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TW202504617A - 治療對卡介苗療法無反應的高風險非肌肉侵襲性膀胱癌之方法 - Google Patents

治療對卡介苗療法無反應的高風險非肌肉侵襲性膀胱癌之方法 Download PDF

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TW202504617A
TW202504617A TW113113411A TW113113411A TW202504617A TW 202504617 A TW202504617 A TW 202504617A TW 113113411 A TW113113411 A TW 113113411A TW 113113411 A TW113113411 A TW 113113411A TW 202504617 A TW202504617 A TW 202504617A
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TW
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bladder
intravesical
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Application number
TW113113411A
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克里斯多福 庫蒂
基蘭 帕特爾
荷賽因 斯維蒂
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美商塔里斯生物醫學有限責任公司
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Abstract

本發明藉由向膀胱投予吉西他濱提供治療對BCG療法無反應之高風險非肌肉侵襲性膀胱癌的方法。本文也提供用於治療對BCG無反應之高風險非肌肉侵襲性膀胱癌的套組及製品。

Description

治療對卡介苗療法無反應的高風險非肌肉侵襲性膀胱癌之方法
本發明是有關治療對卡介苗(Bacillus Calmette-Guérin，BCG)療法無反應的高風險非肌肉侵襲性膀胱癌的方法，該方法包含向膀胱連續遞送吉西他濱。本發明也有關用於治療對卡介苗(BCG)療法無反應的高風險非肌肉侵襲性膀胱癌的方法中的吉西他濱，其中該方法包含向膀胱連續遞送吉西他濱。本發明還有關包含吉西他濱的迷你型錠劑(minitablet)，其用於治療對卡介苗(BCG)療法無反應的高風險非肌肉侵襲性膀胱癌的方法中，其中該方法包括向膀胱連續遞送吉西他濱。本發明進一步是有關在治療對卡介苗(BCG)療法無反應的高風險非肌肉侵襲性膀胱癌的方法中與膀胱內藥物遞送系統一起使用的吉西他濱，其中該方法包含向膀胱連續遞送吉西他濱。本發明進一步是有關吉西他濱與膀胱內裝置組合用於治療對卡介苗(BCG)療法無反應的高風險非肌肉侵襲性膀胱癌的方法中，其中該方法包含藉由包含膀胱內裝置的膀胱內藥物遞送系統向膀胱連續遞送吉西他濱。 相關申請案的交叉引用
本件申請案請求於2024年2月15日提申的美國臨時申請63/554,080、於2024年1月19日提申的美國臨時申請63/623,018、於2024年1月5日提申的美國臨時申請63/618,107、於2023年10月9日提申的美國臨時申請63/588,925、於2023年9月19日提申的美國臨時申請63/583,747、於2023年4月28日提申的美國臨時申請63/499,048，以及於2023年4月10日提申的美國臨時申請63/495,282，其中每一者的內容以全文引用的方式併入。 電子序列表的引用
電子序列表的內容(761662002441seqlist.xml；大小：(11,760個位元組；以及創建日期：2024年3月26日)以全文引用的方式併入本文。
膀胱癌是一項重大的醫學問題，由於多種原因，目前可用的治療選項令人並不滿意。根據Pharma Intelligence數據庫(Citeline)，截至本申請案提申日期為止，已有超過1300項臨床試驗旨在尋找安全有效的膀胱癌治療方法。在這些試驗中，超過1000項不是未能滿足其結果而被終止，就是因其他原因而被中止。對於患有膀胱癌的患者來說，仍有明顯未被滿足的醫療需求，而本文描述和請求保護的標的是幫助滿足需求的重要一步。
取決於膀胱癌的分期，全身性先導型(neoadjuvant)化療、經尿道膀胱腫瘤切除術(transurethral resection of bladder tumor，TURBT)隨後用卡介苗(BCG)療法進行膀胱內治療以及根治性膀胱切除術(radical cystectomy)是膀胱癌患者目前可用的治療選項。
全身性化療與毒性顯著有關，很大一部分患者有過度治療的風險，且高達80%的患者可能會拒絕或沒有資格進行先導型及/或輔助性(adjuvant)治療方案(Haseebuddin et al. J Urol. 2015;139(4S):e852-e853)。再者，雖然BCG療法可以在高風險非肌肉侵襲性膀胱癌(NMIBC)患者中成功預防早期腫瘤復發，但大多數患者無法維持持續緩解(Shelley et al. Cochrane Database Syst Rev. 2000; (4):CD001986)。在高達50%的患者中BCG療法最終會失敗；幾乎50%的失敗發生在前6個月內(Lightfoot et al. Scientific World J. 2011 Mar 7; 11:602-613)。因此，許多患者最終將長成卡介苗無反應疾病。
根治性膀胱切除術與發病率(morbidity)很高相關(高達60%)，並對與健康相關的生活品質產生負面影響。即使在大容量的卓越中心，無論手術技術或方法如何，也會發生這些併發症(Shabsigh et al. Eur Urol. 2009; 55:164-176)。手術本身的死亡率(mortality rate)為3% (Stein et al. J Clin Oncol. 2001; 19:666-67)。是故有些患者拒絕手術。此外，由於像是年齡、功能狀態、美國麻醉醫師協會等級評分、共病和身體質量指數這樣的因素，一些患者在醫學上不適合手術。
因而，臨床上迫切需要替代治療選項，諸如那些允許個體保有其膀胱的治療方案。本申請案解決了這些和其他需求。
本文提及的所有出版物、專利、專利申請和已公開的專利申請的揭示內容均以全文引用的方式併入本文。
本發明在各個態樣中藉由向膀胱局部投予吉西他濱來提供治療對BCG療法無反應的高風險非肌肉侵襲性膀胱癌的方法。在一些態樣中，本文提供用於治療對BCG無反應的高風險非肌肉侵襲性膀胱癌的套組和製品。
在一些實施例中，本文提供一種在個體中治療對膀胱內卡介苗(BCG)療法無反應的高風險非肌肉侵襲性膀胱癌(high-risk non-muscle invasive bladder cancer，HR-NMIBC)的方法，該方法包含約每三週(Q3W)向個體投予約225 mg吉西他濱持續至少約24週，其中這種治療導致在已接受這種治療的患者群體中的完全反應率為至少50%。
在一些實施例中，本文提供一種在患有對膀胱內卡介苗(BCG)療法無反應之高風險非肌肉侵襲性膀胱癌(HR-NMIBC)的個體中保留膀胱的方法，該方法包含約每三週(Q3W)向該個體投予約225 mg吉西他濱持續至少約24週，其中個體未接受根治性膀胱切除術。
在一些實施例中，本文提供一種在有資格進行根治性膀胱切除術的個體中治療對膀胱內卡介苗(BCG)療法無反應的高風險非肌肉侵襲性膀胱癌(HR-NMIBC)的方法，該方法包含約每三週(Q3W)向個體投予約225 mg吉西他濱持續至少約24週。
在一些實施例中，本文提供一種在個體中治療對膀胱內卡介苗(BCG)療法無反應的高風險非肌肉侵襲性膀胱癌(HR-NMIBC)的方法，該方法包含將包含約225 mg吉西他濱的膀胱內藥物遞送系統插入個體的膀胱內並在約三週後移除膀胱內藥物遞送系統持續至少約24週，其中這種治療導致在已接受這種治療的患者群體中的完全反應率為至少50%。
在一些實施例中，本文提供一種在個體中提高對膀胱內卡介苗(BCG)療法無反應的高風險非肌肉侵襲性膀胱癌(HR-NMIBC)的完全反應率的方法，該方法包含約每三週(Q3W)向個體投予約225 mg吉西他濱持續至少約24週，其中這種治療導致的完全反應率是在已接受戊柔比星(valrubicin)的患者群體中由戊柔比星所達到的完全反應率的至少1.5倍。
在一些實施例中，本文提供一種在個體中治療患有伴有或未伴有乳頭狀瘤之原位癌(carcinoma in situ，CIS)或Tis之卡介苗(BCG)療法無反應高風險非肌肉侵襲性膀胱癌(HR-NMIBC)的方法，該方法包含約每三週(Q3W)向個體的膀胱投予約225 mg吉西他濱持續至少約24週，其中這種治療在已接受這種治療的患者群體中產生的完全反應率為至少50%。
在一些實施例中，本文提供一種在個體中治療患有伴有或未伴有乳頭狀瘤之原位癌(CIS)之卡介苗(BCG)療法無反應高風險非肌肉侵襲性膀胱癌(HR-NMIBC)的方法，該方法包含約每三週(Q3W)向個體的膀胱投予約225 mg吉西他濱持續至少約24週，其中個體具有完全反應。
在一些實施例中，本文提供一種在患有對膀胱內卡介苗(BCG)療法無反應的高風險非肌肉侵襲性膀胱癌(HR-NMIBC)的患者群體中誘發約72.7%的完全反應(CR)率的方法，該方法包含將包含約225 mg吉西他濱的TAR-200膀胱內藥物遞送系統插入患有HR-NMIBC的個體的膀胱內並且在約三週後移除TAR-200，持續至少約24週。
在一些實施例中，本文提供一種在患有對膀胱內卡介苗(BCG)療法無反應的高風險非肌肉侵襲性膀胱癌(HR-NMIBC)的患者群體中誘發至少50%的完全反應(CR)率的方法，該方法包含i)將包含約225 mg吉西他濱的TAR-200膀胱內藥物遞送系統插入患有HR-NMIBC的個體的膀胱內，以及ii)約三週後移除TAR-200，其中重複i)和ii)持續至少約24週。
在一些實施例中，本文提供一種在個體中治療對膀胱內卡介苗(BCG)療法無反應的高風險非肌肉侵襲性膀胱癌(HR-NMIBC)的方法，該方法包含約每三週(Q3W)向個體投予約225 mg吉西他濱持續至少約24週。
在一些實施例中，本文提供一種在個體中治療對膀胱內卡介苗(BCG)療法無反應的高風險非肌肉侵襲性膀胱癌(HR-NMIBC)的方法，該方法包含在八個投藥期期間每三週(Q3W)向個體的膀胱投予約225 mg吉西他濱持續至少約24週，其中每個投藥期包含當吉西他濱從膀胱內藥物遞送系統被釋放時至少七天的遞送期，其中在每個遞送期期間吉西他濱在個體尿液中的濃度為至少為4 µg/mL。
在一些實施例中，本文提供一種如上所述在個體中治療對膀胱內卡介苗(BCG)療法無反應的高風險非肌肉侵襲性膀胱癌(HR-NMIBC)的方法，其中在每個投藥期期間吉西他濱在個體尿液中的濃度介於4 µg/mL與50 µg/mL。
在一些實施例中，本文提供一種在個體中治療對膀胱內卡介苗(BCG)療法無反應的高風險非肌肉侵襲性膀胱癌(HR-NMIBC)的方法，該方法包含(a)在每個投藥期期間約每三週(Q3W)向個體的膀胱投予約225 mg吉西他濱，持續至少約24週，以及(b)在個體中誘發完全反應，且其中每個投藥期包含至少七天的遞送期。
在一些實施例中，本文提供一種在個體中治療對膀胱內卡介苗(BCG)療法無反應的高風險非肌肉侵襲性膀胱癌(HR-NMIBC)的方法，該方法包含一個24週誘發期，該誘發期包含在一個投藥期期間約每3週(Q3W)向個體的膀胱投予約225 mg吉西他濱；以及一個18個月維持期，該維持期包含在一個投藥期期間約每十二週向個體的膀胱投予約225 mg吉西他濱，其中每個投藥期包含吉西他濱從膀胱內藥物遞送系統被釋放的至少七天的遞送期，且其中在每次投藥後約3週移除膀胱內藥物遞送系統。在一些實施例中，在i)中的每個投藥期之後移除膀胱內藥物遞送系統，並用新的膀胱內藥物遞送系統替換，持續總共約24週。
在一些實施例中，根據上述方法中的任一者，被投予給個體的吉西他濱是用於治療對膀胱內BCG療法無反應的HR-NMIBC的單一療法。
在一些實施例中，根據上述方法中的任一者，這種治療導致已接受這種治療的患者群體中的完全反應率為至少50%。
在一些實施例中，根據上述方法中的任一者，患者群體中的完全反應率為約60%至約87%。在一些實施例中，患者群體中的完全反應率介於約71%至約91%。
在一些實施例中，根據上述方法中的任一者，患者群體中的完全反應率為約87%、約83%、約82%、約79%、約77%或約73%。
在一些實施例中，根據上述方法中的任一者，患者群體中的完全反應率相較於標準照護(standard of care)得到改善，視情況其中患者群體中的完全反應率相較於標準照護的完全反應率改善至少1.5倍。
在一些實施例中，根據上述方法中的任一者，患者群體中的完全反應率相較於檢查點抑制劑療法得到改善，視情況其中完全反應率相較於檢查點抑制劑療法的完全反應率改善至少1.5倍。
在一些實施例中，根據上述方法中的任一者，相較於用戊柔比星治療，患者群體中的完全反應率得到改善，視情況其中完全反應率相較於戊柔比星的完全反應率改善至少1.5倍。
在一些實施例中，根據上述方法中的任一者，個體在開始用吉西他濱治療的三個月內完全反應。
在一些實施例中，本文提供一種在個體中治療對膀胱內卡介苗(BCG)療法無反應的高風險非肌肉侵襲性膀胱癌(HR-NMIBC)的方法，該方法包含約每三週(Q3W)向個體投予約360 mg結合至PD-1的抗體持續約6個月，其中結合至PD-1的抗體包含可變重鏈(VH)和可變輕鏈(VL)，其中VH包含有包含SEQ ID NO：1所示胺基酸序列的CDRHl、包含SEQ ID NO：2中所示胺基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO：3中所示胺基酸序列的CDRH3；而VL包含有包含SEQ ID NO：4中所示胺基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO：5中所示胺基酸序列的CDRL2，以及包含SEQ ID NO：6中所示胺基酸序列的CDRL3。
在一些實施例中，本文提供一種如本文所述在個體中治療對膀胱內卡介苗(BCG)療法無反應的高風險非肌肉侵襲性膀胱癌(HR-NMIBC)的方法，其中完全反應率為至少30%。
在一些實施例中，本文提供一種如本文所述在個體中治療對膀胱內卡介苗(BCG)療法無反應的高風險非肌肉侵襲性膀胱癌(HR-NMIBC)的方法，其中完全反應率為約33%。
在一些實施例中，本文提供一種如本文所述在個體中治療對膀胱內卡介苗(BCG)療法無反應的高風險非肌肉侵襲性膀胱癌(HR-NMIBC)的方法，其中向個體投予結合至PD-1的抗體作為單一療法用於治療對膀胱內卡介苗(BCG)療法無反應的高風險非肌肉侵襲性膀胱癌(HR-NMIBC)。
在一些實施例中，本文提供一種如本文所述在個體中治療對膀胱內卡介苗(BCG)療法無反應的高風險非肌肉侵襲性膀胱癌(HR-NMIBC)的方法，其中每三週(Q3W)投予結合至PD-1的抗體持續約18個月。
在一些實施例中，根據上述方法中的任一者，基於細胞學分析陰性確定完全反應。
在一些實施例中，根據上述方法中的任一者，基於活體組織檢查陰性確定完全反應。
在一些實施例中，根據上述方法中的任一者，在完成最後一劑BCG療法的12個月內向個體投予吉西他濱。
在一些實施例中，根據上述方法中的任一者，個體已接受BCG療法的i) BCG誘發療程的六個完整劑量中的最少五個；以及ii)維持療程的兩劑或三劑，或第二個誘發療程的六劑中的兩劑。
在一些實施例中，根據上述方法中的任一者，個體患有原位癌(CIS)及/或其中患者群體包含一或多名患有CIS的個體。
在一些實施例中，根據上述方法中的任一者，個體具有經組織學確診的持續性或復發性CIS及/或其中患者群體包含一或多名具有經組織學確診的持續性或復發性CIS的個體。
在一些實施例中，根據上述方法中的任一者，其中個體患有Ta期膀胱癌，及/或其中患者群體包含一或多名患有Ta期膀胱癌的個體。
在一些實施例中，根據上述方法中的任一者，個體患有高惡性度Ta期膀胱癌及/或其中患者群體包含一或多名患有高惡性度Ta期膀胱癌的個體。
在一些實施例中，根據上述方法中的任一者，個體患有T1期膀胱癌及/或其中患者群體包含一或多名患有T1期膀胱癌的個體。
在一些實施例中，根據上述方法中的任一者，個體患有高惡性度T1期膀胱癌及/或其中患者群體包含一或多名患有高惡性度T1期膀胱癌的個體。
在一些實施例中，根據上述方法中的任一者，個體患有乳頭狀膀胱癌及/或其中患者群體包含一或多名患有乳頭狀膀胱癌的個體。
在一些實施例中，根據上述方法中的任一者，個體患有混合型組織學腫瘤及/或其中患者群體包含一或多名患有混合型組織學腫瘤的個體。
在一些實施例中，根據上述方法中的任一者，個體沒有資格進行根治性膀胱切除術或選擇不進行根治性膀胱切除術。
在一些實施例中，根據上述方法中的任一者，由於保留膀胱或擔憂膀胱移除後的生活品質，個體選擇不進行根治性膀胱切除術。
在一些實施例中，根據上述方法中的任一者，膀胱癌不具有神經內分泌、微乳頭(micropapillary)、戒環細胞(signet ring cell)、漿細胞樣(plasmacytoid)或肉瘤樣(sarcomatoid)特徵。
在一些實施例中，根據上述方法中的任一者，個體在膀胱以外的任何部位不具有泌尿上皮癌(urothelial carcinoma)或組織學變異。
在一些實施例中，根據上述方法中的任一者，如果個體患有乳頭狀膀胱癌，則該方法包含進行經尿道膀胱腫瘤切除術(TURBT)。
在一些實施例中，根據上述方法中的任一者，個體在TURBT後患有原位癌(CIS)。
在一些實施例中，個體具有腎損傷及/或肝損傷。
在一些實施例中，個體為至少65歲。
在一些實施例中，根據上述方法中的任一者，其中在用吉西他濱治療後，監測個體的復發。
在一些實施例中，根據上述方法中的任一者，其中在用吉西他濱治療後，個體未接受戊柔比星、全身性吉西他濱、多西他賽(docetaxel)、派姆單抗(pembrolizumab)或紫杉醇(paclitaxel)來治療對膀胱內卡介苗(BCG)療法無反應的高風險非肌肉侵襲性膀胱癌(HR-NMIBC)。
在一些實施例中，根據上述方法中的任一者，用吉西他濱治療導致腫瘤消融。
在一些實施例中，根據上述方法中的任一者，其中在用吉西他濱治療後，個體未接受經尿道膀胱腫瘤切除術(TURBT)。
在一些實施例中，根據上述方法中的任一者，個體沒有進展為肌肉侵襲性膀胱癌。
在一些實施例中，根據上述方法中的任一者，在用吉西他濱治療後個體的生活品質評分得以維持或增加。
在一些實施例中，根據上述方法中的任一者，在用吉西他濱治療前個體患有無症狀巨觀性血尿(asymptomatic macrohematuria)或排尿困難(dysuria)。
在一些實施例中，根據上述方法中的任一者，投予吉西他濱包含將包含約225 mg吉西他濱的膀胱內藥物遞送系統插入個體的膀胱內並在約三週後移除膀胱內藥物遞送系統。
在一些實施例中，根據上述方法中的任一者，該方法包含i)將包含約225 mg吉西他濱的膀胱內藥物遞送系統插入個體的膀胱內；ii)約三週後移除膀胱內遞送系統；iii)在步驟ii)中移除膀胱內藥物遞送系統當天將包含約225 mg吉西他濱的一個新膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內；iv)約三週後移除膀胱內藥物遞送系統；其中步驟ii)和iii)完成七次。
在一些實施例中，根據上述方法中的任一者，該方法包含持續至少24週的給藥計畫表，包含i)在第0週將第一膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內，並且在第3週移除第一膀胱內藥物遞送系統；ii)在移除第一膀胱內藥物遞送系統後，在第3週將第二膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內，並在第6週移除第二膀胱內藥物遞送系統；iii)在移除第二膀胱內藥物遞送系統後，在第6週將第三膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內，並在第9週移除第三膀胱內藥物遞送系統；iv)在移除第三膀胱內藥物遞送系統後，在第9週將第四膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內，並在第12週移除第四膀胱內藥物遞送系統；v)在移除第四膀胱內藥物遞送系統後，在第12週將第五膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內，並在第15週移除第五膀胱內藥物遞送系統；vi)在移除第五膀胱內藥物遞送系統後，在第15週將第六膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內，並在第18週移除第六膀胱內藥物遞送系統；vii)在移除第六膀胱內藥物遞送系統後，在第18週將第七膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內，並在第21週移除第七膀胱內藥物遞送系統；viii)在移除第七膀胱內藥物遞送系統後，在第21週將第八膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內，並在第24週移除第八膀胱內藥物遞送系統；其中每個膀胱內藥物遞送系統包含有包含約225 mg吉西他濱的膀胱內裝置。
在一些實施例中，根據上述方法中的任一者，該方法進一步包含維持期，其中維持期包含約每二至四個月向個體的膀胱投予約225 mg吉西他濱持續約三週。
在一些實施例中，根據上述方法，維持期包括約每三個月向個體的膀胱投予約225 mg吉西他濱持續約三週。
在一些實施例中，根據上述方法中的任一者，維持期在開始用吉西他濱治療後至少30週開始。
在一些實施例中，根據上述方法中的任一者，維持療法在開始用吉西他濱治療後約36週開始。
在一些實施例中，根據上述方法中的任一者，維持療法包含在第36-39、48-51、60-63、72-75、84-87及96-99週期間向個體的膀胱投予約225 mg吉西他濱。
在一些實施例中，根據上述方法中的任一者，該方法包含i)在約第36週將膀胱內藥物遞送系統插入個體的膀胱內並在約第39週移除膀胱內藥物遞送系統；ii)在約第48週將膀胱內藥物遞送系統插入個體的膀胱內並在約第51週移除膀胱內藥物遞送系統；iii)在約第60週將膀胱內藥物遞送系統插入個體的膀胱內並在約第63週移除膀胱內藥物遞送系統；iv)在約第72週將膀胱內藥物遞送系統插入個體的膀胱內並在約第75週移除膀胱內藥物遞送系統；v)在約第84週將膀胱內藥物遞送系統插入個體的膀胱內並在約第87週移除膀胱內藥物遞送系統；vi)在約第96週將膀胱內藥物遞送系統插入個體的膀胱內並在約第99週移除膀胱內藥物遞送系統；其中膀胱內藥物遞送系統包含有包含約225 mg吉西他濱的膀胱內裝置。
在一些實施例中，根據上述方法中的任一者，該方法包含至少99週的給藥計畫表，包含i)在第0週將第一膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內，並且在第3週移除第一膀胱內藥物遞送系統；ii)在移除第一膀胱內藥物遞送系統後，在第3週將第二膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內，並在第6週移除第二膀胱內藥物遞送系統；iii)在移除第二膀胱內藥物遞送系統後，在第6週將第三膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內，並在第9週移除第三膀胱內藥物遞送系統；iv)在移除第三膀胱內藥物遞送系統後，在第9週將第四膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內，並在第12週移除第四膀胱內藥物遞送系統；v)在移除第四膀胱內藥物遞送系統後，在第12週將第五膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內，並在第15週移除第五膀胱內藥物遞送系統；vi)在移除第五膀胱內藥物遞送系統後，在第15週將第六膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內，並在第18週移除第六膀胱內藥物遞送系統；vii)在移除第六膀胱內藥物遞送系統後，在第18週將第七膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內，並在第21週移除第七膀胱內藥物遞送系統；viii)在移除第七膀胱內藥物遞送系統後，在第21週將第八膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內，並在第24週移除第八膀胱內藥物遞送系統；ix)在第36週將第九膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內，並在第39週移除第九膀胱內藥物遞送系統；x)在第48週將第十膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內，並在第51週移除第十膀胱內藥物遞送系統；xi)在第60週將第十一膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內，並在第63週移除第十一膀胱內藥物遞送系統；xii)在第72週將第十二膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內，並在第75週移除第十二膀胱內藥物遞送系統；xiii)在第84週將第十三膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內，並在第87週移除第十三膀胱內藥物遞送系統；xiv)在第96週將第十四膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內，並在第99週移除第十四膀胱內藥物遞送系統；其中每個膀胱內藥物遞送系統包含有包含約225 mg吉西他濱的膀胱內裝置。
在一些實施例中，根據上述方法中的任一者，該方法包含i)在大約6個月內每3週一次將膀胱內藥物遞送系統布署到膀胱內；隨後ii)在大約18個月內每12週一次將膀胱內藥物遞送系統布署到膀胱內；其中每個膀胱內藥物遞送系統在每次投藥後3週移除。在一些實施例中，該方法包含在約2年內布署總共約14個膀胱內藥物遞送系統。
在一些實施例中，根據上述方法中的任一者，吉西他濱在遞送期期間從膀胱內裝置遞送。
在一些實施例中，根據上述方法中的任一者，遞送期為一至三週。
在一些實施例中，根據上述方法中的任一者，在遞送期期間，尿液中的吉西他濱濃度為約1 μg/mL至約25 μg/mL，或約4 μg/mL至約50 μg/mL。
在一些實施例中，根據上述方法中的任一者，膀胱內藥物遞送系統在投藥的前七天以10 mg/天至45 mg/天的速率釋放吉西他濱。
在一些實施例中，根據上述方法中的任一者，尿液中的吉西他濱濃度在投予吉西他濱後約2天至約4天之間達到最大濃度。
在一些實施例中，根據上述方法中的任一者，膀胱內藥物遞送系統釋放吉西他濱以在尿液中產生介於約36%至約54%的平均累積排泄吉西他濱，其值表示為0-168小時所投予劑量的百分比。在一些實施例中，根據上述方法中的任一者，膀胱內藥物遞送系統釋放吉西他濱以在尿液中產生介於約11%至約23.3%的平均累積排泄dFdU量，其值表示為0-168小時所投予劑量的百分比。
在一些實施例中，根據上述方法中的任一者，在每個投藥期期間，膀胱內藥物遞送系統釋放約225 mg吉西他濱的約90%。
在一些實施例中，根據上述方法中的任一者，在每個遞送期期間，膀胱內藥物遞送系統釋放約225 mg吉西他濱的約70%。
在一些實施例中，根據上述方法中的任一者，膀胱內藥物遞送系統在遞送的第一期期間以第一釋放速率釋放吉西他濱，隨後在具有第二釋放速率的遞送的第二期中釋放吉西他濱。
在一些實施例中，根據上述方法中的任一者，膀胱內藥物遞送系統包含膀胱內裝置，該裝置包含容納且可控地釋放吉西他濱，並可在被配置成將膀胱內裝置留置在個體膀胱內的留置形狀(retention shape)與膀胱內裝置通過個體尿道的布署形狀(deployment shape)之間彈性變形的外殼。
在一些實施例中，根據上述方法中的任一者，膀胱內裝置包含具有單一雷射加工孔口的雙腔聚矽氧部件。
在一些實施例中，根據上述方法中的任一者，雙腔聚矽氧部件包含大腔和小腔。
在一些實施例中，根據上述方法中的任一種，小腔包含超彈性鎳鈦諾(nitinol)線。
在一些實施例中，根據上述方法中的任一種，超彈性鎳鈦諾線呈預定形式以將該系統留置在膀胱中。
在一些實施例中，根據上述方法中的任一者，雙腔聚矽氧部件的大腔包含吉西他濱。
在一些實施例中，根據上述方法中的任一者，雙腔聚矽氧部件的大腔包括滲透迷你型錠劑(minitablet)。
在一些實施例中，根據上述方法中的任一者，滲透迷你型錠劑含有尿素作為滲透劑。
在一些實施例中，根據上述方法中的任一者，膀胱內藥物遞送系統藉由留置導尿管被布署到個體的膀胱內。
在一些實施例中，根據上述方法中的任一者，吉西他濱是吉西他濱游離鹼等效物(free base equivalent，FBE)。
在一些實施例中，根據上述方法中的任一者，患者群體中的中位數反應持續時間未在約10.6個月內達到。在一些實施例中，患者群體中的中位數反應持續時間未在約48週內達到。
在一些實施例中，這種治療在至少85%的患者群體中導致6個月無事件存活期。在一些實施例中，患者群體中的6個月無事件存活期介於約69%至約95%。在一些實施例中，這種治療在約87%或約93%的患者群體中導致6個月無事件存活期。
在一些實施例中，這種治療在至少70%的患者群體中導致12個月無事件存活期。在一些實施例中，患者群體中的12個月無事件存活期介於約50%至約88%。在一些實施例中，這種治療約75%或約84%的在患者群體中導致12個月無事件存活期。
在一些實施例中，這種治療在至少70%的患者群體中導致18個月無事件存活期。在一些實施例中，這種治療在介於約50%至約88%的患者群體中導致18個月無事件存活期。在一些實施例中，這種治療在約75%或約84%的患者群體中導致18個月無事件存活期。
在一些實施例中，這種治療在至少70%的患者群體中導致24個月無事件存活期。在一些實施例中，這種治療在介於約50%至約88%的患者群體中導致24個月無事件存活期。在一些實施例中，這種治療在約75%的患者群體中導致24個月無事件存活期。
在一些實施例中，本文提供一種套組，其包含有包含約225 mg吉西他濱的膀胱內藥物遞送系統，以及包含上述任何方法的使用說明書。
在一些實施例中，本文提供如上所述的套組，其進一步包括留置導尿管。
在一些實施例中，根據上述套組中的任一者，留置導尿管包括導管和管心針(stylet)。
在一些實施例中，根據上述套組中的任一者，套組進一步包含潤滑劑及/或注射器。
在一些實施例中，本文提供一種包含膀胱內藥物遞送系統的製品，該膀胱內藥物遞送系統包含有包含約225 mg吉西他濱的膀胱內裝置，以及包含根據上述方法中的任一者的使用說明書的藥品仿單。
在一些實施例中，本文提供一種用於上述任何方法中的膀胱內藥物遞送系統，其包含有包含約225 mg吉西他濱的膀胱內裝置。
在一些實施例中，本文提供一種用於根據上述方法中的任一者的吉西他濱。
在一些實施例中，本文提供吉西他濱用於在個體中治療對膀胱內卡介苗(BCG)療法無反應的高風險非肌肉侵襲性膀胱癌(HR-NMIBC)的用途，包含約每三週(Q3W)向個體投予約225 mg吉西他濱持續至少約24週，其中這種治療導致在已接受這種治療的患者群體中的完全反應率為至少50%。
在一些實施例中，本文提供上述方法中的任一者，其中a)患者群體中少於約91%的個體經歷不良反應；b)患者群體中少於約35%的個體經歷大於第3級不良反應；c)患者群體中少於約40%的個體經歷尿急(micturition urgency)；d)患者群體中少於約40%的個體經歷頻尿(pollakiuria)；e)患者群體中少於約30%的個體經歷非感染性膀胱炎；f)患者群體中少於約30%的個體經歷泌尿道感染；g)患者群體中少於約5%的個體經歷搔癢；h)患者群體中少於約5%的個體經歷腹瀉；i)病患群體中少於約30%的個體經歷排尿困難(dysuria)；j)患者群體中少於約15%的個體經歷血尿(hematuria)；k)患者群體中少於約10%的個體經歷泌尿道疼痛；l)患者群體中少於約10%的個體經歷尿液滯留(urinary retention)；m)患者群體中少於約5%的個體經歷腎損傷；及/或n)患者群體中少於約5%的個體患有尿路敗血症(urosepsis)。
在一些實施例中，本文提供包含吉西他濱的迷你型錠劑，其用於根據上述方法中的任一者。
在一些實施例中，本文提供與膀胱內裝置一起使用的吉西他濱，其用於根據上述方法中的任一者中。
在一些實施例中，本文提供與膀胱內裝置組合使用的吉西他濱，其用於根據上述方法中的任一者中。
在一些實施例中，本文提供用於根據上述方法中的任一者中的吉西他濱，其中吉西他濱是藉由膀胱內裝置投予。
在一些實施例中，該方法包含約每三週(Q3W)向個體投予約360 mg結合至PD-1的抗體持續約6個月。在一些實施例中，VH包含SEQ ID NO：7中所示的胺基酸序列而VL包含SEQ ID NO：8中所示的胺基酸序列。在一些實施例中，結合至PD-1的抗體包含有包含SEQ ID NO：9中所示胺基酸序列的重鏈以及包含SEQ ID NO：10中所示胺基酸序列的輕鏈。在一些實施例中，結合至PD-1的抗體是西曲利單抗(cetrelimab)。在一些實施例中，靜脈內投予結合至PD-1的抗體。
在一些實施例中，根據上述方法中的任一者，被投予給個體的吉西他濱的量是吉西他濱的臨床有效量。
在一些實施例中，根據上述方法中的任一者，患者群體中有至少有20名個體。在一些實施例中，根據上述方法中的任一者，患者群體中有23名個體。在一些實施例中，患者群體中有54名個體。在一些實施例中，患者群體中有85名個體。
在一些實施例中，個體因年齡、美國麻醉醫師協會等級評分高或內科和外科共病(medical and surgical comorbidities)而沒有資格進行根治性膀胱切除術。
在一些實施例中，個體選擇不進行根治性膀胱切除術以保留其膀胱、保留性功能、擔憂膀胱切除術後的生活品質，或擔憂與根治性膀胱切除術相關的死亡率和發病率風險。
在一些實施例中，個體是年老及/或虛弱的。
在一些實施例中，患者群體中約51%的患者拒絕根治性膀胱切除術以保留其膀胱。
在一些實施例中，患者群體中約37%的患者因發病率和死亡率憂慮而拒絕根治性膀胱切除術。
在一些實施例中，膀胱內藥物遞送系統是TAR-200膀胱內藥物遞送系統。
在一些實施例中，患者群體中的中位數反應持續時間為約26個月。
在一些實施例中，這種治療在患者群體中導致一年反應持續時間(duration of response，DOR)率為至少50%。在一些實施例中，患者群體中的一年反應持續時間(DOR)率介於約50%至約89%。在一些實施例中，一年DOR率為約77%。
在一些實施例中，個體處於疾病惡化的風險。
在一些實施例中，個體具有0-2的ECOG體能狀態。
在一些實施例中，這種治療在患者群體中導致12個月CR率為至少40%。在一些實施例中，患者群體中的12個月CR率介於約43%至約79%。在一些實施例中，患者群體中的12個月CR率為約64%。
在一些實施例中，這種治療在患者群體中導致15個月CR率為至少40%。在一些實施例中，患者群體中的15個月CR率介於約43%至約79%。在一些實施例中，患者群體中的15個月CR率為約64%。
在本發明之前，很少有療法可用於治療對BCG療法無反應的HR-NMIBC個體，而可用的療法相對無效。患有高風險非肌肉侵襲性膀胱癌的個體通常一開始用BCG治療，但高達50%的患者最終會復發。一部分患者可能會接受根治性膀胱切除術，但由於發病率高和生活品質下降，根治性膀胱切除術的效用受到限制。如本文所證實的，向高風險非肌肉侵襲性膀胱癌的個體的膀胱局部且連續地投予吉西他濱提供顯著改善更甚於其他現有標準照護治療的臨床反應。這種顯著增加的反應首次成為根治性膀胱切除術的合適替代方案。在一些態樣中，本發明療法比目前可用於此類患者的療法(諸如戊柔比星和Keytruda)明顯更為有效。例如，20多年前核准的戊柔比星為患者提供約20%的完全反應率。Keytruda (派姆單抗(pembrolizumab))是一種免疫檢查點療法，為這些患者提供約42%的初始完全反應率，但隨著時間推移而大幅下降。此外，Keytruda的12個月完全反應率僅為19% (Balar AJ, et al. Lancet Oncol. 2021;22:919-930)。有關BCG無反應HR NMIBC CIS的其他治療選項(諸如阿特珠單抗(atezolizumab)和那多拉金非拉維克(nadofaragene firadenovec))的12個月完全反應率分別僅15%和23% (Black PC, et al. Eur Urol. 2023;84:536-5444 , ADSTILADRIN® (nadofaragene firadenovec-vncg)[處方資訊])。形成鮮明對比的是，對於對BCG療法無反應的HR-NMIBC患者來說，在一段時間內向膀胱局部且持續遞送吉西他濱目前被證明在接受這種治療的患者群體中產生了超過50%的完全反應率。在一些態樣中，完全反應率為約60%至約80%，或約73%至約78%。在一些態樣中，完全反應率為60%至80%，或73%至78%。根據本文提供的方法，這種顯著提高的完全反應率允許吉西他濱的局部和連續遞送，從而首次為這些高風險患者提供根治性膀胱切除術以外的可行替代方案。因此，在一些態樣中，本文提供一種在患有高風險非肌肉侵襲性膀胱癌的個體中保留膀胱的方法。此外，對BCG療法無反應的HR-NMIBC患者的疾病惡化風險很高。因此，非常需要能夠提供快速反應率的HR-NMIBC療法。對這些療法的即時評估可以指導決定是否繼續當前的治療或考慮替代方案。值得注意的是，接受本療法治療的48名個體中有47名在12週內有反應。此外，這種反應是持久的，在12個月時的完全反應率為64%，遠優於派姆單抗療法所觀察到的12個月CR率為18%。
在另一個態樣中，作為單一療法投予吉西他濱用於治療對BCG療法無反應的HR-NMIBC。在本發明之前，認為將吉西他濱局部遞送至膀胱可能不足以有效地治療對BCG療法無反應的HR-NMIBC，因此將吉西他濱局部遞送至膀胱應與其他療法(諸如檢查點療法)組合以產生充分免疫反應來引起抗腫瘤反應。出乎意料的，作為單一療法向膀胱局部且連續投予吉西他濱幾乎是現有標準照護的兩倍效果。
在更多態樣中，在用向膀胱局部和連續投予吉西他濱進行治療後，在開始用吉西他濱治療後三個月時或約三個月內觀察到反應。在一些態樣中，對這種治療有反應的個體具有低復發率，及/或在一個月、兩個月、三個月、四個月、五個月、六個月或一年內不復發。在一些實施例中，在用吉西他濱治療後，個體沒有復發，因此不需要進一步治療膀胱癌的療法。
本文所揭示在完全反應率方面的意外改善提供避免侵入性替代治療(諸如手術移除膀胱，根治性膀胱切除術)的額外益處，這對個體的生活品質產生顯著影響。這種生活品質影響包括失禁、性功能障礙、不孕症和腸功能併發症。此外，與全身性化療相比，吉西他濱的局部投藥可減少副作用。總之，這些臨床改善為患有高風險非肌肉侵襲性膀胱個體提供一種安全且非常有效的治療方法。
因此，在一些態樣中，本文藉由向個體的膀胱局部投予吉西他濱提供治療患有高風險非肌肉侵襲性膀胱癌的個體的方法，其中每次吉西他濱投藥包含在吉西他濱遞送期期間向膀胱連續遞送吉西他濱持續至少7天。在一些實施例中，約每三週向膀胱投予吉西他濱持續至多約前六個月，此後約每三個月投予。在一些實施例中，向膀胱投予吉西他濱持續約六個月，沒有休息期。在一些實施例中，約每三週向膀胱投予吉西他濱持續前24週，然後約每三個月投予總共約2年。在一些實施例中，向膀胱投予吉西他濱持續約24週，沒有休息期，然後投予持續三週，在投藥之間有三個月休息期。在一些實施例中，在每個投藥期期間投予約225 mg吉西他濱。在一些實施例中，個體患有BCG無反應非肌肉侵襲性膀胱癌。在一些實施例中，個體已拒絕或沒有資格進行根治性膀胱切除術。
在另一個態樣中，本文提供治療患有高風險非肌肉侵襲性膀胱癌的個體的方法，該方法包含向個體投予結合至PD-1的抗體。也提供結合至PD-1的抗體供用於治療患有高風險非肌肉侵襲性膀胱癌的個體的方法，該方法包含向個體投予結合至PD-1的抗體。在一些實施例中，約每三週投予結合至PD-1的抗體持續18個月。在一些實施例中，在每次投藥期間投予(例如經由靜脈內輸注)約360 mg的PD-1抗體。在一些實施例中，個體患有BCG無反應非肌肉侵襲性膀胱癌。在一些實施例中，個體已拒絕或沒有資格進行根治性膀胱切除術。 定義
本文提到「約」某值或參數包括(並描述)針對該值或參數本身的變化。例如，提到「約X」的描述包括「X」的描述。
如本文所用，「投予(administration)或(administering)」是指向個體提供治療劑。例如，投予可以是皮下的、靜脈內的或膀胱內的。在一些實施例中，將特定量的藥物投予給個體，然而僅遞送(或釋放)一部分藥物。在某些實施例中，投藥期是一個在其間包含藥物組分(諸如吉西他濱)的膀胱內藥物遞送系統停留在個體膀胱內的時期。
本文所用的「遞送」是指釋放藥物。例如，遞送期是一個在其間有效量或臨床有效量的藥物(諸如吉西他濱)從例如膀胱內藥物遞送系統釋放的時期。
如本文所用，單數形式「一(a、an)」和「該」包括複數指示物，除非上下文另有明確說明。例如，「一(a或an)」表示「至少一個」或「一或多個」。
如本文所用，術語「連續」或「連續地」是指在一段持續的時間內持續投予治療劑(諸如吉西他濱)。連續包括在一段時間內不同的釋放速率。例如，如果藥物在前三天以較快的速率釋放並且在最後四天的期間以較慢的速率釋放，則藥物在一段七天的期間內連續地釋放。
如本文所用，術語「個體」是指人類。
本文提及「約」某值或參數包括(並描述)針對該值或參數本身的實施例。例如，「約三週」包括17、18、19、20、21、22、23、24和25天。
本文所用的術語「約X-Y」具有與「約X至約Y」相同的含義。
如本文所用，「治療(treatment或treating)」是用來獲得有益的或期望的結果(包括臨床結果)的方法。出於本發明的目的，有益的或期望的臨床結果包括但不限於以下一或多者：減輕由疾病引起的一或多種症狀、減輕疾病的程度、穩定疾病(例如預防或延緩疾病的惡化)、抑制或延緩疾病的擴散(例如轉移)、預防或延緩疾病的復發、延緩或減緩疾病的惡化、改善疾病狀態、提供疾病緩解(部分或全部)，減少治療疾病所需的一或多種其他用藥的劑量，延緩疾病的惡化，增加或改善生活品質，增加體重增加，及/或延長存活期。「治療」也含括降低癌症的病理學後果。本發明的方法考量了治療的這些態樣中的任何一或多者。
本文所用的術語「治療方法」意欲與「醫學用途」同義。例如，「治療HR-NMIBC的方法包含向患者投予吉西他濱」相當於並包括「吉西他濱在患者中治療HR-NMIBC的用途」。
本文所用的術語「有效量」是指足以治療特定病症、病況或疾病(諸如改善、緩解、減輕及/或延遲其一或多種症狀)的化合物或組成物的量。就癌症而言，有效量包含足以引起腫瘤縮小及/或降低腫瘤生長速率(諸如抑制腫瘤生長)、及/或抑制或延遲其他不必要的細胞增生、及/或治療或抑制腫瘤轉移、及/或減少(例如根除)預先存在的腫瘤轉移、及/或降低預先存在的腫瘤轉移的發生率或負擔、及/或抑制或延遲腫瘤轉移、及/或抑制腫瘤細胞，及/或誘發針對腫瘤細胞的免疫反應之量。有效量可以在一或多次投藥中投予，例如，有效量的藥物或組成物可能：(i)減少癌細胞的數量；(ii)減小腫瘤大小；(iii)在一定程度上抑制、延緩、減緩並較佳地阻止癌細胞浸潤到周邊器官；(iv)抑制(即，在一定程度上減緩並較佳地阻止)腫瘤轉移；(v)抑制腫瘤生長；(vi)抑制或延緩腫瘤的發生及/或復發；及/或(vii)在一定程度上緩解與癌症相關的一或多種症狀。
本文所用的術語「月」是指約28天至約31天。
如本文所用的「BCG無反應」高風險NIMBC表示個體具有以下至少一者：儘管進行了充分的BCG療法，但疾病仍持續存在；一開始經過足夠的BCG達到無腫瘤狀態後，疾病復發；或單次BCG誘發療程後的T1腫瘤。
如本文所用，「充分的BGC療法」表示a)誘發療程的6個劑量中的至少5個，加上b)維持療程的3個劑量中的至少兩個或第二個誘發療程的6個劑量中的至少2個。
如本文所用，「單一療法」表示使用治療方案，諸如包含向膀胱局部投予吉西他濱作為用於治療HR-NMIBC的單一活性成分。在一些實施例中，接受單一療法的個體接受一或多種療法來治療HR-NMIBC以外的疾病或單一療法的副作用。吉西他濱可能以醫藥上可接受的鹽的形式提供。除非另有說明，否則吉西他濱的量是基於游離鹼。 I. 治療方法
除非另有說明，否則本章節中在治療方法上下文中所述的各個態樣和實施例也適用於根據本文所述方法使用的吉西他濱，以及根據本文所述方法使用的包含吉西他濱的迷你型錠劑。類似地，本章節中在治療方法上下文中所述的各個態樣和實施例也適用於根據本文所述方法與膀胱內藥物遞送系統一起使用的吉西他濱，以及根據本文所述方法和膀胱內藥物遞送系統組合使用的吉西他濱，以及根據本文所述方法使用的吉西他濱，其中吉西他濱是藉由膀胱內藥物遞送系統投予。 A. 患者群體
本發明在一些態樣中提供一種在個體中治療對BCG無反應的HR-NMIBC膀胱癌的方法。在一些實施例中，個體具有下泌尿道泌尿上皮癌的組織學變異亞型，諸如乳頭狀、微乳頭狀或原位癌。在一些實施例中，原位癌是小葉原位癌(lobular carcinoma in situ, LCIS)或乳管原位癌(ductal carcinoma in situ)。在一些實施例中，個體處於疾病惡化的風險。
在一些實施例中，個體不適合或沒有資格進行膀胱切除術或已拒絕膀胱切除術。在一些實施例中，根據國家綜合癌症網路(NCCN)指南，個體沒有資格進行根治性膀胱切除術。例如，個體由於虛弱而不適合進行治癒性療法。在本方法之前，這樣的個體通常接受姑息性放療而不進行化療(3.5 Gy/分次 - 10次治療；或7 Gy/分次 - 7次治療；TURBT；或不治療)。在一些實施例中，根據美國麻醉學會(ASA)指南，個體不能耐受根治性膀胱切除術。例如，不能耐受放射狀膀胱切除術的個體可能被認為在醫學上不適合需要全身麻醉或硬膜外麻醉的手術。
在其他實施例中，由於缺乏術後護理基礎設施(例如，由美國麻醉醫師協會提供的綜合老年評估決定)，個體可能不適合根治性膀胱切除術。在一些實施例中，個體由於虛弱(例如，由美國麻醉醫師協會提供的綜合老年評估決定)而不適合進行根治性膀胱切除術。根據這些指南，如果個體表現出異常的獨立日常生活活動、嚴重營養不良、認知障礙或老年疾病累積疾病評級量表(CISR-G) 3-4級的共病，則其被視為虛弱的。此外，根據當前指南，藉由美國外科醫生學會風險計算器使用膀胱切除術的當前手術用語代碼51595或51596估算，因為死亡率風險≧5%的共病，個體必須被視為不適合接受根治性膀胱切除術(RC)。
在一些實施例中，個體有資格接受根治性膀胱切除術，但因為生活品質考量而選擇不進行根治性膀胱切除術。在一些實施例中，根治性膀胱切除術對生活品質的影響包括但不限於死亡率、失禁、性功能下降、生育力低下或不孕症，以及腸功能下降。在一些實施例中，患者群體中超過約40%的患者拒絕根治性膀胱切除術以保留他們的膀胱。在一些實施例中，患者群體中介於約45%至約55%的患者拒絕根治性膀胱切除術以保留他們的膀胱。在一些實施例中，患者群體中至少約45%的患者拒絕根治性膀胱切除術以保留他們的膀胱。在一些實施例中，患者群體中約51%的患者拒絕根治性膀胱切除術以保留他們的膀胱。在一些實施例中，患者群體中超過約30%的患者因發病率和死亡率擔憂而拒絕根治性膀胱切除術。在一些實施例中，患者群體中介於約30%至約45%的患者因發病率和死亡率擔憂而拒絕根治性膀胱切除術。在一些實施例中，患者群體中至少約35%的患者因發病率和死亡率擔憂而拒絕根治性膀胱切除術。在一些實施例中，患者群體中約37%的患者因發病率和死亡率擔憂而拒絕根治性膀胱切除術。
在一些實施例中，基於ECOG體能狀態量表來評估個體。在一些實施例中，ECOG體能量表根據個體照顧自己的能力、日常活動和身體能力來測量個體的機能水準。在一些實施例中，ECOG體能狀態為0的個體是完全活躍的，並且能夠不受限制地進行所有疾病前的體能。在一些實施例中，ECOG體能狀態為1的個體在劇烈體力活動方面受到限制，但可以走動並且能夠進行輕度或久坐性質的工作。在一些實施例中，ECOG體能狀態為2的個體是能走動的並且能夠進行所有自我護理，但不能進行任何工作活動。在一些實施例中，個體的ECOG體能狀態為0-2。在一些實施例中，個體的ECOG體能狀態為0。在一些實施例中，個體的ECOG體能狀態為1。在一些實施例中，個體的ECOG體能狀態為2。
在一些態樣中，個體患有非肌肉侵襲性膀胱癌(NMIBC)。在一些實施例中，NMIBC可以根據復發和進展為肌肉侵襲性疾病的機率被風險分層為低風險群、中風險群和高風險群。在一些實施例中，個體患有高風險NMIBC (HR-NMIBC)。在一些實施例中，個體患有對先前膀胱內卡介苗(BCG)療法無反應的高風險NMIBC (伴有或未伴有乳頭狀疾病的CIS)。在一些實施例中，個體沒有資格或已選擇不進行根治性膀胱切除術(radical cystectomy，RC)。在一些實施例中，個體在完成充分BCG療法的12個月內被診斷為高風險、非肌肉侵襲性泌尿上皮原位癌(CIS；Tis)，伴有或未伴有乳頭狀疾病(T1，高惡性度Ta)。在一些實施例中，個體在用充分BCG療法治療後患有BCG無反應高風險NMIBC，其中充分BCG療法定義為誘發療程的6個劑量中的最少5個(充分誘發)加上維持療程的3個劑量中的2個或第二個誘發療程的6個劑量中的2個。在一些實施例中，個體有資格進行根治性膀胱切除術。
在一些實施例中，使用腫瘤、淋巴結、轉移(TNM)分期系統對NMIBC進行分期。在一些實施例中，Ta期膀胱癌被定義為非侵襲性乳頭狀癌。在一些實施例中，Ta期膀胱癌已向膀胱的中空中心生長，但尚未生長到膀胱壁的結締組織或肌肉中。在一些實施例中，Ta期膀胱癌進一步分為低惡性度(LG)或高惡性度(HG)亞型，其中LG指的是疾病緩慢生長、侵襲性較低的形式，而HG指的是疾病快速生長、更有侵襲性的形式。在一些實施例中，CIS被定義為由細胞學惡性細胞組成的扁平病灶，其可能涉及泌尿上皮的全部或部分厚度。在一些實施例中，NMIBC是基於內視鏡手術(活體組織檢查或TURBT)藉由臨床分期(cTa、cT1)來鑑定。
在一些實施例中，個體已經接受過先前BCG療法。在一些實施例中，先前BCG療法包含在六週誘發治療的療程內每週施用數億個牛分枝桿菌卡介苗的膀胱內滴注。在一些實施例中，在六週BCG誘發治療後切除膀胱癌。在一些實施例中，先前BCG療法還包含維持治療，其由每三個月進行為期六週的膀胱內BCG滴注組成，持續一至三年。
在一些實施例中，個體已經經歷過3至6個療程的BCG誘發治療。在一些實施例中，個體已經經歷過至少1至2個、2至3個、3至4個、4至5個，或5至6個療程的先前BCG誘發治療。在一些實施例中，個體在先前BCG療法期間已經經歷了5個療程的BCG誘發治療。在一些實施例中，個體已經經歷了至少7、8、9、10、11、12、13、14、15或16個療程的先前BCG療法。在一些實施例中，充分的BCG療法被定義為誘發療程的6個完整劑量中的最少5個加上維持療程的3個劑量中的2個，或第二個誘發療程的6個劑量中的至少2個。在一些實施例中，接受BCG療法的個體約每3個月接受篩選內視鏡手術(活體組織檢查或TURBT)以監測疾病惡化。
在一些實施例中，BCG無反應HR-NMIBC被定義為儘管有充分的BCG療法但持續性疾病、在充分的BCG後一開始達到無腫瘤狀態後的疾病復發，或在單次BCG誘發療程後的T1腫瘤。在一些實施例中，個體在經歷排尿疼痛(排尿困難)後意識到BCG無反應HR-NMIBC。在一些實施例中，個體在經歷尿中帶血而無疼痛(無症狀性微觀性血尿(asymptomatic microhematuria))後意識到BCG無反應HR-NMIBC。在一些實施例中，BCG無反應疾病被定義為在完成充分的BCG療法後6個月內復發性高惡性度Ta或任何T1疾病，或在誘發BCG療程後第一次疾病評估時有T1高惡性度疾病。
在一些實施例中，在投予吉西他濱之前切除膀胱癌。在一些實施例中，個體在向膀胱投予吉西他濱之前經歷TURBT。在一些實施例中，吉西他濱在TURBT後七天內投予。在一些實施例中，在投予吉西他濱之前最大程度地切除腫瘤，使得不存在可見的腫瘤。在一些實施例中，在投予吉西他濱之前非最大程度地切除腫瘤。在一些實施例中，在投予吉西他濱之前非最大程度地切除腫瘤，使得存在殘餘腫瘤。在一些實施例中，患者在TURBT後處於T0。在一些實施例中，個體在用吉西他濱治療的第24週及/或第48週經歷TURBT。
在一些實施例中，個體已經歷過TURBT並且在切除部位具有殘留腫瘤。在一些實施例中，個體在TURBT後具有Ta期或Tis期癌症。
在一些實施例中，根據CT/MR尿道攝影術的盲性獨立中央審查，個體沒有淋巴結侵犯(N+)及/或轉移(M+)。在一些實施例中，除了研究中的正在治療的疾病之外，個體未患有活動性惡性腫瘤。在一些實施例中，活動性惡性腫瘤被定義為在過去24個月內惡化或需要治療改變的惡性腫瘤。
在一些實施例中，個體具有腎損傷及/或肝損傷。在一些實施例中，個體具有腎受損。在一些實施例中，利用使用Cockcroft-Gault公式計算的肌酸清除率來測量腎損傷。在一些實施例中，個體具有肝損傷。在一些實施例中，用總膽紅素、丙胺酸轉胺酶(ALT)或天冬胺酸轉胺酶(AST)含量來測量肝功能。
在一些實施例中，個體是老人。在一些實施例中，個體至少65歲。在一些實施例中，個體介於約65至約70歲、約70至約75歲、約75至約80歲、約80至約85歲，或約85至約90歲。在一些實施例中，個體超過65歲。在一些實施例中，個體是虛弱的。 B. 給藥方案
以下章節說明給藥和治療方案的各個態樣(實施例)，其中任何與所有態樣都適用於本文所述的方法。給藥和治療方案的各個態樣(實施例)也適用於根據本文所述方法使用的吉西他濱，以及根據本文所述方法使用的包含吉西他濱的迷你型錠劑。類似地，給藥和治療方案的各個態樣(實施例)也適用於根據本文所述方法與膀胱內藥物遞送系統一起使用的吉西他濱，以及根據本文所述方法與膀胱內藥物組合使用的吉西他濱，以及根據本文所述方法使用的吉西他濱，其中藉由膀胱內藥物遞送系統投予吉西他濱。
本件申請案在一個態樣中提供一種在個體中治療膀胱癌的方法，該方法包含向個體的膀胱局部投予吉西他濱，其中每次吉西他濱投藥包含在吉西他濱遞送期期間向膀胱連續地遞送吉西他濱持續至少7天。在一些實施例中，作為單一療法投予吉西他濱。
在一些實施例中，藉由將膀胱內藥物遞送系統插入個體的膀胱來投予吉西他濱，其中投藥期是裝置維持在膀胱內的時間。在一些實施例中，吉西他濱在小於整個投藥期的遞送期期間從裝置被遞送至膀胱內的尿液中。例如，在一些實施例中，本文提供的方法包含三週投藥期，在其間膀胱內藥物遞送系統停留在膀胱內，其中膀胱內藥物遞送系統釋放吉西他濱持續至少一週，但少於三週。
在一些態樣中，本文提供一種在個體中治療膀胱癌的方法，該方法包含約每3週向個體的膀胱局部投予吉西他濱，其中每次吉西他濱投藥包含在吉西他濱遞送期期間向膀胱連續地遞送吉西他濱持續至少7天。在一些實施例中，投予約225 mg吉西他濱。在一些實施例中，投予吉西他濱包含將包含約150 mg至約300 mg、約200 mg至約250 mg或約225 mg吉西他濱的膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內並在約三週後移除膀胱內藥物遞送系統。
在一些實施例中，遞送期包含向膀胱局部且連續遞送吉西他濱。在一些實施例中，個體血漿中的吉西他濱或其活性代謝物的濃度在遞送期的部分期間處於亞治療水平。
在一些實施例中，約每三週向個體投予吉西他濱。在一些實施例中，吉西他濱的投藥包含插入膀胱內藥物遞送系統並在約三週後移除膀胱內藥物遞送系統。在一些實施例中，膀胱內系統在吉西他濱遞送期期間遞送吉西他濱，該吉西他濱遞送期包括約三週投藥期的至少一部分。在一些實施例中，吉西他濱遞送期為至少一週。在一些實施例中，吉西他濱遞送期為至少兩週。在一些實施例中，吉西他濱遞送期至少為約三週。在一些實施例中，吉西他濱遞送期為至少約兩週至約三週。在一些實施例中，吉西他濱遞送期為約一週至約三週。在一些實施例中，每個遞送期的吉西他濱遞送期的長度相同或大約相同。在一些實施例中，在吉西他濱遞送期期間個體的尿液中存在有效濃度的吉西他濱。
在一些實施例中，每個遞送期為約三週。在一些實施例中，每個遞送期為約14至約21天。在一些實施例中，在超過六週的期間內多次遞送吉西他濱。在一些實施例中，在超過12週的期間內多次遞送吉西他濱。在一些實施例中，在超過15週的期間內多次遞送吉西他濱。在一些實施例中，在超過18週的期間內多次遞送吉西他濱。在一些實施例中，在超過21週的期間內多次遞送吉西他濱。在一些實施例中，在約24週的期間內多次遞送吉西他濱。
在一些實施例中，向膀胱連續遞送吉西他濱持續約7、8、9、10、11、12、13或14天。在一些實施例中，向膀胱連續遞送吉西他濱持續至多21天(例如，持續約15、16、17、18、19、20或21天)。在一些實施例中，大部分吉西他濱在插入膀胱內藥物遞送系統後的前14天內被遞送至膀胱。
向膀胱連續遞送吉西他濱超過一次可能是有利的。例如，在一些實施例中，向個體的膀胱局部遞送吉西他濱至少兩次、至少3次、至少4次、至少5次或至少10次。在一些實施例中，在至少12週、至少15週、至少18週、至少21週、至少24週、至少27週或至少30週的期間內多次遞送吉西他濱。在一些實施例中，在至少1個月、至少2個月、至少3個月、至少4個月、至少5個月、至少6個月、至少12個月或至少18個月的期間內多次遞送吉西他濱。例如，在一些實施例中，向個體的膀胱局部遞送吉西他濱兩次、3次、4次、5次或10次。在一些實施例中，在一個月、1個月至18個月、2個月至18個月、3個月至18個月或一個月至6個月的期間內多次遞送吉西他濱。
在一些實施例中，在吉西他濱遞送期期間，個體的尿液中存在用於治療膀胱癌的有效量的吉西他濱。在一些實施例中，遞送期期間吉西他濱的尿液濃度為約1 µg/mL至約25 µg/mL、約1 µg/mL至約20 µg/mL、約1 µg/mL至約15 µg/mL、約1 µg/mL至約10 µg/mL。在一些實施例中，遞送期期間吉西他濱的尿液濃度為約18.4 µg/mL。在一些實施例中，遞送期期間吉西他濱的最大尿液濃度為約18.4 µg/mL。在一些實施例中，遞送期期間吉西他濱的尿液濃度為約16.1 µg/mL。在一些實施例中，遞送期期間吉西他濱的尿液濃度為約8.9 µg/mL。在一些實施例中，遞送期期間吉西他濱的尿液濃度為約6.9 µg/mL。在一些實施例中，尿液濃度為至少4-5 µg/mL持續至少一週。在一些實施例中，尿液濃度在將膀胱內藥物遞送系統插入個體的膀胱後的第2天達到高峰。在一些實施例中，在遞送期內吉西他濱的尿液濃度在約4 µg/mL至約40 g/mL的範圍內。在一些實施例中，在約七天內吉西他濱的尿液濃度在約4 µg/mL至約40 µg/mL的範圍。在一些實施例中，遞送期少於三週。在一些實施例中，遞送期為一至三週。在一些實施例中，遞送期為一至兩週。在一些實施例中，投予吉西他濱包含將包含吉西他濱的膀胱內藥物遞送系統插入個體的膀胱內並在約三週後移除膀胱內藥物遞送系統。在一些實施例中，個體血漿中的吉西他濱或其活性代謝物濃度在遞送期期間處於亞治療水平。在一些實施例中，遞送吉西他濱後，在連續遞送期期間個體尿液中的吉西他濱與血漿中的吉西他濱的比率大於約500：1。在一些實施例中，吉西他濱的主要代謝物為2',2'二氟去氧尿苷(dFdU)。在一些實施例中，遞送吉西他濱後，dFdU的血漿濃度小於0.3 μg/mL。在一些實施例中，遞送吉西他濱後，dFdU的血漿濃度小於0.2 μg/mL。在一些實施例中，遞送吉西他濱後，dFdU的血漿濃度小於0.1 μg/mL。在一些實施例中，遞送吉西他濱後，dFdU的血漿濃度介於0.1至0.3 μg/mL。
在一些實施例中，該方法包含在誘發期期間每三週或約每三週向個體的膀胱局部投予吉西他濱。在一些實施例中，給藥方案包含誘發期之後的維持期。在一些實施例中，維持期包含在誘發期之後約每三個月向個體的膀胱局部投予有效量的吉西他濱。在一些實施例中，在每個約三週期間投予約225 mg吉西他濱。在一些實施例中，投予吉西他濱包含將包含約150 mg至約300 mg、約200 mg至約250 mg或約225 mg吉西他濱的膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內並在約三週後移除膀胱內藥物遞送系統。
在一些實施例中，誘發期的長度介於或介於約12至30週。在一些實施例中，誘發期為約12週長。在一些實施例中，誘發期為約15週長。在一些實施例中，誘發期為約18週長。在一些實施例中，誘發期為至少21週長。在一些實施例中，誘發期為約24週長。
在一些實施例中，誘發期包含不間斷地多次連續投予吉西他濱。在一些實施例中，誘發期包含至少2次、至少3次、至少4次、至少5次、至少6次、至少7次或8次連續投藥而沒有休息期。在一些實施例中，每次投藥包含將包含約150 mg至約300 mg、約200 mg至約250 mg或約225 mg的吉西他濱的膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內並在約三週後移除膀胱內藥物遞送系統。在一些實施例中，在誘發期期間連續遞送吉西他濱。在一些實施例中，誘發期在維持期之前。
在一些實施例中，誘發期之後是維持期。在一些實施例中，維持期包含定期投予吉西他濱，每次投藥之間有休息期。在一些實施例中，在誘發期和維持期之間有休息期。在一些實施例中，維持期之前的休息期為約1個月、約2個月、約3個月、約4個月或約5個月。在一些實施例中，維持期中的投藥之間的休息期為約1個月、約2個月、約3個月、約4個月、約5個月或約6個月。在一些實施例中，維持期包含每季投予吉西他濱，諸如約每三個月。
在一些實施例中，維持期持續至少6個月、至少12個月、至少18個月或至少2年。在一些實施例中，維持期持續約12個月或約18個月。在一些實施例中，包括誘發期和維持期的吉西他濱總治療為約兩年。
在一些態樣中，本文提供一種在個體中治療膀胱癌的方法，該方法包含i)在誘發期期間約每三週向個體的膀胱局部投予吉西他濱持續約至少9週、至少15週、至少18週、至少21週，或約24週；ii)在誘發期之後的維持期期間約每三個月向個體的膀胱局部投予有效量的吉西他濱；其中吉西他濱的每次投藥包含在吉西他濱遞送期期間向膀胱連續投予吉西他濱持續至少7天。在一些實施例中，投予約225 mg吉西他濱。在一些實施例中，投予吉西他濱包含將包含約150 mg至約300 mg、約200 mg至約250 mg或約225 mg吉西他濱的膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內並在約三週後移除膀胱內藥物遞送系統。
在一些態樣中，本文提供一種在個體中治療患有原位癌(CIS)伴有或未伴有乳頭狀瘤的卡介苗(BCG)無反應高風險非肌肉侵襲性膀胱癌(HR-NMIBC)的方法，該方法包含約每三週(Q3W)向個體的膀胱投予約225 mg吉西他濱持續至少約24週，其中這種治療導致已接受這種治療的患者群體中的完全反應率為至少50%。
在一些態樣中，本文提供一種在個體中治療患有原位癌(CIS)伴有或未伴有乳頭狀瘤的卡介苗(BCG)無反應高風險非肌肉侵襲性膀胱癌(HR-NMIBC)的方法，該方法包含約每三週(Q3W)向個體的膀胱投予約225 mg吉西他濱持續至少約24週，其中個體具有完全反應。
在一些態樣中，本文提供一種在個體中治療對膀胱內卡介苗(BCG)療法無反應的高風險非肌肉侵襲性膀胱癌(HR-NMIBC)的方法，包含i) 24週誘發期，包含在投藥期期間約每3週(Q3W)向個體的膀胱投予約225 mg吉西他濱，以及ii) 18個月維持期，包含在投藥期期間約每十二周向個體的膀胱投予約225 mg吉西他濱，其中每個投藥期包含吉西他濱從膀胱內藥物遞送系統被釋放的至少七天遞送期，並且其中在每次投藥後約3週移除膀胱內藥物遞送系統。在一些實施例中，在i)中的每個投藥期後移除膀胱內藥物遞送系統，並用新的膀胱內藥物遞送系統替換，持續總共約24週。
在一些實施例中，該方法包含(i)將膀胱內藥物遞送系統放入個體的膀胱內，其中膀胱內藥物遞送系統在膀胱內停留持續約三週(例如，19、20、21、22或23週)且其中吉西他濱被連續地遞送至膀胱持續至少七天。在一些實施例中，本文提供一種在個體中治療膀胱癌的方法，包含(i)將膀胱內藥物遞送系統放入個體的膀胱內，其中膀胱內藥物遞送系統在膀胱內停留持續約三週(例如，19、20、21、22或23天)且其中膀胱內藥物遞送系統被動地遞送吉西他濱。在一些實施例中，本文提供一種在個體中治療膀胱癌的方法，包含(i)在第0天將第一膀胱內藥物遞送系統放入個體的膀胱內、(ii)在約3週後(例如，19、20、21、22或23天)時移除第一膀胱內藥物遞送系統、(iii)在移除第一膀胱內藥物遞送系統的同一天將第二膀胱內藥物遞送系統放入個體的膀胱內，以及(iv)三週或約三週後移除第二膀胱內藥物遞送系統。在一些實施例中，膀胱內藥物遞送系統包含約225 mg吉西他濱。在一些實施例中，後續的膀胱內藥物遞送系統在前一個膀胱內藥物遞送系統被移除的同一天被插入。在一些實施例中，在移除先前的膀胱內藥物遞送系統的1小時內、2小時內、3小時內、4小時內或5小時內插入後續的膀胱內藥物遞送系統。在一些實施例中，後續的膀胱內藥物遞送系統在與先前膀胱內藥物遞送系統被移除當天的不同天被插入。在一些實施例中，後續的膀胱內藥物遞送系統在移除先前膀胱內藥物遞送系統的1天內、2天內、3天內、4天內或5天內被插入。
在一些實施例中，該方法包含(i)將膀胱內藥物遞送系統放入個體的膀胱內，其中膀胱內藥物遞送系統在膀胱內停留持續約三週(例如，19、20、21、22或23週)且其中吉西他濱被連續地遞送至膀胱持續至少七天。在一些實施例中，本文提供一種在個體中治療膀胱癌的方法，包含(i)使用留置導尿管，經尿道將膀胱內藥物遞送系統布署到個體的膀胱內，其中膀胱內藥物遞送系統停留在膀胱內持續約三週(例如，19、20、21、22或23天)並且其中膀胱內藥物遞送系統被動地遞送吉西他濱。在一些實施例中，本文提供一種在個體中治療膀胱癌的方法，包含(i)使用留置導尿管，在第0天經尿道將第一膀胱內藥物遞送系統布署到個體的膀胱內、(ii)使用膀胱鏡，在約三週(例如，19、20、21、22或23天)後移除第一膀胱內藥物遞送系統、(iii)使用留置導尿管，在移除第一膀胱內藥物遞送系統的同一天經尿道將第二膀胱內藥物遞送系統布署在個體的膀胱中，以及(iv)使用膀胱鏡，三週或約三週後移除第二膀胱內藥物遞送系統。
在一些實施例中，經由包含有包含約225 mg吉西他濱的膀胱內裝置的膀胱內藥物遞送系統將吉西他濱投予至個體的膀胱。在一些實施例中，膀胱內遞送裝置包含界定儲存器的外殼；包含在儲存器內的第一單元(迷你型錠劑)，第一單元(迷你型錠劑)包含抗代謝物；以及包含在儲存器內位置與第一單元(迷你型錠劑)不同的第二單元(迷你型錠劑)，其中第二單元(迷你型錠劑)包含促進抗代謝物從外殼活體內釋放的功能劑。在一些實施例中，膀胱內裝置包含容納且可控地釋放吉西他濱，並可在被配置成將膀胱內裝置留置在個體膀胱內的留置形狀與膀胱內裝置通過個體尿道的布署形狀之間彈性變形的外殼。
在一些實施例中，膀胱內裝置包含針對膀胱內插入配置的外殼以及包含吉西他濱的劑型，其中外殼容納劑型並配置成以治療高風險非肌肉侵襲性膀胱癌的有效量釋放吉西他濱。在一些實施例中，膀胱內裝置包含界定儲存器的外殼、包含在儲存器內的包含吉西他濱的第一單元，以及包含促進抗代謝物從外殼活體內釋放的功能劑的第二單元(迷你型錠劑)。在一些實施例中，促進釋放的試劑是尿素。在一些實施例中，膀胱內裝置包含約150 mg至約300 mg、約200 mg至約250 mg，或約225 mg吉西他濱。
在一些實施例中，膀胱內藥物遞送系統以約0.5 mg/天至約50 mg/天、約1 mg/天至約40 mg/天、約3 mg/天至約30 mg/天、約5 mg/天至約20 mg/天、約10 mg/天至約40 mg/天，或約1 mg/天至約15 mg/天的速率釋放吉西他濱。在一些實施例中，膀胱內裝置可在配置成將膀胱內裝置留置在個體膀胱內的留置形狀和用於膀胱內裝置穿過個體尿素的布署形狀之間彈性變形。在一些實施例中，留置形狀是椒鹽捲餅(pretzel)或雙橢圓(bi-oval)形。在一些實施例中，布署形狀適合透過導管布署。在一些實施例中，可以使用細胞鏡和鑷子取回膀胱內裝置。在一些實施例中，在誘發期期間約每三週向膀胱投予吉西他濱，然後在維持期期間每三個月向膀胱投予吉西他濱。
在一些實施例中，本文提供治療患有高風險非肌肉侵襲性膀胱癌的個體的方法，包含向個體的膀胱局部投予吉西他濱，其中每次吉西他濱投藥包含在吉西他濱遞送期期間向膀胱連續地遞送吉西他濱持續至少七天。在一些實施例中，約每三週向膀胱投予吉西他濱，持續最多前六個月並且此後每三個月。在一些實施例中，約每三週向膀胱投予吉西他濱持續前21週，然後每三個月向膀胱投予持續總共約2年。在一些實施例中，約每三週向膀胱投予吉西他濱持續前24週，然後每三個月持向膀胱投予吉西他濱續總共約2年。在一些實施例中，在每次投藥期間投予約225 mg吉西他濱。在一些實施例中，個體患有BCG無反應非肌肉侵襲性膀胱癌。在一些實施例中，個體已拒絕或沒有資格進行根治性膀胱切除術。
在一些實施例中，治療患有高風險非肌肉侵襲性膀胱癌的個體的方法包含誘發期和維持期。在一些實施例中，誘發期包含向膀胱多次不間斷地局部投予吉西他濱。在一些實施例中，每次吉西他濱投藥包含至少七天的吉西他濱遞送期，在其間治療有效量的吉西他濱被釋放到膀胱內。在一些實施例中，投予吉西他濱包含插入包含吉西他濱的膀胱內藥物遞送系統並在約三週後移除膀胱內藥物遞送系統。在一些實施例中，吉西他濱遞送期少於三週。例如，在一些實施例中，誘發期包含每三週不間斷地向膀胱投予吉西他濱，其中將吉西他濱遞送至膀胱持續二至三週。在一些實施例中，誘發期包含每三週向膀胱不間斷地投予吉西他濱，其中將吉西他濱遞送至膀胱持續一至三週。在一些實施例中，在誘發期期間連續八次不間斷地向膀胱投予吉西他濱。在一些實施例中，吉西他濱藉由從膀胱內藥物遞送系統釋放而被遞送至膀胱。在一些實施例中，誘發期為約六個月，諸如約24週。在一些實施例中，在誘發期期間約每三週投予吉西他濱持續約24週。在一些實施例中，在每次投藥期間投予約225 mg吉西他濱。在一些實施例中，個體患有BCG無反應非肌肉侵襲性膀胱癌。在一些實施例中，個體已拒絕或沒有資格進行根治性膀胱切除術。
在一些實施例中，誘發期包含在第0、3、6、9、12、15、18和21週投予吉西他濱。在一些實施例中，誘發期包含在第0、3、6、9、12、15、18和21週插入包含吉西他濱的膀胱內藥物遞送系統，並於約三週後在第3、6、9、12、15、18、21和24週移除每個膀胱內藥物遞送系統。在一些實施例中，誘發期包含在第0週將包含吉西他濱的第一膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內，並且在第3週移除第一膀胱內藥物遞送系統；在第3週將包含吉西他濱的第二膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內，並在第6週移除第二膀胱內藥物遞送系統；在第6週將包含吉西他濱的第三膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內，並在第9週移除第三膀胱內藥物遞送系統；在第9週將包含吉西他濱的第四膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內，並在第12週移除膀胱內藥物遞送系統；在第12週將包含吉西他濱的第五膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內，並在第15週移除第五膀胱內藥物遞送系統；在第15週將包含吉西他濱的第六膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內，並在第18週移除第六膀胱內藥物遞送系統；在第18週將包含吉西他濱的第七膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內，並在第21週移除第七膀胱內藥物遞送系統；在第21週將第八膀胱內藥物遞送系統插入，並在第24週移除第八膀胱內藥物遞送系統。在一些實施例中，膀胱內藥物遞送系統包含約150 mg至約300 mg、約200 mg至約250 mg或約225 mg吉西他濱。在一些實施例中，膀胱內藥物遞送系統留置在膀胱內持續約三週。在一些實施例中，個體患有BCG無反應非肌肉侵襲性膀胱癌。在一些實施例中，個體已拒絕或沒有資格進行根治性膀胱切除術。
在一些實施例中，誘發期之後是維持期。在一些實施例中，在誘發期和維持期之間有休息期，在其間不投予吉西他濱。在一些實施例中，休息期為約三至約五個月。在一些實施例中，休息期為約12週。在一些實施例中，吉西他濱在維持期的投藥頻率低於在誘發期的投藥頻率。在一些實施例中，維持期包含休息期，在其間沒有吉西他濱被遞送至個體的膀胱。在一些實施例中，維持期包含每季或約每三個月將吉西他濱遞送至個體的膀胱。在一些實施例中，膀胱內藥物遞送系統包含約150 mg至約300 mg、約200 mg至約250 mg或約225 mg吉西他濱。在一些實施例中，個體患有BCG無反應非肌肉侵襲性膀胱癌。在一些實施例中，個體已拒絕或沒有資格進行根治性膀胱切除術。
在一些實施例中，維持期包含約每三個月將包含吉西他濱的膀胱內藥物遞送系統插入個體的膀胱。在一些實施例中，膀胱內藥物遞送系統停留在膀胱內持續約三週。在一些實施例中，膀胱內藥物遞送系統包含約150 mg至約300 mg、約200 mg至約250 mg或約225 mg吉西他濱。在一些實施例中，維持期包含在給藥計畫表的第36、48、60、72、84和96週向個體的膀胱投予吉西他濱。在一些實施例中，維持期包含在給藥計畫表的第36、48、60、72、84和96週將包含吉西他濱的膀胱內藥物遞送系統插入個體的膀胱，並於約三週留置期後在第39、51、63、75、87和99週移除膀胱內藥物遞送系統。在一些實施例中，個體患有BCG無反應非肌肉侵襲性膀胱癌。在一些實施例中，個體已拒絕或沒有資格進行根治性膀胱切除術。
本文也提供一種在個體中治療高風險非肌肉侵襲性膀胱癌的方法，包含約每12週(諸如每季)向個體的膀胱局部投予吉西他濱。在一些實施例中，每次吉西他濱投藥持續約三週。在一些實施例中，每次吉西他濱投藥包含至少七天的吉西他濱遞送期，在其間治療有效量的吉西他濱被釋放到膀胱內。在一些實施例中，投予吉西他濱包括插入包含吉西他濱的膀胱內藥物遞送系統並在約三週後移除膀胱內藥物遞送系統。在一些實施例中，約每12週投予吉西他濱持續至少六個月。在一些實施例中，每約12週投予吉西他濱持續至少一年。在一些實施例中，每約12週投予吉西他濱持續約18個月。在一些實施例中，在每次投藥期間向個體投予約225 mg吉西他濱。在一些實施例中，個體患有BCG無反應非肌肉侵襲性膀胱癌。在一些實施例中，個體已拒絕或沒有資格進行根治性膀胱切除術。
本文也提供一種在個體中治療高風險非肌肉侵襲性膀胱癌的方法，包含至少21週的給藥計畫表，給藥計畫表包含約每三週向膀胱局部投予約225 mg吉西他濱。在一些實施例中，約每三週投予約225 mg吉西他濱包含將膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內並在約三週後移除膀胱內藥物遞送系統，其中膀胱內藥物遞送系統包含約150 mg至約300 mg，約200 mg至約250 mg或約225 mg吉西他濱。在一些實施例中，膀胱內藥物遞送系統在吉西他濱遞送期期間將吉西他濱連續地遞送至膀胱。在一些實施例中，吉西他濱遞送期為至少7天。在一些實施例中，吉西他濱遞送期為約三週或更少。在一些實施例中，吉西他濱遞送期為至少一週或至少兩週。在一些實施例中，吉西他濱遞送期為約一週至約兩週。在一些實施例中，少於225 mg的吉西他濱被遞送給個體。在一些實施例中，並非膀胱內藥物遞送系統中包含的全部吉西他濱都被釋放到膀胱內。在一些實施例中，個體患有BCG無反應非肌肉侵襲性膀胱癌。在一些實施例中，個體已拒絕或沒有資格進行根治性膀胱切除術。
在一些實施例中，本文提供一種在個體中治療高風險非肌肉侵襲性膀胱癌的方法，該方法包含將包含約150 mg至約300 mg、約200 mg至約250 mg或約225 mg吉西他濱的膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內並在約三週後移除膀胱內藥物遞送系統，其中在移除膀胱內藥物遞送系統的當天，將包含225 mg吉西他濱的一個新膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內。在一些實施例中，連續插入和移除膀胱內藥物遞送系統八次而沒有中斷。例如，在一些實施例中，在第0、3、6、9、12、15、18和21週插入膀胱內藥物遞送系統並且在第3、6、9、12、15、18、21和24週移除膀胱內藥物遞送系統。在一些實施例中，個體患有BCG無反應非肌肉侵襲性膀胱癌。在一些實施例中，個體已拒絕或沒有資格進行根治性膀胱切除術。
在一些實施例中，該方法包含在第0、3、6、9、12、15、18、21、36、48、60、72、84和96週投予吉西他濱。投予吉西他濱包含將包含吉西他濱的膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內並在約三週後移除膀胱內藥物遞送系統。在一些實施例中，膀胱內藥物遞送系統包含約150 mg至約300 mg、約200 mg至約250 mg或約225 mg吉西他濱。在一些實施例中，膀胱內藥物遞送系統在至少一週的吉西他濱遞送期期間釋放吉西他濱。在一些實施例中，吉西他濱遞送期為至少兩週。在一些實施例中，吉西他濱遞送期少於三週。在一些實施例中，個體患有BCG無反應非肌肉侵襲性膀胱癌。在一些實施例中，個體已拒絕或沒有資格進行根治性膀胱切除術。
在一些實施例中，該方法包含藉由將包含吉西他濱的膀胱內藥物遞送系統插入膀胱來投予吉西他濱，並且在約三週後移除膀胱內藥物遞送系統。在一些實施例中，每3週投予膀胱內藥物遞送系統直到第24週，然後每12週投予直到第96週。
在一些實施例中，該方法包含至少99週的給藥計畫表，包含i)在第0週將第一膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內，並在第3週移除第一膀胱內藥物遞送系統；ii)在移除第一膀胱內藥物遞送系統後，在第3週將第二膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內，並在第6週移除第二膀胱內藥物遞送系統；iii)在移除第二膀胱內藥物遞送系統後，在第6週將第三膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內，並在第9週移除第三膀胱內藥物遞送系統；iv)在移除第三膀胱內藥物遞送系統後，在第9週將第四膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內，並在第12週移除第四膀胱內藥物遞送系統；v)在移除第四膀胱內藥物遞送系統後，在第12週將第五膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內，並在第15週移除第五膀胱內藥物遞送系統；vi)在移除第五膀胱內藥物遞送系統後，在第15週將第六膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內，並在第18週移除第六膀胱內藥物遞送系統；vii)在移除第六膀胱內藥物遞送系統後，在第18週將第七膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內，並在第21週移除第七膀胱內藥物遞送系統；viii)在移除第七膀胱內藥物遞送系統後，在第21週將第八膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內，並在第24週移除第八膀胱內藥物遞送系統；ix)在第36週將第九膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內，並在第39週移除第九膀胱內藥物遞送系統；x)在第48週將第十膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內，並在第51週移除第十膀胱內藥物遞送系統；xi)在第60週將第十一膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內，並在第63週移除第十一膀胱內藥物遞送系統；xi)在第72週將第十二膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內，並在第75週移除第十二膀胱內藥物遞送系統；xi)在第84週將第十三膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內，並在第87週移除第十三膀胱內藥物遞送系統；xi)在第96週將第十四膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內，並在第99週移除第十四膀胱內藥物遞送系統；其中每個膀胱內藥物遞送系統包含有包含約225 mg吉西他濱的膀胱內裝置。
在一些實施例中，該方法包含i)在大約6個月內每3週一次將膀胱內藥物遞送系統布署到膀胱內；隨後ii)在大約18個月內每12週一次將膀胱內藥物遞送系統布署到膀胱內；其中在每次投藥後3週移除各個膀胱內藥物遞送系統。在一些實施例中，該方法包含在約2年內布署總共約14個膀胱內藥物遞送系統。
在一些實施例中，本文提供一種在個體中治療高風險非肌肉侵襲性膀胱癌的方法，該方法包含向個體的膀胱局部投予吉西他濱，其中吉西他濱投藥包含在吉西他濱遞送期期間向膀胱連續地遞送吉西他濱持續至少7天，其中在吉西他濱遞送期期間，個體尿液中存在有效量的吉西他濱用於治療高風險非肌肉侵襲性膀胱癌。在一些實施例中，在遞送期期間，吉西他濱的尿液濃度為約1 µg/mL至約25 µg/mL、約1 µg/mL至約20 µg/mL、約1 µg/mL至約15 µg/mL、約1 µg/mL至約10 µg/mL。在一些實施例中，在遞送期期間，吉西他濱的尿液濃度為約18.4 µg/mL。在一些實施例中，在遞送期期間，吉西他濱的最大尿液濃度為約18.4 µg/mL。在一些實施例中，在遞送期期間，吉西他濱的尿液濃度為約16.1 µg/mL。在一些實施例中，在遞送期期間，吉西他濱的尿液濃度為約8.9 µg/mL。在一些實施例中，在遞送期期間，吉西他濱的尿液濃度為約6.9 µg/mL。在一些實施例中，尿液中吉西他濱的濃度在投予吉西他濱後約2至約4天之間達到最大濃度。在一些實施例中，尿液中吉西他濱的濃度在投予吉西他濱後約2天、約3天或約4天達到最大濃度。在一些實施例中，以0-168小時所投予劑量的百分比表示的尿液中吉西他濱的平均累積排泄介於約36%至約54%。在一些實施例中，以0-168小時所投予劑量的百分比表示的尿液中吉西他濱平均累積排泄介於約35%至約40%、約40%至約45%、約45%至約50%，或約50%至約55%。在一些實施例中，以0-168小時所投予劑量的百分比表示的尿液中吉西他濱的平均累積排泄介於約36.2%至約53.8%。在一些實施例中，在向個體的膀胱投予吉西他濱後，在尿液中偵測到吉西他濱的去胺基代謝物dFdU。在一些實施例中，以0-168小時所投予劑量的百分比表示的尿液中平均累積排泄的dFdU量介於約11%至約23%。在一些實施例中，以0-168小時所投予劑量的百分比表示的尿液中平均累積排泄的dFdU量介於約10%至約15%、約15%至約20%，或約20%至約25%。在一些實施例中，以0-168小時所投予劑量的百分比表示的尿液中平均累積排泄的dFdU量介於約11.1%至約23.3%。在一些實施例中，遞送期少於三週。在一些實施例中，遞送期為約一至約三週。在一些實施例中，遞送期為約一至約兩週。在一些實施例中，投予吉西他濱包含將包含吉西他濱的膀胱內藥物遞送系統插入個體的膀胱內，並在約三週後移除膀胱內藥物遞送期。在一些實施例中，膀胱內藥物遞送系統在投藥的前七天內釋放總吉西他濱的約70%。在一些實施例中，膀胱內藥物遞送系統截至投藥第21天釋放總吉西他濱的約90%。在一些實施例中，膀胱內藥物遞送系統在遞送的第一期期間以第一釋放速率釋放吉西他濱，隨後是具有第二釋放速率的遞送第二期。在一些實施例中，在前24週中約每三週向膀胱投予吉西他濱，然後每三個月投予持續總共約兩年。在一些實施例中，在每次投藥期間投予225 mg吉西他濱。在一些實施例中，個體患有BCG無反應非肌肉侵襲性膀胱癌。在一些實施例中，個體已拒絕或沒有資格進行根治性膀胱切除術。
在一些實施例中，本文提供一種在個體中治療高風險非肌肉侵襲性膀胱癌的方法，該方法包含向個體的膀胱局部投予吉西他濱，其中吉西他濱投藥包含在吉西他濱遞送期期間將吉西他濱連續地遞送至膀胱持續至少7天，其中吉西他濱經由包含膀胱內裝置與藥物(諸如吉西他濱)的膀胱內藥物遞送系統遞送。在一些實施例中，膀胱內裝置包含經配置用於膀胱內插入的外殼和包含吉西他濱的劑型，其中外殼容納劑型並配置成以有效治療高風險非肌肉侵襲性膀胱癌的量釋放吉西他濱。在一些實施例中，膀胱內裝置包含界定儲存器的外殼、包含在儲存器內的包含吉西他濱的第一單元，以及包含促進吉西他濱從外殼活體內釋放的功能劑的第二單元。在一些實施例中，促進釋放的功能劑是尿素。在一些實施例中，膀胱內裝置包含約150 mg至約300 mg、約200 mg至約250 mg，或約225 mg吉西他濱。在一些實施例中，膀胱內藥物遞送系統釋放約0.5 mg/天至約50 mg/天、約1 mg/天至約40 mg/天、約3 mg/天至約30 mg/天、約5 mg/天至約20 mg/天或約1 mg/天至約15 mg/天。在一些實施例中，膀胱內裝置可在配置程將膀胱內裝置留置在個體膀胱內的留置形狀和用於膀胱內裝置穿過個體的尿素的布署形狀之間彈性變形。在一些實施例中，留置形狀是椒鹽捲餅或雙橢圓形。在一些實施例中，布署形狀適於透過導管布署。在一些實施例中，可以使用細胞鏡和鑷子取回膀胱內裝置。在一些實施例中，約每三週向膀胱投予吉西他濱持續前24週，然後每三個月投予持續總共約2年。在一些實施例中，在每次投藥期間投予225 mg吉西他濱。在一些實施例中，個體患有BCG無反應非肌肉侵襲性膀胱癌。在一些實施例中，個體已拒絕或沒有資格進行根治性膀胱切除術。
在一些實施例中，本文提供一種在個體中治療高風險非肌肉侵襲性膀胱癌的方法，該方法包含向個體的膀胱局部投予吉西他濱，其中吉西他濱投藥包括在吉西他濱遞送期期間向膀胱連續地遞送吉西他濱持續至少7天，其中個體患有原位癌。在一些實施例中，個體患有高惡性度疾病。在一些實施例中，個體患有高惡性度Ta或T1疾病。在一些實施例中，個體患有乳頭狀疾病。在一些實施例中，約每三週向膀胱投予吉西他濱持續前24週，然後約每三個月投予持續總共約兩年。在一些實施例中，在每次投藥期間投予約225 mg吉西他濱。在一些實施例中，個體患有BCG無反應非肌肉侵襲性膀胱癌。在一些實施例中，個體先前已接受過膀胱內BCG療法。在一些實施例中，BCG療法包含在三週或六週的療程中重複滴注BCG。
在一些實施例中，患有高風險非肌肉侵襲性膀胱癌的個體沒有資格或已選擇不進行根治性膀胱切除術。在一些實施例中，每約三週向個體的膀胱投予吉西他濱持續前24週，然後約每三個月投予持續總共約兩年。在一些實施例中，在每次投藥期間投予約225 mg吉西他濱。在一些實施例中，個體患有BCG無反應非肌肉侵襲性膀胱癌。在一些實施例中，個體已拒絕或沒有資格進行根治性膀胱切除術。
在一些實施例中，相較於高風險非肌肉侵襲性膀胱癌的替代治療，包含向膀胱局部投予吉西他濱的本發明方法使得副作用減少。在一些實施例中，向膀胱局部投予吉西他濱包含直接在膀胱內投予吉西他濱。在一些實施例中，與替代療法相比，該等方法減少不良反應、尿急、頻尿、排尿困難、非感染性膀胱炎、泌尿道感染、搔癢及/或腹瀉的發生率。在一些實施例中，患者群體中約91%的個體經歷不良反應。在一些實施例中，患者群體中少於約91%的個體經歷不良反應。在一些實施例中，患者群體中約75%至約91%的個體經歷不良反應。在一些實施例中，患者群體中約30%的個體經歷大於第3級的不良反應。在一些實施例中，患者群體中少於約35%的個體經歷大於第3級的不良反應。在一些實施例中，患者群體中約20%至約35%的個別經歷大於第3級的不良反應。在一些實施例中，患者群體中約35%的個體經歷尿急。在一些實施例中，患者群體中少於約40%的個體經歷尿急。在一些實施例中，患者群體中約25%至約40%的個體經歷尿急。在一些實施例中，患者群體中約35%的個體經歷頻尿。在一些實施例中，患者群體中少於約40%的個體經歷頻尿。在一些實施例中，患者群體中約25%至約40%的個體經歷頻尿。在一些實施例中，患者群體中約26%的個體經歷排尿困難。在一些實施例中，患者群體中少於約30%的個體經歷排尿困難。在一些實施例中，患者群體中約15%至約30%的個體經歷排尿困難。在一些實施例中，患者群體中約22%的個體經歷非感染性膀胱炎。在一些實施例中，患者群體中少於約30%的個體經歷非感染性膀胱炎。在一些實施例中，患者群體中約15%至約30%的個體經歷非感染性膀胱炎。在一些實施例中，患者群體中約22%的個體經歷泌尿道感染。在一些實施例中，患者群體中少於約30%的個體經歷泌尿道感染。在一些實施例中，患者群體中約15%至約30%的個體經歷泌尿道感染。在一些實施例中，患者群體中少於5%的個體經歷搔癢。在一些實施例中，患者群體中約0%至約5%的個體經歷搔癢。在一些實施例中，患者群體中少於5%的個體經歷腹瀉。在一些實施例中，患者群體中約0%至約5%的個體經歷腹瀉。在一些實施例中，患者群體中約11%的個體經歷血尿。在一些實施例中，患者群體中約9%的個體經歷血尿。在一些實施例中，患者群體中少於約15%的個體經歷血尿。在一些實施例中，患者群體中約0%至約15%的個體經歷血尿。在一些實施例中，患者群體中約6%的個體經歷泌尿道疼痛。在一些實施例中，患者群體中少於約10%的個體經歷泌尿道疼痛。在一些實施例中，患者群體中約0%至約10%的個體經歷泌尿道疼痛。在一些實施例中，患者群體中約4%的個體經歷尿液滯留。在一些實施例中，患者群體中少於約10%的個體經歷尿液滯留。在一些實施例中，患者群體中約0%至約10%的個體經歷尿液滯留。在一些實施例中，患者群體中約2%的個體經歷腎損傷。在一些實施例中，患者群體中少於約5%的個體經歷腎損傷。在一些實施例中，患者群體中約0%至約5%的個體經歷腎損傷。在一些實施例中，患者群體中約2%的個體經歷尿路敗血症。在一些實施例中，患者群體中少於約5%的個體經歷尿路敗血症。在一些實施例中，患者群體中約0%至約5%的個體經歷尿路敗血症。
本件申請案在一個態樣中提供一種在個體中治療膀胱癌的方法，該方法包含向個體投予有效量之結合至PD-1的抗體。在一些實施例中，該方法包含約每三週向個體投予(例如，透過靜脈內輸注)約360 mg結合至PD-1的抗體，且投予結合至PD-1的抗體至少兩次。在一些實施例中，結合至PD-1的抗體包含可變重鏈(VH)和可變輕鏈(VL)，其中VH包含有包含SEQ ID NO：1中所示胺基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO：2中所示胺基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO：3中所示胺基酸序列的CDRH3，而VL包含有包含SEQ ID NO：4中所示胺基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO：5中所示胺基酸序列的CDRL2，以及包含SEQ ID NO：6中所示胺基酸序列的CDRL3。在一些實施例中，結合至PD-1的抗體是西曲利單抗。
在一些態樣中，本文提供一種在個體中治療膀胱癌的方法，該方法包含向個體投予結合至PD-1的抗體，該抗體包含可變重鏈(VH)和可變輕鏈(VL)，其中VH包含有包含SEQ ID NO：1中所示胺基酸序列的CDHR1、包含SEQ ID NO：2中所示胺基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO：3中所示胺基酸序列的CDRH3，而VL包含有包含SEQ ID NO：4中所示胺基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO：5中所示胺基酸序列的CDRL2，以及包含SEQ ID NO：6中所示胺基酸序列的CDRL3。
在一些實施例中，提供一種在個體中治療膀胱癌的方法，該方法包含(i)向個體投予有效量之結合至PD-1的抗體。在一些實施例中，多次投予結合至PD-1的抗體。在一些實施例中，投予結合至PD-1的抗體兩次、3次、4次、5次、6次、7次、8次、9次、10次、11次、12次、13次、14次、15次、16次、17次、18次、19次或20次。在一些實施例中，每週、每2週、每3週、每4週、每月或每2個月投予結合至PD-1的抗體。在一些實施例中，投予約120 mg、約240 mg、約360 mg或約480 mg結合至PD-1的抗體。
在一些態樣中，本文提供一種在個體中治療膀胱癌的方法，該方法包含約每三週向個體投予結合至PD-1的抗體持續約78週。在一些實施例中，每3週投予結合至PD-1的抗體，持續至少24週。在一些實施例中，該方法包含在給藥計畫表的第0、3、6、9、12、15、18、21、24、27、30、33、36、39、42、45、48、51、54、57、60、63、66、69、72、75和78週投予結合至PD-1的抗體。在一些實施例中，每3週投予結合至PD-1的抗體，持續介於約3與24週、約24與48週、約48與72週，或約72與96週。在一些實施例中，每3週投予結合至PD-1的抗體持續約78週。在一些實施例中，投予約360 mg結合至PD-1的抗體(例如，經由靜脈內輸注)。在一些實施例中，個體患有BCG無反應非肌肉侵襲性膀胱癌。在一些實施例中，個體已拒絕或沒有資格進行根治性膀胱切除術。
在一些實施例中，本文提供治療患有高風險非肌肉侵襲性膀胱癌的個體的方法，該方法包含向個體投予結合至PD-1的抗體。在一些實施例中，約每三週投予結合至PD-1的抗體持續前18個月。在一些實施例中，在每次投藥期間投予(例如，經由靜脈內輸注)約360 mg的PD-1抗體。在一些實施例中，個體患有BCG無反應非肌肉侵襲性膀胱癌。在一些實施例中，個體已拒絕或沒有資格進行根治性膀胱切除術。
在一些實施例中，本文提供治療患有高風險非肌肉侵襲性膀胱癌的個體的方法，該等方法包含向個體投予結合至PD-1的抗體，該抗體包含可變重鏈(VH)和可變輕鏈(VL)，其中VH包含有包含SEQ ID NO：1中所示胺基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO：2中所示胺基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO：3中所示胺基酸序列的CDRH3；而VL包含有包含SEQ ID NO：4中所示胺基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO：5中所示胺基酸序列的CDRL2，以及包含SEQ ID NO：6中所示胺基酸序列的CDRL3。在一些實施例中，PD-1抗體具有包含SEQ ID NO：7中所示胺基酸序列的VH以及包含SEQ ID NO：8中所示胺基酸序列的VL。在一些實施例中，抗體包含有包含SEQ ID NO：9中所示胺基酸序列的重鏈以及包含SEQ ID NO：10中所示胺基酸序列的輕鏈。在一些實施例中，抗體是西曲米單抗。在一些實施例中，抗體具有IgG4同型。在一些實施例中，抗體是全長抗體。在一些實施例中，PD-1抗體是人類抗體。在一些實施例中，抗體包含S228P突變。在一些實施例中，結合至PD-1的抗體抑制PD-1。在一些實施例中，結合至PD-1的抗體增強T細胞的促發炎性細胞激素產生。在一些實施例中，以約360 mg的劑量投予結合至PD-1的抗體。在一些實施例中，約每三週投予結合至PD-1的抗體。在一些實施例中，全身性地投予結合至PD-1的抗體。在一些實施例中，靜脈內地投予結合至PD-1的抗體。在一些實施例中，投予結合至PD-1的抗體至少兩次、至少三次、至少四次或至少十次。在一些實施例中，約每三週遞送結合至PD-1的抗體，持續約18個月。在一些實施例中，在兩年給藥計畫表的前約18個月中約每三週遞送結合至PD-1的抗體。在一些實施例中，個體患有BCG無反應非肌肉侵襲性膀胱癌。在一些實施例中，個體已拒絕或沒有資格進行根治性膀胱切除術。
本文也提供一種在個體中治療高風險非肌肉侵襲性膀胱癌的方法，該方法包含約每三週向個體投予結合至PD-1的抗體。在一些實施例中，在每次投藥期間向個體投予約360 mg結合至PD-1的抗體。在一些實施例中，個體患有BCG無反應非肌肉侵襲性膀胱癌。在一些實施例中，個體已拒絕或沒有資格進行根治性膀胱切除術。
本文也提供一種在個體中治療高風險非肌肉侵襲性膀胱癌的方法，該方法包含至少24週的給藥計畫表，該給藥計畫表包含約每三週投予(例如，經由靜脈內輸注) 360 mg結合至PD-1的抗體。在一些實施例中，個體患有BCG無反應非肌肉侵襲性膀胱癌。在一些實施例中，個體已拒絕或沒有資格進行根治性膀胱切除術。
在一些實施例中，本文提供一種在個體中治療高風險非肌肉侵襲性膀胱癌的方法，該方法包含投予結合至PD-1的抗體，其中該個體患有原位癌。在一些實施例中，個體患有高惡性度疾病。在一些實施例中，個體患有高惡性度Ta或T1疾病。在一些實施例中，個體患有乳頭狀疾病。在一些實施例中，約每三週投予結合至PD-1的抗體持續約前18個月。在一些實施例中，在每次投藥期間投予(例如，經由靜脈內輸注)約360 mg的PD-1抗體。在一些實施例中，個體患有BCG無反應非肌肉侵襲性膀胱癌。在一些實施例中，個體先前已接受過膀胱內BCG療法。在一些實施例中，BCG療法包含在三週或六週的療程中重複滴注BCG。
在一些實施例中，患有高風險非肌肉侵襲性膀胱癌的個體沒有資格或已選擇不進行根治性膀胱切除術。在一些實施例中，約每三週投予結合至PD-1的抗體持續前18個月。在一些實施例中，在每次投藥期間投予(例如，經由靜脈內輸注)約360 mg的PD-1抗體。在一些實施例中，個體患有BCG無反應非肌肉侵襲性膀胱癌。在一些實施例中，個體已拒絕或沒有資格進行根治性膀胱切除術。
在一些實施例中，根據國家綜合癌症網路(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南，個體沒有資格進行根治性膀胱切除術。例如，個體可能由於虛弱而不適合進行治癒性療法。在本方法之前，此類個體通常接受姑息性放療而不進行化療(3.5 Gy/分次 - 10次治療；或7Gy/分次 - 7次治療；TURBT；或不治療)。
在一些實施例中，根據美國麻醉學會(American Society of Anesthesiology，ASA)指南，個體不能耐受根治性膀胱切除術。例如，不能耐受放射狀膀胱切除術的個體可能在醫學上被認為不適合需要全身麻醉或硬膜外麻醉的手術。
在其他實施例中，由於缺乏術後護理基礎設施(例如，由美國麻醉醫師協會提供的綜合老年評估決定)，個體可能不適合根治性膀胱切除術。在一些實施例中，個體由於虛弱(例如，由美國麻醉醫師協會提供的綜合老年評估決定)而不適合進行根治性膀胱切除術。根據這些指南，如果個體表現出異常的獨立日常生活活動、嚴重營養不良、認知障礙或老年疾病累積疾病評級量表(CISR-G) 3-4級的共病，則其被視為虛弱的。 C. 評估指標 (Endpoints)
本章節中在包含投予吉西他濱的治療方法上下文中所述的各個態樣和實施例也適用於根據本文所述方法使用的吉西他濱，以及根據本文所述方法使用的包含吉西他濱的迷你型錠劑。類似地，本章節中在包含投予吉西他濱的治療方法上下文中所述的各個態樣和實施例也適用於根據本文所述方法與膀胱內藥物遞送系統一起使用的吉西他濱，以及根據本文所述方法與膀胱內藥物遞送系統組合使用的吉西他濱，以及根據本文所述方法使用的吉西他濱，其中吉西他濱是藉由膀胱內藥物遞送系統投予。
在一些實施例中，本文提供一種在個體中治療高風險非肌肉侵襲性膀胱癌的方法，該方法包含向個體的膀胱局部投予吉西他濱，其中吉西他濱投藥包含在吉西他濱遞送期期間向膀胱連續地遞送吉西他濱持續至少7天，其中個體經歷完全反應(complete response，CR)。在一些實施例中，透過使用膀胱鏡檢查和尿液細胞學結果來確定高惡性度疾病的存在而測定完全反應。在一些實施例中，完全反應被定義為膀胱鏡檢查陰性和尿液細胞學陰性，或膀胱鏡檢查陽性加上良性或低惡性度非肌肉侵襲性膀胱癌和尿液細胞學陰性。在一些實施例中，完全反應率由受治療的分析集決定。在一些實施例中，受治療的分析集包括可評估的分析集和中止研究的個體。在一些實施例中，可評估分析集被定義為在基線時具有活動性疾病且在基線後適當評估之所有受治療的參與者，或已經惡化，或因為復發高風險疾病或進行性疾病而退出治療的參與者。在一些實施例中，完全反應率是根據可評估分析集確定的。在一些實施例中，個體具有持久的完全反應。在一些實施例中，將使用在任何時間點來自膀胱鏡檢查和中央讀取尿液細胞學的結果透過確定不存在高惡性度疾病的參與者比例來決定總體CR率。在一些實施例中，治療後12個月維持沒有高惡性度疾病復發的個體已經達到持久的完全反應。在一些實施例中，約每三週向個體的膀胱投予吉西他濱持續前24週，然後約每三個月投予持續總共約兩年。在一些實施例中，在每次投藥期間投予約225 mg吉西他濱。在一些實施例中，個體患有BCG無反應非肌肉侵襲性膀胱癌。在一些實施例中，個體已拒絕或沒有資格進行根治性膀胱切除術。
在一些實施例中，本文提供一種在患者群體中治療高風險非肌肉侵襲性膀胱癌的方法，該方法包含向每位患者的膀胱局部投予吉西他濱，其中吉西他濱投藥包含在吉西他濱遞送期期間向膀胱連續地遞送吉西他濱持續至少7天，其中這種治療導致已經接受這種治療的患者群體中的完全反應(CR)率為至少50%。在一些實施例中，已經接受這種治療的患者群體中的完全反應率介於約50%和60%、約60%和70%、約70%和80%、約80%和90%、約90%和100%。在一些實施例中，已經接受這種治療的患者群體中的完全反應率為約81%。在一些實施例中，已經接受這種治療的患者群體中的完全反應率為約82%。在一些實施例中，已經接受這種治療的患者群體中的完全反應率為約82%，其中完全反應是根據可評估的分析集確定的。在一些實施例中，已經接受這種治療的患者群體中的完全反應率為約87%，其中完全反應是根據可評估的分析集確定的。在一些實施例中，已經接受這種治療的患者群體中的完全反應率為約83%。在一些實施例中，已經接受這種治療的患者群體中的完全反應率為約83%，其中完全反應是根據完整分析集確定的。在一些實施例中，已經接受這種治療的患者群體中的完全反應率為約79%。在一些實施例中，已經接受這種治療的患者群體中的完全反應率為約79%，其中完全反應是根據受治療的分析集確定的。在一些實施例中，已經接受這種治療的患者群體中的完全反應率為約77%。在一些實施例中，已經接受這種治療的患者群體中的完全反應率為約77%，其中完全反應是根據受治療的分析集確定的。在一些實施例中，已經接受這種治療的患者群體中的完全反應率為約73%。在一些實施例中，已經接受這種治療的患者群體中的完全反應率為約73%，其中完全反應是根據受治療的分析集確定的。在一些實施例中，已經接受這種治療的患者群體中的CR為約78%。在一些實施例中，已經接受這種治療的患者群體中的CR大於約51%。在一些實施例中，已經接受這種療法的患者群體中的CR為約51%至約87%。在一些實施例中，已經接受這種療法的患者群體中的CR為約70%至約90%。在一些實施例中，已經接受這種療法的患者群體中的CR為約72%、約73%、約74%、約75%、約76%、約77%或約78%。在一些實施例中，CR為約70%至約80%。在一些實施例中，患者群體中的完全反應率介於約71%至約91%。在一些實施例中，患者群體中完全反應率的95%信賴區間介於約71%至約91%。在一些實施例中，患者群體中完全反應率的95%信賴區間介於約70%至約90%。在一些實施例中，個體在開始投予吉西他濱後3個月內具有完全反應。在一些實施例中，患者群體包含患有高風險非肌肉侵襲性膀胱癌的個體。在一些實施例中，患者群體包含患有CIS的個體。在一些實施例中，患者群體中約60%至約80% (諸如約70%)的個體患有CIS。在一些實施例中，患者群體包含患有CIS和Ta疾病的個體。在一些實施例中，患者群體中約20%至約40% (諸如約30%)的個體患有CIS和Ta疾病。在一些實施例中，患者群體包含CIS和T1疾病。在一些實施例中，患者群體包含對BCG療法無反應的個體。在一些實施例中，患者群體中先前BCG的中位數總劑量為約12。在一些實施例中，患者群體包含已經接受7至24劑先前BCG的個體。在一些實施例中，患者群體中從最後一次BCG到CIS診斷的中位數時間為約3個月。在一些實施例中，患者群體包含在開始使用吉西他濱治療之前1至22個月之間已經接受BCG的個體。在一些實施例中，患者群體包含未接受根治性膀胱切除術的個體。在一些實施例中，患者群體中的大多數個體拒絕根治性膀胱切除術。在一些實施例中，患者群體中約96%的個體拒絕根治性膀胱切除術。在一些實施例中，患者群體中約4%的個體沒有資格進行根治性膀胱切除術。在一些實施例中，患者群體中的中位數年齡超過65歲。在一些實施例中，患者群體中的中位數年齡為約72歲。在一些實施例中，患者群體中大多數個體是男性。在一些實施例中，患者群體中約83%的個體是男性。在一些實施例中，患者群體中約96%的個體具有ECOG體能狀態0。
在一些實施例中，這種治療導致患者群體中的12個月CR率為至少約40%。在一些實施例中，患者群體中的12個月CR率介於約43%至約79%。在一些實施例中，患者群體中12個月CR率的95%信賴區間介於約43%至約79%。在一些實施例中，患者群體中12個月CR率介於約40%至約50%、約50%至約60%、約60%至約70%、約70%至約80%。在一些實施例中，患者群體中的12個月CR率為約64%。在一些實施例中，12個月CR率是根據患者群體中所有接受治療的患者計算。在一些實施例中，12個月CR率被定義為已達到CR持續至少12個月的患者比例。
在一些實施例中，這種治療導致患者群體中的15個月CR率為至少約40%。在一些實施例中，患者群體中的15個月CR率介於約43%至約79%。在一些實施例中，患者群體中的15個月CR率的95%信賴區間介於約43%至約79%。在一些實施例中，患者群體中的15個月CR率介於約40%至約50%、約50%至約60%、約60%至約70%、約70%至約80%。在一些實施例中，患者群體中的15個月CR率為約64%。在一些實施例中，15個月CR率是根據患者群體中所有接受治療的患者計算。在一些實施例中，15個月CR率被定義為已達到CR持續至少15個月的患者比例。
在一些實施例中，本文提供一種在患者群體中治療高風險非肌肉侵襲性膀胱癌的方法，該方法包含向每位患者的膀胱局部投予吉西他濱，其中吉西他濱投藥包含在吉西他濱遞送期期間向膀胱連續地遞送吉西他濱持續至少7天，其中這種治療導致的完全反應率是透過標準照護達到的完全反應率的至少1.5倍。在一些實施例中，這種治療導致的完全反應率是透過標準照護達到的完全反應率的介於約1.5和1.7、1.7和1.9、1.9和2.1，或2.1和2.3倍。這種治療導致的完全反應率是透過標準照護所達到的完全反應率的至少1.5倍。在一些實施例中，約每三週(Q3W)向膀胱局部遞送吉西他濱持續約24週。在一些實施例中，在誘發期期間約每三週(Q3W)向膀胱局部遞送吉西他濱持續約24週，然後在維持期期間約每三個月。在一些實施例中，療法是膀胱保留療法。在一些實施例中，膀胱保留療法被定義為不包含手術移除個體的膀胱並允許個體保有其膀胱的療法。在一些實施例中，個體未接受根治性膀胱切除術。
在一些實施例中，這種治療導致的完全反應率是透過戊柔比星所達到的完全反應率的介於約1.5和1.7、1.7和1.9、1.9和2.1，或2.1和2.3倍。在一些實施例中，這種治療導致的完全反應率是透過檢查點抑制劑療法所達到的完全反應率的介於約1.5和1.7、1.7和1.9、1.9和2.1，或2.1至2.3倍。在一些實施例中，約每三週(Q3W)向膀胱局部遞送吉西他濱持續約24週。在一些實施例中，在誘發期期間約每三週(Q3W)向膀胱局部遞送吉西他濱持續約24週，然後在維持期期間約每三個月。在一些實施例中，療法是膀胱保留療法。在一些實施例中，個體未接受根治性膀胱切除術。
在一些實施例中，這種治療導致的完全反應率是透過檢查點抑制劑療法所達到的完全反應率的介於約1.5和1.7、1.7和1.9、1.9和2.1，或2.1和2.3倍。在一些實施例中，這種治療導致的完全反應率是派姆單抗所達到的完全反應率的介於約1.5和1.7、1.7和1.9、1.9和2.1，或2.1和2.3倍。在一些實施例中，約每三週(Q3W)向膀胱局部遞送吉西他濱持續約24週。在一些實施例中，在誘發期期間約每三週(Q3W)向膀胱局部遞送吉西他濱持續約24週，然後在維持期期間約每三個月。在一些實施例中，療法是膀胱保留療法。在一些實施例中，個體未接受根治性膀胱切除術。
在一些實施例中，這種治療導致中位數反應持續時間(DOR)介於約9和18個月。在一些實施例中，中位數反應持續時間(DOR)介於約9和30個月。在一些實施例中，中位數DOR為至少9個月、至少10個月、至少11個月、至少12個月、至少13個月或至少14個月。在一些實施例中，中位數DOR介於約10和11個月。在一些實施例中，中位數DOR介於約25和約27個月。在一些實施例中，中位數DOR為約11個月。在一些實施例中，中位數DOR為約26個月。在一些實施例中，CR在介於約9和約18個月的追蹤後持續著。在一些實施例中，CR在至少9個月、至少10個月、至少11個月、至少12個月、至少13個月或至少14個月的追蹤後持續著。在一些實施例中，CR在10.6個月的中位數追蹤後持續著。在一些實施例中，患者群體中的中位數DOR在10.6個月內未達到。在一些實施例中，CR在中位數為48週的追蹤後持續著。在一些實施例中，患者群體中的中位數DOR在約48週內未達到。在一些實施例中，DOR測量值是根據對治療已經有反應的患者計算。在一些實施例中，DOR被定義為使用膀胱鏡檢查、中央讀取膀胱活體組織檢查和尿液細胞學以及成像(如果可用)達到首次CR的日期到首次證明復發或惡化或死亡的日期。
在一些實施例中，這種治療導致患者群體中的6個月反應持續時間(DOR)率為至少約50%。在一些實施例中，患者群體中的6個月DOR率介於約69%至約95%。在一些實施例中，患者群體中的6個月DOR率介於約50%至約55%、約55%至約60%、約60%至約65%、約65%至約70%、約70%至約75%、約75%至約80%、約80%至約85%、約85%至約90%，或約90%至約95%。在一些實施例中，6個月DOR率為約87%。在一些實施例中，6個月反應持續時間(DOR)率被定義為已經達到DOR持續至少6個月的患者比例。
在一些實施例中，這種治療導致患者群體中的一年反應持續時間(DOR)率為至少約50%。在一些實施例中，患者群體中的一年DOR率介於約50%至約89%。在一些實施例中，患者群體中的一年DOR率介於約50%至約55%、約55%至約60%、約60%至約65%、約65%至約70%、約70%至約75%、約75%至約80%、約80%至約85%、約85%至約89%。在一些實施例中，一年DOR率為約77%。在一些實施例中，一年DOR率為約75%。在一些實施例中，一年反應持續時間(DOR)率被定義為已經達到DOR持續至少一年的患者比例。
在一些實施例中，這種治療導致患者群體中的18個月反應持續時間(DOR)率為至少約50%。在一些實施例中，患者群體中的18個月DOR率介於約50%至約89%。在一些實施例中，患者群體中的18個月DOR率介於約50%至約55%、約55%至約60%、約60%至約65%、約65%至約70%、約70%至約75%、約75%至約80%、約80%至約85%、約85%至約89%。在一些實施例中，一年DOR率為約75%。在一些實施例中，18個月反應持續時間(DOR)率被定義為已經達到DOR持續至少18個月的患者比例。
在一些實施例中，這種治療導致患者群體中的6個月無事件存活期為至少85%。在一些實施例中，這種治療導致患者群體中的6個月無事件存活期為至少67%。在一些實施例中，這種治療導致患者群體中的6個月無事件存活期介於約85%和約90%、約90%和約95%，或約95%和約100%。在一些實施例中，這種治療導致患者群體中的6個月無事件存活期93%。在一些實施例中，這種治療導致患者群體中的6個月無事件存活期為約87%。在一些實施例中，這種治療導致患者群體中的6個月無事件存活期為約84%。在一些實施例中，患者群體中的6個月無事件存活期介於約69%至約95%。在一些實施例中，患者群體中的6個月無事件存活期的95%信賴區間介於約69%至約95%。在一些實施例中，患者群體中的6個月無事件存活期的95%信賴區間介於約67%至約93%。在一些實施例中，這種治療導致患者群體中的12個月無事件存活期為至少70%。在一些實施例中，這種治療導致患者群體中的12個月無事件存活期為至少44%。在一些實施例中，這種治療導致患者群體中的12個月無事件存活期介於約70%和約75%、約75%和約80%、約80%和約85%、約85%和約90%、約90%和約95%，或約95%和約100%。在一些實施例中，這種治療導致患者群體中的12個月無事件存活期為約84%。在一些實施例中，這種治療導致患者群體中的12個月無事件存活期為約67%。在一些實施例中，這種治療導致患者群體中的12個月無事件存活期為約75%。在一些實施例中，患者群體中的12個月無事件存活期介於約50%至約88%。在一些實施例中，群體中的12個月無事件存活期的95%信賴區間介於約50%至約88%。在一些實施例中，群體中的12個月無事件存活期的95%信賴區間介於約44%至約83%。在一些實施例中，這種治療導致患者群體中的18個月無事件存活期為至少70%。在一些實施例中，這種治療導致患者群體中的18個月無事件存活期為至少44%。在一些實施例中，這種治療導致患者群體中的18個月無事件存活期介於約70%和約75%、約75%和約80%、約80%和約85%、約85%和約90%、約90%和約95%，或約95%和約100%。在一些實施例中，這種治療導致患者群體中的18個月無事件存活期為約84%。在一些實施例中，這種治療導致患者群體中的18個月無事件存活期為約67%。在一些實施例中，這種治療導致患者群體中的18個月無事件存活期為約75%。在一些實施例中，患者群體中的18個月無事件存活期介於約50%至約88%。在一些實施例中，患者群體中的18個月無事件存活期的95%信賴區間介於約50%至約88%。在一些實施例中，群體中的18個月無事件存活期的95%信賴區間介於約44%至約83%。在一些實施例中，這種治療導致患者群體中的24個月無事件存活期為至少70%。在一些實施例中，這種治療導致患者群體中的24個月無事件存活期為至少44%。在一些實施例中，這種治療導致患者群體中的24個月無事件存活期介於約70%和約75%、約75%和約80%、約80%和約85%、約85%和約90%、約90%和約95%，或約95%和約100%。在一些實施例中，這種治療導致患者群體中的24個月無事件存活期為約75%。在一些實施例中，這種治療導致患者群體中的24個月無事件存活期為約67%。在一些實施例中，患者群體中的24個月無事件存活期介於約50%至約88%。在一些實施例中，患者群體中24個月無事件存活期的95%信賴區間介於約50%至約88%。在一些實施例中，群體中的24個月無事件存活期的95%信賴區間介於約44%至約83%。在一些實施例中，無事件存活期被定義為治療與發生特定「事件」(諸如症狀復發、惡化或死亡)之間的時間。在一些實施例中，6個月無事件存活期被定義為治療與在6個月期間內發生特定「事件」(諸如症狀復發、惡化或死亡)之間的時間。在一些實施例中，12個月無事件存活期被定義為治療與在12個月期間內發生特定「事件」(例如症狀復發、惡化或死亡)之間的時間。在一些實施例中，18個月的無事件存活期被定義為治療與在18個月期間發生特定「事件」(例如症狀復發、惡化或死亡)之間的時間。在一些實施例中，24個月無事件存活期被定義為治療與在24個月期間內發生特定「事件」(例如症狀復發、惡化或死亡)之間的時間。
在一些實施例中，患者群體中有至少20名個體。在一些實施例中，患者群體中有介於約20名和約30名、約30名和約40名、約40名和約50名、約50名和約60名、約60名和約70名、約70名和約80名、約80名和約90名，或約90名和約100名個體。在一些實施例中，患者群體中有23名個體。在一些實施例中，患者群體中有54名個體。
在一些實施例中，本文提供一種在患者群體中治療高風險非肌肉侵襲性膀胱癌的方法，該方法包含向每位患者的膀胱局部投予吉西他濱，其中吉西他濱投藥包含在吉西他濱遞送期期間向膀胱連續地遞送吉西他濱持續至少7天，其中兩年監測期始於第一次投予吉西他濱後約24至47天。在一些實施例中，在治療期間約第12週、約第24週、約第36週、約第48週、約第60週、約第72週、約第84週、約第96週、約第120週及約第144週進行膀胱鏡檢查和細胞學評估。在一些實施例中，在治療期間計畫的膀胱鏡檢查和細胞學評估期間觀察到完全反應。在一些實施例中，約每三週(Q3W)向膀胱局部遞送吉西他濱持續約24週。在一些實施例中，在誘發期期間約每三週(Q3W)向膀胱局部遞送吉西他濱持續約24週，然後在維持期期間約每三個月。在一些實施例中，療法是膀胱保留療法。在一些實施例中，個體未接受根治性膀胱切除術。
在一些實施例中，本文提供一種在患者群體中治療對膀胱內卡介苗(BCG)療法無反應之高風險非肌肉侵襲性膀胱癌的方法，該方法包含向每位患者的膀胱局部投予吉西他濱，其中吉西他濱投藥包含在吉西他濱遞送期期間向膀胱連續地遞送吉西他濱持續至少7天，其中與標準照護治療相比，這種治療導致完全反應率得到改善。在一些實施例中，標準照護治療包含根治性膀胱切除術。在一些實施例中，標準照護治療包含全身性化療或膀胱內化療。在一些實施例中，標準照護治療包含絲裂黴素C療法。在一些實施例中，標準照護治療包括戊柔比星。在一些實施例中，標準照護治療包含派姆單抗。在一些實施例中，標準照護治療包含紫杉醇。在一些實施例中，標準照護治療包含免疫檢查點療法，諸如派姆單抗。在一些實施例中，標準照護治療包含輔助性化療，諸如絲裂黴素C、益彼欣(epirubicin)或多柔比星(doxorubicin)。在一些實施例中，標準照護治療包含全身性或膀胱內組合化療。在一些實施例中，組合膀胱內化療由吉西他濱和多西他賽組成。在一些實施例中，約每三週(Q3W)向膀胱局部遞送吉西他濱持續約24週。在一些實施例中，在誘發期期間約每三週(Q3W)向膀胱局部遞送吉西他濱持續約24週，然後在維持期期間約每三個月。在一些實施例中，療法是膀胱保留療法。在一些實施例中，個體未接受根治性膀胱切除術。
在一些實施例中，本文提供一種治療高風險非肌肉侵襲性膀胱癌的方法，該方法包含向個體投予吉西他濱，其中吉西他濱投藥包含在吉西他濱遞送期期間向膀胱連續地遞送吉西他濱持續至少7天，其中在這種治療之後，個體沒有表現出膀胱癌的證據。在一些實施例中，在這種治療之後，個體具有經活體組織檢查證明的良性或低惡性度NMIBC。在一些實施例中，經活體組織檢查證實的良性或低惡性度NMIBC包含低惡性度Ta膀胱癌。在一些實施例中，低惡性度NMIBC是非侵襲性乳頭狀(Ta)瘤。在一些實施例中，約每三週(Q3W)向膀胱局部遞送吉西他濱持續約24週。在一些實施例中，在誘發期期間約每三週(Q3W)向膀胱局部遞送吉西他濱持續約24週，然後在維持期期間約每三個月。在一些實施例中，療法是膀胱保留療法。在一些實施例中，個體未接受根治性膀胱切除術。
在一些實施例中，本文提供的方法使得患有對BCG療法無反應的HR-NIMBC的個體保留了膀胱。在一些實施例中，本文提供的膀胱保留方法導致受治療個體的生活品質顯著改善。在一些實施例中，基於來自歐洲癌症研究和治療組織-生活品質問卷-核心(European Organization for Research and Treatment of Cancer-Quality of Life Questionnaire-Core，EORTC-QLQ-C30)或歐洲癌症研究和治療組織-非肌肉侵襲性膀胱癌問卷(European Organization for Research and Treatment of Cancer -Non-Muscle Invasive Bladder Cancer Questionnaire，EORTC-QLQ-NMIBC24)的結果計算受治療個體的生活品質評分。在一些實施例中，個體的生活品質評分在透過本文提供的方法治療後得以維持或增加。在一些實施例中，生活品質改善包括避免與根治性膀胱切除術相關的死亡率和發病率風險，以及維持控制(maintaining continence)、性功能、生育力和腸功能。在一些實施例中，約每三週(Q3W)向膀胱局部遞送吉西他濱持續約24週。在一些實施例中，在誘發期期間約每三週(Q3W)向膀胱局部遞送吉西他濱持續約24週，然後在維持期期間約每三個月。在一些實施例中，個體未接受根治性膀胱切除術。
在一些實施例中，EORTC-QLQ-C30是一種用於評估參與癌症臨床研究的參與者的生活品質的核心問卷。在一些實施例中，EORTC-QLQ-C30是具有30個項目的問卷，有9個多項目子量表和6個單一項目。在一些實施例中，EORTC-QLQ-C30包含5種功能量表(身體、角色、認知、情緒和社會功能)、3種症狀量表(疲勞、疼痛和噁心或嘔吐)，以及總體健康狀況或生活品質量表。在一些實施例中，單一項目評估呼吸困難、食慾不振、睡眠障礙、便秘、腹瀉以及感知到的疾病和治療的財務衝擊。每個項目的評分範圍從1 (完全沒有)到4 (非常)。在一些實施例中，EORTC-QLQ-C30被設計為跨癌症群體使用並且花費約11分鐘完成。
在一些實施例中，EORTC-QLQ-NMIBC24是一種用於評估患有極淺層(非肌肉侵襲性)膀胱癌的參與者的生活品質的24個項目問卷。在一些實施例中，問卷被設計為補充QLQ-C30且併入6個多項目量表和5個單一項目。在一些實施例中，EORTC-QLQ-NMIBC24中每個項目的評分範圍從1 (完全沒有)到4 (非常)。在一些實施例中，量表含括泌尿道症狀、不適、對未來的憂心、腹脹和胃腸積氣、性功能和男性性問題。在一些實施例中，單一項目評估膀胱內治療擔憂、性親密、性享受、污染伴侶的風險和女性性問題。在一些實施例中，EORTC-QLQ-NMIBC24花費約8分鐘完成。 II. 膀胱內藥物遞送系統
本章節中在包含使用膀胱內藥物遞送系統投予吉西他濱的治療方法上下文中所述的各個態樣和實施例也適用於根據本文所述方法使用的吉西他濱，以及根據本文所述方法使用的包含吉西他濱的迷你型錠劑。特別是，本章節中所述態樣和實施例還有關用於與本文提供的方法中的膀胱內藥物遞送系統一起使用的吉西他濱，其中該方法包含藉由包含膀胱內裝置的膀胱內藥物遞送系統向膀胱連續遞送吉西他濱；以及根據本文所述方法使用的吉西他濱，其中吉西他濱是藉由膀胱內藥物遞送系統投予。
在一些實施例中，本文提供的方法包括使用膀胱內藥物遞送系統投予吉西他濱。任何膀胱內藥物遞送系統均包含膀胱內裝置和吉西他濱。在一些實施例中，膀胱內裝置能夠以適當的量、以適當的速率並在適當的持續時間內在膀胱內遞送吉西他濱。
在一些實施例中，膀胱內裝置被配置成穿過導管、膀胱鏡或定位在尿道中的其他布署器械的工作通道而布署到膀胱內。在一些實施例中，膀胱內裝置可在用於穿過布署器械的布署形狀和膀胱留置形狀之間彈性變形，在膀胱留置形狀中，裝置(i)抵抗被夾帶在尿液中並在個體排尿時被排出，並且(ii)希望是個體可以忍受的，例如不會過度壓迫膀胱壁，或進入輸尿管口。這種膀胱內裝置是本領域已知的。在一些實施例中，膀胱內藥物遞送系統或膀胱內裝置是美國專利第10,543,166號、美國專利第9,283,361號、美國專利第8,679,094號、美國專利第10,857,336號、美國專利第9,457,176號、美國專利第8,690,840號、美國專利第9,107,816號、美國專利第10,137,287號、美國專利第9,814,671號、美國專利第10,729,823號、美國專利第10,315,019號、美國專利第10,933,170號、美國專利第10,737,078號、美國專利第10,894,150號，以及美國專利第11,020,575號的一或多者中所述者，其以全文引用的方式併入本文。
在各種實施例中，膀胱內藥物遞送系統可能連續地或間歇地釋放吉西他濱以便在膀胱內達到於膀胱尿液中產生持續性治療有效的某個藥物濃度，如本文提供的方法中所述。在某些實施例中，膀胱內藥物遞送系統可能以約0.5 mg/天至約50 mg/天、約1 mg/天至約40 mg/天、約3 mg/天至約30 mg、約5 mg/天至約20 mg/天，或約1 mg/天至約15 mg/天之量釋放吉西他濱。在某些實施例中，膀胱內藥物遞送系統可能以約42 mg/天的量(例如最大量)釋放吉西他濱。在某些實施例中，膀胱內藥物遞送系統可能以約12 mg/天的量釋放吉西他濱。在某些實施例中，這些釋放速率是在如本文所述的治療期內提供。在某些實施例中，這些釋放速率是在14天至21天的遞送期內提供。在某些實施例中，這些釋放速率是在約7天的遞送期間內提供。在某些實施例中，這些釋放速率是在約14天的遞送期內提供。在一些實施例中，膀胱內藥物遞送系統在第二天以42 mg FBE/天的最大速率釋放吉西他濱，並在第7天以12 mg FBE/天的速率釋放吉西他濱。
在一些實施例中，膀胱內裝置包含裝置主體以及藥物有效負載，裝置主體可能是外殼，藥物有效負載包括適量的吉西他濱。藥物有效負載在本文中可以稱為劑型。藥物有效負載可能容納在裝置主體內的腔或儲存器中。裝置主體與藥物有效負載的形式和調配物組合，可控制吉西他濱向膀胱的釋放/遞送。吉西他濱從本文所述的膀胱內藥物遞送系統釋放可能受到不同的作用機制驅動和控制。在各種實施例中，吉西他濱可能透過擴散通過外殼壁、透過擴散穿過外殼壁中的一或多個限定孔、透過滲透壓通過外殼中的孔、透過滲透壓通過外殼微中暫時形成的一或多個微通道、透過藥物調配物與膀胱中尿液接觸的侵蝕、透過擴散通過界定部分裝置外殼之藥物可通透聚合物或基質組分，或透過其組合。這種膀胱內裝置或膀胱內藥物遞送系統的實例在上面列出以引用的方式併入的美國專利中有所描述。
在活體內布署後，膀胱內藥物遞送系統釋放吉西他濱。如上所述，由於膀胱內裝置的內部和外部之間的滲透壓梯度，藥物可在滲透壓的迫使下穿過膀胱內裝置中的一或多個孔口或穿孔，從而釋放。釋放也可能透過擴散發生，由此藥物由於膀胱內裝置的內部和外部之間的藥物濃度梯度而穿過膀胱內裝置中的一或多個孔口或穿孔及/或通過膀胱內裝置的藥物可通透壁。這些釋放模式在單一膀胱內裝置內組合是可能的，並且在一些實施例中是較佳的，以便達到單獨從任一模式不容易達到的總體藥物釋放概況。
在一些實施例中，用於形成裝置主體的至少一些材料可能是透水的，使得溶解流體(例如，尿液)可以擴散到膀胱內裝置中以接觸藥物有效負載，例如進入藥物儲存器部分以便在其布署到膀胱內之後，溶解容納在膀胱內裝置內的非液體形式的吉西他濱(及/或任何免疫調節劑、額外治療劑、功能劑或其組合)。例如，可能使用聚矽氧、某些熱塑性聚胺甲酸酯或其他生物可相容彈性體材料。在其他實施例中，裝置主體可能至少部分地由不透水材料形成。
藥物有效負載可能以各種形式容納在膀胱內裝置中，這可能取決於膀胱內藥物遞送系統可控地將吉西他濱釋放到膀胱內的流體(例如，尿液)中的具體機制。在一些實施例中，藥物以固體、半固體或其他非液體形式提供，這有利地可能在使用膀胱內裝置使用之前促使藥物的穩定儲存，並且有利地可能使得膀胱內裝置的藥物有效負載能夠以比液體溶液形式儲存藥物更小的體積儲存。在一些實施例中，非液體形式選自錠劑、顆粒、丸劑、粉末、半固體(例如，軟膏、乳膏、糊劑或凝膠)、膠囊，及其組合。在一些實施例中，膀胱內裝置主體包括藥物儲存庫內腔。在這些實施例的一些中，藥物儲存庫內腔容納一或數個藥物錠劑或其他固體藥物單元，其中錠劑/單元的至少一部分包括吉西他濱。在一些實施例中，膀胱內裝置容納約10至100個圓柱形藥物錠劑，諸如迷你型錠劑。在某些實施例中，迷你型錠劑各自具有約1.0至約3.3 mm (諸如約1.5至約3.1 mm)的直徑，和約1.5至約4.7mm (諸如約2.0至約4.5 mm)的長度。在一個實施例中，藥物呈複數個錠劑的形式，諸如美國專利第8,343,516號中所述的迷你型錠劑，該件專利以引用的方式併入本文。
在一些其他實施例中，吉西他濱可能作為油性或水性媒劑中的懸浮劑、溶液或乳液形式提供在膀胱內裝置中，並且可能含有調配劑，諸如懸浮劑、穩定劑及/或分散劑。或者，吉西他濱可能呈粉末形式，藉由無菌分離無菌固體或藉由從溶液凍乾獲得，以供在使用前用合適媒劑(例如無菌、無熱原水)回溶。
在一些具體實施例中，膀胱內藥物遞送系統被配置為透過滲透壓提供吉西他濱的受控釋放，例如如美國專利第10,729,823中所述，該件專利以引用的方式併入本文。在這些實施例的一些中，膀胱內裝置包括界定儲存器的外殼；容納在儲存器內的第一單元(例如，第一複數個錠劑)，該第一單元包含吉西他濱；以及容納在儲存器內的第二單元(例如，第二複數個錠劑)，該第二單元包含功能劑且不包含吉西他濱。一或多個第一單元錠劑可以填充管的約1 cm至約5 cm的長度，且一或多個第二單元錠劑可以填充管的約10 cm至約14 cm的長度。功能劑是促進藥物從外殼活體內釋放的物質。例如，它可能是滲透劑，諸如尿素。在一些實施例中，外殼是呈具有內腔(即，儲存器)的細長彈性體管的形式，所有第一錠劑和第二錠劑排列並容納在其中，其中彈性體管包括一或多個孔口或微通道，其等被配置成透過滲透壓活體內釋放吉西他濱。
在一些實施例中，膀胱內藥物遞送系統含有單位濃度為約225 mg的吉西他濱。在這些實施例的一些中，膀胱內藥物遞送系統被配置為在至少約或約七天時段內、至少約或約十四天時段內，或至少約或約三週時段內向個體遞送約100至約225 mg吉西他濱(例如，約140 mg、約160 mg、約180 mg、約200 mg或約220 mg吉西他濱)。
在一些實施例中，膀胱內藥物遞送系統是TAR-200/吉西他濱產品(下文稱為TAR-200)，膀胱內藥物遞送系統由兩個組分組成：(i)藥物構成部分，其由吉西他濱迷你型錠劑(225 mg，游離鹼等效物)及含有尿素作為滲透劑的滲透迷你型錠劑構成；以及(ii)膀胱內裝置構成部分，其由具有單一雷射加工孔口的雙腔聚矽氧部件和超彈性鎳鈦諾絲組成(如圖1中所示)。聚矽氧部件的大腔含有吉西他濱和尿素迷你型錠劑，並用作滲透泵以受控方式釋放藥物。小腔含有預定線圈形式的鎳鈦諾線，以在留置期期間將膀胱內藥物遞送系統留置在個體膀胱內。
在一些實施例中，膀胱內藥物遞送系統以具有導尿管的套組提供，該導尿管被配置為促進膀胱內裝置布署到個體的膀胱內。在一些實施例中，導尿管描述於美國專利第10,064,980中，該件專利案以引用的方式併入本文。在一些實施例中，TAR-200與導尿管(Urinary Placement Catheter)成套，用於經尿道放置膀胱內藥物遞送系統，如圖2中所示。在一些實施例中，經由膀胱鏡檢查和內視鏡抓取鉗經尿道從膀胱移除TAR-200。 III. 結合至 PD-1 的抗體
本章節中在包含向個體投予結合至PD-1的抗體或其抗原結合片段的治療方法上下文中所述的各個態樣和實施例也適用於根據本文所述方法使用之結合至PD-1的抗體或其抗原結合片段。
以下章節描述PD-1抗體的各個態樣(實施例)，其中任何和所有態樣都可以用於本文所述方法中。
在一些態樣中，本文提供用於治療膀胱癌的方法，包含向個體投予結合至PD-1的抗體或其抗原結合片段。「PD-1」指人類計畫性細胞死亡蛋白1，PD-1。PD-1也稱為CD279或PDCD1。成熟人類PD-1的胺基酸序列(無訊號序列)顯示於SEQ ID NO：11中。細外域橫跨SEQ ID NO：11的殘基1-150，跨膜域橫跨SEQ ID NO：11的殘基151-171，而細胞質域橫跨SEQ ID NO：11的殘基172-28。
在一些實施例中，結合至PD-1的抗體包含 表 1中所示胺基酸序列和美國專利第10,894,830號(以全文引用的方式併入本文)中所揭露的些胺基酸序列中的任一者。
表 1 ：PD-1抗體胺基酸序列
HCDR1 SEQ ID NO: 1 SYAIS
HCDR2 SEQ ID NO: 2 GIIPIFDTANYAQKFQG
HCDR3 SEQ ID NO: 3 PGLAAAYDTGSLDY
LCDR1 SEQ ID NO: 4 RASQSVRSYLA
LCDR2 SEQ ID NO: 5 DASNRAT
LCDR3 SEQ ID NO: 6 QQRNYWPLT
重鏈可變區(VH) SEQ ID NO: 7
輕鏈可變區(VL) SEQ ID NO: 8
重鏈 SEQ ID NO: 9
輕鏈 SEQ ID NO: 10
在一些實施例中，結合至PD-1的抗體包含可變重鏈(VH)和可變輕鏈(VL)，其中VH包含有包含SEQ ID NO：1中所示胺基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO：2中所示胺基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO：3中所示胺基酸序列的CDRH3，而VL包含有包含SEQ ID NO：4中所示胺基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO：5中所示胺基酸序列的CDRL2，以及包含SEQ ID NO：6中所示胺基酸序列的CDRL3。在一些實施例中，結合至PD-1的抗體是拮抗性抗PD-1抗體。
在一些實施例中，拮抗性抗PD-1抗體是西曲利單抗。西曲利單抗是一種IgG4/κ抗體，特徵在於以下胺基酸序列：SEQ ID NO：1的CDRH1、SEQ ID NO：2的CDRH2、SEQ ID NO：3的CDRH3、SEQ ID NO：4的CDRL1、SEQ ID NO：5的CDRL2、SEQ ID NO：6的CDRL3、SEQ ID NO：7的VH、SEQ ID NO：8的VL、SEQ ID NO：9的重鏈以及SEQ ID NO：10的輕鏈。
在一些實施例中，以約240 mg和約480 mg之間的劑量投予結合至PD-1的抗體或其抗原結合片段。在一些實施例中，以約360 mg的劑量投予結合至PD-1的抗體或其抗原結合片段。
在一些實施例中，拮抗性抗PD-1抗體或其抗原結合片段以包含約10 mg/ml至約150 mg/ml (例如30 mg/ml，例如150 mg/ml)拮抗性抗PD-1抗體或其抗原結合片段以及一或多種醫藥上可接受的賦形劑的醫藥組成物投予或提供投藥。
「醫藥上可接受的賦形劑」是指生理上可相容的溶劑、分散介質、包衣劑、抗菌劑和抗真菌劑、等滲劑和吸收延遲劑與類似者，諸如鹽類、緩衝劑、抗氧化劑、醣類、水性或非水性載劑，防腐劑、潤濕劑、界面活性劑或乳化劑，或其組合。
在一些實施例中，抗PD-1抗體或其抗原結合片段是藉由靜脈內輸注投予。
在一些實施例中，在投藥前將拮抗性抗PD-1抗體或其抗原結合片段稀釋至介於約100 ml與1000 ml的體積。
在一些實施例中，靜脈內輸注的持續時間介於約20分鐘與約80分鐘。
在一些實施例中，靜脈內輸注的持續時間為約20、約30、約40、約50、約60、約70或約80分鐘。
在一些實施例中，抗PD-1抗體或其抗原結合片段是IgG1、IgG2和IgG3或IgG4同型。在一些實施例中，抗PD-1抗體或其抗原結合片段是IgG4同型。在一些實施例中，拮抗性抗PD-1抗體或其抗原結合片段是IgG4同型且依據EU索引的殘基編號在位置228處包含脯胺酸。在一些實施例中，拮抗性抗PD-1抗體是nG4m(a)同種異型。在一些實施例中，拮抗性抗PD-1抗體或其抗原結合片段在Fc區中具有至少一個取代以調控抗體效應子功能或抗體半衰期。 IV. 製品
在一些態樣中，本文提供一種包含包裝材料和膀胱內藥物遞送系統的製品，該膀胱內藥物遞送系統包含225 mg吉西他濱以及含有使用根據本文揭示之方法使用的說明書的藥品仿單。在一些實施例中，製品進一步包含留置導尿管。在一些實施例中，留置導尿管包含導管和管心針。在一些實施例中，製品進一步包含潤滑劑及/或注射器。在一些實施例中，使用說明書提供根據本文提供的方法投予包含225 mg吉西他濱之膀胱內藥物遞送系統的說明書。
在一些實施例中，製品包含膀胱內藥物遞送系統，其包含約150 mg至約300 mg、約200 mg至約250 mg或約225 mg吉西他濱。在一些實施例中，製品進一步包含留置導尿管。在一些實施例中，留置導尿管包含導管和管心針。在一些實施例中，製品進一步包含潤滑劑及/或注射器。在一些實施例中，使用說明書提供根據本文提供的方法投予包含225 mg吉西他濱之膀胱內藥物遞送系統的說明書。
在一些實施例中，製品包含包裝材料、如 圖 1 和 2中所示之TAR-200膀胱內藥物遞送系統，以及如 圖 2A-2B中所示的包括導管和管心針的留置導尿管。TAR-200是一種膀胱內藥物遞送系統，由兩個組分組成：(i)藥物構成部分，其由吉西他濱迷你型錠劑(225 mg，游離鹼等效物)及含有尿素作為滲透劑的滲透迷你型錠劑構成；以及(ii)膀胱內裝置構成部分，其由具有單一雷射加工孔口的雙腔聚矽氧部件和超彈性鎳鈦諾絲(「線形彈簧」)組成。聚矽氧部件的大腔含有吉西他濱和尿素迷你型錠劑，並用作為基本滲透泵以受控方式釋放藥物。小腔含有呈預定形式的鎳鈦諾線，以在留置期期間將系統留置在膀胱內。在一些實施例中，膀胱內裝置包含布署形狀。在一些實施例中，膀胱內藥物遞送系統和導尿管被包裝在各別的袋(例如Tyvek袋)中。在一些實施例中，膀胱內藥物遞送系統和導尿管一起包裝在同一袋(例如Tyvek袋)中。
在一些實施例中，藥品仿單提供插入及/或移除膀胱內藥物遞送系統的說明書。在一些實施例中，藥品仿單提供關於使用留置導尿管經尿道將膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內並使用內視鏡非切割抓取鑷子和標準撓性或剛性膀胱鏡從膀胱移除該系統的說明書。在一些實施例中，藥品仿單提供將膀胱內藥物遞送系統插入膀胱的說明書，包含：(1)準備放置：收集供應品，包括插入器、TAR-200和兩個填充基於水的潤滑劑的10 mL滑尖注射器。如果需要，手動填充注射器。在撕口處打開TAR-200外箔袋。從V型側面打開TAR-200和插入器Tyvek袋；(2)將空的導管引入膀胱中：(a)潤滑空導尿管尖端；(b)將空導尿管(不含管心針)引入尿道並推進至尿液回流。注意印刷在導管上的深度標記，以便在程序期間保持位置；(3)將導管放入膀胱後，注入潤滑劑並插入TAR-200：(a)使用第一個潤滑劑注射器，將2-3 mL潤滑劑注入導管末端；(b)將TAR-200的任一端裝入導管並前進至在導管內完全展開；(c)使用第二個潤滑劑注射器，將另外2-3 mL潤滑劑注入導管末端；(d)慢慢地將管心針完全插入導管，直到管心針轂與導管末端齊平接觸。這將確保TAR-200完全退出導管進入膀胱；將導管和管心針一起從尿道移除。TAR-200應保留在膀胱內。注意：如果TAR-200因阻力而無法推進，完全移除導管和管心針。確保TAR-200也被移除。不要試圖再次放置已拆下的TAR-200。
在一些實施例中，藥品仿單提供插入膀胱內藥物遞送系統的說明書，包含：(1)收集供應品，包括UPC和兩個填充有基於無菌水之潤滑劑的無菌10 ml滑尖注射器。如果需要，手動填充注射器；(2)檢查所有UPC裝置袋是否損壞。不要使用任何已損壞或包裝損壞的產品；(3)尿道口準備好後，潤滑空導管軸的尖端。注意：深度標記與線尖向上方向對齊；(4)將空導管軸(不含綠色管心針)引入尿道並推進至尿液回流。注意印刷在導管軸上的深度標記，以便在程序期間保持位置；(5)如何將膀胱內給藥系統裝入UPC，參閱隨膀胱內給藥系統提供的使用說明書；(6)一旦膀胱內給藥系統裝入UPC後，緩慢插入綠色管心針，直到白色管心針轂與導管末端齊平接觸。這將確保膀胱內藥物遞送系統完全退出UPC進入膀胱；(7)拔出導管軸後，目視確認膀胱內遞送系統不再位於UPC內。
在一些實施例中，藥品仿單提供用於移除膀胱內藥物遞送系統的說明書，包含：插入膀胱鏡並抓住TAR-200：(a)將膀胱鏡引入膀胱並觀看TAR-200、(b)通過膀胱鏡的工作通道引入抓取鑷子、(c)在聚矽氧管和線形彈簧上抓住TAR-200。不要抓住TAR-200的末端或附近；並移除TAR-200：(a)在抓住TAR-200的同時，將膀胱鏡和鑷子一起從尿道移除，在直視下移除TAR-200。不要經由膀胱鏡的工作通道移除TAR-200。這樣做可能會損壞TAR-200及/或膀胱鏡；(b)移除後，檢查TAR-200以確認其完好無損。
在一些實施例中，藥品仿單提供在21天給藥週期中投予TAR-200 (225 mg吉西他濱)的說明書，其中TAR-200膀胱內藥物遞送系統經尿道被插入膀胱內，保持留置持續三週，然後每3週移除並更換新的TAR-200膀胱內藥物遞送系統持續給藥期持續期間。在一些實施例中，每3週±3天插入及/或移除TAR-200膀胱內藥物遞送系統。
在一些實施例中，藥品仿單提供關於治療患有高風險非肌肉侵襲性膀胱癌的個體的方法的說明書，該方法包含向個體的膀胱局部投予吉西他濱，其中每次吉西他濱投藥包含在吉西他濱遞送期期間向膀胱連續地遞送吉西他濱持續少7天。在一些實施例中，約每三週向膀胱投予吉西他濱，持續最多前約六個月以及此後約每三個月。在一些實施例中，約每三週向膀胱投予吉西他濱持續約前24週，以及此後約每三個月持續總共約兩年。在一些實施例中，在每次投藥期間投予約225 mg吉西他濱。在一些實施例中，個體患有BCG無反應非肌肉侵襲性膀胱癌。在一些實施例中，個體已拒絕或沒有資格進行根治性膀胱切除術。
在一些態樣中，本文提供一種製品，其包含包裝材料以及結合至PD-1的抗體，以及包含根據本文揭示之方法使用的說明書的藥品仿單。在一些實施例中，結合至PD-1的抗體容納在小瓶或注射器中。在一些實施例中，抗體是西曲利單抗。在一些實施例中，抗體作為凍乾調配物被包裝在小瓶中。在一些實施例中，抗體作為液體調配物被包裝在小瓶中。在一些實施例中，西曲利單抗以適合靜脈內投藥的醫藥組成物提供，諸如本文所述的任一種醫藥組成物。在一些實施例中，使用說明書包含投予結合至PD-1的抗體的說明書。在一些實施例中，PD-1抗體在小瓶中。在一些實施例中，PD-1抗體與輸注泵和靜脈內投藥組(IV組)一起包裝。
在一些實施例中，製品包含結合至PD-1的抗體。在一些實施例中，抗體是西曲利單抗。在一些實施例中，抗體作為凍乾調配物被包裝在小瓶中。在一些實施例中，抗體作為液體調配物被包裝在小瓶中。在一些實施例中，西曲利單抗以適合靜脈內投藥的醫藥組成物提供，諸如本文所述的任一種醫藥組成物。在一些實施例中，使用說明書提供根據本文提供的方法投予結合至PD-1的抗體的說明書。在一些實施例中，PD-1抗體在小瓶中。在一些實施例中，PD-1抗體與輸注泵和靜脈內投藥組(IV組)一起包裝。
在一些實施例中，製品包含西曲利單抗240 mg最終凍乾產物。在一些實施例中，藥品仿單提供在30 mL溶液中回溶240 mg/小瓶的說明書。
在一些實施例中，藥品仿單提供靜脈內投予抗PD-1抗體的說明書。在一些實施例中，藥品仿單提供關於用0.9%氯化鈉注射液進一步稀釋經回溶產物以製造100 mL靜脈內(IV)溶液以及關於經由IV輸注投予西曲利單抗的說明書。
在一些實施例中，藥品仿單提供在21天給藥週期中給予西曲利單抗的說明書，其中約每三週靜脈內投予西曲利單抗持續給藥期持續期間。在一些實施例中，指示每3週 ± 3天投予西曲利單抗。在一些實施例中，藥品仿單提供投予西曲利單抗的說明書。
在一些實施例中，藥品仿單提供關於一種治療患有高風險非肌肉侵襲性膀胱癌的個體的方法的說明書，該方法包含約每三週向個體投予結合至PD-1的抗體持續給藥期持續時間。在一些實施例中，約每三週投予結合至PD-1的抗體持續約前18個月。在一些實施例中，在每次投藥期間投予(例如，經由靜脈內輸注)約360 mg的PD-1抗體。在一些實施例中，個體患有BCG無反應非肌肉侵襲性膀胱癌。在一些實施例中，個體已拒絕或沒有資格進行根治性膀胱切除術。 套組
在一些態樣中，本文提供用於執行本文所述任何方法的套組。
在一些實施例中，本文提供一種包含膀胱內藥物遞送系統(諸如 圖 1A-1B中所示的TAR-200裝置)的套組，該膀胱內藥物遞送系統含有225 mg吉西他濱游離鹼等效物。在一些實施例中，該套組進一步包含由透明導管和有色或不透明管心針(例如，綠色管心針)組成的導尿管(「插入器」)，諸如 圖 2A-2B中所示的導管和管心針。在一些實施例中，膀胱內藥物遞送系統包括布署形狀。在一些實施例中，膀胱內藥物遞送系統和導尿管被包裝在各別的袋(例如Tyvek袋)中。在一些實施例中，膀胱內藥物遞送系統和導尿管一起包裝在同一袋(例如Tyvek袋)中。在一些實施例中，套組進一步包含用於將膀胱內藥物遞送系統插入個體膀胱的說明書，及/或用於移除膀胱內藥物遞送系統的說明書。在一些實施例中，說明書要求使用基於水的潤滑劑、注射器、非切割抓取鑷子，及/或撓性或剛性膀胱鏡。在一些實施例中，套組中不包括基於水的潤滑劑、注射器、非切割抓取鑷子，及/或撓性或剛性膀胱鏡。在一些實施例中，套組包含關於根據本文提供的任一方法使用膀胱內藥物遞送系統的說明書。
在一些實施例中，套組提供將膀胱內藥物遞送系統插入膀胱的說明書，包含：(1)準備放置：收集供應品，包括插入器、TAR-200和兩個填充基於水的潤滑劑的10 mL滑尖注射器。如果需要，手動填充注射器。在撕口處打開TAR-200外箔袋。從V型側面打開TAR-200和插入器Tyvek袋；(2)將空的導管引入膀胱中：(a)潤滑空導尿管尖端；(b)將空導尿管(不含管心針)引入尿道並推進至尿液回流。注意印刷在導管上的深度標記，以便在程序期間保持位置；(3)將導管放入膀胱後，注入潤滑劑並插入TAR-200：(a)使用第一個潤滑劑注射器，將2-3 mL潤滑劑注入導管末端；(b)將TAR-200的任一端裝入導管並前進至在導管內完全展開；(c)使用第二個潤滑劑注射器，將另外2-3 mL潤滑劑注入導管末端；(d)慢慢地將管心針完全插入導管，直到管心針轂與導管末端齊平接觸。這將確保TAR-200完全退出導管進入膀胱；將導管和管心針一起從尿道移除。TAR-200應保留在膀胱內。注意：如果TAR-200因阻力而無法推進，完全移除導管和管心針。確保TAR-200也被移除。不要試圖再次放置已拆下的TAR-200。
在一些實施例中，套組提供插入膀胱內藥物遞送系統的說明書，包含：(1)收集供應品，包括UPC和兩個填充有基於無菌水之潤滑劑的無菌10 ml滑尖注射器。如果需要，手動填充注射器；(2)檢查所有UPC裝置袋是否損壞。不要使用任何已損壞或包裝損壞的產品；(3)尿道口準備好後，潤滑空導管軸的尖端。注意：深度標記與線尖向上方向對齊；(4)將空導管軸(不含綠色管心針)引入尿道並推進至尿液回流。注意印刷在導管軸上的深度標記，以便在程序期間保持位置；(5)如何將膀胱內給藥系統裝入UPC，參閱隨膀胱內給藥系統提供的使用說明書；(6)一旦膀胱內給藥系統裝入UPC後，緩慢插入綠色管心針，直到白色管心針轂與導管末端齊平接觸。這將確保膀胱內藥物遞送系統完全退出UPC進入膀胱；(7)拔出導管軸後，目視確認膀胱內遞送系統不再位於UPC內。
在一些實施例中，藥品仿單提供用於移除膀胱內藥物遞送系統的說明書，包含：插入膀胱鏡並抓住TAR-200：(a)將膀胱鏡引入膀胱並觀看TAR-200、(b)通過膀胱鏡的工作通道引入抓取鑷子、(c)在聚矽氧管和線形彈簧上抓住TAR-200。不要抓住TAR-200的末端或附近；並移除TAR-200：(a)在抓住TAR-200的同時，將膀胱鏡和鑷子一起從尿道移除，在直視下移除TAR-200。不要經由膀胱鏡的工作通道移除TAR-200。這樣做可能會損壞TAR-200及/或膀胱鏡；(b)移除後，檢查TAR-200以確認其完好無損。
在一些態樣中，本文提供一種包含本文提供的膀胱內藥物遞送系統的套組。在一些實施例中，膀胱內藥物遞送系統包含有包含225 mg吉西他濱游離鹼等效物的膀胱內藥物遞送系統。在一些實施例中，膀胱內藥物遞送系統包括布署形狀和留置形狀。例如，膀胱內藥物遞送系統可能在適合於通過內腔(例如，尿道)插入到個體膀胱內的相對伸直或展開的形狀(布屬形狀)和適合將膀胱內藥物遞送系統留置在膀胱內的留置形狀之間彈性變形。出於本發明的目的，諸如「相對擴張的形狀」、「相對高調的形狀(relatively higher-profile)」或「留置形狀」的術語通常表示適合於將膀胱內藥物遞送系統留置在預期植入位置中的任何形狀，包括但不限於椒鹽捲餅(pretzel)或雙橢圓(bi-oval)形或其他適合將膀胱內藥物遞送系統留置在膀胱內的盤繞形狀(coiled shape) (例如，包括重疊的盤繞)。在一些實施例中，相對擴張的形狀是椒鹽捲餅或雙橢圓形。在一些實施例中，該套組進一步包含留置導尿管。
在一些實施例中，套組進一步包含根據本文所揭露的任何方法投予膀胱內藥物遞送系統的說明書。
在一些實施例中，套組包含關於一種治療患有高風險非肌肉侵襲性膀胱癌的個體的方法的說明書，該方法包含向個體的膀胱局部投予吉西他濱，其中每次吉西他濱投藥包含在吉西他濱遞送期期間向膀胱連續地遞送吉西他濱持續至少7天。在一些實施例中，約每三週向膀胱投予吉西他濱持續約前六個月，此後約每三個月。在一些實施例中，約每三週向膀胱投予吉西他濱持續約前24週，然後約每三個月持續總共約兩年。在一些實施例中，在每次投藥期間投予約225 mg吉西他濱。在一些實施例中，個體患有BCG無反應非肌肉侵襲性膀胱癌。在一些實施例中，個體已拒絕或沒有資格進行根治性膀胱切除術。
在一些實施例中，本文提供一種包含西曲利單抗240 mg最終凍乾產物(例如，以240 mg/小瓶提供，其可在30 mL溶液中回溶)的套組。在一些實施例中，套組進一步包含回溶凍乾產物的說明書。在一些實施例中，套組進一步提供以0.9%氯化鈉注射液稀釋經回溶產物以製造100mL IV溶液並經由IV輸注投予西曲利單抗的說明書。
在一些態樣中，本文提供一種包含本文所述PD-1抗體的套組。在一些實施例中，抗PD-1抗體是西曲利單抗。在一些實施例中，西曲利單抗以適合靜脈內投藥的醫藥組成物提供，諸如本文所述的任一種醫藥組成物。
在一些實施例中，套組進一步包含根據本文所揭露的任何方法投予抗PD-1抗體或其抗原結合片段的說明書。
在一些態樣中，本文提供包含結合至PD-1的抗體以及包含根據本文所揭露之方法使用的說明書的藥品仿單的套組。在一些實施例中，PD-1抗體與輸注泵和靜脈內投藥組(IV組)一起包裝。在一些實施例中，抗體是西曲利單抗。在一些實施例中，抗體是凍乾的。在一些實施例中，抗體作為液體調配物被包裝在小瓶中。在一些實施例中，西曲利單抗以適合靜脈內投藥的醫藥組成物提供，例如本文所述的任一種醫藥組成物。在一些實施例中，使用說明書包括投予結合至PD-1的抗體的說明書。
在一些實施例中，套組包含關於一種治療患有高風險非肌肉侵襲性膀胱癌的個體的方法的說明書，該方法包含約每三週向個體投予結合至PD-1的抗體持續給藥期持續時間。在一些實施例中，約每三週投予結合至PD-1的抗體持續約前18個月。在一些實施例中，在每次投藥期間投予(例如，經由靜脈內輸注)約360 mg的PD-1抗體。在一些實施例中，個體患有BCG無反應非肌肉侵襲性膀胱癌。在一些實施例中，個體已拒絕或沒有資格進行根治性膀胱切除術。 實施例
本文提供用於在個體中治療肌肉侵襲性膀胱癌的方法、系統、製品和套組的各種實施例被納入在以下非限制性實施例清單中。
1.一種在個體中治療對膀胱內卡介苗(BCG)療法無反應的高風險非肌肉侵襲性膀胱癌(HR-NMIBC)的方法，該方法包含約每三週(Q3W)向該個體的膀胱投予約225 mg吉西他濱持續至少約24週，其中這種治療導致接受這種治療的患者群體中的完全反應率為至少50%。
2.一種在患有對膀胱內卡介苗(BCG)療法無反應之高風險非肌肉侵襲性膀胱癌(HR-NMIBC)的個體中保留膀胱的方法，該方法包含約每三週(Q3W)向該個體的膀胱投予約225 mg吉西他濱持續至少約24週，其中個體未接受根治性膀胱切除術。
3.一種在有資格進行根治性膀胱切除術的個體中治療對膀胱內卡介苗(BCG)療法無反應的高風險非肌肉侵襲性膀胱癌(HR-NMIBC)的方法，該方法包含約每三週(Q3W)向個體的膀胱投予約225 mg吉西他濱持續至少約24週。
4.一種在個體中治療對膀胱內卡介苗(BCG)療法無反應的高風險非肌肉侵襲性膀胱癌(HR-NMIBC)的方法，該方法包含將包含約225 mg吉西他濱的膀胱內藥物遞送系統插入個體的膀胱內並在約三週後移除膀胱內藥物遞送系統持續至少約24週，其中這種治療導致在已接受這種治療的患者群體中的完全反應率為至少50%。
5.一種在個體中提高對膀胱內卡介苗(BCG)療法無反應的高風險非肌肉侵襲性膀胱癌(HR-NMIBC)的完全反應率的方法，該方法包含約每三週(Q3W)向個體投予約225 mg吉西他濱持續至少約24週，其中這種治療導致的完全反應率是在已接受戊柔比星(valrubicin)的患者群體中由戊柔比星所達到的完全反應率的至少1.5倍。
6.一種在患有對膀胱內卡介苗(BCG)療法無反應的高風險非肌肉侵襲性膀胱癌(HR-NMIBC)的患者群體中誘發約72.7%的完全反應(CR)率的方法，該方法包含將包含約225 mg吉西他濱的膀胱內藥物遞送系統插入患有HR-NMIBC的個體的膀胱內，並且在約三週後移除膀胱內藥物遞送系統，持續至少約24週。
7.一種在對患有膀胱內卡介苗(BCG)療法無反應的高風險非肌肉侵襲性膀胱癌(HR-NMIBC)的患者群體中誘發約76.7%的完全反應(CR)率為的方法，該方法包含將包含約225 mg吉西他濱的膀胱內藥物遞送系統插入患有HR-NMIBC的個體的膀胱內，並且在約三週後移除膀胱內藥物遞送系統，持續至少約24週。
8.一種在個體中治療對膀胱內卡介苗(BCG)療法無反應的高風險非肌肉侵襲性膀胱癌(HR-NMIBC)的方法，該方法包含約每三週(Q3W)向個體的膀胱投予約225 mg吉西他濱持續至少約24週，其中這種治療導致的完全反應率與戊柔比星所達到的完全反應率相比有所增加。
9.一種在個體中治療對膀胱內卡介苗(BCG)療法無反應的高風險非肌肉侵襲性膀胱癌(HR-NMIBC)的方法，該方法包含在八次投藥期期間每三週(Q3W)向個體的膀胱投予吉西他濱持續至少約24週，其中每個投藥期包含當吉西他濱從膀胱內藥物遞送系統被釋放時至少七天的遞送期，其中在每個遞送期期間個體尿液中的吉西他濱濃度為至少4 μg/mL。
10.如實施例9之方法，其中在每次投藥期期間個體尿液中的吉西他濱濃度介於4 μg/mL與50 μg/mL。
11.一種治療對膀胱內卡介苗(BCG)療法無反應的高風險非肌肉侵襲性膀胱癌(HR-NMIBC)的方法，該方法包含(a)在投藥期期間約每三週(Q3W)向個體的膀胱投予約225 mg吉西他濱持續至少約24週，(b)誘發完全反應，且其中每個投藥期包含至少七天的遞送期。
12.如實施例1至3、5和8至11中任一項之方法，其中在投藥期期間向個體投予約225 mg吉西他濱。
13.如實施例12之方法，其中每個投藥期為約三週。
14.如實施例12或13的方法，其中每個投藥期始於將包含約225 mg吉西他濱的藥物遞送系統插入膀胱內，而每個投藥期止於從膀胱移除藥物遞送系統。
15.如實施例1至3、5和8至14中任一項之方法，其中吉西他濱在遞送期期間被釋放到膀胱內。
16.實施例14之方法，其中遞送期少於投藥期。
17.如實施例14或實施例15之方法，其中遞送期為一週至三週。
18.如實施例1至17中任一項之方法，其中被投予給個體的吉西他濱是用於治療對膀胱內BCG療法無反應的HR-NMIBC的單一療法。
19.如實施例2、3、5或8至10中任一項之方法，其中這種治療導致已接受這種治療的患者群體中的完全反應率為至少50%。
20.如實施例1、4或12中任一項之方法，其中患者群體中的完全反應率為約60%至約87%。
21.如實施例1、4或12中任一項之方法，其中患者群體中的完全反應率介於約71%至約91%。
22.如實施例1、4、12、20或21中任一項之方法，其中患者群體中的完全反應率為約87%、約83%、約82%、約79%、約77%，或約73%。
23.如實施例1至4或6至22中任一項之方法，其中患者群體中的完全反應率相較於標準照護得到改善，視情況其中患者群體中的完全反應率相較於標準照護的完全反應率改善至少1.5倍。
24.如實施例1至4或6至23中任一項之方法，其中患者群體中的完全反應率相較於檢查點抑制劑療法得到改善，視情況其中完全反應率相較於檢查點抑制劑療法的完全反應率改善至少1.5倍。
25.如實施例1至4或6至24中任一項之方法，其中患者群體中的完全反應率相較於用戊柔比星治療得到改善，視情況其中完全反應率相較於戊柔比星的完全反應率改善至少1.5倍。
26.如實施例1至25中任一項之方法，其中個體在開始用吉西他濱治療三個月內具有完全反應。
27.一種在個體中治療對膀胱內卡介苗(BCG)療法無反應的高風險非肌肉侵襲性膀胱癌(HR-NMIBC)的方法，該方法包含約每三週(Q3W)向個體投予約360 mg結合至PD-1的抗體持續約6個月，其中結合至PD-1的抗體包含可變重鏈(VH)和可變輕鏈(VL)，其中VH包含有包含SEQ ID NO：1中所示胺基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO：2中所示胺基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO：3中所示胺基酸序列的CDRH3；而VL包含有包含SEQ ID NO：4中所示胺基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO：5中所示胺基酸序列的CDRL2，以及包含SEQ ID NO：6中所示胺基酸序列的CDRL3。
28.如實施例26之方法，其中完全反應率為至少30%。
29.如實施例27或28之方法，其中完全反應率為約33%。
30.如實施例27至29中任一項之方法，其中將結合至PD-1的抗體作為用於治療對膀胱內卡介苗(BCG)療法無反應的高風險非肌肉侵襲性膀胱癌(HR-NMIBC)的單一療法投予給個體。
31.如實施例27至30中任一項之方法，其中每三週(Q3W)投予結合至PD-1的抗體持續約18個月。
32.如實施例1、4至6、11至31中任一項之方法，其中完全反應是基於細胞學分析陰性確定的。
33.如實施例1、4至6、11至31中任一項之方法，其中完全反應是基於活體組織檢查陰性確定的。
34.如實施例1至25或32至33中任一項之方法，其中在完成最後一劑BCG療法的12個月內向個體投予吉西他濱。
35.如實施例1至25或32至34中任一項之方法，其中個體已經接受i) BCG誘發療程的六個完整劑量中的最少五個；以及ii) BCG療法維持療程的兩劑或三劑，或第二個誘發療程的六劑中的兩劑。
36.如實施例1至35中任一項之方法，其中個體患有原位癌(CIS)及/或其中患者群體包含一或多名患有CIS的個體。
37.如實施例1至36中任一項之方法，其中個體具有經組織學確診的持續性或復發性CIS及/或其中患者群體包含一或多名具有經組織學確診的持續性或復發性CIS的個體。
38.如實施例1至37中任一項之方法，其中個體患有Ta期膀胱癌，及/或其中患者群體包含一或多名患有Ta期膀胱癌的個體。
39.如實施例38之方法，其中個體患有高惡性度Ta期膀胱癌及/或其中患者群體包含一或多名患有高惡性度Ta期膀胱癌的個體。
40.如實施例1至37中任一項之方法，其中個體患有T1期膀胱癌及/或其中患者群體包含一或多名患有T1期膀胱癌的個體。
41.如實施例40之方法，其中個體患有高惡性度T1期膀胱癌及/或其中患者群體包含一或多名患有高惡性度T1期膀胱癌的個體。
42.如實施例1至41中任一項之方法，其中個體患有乳頭狀膀胱癌及/或其中患者群體包含一或多名患有乳頭狀膀胱癌的個體。
43.如實施例1至42中任一項之方法，其中個體患有混合型組織學腫瘤及/或其中患者群體包含一或多名患有混合型組織學腫瘤的個體。
44.如實施例1至43中任一項之方法，其中個體沒有資格或選擇不進行根治性膀胱切除術。
45.如實施例44之方法，其中個體由於膀胱保留或擔憂膀胱移除後的生活品質而選擇不進行根治性膀胱切除術。
46.如實施例1至45中任一項之方法，其中膀胱癌不具有神經內分泌、微乳頭、戒環細胞(signet ring cell)、漿細胞樣或肉瘤樣特徵。
47.如實施例1至46中任一項之方法，其中個體在膀胱以外的任何部位不具有泌尿上皮癌或組織學變異。
48.如實施例1至47中任一項之方法，該方法包含如果個體患有乳頭狀膀胱癌，則進行經尿道膀胱腫瘤切除術(TURBT)。
49.如實施例48之方法，其中個體在TURBT後患有原位癌(CIS)。
50.如實施例1至49中任一項之方法，其中在用吉西他濱治療後，監測個體的復發。
51.如實施例1至26或32至50中任一項之方法，其中在用吉西他濱治療後，個體未接受戊柔比星、全身性吉西他濱、多西他賽、派姆單抗或紫杉醇來治療對膀胱內卡介苗(BCG)療法無反應的高風險非肌肉侵襲性膀胱癌(HR-NMIBC)。
52.如實施例1至26或32至51中任一項之方法，其中用吉西他濱治療導致腫瘤消融。
53.如實施例1至26或32至52中任一項之方法，其中在用吉西他濱治療後，個體未接受經尿道膀胱腫瘤切除術(TURBT)。
54.如實施例1至26或32至53中任一項之方法，其中個體未惡化為肌肉侵襲性膀胱癌。
55.如實施例1至26或32至54中任一項之方法，其中個體的生活品質評分在用吉西他濱治療後得以維持或增加。
56.如實施例1至26或32至55中任一項之方法，其中個體在用吉西他濱治療之前患有無症狀性巨觀性血尿或排尿困難。
57.如實施例1至3、5、8至26或32至56中任一項之方法，其中投予吉西他濱包含將包含約225 mg吉西他濱的膀胱內藥物遞送系統插入個體的膀胱內並在約三週後移除膀胱內藥物遞送系統。
58.如實施例1至26或32至56中任一項之方法，該方法包含i)將包含約225 mg吉西他濱的膀胱內藥物遞送系統插入個體的膀胱內；ii)約三週後移除膀胱內遞送系統；iii)在步驟ii)中移除膀胱內藥物遞送系統當天將包含約225 mg吉西他濱的一個新膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內；iv)約三週後移除膀胱內藥物遞送系統；其中步驟ii)和iii)完成七次。
59.如實施例1至26或32至56中任一項之方法，其包含至少24週的給藥計畫表，該給藥計畫表包含i)在第0週將第一膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內，並在第3週移除第一膀胱內藥物遞送系統；ii)在移除第一膀胱內藥物遞送系統後，在第3週將第二膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內，並在第6週移除第二膀胱內藥物遞送系統；iii)在移除第二膀胱內藥物遞送系統後，在第6週將第三膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內，並在第9週移除第三膀胱內藥物遞送系統；iv)在移除第三膀胱內藥物遞送系統後，在第9週將第四膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內，並在第12週移除第四膀胱內藥物遞送系統；v)在移除第四膀胱內藥物遞送系統後，在第12週將第五膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內，並在第15週移除第五膀胱內藥物遞送系統；vi)在移除第五膀胱內藥物遞送系統後，在第15週將第六膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內，並在第18週移除第六膀胱內藥物遞送系統；vii)在移除第六膀胱內藥物遞送系統後，在第18週將第七膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內，並在第21週移除第七膀胱內藥物遞送系統；viii)在移除第七膀胱內藥物遞送系統後，在第21週將第八膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內，並在第24週移除第八膀胱內藥物遞送系統；其中每個膀胱內藥物遞送系統包含有包含約225 mg吉西他濱的膀胱內裝置。
60.如實施例1至26或32至59中任一項之方法，該方法進一步包含維持療法期，其中約每兩週至四週向個體的膀胱投予約225 mg吉西他濱持續約三週。
61.如實施例60之方法，其中維持療法期包含約每三個月向個體的膀胱投予約225 mg吉西他濱持續約三週。
62.如實施例60或實施例61之方法，其中維持療法期始於開始用吉西他濱治療後至少30週。
63.實施例62之方法，其中維持療法始於開始用吉西他濱治療後約36週。
64.如實施例60至63中任一項之方法，其中維持療法包含在第36-39、48-51、60-63、72-75、84-87或96-99週期間向個體的膀胱投予約225 mg吉西他濱。
65.如實施例60至64中任一項之方法，該方法包含i)在約第36週將膀胱內藥物遞送系統插入個體的膀胱內並在約第39週移除膀胱內藥物遞送系統；ii)在約第48週將膀胱內藥物遞送系統插入個體的膀胱內並在約第51週移除膀胱內藥物遞送系統；iii)在約第60週將膀胱內藥物遞送系統插入個體的膀胱內並在約第63週移除膀胱內藥物遞送系統；iv)在約第72週將膀胱內藥物遞送系統插入個體的膀胱內並在約第75週移除膀胱內藥物遞送系統；v)在約第84週將膀胱內藥物遞送系統插入個體的膀胱內並在約第87週移除膀胱內藥物遞送系統；vi)在約第96週將膀胱內藥物遞送系統插入個體的膀胱內並在約第99週移除膀胱內藥物遞送系統；其中膀胱內藥物遞送系統包含有包含約225 mg吉西他濱的膀胱內裝置。
66.如實施例57至65中任一項之方法，其中吉西他濱在遞送期期間從膀胱內裝置被遞送。
67.如實施例66之方法，其中遞送期為一至三週。
68.如實施例67之方法，其中在遞送期期間尿液中的吉西他濱濃度為約1 μg/mL至約25 μg/mL或約4 μg/mL至約50 μg/mL。
69.如實施例4、6、9或57至68中任一項之方法，其中膀胱內藥物遞送系統在投藥的前七天以10 mg/天至45 mg/天的速率釋放吉西他濱。
70.如實施例4、6、9或57至69中任一項之方法，其中膀胱內藥物遞送系統包含膀胱內裝置，該裝置包含容納且可控地釋放吉西他濱，並可在被配置成將膀胱內裝置留置在個體膀胱內的留置形狀與膀胱內裝置通過個體尿道的布署形狀之間彈性變形的外殼。
71.如實施例70之方法，其中膀胱內裝置包含具有單一雷射加工孔口的雙腔聚矽氧部件。
72.如實施例71之方法，其中雙腔聚矽氧部件包括大腔和小腔。
73.如實施例72之方法，其中小腔包括超彈性鎳鈦諾(nitinol)線。
74.如實施例73之方法，其中超彈性鎳鈦諾線呈預定形式以將該系統留置在膀胱中。
75.如實施例72至74中任一項之方法，其中雙腔聚矽氧部件的大腔包含吉西他濱。
76.如實施例72至75中任一項之方法，其中雙腔聚矽氧部件的大腔包括滲透迷你型錠劑。
77.如實施例76之方法，其中滲透迷你型錠劑含有尿素作為滲透劑。
78.如實施例4、6、9或57至77中任一項之方法，其中膀胱內藥物遞送系統藉由留置導尿管被布署到個體的膀胱內。
79.如實施例1至78中任一項之方法，其中患者群體中的中位數反應持續時間未在約10.6個月內達到。
80.如實施例1至78中任一項之方法，其中患者群體中的中位數反應持續時間未在約48週內達到。
81.如實施例1至79中任一項之方法，其中這種治療導致患者群體中的6個月無事件存活期為至少85%。
82.如實施例1至79中任一項之方法，其中患者群體中的6個月無事件存活期介於約69%至約95%。
83.如實施例81或實施例82之方法，其中這種治療導致患者群體中的6個月無事件存活期為約87%或約93%。
84.如實施例1至83中任一項之方法，其中這種治療導致患者群體中的12個月無事件存活期為至少70%。
85.如實施例1至83中任一項之方法，其中患者群體中的12個月無事件存活期介於約50%至約88%。
86.如實施例84或實施例85之方法，其中這種治療導致患者群體中的12個月無事件存活期為約75%或約84%。
87.如實施例1至86中任一項之方法，其中這種治療導致患者群體中的18個月無事件存活期為至少70%。
88.如實施例1至86中任一項之方法，其中這種治療導致患者群體中的18個月無事件存活期介於約50%至約88%。
89.如實施例87或實施例88之方法，其中這種治療導致患者群體中的18個月無事件存活期為約75%或約84%。
90.如實施例1至89中任一項之方法，其中這種治療導致患者群體中的24個月無事件存活期為至少70%。
91.如實施例1至89中任一項之方法，其中這種治療導致患者群體中的24個月無事件存活期介於約50%至約88%。
92.如實施例90或實施例91之方法，其中這種治療導致患者群體中的24個月無事件存活期為約75%。
93.一種套組，其包含有包含約225 mg吉西他濱的膀胱內藥物遞送系統，以及包含實施例1至26或32至92中任一項之方法的使用說明書。
94.如實施例93之套組，進一步包含留置導尿管。
95.如實施例94之套組，其中留置導尿管包括導管和管心針。
96.如實施例93至95中任一項之套組，進一步包含潤滑劑及/或注射器。
97.一種包含膀胱內藥物遞送系統的製品，該膀胱內藥物遞送系統包含有包含約225 mg吉西他濱的膀胱內裝置，以及包含如實施例1至26或32至92中任一項之方法的使用說明書的藥品仿單
98.一種膀胱內藥物遞送系統，其包含有包含約225 mg吉西他濱的膀胱內裝置，供用於如實施例1至26或32至92中任一項之方法。
99.一種如實施例1至26或32至92中任一項之方法使用的吉西他濱。
100.一種吉西他濱用於在個體中治療對膀胱內卡介苗(BCG)療法無反應的高風險非肌肉侵襲性膀胱癌(HR-NMIBC)的用途，該方法包含約每三週(Q3W)向個體的膀胱投予約225 mg吉西他濱持續至少約24週，其中這種治療導致在已接受這種治療的患者群體中的完全反應率為至少50%。
101.如實施例1至26或32至92中任一項之方法，其中吉西他濱是吉西他濱游離鹼等效物(FBE)。
102.如實施例1至26、32至92或101中任一項之方法，其中a)患者群體中少於約91%的個體經歷不良反應；b)患者群體中少於約35%的個體經歷大於第3級不良反應；c)患者群體中少於約40%的個體經歷尿急；d)患者群體中少於約40%的個體經歷頻尿；e)患者群體中少於約30%的個體經歷非感染性膀胱炎；f)患者群體中少於約30%的個體經歷泌尿道感染；g)患者群體中少於約5%的個體經歷搔癢；h)患者群體中少於約5%的個體經歷腹瀉；i)病患群體中少於約30%的個體經歷排尿困難；j)患者群體中少於約15%的個體經歷血尿；k)患者群體中少於約10%的個體經歷泌尿道疼痛；l)患者群體中少於約10%的個體經歷尿液滯留；m)患者群體中少於約5%的個體經歷腎損傷；及/或n)患者群體中少於約5%的個體患有尿路敗血症。
103.一種包含吉西他濱的迷你型錠劑，用於如實施例1至26、32至92或101至102中任一項之方法。
104.一種與膀胱內裝置一起使用的吉西他濱，用於如實施例1至26、32至92或101至102中任一項之方法。
105.一種吉西他濱，其如實施例1至26、32至92、101至102中任一項之方法與膀胱內裝置組合使用。
106.一種吉西他濱，其如實施例1至26、32至92、101至102中任一項之方法使用，其中吉西他濱是藉由膀胱內裝置投予。
107.如實施例27至49中任一項之方法，其中VH包含SEQ ID NO：7中所示的胺基酸序列而VL包含SEQ ID NO：8中所示的胺基酸序列。
108.如實施例27至49或107中任一項的方法，其中結合至PD-1的抗體包含有包含SEQ ID NO：9中所示胺基酸序列的重鏈以及包含SEQ ID NO：10中所示胺基酸序列的輕鏈。
109.如實施例27至49、107或108中任一項之方法，其中結合至PD-1的抗體是西曲利單抗。
110.如實施例27至49或107至109中任一項之方法，其中靜脈內投予結合至PD-1的抗體。
111.如實施例1至26、32至92、101至102中任一項之方法，其中被投予給個體的吉西他濱的量是吉西他濱的臨床有效量。
如實施例1至26、32至92、101至102或111中任一項之方法，其中患者群體中有至少20名個體。
113.如實施例1至26、32至92、101至102或111至112中任一項之方法，其中患者群體中有23名個體。
114.如實施例1至26、32至92、101至102或111至112中任一項之方法，其中患者群體中有54名個體。
115.如實施例1至26、32至92、101至102或111至112中任一項之方法，其中患者群體中有85名個體。
116.如實施例1至26、32至92、101至102或111至115中任一項之方法，其中個體因年齡、美國麻醉醫師協會等級評分高或內科和外科共病而沒有資格進行根治性膀胱切除術。
117.如實施例1至26、32至92、101至102或111至116中任一項之方法，其中個體選擇不進行根治性膀胱切除術以保留其膀胱、保留性功能、擔憂膀胱切除術後的生活品質，或擔憂與根治性膀胱切除術相關的死亡率和發病率風險。
118.如實施例1至26、32至92、101至102或111至117中任一項之方法，其中患者群體中約51%的患者拒絕根治性膀胱切除術以保留其膀胱。
119.如實施例1至26、32至92、101至102或111至118中任一項之方法，其中患者群體中約37%的患者因發病率和死亡率擔憂而拒絕根治性膀胱切除術。
120.如實施例4、6、7、9、10、12至26、32至92、101至102或111至119中任一項之方法，其中膀胱內藥物遞送系統是TAR-200膀胱內藥物遞送系統。
121.如實施例1至26、32至92、101至102或111至120中任一項之方法，其中患者群體中的中位數反應持續時間為約26個月。
122.如實施例1至26、32至92、101至102或111至121中任一項之方法，其中這種治療在患者群體中導致一年反應持續時間(DOR)率為至少50%。
123.如實施例122之方法，其中患者群體中的一年反應持續時間(DOR)率介於約50%至約89%。
124.如實施例122或實施例123之方法，其中一年DOR率為約77%。
125.如實施例1至26、32至92、101至102或111至124中任一項之方法，其中個體處於疾病惡化的風險。
126.如實施例1至26、32至92、101至102或111至125中任一項之方法，其中個體具有0-2的ECOG體能狀態。
127.如實施例1至26、32至92、101至102或111至126中任一項之方法，其中這種治療在患者群體中導致12個月CR率為至少40%。
128.如實施例127之方法，其中患者群體中的12個月CR率介於約43%至約79%。
129.如實施例127或實施例128之方法，其中患者群體中的12個月CR率為約64%。
130.如實施例1至26、32至92、101至102或111至129中任一項之方法，其中這種治療在患者群體中導致15個月CR率為至少40%。
131.如實施例130之方法，其中患者群體中的15個月CR率介於約43%至約79%。
132.如實施例130或實施例131之方法，其中患者群體中的15個月CR率為約64%。 實例
納入以下實例僅用於說明性目的且不希望限制本發明的範疇。 實例 1 ： 研究設計
本研究為開放標籤、平行組、多中心研究，在患有對先前膀胱內BCG療法無反應的HR NMIBC (CIS，伴有或未伴有乳頭狀疾病)的參與者中評估單獨膀胱內TAR-200、單獨全身性靜脈內(IV)西曲利單抗或膀胱內TAR-200組合全身性IV西曲利單抗的療效和安全性，參與者不是沒有資格接受RC，就是在做出知情決定後選擇不接受RC。參與者被隨機分派(1：1：2)接受單獨膀胱內TAR-200 (第1群)、單獨IV西曲利單抗(第2群)或膀胱內TAR-200組合全身性IV西曲利單抗(第3群)。希望所提供的量是臨床有效量，但是需要對這個研究期間生成的數據進行分析才能得出滿足評估指標的結論。
關於第1群，每3週(Q3W)單獨給予TAR-200持續至多到研究的前24週(6個月)，如 圖 3A中所示。然後每12週給予TAR-200直到第99週(第2年，如 圖 3B中所示)。3週留置時間後移除各個TAR-200直到第99週(第2年)。關於第2群，以360 mg IV Q3W給予西曲利單抗直到第78週(18個月)，如 圖 3A 和 3B中所示。關於第3群，Q3W給予TAR-200持續至多前24週(6個月)，如 圖 3A中所示。然後，每12週給予TAR-200直到第99週(第2年，如 圖 3B中所示)。3週留置時間後移除各個TAR-200直到第99週(第2年)。以360 mg IV Q3W給予西曲利單抗直到第78週(18個月)。接著每12週給予TAR-200直到第99週(第2年)。
對截至2023年2月20日(臨床截止日期)受到治療的第1群與第2群患者的數據進行以下分析。 研究主要目標
主要研究目標是評估經單獨TAR-200 (第1群)或單獨IV西曲利單抗(第2群)治療的患有原位癌(CIS)的參與者(有或沒有伴發高惡性度Ta或T1乳頭狀疾病)的總體完全反應(CR)率。 研究主要評估指標
這個研究中評估的主要評估指標是完全反應(CR)率。CR率被定義為符合以下至少一者的參與者比例：在任何時間點經膀胱鏡陰性和中央讀取的尿液細胞學陰性(包括非典型)，或膀胱鏡陽性且經活體組織檢查證實為良性或低惡性度NMIBC和中央讀取尿液細胞學陰性(包括非典型)進行局部評估。 研究次要目標
這個研究的次要目標包括以下。1)評估用單獨TAR-200 (第1群)或單獨IV西曲利單抗(第2群)治療患有CIS (有或沒有伴發Ta或T1乳頭狀疾病)的參與者達到CR的反應持續時間(DOR)。2)確定所有參與者的總存活期(OS)，定義為從首劑研究治療日期到死亡的時間；如果參與者在分析時尚未死亡，則該參與者將在最後已知活著的日期進行審查。3)評估單獨TAR-200 (第1群)中，吉西他濱和主要代謝物2',2'二氟去氧尿苷(dFdU)在尿液和血漿中的藥物動力學(PK)。4)評估單獨西曲利單抗(第2群)中，IV西曲利單抗在血清中的PK和免疫原性。5)評估所有參與者的健康相關生活品質(HRQoL)。6)評估接受單獨TAR-200 (第1群)或單獨IV西曲利單抗(第2群)的參與者的安全性和耐受性。 概述
對經治療分析集進行安全性分析，經治療分析集定義為接受至少一劑任何研究干涉的所有隨機參與者。提供治療中出現的不良事件(TEAE)、嚴重TEAE、按毒性等級分列的TEAE、研究藥物/裝置/程序相關TEAE，以及導致治療中止或死亡的TEAE (如果有)的摘要。
所呈現的療效分析僅限於本研究中的主要療效度量、CR率和反應持續時間的初步數據。它是在可評估的分析集上進行的，分析集被定義為所有在基線時患有活動性疾病並在至少一次基線後疾病評估訪視(從治療開始約12週起)進行充分疾病評估(中央評估尿液細胞學、腫瘤活體組織檢查(如果有)和膀胱鏡檢查)，或因高風險疾病復發或進行性疾病而惡化、死亡或退出治療的接受治療的參與者(接受至少一劑任何研究藥物)。提供各群的總體完全反應(CR)率摘要。 受試者和治療資訊
參與者以1：1：2的比例隨機分配到3群中的1者並接受治療：第1群22名(單獨TAR-200)，第2群23名(單獨西曲利單抗)，而第3群43名(TAR-200 + 西曲利單抗)，其中第1群的中位數追蹤時間為40.9週，第2群為39.9週，而第3群為40.1週。
拒絕的主要原因包括保留膀胱和擔憂胱切除術後的生活品質。此外，2名參與者沒有資格進行根治性膀胱切除術(RC)，主要原因是高齡(1名參與者)和潛在的內科和手術共病(1名參與者)。三名受試者缺少未接受RC的原因。在基線時，參與者僅患有原位癌(CIS)，有伴發Ta疾病的CIS，或有伴發T1組織學的CIS。
在經治療分析集中，於臨床截止日時，第1群中治療週期的中位數(範圍)數為7.5 (1；13)，第2群中為5.0 (2；25)。第1群中，接受TAR-200投藥的中位數(範圍)次數為7.5 (1；13)，中位數治療持續時間為23.7週，而第2群的西曲利單抗投藥中位數(範圍)次數為5.0 (2；25)，中位數治療持續時間為12.3週。
第3群43名參與者中有二十一名(48.8%)在臨床截止日期時正在接受至少一種治療(TAR-200或/及西曲利單抗)。在第1群中，15名(68.2%)參與者正在接受TAR-200治療，而在第2群中，9名(39.1%)參與者正在接受西曲利單抗。 療效
在可評估分析集中，第1群中有19名參與者，而第2群中有18名參與者。2群中分別有15與6的完全反應。第1群中的總體CR率和相應95%信賴區間(CI)為78.9% (54.4%，93.9%)，而第2群中為33.3% (13.3%，59.0%)。各群都沒有可供估算的中位數反應持續時間。在反應者中，第1群中沒有參與者發生事件，但第2群中有1名參與者發生事件(16.7%) ( 表 2 ，圖 4A)。
基於研究人員，總體CR率(95% CI)在第1群中為84.2% (60.4%，96.6%)，而在第2群中為44.4% (21.5%，69.2%)。中央與研究人員評估的總體一致性比率為82.9%。經中央確認的45例總體CR中，有四十四例(97.8%)也被研究人員估為總體CR，另外1例缺乏研究人員評估。
表 2：經中央審查的最佳總體反應摘要；經治療分析集
第1群 第2群
TAR-200 CET
分析集：經治療 22 23
可評估 a 19 (86.4%) 18 (78.3%)
非可評估 3 (13.6%) 5 (21.7%)
最佳總體反應
     完全反應(CR) b 15 (78.9%) 6 (33.3%)
          95% CI c (54.4%, 93.9%) (13.3%, 59.0%)
非完全反應(非CR) 4 (21.1%) 12 (66.7%)
註：反應是基於經中央審查的尿液細胞學、局部膀胱鏡檢查和中央活體組織檢查(如果有)。CR 無需確認。 註：反應率的百分比是根據可評估受試者的數目計算的。 a可評估分析集被定義為所有在基線時患有活動性疾病且在基線後進行充分疾病評估的所有接受治療的參與者，或者由於高風險疾病復發或進行性疾病而惡化、死亡、退出研究的參與者。 b完全反應被定義為中央細胞學陰性和中央活體組織檢查(如果有)陰性。 c95% CI是使用基於二項式分佈的精確方法估算。 臨床截止日期 = 20FEB2023
安全性
總體而言，在回報期期間，第1群中的21名參與者(95.5%)和第2群中的18名參與者(78.3%)經歷至少一起治療中出現的不良事件(TEAE)。最常見的TEAE (至少20%)如下：第1組：尿急(36.4%)、頻尿(36.4%)、非感染性膀胱炎(22.7%)、排尿困難(22.7%)及泌尿道感染(22.7%)%)，第2群：搔癢(21.7%)。
表 3提供經歷了TEAE、第3級或更高等級TEAE、嚴重TEAE、導致治療中止的TEAE、具有致命結果的TEAE以及與研究治療、程序或裝置的相關關係的受試者數目。
第1群中的4名參與者(18.2%)發生第3級或更高等級TEAE，第2群中有2名(8.7%)。這些TEAE中的大多數僅在1名中回報，且根據研究人員評估，大約一半與研究治療無關。
第1群的一名參與者經歷嚴重TEAE (4.5%)，第2群的一名參與者經歷嚴重TEAE (4.3%)。這些嚴重TEAE中沒有一者是在超過1名參與者中回報的，且根據研究人員評估大多數與研究治療無關。
如由研究人員所回報，第2群中的10名參與者(43.5%)經歷免疫相關TEAE (irAE)。最常見的irAE (至少10%)為搔癢，在第2群中有3名參與者。第1群與第3群中分別有6名(14.0)和2名(8.7%)參與者回報第3級或更高等級irAE。第2群10名參與者有五名(50.0%)經歷需要用類固醇治療的irAE。關於那些毒性等級為第3級或更高等級的事件，第2群中的1名(1名口服)參與者服用了類固醇。在第2群中，第3級或更高等級irAE消除或改善的中位數時間為51.5 天。
回報期內研究期間死亡為0。
在第1群中，有4名(18.2%)參與者經歷導致TAR-200中止的TEAE。大多數TEAE為≦第2級且與下泌尿道症狀有關。這些TEAE與膀胱內BCG的歷史經驗類似，在已發表的系列中，高達60%的患者因第1級AE而中止BCG (Serretta, Vincenzo et al. Urologia internationalisvol. 96,1 (2016): 20-4)。在第2群中，有1名(4.3%)參與者經歷導致西曲利單抗中止的TEAE。
根據申辦者迄今的早期經驗，隨著研究持續招募，已經採取了一些具體的緩解措施來改善這些問題。經由最近的全球修正方案(修正方案3)，方案中延長了從AE復原超過3週的患者允許再次暴露的時間。這個修正方案為患者提供從症狀發病起算超過3週而將這些症狀消除達到＜第2級，然後再重新給藥。如果擔心插入程序後膀胱內藥物遞送系統可能無法在膀胱腔內最佳就位，也建議進行放置後膀胱鏡檢查。進一步重新建議患者在研究期間多補充水分。最後，任何有活動性或進展性UTI徵象的患者，即使是尿液培養CFU ＜ 105的患者，也不應進行給藥。隨著研究持續在全球進行招募，這些度量已經在本質上造成較低頻率的早期TAR-200中止。
表 3 ：治療中出現的不良事件的總體摘要；經治療分析集
第1群 第2群 總體
TAR-200 CET
經治療分析集 22 23 45
具有下列一或多者的受試者：
     TEAE 21 (95.5%) 18 (78.3%) 39 (86.7%)
          相關TEAE a 16 (72.7%) 10 (43.5%) 26 (57.8%)
               TAR-200 15 (68.2%) 0 15 (33.3%)
               西曲利單抗 0 10 (43.5%) 10 (22.2%)
               插入程序 4 (18.2%) 0 4 (8.9%)
               移除程序 1 (4.5%) 0 1 (2.2%)
               留置導尿管 3 (13.6%) 0 3 (6.7%)
     ＞=第3級TEAE 4 (18.2%) 2 (8.7%) 6 (13.3%)
          ＞=第3級相關TEAE a 0 2 (8.7%) 2 (4.4%)
               TAR-200 0 0 0
               西曲利單抗 0 2 (8.7%) 2 (4.4%)
               插入程序 0 0 0
               移除程序 0 0 0
               留置導尿管 0 0 0
     嚴重TEAE 1 (4.5%) 1 (4.3%) 2 (4.4%)
          相關嚴重TEAE a 0 1 (4.3%) 1 (2.2%)
               TAR-200 0 0 0
              西曲利單抗 0 1 (4.3%) 1 (2.2%)
              插入程序 0 0 0
              移除程序 0 0 0
              留置導尿管 0 0 0
     導致治療中止的TEAE 4 (18.2%) 1 (4.3%) 5 (11.1%)
          導致治療中止的相關TEAE 2 (9.1%) 1 (4.3%) 3 (6.7%)
               TAR-200 1 (4.5%) 0 1 (2.2%)
               西曲利單抗 0 1 (4.3%) 1 (2.2%)
               插入程序 1 (4.5%) 0 1 (2.2%)
               移除程序 0 0 0
               留置導尿管 0 0 0
     具有致命結果的TEAE 0 0 0
          具有致命結果的相關TEAE a,c 0 0 0
               TAR-200 0 0 0
               西曲利單抗 0 0 0
               插入程序 0 0 0
               移除程序 0 0 0
               留置導尿管 0 0 0
COVID-19相關TEAE d 3 (13.6%) 4 (17.4%) 7 (15.6%)
COVID-19相關嚴重TEAE d 0 0 0
COVID-19相關非嚴重TEAE d 3 (13.6%) 4 (17.4%) 7 (15.6%)
符號說明：AE = 不良事件；TEAE = 治療中出現的不良事件；CET = 西曲利單抗 a如果研究人員確定AE與插入或移除程序或UPC之間存在可能或因果關係，則將AE歸類為相關。 b經歷與TAR-200、插入程序、移除程序或UPC相關的AE (導致TAR-200中止)的受試者數目，或經歷與西曲利單抗相關AE (導致西曲利單抗中止)的受試者數目。 c基於結果評估為致命的TEAE，無論等級為何。 dCOVID-19相關AE是基於編碼為COVID-19 medDRA用語的事件以及經由COVID-19 AE案例表格識別的事件。 對於任何給定事件，受試者僅計數一次，不論他們實際經歷該事件的次數為何。
結論
這個分析包括第1群或第2群中被隨機分組並接受治療的總共45名患者的數據。療效數據的審查表明，依據中央審查，證實第1群的穩健CR率為78.9，且第1群和第2群的95%信賴區間下限高於50%。在大約9個月中位數追蹤下並未達到中位數DOR。單獨TAR-200和單獨西曲利單抗的安全性數據證實可接受的安全性和耐受性概況。免疫相關不良事件與抗PD-1抗體的已知安全性概況一致，且為可控的。
因此，在完成臨床工作後得出的結論是，數據顯示，單一療法的CR率高達78.9%，其包含向膀胱局部和連續投予在臨床上已被證明有效量的吉西他濱。這在治療HR-NMIBC個體方面代表著更甚於目前可用療法的重大進步，並使這種療法成為這些高風險患者在根治性膀胱切除術以外的可行替代方案。 實例 2 ：
本研究為開放標籤、平行組、多中心研究，在對先前膀胱內BCG療法無反應的HR NMIBC參與者(CIS，有或沒有伴發乳頭狀疾病)中評估單獨膀胱內TAR-200、單獨全身性靜脈內(IV)西曲利單抗，或膀胱內TAR-200組合全身性IV西曲利單抗的療效和安全性，這些參與者不是沒有資格接受RC，就是在做出知情決定後選擇不接受RC。參與者被隨機分派(1：1：2)接受單獨膀胱內TAR-200 (第1群)、單獨IV西曲利單抗(第2群)，或膀胱內TAR-200組合全身性IV西曲利單抗(第3群)。希望所提供的量是臨床有效量，但是需要對這個研究期間生成的數據進行分析才能得出滿足評估指標的結論。
關於第1群，每3週(Q3W)給予單獨TAR-200持續至多到研究的前24週(6個月)，如 圖 3A中所示。然後每12週給予TAR-200直到第99週(第2年，如 圖 3B中所示)。3週留置時間後移除各個TAR-200直到第99週(第2年)。關於第2群，以360 mg IV Q3W給予西曲利單抗直到第78週(18個月)，如 圖 3A 和 3B中所示。關於第3群，Q3W給予TAR-200持續至多前24週(6個月)，如 圖 3A中所示。然後，每12週給予TAR-200直到第99週(第2年，如 圖 3B中所示)。3週留置時間後移除各個TAR-200直到第99週(第2年)。以360 mg IV Q3W給予西曲利單抗直到第78週(18個月)。接著每12週給予TAR-200直到第99週(第2年)。
對直到2023年4月4日(臨床截止日期)受到治療的第1群與第2群患者的更新數據進行以下分析。提供TAR-200單一療法組和西曲利單抗單一療法組的結果。
在安全性分析(n=23)中，16名(69.6%)患者在臨床截止時仍在接受TAR-200治療，而7名(30.4%)患者中止治療。在TAR-200中止的7名患者中，2名患者中止的原因是持續性疾病，2名患者是不良事件，2名患者是受試者拒絕進一步治療，1名患者中止是醫生的決定。
在安全性分析集中，16名(69.6%)患者為白人，19名(82.6%)患者為男性，而中位數(範圍)年齡為72.0 (40；81)歲。二十二名(95.7%)患者選擇不接受RC。拒絕的主要原因包括13名患者要保留膀胱，而7名患者擔憂膀胱切除術後的生活品質。在基線時，16名(69.6%)患者僅患有原位癌(CIS)，7名(30.4%)患者患有CIS伴發Ta疾病。根據FDA行業指南的定義，所有患者均接受過充分的BCG療法。基線特徵，包括先前BCG療法的資訊總結於下( 表 4和 表 5A 、 5B)。
表 4 ： TAR-200 和西曲利單抗單一療法組的患者群體人口統計學
特徵 TAR-200 (N=23) 西曲利單抗 (N=24)
年齡，歲，中位數(範圍) 72.0 (40-81) 70.0 (51-88)
性別，男性% 82.6 79.2
人種，%
     白人 69.6 83.3
     亞洲人 0 4.2
     黑人或非裔美國人 4.3 0
     未回報 26.1 8.3
     未知 0 4.2
     ECOG體能狀態，% 95.7 95.8
表 5A ： TAR-200 和西曲利單抗單一療法組的患者群體基線特徵
特徵 TAR-200 (N=23) 西曲利單抗 (N=24)
腫瘤分期，% a
     僅CIS 69.6 65.2
     CIS + 乳頭狀疾病 30.4 34.7
先前BCG的總劑量，n，中位數(範圍) 12 (7-24) 12 (7-30)
從最近一劑BCG到診斷出CIS的時間，月，中位數(範圍) 3.0 (1-22) 3.1 (0-11)
未接受RC的原因，%
     拒絕 95.7 100
     沒有資格 4.3 0
a分期是互斥的。原位泌尿上皮癌僅包括CIS患者。CIS+pTa包括患有CIS和pTa的患者。CIS+pT1包括患有CIS和pT1或CIS、pTa和pT1的患者。 ECOG，美國東岸癌症臨床研究合作組織；RC，根除性膀胱切除術。
表 5B ： TAR-200 單一療法組中的 NMIBC 基線疾病特徵的詳細摘要
TAR-200
分析集：安全性 23
基線ECOG
N 23
0 22 (95.7%)
1 1 (4.3%)
2 0
腫瘤分期 a
N 23
僅原位癌 16 (69.6%)
CIS + pTa 7 (30.4%)
CIS + pT1 0
先前膀胱內BCG劑量數
N 23
平均值(SD) 13.5 (4.89)
中位數 12.0
範圍 (7; 24)
先前膀胱內BCG劑量數
N 23
＜7 0
7-9 7 (30.4%)
10-14 7 (30.4%)
15-19 6 (26.1%)
20+ 3 (13.0%)
從最近一劑BCG到診斷出BCG無反應疾病的時間(月)
N 22
平均值(SD) 4.2 (4.59)
中位數 3.0
範圍 (1; 22)
未接受RC的原因
N 23
沒有資格 1 (4.3%)
內科和外科共病 1 (4.3%)
年齡 0
選擇不進行 22 (95.7%)
保留膀胱 13 (56.5%)
擔憂關於膀胱切除術後的生活品質 7 (30.4%)
擔憂關於與程序相關之發病率&死亡率風險 1 (4.3%)
保留性功能 1 (4.3%)
符號說明：RC =根治性膀胱切除術
a分期是互斥的。CIS+pT1包括患有CIS與pT1或CIS、pTa，以及pT1的受試者。
對TAR-200單一療法群(n=22)的療效分析集進行初步療效評估( 表 6)。分析集包括20名至少進行過1次基線後疾病評估的患者和2名因中止研究未進行基線後評估的非可評估患者。分析顯示，穩健總體CR率為72.7% (95% CI：49.8%，89.3%)，其中16名患者達到CR，4名患者達到非CR，而2名患者在沒有基線後評估的情況下中止研究。
根據研究人員評估，TAR-200單一療法群的總體CR率(95% CI)為77.3% (95% CI：54.6%，92.2%)。中央評估和研究人員評估之間的總體一致性為95.5%。在研究人員提出的17例CR中，有16例CR經中央評估確認。
在2023年4月4日的臨床截止日期，在中0數為10.6個月的追蹤後仍未達到中位數DOR，16名反應者中有15名在第12週的首次疾病評估時達到CR。此外，16名患者中有15名已記錄CR的患者繼續接受CR治療。在療效分析集(n=22)中，10名(45.5%)患者在6個月時持續CR，7名(31.8%)患者在12個月時持續CR，而3名(13.6%)患者在18個月時持續CR。16名患者中只有1人在達到完全反應後46天因醫生決定而中止治療，並拒絕進一步追蹤。記錄有CR的患者沒有一者回報復發或惡化事件。分析集中的患者沒有一人記錄惡化為肌肉侵襲性或轉移性疾病，也沒有回報死亡事件。
值得注意的是，根據FDA行業指南對BCG無反應NMIBC的定義，TAR-200單一療法基於中央審查的CR率為72.7% (95% CI：49.8%，89.3%)。CR的定義與FDA的定義一致；因此，尿液細胞學陽性且組織活體組織檢查陰性的患者或尿液細胞學陰性且膀胱鏡檢查非可評估的患者不被認為具有CR。因此，16名患者中有15名在第12週的首次疾病評估時達到CR，而4名非CR患者在第6個月(第24週)之前中止。
表 6 ：依據中央審查的最佳總體反應摘要；經治療分析集
第1群 第2群
TAR-200 CET
分析集：療效 22 21
最佳總體反應
     完全反應(CR) 16 (72.7%) 8 (38.1%)
          95% CI a (49.8%, 89.3%) (18.1%, 61.6%)
     非完全反應(非CR) 6 (27.3%) 13 (61.9%)
          非可評估 2 (9.1%) 1 (4.8%)
註：反應是基於經中央審查的尿液細胞學、局部膀胱鏡檢查和中央活體組織檢查(如果有)。CR 無需確認。 註：反應率的百分比是根據可評估受試者的數目計算的。 a95% CI是使用基於二項式分佈的精確方法估算。 臨床截止日期 = 2023-04-04
初步安全性評估包括總共23名TAR-200單一療法患者的數據，中位數追蹤為10.6個月(0；23) ( 表 7)。總體而言，在回報期期間，接受TAR-200單一療法的21名患者(91.3%)經歷至少一起治療中出現的不良事件(TEAE)。尿急(34.8%)、頻尿(34.8%)、排尿困難(23.4%)、非感染性膀胱炎(21.7%)和泌尿道感染(21.7%)是最常回報的TEAE (至少20%)，且大多為可透過症狀治療控制的第1-2級事件( 表 8)。
7名(30.4%)患者回報≧第3級TEAE，其中兩名患者與TAR-200單一療法有關。在老年且虛弱的患者群體中，≧第3級TEAE的發生率並不令人意外。這群中回報3起嚴重TEAE：各在1名患者中的非感染性膀胱炎和尿道感染，均已消除，且經研究人員認為不相關；1名患者腎損傷和尿路敗血症，均已消除且經研究人員認為相關。三名(13.0%)患者出現導致治療中止的TEAE，然而只有2名(8.7%)患者出現TAR-200或插入程序相關之導致中止的TEAE (每位患者均為非感染性膀胱炎)。
表 7 ：治療中出現的不良事件的總體摘要；經治療分析集
第1群 第2群 總體
TAR-200 CET
分析集：安全性 23 24 47
具有1或多個下列的受試者：
     TEAE 21 (91.3%) 19 (79.2%) 40 (85.1%)
          相關TEAE a 17 (73.9%) 12 (50.0%) 29 (61.7%)
               TAR-200 15 (65.2%) 0 15 (31.9%)
               西曲利單抗 0 12 (50.0%) 12 (25.5%)
               插入程序 5 (21.7%) 0 5 (10.6%)
               移除程序 2 (8.7%) 0 2 (4.3%)
               留置導尿管 4 (17.4%) 0 4 (8.5%)
     等級＞=3 TEAE 7 (30.4%) 1 (4.2%) 8 (17.0%)
          等級＞=3 相關TEAE a 2 (8.7%) 1 (4.2%) 3 (6.4%)
               TAR-200 2 (8.7%) 0 2 (4.3%)
               西曲利單抗 0 1 (4.2%) 1 (2.1%)
               插入程序 0 0 0
               移除程序 0 0 0
               留置導尿管 0 0 0
     嚴重TEAE 3 (13.0%) 2 (8.3%) 5 (10.6%)
          相關的嚴重TEAE a 1 (4.3%) 2 (8.3%) 3 (6.4%)
               TAR-200 1 (4.3%) 0 1 (2.1%)
               西曲利單抗 0 2 (8.3%) 2 (4.3%)
               插入程序 0 0 0
               移除程序 0 0 0
               留置導尿管 0 0 0
     導致治療中止的TEAE 3 (13.0%) 1 (4.2%) 4 (8.5%)
          導致治療中止的相關TEAE 2 (8.7%) 1 (4.2%) 3 (6.4%)
               TAR-200 1 (4.3%) 0 1 (2.1%)
               西曲利單抗 0 1 (4.2%) 1 (2.1%)
               插入程序 1 (4.3%) 0 1 (2.1%)
               移除程序 0 0 0
               留置導尿管 0 0 0
     具有致命結果的TEAE c 0 0 0
          具有致命結果的相關TEAE a,c 0 0 0
               TAR-200 0 0 0
               西曲利單抗 0 0 0
               插入程序 0 0 0
               移除程序 0 0 0
               留置導尿管 0 0 0
     免疫相關 0 12 (50.0%) 12 (25.5%)
          第3級或更高等級免疫相關的 0 2 (8.3%) 2 (4.3%)
符號說明：AE = 不良事件；TEAE = 治療中出現的不良事件；CET = 西曲利單抗 a如果研究人員確定AE與TAR-200和插入或移除程序之間存在可能或因果關係，則AE被歸類為相關。 b經歷與導致TAR-200中止的TAR-200、插入程序、移除程序或UPC相關的AE的受試者數目，或那些經歷導致西曲利單抗中止的西曲利單抗相關AE的受試者數目。 c基於結果評估為致命的TEAE，無論等級為何。 dCOVID-19相關AE是基於編碼為COVID-19 MedDRA用語的事件以及經由COVID-19 AE案例表格識別的事件。 對於任何給定事件，受試者僅計數一次，不論他們實際經歷該事件的次數為何。
表 8 ： TAR-200 和西曲利單抗單一療法組的總體安全性概況
發生事件的患者， n (%) 第 1 群 ： TAR-200 第 2 群 ： CET
任何等級 等級 ≥3 任何等級 等級 ≥3
≧ 1 起 AE 21 (91.3) 7 (30.4) 19 (79.2) 2 (8.3)
尿急 8 (34.8) 0 1 (4.2) 0
     頻尿 8 (34.8) 0 0 0
     排尿困難 6 (26.1) 0 1 (4.2) 0
     非感染性膀胱炎 5 (21.7) 1 (4.3) 0 0
     泌尿道感染 5 (21.7) 1 (4.3) 4 (16.7) 0
     搔癢 0 0 5 (20.8) 0
     腹瀉 0 0 5 (20.8) 0
a≧20%患者出現首選用語的AE。 AE，不良事件；SAE，嚴重不良事件
總結
BCG無反應HR-NMIBC被一致認為是一種危及生命的惡性腫瘤，具有顯著的惡化風險。疾病惡化至MIBC總是與顯著的患者發病率和死亡率有關。RC是BCG無反應HR-NMIBC的標準照護，與顯著的發病率和對生活品質的衝擊相關，許多患者不適合或不願意接受這種根治性摘除手術。對於BCG無反應的HR-NMIBC患者來說，保留膀胱的選項仍然有限，並且存在著顯著的缺點，諸如全身性和免疫相關毒性、反應持續性有限或仰賴BCG進行組合療法。因此，對於保留膀胱、不含BCG和具有持久反應和可接受安全性概況的局部療法的需求仍然存在很大未被滿足的需求。
初步臨床證據證明，包含向膀胱局部且連續投予臨床有效量的吉西他濱的單一療法如數據所證明對HR-NMIBC患者具有有意義的活性，其穩健CR率為72.7% (95% CI；49.8%，89.3%)。結果顯示，對TAR-200的反應是持久的，在中位數為10.6個月的追蹤後仍未達到中位數DOR。在對TAR-200的16名完全反應者中，有15名在這個分析的臨床截止日期仍在進行中。TAR-200單一療法的16名反應者均回報無疾病復發或惡化。安全性分析集的23名患者中沒有一者回報死亡事件。用TAR-200治療的耐受性良好，大多數是低惡性度且可控制的刺激性泌尿症狀，諸如排尿困難、頻尿和夜尿。2名(8.7%)有治療相關＞＝第3級TEAE，1名(4.3%)有治療相關嚴重TEAE，以及2名(8.7%)名患者有導致中止的治療相關TEAE。
TAR-200代表了膀胱泌尿上皮癌治療方面的創新進展，其中它提供一種潛在有效的治療方法，具有可接受的膀胱耐受性和最少的全身性暴露。這些特徵可能避免吉西他濱已知的脫靶毒性，包括骨髓抑制，以及與頻繁、高劑量膀胱內滴注相關的顯著下泌尿道症狀。總體來說，TAR-200單一療法的這些初步臨床數據證實，在這個醫學需求高度未被滿足的群體中具有強大而持久的抗腫瘤活性。因此，在一段時間內(諸如約24週)向膀胱局部投予吉西他濱有可能在治療這種嚴重且危及生命的病況方面提供顯著更甚於現有治療選項的益處。 實例 3 ：
以下對實例1和2中所述研究的分析是根據直到2023年8月24日(臨床截止日期)受到治療的第1群患者的更新數據進行的。提供TAR-200單一療法組的結果。
背景：BCG無反應HR-NMIBC患者處於疾病惡化的高度風險下，且治療(tx)選項有限。TAR-200是一種膀胱內藥物遞送系統，可在膀胱中持續釋放吉西他濱多日。SunRISe-1 (NCT04640623)是一項正在進行中的隨機第2b期研究，評估單獨TAR-200 (C1)或單獨西曲利單抗(C2)對沒有資格或拒絕根治性膀胱切除術的BCG無反應HR NMIBC患者的療效和安全性。吾人回報C1的結果。
方法：符合資格的患者年齡≧18歲，經組織學證實患有原位癌(CIS) ±乳頭狀疾變(高惡性度Ta，任何T1)，ECOG體能狀態0-2，持續或復發HR NMIBC且最後一劑BCG在CIS診斷前≦12個月。TAR-200依Q3W給藥直至第24週，然後依Q12W給藥直至第96週。反應評估：膀胱鏡檢查與中央評估的尿液細胞學、CT-MRI，以及膀胱活體組織檢查(在第24週、第48週及如臨床上標示時)。主要評估指標：總體完全反應(CR)率。次要評估指標：反應持續時間(DOR)、總存活期、安全性和耐受性。
結果：在2023年8月24日數據截止時，54名患者(中位數年齡71歲；範圍40-85歲；33%有併發乳頭狀疾病)接受TAR-200單一療法。30名患者的療效可評估。23/30名患者達到依據尿液細胞學及/或活體組織檢查之經中央證實的CR (77%；95% CI，58-90)。未達到中位數DOR (反應者中位數追蹤，48週；範圍12-121)；21/23反應者仍處於CR，其中11/11和6/6自CR起反應分別≧6個月和≧12個月。研究人員評估的CR率與中央結果相當。29名患者(54%)出現治療相關不良事件(TRAE)；最常見(≧10%)為頻尿、排尿困難和尿急。4名患者(7%)有≧第3級TRAE；1名(2%)有嚴重TRAE；2名(4%)有導致中止的TRAE。沒有回報死亡。
基線特徵(包括先前BCG療法的資訊)總結於下( 表 9A 、 9B 和 9C)。獲得了進一步的尼古丁使用史數據並總結在 表 9A2中。總體而言，超過94%的患者拒絕RC且僅5.6%的患者沒有資格進行RC ( 表 9B ，圖 5)。在那些拒絕RC的患者中，51.9%的患者將保留膀胱列為拒絕的主要原因，而37%的患者則將生活品質擔憂列為拒絕的主要原因。患者沒有資格進行RC的原因包括手術和內科共病(3.7%的患者)和年齡(1.9%的患者)。在年齡、性別和尼古丁使用中，大多數患者拒絕RC以保留膀胱( 圖 6)。65歲或以上的患者以相似的比率(分別為47.4%和44.7%)將保留膀胱和生活品質擔憂列為拒絕RC的主要原因，而65歲以下的患者主要將保留膀胱列為拒絕RC的主要原因(76.9%的患者)。在不同性別中，57.5%的男性患者將保留膀胱列為拒絕RC的主要原因，而女性患者拒絕RC的主要原因同樣分為保留膀胱和生活品質擔憂(各45.5%)。現在和過去的尼古丁使用者都將保護膀胱(48.5%的患者)和生活品質擔憂(48.5%的患者)列為拒絕RC的主要原因。大多數從未使用過尼古丁的患者拒絕RC來保留膀胱(66.7%的患者)。此外，截至數據截止，沒有反應者接受RC (23人中，n=23)。在7位無反應者中，只有一位在第12週時為無反應者繼續接受RC。
表 9A ： TAR-200 ( 第 1 群 ) 的人口統計學及基線特徵的摘要；經治療分析集
第1群
TAR-200
分析集：完整 54
年齡，(歲)
N 54
平均值(SD) 69.7 (8.81)
中位數 71.0
範圍 (40; 85)
＜65 13 (24.1%)
65-74 23 (42.6%)
75-84 16 (29.6%)
＞=85 2 (3.7%)
性別
N 54
女性 12 (22.2%)
男性 42 (77.8%)
未分 0
未知 0
人種 a
N 54
美洲印地安人或阿拉斯加原住民 0
亞洲人 4 (7.4%)
黑人或非裔美國人 2 (3.7%)
夏威夷原住民或其他太平洋島民 0
白人 37 (68.5%)
未回報 11 (20.4%)
未知 0
族裔
N 54
西班牙裔或拉丁裔 1 (1.9%)
不是西班牙裔或拉丁裔 40 (74.1%)
未回報 11 (20.4%)
未知 2 (3.7%)
地區 b
N 54
美洲 14 (25.9%)
亞洲 6 (11.1%)
東歐 0
西歐 34 (63.0%)
尼古丁使用史
N 54
現在 5 (9.3%)
過去 30 (55.6%)
從未 19 (35.2%)
註：每個參數的N反映非缺失值。 a如果表明多個人種類別，則人種將記錄為「多種」。 b美洲包括加拿大、美國；亞洲包括澳洲、日本、南韓；東歐包括俄羅斯、土耳其、烏克蘭；西歐包括比利時、法國、德國、希臘、義大利、荷蘭、葡萄牙、俄羅斯、西班牙、英國。 臨床截止日期 = 24Aug2023。
表 9A2 ：更新的尼古丁使用史 ( 第 1 群 ) ；經治療分析集
尼古丁使用史
N 54
現在 5 (9.3%)
過去 28 (51.9%)
從未 18 (33.3%)
表 9B ： TAR-200 ( 第 1 群 ) 的 NMIBC 基線疾病特徵摘要；經治療分析集
第1群
TAR-200
分析集：完整 54
基線ECOG
N 54
0 52 (96.3%)
1 2 (3.7%)
2 0
腫瘤分期 a
N 54
原位泌尿上皮癌 36 (66.7%)
CIS + pTa 14 (25.9%)
CIS + pT1 4 (7.4%)
乳頭狀疾病(pTa、pT1)
N 54
存在 18 (33.3%)
不存在 36 (66.7%)
從最近一劑BCG到診斷出BCG無反應疾病的時間(月)
N 54
平均值(SD) 3.9 (3.58)
中位數 3.0
範圍 (0; 22)
未接受RC的原因
N 54
沒有資格 3 (5.6%)
年齡 1 (1.9%)
美國麻醉醫師協會等級評分高 0
內科和外科共病 2 (3.7%)
選擇不接受RC 51 (94.4%)
保留膀胱 28 (51.9%)
保留性功能 1 (1.9%)
擔憂膀胱切除術後的生活品質 20 (37.0%)
擔憂與程序相關的死亡率&發病率風險 2 (3.7%)
符號說明：RC=根治性膀胱切除術 a階段是互相排斥的。原位泌尿上皮癌包括僅有CIS的受試者。CIS + pTa包括同時具有CIS和pTa的受試者。CIS+pT1包括具有CIS和pT1或CIS、pTa和pT1的受試者。
表 9C ： TAR-200 ( 第 1 群 ) 的 NMIBC 先前療法；經治療分析集
第1群
TAR-200
分析集：完整 54
接受過任何先前NMIBC療法的受試者總數 54 (100.0%)
先前膀胱內BCG療法 54 (100.0%)
先前膀胱內療法(BCG以外) 4 (7.4%)
先前NMIBC癌症相關手術/程序 46 (85.2%)
先前全身性療法 0
接受過充分先前BCG療法的受試者數目 53 (98.1%)
先前膀胱內BCG療法的誘發期劑量數目
N 54
1 0
2 0
3 0
4 0
＞=5 54 (100.0%)
先前膀胱內BCG療法的維持期/第二個誘發劑量的數目
N 53
1 0
2 7 (13.0%)
3 10 (18.5%)
4 1 (1.9%)
＞=5 35 (64.8%)
先前膀胱內BCG劑量的數目
N 54
平均值(SD) 13.9 (6.26)
中位數 12.0
範圍 (7；42)
註：每種先前療法僅計數一次。 百分比以每個治療組的完整分析集中的受試者數目作為分母計算。 臨床截止日期 = 24Aug2023。
對TAR-200單一療法群(n=54)中的完整分析集進行初步療效評估( 表 10A)。基於完整分析集的中央審查，TAR-200單一療法群的總體CR率(95% CI)為76.7% (95% CI：57.7%，90.1%)。根據研究人員對完整分析集的評估，TAR-200單一療法組的總體CR率(95% CI)為80.0% (95% CI：61.4%，92.3%)。
也對TAR-200單一療法群(n=28)中的可評估分析集進行初步療效評估( 表 10B)。可評估分析集被定義為所有在基線時患有活動性疾病且在基線後進行充分疾病評估，或由於高風險疾病復發或進行性疾病而惡化、死亡、已退出治療的受治療參與者。基於可評估分析集的中央審查，TAR-200單一療法群中的總體CR率(95% CI)為82.1% (95% CI：63.1%，93.9%)。中央和研究人員評估之間的總體一致性率為92.6% ( 表 11)。在研究人員提出的24例CR中，有22例CR經中央評估確認。
表 10A ：中央審查 TAR-200 ( 第 1 群 ) 的最佳總體反應摘要；經治療分析集
第1群
TAR-200
分析集：完整 54
可評估 a或研究中止 30
最佳總體反應
完全反應(CR) b 23 (76.7%)
95% CI c (57.7%， 90.1%)
非完全反應(非CR) d 7 (23.3%)
註：反應是基於經中央審查的尿液細胞學、局部膀胱鏡檢查和活體組織檢查(如果有)。CR不必確認。 a可評估分析集被定義為所有在基線時患有活動性疾病且在基線後進行充分疾病評估，或由於高風險疾病復發或進行性疾病而惡化、死亡、已退出治療的受治療參與者 b完全反應被定義為在任何時間點膀胱鏡檢查陰性且中央讀取的尿液細胞學陰性(包括非典型)，或膀胱鏡檢查陽性且經活體組織檢查證實為良性或低惡性度NMIBC且中央讀取的細胞學陰性(包括非典型)。 c95% CI是使用基於二項式分佈的精確方法估算。 d2名受試者在進行疾病評估之前中止研究，但被納入CR率評估的分母。 臨床截止日期= 24Aug2023。
表 10B ：中央審查 TAR-200 ( 第 1 群 ) 的最佳總體反應摘要；可評估分析集
第1群
TAR-200
分析集：可評估 a 28
最佳總體反應
完全反應(CR) b 23 (82.1%)
95% CI c (63.1%, 93.9%)
非完全反應(非CR) 5 (17.9%)
p-值 d ＜.0001
註：反應是基於經中央審查的尿液細胞學、局部膀胱鏡檢查和活體組織檢查(如果有)。CR不必確認。 a可評估分析集被定義為所有在基線時患有活動性疾病且在基線後進行充分疾病評估，或由於高風險疾病復發或進行性疾病而惡化、死亡、已退出治療的安全性參與者 b完全反應被定義為中央細胞學陰性和中央活體組織檢查陰性(如果有)。 c95% CI是使用基於二項式分佈的精確方法估算。 dp-值是來自採用常態近似的Z檢定(與20%比)。 臨床截止日期= 24Aug2023。
表 11 ：經中央審查和研究人員評估 TAR-200 ( 第 1 群 ) 反應的一致性；可評估分析集
依據研究人員的總體反應 a
CR 非CR 總計
依據中央審查的總體反應 a
CR 22 (81.5%) 0 22 (81.5%)
非CR 2 (7.4%) 3 (11.1%) 5 (18.5%)
總計 24 (88.9%) 3 (11.1%) 27 (100.0%)
總體一致性 b 25 (92.6%)
a包括具有中央和研究人員反應的受試者。 b包括經研究人員和中央審查均具有CR的受試者以及經研究人員和中央審查具有非CR的受試者。 註：經中央審查的反應是基於尿液細胞學、局部膀胱鏡檢查和活體組織檢查(如果有)。 使用中央與研究人員反應的受試者數目作為分母計算百分比。臨床截止日期= 24Aug2023。
可評估分析集中經TAR-200治療的個體的反應持續時間顯示在 表 12和 圖 4C中。在2023年8月24日臨床截止日期時，23名反應者中的21位正在進行。初次CR後3個月時，23名患者中有14名持續反應。值得注意的是，11名患者的反應持續時間為至少6個月(11名患者中有10名正在持續)，6名患者的反應持續時間至少為12個月(全部都在持續)。CR患者中沒有一者接受膀胱切除術。
表 12 ： TAR-200 ( 第 1 群 ) 的反應持續時間摘要；可評估分析集
第1群
TAR-200
分析集：可評估 28
完全反應的受試者 23
反應持續時間(月)
事件數(%) a 2 (8.7%)
審查數(%) b 21 (91.3%)
Kaplan-Meier估算數(月)
第25百分位數(95% CI) NE (2.79, NE)
中位數 (95% CI) NE (8.34, NE)
第75百分位數(95% CI) NE (NE, NE)
6個月無事件(95% CI) 93.3 (61.3, 99.0)
12個月無事件(95% CI) 84.0 (48.7, 95.9)
18個月無事件(95% CI) 84.0 (48.7, 95.9)
24個月無事件(95% CI) NE (NE, NE)
30個月無事件(95% CI) NE (NE, NE)
符號說明：CI = 信賴區間，NE = 不可估算 a事件被定義為復發、惡化或死亡。 b在最後一次疾病評估時對沒有發生事件的受試者進行審查。 臨床截止日期 = 24Aug2023。
初步安全性評估包括總計54名TAR-200單一療法患者的數據( 表 13)。總體而言，在回報期期間，TAR-200單一療法的37名患者(68.5%)經歷了至少一起治療中出現的不良事件(TEAE)。尿急(18.5%)、頻尿(22.2%)、排尿困難(20.4%)、血尿(11.1%)和非感染性膀胱炎(7.4%)是最常回報的TEAE ( 表 14)。此外，29名患者(53.7%)發生至少1起治療相關不良事件。一名患者(1.9%)發生至少一起與治療相關嚴重不良事件。四名患者(7.4%)有≧第3級治療相關不良事件。觀察到因不良事件而治療中止的比率較低(2名患者，3.7%)。沒有回報死亡。
對在2023年8月24日數據截止時的安全性評估進行的額外分析顯示，54名患者中有29名(54%)回報與治療相關不良事件(TRAE)。最常見的治療相關不良事件(TRAE) (≧5%)為頻尿(22%)、排尿困難(20%)、尿急(19%)、血尿(9%)及泌尿道疼痛(6%)；4名(7%)有≧第3級(Gr) TRAE，且1名(2%)有嚴重TRAE。TRAE持續的中位數持續時間為15天(四分位數間距範圍，5-64)。只有2名患有非感染性膀胱炎(1 Gr 1；1 Gr 2)的患者(4%)中止治療；均在開始治療後3.3個月內發生。沒有回報死亡。
表 13 ： TAR-200 ( 第 1 群 ) 治療中出現的不良事件的總體摘要；安全性分析集
第1群
TAR-200
分析集：安全性 54
具有1或多個下列的受試者：
TEAEs 37 (68.5%)
相關TEAE a 29 (53.7%)
TAR-200 27 (50.0%)
插入程序 11 (20.4%)
移除程序 4 (7.4%)
留置導尿管 8 (14.8%)
等級＞=3相關TEAE a 4 (7.4%)
TAR-200 4 (7.4%)
插入程序 1 (1.9%)
移除程序 0
留置導尿管 1 (1.9%)
嚴重TEAE 3 (5.6%)
相關嚴重TEAE a 1 (1.9%)
TAR-200 1 (1.9%)
插入程序 0
移除程序 0
留置導尿管 0
導致治療中止的TEAE b 2 (3.7%)
導致治療中止的相關TEAE a,b 2 (3.7%)
TAR-200 1 (1.9%)
插入程序 1 (1.9%)
移除程序 0
留置導尿管 0
具有致命結果的TEAE c 0
具有致命結果的相關TEAE a,c 0
TAR-200 0
插入程序 0
移除程序 0
留置導尿管 0
COVID-19相關的TEAE d 3 (5.6%)
COVID-19相關的非嚴重TEAE d 3 (5.6%)
符號說明：AE = 不良事件TEAE =治療中出現的不良事件 a如果研究人員確定AE與TAR-200或西曲利單抗或插入或移除程序或UPC之間可能、很可能或有因果關係，則AE被歸類為相關。 b經歷與導致TAR-200中止的TAR-200、插入程序、移除程序或UPC相關的AE的受試者數目。 c基於結果評估為致命的TEAE，無論等級為何。 dCOVID-19相關AE是基於編碼為COVID-19 MedDRA用語的事件以及經由COVID-19 AE案例表格識別的事件。 註：對於任何給定事件，受試者僅計數一次，不論他們實際經歷該事件的次數為何。 臨床截止日期 = 24Aug2023。
表14 ：TAR-200 單一療法的總體安全性概況
發生事件的患者， n (%) TAR-200 (N=54)
任何等級 等級 ≥ 3
≧1起AE 37 (68.5) 9 (16.7)
≧1起治療相關AE a,b 29 (53.7) 4 (7.4)
     頻尿 12 (22.2) 1 (1.9)
     排尿困難 11 (20.4) 0
     尿急 10 (18.5) 0
     血尿 6 (11.1) 0
     非感染性膀胱炎 4 (7.4) 0
     泌尿道疼痛 3  (5.6) 1 (1.9)
     尿液滯留 2 (3.7) 1 (1.9)
     腎損傷 1 (1.9) 1 (1.9)
     尿路敗血症 1 (1.9) 1 (1.9)
a如果研究人員確定AE與TAR-200或插入或移除程序或導尿管之間可能、很可能或有因果關係，則將AE歸類為相關。 b列出了≧5%患者回報的任何等級首選用語的治療相關AE，以及≧第3級首選用語的所有治療相關AE。
結論：TAR-200單一療法與BCG無反應HR-NMIBC患者中前所未見的CR率、持久反應和耐受性概況良好相關。對於BCG無反應HR NMIBC，TAR-200單一療法的總體CR率為76.7%。TAR-200提供持續且持久的反應，23名反應者中有21名正在持續，反應者的中位數追蹤持續時間為48週。十一名患者將CR維持了6個月或更久時間，而六名患者將CR維持了12個月或更久時間。此外，中央評估和研究人員評估之間的CR率是一致的。TAR-200單一療法耐受良好。常回報下泌尿道TRAE在短時間內得到了對症處理並消退。TAR-200在對BCG無反應的HR-NMIBC中作為局部保留膀胱治療，具有良好的安全性和療效。 實例 4 ：
對實例1-3中所述研究的以下分析是根據直至2024年1月2日(臨床截止日期)經治療的第1群中的患者的更新數據進行的。提供TAR-200單一療法組的結果。
年齡≧18歲的有資格患者在接受充分BCG後患有經組織學證實的原位癌(CIS) ± 乳頭狀疾病(高惡性度Ta，任何T1)，ECOG體能狀態0-2，且最後一劑BCG在CIS診斷前≦12個月。TAR-200每3週給藥直至第24週，然後每12週給藥直至第96週。藉由以下評估反應：膀胱鏡檢查與中央評估的尿液細胞學、CT-MRI，以及膀胱活體組織檢查(在第24週、第48週及如臨床上標示時)。主要評估指標為總體完全反應(CR)率。次要評估指標包括反應持續時間(DOR)、總存活期、安全性和耐受性。
在2024年1月2日數據截止時，85名患者(中位數年齡71歲；範圍40-88歲；33%有伴發乳頭狀疾病)接受TAR-200單一療法。58名患者的療效可評估。
基線特徵(包括先前BCG療法)的資訊總結於下( 表 15A 、 15B和 15C)。
表 15A ： TAR-200 的人口統計學和基線特徵摘要；完整分析集
第1群
TAR-200
分析集：完整 85
年齡，(歲)
N 85
平均值(SD) 69.7 (9.46)
中位數 71.0
範圍 (40; 88)
＜65 24 (28.2%)
65-74 32 (37.6%)
75-84 25 (29.4%)
＞=85 4 (4.7%)
性別
N 85
女性 17 (20.0%)
男性 68 (80.0%)
未分 0
人種 a
N 85
美洲印地安人或阿拉斯加原住民 0
亞洲人 8 (9.4%)
黑人或非裔美國人 2 (2.4%)
夏威夷原住民或其他太平洋島民 0
白人 62 (72.9%)
未回報 12 (14.1%)
未知 1 (1.2%)
族裔
N 85
西班牙裔或拉丁裔 8 (9.4%)
不是西班牙裔或拉丁裔 60 (70.6%)
未回報 14 (16.5%)
未知 3 (3.5%)
地區 b
N 85
美洲 23 (27.1%)
亞太 10 (11.8%)
EMEA 52 (61.2%)
尼古丁使用史
N 85
現在 8 (9.4%)
過去 49 (57.6%)
從未 28 (32.9%)
註：每個參數的N反映非缺失值。 a如果表明多個人種類別，則人種將記錄為「多種」。 b美洲包括加拿大、美國；亞太包括澳洲、日本、南韓；EMEA包括比利時、法國、德國、希臘、義大利、荷蘭、葡萄牙、俄羅斯、西班牙、英國 臨床截止日期 = 02Jan2024。
表 15B ： TAR-200 的 NMIBC 基線疾病特徵摘要；完整分析集
第1群
TAR-200
分析集：完整 85
基線ECOG
N 85
0 78 (91.8%)
1 7 (8.2%)
2 0
腫瘤分期 a
N 85
原位泌尿上皮癌 57 (67.1%)
CIS + pTa 20 (23.5%)
CIS + pT1 8 (9.4%)
乳頭狀疾病(pTa、pT1)
N 85
存在 28 (32.9%)
不存在 57 (67.1%)
從最近一劑BCG到診斷出BCG無反應疾病的時間(月)
N 83
平均值(SD) 4.5 (3.67)
中位數 3.4
範圍 (0; 22)
未接受RC的原因
N 85
沒有資格 3 (3.5%)
年齡 1 (1.2%)
美國麻醉醫師協會等級評分高 0
內科和外科共病 2 (2.4%)
選擇不接受RC 82 (96.5%)
保留膀胱 50 (58.8%)
保留性功能 1 (1.2%)
擔憂膀胱切除術後的生活品質 29 (34.1%)
擔憂與程序相關的死亡率&發病率風險 2 (2.4%)
缺失的 0
符號說明：RC=根治性膀胱切除術 a階段是互相排斥的。原位泌尿上皮癌包括僅有CIS的受試者。CIS + pTa包括同時具有CIS和pTa的受試者。CIS+pT1包括具有CIS和pT1或CIS、pTa和pT1的受試者。 臨床截止日期 = 02Jan2024。
表 15C ： TAR-200 的 NMIBC 先前療法；完整分析集
第1群
TAR-200
分析集：完整 85
接受過任何先前NMIBC療法的受試者總數 85 (100.0%)
先前膀胱內BCG療法 84 (98.8%)
先前膀胱內療法(BCG以外) 9 (10.6%)
先前NMIBC癌症相關手術/程序 73 (85.9%)
先前全身性療法 1 (1.2%)
接受過充分先前BCG療法的受試者數目 81 (96.4%)
先前膀胱內BCG療法的誘發期劑量數目
N 84
1 0
2 0
3 0
4 0
＞=5 84 (98.8%)
先前膀胱內BCG療法的維持期/第二個誘發劑量的數目
N 81
1 0
2 9 (10.6%)
3 15 (17.6%)
4 2 (2.4%)
＞=5 55 (64.7%)
先前膀胱內BCG劑量的數目
N 84
平均值(SD) 13.8 (5.76)
中位數 12.0
範圍 (7; 42)
註：每種先前療法僅計數一次。 百分比以每個治療組的完整分析集中的受試者數目作為分母計算。 臨床截止日期 = 02Jan2024。
58名患者中的48名患者依據尿液細胞學及/或活體組織檢查達到中央確認的CR (83%；95% CI，71-91) ( 表 16A ，圖 8)。如 圖 9A 和 9B中所示，包括年齡、人種、性別、地區、腫瘤分期和既往BCG株在內的患者亞群的完全反應率是一致的。也計算了可評估分析集的中央或研究人員審查的總體反應( 表 16B 、 16C)。此外，48名患者中有47名在12週疾病評估時達到CR。研究人員評估的CR率(86%；95% CI，75-94)與中央結果密切相關( 表 17)。
表 16A ： 中央審查 TAR-200 的最佳總體反應摘要；完整分析集
第1群
TAR-200
分析集：完整 85
可評估 a或研究中止 58
最佳總體反應
完全反應(CR) b 48 (82.8%)
95% CI c (70.6%, 91.4%)
非完全反應(非CR) d 10 (17.2%)
註：反應是基於經中央審查的尿液細胞學、局部膀胱鏡檢查和活體組織檢查(如果有)。CR不必確認。 a可評估分析集被定義為所有在基線時患有活動性疾病且在基線後進行充分疾病評估，或由於高風險疾病復發或進行性疾病而惡化、死亡、已退出治療的受治療參與者 b完全反應被定義為在任何時間點膀胱鏡檢查陰性且中央讀取的尿液細胞學陰性(包括非典型)，或膀胱鏡檢查陽性且經活體組織檢查證實為良性或低惡性度NMIBC且中央讀取的細胞學陰性(包括非典型)。 c95% CI是使用基於二項式分佈的精確方法估算。 d2名受試者在進行疾病評估之前中止研究，但被納入CR率評估的分母。 臨床截止日期= 02Jan2024。
表 16B ： 中央審查 TAR-200 的最佳總體反應摘要；可評估的分析集
第1群
TAR-200
分析集：可評估 a 55
最佳總體反應
完全反應(CR) b 48 (87.3%)
95% CI c (75.5%, 94.7%)
非完全反應(非CR) 7 (12.7%)
p-值 d ＜.0001
註：反應是基於經中央審查的尿液細胞學、局部膀胱鏡檢查和活體組織檢查(如果有)。CR不必確認。 a可評估分析集被定義為所有在基線時患有活動性疾病且在基線後進行充分疾病評估，或由於高風險疾病復發或進行性疾病而惡化、死亡、已退出治療的安全性參與者 b完全反應被定義為中央細胞學檢查陰性和中央活體組織檢查陰性(如果有)。 c95% CI是使用基於二項式分佈的精確方法估算。 dp-值是來自採用常態近似的Z檢定(與20%比)。 臨床截止日期= 02Jan2024。
表 16C ： 中央和研究人員審查 TAR-200 的最佳總體反應摘要；可評估分析集或研究中止
第1群
TAR-200
中央 研究人員
可評估 a或研究中止 58 58
最佳總體反應
完全反應(CR) b 48 (82.8%) 50 (86.2%)
95% CI c (70.6%, 91.4%) (74.6%, 93.9%)
非完全反應(非CR) d 10 (17.2%) 8 (13.8%)
註：反應是基於經中央審查的尿液細胞學、局部膀胱鏡檢查和活體組織檢查(如果有)。CR不必後續確認。 a可評估分析集被定義為所有在基線時患有活動性疾病且在基線後進行充分疾病評估，或由於高風險疾病復發或進行性疾病而惡化、死亡、已退出治療的受治療參與者 b完全反應被定義為在任何時間點膀胱鏡檢查陰性且中央讀取的尿液細胞學陰性(包括非典型)，或膀胱鏡檢查陽性且經活體組織檢查證實為良性或低惡性度NMIBC且中央讀取的細胞學陰性(包括非典型)。 c95% CI是使用基於二項式分佈的精確方法估算。 d非CR包括在沒有任何基線後疾病評估的情況下中止治療的參與者。根據中央或研究人員審查，在第一次疾病評估之前中止的兩名參與者被計數為非CR。 臨床截止日期= 02Jan2024.
表 17 ： 經中央審查和研究人員評估 TAR-200 的反應一致性；可評估分析集
依據研究人員的總體反應 a
CR 非CR 總計
依據中央審查的總體反應 a
CR 48 (87.3%) 0 48 (87.3%)
非CR 1 (1.8%) 6 (10.9%) 7 (12.7%)
總計 49 (89.1%) 6 (10.9%) 55 (100.0%)
總體一致性 b 54 (98.2%)
a包括具有中央和研究人員反應的受試者。 b包括經研究人員和中央審查具有CR的受試者以及經研究人員和中央審查具有非CR的受試者。 註：經中央審查的反應是基於尿液細胞學、局部膀胱鏡檢查和活體組織檢查(如果有)。 使用中央與研究人員反應的受試者數目作為分母計算百分比。臨床截止日期= 02Jan2024。
估算的1年DOR率為77% (95% CI 50-89)，反應者中位數追蹤為30週(範圍，14-140)；48名反應者中的41名(85%)在數據截止時仍處於CR ( 圖 10A) ( 表 18)。與僅衡量對治療有反應的患者的反應的1年DOR率相反，12個月和15個月CR率是根據所有經TAR-200治療的患者計算的。12個月CR率為64% (95%CI 43%-79%)且15個月CR率為64% (95%CI 43%-79%) ( 圖 10B)。
表 18 ： TAR-200 的反應持續時間摘要 ； 可評估分析集或研究中止
第1群
TAR-200
分析集：可評估或研究中止 58
完全反應的受試者 48
反應持續時間(月)
事件數(%) a 7 (14.6%)
審查數(%) b 41 (85.4%)
Kaplan-Meier估算數(月)
第25百分位數(95% CI) 8.61 (2.76, NE)
中位數(95% CI) 25.79 (8.61, NE)
第75百分位數(95% CI) NE (25.79, NE)
6個月無事件(95% CI) 87.0 (69.0, 94.9)
12個月無事件(95% CI) 74.6 (49.8, 88.4)
18個月無事件(95% CI) 74.6 (49.8, 88.4)
24個月無事件(95% CI) 74.6 (49.8, 88.4)
30個月無事件(95% CI) NE (NE, NE)
符號說明：CI = 信賴區間，NE = 不可估算 註：可評估分析集被定義為所有在基線時患有活動性疾病且在基線後進行充分疾病評估，或由於高風險疾病復發或進行性疾病而惡化、死亡、已退出治療的受治療參與者 a事件被定義為復發、惡化或死亡。 b在最後一次疾病評估時對沒有發生事件的受試者進行審查。 臨床截止日期 = 02Jan2024。
61名患者(72%)有治療相關不良事件(TRAE)；最常見(≧10%)為頻尿(35%)、排尿困難(29%)、尿急(15%)及泌尿道感染(15%) ( 表 19A 、 19B)。7名患者(8%)有≧第3級TRAE；4名(5%)有嚴重TRAE；4名(5%)有導致中止的TRAE。沒有回報與治療相關的死亡。
表 19A ： TAR-200 治療中出現的不良事件的總體摘要 ； 安全性分析集
第1群
TAR-200
分析集：安全性 85
具有1或多個下列的受試者：
TEAE 73 (85.9%)
相關TEAE 61 (71.8%)
TAR-200 54 (63.5%)
插入程序 28 (32.9%)
移除程序 14 (16.5%)
留置導尿管 17 (20.0%)
等級＞=3TEAE 19 (22.4%)
等級＞=3相關TEAE 7 (8.2%)
TAR-200 7 (8.2%)
插入程序 0
移除程序 0
留置導尿管 1 (1.2%)
嚴重TEAE 12 (14.1%)
相關的嚴重TEAE 4 (4.7%)
TAR-200 3 (3.5%)
插入程序 1 (1.2%)
移除程序 0
留置導尿管 0
導致治療中止的TEAE a 5 (5.9%)
導致治療中止的相關TEAE a 4 (4.7%)
TAR-200 2 (2.4%)
插入程序 2 (2.4%)
移除程序 1 (1.2%)
留置導尿管 0
具有致命結果的TEAE b 0
有致命結果的相關TEAE b 0
TAR-200 0
插入程序 0
移除程序 0
留置導尿管 0
符號說明：AE = 不良事件TEAE =治療中出現的不良事件 註：如果研究人員確定AE與插入或移除程序或UPC之間可能、很可能或有因果關係，則將AE歸類為與插入或移除程序或UPC相關。 註：對於任何給定事件，受試者僅計數一次，不論他們實際經歷該事件的次數為何。 a經歷與導致TAR-200中止的TAR-200、插入程序、移除程序或UPC相關的AE的受試者數目。 b基於結果評估為致命的TEAE，無論等級如何。 臨床截止日期 = 02Jan2024。
表 19B ： 按系統器官類別和首選用語分列的 TAR-200 群 中具有相關治療中出現的不良事件的受試者數目 ； 安全性分析集
第1群
TAR-200
分析集：安全性 85
有1或多個相關TEAE的受試者 61 (71.8%)
系統器官類別
首選用語
腎臟和泌尿系統疾病 56 (65.9%)
頻尿 30 (35.3%)
排尿困難 25 (29.4%)
尿急 13 (15.3%)
血尿 8 (9.4%)
非感染性膀胱炎 7 (8.2%)
泌尿道疼痛(urinary tract pain) 6 (7.1%)
膀胱疼痛 3 (3.5%)
膀胱痙攣 3 (3.5%)
下泌尿道症狀 3 (3.5%)
尿失禁 3 (3.5%)
夜尿症 2 (2.4%)
泌尿道疼痛(urethral pain) 2 (2.4%)
尿液滯留 2 (2.4%)
膀胱不適 1 (1.2%)
膀胱刺激 1 (1.2%)
泌尿道出血 1 (1.2%)
多尿症 1 (1.2%)
腎損傷 1 (1.2%)
感染和侵染 16 (18.8%)
泌尿道感染 13 (15.3%)
膀胱炎 2 (2.4%)
假單胞菌性膀胱炎 1 (1.2%)
尿道炎 1 (1.2%)
泌尿道感染細菌 1 (1.2%)
尿路敗血症 1 (1.2%)
胃腸道疾病 7 (8.2%)
便秘 3 (3.5%)
腹痛 2 (2.4%)
下腹疼痛 1 (1.2%)
胃食道逆流症 1 (1.2%)
嘔吐 1 (1.2%)
生殖系統和乳房疾病 5 (5.9%)
骨盆疼痛 2 (2.4%)
陰莖疼痛 2 (2.4%)
會陰疼痛 1 (1.2%)
逆行射精 1 (1.2%)
外陰陰道疼痛 1 (1.2%)
一般疾病及給藥部位狀況 3 (3.5%)
無力 2 (2.4%)
疲勞 2 (2.4%)
受傷、中毒和手術併發症 2 (2.4%)
手術併發症 1 (1.2%)
尿道損傷 1 (1.2%)
肌肉骨骼和結締組織疾病 2 (2.4%)
腰腹痛 1 (1.2%)
肌肉痛 1 (1.2%)
研究 1 (1.2%)
尿液中存在亞硝酸鹽 1 (1.2%)
符號說明：AE =不良事件；TEAE =治療中出現的不良事件 註：如果研究人員確定AE與研究藥物/程序之間有關係，則AE被歸類為相關。對於任何給定事件，受試者僅計數一次，不論他們實際經歷該事件的次數為何。兩名受試者被分派接受TAR-200和西曲利單抗(第1群)，但僅接受西曲利單抗。不良事件使用MedDRA 26.1版進行編碼。 臨床截止日期 = 02Jan2024。
結論：在BCG無反應CIS患者中，TAR-200單一療法與臨床上有意義、經中央確認的高CR率、反應持久，以及有利的獲益風險概況有關。 實例 5 ：
以下對實例1-4中所述研究的分析是根據直至2024年2月25日(臨床截止日期)經治療的第1群患者的更新數據進行的。中位數研究持續時間為34.3週( 表 20)。提供TAR-200單一療法組的結果。
表 20:             TAR-200 的研究持續時間摘要 ； 可評估分析集
第1群
TAR-200
分析集：可評估 66
具有完全反應的受試者 56
研究的持續時間(週) a
  N 56
    平均值(SD) 47.8 (34.97)
中位數 34.3
    範圍 (13; 148)
    ＞0 56 (100.0%)
    ＞=12 56 (100.0%)
    ＞=24 43 (76.8%)
    ＞=36 25 (44.6%)
    ＞=48 16 (28.6%)
    ＞=60 14 (25.0%)
    ＞=72 11 (19.6%)
    ＞=84 8 (14.3%)
    ＞=96 7 (12.5%)
a持續時間是從治療開始日期到研究完成日期、退出日期或臨床截止日期(以最早者為準)計算的。 臨床截止日期 = 25FEB2024。
總計66名參與者進行評估，其中56名參與者達到CR，代表總體中央評估CR率為81.2% (95% CI：69.9，89.6)。研究人員評估的CR率(83%；95% CI，72-91)與中央結果密切相關( 表 21)。此外，基於Kaplan-Meier對無事件存活期(即定義為從第一劑到復發/惡化或死亡的時間，以早發生為準)的估算，在6、12和18個月時的中央估算CR率分別為84.1% (95% CI：67.5；92.6)、67.3% (95% CI：43.8；82.6)和67.3% (95% CI：43.8、82.6)。
表 21: 依據中央和研究人員審查對 TAR-200 的最佳總體反應摘要； 可評估分析集或研究中止
第1群
TAR-200
中央 研究人員
可評估 a或研究中止 69 69
最佳總體反應
完全反應(CR) b 56 (81.2%) 57 (82.6%)
95% CI c (69.9%, 89.6%) (71.6%, 90.7%)
非完全反應(非CR) d 13 (18.8%) 12 (17.4%)
註：反應是基於經中央審查的尿液細胞學、局部膀胱鏡檢查和中央活體組織檢查(如果有)。CR 不必確認。 a可評估分析集被定義為所有在基線時患有活動性疾病且在基線後進行充分疾病評估，或者由於高風險疾病復發或進行性疾病而病情惡化、死亡、已退出研究的經治療參與者。 b完全反應被定義為在任何時間點膀胱鏡檢查陰性且中央讀取的尿液細胞學陰性(包括非典型)，或者膀胱鏡檢查陽性且經活體組織檢查證實為良性或低惡性度NMIBC且中央讀取的細胞學結果陰性(包括非典型)。 c95% CI是使用基於二項式分佈的精確方法估算。 d非CR包括在沒有任何基線後疾病評估的情況下中止治療的參與者。根據中央或研究人員審查，在第一次疾病評估之前中止的兩名參與者被計數為非CR。 臨床截止日期= 25FEB2024。
在可評估分析集中，用TAR-200治療的個體的反應持續時間顯示在 表 22中。在對56名有反應的參與者中的中位數追蹤34.3週(範圍：13至148週)後，估算中位數DOR為25.8週(95% CI：8.61，NE)。
表 22 ： TAR-200 的反應持續時間摘要 ； 可評估分析集或研究中止
第1群
TAR-200
分析集：可評估或研究中止 69
具有完整反應的受試者 56
反應持續時間(月)
事件數(%) a 10 (17.9%)
復發/惡化 b 9 (16.1%)
死亡 1 (1.8%)
審查數(%) c 46 (82.1%)
Kaplan-Meier估算(月)
第25百分位數(95% CI) 8.34 (2.79, NE)
中位數(95% CI) 25.79 (8.61, NE)
第75百分位數(95% CI) NE (25.79, NE)
6個月無事件(95% CI) 84.1 (67.5, 92.6)
12個月無事件(95% CI) 67.3 (43.8, 82.6)
18個月無事件(95% CI) 67.3 (43.8, 82.6)
24個月無事件(95% CI) 67.3 (43.8, 82.6)
30個月無事件(95% CI) NE (NE, NE)
符號說明：CI = 信賴區間，NE = 不可估算 註：可評估分析集被定義為所有在基線時患有活動性疾病且在基線後進行充分疾病評估，或者由於高風險疾病復發或進行性疾病而病情惡化、死亡、已退出研究的經治療參與者。 a事件被定義為復發、惡化或死亡。 b在最後一次疾病評估時對沒有發生事件的受試者進行審查。 臨床截止日期 = 25FEB2024。
藥物動力學
經由膀胱內系統投予TAR-200後，在中位數T max為2至4天時於尿液中達到最大吉西他濱濃度。尿液中的平均吉西他濱濃度超過3 μg/mL的殺腫瘤濃度( 圖 11A和 圖 11B)。尿液中的平均累積排泄吉西他濱以0-168小時所投予劑量的百分比表示，範圍在36.2-53.8%之間。同時，在中位數T max為3至6天之間在尿液中達到最大dFdU濃度。尿液中的平均累積排泄dFdU量以0-168小時所投予劑量的百分比表示，範圍在11.1-23.3%之間。總排泄吉西他濱和dFdU進一步轉換為以mg等效物吉西他濱(mg-Eq.吉西他濱)為單位的吉西他濱相關組分(GRC)，並計算如下：GRC ( mg-Eq.吉西他濱) = 吉西他濱(以mg為單位) + dFdU (以mg為單位) * (263.20/264.18)。
以0-168小時所投予劑量的百分比表示的尿液中平均累積排泄GRC量為大約60% ( 圖 12A和 圖 12B)。
所有可用樣品的血漿吉西他濱濃度均低於定量極限[LOQ 0.1 µg/mL]，證實吉西他濱沒有全身性暴露。除了2個樣品外，所有樣品的血漿dFdU濃度均低於定量極限[LOQ 0.1 µg/mL]，證實dFdU的全身性暴露可忽略不計(≦0.397 µg/mL)。 安全性
161名參與者(89.0%)回報總體TEAE，無論關係如何。其中，106名參與者(69.3%)回報的TEAE被認為與TAR-200有關。≧5.0%的參與者回報的相關TEAE為頻尿(31.4%)、排尿困難(26.1%)、頻尿(%)、血尿(12.4%)、尿急(14.4%)、泌尿道感染(9.2%)、非感染性膀胱炎(8.5%)、膀胱疼痛(7.8%)、感染性膀胱炎(5.9%)和膀胱痙攣(5.2%)。
56名參與者(30.9%)回報≧第3級TEAE，無論關係為何。其中，28名參與者(15.5%)回報的TEAE被認為與研究治療或程序有關。依據SOC和PT，≧2%的參與者回報沒有相關的≧第3級TEAE。
36名參與者(19.9%)回報SAE，而13名參與者(7.2%)被認為與研究治療或程序相關。無論關係為何，≧2%的參與者均回報無依據SOC和PT的SAE。
總計38名參與者(21.0%)因TEAE而中止治療，其中35名參與者(19.3%)的TEAE被認為與研究治療或程序相關。無論關係為何，≧2%的參與者回報的TEAE為膀胱疼痛(6.83.9%)、頻尿(2.8%)和非感染性膀胱炎(2.2%)。
1名參與者回報導致死亡的TEAE，這不被認為與研究治療或程序有關。
無
圖式顯示本發明的某些特徵和優點。這些實施例無意以任何方式限制隨附申請專利範圍的範疇。
圖 1A-1B顯示例示性膀胱內藥物遞送系統TAR-200。TAR-200是一種膀胱內藥物遞送系統，由兩個組分組成：(i)藥物構成部分，其由吉西他濱迷你型錠劑(225 mg，游離鹼等效物)及含有尿素作為滲透劑的滲透迷你型錠劑構成；以及(ii)膀胱內裝置構成部分，其由具有單一雷射加工孔口的雙腔聚矽氧部件和超彈性鎳鈦諾絲(線形彈簧)組成。聚矽氧部件的大腔含有吉西他濱和尿素迷你型錠劑，並用作滲透泵以受控方式釋放藥物。小腔含有預定線圈形式的鎳鈦諾線，以在留置期期間將膀胱內藥物遞送系統留置在個體膀胱內。在 圖 1A中，TAR-200被顯示為適合於將膀胱內裝置留置在膀胱內的例示性留置形狀(例如，所謂的「椒鹽捲餅形狀」或「雙橢圓形狀」)。留置形狀特別使得膀胱內藥物遞送系統能夠抵抗被夾帶在尿液中並在個體排尿時被排出。在 圖 1B中，顯示特寫視圖以突顯TAR-200的藥物構成部分和線形彈簧。
圖 2A-2B顯示與本文提供的膀胱內藥物遞送系統(諸如TAR-200)一起使用的例示性插入裝置，稱為導尿管(導尿管(UPC)或插入器)，用於經尿道放置膀胱內藥物遞送系統。UPC包含導管和管心針，如 圖 2A及 圖 2B中所示。在 圖 2B中，顯示特寫視圖以突顯存在於導管軸上的深度標記。
圖 3A-3B顯示對先前膀胱內卡介苗(BCG)療法無反應之沒有資格或已選擇不進行根治性膀胱切除術(RC)的高風險NMIBC (有或沒有伴發乳頭狀疾病的CIS)參與者中，膀胱內TAR-200或全身性西曲利單抗的療效和安全性的一項開放標籤、平行組、多中心研究的研究設計。第1年的給藥方案顯示於 圖 3A中。第2年和第3年的給藥方案顯示於 圖 3B中。
圖 4A-4C描繪泳道圖，顯示對先前膀胱內卡介苗(BCG)療法無反應之沒有資格或已選擇不進行根治性膀胱切除術(RC)的高風險NMIBC (有或沒有乳頭狀疾病的CIS)參與者中，TAR-200或全身性西曲利單抗治療隨時間的反應事件。接受治療的參與者以淺灰色槓表示。顯示了膀胱內TAR-200的三個時間點(臨床截止日期為2023年2月20日( 圖 4A)，臨床截止日期為2023年4月4日( 圖 4B)，與臨床截止日期為8月24日( 圖 4C))的結果。顯示了全身性西曲利單抗治療的兩個時間點(臨床截止日期為2023年2月20日( 圖 4A)和臨床截止日期為2023年4月4日( 圖 4B))的結果。完全反應(CR)以深灰色槓表示，而非CR事件以黑色方塊表示。反應持續時間(DOR) (如適用)顯示在每條泳道的右側。
圖 5顯示拒絕和沒有資格進行根治性膀胱切除術(RC)的原因的圖。
圖 6顯示按年齡、性別和尼古丁狀況分類拒絕膀胱切除術的原因的圖表細分。
圖 7描繪泳道圖，顯示對先前膀胱內卡介苗(BCG)療法無反應之沒有資格或已選擇不進行根治性膀胱切除術(RC)的高風險NMIBC (有或沒有乳頭狀疾病的CIS)參與者接受治療直至2024年1月2日(臨床截止日期)，膀胱內TAR-200隨時間的反應事件。接受治療的參與者以淺灰色槓表示。完全反應(CR)以深灰色槓表示，而非CR事件以黑色方塊表示。反應持續時間(DOR) (如適用)顯示在每條泳道的右側。
圖 8描繪對先前膀胱內卡介苗(BCG)療法無反應之沒有資格或已選擇不進行根治性膀胱切除術(RC)的高風險NMIBC (有或沒有乳頭狀疾病的CIS)參與者中，膀胱內TAR-200治療隨著研究中的患者數目從30擴展至58所觀察到的完全反應(CR)率。95%信賴區間(CI)顯示於括號中。
圖 9A 和 9B描繪對先前膀胱內卡介苗(BCG)療法無反應之沒有資格或已選擇不進行根治性膀胱切除術(RC)的高風險NMIBC (有或沒有乳頭狀疾病的CIS)參與者中，膀胱內TAR-200治療在患者亞群中所觀察到的CR率。95%信賴區間(CI)顯示於括號中。EMEA(歐洲、中東和非洲)，CIS(原位癌)。
圖 10A-10B描繪對先前膀胱內卡介苗(BCG)療法無反應之沒有資格或已選擇不進行根治性膀胱切除術(RC)的高風險NMIBC (有或沒有乳頭狀疾病的CIS)參與者中，膀胱內TAR-200治療的反應持續時間率隨時間的變化( 圖 10A)以及無事件存活速率隨時間的變化( 圖 10B)。
圖 11A和 圖 11B描繪在用TAR-200治療的兩組個體中，膀胱內投予TAR-200 (225 mg吉西他濱)之後的吉西他濱平均(SD)尿液濃度。 圖 11A顯示第0週的結果。 圖 11B顯示第3週、第6週或第9週的結果(個體提供這些週之一者的樣品)。
圖 12A和 圖 12B描繪呈mg-等效物吉西他濱的平均(SD)吉西他濱相關組分(Gemcitabine Related Components，GRC)，其計算如下：用TAR-200治療的兩組個體中的GRC (mg-Eq.吉西他濱)＝吉西他濱(以mg為單位)+dFdU (以mg為單位)*(263.20/264.18)。 圖 12A顯示第0週的結果。 圖 12B顯示第3週、第6週或第9週的結果(個體提供這些週之一者的樣品)。
無
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Claims (89)

  1. 一種在個體中治療對膀胱內卡介苗(Bacillus Calmette-Guerin，BCG)療法無反應的高風險非肌肉侵襲性膀胱癌(high-risk non-muscle invasive bladder cancer，HR-NMIBC)的方法，該方法包含 約每三週(Q3W)向該個體的膀胱投予約225 mg吉西他濱(gemcitabine)持續至少約24週， 其中這種治療導致在已接受這種治療的患者群體中的完全反應率為至少50%。
  2. 一種在患有對膀胱內卡介苗(BCG)療法無反應之高風險非肌肉侵襲性膀胱癌(HR-NMIBC)的個體中保留膀胱的方法，該方法包含 約每三週(Q3W)向該個體的膀胱投予約225 mg吉西他濱持續至少約24週， 其中該個體未接受根治性膀胱切除術。
  3. 一種在有資格進行根治性膀胱切除術的個體中治療對膀胱內卡介苗(BCG)療法無反應的高風險非肌肉侵襲性膀胱癌(HR-NMIBC)的方法，該方法包含 約每三週(Q3W)向該個體的膀胱投予約225 mg吉西他濱持續至少約24週。
  4. 一種在個體中治療對膀胱內卡介苗(BCG)療法無反應的高風險非肌肉侵襲性膀胱癌(HR-NMIBC)的方法，該方法包含 將包含約225 mg吉西他濱的膀胱內藥物遞送系統插入該個體的膀胱內並在約三週後移除膀胱內藥物遞送系統持續至少約24週， 其中這種治療導致在已接受這種治療的患者群體中的完全反應率為至少50%。
  5. 一種在個體中提高對膀胱內卡介苗(BCG)療法無反應的高風險非肌肉侵襲性膀胱癌(HR-NMIBC)的完全反應率的方法，該方法包含 約每三週(Q3W)向個體投予約225 mg吉西他濱持續至少約24週， 其中這種治療導致的完全反應率是在已接受戊柔比星(valrubicin)的患者群體中由戊柔比星所達到的完全反應率的至少1.5倍。
  6. 一種在個體中治療患有伴有或未伴有乳頭狀瘤之原位癌(carcinoma in situ，CIS)或Tis之卡介苗(BCG)療法無反應高風險非肌肉侵襲性膀胱癌(HR-NMIBC)的方法，該方法包含 約每三週(Q3W)向該個體的膀胱投予約225 mg吉西他濱持續至少約24週， 其中這種治療在已接受這種治療的患者群體中產生的完全反應率為至少50%。
  7. 一種在個體中治療患有伴有或未伴有乳頭狀瘤之原位癌(CIS)之卡介苗(BCG)療法無反應高風險非肌肉侵襲性膀胱癌(HR-NMIBC)的方法，該方法包含 約每三週(Q3W)向個體的膀胱投予約225 mg吉西他濱持續至少約24週， 其中該個體具有完全反應。
  8. 一種在患有對膀胱內卡介苗(BCG)療法無反應的高風險非肌肉侵襲性膀胱癌(HR-NMIBC)的患者群體中誘發至少50%的完全反應(CR)率的方法，該方法包含 i)將包含約225 mg吉西他濱的膀胱內藥物遞送系統插入患有HR-NMIBC的該個體的膀胱內，以及 ii)約三週後移除該膀胱內藥物遞送系統，其中重複i)和ii)持續至少約24週。
  9. 一種在個體中治療對膀胱內卡介苗(BCG)療法無反應的高風險非肌肉侵襲性膀胱癌(HR-NMIBC)的方法，該方法包含 約每三週(Q3W)向個體的膀胱投予約225 mg吉西他濱持續至少約24週， 其中這種治療導致的完全反應率與戊柔比星所達到的完全反應率相比有所增加。
  10. 一種在個體中治療對膀胱內卡介苗(BCG)療法無反應的高風險非肌肉侵襲性膀胱癌(HR-NMIBC)的方法，該方法包含 在八次投藥期期間每三週(Q3W)向該個體的膀胱投予約225 mg吉西他濱持續至少約24週，其中每個投藥期包含當吉西他濱從膀胱內藥物遞送系統被釋放時至少七天的遞送期，其中在每個遞送期期間該個體尿液中的吉西他濱濃度為至少4 μg/mL。
  11. 如請求項10之方法，其中在每次投藥期期間該個體尿液中的吉西他濱濃度介於4 μg/mL與50 μg/mL。
  12. 一種在個體中治療對膀胱內卡介苗(BCG)療法無反應的高風險非肌肉侵襲性膀胱癌(HR-NMIBC)的方法，該方法包含 (a)在投藥期期間約每三週(Q3W)向該個體的膀胱投予約225 mg吉西他濱持續至少約24週， (b)在該個體中誘發完全反應，且 其中每個投藥期包含至少七天的遞送期。
  13. 一種在個體中治療對膀胱內卡介苗(BCG)療法無反應的高風險非肌肉侵襲性膀胱癌(HR-NMIBC)的方法，該方法包含 i)一個24週誘發期，該誘發期包含在一個投藥期期間約每3週(Q3W)向該個體的膀胱投予約225 mg吉西他濱；以及 ii)一個18個月維持期，該維持期包含在一個投藥期期間約每十二週向該個體的膀胱投予約225 mg吉西他濱， 其中每個投藥期包含吉西他濱從膀胱內藥物遞送系統被釋放的至少七天的遞送期，且其中在每次投藥後約3週移除該膀胱內藥物遞送系統。
  14. 如請求項13之方法，其中在i)中的每個投藥期之後移除該膀胱內藥物遞送系統，並用新的膀胱內藥物遞送系統替換，持續總共約24週。
  15. 如請求項1至9中任一項之方法，其中在投藥期期間向該個體投予約225 mg吉西他濱。
  16. 如請求項10至15中任一項之方法，其中每個投藥期為約三週。
  17. 如請求項10至16中任一項之方法，其中每個投藥期始於將包含約225 mg吉西他濱的藥物遞送系統插入膀胱內，而每個投藥期止於從該膀胱移除該藥物遞送系統。
  18. 如請求項1至9或13至16中任一項之方法，其中吉西他濱在遞送期期間被釋放到該膀胱內。
  19. 如請求項18之方法，其中該遞送期少於該投藥期。
  20. 如請求項18或19之方法，其中該遞送期為約一週至約三週。
  21. 如請求項1至20中任一項之方法，其中被投予給該個體的吉西他濱是用於治療對膀胱內BCG療法無反應的HR-NMIBC的單一療法。
  22. 如請求項2、3、7、8或10至13中任一項之方法，其中這種治療導致已接受這種治療的患者群體中的完全反應率為至少50%。
  23. 如請求項1、4至6、9或22中任一項之方法，其中該患者群體中的完全反應率介於約71%至約91%。
  24. 如請求項1、4至6、9、22或23中任一項之方法，其中該患者群體中的完全反應率相較於標準照護得到改善，視情況其中該患者群體中的完全反應率相較於標準照護的完全反應率改善至少1.5倍。
  25. 如請求項1、4至6、9或22至24中任一項之方法，其中該患者群體中的完全反應率相較於檢查點抑制劑療法得到改善，視情況其中該完全反應率相較於該檢查點抑制劑療法的完全反應率改善至少1.5倍。
  26. 如請求項1、4至6、9或22至24中任一項之方法，其中該患者群體中的完全反應率相較於用戊柔比星治療得到改善，視情況其中該完全反應率相較於戊柔比星的完全反應率改善至少1.5倍。
  27. 如請求項1至26中任一項之方法，其中該個體在開始用吉西他濱治療三個月內具有完全反應。
  28. 如請求項1、4至6、9或22至27中任一項之方法，其中完全反應是基於細胞學分析陰性及/或基於活體組織檢查陰性確定的。
  29. 如請求項1至28中任一項之方法，其中在完成最後一劑BCG療法的12個月內向該個體投予吉西他濱。
  30. 如請求項1至29中任一項之方法，其中該個體已經接受 i) BCG誘發療程的六個完整劑量中的最少五個；以及 ii) BCG療法維持療程的兩劑或三劑，或第二個誘發療程的六劑中的兩劑。
  31. 如請求項1至30中任一項之方法，其中該個體患有原位癌(CIS)及/或其中該患者群體包含一或多名患有CIS的個體。
  32. 如請求項1至31中任一項之方法，其中該個體具有經組織學確診的持續性或復發性CIS及/或其中該患者群體包含一或多名具有經組織學確診的持續性或復發性CIS的個體。
  33. 如請求項1至32中任一項之方法， 其中該個體患有Ta期膀胱癌，及/或其中該患者群體包含一或多名患有Ta期膀胱癌的個體； 其中該個體患有高惡性度(high grade)Ta期膀胱癌及/或其中該患者群體包含一或多名患有高惡性度Ta期膀胱癌的個體； 其中該個體患有T1期膀胱癌及/或其中該患者群體包含一或多名患有T1期膀胱癌的個體；或 其中該個體患有高惡性度T1期膀胱癌及/或其中該患者群體包含一或多名患有高惡性度T1期膀胱癌的個體。
  34. 如請求項1至33中任一項之方法，其中該個體患有乳頭狀膀胱癌及/或其中該患者群體包含一或多名患有乳頭狀膀胱癌的個體。
  35. 如請求項1至34中任一項之方法，其中該個體沒有資格或選擇不進行根治性膀胱切除術。
  36. 如請求項35之方法，其中該個體由於膀胱保留或擔憂膀胱移除後的生活品質而選擇不進行根治性膀胱切除術。
  37. 如請求項1至36中任一項之方法，該方法包含如果個體患有乳頭狀膀胱癌，則進行經尿道膀胱腫瘤切除術(transurethral resection of bladder tumor，TURBT)。
  38. 如請求項37之方法，其中該個體在TURBT後患有原位癌(CIS)。
  39. 如請求項1至38中任一項之方法，其中該個體有腎損傷及/或肝損傷。
  40. 如請求項1至39中任一項之方法，其中該個體為至少65歲。
  41. 如請求項1至40中任一項之方法，其中用吉西他濱治療導致腫瘤消融。
  42. 如請求項11至41中任一項之方法，其中在用吉西他濱治療後，該個體未接受經尿道膀胱腫瘤切除術(TURBT)。
  43. 如請求項1至42中任一項之方法，其中該個體未惡化為肌肉侵襲性膀胱癌。
  44. 如請求項1至43中任一項之方法，其中該個體的生活品質評分在用吉西他濱治療後得以維持或增加。
  45. 如請求項1至44中任一項之方法，其包含 i)將包含約225 mg吉西他濱的膀胱內藥物遞送系統插入該個體的該膀胱內； ii)約三週後移除該膀胱內遞送系統； iii)在步驟ii)中移除該膀胱內藥物遞送系統當天將包含約225 mg吉西他濱的一個新膀胱內藥物遞送系統插入該膀胱內； iv)約三週後移除該膀胱內藥物遞送系統； 其中步驟ii)和iii)完成七次。
  46. 如請求項1至45中任一項之方法，其包含 至少24週的給藥計畫表，該給藥計畫表包含 i)在第0週將第一膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內，並在第3週移除該第一膀胱內藥物遞送系統； ii)在移除該第一膀胱內藥物遞送系統後，在第3週將第二膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內，並在第6週移除該第二膀胱內藥物遞送系統； iii)在移除該第二膀胱內藥物遞送系統後，在第6週將第三膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內，並在第9週移除該第三膀胱內藥物遞送系統； iv)在移除該第三膀胱內藥物遞送系統後，在第9週將第四膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內，並在第12週移除該第四膀胱內藥物遞送系統； v)在移除該第四膀胱內藥物遞送系統後，在第12週將第五膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內，並在第15週移除該第五膀胱內藥物遞送系統； vi)在移除該第五膀胱內藥物遞送系統後，在第15週將第六膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內，並在第18週移除該第六膀胱內藥物遞送系統； vii)在移除該第六膀胱內藥物遞送系統後，在第18週將第七膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內，並在第21週移除該第七膀胱內藥物遞送系統； viii)在移除該第七膀胱內藥物遞送系統後，在第21週將第八膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內，並在第24週移除該第八膀胱內藥物遞送系統； 其中每個膀胱內藥物遞送系統包含有包含約225 mg吉西他濱的膀胱內裝置。
  47. 如請求項1至12及15至46中任一項之方法，其進一步包含維持期，其中約每三個月向該個體的該膀胱投予約225 mg吉西他濱持續約三週。
  48. 如請求項47之方法，其中該維持期始於開始用吉西他濱治療後至少36週。
  49. 如請求項47或請求項48之方法，其中該維持期包含在第36-39、48-51、60-63、72-75、84-87或96-99週期間向該個體的膀胱投予約225 mg吉西他濱。
  50. 如請求項47至49中任一項之方法，其包含 i)在約第36週將膀胱內藥物遞送系統插入該個體的該膀胱內並在約第39週移除該膀胱內藥物遞送系統； ii)在約第48週將膀胱內藥物遞送系統插入該個體的該膀胱內並在約第51週移除該膀胱內藥物遞送系統； iii)在約第60週將膀胱內藥物遞送系統插入該個體的該膀胱內並在約第63週移除該膀胱內藥物遞送系統； iv)在約第72週將膀胱內藥物遞送系統插入該個體的該膀胱內並在約第75週移除該膀胱內藥物遞送系統； v)在約第84週將膀胱內藥物遞送系統插入該個體的該膀胱內並在約第87週移除該膀胱內藥物遞送系統； vi)在約第96週將膀胱內藥物遞送系統插入該個體的該膀胱內並在約第99週移除該膀胱內藥物遞送系統； 其中該膀胱內藥物遞送系統包含有包含約225 mg吉西他濱的膀胱內裝置。
  51. 如請求項1至50中任一項之方法，其包含 至少99週的給藥計畫表，包含 i)在第0週將第一膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內，並且在第3週移除該第一膀胱內藥物遞送系統； ii)在移除該第一膀胱內藥物遞送系統後，在第3週將第二膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內，並在第6週移除該第二膀胱內藥物遞送系統； iii)在移除該第二膀胱內藥物遞送系統後，在第6週將第三膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內，並在第9週移除該第三膀胱內藥物遞送系統； iv)在移除該第三膀胱內藥物遞送系統後，在第9週將第四膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內，並在第12週移除該第四膀胱內藥物遞送系統； v)在移除該第四膀胱內藥物遞送系統後，在第12週將第五膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內，並在第15週移除該第五膀胱內藥物遞送系統； vi)在移除該第五膀胱內藥物遞送系統後，在第15週將第六膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內，並在第18週移除該第六膀胱內藥物遞送系統； vii)在移除該第六膀胱內藥物遞送系統後，在第18週將第七膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內，並在第21週移除該第七膀胱內藥物遞送系統； viii)在移除該第七膀胱內藥物遞送系統後，在第21週將第八膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內，並在第24週移除該第八膀胱內藥物遞送系統； ix)在第36週將第九膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內，並在第39週移除該第九膀胱內藥物遞送系統； x)在第48週將第十膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內，並在第51週移除該第十膀胱內藥物遞送系統； xi)在第60週將第十一膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內，並在第63週移除該第十一膀胱內藥物遞送系統； xii)在第72週將第十二膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內，並在第75週移除該第十二膀胱內藥物遞送系統； xiii)在第84週將第十三膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內，並在第87週移除該第十三膀胱內藥物遞送系統； xiv)在第96週將第十四膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內，並在第99週移除該第十四膀胱內藥物遞送系統； 其中每個膀胱內藥物遞送系統包含有包含約225 mg吉西他濱的膀胱內裝置。
  52. 如請求項1至51中任一項之方法，其包含 i)在大約6個月內每3週一次將膀胱內藥物遞送系統布署到膀胱內；隨後 ii)在大約18個月內每12週一次將膀胱內藥物遞送系統布署到膀胱內； 其中每個膀胱內藥物遞送系統在每次投藥後3週移除。
  53. 如請求項52之方法，其中該方法包含在約2年內布署總共約14個膀胱內藥物遞送系統。
  54. 如請求項10至12或18至53中任一項之方法，其中在該遞送期期間，尿液中的吉西他濱濃度為約1 μg/mL至約25 μg/mL，或約4 μg/mL至約50 μg/mL。
  55. 如請求項4、8、10、13或45至54中任一項之方法，其中該膀胱內藥物遞送系統在投藥的前七天以約10 mg/天至約45 mg/天的速率釋放吉西他濱。
  56. 如請求項4、8、10、13或45至55中任一項之方法，其中尿液中的吉西他濱濃度在投予吉西他濱後約2天至約4天之間達到最大濃度。
  57. 如請求項4、8、10、13或45至56中任一項之方法，其中該膀胱內藥物遞送系統釋放吉西他濱以在尿液中產生介於約36%至約54%的平均累積排泄吉西他濱，其值表示為0-168小時所投予劑量的百分比。
  58. 如請求項4、8、10、13或45至57中任一項之方法，其中膀胱內藥物遞送系統釋放吉西他濱以在尿液中產生介於約11%至約23.3%的平均累積排泄dFdU量，其值表示為0-168小時所投予劑量的百分比。
  59. 如請求項15之方法，其中在每個投藥期期間，該膀胱內藥物遞送系統釋放約225 mg吉西他濱的約90%。
  60. 如請求項18之方法，其中在每個遞送期期間，該膀胱內藥物遞送系統釋放約225 mg吉西他濱的約70%。
  61. 如請求項4、8、10、13或45至60中任一項之方法，其中該膀胱內藥物遞送系統在遞送的第一期期間以第一釋放速率釋放吉西他濱，隨後在具有第二釋放速率的遞送的第二期期間釋放吉西他濱。
  62. 如請求項4、8、10、13或45至61中任一項之方法，其中該膀胱內藥物遞送系統包含膀胱內裝置，該裝置包含容納且可控地釋放吉西他濱，並可在被配置成將該膀胱內裝置留置在個該體膀胱內的留置形狀(retention shape)與該膀胱內裝置通過該個體尿道的布署形狀(deployment shape)之間彈性變形的外殼。
  63. 如請求項1至62中任一項之方法，其中該患者群體中的中位數反應持續時間未在約10.6個月內達到。
  64. 如請求項1至63中任一項之方法，其中該患者群體中的中位數反應持續時間未在約48週內達到。
  65. 如請求項1至64中任一項之方法，其中這種治療在介於約69%至約95%的患者群體中導致6個月無事件存活期。
  66. 如請求項1至65中任一項之方法，其中這種治療在介於約50%至約88%的患者群體中導致12個月無事件存活期。
  67. 如請求項1至66中任一項之方法，其中這種治療在介於約50%至約88%的患者群體中導致18個月無事件存活期。
  68. 如請求項1至67中任一項之方法，其中這種治療在介於約50%至約88%的患者群體中導致24個月無事件存活期。
  69. 一種套組，其如包含有包含約225 mg吉西他濱的膀胱內藥物遞送系統，以及包含如請求項1至68中任一項之方法的使用說明書。
  70. 如請求項69之套組，其進一步包括留置導尿管。
  71. 一種包含膀胱內藥物遞送系統的製品，該膀胱內藥物遞送系統包含有包含約225 mg吉西他濱的膀胱內裝置，以及包含如請求項1至68中任一項之方法的使用說明書的藥品仿單。
  72. 一種用於如請求項1至68中任一項之方法中的膀胱內藥物遞送系統，其包含有包含約225 mg吉西他濱的膀胱內裝置。
  73. 一種用於如請求項1至68中任一項之方法中的吉西他濱。
  74. 一種吉西他濱用於在個體中治療對膀胱內卡介苗(BCG)療法無反應的高風險非肌肉侵襲性膀胱癌(HR-NMIBC)的用途，包含 約每三週(Q3W)向該個體的該膀胱投予約225 mg吉西他濱持續至少約24週， 其中這種治療導致在已接受這種治療的患者群體中的完全反應率為至少50%。
  75. 如請求項1至68中任一項之方法，其中吉西他濱是吉西他濱游離鹼等效物(free base equivalent，FBE)。
  76. 如請求項1至68或75中任一項之方法，其中 a) 該患者群體中少於約91%的個體經歷不良反應； b) 該患者群體中少於約35%的個體經歷大於第3級不良反應； c) 該患者群體中少於約40%的個體經歷尿急； d) 該患者群體中少於約40%的個體經歷頻尿； e) 該患者群體中少於約30%的個體經歷非感染性膀胱炎； f) 該患者群體中少於約30%的個體經歷泌尿道感染； g) 該患者群體中少於約5%的個體經歷搔癢； h) 該患者群體中少於約5%的個體經歷腹瀉； i) 該病患群體中少於約30%的個體經歷排尿困難； j) 該患者群體中少於約15%的個體經歷血尿； k) 該患者群體中少於約10%的個體經歷泌尿道疼痛； l) 該患者群體中少於約10%的個體經歷尿液滯留； m) 該患者群體中少於約5%的個體經歷腎損傷；及/或 n) 該患者群體中少於約5%的個體患有尿路敗血症。
  77. 一種包含吉西他濱的迷你型錠劑(minitablet)，其用於如請求項1至68、75或76中任一項之方法。
  78. 如請求項1至68、75或76中任一項之方法，其中該個體是年老及/或虛弱的。
  79. 如請求項4、8、10、13、45至68、75、76或78中任一項之方法，其中該膀胱內藥物遞送系統是TAR-200膀胱內藥物遞送系統。
  80. 如請求項1至68、75、76、78或79中任一項之方法，其中該患者群體中的中位數反應持續時間為約26個月。
  81. 如請求項1至68、75、76或78至80中任一項之方法，其中這種治療在該患者群體中導致一年反應持續時間(duration of response，DOR)率為至少50%。
  82. 如請求項81之方法，其中該患者群體中的一年反應持續時間(DOR)率介於約50%至約89%。
  83. 如請求項81或請求項82之方法，其中一年DOR率為約77%。
  84. 如請求項1至68、75、76或78至83中任一項之方法，其中這種治療在該患者群體中導致12個月CR率為至少40%。
  85. 如請求項84之方法，其中該患者群體中的12個月CR率介於約43%至約79%。
  86. 如請求項84或請求項85之方法，其中該患者群體中的12個月CR率為約64%。
  87. 如請求項1至68、75、76或78至86中任一項之方法，其中這種治療在該患者群體中導致15個月CR率為至少40%。
  88. 如請求項87之方法，其中該患者群體中的15個月CR率介於約43%至約79%。
  89. 如請求項87或請求項88之方法，其中該患者群體中的15個月CR率為約64%。
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