctcttgca    36780
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          atggccagaa aagaaacgca gatagtaaaa tgtttctctt gttgaactct gtacatataa    37020
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          acgtctgcag aagttgccca taatttagca gctactgtat tgtaccattg atgtacggct    37260
          ttattttctt gattaattat ttaaacaata taattcacaa ttttaaaata ataaatttcc    37320
          acttaaaatg gtatttaaac tcagcaaaat atatcatcta tgagtaaaat ttgtatttac    37380
          caagcaaaaa tattacagtt tgtggttcac atgctgtctc actgttttaa attttaaata    37440
          caaaaactcc aagtaggctg ggtgtggtgg ctcacacctg taatcccagt actttgggag    37500
          gctgaggcag gcatatcgct tgagttcagg agttcaagat ttgcctgggc aacatagtga    37560
          gatcctgtct ctactgaaaa caattagctg ggtgtggtgg cacatgcctg cggtcccagc    37620
          tactcaggag gctgagatag gaggatcact tgaaccctgg gggacagagg ttgcagtgag    37680
          gcaagattgc accactgcac tccagcctgg gtgacagatt gagaccctgt ctcaaaaaaa    37740
          gaaaaaaaaa aaagaaacac aaaaactcca ggtggtcgca cagaatgaca ggactgaagt    37800
          aacttagctc caatttctgt cttcataatc actgtcctac cattgtctgt gcttagaatc    37860
          tacttgctta atgcaggaac atgtgttctc acagagatgg aaaatgcaaa tggcgccaga    37920
          agcaagctgg aaattctgaa ccattaagaa tttactctct gccaggcacg gtggctcacg    37980
          cctgtaatcc caggactttg ggaggctgag gcaggcagat catctgaggt caggagttca    38040
          agaccagcct ggccaacatg gtgaaacttc atctctacaa aaatacaaaa attagccagg    38100
          catgatggtg ggtgcctgta atcccagcta ctcgggaggc tgaggcagga gaatcgcttg    38160
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          gggagacaga gtaagactcc atctcaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaagaac ttactctcaa    38280
          aataaatacg tgtggctgac tccacatatg gtagggccaa ctgtataact agaagttctc    38340
          caaataactt ctgtggagaa aaaaaagttt attaaaggtt aactttttta aagtgctaac    38400
          tagaacctta ctaacactga gatcgcacca attgtttata acttagacag ggccgggtgc    38460
          agtggctcat gcctataatc ccaacacttt gggaggccga ggcaggtgga tcacttgatg    38520
          tcaggagttc gagaccagcc taaccaacat gatgaaaccc catctctact aaaaatacaa    38580
          aaattagcca ggcacggtgg tacacgcctg taatcccagc tactggggag ggtgaggcag    38640
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          ttggaccagg aaaatatttt ttaagggagg agtattttat cactggcatt gtttaggatt    38820
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          ctggaatgca gtgactgcag tctcagctca ctacatcctc tgcctcctca gttcaagtga    39000
          ttctcgtgcc tcagcctccc gagtagctgg gattacaggg caccacacca ggctaagttt    39060
          ttgtattttt agtagaggca gggtttcacc atgttgccca ggctggtctc aaactcctgg    39120
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          cccagacagg aagaagctgc tctgggtctc tcagtgctcc acgtgtcttt gcacattgaa    39480
          atgttttctg attttttttt tttttttttt gctgttacat ttacttttaa aaaataacaa    39540
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          agatttttct tagaagaatg atatcatcat ctccagctac ctgcaattga tctactctga    39660
          attaagaaag agacttccat ttgttgttta tattttgcac tcttgatgtg tttctttaaa    39720
          ttatggtcat gggccaggtg taggagctca cacctgtaat cccagcacct tgggactctg    39780
          aggagggagg atcactggag gccaggagtt caagacctcg tctgtacagt aaattttaaa    39840
          aattagccag gcatggtagc attcacctgt agtcttagct acttgggagg ctgagatggg    39900
          aggattgctt gagccagaac tttgaggcta cagtgagtta ttttcacgcc actgccctct    39960
          agcctggctg acagagcaag acctgcctca aaaaaataag taaaaaataa attaaatttc    40020
          aatcattagc agtcattagg atatttaaat acagtatgtt gaatcaaagt tacgcatgtg    40080
          tgtatttttt tttccagaga gttgtttatc atgtgggttt taatttaact ttaaaaaaat    40140
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          tcttaaaaat tctgaaccct gctgtctgag atggtggtgc agcggataga actctgctct    40380
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          tggggcttgc ctctctgttg ccttgtctgc aaagtggaat catcttttcc ttgctagaca    40500
          gaaggtggac cctggaccta tggccttttt gagtttcccc cccgcttctt agaaggacct    40560
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          ctgtttaggt aattatatgc atgtttttgt ctttttctgg ctggaaagat atccaagcca    40680
          ctgggaaggt ccgtggctac ccagggtagc cctctctggg gagggctgct atatccaaga    40740
          gcccctcatg agaatttgaa aatcgaccat ggtagggcct gctgactttt gacagctaat    40800
          ggtgtgctga gaattgtccc tccaaagatg cctttccatt ccctcgggag agtctgggca    40860
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          tcctaatgca gtcctggcct cttcgcagct tcattacata accttccgtg gactcctggt    41040
          ccaaggatca ccccagaaag ccagtcagag gtaggcacgc agctggggtc catttactta    41100
          ccttccccac cccctcggaa ctcagaggtg gtgcaggaat ttggactcca agaattaaca    41160
          gctccaccac catcaccaga gccaaaactc aggatgcatg tgcttcatct gctgcttatt    41220
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          ctggccccaa atctctctga tccgggctct tccagaatgt cttgtctcca ccatcgcctt    41340
          tgaccaatgg tgtccctttg cctggtaatg tcccctttgc ctgatgatgg ccctgtcact    41400
          cctctcttta gcacagagga ggctgtttca tcccttcaag cctgccctcc cttcaagtct    41460
          tagctcaagt tcaccttctc cgcagagcct tctccaatct tcttgactac gtctcctctc    41520
          agctccagca acctctgtct ctggcactga ttccttactt agctaagaga atcacagaca    41580
          cttggggctc aggacaatct gctttctctc ttcttaccca tggccttgga ctgtgtgtac    41640
          ctctttgtct ccactcccaa acccaacccc cagagggcag agagcatgtt gtctgtccct    41700
          ttgctcagca tgaagccatg cgtgtggtag atcggcagag ttccataact tgtgttgacc    41760
          gaggggtcac tttgctctga aattacccct gtgtccttca gtatttgcac agatagcttc    41820
          ctggccagac cgaatatatc caagggcatg gcccacctct gctcctgttt ccaggtccct    41880
          ggtgggggtt agttcatgcc ttcctcataa tctgcccact ggcctggtcc tcaaggtctt    41940
          cccaactgct cagccagagt tgagaaaatg ggtcgctcca tcctgtttgt gtcgttctct    42000
          ccttcctggc ccactctcct gcccacaggt atccaggggc tgcctgtagc attagaggac    42060
          atacatgcac atgcgtgggc atgggacact cacgtagcct ccaagcacag catcaataat    42120
          gcattctgtg ctttatagca tggaaagctg ctctaaactt tattacacag tggacatgtc    42180
          tgaagcagct cccaaatcca cccctgagtg tgttggaatt ggcaagccta tcacttggga    42240
          gtctagtttt tttgttcgtt aataatagat gcttcctgtg gccccagctt ggcaattttg    42300
          atttaaagtg atcttaactg aagagactaa tggacgggtc tgaatttgtg ccttttaagc    42360
          acaaagtatt gctcttaatt aactggattc tatcctttga gcaggcagag gccttccccc    42420
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          ccacctggga gaggatggct cttctgtctg attcatggct caaagtggta aaggagctcc    42660
          ccactccccg tcccacgcct actcagagtc tgcaaatatg tatgcgatat gagagctcgt    42720
          cagttagctg tcttcagtgt ggcgcacatt tgaggagtct gactcccctc cagcacaggc    42780
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          catagaagta ccagagctgt gaaaggagag gccccctctc acctctgccc tggtctccat    42900
          ccccactttc tctaggaagc tagtaggtgc tgacagggga gagaagggag gggaggggtc    42960
          cagaaacagt ggctcatgcc tgcaatccta gcactttggg aggctgaggc aggaggatca    43020
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          agaaaaaatg taattagctg ggtgtggtgg tgggcacctg tagtcctagc tacttgggag    43140
          gatgaggtgg gaggattgct tgagcccaag agtttgaggt tacagtaagc tgtgattgca    43200
          ccactgcact ccagcctggg caacagagct gagaccctat ctcaaaaaaa gaaaaaaaaa    43260
          aagaaaggag agagagagaa agaaaagaaa agaaaaaaaa aaaagaaggg aagggaaagc    43320
          ccagaagagt gtggggagag gaggcggccg tcattctggg gccctcagtg tgcacaacca    43380
          gataacacat gctctgtggg cttttgtacc attttgcttg agcataaaga aaggaaggct    43440
          gcccctaaat agaaagcact ctggaggcaa acaaatctga ctccaatcct ggccctgcca    43500
          ctttcccagc tgaggactta gacaagcacc ctagcctctt ggacattctc agagccatct    43560
          gctgcaagtg ggtgctgcca tacccacctt actgggcagg cttgggggac caagggtggt    43620
          aaatggctca gtctttcatg atgcggccac acagcaggtg cgccatccag gtccatttct    43680
          ttccttcctt tcccccaaat caagttgtca ttaaagtact agtccacatt aatgaaatca    43740
          actgtattaa ttttctattt gctgctataa taaatcatca gaaatttagt ggcttaaacc    43800
          aacacaaatg tattacctta cagttctgga ggccagaagc cctccatagg tgtcactggg    43860
          ctgaaatcaa ggttttggca aggttgcggt cctttctgga gggtccaggg gagaatccat    43920
          tttcttcctt tttccagctt ctaaaggttt catgcattcc ttggctcatg atcttctata    43980
          gctatagtca gaaaaatttt ccatcaatca tcttcaaagc cagcaatggc aggatgagtc    44040
          ctcacatcac cttgctctga caccagttct ctgcctccct cttccacatg tcaggaccct    44100
          catgattact ttgggctcac tctgataatc tgggatgatc tctctatttt agagtcagct    44160
          gactgggaac cttaattcca tctacaaccc caattcctct ttgccatgta cagtgacata    44220
          ttcacaggtt ctggggatta ggacgagcct gtctctgaaa ggctacttta catgaaaatt    44280
          cattttttta attaagattt ttttttcctc ttgagacaag gtctcactct atggttcagg    44340
          ctggagtgca gtggtatgat cacagctcac tgcagcctcg acgtctctgg gctcaggtga    44400
          tcctcccacc tcagcttccc tagtagctgg aactacaggg gtgagccccc atgcccagct    44460
          aatttttttt tttttttttt tttgagacag agtctcactc agtcacccag gctggtgtgc    44520
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          ttcaggacat aaatgttgtc caggctgttc tttggtcttt ctgttggata atggacattt    47520
          ggcattgaga gaggctgctt tttctgaaat catgttcttg gggcccagaa cctaggtgtg    47580
          tgcttctgac tttgttttct tcctgatcca aattctgata tgtccattta aattgatcta    47640
          gacccacagg gcactgtggg acagatcctc agtggaacat gactctgtaa cgagagcatt    47700
          ttgttttgtc aaaatgagaa catattattg cctttcatct gattgtaaac ataatacatg    47760
          tttataaaac agtataatga gacaaaaatg tagacactaa taagggaaaa tctccctaat    47820
          tgtatttctc ttcacagaga aagcccctgt tgggcatata tactctagtt tgtttatttg    47880
          tttgactaca catatatgta ttcttttctt atgtataaaa attctgaaca tgcacatttc    47940
          tgcaactact gttttcactt gatgatgcat ggacctctct agagtgtacg tttcttcttc    48000
          cttacaaagc agttggcttc gcccagggta caccaggaca cggttttggc tctgtcccca    48060
          gggtgtcacg ggaccagggg atgatctcac agggtctgcc atctgccctg cctggccgga    48120
          ggctgcatcg agagggccaa ggggcaccac gtgtcgtggg tactgtcaaa caagagcctt    48180
          cagagccttc cacagtcttt cttttgcttc ccagcattgc ttccccgctg gtggactctg    48240
          aatctagaac tagctccagg cgcctctcca aattcagacg ggagctgggg cactattata    48300
          atgcaaatct aggcaaagcc ctcccaatac caggatccag aatggggtgg ggccctttgc    48360
          cctgaaaagc tgtttagttt gaaaatacaa acaggagaca gaaaagtttg gctaaattaa    48420
          tggataaagt tttaacgatg gtaaccatag tagggttcat cgacagccag cgatggttct    48480
          gaacacttga catgtattaa ctcacctaat ccccacattt tacagacaat gcaaaggagg    48540
          ctctgggagg ttgagtgact tgccccaaag tcgcacagct cctaagtgaa ggattcggag    48600
          tggactccag gcagcctggt ctgactccct gcactgcgct gtgcttatct ctggccccaa    48660
          tgccgccatg cagaagtgtc tgggggcact ttgtctctgt cagacagaat tcggagatgt    48720
          gtatgcttgc cctggtatgg cacttctctt tttttgagac agaatctcac tctgtcaccc    48780
          tggctggagt gcagtggcat gatctcagct cactgcaacc tccgcctccc aggttcaagc    48840
          aattcttgtg cctcagcctc ccaagtagct gggattatag atgtgcacca tcgtgcctag    48900
          ctaaattttt gtacttttag taaagatgtt gttttgctgt gttggccaag ctgatctcga    48960
          acttttggcc tcaagtgatc tgcctacctc agcctcccaa agtgctggga ttacaggcat    49020
          gagccaccat gcctggcagt gtggcacttc ttacgtgtgt tcagcggaca ctgtttatct    49080
          tctgtccctc caagacggtg ctgagctcag gtcgttcatt actggcagac aactgctgat    49140
          ttccaacaga attgccatcc tcttctcccc tgcgactttc agagtgtgac ctcagactca    49200
          aaaattagaa gtgaaaacat cttaaaaact atcacctttt cttcctaatc ctcctctccc    49260
          ctccctgtct tccttgttgt ccccatctaa tgaactatca tggcaaaaag agcccatttc    49320
          tggtcatttt ctgtggcctt tcaaactccc acctacccca ctgctcctgg gtgcattacc    49380
          cgaaagctga gacttcagtg cagaaagtgc caggccctct gtccccccag atcgccttcc    49440
          ttgtcttccc tgtgcttgcc tgtcacattg tgtgggttcc agcgctggaa ggaatgagga    49500
          acagattctc tggttctcct tttgaagttt accttcgctc caccacttct gagaccttcc    49560
          cggaagttgc cccttgtttc tctcctctcc agggctgccc cagagctgcc tctcacctct    49620
          tcctgctgtc accccaccac catcagggca gaagttggga caaagcctct cctactggct    49680
          cctgcttttc tcccttaggt ccagcctcct cttctccatc ttcaggagtc tccttctcca    49740
          ctcacacgtc atgacttcag cacctcgcat cagtccagaa tatgactgct tgttcaagtg    49800
          ccacctttct catgcatttt tttctagtga caatcacagc caccctgtgg ggcaggagtg    49860
          tcatcatccc catgtttcaa atgaagaatt gcagttcaga gagggcaagt gactggccca    49920
          gcctcaacag ctagccagtg gaccccacca gggcttctga ctccagtccg ggttcccttt    49980
          ccacccaaat ccatggaggg agctgagccg agaacaggtg tccttcagga agacgtgaag    50040
          ccaaagcctc cacctccaaa ctcaggggcc cagggagtcc aggcacccat ccactcacaa    50100
          ggctggatat ggtgcattcc aggagagggg ttgggggcga gtggcctctc tgtgtacccg    50160
          tggggataga tgcgcaagtg gcatcgccac atcgtgagtc ctggcttcat gggtgagctc    50220
          caggtccaac gagaagccaa gcagggggcc cttcaagctc agctttgggc ccgggtcggg    50280
          gtacagggta gagcgggcct ccccagcccc tgccatgagg ccaaggcagt gcatcgttcg    50340
          cagcgtacat tcagaaacca aagcctagga gctggttatc attccggttt acagctgatg    50400
          gaagagcagg tgcttccgag aacccacagt gctctttggc cagtgaccca agggtgcctc    50460
          tgagaggcct cgcagcaccc ggaggtgctg ctgaggcaac gccctgactg taagaaggac    50520
          cattcatcct cagagagtgg ccgtgatgct gctgcgacag tcccaccatc cctcccgact    50580
          ctcactccca acagacttcc cactgtaaag ctgaactctc cagcaaatca cctctcgcca    50640
          gactctctcc tcactctctc tgggtccact agaggttcct cagcctctct ttgccttggt    50700
          tttcccagct gtaaaatgga gcaaagaggg cctatgtacc cacaaaggtg tggttggagc    50760
          gactcctcct acattagggc ctcgagtggg gcttcatgat tggttggtgg aggtctccaa    50820
          acccacccag tgccaccgaa ggctgagact gcagatgcaa tgccacaggt gtccttcctc    50880
          agcctgggca gctgaacatc atgtgtaaaa cggggataat aagataataa cagccccttg    50940
          cacctatgtg gctgtgagga ttaaacaaga taaatgtgta acagtgcctg gctatagaaa    51000
          tatttactct tgttattaag ggaagaatat gtgtggctaa aaagggatcg aagatgtaaa    51060
          agccaatccc tccccctcta gcatatttaa gggtaatgtt gagttggttt gtggaccatt    51120
          tgctgcctgt tagagctgga aggtagggac cccctctcaa cagcgatgct acaaattata    51180
          cccattggag gtcaaccaaa agacaaagct tattggctgg acatggtggc tcacacctgt    51240
          aatcctagca ctttgggagg ccaaggcagg cggatcactt gagatcagga gttcgagacc    51300
          agcctggcca acatggtgaa accccatccc tactaaaaat acaaaaatta gctgggcgtg    51360
          gtggtgcaca cctgtaatcc cagctactca ggaggctgag gcaggagaat cactagaacc    51420
          caggaggtga aggttgcagt gagccgagat cgcaccactg tactcaaacc gaggcaacag    51480
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          ttaagggaat aaagtaggct gcagaacaac tggtgtaata tggtgccatg tagggaaaat    51600
          tacatgtgtg cataggagag gggtctgcaa ggttgtgccc taagatgtta gagtggttcc    51660
          tttgcttttc tcttttataa ttttgtattt gacttttaaa taaggaccat aaatcacttt    51720
          tataaaatac attctctcca gcccctacta ctcctttaaa gaataagagt ggtttgccca    51780
          agaaagacag ttttttttgc tctggttttc ttgattctga catcagagga aactccttct    51840
          catccacttg gggctctggg ttcaggggat tcatttcagg cagattaaag tggtgaccag    51900
          gggcattcgt ggacacaggg agggacagga gcaccatcag tttgtctcac acaaccactg    51960
          tcatcctcac tgaaggctgt tgcctgatca aaaacagtat tgggccaggc acggtggctc    52020
          acacctgtaa taccaccact ttgggaggct gaggtgagtg gatcacttga ggtcaggagt    52080
          tcgagatcaa cctggccaac atggtgaaac cttgtctcta ctaaaagttc aaaaattagc    52140
          caggcgtggt gggtgcctgt agtcccagct acttgggagg ctgaggcagg agaattgctt    52200
          gaacccgaga ggtagaggtt gcagtgagcc gagatggcac caccacactc cagcctgggc    52260
          gaccgagggg gactctgtct taaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaatatat atatatatat    52320
          atgtcaaaaa tggggtagtt tttagatcta tagtagttct aaaaacaaag gccatccaag    52380
          catgacagat ttacaagcac tattggctat tccagtagtt acaatggagg agagaagctt    52440
          ttagttaaaa caaacaaaca acacaacaaa cccagaaacc ttaggtcaaa accaaaattg    52500
          tcctctcaga cacaatctgg gaattttctc atgacagtgg gcattagcca actgacatca    52560
          gcagcaacca tccgtgtgca cacagtggca ccacctcctc ccaaaaagca gccttcatct    52620
          atgccctcat acaatcgttg attattctct ttggattgag gcccggaatt atttaagttt    52680
          cttcttgcca gcatgagtct ttcctttctg tatgctcctt atcttctctc tttaatttgg    52740
          cagttctgct tgaaatctgg gtctttcatt agtagtagtt caatttggtt ccagaacatt    52800
          ctgtggtgtg atgcaatgtg accagagctc acacttcaga gctcttcaag ggccagtctt    52860
          actgagcacc tcccagtggc tgcctgtgtg ctgggcgcca cttgtggtgg gcaggagaga    52920
          ggaggggaca caaaaggaga cacagctcct tcttagaagc tcaaagttgg ggaccagctg    52980
          ccacagaaga gtatgtttag catctgagac accaagatcc agcgtcacaa gggtgtttat    53040
          taagcctcct catctctttc tttttctttt tttttttttt tttcctcagg cagtcttact    53100
          ctgtcaccca ggctggagtg cagtggcatg atctcggctc actgcatgca accaccacct    53160
          cccgggttta agcaattctc ctgcctcagc ctccccagta gctgggatta caggtgccca    53220
          ccaccacacc cagctaattt ttgtgttttt agtagagaca gggtttcacc atgttggtca    53280
          ggctggtctc gaactcctga cctcagatga ttcacccacc tcggcctccc agtgtgctgg    53340
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          cttgatgacc tccagttacc ttagacagag gttctcatct aagctccaac tttccatttc    53460
          ctttgtcctc gtctttcccc ttaacccctc cacatttctc tcaaaatcac cccacttcta    53520
          aaaaatactg tttatttttc ttttaaattt caaattatct atactcattg aaataaatca    53580
          aaatagcatg gaataagcga aaaaaatgga tcccaccctt ccccactccc attccctagg    53640
          gctaaccata gttaaccatt taatgactag gtttttttgt tgttgttatt ttttatttat    53700
          ttattttgag acagagtctt actctgtcac ccaggctgga gtgcagtggt gtgatctcgg    53760
          ctcactgcaa cctctgcctc ccaggttcaa gcattctcct gcctctgcct cctgagtagc    53820
          tgggattaca ggtgcctgcc accacacctg gctaattttt gtacttttgg tagagacagg    53880
          gtttctcaat gttagccagg ctggtctcga actcctggcc tcaagtgatc tgcccacctt    53940
          ggccttccaa aatactggga ttaaggtatg agccaccgca cccagccctc ctgggctctt    54000
          ttcctttagt tgcactcgct ccccgctcct ggagtagagg gatttccgag agactgtggg    54060
          ctccagcctt cacctaggcc caggactagg atgcctgccc taacatttat ctttatacct    54120
          taaagcaaaa cagctggacc ataagcattc aagaacaaac tgtgaataag gagaaagttc    54180
          tcccaggaaa caagagcttt agttatgttg ggccagccct tatattcctt agctgttacc    54240
          agtcactgct tgatttaatc tcggctatca cttggcctga caggtctgct gctggtgcca    54300
          ggatgtctgg gttttgaagc ctggctccat tacatacttc ctgtgtgacc ttgggcaact    54360
          tactcaacct gtctgttcct cagtttcccc agctgtatta tgtcagcata atagtttgtt    54420
          gtgtgaatta aatgaggtaa taactggaaa tgcttcaaac atggttccta tcatgagaaa    54480
          tcctgctttc cgcctaaatg tgctggaaaa ttcctggtgg tgcagaacag gagaccagag    54540
          caaaggaaag acagggtgca gaagccaaaa attaccttgg agaacaaagc gcatgttaag    54600
          gttatttttg gattctaggt ttatctctgc ttggtcttca gttacctaca agagatccat    54660
          ttaggggatt tttgtttgtt tttaacgata gctttattga gatataattc atatgccata    54720
          aaagtcactc ttttaaaatg tttccggtat attcacaagg ctgtgcagcc ttccctgtcc    54780
          ttgattccag tctgagtttt taactgaagg gataaggagg accacgcttt ccccagacca    54840
          gaaccgcggg ccagggggcg attccgctga gtcaccgcgg gcgcctggtg cgcggcggcg    54900
          gagcccggga ccttccttgg ctgcccccta gcgagggccg cagcgcagcc tgagacaccc    54960
          gccggggccg ctccacggcc gtcggattta gactggaagc tcggtccagg tccccagctt    55020
          gatgcgcccg cggtgtagga gaccagcccg actcgagctt cccctgagcc cctggactct    55080
          tgactccagc agggcctggg taatgaacgt cagctcccct ttcccaaagg ggttgctctg    55140
          ttgggaaggc acccgtttga tacagtagca tagagatggg ttttagcatc aaaatatcag    55200
          aattcaagcc ttgctctctg cttactagct gtgtgaccct aaaaaggttt ctgaacgtct    55260
          ctgagcttca gtttcctcat cattccttct cacggggtgg ttgtgagcat tacagagatc    55320
          ctctctgtga agcccctgtg agtggctcat cctgagggct gaaataaaca tgttattaat    55380
          aatccaaaac tggcaaggga tgttgactgg tccccctccc ttgcccaagg agctttctag    55440
          aacctgagtt atcattacca aactgtactg ccttgagtaa gaaagttaga aggaatggga    55500
          aggatggtgg caggtggagg aaggcggatt ggtcatcacc tccttgcagc aagaaacagc    55560
          cccagatcgt gggaaaccta cagacctgct agacagacta ggagcaaaag ctggggcttt    55620
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          cggctccaca cttttcactt attaaaagac tgtggtgtcc atcaatggat gaatgaataa    56700
          accaatgtgg actatccctc ccattaccca aggaatgaag cacggagccg tgccaagatc    56760
          tggattcaca gtgaaagaag ccagtcacca aaagccacgt gctgtgtgac ttcccttata    56820
          cgaaatatcc agaagagata catccatggt gacagaaagt agatgagcag ctggggactg    56880
          gcgaagggga gaagggggag cagctgtcta tgaggtccag cctttcttct gggtttggtg    56940
          agaatgtttt ggaactagat agaggtgata gttgtacaac attgtgaatg tactaaatgc    57000
          cactgaatca ttcattttaa atcgttcttt acgttgcatg aattttaagt caatcaaaaa    57060
          cagttgtttg aaaagagaaa agcctatggg tagcggcagc agtgattgga tttatgattc    57120
          gattccatgg ctcatccctc ccctgcctca ccccctcgcc ctccgacgtc ttcttctttt    57180
          actctgaact gttatctttg ttctcatctc tctctctctc tctcaaccct gcagacactt    57240
          ttccctttct ttgtctgccc ccaccctcca gatttccgtg tctccagtgt ctccctacga    57300
          ggcatgaatt gagactggga gggtgtgatt ctgaagaagg caccaacagt gactcagcta    57360
          gccccttccc ccaccccgcc ccccgggcct caatttagct aaaaaaccac agggacggac    57420
          tcaggaggca atacctttcc aagggtccct aaaaaatgtc ccattttagt gtccaggttt    57480
          cactcaactt tagtgcctcc cctaaaatgt gttccttacc tcccacccca ctgcatctaa    57540
          gtcactgcct gagaaaacag gattgaggaa aggagaaagg aagagagaga gagaggagga    57600
          gagagagaga gagggaggaa ggctgatgga tttagaaaag aagaaaacaa gtggtctgag    57660
          gaaaacagcc ttggtgtgtt tattttcctg tctgtgtatc gcttctcggc cttttggcta    57720
          agatcaagtg tattttcctg tctgtgtgtc tcgcttagat tacagggatc tgtgggtgat    57780
          gacacgtctg gtccaggctg cgtagtcacc tcaagggcat gcttattgat gtgtttttca    57840
          attcactatc tttgcatggg agtcccaggc caagaggcac agctgcgcca tttgtctgtt    57900
          ggtttagata tcctttatcc agttcttcca gagaaatcat cctgcccttc tggaggaggt    57960
          gggcagcagg ggtcagagat gggagggaaa ggaaggagcc aggtccttgg ctaggatgcc    58020
          agggtcccct gcctctcacc tggcctgggc tggaggcctc ctgctgtcct gtcactgatc    58080
          actaccccgc cccagcctcc tgagttagaa gacacaggct aaagtagagt atttcttcat    58140
          tgaaaaaccc atacaaaata aaggttcata aaaaataaaa atttagactg ggtgctgtgg    58200
          ctcacacctg tgatcccagc actttgggag gccaaggcag gtggatcgct tgagccctgg    58260
          ggttcatgac cagcctgggc aacatagtga aaccccatct ctacaaaaaa tacaaaaaat    58320
          tagccaggca tggtggtgca tacctgtggt cccagcttct cagcctatgg acccacatag    58380
          aatacaatgt cagcataaga agggagccct ggggtcacca aatggtttgg gcggcaaaga    58440
          acctgaaggt tgagagaagt ggcttggtta cccagctgtt ggatgtgaga cctggccact    58500
          gcttcttcca taccctagac ctgcaccctg acatctcaag taaaaagttg ggggatgttt    58560
          tatggtccag gatgaaggaa gggcagtgag gggcagcgga gcatcacttt gcatttctgt    58620
          ctgcctctta ctggctgtgt gacctggggc aggtaacttc ccagactcct gggaatcata    58680
          acacctatga tgatgatgat gatgatgatg atgatgatga tgacacctac ctcaaggatt    58740
          gccctgaagg gtcacagaga tgcctgcaag gcacctgcat ggagcaagcg ccccttctct    58800
          ggcaggtgct gggtgagcac tacctgctgc caggccctgg ggctatggca ctgcgtgacc    58860
          ctgcaagtcc tacctggcga agctgtcgtt cttgtgctca gtcagtgttg gttgtaagac    58920
          tgagaagagt cacttcattt tgctctccag ggacatcttt ctgggtccta ttttctgcct    58980
          atgtcaagta gcgcctcaag gatgctcctg aaaatgggct tgtctttctt aacatggcag    59040
          gtaggtccca aagcattagc atggggcagc tgacctagcc cagccaatgc agtgcagtga    59100
          ctcttgcaac cgagtctaat cagaaggtcc atgaacctac gagcatttcc tgtcccagga    59160
          tcagggtgga ggctgagcct ccctgcttag agattcttcc catgcattcc acttttttcc    59220
          ccaaaagaaa atattgaccc ttgagaggca cacagtttat ttattttgca tagtaaatag    59280
          tagcctgtat tttaaggatg agttgatttc tgcatcagcc cctgtaggtc atcagccttc    59340
          tattggtgca tctgactctc tctagccctg cagggatggt ggagggggag gggaaggagg    59400
          gatctttatt ggaaaccagg acagtgagac tcattgccct gtcatctgct ctgtggtgct    59460
          gaatgaggca gcccaacaga gaaataccct gagcgagcat ccccagcctc caaaacagtg    59520
          gcgcattgcc ctgagtcctg ggaatgacct ttgattctcc tgctcctgac ttggaaccca    59580
          tggaaacctc tagaagcagc tgaggaaaac ccaacatgaa aagcagaact ccacactgag    59640
          aatataggag gtgatcggaa catacaatga ttcttgctaa gaccgattca cagtttttct    59700
          tttttttcga tcgaagaaat actggagaag cctaaagaag gagtctaaaa actctggcac    59760
          gtgggccaaa actgtccttg agctaagaat gattttcaca tttttaagtg gttgaaaaat    59820
          gaaataaaat aagatgatgt tttgtgacac atgaaagcta tgggaaattc aaattctaat    59880
          atctataaat agtgttttat cagaacacag tcatgctcat ttatttatgc tcgatggctg    59940
          ctttcccgct acaattacgt tgagcagtta caacagagac cacgtggccc acaaagcctt    60000
          acaatattta ctatctggcc ctttccagaa aaaaatgtgc cgactcttga ccttaacctc    60060
          agcaatttgg gaggccgagg caggcggatc gcttgagctc tggagttcat gaccagcctg    60120
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          gcacacctgt ggtcctagcc actcgggaga ctgaggtggg aggatcgcct gagcccagga    60240
          agtcgaggct gcagtgagct gtgatggcac cactgcacct cagcctgggc gacagagcaa    60300
          gaccttgtct ccaaataaat aaataatgca aagtaaaata aataaaacca tataaaaagg    60360
          aatcaattta aaattataat gaaagctggc cgggcatggt ggctcacgcc tgtaatccca    60420
          gcactttggg aggctgaggt gggtggatca cgaggccagg agatcgagac catcttggct    60480
          aacacggtga aaccccgtct ctactaaaaa tacaaaaaaa aaattagccg ggcacagtgg    60540
          cgggcgcctg tagtcccagc tactcgggag gctgaggcag gagaatgtct tgaacccggg    60600
          aggtggagct tgcagtgagc cgagatcgtg ccacttgcag tccagcctgg gcgaaagagc    60660
          gagactccgt ctcaaaaaca aaaacaaaaa caaaaacaaa aaaaaattat aatgaaagcc    60720
          aaggggcata gtagaacaaa ttttctagag ctcattaagt caaatgagtc accagttagt    60780
          aaaacgcagt cacggggaag agagggcagg attctttgaa gcagcggctc tcctaaaaac    60840
          aacccaccct tgtccagctg ccttccctcc tgagggtgtt ccctttgact gtgtgacccc    60900
          catcccctat ttcccaaccg tccaagccca cctctagcat aatacgagct tttaatccct    60960
          ctccctgacc ccaacccgat tttgaagccc agtctagtat tttctcaaat acacttcttg    61020
          gctccattcc ttcctttcca tcacctctgc cttttcactg catgcttgga ccactgcagt    61080
          cagctcccta tgaacagttg ctctctaccc atccaatcgg ccccgcctgc tgctgccaaa    61140
          ttcaccgagg gcacctctgt ggtgctgcct gtggacaaag tccaagccag ccacctcacc    61200
          cacctacagg tgagtgggga gcagccagcg tgtccagtgg tttaccccat cgccacagac    61260
          ttggtgatgt gtcgatgtgc agagaagggg tgttggcagc cacaacacaa gcaaccccgc    61320
          cccatgtgag atctaagatg ggcgtgctgg gagccacctc tgagaatcca acagaaggca    61380
          gaggggagaa cggctcacac ggcacaaaca ctccttcctt tttttttttt ctttttcctt    61440
          tttgaaagga gtctcactct attgcccagg caggagtgca gtggtgcaat ctcagctcac    61500
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          attacaggta cactccacca tgcccggcta atttttgtgt ttttagtaga gacggggttt    61620
          ccctatgttg gccaggctgg tcttgagctc ctgacctcag gtgatctgcc tgccttggcc    61680
          tcccaaagtg ctgggattac aggtgtgagc catggggcct agcctccttc catttaaatg    61740
          tatgcctaat ttgcccattg agaacggctg agacgcattt taagtggcca gggtctactt    61800
          agagttagtg ctcatgacca ggcccaggtc aagcctggct ggccagatgg tgcctttgac    61860
          ctgctctgtc tctgtgcaaa ggaatgagct gaaggatggg ggtgcagtgt gtgggcagtg    61920
          ggctggggct ggcaggactc agtgactaag ggaagagaac tttcctcact accagcctgt    61980
          cttttcaggg caccgcgggg ggctttggga cttggtgatg aacacagcac agagagctgt    62040
          ccagcatgcg ggtccctggc ttctcacact tcccaggctc cttcagaggc tctctccaaa    62100
          gggagctgct ctctctagaa cccatgaatt tggaatatag gcaaccactg cattggggac    62160
          cactgacctc aaacatagag accagagcaa atggggctca tcacgtgaaa ctcatctgga    62220
          actctagcag gttcttttat atatatatat atatatatat attttttatt attatacttt    62280
          aagttctagg gtacatgtgc acaacatgca ggtttgttac atatgtatac atgtgccatg    62340
          ttggtgtgct gcacccatta attcatcatt tacattaggt atatctccta atgctatccc    62400
          tccccactcc ccccacccca caacaggccc cagtgtgtga tgttcccctt cctgtgtcca    62460
          agtgttctca ttgttcaatt cccacctacg agtgagaaca tgctgtgttt ggtttttttg    62520
          tccttgcgat agtttgctga gaatgatggt ttccagcttc atccatgtcc ctacaaagga    62580
          catgaactca tcatttttta tggctgcata gtattccatg gtgtatatgt gccacatttt    62640
          cttaatccag tctatcattg ttggacattt gggttggttc caagtctttg ctattgtgaa    62700
          tagtgccgca ataaacatac gtgtgcatgt gtctttataa cagcatgatt tatattcctt    62760
          tggttatata cccagtaatg agatggctgg gtcaaatggt atttctagtt ctagatccct    62820
          gaggaatcgc cacactgtct tccacaatgg ttgaactagt ttacagtcct accaacagtg    62880
          taaaagtgtt cctatttctc cacatcctct ccagcagctg ttgtttcctg actttttaat    62940
          gatcgccatt ctaactggtg tgagatgtta tctcatggtg gttttgattt gcatttctct    63000
          gatggccagt gatgatgagc attttttcac atgtctgttg gcgaactcta gcagcttctt    63060
          ttcacaagtt catggagaga ggtttcccac tgagggaatc acatctgtct gatcaaaaga    63120
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          gtggcagccc cagcactggc accccagcca tgattggtgc cccagccaca tctctgctgt    63240
          gagccccaga gccctggtta attaatcatc cacgtgttga tggggagagg cccattcaca    63300
          aaagcgacat aaagcccagg gagacgtggc cgtggcaaga agggtgtggg actacattcc    63360
          gcccccaact gagagattca gaaaccagaa aaaaatggaa aaacatactg tgctcttggg    63420
          tgggaaaact aaatatcatg aagggagcaa tttttatagt tttggcctat aatacaattc    63480
          cagccgaaat cccagtggaa ctttgagaat ttgcaggaaa aaaaaaaatg tctaaagtac    63540
          atctggaaga caaacttaca agaaggtcaa ataattttga aaaagaaaat gatatctaag    63600
          cccacctaga gaataagact tgagatccaa agctaaatca ggaggctcta gcaaaattga    63660
          cagataagca ggacagagtg catggtgcat tcacctgggg aagagggcag attggtctac    63720
          aaataggcct gggtccactg actttagctg ttatatttgg ggagaaactt ttcaacctca    63780
          ctccatctta aacctaaaaa tattccagat gaattaataa atataaaaaa ttagaccact    63840
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          aggaaaacag atttgactat ataaaactta aaccctgccc atcaaaaacc atcagaaacc    63960
          aaaataaaag gcaaccaact ggagaagata gttgccacaa atatgatcaa gggttaatgt    64020
          tattcataaa ttaagagccc acacaagtca ttagaataag cactgagacc tgaacagaca    64080
          agcaaaaaga atgagagtgg gtcggcgcgg cggctcatgc ctgtaatccc agcactttgg    64140
          aaggctgaag caggcggatc acttgatccc aggagttcca acaccagcct gagcaacatg    64200
          gtgaaaccct gcctctacaa aagtcataaa tattagccgg gtgtgatggc acacgcctgt    64260
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          gcagtgagcc aagatcacac cgctgcactc cagctggagc aacagagtga gaccctgact    64380
          taaaagaaaa aaaaaaaaaa agaggagaaa aatgctgatc tcactagtaa ttaaaacatc    64440
          aggccaggcg cagtggctca cacctttaat cccagcactc tgggaggctg aggcaggcag    64500
          atcacttgag atcaggagtt ctagaccagc ttggccaaca tggtgaaatc ccgtctctac    64560
          aaaaaataca aaaattcgcc aagcgtggtg gcacatgcct gtgatcccag ctactcggga    64620
          ggctgagaca ggagaattgc ttgaacacgg gaggcagagg ttgcagtaag ctgagatcgt    64680
          accattccag tccagcctgg gctacagagc gagactctgt cccagaaaaa attaaaacat    64740
          cacatattta aacaactcta ggatatcatt taaaaaaaca ttaatagact gttttttaga    64800
          gcacttttag gttcacagtg aaactgagtg gaaggtacag agacttcccg tatgttccct    64860
          gccctccacg tacagcctcc cccactgcca acgtcctgca ccagagtggt acacttgtta    64920
          caaccaatga atcctcatta acatatcatt atcacccaag ttcatagttt acattagtaa    64980
          aacatcatct ttcatctata agcacaaaaa ttttttggca tttatttagg tgtatgatta    65040
          actcagtgtt gacaagactc acacttcata cccacttgca ctgcatctga gaagcaattg    65100
          gtgtctacag ccgctacacc ctcaacaagc ccgatcttgt ttgaaaagca attggtgatg    65160
          cttctcaaaa ttctatggac aaagtcagcc gggcatggtg gctcatgcct gtaatcccta    65220
          aactttggga ggccgaggca ggcagatcac ctgaggtctg gtgaaaccct gtctctacta    65280
          aaaatgcaaa aattacccag gcatggtggc tggggcctgt aatcccagct actcgggagg    65340
          ctgaggcagg agaatcgctt gaagcaagga ggcggaggtt tcagtgagcc aagattgcac    65400
          cactgcactc cagcctgggt gacaagagtg aaactccatc taaaaaaaaa aaattatgga    65460
          caaagttttt caaaaagata tttaatgcaa ctttatttgt aatattggaa catctgaggc    65520
          catttcagtg ctaactatta ggggatggtt aggaaaatat ggtacatatg tggaaaggaa    65580
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          gatcgcgaca ctgcactcca gcctgggcaa caaagcgaga ctctatctca aaaaaaaaaa    66840
          agttcataaa ttcaaagtta tgaattattt ttaaaataat aataatttac aataaagatg    66900
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          tttttttgtt ttgagacaga gtttcaccct gtcacccagg ctggagtgca gtggtgtaat    67500
          ctcagctcac tgcaacctcc acctgccagg ttcaattgat tctcctgcct cagcctcccc    67560
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          atggggtttt accatgttgg ccaggctggt ctcgatctcc tgacctcagg tgatccaccc    67680
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          ggtggtgttg aatatgaact gctgcggtgt tggtaaatta agcaagcaga tagatgtaaa    67800
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          atcactgcaa gccaaggggt ggcgggaaca gtttgcatcc agaattgcaa agaaatttta    68220
          aatacattat tgtcttagac tgtcagtaaa gtaaagcctc attaatttga gtgggccaag    68280
          ataactcaag cagtgagata atggccagac acggtggctc acgcctgtaa tcccagcact    68340
          ttggaaggcc caggcaggag gatcccttga ggccaggaat ttgagaccgg cctgggcaac    68400
          atagcaagac cccgtctcta aaataattta aaaattagcc aggtgttgtg gtgcatgtct    68460
          atagtcctag ctactcagga tgctgaggca gaaggatcac ttgagcccag gagttcaagg    68520
          ttgcagtaag ctgtgattat aaaactgcac tccagcctga gcaacagagc aagaccctgt    68580
          caaaaaaaaa agaaaagaaa aaagaaagaa agaaatttac cttgagttac ccacatgagt    68640
          gaatgtaggg acagagattt tagggcctta acaatctctc aaatacaggg tactttttga    68700
          ggcattagcc acacctgtta gcttataaat cagtggtatt gattagcatg taaaatatgt    68760
          gactttaaac attgcttttt atctcttact tagatcaggc ctgagtggcc tctctttagc    68820
          aagagttggt tagccctggg attcttactg tagccacatt aataaacaac atcgacttct    68880
          aaacattcta taataccatc ttttggccaa attgacttcg cctcttcctc tctctttcca    68940
          aatgaaatgt gtttcatttc actgtcagac cacatggttg gggaccccac agagcacaca    69000
          gccctccctc tgccttccca tgctggccct tcacccactg ctggagtgcc aggttggtcc    69060
          aagggttgga ccaagttgtc tgaggttgtc tcaaggttgg tcgaggctgt ctccgcgctg    69120
          ggttgtgcta caaggagccc ttctttccat gggtgtggct ggcagtgagt gctcacagca    69180
          acagcccaca gtgcagcccg agggcaggat ggactcagtc cctgcctcca tacccatttc    69240
          taaggaggca aaatggcaaa cactctactt ttctctttta atgctaaaaa taagaaaaca    69300
          ccttgcagcc cagggtatgg gtagtgcatg gaagccgtgg agttgtgagg tgggaagtga    69360
          cctctgctgg atatgtctat tcaggaagat tgctggagtg ggtggggtct ctgggaggtc    69420
          ccctgagtgt gggaagctgg gaccaccagc tttctcgcac agggagtggc catcccagct    69480
          tggagaggtt ccaggactgg ttgggaggca cgtttcagat ttctatctgt tgaatcagcg    69540
          aagatattgg attatgagga atttgggaat taggaaagtg ggtgcaggtg ggttgggggt    69600
          aggtgaagga agacatgggc gtattggggg agcaggggct gctcagaggt gttccagaag    69660
          ctctgggtga ggaggtgaga gggaccgggg aatgcagctc ggcccagcct ccctgcctga    69720
          ggtcagccat cacgtggtga tggcaagatg gaaatgtgct ttctgactgc tccagccagt    69780
          gctgccagat tcagctcccc agggagggca cctgagaggc tccaagccag gagatctgtt    69840
          ttctcctttg ttttgttttt ttttgttttg ttttgtttta ttatacttta agttctaggg    69900
          tacatgtgca caacgtgcag gtttgttaca tatgtataca tgtgccatgt tggtgtgctg    69960
          cacccatcaa cttgtcattt acattaggta tatctcctaa tgctatccct cccccctccc    70020
          cccaccccct gttttctcct ttgaatcctt cttagaggcc gggtgcggtg gctcacgcct    70080
          gtaatcccag cactttggga ggctgcggca ggaggattgc ttgagcccag gagttccaga    70140
          ccagcctggg caacatagtg agacctcgtc tctacagata ataattttaa aaattatccg    70200
          ggcatagtgg catgcaccta tagtcccagc tactcaagag gcagaggcag gaggatcact    70260
          tgagcccagg aggcggaggt tgccgtgagc caagatccca ccactgcact ccagcctggg    70320
          cgacagagac ccccatgtca aataataata ataataaata aatccttctc agtcccttcc    70380
          tcactgtgtc cccctccact gaatttttcc acctcctctc ccacttcccc cactcccgct    70440
          ttccctctcc ttctctcccc actccatctt tttctttctc tgctgtttct cgtccctccc    70500
          tcctctccat cccacaacac tgcctaccct gtccctgccc caccctggtg ctcaggatgt    70560
          gtgaagtgag gggtggtagc ccccaagacc tcaaccccga aggttagcct gttgaaacca    70620
          ctttctccca gctgcccccc tggcagttgg tgctgctggg ggaaactggg attgggggcc    70680
          agattttgcc tcttttcctg acaaagagag atgaagagtt ctctcaccag gtgcctggga    70740
          ctggggtgtg ggtgtcccag cctatcccag cgcatctgtt ctgcatcatg attaatagtg    70800
          ctgctttcag ccgggcgcgg tggctcacac ctgtaatccc agcactttgg gaggctaagg    70860
          tgggcagatc acaaggtcag gagttcgaga ccagcctggc caacatggtg aaacctcgtc    70920
          tctactaaaa atacaaaaat taaccaggtg tggtggtggg tgcctgtagt cccagctact    70980
          tgggaggctg aggcaggaga atcacttgaa tctgggaagc agaggttgca gtgagccaag    71040
          atcgtgccac tgcactccag cctgggtgac agagcgagac tccgtcctaa aaaaaaagga    71100
          gttttgctct gtcgcccagg ctggagtgta gtggcgccat ctcggctcac cgcaacctgc    71160
          gcctcccggg tgcaagcgat tctcctgcct cagcctccca agtagctagg attacaggcg    71220
          cctaccacca cgcccggcca gttcttgtat ttttagaaga gacggggttt caccctgttg    71280
          gccaggctcg tctgggactc ctgacctcag gtaatccgcc cacctcagcc tcccaaagtg    71340
          ctgggattgc aggcatgagc caccgtgccc agtcaactcc ttctcaaaaa aaaaaaaata    71400
          gtgctgcttt ctctttcaag tgtcctgatt tgggtgatag taaatgccac tctacttata    71460
          agggatctac ctcagaatgc taattgggac atttttgtag cactctactg ttggcagcag    71520
          gtgatgctca caacagcccg tgagggtgga tgacgtccgc ttcacagatg acaaaggagc    71580
          ctcatgctca gaccgtgggc tgccagagca ggtccatggc tgcagcccca catggaccat    71640
          atttccccct tgtcactctt tccaccaagc tcccttggaa cttcagttat taagctctct    71700
          tgggtggaat ccaagttaga atcacaacat gtgcctcata tggattgtgc cagtgaaaaa    71760
          tgacattcta tttagaggca gggcagcctg gcttagagtc agtttaaaat atgtattatg    71820
          ctgcaacaaa tgtaccatga tcctgtaaga tgttcacaac aagggaactg gatgtggggt    71880
          atactgtctg tactaacttc acaagttttc tgtaaatcta aaactgttcc aaaataacaa    71940
          gttcgtttaa aattaactcc aggagaccag gtacggtagc taatgcctat aatcccagca    72000
          cttcggaagg ctgaggcagg tggattgctt gagcccagga gtttgagaca agcctgggca    72060
          acatggtgaa atcctgtctc taaaaaaaat cacaaaaatt agccaggtgt ggtggcgcat    72120
          tcctgtagtc ccagctactt gcggggctga ggtgggagaa tcatctgagc ccaggagttt    72180
          gaggctgcag tgagctgtga ttgtaccact gcactccaac ctgggcaaca gagcaagacc    72240
          ctgtctcaaa aaacaaaaat gaaataaagt ccaggaaaga agtaggtttt accactctta    72300
          ttttctgaag agaaaactaa atttaatgtg taaagtgagg acaagttcac caagttagtg    72360
          tttgagttgc ctaaaatatg tttgctaaaa ctattcaaag ctttcacata aaacatgatc    72420
          agaagttcta tgccaaaaca tatgtgtgtg tatatatata tgcactatat atactgtata    72480
          taaaaatgca aaatctaaat tgccaacctt ttagaaattg ctctgaaagg aaagcatttc    72540
          aagataattt gcttacccaa agaatatact ttccaagaaa gcaagtaata cttaaggtgt    72600
          tcataatcct catcaaatta attcttgcta ctgaaagctt acaaggagct gttttgatgt    72660
          cgggtgtgac aggtttgact tggcagaagg tgtcacttta ctaacaacat tttaaataag    72720
          tgacagaaga caagaaacta cacgttaaat gccagaacaa agagtgtcta agtggatgct    72780
          aagagttgaa atatggctgg atacctgccc aagagagctg aaaagtagat gaaagttggt    72840
          tacctataaa ctagtgcacc ctaatgaatt aaaaggtgtt gatgagttaa cttgttatgc    72900
          cttccagata agacatgcaa atggggcttc ttcctccttc actacttcca agggatttaa    72960
          caaggagacc aatgcaaatg ataaggactg tagggctcaa gctggggaca gattggggaa    73020
          agggggacca tcatgcccat atagatgtcc ctgtgccctg gcagtcaagg ctgctgaaaa    73080
          ataacaaaac ccagaagtct gcgtgatgct gcctctccat ttgtccaaag ccttcttgcg    73140
          gcagtttgca ggcttttgca aaagctccag gaccaaggag ctatgttcat gctggaagct    73200
          tgttcaggat tagctgttct ttgtgggatg ggtgcagcca gggccaggtg tccagggaca    73260
          gtgttttaac aaagggcatg aggtgtctga tctcacagtg gaactccact tgcctttttt    73320
          tcatcttctc attctgcttc atgcacagaa ccagccccat cctgaaactg actctaaatt    73380
          actcccgccc caggtggagt gcctttctcg gagttcaaca gagccttcct gtcgcccaag    73440
          ggacaactcc actgaatgcc caagccacac ccaaaaccta acaagtaaaa accaaattct    73500
          gtgctccccc atcctgggcc attcctggtt tctctactgc tgttggtgat accaccatca    73560
          gcttgtccat catgaccctg gccagttcct cccacaaccc tccacagcac ccagggacct    73620
          cacctccatt ccatccgaca cagatctcct caccacaaac cttggttttg caacagcagc    73680
          catgagacct ttacaccctc cgcccttcat cctgtccccc actgaggccc cagagccatt    73740
          ccttaaagca gcgcgccaca aactataacc cacaagccaa ttctggtacc cagcctgttt    73800
          tgcacagcca gtgaactgac aatgatcttt tcatacagcc agaaaaacaa aacaaaacaa    73860
          aaaacaacaa aaaaaaaccc caccattctg agcatgtgac ttccatgttc aagatgtctc    73920
          atgttcagaa aggcccctgg aaaaggagga aggggagctg ggcacaaagg gagaccctct    73980
          cagctgagct cctcccatcc agacattttc ctggacttcc tatccaatga cttcccttag    74040
          cttcttatca gccacccctg tctgcccagg aggctggaag atgtggcctt ttaactgggc    74100
          acagctctgt cctctatcat atcagggctc tgttcccaag gagggtagag agaatggaca    74160
          ccaggtggac cctcagcagt ctgtgccaca gagggagtgt ttgcaatttc cagactaaaa    74220
          gtccccatgt gcttgacggg gtatgtgact acaacgtgat gcttgacttt tcctcatatg    74280
          accagagcca ctttgtccat ctggtacaat gtcagctatc tgctaggggc cctccaggat    74340
          tcccagtcaa ttccatatct gcatcaccac cattggcact aaataaaata aaatactcaa    74400
          gttcctgctg gtgagcatga gcagtgctac actgggccct tcaaccaagg tgacatgata    74460
          atgactgaaa ataatcactg ccacttattg gggacgtctc atctgccagg catggtacaa    74520
          agtgctttaa ataagcattc aacaatttca tgctgacaga agccctgtga gccagtggag    74580
          ctactactat gcccattata caggggagaa aactgaggca gagagaggtt aggtaattcg    74640
          ctcagcctca cacaaccaat aggtggtgga gccaggattt gggccccatc tgcctgactc    74700
          tctagaggct ctatcttcca gtcttccaga gttgagtcta agccatgaat aggacaatta    74760
          gacagcagag gaaacccatt cagccaccat gtgcatgaag agtaaggaat ttctgtcata    74820
          cagaggggag tgaattcact gagctgagag ctgaggaacc attgatctga tggctgagac    74880
          accactggga agactggaga ggcttttctg ggcatgcagt gccaggcaca ggaggagctg    74940
          agggaagatg actaagaggt actggcaaag aattcagaaa ttctgatgga agctttacat    75000
          gttaccatca catccatcca tctatccacc catccatcca cccatatctt cctccctcca    75060
          cccaatcatg catacatcca gtcatctata caccacccac ccacccatcc atccatccat    75120
          ccatcccttc atccatccca tcatccatcc aattatacat acatccaatc atatatctgt    75180
          acataatcca ttcttccctc ggttcatcca tccatccatt catccatcca tccacccatc    75240
          ccttccttca tccttcctat catccatcca atcatatatc tgtacataat ccattcttcc    75300
          ctcggttcat ccatccatcc attcatccat ccatccaccc atcccttcct tcatccttcc    75360
          tatcatccat ccaatcatac atatatccaa tcatacatct gcacatcacc agctcatcca    75420
          tctatccatt tatccatcca tccttccttc catccatcat tcatccatca tacatacatc    75480
          taaccataca tctctacatc attcattctt ccatcgattc atccaattat ccatcattcc    75540
          ttcctccatc catcccatta tccatttgat catacatata tcatctatac atcatccatt    75600
          catccatcca tccatccatc cacccatatc ttcatccaat caatcataca tacatcgaat    75660
          catctacaca tcacccatcc atccatccat ccattcatct atccacccat ccatccatcc    75720
          atccatccat tcatctatcc acccatccat ccatccatcc atccatccat ccatgtaacc    75780
          atccagtcat atatccaatt acacatccat ccagttatac attcatacat gcatctaatc    75840
          attcaattat acatacacac atccatataa ttctacatcc aattatacct ccatccaatt    75900
          acacattcat acacccacct aataaattat taattcatat atccatccat ataattatac    75960
          atcaattata catccatcta atcattcagt aattcaccca ccatccagtc atctatccaa    76020
          taatacattc atccaatcat ccatccatcc atccacccat tcatccatcc atccgtccgt    76080
          ccacccatca tggtatgagc catgatttac cacgatggtc ccctgtggac agcccaggtg    76140
          gggcagaact gaagggaagc ccagggctgc ccccataaac atttgcctcc tttacatgga    76200
          tgagaactag atccacatgt ataaatcctc atgatttgaa ggtgctttta ccaacattca    76260
          ctcatgggat tctcccagga gctctaggag gaggcaggta gagttgaggt catctcacgc    76320
          attttacaga tgaggaaacg gaggccctga gaggcaggtc caaggccacc tgaccagaaa    76380
          gaagtggaac tgggacttga acccagccat cttgcccctt ggtcccatgc tctctagcct    76440
          gtaactcctg cttcctggtg gggcatctcc aggaggaccc tatcggctgg ccatgggcct    76500
          gccctggagt cttttgctct gtgtggccat ccttcctccc tcaggagagt gtgtgctccc    76560
          agagcacagg ctgtatcttc tgagcatttt gtcccttccc agtacctagc actcagctct    76620
          gtatacattg ggctctcaag aattctcaac cttccagagt gtaaggcctt gacctgctca    76680
          gccctggata ctgcatgatg cattgataag cccataaaat aaccagggca gattgactcc    76740
          cagtggccaa agtgccacag ggaagggaca attcagccct tctaggagga ggaggaggta    76800
          gttttctcat ttctattaag gcaacaaaag ctgccttact aaggacattc ttggtggagg    76860
          gcgtgactgt caaccactgt gatcatttgg gcctctcttg cccaggcttc ccattctgaa    76920
          aggacagttt tattgtaggt acacatggct gccatttcaa atgtaactca cagcttgtcc    76980
          atcagtcctt ggaggtcttt ctatgaaagg agcttggtgg cgtccaaaca ccacccaatg    77040
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          ggatcgctga gtgtttttcc aggtgtctac ttgttgttaa ttaatagcaa tgacaaagca    77160
          gaaggttcat gcgtagctcg gctttctggt atttgctgcc cgttgaccaa tggaagataa    77220
          acctttgcct caggtggcac cactagctgg ttaagaggca ctttgtcctt tcacccagga    77280
          gcaaacgcac atcacctgtg tcctcatctg atggccctgg tgtggggcac agtcgtgttg    77340
          gcagggaggg aggtggggtt ggtccccttt gtgggtttgt tgcgaggccg tgttccagct    77400
          gtttccacag ggagcgattt tcagctccac aggacactgc tccccagttc ctcctgagaa    77460
          caaaaggggg cgctggggag aggccaccgt tctgagggct cactgtatgt gttccagaat    77520
          ctcccctgca gacccccact gaggacggat ctgaggaacc gggctctgaa acctctgatg    77580
          ctaagagcac tccaacagcg gaaggtgggc cccccttcag acgccccctc catgcctcca    77640
          gcctgtgctt agccgtgctt tgagcctccc tcctggctgc atctgctgct ccccctggct    77700
          gagagatgtg ctcactcctt cggtgctttg caggacagcg tggtgggagc tgagccttgc    77760
          gtcgatgcct tgcttgctgg tgctgagtgt gggcaccttc atcccgtgtg tgctctggag    77820
          gcagccaccc ttggacagtc ccgcgcacag ctccacaaag ccccgctcca tacgattgtc    77880
          ctcccacacc cccttcaaaa gccccctcct ctctctttct tcaggggcca gtaggtccca    77940
          gagcagccat ttggctgagg gaaggggcag gtcagtggac atctgatctt ggtttagtat    78000
          ccttcatttt gggggctctg ggtgtggcct gggcctctgg actttggcca cggtgtttgt    78060
          tccagccctt ctcctaacct gtcctttcca gacactcggc atctaggtta ttagcacctc    78120
          gcatactttc tgacatgctc ctcagtcctg attttgacca tcttctcttg cttcccatct    78180
          gtgtcagtca agactgcatt tggctgtaag aaacagaaac cccaactaac tgtggcattt    78240
          acatgaagag gtttactttt ctcacataat cagatgtcta gacttggcca gcacctcaag    78300
          ggtcattgat gctctcctgt ctttattttc tgtcatcttt agtggttgga ttgttgcctc    78360
          atggttacaa agtggctgct gcacttccag gcatcacatc tgcctttgaa gcaggaacaa    78420
          gttgcaaagt aaagtggcca aaagggccct gaaactaaat gtgtcccctt aggaaagcag    78480
          gagttttctt gcaagtggca atcttctgct tatgtctcat tggccagagc tgggtcttac    78540
          ggccacccct tgctgcgagc aaggctggga cattgagcat tttgccgtcc aacctcttta    78600
          gcagaataaa ccaaggggga agaacgttaa tagtggcttt tgagtcacta gttggcagta    78660
          tctgcccctc tatctttcca tcctccccat ggagtttcaa ggttcctttc tcagtacttc    78720
          ttcaggctct gcacgttcat ttggatcttg tgtcttgggg tgaaaaactg gcccaagtgt    78780
          ctccccaagc atccaccttt ggattaattt ggaaaatggc tgtcaagtgc ccgcctcttg    78840
          cttggtataa tgctacagct ttagaggacg cagcaggcat gggccttgcc gctgaggttc    78900
          ttagcctcat gagaatatcc agatcagatt ctcttggctc cttcttagag ccagtgatgc    78960
          aagacacttc ctgctcatct tgtcgggacg gttttacaag ttgcctgcca tcctgagaaa    79020
          gtctacaaaa cgatgccaga cctcatgcca gcttcccaag ccttgactct cagtgctccc    79080
          tcaacaggat tctggaagaa tctcccaaac aagtcgcaat cccctctgga ccctgtgcag    79140
          gcatgagact caagagcatt ggctcccacc cctggtggag ggaacactgc tggggctggg    79200
          atcttgcctg gttgctccgc ctgcacccaa gacaaccata attaaaatgt ccttcattga    79260
          acttggaaag ccttcaaagc tgacaactcc ttatgtgtac ccggaaaggc ctgggagtgt    79320
          gccagggcat tgctcgggag ggacgctgat ttggaagcat ttacctgatg agagactgac    79380
          agcagctcct ggtagccgag ctttccctcc tgcctctgct gtgaaggtgg acccatccaa    79440
          cagtcaaatg cctgactctg gacaggagcg gacctattta ttgccatgca agggactctg    79500
          cacttttgaa ttgtgggtca tgggcttgga tttaggggtt agagctggga gaagtcttgg    79560
          aagtcaccta gagatgacac tgccattttg cagatgagga aaccgtccaa tcaaaatgga    79620
          ccaaggactt gcccaaagcc tcacagcaaa accataggcc cccgcactaa ccccagagtc    79680
          cctgtgctgt cttaagaatc aaatagttgt aagcaatcat ctggttttca gtatttcttc    79740
          ttttaaaatg cctggggcca tgcccagcag tctgtttcac tgcagcgttt acacagggct    79800
          gccgggcttt cctggtggat gagctgggcg gttcatgagc cagaaccact cagcagcatg    79860
          tcagtgtgct tcctggggag ctggtagcag gggctccggg ccctacttca gggctgcttt    79920
          ctggcatatg gctgatcccc tcctcactcc tcctccctgc attgctcctg cgcaagaagc    79980
          aaaggtgagg ggctgggtat ggctcgtcct ggcccctcta aggtggatct cggtggtttc    80040
          tagatgtgac agcaccctta gtggatgagg gagctcccgg caagcaggct gccgcgcagc    80100
          cccacacgga gatcccagaa ggaaccacag gtgagggtaa gccccagaga cccccaggca    80160
          gtcaaggccc tgctgggtgc cccagctgac ctgtgacaga agtgagggag ctttgcgtgt    80220
          ttatcctcct gtggggcagg aacatgggtg gattctggct cctgggaatc ttgggttgtg    80280
          agtagctcga tgccttggtg ctcagttacc tccctggctg cctgccagcc tctcagagca    80340
          tttagggcct tctggacttc tagatgctcc tcatcttgcc tcagtcagcg cgtcagttcc    80400
          agagacttct ctgcagggtt ttctggggca ggtggtggca gacccgtgcc ttcttgacac    80460
          ctgaggtcag tccaccctcc tgctcagact gcccagcaca gggtcacctc ccaaggggtg    80520
          gaccccaaga tcacctgagc gcacagaggg tgcagatgac tggaccacac cttttggtga    80580
          tcttaatgag gtggtcccag aggagctcag acatgcaatc tagcatccag ttctgggact    80640
          ctgtctcctt ttcaaacgta ttcatgtaga acaggcatga cgagaatgcc ttgtcaacat    80700
          gggtgatggg gaatcaatca gacagggcgc cgggctcaag gctgcagtca cccaagagtg    80760
          gctcagccca ccaggcccta ggaaacgcct gcacagcctg gagctcctgg agtcatttcc    80820
          ttcatgtctt cttcactgca cttacgtaaa gatgccagcc attggtttgg tgatttggag    80880
          ggtgcccagt tgcccaacaa gaaatgcaga agaggcctag ccaggatttc accagcagtg    80940
          gagagtagag aagatgtggc cagaaaagag tttcctttcc ctcctaaaga tggtactccc    81000
          tgcagctact ggggaagcct gcagcattct ctagggctct gtgtgttgag agcagcccca    81060
          ccctggcccc ttctgagtgc atttctgctt tgtgacttga tccgtgaagt cccctgagat    81120
          gggcagaggg gatgtcctcg aagctggggc agagcctcat ccttgaacgt gaaggacgtt    81180
          tgaagactgt ggcatgatca caggatgaga tcacagggaa cttgagtttc tctcctcctc    81240
          tcccttcaca gttatttcac tgagggaaat ccctcccctg cccagaatga aaactctagc    81300
          caactcttga cttttccatc actccaaagt agttgaaagt acattagtct ccacagtggc    81360
          aaaacagtgt gcaaaagcta aataattaga acagccagtc ccatgtgaca gtcaaagctt    81420
          ctaactccat tcaaagttgc agccattccc ctcgagggct ggcagggagg ggaggggtaa    81480
          gagaaacagg aaggttctta ctgagttggt cctggtgtga gctgcgtcac actccctgca    81540
          gaggtttcaa ggagactctc tctctctctg tctccatggg gaccttattt gaattcttct    81600
          actcttaccc cagcctgcca tctccagcta tcctcccctg aagagccctt ctgctgcgct    81660
          ggattctggt ggccatgtca tctcctcggc cccgtgggag tctgaagatc tggctgcagc    81720
          ctcacctctg aggtcctgct agttgccacc tcttaaacat gatctgaggc tcccatgcac    81780
          tctgacctgt gcccacatgg ggcccacggg aaacacgctg gcaagcaaac tgtgggtgtg    81840
          cagacggttc tcagggctgc agcacctgtc ctttgctctg cccccaaagc aaggccagcc    81900
          catcttccat cctctagtgt tccttggtgg ggccctgacc acagtccacc aggtccctaa    81960
          ccagagggga cacacaccag gtgtcctcaa tgtattgcct tgaaacagtt gtgctgggac    82020
          tgtgatgggg ggtggccatg tagccacccc caccaccccc aagccactct ctccaaggaa    82080
          atcctcctaa agatcccttt acatcctcca tgtggtgggg aggttctaga gttgggtgca    82140
          tgtgtcttca gctactgaca atgcagacct tagttggcac ctcgctctgg cctatcctgt    82200
          ttgctgttct tggcgctcca gtgaaactcc ccatgggcca tccagttggg gtgcagtgtg    82260
          gccaccccct tgcaggttcc tgccttgctg gagagcacag ggccctcctg gctcttgtaa    82320
          aacactcccc atggtacaga gaggccagca gtgatgtgag gcccaacctc cctccatggt    82380
          gttcccaagc agctcccttt ctggggtcaa ggggtggcaa agacagtgca gcgtccaatt    82440
          tctgactcaa gccgggcctg gctatcgcag ctctgcactg tgtgtgacag caaggcaact    82500
          cacccagtgc cgtggcagtg accgtgtccg aggaagcctc ctcacaccct ctgtctcaag    82560
          gactctggca tttagctgga cttgctgtag ctctgagcct ttctgccatt gccatcacct    82620
          tgtcagaaac tcaggccgaa tctgcactca gagttgtgcc caggcagttg agccaacact    82680
          tgctcagcga tattgtcaca tgacaaggca ctgtcaccac tgggcgtcgt gggtagcgca    82740
          gtgtcggctg gatggacccg gagggtgtct gtgtcatgct agtgctagtg atgggagccc    82800
          cgtgagccca ttgcccgccc tcccatgccc tcagcagctg cctggggaca gccaatggcc    82860
          tgggtgtttc tgaggctacc acatggcttc caggaaactc gagaaccttt ctctcccttg    82920
          cctacactct tcacacaggc ctgtgctggc cagcggtggg gatccggcat tcctatctta    82980
          ggtgcagaaa gtgactgact cattgcaggc ctgggagata agactgatgg cccagccagc    83040
          aagatgtatg gatttctcag aggcagtggc ctctgtcatt gtcctcagga aatgctggtg    83100
          attctggtgg cctgaggtca atgcatgtca acgtggccaa cttgccttat aaactttttt    83160
          tctggacaat tgcgtgcact gtcctgtaac agtgtcctgt tgtttatgat gcagaaatag    83220
          gtgtttttaa agcctattga ttttggtact attaatgtgg tcaggaactt tctcagtctt    83280
          tcttgtttgg ggtgagctgt ggcttcctaa acaggaaccc aagacacccc caaaagctgc    83340
          tcaccagcac tgccagcctc cctcttacca agtagcaccc gttcaggaca ttctgcgaaa    83400
          ggcatttgcc cagaagttgg gaggaaggaa atgtaacatt ttggggcacc taccatatgc    83460
          caggcaccag gctaaacgtg ttcacacaaa ttctcttact aaccctcacc atccttctac    83520
          aagacaaact agtatcttca tcttggggtt caagatgagg aaatggaggc tcagagaggt    83580
          tgaatgaatg ccggtgcctg gatatgaacc ccatctgcct gactccgcaa cccaggcaaa    83640
          gtctttcctt gaacttccca gcagccactg cttagacaca gcctccacaa ccatggctca    83700
          gcagcaaatt gcttctctga cctcactcag cctgtgtgtc cttgttgagt gaggcattca    83760
          ggaccctggt cccaaagtgg agaaagtctt tcctactagg tcatagctac acctgcatgt    83820
          gggtgctgtg ccttttgttt agtgaacttt tatcaccagc atcctcagca atgacatttg    83880
          cagagaagcc agagctgagg caccttggta ttcttgggat gtgactttcc tgaatgttta    83940
          agggaaaatg cccgaaggta cagagagctt ggtttctagt aaacaataac tgtcttgctt    84000
          ttacccccct tcatttgctg acacatacac cagctgaaga agcaggcatt ggagacaccc    84060
          ccagcctgga agacgaagct gctggtcacg tgacccaagg tcagtgaact ggaattgcct    84120
          gccatgactt gggggttggg gggagggaca tggggtgggc tctgccctga aaagatcatt    84180
          tggacctgag ctctaattca caagtccagg agattttagg gagttggttc ttatcaaagg    84240
          ttggctactc agatatagaa agagccctag tggttttttt ctaataccat ttctgggtaa    84300
          ttcctaaggc atttagtgtt ctgaaagatg ctagccttgt ccagcctggg agttgagaat    84360
          gaatgtctaa cagaaactct aggccgggcg tggtggctca cgcctctaat cccagcacta    84420
          tgggagaccc aggtgggcag atcacctgag gtcaggagtt tgagaccagc ctggccaaca    84480
          tgtgaaatcc tgtctcacta caaataaaaa aattagccgg gtgtggtggt aggtgcctat    84540
          aatcccagct actcaggagg ctgaggcagg acaatcgctc gaacccagga ggtggacgtt    84600
          gcagtgagcc gagatcgcat cattgcactc cagcctgggc aacaaaagca aaactccgtc    84660
          tcaaaaaaaa aaaagaaact caaatatgtg tgacaggcga ttctcactgc aggctgccct    84720
          gtggctgatc caggagcaag gccttaacca tgtcatcccc aagcgattgc ttgtaaactt    84780
          tcttctgtgc agccttcaac ccttattatg attttcttct caggaaccaa actgctgtat    84840
          tcaagaaagg cagctttgtg taatcattta tcataaatat cttaagaaaa atcctagaga    84900
          ttcctaattt taggaaatgg gagacctatg gtactgatat aatgtgggct gggcttgttt    84960
          tctgtcattt gctagataaa tgaacttgag agcctactgt aaaatgtgga agcttctaga    85020
          ttgcagaagg gctggaaaga cactgttctt ttctcccgag tgatgggatc tgtccagtat    85080
          ttagagctgc ctctgaggcc atctgattct aggagactct gcctcgttga ggatattttg    85140
          aggcctaact acacattcct gcccccagag aggtcacagc ctatagcagg ctgatgtttc    85200
          tcatgtcaca tggcacagaa aggcacattt tcgttctcag gctaacaaag agcttcaaaa    85260
          actattagaa gggacagtgg ctataagaga agaacctcag tcaatgtgtg aaattaacta    85320
          ggaacctggc tcctgtttct tttaggtcat gtttttcagc ttaggtaaaa ctagaggctt    85380
          tgataaagca tgacctctag aaatcattgc ttttcataaa tggaagtggg tttgagtttt    85440
          ttctactgat tgttagtgca ggtgatgtct acatgccccc agaacatatt ccatgcaaca    85500
          aaaaaagccc aggtcaccgt ctttgctggg aacttgactt ttgtgctcac tgaattttaa    85560
          gctttctgac agcagcctgg aatcatggag ggataaagta cctattagta agatggaaaa    85620
          aggtgtttca ggttggagct gcagtctgtt gagagtaagc tatgggaagg cctgtatacg    85680
          aggggtggac ttttcttctg taagtgtcca gagaccaggc ctcctgaaga gggcatgggg    85740
          gcttaactta cctggactac tgtgtttaca atactcattt atcttgaact cctcctaacc    85800
          cctgagaatt gctacattta gtatttgctg agtacttcct agcatcctag ggaatcaata    85860
          gaacattctc ccaaccaggc tgggtgcggt ggctcatgtc tgtaatccca gcactttggg    85920
          aggccaaggt aggcagatcc cttgaggcca ggagtgcaag actagcctgg ctgacatggt    85980
          gaaaccccgt ctttactaaa aatacaaaag ttagccaggc atggtggtac acacctgtaa    86040
          tcccagctac atgggaggag taggaggcag gagaattgct tgaacctggg aggtggaggt    86100
          tgctgtgagc cgagatcatg ccactgcact ccagcctggg cgacagagtg agtgagactc    86160
          tgtttaaaaa aaaaaaaaaa aaagaacatt ctcctaacct ggcttcttcc tccaggggtg    86220
          taattaatca tgtcagtttc ctcattgata cacacacaca cacactacaa tcctgtatcc    86280
          attacttttc aaggtacatt tactatttac gtttggggtc cttgtctctt ttttaatagt    86340
          gtttcttaaa gtcttgtatt atatcagagt acagtaacat cccagtcaag agcactctag    86400
          taagctctag gaggaaagcg acttccggaa ggcagtggag acctgtcctg ttggggcagc    86460
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          ccaaggagtg taattctcct gttcttaata tgcggccagg ttaatgaatg tcacgtgaat    87060
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          ccacgggggc ctacctcacc tgtgccaagg gcttgtctgt ggtcagtgac ctggatagat    87240
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          ttgatgatca cacattttgg attttccaaa tctgtcagag aatgggcttg aggcggggtt    87360
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          ggctcatccc tgtaatccca gaggcaagag aattgcttga gcccaggagt tcgagaccag    87480
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          gtggtggcat gcatctgtgg tcccagctgc ttgggagggt gagatgggag ggttgtttga    87600
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          agactatcct agccaacatg gtgaaacccc gtttctacta aaaatacaaa aattagccag    87840
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          gaaccaggga gtcagaggtt gcagtgagct gagatcgtgc cactgtactc cagcctgggc    87960
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          agtgagaggt agggagagga aaggggattc tcgctacacc caaaccagat accatctaga    88080
          ggctagaatc tttgggaggc tcaaattccc tagaaagcag gagaagcttc tgtagccctc    88140
          ccgctttccc agtagattaa gcccagggcg gctccagatg tgtgacatgc tctgtgccca    88200
          accagagccc atcataggca gaggaataac acccacacca gaagggccct cggaggtcac    88260
          cacgtccaag aaccctcttt acagatgagg aaactgaggc ccagagaggg gagagccacc    88320
          tagcgagctg gtggcggcta gaccaggaga gctgtcattc caagcaagca aaggcaacga    88380
          gacgagccca gagctgtgct cccatctctt tgttaggggg cctgggatgc cctctcagtg    88440
          tcattttgtc caggatgatg ctccctctct taagcgatta atgcgccctt gctaaccttt    88500
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          gcctctgggg tctctgggcc gtgcctcggg gagaaagagc cagaagctcc cgtcccgctg    88680
          accgcgagcc ttcctcagca ccgtcccgtt tgcccagcgc ctcctccaac aggaggccct    88740
          caggagccct ccctggagtg gggacaaaaa ggcggggact gggccgagaa gggtccggcc    88800
          tttccgaagc ccgccaccac tgcgtatctc cacacagagc ctgaaagtgg taaggtggtc    88860
          caggaaggct tcctccgaga gccaggcccc ccaggtctga gccaccagct catgtccggc    88920
          atgcctgggg ctcccctcct gcctgagggc cccagagagg ccacacgcca accttcgggg    88980
          acaggacctg aggacacaga gggcggccgc cacgcccctg agctgctcaa gcaccagctt    89040
          ctaggagacc tgcaccagga ggggccgccg ctgaaggggg cagggggcaa agagaggccg    89100
          gggagcaagg aggaggtgga tgaagaccgc gacgtcgatg agtcctcccc ccaagactcc    89160
          cctccctcca aggcctcccc agcccaagat gggcggcctc cccagacagc cgccagagaa    89220
          gccaccagca tcccaggctt cccagcggag ggtgccatcc ccctccctgt ggatttcctc    89280
          tccaaagttt ccacagagat cccagcctca gagcccgacg ggcccagtgt agggcgggcc    89340
          aaagggcagg atgcccccct ggagttcacg tttcacgtgg aaatcacacc caacgtgcag    89400
          aaggagcagg cgcactcgga ggagcatttg ggaagggctg catttccagg ggcccctgga    89460
          gaggggccag aggcccgggg cccctctttg ggagaggaca caaaagaggc tgaccttcca    89520
          gagccctctg aaaagcagcc tgctgctgct ccgcggggga agcccgtcag ccgggtccct    89580
          caactcaaag gtctgtgtct tgagcttctt cgctccttcc ctggggacct cccaggcctc    89640
          ccaggctgcg ggcactgcca ctgagcttcc aggcctcccg actcctgctg cttctgacgt    89700
          tcctaggacg ccactaaatc gacacctggg tgcagctgct ccactccctc ggcctcctcc    89760
          cgtgctcagg ctgtggccgc acgcgcccct cacgcttgcc cgccactctg catgtcacca    89820
          gcacccccgc tccgtgctcc ccaccttgtt tgactctctg gccacttgat ttgtccacaa    89880
          cggcccatca gcccacagga ggtttggtgg gtgccttcca ccgacaggat gacgggtgcc    89940
          ctcatggtgt ctagaactct ccaaccctcc catgtaggca taagcagccc cactttgcag    90000
          atgaggaaac ggaggctcag agaagtacag taacttgccg aaggccaatg agtagtaagt    90060
          gacagagcca ggtttgggat ccaggtaggt tgtctctgaa agacacgcct gtcctgcatc    90120
          ccacaacgcc tcccaggagg tgctggagtg tggacgccta acacagagat gtgcagggca    90180
          cacacagcag gtgacacaca cagcatccag aggtggccca gagctcatgc tgtgcctttg    90240
          gcccagtgcc ctgcccccac ccactctgcc ttgtggcagg aagacaagga gcagacacaa    90300
          gatctccctg gtccacatgc caccacctcc ctctgcagag gacaagggga tcctcatgct    90360
          ggcattggag ggggttgagc agggcccacc ttgagccctc aggagcacga ccacagcagc    90420
          cctgcaggga gggattggtg ggaggagagt cccaagtatc agggagagga gagttggtgt    90480
          cccacaggag acctcagagc cacaaggcga gcttgttcat aaatttggga cccttagcat    90540
          ttcacagtta tttgcagagc ccagaaatgg atgttactga agctcacagt tgcaagcatc    90600
          tgttaaattt ttattagatt ttacttttag ggaaaacttt gaaatgctat aaagaagcct    90660
          gtgtttaaaa gttaagacag aggctggggg cgatggctca cgcctgtaat ctcagcactt    90720
          tgggaggcca aggcaggtgg atcatttgag gttaggagtt cgagaccagc ctggccaaca    90780
          tggtgagacc ctgtctctac taaaattaca aaaaattagc tgggcgtggt ggcgggcacc    90840
          tgtagtccca gctactgggg aggctgaagc aggataagtg cttgaaccca ggaggcggag    90900
          gttacagtga gccaagatca caccactgta ccctaagcct gggcgacaga gtgagactct    90960
          gtctcaaaaa ataaaataaa ataaagttaa gagagaaaaa aatatatcct atatcctttg    91020
          ttaaattcca aaacagtagg ggacaaataa ctgacttgac aggttactac aatatttcct    91080
          gaaatgatgt tttcttgaat actggcctac tagaggttca taggtgtgtt tggattaaaa    91140
          aagagttcca tggcccagtg actgggggaa aaaaataaaa gactaaagta agttaaacag    91200
          gcttttctgc tgcaggactt gtcagagcct ttaatgtact aatggccatt gtgaccctct    91260
          gagaaggtca cagagtgggt ttcccaaact tacttgattc tacctgctaa catttcctgg    91320
          aggaagtttg ggaaatgccg atttagcaga ttcttttgtt gtgccgtgga tggtgctggt    91380
          tgatgtgggc aaaacaaaga acacgtgagt cagatccgcc tggggctctt actaaagtgc    91440
          aggttcccag gtgccacttt aggcttacag acccagttgt ggggtaagcc tgggagtctt    91500
          ttagcaggtg attctgccac atagtatagt tggaaaacct ctgggcatac tcattgctgg    91560
          tccctctaga aatccaggtg acaatagcca atgagaagct ccaagagacc cagttgtcca    91620
          tggggtagag ggaatgtgat attgaaacca aagaagaaaa tctatgatca gttttcagca    91680
          gtgactgtca agagaaggag aagggtgagt tagcgctgat gctggctgac aggtcagcgg    91740
          gttggtttca ccaaggagtg tgatgaaggc tgatgttgtc tgtgggaatg tatgatggta    91800
          actggtttgt agctaatttg gggaagcagt gagaattcgt gccctttgaa gaccagtaag    91860
          tggcaagaaa cccaccaggc ctggctcagg gctgggctgg gcttggctcg tctcagagca    91920
          gctggggctg gtggccaaag ccaccattag tgaggggcag gccctggggg tacaaccagc    91980
          aactagggga caaagacaac cctgccagcc tctcctattc tggaggcgtg tgaccagaaa    92040
          tggagatggg ttggtcagca taagatggcc aggaaggtgg aaatcaggac tgctggcaat    92100
          ctagccacat gggcagggga gccgggtggt tccaggcagt ttccaaggcc aagagggtga    92160
          gcaggcacct cacagggaat cagggccaag cctggctgca gtgtggagac aatgcaccca    92220
          cccccatcct tggatcttgc aggaggctgg gtcctcactg agctaccaac atccatggcc    92280
          ctgaggcttt taaaacaccc atccatggag tggggctggt cccagtgggg tgaggctgac    92340
          cctggcagaa acagggcagg agcctgtggg ttagggagac tgcaccttcc ttagatagcc    92400
          tccatgccat catgtccccg tgacagtttc tgctgcgtcc cctctgcatg gtcccaccct    92460
          cggccagcct gctgccccct cttgccaggt tgcgctaatc agtgacccca gtgtgctgtg    92520
          ttgatactaa caatgcgagg cctagcagat tcaagggaaa agagaaccaa ctgggtttcc    92580
          accagaccca actaaacaaa catggaccta tcccagagaa atccagcttc accacagctg    92640
          gctttctgtg aacagtgaaa atggagtgtg acaagcattc ttattttata ttttatcagc    92700
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          ctgacgatgc cacggagctc tgcagctggt caagtttaca gagaagctgt gctttatgtc    92820
          tgattcattc tcatatataa tgtggggagt atttgtcact aaagtacagc tgtcatttaa    92880
          agtgctttgt attttggggc aggcttttaa aaagtccagc atttattagt tttgatactt    92940
          accccaggga agagcagttg gcaggttcat gaagtcatgc tcctaattcc agctttctta    93000
          gtgtactttc agtgagaccc tgacagtaaa tgaaggtgtg tttgaaaacc aaacccagga    93060
          cagtaaatga aggtgtgttt gaaaaccagc cctaggacag taaatgaagc catcttctca    93120
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          ttactgtctc aatgactggg gaaatgtctg gggaaatgct cccgtaattg cacagtggcg    93240
          tttttcctgg aaaatcccac catggctcta gataagacct atttttctta aaggtatcta    93300
          aaatttccag cataaattct gtctgaaaca cctgaatttt aatcagtact ggagcccgga    93360
          gggcatctcc agttgccaca tagctctgag cattcagtgg tgtgttgagg gctgctcccg    93420
          gaagtgcctg cagagtcagg gctccccagc ctcatctagt gaggcagtgg aagggcctgt    93480
          ggggatttgg agagctggcc tgggtctctg aagtgatagt gacagctgct tgtcaatcac    93540
          ggtgcacatt tagtgccggg ggcagggggc agggaatacc agcctcatgc atgcatgcat    93600
          tcatttgttc cttccttcat tcattcattc agtacacatg ggtacaacat ccctgccctg    93660
          gagttgccca gagtctaggg aggggaaaga tctattaccc tgggcctcgg ccagctgggg    93720
          agtgctgctg gtggagaggg gccgtgtgca gcgagggaag gaggagtcgt caataccccc    93780
          accccagctt tgctttcttg tcatcagccc cagggcccca gcctgtgtcc ctcctctccc    93840
          attgctactt catctcctgg gtcctcctta ccaagcctga ccacacagag ggccttggcc    93900
          gcttccatgg ggaattggaa agcaataaga tagcatcccc tagaagccca gtgaagtctg    93960
          ggacaggacc cttctctgag ctctgacttg ctcttggaaa cacttcgagg cttagcctcc    94020
          ccactttgtt tcccaagagt gtgacctgtt cccctccaaa cacccccttc tcctccaggg    94080
          ccatgcccac ccgtcaaaat cccccacggg caggacgaac tgtgggtgtc agtcaccatc    94140
          tatcctgcat cctggttcca gggccccccc cagccccgcc tccataggga caggcgtgca    94200
          gacacccgtc cctggctgct tcctcttgtg gaatgggttc aaaagtaagc agtgttgttt    94260
          acactgacaa actgaaaaaa aaagaaaaag agataacatt ggaggcttgg cacagtggct    94320
          catgcctgta atcccagcac tttgggaggc taaggtggga ggatgtcccc agcccaagag    94380
          ttctagacca gcctgggcaa catagcaaga ccccatctca aaaaaaaaat ttaattggcc    94440
          aggcagaggt gggaggatca cttgaaccca aagggtggag gctgcagtga gccgtgatgg    94500
          caccactgca ctccagccag ggcaacagag ggagaccctg tctctaaaac aaacaaacaa    94560
          acaaacaaac aaaagagtta acattggcca gattaggatt caccagatag tgttaatatt    94620
          agtttgattt gagactttaa tcagaaagca catgtgtggt gggggtgggt gtaacctaag    94680
          tcaggtagaa tctttccaac ttgggggggg cacactcctg attgtagcca tatgagtctg    94740
          tcagtgtggt ggaagagacc atgggttaat gggcaggtaa aaaagcacct tgcctggaat    94800
          tgagtagaaa gtaaggccct tcagaccccg tgacacactt ggggacattt tcttgagtaa    94860
          catcctaaga ttcatgtacc ttgatgatct ccatcaactt actcatgtga agcaccttta    94920
          aaccagtcgt ctccaaattc aggggcacag taacatccaa caggctggag aaagaacgta    94980
          ctagaacttc cattcctttt tcatgtcctc ttctaaaagc tttgtcaggg ccaggcgcgg    95040
          tggctcacgc ctgtaatccc agcactttgg gaggccgaga cgggtggatc acgaggtcag    95100
          gagatcgaga ccatcctggc taacacagtg aaaccccatc tctactaaaa atacaaaaaa    95160
          acgagccggg cgtggtggtg ggcgcctgta gtcccagcta ctcgggaggc tgaggcagga    95220
          gaatggcgtg aacccaggag gcagagcttg cagtgagccg agattgcacc actgcagtcc    95280
          agcctgggcg acagagcgag actccgtctc aaaaaagaaa aagaaaaaga aaaagaactg    95340
          tgattgggga ggacggtcac tttcctgttc ttactgatca gaagggatat taagggtacc    95400
          tgattcaaac agcctggaga tcactgcttt caaccattac ctgccttatt tatttttagt    95460
          tactgtcctt ttttcagttt gtttccctcc tccatgtgct gacttttatt ttgattttat    95520
          ttatgtttat gtttaagaca tccacacgtt cctctgctaa aaccttgaaa aataggcctt    95580
          gccttagccc caaacacccc actcctggta gctcagaccc tctgatccaa ccctccagcc    95640
          ctgctgtgtg cccagagcca ccttcctctc ctaaacacgt ctcttctgtc acttcccgaa    95700
          ctggcagttc tggagcaaag gagatgaaac tcaaggtaag gaaaccacct ttgaaaagaa    95760
          ccaggctgct ctgctgtggt ttgcaaatgt ggggtttgtt tatttgtttt ttagcctcaa    95820
          agacctttct tcaaatgagt tctggcatag aagcaccgtg taaaatagtt agaattctgg    95880
          gcaaagggga aaagagagct gggggccatc cctctcagca ccccacaggc tctcatagca    95940
          gcagctccta agacacctgg tgggaccttg gtttcgaaat cgctactcta aggctgggca    96000
          cggtggctca cacctgtaat cccagctctt taggaggccg aggagggtgg atcacctgag    96060
          atcaggagtt cgagaccagc ctggctaaca tggcaaaacc ctgtctctac taaaaataca    96120
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          agcaagaccc tgtcgcaaaa attgtttaaa aaacaaaccc aaaattgcta ctctcattgg    96300
          gttcctttgc ccattcctga ttttggcaag agaaatgctt ccagattgcc ctgatctggg    96360
          taggacagca tcacgccata gcaacactgc cccgtgagct cactgccccc tcaactagct    96420
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          cagcctgaat cctcactttt tatcaatgaa gaaattgagg ctgattctgc agcatgataa    97800
          aaaaaaatac agaaaaagga aaaaaaagaa agaaatcgag cctctgagag tttgcttgac    97860
          tgagtctaac cagctcattt taaacccgag gaaaatgcag tcacatgact actaagtggc    97920
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          attagctggg cgtggtggcg ggcgcctgta atcccagctt ctcaggaggg tgaggaagga    98460
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          agcctggatg acaaaagtga gattccttct caaaaaaaaa aaaaaaaaaa cagtcgtcct    98580
          ctttggggat tagggacagc ctgcctgcct gcccgagcac ttctctcttc cattgcccca    98640
          gtgaagtatt ccaggcccct gggtttagac tctgcaccat gtaggggtgt ctgacctgca    98700
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          ctcacactct gttttttgtt gttgtttttt tgagacggag tctcactgtg tcacccaggc    99120
          tgaagtgcag tggcacaatc ttggcatact gcaacctctg cttcccaaat tcaagcagtt    99180
          ttcctgcctc agcctcctga gtagctggga ctacaggcac aggccaccac gccctgctaa    99240
          tttttgtatt tttagtaaag acagggtttc accattttgg ccagcctagt ctcgaactcc    99300
          tgacctcaag tgatccgccc acctcggcct cccaaagtgc tgggattaca ggggactcac    99360
          actttgtaac aacctgaaac aacgtgatgc atttcccttt gggtcttacc tgctcttcgg    99420
          tggctgcctg caggtggaga gaccctcccc cttgggcccc tcgaccttgt ttcagaatgg    99480
          ggcccctgct gggccagctg tgggtgcctg ccacgtgaag gactcattaa ggccctgttt    99540
          aagcctgatg ataataaggc tttcgtggat ttttctcttt aagcgactaa gcaagtccag    99600
          agaagaccac cccctgcagg gcccagatct gagagaggta ctcgggagcc tacttcgctg    99660
          ggagcagcct ccctttgcgt gtgtggccat tcactggctt gtgtttctag agccgggagg    99720
          acccttttct gcaatgcagg gttcacacag ggttcgcagc ctgaagatgg agcagtccga    99780
          attctcttcc ctgtgcagtt tgcgcagctg tgtttgtctg atgggctttc taatcctgtg    99840
          tgctctcctt gacttcaggg acaatggcat tacaggcatg agccaccatg cctggctgtc    99900
          tccctatgtt tcagatgaag acataggctt aaggaggtca ggtgacttgc ccacgaccac    99960
          tctgtaaata agaggcatga aaagtatttg gagccaccac caccaagccc actggtcacc   100020
          ctgggtctct gaagtcaggg aggcaggagg atgggaggtc tgaggaggca gagaggctga   100080
          gcctggaggc cctggaggcc gaggccccat ctgttgtttc cttatgtgga aaataagagg   100140
          cttcatttgt cctattgcca cagagcgtac tacttcagga acatccaaga catggaaatc   100200
          cgcagggcac ggtggctcac gtctataatc ccggcacttt gggaggttga ggtgggagaa   100260
          tcgcttgagg ccagaagttc aagaccagcc tgagcaacat agtcagaccc cgtctctata   100320
          aaaaacatta tttttaaaaa agacatggaa gtcaaattct aaaaactggt gctggctggg   100380
          tgcggtggct catgcctata atcccagcac tttgggaggc cgaggcgggt ggatcacctg   100440
          aggtcaggag ttcaagacca gcctggccaa catggtaaaa cctctactaa agaaatcttt   100500
          actgaaaata caaaaatcca gtctctacta aaataagtct ctactaaaaa tacaaaaatt   100560
          agccaggcgt ggtgctgcac acctgtaata tcagctactc gggaggctga ggcaggagac   100620
          tcgcttgatc ccatgcagcg gaggttgcag tgagccgaga tcacgccatt gcactccagc   100680
          ctgggcatca gaataagact ccgtctcaaa aaaaaaacca caaaaaaaca aaacaacaac   100740
          aaaagaaaac tagtgcttat tcgtcactgg ccaagctgcc cattggctac atgggtgctt   100800
          caaagagctg cccttctcca ggtctggcca gcaggtatgt gttacagcaa atgcctgggg   100860
          cagcggcagg ggcattgctg cgggaagctt ctggacttgc aggaaagcta agttctcaga   100920
          ctgcagggga gctaagcaca cctcggcaca gggtgaggcc tgcggttctc agacttcagt   100980
          ctttgtggag cttgagaaaa atgaggcttt gcaggtccca cccctagaga ttctgctcta   101040
          tccactcttg aaggggatcg agaaatttgc attttgcaac tcccactttc ctccttgaaa   101100
          gctccggaga ttctgacgca gggttccgtg ggccacactt tggaaaatac agacccatga   101160
          gatagaatac cagactgttg aagtgtaacg ggggcctggg aagtgcagta acagaagcaa   101220
          gtttgagggt aaaggacacc cagaggaggg agggacagca tctgcatgga gaggagaaga   101280
          gaccccccag cagcttccag ggtgttggaa gggtgcgcta gtaactgcta tgcatggcag   101340
          gtggggaact gtacgtcagg gcacagcagc atgaagcggt atggctcgtg tggacagcta   101400
          gggacaggca ggcgtggagc aggcatcctg ttctgaaggc caaatcccac agaggagcca   101460
          gggtgctggc aggagccctg aactagccga acagctgaac agctgaacat tcaccctgtg   101520
          gggaaagggt cagaagcgtc caggcttgag ggcacagctg ggtctcgtca ctgcatcacc   101580
          cttatttagg ataaaggccc tgaagaattg tattagaggt tggcaaagca tatctaccac   101640
          ctcctggagc cacgctggcc gcagggatta taattatttc cattttcaaa ttaaggcctc   101700
          tgagctcaga gaggggaagt tacttgtctg aggccacaca gcttgttgga gcccatctct   101760
          tgacccaaag actgtggagc cgagttggcc acctctctgg gagcgggtat tggatggtgg   101820
          ttgatggttt tccattgctt tcctgggaaa ggggtgtctc tgtccctaag caaaaaggca   101880
          gggaggaaga gatgcttccc cagggcagcc gtctgctgta gctgcgcttc caacctggct   101940
          tccacctgcc taacccagtg gtgagcctgg gaatggaccc acgggacagg cagcccccag   102000
          ggccttttct gaccccaccc actcgagtcc tggcttcact cccttccttc cttcccaggt   102060
          gaacctccaa aatcagggga tcgcagcggc tacagcagcc ccggctcccc aggcactccc   102120
          ggcagccgct cccgcacccc gtcccttcca accccaccca cccgggagcc caagaaggtg   102180
          gcagtggtcc gtactccacc caagtcgccg tcttccgcca agagccgcct gcagacagcc   102240
          cccgtgccca tgccagacct gaagaatgtc aagtccaaga tcggctccac tgagaacctg   102300
          aagcaccagc cgggaggcgg gaaggtgaga gtggctggct gcgcgtggag gtgtgggggg   102360
          ctgcgcctgg aggggtaggg ctgtgcctgg aagggtaggg ctgcgcctgg aggtgcgcgg   102420
          ttgagcgtgg agtcgtggga ctgtgcatgg aggtgtgggg ctccccgcac ctgagcaccc   102480
          ccgcataaca ccccagtccc ctctggaccc tcttcaagga agttcagttc tttattgggc   102540
          tctccactac actgtgagtg ccctcctcag gcgagagaac gttctggctc ttctcttgcc   102600
          ccttcagccc ctgttaatcg gacagagatg gcagggctgt gtctccacgg ccggaggctc   102660
          tcatagtcag ggcacccaca gcggttcccc acctgccttc tgggcagaat acactgccac   102720
          ccataggtca gcatctccac tcgtgggcca tctgcttagg ttgggttcct ctggattctg   102780
          gggagattgg gggttctgtt ttgatcagct gattcttctg ggagcaagtg ggtgctcgcg   102840
          agctctccag cttcctaaag gtggagaagc acagacttcg ggggcctggc ctggatccct   102900
          ttccccattc ctgtccctgt gcccctcgtc tgggtgcgtt agggctgaca tacaaagcac   102960
          cacagtgaaa gaacagcagt atgcctcctc actagccagg tgtgggcggg tgggtttctt   103020
          ccaaggcctc tctgtggccg tgggtagcca cctctgtcct gcaccgctgc agtcttccct   103080
          ctgtgtgtgc tcctggtagc tctgcgcatg ctcatcttct tataagaaca ccatggcagc   103140
          tgggcgtagt ggctcacgcc tataatccca gcactttggg aggctgaggc aggcagatca   103200
          cgaggtcagg agttcgagac caacctgacc aacagggtga aacctcgtct ctactaaaaa   103260
          tacaaaaata cctgggcgtg gtggtggtgc gcgcctataa tcccagctac tcaggaggct   103320
          gaggcaggag aatcgcttga acccaggagg cagaggttgc agtgagccga gatagtgcca   103380
          ctgcactcca gtttgagcaa cagagcgaga ctctgtctca aaacaaaata aaacaaacca   103440
          aaaaaaccca ccatggctta gggcccagcc tgatgacctc atttttcact tagtcacctc   103500
          tctaaaggcc ctgtctccaa atagagtcac attctaaggt acgggggtgt tggggagggg   103560
          ggttagggct tcaacatgtg aatttgcggg gaccacaatt cagcccagga ccccgctccc   103620
          gccacccagc actggggagc tggggaaggg tgaagaggag gctgggggtg agaaggacca   103680
          cagctcactc tgaggctgca gatgtgctgg gccttctggg cactgggcct cggggagcta   103740
          gggggctttc tggaaccctg ggcctgcgtg tcagcttgcc tcccccacgc aggcgctctc   103800
          cacaccattg aagttcttat cacttgggtc tgagcctggg gcatttggac ggagggtggc   103860
          caccagtgca catgggcacc ttgcctcaaa ccctgccacc tccccccacc caggatcccc   103920
          cctgcccccg aacaagcttg tgagtgcagt gtcacatccc atcgggatgg aaatggacgg   103980
          tcgggttaaa agggacgcat gtgtagaccc tgcctctgtg catcaggcct cttttgagag   104040
          tccctgcgtg ccaggcggtg cacagaggtg gagaagactc ggctgtgccc cagagcacct   104100
          cctctcatcg aggaaaggac agacagtggc tcccctgtgg ctgtggggac aagggcagag   104160
          ctccctggaa cacaggaggg agggaaggaa gagaacatct cagaatctcc ctcctgatgg   104220
          caaacgatcc gggttaaatt aaggtccggc cttttcctgc tcaggcatgt ggagcttgta   104280
          gtggaagagg ctctctggac cctcatccac cacagtggcc tggttagaga ccttggggaa   104340
          ataactcaca ggtgacccag ggcctctgtc ctgtaccgca gctgagggaa actgtcctgc   104400
          gcttccactg gggacaatgc gctccctcgt ctccagactt tccagtcctc attcggttct   104460
          cgaaagtcgc ctccagaagc cccatcttgg gaccaccgtg actttcattc tccagggtgc   104520
          ctggccttgg tgctgcccaa gaccccagag gggccctcac tggcctttcc tgccttttct   104580
          cccattgccc acccatgcac ccccatcctg ctccagcacc cagactgcca tccaggatct   104640
          cctcaagtca cataacaagc agcacccaca aggtgctccc ttccccctag cctgaatctg   104700
          ctgctccccg tctggggttc cccgcccatg cacctctggg ggcccctggg ttctgccata   104760
          ccctgccctg tgtcccatgg tggggaatgt ccttctctcc ttatctcttc ccttccctta   104820
          aatccaagtt cagttgccat ctcctccagg aagtcttcct ggattcccct ctctcttctt   104880
          aaagcccctg taaactctga ccacactgag catgtgtctg ctgctcccta gtctgggcca   104940
          tgagtgaggg tggaggccaa gtctcatgca tttttgcagc ccccacaaga ctgtgcaggt   105000
          ggccggccct cattgaatgc ggggttaatt taactcagcc tctgtgtgag tggatgattc   105060
          aggttgccag agacagaacc ctcagcttag catgggaagt agcttccctg ttgaccctga   105120
          gttcatctga ggttggcttg gaaggtgtgg gcaccatttg gcccagttct tacagctctg   105180
          aagagagcag caggaatggg gctgagcagg gaagacaact ttccattgaa ggcccctttc   105240
          agggccagaa ctgtccctcc caccctgcag ctgccctgcc tctgcccatg aggggtgaga   105300
          gtcaggcgac ctcatgccaa gtgtagaaag gggcagacgg gagccccagg ttatgacgtc   105360
          accatgctgg gtggaggcag cacgtccaaa tctactaaag ggttaaagga gaaagggtga   105420
          cttgactttt cttgagatat tttgggggac gaagtgtgga aaagtggcag aggacacagt   105480
          cacagcctcc cttaaatgcc aggaaagcct agaaaaattg tctgaaacta aacctcagcc   105540
          ataacaaaga ccaacacatg aatctccagg aaaaaagaaa aagaaaaatg tcatacaggg   105600
          tccatgcaca agagccttta aaatgacccg ctgaagggtg tcaggcctcc tcctcctgga   105660
          ctggcctgaa ggctccacga gcttttgctg agacctttgg gtccctgtgg cctcatgtag   105720
          tacccagtat gcagtaagtg ctcaataaat gtttggctac aaaagaggca aagctggcgg   105780
          agtctgaaga atccctcaac cgtgccggaa cagatgctaa caccaaaggg aaaagagcag   105840
          gagccaagtc acgtttggga acctgcagag gctgaaaact gccgcagatt gctgcaaatc   105900
          attgggggaa aaacggaaaa cgtctgtttt cccctttgtg cttttctctg ttttcttctt   105960
          tgtgcttttc tctgttttca ggatttgcta cagtgaacat agattgcttt ggggccccaa   106020
          atggaattat tttgaaagga aaatgcagat aatcaggtgg ccgcactgga gcaccagctg   106080
          ggtaggggta gagattgcag gcaaggagga ggagctgggt ggggtgccag gcaggaagag   106140
          cccgtaggcc ccgccgatct tgtgggagtc gtgggtggca gtgttccctc cagactgtaa   106200
          aagggagcac ctggcgggaa gagggaattc ttttaaacat cattccagtg cccgagcctc   106260
          ctggacctgt tgtcatcttg aggtgggcct cccctgggtg actctagtgt gcagcctggc   106320
          tgagactcag tggccctggg ttcttactgc tgacacctac cctcaacctc aaccactgcg   106380
          gcctcctgtg caccctgatc cagtggctca ttttccactt tcagtcccag ctctatccct   106440
          atttgcagtt tccaagtgcc tggtcctcag tcagctcaga cccagccagg ccagcccctg   106500
          gttcccacat cccctttgcc aagctcatcc ccgccctgtt tggcctgcgg gagtgggagt   106560
          gtgtccagac acagagacaa aggaccagct tttaaaacat tttgttgggg ccaggtgtgg   106620
          tggctcacac ctaatcccaa cacctgggga ggccaaggca gaaggatcac ttgagtccag   106680
          gagttcaaga ccagcctggg caacataggg agaccctgtc tctacaattt tttttttaat   106740
          tagctgggcc tgttggcact ctcctgtagt tccagctact ctagaggctg aggtgggagg   106800
          actgcttgag cctgggaggt cagggctgca atgagccatg ttcacaccac tgaacgccag   106860
          cctgggcgag accctgtatc aaaaaagtaa agtaaaatga atcctgtacg ttatattaag   106920
          gtgccccaaa ttgtacttag aaggatttca tagttttaaa tacttttgtt atttaaaaaa   106980
          ttaaatgact gcagcatata aattaggttc ttaatggagg ggaaaaagag tacaagaaaa   107040
          gaaataagaa tctagaaaca aagataagag cagaaataaa ccagaaaaca caaccttgca   107100
          ctcctaactt aaaaaaaaaa atgaagaaaa cacaaccagt aaaacaacat ataacagcat   107160
          taagagctgg ctcctggctg ggcgcggtgg cgcatgcctg taatcccaac actttgggag   107220
          gccgatgctg gaggatcact tgagaccagg agttcaaggt tgcagtgagc tatgatcata   107280
          ccactacacc ctagcctggg caacacagtg agactgagac tctattaaaa aaaaaatgct   107340
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          ggccaggcaa ggacatgcag ggggagcagc ctgcacaagt cagcaagcca gagaagacag   107580
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          aagcaaaata aacaactgga ggcagctggg gcagcagagg gtgtgtgttc agcactaagg   107760
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          tcagttcagc tggcagtggc cgtgggagtg ctgaagcagg caggctgtcg gcatctgctg   107940
          gggacggtta agcaggggtg agggcccagc ctcagcagcc cttcttgggg ggtcgctggg   108000
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          caatagttgg gatgtgaaga cgtgaagcag cacagagcct ggaagcccag gatggacaga   108300
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          tgcttccttc cctgtgtgta ttgatttgtt tctctttttt gagacagagt cttgctgggt   108480
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          gcccatctct ccgatctgtt tctctctcct tttacccctc tttcctccct cctcatacac   108900
          cactgaccat tatagagaac tgagtattct aaaaatacat tttatttatt tattttgaga   108960
          cagagtctca ctctgtcacc caggctggag tgcagtggtg caatctcggc tcactgcaac   109020
          ctccgcctcc caggttgaag caactctcct gcctcagcct ccctagtagc tgggattaca   109080
          agcacacacc accatgccta gcaaattttt atatttttag tagaggagga gtgtcaccat   109140
          gtttgccaag ctggtctcaa actcctggcc tcaggtgatc tgcctacctt ggtctcccaa   109200
          agtgctggga ttacaggtgt gagccaccac gcctgccctt aaaaatacat tatatttaat   109260
          agcaaagccc cagttgtcac tttaaaaagc atctatgtag aacatttatg tggaataaat   109320
          acagtgaatt tgtacgtgga atcgtttgcc tctcctcaat cagggccagg gatgcaggtg   109380
          agcttgggct gagatgtcag accccacagt aagtgggggg cagagccagg ctgggaccct   109440
          cctctaggac agctctgtaa ctctgagacc ctccaggcat cttttcctgt acctcagtgc   109500
          ttctgaaaaa tctgtgtgaa tcaaatcatt ttaaaggagc ttgggttcat cactgtttaa   109560
          aggacagtgt aaataattct gaaggtgact ctaccctgtt atttgatctc ttctttggcc   109620
          agctgactta acaggacata gacaggtttt cctgtgtcag ttcctaagct gatcaccttg   109680
          gacttgaaga ggaggcttgt gtgggcatcc agtgcccacc ccgggttaaa ctcccagcag   109740
          agtattgcac tgggcttgct gagcctggtg aggcaaagca cagcacagcg agcaccaggc   109800
          agtgctggag acaggccaag tctgggccag cctgggagcc aactgtgagg cacggacggg   109860
          gctgtggggc tgtggggctg caggcttggg gccagggagg gagggctggg ctctttggaa   109920
          cagccttgag agaactgaac ccaaacaaaa ccagatcaag gtctagtgag agcttagggc   109980
          tgctttgggt gctccaggaa attgattaaa ccaagtggac acacaccccc agccccacct   110040
          caccacagcc tctccttcag ggtcaaactc tgaccacaga catttctccc ctgactagga   110100
          gttccctgga tcaaaattgg gagcttgcaa cacatcgttc tctcccttga tggtttttgt   110160
          cagtgtctat ccagagctga agtgtaatat atatgttact gtagctgaga aattaaattt   110220
          caggattctg atttcataat gacaaccatt cctcttttct ctcccttctg taaatctaag   110280
          attctataaa cggtgttgac ttaatgtgac aattggcagt agttcaggtc tgctttgtaa   110340
          atacccttgt gtctattgta aaatctcaca aaggcttgtt gccttttttg tggggttaga   110400
          acaagaaaaa gccacatgga aaaaaaattt cttttttgtt tttttgtttg cttgtttttt   110460
          tgagacagag tttcactctg tcgcccaggc tggagtgcag tggtgcgatc tccgcccact   110520
          gcaagctcca cctcccgggt tcatgctatt ctcctgtctc agcctcccaa gtagctggga   110580
          ctgcaggtgc ccgccaccac acctggctaa tttttttgta tttttagtag agacggggtt   110640
          tcaccgtgtt agccaggatg gtctcaatct cctgacctcg tcatctgcct gcctcggcct   110700
          cccaaagtgc tgagattaca ggcgtgagcc accgtgcccg gccagaaaaa aacatttcta   110760
          agtatgtggc agatactgaa ttattgctta atgtcctttg attcatttgt ttaatttctt   110820
          taatggatta gtacagaaaa caaagttctc ttccttgaaa aactggtaag ttttctttgt   110880
          cagataagga gagttaaata acccatgaca tttccctttt tgcctcggct tccaggaagc   110940
          tcaaagttaa atgtaatgat cactcttgta attatcagtg ttgatgccct tcccttcttc   111000
          taatgttact ctttacattt tcctgcttta ttattgtgtg tgttttctaa ttctaagctg   111060
          ttcccactcc tttctgaaag caggcaaatc ttctaagcct tatccactga aaagttatga   111120
          ataaaaaatg atcgtcaagc ctacaggtgc tgaggctact ccagaggctg aggccagagg   111180
          accacttgag cccaggaatt tgagacctgg gctgggcagc atagcaagac tctatctcca   111240
          ttaaaactat ttttttttat ttaaaaaata atccgcaaag aaggagttta tgtgggattc   111300
          cttaaaatcg gagggtggca tgaattgatt caaagacttg tgcagagggc gacagtgact   111360
          ccttgagaag cagtgtgaga aagcctgtcc cacctccttc cgcagctcca gcctgggctg   111420
          aggcactgtc acagtgtctc cttgctggca ggagagaatt tcaacattca ccaaaaagta   111480
          gtattgtttt tattaggttt atgaggctgt agccttgagg acagcccagg acaactttgt   111540
          tgtcacatag atagcctgtg gctacaaact ctgagatcta gattcttctg cggctgcttc   111600
          tgacctgaga aagttgcgga acctcagcga gcctcacatg gcctccttgt ccttaacgtg   111660
          gggacggtgg gcaagaaagg tgatgtggca ctagagattt atccatctct aaaggaggag   111720
          tggattgtac attgaaacac cagagaagga attacaaagg aagaatttga gtatctaaaa   111780
          atgtaggtca ggcgctcctg tgttgattgc agggctattc acaatagcca agatttggaa   111840
          gcaacccaag tgtccatcaa cagacaaatg gataaagaaa atgtggtgca tatacacaat   111900
          ggaatactat tcagccatga aaaagaatga gaatctgtca tttgaaacaa catggatgga   111960
          actggaggac attatgttaa gtgaaataag ccagacagaa ggacagactt cacatgttct   112020
          cacacatttg tgggagctaa aaattaaact catggagata gagagtagaa ggatggttac   112080
          cagaggctga ggagggtgga ggggagcagg gagaaagtag ggatggttaa tgggtacaaa   112140
          aacgtagtta gcatgcatag atctagtatt ggatagcaca gcagggtgac gacagccaac   112200
          agtaatttat agtacattta aaaacaacta aaagagtgta actggactgg ctaacatggt   112260
          gaaaccccgt ctctactaaa aatacaaaaa ttagctgggc acggtggctc acgcctgtaa   112320
          tcccagcact ttgggaggcc gaggcgggcc gatcacgagg tcaggagatc gagaccatcc   112380
          tagctaacat ggtgaaaccc cgtctctact acaaatacaa aaaaaagaaa aaattagccg   112440
          ggcatggtgg tgggcgcctg tagtcccagc tactcgggag gctgaggcag gagaatggcg   112500
          tgaacccggg aggcggagct tgcagtgagc cgagatcgcg ccactgcact ccagcctggg   112560
          cgacaaggca agattctatc tcaaaaaaat aaaaataaaa taaaataaaa taataaaata   112620
          aaataaaata aaataaaata aaataaataa aataaaatgt ataattggaa tgtttataac   112680
          acaagaaatg ataaatgctt gaggtgatag ataccccatt caccgtgatg tgattattgc   112740
          acaatgtatg tctgtatcta aatatctcat gtaccccaca agtatataca cctactatgt   112800
          acccatataa atttaaaatt aaaaaattat aaaacaaaaa taaataagta aattaaaatg   112860
          taggctggac accgtggttc acgcctgtaa tcccagtgct ttgtgaggct gaggtgagag   112920
          aatcacttga gcccaggagt ttgagaccgg cctgggtgac atagcgagac cccatcatca   112980
          caaagaattt ttaaaaatta gctgggcgtg gtagcacata ccggtagttc cagctacttg   113040
          ggagaccgag gcaggaggat tgcttgagcc caggagttta aggctgcagt gagctacgat   113100
          ggcgccactg cattccagcc tgggtgacag agtgagagct tgtctctatt ttaaaaataa   113160
          taaaaagaat aaataaaaat aaattaaaat gtaaatatgt gcatgttaga aaaaatacac   113220
          ccatcagcaa aaagggggta aaggagcgat ttcagtcata attggagaga tgcagaataa   113280
          gccagcaatg cagtttcttt tattttggtc aaaaaaaata agcaaaacaa tgttgtaaac   113340
          acccagtgct ggcagcaatg tggtgaggct ggctctctca ccagggctca cagggaaaac   113400
          tcatgcaacc cttttagaaa gccatgtgga gagttgtacc gagaggtttt agaatattta   113460
          taactttgac ccagaaattc tattctagga ctctgtgtta tgaaaataac ccatcatatg   113520
          gaaaaagctc ctttcagaaa gaggttcatg ggaggctgtt tgtatttttt ttttctttgc   113580
          atcaaatcca gctcctgcag gactgtttgt attattgaag tacaaagtgg aatcaataca   113640
          aatgttggat agcaggggaa caatattcac aaaatggaat gggacatagt attaaacata   113700
          gtgcttctga tgaccgtaga ccatagacaa tgcttaggat atgatatcac ttcttttgtt   113760
          gttttttgta ttttgagacg aagtctcatt ctgtcaccca ggctggagtt cagtggcgcc   113820
          atctcagctc actgcaacct ccatctcccg ggttcaagct attctccttc ctcaacctcc   113880
          cgagtagctg ggttgcgcac caccatgcct ggctaacttt tgtattttta gtacagacgg   113940
          ggtttcacca cgttggccag gctgctcttg aactcctgac gtcaggtgat ccaccagcct   114000
          tgacctccca aagtgctagg attacaggag ccactgtacc cagcctagga tatgatatca   114060
          cttcttagag caagatacaa aattgcatgt gcacaataat tctaccaagt ataggtatac   114120
          aggggtagtt atatataaat gagacttcaa ggaaatacaa caaaatgcaa tcgtgattgt   114180
          gttagggtgg taagaaaacg gtttttgctt tgatgagctc tgttttttaa aatcgttata   114240
          ttttctaata aaaatacata gtcttttgaa ggaacataaa agattatgaa gaaatgagtt   114300
          agatattgat tcctattgaa gattcagaca agtaaaatta aggggaaaaa aaacgggatg   114360
          aaccagaagt caggctggag ttccaacccc agatccgaca gcccaggctg atggggcctc   114420
          cagggcagtg gtttccaccc agcattctca aaagagccac tgaggtctca gtgccatttt   114480
          caagatttcg gaagcggcct gggcacggct ggtccttcac tgggatcacc acttggcaat   114540
          tatttacacc tgagacgaat gaaaaccaga gtgctgagat tacaggcatg gtggcttacg   114600
          cttgtaatcg gctttgggaa gccgaggtgg gctgattgct tgagcccagg agtttcaaac   114660
          tatcctggac aacatagcat gacctcgtct ctacaaaaaa tacaaaaaat ttgccaggtg   114720
          tggtggcatg tgcctgtggt cccagctact tgggaggctg aagtaggaga atcccctgag   114780
          ccctgggaag tcgaggctgc actgagccgt gatggtgtca ctgcactcca gcctgggtga   114840
          caaagtgaga ccctatctca caaagaaaaa aaacaaaaca aaaaacccaa agcacactgt   114900
          ttccactgtt tccagagttc ctgagaggaa aggtcaccgg gtgaggaaga cgttctcact   114960
          gatctggcag agaaaatgtc cagtttttcc aactccctaa accatggttt tctatttcat   115020
          agttcttagg caaattggta aaaatcattt ctcatcaaaa cgctgatatt ttcacacctc   115080
          cctggtgtct gcagaaagaa ccttccagaa atgcagtcgt gggagaccca tccaggccac   115140
          ccctgcttat ggaagagctg agaaaaagcc ccacgggagc atttgctcag cttccgttac   115200
          gcacctagtg gcattgtggg tgggagaggg ctggtgggtg gatggaagga gaaggcacag   115260
          cccccccttg cagggacaga gccctcgtac agaagggaca ccccacattt gtcttcccca   115320
          caaagcggcc tgtgtcctgc ctacggggtc agggcttctc aaacctggct gtgtgtcaga   115380
          atcaccaggg gaacttttca aaactagaga gactgaagcc agactcctag attctaattc   115440
          taggtcaggg ctaggggctg agattgtaaa aatccacagg tgattctgat gcccggcagg   115500
          cttgagaaca gccgcaggga gttctctggg aatgtgccgg tgggtctagc caggtgtgag   115560
          tggagatgcc ggggaacttc ctattactca ctcgtcagtg tggccgaaca catttttcac   115620
          ttgacctcag gctggtgaac gctcccctct ggggttcagg cctcacgatg ccatcctttt   115680
          gtgaagtgag gacctgcaat cccagcttcg taaagcccgc tggaaatcac tcacacttct   115740
          gggatgcctt cagagcagcc ctctatccct tcagctcccc tgggatgtga ctcgacctcc   115800
          cgtcactccc cagactgcct ctgccaagtc cgaaagtgga ggcatccttg cgagcaagta   115860
          ggcgggtcca gggtggcgca tgtcactcat cgaaagtgga ggcgtccttg cgagcaagca   115920
          ggcgggtcca gggtggcgtg tcactcatcc ttttttctgg ctaccaaagg tgcagataat   115980
          taataagaag ctggatctta gcaacgtcca gtccaagtgt ggctcaaagg ataatatcaa   116040
          acacgtcccg ggaggcggca gtgtgagtac cttcacacgt cccatgcgcc gtgctgtggc   116100
          ttgaattatt aggaagtggt gtgagtgcgt acacttgcga gacactgcat agaataaatc   116160
          cttcttgggc tctcaggatc tggctgcgac ctctgggtga atgtagcccg gctccccaca   116220
          ttcccccaca cggtccactg ttcccagaag ccccttcctc atattctagg agggggtgtc   116280
          ccagcatttc tgggtccccc agcctgcgca ggctgtgtgg acagaatagg gcagatgacg   116340
          gaccctctct ccggaccctg cctgggaagc tgagaatacc catcaaagtc tccttccact   116400
          catgcccagc cctgtcccca ggagccccat agcccattgg aagttgggct gaaggtggtg   116460
          gcacctgaga ctgggctgcc gcctcctccc ccgacacctg ggcaggttga cgttgagtgg   116520
          ctccactgtg gacaggtgac ccgtttgttc tgatgagcgg acaccaaggt cttactgtcc   116580
          tgctcagctg ctgctcctac acgttcaagg caggagccga ttcctaagcc tccagcttat   116640
          gcttagcctg cgccaccctc tggcagagac tccagatgca aagagccaaa ccaaagtgcg   116700
          acaggtccct ctgcccagcg ttgaggtgtg gcagagaaat gctgcttttg gcccttttag   116760
          atttggctgc ctcttgccag gagtggtggc tcgtgcctgt aattccagca ctttgggaga   116820
          ctaaggcggg aggttcgctt gagcccagga gttcaagacc agcctgggca acaatgagac   116880
          ccctgtgtct acaaaaagaa ttaaaattag ccaggtgtgg tggcacgcac ctgtagtccc   116940
          agctacttgg gaggctgagg tgggaggatt gcctgagtcc gggaggcgga agttgcaagg   117000
          agccatgatc gcgccactgc acttcaacct aggcaacaga gtgagacttt gtctcaaaaa   117060
          acaatcatat aataatttta aaataaatag atttggcttc ctctaaatgt ccccggggac   117120
          tccgtgcatc ttctgtggag tgtctccgtg agattcggga ctcagatcct caagtgcaac   117180
          tgacccaccc gataagctga ggcttcatca tcccctggcc ggtctatgtc gactgggcac   117240
          ccgaggctcc tctcccacca gctctcttgg tcagctgaaa gcaaactgtt aacaccctgg   117300
          ggagctggac gtatgagacc cttggggtgg gaggcgttga tttttgagag caatcacctg   117360
          gccctggctg gcagtaccgg gacactgctg tggctccggg gtgggctgtc tccagaaaat   117420
          gcctggcctg aggcagccac ccgcatccag cccagagggt ttattcttgc aatgtgctgc   117480
          tgcttcctgc cctgagcacc tggatcccgg cttctgccct gaggcccctt gagtcccaca   117540
          ggtagcaagc gcttgccctg cggctgctgc atggggctaa ctaacgcttc ctcaccagtg   117600
          tctgctaagt gtctcctctg tctcccacgc cctgctctcc tgtcccccca gtttgtctgc   117660
          tgtgagggga cagaagaggt gtgtgccgcc cccacccctg cccgggccct tgttcctggg   117720
          attgctgttt tcagctgttt gagctttgat cctggttctc tggcttcctc aaagtgagct   117780
          cggccagagg aggaaggcca tgtgctttct ggttgaagtc aagtctggtg ccctggtgga   117840
          ggctgtgctg ctgaggcgga gctggggaga gagtgcacac gggctgcgtg gccaacccct   117900
          ctgggtagct gatgcccaaa gacgctgcag tgcccaggac atctgggacc tccctggggc   117960
          ccgcccgtgt gtcccgcgct gtgttcatct gcgggctagc ctgtgacccg cgctgtgctc   118020
          gtctgcgggc tagcctgtgt cccgcgctct gcttgtctgc ggtctagcct gtgacctggc   118080
          agagagccac cagatgtccc gggctgagca ctgccctctg agcaccttca caggaagccc   118140
          ttctcctggt gagaagagat gccagcccct ggcatctggg ggcactggat ccctggcctg   118200
          agccctagcc tctccccagc ctgggggccc cttcccagca ggctggccct gctccttctc   118260
          tacctgggac ccttctgcct cctggctgga ccctggaagc tctgcagggc ctgctgtccc   118320
          cctccctgcc ctccaggtat cctgaccacc ggccctggct cccactgcca tccactcctc   118380
          tcctttctgg ccgttccctg gtccctgtcc cagcccccct ccccctctca cgagttacct   118440
          cacccaggcc agagggaaga gggaaggagg ccctggtcat accagcacgt cctcccacct   118500
          ccctcggccc tggtccaccc cctcagtgct ggcctcagag cacagctctc tccaagccag   118560
          gccgcgcgcc atccatcctc cctgtccccc aacgtccttg ccacagatca tgtccgccct   118620
          gacacacatg ggtctcagcc atctctgccc cagttaactc cccatccata aagagcacat   118680
          gccagccgac accaaaataa ttcgggatgg ttccagttta gacctaagtg gaaggagaaa   118740
          ccaccacctg ccctgcacct tgttttttgg tgaccttgat aaaccatctt cagccatgaa   118800
          gccagctgtc tcccaggaag ctccagggcg gtgcttcctc gggagctgac tgataggtgg   118860
          gaggtggctg cccccttgca ccctcaggtg accccacaca aggccactgc tggaggccct   118920
          ggggactcca ggaatgtcaa tcagtgacct gccccccagg ccccacacag ccatggctgc   118980
          atagaggcct gcctccaagg gacctgtctg tctgccactg tggagtccct acagcgtgcc   119040
          ccccacaggg gagctggttc tttgactgag atcagctggc agctcagggt catcattccc   119100
          agagggagcg gtgccctgga ggccacaggc ctcctcatgt gtgtctgcgt ccgctcgagc   119160
          ttactgagac actaaatctg ttggtttctg ctgtgccacc tacccaccct gttggtgttg   119220
          ctttgttcct attgctaaag acaggaatgt ccaggacact gagtgtgcag gtgcctgctg   119280
          gttctcacgt ccgagctgct gaactccgct gggtcctgct tactgatggt ctttgctcta   119340
          gtgctttcca gggtccgtgg aagcttttcc tggaataaag cccacgcatc gaccctcaca   119400
          gcgcctcccc tctttgaggc ccagcagata ccccactcct gcctttccag caagattttt   119460
          cagatgctgt gcatactcat catattgatc acttttttct tcatgcctga ttgtgatctg   119520
          tcaatttcat gtcaggaaag ggagtgacat ttttacactt aagcgtttgc tgagcaaatg   119580
          tctgggtctt gcacaatgac aatgggtccc tgtttttccc agaggctctt ttgttctgca   119640
          gggattgaag acactccagt cccacagtcc ccagctcccc tggggcaggg ttggcagaat   119700
          ttcgacaaca catttttcca ccctgactag gatgtgctcc tcatggcagc tgggaaccac   119760
          tgtccaataa gggcctgggc ttacacagct gcttctcatt gagttacacc cttaataaaa   119820
          taatcccatt ttatcctttt tgtctctctg tcttcctctc tctctgcctt tcctcttctc   119880
          tctcctcctc tctcatctcc aggtgcaaat agtctacaaa ccagttgacc tgagcaaggt   119940
          gacctccaag tgtggctcat taggcaacat ccatcataaa ccaggtagcc ctgtggaagg   120000
          tgagggttgg gacgggaggg tgcagggggt ggaggagtcc tggtgaggct ggaactgctc   120060
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          atgctgccca agacaaggtg aggcgggagt gaagtgaaat aaggcaggca cagaaagaaa   120240
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          acaaaaaaaa tagaataaga cctagtattt gatagtgcaa cagggtgact atagtcaata   120720
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          acctaactat gtacccacaa aaattaaaaa aatatatttt ttaaggtgaa gagggaggcg   121560
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          aggagaatgg catgaacccg ggaggcggag cttgcagtga gcagagacca tgccactgca   123780
          ctccagcctg ggcgacagag caagactctg tctcaagaaa aaaaaaaaaa aacagacttt   123840
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          tacttttgca gtatctcaag aagaagagtt tacagtgtaa atatttgatg cacactttga   123960
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          tagactgcag acctcatgta atgtatgtta agtccacaga accacagaag atgatggcaa   124260
          gatgctcttg tgtgtgttgt gttctaggag gtggccaggt ggaagtaaaa tctgagaagc   124320
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          ctggcggagg aaataaaaag gtaaaggggg tagggtgggt tggatgctgc ccttgggtat   124440
          atgggcatta atcaagttga gtggacaaag gctggtccag ttcccagagg aggaaaacag   124500
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          aggcctcaaa atcatggcgg aaggcaaagg agaagcaaag gcatttctta catggcgaca   124860
          ggcaagagag cgtgtgcagg ggaactccca tttataaaac catcagacct catgagattt   124920
          attcactatc atgagaacag catgggaaag acccgccccc atgattcagt tacctcccac   124980
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          caggtagctg gaactacagg tacctgccac tatgcctggc taaatatttt gtatttcctg   125220
          tggagacgag gttttgccac gttgcccagg ctggtcttga actcctgagg tcaagcaata   125280
          tgcccacctc ggcctcccaa ggtgctggga ttacaggtgt gagccacagt gctcggccta   125340
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          cactgcactc cagcctgggc aacagagtga gattccatct cacaaaaaaa aaaaaaagcg   125700
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          tactaggcac ttagagcaaa acaatgatgc cgaaatcctg atttcagcaa agcctctgcc   125880
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          actttccaac cttcagggtc tcccagcagc tgactgggga gtggtggagg gaaaagggat   126180
          tgtattagtc cgttttcacg ccgctgatga agacataccc gatactgggc agtctaaaag   126240
          atagaggtct gatggactca cagttccacg tgactgggga ggcctgacaa tcatggtgga   126300
          aggtgaaagg cttgtctcac acggtggcag acaagagaaa agagcttgtg caggggaact   126360
          cccctttata aaaccatcag atctcgggag acttattcac tatcatgaga acagcacggg   126420
          aaagaccctc ctctatgatt caattacctc ccaccaggtc cctcccacaa catgtaggaa   126480
          ttgtgggaac tacaattcaa gatgacattt gggtggggac acagccaaac catatcaggg   126540
          cgtcccagaa agggtatagg gtctgagacc caagtcagca tgagaaagta tgcttctcat   126600
          ggtggcccag ttgggtggaa gtggcagccg ggccgtcttt ccaccaggcc actcaagtag   126660
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          tgagaagggt ttgctgatac agccttgctg cagatgctgc gaactgtggc ctggggcaga   126840
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          cgaggaggga ccaggaggct gtccgcctca agagatgtgg gggccaggtc cagttatctg   127020
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          cagtctctgg aagcttctct gtgttaggaa aagctctggg cttgactctg ctttgaaagt   127260
          caagatccgc aaatcctctc agcctcagtt tctccttcag caagatgaaa tggaaatgct   127320
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          ggttaatcac ttaacctgct tttgtcactc ggctttggct cgggacttca aaatcagtga   130020
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          aaaaaaaaac attcaaaaac atggccacat ccaacatttc ctcaggcaat tccttttgat   130140
          tcttttttct tccccctcca tgtagaagag ggagaaggag aggctctgaa agctgcttct   130200
          gggggatttc aagggactgg gggtgccaac cacctctggc cctgttgtgg gggtgtcaca   130260
          gaggcagtgg cagcaacaaa ggatttgaaa cttggtgtgt tcgtggagcc acaggcagac   130320
          gatgtcaacc ttgtgtgagt gtgacggggg ttggggtggg gcgggaggcc acgggggagg   130380
          ccgaggcagg ggctgggcag aggggagagg aagcacaaga agtgggagtg ggagaggaag   130440
          ccacgtgctg gagagtagac atccccctcc ttgccgctgg gagagccaag gcctatgcca   130500
          cctgcagcgt ctgagcggcc gcctgtcctt ggtggccggg ggtgggggcc tgctgtgggt   130560
          cagtgtgcca ccctctgcag ggcagcctgt gggagaaggg acagcgggta aaaagagaag   130620
          gcaagctggc aggagggtgg cacttcgtgg atgacctcct tagaaaagac tgaccttgat   130680
          gtcttgagag cgctggcctc ttcctccctc cctgcagggt agggggcctg agttgagggg   130740
          cttccctctg ctccacagaa accctgtttt attgagttct gaaggttgga actgctgcca   130800
          tgattttggc cactttgcag acctgggact ttagggctaa ccagttctct ttgtaaggac   130860
          ttgtgcctct tgggagacgt ccacccgttt ccaagcctgg gccactggca tctctggagt   130920
          gtgtgggggt ctgggaggca ggtcccgagc cccctgtcct tcccacggcc actgcagtca   130980
          cccctgtctg cgccgctgtg ctgttgtctg ccgtgagagc ccaatcactg cctatacccc   131040
          tcatcacacg tcacaatgtc ccgaattccc agcctcacca ccccttctca gtaatgaccc   131100
          tggttggttg caggaggtac ctactccata ctgagggtga aattaaggga aggcaaagtc   131160
          caggcacaag agtgggaccc cagcctctca ctctcagttc cactcatcca actgggaccc   131220
          tcaccacgaa tctcatgatc tgattcggtt ccctgtctcc tcctcccgtc acagatgtga   131280
          gccagggcac tgctcagctg tgaccctagg tgtttctgcc ttgttgacat ggagagagcc   131340
          ctttcccctg agaaggcctg gccccttcct gtgctgagcc cacagcagca ggctgggtgt   131400
          cttggttgtc agtggtggca ccaggatgga agggcaaggc acccagggca ggcccacagt   131460
          cccgctgtcc cccacttgca ccctagcttg tagctgccaa cctcccagac agcccagccc   131520
          gctgctcagc tccacatgca tagtatcagc cctccacacc cgacaaaggg gaacacaccc   131580
          ccttggaaat ggttcttttc ccccagtccc agctggaagc catgctgtct gttctgctgg   131640
          agcagctgaa catatacata gatgttgccc tgccctcccc atctgcaccc tgttgagttg   131700
          tagttggatt tgtctgttta tgcttggatt caccagagtg actatgatag tgaaaagaaa   131760
          aaaaaaaaaa aaaaaggacg catgtatctt gaaatgcttg taaagaggtt tctaacccac   131820
          cctcacgagg tgtctctcac ccccacactg ggactcgtgt ggcctgtgtg gtgccaccct   131880
          gctggggcct cccaagtttt gaaaggcttt cctcagcacc tgggacccaa cagagaccag   131940
          cttctagcag ctaaggaggc cgttcagctg tgacgaaggc ctgaagcaca ggattaggac   132000
          tgaagcgatg atgtcccctt ccctacttcc ccttggggct ccctgtgtca gggcacagac   132060
          taggtcttgt ggctggtctg gcttgcggcg cgaggatggt tctctctggt catagcccga   132120
          agtctcatgg cagtcccaaa ggaggcttac aactcctgca tcacaagaaa aaggaagcca   132180
          ctgccagctg gggggatctg cagctcccag aagctccgtg agcctcagcc acccctcaga   132240
          ctgggttcct ctccaagctc gccctctgga ggggcagcgc agcctcccac caagggccct   132300
          gcgaccacag cagggattgg gatgaattgc ctgtcctgga tctgctctag aggcccaagc   132360
          tgcctgcctg aggaaggatg acttgacaag tcaggagaca ctgttcccaa agccttgacc   132420
          agagcacctc agcccgctga ccttgcacaa actccatctg ctgccatgag aaaagggaag   132480
          ccgcctttgc aaaacattgc tgcctaaaga aactcagcag cctcaggccc aattctgcca   132540
          cttctggttt gggtacagtt aaaggcaacc ctgagggact tggcagtaga aatccagggc   132600
          ctcccctggg gctggcagct tcgtgtgcag ctagagcttt acctgaaagg aagtctctgg   132660
          gcccagaact ctccaccaag agcctccctg ccgttcgctg agtcccagca attctcctaa   132720
          gttgaaggga tctgagaagg agaaggaaat gtggggtaga tttggtggtg gttagagata   132780
          tgcccccctc attactgcca acagtttcgg ctgcatttct tcacgcacct cggttcctct   132840
          tcctgaagtt cttgtgccct gctcttcagc accatgggcc ttcttatacg gaaggctctg   132900
          ggatctcccc cttgtggggg caggctcttg gggccagcct aagatcatgg tttagggtga   132960
          tcagtgctgg cagataaatt gaaaaggcac gctggcttgt gatcttaaat gaggacaatc   133020
          cccccagggc tgggcactcc tcccctcccc tcacttctcc cacctgcaga gccagtgtcc   133080
          ttgggtgggc tagataggat atactgtatg ccggctcctt caagctgctg actcacttta   133140
          tcaatagttc catttaaatt gacttcagtg gtgagactgt atcctgtttg ctattgcttg   133200
          ttgtgctatg gggggagggg ggaggaatgt gtaagatagt taacatgggc aaagggagat   133260
          cttggggtgc agcacttaaa ctgcctcgta acccttttca tgatttcaac cacatttgct   133320
          agagggaggg agcagccacg gagttagagg cccttggggt ttctcttttc cactgacagg   133380
          ctttcccagg cagctggcta gttcattccc tccccagcca ggtgcaggcg taggaatatg   133440
          gacatctggt tgctttggcc tgctgccctc tttcaggggt cctaagccca caatcatgcc   133500
          tccctaagac cttggcatcc ttccctctaa gccgttggca cctctgtgcc acctctcaca   133560
          ctggctccag acacacagcc tgtgcttttg gagctgagat cactcgcttc accctcctca   133620
          tctttgttct ccaagtaaag ccacgaggtc ggggcgaggg cagaggtgat cacctgcgtg   133680
          tcccatctac agacctgcgg cttcataaaa cttctgattt ctcttcagct ttgaaaaggg   133740
          ttaccctggg cactggccta gagcctcacc tcctaataga cttagcccca tgagtttgcc   133800
          atgttgagca ggactatttc tggcacttgc aagtcccatg atttcttcgg taattctgag   133860
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          gtgtattgtg tgttttaaca aatgatttac actgactgtt gctgtaaaag tgaatttgga   133980
          aataaagtta ttactctgat taaa                                          134004
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          <![CDATA[<212>  DNA]]>
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          <![CDATA[<222>  (108730)..(108735)]]>
          <![CDATA[<223>  n係a、c、g或t]]>
          <![CDATA[<400>  2]]>
          cgggaaaggg cagcgccgag aggaaccagc cgggaggcgc cggacagccg agcggcaggg       60
          cgctcgcgcg cgcccactgg tggccggagg agaaggctcc cgcggaggcc gggctgcccg      120
          ccccctcccc tggggaggct cgcgctcccg ctgctcgcgc ctgcgccgcc tgccggcctc      180
          gggaacgcgc cctcttcccc ggcgcgcgcc ctcgcagtca ccgccaccca ccagctccgg      240
          caccaacagc agcgccgctg ccaccgccca ccttctgccg ccgccaccac agccaccttc      300
          tcctcctccg ctgtcctctc ccgtcctcgc ctctgtcgac tatcaggtaa gcgccgcggc      360
          tccgaaatct gcctcgccgt ccgcccctgt gcacccctgc gccgccgccc ctcgccctca      420
          gcctccacag actggggctt cgtgcgccgg gcatcggtcg gggcgaccgc agggcccctc      480
          cttgcctccc ctgctcgggg gctggggcca gggcggcctg gaaagggacg tgagcaaggg      540
          atgcacgcac gcctgagtgc gcgcgtgtgt gtgtgctgga gggtcttcac ccgcttcgcg      600
          ctgaccccag gtggaggccg tgccggcagg gtggggcgcg gcggcggtga cttgggggag      660
          ggggctgccc ttcactctcg accgcagtct tttgccgcaa tgggcgtgcg tgggggggga      720
          ggggtccgat aacgaccccc gaaaccgaac ctgaaatccg ctgtccctgc cgctgttcgc      780
          catcagccct aaggaagatg tggatcgggt tctagaaaag atgactgact ccctgcacgc      840
          ccctcccttt acctcccgag cagtgattcc gacagggcct tcactgcccc tgattttagg      900
          cgggggccgg ccccctcccc ttttcctcct tcagaaaccc gtaggggaca tttgggggct      960
          gggaggaatc gaggagatgg ggaggggtcc aggcgctgtc actttagttg cccttccccc     1020
          tgcgcacgcc tggcacagag acgcgagcag cgccgtgcct gagaacagtg cgaggatccc     1080
          agtgtgcacg ctcgcaaagg caggggtcac ctggcctggc gatgtggacg gagtcggcgg     1140
          ccgccggtcc ccgctcgcgg gcaggcacag cagcagccat gcactgacgg gcgcggggct     1200
          gcaggtgcat ctcggggcgg gtttctttct cagcgctccg cgcgcagggt gcccggcgtg     1260
          tgcgctccct gccggaggcg cggggctggc gcgcagggct cgcccctcac tgcggcagtg     1320
          ggtgtggatc ctggtgggcg aggagggggg aggataggct gtgcctcctc ccactcccga     1380
          ggtgccatct tttttcggcg tgtcacgtct ttacggtgcc atgccaaacc gggtggccgg     1440
          gcttcgtagg acagggcggg gcctggcatt aaagggaggg ggacaatcag cgctgaaatc     1500
          ttggcgtttt gctgctgcgg gcgtgagcgc tgggggcgtt cacccagcac cttcttcggg     1560
          ggctctttgc tttgtctgta gaggttacgt gatctgcgct cccagccctg gtttctggct     1620
          tttattctga gggtgtttag ccaacctccc cccaccccca agcacctctt tcctttttcg     1680
          ttcctcattt ccgagcccat tgttggatct cgaggcttgc tggggtcgac gaacccgagt     1740
          caaccccccg acccccggca cgcatggaac gggcgtgacc gcgcgcagcc tcgtctcgga     1800
          gtctgcgggc gccaggaagc ttctgaaggg atgggattcg agtctccgtg ctgcgctgcg     1860
          ggcggcggca gagggatcac gcccctccca acaccccgag tgtcctgagg gccaagccac     1920
          accaggttgc ccaacgaggg acgctggcta cccattcggg gatgggtggg gagccccggt     1980
          ggggcctctc cagctttacg ccctgttgct tcgcctggcg ggagaatgtg aggagggggc     2040
          ataaggttac tggtgctgcg gccacaccca tttttctgag cccactggag ggggcacaga     2100
          gggggaattg ccatgggaac cacaggcgtc cggagagggg accttggggc tggccccacc     2160
          ccttccctgg ggagattggg gaccctgggg taggcggggc cgcgcccagt tggcctcctg     2220
          gaggacacgg gaggaagccc ccaacccctg cacctgagac tctaattggc ctctggcggc     2280
          cgcagatagg cagcccttgg gtgtattttt attaatatta tgtctgtact gattaatatt     2340
          atttatcgta aatgcgggat ttcacccgta tccaagttca ccgtaccccc aaaaccgagt     2400
          ctggggctgc aaggagaact cctggccaag gcatccgagc ctcgccctcc tgtgatgaac     2460
          ctggtacgcg ccgttttctg gttaattcta tcgatgaaaa ctggtgcggg ggggcgcact     2520
          tctgagacga acgagcatct aggagctgaa tcctccacgc gggctgccca ggttgatctg     2580
          aatttccggg gaatggcttg actggggaac tagagcccgc ccgggaccag gctgaccttc     2640
          ctcgacggtg gcgtcgaggg ctggagcctg agtgctgcga ggcttcccgc atggctgagc     2700
          caccgcgagg ggttgcagag cggctcaggg gtcagttcaa gcatcttctc tcctccctcg     2760
          cccccagaca gagctgggcg cgggattccg gttccagatg gagtgagggt ctcgggacgg     2820
          ccctggaaaa ggggagccca cggtcaaggc tgcctattgc catctcgagc agagatgtca     2880
          cctgctgccg ttggaggaaa gggagcccgg tggggatgag cgcatttagc ccaatgctgg     2940
          gaacaaagca caatccgcgc ttctgcgatt tcgctccatt ttgaaatgtg ttggcgcttt     3000
          ggttgggcca ctgcggtggg caaggccggg gaaggagggg gctgctgtta atggagaaac     3060
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          tatatttact acataagaat tgtttatttt ccatctccaa atcctccctc tacataaata     3600
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          agatgttttt cttttcacaa cttgaggagg gtgctactga catctcgtag atagaggcca     5100
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          accccagtgt taccactgct ggggctgaca ctggcattgc taccttaatt acattcattg     5220
          attgtcttct aggagccctg ttctaagtgc ttgtctcaga ttatctcatt taatcctcac     5280
          aacaattccc ctatgtagca ggtgctgtta ttatctccat gctggggaaa ctgaagcaca     5340
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          gggaacccaa atatgatcta taacattgac ccagtagata ttgattctaa aaccactgtt     5520
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          gatgtggagt ttaaagctct caatttctta tctggccccg acacagagag caaggcattt     5640
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          aaacttctac tccctaatgc agggtttctg gactgatctg ccagatgaag gggcagctgg     5760
          tttgattgac ccagggaagg ctggaaatca agactggggg atcaagatgt agattcagtg     5820
          tggccaagtc aagtctctgt ggtttaggga catcagatgc ccagcttagg ttctgtacct     5880
          cggcaaggta aaagcgttgg tgcccactga tgaggccagc tctgagattg tgggtgtggg     5940
          ttgagttggg tgggcatagg caagtcctca tgtaagaatc ccttggcaaa gataggcccg     6000
          ggaggctttt ctcacttcct ggggcccagg ctttgcaata aatattccat tatactatgg     6060
          tgccttgggg ctacctgaga atcctctgtc tcgcccctgt tgccttgcca aagaggttgc     6120
          tgtccaagaa ttcctttcct gtctccagat gccatgctcc tgccacctct gccaggttcc     6180
          ctgcctgccc agatggctcc cacctgagta tgaggaggag tttgaggctg gcccaggaca     6240
          ggttttgagc tttctgggtt ctccggttag gaagctttct gtaagcatgc agatacaatg     6300
          ggcatcagca aaatacaaac tggaacaatt tccaggtata ttcccttaat tttctttgct     6360
          tttttcatat ttcatcaggc tccatgctga gcccaatcag ggacctgata aaaatccaaa     6420
          caccatgtca gcgagtcccc aagaaatgca ttttgtgcca aggctattca aggaagtttt     6480
          gggagcagct caagggcaga cactgttacc cttcccccag gtccccagtg cagggcagtg     6540
          tcctgcatgt ggaggcagtt tggcctaatg gttaaggagg caggctctga ttgggcctcc     6600
          tggacataag tcccagctcc ctgctcactg tgggacctaa gccatgttgt ttagctgttt     6660
          ggagagtttt ttgtcatcca taacttggag tatgatggtg cctgtctcac gggttgccat     6720
          ggggttcaaa caagctaacc tggtactcac cagggcccta cacatagtaa ctgctcagta     6780
          aattgcatca ttggcagtgt cctatggata agtgcttgtg attggctgaa tgagcagagg     6840
          ggtctaaaga ccctggtgat ggaatcagtt gtacagataa attgttacac tgagtaggga     6900
          tcaagttagg aaaagtgggt aactgcccag ctcccctgca gccaaacttt gggcagacgt     6960
          ggaccctctg aaaattgcac acacccatgt ttttttttgt ttttttgttt tttttttttt     7020
          ttgagacaga gtctcgctct gtcgcccagg ctggagtgca gtggccggat ctcagctcac     7080
          tgcaagctcc gcctcccggg tttacgccat tctcctgcct cagcctcctg agtagctggg     7140
          actacaggcg cccgccacct cgcccggcta gttttttgta tttttagtag agacggggtt     7200
          tcaccgtgtt agccaggatg gtctcgatct cctgacctcg tgatccgccc atctcggcct     7260
          cccaaagtgc tgggattaca ggcttgagcc accgcgcccg gcctcacaca cccatgttta     7320
          aatgtacaca cagaactctt gccacaggca agcagagatt tgtcatctgc tgtccctgct     7380
          tcatattctt cctgaaatcc actccatgcc aggaataaac tgcatgctct ccaccagccc     7440
          aaaccgacct gccctccctc cagtcatccc gggaagggtg acctggctta gtacattggg     7500
          ttcagagatc tttccagttt acttgttgaa taaaaagtga gggctgatta agaaagtaat     7560
          ggcagtcagg gaaggcgaag gaggtgaaga agagatttta caaatgaagt aattcaacgg     7620
          agtgctgacg ttggtaaact ggtgaacagg tttcagggtg gtcggttgag agtagagtag     7680
          aaaagggtta aataaagcaa acttgtggtg tactgaatct taggaattcc atgtatccaa     7740
          taagtatagt catttatgaa ttaataaatt aggcctaaga agccttctta tcccttaaat     7800
          caagactgag taacaatata tcagttttaa aaagtcatta catcagaaaa taatgtaaat     7860
          gatacacata gattttcaag attttacttt aactgaaact atataaatgt aaattcattc     7920
          acccatcttt tcacacaggg cccaggtctt ctcttggtgt ctgatcagcc agttgaaatt     7980
          tcgtgtctct cttgcctgtg ccatattaat aatgcactgt ctgggtcttc cgatttcagt     8040
          ttggattttg gatttatatt gtggagtcat ctgaatgcag aatccctcag ggattttact     8100
          tttttctttt tttgcatggt ctttaccatc ctgtttgata gtaaatatta ctcacctttg     8160
          tgaagtcttt ctaaaacatt caacttaatt ttcttaaaat cattgaatga tttgaagagc     8220
          ttatccttcc ctctgcactt gtattccctc agcttgcacc ttatttattt atttatttat     8280
          ttatttattt attgagacag agtctcgctg tgtcgcccag gctcgagtgc agtggtgcga     8340
          tctcggctca ctgcaacctc cacctcctgg gttcaagcaa ttctgcctca gcctccccag     8400
          tagccgggac tacaagtaca caccataatg ctcgtttgat ttttgtattt ttgtagagat     8460
          ggggttatgc catgttgtcc aggctggtcc tgaacttctg acccaggtga tccacccacc     8520
          tcggcctccc aaagtgctgg gattacaggc gggagccacc atgcctggcc agcttgcacc     8580
          ttagttaggg tatgtgatta ttatagcaag tctggtgtac gtagaagatt ttgaatgggc     8640
          acagatgacc tttaggaagt gctgggctgt ggtaagaggc agtcctaact gcagatcagg     8700
          ctgtgaggac cccagccttg catgttgaca gaccttcatg tcttattcgt acagggtatc     8760
          agaagaacac ctactgggga aacttttaaa taagtaaaag gtgggcgtcc tccccgcctg     8820
          tcttccgtct gtctgccagg actagcacag cactttgaag tcattcacat ggaatcccaa     8880
          cttaagaggg cactacaaaa tcctctccat cagactgaaa ataagtttaa attccctttc     8940
          ttatattaac tcccctgagg aaagagtctt agatcaatgt ccaatactaa aaacagtttt     9000
          aaatcagcga gtgagaatta aatctgaaac cattgataat aacgtttcat tcattcctct     9060
          cctttggcct catccaccct actgctaaat ccaggcatca aagagaagag ggacataatt     9120
          atctctggtc ccagctgctg gttttccttc cagcctatgg cccagttttc cgttttactg     9180
          agaaggctgg tgatgttggc ttgggatcta catctgcagt tgtaccacaa aaagtccagg     9240
          gatgcacttg catccttgta tccgcctccc tgggatagca aggatattag aagacccctg     9300
          gatccataat tgcttgtcac gttatctgca gacgccacag aatgccaaga acaaagtgct     9360
          gggaaggacc aattcatgga accatgggac ggtgctcgtc ccccagcgta aaggacagct     9420
          cctcctcctg aattgcagcc agcattctaa atcgtgtgtc aacagagttg tcctggatcg     9480
          gatccagttc tcccattgat ttgcaggtca cttcaggggt gcctgttcca gttgttctta     9540
          actgaatgct ggcagcaaac tgttgtctta cctcatccct ctaccacggc ctattcctcc     9600
          aaaagagact tcttgggtaa tcacggcaac atcaggcagc cgggcgcggt ggctcacgcc     9660
          tgtaatccca gcgctttggg aggcggaggc gggcggatca caaggttagg agattgagac     9720
          catcctggtt aacacggtga aaccctgtct ctactaaaaa tacaaaaaat tagccaagcg     9780
          tggtggcagg tgcctgtagt ctcagctact caggaggctg aggcgggaga atggcttgaa     9840
          cccgggaggc ggagcttgca gtgagccgag attgtgccac tgtactctat cctgggtgac     9900
          agagcaagat ttcatctcaa aaagattctc tttggtttta tatgtatata agtgaggcca     9960
          ggctcggtag ctcacacttg taatcccagc attgtgggag gatcgcttga agccaggagt    10020
          ctgagactag cctgggcaac aaagcaagac cctgtcttta caaaagaaaa ctaaaaatta    10080
          gctgggcgtg atggcatgct tctgtagccc tgtctacttg ggaggctgaa gcaggaggat    10140
          cacttgagcc cgaagttcaa ggctacagtg aactatgatt gtcccactgc actccagcct    10200
          gggtaacaca gcaaggtcct gtctctaaac atttttttaa aattctattt atatttacat    10260
          gtatttaaat gtgaatattc actacctatt tgttgcatgc ctggattttt tatattgggc    10320
          ttgctgaaaa cctgaacagc tttctacttg acaatgcatc agaatttaaa tcagcgtgtt    10380
          aataagccaa gcaaaggtta tataggcaaa taaaactgtt gtctgtaacc tcctgtaaca    10440
          ttggagcaca gcaaaaatca tggtatagac acatatgaac ctgtcccttt catagctgct    10500
          cactgccagg aaacatcagg aatagccgtt tggaagagtc accggccctc ccaccatccg    10560
          ttttctgtct tgtcttttcc ctatgagcag gggaaattcc ccactggccc caatccccgg    10620
          tgcagcggct cagcctctgc ctctgccgcc gctttccatg aggccagctt agaaacagag    10680
          gattttgcag aacatcccta aatccgcttg aataaaggag tgatcattca taaactcacc    10740
          tgaaccttct taaaacctat ttaatatttt tcccggataa tcctatcgag ataacttgcc    10800
          tcctgggctt ctctccacca ggttcagttc ttcctttagt ggtgaagttc ctcccttctt    10860
          agcatctcag ctgtgcctga gaaaaggcca gcggtagctg cactctgttc cctgtggagt    10920
          gttaataaag actgaataaa ttgaaataaa tccctttcaa tgtcactaaa gtgctataaa    10980
          taatcatgaa ccaatgtttg atggcggatg agaaatgcaa gaaaaaattt ttaatcagta    11040
          ggattcatgt tataagttga cagtctgggc caggttaaaa aaataaaaat aaaaagactt    11100
          taagaaagat cttatcattt gttaccagca agactgaatt ccagaagcga gccacaccct    11160
          cattttgtgg gcccctgtta tcactggctg cttagggttg ccaagccctg aattcatttg    11220
          tcaactaaga ggtttttggc caagattaag gtttcccatg cctccatatt tccatctgag    11280
          aaatggagat tatgctgtct tccccctcag aatggatgat aatgtggtct ctcttctctt    11340
          ctcatagtca tagaactgaa ataaaacaac ttaagagaat tcctttgagc ttctcaaaag    11400
          tgctgcagga ctaggggatg cctcccggga gccgcagtcg ggtgctgatc tgaagtcttt    11460
          ggtgggctga ctttagcctg acctgaaata gtatagctgc tgccacctgg ctcccttagt    11520
          gccaaactgt gcagctggtt cctaggggtg agggctgagc cagcaaggtc tgtgcccagg    11580
          agggatgcat gggtggccac agaacagcct gcactgatct tgtctgtccc ctgctttaga    11640
          aggaaggaga cccaaaccag gatgcaagac agtgggtggc ggtgccttga gcatgacctc    11700
          aagtgatttc cagcccctgc cagtgctgac ttctctgggg aagggctggg acttccttct    11760
          gagctcaagt catgaccctt acatagaatt tcctgggagc ttttccattt ttctggagtt    11820
          ttcagtttct tcctaaccag acagggactt ggtacagaat ctcatattct aattatgccc    11880
          aggagcaacc tctccccacc acttacagcg tttagcatgt gacaggaatt gattaaggca    11940
          tgagtgatta aattaaagcc aggcattgac ttggatggtg taatattctg atgactgttt    12000
          ggtggcaaag gcacggggca gactcattaa ttgaactgct tgcacctgga atttgaattg    12060
          agccagagcg gggctgaagt cagtttgcct tcaccctgtg aatggagggt ttctccggag    12120
          cgtggatggt gggaggtatt tcaggatgta tgcgtaaccc ccaccctggc aatggcacat    12180
          cttttctcca gcgtggccag gtttgagtgc cagtcctggg tgtccatagc cttgcgtttt    12240
          agtaaaatgc tgcccccatt accacctggt ctgtccactt cggtcactgg aatttgccgt    12300
          cttccagtcc ccagtgtggc aagccatgga gactcaagct cttccccctc cacatcctgg    12360
          aacagacccg ccagtttctt ccaggcattg cctcagtttg cccctctctt tccagtcaca    12420
          ctctcaccag cgataacatg attttaggcc ttatcacctc accctcggat ccttatggaa    12480
          acaatgagtt gttccctgtt tcagttccaa aattcatatc caatccgttt tgcgtgccat    12540
          tgccaaattc ttcccagagc aaccccgtca cctgccctgg ccctctccac gtgtggtcct    12600
          gccatgagca tcacctgcta agccaagctg gcctcgagct gcctgcctgg gtccccacac    12660
          cttggttcac ctccctgccc agtcccacct cccgcttcct gccagcctgc cctgtggctc    12720
          cttcatagac gccgtgctct ttctgcccct tgctcaccca tggcagcttt gcccctctct    12780
          ccctgcccta ccccatatgt aaatcgccct gaccttcctc agtgtccatc ctccctgaag    12840
          ctttccccag ccttgacact caaggtccag aggctgcgcg tttcctctta cctgtggcag    12900
          agccgcgctc ctcagtgctc acagttcccc tcttgccccc gcttcctgtg taggactcat    12960
          ctgcccacag gttgcacgtc ttatgaaggc aaggactgtg tcttacgtga ctttccttct    13020
          ccagtcacag agctgggcac atatatagct caaaaccctc ttgattaaca caggtggatg    13080
          ctgagaaatc aaacaggcga tgtcaaatga gctctcctta tttaaatcaa gtcagttctc    13140
          cacctcctag ttactcagtt ccagtactgt atatacttgg aaataataaa aaccacattt    13200
          cctttaaaac attctataat tgttcctttg ccctacttca gactgactta acacactccc    13260
          cattggtcca aatgagtttt gccatacgaa gatgctgata ataatagcag cagtggatta    13320
          ttctactaaa accattgcct cgttaatcct cagtcccaac gaggtgggga ttattatcct    13380
          cattttgcag agaagcaaac tgaggctcag agatttcaca gctggggagg gagccagatc    13440
          atgcttctgt ccaggcccaa gctctccccc gcttgccttc ctgcctctgc aacctcagag    13500
          catcccccat ctggttccac tggctatgct agttgtgcgg gaaccaaaag ccccgtctct    13560
          agtgctgagg actggagaag ccatggcctc caggctctgt gaatgggtca catgtaacct    13620
          gagcctggag aaattgtttg aaactgaagg caagcctcta aaccaggctg ctgcttcatg    13680
          gcgccggtga cggcagaacc aaatttagtg ctgtgggcag gtccacactt atcagaaaga    13740
          gaagctcatt tttcttctgg ctcacatcaa gcatgaaaaa tgttcacaca cacaccccaa    13800
          acacatacac actccggagg ggtccatgtg gctagaggct ggaagatgtg gatgagagga    13860
          gcctggcggg taagcccagg gaagatgaca ttcagcttcc cagacagtgt ctacagggag    13920
          aaatttaatt aaaagtgggg cgggttccct gagcaaggca gacaaagtca gccctctacg    13980
          gttaagaaaa agggtcacag tgagaggaaa ggtgaagaga ctgagtctgt attttccagt    14040
          ctgttgggcg acacgcctga tcccccttcc tcaaaaatcc actttacttt ccccatgtct    14100
          acaccagtgt ggttcacact ctgggacaag gaaaaggggg agtgatgggg aacagagaag    14160
          ggaggagctc acacagctga ggctggggtt atgcatatcg aattacttag aatttgcaac    14220
          ctcacagggt acttttatgg cattgaaata cacttcccac agccaccctc cctctaacta    14280
          aaagcaagag tcatttctca gttctggtct tgccgcccac cttctcctcc acattttaaa    14340
          aaatccaccg gctgcaaagt gaagacacca tatgtgagat cccaccctag tttctgtttt    14400
          atcagggttt ggagcaggtg gagcaggcag agggatcatt tcagcctgta cattgtatta    14460
          agtattaagc gtgagtgctg agtcattctt caagaaaagt tttatgaagc acccaaaact    14520
          gaagggtgga gccacctgga gacagtagcc tcagtcctgg ccctgagcac agcctgcata    14580
          ggcccctctg gatcccggcg ggagctgcag agtgtgggca ccttggcaca cagccctgag    14640
          tgcaaaatta ggagctgggc agagggcatc tctgtcgcca ttgggaagcc cagggcacac    14700
          tggtcatagc cgtagaccac gagcacccta cacccggggg acagatgcaa ccagtgtgcc    14760
          ctgggctgcc caatggcaac agagagattg acacctggat cccgtgtcac agggactcca    14820
          ctaccaagac tcccgagact gccaccttcc agtgggataa gccctgcctc ctactgggcc    14880
          cacaatgtac agagaacact tgggacgacc tggctttctg gatacacaaa tattgatcca    14940
          atctgggcta attagaaggt cagtcccagt aaaaaatcaa agtcagctgg gtgtgaggct    15000
          cactcctgta atcccagcac tttgaaaggg caaggcaggc agatcatttg aagccagaag    15060
          ttcaagacca gcctgggcaa catagcaaaa ccctgtctct actaaaaata caaataatta    15120
          ggctgggtgt ggtggctcat gcctataatc ccaacacttt gggaggccga ggcaggtaga    15180
          cacctgaggt caggagtttg agaccagcct ggccaacaca gcaaaacccc gtctgtacta    15240
          aaaacacaaa aattagccaa gcgtgatggc atgcacctgt aatcctggct accggggagg    15300
          ctgagacagg agagaatcat ttgaatccag gaggcagagt tgcagtgagc tgagattgga    15360
          ccattacact ccagcctggg tgatacagca agactctgtc tcaaaaaaaa aaaaaaaaaa    15420
          aaaaaaaaaa aagctggacc tggtggtgca ctacctgtaa tcccagctat ttggaggctg    15480
          aggctcaaga atcacttgaa cccgggaggc agtggttgca gtgagccgag tccagcctgg    15540
          gtgacagagt gagtgagact ccatttcaaa aaaataataa atctgagtca ctttaatatt    15600
          cttatttgga tgtcaacctc taggtgtttg agacagggga gtgacatggg ggcacggtgt    15660
          aacctcacac ttgggaagcc cacatgatgc gatatcaggg tgctgggagg tccccccact    15720
          ccctaaatta ctaacaagtg gatagtactt tgcagtttat atgatcttat ttgattcttg    15780
          acatgagcct gtgagtgaaa aattccttcc cctcttctac agattaggac attgagattc    15840
          agggagcttc agcgggattc aggaagtcaa gtggcacctg gagtcccgcg gctaatttga    15900
          ggctggtagg agagtcgaac ccaggacttg tgcttctcac gcctgggttt ctgcttccta    15960
          gtgcatggtc ttccccctag ctttcccatt cactgcttta gcctagggct cttacccttt    16020
          attaaactgc cagtgcctcc ctgcttttct tgcccaaaga caaaaaagtg tttttgtttc    16080
          tgttttgttt ttcatagggc agagacctgg aatttcagct tgagaactta taccatatga    16140
          taaataaatc atcaacagat ggctttttcc ttaaaaaaaa aaaaaaaaaa aactctaaga    16200
          tgtatatgca gggaggcata atttgtgcca aaaagtgctc accacactgt agtcatgggg    16260
          gcaggaggca gccgcaggtg aagggagaaa tctcagagtc caagcagccc ccttctgggc    16320
          tgaactgggg agctgggggc actgccagcc ctgccaggtt ctcctaggag gcggcagttc    16380
          atatggccgt gggaggaggc agagggagcc tcatgtgtac ccacatttcc agggatccag    16440
          aagacagaag gaggaaaact accatcatgt taaagcagac agttaggtaa cacatcctgt    16500
          aatacaagtt attttttcca catctaaagg ctaaaaatag ttgctagaat ttaaagataa    16560
          ttggtaaatg agtttctatc cttctagttt cacatcaaat ggaatcacgc tgccttcaca    16620
          ttactagtgc ccgttatttg tgtttaattt ccacaatgtt gtctaattcc actctttggg    16680
          cttccccagg gatccagact ccctcactcg cccgtcgcgg ggaaatgctt tatttatctt    16740
          tgtgtcctct gagctgggca tagcacatgg cactgaataa gcactcagta attgattcgt    16800
          gaatgaataa atggatgagt gggtgagttc aatatcgact acaaaacccc taaggccaca    16860
          tgctagtgag tggctgcgcc tgtagtccca gctgctcggg aatctgaggc aggaggatct    16920
          cttgagccca ggagtttgaa accagcctgg gcgatatagc gagaacctat ctcaaatgac    16980
          aaaaacaggg ccaggtgcaa tggcttacgc ctggaatccc agcgctttag gagaccgaga    17040
          tgggaggatc acttgaggcc aggagttcaa gaccagcctg ggcaacatag ggagaccctg    17100
          tcactacaat tttttttttt ttttttaatt agctgggcat ggcggcgtgc acttgtagtt    17160
          ccagatactc gggaagctga ggcaggcaga tcacttgagc ccaggaaatt aaggctgcag    17220
          cgagccatga tggcaccact gcactgcagc ctgggcgtca gaatgagacc tgttctcaaa    17280
          aaacaaacaa acaacaacaa aaaagtacag cctttcttaa agagacttga gaacagaaag    17340
          gggaacagat gcataactta tatatttatt tgttcatctt tccaccttcc tggaaggtag    17400
          aggggaaccg gtctgcattt ggagttttga gtgctaaaag tgggaatcat gcactgtttg    17460
          ccatgatctg ttcaaaagtt aagccaaatg ccttagattc tcctgaaaac tggaatgcca    17520
          ctgtaagcta tgagccccac ttcaaagata aaagatcttg atgaacaggg ttgggtctgt    17580
          ggactgggcc tctccctgcc aaacaaggaa gggtggtgac cagttgaagg caaatcactt    17640
          aaatccttac cgtctcctaa taggtgtggt cccaggtagg gctgtcagaa ttagcaaatt    17700
          aaaacatagg gcatctatgt aaattagaat ttcagataac aacaaataat tggcataggc    17760
          tgcataatgt cccccaaaga tatcaggtcc taatctccag aacctgtaaa tgtgatctga    17820
          tttggaaaag gggtctttgc agatgtggtt aaattaagga ttttgagatg ggggaattat    17880
          cctgtattat ctaggcaggt cctaaatgca gtcacactca tccttgtaag aggaaggaag    17940
          agggagatgg aaaacacaga agagaagacg atgtggtgat agaggcagag attggagtga    18000
          tgtggccaca agccaaggac tgctggcagc caccagcagc cagaaaaggc caggaaccaa    18060
          ttttctcttg gacctccaga gggagtgtgg ccctgctgac accttaactt caacctagtg    18120
          atccttattt tggactttgg ccttcagaag tgtgagggaa tgaatatctg ttgttttaag    18180
          acaccaagtt tatggtcctt tcctacagca gccacaggaa acaaaaacaa taagtatgcc    18240
          ccatgcaatg tttgggacac acaccaaaaa tattgcttgt tgttcacctg aaattcaaat    18300
          ttaactgggc atcctgtatt ttatttggcc aacctagtcc ccaggcccaa agaaagaggc    18360
          ttttgaaatt tgcaagaaag ctggttggag ctgtcagaaa gtggactttg taaacacagt    18420
          accactgaac caatttgaac cttactacct ctaggcaaaa gagagggcag tcagacagtt    18480
          tttcgtgatt tattctttca acagtcattt gagtgcttac tacaaaacag aagctatgtg    18540
          taagggtgga ggtgttagct gttaatcagg acctccaggc taagttactg tattagtcca    18600
          ttttcatgct gctgataaag acatacccga gactgggcaa tttacagaag aaagaggttt    18660
          aattggactt acagttccat gtgactgggg aagcctcaca tggtagaagg caaggaggag    18720
          caagtcacat cttacatgga tggcagcagg caaagagaga gagagcgcac gcttgtgcag    18780
          gagaactcct ctttttaaac ccatcagatc tcgttagact tattcactat caagataaca    18840
          gcacagaaaa gacctgcccc catgattcag ttacctccca ctgggtccct cccacaacac    18900
          gtgggaattc aaggtgagat ttgttaccat gtcagttacc aactgttcca gataaatcac    18960
          gtgaaatagc accattaaca gagtgagctc aggtggttct tcagtgcatt tctgatacct    19020
          gagccttccc tgggaatttc acagcccatc aggctccccc tacttcgatg gcaggatggc    19080
          agggcccagg ttaggcagga ggagatgtta tcacaggcct gaaaggcagg gaggggcaga    19140
          tgctacagga aggtgctggc tctggattcc ctggcggagc tttcaaggga agtagatgca    19200
          cactgtctcc atcatttcat gtccataaca ctctaaaatg ctttggacaa ggagcaaaag    19260
          ttaaagacaa atgtggccca ttttcctgta caaagagggc tgcccccatg ccaggctgtt    19320
          ggcatcagtg ggcatgaggc ttttctgctg ccatagtggg ggggttctct cactcaccat    19380
          tggctctctg acacctggag agacccccac ccttgggctt ttgtgatgct cacggaatcc    19440
          acactgttgg agctttaagg cacctgggtc aactggaaca ggcaggggat actaggacag    19500
          cccagcattg ccccaaaata tccgggcctg ataaaagaga aaaacaggta gctcacagga    19560
          aacggataaa aaaaggaaga gggatttaac atgaaaaggt gcttgatctc tctcataata    19620
          aaaagactgc tgattccatc caggcaagtg acagaaaaaa aaaattttag tttaaaaaga    19680
          ttgctgataa aaccacagca agatgctgct gctcagggat ctgagggtgt gggcagccag    19740
          gctgccacac atcatgagtg ggagaggaag accacacccc tggaacaaag ggcagctatc    19800
          tgtcagatgt cctttgacag caccgcagct tccaagaatt aaccctttcc atgtgagcag    19860
          aggcatccat gcgggggaca cactggtgaa tcatctgtta tgcagaagtc tggaaaacat    19920
          cagggtggaa ccggcgaaat aagtgtggcc tctgaaggaa tggagcggtc cctctgtgct    19980
          gcttcgggtg cccctgagat cctgcgggcc agtgagaaag cagtgaggaa caaggcggat    20040
          actgtgcact gtcctctgcg tgcaaggaag gctagtgcat gcgacggagt ccacacagac    20100
          acagcctaac tctggaagga agaacaagaa tccagtttca gtggtggcct ctggcgggga    20160
          gaaactgggt ggaggaagat gtcatttcca tttttctact attaattttt tattaccatg    20220
          cttaaatatt actttttacc tttttttttt ttttttttga gacagggtat ctttctgttg    20280
          cccaggcagg aatgcagtgg tgcagcctca acttcctagg ctcaagcaat cctcccacct    20340
          cagcctcttg agtagctgag actacaggca cgcatgccac cacacccagc tatttttttt    20400
          tttatcgaga tggaggcttt ctgtgttgcc cagggtggtc tcaaactcct ggactcaagc    20460
          agtcctcctg cctcggcctc ccaaaggact gggattacaa cgtgagtcat cctgaccagc    20520
          caattacttt tttaaaaaga ttaaatgcat gtatatgctc aggcatcagc acacttggaa    20580
          aggacgagaa tatctggaag aagggttctt ttaaaaggct cctcaagtga cgctggcagg    20640
          cataacgaat gtccctggtc acaaaagctc tgatctggcc taaccctctc atattagaga    20700
          ctggaaagag tgtgtgtgtg tgtggtgtgt gcaaagtgtg gaggatgggg gtgagtgtgt    20760
          gtggtgtgta agcatgaatg tgtatgtgtg tggtgggggg gtgtgctgtg tgagcatgta    20820
          tgtgagtctg tgtgtgtgta gtgtgtgtga gctatatggt gtgtatgtgt gatgtgtgtg    20880
          aggtgtgtgt ggtgtgtgtg tatggtgtgt gtgtgatgtg tgtggtgtgt gagcatgtgt    20940
          gaatgtgtga ttgtgtatgt ttgagaatat gtggtgtggt gtgatatgtg tgtgtggtgt    21000
          gtgagcgtgt gtgtgtgatg tgtctgtatg tggtgtgtgt gagcgtgtgt gttgtgtgtg    21060
          tgtggtgggt gtgtgcagta tgtgagtgtg tgtgtgcaat gtgtctgtga acatgtgtgt    21120
          gcagtgtgtc tgtgagcatg tgtgagtgag tgtgtgagtg agtatgtata cagcatatat    21180
          aaggcatgaa actgaacaca gcacctttag agtgctctcc tggagtcaga gggggtgggc    21240
          aggaggagaa gggaggtggg ctagtgtgct gaagtgtcta ctccttgtca tggtttgtga    21300
          caacccagat tagcccatga gccaccctgg tccctgcatt tccaatgaga cctcggtggt    21360
          catgttctct gaggtgaggc tgactggtgt catttgatga tcttgatacc aaatcctttt    21420
          gtatcaaaaa caaccggaac actctgtttt ctcttagtgc tttcacccag atgaccacat    21480
          ttcatcctcc cagccactcc gggccaggtg gcactgctgg tttgaaaggg aagcctcccc    21540
          tggagtaact tccgtgggcg gattcacacc ctacccacac tcctgtccca gtcggcccac    21600
          catggtggtc tctggttcct ccagaattcc cacttttcag ctcatcccca cattcccgga    21660
          gggactgaga gcacagcccc caaggccctg ctctttgggg gcagtctcca cacccagaga    21720
          agcagcaagg cattcctagg tttctctttc agatgcagaa cttcagtgct cagaggtgtt    21780
          cccaccagtc ctcagagggc tcagttctgc tttaatgatc gtgctgttgc gtgggctcag    21840
          cagagggcgg gtggcccagt gtggctgagt gcagttttcc tgacatggag tccgagcctg    21900
          ccccgctgtt tattaattca ggatcactct ccttgcagaa ccctgaactc cccagaactg    21960
          tgaggtggga gaaccccgag aggccacctg gccctgcttc ccacctactg cccacacccc    22020
          ctctctgcct tcctgacagt caccccaact cccagtgatc cccatcaatc atctgacaag    22080
          gggactgaga gggaagagaa aggaggggcc caaagagaaa ggtaaaagtg ttgggagcag    22140
          cccccaaatg tgtgacatcc ttcagcagag ttgcccactt tcccttttct cctccctgca    22200
          ggacctccct tctcctcagt cctgcccaac ttctgaggtt acattgagaa aagtccgcag    22260
          aggtgccagc atcacaaggt gttaaggacc acgagtttgg cattttaaca gatgccagag    22320
          ccacttgaga aatgtggtaa ctaagcccag agaggtacag ttacctcccc agagtcacac    22380
          agcaggttca tggcaaagca aaggtgtcct tccccctgca gatccctttc tgtgccccac    22440
          atcatcttcc tccagtgtgt gggccacctg gagacaggct ctcacactca cctggccaga    22500
          ggtgccatct tgtgggaaag gcttggccag gaagcatcga tatttgagat cccaaaaaat    22560
          gaaggcttgg cctgtcagat gacagacttc ggtcatgggg acgcatgatc tgttttacac    22620
          acacgtcccc tcagcagcag ccttccagaa cattcccact ttcttctgta atgagaagaa    22680
          ctctttccct gcagcctcct gcccatctcc tcctgggaga gccttgcttc agtgtctttg    22740
          ataaatcatt ctgttttgca gagtgcgagc tctgcctcgg agggttcgca tccacctgtg    22800
          ttgagtaacc aatacgaagg tcgagtggtc acccctcata agagctaggg ttgtctcatg    22860
          cctggggact aggacttgcc ctcaaggaaa aaaaaaaatc aaaacaaaag caaaaacaac    22920
          aaacatgcct ctctcaaaga aagctctgag tccaggtaaa tttccttcca ctgaagcagc    22980
          caggctgaat ttgaattctc tttgcctctg cttaaaaact aatgcaaatt ttcctagaga    23040
          atgcccacta attcctggag ggggcacggg cattcctgat gcccatgaga ggaccatttg    23100
          ctcttccctc agtgtgctaa ataacagaag cgacatttgt tgctggaaag tatcagtgag    23160
          gttaataagg tgtctcctgc ccagggtgag ggagcagttc ccaatgacaa atgctgtgtg    23220
          ggaaggggcc ataaaactgc cagccccttt cgtccaccca taatgtggtg aaccctgtgg    23280
          atcctggagg atttcagcat ctttttttat ttttattttt attttttaga cggagtctcg    23340
          ctctgttgcc caggctggag tgcagtggct ggatctcagc tcattgcaag ctccgcctcc    23400
          cgggttcacg ccattctcct gcctcagcct cccgagtagc tgggactaca ggcacccgcc    23460
          acctcgcccg gctagttttt tgtatttttt agtagagatg gggtttcacc gtgttagcta    23520
          ggatggtctt gatctcctga cctcgtgatc cgcccgtctt ggcctcccaa agtgctgggt    23580
          ctcggcctcc caaagtgctg ggattacagg cttgagccac cgtgcccggc ctttttttct    23640
          ttttcttttt tgagaaggag tctctctgtt gcccagactt gctctgttgc caggctggag    23700
          ggcggaagtg cagtggcacg atctcggttc actgcaaccc ccgcctcctg ggttcaagcg    23760
          attctcatgt ctcagcctcc cgagtagcta agattacagg tgcgcaccac catgcctgac    23820
          taatttttgt attattagta gaggggtgtt tcattatgtt ggccaggctg gtctcaaact    23880
          cctgacctca ggtgatccac ccagctcagc ctcccaaagt gatggaatta caggtatgaa    23940
          ccaccacacc cagccagcat ctttcatttt tctgtccact ttggcccttt cctctctcac    24000
          tgtcttcctt ttccatttcc aaagtcagtc catctcacta ttagcacaaa aactgctaga    24060
          gcgctcgtca ttggtcatct ctccctgcac ctggctggtc tgttcttagg cactgaagtg    24120
          tttcccccag ctgttgcttt aatcattttg ttatcatgcc ttacttaaga aatgaacatg    24180
          agatgcattt atgtgtctct ttctgccact ctgcagagcc agtaagatgt ggtggaaagg    24240
          gcccaggctt tggaggaggg ctggctgggg ttggatcttg gctgctccct actagctgtg    24300
          tgaccttggg taagtagctg gacctctctg agcctggttc ggaatcatag cacctctctt    24360
          tcagggctgc tgtaaggaat agcagcgatt tgtgtaaagc agagagcaca gctagcacct    24420
          ggcccctagc cacactacag agcacttact gtgataagct gccattgtgg tgtgtgaagc    24480
          aaaagggaaa tgcctgctgt agtaagcttc ctgtagggca gttcgtagaa ccagagatgg    24540
          gtttcaaggt tacaaaggga ctcttagtgt attagtccat tctcacatta ctataaagac    24600
          ctacctgaga ctggatcatt tataaagaaa agaggtttaa ttggctcaca ctggctgggc    24660
          acggtggctt acgcctgtaa tcccaacatt ttgggagacc aaggccggcg gatctcttga    24720
          gatcaggaat ttgagaccag cctggccaac atggtgaaac tctgtctctt ctaaaataaa    24780
          atacaaaaat tatctgggca tggtggtgtg tgcctggaat cccagctact tgggaggctg    24840
          aggtgggaga actgcttgag cccaggaggc ggaagttgca atgagccaag atcgccccac    24900
          tgcactccag cctgggcagc cgactgagac tccgtctcga aaaaaagaaa agtaaaagaa    24960
          ctgcaagaaa taaattgttg tttgtgagcc atatggtctg tggtacctcg ttgtggtact    25020
          gggagtcttt tgtctccctg accctgcctg ttgctgcagc accgctcagc cctgcctgct    25080
          ccctaccttc ctccccttgg cctctcctgc ctccactggg cccctggtgc ctcctctaga    25140
          gacagtcctc ctgggaccag ttgtgttctc atttacacga ggcatccagg actacagaga    25200
          accagaggaa ggggcgcccg cccgccctcc tccctggcat cctcacgctg cagaggtcag    25260
          agcctcatcc cggcccctta cctgccccta ccctgcagag aactgtggtc agttcctgag    25320
          gccagatcca tgaacggcct tgtggaagat ggtgagctca cacccagagc tggctccgat    25380
          gaccctttct cctttacatg tttctacctt cccctcgtta ccttccccca ctgccaggca    25440
          cagagtggag gcaggttggg tttaaagctc agaagggctt aaagggggtg gggcgcagtg    25500
          gctcatgcct gtaatcccag cactttggga ggccaaggca gaggatcact tgagcccagc    25560
          agttcgagac cagcctgggc aacatagtga gaccgcgtct ctacaaaaaa taaaataaat    25620
          aaaattagct tggcatggtg gcatgcacct gcagtccctg ctactcagaa ggctgaggtg    25680
          ggaggatcac ttgtgcccag gagtttgagg ctgcagtggg ctgtgctggc accacagcac    25740
          tccagcctga gtaacagaat gagatcctgt ctcaaaacaa acaaacaaaa aaagaaggct    25800
          taaaggggac tccaggtggg cctggcagca caaagctatg aaggtctgtc ttagacacaa    25860
          gctctgttac taggcctttg cacgctggcc tgggtacctg gctgccatag acagggaacc    25920
          ttccagatga gctgtaggcg tggagcacag gagccagggt gctcttcctg ggctgtgtcc    25980
          acaggcagta tgtacaccgg ctttgtacac gtccagcggg tccagtgcat atttttgttt    26040
          gtgtttttct tttgtttcgg ggggtggatt tggttttccc ctgagtcctc tgtcctcctg    26100
          tcacctggct ggtgctcggc aatgttgacc agctgcctgg ctggagttgg cagtggctga    26160
          ggctgtgagc taacatgttc ctgagtcctc ccatttcttc accataatgc cctgttgagt    26220
          ttgcagatac tgtctctgtt tttatctccc agggaaactg aggttcagag tggctaggcc    26280
          accttcccac agtccctcag ctcatgaggg ccacacaggg cattgaggtg gcctcctcct    26340
          cagccttgac tctctggccc catctttgct gcctcaaggg gtctcctctc ctgaactgtg    26400
          caccttctgc ctggcagctc caactctatg gctgttttca gtggctcagc actgcccctt    26460
          gaccttccct ggccctctgc agatgccagg ctggagcact ctggcaaggt ctggggtggt    26520
          tacatgggtc ctgtcacttc tatacacctc ccagtgcctg ggaatcctgc agatacgccc    26580
          tccttagcca tccctaacac atagaggaca tttctgaggt ccctgagaga gtggggcacc    26640
          tctgcaggat ccaactgccg ggcccaggaa ggatagcagc agcgtgaggg gttccattag    26700
          ccacaaactc atggcatgga gcctccaccc acctcgcccc tcatctgctg tttagcacct    26760
          ggcacgctgt gtatacttac taattattat ataataatag caaattatag tggcaaatgt    26820
          atgcatcttt gcacagttgt tatacagcac gatgagcaag tcattaatag taaggaataa    26880
          atgtgaaggt gagaaaaatc tgactgccaa agtttttact ccttccttcc ctccccagac    26940
          ttttaaatga aagttcaggg ataatccctt agttgtcctg gtagtaggac tcgtaattaa    27000
          aataattggg ccaagaaccc ttctgtgctt ctccttttag gtttgggtgt aaattcgggg    27060
          tgtttctcac tggcgaaagc ctggtgcagg acagaccctg ggaagctttc tcttccagaa    27120
          aggaccatca acatcccttg cagaagaatt ctcttctcca gactcagacc cggtgtcctg    27180
          gcacccactg ggcaagtggg tcctagaaga caaacctggt cagagctgga ggctgcttag    27240
          cattccccat gcacactagc agctcggaga gctcaggaag ccgcagcccc tccttgcctc    27300
          accagcctgg gtcaggacag cgtcccctgg aggatgcaca gggcctggcc tctggtcacc    27360
          cagcctggag ggaaagctca atcgagcatc atgtcacccg gtgcccccat gcagggtggc    27420
          actggtgaga cccccaagcc aatgatacta cctcacagga gtgcgggccc agtgtggcca    27480
          gatcaccttg acttttcaag ataaatcaga aatcgtattt ctgtgagata tccctatttt    27540
          ccagtgatgg tgactaaatt agaagttgtt gaattttgta acatgctcct aggctgtttg    27600
          tctggtttaa actctatctg gaggaattca agctagactt caggaataac ttcttgaggc    27660
          aagggttttg agaccttagg gaaacaggga cgtctcgggg gtattctgac tgttgtcctc    27720
          ctggaaggga agaacaggga actagaagat tgcccttagt gaagtccaaa gcacctaaac    27780
          ccgggaccct cagcggtgtt cttaagtcac agattctccc tgaggcctct ctctggctcc    27840
          atagaatggc tgattctgta actctgtgag tctttttttt ttggagacag agtcttgcac    27900
          tgtcacccag gctggagtgc agtggagctg gagtgccata gagcaatctt ggctcactgc    27960
          aacctctgtc tcccaggttc aagcaactct cctacctcag cctcccaagt agctgggatt    28020
          gcaagcatgc accaccacat ctggctaatt tttgtgtttt tagtactgat ggcccaaagt    28080
          gctaggatta caggcatgag ccaccgtgtc cagccataac tcttgttatg taactcttgt    28140
          tacaaaggcc ttatattttg ctctttgagg ttggttttag tttgatgcct gttggttgcc    28200
          atcttttaac tagggatgtt ttatcaaagt acccaaccaa agtatctaaa caaattatac    28260
          tttaaagttt gaaaatgtcc agcatgtcta attgaatgcc tgttgtgcca ggcactgggc    28320
          tgctgaggaa ctgagtccca tccctggagg ctagctagag aacacacaca cacacacaca    28380
          gtggtctcac aagtcagttt tatattctac ctctatgcaa taagggtatt attatgttga    28440
          ggtactttga cataaaaagt ttttcttaaa ggagaggatg cctagaacag gcattacctg    28500
          aagcctcctc tctccagcat tggttgtctt ctgtcacgac tcagggtttt tcattgagaa    28560
          tgggatggaa atgtggtcta aatatagggc ccatgttggg actggatccc ctctgggaag    28620
          tcagaccagg ctagggcagg tccctagagt catcaggaaa agcctctgga gccagaaaca    28680
          aaacaaaaca aaaaaatgat gttaactaaa ctcagtccca aatcctgaat tggagtcagg    28740
          tcaagcaaaa taatcaaagg agtcagcaaa gggcaagtca gagagaccaa gtgacaccag    28800
          cgtcttccca ggagccctgt ggcgagtgac agagcctgga ctctggaata ggactcatct    28860
          tgtgtctcct gccactcatt agctgggtga ccttgagcca agccccttaa cctgttggac    28920
          cccatgttct tacctctaag tgggggctgg taatatcttc cccttcaagg aatgccctct    28980
          aaggggtgtt gtgaagatca ggtaaggtgg caggggtggg acttctggcc aggaacagac    29040
          gcataatcaa tgctaaatct ctcctcctct ccacctgctg gatgctgcag atcctaaaga    29100
          tttcaatgtg aataagacaa aacccctgcc ctccaggagc ctttgagaat cagagaacta    29160
          gacccattta cagaacaaag ggatgcagag tctggatgaa gttttgggga ttcatagagc    29220
          agagggctac ccagccccag tctggacatc gctaggtcaa ctgtagcccc tcagtggctg    29280
          atttagccca gaggatccca tagggttgac tcctaactca agggcatgag acaaccccca    29340
          ggaaaggcac cgtggaaagg gtctggctgt ccctgattta cctgtgggca ctgggggaat    29400
          gccctcaggg ctctgtgtgg ttctgggttc ctccagtaaa aagtaatcaa attctttcac    29460
          gttaatgtct ttctccacct cattgcacat catgcagcta ttcattgact cagcaactat    29520
          cagctttgca tgcaaccttg gcctacccgc tttagctttt agtaatagct cccctcttga    29580
          gtaacacaaa ccagtgggga aacagaacct aactcttacc tctgggaggg ttatttgctt    29640
          tgagaacatc tgtcctgcag tttcgctcat atggcagtga agttttgtgc acacactcta    29700
          gagccaggga gcctgggttc aaaccccagc tctgccaggt cctaactgca tgaatttggg    29760
          caagtcactc aacctctcca tgcttgagtt tcctcatctg taagattgga gcagtggtaa    29820
          tacctgcttc ttagggttca gaagagaatt aaatgaatta agatgggtaa agtgcttaga    29880
          atggagcgtt gcaagtagta agtgctatgt aagtgtttga tttaaaatga aagaccctta    29940
          aatacattct ttgtgcattt cagaagccct tcattttgca tttctttttt tttttttttt    30000
          tttttttttg agatggggtc ttgctctatc acccaggctg gagtgcagtg gcacgatctc    30060
          agctcactgc aggtttcacc tcccgggttt acgctattct cctgcctcag cctcccgagt    30120
          agctgggact ataggcaccc gccaccacgc ctggctaatt tttttgtatt ttcagtagag    30180
          atggggtttc accgtgttag ccaggatagt ctcgatctcc tgacctcgtg atcctcccgt    30240
          ctcagcctcc caaagtgctg ggattacaga catgagccac tgcgcccggc ctcattttgc    30300
          atttcacaac caagctgtct cccctggaat ccagccataa ctctgctcac aagtgtgaga    30360
          caggccccag cagagctgca cgaagaggag agaaggcagc cccccaggtc cccaactccc    30420
          tgtccaagat ggcaaaacca gaacacagcc tcctccctac cccagcagga gttcagaatc    30480
          tgcaatctcc aaaacccact tcaattttaa gtgtagagcc aggtgcgctt ttaagtcacc    30540
          tgtcactctg gaggctcttt tgctcagttc ctcaccatta gcagggatga cagggagtgc    30600
          aggagtacag ttggctccca gatattggag cgtgctgggc cagctgcccg ttctcccagc    30660
          ctccactcct ctttgctgtc cagccatcac ttgctccttg aaggctaacg aaacaaaaaa    30720
          cagtgccaag agcgtgggaa gaaagccagc ttctcccctg gggtagctgt gatatcatgc    30780
          ccaccctccc tgaccacgca gcccctgggg accctcaggg ccccaagcac ccatttccat    30840
          tgcacatgta cacccgtgtg cagccatggc cgcccatctc agtcaatagg gctgctcctg    30900
          cccacttgga attgcggtga caaccaagag tggcttatgg gaactatccc aatgacctga    30960
          cagcatgtcc gctgcaaacc gctgacgggg gacactgccc tcatctctag ctcatcagcg    31020
          agaggcacag ttgctttctt aggtaacatt gctgctgtct ctgggcattg ctgggggttg    31080
          gcacttaatc tacaccgaat ttttccctcc tgtatcttcc gagctgcttg gatcttggtg    31140
          ctgaattaga ttggacttta tcttgtgggg aagggaggac tataaacccc caacgtaagc    31200
          aatggtcaga ctattctaag gaaacttgcc aaatttaaca tgaggtaaat ttagttctga    31260
          cttctgtcca ccccactgct actgtccctt tttatcccat gatcccttgc ttttcttttc    31320
          cttctctctc cctatctctt gggttcaaca catgatagga attcagaaat atatgtttgc    31380
          gaatttgttt attcacgtag caaaccattt cttgagtgcc taccatgggc caggtagaat    31440
          gggcagcccc gggatacagt ggtctctaca gcccctctcc tgggtttgta ctgtgcgaga    31500
          tgatttagga tgggttctcc catcaaggac cacagtcttc tttctctgtg ccccttggtc    31560
          ctcagtctct gaccccactt caaaggcagc attcactcag ggaagctccc atacggtgct    31620
          agtcagagta aaagtttgga caaattgcca ggaagcagct tgtcagtatg cataaacagc    31680
          cttaaaaata ttactactct ttgacccaga atttcacttc taggaatctg tcctaaggaa    31740
          atagtcacat gcaaaagatt tatataccag gatgttcatc aaagtgttgt ttataacagg    31800
          aagtctcaga agctggttaa atatccaacc tctggaaatg gttatgcaga atagtatgta    31860
          gctattagaa atttatgtct atggggttta aaatgtcatg ggaaaacact tctgacataa    31920
          aagagcatga taattatata tttaacataa tcttaactat gttttagaat gtacaggaag    31980
          aaagaaatgt acaaacatat tcattgtgat gtctctggtg gtaggattat gatcagtaag    32040
          tgcttctgtc ttcatatttt cctgtgtttg ataatacatg catatgttgt ttataaaata    32100
          agaaaaattt taagtttaaa attggagttg aaaagtcttt ttaggctggg cgaggtggct    32160
          cacacctgta acaccagcac tttgggaggc tgaggtggtc agatcacttg agcccaggag    32220
          tttgagacca gcctggctga catggtgaaa ccccatctct actaaaaatt taaaaattag    32280
          ccatgtgtgg tggcgcacac ctgtaatccc agctacttgg gaggcagagg catgagaatt    32340
          gcttgaaccc aggaggtgga ggttgcagtg agccaagatc gtgccactgc actccagtct    32400
          gggcaacaga gtaagacttt atgtcaaaaa aaaaaaaaaa aaagacaagt ctttttaaac    32460
          agtagcagcc ataactaaat ataatccata ctaagccctg gatcaaattt ttatttatgt    32520
          atttatttta ttcatttatt atttttagac agggtctcac tctgttgcct gggctggagt    32580
          acagtggcat gatcatggct catttcagac ttgacctcct gggctcaagc gatcctcaca    32640
          tcttagcctg ccaagtacat gggaccacag gtgcatgcca ccacacctgg ctaatttatt    32700
          ttattttatt tttttagaga tggtgtttac tatgttgccc aggctggtct caaactcctg    32760
          ggctcaagct atcctcccac ctcggcctcc caaagtgctg gggttaccag catgagccac    32820
          tgtacccagc cctcaaattt taaaaaatct ataagggaca ttattggaca attagagaaa    32880
          ttcgcatatg gacttataat agtatcagag tgtgtggtat gatggttctg gagggaatgg    32940
          actttttctt taaagatagg cttttctatg cccacccttt taccttgcta acttatcatc    33000
          atccaggttc cagcagaaac attacttcct ccaagaaagt tcttaagggt gcagtatctg    33060
          cagcaaattc tcaaatagct caggaaaaaa gtatgtgtgt ggtatacaca cacacacata    33120
          tatatacaca tacatacata tattttatgt aattatatat gcagagagtg caaatgttgc    33180
          caagttgaag attggtgaat ctaggtgaag agaatatggt atttattgta ttatctgtgc    33240
          aacttttctt aggtttgaaa attttcaaaa caaaaaattg gaggaagaag acgtgccagt    33300
          ctaccccaag ccctccactg gaatgctgga aatctaaaca atggcaattt catttctttt    33360
          ctgttgtggg ccagtagtcc ttagatgttg gggaagcggg tagttgctgg ggtgtggttg    33420
          acttaggatg gaagaagcag aagtcaagac tcccagggtc aaggtgcttt gctcttctga    33480
          cccaagtgtg ggaggcccag agtcagcgtt tcaagtgtgc taattcagca tggttctgtt    33540
          cacggccaaa gtccaccctg ggcacctctc tggcagcaat cttgggtgac tctactaagg    33600
          tcaggcctcc ctgaccctat gtctggatcc catacctcca actctcccac tgtctcagga    33660
          acagtgctta gcttttcttt tccctctcct gtcttccttg ccagcatcta gaaagtttaa    33720
          ataattcccc tctttacaac aaaacaaaac ataccccctt cagtaaccca ccctagctct    33780
          cttctccttt tcctagccag atttttttaa aagcatcctc agcactttgg caacctccat    33840
          ctcctcccag catgccctat tactggaatc cagccaggac tcagccccaa tctttctact    33900
          ctaaccactt gtctcagtta acaaggacag gtttatgctg cagtgacaaa caagacccaa    33960
          attcctatgg cttcacacat ctggcactac ctcatcttcc agccttagga gtcatctttt    34020
          agttccttga aaactctctg cagtttcctc ttggggcctt gtcatatgct attcccctgg    34080
          aaatgttctt tcctatcccc tccctttcac cttgctaact tgtgcccatc cttcaggtct    34140
          cagcaaaaac atcactttct tggggaagtt ttctccaata cccacactac acaggtgccc    34200
          cattgacact cctatgactt tgtggcactt gtctcacttg atttcccact gccttcccca    34260
          caagacacct ttacaagggc aaggaccgta ccactgtacc tatttcactc actgctgtgg    34320
          tcacctgcac tctggctgcc taccttaact acacattaga atcacctgag gagcttttaa    34380
          agccacaatg taagactcca ccctaggcca attggatcca aatccctggg gtagggccag    34440
          ccatcagtgg agatatatat atatatatat atttttgaga cagagtttag ctgggactac    34500
          aggtgctcac caccacaccc agctaatttt tttgtgtttt tagtagagat ggggtttcac    34560
          cgtaagcaag gatggtcttg atctccttac ctcatgatct acctgcctca gcctcccaaa    34620
          gtgctggaat tacaggcgtg agccaccatg cctggccatc agtggatata tttttaatgt    34680
          actgcaggga attctgttgc atcagcttga gaaccactga tctgccttgt gcttcacatt    34740
          taaaactttt tttctaatga ataaataaac ccctgaaaaa attaatctcc ctaagcctcc    34800
          ctagaagata ggatggtaag gatattttcc taggtaaaaa tatgttaatt tcatatttca    34860
          tgaaatttca tgtttcattt caatcaagct ctgtcataca ccttacatgg ggcaggccca    34920
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          aataggcagt taatggtttc agggttagtt agaatatgtt tgtctttcaa ttgcaagtaa    35040
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          ccaggtgatg ataaaaatgg ccatcatcat caggcttgtg tcctgtttac taggaatata    35280
          caagaagagc tcagtaaatg ctggccccac cactaagcaa aaacaaaacc tttggggttg    35340
          ttgttgttat tgttgtttta aatcacagct tagaccttcc ttctttcctt gttattctct    35400
          ttcatctgta atccagtttt ctaattctga agtatagaat gttcagatca tttattcttc    35460
          attacccaca acttgcacat gtttatttaa aatgccagga ttgcctggcc attgtgtgct    35520
          gttaaccttt gtttgctgtt agtggatccc tgaagttcag gctcccaggg gagcagataa    35580
          tgggtgtcta gttcctgcag tatctaccct ctggcaagcc aagttacttc ctgggtaagg    35640
          ttttgcctac cctgcattcc cagggaagtt tctgggcctg accaccaagc cagctctgag    35700
          gagaggtgca taagccccac catgctttgg ttctgtccct atagaatatt ttatgttgtt    35760
          atcgaaaact aaaggaagat gggtgctgtg gctcaagcct gtaatcccag cactttggga    35820
          ggccaagaca ggtggccagg agttcaagac cagcctggcc aacatggtga aaccctgtct    35880
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          tcaagaggct gaggcacaag aatctcttga acctgggagg tggagtttgc agcgagccga    36000
          gatcgcacta ctgcattcca acctgggtaa cagagtgaga ctctgtctcc aaaaaaagaa    36060
          aaagaaaagg aaaactaaag gaaagggact aaaatgatat caggttcctg gagaacaaac    36120
          agacatgatt ttgcttcatg gcaggacagc tggaagaggt gggattatat cctcacatta    36180
          caaataagga aactgagact cagaatggtt aagtcacttg tcccaggcaa cacagccagt    36240
          aaattacaga aacagaattt gaacccaaat cttccagctc caaagattgt gttttcacta    36300
          cctcctgctt aattttttaa tttctaagat tagaccctac ttcatctatc catgatgcct    36360
          acctgtcatc cccccaaaaa gggtgaacgc tgttcagaaa tttttctagc ctgagctcac    36420
          tcccaattca cttatttttg ctttgtcacg gctgcccagt ccccactggt agaccaggaa    36480
          gtaggtcatg gctgcgggga ccacacgctg tcgctgctgc aagggctggc ctctgtttct    36540
          ggggctgagt gggggtcaga cctgccagga gcaccacctt ctgtgggtcc tgcctggatg    36600
          tcacatccca gccccaagaa gtcactgcaa acctttgtat tgttgagctt cacatcctag    36660
          aattcactgt cactgtggct gctgcatgaa gtggtcctgg gagaaatggg cattggcatt    36720
          aacagggaaa ttgatggtct ggggaaaaag tcatcctcat tctattgcag atctatgagt    36780
          gattgagact ggctgatgtt gaaggggttt ctcagccatg atgtgccaca ttatggaaca    36840
          gtggtgtagg cagccatttg acacccagcg ctgacctttg tttaacaacc tcacctatat    36900
          atgacaaaat agttgtcaga aataatcatg taatgaaatg actgtaataa tggccagaaa    36960
          agaaatgcag ataataaaat gtttctctta ttgaactctg tacatataat tgcaccagga    37020
          tttttttcaa ataaaaagta aatatactac aaaaaaggaa aaaagcacaa gtatttatta    37080
          aatagctttt ctatatcttt ctgagcttca atcctttgat tgcagactga tgtaatattt    37140
          tatgtaaatc attgtttggt tactaagtga actttaagaa aagtaagatg tctgcaaaag    37200
          ttgcccataa tttagtaact actgtattgt accattgatg tacagcttta ttttcttgat    37260
          taattcttta aacaatataa ttcacaattt taaaataata aatttccact taaaatggta    37320
          tttaaactca gcaaaatata taatctatga gtaaactttg tattactaag caaaaatatt    37380
          acactttgtg gttcacatgc tgtctcactg ttttaaattt taaatacaaa aactccaagt    37440
          aggctgggtg tggtggctca cacctgtaat cccagtattt tgggaggctg aggcaggtgt    37500
          atcacttgag ttcaggaatt cgagatttgc ctgggcaaca tgatgagatc ccgtctctac    37560
          tgaaaataat tagctgggtg tggtagtgca catctgcggt cccagctact caggaggctg    37620
          agatggggac agaggttgca gtgagccaag atcgcaccac cgtactccag cctgggtgac    37680
          agactgagac cctgtctcaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa agaaacaaaa attccaagtg    37740
          gttgcacaga atgacaggac tgaagtaact tagctccagt ttctgtcttt ataatcactg    37800
          tcctaccatt gtctgtgctt agaatctact tgcttaatgc aggaacatgt gttctcacag    37860
          aggtggaaga tgcaaatggc acccgaagca ggctggaaat tctgaaccat taagaattta    37920
          ctctctacca ggcacggtgg ctcacgcctg taatcccagg actttgggaa gatgaggcag    37980
          gcagatcatc tgaggtcagg agttcaagac cagcctggcc aacatggtga aatcccgtct    38040
          ctacaaaaat acaaaaatta gccagacatg atggtgggtg cctataatcc cagctactcg    38100
          ggagactgag gtgggagaat cgcttgaacc tgagatgcag aggttgcagt gatctgagat    38160
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          aacagaacct actctcaaaa caaatacgtg tggctgactc cacatatggt agggccaact    38280
          gtataactag aagttctcca aataacttct gtggagaaaa caaagtttat taaaggatac    38340
          tttttttttt taatttattt attattatta tactttaagt tgtagggtac atgtgcataa    38400
          cgtgcaggtt tgttacatat gtatacttgt gccatgttgg tgtgctgcac ccatcaactc    38460
          gtcatttaca tcaggtataa ctcccaatgc aatccttccc ccctcccccc tccccatgat    38520
          aggcccctgt gtgtgatgtt ccccttcctg agtccaagtg atctcattgt tcagttccca    38580
          cctatgagtg agaacatgca gtgtttggtt ttctgttctt gtgatagttt gctaagaatg    38640
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          gcatagtatt ccatggtgta tatgtgccac attttcttaa tccaatctgt cactgatgga    38760
          catttgggtt gattccaagt ctttgctatt gtgaatagtg ctgcaataaa catacgtgtg    38820
          catgtgtctt tatagcagca taatttataa tcctttgggt atatacccag taatgggatg    38880
          gctgggtcgt atggtacatc tagttctaga tccttgagga atcgccatac tgttttccat    38940
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          tggtatctca ttgtggtttt gatttgcatt tctctgatgg ccagtgatga tgagcatttt    39120
          ttcatgtgtc tgttggctgt atgaatgtct tcttttgaga aatgtctgtt catatccttt    39180
          gcccactttt tgatggggtt gtttgttttt taaaggatac ttttttaaag tgctatctgt    39240
          aactttacat atatattact aacactcaga gatcgcacca attgtttata acttagacca    39300
          gggccgggca cagtggctca tgcctataat cccaacactt tgggaggctg aggcaggtgg    39360
          atcacctgat gtcaggaatt caaaaccagc ctaatctgca tgatgaaacc ccatctctac    39420
          taaaaataca aaaattagcc aggcatggtg gtacacacct gtaatcccag ctgctgggga    39480
          gggtgaggca ggagaatctc ctgaacccaa gaggcgaaga ttacagtggg ccgagattgc    39540
          gccattgcac tccagcccaa gcaacaagag tgaaactctg tctcaaaaaa aaaaaaaaaa    39600
          aaaaatctta gaccaggaaa atttttttta agggaggagt attttatcac tggcattgtt    39660
          taggattgct ggcacatgat gctaataaaa agcagactat tagttggttt tattactgtt    39720
          tttgaacttt tttttttttt tttttttttt ttgagaaaga gtctcactct gttgcccagg    39780
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          atgcccggcc ctgtttttga actctctaga gacagtccag ccctttatta cttctcctga    40080
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          ctgaagaata tctctgtcaa tccttttggg actggggaaa ctgaggccca gtgccacgcg    40200
          atgccatttg ttcagggaac attaggtcac ctgctaggtc cccagtcact tgaccttctt    40260
          cccagacagg aagaagctgc tctgggtctg agtcctgact ctctcagtgt cccatgtgtc    40320
          tttgcacatt gaaatgtttt ctgatggttt tttgctgtta tatttacttt taaaaaataa    40380
          ccagcaataa aatgttaggt ttgagaaggt tgaaatgaga attgatttga gttaaactct    40440
          agcagatttt tcttagaaga atgatatcat ctccagccac ctgcaattga tctactctga    40500
          attaagaaag aggcttccat atgttgttta tattttgcac tcttgatatg tttctttaaa    40560
          ttatggtctt gggccaggta tagtagctca cgcctgtaat cccagcacct tgggagtctg    40620
          aggagggagg atcacttgag gccaggagtt cgagacctcg tctctacagt acattttaaa    40680
          aattagccag gcatggtagc attcacctgt agttctagct acttgggagg ctgaggtggg    40740
          aggatggctt gagccagaac tttgaggcta cagtgagtta ttgtcatgcc actgccctcc    40800
          agcctcagtg acagagtgag acctgcctca aaaaaaataa gtaaaaaata aattaaattt    40860
          caatcattag cagtcatcag gatatttaaa tacatttgtt gaatcaaagt tatgcatgtg    40920
          tgtatttttt tttccagaga gttgtttata atgtggattt taatttaact ttaaaaaaat    40980
          tttggctgga ctgttgccca aatggtatca ccagccattt ggttgagaac atatgtcctg    41040
          caggctcttc tgtcactgga gttttgctag ctgacagcca ctggctagag actgtggtca    41100
          gcacagaagc aggcgtggac ttgcgcacgt aagcaggtca atgcaaagcc atcacttctt    41160
          aaaaattctg aaccctgctg tctgagatgg tggtgcagcc aatggagctc tgctctagga    41220
          agcagaagct aattccatgt ctttgtttgc ccttgactag ctaggtgact ttgcacaccg    41280
          ggcttgcctc tcttgttacc ttgtctgcaa agtggaatca tcttttcctt gctggacaga    41340
          aggtggaccc tggacctatg ggctttttga gtttttctcc ctcttagaag gacctctgat    41400
          cctactgagt ttaacaccca tgggttaata attgggaaaa gcaaaggaag cgcttctgtt    41460
          tagataatta tatgcatgtt tttgtctttt tctggctgga aagatgtcca agctactggg    41520
          aaggtctgtg cctacccagg gtagccctct ctggggaggg ctgctgtatc caagatcccc    41580
          tcaccggaat ttgaaaatca accatagtag ggcctgctga cttttgacag ctaatggtgt    41640
          gctgagaatt gtccctccaa agacaccttt ccattccctc gggagagtct gggcagcccc    41700
          tcctgggggc tgggatgctg gctcttccct cagcctccac cccaactgct ctcttccctc    41760
          cttccctccc cagctcccta atttctctca caaggctttg ttccacagca acctttccta    41820
          atgcagtcct ggccagggcc tcttcgcagc ctcattacat aaccttccac agactcctgg    41880
          tccaaggatc accccagaaa gccagtcaga ggtaggcacg cagctggggt ccatttactt    41940
          accttcccca ccccctcgga actcagaagt ggtgcaggaa tttggactcc aagaattaac    42000
          agctccacca ctgtcaccag agccaaaact tcaggatgca tgctctacgt ctgctgctaa    42060
          tttccagctg agagccagtg gcactgtggt tccttaggag ccggttccct gatgccggct    42120
          cctggcccca aatccctctg atccgggctc ctccagaatg tcttgtctcc accatcccct    42180
          ttgaccaatg gtgtctttgc ctggtaatgt cccctttgcc tgatgatggc cctgtcactc    42240
          ctctgtctag cacagaggag gccgtttcat cccttcaagc ctgccctccc ttcaagtctt    42300
          agctcaagtt caccttcttc acagagcctt ctccaatctt cttggctacg tctccgctca    42360
          gctccagcaa cctctgtctc tggcactgat tccttactta gctcagagag tcacagacac    42420
          ttgaggctca ggacaatctg ctttctctct tcttacccat agctttggac catgtgtatc    42480
          tctttgtctc cactcccaaa cccaaccccc agagggcaga gagcatgttg tctgtccctt    42540
          tgctcagcat gaagccctgt gtgtggtagg taggcagagt tgcataactc gtgttgacca    42600
          aggggtcact ttgctctgaa attacccctg tgtccttcag tatttgcata gatagcttcc    42660
          tggccagccc gaatatatcc aagggcatgg cccacctctg ctcctgtttc taggtccctg    42720
          gtggagttag ttcatgcctt cctcataatc tgcccactgg cctggtcctc aaggtcttcc    42780
          cagctgctca gctagagctg ggaaaatggg tcgctccatc ctgtttatgt cattctctcc    42840
          ctgcctggcc cactctcctg cccacaggta tcctgggact gtctgtagga ttagaggaca    42900
          tatgtgcaca tgcttgggca caggacactc acgcagcctc caagcacagc atcaataatg    42960
          cattcggtgc attatagcgt ggaaagctgc tctaaacttt attacacagc ggacatgtct    43020
          gaagcagctc ccaaatccac ccatgagtgt tttgcaattg gcaagcctat tacttgggag    43080
          tccacttttc tctgttcatt aataatagat gcttcctatg gccccagctt ggcaattttg    43140
          atttaaagtg atcttaactg aagagactaa tggatgggtc tgaatttgtg ccttttaagc    43200
          acaaagtatt gctcttaatt aactggattc tatcctttaa gcaggcagag gctttccccc    43260
          aatggcatca ttaatgaacc acatctggac atcttccaaa gccttcttct gtttcaggcc    43320
          aatcacaggt gtgttcctga acacccagga ggctgtaaga gccacatatg cctcccaaat    43380
          acacacaaca tgtgtgcctg gggacacaga gcagtgtgcg aagtcccatt ccatctctct    43440
          ccacttggga gaggatggtt cttccatcta attcatggct caaagtggta aaggagctcc    43500
          cccctcccca tgccatgccc actcagagtc tgcaaatatg tatgtgatat aagagctcgt    43560
          cagttagctg tcatcagtgt ggcacacatt tgaggagtct gactcccctc cagcacaggc    43620
          caatgtgcac tgcactcctt tctttgtgcc tccaccgttg cattgtgcag aagttggggt    43680
          catagaagta ccagagctgt gaaaggagag gccccttctc acctctgccc tggtctccat    43740
          ccccactttc tctaggaagc tggtaggtgc tgacatggga gagaagggag gggagggggc    43800
          caggaacagt ggcttatgcc tgcaatccta gcactttggg aggctgaggc aggaggatca    43860
          cttgaggcca ggagtttgag accaggctgg gcaatgtagc aagaccctat ctctacaaaa    43920
          agaaaaaatg taattagctg ggtgtggtgg tgggcaccgg tagtcctagc tactcgggag    43980
          gatgaggtgg gaggattgat tgagcccagg agtttgaggt tacagtgagc tgtgattgca    44040
          ccactgcact ccagcctggg caacagagct gagaccctat ctctaaaaaa aaagaaagaa    44100
          agaaagacaa gacaaagaaa gaaagaaaga aagagagaga ggaaagaaag gaaaggaaag    44160
          aaagaaaaaa aagagagaga gagagagaag ggaagggaaa gcccagaaga gtagaaggtg    44220
          tggggagagg aggtggccgt cattctgggg ccctcagtgt gcactaccag ataacgcatt    44280
          ctctgtgggc ttttgcacca ttttgcttga gcataaagaa aggaaggctg cccctaaata    44340
          gaaagcactc tggaggcaaa gaaatctggc tccaatcctg gccctgccac tttcccagct    44400
          gaggacttag acaagcaccc ttggacattc tcagagccat cagctgcaag tgggtgctgc    44460
          catacccacc tcattgggca ggcttggggg accaagggtg gtaaatggct cggggtcttg    44520
          catgatgcgg ccacacagca ggtgtgccat ccagatccat ttatttcctt cctttcccca    44580
          aaatcaagtt gtcattaaag tgctagtcca cattaatgaa atctgtagac accaactgta    44640
          ttagttttct gtttgctgct gtaacaaatc atcagaaatt tagtggctta aaccaacacg    44700
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          cctttttcca gcttctaaag gtttcatgca ttccttggct catgatcttc tatagctata    44880
          gaggaaaaaa aatttacatc aatcatcttc aaagccagcc atggcgggat aagtccttct    44940
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          attttacaat attaattgta aagaggtagg atgagtaact aaattaggat acaagtaacc    45900
          agggtcatat ttgctaatac ctttgatcac tttgcactgg atatcttatc agattttcct    45960
          catcagctcc tttagcagca gtgtggcagc atcttatctc attttgtatt tttttgcata    46020
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          gttacagatt ctgacattct tattttcctt ctgtggagag acatgtactc agtgacccaa    46500
          ctcactttag catatgtttg ctcatcattt gtgtagcttg aaggaatcag atattacccc    46560
          ctccccgcta tttggaagca cagatgcaat gccctagaat tgtactgggg gctcaaagag    46620
          aaaagagagt agtaaaatct attaaagggg acaaagacag cctatatact acaagctttc    46680
          tatttttgtg gcagagacgt tgtggtattt tctaagtaaa cagagtcgac ctgcaatatc    46740
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          ttcaacttga agaggagacg acagggaatg tgggatggtt gaatctgcga agggccccct    47220
          gggatgaaga actggcatgt tctgtgtggc tccagggccc tgagcaggac ccatttacca    47280
          aagtctcagg gacacagttt ctagctatag acagaaacat tttctgtcaa tcaaagaggg    47340
          cgaaaataga atgagccccc ttaagaggta gtgagctccc tgtcattgga aggattccgg    47400
          aagagctagg taaccactgt agtgctctca aggggctttt ttctttaaag tcctttccaa    47460
          aaggttctga gagtacgtaa acaataggaa gccaccttgg tgctttaaca caaactctcc    47520
          ccagtgatga ggtttgagcc aaagccagac tggcaagcag agaggaggct tgtgtacaag    47580
          gagttcctcg ggtcaattgc tttttccttg ttctagccag ccagagggct cctgttggaa    47640
          aacaggagac cagggaggcg gaggcctgac caaaccagcc tctgcaggcc agctgggaga    47700
          ccacaactcc cacctgcggg aaaactgaag ggcatctcta tttttagatt gagcaaaaga    47760
          aaataaattt aagtttgagc ctcctttgca acttctaaaa atcatcttta ttgagatgat    47820
          cattcacatt ctataaaatt cccccacttt gagttacaat tcagtggttt tagtcttcct    47880
          tgatgatgtt gatggtcttt tcataaggct cttggaagat ccagaagcct ctgagacaca    47940
          ggtgggtgtg gagggcatag cacagaggca gacttctcat ttcctgggtc tcccctttaa    48000
          tgactctcag agacccctcc ttcccctgcc gctggcttcc accccagggc tgtagagctt    48060
          tgccactttc caagcagaac ttaatttcct cttctgtgtc tacactcttt gtgcttcttt    48120
          cttgccagct ttttctcctt tgcccaccct ccctcccttc ttcccttctt cccttcctcc    48180
          cttcctccct tccttcctgg tatgtgacta atttctgttt caggacatag atgttgtcca    48240
          ggctgttctt cggcctttct gttggatgat ggacattggc attgagagag gctgcttttt    48300
          ctgaaatcat gttttggggc ccaggaccta ggtgtgtgct tctggctttg ttttcttccc    48360
          gatccaaatt ctgatatgtc catttaaatt gatgtagacc cacaggacac tgtgggacag    48420
          atcctcagtg gaacatgact ccgtaacgag agcgttttgt tttgtcaaaa tgagaacata    48480
          ttattgcttt tcatctgatt gtaaacataa tacatgtcta taagacagta taatgagaca    48540
          aaaatgtaga cactaataag agaaaatctc cctaattgta tttgtattct cagagaaagc    48600
          ccttgttggg catatatact ctagtttgtt tgtttgttta cacatatatg tactcttttc    48660
          ttatttataa aaattctgta catgtacatt tctgcaacta ctatttcact tgatgataca    48720
          tagacctctc tagaccagcg tgtacatttc ttcctcctta caaagcagtt ggcttcgccc    48780
          agggtgcacc aggacacagt tttggctctg tccccagggt gtcacgggac caggagatga    48840
          tctcacaggg tctgccatct gccctgcctg gctggaggct gcatcgagag ggccaagggg    48900
          caccacgtgt cgtggacact gtcaaacaag agcctttaga gctttccacg gtctttcttt    48960
          tgcttcccag cattgcttcc ccgctggtgg actctgaatc tagaactagc tccaggcgcc    49020
          tctccaaact cagacggagg ctgcggcatt attataatgc aaatctaggc aaagccctcc    49080
          caataccagg atccagaatg gggtggggcc ctttgcccta aaaagctgtt tggtttgaaa    49140
          atacaaacag gagacagaaa ggtttggcta aattaatgga tgaagtttta acaatggtaa    49200
          ccatagtagg gttcactgac cgccagcgat ggttctgaat acttgacatg tattaactca    49260
          tctaatcgcc acattttaca gacaatacaa aggaggctct gggaggttga atgacttgcc    49320
          caaagtcgca cagctcctaa gtgaaggatt tggagtggac tccgggcagc ctggtctgac    49380
          gccctgcact gcgctgtgct tatctctggc cccaatgccg ccatacagaa gtgtctgggg    49440
          gcactttgtc tctgtcaaag agagaattcg gagatgcgta tgcttgccct ggtgtggcat    49500
          ttctcttttt ttgagacaga atctcactct atcaccctgg ctcactgcaa cctccgcctc    49560
          ccaggttcaa gcaattcttg tgcctcagcc tcctgagtag ctggaattac aggtgtgcac    49620
          caccatgccc agctaatttt ttgtattgtt agtagagatg ttgttttgct gtgttggcca    49680
          agctgatctc gaatttctgg cctcaagcga tccgcccacc tcagcttcca aagtgctggg    49740
          agtacaggca tgagccacca cgcctggccg tgtggcactt tttacgtgtg ttcagcagac    49800
          actgtttatc ttctgtcctt ccaagacagt gctgatcagg tcattcatta cagcagacaa    49860
          ctgctgattt caaacagaat tgccatcctc ttctcccctg cgactttcag agtgtgacct    49920
          cagactcaaa aatcagaagt gaaaacatct taaaaactat caccttttct tcctaatcct    49980
          cctctcccct ccctgtcttc cttgttgtcc ccatccaatg aactatcatg gcaaaaagag    50040
          cccatttctg gccattttct gtggcctttc aaactcccac ctaccccact gcttctgggc    50100
          tcattccctg aaagctgaga cttcggcgca gaaagtgcca ggccctctgt ccccccagat    50160
          cgccttcctt gtcttccctg tgcttgcctg tcacattgtg tgggttccag cgctggaagg    50220
          aatgagaaac agactctctg gttctccttt tgaagtttac cttcactcca ccacttctga    50280
          gaccttccca gaagttgccc cttgtttctc tcccctccag ggctgaccca gagctgcccc    50340
          tcacctcttc ctgctgtcac cccaccgcca tcagggcaga ggttgggaca aagcctctcc    50400
          tactggctcc tgctattctc cctcaggtcc agcctcctct tctccatctt caggagtctc    50460
          cctctccact cacatgtgat gacttcagca cctcgcatca gtccaggaca tcactacttg    50520
          ttcaagtatc ttacccatgc attttttcca gtgacattca cagccaccct gtgagacagg    50580
          agtgtcatca tctccatgtt tcaaatgaag aatctgcagt tcagagaggg caagtgactg    50640
          gcccagcctc aacagccagc cagtggaccc cactaaaccc agggcttctg actgcagtcc    50700
          gggttccctt tccacccaaa tccatggagg gaactgagcc gagaacaggt gtccttcagg    50760
          aagacgtgaa gccaaagcct ccacctccaa actcaggggc ccagggagtc caggcaccca    50820
          tccactcaca aggctggatg tggtgcattc caggagaggg gttgggggca agtggcctct    50880
          ccgtgcaccc atggggatag atgcgcacgt ggcatctcca catcatgagg cctggcttcg    50940
          tgggttagct ccaggtccat ggagaagcca agtagggggc cctccaagct cagctttggg    51000
          cccaggtcag ggtgcaggat agagcaggcc tccctagcat ctgccatgag gccgaggcag    51060
          tgcatcgttc acagggcaca ttcagaaacc acaacctaag agccggtcat cagtccgggt    51120
          tacggctgat ggaagagcag gtgcttccaa gaacccacaa tgctctttgg ccagtggccc    51180
          aaaggtgcct ccaagaggct tcacagcacc cggaggtgct gctgaggcaa cgccctgact    51240
          gtaaggagga ccattcaccc tcagagagcg gccgtgatgc tgttgcgaca gtcctaccat    51300
          ccctcccaac tctcactccc aacagacttc ccactctaaa gctgaactct ccagcaaatc    51360
          acctctcgcc agactctccc ccgactctct ctgggtccac tggaggttcc tcagcctctc    51420
          tgtgccttgg ttttcccagc tgtaaaatgg agcaaagagg gcctgtgtac ccccaaaggt    51480
          gtggttggag cagctcctcc tacattaggg ccttgagtgg ggcttcgtga ttggttgatg    51540
          gaggtctcca aacccaccca gtgccaccga agcctgggac tgcagatgca atgccacagg    51600
          tgtccttcct cagcctgggc agctgcacat catgtgtaaa atgggggtaa taagataata    51660
          acagccgctt gcacctatgt ggctatgagg attaaacaag ataaatgtgt aacagtgcct    51720
          ggctatagaa atatttactc ctgttattaa gggaagaata tgcatggcta aaaagggagg    51780
          gaagatgtaa aagccagtcc gtccccctct agcatattta agggtaatgt tgagttggtt    51840
          tgtggaccat ttgctgccta ttagagccgg aaggtaggga ccccctctca acagcgatgc    51900
          tacaaattat acccattgga ggtcaaccaa aagacaaagc ttattggctg gacctggtgg    51960
          ctcacgcctg taatcctagc actttgggag gccaaggcag gtggatcact tgagatcagg    52020
          agttcgagac cagcctggct aacatggtga aaccccatct ctactaaaaa tacaaaaatt    52080
          agctgggcgt ggtggtgcac gcctgtaatc ccagctactc aggaagctga ggcaggagaa    52140
          tcactagaat ccaggaggtg gaggttgcag tgagccaagg tcatactact gtactccaac    52200
          ctaggcaaca gagggagact caatctcaaa aaaagaaaaa aagacaaagc ttgttaatac    52260
          cagcatattg ttaagggaat aaagtaggct gcagaacagc tggtgtaata tggtgccatg    52320
          tagggaaaat tacaagtgta cacaggagaa gagtctgcaa ggatgtgtcc taagatgtta    52380
          gagtggtttg tttgcttttt tcttttatca ttttgtattt gacttttaaa taaggaccat    52440
          gaatcacttt tataaaatac attctctcca gcccctacta ctcctttaaa gaataagagt    52500
          ggtttgccca agaaaggcag ttttttttgc tctggttttc ttgattctga catcagagga    52560
          aactccttct catctacttg gggctctggg ttcaggggat tcatttcagg cagattaaag    52620
          tggtgaccag ggacatttgt ggacacaggg agggacggga gcaccatcag tttgtctcac    52680
          acaaccactg ccatcctcac tgaaggctgt tgcctgatca aaaaaagtat caggccaggc    52740
          acggtgactc acgcctgtaa taccaccact ttgggaggct gaggtgagtg gatcacttga    52800
          ggtcatgagt tcgagatcat cctggccaat atggtgaaac cccgtctcta ctaaaaatac    52860
          aaaaattagc cgggcgtggt agtgggcgca tagtcccagc tacttgggag gctgaggcag    52920
          gagaattgct tgaacccaag aggcagaggt tgcagtgagt ggagatggcc ccacctcact    52980
          caagcctggg cgaccgaggg agactctgtc taaaaaattt atatatatat tatatatgtc    53040
          aaaaatgggg tagtttttag aactatagta gttctaaaaa caaaggccat ccaagcatga    53100
          cagatttaca agcactttgg ttattccagt agttacaatg gaggatagaa gcttttagtt    53160
          aaaacaaaca acacaacaaa cccagaaacc ttaggtcaaa accaaaattg tcctctcaga    53220
          cacaatctgc gaattttctc atgacagtgg gcattagcca actgacatca gccgcaatca    53280
          tccgtgtgca cacagtggca ccacctcctc ccaaaaagcg gccttcatcc atgctctcat    53340
          acaatcgttg attattgtct ttggattgac gcccagaatt atttcagttt cttcttgcca    53400
          gcatgaatct tttctttctg tatgctcctt atcttctctc tttaatttgg cagttctgct    53460
          tgaaatctgg gtctttcatt agtaatagtt cagtttggtt ccagaacatt ctgtggtgtg    53520
          atgccatgtg accacaagct cacacttcag agctcttcgg gggccagtct taccgagcac    53580
          ctctcagtgg ctgcctgtgt gctgggcgct acttgtggtg ggcaagagag aggaggggac    53640
          acaaaaggag acacagctcc ttcttagaag ctcaaagttg gggaccagct gccacagaag    53700
          agtatcttta gcatcccaga caccaagatc tggccttaca agggtgttta ttaagccttc    53760
          tcagctcttt ttcttttttt tttttttttc agacagagtc tcactctatc acccaggctg    53820
          gagtgcagtg ggaagatctc ggctcactgc atgcaaccac cacctcccgg gtttaagcga    53880
          ttctctgcct cagcctcccc agtagctgag attacaggcg cccaacacca cacccagcta    53940
          atttttgtgt tttcagtaga gacagggttt caccatgttg gtcaggctgg tctcgaactc    54000
          ctgacctcag atgatttgcc cacctcggcc tcccagtgtg ttgggattac aggcgtgagc    54060
          cactgtgcct ggctttgctg ttgcttcagc aaaaagtatg tttgacttga tgacctccag    54120
          ttaccttaga cagaggttct catctaagct ccaactttcc atttccattt tcctcgcctt    54180
          tccccttaac ccctccacat ttctctcaaa atcaccccag ttctgtggcc gggtgcggtg    54240
          gctcatgcct gtaatcccag cactttggga ggctgaggcg ggcgaatcac gaggtcagga    54300
          gattgagacc atcctggcta acacggtgga accccgtctc tactgaaaat acaaaaaatt    54360
          agccggacgt ggtggtggac gcctgtagtc ccagctactg ggaggctgag gcaggagaat    54420
          ggcgtgaacc caggaggcgg agcttgcagt gagccgagat cgcgccactg caatccagcc    54480
          tgggcgacag agtgagagac tccgtctcaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaatcaccc    54540
          cagttctaaa aaatactctt catttttctt ttaaatttca aattatactc attgaaataa    54600
          atcaaaatag catagaataa gcaaaaaaaa tggatcccac ccttcctcac tcccattaca    54660
          tagggctaac catagttaac catttaatta ctaggttttt ttgttgttat tatttattta    54720
          tttatttatt tatttattta tttagagaca gagtctcatt ctgtcaccca ggctggagtg    54780
          cagtggtgtg atctccgctc actgcaacct ccgcctccca ggttcaagca attctcctgc    54840
          ctctgcctcc tgagtagctg agattacagg tgcccgccac cacacctggc taatttttgt    54900
          acttttggta gagacaaggt ttctccacgt tagccaagct ggtctccaac tcctggcctc    54960
          aagttatccg cccaccttcg cctcccaaag tgctgggatt aaggcatgag ccaccacacc    55020
          cagccctcct gggctctctt ttcctttagt tgcacacact cccctgttcc tggagtagag    55080
          ggatttccta gagactgtgg gctccagcct tcacctaaac ccaggactag gatgcctgtc    55140
          ctatcactta tctttataga ttaaagcaaa atagctggac cataagcatt cgagaacaaa    55200
          tggtgaataa ggagaaagtt ctcccaggaa acaagagctt tacttcagtt gggccagtgt    55260
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          tgacaggtct gctgctggtg ccaggatgtc tgggttttta agcctggctc cattacatac    55380
          ttcctgtgtg accttgggca acttactcag cctgtctgtt cctcagtttc ctcagctgta    55440
          tgatgtcggc ataatagttt gttgtgtgaa ttaaatgagg caataactgg aaatgcttca    55500
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          tcagttacct gcgagagatc catttagggg atttttgttt gtttttaacg atagctttat    55740
          tgagatataa ttcatatgcc ataaaagtca ctcttttaaa atgtttccgg tatattcaca    55800
          aggctgtgca ggcttccctg tgcttgattc cagtctgggt ttttaaccta gcgggtaagg    55860
          gggaccagac cagaaccgcg ggccaggcgg cgattccgct gagtcaccgc gggcgcgggt    55920
          gcgcggcggc ggagcccggg accttccttg gctgccccct agcgagggcc gcagggcggc    55980
          ctgagacacc ggccggggcc gccccacggc cgtcggattt agactggaag cttggtccag    56040
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          cgatgctctg ttgggaaggc acccatttga tacagtagcg tagagatggg ttttagcatc    56220
          aaaatatcag aattcaaggc ttgctctctg cttactagct gtgtgaccct gaaaagattt    56280
          ctgaacgtct ctgagcttca gtttcctcat cattccttct cacggggtgg ttgtgagcat    56340
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          tgttattaat aatccaatac tggcaagggg tgttgactga tccccctccc ttccccaagg    56460
          agctttctag aacctgagtt atcattacca aactgtgctg ccttgagtaa gaacgataga    56520
          aggaacagga aggatggtgg caggtgcagg aaggcagatt ggtcctcgcc tccttgcagc    56580
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          ctggggcgtt aagaatcccc agggaggttc tcctgaggga gcagccagtt ggattttgta    56700
          agcagagatt tggctgggga ggagtgagga cgtggggagc agagggacaa aactgtcggg    56760
          aatcctgcct tgagggcagg ggtgtgtgtt ggggggagtt aggtccctgg ggctcggtgg    56820
          ccttgggcaa gtttctaccc ctcaggtctt ttacccatct agggactcca tctgtccacc    56880
          tcacaggtta cagtgagcct ggatgcactg tcatgggcag gtgcccagga aaatggcaga    56940
          catgttccaa atagcaagca gtgttcccca gtgacgtcca gggtcacctc ggaggtgggc    57000
          aagatgcctg gggtttcttg tccaccccac aacacctcag gggacagcca aaactgtccc    57060
          ttcaggtaag ctgcacagaa gacgtgaact ctgctgggaa gaccctcttc tttgggagca    57120
          aaagggaccc agggtctcac ctgcacatcc ctgtccctga gggcctgggg gttcttggag    57180
          gcccagcctt ggcaaaatga ggaagaatgt gagggttgtc caggcccctg ccaggctcct    57240
          tccttagcca agcactcccc ttcctgcaca catacccttc tccctccact gcgtctccac    57300
          tgttgtcaga aaagtcacaa taaaaaggtc cgtattatct agttcccaca cttttaattt    57360
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          tcacccaggc tggagtgcag tggcacaatc taggctcact gcaacctctg cctcctgggt    57480
          tcaagtgatt ctcatgcctc agcctctcaa gtagctgagg ttacaggtac gtgccaccat    57540
          gcccagctaa tttttgtatt tttggtagag atggagtttc accttgttgg ccaggctggt    57600
          ctcaaactcc tggcctcaag tgatctgcct gcctcagcct ctcgaagtgc tgggatttca    57660
          ggcgtcagcc actgcacccg gctccacact tttcacttat taaaagactg tggtgtccat    57720
          caatggatga atggataaac caatgtggac tatccctccc attacccaag gaatgaagac    57780
          ggaactttgc caagatgtgg attcacagtg aaagaagcca gtcaccaaaa gccacgtgct    57840
          atgtgacttc ccttatacga aatatccaga agagatacat ccatggtgac agaaagtaga    57900
          tgagcagctg ggggctggca gaggggagaa gggggagcag ctgtctatga gatccagcct    57960
          ttcttctggg tttggtgaga atgttttgga actagagaga ggtgatagtt gtacaacatt    58020
          gtgaatgtac taaatgccac tgaatcattc attttaaatc gttcgttgta tgttgcatga    58080
          attttaagtc aatcaaaaac aattgtttga aaagggaaaa gccaatgggt agtggcagca    58140
          gtgattggat tcatgattcg attccatggc tatccctccc cttaccctcc agcgtcttct    58200
          tcttttactc tgcactgtca tctttgttcc catctctctc tctctcaacc ctgcagacac    58260
          ttttcccttt ctttgtctgc cttcaccctc cagatttctc tgtctcccta tgaggcatga    58320
          gttgaggctg ggagggtatg attctgaaga aggcactagg agtgactcag ctagcccctt    58380
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          ttcccctaaa atgtgttcgt tacctcccac cccactgcct ctaagtcact gcctgagaaa    58560
          acaggattga ggaaaggaga aaggaagaga gagagagagg aggagagaga gaaagggagg    58620
          aaggctgatg gacttagaaa agcaagaaaa caagtggtct gaggaaaaca gccttggtgt    58680
          gtttattttc ctgtctgtgt atcgcttctc ggccttttgg ctaagatcag gtgtattttt    58740
          ctgtctgtgt gtctcactta gattacaggg atctgtgggt gataacatgt ctggtccagg    58800
          ctgcgtagcc acctcaaggg catgcttatt tatgtgtttt tcaattcact atctttgctt    58860
          gggagtccca ggccaagagg cacagctgcg ccatttgtct attggtttag atatccttta    58920
          tccagttctt ccagagaaat catcctgccc ttggctctgg aggaggtggg cagtagcggt    58980
          cagagagggg agggaaagga aggagccagg tccctggcta ggatgccagg gtcccctgcc    59040
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          aggctcctga gttagaagac acaggctaaa gtagactatc tctccattga aaaacccata    59160
          caaaataaag gttcataaaa aatagaaatt tagaccaagt gctgtggctc acacctgtga    59220
          tcccagcact ttgggaagcc aaggcaggtg gattgcttga gccctggagt tcatgaccag    59280
          cctgggcaac atagcgaaac tccatctcta caaaaaatac aaaaaattag ccaggcatgg    59340
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          cataagaagg gagccctggg gtcaccaaat ggtttggggg gcaaagaact tgaaggttga    59460
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          ggctgtgtga cttggacagg taacttccca gactcctggg aatcataata tctatgatga    59700
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          ctaaagaagg agtctaaaaa ctctggccca tgggccaaaa ttgtccttgt gctaagaata    60780
          attttcacat tattaaatga ttgaaaaata aaataagaat gttttgtgac acatgaaagc    60840
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          ctggagttca tgaccagcct ggacaatatt agtgagactc catctctaca aaaaatacaa    61140
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          accaacagtc gttccctacc catccagtcg gccccgcctg ctgctgcaaa attcacctag    61800
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          acgtgggacc taagatggac atgctgcaag ccacctctaa gaatccaaca taaggcagag    62040
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          gggtgcccca ccacacctgg ctaatttttg tgtttttggt agagacgggg tttcaccatg    62280
          ttggccaggc tggtcttagc tcctgacctc aggtgatctg cctgccttga cctcccaaag    62340
          tgctgggatt acaggtgtga gccatggggc ctagcctcct tccattttaa tgtatgccta    62400
          atctgcccat tgagaatggt tgagacacat tttaggtggc cagggtctac ttagagttag    62460
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          gctctgtgca aaggaatgag ctgatggatg ggggcgcagt gtgtgggcag tgggctgggg    62580
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          gtgggctcct ggattctcac agttcccggg ctccttcaga ggctctctct aaagagagct    62760
          gctctctcta gaacccacac atttagaata taggcaacca ctgcaatggg gacaactgac    62820
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          cagcttcttt tcacaagttc atggagagag gttttccact gagggaatca catctgtctg    62940
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          actgccactg tggcggcccc ggcactggca ccccagccat gattggtgcc ccagccacat    63060
          ctctgctgtg agccctggtt aattaatcat ccgtgtgttg acggggagag gcccgttcac    63120
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          cacccccaac tgagagattc agaaaccaga agaaaatgga aaagcatact gtgctcttgg    63240
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          ccactaaaaa cctagaagaa aatggatgat ctttctgtac catagagcaa tggaataaat    63720
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          aaaccaaaat aaaaggcaac caactggaga agacagttgc cacaaatatg atcaagggtt    63840
          aatgttattc ataaattaat agtccacaca agtcgttaga atgagcactg agacctgaac    63900
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          tttgggaggc caaggcaggc ggatcacgag gtcaggaaat tgcaactata ttttttaatg    64020
          catagactaa gaggctagag ggaaatatca cagatcctta acatacattc ccaaaccttt    64080
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          tacattcatt agaagtcaag ccctcgtacc acacagtatc tgccttttca aatgtgatca    64200
          aaatgttctc ttttgcttca aggccatttt tcataaggca atggcatttt tgcctcttca    64260
          tcagagtcac tgtgtgccct ggaggactga aaacagcaga gccgtgttgg gatgggacag    64320
          ggcagctggg aagattgggc tcattcccta ctaaatgcct cactcctgta ctgcccccat    64380
          agaggaagag gggttcaaat ttattcctca gccagatggc atgtgccccc tctcctggaa    64440
          tctcacgtca cttatgatgg accaaaattc caaaagctga atccatgact gtcaaagtct    64500
          ggtatggcag gatgtcaaca gtaatcattt ctgggcagag ggatgatttt ctcttcccat    64560
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          agcaaagtac tgttttactc aaaatatgaa tagagccagg catgctagca gcttatgtca    64680
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          cggctttgtt gagctgaagc agcctctccc tgctgggact tttggggaaa aagggtatgt    65340
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          gcttggagag gttccaggac tggtttcgac gctcgtttca gatttccatc tgttgaatca    67860
          gggaaggtgt tggattatga ggaatttggg aattaggaaa gtgggtgcag gtaggttggg    67920
          gggaggtgaa ggaagacatg ggcacattac aggaacaggg gctgctcaga ggtgtccgag    67980
          aagctctggg tgaggaggtg agagggagag gggaatgcag cttggcgcag cctccctgcc    68040
          tgaggtcagc catcacgtgg tgatggaaag agggaaatgt gctttctgac ggctccagcc    68100
          agtgctgcca gattcagctc cccagggagg gcagctgagc ggctccaagc taggagatct    68160
          gttttctcct ttgaatcctt cttagaggct gggcatggtg gctcacgcct gtaatcccag    68220
          cactttggga ggctgtggcg ggaggatcgc ttgagcccag gagttccaga ccagcctggg    68280
          caacataatg ggacctcgtc tctacagata ataattttta aaattacctg ggcatagtgg    68340
          catgcaccta tagtcccagc tactcaagag gctgaggcag gaggatcgct tgagcccagg    68400
          aggcagaggt tgcagtgagc caagatccca tcactgcact ccagcctagg caaaagagtg    68460
          agactcccat gtccaattat aataataata aataaatctt tctcagtccc ttcctcactg    68520
          tgtccccctc cactaaactt ttccaccacc tctcccactt ccctcgctcc cgctttccct    68580
          ctccttctct ccccactcca tctttttctt tctctgctgt ttcccacccc ttcctcctct    68640
          ccatcctgca acactgccta ccctgtcccc gccccaccct ggtgctcagg atgtgttaag    68700
          tgagggtggt agcctccaag acctcaaccc cgaaggttag cctgttgaaa ccactctccc    68760
          agctgcccct cggcagttgg tgctgttggg ggaaactggg attgggagcc tcttttcctg    68820
          acaaagagat gaagagttcc ctcaccaggt gcctgggact ggggtgtggg tgtcacagcc    68880
          tatcccagcg catctgtttg catcatgatt aatagtgcta ctttcaactg ggggcggtgg    68940
          ctcacgcctg taatcccagc actttgggag gctgaggtgg gtggatcacg aggtcaggag    69000
          ttcaagacca gcctggccaa catggtgaaa tcccgtctct actaaaaata caaaaactaa    69060
          ccgggtatgg tggtgggcgc ctgtagtccc agttactcag gacgctgagg caggaggatc    69120
          aattgaacct gagaggtgga ggttgcagtg agcctagatc atgccactgc actccagcct    69180
          gggcaataag cgcaaaactc catctcaaga gaaaaaaaaa atagtgctgc tttcagcctg    69240
          ggcacggtgg ctcatgcctg caatcccagc actttgggag gccgatgtgg gtggatcacg    69300
          aggtcaggag tccaagacga gcctggttaa catggtgaaa ccatgtcaag gagagactcc    69360
          ttctctctct ctcttttttt tttttttttt taagacagag tttcgctctg tcgccaaggc    69420
          tggagtgcag tggcaccatc tcggctcact gcaacctccg cctcctgggt tcaagcgatt    69480
          ctgctgcctc agtctcccaa gtagctagga ttacaggtgc ccgccaccac gcccagctaa    69540
          tttttgtatt tttagtagag acagggtttt accatgttgg ccaggctgat ctcggactcc    69600
          tgacctcatg atctgcccac ctcggcctcc cgaagtgctg gctttacacg cacgagccac    69660
          tacgcccaat caactccttc tcaaaagaaa aaaaaatagt gctgctttct ctttcaagtg    69720
          tcctgatttg agtgatagta aatgccaccc tacttataag ggaactacct cagaatgcta    69780
          attgggacat ttttgtagca ctctactatt ggcaataggt gatgctcaca acagcccgtg    69840
          agggtggatg acatccactt cacagatgac aaaggagcct cgtggtcaga ccgtgggctg    69900
          ccggagcagg tccatggctg cagccccaca tgggccatat ttcccccttg tcactgtttc    69960
          caccaagccc ccttggaact tcagttatta aactctcttg ggtggaattc aagttagaat    70020
          cacaacagat gcctcatatg aattgtgcca gtgaaaaatg acattctatt tagaggcagg    70080
          gcagcctggc ttagagtaag tttaaaatat gtgttatgct gcagcaaatg taccatgatc    70140
          ctgtaagatg ttcacaacag gggaactgga tgtggggtat attctctgta ctaacttcgc    70200
          aagttttcta taaatctaaa actgttccaa aataacaagt tcctttaaaa ttaactccag    70260
          gagaccagat gcagtggcta atgcctgtaa tcccagcact ttggaaggct gaggcaggtg    70320
          gattgcttga gcccaggagt ttgaggccag cctgggcaac gtggtgaaat cccatctcta    70380
          caaaaaatac aaaaattagc caggtgtggt ggcgcactcc tgtagtccca gctacttggg    70440
          ggactgaggt gggagaatca tctgagccca ggagtttgag gctgcagtga gctatgatta    70500
          taccactgca ctccaacctg ggcaacagag cgagaccctg tctcaaaaaa caaaaatgaa    70560
          ataaagtctg ggaaagaagt gggttttacc actcttattt tctgaagaga aactaaattt    70620
          aatgtgtaaa gtgaggacaa gttcaccaag ttagtgtttg agttgcctaa aatatgtttg    70680
          ctaaaactat tcaatgcttt cacataaaac atgatcagaa gttctatgcc aaaacatatg    70740
          tgtgtgtgta tatatatatg cactatatat actgtatgca aaaatgcaaa atctaaattg    70800
          ccaacctttt tgaaactgct ctgaagggaa agcatttgaa gataaattgc ttacccaaag    70860
          aacatacttt ccaagaaagc aagtaatact taaggtgttc atagtcctca tcaaattaat    70920
          tcttgctact gaaagcttac aaggagctgt ttttatgtcg ggtgtgacag gtttgacttg    70980
          gcagaaggtg tcactttact aacaacattt taaataagtg acagaagaca agaaactaca    71040
          tgttaaatac cagaacaaag agtgtctaag tggatgctaa gagttgaaat atggctggat    71100
          acctgcccaa gacagctgaa aagtagatga aagttggtta cctataaact agtgcaccct    71160
          aatgaattaa aaggtgttga tgagttaact tgttatgcct tccagataag acatgcaaat    71220
          ggggcttctt cctccttccc tccttccaag gaatttaaca aggagaccaa tgcaaatgat    71280
          aagaactgta gggctcaagc tgggaacaga ttggggaaag ggggaccatc atgcccatat    71340
          agatgcccct gtgccctggc agtcaaggct tctgaaaaat aacgaaaccc agaagtctgc    71400
          atgatgctgc cttatcattt gtccaaagcc ttcttgcggc agtttgcagg ctcttgcgag    71460
          ctccaggacc aaggagctat gttcgtgctg gaagcttgtt taggacgagc tgttctttgt    71520
          gggatgggtg cagccaaggc caggtgtcca gggatggtgt tttaacaaag cgtgtgaggt    71580
          gtctgatctc acagtgcact tgaattccac ttgcattttt ttcatcttct cattctgttt    71640
          catgcacaga accagcccca tcctgaaagt gactctaaat tactcctgcc ccaggtggag    71700
          tgcctttctc agagttcaac agagccttcc tgtcgcccaa gggacaactc cactgaatgc    71760
          ccaggcctaa caaataaaaa ccaaactctg tgctccccca tcctgggcca ttactggttt    71820
          ctctactgct gttggtggta ccaccatcaa cttgtccatc atgaccctgg ccagttcctc    71880
          ccacaaccct ccacagcacc cagggacctc acctccattc catccgacac agacctcctc    71940
          accacaaacc ttggttttgc aacagcagcc ctgagacctt tacaccctcc tcccttcatc    72000
          ctgtccccca ccaaggcccc agagccattc cttaaagcag ggctccacaa actatgagcc    72060
          acaggccaat tctggtaccc agcctgtttt gcacagccag tgaactgaca atgatctttt    72120
          catacaacca gaaaaaaaaa aaaaaaaagc ccaccattct gagtatgtga cttccatgtt    72180
          caagatgtct catgttcaga aaggcccctg gaaaaggagg aagggtatga gctgggcaca    72240
          aagggagacc ctctcagctg agctcctccc atccagacat tttcctggac ttcctatcca    72300
          atgacttccc ttagcttctc atcagccacc cctgcctgcc caggaagctg gcagatgtgg    72360
          ccttttaact gggcacagct ctgttctata tcatatcagg gctctgttcc caaggaaggt    72420
          agagagaatg gacaccaggt ggaccctcag cagtctgtgc cacagaggga gtgtttgcag    72480
          tttccacact aaaagtcccc atgtgcttga cgggatctgt gactacaacg tgatgcttga    72540
          cttttcctca tatgaccaga gccactttgt ccatctggtg caatggtcag ctacctgcta    72600
          ggggccctcc aggattccca gttgattcca tatctgcatc accaccatca gcactaaata    72660
          aaatactcaa gttcctgctg gtgagcatga gcagtgctac attgggccct tcaaccaagg    72720
          tgacaaggac tgaaaataat cactgccact tattgggggc ttctcatctg ccaggcatgg    72780
          tacaaagtgc tttaaataag cattcaacag tttcatgctg acagaagccc tgtgagccag    72840
          tggagctact tccatgccca ttatacaagg gagaaaactg aggcagaggg aggttaggta    72900
          attcggtcag catcacacaa ccaataggtg gtggagccag gatttgggcc ccatctgcct    72960
          gactctctag aggctctgat ctatccagag ttgagtctaa gccatgaata gggcaattag    73020
          aaagcagagg aaacccattc agccaccatg tgcatgagag tgaggaattt ctgtcataca    73080
          gaggggagtg aattcactga gctgagagct gaggaaccac tgatctgatg gctgagacac    73140
          cactgggaag actggagagg cttttctggg catgcattgc caggcacagg agaagctgag    73200
          ggaagatgac taagaggtac tggcaaagaa ctcagaaatt ctgatggaag ctttacatgc    73260
          taccatcaca tccatccatc tatccaccca tccatccacc catatcttcc tccatccacc    73320
          caatcataca tacatccagt catctgtaca ccacccaccc atccatccat ccatccatcc    73380
          atccatccat ccatccatcc atccatccat ccatccattc cttcatccat cccatcatcc    73440
          atccaattat acatacatcc aatcatatat atctgtacat catccattct tccctccatt    73500
          catccatcca tccacccatc ccttccttca tccttctcat catccatcca atcatacata    73560
          tatccagtca tatatctgta catcaccagc tccatctatc catttatcca tccatccttt    73620
          ctttcatcca tcaatcatcc atccatcata catacatcca accatacatc tctacatcat    73680
          tcattcttcc atcgattcat ccaattatcc atctattcct tcctgtatct atcccattat    73740
          ccatttgatc atacatacat catctataca tcatccattc atccaaccat ccattcatcc    73800
          atccatccat ccacccatat cttcatccaa tcaatcatac atacatccaa tcatctacac    73860
          atcacccatc catccatcca tccacccatc catccaccca tccatccatc catccatcca    73920
          tccaatcatc cagtcgtata ttcaattaca catccatcca attatacatt catacatgca    73980
          tctaatcatt caattataca tatacacatc catataatta tacatccaat catacctcta    74040
          tccaattata cattcataca tccaactaat aaattattaa ttcatatatc catccttata    74100
          attatacatc catctaatca ttcagtaatt cacccatcca tccagtcatc tatccaataa    74160
          tacattcatc caatcatcca tccatccatc cacccatcca tccatccacc cattcatcca    74220
          tccatccatc cacccaccca tcatggtttg agccatgatt tactaccatg gtccactgtg    74280
          gacagcccag gtgggattga attgaagaga agcccagggc tgcccccata aacatttggc    74340
          tcctttacat cgatgagaac tagatccaca tgtataaatc ctcatgattt gaaggtgctt    74400
          ttaccaacat tcactcatgg gattctccca gcagctctag gaggtagagt tgaggtcatc    74460
          tcacccattt tacaaatgag gaaacagagg ccctgagagg caggtccaag tccacctgac    74520
          cagaaagaag tggaactggg acttgaaccc agccatcttg ccccttggtc ccgtgctctc    74580
          tagcctataa ctcccgcttc ctggtagggc acctccagga ggaccctatc ggctggcctt    74640
          gggcctgcct ttgagtcttt tgctgtgtgt ggccatcctt cctccctcag gagagtgtgt    74700
          actcccagag cacagactgt atcttctgag cattttgtcc cttcccagta cctagcactc    74760
          agctctgtat acatcaggct ctcaagaagt ctcaagcttc cagagggtaa ggtcttgacc    74820
          tgctctgccc cggatactgc aggatgcatt gataagccca taaaataacc agggcagatt    74880
          gactcccagt ggccaaagta ccacagggaa gggacaattc agtccttcta ggaggaggaa    74940
          gtagttttct aatttctatt aagccaacaa aagctgcctt actaagggca ttattggtgg    75000
          agggtgtgac tgtcaaccac tgtgatcatt tgggcctctc ttgcccaagc ttcccattct    75060
          gaaaggacag ttttcttgta ggtacccatg gctgccattt caaatgtaac tcacagcttg    75120
          tccatcagtc cttggagatc tttctgtgga cgcttgatgg catccaaaca ccacctaatg    75180
          tccacttaga agtaagcacc gtgtctgccc tgagctgact ccttttccaa ggaaggggtt    75240
          ggatctctga gtgttttcct aggtgtctgc ttgttaatta atagcaataa acaaagcaga    75300
          aggttcatgc gtagctgggc tttctggtat ttgctgcccg ttgaccaatg gaagataaac    75360
          ctttgcctca ggtggcacca ctagctggtt aagaggcact ttctcctgtc acccaggagc    75420
          aaacgcacat cacctgtgtc ctcgtctgat ggccctggtg tggggcacag tcgtgttggc    75480
          agggaaggag gtggggttgg tcccttttgt gggtttgtca caaggccgtg ttccaactgt    75540
          ttccatgggg agcaattttc agctccacaa gacactgctc cccagttcct cctgagatta    75600
          aaagggggcg ctggggagag gccgccgttc tgaggcctca ccatgtgtgt tccagaatct    75660
          cccctgcaga cccccgctga ggatggatct gaggaactgg gctctgaaac ctctgatgct    75720
          aagagcactc caacggcgga aggtgggccc cgcttcagac gccccctcca tgcctccagc    75780
          ctgtgcttag ctgtgctttg agcctccctc ctggctgcat ctgctgctcc ccctggctga    75840
          gaaatgtgct cactcattcg gtgctttgca ggacagtgtg gcgggagctg agccctgctt    75900
          cgatgccttg cttgctggtg ctgagcgtgg gcaccttcat cccatgtgtg ctctggaggc    75960
          agccaccctt ggagagtccc gcgcacagct ccacaaaacc ccgctccata cgattgtcct    76020
          cccatacccc cttcaaaagc cacctcttct ctctttcttc aggggccagc aggtcccaga    76080
          gcagccattt ggctgaggga aggggcaggt cagtgcacat ctgatcttgg cttagtatct    76140
          ttcattttgg gggttctggg tgtggcctgg gcctctggac tttggccacg atgtttgttc    76200
          cggcccttct aacctgtcct ttccagacac tcagcatcta ggttattagg actcacatac    76260
          ttcctgacgt gctcctcagt cctgattttg accatcttct cttgcttccc atctgtatca    76320
          gtcaagactg catttggctg taagaaacag aaaccccaac taactgtggc atttacatga    76380
          agaggtttac ttttctcaca taatcagatg cctgaacttg gccagcacct caagggtcac    76440
          tgatgctctc ccgtctttat tttctgtcat ctttagtggt tggattgttg cctcatggtt    76500
          acaaagtggc tgctgcactt ccaggcatca catctgcctt tgaagcagga atgagttgca    76560
          aagtaaagtg gccaaaaggg ccctgaaact aaatgcgtcc ccttaggaaa acaggagttt    76620
          tcttgcaagt ggcagtcttc cacttatgtc tcatcagcca gagctgggtc ttatggccac    76680
          cccttgctgc aggcaaggct aggacattga gcattttgcc ttccagcctc tttagcagaa    76740
          taaatcaagg gagaagaatg ttaataatgg ctttcaagtg actagttggc agtatctgcc    76800
          cgtctgtctc tccatcctcc ccttggaggt tcaaggttcc tttcttagca cttcttcagg    76860
          ctctgcacat tcatttggat cttgtgtctt ggggtgaaaa acttgcccaa gtgtctctgc    76920
          aagcatctac ctttggatga atttggaaag tggctgtcaa gtgcccgccc cttgcttggt    76980
          acaatgctgc atctttagag gatgcagcag gcgtgggcct tgctgctgag gttcttagcc    77040
          tcataagaat atccaggtta gattctcttg gctccttctt agagctagtg atgcaagaca    77100
          cttcctgttc atcttgtcgg gatggttttg caagttgcct gccatcctga gaaagtctac    77160
          aaaacgatgc cagacctcat gccagcttcc caagccttgg ctctcagtgc tccctcaaca    77220
          gtctggaaga atctcccaaa caagtctcaa tgccctctgg accctgtgca ggcgtgagac    77280
          tcaagagcac tggctcccac ccctggtgga gggagccctg ctggggctgg gatcttgcct    77340
          ggttgctctg cctgcaccca agacaaccat aattaaaatg tccttcattg aacttggaaa    77400
          gccttcaaag ctgacaactc cttacgtgta cctggagtgg cctgggagtg tgccagggca    77460
          ttgcttgaga ggaacactga tttggaagcg tttaccttga tgagagactg acagcagctc    77520
          ctggtagccg agctttccct cctgcctctg ctgtgaaggt ggacccatgc gacagtcaaa    77580
          tgcctgactt tggataggac cggacctatt tattgccatg caagggactc tgcatttttg    77640
          aattatgggt catgggcttg gagacagggg ttagagctgg gagaagtctt ggaagtcacc    77700
          tagagaagac actgccattt tgcagatgag gaaactgtcc aatcaaaatg gaccaaggat    77760
          ttgcccaaag tctcacagca aaaccatagc ccccgcccta acccccccag tccccgtgct    77820
          gtctcagttg taattctcgc cttaaggatc aaatagttat gagcaatcat ctggttttca    77880
          gtattctttt aaaatgcctg gggccatgcc cagcagtccc tttcactggg gtttagacag    77940
          ggctgccggg ctttcctggt ggatgagctg ggcagttcat gagccagtag cactcagcag    78000
          catgtcagtg tgcttcctgg ggagctggca gcaggggctt caggccctgc ttcagggctg    78060
          ctttcttgca tatggctgat cccctcctca ctcctcctcc ctgcattgct cctgcacaag    78120
          aagcaaaggt gatgggcatg gctcatcctg gctcctctaa ggtggttctc ggtggtttcc    78180
          agatgtgaca gcgcccttag tggatgagag agctcccggc gagcaggctg ccgcccagcc    78240
          ccacatggag atcccagaag gaaccacagg tgagggtgag ccccagagac ccccaggcag    78300
          tcaaggccct gcccggtgcc ccagctgacc tgcgacagaa gtgagggcac tttgcgtgtt    78360
          tatcctcctg tggggcagga acatgggtgg attctggctc ctgggaatct tgggttgtga    78420
          gtagcttgat gtcttggtgc ccagctacct ccctggctgc ctgccagcct ctcagagcat    78480
          ttagggcctt ctggacttct tctagacgct cctcatcttg cctcagtcag cgcatcagtt    78540
          ccagggagtt ctctgcagga ttttctgggg caggtggtgg cagacccgtg ccttcttggc    78600
          acctgaggtc agccaccctc ctgctcagac tgtccggcac agggccacct cccaaggggt    78660
          ggacccaaag atcacctgag cgcacagagg gtgcagatga ctggaccgca tcttttggtg    78720
          atcttaatga ggtggtccca gaggagctga gacatgtgat ctagcatcca gttctgggac    78780
          tctgtctcct tttcaaacat attcgtgtag gacaggcatg acgagaatgc cttgtcaaca    78840
          cgggtgatgg ggaattgatc ggacagggcg ctgggctcaa ggctgcagtc acccaagagt    78900
          ggctcagctc cccaggccct aggaaacgcc cgcacagcct ggagctcctg gagtcatttc    78960
          cttcatgtct cttcactgca cttacgtaaa gatgccagcc attggtctgg tgatttggag    79020
          ggtgcccagt tgcccaacaa gaaatgcaga agaggcctag acaggatttc atcagcaatg    79080
          gagagcaggg aagatgtgcc cagaaaagag tttcttttcc ttcctaaaga tggtgctccc    79140
          tgcagctact ggggaagcct gcagcgttct ctagggctct gtgtgttgag accagcccca    79200
          ccctggcccc ttctgagtgc atttctgctt tgtgacttga tccgtgaggt cccctgagat    79260
          gggcagaggg gatgtcctcg aagctggggc agagcctcat ccttgaacgt gaaggatgtt    79320
          tgaagaccgt ggcacgatca cgggatgcga tcacggggaa cttcagtttc tctcctcctc    79380
          tcccttcagt tatttcactg ggggaaatcc ctcccctgcc cagaatgaaa actctagcca    79440
          actcttgact tttccatcac tccaaagtaa ttgaaagtac gttagtctcc acagtggcaa    79500
          aacacagtgt gcaaatgcta aataattaga acagccagtc ccatgtgaca gtcaaagctt    79560
          ctaactccat tcaaagttgc cgccattccc cttgggggct ggcggggaag ggaggggtag    79620
          gagaaacagg aaggttctta ctgagtcggt cctggtgtga gccatgtcac actccctgca    79680
          taggtttcaa ggagatactc tttctctctc tctccatggg gaccttattt gaattcttct    79740
          agactcttcc cccagcctgc catctccagc tatcctcccc tgaagagccc ttcctctgca    79800
          ctggattctg gtggccgtgt catctcggcc ctgtgggagt ctgaagatct ggctgcagcc    79860
          tcacctctga ggtcctgctg gttgccacct cttagacatg atctgaggct cccatgcact    79920
          ctctctgacc tgtgcccaca tggggcccac gggaaacatg ctggcaagca aactgtgggt    79980
          gtgcggacag ttctcaggac tgtagcatct gtcctttgct ctgcccccaa agcaaggcca    80040
          gcccatcttc catctgagaa tgggcagatt ctcagtgttc cttggtgggg ccctgatcat    80100
          agaccaccag gtccctaacc agaggggaca tgcaccacat gtcctcaacg tattgacttg    80160
          aaacattgta ctgggactgt gatgggggtg gccatgtagc cactcccacc acccccaagc    80220
          cactctctcc aaggaaatcc tcctaaagat ccctttacac cctccgtgtg gtggggtggt    80280
          tctagagttg ggtgcatgtg tcttcagcta ctgacaatgc agaccttagt tggcacctcg    80340
          ctctggccca tcctatttgc tgttcttggc actccagtga aactccccat gggccatcca    80400
          gttagggtgc agagtggcca cccccttgca ggatcctgcc ttgctggaga gcacagggcc    80460
          ctcctggctc ttgtaaaaca ttccgcaggg tacagagagg ccattggtga tgtgaggtcc    80520
          aacctccact gtgccctccc tccctccttg ttgtttccaa gcagctccct tgctggggtc    80580
          aagcggtggc aaagacagca cagcctccaa tttctgactc acgccaggcc cggctatcac    80640
          agctctgcgc tggtgtgtga cagcaaggtg actcacccag tgccgtggca gtgacagtgt    80700
          ccagggaagc ctccacatgc tctctgtctc aaggactctg gcatttagtg ggatttgctg    80760
          tcactctgag cctttctacc attgccatca ccttgtcaga aactcaggcc gaatctgcac    80820
          tcagagctgt gcccaggcag ttgagccaac actcgctcag tgatgttgtt gcatgacaag    80880
          gcactgtcac cactgggcct cgtgggcagc gcagtgtcgg ctggatggac ccggagggtg    80940
          tctgtgtcat gctagtgcta gtgatgggag ccccctgagc ccattgccta ccctcccatc    81000
          cccttagcag ctgcctgggg acagccaatg gcctgggtgt ttctgaggct accacatggc    81060
          taccaggaac ctcgagaacc tttctctccc ttgcctacag tcttcacaca ggcctgtgct    81120
          ggccagtggt ggggatccag cattcctgtc ttaggtgcag agagtgactg actcattgca    81180
          ggcctgggag ataagactga tggcccaacc agcaacatgt atgcatttct cagaggcagt    81240
          gacctctatc actgccctca ggaaatgctg gtgattctgg tggcctgagg tcaatgcatg    81300
          tcaacgtggc caacttgcct tataaactct tcttctgaac aattgcatgc attgtcctgt    81360
          aacagtgtcc tgttgtttat gatgcagaaa ttggtgtttt taaagcacgt tgattttggt    81420
          actattgatg tggtcaggaa ctttctcagt ctttcttgtt tggggtgagc tgtggcttcc    81480
          taaacaggaa cccaagatac ccccaaaaac tgctcagtag cactgccagc ctccctctta    81540
          ccaagtagca cccattcagg gcattctgtg aaaggcattt acccagaagt tgggaggaag    81600
          gaaacgtaac attttggggc acctaccata tgccaggcac caggctaaac gtgttcacac    81660
          aaattctctt actaaccctc accatccttc tacaagacaa actagtatct tcatctgggg    81720
          ttctagatga ggaaatggag gctcagagag gttgaatgaa tgctggtgcc tggatacgaa    81780
          ctccgtctgc ctgactccac aacccaggca aagtctttcc ttgaacttcc cagcagccac    81840
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          agcctgtgtg tccttgtgga gtggggcatt cagggcccca gtggagaaag tctttcctac    81960
          taggtcatag ccacacctgc atgtgggtgc tgtgcatttt acttagtgaa cttttaccac    82020
          cagcatcctc agcaatgaca tttgcagaga agccagagct gaggcacctt agtattcttg    82080
          ggacgtgact ttcctgaatg ttttagggaa aataccagaa gacacagaga gcttggtttc    82140
          tagcaaacaa taactgtttt gcttttaccc cccttcattt gctgacacat acaccagctg    82200
          aggaagcagg catcggagac acccccagcc tggaagacga agctgctggt cacgtgaccc    82260
          aaggtcagtg aactggaatt gcctgccgtg actttggggt tgggaggagg gacatggggt    82320
          gggctctgcc ctgaaaagat catttaaatg gacccgagcc ctaattcaca aatccaggag    82380
          attctaggga gttggttctt atcaaaggtt ggctactcag atatagaaag agccctggtg    82440
          gtttttttct aataccattt ctgggcaatt cctaaggcat ttagagttct gaaagaccta    82500
          gtccgacctg ggagctgaga atgaatgtct aacaggaact ctaggctggg tatggtgact    82560
          cacaccacta atcccaacac aggcgggccg atcacctgag gtcaggcgtt tgagaccagc    82620
          ctggccaaca tggtgaattc ctgtctcact acaaataaaa aaattagcca ggtgtccatg    82680
          ctggctaaca cggtgaaacc ccatctctac taaaaataca aaaaattagc caggtgtggt    82740
          ggcgggtgcc tgttgtccca gctactcggg aagctgaggc aggagaatgg cctgaacccg    82800
          ggaggcggag cttacagtga gccgaggtcg cgccactgca ctccagcctg ggcgacagag    82860
          cgagactcca tctcaaaaaa aaaaaaaaaa ttagctgggc gtggtggtgg gtgcctgtaa    82920
          tcccagctac tcaggaggct gaggcaggac aatcgctcga acccaagagg cggacattgc    82980
          agggagccga gatcatgcac tccagcctgg gcaacaagag cgaaactctg tctcaaaaag    83040
          aaaaaagaaa ctcaaataca gcgattctca gtgcaggctg ccctctggcc gatccaggag    83100
          caaggcctta accatgtcac ccccaagcga ttgcttttaa actttcttct ctgcagcctt    83160
          caacccttat gattttcttc tcaggtatca gactgctgtg ttcaagaaag acagctttgt    83220
          gtaatcattt atcataaata tcttaagaac tttaaaaatc ctagagattc ctaactttag    83280
          gaaatgggag acctgtgata ctgatataat gtgggctggg cttgttttct gtcatttgct    83340
          agataaatga acttgaaagc ctactgtaaa atgtggaagc ttctagattg caaaagggct    83400
          gggaagatgc tgttcttttc tcctgagtga tgggctctgt ccagtgttca gagctgcctc    83460
          tgaggccgtc tgatcctagg agactctgcc tcgttgaggg aattttgagg cctaactaca    83520
          cattcctgcc cccagagagg tcacagccta tagcaggctg acgtttctca tctcacatgg    83580
          cacagaaagg cacattttca ttcttaggct aacaaagagc ttcaaaaact agaagcttgg    83640
          ctcctgtttc ttttaggtca tgtttttcaa cttaggtaaa actagaggtt ttgataacgt    83700
          atgacctcta gaaatcattg ctttccataa acagaagtgg atctgagttt tttctactga    83760
          tttttagtgc aggctatgtc tacatgccca cagaacatat tccatgcaag agaaaaagcc    83820
          caggccacca tctttgctgg gaacttgact tttgcgctca ctgaatttta agctttctga    83880
          cagcagcctg gaatcatgga gggataaagt acctattagt aagatggaaa aaggtgtttc    83940
          aggatggagc tgcagtcttt tgagagtaag ccatgggaag gcctgtatac gatgggtggg    84000
          cttttcttct gtaagtgtct agagaccagg cctcctgaag agggcatggg ggcttaactt    84060
          acctggacta ctgtgtttac aatactcatt tatctcgaac tcctcctaac ccctgagaat    84120
          tgctacattt aatatttgct gagtacttcc tagcattctc ccaaccaggc tgggtgccgt    84180
          ggctcatgtc tgtaatccca gcactttggg aggccaaggc aggcagattt cttgaggcca    84240
          gaagtgtgag actagcctgg ctgacatcgt aaaatcccat ctctactaaa aatacaaaag    84300
          ttagccgggc atggtggtac acacctgtaa tcccagctac atgggaggag taggaggcag    84360
          gagagttgct actgaggcag gagaattgct tgaacctggg aggtggaggt tgctgtgagc    84420
          cgagatcata ccactgcact ccagcctggg cgacagagtg agcgagagtc tgtctcaaaa    84480
          aaaaaaaaaa aaaagaacgt tctcctaacc tggcttcttc ctccaggggt gtaattaatc    84540
          atgtcagttt cctcattgat acacacacac ccccacacct acacacgctg tacaatcctg    84600
          tatccattac ttttcaaggt acgtttacta tttatgtttg ggatccttgt ctctttttta    84660
          atagtgtttc ttaaagtctt gtattatatc agagtactgt aacatcacag tcaagagcac    84720
          tctagtaagc tctaggagga aagcgcctta tggaaggcag tggagacctg tcctgttggg    84780
          gcggcatagg ggcagcccct gtctctggtc agttctggcg ctcaggctca gggtttcctg    84840
          taggctgctc ttcccagaga ctgaccaagg gctctcataa ggcacctgca gaccctgtaa    84900
          gaagcagaag tcagtgtttc ctgacaccag ttgatacgtt caggatccac tgattaaact    84960
          acctgctgtg tggcatgcat tgtggtcgat gccagaaata ggaattggag gggcccatga    85020
          gcatggccag tatcagactg aaggtgctgc tggaggtgct gctgcgctgt gaccaggcct    85080
          cttggggatg agcccgtggc aaccaccctg cctccgatgg ggtgggccca catgttacct    85140
          gtgtgtgtcc atgaccacac cttcctcccc cacctcatcc aaatttcttt cttttccaag    85200
          cccccgaatc cttcagggct gcaggttttg tttaaagcag agctggtgag ttgcatgggt    85260
          ggttgtgttg cgactagatg gggtgttcaa agagttggga gttaaaaaac ataaagggtg    85320
          cttattagga gaaccaagga gtataattgt cctgttctta atatgcagcc agattaatga    85380
          atgtcacatg aatgaaccag aaaaacatga aatgtgccct tgatcagctg ggttggtgtg    85440
          cagcaagctg tgtgaccaag ggacagcagt gctcctgagg gccgtcactg tctgctgtgc    85500
          agagcccttc ctcccacggg agcctacctc acctgtgcaa ggggcttgtc tgtggtcagt    85560
          gacctggata gatctgaatg gggcttattt tttgaggagt cttatggcag gtctatcagt    85620
          aaagactcta ttcttgatga tcacacattt tggattttcc aaatctatca gaggatgggc    85680
          ttgaggcaga gtttgtagac actagtttca ctggtttcat ttaccaaaaa ggggagcaga    85740
          agtcaagtat ggtggctcat gcctgtaatc ccagaggcag gagaactgct tgagcccagg    85800
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          agcctgggtg acagagcgag accctgtctc aaaaaaaaaa aaaaaaaaga aaagaaaaga    86040
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          atcccactga ccgcgagcct tcctcagcac cgtcccattt gctcagcgcc tcctccaaca    87060
          ggaggccctc gagagccctc ccaggagtgg ggacgaaaag gtggggactg ggccgagaag    87120
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          tgtccacaat ggcccatcag cccacaggag gttggtgggt gccctccacc ggcagggtgg    88260
          cagcttccct cacggtgtct agaactcgcc aaccctccca tgtaggcaca agcagcccca    88320
          ctttgcagat gaggaaacgg aggcccagag aagtgcagta acttgccgaa ggtcactgag    88380
          tagtaagtga cagagccagg tttgggatcc aggtaggttg gctctgaaag acatacctgt    88440
          cctgcatccc acagcaggac aaccctccca ggaggtgctg gagtgtggac tcctaacacg    88500
          gagatgggca gggtacacac agcaggcgac acacacagca ttcagaggtg gcccagagcc    88560
          cacactgtgc ctttggccca gcaccctgcc cccacccgct ctgccttgtg gcaggaagat    88620
          gaggagcaga cacaagatct ccctggtcca catgccgcca cctccctcag cagaggacga    88680
          ggagatccac atgctggcat tgcagggggc tgagcagggc ccatcttgag ccctcaggag    88740
          catgaccaca gcagccccac agggtgggat tggtgtgggg agagtcccaa gtatcaggga    88800
          gaggagagtt ggtgtcccgc gggagacctc atagccacaa ggcaagcttg tccataaatt    88860
          tggggccctt ggaatttcac agttatttgc caagcccaga aatggatgtt actgaagctc    88920
          acagttgcaa gcatctgtta aatttttatt agattttact tttagagaaa actttgaaat    88980
          gctatagata aagaagcctg tgttgaaaag ttaagacaga ggccaggcac ggtggctcat    89040
          gcctgtaatc tcagcacttt gggaggccga ggcaggtgga tcacttgtgg ttagaagttc    89100
          gagaccagtc tggccaacat ggtgagaccc tgtctctact aaaaatacaa aaaaattagc    89160
          tgggcgtggt gacgggcacc tgtagtccca actacggggg aggctaaagc agaagtgctt    89220
          gaacccagga ggcagcagtt acagtgagcc aagatcacac caccgtaccc caagcctggg    89280
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          agaaaaagta tatcctatat cctataacag taggggacaa ataactgacc tgacaggtta    89400
          ctacaatatt tcctgaaatg atgttttctt gactaccagc ctactggagg tgtgtctggg    89460
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          agttaaacag gcttttctgc tgctggactt gtcagaacct ttaacgtact aacagtcatt    89580
          gtgaccctct gagaaggtca caagtgggtt tcccaaactt actcgattct acctgctaac    89640
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          ggatgttgtt gtgccatgga tggtgctggc tgatatgggc aaaggaaaga acacgtgagt    89760
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          cgagaagctc caagagaccc gattgtctgt ggggtagagg gaatatgata ttaaaaccaa    90000
          agaaaaaaat ctatcatcag ttttcagcag tgactgtcaa gagaaggaga agggtgagtt    90060
          agcactgatg ctggcagaca ggccagtggg ttggtttcac cagggagtgt gatgaaggct    90120
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          ctggctgcag tgtggagaca actcacccac ccccgtcctt ggatcttgca ggaggctggg    90600
          tcctcactga gctaccaata tccatggccc tgaggctttt aaaacacctg tccgtggagt    90660
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          gctctaatca gtgaccccag tgtgctatgc tgatactaac aatgtgagac ctagcacatt    90900
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          catttgtcac taaagcacag ctgtcattta aagtgctttg tattttgggg caggcttttt    91260
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          gaattttaat cagtcctgga gcccagaggg catctccagt tgccacatag ctctgagcat    91740
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          acatgggtac gacatccctg ccctggagtt gcctagattc tagggagggg aaagatctat    92040
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          aaaaccaaca atgacaaaaa aagagttaac attggccaga ttaggattca ccaaatagtg    92940
          ttaatattag tttgatttga gactttaatc agaaagcaca tgtgtggtgg gggtgggcat    93000
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          agattcatgt accttgatga tctccatcaa cttactcatg tgaagcaccc ttacaccagt    93240
          ggtctccaaa ttcaggggca caatcacatc taacaggctg gagaaagaac atactagaac    93300
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          tcatataaga agtatgactg gggaggatgg tcactttcct gttcttactg atcagatggg    93420
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          tatttatttt tagttactgt ccttttttca gtttgttttc ctcctccatg tgctgacttt    93540
          tattttgatt ttatttatgt ttatgtttaa gacatccaca cgttcctctg ctaaaacctt    93600
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          agggtggatc acctgaggtc aggagttcga gaccagcctg gccaacatag tgaaaccctg    94140
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          agattgtgcc actgggctcc agcttgggtg acagagcaag actctgtcgc aaaatttttt    94320
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          taacagaaat gcttccagat tgccctgatc tgggtaggac agcatcaggc cacagcaaca    94440
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          gagtcagaaa atggatgtcc gcctatgcat agtgcactaa tgtcctgccg attgattgac    94860
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          ctgataacca gtgcacatag ttcctctgag aggaaatgtc ctcagggaac ttggagtttg    94980
          ggtggggatg tggatttgtg tgcccagcaa gccctcatga ttgtagcaga cacttgtggc    95040
          atctagaagg caaagggtca ccccagtctt aaccgcgttt tgagtcaagg tgcggagtgg    95100
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          ttcatttaca gggggctgat gggaaaacga agatcgccac accccgggga gcggcccctc    95220
          caggccagaa gggccaagcc aacgccacca ggattccagc aaaaaccccg cccgccccaa    95280
          agacaccacc cagctctggt aagaagaatg ttctcttgaa tcttagagga agctgaagct    95340
          ctcagaggta tagccttcat tttaggaggc cttaggccac tgagagtgaa cggcccctgg    95400
          cagctggtca gcaccttgca gttcactaag caccagagtc ttcatttcct tcgcagttct    95460
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          ctgcaacctc cacctcctgg gtttaagcaa ttctcctacc tcagcctccc tagtagctgg    95640
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          aaaaaaaaaa gaaagaaatc gagcctctga gagtttgctt gactgagtct aaccagctca    95940
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          ctcaagcctg taatcccagc actgtgggag gcagagacgg gtggatcacg aggtcaggag    98760
          atcgagacca tcctggctaa cagggtgaaa ccccgtctct actaaaaaat acaaaaaact    98820
          agccgggcga ggtggcgggc gcctgtagtc ccagatactc aggaggctga ggcaggagaa    98880
          tggcgtaaac ccgggaggcg gagcttgcag tgagctgaga tccggccact gcactccagc    98940
          ctgggcgaca gagcgagact ccgtctcaaa aacaaaacaa aacaaacaaa caaaaaaaaa    99000
          cattatttaa aaaagagaca tggaattctt taaatcctaa aaactggtgc tggctgggcg    99060
          tggtagctca cgcctgtatt cccagcactt tgggaggctg aggcaggtgg atcacctgag    99120
          gtcaggagtt caagaccagc ctggccaaca tgataaaacc tctactaaag aagtctctac    99180
          tggcccggcg tggtggctca cgcctgtaat cccagcagtt tgggaggcgg aggcgggcag    99240
          atcaggagat caagaccatc ctggctaaca cggtgaaacc ccgtctctac taaaaataca    99300
          aaaaattatc caggcgtagt ggcgggcgcc tgtagtccca gctactcggg aggctgaggc    99360
          aggagaatgg tgtaaaccca ggaggcggag cttgcagtga gccaagattg cgccactgca    99420
          ctccagcctg ggcaacaaag cgagactcca tctcaaaaaa aaagaagtct ctactaaaaa    99480
          tacaaaaata cagtctctac taaagtctct actaaaaata caaaaattag ccgggcatgg    99540
          cactgcattc ctgtaatccc aggattccca ggattctcct cccagccacg ggaggctgag    99600
          gcaggagaat cgcttgaacc cgggaggcgg agcttgcagt gagccgagat cacgccactg    99660
          cactccagcc tgggtgacag agcgagactc catctcaaaa caaaacaaaa caaaacaata    99720
          acaacaacaa aactagtgct tattcgtcgc tgaccaagct gcccattggc tacatgggtg    99780
          cttcaaacaa agagctgccc ttctccagct ctggccagca ggtatgtgtt acagcgaatg    99840
          ccaggggcag cggcaggggc attcttgtgg gaagcttcca gaccagcagg aaagctaagt    99900
          tctcagactg caggggagca aagcacacct gggcacagag tgaggcctgc agttctcaga    99960
          cttcagtctt tggggagctt gagaaaaatg agcttttcag gccccacccc tagagattct   100020
          gctctatcca ctctcagtgg ggcccagaaa tgtgcacttt acaagtccta ctttcctcct   100080
          tgaaagctcc agagattctg atgcagggtt ccgtgggcca gacttcggaa aacatggacc   100140
          catgagacag aatagcagag tgttgaagtg taacagggac ctgggaagtg cagtaacaga   100200
          agcaaatctg ggggtaaagg acacccagag gaggaaggga cagcatctgc gtggagagga   100260
          gaccccccag cagcttctgg ggtgttggaa aggtgcactt actgctatgc atggcaggtg   100320
          gggaactgta tggcagggca cagcagcatg aagtggcatg gctcatgtgg acagttaggg   100380
          acaagcaggt atggagcagg catcctgttc tggagcccag atcccacaga ggagccaggg   100440
          agctggcagg agccctgaac tagccgaaca gctgaacatt caccctgtgg agaaagggtc   100500
          agaagcgtcc aggcttgagg gcacagctgg gtcccgtcac tgtgtcaccc ttatttagga   100560
          taaaggccct aaagaattgc actagagatt ggcaaagcat atctaccacc tcctggagcc   100620
          accctggctg cagggattat aattatatcc attttcaaat taaggcctct gagctcagag   100680
          aggagaagtg acttgtctga gaccacacag cttgttggag cccatctctt gacccaaaga   100740
          ccgaggggcc gagttggcca cctctctggg aactggtgtt gtatagtggt tgatggtttt   100800
          ccattgcttt cctgggaaag gggtgtctct gtccctaagc aaaaaggcag ggaggaggag   100860
          atgcttctcc agggcggccg cctcctgctg ctgtagctgc gcttccaacc tggcttccac   100920
          ctgcctaacc cagtggtgag cctgggaatg gacctgcggg acgggcagcc cccagggcct   100980
          tttctgaccc ccacctgagt cctggcttca ctcccttcct tcctccccag gtgaacctcc   101040
          aaaatcaggg gatcgcagtg gctacagcag ccccggctcc ccgggcactc ccggcagccg   101100
          ctcccgcacc ccgtcccttc caacccctcc agcccgggag cccaagaagg tggcggtggt   101160
          ccgtactcca cctaagtcgc cgtcttccgc caagagccgc ctgcagacag cccccgtgcc   101220
          catgccagac ctgaagaacg tcaagtccaa gatcggctcc accgagaacc tgaagcacca   101280
          gccgggaggc gggaaggtaa gagaggctgg ctgcgcgtgg agatgtgggg ggctgcgcct   101340
          ggaggggtag ggctgcgcct ggaagggtag ggctgcgcct ggaggggtag ggctgcgcct   101400
          ggaggggtag ggctgcgcct ggaggggtag ggctgcacgt ggaggtacgc ggctgaacgt   101460
          ggagccatgg ggctgcgcac ggagacatgg ggctgcgcgt ggaggtgcgc ggctgcgtct   101520
          ggaggtatgg ggctccccgc acctgggctc ggctaccacc cccgcataac accccggtcc   101580
          catccagacc ctcttcaagg aaatttagtt ctttattggg ctctccacta cactgagagt   101640
          gctctcctca ggcgagagta cgttctggct cttctcttgc cccttcagcc cctgttaatc   101700
          ggacagagat ggcagggctg tgtctccacg gccggaagct ctcatagggc acccacaggg   101760
          gctccccacc ttccttctgg gtagaacacg ctgctacccg taggtgggca tctccactta   101820
          tgggccatct gcttaggttg ggttcctctg gattctggga agattggggg ttctgttttc   101880
          atcagctgat tcttctgggg gcaagtgggt gctcgccagc tctccagctt cctaaaggtg   101940
          gagaagcacg gacttccagg ggcctggcct ggaccccttt ctctgctcct gtccctgtgc   102000
          ccctcatctg ggtgcgttag gctgacatac aaagcaccgc agtgaaagag cagcagtgtg   102060
          cctcctcacc agccagatgt gggcggtggg tatcttccaa ggcctctctg tggcggtgcg   102120
          tagccacctc cgccctgcgc cgccagggtc ttctctctgt gtgtgctcct ggtggctctg   102180
          cacacgctca tcttataaga acaccatggc ggctgggcgt gatggctcat gcctgtaatc   102240
          ccagcatttt gggaggccga ggggggcgga tcatgaggtc aggagttcga gaccagcctg   102300
          agcaacagag tggaacctcg tctctactaa aaatacaaaa attagctggg cgtggtggta   102360
          gcgcatgcct gtaatcccag ctactcagga ggttgaggca ggagaaccgc ttgaacccag   102420
          gaggcagagg ttgccgtgag ctgagatagt gccattgcac tccagtctgc gcgacagagt   102480
          gagactccat ctcaaaacaa gaaaagaaaa aagaaagaaa gaaaagaacg ccgttgctta   102540
          gggcccagcc tgatgacctc atatttcact taatcacctc tctaaaggcc ctgtctccaa   102600
          atagagtcac attctaaggt acggggggtt agggcttcaa catatgaatt tgtggggacc   102660
          acagttcagc ccaggacccc cttcccacca cccagcagag ctggggaagg gtgaagagga   102720
          ggctgggggt gcagaggacc acggctcact ctgaggctgc agatgtgctg ggccttctgg   102780
          gcactgggcc tcggggagct aaggggcttt ctgaaaccct gggcctgtgt gtcagcttgc   102840
          cgcccccacg caggcgctct ccacaccgtt gaatttcttt tttttttttt tttttttgag   102900
          acggagtctt gctctgtcgc ccaggctgga gtgcagtggc cggatctcag ctcactgcaa   102960
          gctccgcctc ccgggttcac gccattctcc tgcctcagcc tcccgagtag ctgggactac   103020
          aggcacccgc cacatcgccc ggctagtttt ttgtattttt tagtagagac ggggtttcac   103080
          cgtgttagcc aggatggtct cgatctcctg acctcgtgat ccacccgtct cggcctccca   103140
          aagtgctggg attacaggct tgagccaccg cgcccggccg aatttcttat cacttgggcc   103200
          tgagcctggg ccatgtggag ggagggtggc caccagtgca tgtgagcacc ttgcctcaaa   103260
          ccctgccacc taccctggcc caggcttcga tgcaggagcc cccctgcccc tgaacaagcc   103320
          tgtgggtgca gcatcgcatc ccgtcaggat ggaaatggac ggttgggtta aaagagatgc   103380
          atgtgtagac cctgcctctc tgcatcaagc ctcctttgag tgcccctgcg tgccagaccg   103440
          tgcatagagg tggagaagac tcagctgtgc cccggagcac ctcctctcat cgaggaaagg   103500
          acagacagtg gctcccctgt ggccgtgggg acaagggcag agctccctgg aacacaggag   103560
          ggagggaagg aagagaacat ctcaggatct ccctcttgat ggcaaatgat ctgggttaaa   103620
          ttaaaagtcc ggcctctccc tgcttaggca tgtggagctt gtagtggaag agggtctctg   103680
          gaccctcacc taccacaatg gcctggttag aggccttggg gaaataactc acaggcgacc   103740
          cagggcctct gtcctgtacc acagctgagg gaaactgtcc tgcgcttcca ctggggataa   103800
          tgcgctccct cgtctccaga ctttccagtc ctcattcggt tctcgaaagt cgcctccaga   103860
          agccccatct cgggaccatt gtgaccttca ttctccaggg tgcctggccc tggtgctgcc   103920
          caagaaccca gaggggccct cactggcctt tcctgccttt tctcccattg cccacccatg   103980
          tacccccatc ctgctccagc atccagactg ccatccacgc atacccagga tctcctcaag   104040
          tcacatgaca ggcagtaccc tcaaagtgct cccttccccc cagtctgaat ctgctgctcg   104100
          ctgtctgggg ttccccgccc atgcaccccc gggggcccct gggttctgcc atgccctgcc   104160
          cagtgtccca cagcagggaa tgtccttctc tccttatctc ttcccttccc ttaaacccaa   104220
          gttcagttgc catctcctcc aggaagtctt cctggatttc cctctctctt ctcaaagccc   104280
          ctgaaaaccc tgacgacact gaacatgcgt gtgctgctcc ctagtctggg ccgtgactga   104340
          gggtgaaggc cgagtctcac gcgtttttgt agcccccaca agactgcgca ggtggccggc   104400
          cctcactgaa tgcggggtta atttaactcg ggctctgtgt gagtggatga ttcaggttgc   104460
          cagagacaga accctcagct tagcatggga ggtagctccg ctcttgaccc tgagttcatc   104520
          tgaggttgac ttggaaggtg tgggcaccat ttggcccagt tcttacagct ctgaagagat   104580
          cagcaggaat ggggctgagc agccaagaca gctttccatc cagaactgtc cctcccactc   104640
          tgtgactgcc ctgcctgtgc ccatgagggg tgagagtcag gcgacctcat gccaagtata   104700
          gaaaggggca cggccgggcg cggtggctca agcctgtaat cccagcactt tgggaggccg   104760
          agacgggtgg atcacgaggt caggagatcg agaccatcct ggcgaacatg gtgaaacccc   104820
          gtctctacta aaaaatacaa aaaactagcc gggcgaggta gcgggcgcct gtggtcccag   104880
          ctactcggga ggctgaggca ggagaatggc gtgaacccgg gaggcggagc ttgcagtgag   104940
          ctgcgatctg gtcactgcac tgcagcctgg gcgacagagc aagactccgt ctcaaaaaaa   105000
          aaaaaaaaaa gaaaggggca gacagggtcc caggttacga cgtcatcacg ctgggcggag   105060
          acggcacatc caaatgtact aaagggttaa aggagaaagg gtgactttat ttttcttgag   105120
          atattttggg ggacgaagta tggaaaagtg gcagaggaca cagtcacagc ctcccttaaa   105180
          tgccaggaaa gcctagaaaa attgtctgaa accaaacctc agccatcaca aagaccaaca   105240
          catgaatctc caggaaagaa gaaaaaaaag tcatacgggg tccacgcaca agggccttta   105300
          aaacgacccg ctggagggtc tcaggcctcc tcctcctcct agactggcct gaagtctcca   105360
          cgaggttttg ctgagacctt tgggtccctg tggcctcatg tagtgcccag catacagtaa   105420
          gtgctcaata aatgtttggc tacaaaagag acaaagctgg aggagtctga agaatcactc   105480
          agtcctgccg gaacagatgc tcacactgaa gacagaagag caggagccaa gtcaggtttg   105540
          ggaacctgta gaggctgaaa accaccgcag atcgctgtaa atcgtttggg aacaaaacag   105600
          aaaacgtctg ttttctcctt tgtgcttgtc tctgttttcg ggatgtgcta cagtgaacat   105660
          gtattgcttt gggggcccca aatggaatta tttttaaagg aaaatgcaga tgatcgggtg   105720
          gccacactgg agcactgact gggtaggggt ggagattgca gggaaggaag aagagctggg   105780
          tgggatgcca ggcaggaaaa gcccatagac ccccaccgat cttgtggtga gccgtgggca   105840
          gcggtgttcc atcctaactg caaaagggag cacctggggg gaagagggga ttcttttaaa   105900
          caccattcca gtgcccgagc cccccggacc tgttgtcatc ttgggttggc ttcccctggg   105960
          tgactccagt gtgcagctgg ctgagactca gtgaccctgg gttcttactg ctgacaccta   106020
          ccctcaacct caaccactgt ggcctcctgt gcaccctgat ctccagtgac tcattttcca   106080
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          tgtctggcct gcgagggtgg gggtatgtcc agacacagag acaaaggacc agcttttaaa   106260
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          ggcagaagga tcacttgagt ccaggagttc gagaccagcc tgggcaacat acggagaccc   106380
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          tattttttgc agagatgtgg tttcactgtg ttgcccagga tggtcttgaa cgcctgggct   108360
          caagtgatcc tcctgcctca gcctcccaaa ctgctggtgt gagccaccat gcccgacctt   108420
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          gacaattata gagaactgag tattctaaaa atactttctt tatttatttt gagacagagt   109020
          ctcactctgt catccaggct ggagtgcgat ggtgcaatct cggctcactg caacctccgc   109080
          ctcccaggtt caagcaactc tcctgcctca gcctccctag tagctgggat tacagacgcc   109140
          caccaccacg cctggctaat ttttatattt gtagtagaga cagggtttca ccatgttggc   109200
          caagctggtc tcaaactcct ggcctcaggt gatctgcctg ccctggcctc ccaaagtact   109260
          gggattgcag gcctgagtca ccgtgcctgg ccttaaaaat acattatatt taatatcaaa   109320
          gccccagttg tcactttaaa aagcatctat gtagaactta tgtggaataa atacagtgaa   109380
          tttgtacgtg ggatcgtttg cctctccttc tcaatcaggg ccagggatgc aggtgagctt   109440
          gggctgagat gtcagactcc acagtaagtg gggggcagtg ccaggctggg accctcctct   109500
          aggacagatc tgtaactctg agaccctcca ggcatctttc cctgtacatc agtgcttctg   109560
          aaaaatcttg tgtaaatcaa atcattttaa aggagcttgt ttaaaggaca gtgtaaataa   109620
          ttctgaaggt gactctaccc tgttatttga tctcttcctt ggccggttga cttgacagga   109680
          catagacagg ttttcctgtg tcagttccca agctgatcac cttggacttg aagagaaggc   109740
          ttgtgtgggc atccagtgtc caccccgggt taaattccca gcagagcatt gcactggccc   109800
          tgctgagcct ggtgaggcaa agcgcagctc agcaagcagg cagcgctgga gacaggccaa   109860
          gcctgggcca gcctgggagc caactgtgag gcacggggct gtggggctgc aggcttgagg   109920
          ccagggagag agggctgggc tctttggagt agccttgaga gacctgaacc caaacaaaac   109980
          cagatcaagg tctagtgaga gcttagggct gctttgggtg ctccaggaaa ttgattaaac   110040
          caagtggaca cacaccccca gccccacctc accacagcct ctccttcagg gtcaaactct   110100
          gactcagaca tttctcccct gactgggagt tccctggatc caaattggga gcttgcaacg   110160
          ctttgttctc tcccttgatg gtttttgtca gtgcctcccc agagccgaag tgtaatatat   110220
          atgtttctgt agctgagaaa ttcaatttca ggattctgat ttcataatga cagccattcc   110280
          ccttttctct cccttctgta aatctaagat tctgtaaagg atgttgactt aatgtgacaa   110340
          ttggcagtag ttcatgtctg ctttgtaaat acccttgtgt ctattgcaaa atctcataaa   110400
          ggcttgttga cttttttgtg gggttagaac aagaaaaagc cacatggaaa aaaatttctt   110460
          ttttgttttt tgtttgtttg tttgcgacag agtctcactc tgtcgcccag actggagtgc   110520
          agtggcacga tctcggctca ctgcaagttc tgcctcctgg ggtcatgcta ttctcctgcc   110580
          tcagcctcct gagtagctag gactacaggc gcctgccatc acacctggct aatttttttg   110640
          tattttttag tagagacagg gtttcaccgt gttaaccagg atggtctcga tctcatgacc   110700
          tcatgatctg cctgccttgg cttcccaaaa tgctgggatt acaggcgtga gccaccgcgc   110760
          ccagctggaa aaaacatttc tatgtatgtg acagacactg agttattgct taatgtcctt   110820
          tgattcattt gcttaatttc ttttatggat tagtacagaa aacaaagttc tcttccttga   110880
          aaaactggta agtttccttt gtcagataag gagagttatg taacccatga catttccctt   110940
          tttgccttgg cttctaggaa gctcaaagct aaatggaatg atcactcttg taattgtcag   111000
          tattgatgcc ctccccttct tctaatgtta ctctttacgt tttcctgttt tattattgtg   111060
          agtgtgtgtt ttctaattct aagctgttcc cactcctttt tgaaagcagg caaatcggcc   111120
          gggcgcggtg gctcaagcct gtaatcccag cactttggga ggctgagacg ggcggatcac   111180
          gaggtcagga gatcgagacc atcctggcga acacggtgaa accccgtctc tactaaaaag   111240
          tacaaaaaaa ctagccgggc aaggtggcgg gcgcctgtag tcccagctac tcgggaggct   111300
          gaggcaggag aatggtgtaa acccgggagg cggagcttgc agtgagctga gatccggcca   111360
          ctgcactcca gcctacgcga cagagcgaga ctctgtctca aaaaaaaaaa aaaaaaaaga   111420
          aagcaggcaa atcttcttct aagacttatc cagtgaaaag ttatgaataa aaaatgatca   111480
          tcaagtctac aggtgctgag gctactacag aggctgaggc cagaggacta cttgagccca   111540
          ggaatttgag acctgggctg ggcaacatag caagacccca tctccattaa aactattttt   111600
          tattaaaaaa ataatccgca aaggagttta tgtggggttc cttaaaatcg gagggtgaca   111660
          tgaattgatt caaagacttg tgcaaagggc gacagcaact ccttgagaag cagtatgaga   111720
          aatcctgtcc tacctcctcc cccagctcca gcctgggctg aggcactgtc acagtgtctc   111780
          cttgctggca ggagagaatt tcagtgttca ccaaaaagta gtattgtttt tattaggttt   111840
          atgaggctgt agccttgagg acaacccagg acaactttgt tgtcacaaag gtagcctgcg   111900
          gctacgggaa ctctgagatc tagattcttc tgtggctgct tctgacctga gaaagttgca   111960
          gaacctctgt gggcctcaca tggcctcctt gtcctttatg aggggatggt gggcaagaaa   112020
          ggtgatgtga cattagagat ttatccatct ctaagggagg agtggattgt acgttgaaac   112080
          accagagaag gaattacaaa ggaagaattt gagtatctaa aactgtaggt cggacactcc   112140
          tgtattgatt gcagcactat tcacaatagc caagatttgg aagcaacacg agtgtccatc   112200
          agcagacgaa tggagaaaga aaatgtggtt catatatgca atggagtatt cagccatgaa   112260
          aaagaataag attctgtcat ttgaaacaac atggatggaa ctggaggaca tcatgttaag   112320
          tgaaataagc cagacagagg gacagacttc acatgttctc acacatttgt gggagctaaa   112380
          aattaaactc atggagacag aaagtagaag gatggttacc agaggctgag aagggtggag   112440
          gggagtgggg agaaagtggg gatggttaat gggcacaaaa acatagttag catgaataga   112500
          tctagtattg gatagcacaa catcgtgact acagtcaaca ggaatttata gtacatttta   112560
          aaacaactaa aagagtgtaa ttggaatgtt cataacacaa gaaatgatca gtgcttgagg   112620
          tgatggatac cccatcaccc tgatgtgatt attacacaat gtatgtctgt ttctaaatat   112680
          ctcatgtacc ccacaagtat atacacctac tatgtaccca tataaattta aaattaaaaa   112740
          tttataaaac acacataaat aagtacattc aaatgtaggc tggacactgt ggttcacacc   112800
          tgtaatccca gtgctttgag aggctgaggt gagagaatca cttgagccca ggagtttgag   112860
          acctcatcac cacaaagaat ttttaaaaat tagctgggtg ttgtggcaca taccggtagt   112920
          cccagctact tgggagacgg aggcaggagg atcgcttgag cccaggagtt taaggctgca   112980
          gtgagctacg atggcgccac tgcattccag cctggatgac agagtgagac cctgtctcta   113040
          ttttaaaaat aataaaaaga ataaataata aaaataaatt aaaatgtaag tatttgtatg   113100
          ttagaaaaaa tacacccatc agccaaaggg gtaaaggagt gatttcagtc ataatcagat   113160
          gcaggataag ccagcaatgc agtttctttt attttggtca aagaaataag caaaacaata   113220
          ttgtaaacac ccagtcagtg ctggcagcaa tatgaggctg gctctctcac cagggctcac   113280
          aggggaaact catgcaaccc ttttagaaag ccatgtggag agttgtactg agaggttttc   113340
          gaatatttat aactttgacc cagaaattct attctaggac tctgtgttat gaaaataacc   113400
          catcatatgg aaaaagctcc tttcagaaag aggttcatgg gaggctgttt gtatttttct   113460
          ttctttgcat caaatccagc tcctgcagga ctgtttgtat tattggagta caaaatggaa   113520
          tcaatacaaa tgttggctag cagggggaaa atattcacaa aatggaatgg aacatattat   113580
          taaacatagt gcttctgatg accgtagacc atacagaatg cttaggatat gatatcactt   113640
          cttttgttct tttttgtttt ttgagacaaa atctccttct gtcacctggg ctggagttca   113700
          gtggcacgat ctcagctgac tgcaacttcc atctcccagg ttctcctgcc tcaacctccc   113760
          aagtagctgg gactacagtt gcttgccacc atgcccggct aacttttgta ttttttacta   113820
          tagacagggt ttcaccttgt tggccaggct gttctcgaac tcctgacctc cggtgatcca   113880
          cctgccttgg cctcccaaag tgctgggatt accggtgtga gccaccgcgc ccagcctagg   113940
          atatgatatc acttcttaga gcaagataca aaattgcatg tgcacagtaa ttctcccaag   114000
          tttaggtaca cagggatggt tacatctaaa cgagacttaa aggaaataca aaaaatgcaa   114060
          tcctgattgt gttagggtgg taagaaaacg gttttgtttt tgctttgatg agctgttttt   114120
          taaaattgtt atattttcta ataaaaatac atagtgtgtt tgaaggaata taaaagatta   114180
          tgaagagatg agttagatgt tgattcatat tgaagattca gatgagtaaa attaaggggg   114240
          aaaaacggga tgaaccagaa gccaggctgg agtcccagtc ccagacccga cagcccaggc   114300
          tgatggggcc tccagggcag tggtctccac ccagcattct caaaagagcc actgagctct   114360
          tgccattttc aagatttcag aaaccacctt ggcatggctg gtctttcact gggatctcca   114420
          cttggcaatt atttacatct gagacgaata aaaaccaaag tgctgagatt acatgcgcag   114480
          tggctcaggc ttgtaatccc agcactttgg gaagctgagg tgggctgatt gcttgagccc   114540
          aggagtttca gaccatcctg gacaacatag cgtgacctca tctctacaaa aaatacaaaa   114600
          aaattgccag gtgtggtggc atgtgcctgt ggtcccagct acttgggagg ctgaagtagg   114660
          agaatccctt gagtccaggg aggtcgaggc tgcagtgtgc cgggaagatg tcactgcact   114720
          ccagcctggg ggacaaagtg agaccctgtc tcactaagaa aaaaaaaaaa aaaaagcact   114780
          gtttccagag ttcctgaggg gaaggtcacc gggtgaggaa gacgttctca ctgatctggc   114840
          agacaaaatg tcaagttttt ccaactccct aaaccctggt tttctatttc atagttttta   114900
          ggcaaattgg taaaaatcat ttctcatcaa aacgctgatt tttcgtacct cccgggtgtc   114960
          tacagaaaga accttccaga aatgcagtcg cgggagaccc atccaggcca cccctgctta   115020
          tggaagagct gagaaaaagc cccacgggcg catttgctca gcttccgtta cgcacctggt   115080
          ggcactgtgg gtgggagggg gctggtgggt ggatggaagg agaaggcact gcccccttgc   115140
          agggacagag ccctcttaca gaggggacac cccgcatttg tcttccccac aaagcggcct   115200
          gtgtcctgcc tgcgggctca gggcttctta aacctggctg tgtgtcagaa tcaccagggg   115260
          aacttttcaa aaccagaggg actggaaaga ctcctccaga tttgaattct aggttagggc   115320
          tggggtctga gattttaaaa atccacaggt gattcccatg cccaacaggc ttgagaacag   115380
          ccacaggaag ttctctggga atgttccggt gggtctagct aggggtgagt ggagatgcca   115440
          gggaacttcc tgttactcac tcatcagtgt ggcctaacac gtttttcact gaccccaggc   115500
          tggtgaacgc tcccctctgg ggttcgggcc tgacgatgcc atccttttgt gaagtgagtc   115560
          cctgcccctg aggacctgca atcccagctt cgtaaagccc gcggggaatc actcacagtt   115620
          ccgggatgcc ttcggggcag ccctctctct gtcccttcag ctcccctggg gtgtgactca   115680
          atctcccgcc actccccaga ctgcctctgc caagtccaaa agtggaggca tcctttcgag   115740
          caagcaggcg ggtccagggt gacgcgtgtc actcatcgaa aatggaggcg tccttgtgag   115800
          aaagcaggcg ggtccagggt gacgcgtgtc actcatcgaa aatggaggcg tccttgtgag   115860
          aaagcaggcg ggtccagggt ggtgtgtgtc actcatcaaa agtggaggca tccttgcgag   115920
          caagcaggcg ggtccagggt gacgtgtcac tcatcctttt ttctggctat caaaggtgca   115980
          gataattaat aagaagctgg atcttagcaa cgtccagtcc aagtgtggct caaaggataa   116040
          tatcaaacac gtcccgggag gcggcagtgt gagtaccttc acacgtcccg tgcgccgtgc   116100
          tgtggcttga atttttagga agtggcgtga gtgcgtacac ttgcgagaca ctgcatagaa   116160
          taaatcctcc ttgggctctg aggatctggc tgcgccccct gggtgaatgt agcccggctc   116220
          cccacattcc ctcacacagt caactgttcc cagaagcccc ctcctcatgt tctaggaggg   116280
          agtgtcccag catttctggg tccccaggcc gtgcaggctg cgtgtacaga atagggtgtc   116340
          tgacggaccc tctctccagc ccctgcctgg gaagctgaga atacccgtca aggtctccct   116400
          ccactcacac ccagccctgt ccccaggagc cccatagcgc attgaaagtt gggctgaagg   116460
          tggtggcacc tgagactggg ctgccgcctc cacccccgac acctgggcag gttgacgttg   116520
          actggctcca ctgtggacag gtgacccgtt tgttctgatg agtggacacc aaggtcttac   116580
          cttcctgctc agctgtgcct cctatgtgtt caaggcagga gcggattcct aagcctccaa   116640
          cttatgctta gcctgcacca ccctctggca gagactccag atgcaaagag ccaaaccaaa   116700
          gtgtgacagg tccctctgcc cagcgttgag gtatggcaga gaaatgctgc ttttggccct   116760
          tttagatttg gctgcctctg gtcagaagcg gtggctcatg cctgtaatcc cagcactttg   116820
          ggagatgaag acggtaggtt tgcttgagcc caggagttca agtccagcct gggcaacagt   116880
          gagacccctg tctctacaaa aaaaatttaa attacccagg tgtggtggtg tgcacctgta   116940
          gtcccagcta cttgggaggc tgaggtggga ggatcacctg agtccgggag gcagaggttg   117000
          taaggagcca tgatcgcgcc actgcacttc aactgaggca acagagcgag actttgtctc   117060
          aaaaaacaat ggtataataa ttttaaaata aatagatttg gcttcctgta aatgtccctg   117120
          gtgagattcg ggactcagat cctcaagtcc cactgactca cccgatgagc tgaggcttca   117180
          tcatcccctg gccggtctat gtccacgggg caccggaggc tcctctccca ccagcagtct   117240
          tggtgagctg aaagcaaact gttaacaccc tggggagctg gaggtatgag accctcgagg   117300
          tccaccccaa gggaggcgtt gatttttgag agcaatcacc tgaccctggc tggcagtacc   117360
          aggacactgc tgtggctctg gggcgggctg tctccggaaa atgcctggcc tggggcagcc   117420
          acccgcatcc agcccagagg gtttattctt gcaatgtgct gctgcttcct gcactgagca   117480
          cctggatcct ggcttctgcc ctgaggcccc tggagtccca caagtagcaa gcgcttggcc   117540
          tgcggctgct gcatggggct actaacgctt cctcaccagt gtctgctaag tgtctcctct   117600
          gtctcccacg ccctgctctc ctgtcgcccc agtttgtctg ctgtgagggg acaaaagaga   117660
          tgtgtgcccc cacccctgcc caggtccttg ttcctgggat tgctgttcag ctgtttgagc   117720
          tttgatcctg gttctctggc ttcctcaaag tgggctcggc cagaggagga aggccatgtg   117780
          ctttctggtt aaagtcgagt ctggtggcct ggtggagact gcgctcctga ggcggagctg   117840
          gggatagagc actcatgggc tgcgtggcca acccctctgg tagctgatgc ccaaagacgc   117900
          tgcagtgccc aggacatccg ggacctccct ggggcccgcc cgtgtgtcct acgctgtgct   117960
          cgtctgtggg ctagcctgtg acccgcgctg tgctcatctg tgggctagcc tgtgacctgg   118020
          cagagagcca ccagatgtcc cgggctgagc accgccctct gagcaccttc acaggaagcc   118080
          tttctcctgg tgagaagaga tgccagcctc tggcatctgg gggcactgga tccctggcgg   118140
          cggctagggc taggtggccc tagtctctcc ccagcctggg ggccccttcc cagcaggttg   118200
          gccctgctcc ttctccacct gggacccttc ttcctcctgg ctgggccctg gaagttctgc   118260
          aggacctgcc gtccccctcc ctggcctcca ggtatcttga ccaccgccct ggctcccact   118320
          gccacccact cctctcctat ctggccgttc cctggtccct gtcccagccc ccctccccct   118380
          ctcatgagtt tcctcaccaa ggccagaggg aagagggaag gaggccctgg tcataccagc   118440
          acgtccttcc acctccctca gccctggtcc acccccttgg cgccagcctc agagcacagc   118500
          tctctccaac ccaggccgca caccgtccgt cctccctgcc cccacgtcct tgccgcagat   118560
          cctgtccgcc ctgacacaca ttggcctcag ccatctctgc cccagttaac tccccatcca   118620
          taaagagcac acgccagctg acgttaaaat aatttgggat ggttccagtg tagacctaag   118680
          tagaagcggg aaccgctgcc cccactgcac cttggtttct ggtggccttg ataaaccatc   118740
          ttcagccatg aagccagctg tctcccaggc agctccaggg cagggcttcc tggggagctg   118800
          actgataggt gggaggtggc tgcccccttg caccctcagg tgacccacac aaggccactg   118860
          ccggaggccc tggggactcc agaatgtcag tcatgacccg cccccaggcc gcacacagcc   118920
          acggtttcac agatgccggc ctccagggga cctgtctgtc tgccactcgg agtccccaca   118980
          gggtgccccc ccaggggagc tggctctcgg actgagatca gctggcagtc cggactgtca   119040
          ttccccgagg gagcggtgcc ctggatccca caggcctccg catgtgtgtc tgtgtccgtt   119100
          cgagcttgct gagacattca atctgttggt ttctgttgtg ccgcctaccc accctgtcga   119160
          tgatgctttg ctcctgttgc taaagacagg aatgcccagg accctgagtg tgcaggtgcc   119220
          cgctggctct cacgtccgag ctgctgaact ccgctgggtc ctgcttactg accgtctttg   119280
          ctctagtgct gtccgtggaa gcttttcctg gaataaagcc cacccatcaa ccctcacagc   119340
          gcctcccctc tttgaggccc agcagatagc gcactccagc ctttccagca agatttttca   119400
          gatgctgtgc atactcatca tattgatcac ttttttcttc atgtctgatt gtgatctgtc   119460
          gatttcatgt taggaaaagg agtgactttt ttacccttaa gcctttgctg agcaaatgtc   119520
          tgggccttgc acaatgacaa cgggtccctg tttttcccag aggctctttt gttctgcagg   119580
          gattgaagac actccaatcc cacagtcccc agctcccctg gagcagggtt ggcagaattt   119640
          cgacaacaca tttttccacc ctgaataggg tgcgctcctc atggcagctg ggaaccactg   119700
          tccaatcagg gcctgggctt acacagctgc ttctcattgc attacaccct taataaaata   119760
          atcccatttt atcctctttg tctctctgtc ttcttctctc tctgcctctc ctcttctcgc   119820
          tcctctctca tctccaggtg caaatagtct acaaaccagt tgacctgagc aaggtgacct   119880
          ccaagtgtgg ctcattaggc aacatccatc ataaaccagg tagccctgtg gaaggcgagg   119940
          gttgggatgg gaaggtgcac ggggtggagg agtcctggcg aggctggaac tgccccagac   120000
          ttcgaaaggg gctggaaagg atttgctggg tagaccatca aggagagttg agtgtggaac   120060
          ttgcgggagc ccaggaggcg tggtggctcc agctcgctcc tgcccaggcc atgctggcca   120120
          agacaaggta aggcgggagt gaagtcaaat aaggcaagca cagaaagaaa gcacatgttc   120180
          ttggctgggc gcggtggctc acacctgtaa tcccagcact ttgggaggcc aaggcaggcg   120240
          gatcacgagg tcaggagatt gagaccatcc tggctaacac ggtgaaaccc catctctact   120300
          aaaattacaa aaaattagcc gggcatggtg gcgggcacct gtagtcccag ctactcagaa   120360
          agctgaggca ggaaaatggc atgaacccag gaggcggagc ttgcagtgag ccgagatggc   120420
          gccactgcac tccagcctgg gtgacagagc gagactctgt ctcaaaaaaa aaaaaaacac   120480
          acacacatgt tctcgcttat ttgtgggatc caggagatag ataatagaag gatgattatc   120540
          agaggctggg aagggtagtg aggggatggt ggggagatgg ttaatgggta caaaaaaaaa   120600
          tagaataaga cctagtattt gatagtgcaa cagggtgact atagtcaata ataatttaat   120660
          tgtacattta aaaataacta aaagatagcc agatgcactg gcttacgtct gtactcccag   120720
          cactttggga ggccgaggtg ggcatttgag accagcctgg ccaacatggt aaaaccccat   120780
          ctctactaaa aatacaaaaa ttagctgggc gtggtggcgg gcacctgtaa tcccagctac   120840
          tcgagaggct gaggcaggag aatcacttga acctggaggc agaggttgca gtgagccaag   120900
          atcttgccac tacactccag cctgggtgac agagcgaaac tctgtctcaa aaataaaaat   120960
          aactaaaaga atataaatgg attgtttgta acacaaagga caaatgtttg cggggatgga   121020
          taccccattt tccatgatgt gattattaca cattgtgttt ctgcatcaaa acatctcatg   121080
          aaccccataa atatatatac ctactatgta cccataaaca tttttttaaa aaaatttttc   121140
          aaggtgaaga gggaggcaag atgctggcct taagccctaa cccgggattc tcccagcaag   121200
          ctgtccacag gtcttctcag gcttgaggtg cagctatatg gatgtgtgag cttggtcccc   121260
          agccaacatg gagacacttc actatcggca gcagctacag cacaggaacc ctgggtcact   121320
          gccgtgtccc ctctgtgact ttgtttaaac agaaaatgat gctctgggct ggccgcggtg   121380
          gctcacgcct ataattccag cactttggga ggctgaggtg ggcagatcat gaggtcagga   121440
          gatcgagact atcctggcta acacggtgaa accccatctc tgctaaaaat acaaaaaact   121500
          agccgggcgt ggtggcgggc gcctgtagtc ccagctactt gggaggctga ggcaggagaa   121560
          tggcgtgaac ccaggaggca gagctgcagt gagctgagat cgcgccactg cactccagcc   121620
          tgggtgacag agtgagactc catctcaaag aaaaaataaa ataaaaaaat acttgactta   121680
          ctggaagcca accaatgtat aatttagaat aatttctcct gggttgagct gtcacttacc   121740
          tttgcagtat ctcaagagga agagttcact gtgtaaatat tgatgcatac tttgattaga   121800
          tagatgaagc aaactatttt caagcacttt tcaaggactt acttgtatcc aaacagcatt   121860
          ctaaaggaaa gtcttaccta cttctaaagg ctggtctcta cttgaaacct cttgcttggc   121920
          cctggttcaa gtcctgctgc aaacctggaa gtcccgtcac tgtcttcttc cctgcagagc   121980
          agtggctccc gatctaattt ttgctgtgcc ccagcagccc ctggcacttt gccctgtaga   122040
          ccacagacct catgtaatgt gtgctaagtc cacggaactg cggaagatga tggcaagatg   122100
          ctcttgtgtg tgttgtgttc taggaggtgg ccaggtggaa gtaaaatctg agaagctgga   122160
          cttcaaggac agagtgcagt cgaagatcgg gtccctggac aatatcaccc atgtccctgg   122220
          cggaggaaat aaaaaggtaa agggggcggg ttggatgctg cacttgggta tgggcattaa   122280
          tcaagtcgag tggacaaaga ctggtccagt tcccagagga ggaaaacaga ggcttctgtg   122340
          ttgactggct ggatgtgggc cctcagcagc atccagtggg tctcgactgc ctgtctcaat   122400
          caccttcacc aggagcttta gcacatttca cagctgggct ccaacctgga gaggctgact   122460
          gatcggtctt aggtgcagct cagttgctgg agtttttgtt tttatttatt tttaagtatt   122520
          tgaggcaggg tctctgtatt agtctgttct cacactgcta ataaagacat acccaagact   122580
          gcgtaattta taaaggaaag aggtttaatg gactcacagt tccacatggc tggggaggcc   122640
          tcaaaatcat ggtggaaagc aaaggagaag caaaggcatg tcttacatag cagcaggcaa   122700
          gagagcgtgt gcagggcaac tcccatttat aaaaccatca gacctcatga gacttattca   122760
          ctatcatgag aacggcatgg gaaagacccg cccccatgat tcagttacct cccactgggt   122820
          ccctcccatg atacatggaa ttatgggaac tacaattcaa gatgagattt gggtggggac   122880
          acagccagcc cgtatcattc tccctctgtc atccaggctg gagtgcatta gcatgatctc   122940
          agctcactgc agcctctacc tccctgggtc aggtgatcct cccacctcag cctcccaagt   123000
          agctggaact acaggtatct gccactatgc ccggctaaat attttgtatt tcctgtggag   123060
          acgaggtttt gccatgttgc ccaggctggt cttgaactcc tgaggtcaag caatatgccc   123120
          acctcagcct cccaaggtgc tgggattaca ggtgtgagcc acagtgcttg gcctaagtgg   123180
          ctgcagtttt taaagctccc aggtgattct ttagtgcagt caaaagtgag aactagctgg   123240
          gtgcggtggc tcatgcctgt aatcccagca ccttgggagg ccaaggtggg cagatggttt   123300
          agtagagatg atctctacta aaaatacaaa agttagctgg gtgtggtggt gcatgcctgt   123360
          aatcccagct acttgggagg ctgaggcatg agaatcgctt taacccaggt ggcagaggtt   123420
          gtagtgagcc aagatcatgc cactgcactc cagtctgggg aacagagtga gactccatct   123480
          caaaaaaaaa aaaaaaaaaa atgagaacca ctgtcctagg ccctgatgtt tgcagacaac   123540
          taaaaaagga agtggacatc cccagtcacc tgtggcgcac caagaacaca tgggaacata   123600
          atctaatttt ctaaatgggt tactaggcac ttagagcaaa acaatgatgc tgaaatcctg   123660
          atttcaggaa agcctctgcc tgcctgttgt ggaagtgtcc acacgaggct cctggggcct   123720
          tggtgtcccc agcagtttct agtctccagg tcttgctgtg ggtgtctgtg cagtgagggt   123780
          gtgtgtggcg ctaagcgaga tctgtctagg gctggcacag gatgcggtct ggtagctgct   123840
          gcttctcttc tgcagaagcg cagccaagca ccctctgggg tttcctgccc acacccagcc   123900
          tgaagttctg ggagtggctc actttccaac cttcagggtc tcccaggagc tgactggggc   123960
          gtggtagagg gaaaaggatt gtattagtct gttttcatgc tgccgatgaa gacctatccg   124020
          atactgggca atttacaaaa gaaagaggtc tgatggagtt acagttccac gtggctgggg   124080
          aggcctcaca atcatggcgg aaggtgagag gcttgtttca catggtggca gacaagaaaa   124140
          gagagcttgt gcaggggaac tcccctttat aaagccatca gatctcggga gacttactat   124200
          catgagaaca gcactatcat gagaacatag gggcagggaa aacccgcccc tacgattcaa   124260
          tcctctccca tcgggtccct cccacaacgt gtaggaattg tgggaactat aattcaagat   124320
          gagatttggg tggggtcaca gccaaaccgt atcggggtgt cccagaaagg gtgtgggatc   124380
          tgagacccag ctcggcgtga ggaagtttgc ttctcgaggt ggcccagtcg ggtggaagtg   124440
          gcaaccaggc tgtctctcca ccaggccact caggtggcag ctgagagacc cctgccctgg   124500
          tcagtctccg ccctcccctc ttgccactgc atctggttct gaacagatgg gcaccctcat   124560
          cttgtgtttg tgataaatgt ctaaccatgt agttttgtga gaagtgtttg ccgcagatgc   124620
          tgtaaactgt ggcctggggc agacctcacc tccagacagg ccctgaggct ggcgagggca   124680
          ctggcccata gtagctggcc gagagctctc aggttgtgcc acgcaggaca cagggatact   124740
          tttcagtgcc tgggtcacta tccaaagtga gaaaacagcg ggggaccagg aggctgcccg   124800
          cctcaaggga tgtgggggcc gggcccagtt atctgaggaa gcagtcagct tctctgctgt   124860
          ttccaccagc caggcctccc ctggtctaag gcagggcctc ccagccttgg ggcgctttaa   124920
          agatacctgg gcctggcccc atccccacag tctgactgag tgggtcggga taggggcatg   124980
          ggcattggcg atttcctggg tgaagggagg cccgctgcag tctctggaag cttctctgtg   125040
          ttaggaagag ctctgggctt gactctgctc ggagagtcaa gatccgcaaa tcctctcagc   125100
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          tgagaccccc ccccccaaaa aaaacaatgt tctggaaggt tcctggtgcg ttgcagtcct   125220
          ctaagaacct gagttagagc catgctgagt ctcagcttct tggctccttc tgtttccaac   125280
          ttgtccatgt gatggctcag gaaggtgggc agggccctgc ccctactcag aaaacatcat   125340
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          aacaagcagt ggggcacacc accagcctcc tgggttcttt tcagtttggg gatttttgga   125460
          cattcccagg aatgtcaact ttctcttaaa aaacacttca aaaaacatta acataaatat   125520
          ttttatcaaa gcttgtatta aatggtcttt caagaaaata cagtaacagg ccaggcatgg   125580
          tggctcacgc ctgtaacccc agcactttgg gaggccaagg caggcagatc acctgaaatc   125640
          aggagttcga caccagcccg gccaatgcag cagaaccccg tctctacaaa aaatacaaaa   125700
          attagctggg tgtggtggca cacacctgta gtcccagcta ctcgggaggc cgaggcagaa   125760
          ttgcttgatc ccaggaggtg gaggttgcag tgagctgaga ttgcgccact gcactccagc   125820
          ctgggtgaca agagtgaaac tttgtctaaa aaaaaaaaaa aaaagaaaaa gaaaatacac   125880
          taatagagaa caatctgttt ttcaaagtag tgactgcaaa tgaacaaaat atgcatctag   125940
          cttaaacggg agcatggttt tctctatgcc cattcaagcc tgctgcaata ggggcccttc   126000
          agcctggatc catggactcc taaaattata tggaaaatgg ctgtgtgggt gtgagcgtgg   126060
          gtggacatgt gcacacatat ttttggcttt accagatgct caaagagcct aggacccaac   126120
          aagggctgag gataaccctg tcggccgctt cagggtcatc aggaattcct gtgcgctgct   126180
          cacttctcca gtgagcgcct tctgcttccg cgtttcctgg tatccttcgg ggctcctggc   126240
          taggtcatgt gtttctctac tttctttttt tttctttttt tttttttgag acggagtctc   126300
          gctctgccgc ccagactgga gtgcagtggc tggatctcag ctcactgcaa gctccgcctc   126360
          ccgggttcac gccattctcc tgcctcagcc tcccgagtag ctgggactac aggcgcccgc   126420
          cacctcgccc ggctagtttt ttgtattttt tttttagtag agacggggtt tcaccgtgtt   126480
          agccaggatg gtcttgatct cctgacctcg tgatccgccc atctcggcct cccaaagtgc   126540
          tgggattaca ggcttgagcc accgcgcctg gcctgtttct ctactttcaa aagggcttca   126600
          gccaggcacg gtggcatgag cctgtagtcc cagctgcccg ggaggttcag gtgggaagat   126660
          tgcttgagcc caggaatttg aggccagcct gggcaagtag atagataggt agatgataga   126720
          tagatagata gatagataga tagatagata gatagataga tagatagata gatagataga   126780
          tagatagata gatgtataat agatggatag ataagtcgct agacagactc catcctaaat   126840
          cacccatcca cctacccaca cataaaaagg cctttgtcat gtcatgtttt gtggcccacc   126900
          tgccagtgct gcccacagtt gctgcccctc caaactcatc agtcactggc aaacaggagg   126960
          aatgtgtgtg gctcatgtct gggcatcagt ggctgtggga gacatccttg atcttctcca   127020
          gcttctcctt ccacattttc ctttgcaatc tggcaatatc tatcaaaata aaatgcgcat   127080
          gccttttgac ctaagagctc cacttctagg acacacttac aggtgtgtga catgatgttc   127140
          attcagggtt atttatctga ggttgttcat acacaccatt gcctgtaatc actaaaggcg   127200
          ggagcagcct aggcatccat tcacagagga gtagacgcct ttggatacat ccgtggtgac   127260
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          atctctgcag gatacacaag aaacttaaaa tgatcactgt ctctggggag ggtacctggg   127380
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          accccgtttc tattaaaaat acaaaaaact agccaggtgt ggtggcatgc acctgtaatc   127620
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          ctccaccggc agcatcgaca tggtagactc gccccagctc gccacgctag ccgacgaggt   128040
          gtctgcctcc ctggccaagc agggtttgtg atcaggcccc cggggcggtc aataatcgtg   128100
          gagagaagag agagtgagag tgtggaaaaa aaaagaataa tgacccggcc ccgccctctg   128160
          cccccagctg ctcctcgcag ttcggttaat cggttcatca cttaaccggc ttttatcgct   128220
          cggctttggc tcgggacttc aaaatcagtg atgggaataa gagcaaattg catctttcca   128280
          aattgatcgg tgggctaata ataaaatatt ttttaaaaaa cattcaaaaa catggccaca   128340
          cccaacattt cctcgggcaa ttccttttga ttcttttttt ttccccctcc atgtagaaga   128400
          gggagaagga gaggctgtga aagctgcttc ggggggattt caagagactg ggggtgccca   128460
          ccgcctctgg ccctgtcgtg ggggtgtcac agaggcagcg gcagcaacaa aggatttgaa   128520
          acttggtgtg ttcgtggagc cacaggcaga cgatgtcaac cttgtgtgag tgtgacgggt   128580
          gggggtgggg cgggaggcca tgggggaggc caaggcaggg gctgggcaga ggggagagga   128640
          aggacgagaa gggggagtgg gagaggaagc cacatgctgg agaggagatg ccctcctccg   128700
          cgccactggg agggccaagg cctccgccac ctgcagtgtc tcagactgag cggctgcctg   128760
          tccttggtgg ccagggtctg ctgcgagttg atgtgccacc ctctgcaggg cagcctgtgg   128820
          gagaaggggc ggcgggtaag aagagaaggc aagctggcgg gagggtggca ccccgtggat   128880
          gacctccttg gaaaagactg accttgatgt cggagggcgc tggcctcttc ctccctccct   128940
          gcagggtagg gggcctgagc cgaggggctt ccctctgctc cacagaaacc ctgttttatt   129000
          gagttctgaa ggttggaact gcagccatga ttttggccac tttgcagacc tgggacttta   129060
          gggctaacca gttctctttg taaggacttg tgcctcttgg gagacgtcca cccgtttcca   129120
          agcctgggcc accggcatct ctggagtgtg caggggtctg ggaggcgggt cccgagcccc   129180
          ctgtccttcc cacggccact gcagtcaccc ctgtctgccc cactgtgctg tcgtctgcca   129240
          tgagaaccca gtcactgcct atacccctca tcacgtcaca atgtccaaat tcccagcctc   129300
          accacccccc ttctcagtaa ggaccctggt tggctgtggg aggcacctac tccatactga   129360
          gggtgaaatt aagggaaggt aaagtccagg cacaagagtg ggaccccagc ctctcactct   129420
          cagttccact catccaactg ggtccctcac cacgaatctc acgacctgat tcggttccct   129480
          gcctcctcct cccatcacag atgtgagcca gggcactgct cagctgtgac cctcggtgtt   129540
          tctgccttgt tgacatagag agagcccttt ccccccgaga aggcctggcc ccttcctgtg   129600
          ctgagcccgc agcaggaggc tgggtgtcct ggttgtcggt gacggcacca ggatgggcgg   129660
          gcaaggcacc cagggcaggc ccacagtccc gctgtccccc acttgcaccc cagcttgtgg   129720
          ctgccagcct cccagacagc ccagcccgct gctcagctcc acatgcatag aatcagccct   129780
          ccacatccca aaaaggggaa cacaccccct tcgaaatggt tttctccccg gtcccagctg   129840
          gaagccatgc tgtctgttct gctggagcag ctgaacatat acatagatgt tgccctgccc   129900
          tccccatctg caccctgttg cgttgtagtt ggatttgtct gtttatgctt ggattcacca   129960
          gagtgactat gatagtgaaa agaaaaaaaa aaaaaaaaaa aggacgcatg tatcttgaaa   130020
          tgcttgtaaa gaggtttcta acccaccctc acaaggtgtc tctcaccccc acgctgggac   130080
          gcgtgtggcc tgtgtggcgc cgccctgctg gggcctccca aggtttgaaa ggctttcctc   130140
          agcatccggg acccaacaga gaccagattc tagcatctaa ggaggccgtt cagctgtgaa   130200
          gaaggcctga agcacaggat taggactgaa gcgatgacat ctccttccct acttcccctt   130260
          ggggctctct gtgtcagggc agagagtagg tcttgtggct ggtctggctt gcggcacgag   130320
          gatggttctc tctggtcaca gcccgaagtc ccacagcagt cctaaaggag gcttacaact   130380
          cctgcatcac aagaagaagg aagccagtgc cagctggggg gatctgcagc tcccagaagc   130440
          tccatgagcc tcagccaccc cgcagactgg gttcctcgcc aagctcgccc tctggagggg   130500
          cagccagcct cccaccaagg gccctgcgac cacagcaggg attgggatga atggcctatc   130560
          ctggatctgc tccagaggcc cgagccacct gcctgaggaa ggataagtca ggagacaccg   130620
          ttcccaaagc cttgaccaga gcacctcagc ccactgacct tgcacaaact ccatctgctg   130680
          ccatgagaaa agggaagccg cctttgcaaa aaattgctgc ctaaagaaac tcagcagcct   130740
          caggctcaat tctgccgctt ctggtttggg tacagttaaa ggcaaccctg agggacttgg   130800
          cagtagaaat ccagggcatc ccctagggct ggcaacttcg tgtgcagcta gagctttccc   130860
          tgcaagaagt ttctgggccc agaactctcc accaggaagc tccctgctgt tcgctaagtc   130920
          ccagcaattc tctaagtgaa gggatctgag aatgaggagg aaatgtgggg tagagatttg   130980
          gtggtggtta gagacatgcc cccctcatta ctgccaacag tttcggctgc atttttcacg   131040
          tacctcggtt cctcttcctg aagttcttgt gccctgctct tcagcaccgt gggccttatc   131100
          cggtaggctc tgggatctcc cccttgtggg gcaggctctt ggggccagcc taagatcatg   131160
          gtttagggtg atcagtgctg gcagataaat tgcaaaggca cgctggcttg tgacctcaaa   131220
          tgacaatccc cccagggctg ggcactcctc ccctcccctc acttctccca cctgcagagc   131280
          cagtgtccgt gggtgggcta gataggatat actgtatgcc ggctccttca agctgttgac   131340
          tcactttatc aatagttcca tttaaattga cttcaatggt gagactgtat cctgtttgct   131400
          attgcttatt gtgctatggg gggagggggg aggaatgtgt aacatagtta acatgggtaa   131460
          agggagatct tggggtgcag cacttcaatt gcctcgtaac ccttttcatc atttcaacca   131520
          catttgctaa agggagggag cagccacgcg gttagaggcc cttggggttt ctcttttcca   131580
          ctgacagcct ttcccaggca gctggccagt tccccattcc ctccccagcc aggtgcaggc   131640
          gtagcaatat ggacatctgg ttgctttggc ctgctgccct ctttcagggg tcctaagccc   131700
          acaatcatgc ctccctaaga ccctggcatc cttcctttta agccgttggc acctctgtgc   131760
          cacctctcac actggctcca gacacagcct gtgcttctgg cagctgagat cactcacttc   131820
          cccctcctca tctttgttgg agctccaagt caagccacga ggtcagggcg agggcagagg   131880
          tggtcaccag cgtgtcccat ctacagacct gtggcttcgt aagacttctg atttctcttc   131940
          agctttgaaa agggttaccc tgggcactgg cctagagtct cacctcctaa tagacttacc   132000
          cccatgagtt tgccatgttg agcaggacaa tttctggcac ttgcaagtcc catgatttct   132060
          tcggtaattg tgagggtggg gggagggaca tgaaatcatc ttagcttagc ttcctgtctg   132120
          tgaatgtcta tatagtgtat tgtgtgtttt aacaaatgat ttacactgac tgttgccgta   132180
          aaagtgaatt tggaaataaa gttattactc tgattaaa                           132218
          <![CDATA[<210>  3]]>
          <![CDATA[<211>  61]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  標靶區域]]>
          <![CDATA[<400>  3]]>
          gattaaggca tgagtgatta aattaaagcc aggcattgac ttggatggtg taatattctg       60
          a                                                                       61
          <![CDATA[<210>  4]]>
          <![CDATA[<211>  32]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  標靶區域]]>
          <![CDATA[<400>  4]]>
          gaaggttgaa atgagaattg atttgagtta aa                                     32
          <![CDATA[<210>  5]]>
          <![CDATA[<211>  104]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  標靶區域]]>
          <![CDATA[<400>  5]]>
          tggttaccta taaactagtg caccctaatg aattaaaagg tgttgatgag ttaacttgtt       60
          atgccttcca gataagacat gcaaatgggg cttcttcctc cttc                       104
          <![CDATA[<210>  6]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  6]]>
          tcactcatgc cttaatc                                                      17
          <![CDATA[<210>  7]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  7]]>
          taatcactca tgcctta                                                      17
          <![CDATA[<210>  8]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  8]]>
          taatcactca tgcctt                                                       16
          <![CDATA[<210>  9]]>
          <![CDATA[<211>  19]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  9]]>
          ctttaattta atcactcat                                                    19
          <![CDATA[<210>  10]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  10]]>
          gctttaattt aatcactcat                                                   20
          <![CDATA[<210>  11]]>
          <![CDATA[<211>  18]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  11]]>
          ctttaattta atcactca                                                     18
          <![CDATA[<210>  12]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  12]]>
          ctttaattta atcactc                                                      17
          <![CDATA[<210>  13]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  13]]>
          tccaagtcaa tgcctggctt                                                   20
          <![CDATA[<210>  14]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  14]]>
          atccaagtca atgcctggct                                                   20
          <![CDATA[<210>  15]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  15]]>
          accatccaag tcaatgcctg                                                   20
          <![CDATA[<210>  16]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  16]]>
          caccatccaa gtcaatgcct                                                   20
          <![CDATA[<210>  17]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  17]]>
          tacaccatcc aagtcaatgc                                                   20
          <![CDATA[<210>  18]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  18]]>
          ttacaccatc caagtcaatg                                                   20
          <![CDATA[<210>  19]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  19]]>
          acaccatcca agtcaat                                                      17
          <![CDATA[<210>  20]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> ]]> 合成寡核苷酸
          <![CDATA[<400>  20]]>
          tacaccatcc aagtcaa                                                      17
          <![CDATA[<210>  21]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  21]]>
          ttacaccatc caagtca                                                      17
          <![CDATA[<210>  22]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  22]]>
          ttacaccatc caagtc                                                       16
          <![CDATA[<210>  23]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  23]]>
          aatattacac catccaa                                                      17
          <![CDATA[<210>  24]]>
          <![CDATA[<211>  19]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工]]>序列
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  24]]>
          agaatattac accatccaa                                                    19
          <![CDATA[<210>  25]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  25]]>
          cagaatatta caccatccaa                                                   20
          <![CDATA[<210>  26]]>
          <![CDATA[<211>  18]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  26]]>
          gaatattaca ccatccaa                                                     18
          <![CDATA[<210>  27]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
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          ttaactcatc aacacctttt                                                   20
          <![CDATA[<210>  61]]>
          <![CDATA[<211>  19]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  61]]>
          ttaactcatc aacaccttt                                                    19
          <![CDATA[<210>  62]]>
          <![CDATA[<211>  18]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  62]]>
          ttaactcatc aacacctt                                                     18
          <![CDATA[<210>  63]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
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          <![CDATA[<400>  63]]>
          ttaactcatc aacacct                                                      17
          <![CDATA[<210>  64]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
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          gttaactcat caacacc                                                      17
          <![CDATA[<210>  65]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
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          gttaactcat caacac                                                       16
          <![CDATA[<210>  66]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
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          atttccaaat tcacttttac                                                   20
          <![CDATA[<210>  67]]>
          <![CDATA[<211>  18]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
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          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  67]]>
          ccgttttctt accaccct                                                     18

Claims (21)

  1. 一種長度 16 至 30 個核苷酸的反義寡核苷酸，該反義寡核苷酸包含長度至少 16 個核苷酸且與SEQ ID NO：1 的位置 12060 至 12078、39573 至 39592 或位置 72862 至 72890 內之連續核苷酸100% 互補性的連續核苷酸序列。
  2. 如請求項 1 之反義寡核苷酸，其中該連續核苷酸序列與人 MAPT前-mRNA 的內含子 1 或 2 中的 MAPT前-mRNA 中的連續核苷酸互補。
  3. 如請求項 1 或 2 之反義寡核苷酸，其中該寡核苷酸包含選自由SEQ ID NO：11、49、53、56 及 62 所組成之群組之序列。
  4. 如請求項 1 或 2 之反義寡核苷酸，其中該寡核苷酸能夠減少 Tau 之表現。
  5. 如請求項 1 或 2 之反義寡核苷酸，其中該連續核苷酸序列包含一或多個經 2' 糖修飾之核苷。
  6. 如請求項 5 之反義寡核苷酸，其中該一或多個經 2' 糖修飾之核苷獨立選自下列所組成群組：2'-O-烷基-RNA、2'-O-甲基-RNA、2'-烷氧基-RNA、2'-O-甲氧基乙基-RNA、2'-胺基-DNA、2'-氟-DNA、阿糖基核酸 (ANA)、2'-氟-ANA 及 LNA 核苷。
  7. 如請求項 1 或 2 之反義寡核苷酸，其中該連續核苷酸序列包含 4 至 8 個 LNA 核苷。
  8. 如請求項 1 或 2 之反義寡核苷酸，其中該連續核苷酸序列內的核苷間鍵聯中至少 80% 係硫代磷酸酯核苷間鍵聯。
  9. 如請求項 1 或 2 之反義寡核苷酸，其中該寡核苷酸能夠召募RNase H。
  10. 如請求項 9 之反義寡核苷酸，其中該反義寡核苷酸或其連續核苷酸序列係由式 5'-F-G-F'-3' 之缺口體 (gapmer) 組成或包含式 5'-F-G-F'-3' 之缺口體，其中 F 及 F' 區域獨立地包含 1 至 8 個核苷，其中 2 至 5 個係經 2' 糖修飾且界定該 F 及 F' 區域之 5' 及 3' 端，且 G 係能夠召募RNase H 的 6至 16 個核苷之區域。
  11. 如請求項 1 或 2 之反義寡核苷酸，其中該反義寡核苷酸係選自由下列所組成之群組之化合物： CTTTaatttaatcaCTCA SEQ ID NO: 11; CMP ID NO: 11_1 TtaaCTCAaatcaaTtctCA SEQ ID NO: 49; CMP ID NO: 49_38 TtaActCAaatcaattCTCA SEQ ID NO: 49; CMP ID NO: 49_51 TTAactCaaatcaatTCtCA SEQ ID NO: 49; CMP ID NO: 49_179 TTAActcaaatcaattCTCA SEQ ID NO: 49; CMP ID NO: 49_189 CAACaccttttaattcATTA SEQ ID NO: 53; CMP ID NO: 53_1 CTCAtcaacaccttttaaTT SEQ ID NO: 56; CMP ID NO: 56_1 TTAactcatcaacaCCTT SEQ ID NO: 62; CMP ID NO: 62_1
    其中大寫字母為 β-D-氧基 LNA 核苷，小寫字母為 DNA 核苷，所有 LNA C 皆為 5-甲基胞嘧啶，所有核苷間鍵聯皆為硫代磷酸酯核苷間鍵聯。
  12. 如請求項 1 或 2 之反義寡核苷酸，其中該反義寡核苷酸具下式： 。
  13. 如請求項 1 或 2 之反義寡核苷酸，其中該反義寡核苷酸具下式： 。
  14. 如請求項 1 或 2 之反義寡核苷酸，其中該反義寡核苷酸具下式： 。
  15. 一種共軛體，其包含如請求項 1 至 14 中任一項之反義寡核苷酸，及至少一個共價接附該寡核苷酸之共軛體部分。
  16. 一種如請求項 1 至 14 中任一項之反義寡核苷酸或如請求項 15 之共軛體之醫藥上可接受之鹽。
  17. 一種醫藥組成物，其包含如請求項 1 至 14 中任一項之反義寡核苷酸、如請求項 15 之共軛體或如請求項 16 之醫藥上可接受之鹽，及醫藥上可接受之稀釋劑、溶劑、載體、鹽及/或佐劑。
  18. 一種調控表現Tau之標靶細胞中Tau表現之體外方法，該方法包含投予有效量之如請求項 1 至 14 中任一項之反義寡核苷酸、如請求項 15 之共軛體、如請求項 16 之醫藥上可接受之鹽或如請求項 17 之醫藥組成物至該細胞。
  19. 一種如請求項 1 至 14 中任一項之反義寡核苷酸、如請求項 15 之共軛體、如請求項 16 之醫藥上可接受之鹽或如請求項 17 之醫藥組成物之用途，其係用於製備供治療或預防疾病之藥物，其中該疾病係選自由阿茲海默症 (AD)、進行性上眼神經核麻痺 (progressive supranuclear palsy) (PSP)、額顳葉失智症 (fronto- temporal dementia) (FTD) 或 FTDP-17 所組成之群組。
  20. 如請求項 19 之用途，其中該疾病係進行性上眼神經核麻痺 (PSP)。
  21. 如請求項 19 之用途，其中該疾病係阿茲海默症 (AD)。
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