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TW202532086A - 治療對卡介苗療法無反應之高風險非肌肉侵襲性膀胱癌之方法 - Google Patents

治療對卡介苗療法無反應之高風險非肌肉侵襲性膀胱癌之方法

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Publication number
TW202532086A
TW202532086A TW113137562A TW113137562A TW202532086A TW 202532086 A TW202532086 A TW 202532086A TW 113137562 A TW113137562 A TW 113137562A TW 113137562 A TW113137562 A TW 113137562A TW 202532086 A TW202532086 A TW 202532086A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
gemcitabine
delivery system
drug delivery
bladder
intravesical
Prior art date
Application number
TW113137562A
Other languages
English (en)
Inventor
胡賽因 史威提
克里斯多福 庫蒂
吉蘭 帕特爾
蘇梅特 班瓦迪亞
Original Assignee
美商塔里斯生物醫學有限責任公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 美商塔里斯生物醫學有限責任公司 filed Critical 美商塔里斯生物醫學有限責任公司
Publication of TW202532086A publication Critical patent/TW202532086A/zh

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Abstract

本發明提供一種藉由對膀胱局部投予吉西他濱來治療對BCG療法無反應或經歷過BCG療法之僅乳突狀高風險非肌肉侵襲性膀胱癌之方法。本文亦提供一種治療對BCG無反應之高風險非肌肉侵襲性膀胱癌之套組及製造物品。

Description

治療對卡介苗療法無反應之高風險非肌肉侵襲性膀胱癌之方法
本申請案主張2023年10月2申請之美國臨時申請案案號63/587,385；2024年1月5日申請之63/618,179；及2024年4月30日申請之63/640,779之優先權及權益，其等內容已分別以全文引用方式併入本文中。
本揭示係有關在對卡介苗(Bacillus Calmette-Guérin)(BCG)療法無反應或已經歷過卡介苗(BCG)療法之患者中治療僅乳突狀高風險非肌肉侵襲性膀胱癌之方法。
膀胱癌為重大的醫學問題，且目前可採用之治療選項基於許多理由仍未令人滿意。依據藥學情報資料庫(Pharma Intelligence database)(Citeline)，直到本申請案申請日，仍有超過1300個臨床試驗正在尋求判別安全且有效的膀胱癌治療法。此等試驗中，超過1000個試驗無法成功符合他們期盼的結果、抑或終止、或中斷。膀胱癌患者仍有許多未被滿足的醫學需求，且本文所說明之主題及主張即為協助達成該需求之重要一步。
全身性前置式輔助性化療、經尿道切除膀胱腫瘤(transurethral resection of bladder tumor，TURBT)後接著使用卡介苗(BCG)療法進行膀胱內治療、及根除性膀胱切除術為膀胱癌患者依膀胱癌期別而定，目前可採用的治療選項。
全身性化療與顯著比例患者中的顯著毒性、過度治療風險有關，且高達80%患者可能拒絕或不符合資格接受前置式輔助性及/或輔助性療程(Haseebuddin等人，J Urol. 2015;139(4S):e852-e853)。此外，雖然BCG療法可以為患有高風險非肌肉侵襲性膀胱癌(non-muscle invasive bladder cancer，NMIBC)之患者成功防止早期腫瘤復發，但大多數患者仍無法維持持久的緩解(Shelley等人，Cochrane Database Syst Rev. 2000; (4):CD001986)。BCG治療最終會造成高達50%的患者失敗；此等失敗者中幾乎50%出現在第一段6個月內(Lightfoot等人，Scientific World J. 2011 Mar 7; 11:602-613)。因此，許多患者最後會發展出BCG-無反應之疾病。.
根除性膀胱切除術係與高發病率(高達60%)有關，且負面影響與健康相關的生活品質。此等併發症甚至發生在大量的卓越研究中心，且無關於外科技術或手法(Shabsigh等人，Eur Urol. 2009; 55：164-176)。該療程本身的死亡率為3% (Stein等人，J Clin Oncol. 2001; 19:666-67)。因此，有些患者拒絕手術。此外，有些患者歸因於諸如：年齡、功能狀態、美國麻醉醫師協會(American Society of Anesthesiologists)分類評分、共病症、及體質量指數而不適合醫學手術。
因此，臨床上仍然極需要替代的治療選項。本申請案即說明此等及其他需求。
本文所提及所有公告案、專利案、專利申請案、公開的專利申請案的內容已以全文引用方式併入本文中。
有些態樣中，本文提供一種治療個體之僅乳突狀高風險非肌肉侵襲性膀胱癌(high-risk non-muscle invasive bladder cancer，HR-NMIBC)之方法，其包括約每三週(Q3W)對個體投予約225 mg吉西他濱(gemcitabine)，歷時至少約24週。
有些態樣中，本文提供一種治療個體之僅乳突狀高風險非肌肉侵襲性膀胱癌(HR-NMIBC)之方法，其包括約每三週(Q3W)對個體投予約256 mg吉西他濱鹽酸鹽(等效於約225 mg 吉西他濱游離鹼)，歷時至少約24週。
其他態樣中，本文提供一種治療個體之僅乳突狀高風險非肌肉侵襲性膀胱癌(HR-NMIBC)之方法，其包括在八個投藥期期間，約每三週(Q3W)對個體的膀胱投予吉西他濱，歷時至少約24週，其中當吉西他濱從膀胱內藥物遞送系統釋出時，每個投藥期包含至少約七天之遞送期，其中在每個遞送期期間，個體尿液中之吉西他濱濃度為至少約4 µg/mL。有些實施例中，該方法包括對個體的膀胱投予吉西他濱鹽酸鹽。
其他態樣中，本文提供一種為罹患僅乳突狀高風險非肌肉侵襲性膀胱癌(HR-NMIBC)之個體保留膀胱之方法，其包括約每三週(Q3W)對個體投予約225 mg吉西他濱，歷時至少約24週，其中該個體未接受根除性膀胱切除術。
其他態樣中，本文提供一種為符合資格接受根除性膀胱切除術之個體治療僅乳突狀高風險非肌肉侵襲性膀胱癌(HR-NMIBC)之方法，該方法包括約每三週(Q3W)對個體投予約225 mg吉西他濱，歷時至少約24週。
其他態樣中，本文提供一種治療個體之僅乳突狀高風險非肌肉侵襲性膀胱癌(HR-NMIBC)之方法，其包括約每三週(Q3W)對個體投予約225 mg吉西他濱，歷時至少約24週，其中此等治療造成比標準照護治療提高之無疾病存活。
其他態樣中，本文提供一種治療患者之僅乳突狀高風險非肌肉侵襲性膀胱癌(HR-NMIBC)之方法，其包括(a)在八個投藥期期間，約每三週(Q3W)對個體投予約225 mg吉西他濱，歷時至少約24週，(b)在六個投藥期期間，約每12週 (Q12W)，對個體投予約225 mg吉西他濱，歷時至少約60週，(c)該個體之無疾病存活延長至少約9個月；其中每個投藥期包含至少約七天之遞送期。
其他態樣中，本文提供一種為符合資格接受根除性膀胱切除術之個體治療僅乳突狀高風險非肌肉侵襲性膀胱癌(HR-NMIBC)之方法，該方法包括約每三週(Q3W)對個體投予約256 mg吉西他濱HCl(等效於約225 mg 吉西他濱游離鹼)，歷時至少約24週。
其他態樣中，本文提供一種治療個體之僅乳突狀高風險非肌肉侵襲性膀胱癌(HR-NMIBC)之方法，其包括約每三週(Q3W)對個體投予約256 mg吉西他濱HCl(等效於約225 mg 吉西他濱游離鹼)，歷時至少約24週，其中此等治療造成比標準照護治療提高之無疾病存活。
其他態樣中，本文提供一種治療患者之僅乳突狀高風險非肌肉侵襲性膀胱癌(HR-NMIBC)之方法，其包括(a)在八個投藥期期間，約每三週(Q3W)對個體投予約256 mg吉西他濱HCl(等效於約225 mg 吉西他濱游離鹼)，歷時至少約24週，(b)在六個投藥期期間，約每12週(Q12W)，對個體投予約256 mg吉西他濱HCl(等效於約225 mg 吉西他濱游離鹼)，歷時至少約60週 ，(c) 該個體之無疾病存活延長至少約9個月；其中每個投藥期包含至少約七天的遞送期。
其他態樣中，本文提供一種提高無疾病存活之方法，以治療個體之僅乳突狀高風險非肌肉侵襲性膀胱癌(HR-NMIBC)，其包括約每三週(Q3W)對個體投予約225 mg吉西他濱，歷時至少約24週，其中此等治療造成之中值無疾病存活比由膀胱內絲裂黴素C(Mitomycin C)(MMC)或膀胱內吉西他濱達成之中值無疾病存活提高。
有些實施例中，在每個投藥期期間，該個體尿液之吉西他濱濃度為約4 µg/mL與約50 µg/mL之間。
有些實施例中，該個體患有BCG-無反應或經歷過BCG之NMIBC。
有些實施例中，僅乳突狀高風險非肌肉侵襲性膀胱癌包括高分級Ta或任何T1疾病，不包括CIS。有些實施例中，該個體未患有CIS。有些實施例中，該個體未患有N+ 及/或M+ 膀胱癌。
有些實施例中，投予個體之吉西他濱係治療對膀胱內 BCG療法無反應或經歷過BCG之僅乳突狀HR-NMIBC之單方療法。
有些實施例中，該患者族群之中值無疾病存活比標準照護改善，視需要其中該患者族群之中值無疾病存活比標準照護之無疾病存活改善至少40%。
有些實施例中，該患者族群之中值無疾病存活比全身性化療劑療法改善，視需要其中該無疾病存活比全身性化療劑療法之無疾病存活改善至少40%。
有些實施例中，該患者族群之中值無疾病存活比使用膀胱內絲裂黴素C(MMC)或膀胱內吉西他濱治療法改善，視需要其中該中值無疾病存活比膀胱內絲裂黴素C(MMC)或膀胱內吉西他濱之無疾病存活改善至少40%。
有些實施例中，此等治療造成無疾病存活為至少9個月。
有些實施例中，此等治療造成比標準照護治療提高之無復發存活，視需要其中該無復發存活比膀胱內絲裂黴素C(MMC)或膀胱內吉西他濱之無復發存活改善至少40%。
有些實施例中，此等治療造成比標準照護治療延長之直到再次干預治療時間，視需要其中該直到再次干預治療時間比膀胱內絲裂黴素C(MMC)或膀胱內吉西他濱之直到再次干預治療時間改善至少40%。
有些實施例中，此等治療造成直到再次干預治療時間為至少9個月。
有些實施例中，此等治療造成比標準照護治療延長之直到疾病惡化時間，視需要其中該直到疾病惡化時間比膀胱內絲裂黴素C(MMC)或膀胱內吉西他濱之直到疾病惡化時間改善至少約40%。
有些實施例中，此等治療造成直到疾病惡化時間為至少約9個月。
有些實施例中，此等治療造成比標準照護治療延長之直到疾病進展時間，視需要其中該直到疾病進展時間比膀胱內絲裂黴素C(MMC)或膀胱內吉西他濱之直到疾病進展時間改善至少40%。
有些實施例中，此等治療造成直到疾病進展時間為至少9個月。
有些實施例中，此等治療造成比標準照護治療提高之無疾病存活率，視需要其中該無疾病存活率比膀胱內絲裂黴素C(MMC)或膀胱內吉西他濱之無疾病存活率改善至少20%。
有些實施例中，該無疾病存活率為12-個月無疾病存活率。
有些實施例中，此等治療造成12-個月無疾病存活率為至少約60%。
有些實施例中，該無疾病存活率為24-個月無疾病存活率。
有些實施例中，此等治療造成24-個月無疾病存活率為至少約30%。
有些實施例中，此等治療造成比標準照護治療提高之整體存活。
有些實施例中，此等治療造成比標準照護治療提高之全因性無疾病存活，視需要其中該全因性無疾病存活比膀胱內絲裂黴素C(MMC)或膀胱內吉西他濱之全因性無疾病存活提高至少40%。
有些實施例中，此等治療造成全因性無疾病存活為至少約9個月。
有些實施例中，此等治療造成比標準照護治療提高之特定癌症存活。
有些實施例中，此等治療造成比標準照護治療延長之直到膀胱切除術之時間。
有些實施例中，此等治療造成直到膀胱切除術之時間為至少約12個月。
有些實施例中，此等治療造成比標準照護治療提高之2年無疾病存活。
有些實施例中，膀胱內吉西他濱係作為單方療法投予個體治療對膀胱內卡介苗(BCG)療法無反應之僅乳突狀高風險非肌肉侵襲性膀胱癌(HR-NMIBC)。
有些實施例中，該個體在完成BCG療法最後一劑的12個月內接受投予吉西他濱。
有些實施例中，該個體曾接受i)BCG之誘導療程的六劑完整劑量中最基本五劑；及ii) BCG療法之維持療程的兩劑或三劑、或第二個誘導療程的六劑中的兩劑。
有些實施例中，該個體患有Ta期膀胱癌，及/或其中患者族群包含一或多位患有Ta期膀胱癌之個體。有些實施例中，該個體患有高分級Ta期膀胱癌及/或其中患者族群包含一或多位患有高分級Ta期膀胱癌之個體。
有些實施例中，該個體患有T1期膀胱癌及/或其中患者族群包含一多位患有T1期膀胱癌之個體。有些實施例中，該個體患有高分級T1期膀胱癌及/或其中患者族群包含一或多位患有高分級T1期膀胱癌之個體。
有些實施例中，該個體患有混合型組織學腫瘤及/或其中患者族群包含一或多位患有混合型物組織學腫瘤之個體。
有些實施例中，該個體不符合資格接受或選定不進行根除性膀胱切除術。有些實施例中，該個體歸因於保留膀胱或考量膀胱移除後的生活品質而選定不進行根除性膀胱切除術。
有些實施例中，該膀胱癌沒有神經內分泌、微小乳突狀型、戒環細胞、漿細胞樣、或肉瘤樣特徵。
有些實施例中，該個體的泌尿膀胱外面任何部位均未患有泌尿上皮癌或組織學變異。
有些實施例中，若該個體患有乳突狀膀胱癌，則執行經尿道切除膀胱腫瘤(TURBT)。有些實施例中，該膀胱癌係在TURBT之後完全切除。
有些實施例中，經過吉西他濱治療之後，監測該個體之復發。
有些實施例中，經過吉西他濱治療之後，該個體未接受戊柔比星(valrubicin)、全身性吉西他濱(gemcitabine)、歐洲紫杉醇(docetaxel)、 帕博利珠單抗(pembrolizumab)或太平洋紫杉醇(paclitaxel)來治療對膀胱內卡介苗(BCG)療法無反應之僅乳突狀高風險非肌肉侵襲性膀胱癌(HR-NMIBC)。
有些實施例中，使用吉西他濱治療造成腫瘤消融。
有些實施例中，經過吉西他濱治療之後，該個體未接受經尿道切除膀胱腫瘤(TURBT)。
有些實施例中，該個體未進展成肌肉侵襲性膀胱癌。
有些實施例中，該個體經過吉西他濱治療之後，維持或提高生活品質評分。 有些實施例中，該個體在經過吉西他濱治療之前患有無症狀的巨觀血尿或排尿困難。
有些實施例中，投予吉西他濱係包括將包含約225 mg吉西他濱之膀胱內藥物遞送系統插入個體的膀胱內，及約三週後移除該膀胱內藥物遞送系統。有些實施例中，投予吉西他濱係包括將包含約256 mg 吉西他濱HCl之膀胱內藥物遞送系統插入個體的膀胱內，及約三週後移除該膀胱內藥物遞送系統。
有些實施例中，該方法包括i)將包含約225 mg吉西他濱之膀胱內藥物遞送系統插入個體的膀胱內；ii)約三週後移除該膀胱內藥物遞送系統；iii) 在步驟ii)中移除該膀胱內藥物遞送系統的當天，將新的包含約225 mg吉西他濱之膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內，及iv)約三週後移除該新的膀胱內藥物遞送系統；其中步驟ii)及iii)係完成七次。
有些實施例中，該方法包括至少約24週之投藥時程，其包括i)於第0週將第一個膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內及於第3週移除該第一個膀胱內藥物遞送系統；ii)於第3週移除該第一個膀胱內藥物遞送系統後，將第二個膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內及於第6週移除該第二個膀胱內藥物遞送系統；iii)於第6週移除該第二個膀胱內藥物遞送系統後，將第三個膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內及於第9週移除該第三個膀胱內藥物遞送系統；iv)於第9週移除該第三個膀胱內藥物遞送系統後，將第四個膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內及於第12週移除該第四個膀胱內藥物遞送系統；v)於第12週移除該第四個膀胱內藥物遞送系統後，將第五個膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內及於第15週移除該第五個膀胱內藥物遞送系統；vi)於第15週移除該第五個膀胱內藥物遞送系統後，將第六個膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內及於第18週移除該第六個膀胱內藥物遞送系統；vii)於第18週移除該第六個膀胱內藥物遞送系統後，將第七個膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內及於第21週移除該第七個膀胱內藥物遞送系統；及viii)於第21週移除該第七個膀胱內藥物遞送系統後，將第八個膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內及於第24週移除該第八個膀胱內藥物遞送系統；其中每個膀胱內藥物遞送系統包括含有約225 mg吉西他濱之膀胱內裝置。有些實施例中，膀胱內藥物遞送系統包含約256 mg吉西他濱HCl。
有些實施例中，該方法進一步包含維持療法期，其中該維持療法期包括約每二至四個月，對個體的膀胱投予約225 mg吉西他濱，歷時約三週。
有些實施例中，該維持療法期包括約每三個月，對個體的膀胱投予約225 mg 吉西他濱，歷時約三週。
有些實施例中，在開始使用吉西他濱治療後至少約30週後開始該維持療法期。有些實施例中，在開始使用吉西他濱治療後至少約36週後開始該維持療法。
有些實施例中，該維持療法包括在第36至39週、第48至51週、第60至63週、第72至75週、第84至87週、及第96至99週期間，對個體的膀胱投予約225 mg。
有些實施例中，該方法進一步包括i)於約第36週將膀胱內藥物遞送系統插入個體的膀胱內，及於約第39週移除該膀胱內藥物遞送系統；ii)於約第48週將膀胱內藥物遞送系統插入個體的膀胱內，及於約第51週移除該膀胱內藥物遞送系統；iii)於約第60週將膀胱內藥物遞送系統插入個體的膀胱內，及於約第63週移除該膀胱內藥物遞送系統；iv)於約第72週將膀胱內藥物遞送系統插入個體的膀胱內，及於約第75週移除該膀胱內藥物遞送系統；v)於約第84週將膀胱內藥物遞送系統插入個體的膀胱內，及於約第87週移除該膀胱內藥物遞送系統；及vi)於約第96週將膀胱內藥物遞送系統插入個體的膀胱內，及於約第99週移除該膀胱內藥物遞送系統；其中該膀胱內藥物遞送系統包括含有約225 mg吉西他濱之膀胱內裝置。
有些實施例中，在遞送期期間，從膀胱內裝置遞送吉西他濱。
有些實施例中，遞送期為約一至約三週。
有些實施例中，遞送期之尿液中吉西他濱濃度為約1 µg/mL至約25 µg/mL或約4 µg/mL至約50 µg/mL。
有些實施例中，膀胱內藥物遞送系統依約10至約45 mg/天之速率釋放吉西他濱，歷時第一個七天投藥期。
有些實施例中，膀胱內藥物遞送系統包含膀胱內裝置，其包含含有且以控制方式釋出吉西他濱之外罩，其可在組態用於讓膀胱內裝置留存在個體的膀胱中之保留形狀與讓膀胱內裝置由個體的尿道通過之配置形狀之間彈性變形。有些實施例中，膀胱內裝置包含具有單一雷射加工孔之雙腔式聚矽氧烷部件。有些實施例中，雙腔式聚矽氧烷部件包含大管及小管。有些實施例中，小管包含超彈性鎳鈦記憶合金線(nitinol wire)。有些實施例中，超彈性鎳鈦記憶合金線係呈預先設定型式，以提供系統保留在膀胱中。
有些實施例中，雙腔式聚矽氧烷部件之大管包含吉西他濱。
有些實施例中，雙腔式聚矽氧烷部件之大管包含滲透性迷你錠劑。有些實施例中，滲透性迷你錠劑包含尿素作為滲透劑。
有些實施例中，膀胱內藥物遞送系統係藉由留置導尿管配置進入個體的膀胱內。
其他態樣中，本文提供一種套組，其包括含有約225 mg吉西他濱之膀胱內藥物遞送系統及使用說明書。有些實施例中，套組進一步包含留置導尿管。有些實施例中，留置導尿管包含導尿管與通條。有些實施例中，套組進一步包含潤滑劑及/或注射器。
其他態樣中，本文提供一種製造物品，其包含膀胱內藥物遞送系統，其包括含有約225 mg吉西他濱之膀胱內裝置及含有使用說明書之藥品仿單。
其他態樣中，本文提供一種膀胱內藥物遞送系統，其包括含有約225 mg吉西他濱之膀胱內裝置。
其他態樣中，本文提供根據本發明方法使用之吉西他濱，該方法包括約每三週(Q3W)對個體投予約225 mg吉西他濱，歷時至少約24週。
其他態樣中，本文提供以吉西他濱治療個體之僅乳突狀高風險非肌肉侵襲性膀胱癌(HR-NMIBC)之用途，其包括約每三週(Q3W)對個體投予約225 mg吉西他濱，歷時至少約24週，其中此等治療在已接受此等治療之族群中造成比標準照護治療改善之無疾病存活。
有些實施例中，該個體患有BCG-無反應或經歷過BCG之NMIBC。
有些實施例中，吉西他濱為吉西他濱游離鹼等效物(FBE)。
其他態樣中，本文提供包含根據本方法所使用吉西他濱之迷你錠劑，該方法包括約每三週(Q3W)對個體投予約225 mg吉西他濱，歷時至少約24週。
其他態樣中，本文提供用於根據本方法所使用膀胱內裝置之吉西他濱，該方法包括約每三週(Q3W)對個體投予約225 mg吉西他濱，歷時至少約24週。
其他態樣中，本文提供根據本發明方法使用之吉西他濱，該方法包括組合使用膀胱內裝置，約每三週(Q3W)對個體投予約225 mg吉西他濱，歷時至少約24週。
其他態樣中，本文提供根據本發明方法使用之吉西他濱，該方法包括約每三週(Q3W)對個體投予約225 mg吉西他濱，歷時至少約24週，其中吉西他濱係利用膀胱內裝置投予。
有些實施例中，對個體之吉西他濱投藥量為吉西他濱之臨床有效量。
有些實施例中，吉西他濱係依臨床有效量投予個體。
有些實施例中，該個體歸因於年齡、高的美國麻醉醫師協會(American Society of Anesthesiologists)分類評分、或內科及外科共病症而不符合資格接受根除性膀胱切除術。
有些實施例中，該個體為了保留他們的膀胱、保留性功能、考量膀胱切除術後的生活品質、或考量與根除性膀胱切除術相關之死亡率及發病率風險而選定不進行根除性膀胱切除術。
有些實施例中，該個體患有復發僅乳突狀高風險非肌肉侵襲性膀胱癌(HR-NMIBC)。
有些態樣中，本文說明一種治療個體之復發BCG-無反應或經歷過BCG之僅乳突狀HR-NMIBC之方法，其包括：約每三週(Q3W)一次，將包含約225 mg吉西他濱之膀胱內藥物遞送系統插入個體的膀胱內，自開始治療後共歷時長達24週，其中每個膀胱內藥物遞送系統係在插入膀胱內後約三週從膀胱移除，及其中在插入另一個膀胱內藥物遞送系統之前先移除各膀胱內藥物遞送系統。有些實施例中，吉西他濱係呈游離鹼等效物(FBE)投予。有些實施例中，吉西他濱FBE為吉西他濱之醫藥上可接受之鹽。有些實施例中，吉西他濱FBE為吉西他濱鹽酸鹽(HCl)。有些實施例中，以約256 mg吉西他濱HCl投予個體。
有些態樣中，本文說明一種治療個體之復發BCG-無反應或經歷過BCG之僅乳突狀HR-NMIBC 之方法，其包括：約每三週(Q3W)一次，將包含吉西他濱HCl之膀胱內藥物遞送系統插入個體的膀胱內，自開始治療後共歷時長達24週，其中每個膀胱內藥物遞送系統係在插入膀胱內後約三週從膀胱移除，及其中在插入另一個膀胱內藥物遞送系統之前先移除各膀胱內藥物遞送系統。
有些態樣中，本文說明一種治療個體之復發BCG-無反應或經歷過BCG之僅乳突狀HR-NMIBC之方法，其包括：約每三週(Q3W)一次，將包含約225 mg吉西他濱之膀胱內藥物遞送系統插入個體的膀胱內，自開始治療後共歷時長達24週，然後在第一段24週治療之後，再約每12週(Q12W)一次，將包含約225 mg吉西他濱之膀胱內藥物遞送系統插入個體的膀胱內，額外歷時長達75週，其中每個膀胱內藥物遞送系統係在插入膀胱內後約三週從膀胱移除，及其中在插入另一個膀胱內藥物遞送系統之前先移除各膀胱內藥物遞送系統。
有些實施例中，投予吉西他濱係包括將包含約225 mg吉西他濱之膀胱內藥物遞送系統插入個體的膀胱內，及在約7至約10天後移除該膀胱內藥物遞送系統。
有些實施例中，膀胱內裝置包含：組態用於插入膀胱內之外罩、界定儲藥腔及保留框腔之外罩、具有釋藥孔之儲藥腔；包含位在保留框腔中之彈性絲線的保留框；含在儲藥腔內的第一個單元，該第一個單元包含吉西他濱錠劑；含在儲藥腔內的第二個單元，其位置不同於第一個單元，該第二個單元包含尿素錠劑；其中該外罩之組態為讓吉西他濱藉由尿素錠劑產生之滲透壓從儲藥腔通過釋藥孔釋出；其中該外罩係在組態用於讓該裝置留存在個體的膀胱中之保留形狀與組態用於讓裝置由個體的尿道通過之配置形狀之間彈性變形。有些實施例中，第一個單元包含吉西他濱HCl 錠劑。
在本發明之前，只有少數幾種療法可用於治療罹患僅乳突狀HR-NMIBC，但對BCG療法無反應之個體，且可採用的療法卻相當無效力。罹患高風險非肌肉侵襲性膀胱癌之個體通常先以BCG開始治療，然而高達50%的患者最終仍經歷復發。有一小部份患者可能接受根除性膀胱切除術，然而根除性膀胱切除術的用法卻受到高發病率及降低生活品質的限制。有些態樣中，本療法的效力顯著高於此等患者目前可採用之治療，諸如：膀胱內絲裂黴素C及膀胱內吉西他濱。在顯著對比下，局部及連續遞送吉西他濱至罹患僅乳突狀HR-NMIBC，但對BCG療法無反應之個體一段時間，已在接受此等治療之患者族群中顯著改善無疾病存活。有些實施例中，本方法在接受BCG療法後復發僅乳突狀HR-NMIBC且拒絕或不適合根除性膀胱切除術的患者中，相較於膀胱內化療法，可延長無疾病存活。
另一個態樣中，吉西他濱係呈單方療法投予，治療對BCG療法無反應之僅乳突狀HR-NMIBC。在本發明之前，曾考慮局部遞送吉西他濱至膀胱可能無法適當地有效治療對BCG療法無反應之僅乳突狀HR-NMIBC，及因此局部遞送吉西他濱至膀胱應組合使用其他療法，諸如：檢查點療法，以便產生足以引發抗腫瘤反應的免疫反應。
因此，本文在有些態樣中提供對個體的膀胱局部投予吉西他濱來治療罹患僅乳突狀高風險非肌肉侵襲性膀胱癌之個體之方法，其中在吉西他濱遞送期期間，每次投予吉西他濱包括連續遞送吉西他濱至膀胱，歷時至少7天。有些實施例中，約每三週對膀胱投予吉西他濱歷時長達第一段約六個月，之後約每三個月投藥。有些實施例中，對膀胱投予吉西他濱歷時約六個月，沒有停藥期。有些實施例中，約每三週對膀胱投予吉西他濱歷時第一段 24週，之後約每三個月投藥，共歷時約2年。有些實施例中，對膀胱投予吉西他濱歷時約24週，沒有停藥期，然後投藥歷時三週，投藥之間有三個月停藥期。有些實施例中，每個投藥期間，投予約225 mg吉西他濱。有些實施例中，約225 mg吉西他濱係呈約256 mg吉西他濱鹽酸鹽(HCl)之型式。有些實施例中，該個體患有僅乳突狀BCG-無反應之非肌肉侵襲性膀胱癌。有些實施例中，該個體患有僅乳突狀經歷過BCG之高風險非肌肉侵襲性膀胱癌。有些實施例中，該個體已拒絕或不符合資格接受根除性膀胱切除術。 定義
本文的數值或參數提及的「約」包括(且說明)與該數值或參數本身有關之變化。例如：提及「約X」之敘述包括「X」之敘述。
本文所採用「投藥」或「投予」係指提供醫療劑給個體。投藥可以例如：經皮下、靜脈內、或膀胱內。有些實施例中，對個體投予特定量之藥物，然而僅遞送(或釋出)一部份藥物。其他實施例中，對個體投予特定量之藥物，且從膀胱內藥物遞送系統遞送(或釋出)全部投藥量。某些實施例中，投藥期為包含諸如：吉西他濱之藥物組份之膀胱內藥物遞送系統留在該個體的膀胱內的時間期。
本文所採用「遞送」係指釋出藥物。例如：遞送期為從例如：膀胱內藥物遞送系統釋出有效量或臨床有效量之諸如：吉西他濱之藥物的時間期。
本文所採用「投藥週期」係指直到對個體投予後續劑量的總時間期。例如：一個投藥週期可為從插入第一個膀胱內藥物遞送系統的時間到插入第二個膀胱內藥物遞送系統的時間，無關於移除該第一個膀胱內藥物遞送系統的時間。
本文所採用「駐留期」係指膀胱內藥物遞送系統存在於個體的膀胱內的時間期。例如：膀胱內藥物遞送系統在插入後三週從膀胱移除則具有三週的駐留期。
本文所採用單數型「一種」、「一個」、及「該」包括複數的提及物，除非內文另有其他清楚說明。例如：「一個」或「一種」意指「至少一種(個)」或「一或多種(個)」。
本文所採用術語「連續」或「持續」係指持久或長時間投予醫療劑(諸如：吉西他濱)。連續包括歷經一段時間的不同釋出速率。例如：若藥物在第一段三天期間依較快速率釋出及在最後四天期間依較慢速率釋出，則稱藥物係歷經七天期間連續釋出。
本文所採用本文所採用術語 「個體」係指人類。
本文的數值或參數提及的「約」包括(且說明)與該數值或參數本身有關之實施例。例如：「約三週」包括14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27及28天。
本文所採用術語「約X-Y」具有與「約X至約Y」的相同定義。
本文所採用「處理」或「治療」為得到有利或所需結果，包括臨床結果的方法。為了本發明的目的，有利或所需的臨床結果包括(但不限於)以下一或多項：減輕疾病所致之一或多種症狀、遞減疾病程度、穩定疾病(例如：防止或延緩疾病惡化)、壓制或延緩疾病擴散(例如：轉移)、防止或延緩疾病復發、延緩或減慢疾病進展、緩解疾病狀態、(部份或完全)解除疾病、降低治療疾病所需一多種其他醫藥的劑量、延緩疾病進展、提高或改善生活品質、增加體重增量、及/或延長存活。「治療」包括投予膀胱內藥物遞送系統，以防止、減輕或消除症狀、併發症或疾病本身。治療可為治癒性或緩解性。「治療」亦涵括減少癌症的病理後果。本發明方法考慮任何一或多種此等治療態樣。有些實施例中，「治療」涵括一或多個臨床終點，諸如：無疾病存活、無復發存活、直到再次干預治療時間、直到疾病惡化時間、直到疾病進展時間、整體存活、全因性無疾病存活、特定癌症存活、直到膀胱切除術之時間、及/或生活品質。
本文所採用術語「治療方法」係與「醫學用途」為同義字。例如：「治療HR-NMIBC之方法包括對個體投予吉西他濱」之揭示內容等同及包括「以吉西他濱治療患者之HR-NMIBC之用途」。
本文所採用術語 「有效量」係指足以治療指定疾患、病症或疾病，諸如：緩解、緩和、減低、及/或延緩其一或多種症狀之化合物或組成物之用量。提及癌症時，有效量包含足以造成腫瘤縮小及/或降低腫瘤生長速率(諸如：壓制腫瘤生長)及/或壓制、或延緩其他不期望的細胞增生及/或治療或壓制腫瘤轉移及/或減低 (諸如：根除)現存的腫瘤轉移及/或減少現存的腫瘤轉移發生或負荷及/或壓制或延緩腫瘤轉移及/或抑制腫瘤細胞及/或誘導對抗腫瘤細胞的免疫反應。有效量可依一或多種投藥法投予，例如：藥物或組成物之有效量可能：(i)減少癌細胞數量；(ii)縮小腫瘤大小；(iii)抑制、延滯、減慢至有些程度，及較佳係停止癌細胞浸潤至周邊器官；(iv)抑制(亦即減慢至有些程度，及較佳係停止)腫瘤轉移；(v)抑制腫瘤生長；(vi)壓制或延緩腫瘤發生及/或復發；及/或(vii)解除與癌症有關之一或多種症狀至有些程度。
本文所採用術語 「月」係指約28天至約31天。本文所採用術語 「月」亦可指一段約四週至約五週的時間。
本文所採用「BCG-無反應」高風險NMIBC意指該個體患有下列至少一項：儘管接受適當BCG療法仍持續患病；初期在適當BCG後達成無腫瘤狀況後的疾病復發；或繼BCG之單一誘導療程後之T1腫瘤。明確言之，本文所採用「BCG-無反應」高風險NMIBC意指該個體曾接受5或6劑BCG誘導療法及2或3劑維持BCG或2劑或更多劑的第二個誘導療程。疾病復發必需為在誘導後的第一次疾病評估為高分級T1，或在完成適當BCG療法的6個月內的高分級Ta或任何T1疾病。
本文所採用「經歷過BCG」高風險NMIBC意指該個體接受過適當BCG誘導療程，其定義為在有或沒有至少一劑的BCG維持療程下，在誘導療程的6劑中有最小5劑。
本文所採用「適當BGC療法」意指a)誘導療程中6劑的至少5 劑，加上b)維持療程中3劑的至少2劑、或第二個誘導療程中6劑的至少2劑。
本文所採用「單方療法」意指治療療程的用法，諸如：包含對膀胱局部投予吉西他濱之治療，係作為治療HR-NMIBC之單一活性成份。有些實施例中，該接受單方療法的個體接受一多種療法來治療HR-NMIBC以外的疾病或單方療法之副作用。吉西他濱可呈醫藥上可接受之鹽型式提供。
吉西他濱可呈吉西他濱游離鹼等效物投予個體，諸如：吉西他濱之醫藥上可接受之鹽(例如：吉西他濱鹽酸鹽)。例如：256 mg吉西他濱鹽酸鹽等效於225 mg吉西他濱游離鹼。吉西他濱之量係依游離鹼為基礎計算，除非另有其他說明。因此，習此相關技藝者咸了解，除非另有其他說明，否則本文所採用吉西他濱之劑量係指吉西他濱游離鹼之劑量。可對個體投予游離鹼等效物，諸如：其醫藥上可接受之鹽。咸了解，吉西他濱之醫藥上可接受之鹽之對應游離鹼當量很容易決定。針對指定量之吉西他濱游離鹼，醫藥上可接受之鹽之游離鹼當量可依下列決定：
舉例而言，相當於約225 mg西他濱游離鹼的吉西他濱HCl之量可如下列計算：
因此，約256 mg吉西他濱鹽酸鹽(亦稱為吉西他濱；CAS登錄號No. 122111-03-9)相當於約225 mg吉西他濱游離鹼(CAS登錄號No. 95058-81-4，其化學結構式為 )，且為其游離鹼等效物。吉西他濱之其他鹽類或型式可採用類似計算法來決定相當於游離鹼劑量之吉西他濱鹽用量。
本文所採用「復發」之定義為尿液細胞檢驗為陽性高分級泌尿上皮癌、或經活體組織檢查證實為HR-NMIBC。
本文所採用「非肌肉侵襲性膀胱癌」及「膀胱之非肌肉侵襲性泌尿上皮癌」可以交換使用。
進一步了解，本文所採用術語「包括」、「涵括」、「包含」及/或「含有」在指明所存在的陳述特徵、整數、步驟、操作、元件、組份、及/或單元時，不會排除一或多種其他特徵、整數、步驟、操作、元件、組份、單元、及/或其群組的存在或添加。 I. 治療方法
本章節在治療方法的內文中說明之各種不同態樣及實施例亦適用於根據本文所說明方法使用之吉西他濱、及包含根據本發明方法所使用吉西他濱之迷你錠劑，除非另有其他說明。同樣地，本章節在治療方法的內文中說明之各種不同態樣及實施例亦適用於根據本文所說明方法利用膀胱內藥物遞送系統之吉西他濱、及根據本文所說明方法使用之吉西他濱組合使用膀胱內藥物遞送系統、及根據本文所說明方法使用之吉西他濱，其中吉西他濱係藉由膀胱內藥物遞送系統投藥。 A. 患者族群
本發明在有些態樣中提供一種為經歷過BCG療法或對BCG療法無反應之個體治療僅乳突狀HR-NMIBC膀胱癌之方法。有些實施例中，僅乳突狀HR-NMIBC之定義為高分級Ta 疾病或任何T1疾病，不包含原位癌(CIS)。有些實施例中，僅乳突狀之定義為不包含CIS之疾病。有些實施例中，該個體未患有原位癌(CIS)。有些實施例中，該個體在乳突狀復發時未患有CIS。
有些實施例中，該個體不適合或不符合資格接受膀胱切除術或已拒絕膀胱切除術。有些實施例中，該個體依據國家綜合癌症網絡(National Comprehensive Cancer Network)(NCCN)準則，不符合資格接受根除性膀胱切除術。例如：該個體因虛弱而不適合治癒性療法。在本方法之前，此等個體通常先接受緩和性放射線，沒有化療(3.5 Gy/分次 – 10次治療；或7 Gy/分次 – 7次治療；TURBT；或沒有治療)。有些實施例中，該個體依據美國麻醉醫師協會(American Society of Anesthesiology)(ASA)準則，無法承受根除性膀胱切除術。例如：該無法承受根除性膀胱切除術的個體可能被醫學上認定為不適合接受全身或硬脊膜外麻醉的手術。有些實施例中，該個體不符合資格接受或選定不進行根除性膀胱切除術。
其他實施例中，該個體歸因於缺乏手術後照護的基礎設施(例如：由美國麻醉醫師協會所提供周全性老年評估(Comprehensive Geriatric. Assessment)來決定)，而可能不適合根除性膀胱切除術。有些實施例中，個體歸因於虛弱(例如：由美國麻醉醫師協會所提供周全性老年評估來決定)，而不適合根除性膀胱切除術。依據此等準則，若個體日常生活的獨立活動出現異常、嚴重營養不良、認知受損、或共病症老年累積疾病評估量表(CISR-G)分級3至4，則認定為虛弱。此外，依據此等準則，該受試者必需歸因於共病症且根據美國外科醫師學會風險計算器(American College of Surgeons risk calculator)使用膀胱切除術的當前程序術語代碼 51595 或 51596 評估其死亡風險≥ 5%而被認為不適合進行根治性膀胱切除術(RC)。
有些實施例中，該個體符合資格接受根除性膀胱切除術但歸因於生活品質考量而選定不進行根除性膀胱切除術。有些實施例中，根除性膀胱切除術之生活品質影響包括(但不限於)：死亡、尿失禁、性功能下降、生育力低下或不育、及腸道功能下降。
有些態樣中，該個體患有非肌肉侵襲性膀胱癌(NMIBC)。有些實施例中，NMIBC之風險可依據復發及演進為肌肉侵襲性疾病的機率分級為低度、中度、及高度風險群。有些實施例中，該個體患有高風險NMIBC (HR-NMIBC)。有些實施例中，該個體患有對先前的膀胱內卡介苗(BCG)療法無反應之僅乳突狀高風險。有些實施例中，該個體不符合資格接受或已選定不進行根除性膀胱切除術(RC)。有些實施例中，該個體在接受適當BCG療法(其定義為誘導療程中6劑的最小5劑(適當誘導)加上維持療程中3劑的2劑，或第二個誘導療程中6劑的2劑)治療後，患有BCG-無反應之高風險NMIBC。有些實施例中，該個體符合資格接受根除性膀胱切除術。有些實施例中，該個體在接受適當BCG誘導療法(其定義為6劑中的最小5劑及在有或沒有BCG維持療程的至少1劑下)治療後，患有經歷過BCG之僅乳突狀高風險NMIBC。
有些實施例中，NMIBC係採用腫瘤、淋巴結、及轉移(TNM)分期系統分期。有些實施例中，Ta期膀胱癌之定義為非侵襲性乳突狀癌瘤。有些實施例中，Ta期膀胱癌已生長趨向膀胱的中心空間，但未生長至結締組織或膀胱壁的肌肉。有些實施例中，Ta期膀胱癌進一步細分為低分級(LG)或高分級(HG)亞型，其中LG係指生長緩慢、攻擊性較低的疾病型態，及HG係指生長快速、攻擊性較高的疾病型態。有些實施例中，CIS之定義為包含細胞檢驗上惡性細胞的平坦型病灶，其可能涉及泌尿上皮的全部或部份厚度。有些實施例中，NMIBC係依據內視鏡手術(活體組織檢查或TURBT)，由臨床分期(cTa、cT1)判定。
有些實施例中，該個體曾進行先前的BCG療法。有些實施例中，先前的BCG治療包括在一段六週誘導處理療程中，於膀胱內滴注數億個牛分枝桿菌( Mycobacterium bovis)卡介苗(Bacillus Calmette-Calmette-Guérin)桿菌，每週施藥一次。有些實施例中，在六週BCG誘導處理之後，切除膀胱癌。有些實施例中，先前的BCG療法進一步包含維持處理，其係由為期六週的膀胱內 BCG滴注法組成，每三個月一次，歷時一至三年。
有些實施例中，該個體患有復發的僅乳突狀HR-NMIBC。有些實施例中，該個體在BCG療法之後或在短缺BCG的情況下，患有復發的僅乳突狀HR-NMIBC。有些實施例中，該個體患有高分級Ta或任何T1，且沒有CIS。
有些實施例中，該個體曾進行3至6次之間的BCG誘導處理療程。有些實施例中，該個體曾進行至少1至2次、2至3次、3至4次、4至5次、或5至6次先前的BCG誘導處理療程。有些實施例中，該個體在先前的BCG療法期間，曾進行5次BCG誘導處理療程。有些實施例中，該個體曾進行至少7、8、9、10、11、12、13、14、15、或16次先前的BCG療法療程。有些實施例中，適當BCG療法之定義為誘導療程中完整6劑的最小5劑加上維持療程中3劑的2劑、或第二個誘導療程中6劑的至少2劑。有些實施例中，接受BCG療法的個體約每3個月接受內視鏡手術篩檢(活體組織檢查或TURBT)來監測疾病的演進。
有些實施例中，該個體患有BCG-無反應之HR-NMIBC。有些實施例中，BCG-無反應之HR-NMIBC之定義為儘管接受適當BCG療法仍持續患病、初期在適當BCG後達成無腫瘤狀況後的疾病復發、或繼BCG之單一誘導療程後之T1腫瘤。有些實施例中，個體在經歷排尿疼痛(排尿困難)後即察覺到BCG-無反應之HR-NMIBC。有些實施例中，個體在經歷無疼痛的血尿(無症狀顯微血尿)後即察覺到BCG-無反應之HR-NMIBC。有些實施例中，BCG-無反應之疾病之定義為在完成適當BCG療法的6個月內的復發高分級Ta或任何T1疾病、或在誘導 BCG療程後第一次疾病評估為T1高分級疾病。
有些實施例中，該個體患有經歷過BCG之HR-NMIBC。有些實施例中，經歷過BCG之HR-NMIBC之定義為儘管接受最小BCG療法仍持續患病。有些實施例中，最基本BCG療法包括適當BCG誘導療法，其定義為在有或沒有BCG 維持療程的至少一劑下，接受誘導療程最小5或6劑。有些實施例中，經歷過BCG之疾病復發之定義為在完成最基本BCG療法的12個月內復發高分級Ta或任何T1 疾病。
有些實施例中，在投予吉西他濱之前已切除膀胱癌。有些實施例中，該個體在對膀胱投予吉西他濱之前先進行TURBT。有些實施例中，在TURBT之後七天內投予吉西他濱。有些實施例中，在投予吉西他濱之前儘可能切除腫瘤，因此沒有可見的腫瘤存在。有些實施例中，在投予吉西他濱之前沒有儘可能切除腫瘤。有些實施例中，在投予吉西他濱之前沒有儘可能切除腫瘤，因此仍有殘留的腫瘤存在。有些實施例中，患者在TURBT後為T0。有些實施例中，該個體在使用吉西他濱治療的第24週及/或第48週進行TURBT。
有些實施例中，該個體曾進行TURBT，且在切除部位仍有殘留的腫瘤。有些實施例中，該個體在TURBT之後患有Ta期、或Tis癌。
有些實施例中，該個體依據CT/MR 尿道造影之盲性獨立中央審查委員會(Blinded Independent Central Review)評估，沒有侵犯到淋巴結(N+)及/或轉移(M+)。有些實施例中，該個體除了治療研究中的疾病以外，沒有其他活性的惡性病。有些實施例中，活性惡性病之定義為在過去24個月內有惡性演進或需要改變治療。
有些實施例中，該個體在從診斷出僅乳突狀HR-NMIBC復發到隨機分組期間的任何時間點沒有出現CIS。有些實施例中，該個體在診斷出僅乳突狀HR-NMIBC復發之前超過或等於12個月具有CIS病史，直到隨機分組。有些實施例中，該個體沒有出現或病史上沒有出現組織學證實的肌肉侵襲性、局部晚期、不可切除、或轉移的泌尿上皮癌，例如：T2、T3、 T4、N+、及/或M+ 疾病。
有些實施例中，該個體目前不可以在泌尿膀胱外面任何部位具有泌尿上皮癌或組織學變異。有些實施例中，若個體在隨機分組之前超過24個月接受完全腎輸尿管切除術且沒有復發證據，則其可能患有上泌尿道泌尿上皮癌(包括腎盂和輸尿管)。 B. 投藥療程
下列章節說明投藥及治療療程之各種不同態樣(實施例)，其中任一者及全部均適用於本文所說明方法。投藥及治療療程之各種不同態樣(實施例)亦適用於根據本文所說明方法使用之吉西他濱、及包含根據本發明方法所使用吉西他濱之迷你錠劑。同樣地，投藥及治療療程之各種不同態樣(實施例)亦適用於根據本文所說明方法利用膀胱內藥物遞送系統之吉西他濱、及根據本文所說明方法使用之吉西他濱組合使用膀胱內藥物遞送系統、及根據本文所說明方法使用之吉西他濱，其中吉西他濱係藉由膀胱內藥物遞送系統投藥。
本申請案在一項態樣中提供一種治療個體之膀胱癌之方法，其包括對個體的膀胱局部投予吉西他濱，其中每次吉西他濱投藥包括在吉西他濱遞送期期間，連續遞送吉西他濱至膀胱，歷時至少7天。有些實施例中，吉西他濱係呈單方療法投藥。
有些實施例中，吉西他濱之投藥係藉由膀胱內藥物遞送系統插入個體的膀胱內，其中投藥期為該裝置維持在膀胱內的時間。有些實施例中，在比整個投藥期短的遞送期期間，吉西他濱係從該裝置遞送至膀胱中的尿液。例如：有些實施例中，本文所提供方法包括三週投藥期，此期間膀胱內藥物遞送系統留在膀胱內，其中膀胱內藥物遞送系統釋出吉西他濱，歷時至少一週，但短於三週。
有些實施例中，該方法包括將包含約225 mg吉西他濱之膀胱內藥物遞送系統插入個體的膀胱內，及約7至10天後移除該膀胱內藥物遞送系統。有些實施例中，膀胱內藥物遞送系統包含約256 mg吉西他濱HCl(等效於約225 mg 吉西他濱FBE)。有些態樣中，本文提供一種治療個體的膀胱癌之方法，其包括約每3週對個體的膀胱局部投予吉西他濱，其中每次吉西他濱投藥包括在吉西他濱遞送期期間，連續遞送吉西他濱至膀胱，歷時至少7天。有些實施例中，投予約225 mg吉西他濱。有些實施例中，投予吉西他濱係包括將包含約150 mg至約300 mg、約200 mg至約250 mg、或約225 mg吉西他濱之膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內，及約三週後移除該膀胱內藥物遞送系統。有些實施例中，投予吉西他濱係包括將包含約171 mg至約342 mg、約228 mg至約285 mg、或約256 mg吉西他濱HCl之膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內，及約三週後移除該膀胱內藥物遞送系統。有些實施例中，膀胱內藥物遞送系統中之吉西他濱係呈醫藥上可接受之鹽型。有些實施例中，吉西他濱係呈吉西他濱HCl型。有些實施例中，膀胱內裝置包含約256 mg 吉西他濱HCl。
有些實施例中，遞送期包括對膀胱局部及連續遞送吉西他濱。有些實施例中，在一部份遞送期期間，吉西他濱或其活性代謝物於個體血漿中之濃度低於醫療劑量程度。
有些實施例中，約每三週對個體投予吉西他濱。有些實施例中，吉西他濱之投藥包括插入膀胱內藥物遞送系統，及約三週後移除該膀胱內藥物遞送系統。有些實施例中，該膀胱內系統在吉西他濱遞送期期間遞送吉西他濱，該期間包括約三週投藥期的至少一部份。有些實施例中，吉西他濱遞送期為至少一週。有些實施例中，吉西他濱遞送期為至少兩週。有些實施例中，吉西他濱遞送期為至少約三週。有些實施例中，吉西他濱遞送期為至少約二至約三週。有些實施例中，吉西他濱遞送期為約一週至約三週。有些實施例中，每個遞送期的吉西他濱遞送期長度相同或約相同。有些實施例中，吉西他濱遞送期期間，該個體尿液中具有有效濃度之吉西他濱。
有些實施例中，每個遞送期為約三週。 有些實施例中，每個遞送期為約14至約21天。有些實施例中，吉西他濱係歷經一段超過六週的時間期多次遞送。有些實施例中，吉西他濱係歷經一段超過12週的時間期多次遞送。 有些實施例中，吉西他濱係歷經一段超過15週的時間期多次遞送。 有些實施例中，吉西他濱係歷經一段超過18週的時間期多次遞送。有些實施例中，吉西他濱係歷經一段超過21週的時間期多次遞送。 有些實施例中，吉西他濱係歷經一段約24週的時間期多次遞送。
有些實施例中，本文提供一種治療患者之僅乳突狀高風險非肌肉侵襲性膀胱癌(HR-NMIBC)之方法，其包括(a)在八個投藥期期間，約每三週(Q3W)對個體投予約225 mg吉西他濱，歷時至少約24週，及(b)在六個投藥期期間，約每3個月(Q3M)對個體投予約225 mg吉西他濱，歷時至少約60週。有些實施例中，對個體投予約256 mg吉西他濱HCl。
有些實施例中，本文提供一種治療患者之僅乳突狀高風險非肌肉侵襲性膀胱癌(HR-NMIBC)之方法，其包括(a)在八個投藥期期間，約每三週(Q3W)對個體投予約吉西他濱，歷時至少約24週，及(b)在六個投藥期期間，約每3個月(Q3M)對個體投予約225 mg吉西他濱，歷時至少約60週。
有些實施例中，本文提供一種治療患者之僅乳突狀高風險非肌肉侵襲性膀胱癌(HR-NMIBC)之方法，其包括(a)在八個投藥期期間，約每三週(Q3W)對個體投予約256 mg吉西他濱HCl歷時，至少約24週，及(b)在六個投藥期期間，約每3個月(Q3M)對個體投予約256 mg吉西他濱HCl，歷時至少約60週。
有些實施例中，本文提供一種治療患者之僅乳突狀的復發高風險非肌肉侵襲性膀胱癌(HR-NMIBC)之方法，其包括(a)約每三週(Q3W)對個體投予約225 mg吉西他濱，歷時至少約24週，及(b)從第36週開始直到第99週，約每12週 (Q12W)對個體投予約225 mg吉西他濱。
有些實施例中，本文提供一種治療患者之僅乳突狀的復發高風險非肌肉侵襲性膀胱癌(HR-NMIBC)之方法，其包括(a)約每三週(Q3W)對個體投予約256 mg吉西他濱HCl，歷時至少約24週，及(b)從第36週開始直到第99週，約每12週 (Q12W)對個體投予約256 mg吉西他濱HCl。
有些實施例中，本文提供一種治療患者之僅乳突狀的復發高風險非肌肉侵襲性膀胱癌(HR-NMIBC)之方法，其包括(a)約每三週(Q3W)對個體投予約225 mg吉西他濱，歷時至少約24週，共8劑，及(b)從第36週開始直到第99週，約每12週(Q12W)對個體投予約225 mg吉西他濱，共10劑。
有些實施例中，本文提供一種治療患者之僅乳突狀的復發高風險非肌肉侵襲性膀胱癌(HR-NMIBC)之方法，其包括(a)約每三週(Q3W)對個體投予約256 mg吉西他濱HCl，歷時至少約24週，共8劑，及(b)從第36週開始直到第99週，約每12週 (Q12W)對個體投予約256 mg吉西他濱HCl，共10劑。
有些實施例中，吉西他濱係連續遞送至膀胱歷時約7、8、9、10、11、12、13或14天。有些實施例中，吉西他濱係連續遞送至膀胱長達21天(例如：約15、16、17、18、19、20、或21天)。有些實施例中，大多數吉西他濱係在插入膀胱內藥物遞送系統後的第一段14天內遞送到膀胱。
有些實施例中，膀胱內藥物遞送系統內的大多數吉西他濱係在第一段駐留七天中釋出。有些實施例中，膀胱內藥物遞送系統內的225 mg 吉西他濱在(插入膀胱後)第七天釋出約35%至約55%至尿液中。有些實施例中，膀胱內藥物遞送系統內的225 mg 吉西他濱在(插入膀胱後)第七天釋出約70%至尿液中。有些實施例中，膀胱內藥物遞送系統在第一段駐留七天後，依較慢速率釋出吉西他濱。有些實施例中，膀胱內藥物遞送系統內的225 mg吉西他濱在(插入膀胱後)第21天釋出約70%至約90%至尿液中。有些實施例中，在第一段七天中，膀胱內藥物遞送系統內的225 mg吉西他濱每天釋出約3%至約20%。有些實施例中，在第7天以後，尿液中之吉西他濱低於醫療劑量程度。有些實施例中，在第10天以後，尿液中之吉西他濱低於醫療劑量程度。
有些實施例中，膀胱內藥物遞送系統內的大多數吉西他濱係在第一段駐留七天中釋出。有些實施例中，膀胱內藥物遞送系統內的256 mg吉西他濱HCl在(插入膀胱後)第七天釋出約35%至約55%至尿液中。有些實施例中，膀胱內藥物遞送系統內的256 mg吉西他濱HCl在(插入膀胱後)第七天釋出約70%至尿液中。有些實施例中，膀胱內藥物遞送系統在第一段駐留七天後，依較慢速率釋出吉西他濱。有些實施例中，膀胱內藥物遞送系統內的256 mg吉西他濱HCl在(插入膀胱後)第21天釋出約70%至約90%至尿液中。有些實施例中，在第一段七天中，膀胱內藥物遞送系統內的256 mg吉西他濱HCl每天釋出約3%至約20%。有些實施例中，第7天以後，尿液中的吉西他濱低於醫療劑量程度。有些實施例中，第10天以後，尿液中的吉西他濱低於醫療劑量程度。
可能有利於對膀胱連續局部遞送吉西他濱，超過一次。例如：有些實施例中，對個體的膀胱局部遞送吉西他濱至少兩次、至少3次、至少4次、至少5次、或至少10次。有些實施例中，吉西他濱係歷經至少12週、至少15週、至少18週、至少21週、至少24週、至少27週、或至少30週的期間多次遞送。 有些實施例中，吉西他濱係歷經至少1個月、至少2個月、至少3個月、至少4個月、至少5個月、至少6個月、至少12個月、或至少18個月的期間多次遞送。例如：有些實施例中，對個體的膀胱局部遞送吉西他濱兩次、3次、4次、5次、或10次。有些實施例中，吉西他濱係歷經一個月、一個月至18個月、2個月至18個月、3個月至18個月、或一個月至6個月的期間多次遞送。
有些實施例中，吉西他濱遞送期期間，個體尿液中含有治療膀胱癌有效量之吉西他濱。有些實施例中，遞送期期間之吉西他濱尿液濃度為約1 μg/mL至約25 μg/mL、約1 μg/mL至約20 μg/mL、約1 μg/mL至約15 μg/mL、約1 μg/mL至約10 μg/mL。有些實施例中，遞送期期間之吉西他濱尿液濃度為約18.4 μg/mL。有些實施例中，遞送期期間之吉西他濱最高尿液濃度為約18.4 μg/mL。有些實施例中，遞送期期間之吉西他濱尿液濃度為約16.1 μg/mL。有些實施例中，遞送期期間之吉西他濱尿液濃度為約8.9 μg/mL。有些實施例中，遞送期期間之吉西他濱尿液濃度為約6.9 μg/mL。有些實施例中，尿液濃度為至少4-5 μg/mL歷時至少一週。有些實施例中，尿液濃度在膀胱內藥物遞送系統插入個體的膀胱內第2天達到最高峰。有些實施例中，尿液濃度在膀胱內藥物遞送系統插入個體的膀胱內第4天達到最高峰。有些實施例中，遞送期過程中，吉西他濱尿液濃度在約4 μg/mL至約40 μg/mL之範圍內。有些實施例中，約七天期間的吉西他濱尿液濃度在約4 μg/mL至約40 μg/mL之範圍內。有些實施例中，遞送期短於三週。有些實施例中，遞送期為一至三週。有些實施例中，遞送期為一至兩週。有些實施例中，投予吉西他濱係包括將包含吉西他濱之膀胱內藥物遞送系統插入個體的膀胱內，及約三週後移除該膀胱內藥物遞送系統。有些實施例中，遞送期期間，個體血漿中之吉西他濱或其活性代謝物濃度係低於醫療劑量程度。有些實施例中，遞送吉西他濱時，連續遞送期期間個體之尿液中吉西他濱對血漿中吉西他濱之比值大於約500：1。有些實施例中，吉西他濱之主要代謝物為2’,2’ 二氟去氧尿苷(dFdU)。有些實施例中，當遞送吉西他濱時，dFdU之血漿濃度低於0.3 µg/mL。有些實施例中，當遞送吉西他濱時，dFdU之血漿濃度低於0.2 µg/mL。有些實施例中，當遞送吉西他濱時，dFdU之血漿濃度低於0.1 µg/mL。有些實施例中，當遞送吉西他濱時，dFdU之血漿濃度為0.1至0.3 µg/mL之間。
有些實施例中，該方法包括在誘導期期間，每三週或約每三週對個體的膀胱局部投予吉西他濱。有些實施例中，投藥療程包括繼誘導期之後之維持期。有些實施例中，維持期包括繼誘導期之後，約每三個月對個體的膀胱局部投予有效量之吉西他濱。有些實施例中，在每一個約三週期間，投予約225 mg吉西他濱。有些實施例中，投予吉西他濱係包括將包含約150 mg至約300 mg、約200 mg至約250 mg、或約225 mg吉西他濱之膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內，及約三週後移除該膀胱內藥物遞送系統。有些實施例中，投予吉西他濱係包括將包含約171 mg至約342 mg、約228 mg至約285 mg、或約256 mg吉西他濱HCl之膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內，及約三週後移除該膀胱內藥物遞送系統。有些實施例中，該膀胱內藥物遞送系統包含約256 mg吉西他濱HCl。
有些實施例中，該方法包括在第一期期間，每三週或約每三週對個體的膀胱局部投予吉西他濱。有些實施例中，投藥療程包括繼第一期之後的第二期。有些實施例中，第二期包括繼第一期之後，約每三個月對個體的膀胱局部投予有效量之吉西他濱。有些實施例中，在每一個約三週期間，投予約225 mg吉西他濱。有些實施例中，投予吉西他濱係包括將包含約150 mg至約300 mg、約200 mg至約250 mg、或約225 mg吉西他濱之膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內，及約三週後移除該膀胱內藥物遞送系統。有些實施例中，投予吉西他濱係包括將包含約171 mg至約342 mg、約228 mg至約285 mg、或約256 mg吉西他濱HCl之膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內，及約三週後移除該膀胱內藥物遞送系統。有些實施例中，膀胱內藥物遞送系統包含約256 mg吉西他濱HCl。
有些實施例中，誘導期時間長為或為約12至30週之間。有些實施例中，誘導期時間長為約12週。有些實施例中，誘導期時間長為約15週。有些實施例中，誘導期時間長為約18週。有些實施例中，誘導期時間長為至少21週。有些實施例中，誘導期時間長為約24週。
有些實施例中，第一期時間長為或為約12至30週之間。有些實施例中，第一期時間長為約12週。有些實施例中，第一期時間長為約15週。有些實施例中，第一期時間長為約18週。有些實施例中，第一期時間長為至少21週。有些實施例中，第一期時間長為約24週。
有些實施例中，誘導期包括多次連續投予吉西他濱，沒有中斷。有些實施例中，誘導期包括至少2次、至少3次、至少4次、至少5次、至少6次、至少7、或8連續投藥，沒有停藥期。有些實施例中，每次投藥包括將包含約150 mg至約300 mg、約200 mg至約250 mg、或約225 mg吉西他濱之膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內，及約三週後移除該膀胱內藥物遞送系統。有些實施例中，投予吉西他濱係包括將包含約171 mg至約342 mg、約228 mg至約285 mg、或約256 mg吉西他濱HCl之膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內，及約三週後移除該膀胱內藥物遞送系統。有些實施例中，該膀胱內藥物遞送系統包含約256 mg吉西他濱HCl。有些實施例中，在誘導期期間，連續遞送吉西他濱。有些實施例中，誘導期在維持期之前。有些實施例中，總共長達24週結束時在第24週移除該膀胱內藥物遞送系統。
有些實施例中，第一期包括多次連續投予吉西他濱，沒有中斷。有些實施例中，第一期包括至少2次、至少3次、至少4次、至少5次、至少6次、至少7、或8連續投藥，沒有停藥期。有些實施例中，每次投藥包括將包含約150 mg至約300 mg、約200 mg至約250 mg、或約225 mg吉西他濱之膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內，及約三週後移除該膀胱內藥物遞送系統。有些實施例中，投予吉西他濱係包括將包含約171 mg至約342 mg、約228 mg至約285 mg、或約256 mg吉西他濱HCl之膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內，及約三週後移除該膀胱內藥物遞送系統。有些實施例中，該膀胱內藥物遞送系統包含約256 mg吉西他濱HCl。有些實施例中，在第一期期間，連續遞送吉西他濱。有些實施例中，第一期在第二期之前。有些實施例中，總共長達24週結束時在第24週移除該膀胱內藥物遞送系統。
有些態樣中，本文說明一種為對BCG療法無反應或經歷過BCG療法之患者治療復發HR-NMIBC之方法，其包括：約每三週(Q3W)一次，將包含約225 mg吉西他濱之膀胱內藥物遞送系統插入個體的膀胱內，自開始治療後共歷時長達24週，其中每個膀胱內藥物遞送系統係在插入膀胱內後約三週從膀胱移除，及其中在插入另一個膀胱內藥物遞送系統之前先移除各膀胱內藥物遞送系統。 有些實施例中，總共長達24週結束時在第24週移除該膀胱內藥物遞送系統。有些實施例中，該個體患有僅乳突狀HR-NMIBC。有些態樣中，本文說明一種為對BCG療法無反應或經歷過BCG療法之患者治療僅乳突狀HR-NMIBC之方法，其包括：約每三週(Q3W)一次，將包含約225 mg吉西他濱之膀胱內藥物遞送系統插入個體的膀胱內，自開始治療後共歷時長達24週，然後在第一段24週治療之後，再約每12週(Q12W)一次，將包含約225 mg吉西他濱之膀胱內藥物遞送系統插入個體的膀胱內，額外歷時長達6個月，其中每個膀胱內藥物遞送系統係在插入膀胱內後約三週從膀胱移除，及其中在插入另一個膀胱內藥物遞送系統之前先移除各膀胱內藥物遞送系統。有些實施例中，膀胱內藥物遞送系統包含約256 mg吉西他濱HCl。
有些態樣中，本文說明一種治療個體之復發的BCG-無反應或經歷過BCG之HR-NMIBC之方法，其包括：約每三週(Q3W)一次，將包含約225 mg吉西他濱之膀胱內藥物遞送系統插入個體的膀胱內，自開始治療後共歷時長達24週，然後在第一段24週治療之後，再約每12週(Q12W)一次，將包含約225 mg吉西他濱之膀胱內藥物遞送系統插入個體的膀胱內，額外歷時長達75週，其中每個膀胱內藥物遞送系統係在插入膀胱內後約三週從膀胱移除，及其中在插入另一個膀胱內藥物遞送系統之前先移除各膀胱內藥物遞送系統。有些實施例中，膀胱內藥物遞送系統包含約256 mg吉西他濱HCl。
有些實施例中，該方法包括在第一期期間，對個體的膀胱投予複數個膀胱內藥物遞送系統。有些實施例中，在第一期期間投予該等複數個膀胱內藥物遞送系統包括吉西他濱的兩個或更多個三週投藥週期，其包括(i)約每三週一次(Q3W)，將該等複數個膀胱內藥物遞送系統其中之一插入膀胱內；及(ii)在插入後約三週，從膀胱移除該膀胱內藥物遞送系統；其中吉西他濱投藥週期之步驟(i)及(ii)中每個吉西他濱之投藥週期係使用該等複數個膀胱內藥物遞送系統中新的膀胱內藥物遞送系統重覆進行，歷時長達約24週。有些實施例中，第一期始於第0週插入膀胱內藥物遞送系統，及結束於約第24週移除該膀胱內藥物遞送系統。有些實施例中，步驟(i)及(ii)係執行八次。有些實施例中，步驟(i)及(ii)在第一期中執行八次。有些實施例中，步驟(i)及(ii)在誘導期中執行八次。有些實施例中，該方法包括第一期，其包含八劑吉西他濱，每一劑包括對膀胱投予包含約225 mg吉西他濱之膀胱內藥物遞送系統。有些實施例中，膀胱內藥物遞送系統包含約256 mg吉西他濱HCl。
有些實施例中，維持期接在誘導期之後。有些實施例中，維持期包括週期性投予吉西他濱，每次投藥之間為停藥期。有些實施例中，誘導期與維持期之間為停藥期。有些實施例中，維持期之前的停藥期為約1個月、約2個月、約3個月、約4個月、或約5個月。有些實施例中，維持期中投藥之間的停藥期為約1個月、約2個月、約3個月、約4個月、約5個月、或約6個月。有些實施例中，維持期包括每季投予吉西他濱，諸如：約每三個月。有些實施例中，維持期始於開始治療後約第36週。有些實施例中，維持期結束於開始治療後約第99週。
有些實施例中，第二期接在第一期之後。有些實施例中，第二期包括週期性投予吉西他濱，每次投藥之間為停藥期。有些實施例中，第一期與第二期之間有停藥期。有些實施例中，第二期之前的停藥期為約1個月、約2個月、約3個月、約4個月、或約5個月。有些實施例中，第二期中投藥之間的停藥期為約1個月、約2個月、約3個月、約4個月、約5個月、或約6個月。有些實施例中，第二期包括每季投予吉西他濱，諸如：約每三個月。有些實施例中，第二期始於開始治療後約第36週。有些實施例中，第二期結束於開始治療後約第99週。
有些實施例中，維持期持續至少6個月、至少12個月、至少18個月、或至少2年。有些實施例中，維持期持續約12個月或約18個月。有些實施例中，包括誘導期及維持期之吉西他濱總治療期為約兩年。有些實施例中，包括誘導期及維持期之吉西他濱總治療期包含14劑吉西他濱，每一劑包括對膀胱投予包含約225 mg吉西他濱之膀胱內藥物遞送系統。有些實施例中，包括誘導期及維持期之吉西他濱總治療期包含14劑吉西他濱，每一劑包括對膀胱投予包含約256 mg 吉西他濱HCl之膀胱內藥物遞送系統。
有些實施例中，第二期持續至少6個月、至少12個月、至少18個月、或至少2年。有些實施例中，第二期持續約12個月或約18個月。有些實施例中，包括第一期及第二期之吉西他濱總治療期為約兩年。有些實施例中，包括第一期及第二期之吉西他濱總治療期包含14劑吉西他濱，每一劑包括對膀胱投予包含約225 mg吉西他濱之膀胱內藥物遞送系統。有些實施例中，包括第一期及第二期之吉西他濱總治療期包含14劑吉西他濱，每一劑包括投對膀胱投予包含約256 mg 吉西他濱HCl之膀胱內藥物遞送系統。有些實施例中，第二期包括在第36週開始的Q12W之吉西他濱投藥，直到第99週(第2年)，其中在第96週最後一次插入膀胱內藥物遞送系統，及在第99週移除。
有些態樣中，本文提供一種治療個體的膀胱癌之方法，其包括i)在誘導期期間，約每三週對個體的膀胱局部投予吉西他濱，歷時約至少9週、至少15週、至少18週、至少21週、或約24週；ii)繼誘導期之後的維持期期間，約每三個月對個體的膀胱局部投予有效量之吉西他濱；其中在吉西他濱遞送期期間，每次投予吉西他濱包括連續遞送吉西他濱至膀胱，歷時至少7天。有些實施例中，投予約225 mg吉西他濱。有些實施例中，投予吉西他濱係包括將包含約150 mg至約300 mg、約200 mg至約250 mg、或約225 mg吉西他濱之膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內，及約三週後移除該膀胱內藥物遞送系統。有些實施例中，投予吉西他濱係包括將包含約171 mg至約342 mg、約228 mg至約285 mg、或約256 mg吉西他濱HCl之膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內，及約三週後移除該膀胱內藥物遞送系統。有些實施例中，膀胱內藥物遞送系統包含約256 mg吉西他濱HCl。
有些態樣中，本文提供一種治療個體的膀胱癌之方法，其包括i) 在第一期期間，約每三週對個體的膀胱局部投予吉西他濱，歷時約至少9週、至少15週、至少18週、至少21週、或約24週；ii)繼第一期之後的第二期期間，約每三個月對個體的膀胱局部投予有效量之吉西他濱；其中在吉西他濱遞送期期間，每次投予吉西他濱包括連續遞送吉西他濱至膀胱，歷時至少7天。有些實施例中，投予約225 mg吉西他濱。有些實施例中，投予吉西他濱係包括將包含約150 mg至約300 mg、約200 mg至約250 mg、或約225 mg吉西他濱之膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內，及約三週後移除該膀胱內藥物遞送系統。有些實施例中，投予吉西他濱係包括將包含約171 mg至約342 mg、約228 mg至約285 mg、或約256 mg吉西他濱HCl之膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內，及約三週後移除該膀胱內藥物遞送系統。有些實施例中，膀胱內藥物遞送系統包含約256 mg吉西他濱HCl。
有些實施例中，該方法包括(i)將膀胱內藥物遞送系統置入個體的膀胱內，其中膀胱內藥物遞送系統留置於膀胱中歷時約三週(例如：14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27或28天)，及其中吉西他濱係連續遞送至膀胱歷時至少七天。有些實施例中，本文提供一種治療個體的膀胱癌之方法，其包括(i)將膀胱內藥物遞送系統置入個體的膀胱內，其中膀胱內藥物遞送系統留置於膀胱中歷時約三週(例如：14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27或28天)，及其中膀胱內藥物遞送系統被動遞送吉西他濱。有些實施例中，本文提供一種治療個體的膀胱癌之方法，其包括(i)於第0天，將第一個膀胱內藥物遞送系統置入個體的膀胱內，(ii)約3週 (例如：14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27或28天)後，移除該第一個膀胱內藥物遞送系統，(iii) 在移除該第一個膀胱內藥物遞送系統的同一天，將第二個膀胱內藥物遞送系統置入個體的膀胱內，及(iv)三週或約三週後，移除該第二個膀胱內藥物遞送系統。有些實施例中，膀胱內藥物遞送系統包含約225 mg吉西他濱。有些實施例中，膀胱內藥物遞送系統包含約256 mg吉西他濱HCl。有些實施例中，後續的膀胱內藥物遞送系統係在移除前一個膀胱內藥物遞送系統的同一天插入。有些實施例中，後續的膀胱內藥物遞送系統係在移除前一個膀胱內藥物遞送系統的1小時內、2小時內、3小時內、4小時內或5小時內插入。有些實施例中，後續膀胱內藥物遞送系統之插入與前一個膀胱內藥物遞送系統之移除不在同一天。有些實施例中，後續的膀胱內藥物遞送系統係在移除前一個膀胱內藥物遞送系統的1天內、2天內、3天內、4天內、5天內、6天內、或7天內插入。
有些實施例中，該方法包括(i)將膀胱內藥物遞送系統置入個體的膀胱內，其中膀胱內藥物遞送系統留置於膀胱中歷時約三週(例如：14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27或28天)，及其中吉西他濱係連續遞送至膀胱歷時至少7天。有些實施例中，本文提供一種治療個體的膀胱癌之方法，其包括(i)使用留置導尿管，經尿道配置膀胱內藥物遞送系統進入個體的膀胱內，其中膀胱內藥物遞送系統留置於膀胱中歷時約三週(例如：14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27或28天)及其中膀胱內藥物遞送系統被動遞送吉西他濱。有些實施例中，本文提供一種治療個體的膀胱癌之方法，其包括(i)於第0天，使用留置導尿管，經尿道配置第一個膀胱內藥物遞送系統進入個體的膀胱內，(ii)在約三週(例如：14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27或28天)後，使用膀胱鏡，移除該第一個膀胱內藥物遞送系統，(iii)在移除該第一個膀胱內藥物遞送系統的同一天，使用留置導尿管，經尿道配置第二個膀胱內藥物遞送系統進入個體的膀胱內，及(iv)在三週或約三週後，使用膀胱鏡，移除該第二個膀胱內藥物遞送系統。
有些實施例中，吉西他濱係藉由包括含有約225 mg吉西他濱之膀胱內裝置之膀胱內藥物遞送系統投予至個體的膀胱。有些實施例中，膀胱內藥物遞送系統包含約256 mg吉西他濱HCl。有些實施例中，膀胱內遞送裝置包含界定儲槽的外罩；包含在儲槽內的第一個單元(迷你錠劑)，該第一個單元(迷你錠劑)包含抗代謝物；及包含在儲槽內的第二個單元(迷你錠劑)，其位置不同於第一個單元 (迷你錠劑)，其中第二個單元(迷你錠劑)包含於活體內促進抗代謝物從外罩釋出的功能劑。有些實施例中，膀胱內裝置包含外罩，其包含且以控制方式釋出吉西他濱，且在組態用於讓膀胱內裝置留存在個體的膀胱中之保留形狀與讓膀胱內裝置由個體的尿道通過之配置形狀之間彈性變形。
有些實施例中，膀胱內裝置包含組態用於插入膀胱內之外罩及包含吉西他濱之劑型，其中該外罩容納該劑型，且其組態用於釋出治療高風險非肌肉侵襲性膀胱癌有效量之吉西他濱。有些實施例中，膀胱內裝置包含界定儲槽的外罩、包含在含有吉西他濱之儲槽內的第一個單元、及包含於活體內促進吉西他濱從外罩釋出之第二個單元(迷你錠劑)。有些實施例中，該促進釋出之製劑為尿素。有些實施例中，膀胱內裝置包含約150 mg至約300 mg、約200 mg至約250 mg、或約225 mg 吉西他濱。有些實施例中，膀胱內裝置包含約171 mg至約342 mg、約228 mg至約285 mg、或約256 mg吉西他濱HCl。有些實施例中，膀胱內藥物遞送系統包含約256 mg吉西他濱HCl。
有些實施例中，膀胱內藥物遞送系統釋出吉西他濱之速率為約0.5 mg/天至約50 mg/天、約1 mg/天至約40 mg/天、約3 mg/天至約30 mg/天、約5 mg/天至約20 mg/天、約10 mg/天至約40 mg/天、或約1 mg/天至約15 mg/天。有些實施例中，膀胱內藥物遞送系統釋出吉西他濱之速率為約0.5 mg/天至約50 mg/天、約1 mg/天至約40 mg/天、約3 mg/天至約30 mg/天、約5 mg/天至約20 mg/天、約10 mg/天至約40 mg/天、或約1 mg/天至約15 mg/天。有些實施例中，膀胱內裝置在組態用於讓膀胱內裝置留存在個體的膀胱中之保留形狀與讓膀胱內裝置由個體的尿道通過之配置形狀之間彈性變形。有些實施例中，保留形狀為蝴蝶餅形狀或雙橢圓形狀。有些實施例中，配置形狀適合透過導尿管配置。有些實施例中，膀胱內裝置可以使用膀胱鏡及鉗子取回。有些實施例中，在誘導期期間，約每三週對膀胱投予吉西他濱，然後在之後的維持期間每三個月投藥。有些實施例中，在第一期期間，約每三週對膀胱投予吉西他濱，然後在之後的第二期期間每三個月投藥。
有些實施例中，本文提供一種治療罹患僅乳突狀高風險非肌肉侵襲性膀胱癌之個體之方法，其包括對個體的膀胱局部投予吉西他濱，其中每次吉西他濱投藥包括在吉西他濱遞送期期間，連續遞送吉西他濱至膀胱，歷時至少七天。有些實施例中，約每三週對膀胱投予吉西他濱，歷時長達第一段六個月，及之後每三個月投藥。有些實施例中，約每三週對膀胱投予吉西他濱，歷時第一段21週，及之後每三個月投藥，共歷時約2年。有些實施例中，約每三週對膀胱投予吉西他濱，歷時第一段24週，及之後每三個月投藥，共歷時約2年。有些實施例中，每個投藥期間投予約225 mg吉西他濱。有些實施例中，投予約256 mg吉西他濱HCl。有些實施例中，該個體患有BCG-無反應之僅乳突狀非肌肉侵襲性膀胱癌。有些實施例中，該個體已拒絕或不符合資格接受根除性膀胱切除術。
有些實施例中，該治療罹患僅乳突狀高風險非肌肉侵襲性膀胱癌之個體之方法包括誘導期及維持期。有些實施例中，誘導期包括對膀胱局部投予吉西他濱許多次，沒有中斷。有些實施例中，每次吉西他濱投藥包含至少七天之吉西他濱遞送期，此期間讓醫療有效量之吉西他濱釋入膀胱內。有些實施例中，投予吉西他濱係包括插入包含吉西他濱之膀胱內藥物遞送系統，及約三週後移除該膀胱內藥物遞送系統。有些實施例中，吉西他濱遞送期短於三週。例如：有些實施例中，誘導期包括每三週對膀胱投予吉西他濱，沒有中斷，其中對膀胱遞送吉西他濱歷時二至三週。有些實施例中，誘導期包括每三週對膀胱投予吉西他濱，沒有中斷，其中對膀胱遞送吉西他濱，歷時一至三週。有些實施例中，在誘導期期間，對膀胱投予吉西他濱連續八次，沒有中斷。有些實施例中，在第一期期間，對膀胱投予吉西他濱八次，沒有中斷，共歷時約24週。有些實施例中，遞送至膀胱之吉西他濱係從膀胱內藥物遞送系統釋出。有些實施例中，誘導期為約六個月，諸如：約24週。有些實施例中，在誘導期期間，約每三週投予吉西他濱，歷時約24週。有些實施例中，每個投藥期間，投予約225 mg 吉西他濱。有些實施例中，該個體患有BCG-無反應之僅乳突狀非肌肉侵襲性膀胱癌。有些實施例中，該個體已拒絕或不符合資格接受根除性膀胱切除術。
有些實施例中，該治療罹患僅乳突狀高風險非肌肉侵襲性膀胱癌之個體之方法包括第一期及第二期。有些實施例中，第一期包括對膀胱局部投予吉西他濱許多次，沒有中斷。有些實施例中，每次投予吉西他濱包含至少七天之吉西他濱遞送期，此期間讓醫療有效量之吉西他濱釋入膀胱內。有些實施例中，投予吉西他濱係包括插入包含吉西他濱之膀胱內藥物遞送系統，及約三週後移除該膀胱內藥物遞送系統。有些實施例中，吉西他濱遞送期短於三週。例如：有些實施例中，第一期包括每三週對膀胱投予吉西他濱，沒有中斷，其中對膀胱遞送吉西他濱，歷時二至三週。有些實施例中，第一期包括每三週對膀胱投予吉西他濱，沒有中斷，其中對膀胱遞送吉西他，濱歷時一至三週。有些實施例中，在第一期期間，對膀胱投予吉西他濱連續八次，沒有中斷。有些實施例中，在第一期期間，對膀胱投予吉西他濱八次，沒有中斷，共歷時約24週。有些實施例中，遞送至膀胱之吉西他濱係從膀胱內藥物遞送系統釋出。有些實施例中，第一期為約六個月，諸如：約24週。有些實施例中，在第一期期間，約每三週投予吉西他濱，歷時約24週。有些實施例中，每個投藥期間投予約225 mg 吉西他濱。有些實施例中，吉西他濱係呈游離鹼等效物(FBE)投予。有些實施例中，吉西他濱FBE為吉西他濱之醫藥上可接受之鹽。有些實施例中，吉西他濱FBE為吉西他濱鹽酸鹽(HCl)。有些實施例中，在每個投藥期間，對個體投予約256 mg吉西他濱HCl。有些實施例中，該個體患有BCG-無反應之僅乳突狀非肌肉侵襲性膀胱癌。有些實施例中，該個體已拒絕或不符合資格接受根除性膀胱切除術。
有些實施例中，誘導期包括於第0、3、6、9、12、15、18、及21週投予吉西他濱。有些實施例中，誘導期包括於第0、3、6、9、12、15、18、及21週插入包含吉西他濱之膀胱內藥物遞送系統，及於約3週後的第3、6、9、12、15、18、21、及24週移除各膀胱內藥物遞送系統。有些實施例中，誘導期包括於第0週將第一個包含吉西他濱之膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內及於第3週移除該第一個膀胱內藥物遞送系統，於第3週將第二個包含吉西他濱之膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內及於第6週移除該第二個膀胱內藥物遞送系統，於第6週將第三個包含吉西他濱之膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內及於第9週移除該第三個膀胱內藥物遞送系統，於第9週將第四個包含吉西他濱之膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內及於第12週移除該膀胱內藥物遞送系統裝置，於第12週將第五個包含吉西他濱之膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內及於第15週移除該第五個膀胱內藥物遞送系統，於第15週將第六個包含吉西他濱之膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內及於第18週移除該第六個膀胱內藥物遞送系統，於第18週將第七個包含吉西他濱之膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內及於第21週移除該第七個膀胱內藥物遞送系統，於第21週將第八個包含吉西他濱之膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內及於第24週移除該第八個膀胱內藥物遞送系統。有些實施例中，膀胱內藥物遞送系統包含約150 mg至約300 mg、約200 mg至約250 mg、或約225 mg 吉西他濱。有些實施例中，膀胱內藥物遞送系統包含約150 mg至約300 mg、約200 mg至約250 mg、或約225 mg 吉西他濱。有些實施例中，膀胱內藥物遞送系統包含約171 mg至約342 mg、約228 mg至約285 mg、或約256 mg吉西他濱HCl。有些實施例中，膀胱內藥物遞送系統包含約256 mg 吉西他濱HCl。有些實施例中，膀胱內藥物遞送系統留置於膀胱中，歷時約三週。有些實施例中，該個體患有BCG-無反應之非肌肉侵襲性膀胱癌。有些實施例中，該個體已拒絕或不符合資格接受根除性膀胱切除術。
有些實施例中，第一期包括於第0、3、6、9、12、15、18、及21週投予吉西他濱。有些實施例中，第一期包括於第0、3、6、9、12、15、18、及21週插入包含吉西他濱之膀胱內藥物遞送系統及於約三週後的第3、6、9、12、15、18、21、及24週移除各膀胱內藥物遞送系統。有些實施例中，在插入新的膀胱內藥物遞送系統之前先移除該膀胱內藥物遞送系統，因此膀胱內不會同時有兩個膀胱內藥物遞送系統。
有些實施例中，第一期包括於第0週將第一個包含吉西他濱之膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內及於第3週移除該第一個膀胱內藥物遞送系統，於第3週將第二個包含吉西他濱之膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內及於第6週移除該第二個膀胱內藥物遞送系統，於第6週將第三個包含吉西他濱之膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內及於第9週移除該第三個膀胱內藥物遞送系統，於第9週將第四個包含吉西他濱之膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內及於第12週移除該第四個膀胱內藥物遞送系統裝置，於第12週將第五個包含吉西他濱之膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內及於第15週移除該第五個膀胱內藥物遞送系統，於第15週將第六個包含吉西他濱之膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內及於第18週移除該第六個膀胱內藥物遞送系統，於第18週將第七個包含吉西他濱之膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內及於第21週移除該第七個膀胱內藥物遞送系統，於第21週將第八個包含吉西他濱之膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內及於第24週移除該第八個膀胱內藥物遞送系統。有些實施例中，膀胱內藥物遞送系統包含約225 mg 吉西他濱。有些實施例中，膀胱內藥物遞送系統包含約256 mg吉西他濱HCl。有些實施例中，該個體患有BCG-無反應之非肌肉侵襲性膀胱癌。有些實施例中，該個體已拒絕或不符合資格接受根除性膀胱切除術。
有些實施例中，膀胱內藥物遞送系統留置於膀胱中歷時約三週。有些實施例中，膀胱內藥物遞送系統留置於膀胱中歷時約14天至約28天。有些實施例中，膀胱內藥物遞送系統留置於膀胱中歷時約7至約10天。
有些實施例中，維持期接在誘導期之後。有些實施例中，在誘導期與維持期之間有一個停藥期，此期間不投予吉西他濱。有些實施例中，停藥期為約三至約五個月。有些實施例中，停藥期為約12週。 有些實施例中，吉西他濱在維持期之投藥頻率低於誘導期。有些實施例中，維持期包括停藥期，此期間不對個體的膀胱遞送吉西他濱。有些實施例中，維持期包括每季或約每三個月對個體的膀胱遞送吉西他濱。有些實施例中，膀胱內藥物遞送系統包含約150 mg至約300 mg、約200 mg至約250 mg、或約225 mg吉西他濱。有些實施例中，膀胱內藥物遞送系統包含約171 mg至約342 mg、約228 mg至約285 mg、或約256 mg吉西他濱HCl。有些實施例中，膀胱內藥物遞送系統包含約256 mg吉西他濱HCl。有些實施例中，該個體患有BCG-無反應之僅乳突狀非肌肉侵襲性膀胱癌。有些實施例中，該個體已拒絕或不符合資格接受根除性膀胱切除術。
有些實施例中，第二期在第一期之後。有些實施例中，第一期與第二期之間有停藥期，此期間不投予吉西他濱。有些實施例中，停藥期為約三至約五個月。有些實施例中，停藥期為約12週。有些實施例中，第二期的吉西他濱投藥頻率低於第一期。有些實施例中，第二期包括停藥期，此期間不對個體的膀胱遞送吉西他濱。有些實施例中，第二期包括每季或約每三個月對個體的膀胱遞送吉西他濱。有些實施例中，膀胱內藥物遞送系統包含225 mg吉西他濱。有些實施例中，該個體患有BCG-無反應之僅乳突狀非肌肉侵襲性膀胱癌。有些實施例中，該個體已拒絕或不符合資格接受根除性膀胱切除術。
有些實施例中，維持期包括約每三個月，將包含吉西他濱之膀胱內藥物遞送系統插入個體的膀胱內。有些實施例中，膀胱內藥物遞送系統留置於膀胱中歷時約三週。有些實施例中，膀胱內藥物遞送系統包含約150 mg至約300 mg、約200 mg至約250 mg、或約225 mg吉西他濱。有些實施例中，膀胱內藥物遞送系統包含約171 mg至約342 mg、約228 mg至約285 mg、或約256 mg吉西他濱HCl。有些實施例中，在維持期期間，對膀胱投予吉西他濱六次，歷經約63週的過程。有些實施例中，維持期包括在投藥時程的第36、48、60、72、84、及96週對個體的膀胱投予吉西他濱。有些實施例中，維持期包括在投藥時程的第36、48、60、72、84、及96週對個體的膀胱插入包含吉西他濱之膀胱內藥物遞送系統，及在約三週駐留期後的第39、51、63、75、87、及99週移除該膀胱內藥物遞送系統。有些實施例中，該個體患有BCG-無反應之非肌肉侵襲性膀胱癌。有些實施例中，該個體已拒絕或不符合資格接受根除性膀胱切除術。
有些實施例中，第二期包括約每三個月，將包含吉西他濱之膀胱內藥物遞送系統插入個體的膀胱內。有些實施例中，膀胱內藥物遞送系統留置於膀胱中，歷時約三週。有些實施例中，膀胱內藥物遞送系統包含約225 mg吉西他濱。有些實施例中，吉西他濱係呈游離鹼等效物(FBE)投予。有些實施例中，吉西他濱FBE為吉西他濱之醫藥上可接受之鹽。有些實施例中，吉西他濱FBE為吉西他濱鹽酸鹽(HCl)。有些實施例中，對個體投予約256 mg吉西他濱HCl。有些實施例中，在第二期期間，對膀胱投予吉西他濱六次，歷經約63週的過程。有些實施例中，第二期包括在投藥時程的第36、48、60、72、84、及96週對個體的膀胱投予吉西他濱。有些實施例中，第二期包括在投藥時程的第36、48、60、72、84、及96週將包含吉西他濱之膀胱內藥物遞送系統插入個體的膀胱，及在約三週駐留期後的第39、51、63、75、87、及99週移除該膀胱內藥物遞送系統。有些實施例中，該個體患有BCG-無反應之非肌肉侵襲性膀胱癌。有些實施例中，該個體已拒絕或不符合資格接受根除性膀胱切除術。
本文亦提供一種治療個體之僅乳突狀高風險非肌肉侵襲性膀胱癌之方法，其包括約每12週，諸如：每季，對個體的膀胱局部投予吉西他濱。有些實施例中，每次吉西他濱投藥歷時約三週。有些實施例中，每次投予吉西他濱包括至少七天的吉西他濱遞送期，此期間讓醫療有效量之吉西他濱釋入膀胱內。有些實施例中，投予吉西他濱係包括插入包含吉西他濱之膀胱內藥物遞送系統，及約三週後移除該膀胱內藥物遞送系統。有些實施例中，約每12週投予吉西他濱，歷時至少六個月。有些實施例中，約每12週投予吉西他濱，歷時至少一年。有些實施例中，約每12週投予吉西他濱，歷時約18個月。有些實施例中，每個投藥期間投予約225 mg吉西他濱。有些實施例中，該個體患有BCG-無反應之僅乳突狀非肌肉侵襲性膀胱癌。有些實施例中，該個體已拒絕或不符合資格接受根除性膀胱切除術。
本文亦提供一種治療個體之僅乳突狀高風險非肌肉侵襲性膀胱癌，其包括至少21週之投藥時程，其包括約每三週對膀胱局部投予約225 mg吉西他濱。有些實施例中，約每三週投予約225 mg 吉西他濱包括由膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內，及約三週後移除該膀胱內藥物遞送系統，其中膀胱內藥物遞送系統包含約150 mg至約300 mg、約200 mg至約250 mg、或約225 mg吉西他濱。有些實施例中，約每三週投予約225 mg 吉西他濱包括由膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內，及約三週後移除該膀胱內藥物遞送系統，其中膀胱內藥物遞送系統包含約171 mg至約342 mg、約228 mg至約285 mg、或約256 mg吉西他濱HCl。有些實施例中，在吉西他濱遞送期期間，膀胱內藥物遞送系統連續遞送吉西他濱至膀胱。有些實施例中，吉西他濱遞送期為至少7天。有些實施例中，吉西他濱遞送期為約三週或更短。有些實施例中，吉西他濱遞送期為至少一週或至少兩週。有些實施例中，吉西他濱遞送期為約一至約兩週。有些實施例中，對個體遞送低於225 mg吉西他濱。有些實施例中，膀胱內藥物遞送系統包含之吉西他濱並未全部釋入膀胱內。有些實施例中，該個體患有BCG-無反應之僅乳突狀非肌肉侵襲性膀胱癌。有些實施例中，該個體已拒絕或不符合資格接受根除性膀胱切除術。
有些實施例中，本文提供一種治療個體之高風險非肌肉侵襲性膀胱癌之方法，其包括將包含約150 mg至約300 mg、約200 mg至約250 mg、或約225 mg吉西他濱之膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內及約三週後移除該膀胱內藥物遞送系統，其中在移除該膀胱內藥物遞送系統的當天，由新的包含225 mg吉西他濱之膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內。有些實施例中，本文提供一種治療個體之高風險非肌肉侵襲性膀胱癌之方法，其包括將包含約171 mg至約342 mg、約228 mg至約285 mg、或約256 mg吉西他濱HCl之膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內及約三週後移除該膀胱內藥物遞送系統，其中在移除該膀胱內藥物遞送系統的當天，由新的包含256 mg吉西他濱HCl之膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內。有些實施例中，膀胱內藥物遞送系統之插入及移除係連續進行八次，沒有中斷。例如：有些實施例中，於第0、3、6、9、12、15、18、及21週插入膀胱內藥物遞送系統，及於第3、6、9、12、15、18、21、及24週移除該膀胱內藥物遞送系統。有些實施例中，該個體患有BCG-無反應之僅乳突狀非肌肉侵襲性膀胱癌。有些實施例中，該個體已拒絕或不符合資格接受根除性膀胱切除術。
有些實施例中，該方法包括於第0、3、6、9、12、15、18、21、36、48、60、72、84、及96週投予吉西他濱。有些實施例中，該方法包括於第0週將第一個包含吉西他濱之膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內及於第3週移除該第一個膀胱內藥物遞送系統，於第3週將第二個包含吉西他濱之膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內及於第6週移除該第二個膀胱內藥物遞送系統，於第6週將第三個包含吉西他濱之膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內及於第9週移除該第三個膀胱內藥物遞送系統，於第9週將第四個包含吉西他濱之膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內及於第12週移除該膀胱內藥物遞送系統裝置，於第12週將第五個包含吉西他濱之膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內及於第15週移除該第五個膀胱內藥物遞送系統，於第15週將第六個包含吉西他濱之膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內及於第18週移除該第六個膀胱內藥物遞送系統 ，於第18週將第七個包含吉西他濱之膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內及於第21週移除該第七個膀胱內藥物遞送系統，於第21週插入第八個膀胱內藥物遞送系統及於第24週移除該第八個膀胱內藥物遞送系統，於第36週插入第九個膀胱內藥物遞送系統及於第39週移除該第九個膀胱內藥物遞送系統，於第48週插入第十個膀胱內藥物遞送系統及於第51週移除該第十個膀胱內藥物遞送系統，於第60週插入第十一個膀胱內藥物遞送系統及於第63週移除該第十一個膀胱內藥物遞送系統，於第72週插入第十二個膀胱內藥物遞送系統及於第75週移除該第十二個膀胱內藥物遞送系統，於第84週插入第十三個膀胱內藥物遞送系統及於第87週移除該第十三個膀胱內藥物遞送系統，於第96週插入第十四個膀胱內藥物遞送系統及於第99週移除該第十四個膀胱內藥物遞送系統。有些實施例中，膀胱內藥物遞送系統包含約225 mg吉西他濱。有些實施例中，投予吉西他濱係包括將包含吉西他濱之膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內，及約三週後移除該膀胱內藥物遞送系統。有些實施例中，膀胱內藥物遞送系統包含約150 mg至約300 mg、約200 mg至約250 mg、或約225 mg吉西他濱。有些實施例中，膀胱內藥物遞送系統包含約171 mg至約342 mg、約228 mg至約285 mg、或約256 mg吉西他濱HCl。有些實施例中，在至少一週之吉西他濱遞送期期間，膀胱內藥物遞送系統釋出吉西他濱。有些實施例中，吉西他濱遞送期為至少兩週。有些實施例中，吉西他濱遞送期短於三週。有些實施例中，該個體患有BCG-無反應之僅乳突狀非肌肉侵襲性膀胱癌。有些實施例中，該個體已拒絕或不符合資格接受根除性膀胱切除術。
有些實施例中，本文提供一種治療僅乳突狀HR-NMIBC之方法，其包括每Q3W投藥週期投予約225 mg吉西他濱，歷時8個週期(直到第24週，於第21週插入最後一個膀胱內藥物遞送系統及於第24週移除)，然後於第36週開始Q12W TAR-200維持劑量(6劑)，直到第99週(第2年)，於第96週插入最後一個膀胱內藥物遞送系統及於第99週移除。
有些實施例中，本文提供一種治療個體之僅乳突狀高風險非肌肉侵襲性膀胱癌之方法，其包括對個體的膀胱局部投予吉西他濱，其中吉西他濱投藥包括在吉西他濱遞送期期間，連續遞送吉西他濱至膀胱，歷時至少7天，其中吉西他濱遞送期期間，該個體之尿液中含有可以治療高風險非肌肉侵襲性膀胱癌之有效量吉西他濱。有些實施例中，遞送期期間之吉西他濱尿液濃度為約1 μg/mL至約25 μg/mL、約1 μg/mL至約20 μg/mL、約1 μg/mL至約15 μg/mL、約1 μg/mL至約10 μg/mL。有些實施例中，遞送期期間之吉西他濱尿液濃度為約18.4 μg/mL。有些實施例中，遞送期期間之吉西他濱最高尿液濃度為約18.4 μg/mL。有些實施例中，遞送期期間之吉西他濱尿液濃度為約16.1 μg/mL。有些實施例中，遞送期期間之吉西他濱尿液濃度為約8.9 μg/mL。有些實施例中，遞送期期間之吉西他濱尿液濃度為約6.9 μg/mL。有些實施例中，遞送期短於三週。有些實施例中，遞送期為約一至約三週。有些實施例中，遞送期為約一至約兩週。 有些實施例中，投予吉西他濱係包括將包含吉西他濱之膀胱內藥物遞送系統插入個體的膀胱內及約三週後移除該膀胱內藥物遞送系統。有些實施例中，約每三週對膀胱投予吉西他濱歷時第一段24週及之後每三個月投藥，共歷時約兩年。有些實施例中，每次投藥期間投予225 mg吉西他濱。有些實施例中，該個體患有BCG-無反應之僅乳突狀非肌肉侵襲性膀胱癌。有些實施例中，該個體已拒絕或不符合資格接受根除性膀胱切除術。
有些實施例中，本文提供一種治療個體之僅乳突狀高風險非肌肉侵襲性膀胱癌之方法，其包括對個體的膀胱局部投予吉西他濱，其中吉西他濱投藥包括在吉西他濱遞送期期間，連續遞送吉西他濱至膀胱，歷時至少7天，其中吉西他濱係藉由包含膀胱內裝置及諸如：吉西他濱之藥物之膀胱內藥物遞送系統遞送。有些實施例中，膀胱內裝置包含組態用於插入膀胱內之外罩及包含吉西他濱之劑型，其中該外罩容納該劑型，及其組態用於釋出可以治療僅乳突狀高風險非肌肉侵襲性膀胱癌之有效量吉西他濱。有些實施例中，膀胱內裝置包含界定儲槽的外罩、包含在含有吉西他濱之儲槽內的第一個單元，及包含於活體內促進外罩釋出吉西他濱之功能劑之第二個單元。有些實施例中，該促進釋出之製劑為尿素。有些實施例中，膀胱內裝置包含約150 mg至約300 mg、約200 mg至約250 mg、或約225 mg吉西他濱。有些實施例中，膀胱內藥物遞送系統包含約171 mg至約342 mg、約228 mg至約285 mg、或約256 mg吉西他濱HCl。有些實施例中，膀胱內藥物遞送系統包含約256 mg吉西他濱HCl。有些實施例中，膀胱內藥物遞送系統釋出約0.5 mg/天至約50 mg/天、約1 mg/天至約40 mg/天、約3 mg/天至約30 mg/天、約5 mg/天至約20 mg/天或約1 mg/天至約15 mg/天。有些實施例中，膀胱內裝置在組態用於讓膀胱內裝置留存在個體的膀胱內之保留形狀與讓膀胱內裝置由個體的尿道通過之配置形狀之間彈性變形。有些實施例中，保留形狀為蝴蝶餅形狀或雙橢圓形狀。有些實施例中，配置形狀適合通過導尿管配置。有些實施例中，可以利用膀胱鏡及鉗子回收膀胱內裝置。有些實施例中，約每三週對膀胱投予吉西他濱歷時第一段24週，及之後每三個月投藥，共歷時約2年。有些實施例中，在每次投藥期間投予225 mg吉西他濱。有些實施例中，該個體患有BCG-無反應之僅乳突狀非肌肉侵襲性膀胱癌。有些實施例中，該個體已拒絕或不符合資格接受根除性膀胱切除術。
有些實施例中，本文提供一種治療個體之僅乳突狀高風險非肌肉侵襲性膀胱癌之方法，其包括對個體的膀胱局部投予吉西他濱，其中吉西他濱投藥包括在吉西他濱遞送期期間，連續遞送吉西他濱至膀胱，歷時至少7天，其中該個體患有原位癌瘤。有些實施例中，該個體患有高分級疾病。有些實施例中，該個體患有高分級Ta或T1疾病。有些實施例中，該個體患有乳突狀疾病。有些實施例中，約每三週對膀胱投予吉西他濱歷時第一段24週，及之後約每三個月投藥，共歷時約兩年。有些實施例中，每個投藥期間投予約225 mg吉西他濱。有些實施例中，該個體患有BCG-無反應之僅乳突狀非肌肉侵襲性膀胱癌。有些實施例中，該個體過去曾接受膀胱內BCG療法。有些實施例中，BCG療法包括歷經三或六週療程的BCG重覆滴注法。
有些實施例中，該罹患僅乳突狀高風險非肌肉侵襲性膀胱癌之個體不符合資格接受或選定不進行根除性膀胱切除術。有些實施例中，約每三週對個體的膀胱投予吉西他濱，歷時第一段24週，之後約每三個月投藥，共歷時約兩年。有些實施例中，在每個投藥期間投予約225 mg吉西他濱。有些實施例中，該個體患有BCG-無反應之僅乳突狀非肌肉侵襲性膀胱癌。有些實施例中，該個體已拒絕或不符合資格接受根除性膀胱切除術。
有些實施例中，包括對膀胱局部投予吉西他濱之本方法所造成之副作用低於針對僅乳突狀高風險非肌肉侵襲性膀胱癌之替代治療法。有些實施例中，該方法相較於替代療法，減少發生不良效應、急迫性排尿、頻尿、排尿困難、非感染性膀胱炎、泌尿道感染、搔癢、及/或腹瀉。
有些實施例中，該個體依據國家綜合癌症網絡(National Comprehensive Cancer Network)(NCCN)準則，不符合資格接受根除性膀胱切除術。例如：該個體可能歸因於虛弱而不適合治癒性療法。在進行本方法之前，此等個體通常在沒有化療下，接受緩和性放射線(3.5 Gy/分次 – 10次處理；或7Gy/分次 – 7次處理；TURBT；或不處理)。
有些實施例中，該個體依據美國麻醉醫師協會(American Society of Anesthesiology)(ASA)準則，無法耐受根除性膀胱切除術。例如：該個體可能在醫學上被認為不適合手術所需之全身麻醉或硬脊膜外麻醉，而無法耐受根除性膀胱切除術。
其他實施例中，該個體歸因於缺乏手術後照護基礎設施(例如：由美國麻醉醫師協會(American Society of Anesthesiologists)所提供周全性老年評估(Comprehensive Geriatric. Assessment)決定)，而不適合根除性膀胱切除術。有些實施例中，個體歸因於虛弱(例如：由美國麻醉醫師協會(American Society of Anesthesiologists)所提供周全性老年評估(Comprehensive Geriatric Assessment)決定)而不適合根除性膀胱切除術。依據此等準則，若個體日常生活的獨立活動出現異常、嚴重營養不良、認知受損、或共病症老年累積疾病評估量表(CISR-G)分級3至4，則認定他或她為虛弱。 C. 終點
在包含投予吉西他濱之治療方法的內文中，本章節說明之各種不同態樣及實施例亦適用於根據本文所說明方法使用之吉西他濱，及包含根據本文所說明方法使用之吉西他濱之迷你錠劑。同樣地，在包含投予吉西他濱之治療方法的內文中，本章節說明之各種不同態樣及實施例亦適用於根據本文所說明方法利用膀胱內藥物遞送系統之吉西他濱、及根據本文所說明方法使用之吉西他濱組合使用膀胱內藥物遞送系統、及根據本文所說明方法使用之吉西他濱，其中吉西他濱係藉由膀胱內藥物遞送系統投藥。
有些實施例中，本文提供一種治療個體之僅乳突狀高風險非肌肉侵襲性膀胱癌之方法，其包括對個體的膀胱局部投予吉西他濱，其中吉西他濱投藥包括在吉西他濱遞送期期間，連續遞送吉西他濱至膀胱，歷時至少7天，其中該個體經歷比標準照護治療改善之無疾病存活。有些實施例中，標準照護治療包括單一藥劑膀胱內化療法，其包含膀胱內絲裂黴素C療法或膀胱內吉西他濱療法。有些實施例中，無疾病存活係量測從隨機分組至第一次復發HR疾病(HG Ta、任何T1或CIS)、演進、或歸因於任何原因而死亡的時間，不論哪一個先發生。有些實施例中，無疾病存活率係量測無疾病存活之參與者百分比。有些實施例中，復發及演進事件係由適用之細胞學、病理學、或顯影的中央疾病評估來決定。有些實施例中，約每三週對個體的膀胱投予吉西他濱，歷時第一段24週，及之後約每三個月投藥，共歷時約兩年。有些實施例中，在每個投藥期間投予約225 mg吉西他濱。有些實施例中，吉西他濱係呈游離鹼等效物(FBE)投藥。有些實施例中，吉西他濱FBE為吉西他濱之醫藥上可接受之鹽。有些實施例中，吉西他濱FBE為吉西他濱鹽酸鹽(HCl)。有些實施例中，對個體投予約256 mg吉西他濱HCl。有些實施例中，該個體患有BCG-無反應之高風險非肌肉侵襲性膀胱癌。有些實施例中，該個體患有復發的僅乳突狀高風險非肌肉侵襲性膀胱癌。有些實施例中，該個體已拒絕或不符合資格接受根除性膀胱切除術。有些實施例中，「改善」無疾病存活係延長個體之無疾病存活時間。
有些實施例中，本文提供一種治療個體之僅乳突狀高風險非肌肉侵襲性膀胱癌之方法，其包括對個體的膀胱局部投予吉西他濱，其中吉西他濱投藥包括在吉西他濱遞送期期間，連續遞送吉西他濱至膀胱，歷時至少7天，其中該個體經歷比標準照護治療延長的無疾病存活。有些實施例中，標準照護治療包括單一藥劑膀胱內化療法，其包含膀胱內絲裂黴素C療法或膀胱內吉西他濱療法。有些實施例中，無疾病存活係量測從隨機分組至第一次復發HR疾病(HG Ta、任何T1或CIS)、演進、或歸因於任何原因而死亡的時間，不論哪一個先發生。有些實施例中，復發及演進事件係由適用之細胞學、病理學、或顯影的中央疾病評估來決定。有些實施例中，約每三週對個體的膀胱投予吉西他濱歷時第一段24週，及之後約每三個月投藥，共歷時約兩年。有些實施例中，每個投藥期間投予約225 mg吉西他濱。有些實施例中，每個投藥期間投予約256 mg吉西他濱HCl。有些實施例中，該個體患有BCG-無反應之高風險非肌肉侵襲性膀胱癌。有些實施例中，該個體患有復發的僅乳突狀高風險非肌肉侵襲性膀胱癌。有些實施例中，該個體已拒絕或不符合資格接受根除性膀胱切除術。
有些實施例中，本文提供一種治療患者之僅乳突狀高風險非肌肉侵襲性膀胱癌(HR-NMIBC)之方法，其包括(a)在八個投藥期期間，約每三週(Q3W)對個體投予約225 mg吉西他濱，歷時至少約24週，(b)在六個投藥期期間，約每3個月(Q3M)對個體投予約225 mg吉西他濱，歷時至少約60週，(c)該個體之無疾病存活延長至少約9個月；其中每個投藥期包含至少七天的遞送期。有些實施例中，延長無疾病存活係增加個體經歷無疾病存活的時間長度。有些實施例中，在每個投藥期間投予約256 mg吉西他濱HCl。
有些實施例中，本文提供一種治療患者之僅乳突狀高風險非肌肉侵襲性膀胱癌(HR-NMIBC)之方法，其包括(a)在八個投藥期期間，約每三週(Q3W)對個體投予約225 mg吉西他濱，歷時至少約24週，(b) 在六個投藥期期間，約每12週(Q12W)對個體投予約225 mg吉西他濱，歷時至少約60週，(c)該個體之無疾病存活延長至少約9個月；其中每個投藥期包含至少七天的遞送期。有些實施例中，延長無疾病存活係增加個體經歷無疾病存活的時間長度。有些實施例中，在每個投藥期間投予約256 mg吉西他濱HCl。
有些實施例中，本文提供一種治療患者之僅乳突狀高風險非肌肉侵襲性膀胱癌(HR-NMIBC)之方法，其包括(a)在八個投藥期期間，約每三週(Q3W)對個體投予約225 mg吉西他濱，歷時至少約24週，(b)在六個投藥期期間，約每12週(Q12W)對個體投予約225 mg吉西他濱，歷時至少約60週，(c)該個體之無疾病存活延長至少約9個月；其中每個投藥期包含至少七天的遞送期。有些實施例中，在每個投藥期間投予約256 mg吉西他濱HCl。
有些實施例中，本文提供一種在患者族群中治療僅乳突狀高風險非肌肉侵襲性膀胱癌之方法，其包括對每位患者的膀胱局部投予吉西他濱，其中吉西他濱投藥包括在吉西他濱遞送期期間，連續遞送吉西他濱至膀胱，歷時至少7天，其中此等治療造成改善已接受此等治療之患者族群之一年無疾病存活率比接受標準照護療法之患者族群延長至少40%。有些實施例中，此等治療造成無疾病存活為至少約9個月。有些實施例中，患者族群包括罹患僅乳突狀高風險非肌肉侵襲性膀胱癌之個體。有些實施例中，患者族群包括在開始使用吉西他濱治療之前1至22個月之間曾接受BCG之個體。有些實施例中，患者族群包括未接受根除性膀胱切除術之個體。有些實施例中，患者族群中大多數個體拒絕根除性膀胱切除術。有些實施例中，該療法為保留膀胱療法。有些實施例中，該個體未接受根除性膀胱切除術。
有些實施例中，本文提供一種在患者族群中治療僅乳突狀高風險非肌肉侵襲性膀胱癌之方法，其包括對每位患者的膀胱局部投予吉西他濱，其中吉西他濱投藥包括在吉西他濱遞送期期間，連續遞送吉西他濱至膀胱，歷時至少7天，其中此等治療造成已接受此等治療之患者族群之中值無疾病存活比接受標準照護療法之患者族群提高。有些實施例中，此等治療造成中值無疾病存活為至少約9個月。有些實施例中，中值無疾病存活係量測個體經歷無疾病存活的時間期中值。有些實施例中，患者族群包括罹患僅乳突狀高風險非肌肉侵襲性膀胱癌之個體。有些實施例中，患者族群包括在開始使用吉西他濱治療之前1至22個月之間曾接受BCG之個體。有些實施例中，患者族群包括未接受根除性膀胱切除術之個體。有些實施例中，患者族群中大多數個體拒絕根除性膀胱切除術。有些實施例中，該療法為保留膀胱療法。有些實施例中，該個體未接受根除性膀胱切除術。有些實施例中，約每三週(Q3W)對膀胱局部遞送吉西他濱，歷時長達約24週，然後依12週(Q12W)，歷時長達18個月。
有些實施例中，本文提供一種在患者族群中治療僅乳突狀高風險非肌肉侵襲性膀胱癌之方法，其包括對每位患者的膀胱局部投予吉西他濱，其中吉西他濱投藥包括在吉西他濱遞送期期間，連續遞送吉西他濱至膀胱，歷時至少7天，其中此等治療造成患者族群比標準照護治療提高的無復發存活(RFS)。有些實施例中，本文提供一種在患者族群中治療僅乳突狀高風險非肌肉侵襲性膀胱癌之方法，其包括對每位患者的膀胱局部投予吉西他濱，其中吉西他濱投藥包括在吉西他濱遞送期期間，連續遞送吉西他濱至膀胱，歷時至少7天，其中此等治療造成接受此等治療之患者族群之無復發存活(RFS)比接受標準照護療法之患者族群延長至少40%。有些實施例中，此等治療造成無復發存活為至少約9個月。有些實施例中，RFS係量測從隨機分組至第一次復發HR 疾病(包括高分級Ta 膀胱癌、或任何T1或CIS 膀胱癌)、或歸因於任何原因而死亡的時間，不論哪一個先發生。有些實施例中，患者族群包括罹患僅乳突狀高風險非肌肉侵襲性膀胱癌之個體。有些實施例中，患者族群包括在開始使用吉西他濱治療之前1至22個月之間曾接受BCG之個體。有些實施例中，患者族群包括未接受根除性膀胱切除術之個體。有些實施例中，患者族群中大多數個體拒絕根除性膀胱切除術。有些實施例中，該療法為保留膀胱療法。有些實施例中，該個體未接受根除性膀胱切除術。有些實施例中，約每三週(Q3W)對膀胱局部遞送吉西他濱，歷時長達約24週，然後依12週(Q12W)，歷時長達18個月。
有些實施例中，本文提供一種在患者族群中治療僅乳突狀高風險非肌肉侵襲性膀胱癌之方法，其包括對每位患者的膀胱局部投予吉西他濱，其中吉西他濱投藥包括在吉西他濱遞送期期間，連續遞送吉西他濱至膀胱，歷時至少7天，其中此等治療造成接受此等治療之患者族群之直到再次干預治療時間(TTNI)比接受標準照護療法之患者族群延長至少40%。有些實施例中，此等治療造成直到再次干預治療時間為至少約9個月。有些實施例中，TTNI係量測從隨機分組的日期到下一次局部干預或全身性干預治療膀胱癌的日期。有些實施例中，患者族群包括罹患僅乳突狀高風險非肌肉侵襲性膀胱癌之個體。有些實施例中，患者族群包括在開始使用吉西他濱治療之前1至22個月之間曾接受BCG之個體。有些實施例中，患者族群包括未接受根除性膀胱切除術之個體。有些實施例中，患者族群中大多數個體拒絕根除性膀胱切除術。有些實施例中，該療法為保留膀胱療法。有些實施例中，該個體未接受根除性膀胱切除術。有些實施例中，該個體係不符合資格接受或選定不進行根除性膀胱切除術。有些實施例中，約每三週(Q3W)對膀胱局部遞送吉西他濱，歷時長達約24週，然後依12週(Q12W)，歷時長達18個月。
有些實施例中，本文提供一種在患者族群中治療僅乳突狀高風險非肌肉侵襲性膀胱癌之方法，其包括對每位患者的膀胱局部投予吉西他濱，其中吉西他濱投藥包括在吉西他濱遞送期期間，連續遞送吉西他濱至膀胱，歷時至少7天，其中此等治療造成接受此等治療之患者族群之直到疾病惡化時間( TTDW)比接受標準療法者延長。有些實施例中，本文提供一種在患者族群中治療僅乳突狀高風險非肌肉侵襲性膀胱癌之方法，其包括對每位患者的膀胱局部投予吉西他濱，其中吉西他濱投藥包括在吉西他濱遞送期期間，連續遞送吉西他濱至膀胱，歷時至少7天，其中此等治療造成接受此等治療之患者族群之直到疾病惡化時間(TTDW)比接受標準照護療法之患者族群延長至少40%。有些實施例中，此等治療造成直到疾病惡化時間為至少約9個月。有些實施例中，TTDW係量測從隨機分組的日期到膀胱切除術、全身療法、或放射療法(治療疾病惡化)的日期。有些實施例中，患者族群包括罹患僅乳突狀高風險非肌肉侵襲性膀胱癌之個體。有些實施例中，患者族群包括在開始使用吉西他濱治療之前1至22個月之間曾接受BCG之個體。有些實施例中，患者族群包括未接受根除性膀胱切除術之個體。有些實施例中，患者族群中大多數個體拒絕根除性膀胱切除術。有些實施例中，該療法為保留膀胱療法。有些實施例中，該個體未接受根除性膀胱切除術。有些實施例中，約每三週(Q3W)對膀胱局部遞送吉西他濱，歷時長達約24週，然後依12週(Q12W)，歷時長達18個月。
有些實施例中，本文提供一種在患者族群中治療僅乳突狀高風險非肌肉侵襲性膀胱癌之方法，其包括對每位患者的膀胱局部投予吉西他濱，其中吉西他濱投藥包括在吉西他濱遞送期期間，連續遞送吉西他濱至膀胱，歷時至少7天，其中此等治療造成接受此等治療之患者族群之直到疾病進展時間(TTP)比接受標準照護療法之患者族群延長至少40%。有些實施例中，此等治療造成直到疾病進展時間為至少約9個月。有些實施例中，TTP係量測從隨機分組到第一次記錄到疾病進展證據(例如：HG Ta演進成T1、MIBC、淋巴結或遠距轉移)或歸因於疾病進展而死亡的時間，不論哪一個先發生。有些實施例中，患者族群包括罹患僅乳突狀高風險非肌肉侵襲性膀胱癌之個體。有些實施例中，患者族群包括在開始使用吉西他濱治療之前1至22個月之間曾接受BCG之個體。有些實施例中，患者族群包括未接受根除性膀胱切除術之個體。有些實施例中，患者族群中大多數個體拒絕根除性膀胱切除術。有些實施例中，該療法為保留膀胱療法。有些實施例中，該個體未接受根除性膀胱切除術。有些實施例中，約每三週(Q3W)對膀胱局部遞送吉西他濱，歷時長達約24週，然後依12週(Q12W)，歷時長達18個月。
有些實施例中，本文提供一種在患者族群中治療僅乳突狀高風險非肌肉侵襲性膀胱癌之方法，其包括對每位患者的膀胱局部投予吉西他濱，其中吉西他濱投藥包括在吉西他濱遞送期期間，連續遞送吉西他濱至膀胱，歷時至少7天，其中此等治療造成接受此等治療之患者族群之12個月無疾病存活(DFS)比接受標準照護療法之患者族群延長至少約20%。有些實施例中，此等治療造成接受此等治療之患者族群之24個月無疾病存活(DFS)比接受標準照護療法之患者族群延長至少20%。有些實施例中，此等治療造成12-個月無疾病存活率為至少約60%。有些實施例中，此等治療造成24-個月無疾病存活率為至少約30%。有些實施例中，12-個月DFS率之定義為其DFS為12個月之參與者百分比。有些實施例中，24-個月DFS率之定義為其DFS為24個月之參與者百分比。有些實施例中，患者族群包括罹患僅乳突狀高風險非肌肉侵襲性膀胱癌之個體。有些實施例中，患者族群包括在開始使用吉西他濱治療之前1至22個月之間曾接受BCG之個體。有些實施例中，患者族群包括未接受根除性膀胱切除術之個體。有些實施例中，患者族群中大多數個體拒絕根除性膀胱切除術。有些實施例中，該療法為保留膀胱療法。有些實施例中，該個體未接受根除性膀胱切除術。有些實施例中，約每三週(Q3W)對膀胱局部遞送吉西他濱，歷時長達約24週，然後依12週(Q12W)，歷時長達18個月。
有些實施例中，本文提供一種在患者族群中治療僅乳突狀高風險非肌肉侵襲性膀胱癌之方法，其包括對每位患者的膀胱局部投予吉西他濱，其中吉西他濱投藥包括在吉西他濱遞送期期間，連續遞送吉西他濱至膀胱，歷時至少7天，其中此等治療造成接受此等治療之患者族群之整體存活(OS)比接受標準照護療法之患者族群提高。有些實施例中，OS之定義為從隨機分組至歸因於任何原因而死亡的時間。有些實施例中，患者族群包括罹患僅乳突狀高風險非肌肉侵襲性膀胱癌之個體。有些實施例中，患者族群包括在開始使用吉西他濱治療之前1至22個月之間曾接受BCG之個體。有些實施例中，患者族群包括未接受根除性膀胱切除術之個體。有些實施例中，患者族群中大多數個體拒絕根除性膀胱切除術。有些實施例中，該療法為保留膀胱療法。有些實施例中，該個體未接受根除性膀胱切除術。有些實施例中，約每三週(Q3W)對膀胱局部遞送吉西他濱，歷時長達約24週，然後依12週(Q12W)，歷時長達18個月。
有些實施例中，本文提供一種在患者族群中治療僅乳突狀高風險非肌肉侵襲性膀胱癌之方法，其包括對每位患者的膀胱局部投予吉西他濱，其中吉西他濱投藥包括在吉西他濱遞送期期間，連續遞送吉西他濱至膀胱，歷時至少7天，其中此等治療造成接受此等治療之患者族群之全因性無疾病存活(aDFS)比接受標準照護療法之患者族群延長至少約40%。有些實施例中，此等治療造成全因性無疾病存活為至少約9個月。有些實施例中，aDFS之定義為從隨機分組直到復發或演進成下列任何一者之日期的時間，不論哪一個先報告：任何分級之Ta或T1 疾病或更高、CIS、N+、M+、或死亡。有些實施例中，患者族群包括罹患僅乳突狀高風險非肌肉侵襲性膀胱癌之個體。有些實施例中，患者族群包括在開始使用吉西他濱治療之前1至22個月之間曾接受BCG之個體。有些實施例中，患者族群包括未接受根除性膀胱切除術之個體。有些實施例中，患者族群中大多數個體拒絕根除性膀胱切除術。有些實施例中，該療法為保留膀胱療法。有些實施例中，該個體未接受根除性膀胱切除術。有些實施例中，約每三週(Q3W)對膀胱局部遞送吉西他濱，歷時長達約24週，然後依12週(Q12W)，歷時長達18個月。
有些實施例中，本文提供一種在患者族群中治療僅乳突狀高風險非肌肉侵襲性膀胱癌之方法，其包括對每位患者的膀胱局部投予吉西他濱，其中吉西他濱投藥包括在吉西他濱遞送期期間，連續遞送吉西他濱至膀胱，歷時至少7天，其中此等治療造成接受此等治療之患者族群之特定癌症存活(CSS)比接受標準照護療法之患者族群提高。有些實施例中，CSS係量測從隨機分組到歸因於膀胱癌之死亡日期的時間。有些實施例中，患者族群包括在開始使用吉西他濱治療之前1至22個月之間曾接受BCG之個體。有些實施例中，患者族群包括未接受根除性膀胱切除術之個體。有些實施例中，患者族群中大多數個體拒絕根除性膀胱切除術。有些實施例中，該療法為保留膀胱療法。有些實施例中，該個體未接受根除性膀胱切除術。有些實施例中，約每三週(Q3W)對膀胱局部遞送吉西他濱，歷時長達約24週，然後依12週(Q12W)，歷時長達18個月。
有些實施例中，本文提供一種在患者族群中治療僅乳突狀高風險非肌肉侵襲性膀胱癌之方法，其包括對每位患者的膀胱局部投予吉西他濱，其中吉西他濱投藥包括在吉西他濱遞送期期間，連續遞送吉西他濱至膀胱，歷時至少7天，其中此等治療造成接受此等治療之患者族群之直到膀胱切除術之時間(TTC)比接受標準照護療法之患者族群延長。有些實施例中，此等治療造成直到膀胱切除術之時間為至少約12個月。有些實施例中，TTC係量測從隨機分組至膀胱切除日期的時間。有些實施例中，患者族群包括在開始使用吉西他濱治療之前1至22個月之間曾接受BCG之個體。有些實施例中，約每三週(Q3W)對膀胱局部遞送吉西他濱，歷時長達約24週，然後依12週(Q12W)，歷時長達18個月。
有些實施例中，本文提供一種在患者族群中治療僅乳突狀高風險非肌肉侵襲性膀胱癌之方法，其包括對每位患者的膀胱局部投予吉西他濱，其中吉西他濱投藥包括在吉西他濱遞送期期間，連續遞送吉西他濱至膀胱，歷時至少7天，其中此等治療造成接受此等治療之患者族群之2年無疾病存活(DFS2) 比接受標準照護療法之患者族群延長。有些實施例中，DFS2之定義為從隨機分組直到復發HR疾病、演進、或在第一次後續抗癌治療時歸因於任何原因而死亡的日期之時間，不論哪一個先發生。有些實施例中，患者族群包括在開始使用吉西他濱治療之前1至22個月之間曾接受BCG之個體。有些實施例中，患者族群包括未接受根除性膀胱切除術之個體。有些實施例中，患者族群中大多數個體拒絕根除性膀胱切除術。有些實施例中，該療法為保留膀胱療法。有些實施例中，該個體未接受根除性膀胱切除術。有些實施例中，約每三週(Q3W)對膀胱局部遞送吉西他濱，歷時長達約24週，然後依12週(Q12W)，歷時長達18個月。
有些實施例中，本文提供一種在患者族群中治療僅乳突狀高風險非肌肉侵襲性膀胱癌之方法，其包括對每位患者的膀胱局部投予吉西他濱，其中吉西他濱投藥包括在吉西他濱遞送期期間，連續遞送吉西他濱至膀胱，歷時至少7天，其中兩年監控期始於第一次投予吉西他濱後約24至47天。有些實施例中，膀胱鏡及細胞檢驗評估係在治療期間約第12週、約第24週、約第36週、約第48週、約第60週、約第72週、約第84週、約第96週、約第120週、及約第144週進行。有些實施例中，在治療期間，在預定時程的膀胱鏡及細胞檢驗評估期間觀察整體反應。有些實施例中，約每三週(Q3W)對膀胱局部遞送吉西他濱，歷時約24週。有些實施例中，在誘導期期間，約每三週(Q3W)對膀胱局部遞送吉西他濱，歷時約24週，及然後在維持期期間，約每三個月投藥。有些實施例中，約每三週(Q3W)對膀胱局部遞送吉西他濱，歷時長達約24週，然後依12週(Q12W)，歷時長達18個月。有些實施例中，該療法為保留膀胱療法。有些實施例中，該個體未接受根除性膀胱切除術。
有些實施例中，本文提供一種在對膀胱內卡介苗(BCG)療法無反應或經歷過膀胱內卡介苗(BCG)療法之患者族群中治療僅乳突狀高風險非肌肉侵襲性膀胱癌之方法，其包括對每位患者的膀胱局部投予吉西他濱，其中吉西他濱投藥包括在吉西他濱遞送期期間，連續遞送吉西他濱至膀胱，歷時至少7天，其中此等治療造成比標準照護治療改善之無疾病存活。有些實施例中，標準照護治療包括根除性膀胱切除術。有些實施例中，標準照護治療包括全身性或膀胱內化療。有些實施例中，標準照護治療包括絲裂黴素C療法。有些實施例中，標準照護治療包括戊柔比星(Valrubicin)。有些實施例中，標準照護治療包括帕博利珠單抗(pembrolizumab)。有些實施例中，標準照護治療包括太平洋紫杉醇(paclitaxel)。有些實施例中，標準照護治療包括免疫檢查點療法，諸如：帕博利珠單抗(pembrolizumab)。有些實施例中，標準照護治療包括輔助性化療法，諸如：絲裂黴素C、泛艾黴素(epirubicin)、或阿黴素(doxorubicin)。有些實施例中，標準照護治療包括全身性或膀胱內組合化療法。有些實施例中，組合膀胱內化療法係由吉西他濱及歐洲紫杉醇(docetaxel)構成。有些實施例中，約每三週(Q3W)對膀胱局部遞送吉西他濱，歷時約24週。有些實施例中，在誘導期期間，約每三週(Q3W)對膀胱局部遞送吉西他濱，歷時約24週，及然後在維持期期間，約每三個月投藥。有些實施例中，約每三週(Q3W)對膀胱局部遞送吉西他濱，歷時長達約24週，然後依12週(Q12W)，歷時長達18個月。有些實施例中，該療法為保留膀胱療法。有些實施例中，該個體未接受根除性膀胱切除術。
有些實施例中，本文提供一種治療僅乳突狀高風險非肌肉侵襲性膀胱癌之方法，其包括對個體投予吉西他濱，其中吉西他濱投藥包括在吉西他濱遞送期期間，連續遞送吉西他濱至膀胱，歷時至少7天，其中繼此等治療之後，該個體沒有膀胱癌證據。有些實施例中，繼此等治療後，該個體具有的活體組織檢查證明為良性或低分級NMIBC。有些實施例中，活體組織檢查證明之良性或低分級NMIBC包含低分級Ta膀胱癌。有些實施例中，低分級NMIBC為非侵襲性乳突狀(Ta)腫瘤。有些實施例中，約每三週(Q3W)對膀胱局部遞送吉西他濱，歷時約24週。有些實施例中，在誘導期期間，約每三週(Q3W)對膀胱局部遞送吉西他濱，歷時約24週，及然後在維持期期間，約每三個月投藥。有些實施例中，約每三週(Q3W)對膀胱局部遞送吉西他濱，歷時長達約24週，然後依12週(Q12W)，歷時長達18個月。有些實施例中，該療法為保留膀胱療法。有些實施例中，該個體未接受根除性膀胱切除術。
有些實施例中，本文所提供方法讓罹患僅乳突狀HR-NIMBC但對BCG療法無反應之個體達到保留膀胱之結果。有些實施例中，本文所提供保留膀胱之方法造成接受治療之個體顯著改善生活品質。有些實施例中，依據歐洲癌症研究與治療組織-生活品質核心問卷(European Organization for the Research and Treatment of Cancer-Quality of Life Questionnaire-Core)(EORTC-QLQ-C30)、歐洲癌症研究與治療組織-非肌肉侵襲性膀胱癌問卷(European Organization for Research and Treatment of Cancer -Non-Muscle Invasive Bladder Cancer Questionnaire)(EORTC-QLQ-NMIBC24)、或5種程度EQ-5D (5-level EQ-5D)(EQ-5D-5L)問卷之結果計算接受治療之個體的生活品質評分。有些實施例中，個體在接受本文所提供方法治療後，維持或提高生活品質評分。有些實施例中，生活品質改善包括避免與根除性膀胱切除術相關之死亡及發病風險，及失禁，及維持性功能、生育力、及腸功能。有些實施例中，約每三週(Q3W)對膀胱局部遞送吉西他濱，歷時約24週。有些實施例中，在誘導期期間，約每三週(Q3W)對膀胱局部遞送吉西他濱，歷時約24週，及然後在維持期期間，約每三個月投藥。有些實施例中，約每三週(Q3W)對膀胱局部遞送吉西他濱，歷時長達約24週，然後依12週(Q12W)，歷時長達18個月。有些實施例中，該個體未接受根除性膀胱切除術。
有些實施例中，EORTC-QLQ-C30為評估參加癌症臨床研究之參與者的生活品質之核心問卷。有些實施例中，EORTC-QLQ-C30為包含9個多項分量表及6個單項的30-項問卷。有些實施例中，EORTC-QLQ-C30納入5個功能量表(體能、角色、認知、情緒、及社會功能)、3個症狀量表(疲勞、疼痛、及噁心或嘔吐)、及整體健康狀態或生活品質量表。有些實施例中，單項分析呼吸窘迫、食慾喪失、睡眠障礙、便秘、腹瀉、及疾病與治療的感知經濟影響。每一項評分範圍從1(完全沒有)至4(非常多)。有些實施例中，EORTC-QLQ-C30係設計用於跨越癌症族群，且費時約11分鐘完成。
有些實施例中，EORTC-QLQ-NMIBC24為24-項問卷，用於評估罹患淺表(非肌肉侵襲性)膀胱癌之參與者的生活品質。有些實施例中，問卷的設計在於補充QLQ-C30，且納入6個多項量表及5個單項。有些實施例中，EORTC-QLQ-NMIBC24中每一項的評分從1(完全沒有)至4(非常多)。有些實施例中，量表涵蓋泌尿症狀、身體不適、憂慮未來、腹脹氣及放屁、性功能、及男性性問題。有些實施例中，單項評估膀胱內治療問題、性親密關係、性愉悅、感染伴侶的風險、及女性性問題。有些實施例中，EORTC-QLQ-NMIBC24費時約8 分鐘完成。 II. 膀胱內藥物遞送系統
在包括使用膀胱內藥物遞送系統投予吉西他濱之治療方法內文中，此章節說明之各種不同態樣及實施例亦適用於根據本文所說明方法使用之吉西他濱，及包含根據本文所說明方法使用之吉西他濱之迷你錠劑。特定言之，此章節中說明的態樣及實施例亦有關利用膀胱內藥物遞送系統之根據本文所說明方法使用之吉西他濱，其中該方法包括利用包含膀胱內裝置之膀胱內藥物遞送系統，對膀胱連續遞送吉西他濱，及根據本文所說明方法使用之吉西他濱，其中吉西他濱係藉由膀胱內藥物遞送系統投藥。
如本文所說明，投予吉西他濱可包括使用包含吉西他濱且可以插入膀胱內的膀胱內藥物遞送系統，以供長時間或持續釋出吉西他濱。例示的膀胱內藥物遞送系統100配合圖1A至B、2、及3A至3D出示及說明如下，且可在本文中稱為「TAR-200」或「吉西他濱靶定釋出系統」。當膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內時，在駐留期期間係潛在尿液中並可自由移動。
有些實施例中，膀胱內藥物遞送系統係包含256 mg吉西他濱HCl(等效於225 mg游離鹼)之無菌、不可再吸收、彈性的膀胱內系統。一旦投藥時，膀胱內藥物遞送系統保持其雙橢圓形狀，並在膀胱內自由移動。
吉西他濱HCl(一種核苷代謝抑制劑)亦稱為2’-去氧-2’,2’-二氟胞苷單鹽酸鹽(β-異構物)。吉西他濱HCl之分子式為C 9H 11F 2N 3O 4• HCl，分子量為299.66，及結構式為：
有些實施例中，膀胱內藥物遞送系統包含吉西他濱迷你錠劑(其可呈固體材料)及滲透性迷你錠劑(針對滲透性能)，且包含在雙橢圓形狀裝置組成份內。迷你錠劑的顏色可以變化，但其對膀胱內藥物遞送系統的效力沒有影響。迷你錠劑包含下列成份：
吉西他濱迷你錠劑：包含總劑量225 mg活性成份吉西他濱(呈游離鹼等效物)，及下列無活性成份：聚乙二醇8000 (8 mg)、聚維酮(povidone)K30 (13.4 mg)、尿素(42.6 mg)。
滲透性(尿素)迷你錠劑：不包含活性成份，及包含下列無活性成份：尿素(648 mg)、聚環氧乙烷600,000 (72 mg)、FD&C藍色No.1 (0.0042 mg)。
雙橢圓狀管係由雙腔式聚矽氧烷部件、呈預先設定形狀之超彈性鎳鈦記憶合金線(線材)、聚矽氧烷隔片，及聚矽氧烷膠黏劑組成。迷你錠劑被包含單一遞送孔的半通透膜包圍。有些實施例中，膀胱內藥物遞送系統的盤繞尺寸為約6 cm寬 x 5 cm高。
有些實施例中，本文所提供方法包括使用膀胱內藥物遞送系統100投予吉西他濱104。任何膀胱內藥物遞送系統100包含膀胱內裝置及吉西他濱104。有些實施例中，膀胱內裝置可以在膀胱內，依合適速率，及歷經合適持續時間，遞送適量的吉西他濱104。
有些實施例中，膀胱內裝置之組態為透過導尿管的操作通道、膀胱鏡、或其他位於尿道中的配置儀器配置在膀胱內。有些實施例中，膀胱內裝置在供配置儀器通過的配置形狀與膀胱保留形狀之間彈性變形，其中該裝置(i)在該個體排尿時可保留在尿液中並抵抗被排出，及(ii)計畫讓該個體可以耐受，例如：不會過度壓迫在膀胱壁上，或進入輸尿管口。此等膀胱內裝置係相關技藝習知者。有些實施例中，膀胱內藥物遞送系統或膀胱內裝置已說明於一或多項以下專利案：美國專利案案號10,543,166、美國專利案案號9,283,361、美國專利案案號8,679,094、美國專利案案號10,857,336、美國專利案案號9,457,176、美國專利案案號8,690,840、美國專利案案號9,107,816、美國專利案案號10,137,287、美國專利案案號9,814,671、美國專利案案號10,729,823、美國專利案案號10,315,019、美國專利案案號10,933,170、美國專利案案號10,737,078、美國專利案案號10,894,150、及美國專利案案號11,020,575，其等內容已以全文引用之方式併入本文中。
在不同實施例中，依本文所提供方法中所說明，膀胱內藥物遞送系統 100可連續或間歇性釋出吉西他濱，以使膀胱中達到的藥物濃度可以在膀胱尿液中產生長期、持續、及/或醫療有效濃度之藥物。某些實施例中，膀胱內藥物遞送系統之吉西他濱釋出量可為約0.5 mg/天至約50 mg/天、約1 mg/天至約40 mg/天、約3 mg/天至約30 mg/天、約5 mg/天至約20 mg/天、或約1 mg/天至約15 mg/天。某些實施例中，膀胱內藥物遞送系統之吉西他濱釋出量(諸如：最大量)可為約42 mg/天。某些實施例中，膀胱內藥物遞送系統之吉西他濱釋出量可為約12 mg/天。某些實施例中，此等釋出速率係歷經本文所說明之治療期提供。某些實施例中，此等釋出速率係歷經14天至21天之遞送期提供。某些實施例中，此等釋出速率係歷經約7天之遞送期提供。某些實施例中，此等釋出速率係歷經約14天之遞送期提供。有些實施例中，膀胱內藥物遞送系統釋出吉西他濱之最大速率為第2天的42 mg FBE/天及第7天的12 mg FBE/天。
有些實施例中，膀胱內裝置包括裝置本體，其可為外罩102，及藥物載荷，其包括適量之吉西他濱104。本文中，藥物載荷可在本文中稱為劑型。藥物載荷可包含在裝置本體內之儲藥腔110，或稱儲槽內。裝置本體，組合使用藥物載荷之型式及調配物，可以控制吉西他濱之釋出/遞送至膀胱內。可以利用不同作用機轉來驅動及控制從本文所說明膀胱內藥物遞送系統釋出吉西他濱104。在各種不同實施例中，吉西他濱104可以藉由擴散通過外罩102的壁、藉由擴散通過外罩壁中一或多個界定的縫隙、藉由滲透壓通過外罩中縫隙、藉由滲透壓通過外罩中一或多個暫時形成之微通道、藉由藥物調配物於膀胱中與尿液接觸之溶蝕、藉由擴散通過界定裝置外罩部件之藥物可通透性聚合物或基質組份、或藉由其組合，從膀胱內裝置釋出。膀胱內藥物遞送系統100可包括單一遞送孔108，其可控制從儲藥腔110通過遞送孔108釋出吉西他濱104。遞送孔108可能為雷射鑽成的遞送孔。有些實例中，遞送孔108之直徑可為約25-300 μm之間，諸如：約50-250 μm、或約100-200 μm之間(例如：約150 μm)。圖3A中，遞送孔108位在構成該雙橢圓形狀系統的兩個橢圓之間的中心，以便控制遞送孔108釋出最大量吉西他濱104，其更詳細說明於下文中。此等膀胱內裝置或膀胱內藥物遞送系統實例說明於已以引用方式併入本文之上述美國專利案中。
於活體內配置後，膀胱內藥物遞送系統會釋出吉西他濱。如上述，釋出之發生可能歸因於膀胱內裝置內部與外部之間的滲透壓梯度，藥物在滲透壓的力量下通過膀胱內裝置中一或多個孔或通過小洞而釋出。亦可能藉由擴散而發生釋出，藉此讓藥物通過膀胱內裝置中一或多個孔或通過小洞及/或通過膀胱內裝置之藥物通透壁，此歸因於膀胱內裝置內部與外部之間的滲透壓梯度。此等釋出模式之組合可能發生在單一膀胱內裝置內，及有些實施例中為較佳者，以便達到整體藥物釋出型態，其係任一模式無法單獨輕易達成。
有些實施例中，至少有些用於裝置本體之材料可以為水可通透性，因此溶解劑流體(例如：尿素)可以擴散至膀胱內裝置，與藥物載荷接觸，例如：進入藥物儲槽部份，使配置進入膀胱內之膀胱內裝置中所包含非液體型之吉西他濱(及/或任何免疫調控劑、額外醫療劑、功能劑、或亦指其組合)溶解。可能使用例如：聚矽氧烷、某些熱塑性聚胺基甲酸酯、或其他生物相容性彈性體材料。其他實施例中，裝置本體至少一部份可能由水不可通透的材料形成。
藥物載荷可呈多種不同型式容納在膀胱內裝置中，其等可能依膀胱內藥物遞送系統以控制方式釋出吉西他濱至膀胱內流體(例如：尿液)中之特定機轉而定。有些實施例中，藥物係呈固體、半固體、或其他非液體形式提供，其優點在於可在使用膀胱內裝置之前促進藥物穩定儲存，及其優點在於可以相較於容納液體形式之藥物時，讓膀胱內裝置之藥物載荷以較小量體積儲存。有些實施例中，非液體形式係選自：錠劑、粒劑、丸劑、粉劑、半固體(例如：油膏、乳霜、糊劑、或凝膠)、膠囊，及其組合。有些實施例中，膀胱內裝置本體包括儲藥腔。有些此等實施例中，儲藥腔容納一個或數個藥物錠劑或其他固體藥物單位，其中至少一部份錠劑/單位包含吉西他濱。有些實施例中，膀胱內裝置容納約10至100個圓柱形藥物錠劑，諸如：迷你錠劑。某些實施例中，各迷你錠劑之直徑為約1.0至約3.3 mm，諸如：約1.5至約3.1 mm，及長度約1.5至約4.7 mm，諸如：約2.0至約4.5 mm。一項實施例中，藥物係呈複數個錠劑形式，諸如：美國專利案案號8,343,516及11,040,005說明之迷你錠劑，其等內容已以引用方式併入本文中。
有些其他實施例中，吉西他濱可呈含於油性或水性媒劑中之懸浮液、溶液、或乳液提供於膀胱內裝置中，且可包含調配劑，諸如：懸浮、溶解及/或勻散劑。或者，吉西他濱可呈在無菌下單離無菌固體或由溶液凍乾而得到之粉末形式，在使用前，利用例如：無菌、無熱原水之合適媒劑重構。
有些特定實施例中，膀胱內藥物遞送系統之組態為提供利用滲透性，以控制方式釋出吉西他濱，其說明於例如：美國專利案案號10,729,823，其如上述，已以引用方式併入本文中。有些此等實施例中，膀胱內裝置包括界定儲槽的外罩；包含在儲槽內之第一個單元(例如：第一組複數個錠劑)，該第一個單元包含吉西他濱；及包含在儲槽內之第二個單元(例如：第二組複數個錠劑)，該第二個單元包含功能劑但不包含吉西他濱。一或多個第一個單元錠劑可以填充管腔長度約1 cm至約5 cm，及一或多個第二個單元錠劑可以填充管腔長度約10 cm至約14 cm。功能劑為於活體內促進外罩釋出藥物之物質。例如：其可為滲透劑，諸如：尿素。有些實施例中，外罩係呈具有腔室(亦即儲槽)的拉長彈性體，其中排列且包含所有第一組及第二組錠劑，其中彈性體管包括一多個縫隙或微通道，組態用於提供於活體內經由滲透壓釋出吉西他濱。
有些實施例中，膀胱內藥物遞送系統包含單位濃度約225 mg吉西他濱。有些此等實施例中，膀胱內藥物遞送系統之組態係對個體遞送約100至約225 mg吉西他濱(例如：約140 mg、約160 mg、約180 mg、約200 mg、或約220 mg吉西他濱)，歷經至少約或約一個七天期、至少約或約一個十四天期、或至少約或約一個三週的時期。有些實施例中，膀胱內藥物遞送系統之組態對個體遞送約114至約256 mg吉西他濱HCl (例如：約159 mg、約182 mg、約205 mg、約228 mg、或約250 mg吉西他濱HCl)，歷經至少約或約一個七天期、至少約或約一個十四天期、或至少約或約一個三週的時期。
有些實施例中，膀胱內藥物遞送系統為TAR-200/吉西他濱產品(下文稱TAR-200)，係一種由兩種組份組成之膀胱內藥物遞送系統：(i)藥物組成份，其係由吉西他濱迷你錠劑(225 mg，游離鹼等效物)及包含尿素作為滲透劑之滲透性迷你錠劑組成；及(ii)膀胱內裝置組成份，其係由具有單一雷射加工孔之雙腔式聚矽氧烷部件及超彈性鎳鈦記憶合金線構成(如圖1所示)。聚矽氧烷部件的大管包含吉西他濱及尿素迷你錠劑，並作為滲透性泵浦，依控制方式釋出藥物。小管包含呈預先設定盤繞形之鎳鈦記憶合金線，讓膀胱內藥物遞送系統在駐留期期間保留在個體的膀胱內。有些實施例中，膀胱內藥物遞送系統包括包含約256 mg吉西他濱HCl(等效於約225 mg 吉西他濱游離鹼)之迷你錠劑。
迷你錠劑(包括吉西他濱迷你錠劑及滲透性迷你錠劑)可能連續排列在外罩102中，至少如圖3D所示。在圖3D例示的排列中，該等複數個包括吉西他濱104的迷你錠劑的任一側邊附接複數個包括滲透劑114之迷你錠劑。這種吉西他濱迷你錠劑與滲透性迷你錠劑的排列可能有利於控制及/或最大化吉西他濱104從遞送孔108的滲透性釋出。
有些實例中，包括吉西他濱104之第一個單元可以進一步包括滲透劑(亦即額外或替代包括滲透劑之第二個單元)。滲透劑可能包括尿素。有些實例中，第一個單元可能包括至少50重量百分比之吉西他濱、至少60重量百分比之吉西他濱、至少75重量百分比之吉西他濱、約60至約99重量百分比之吉西他濱、或約75至約95重量百分比之吉西他濱。
有些實例中，第二個單元可能包括至少80重量百分比之滲透劑、至少85重量百分比之滲透劑、至少90重量百分比之滲透劑、約80至約99重量百分比之滲透劑、或約85至約95重量百分比之滲透劑。第一個單元及/或第二單元的其餘物可包括賦形劑，諸如：醫藥潤滑劑、穩定劑、或結合劑，例如：油性潤滑劑、聚乙二醇(PEG)、或聚乙烯吡咯啶酮(PVP)。賦形劑亦可包括黏性加強(例如：延緩釋出)劑，例如：聚環氧乙烷(PEO)。例如：黏性加強劑可以提供在一部份第一個單元中、一部份第二個單元中、或第一個及第二個單元二者中，以便進一步控制吉西他濱的釋出。有些實施例中，第一個單元包括80%重量比之吉西他濱HCl、13.3%重量比之尿素、2.5%重量比之聚乙二醇(PEG)、及4.2%重量比之聚乙烯吡咯啶酮。有些實施例中，PEG包括PEG 8000。
有些實施例中，第二個單元可包括約90重量百分比之尿素及約10重量百分比之油性醫藥潤滑劑LUBRITAB ®。有些實施例中，第二個單元可包括約90重量百分比之尿素及約10重量百分比之聚環氧乙烷(PEO)。特定實施例中，第一個單元包含至少75重量百分比之吉西他濱HCl，諸如：約80重量百分比之吉西他濱HCl。 特定實施例中，第二個單元包含至少85重量百分比之尿素，諸如：約90重量百分比之尿素。
外罩102可由半通透膜形成，其可讓水/尿液通透，但不讓包含在其中的吉西他濱104及滲透劑114通透。依此方式，在膀胱內藥物遞送系統100插入膀胱內的投藥週期期間，實質上沒有顯著量的溶解吉西他濱104或滲透劑114可以擴散通過外罩102。當插入膀胱內時，膀胱內藥物遞送系統100可以作為滲透性泵浦操作。個體膀胱內的水或尿液可以通過外罩102擴散至儲藥腔110內，接觸並溶解吉西他濱104之迷你錠劑及滲透劑114之迷你錠劑，創造滲透壓來驅動溶解的藥物從藥物遞送系統通過遞送孔108。
如圖3A-3B所示，膀胱內藥物遞送系統100之末端部份150可包括聚矽氧烷隔片116，其位在外罩102兩個末端，接近或堵塞儲藥腔110。有些實施例中，保留框106的相反端可以覆蓋各別的聚矽氧烷隔片116。有些實例中，可以注射聚矽氧烷黏著劑118至儲藥腔110內，以確保聚矽氧烷隔片116留在儲藥腔110末端。另外，保留框腔112可以使用聚矽氧烷黏著劑120密封。一旦聚矽氧烷黏著劑注射至外罩102中時，即可修剪末端任何額外外罩102。
如上述，膀胱內藥物遞送系統100可以彈性處於雙橢圓或盤繞形狀(保留形狀)與非盤繞形狀(插入形狀) 之間。盤繞形狀時，膀胱內藥物遞送系統100之寬度可以為約4-7 cm、約4.5-6.5 cm、或約5-6 cm(例如：5.5 cm或6 cm)。盤繞形狀時，膀胱內藥物遞送系統100之高度可以為約3-6 cm、約3.5-5.5 cm、或約4-5 cm(例如：約4.5 cm或5 cm)。非盤繞形狀時，膀胱內藥物遞送系統100之長度可以為約15-20 cm，諸如：約16-19 cm或約17-18 cm(例如：17 cm)。
有些實施例中，膀胱內藥物遞送系統係提供於套組中，其中具有組態用於促進膀胱內裝置配置在個體的膀胱內之泌尿留置導管。有些實施例中，泌尿留置導管說明於美國專利案案號10,064,980，其內容已以引用方式併入本文中。有些實施例中，TAR-200為具有泌尿留置導管(留置導尿管)之套組，供經尿道放置膀胱內藥物遞送系統，如圖4A及圖4B所示。有些實施例中，TAR-200係利用膀胱鏡及內視鏡組織夾持鉗，經尿道從膀胱移除。 III. 製造物品
有些態樣中，本文提供一種製造物品，其包含包裝材料及包含225 mg吉西他濱之膀胱內藥物遞送系統、及包含指示根據本文所揭示方法使用之說明書之藥品仿單。有些實施例中，製造物品進一步包含留置導尿管。有些實施例中，留置導尿管包含導尿管與通條。有些實施例中，製造物品進一步包含潤滑劑及/或注射器。有些實施例中，使用說明書係提供指示投予根據本文所說明方法使用包含225 mg吉西他濱之膀胱內藥物遞送系統之說明書。有些實施例中，吉西他濱係呈游離鹼等效物(FBE)投予。有些實施例中，吉西他濱FBE為吉西他濱之醫藥上可接受之鹽。有些實施例中，吉西他濱FBE為吉西他濱鹽酸鹽(HCl)。有些實施例中，膀胱內藥物遞送系統包含約256 mg吉西他濱HCl。
有些實施例中，製造物品包括含有約150 mg至約300 mg、約200 mg至約250 mg、或約225 mg 吉西他濱之膀胱內藥物遞送系統。有些實施例中，製造物品包括含有約171 mg至約342 mg、約228 mg至約285 mg、或約256 mg吉西他濱HCl之膀胱內藥物遞送系統。有些實施例中，製造物品進一步包含留置導尿管。有些實施例中，留置導尿管包含導尿管與通條。有些實施例中，製造物品進一步包含潤滑劑及/或注射器。有些實施例中，使用說明書提供指示根據本發明所提供方法投予包含225 mg吉西他濱之膀胱內藥物遞送系統之說明書。有些實施例中，吉西他濱係呈游離鹼等效物(FBE)投予。有些實施例中，吉西他濱FBE為吉西他濱之醫藥上可接受之鹽。有些實施例中，吉西他濱FBE為吉西他濱鹽酸鹽(HCl)。有些實施例中，膀胱內藥物遞送系統包含約256 mg吉西他濱HCl。
有些實施例中，製造物品包含包裝材料、如圖1A至1B所示之TAR-200膀胱內藥物遞送系統、及如圖4A至4B所示包含導尿管與通條之留置導尿管。TAR-200為由兩個組份組成之膀胱內藥物遞送系統：(i)藥物組成份，其係由吉西他濱迷你錠劑(225 mg，游離鹼等效物)及包含尿素作為滲透劑之滲透性迷你錠劑組成；及(ii)膀胱內裝置組成份，其係由具有單一雷射加工孔之雙腔式聚矽氧烷部件及超彈性鎳鈦記憶合金線(「線材」)構成。聚矽氧烷部件的大管包含吉西他濱及尿素迷你錠劑，並作為基本型渗透泵浦，依控制方式釋出藥物。小管包含呈預先設定型式之鎳鈦記憶合金線，該系統在駐留期期間保留在個體的膀胱內。有些實施例中，膀胱內裝置包含配置形狀。有些實施例中，膀胱內藥物遞送系統及留置導尿管包裝在分開的收納袋(例如：泰維克(Tyvek)收納袋)。有些實施例中，膀胱內藥物遞送系統及留置導尿管共同包裝在同一個收納袋(例如：泰維克收納袋)。
有些實施例中，藥品仿單提供插入及/或移除該膀胱內藥物遞送系統的說明書。有些實施例中，藥品仿單提供指示膀胱內藥物遞送系統利用留置導尿管經尿道插入膀胱及使用內視鏡非切割式抓取鉗與標準彈性或硬性膀胱鏡從膀胱移除的說明書。有些實施例中，藥品仿單提供指示插入膀胱內藥物遞送系統之說明書，其包括：(1)準備放置：收集供應品，包括插入器、TAR-200、及兩個已填充水性潤滑劑之10 mL滑尖(slip tip)注射器。若需要時，手動填充注射器。從撕裂口打開TAR-200外層箔包裝。從倒V形邊打開 TAR-200及插入器 Tyvek收納袋；(2)取空的導尿管引至膀胱內：(a)潤滑空的導尿管尖端；(b)將空的導尿管(不含通條)插入尿道內，並推進至有尿液回流為止。注意印在導尿管上的深度標記，以在操作過程期間保持其位置；(3)導尿管置入膀胱內之後，注射潤滑劑及插入物TAR-200：(a)使用第一個潤滑劑注射器，注射2-3 mL潤滑劑至導尿管末端內；(b)取TAR-200的另一末端引至導尿管內，將TAR-200的任一端裝入導尿管，並推進直至在導尿管內部呈完全非盤繞；(c)使用第二個潤滑劑注射器，再注射2-3 mL潤滑劑至導尿管末端內；(d)將通條緩慢完全插入導尿管內，直到通條接頭與導尿管末端齊平接觸。此舉確保TAR-200從導尿管完全送出進入膀胱內；(e)從尿道中一起移除導尿管及通條。TAR-200應留在膀胱內部。註：若TAR-200因為阻抗而無法推進時，則完全取出導尿管及通條。並確保移除TAR-200。已移出的TAR-200不要試圖再放一次。
有些實施例中，藥品仿單提供指示插入膀胱內藥物遞送系統之說明書，其包括：(1)收集供應品，包括UPC及兩個已填充無菌水性潤滑劑之無菌10 ml滑尖注射器。若需要時，手動填充注射器；(2)檢查所有UPC裝置收納袋的損傷。 不可使用任何已受損的產品或已受損的包裝；(3)在準備尿道口後，潤滑空導尿管軸的尖端 。註：深度標記與彎頭尖端的向上方向對齊；(4)將空的導尿管軸(不含綠色通條)插入尿道內，推進至有尿液回流為止。注意印在導尿管軸上的深度標記，以在操作過程中保持其位置；(5)參考膀胱內藥物遞送系統所提供之使用說明書如何將膀胱內藥物遞送系統載入UPC內；(6)一旦膀胱內藥物遞送系統載入UPC內時，即緩慢插入綠色通條直到白色通條接頭與導尿管末端齊平接觸。此舉確保膀胱內藥物遞送系統從UPC完全送出插入膀胱內；(7)抽出導尿管軸後，目視確認膀胱內藥物遞送系統不再留在UPC內。
有些實施例中，藥品仿單提供移除該膀胱內藥物遞送系統之說明書，其包括：插入膀胱鏡及抓取TAR-200：(a)將膀胱鏡引至膀胱內，及目視TAR-200，(b)將抓取鉗通過膀胱鏡的操作通道；(c)抓取TAR-200的聚矽氧烷管及線材。不要抓住TAR-200末端或末端附近；及移除TAR-200：(a)在抓取TAR-200時，在直接目視下，將膀胱鏡及鉗子一起移出尿道，來移除TAR-200。不要透過膀胱鏡的操作通道移除TAR-200。這種作法會損傷TAR-200及/或膀胱鏡；(b)移除後，檢查TAR-200，以確認其完整無損。
有些實施例中，藥品仿單提供指示依21天投藥週期投予TAR-200(225 mg吉西他濱)之說明書，其中TAR-200膀胱內藥物遞送系統係經尿道插入膀胱內，駐留三週，然後移除，及在投藥期期間每3週更換新的TAR-200膀胱內藥物遞送系統。有些實施例中，TAR-200膀胱內藥物遞送系統之插入及/或移除係每3週 ±7天插入。
有些實施例中，藥品仿單提供指示治療罹患高風險非肌肉侵襲性膀胱癌之個體之說明書，其包括對個體之膀胱局部投予吉西他濱，其中在吉西他濱遞送期期間，每次吉西他濱投藥包括連續遞送吉西他濱至膀胱，歷時至少7天。有些實施例中，約每三週對膀胱投予吉西他濱，長達第一段約六個月，及之後約每三個月投藥。有些實施例中，約每三週對膀胱投予吉西他濱，歷時約第一段24週，及之後約每三個月投藥，共歷時約兩年。有些實施例中，在每個投藥期期間投予約225 mg吉西他濱。有些實施例中，該個體患有BCG-無反應之非肌肉侵襲性膀胱癌。有些實施例中，該個體已拒絕或不符合資格接受根除性膀胱切除術。 套組
有些態樣中，本文提供進行任何本文所說明任何方法之套組。
有些實施例中，本文提供一種套組，其包含含有225-mg 吉西他濱之游離鹼等效物之膀胱內藥物遞送系統，諸如： 圖 1A-1B所示之TAR-200裝置。有些實施例中，吉西他濱係呈游離鹼等效物(FBE)投予。有些實施例中，吉西他濱FBE為吉西他濱之醫藥上可接受之鹽。有些實施例中，吉西他濱FBE為吉西他濱鹽酸鹽(HCl)。有些實施例中，膀胱內藥物遞送系統包含約256 mg吉西他濱HCl。有些實施例中，套組進一步包含留置導尿管(「插入器」)，其係由透明的導尿管及有色或不透明通條(例如：綠色通條)組成，諸如： 圖 4A-4B所示之導尿管及通條。有些實施例中，膀胱內藥物遞送系統包含配置形狀。有些實施例中，膀胱內藥物遞送系統及留置導尿管分包裝在分開的收納袋(例如：泰維克收納袋)中。有些實施例中，膀胱內藥物遞送系統及留置導尿管共同包裝在同一個收納袋(例如：泰維克收納袋)中。有些實施例中，套組進一步包含指示膀胱內藥物遞送系統插入個體之膀胱中之說明書，及/或指示移除該膀胱內藥物遞送系統之說明書。有些實施例中，說明書要求使用水性潤滑劑、注射器、非切割式抓取鉗、及/或彈性或硬性膀胱鏡。有些實施例中，水性潤滑劑、注射器、非切割式抓取鉗、及/或彈性或硬性膀胱鏡不包括在套組中。有些實施例中，套組包含指示根據本文所提供任何方法使用膀胱內藥物遞送系統之說明書。
有些實施例中，套組提供指示插入膀胱內藥物遞送系統之說明書，其包括：(1)準備放置：收集供應品，包括插入器、TAR-200、及兩個已填充水性潤滑劑之10 mL滑尖注射器。若需要時，手動填充注射器。從撕裂口打開 TAR-200外層箔包裝。從倒V形邊打開 TAR-200及插入器 Tyvek收納袋；(2)取空的導尿管引至膀胱內：(a)潤滑空的導尿管尖端；(b)將空的導尿管(不含通條)插入尿道內，並推進至有尿液回流為止。注意印在導尿管上的深度標記，以在操作過程期間保持其位置；(3)導尿管置入膀胱內之後，注射潤滑劑及插入TAR-200：(a)使用第一個潤滑劑注射器，注射2-3 mL潤滑劑至導尿管末端內；(b)將TAR-200的任一端引至導尿管內，並推進直至在導尿管內部呈完全非盤繞；(c)使用第二個潤滑劑注射器，再注射2-3 mL潤滑劑至導尿管末端內；(d)將通條緩慢完全插入導尿管中，直到通條接頭與導尿管末端齊平接觸。此舉確保TAR-200從導尿管完全送出進入膀胱內；(e)從尿道中一起移除導尿管及通條。TAR-200應留在膀胱內部。註：若TAR-200因為阻抗而無法推進時，則完全取出導尿管及通條。並確保移除TAR-200。已移出的TAR-200不要試圖再放一次。
有些實施例中，套組提供指示插入膀胱內藥物遞送系統之說明書，其包括：(1)收集供應品，包括UPC及兩個已填充無菌水性潤滑劑之無菌10 ml滑尖注射器。若需要時，手動填充注射器；(2)檢查所有UPC裝置收納袋的損傷。 不可使用任何已受損的產品或已受損的包裝；(3)在準備尿道口後，潤滑空導管管軸的尖端。註：深度標記與彎頭尖端的向上方向對齊；(4)將空的導尿管軸(不含綠色通條)插入尿道內，推進至有尿液回流為止。注意印在導尿管上的深度標記，以在操作過程中保持其位置；(5)參考膀胱內藥物遞送系統所提供之使用說明書如何將膀胱內藥物遞送系統載入UPC內；(6)一旦膀胱內藥物遞送系統載入UPC內時，即緩慢插入綠色通條直到白色通條接頭與導尿管末端齊平接觸。此舉確保膀胱內藥物遞送系統從UPC完全送出插入膀胱內；(7)抽出導尿管軸後，目視確認膀胱內藥物遞送系統不再留在UPC內。
有些實施例中，套組提供移除該膀胱內藥物遞送系統之說明書，其包括：插入膀胱鏡及抓取TAR-200：(a)將膀胱鏡引至膀胱內，及目視TAR-200，(b)將抓取鉗通過膀胱鏡的操作通道；(c)抓取TAR-200的聚矽氧烷管及線材。不要抓住TAR-200末端或末端附近；及移除TAR-200：(a)在抓取TAR-200時，在直接目視下，將膀胱鏡及鉗子一起移出尿道，來移除TAR-200。不要透過膀胱鏡的操作通道移除TAR-200。這種作法會損傷TAR-200及/或膀胱鏡；(b)移除後，檢查TAR-200，以確認其完整無損。
有些態樣中，本文提供一種包含本文所提供膀胱內藥物遞送系統之套組。有些實施例中，膀胱內藥物遞送系統包括含有225mg吉西他濱之游離鹼等效物之膀胱內藥物遞送系統。有些實施例中，膀胱內藥物遞送系統包含配置形狀及保留形狀。例如：膀胱內藥物遞送系統可以在適合通過體腔(例如：尿道)插入個體的膀胱內的相當伸直或非盤繞形狀(配置形狀)與適合讓膀胱內藥物遞送系統留存在膀胱內的保留形狀之間彈性變形(圖2)。針對本揭示之目的，諸如：「相當擴張形狀」、「相當高規格形狀」、或「保留形狀」之術語通常指任何適合讓膀胱內藥物遞送系統留存在計畫植入位置，包括(但不限於)：蝴蝶餅形狀或雙橢圓形狀或適合讓膀胱內藥物遞送系統留存在膀胱內的其他盤繞形狀(例如：包括重疊盤繞形)。有些實施例中，相當擴張形狀為蝴蝶餅形狀或雙橢圓形狀。有些實施例中，套組進一步包含留置導尿管。
有些實施例中，套組進一步包含指示根據本文所揭示任何方法投予膀胱內藥物遞送系統之說明書。
有些實施例中，套組包括指示一種治療罹患高風險非肌肉侵襲性膀胱癌之個體之方法的說明書，其包括對個體的膀胱局部投予吉西他濱，其中每次吉西他濱投藥包括在吉西他濱遞送期期間，連續遞送吉西他濱至膀胱，歷時至少7天。有些實施例中，約每三週對膀胱投予吉西他濱，歷時約第一段六個月，及之後約每三個月投藥。有些實施例中，約每三週對膀胱投予吉西他濱，歷時約第一段24週，及之後約每三個月投藥，共歷時約兩年。有些實施例中，在每個投藥期間投予約225 mg吉西他濱。有些實施例中，吉西他濱係呈游離鹼等效物(FBE)投藥。有些實施例中，吉西他濱FBE為吉西他濱之醫藥上可接受之鹽。有些實施例中，吉西他濱FBE為吉西他濱鹽酸鹽(HCl)。有些實施例中，膀胱內藥物遞送系統包含約256 mg吉西他濱HCl。有些實施例中，該個體患有BCG-無反應之非肌肉侵襲性膀胱癌。有些實施例中，該個體已拒絕或不符合資格接受根除性膀胱切除術。 實施例
下列列出的無限制性實施例包括治療個體之僅乳突狀高風險非肌肉侵襲性膀胱癌之方法、系統、製造物品、及套組之各種不同實施例。
1. 一種治療個體之僅乳突狀高風險非肌肉侵襲性膀胱癌(HR-NMIBC)之方法，其包括約每三週(Q3W)對個體的膀胱投予約225 mg吉西他濱，歷時至少約24週。
2. 一種治療個體之僅乳突狀高風險非肌肉侵襲性膀胱癌(HR-NMIBC)之方法，其包括在八個投藥期期間，約每三週(Q3W)對個體的膀胱投予吉西他濱，歷時至少約24週，其中當從膀胱內藥物遞送系統釋出吉西他濱時，每個投藥期包含至少約七天之遞送期，其中在每個遞送期期間，個體尿液中之吉西他濱濃度為至少約4 µg/mL。
3. 一種為罹患僅乳突狀高風險非肌肉侵襲性膀胱癌(HR-NMIBC)之個體保留膀胱之方法，其包括約每三週(Q3W)對個體投予約225 mg吉西他濱，歷時至少約24週，其中該個體未接受根除性膀胱切除術。
4. 一種為符合資格接受根除性膀胱切除術之個體治療僅乳突狀高風險非肌肉侵襲性膀胱癌(HR-NMIBC)之方法，該方法包括約每三週(Q3W)對個體的膀胱投予約225 mg吉西他濱，歷時至少約24週。
5. 一種治療個體之僅乳突狀高風險非肌肉侵襲性膀胱癌(HR-NMIBC)之方法，其包括約每三週(Q3W)對個體的膀胱投予約225 mg吉西他濱，歷時至少約24週，其中此等治療造成比標準照護治療提高之無疾病存活。
6. 一種治療個體之僅乳突狀高風險非肌肉侵襲性膀胱癌(HR-NMIBC)之方法，其包括(a)在八個投藥期期間，約每三週(Q3W)對個體的膀胱投予約225 mg吉西他濱，歷時至少約24週，(b)在六個投藥期期間，約每3個月(Q3M)對個體的膀胱投予約225 mg吉西他濱，歷時至少約60週，及(c)該個體之無疾病存活延長至少約9個月；其中每個投藥期包含至少約七天之遞送期。
7. 一種為罹患僅乳突狀高風險非肌肉侵襲性膀胱癌(HR-NMIBC)之個體提高無疾病存活之方法，其包括約每三週(Q3W)對個體的膀胱投予約225 mg吉西他濱，歷時至少約24週，其中此等治療造成比膀胱內絲裂黴素C(MMC)或膀胱內吉西他濱所所達成之中值無疾病存活提高之中值無疾病存活。
8. 如實施例1至7中任一項之方法，其中每個投藥期期間，個體尿液中之吉西他濱濃度為約4 µg/mL至約50 µg/mL之間 。
9. 如實施例1至8中任一項之方法，其中該個體患有BCG-無反應或經歷過BCG之NMIBC。
10. 如實施例1至9中任一項之方法，其中僅乳突狀高風險非肌肉侵襲性膀胱癌包括高分級Ta或任何T1 疾病，不包括CIS。
11. 如實施例1至10中任一項之方法，其中該個體未患有CIS。
12. 如實施例1至11中任一項之方法，其中該個體未患有N+ 及/或M+ 膀胱癌。
13. 如實施例1至12中任一項之方法，其中投予個體之吉西他濱為供治療對膀胱內 BCG療法無反應或曾經歷過BCG之僅乳突狀HR-NMIBC之單方療法。
14. 如實施例1至13中任一項之方法，其中接受此等療法之患者族群中之中值無疾病存活比標準照護改善，視需要其中患者族群中之中值無疾病存活比標準療法的無疾病存活改善至少約40%。
15. 如實施例1至14中任一項之方法，其中接受此等療法之患者族群中之中值無疾病存活比全身性化療劑療法改善，視需要其中無疾病存活比全身性化療劑療法之無疾病存活改善至少約40%。
16. 如實施例1至15中任一項之方法，其中接受此等療法之患者族群中之中值無疾病存活比接受膀胱內絲裂黴素C(MMC)或膀胱內吉西他濱之治療改善，視需要其中中值無疾病存活比膀胱內絲裂黴素C(MMC)或膀胱內吉西他濱之無疾病存活改善至少約40%。
17. 如實施例1至16中任一項之方法，其中此等治療造成無疾病存活為至少約9個月。
18. 如實施例1至17中任一項之方法，其中此等治療造成比標準照護治療提高之無復發存活，其中無復發存活比膀胱內絲裂黴素C(MMC)或膀胱內吉西他濱之無復發存活改善至少約40%。
19. 如實施例1至18中任一項之方法，其中此等治療造成比標準照護治療延長之直到再次干預治療時間，視需要其中直到再次干預治療時間係比膀胱內絲裂黴素C(MMC)或膀胱內吉西他濱之直到再次干預治療時間改善至少約40%。
20. 如實施例1至19中任一項之方法，其中此等治療造成直到再次干預治療時間為至少約9個月。
21. 如實施例1至20中任一項之方法，其中此等治療造成比標準照護治療延長之直到疾病惡化時間，視需要其中直到疾病惡化時間係比膀胱內絲裂黴素C(MMC)或膀胱內吉西他濱之直到疾病惡化時間改善至少約40%。
22. 如實施例1至21中任一項之方法，其中此等治療造成直到疾病惡化時間為至少約9個月。
23. 如實施例1至22中任一項之方法，其中此等治療造成比標準照護治療延長之直到疾病進展時間，視需要其中直到疾病進展時間係比膀胱內絲裂黴素C(MMC)或膀胱內吉西他濱之直到疾病進展時間改善至少約40%。
24. 如實施例1至23中任一項之方法，其中此等治療造成直到疾病進展時間為至少約9個月。
25. 如實施例1至24中任一項之方法，其中此等治療造成比標準照護治療提高之無疾病存活率，視需要其中無疾病存活率係比膀胱內絲裂黴素C(MMC)或膀胱內吉西他濱之無疾病存活率改善至少約20%。
26. 如實施例25之方法，其中無疾病存活率為12-個月無疾病存活率。
27. 如實施例26之方法，其中此等治療造成12- 個月無疾病存活率為至少約60%。
28. 如實施例25之方法，其中無疾病存活率為24-個月無疾病存活率。
29. 如實施例28之方法，其中此等治療造成24-個月無疾病存活率為至少約30%。
30. 如實施例1至29中任一項之方法，其中此等治療造成比標準照護治療提高之整體存活。
31. 如實施例1至30中任一項之方法，其中此等治療造成比標準照護治療提高之全因性無疾病存活，視需要其中全因性無疾病存活比膀胱內絲裂黴素C(MMC)或膀胱內吉西他濱之全因性無疾病存活提高至少約40%。
32. 如實施例1至31中任一項之方法，其中此等治療造成全因性無疾病存活為至少約9個月。
33. 如實施例1至32中任一項之方法，其中此等治療造成比標準照護治療提高之特定癌症存活。
34. 如實施例1至33中任一項之方法，其中此等治療造成比標準照護治療延長之直到膀胱切除術之時間。
35. 如實施例1至34中任一項之方法，其中此等治療造成直到膀胱切除術之時間為至少約12個月。
36. 如實施例1至35中任一項之方法，其中此等治療造成比標準照護治療提高之2年無疾病存活。
37. 如實施例1至36中任一項之方法，其中膀胱內吉西他濱係呈單方療法投予個體，供治療對膀胱內卡介苗(BCG)療法無反應之僅乳突狀高風險非肌肉侵襲性膀胱癌(HR-NMIBC)。
38. 如實施例1至37中任一項之方法，其中在完成最後一劑BCG療法後12個月內對個體投予吉西他濱。
39. 如實施例1至38中任一項之方法，其中該個體曾接受i)BCG誘導療程的完整六劑中的最小五劑；及ii)兩劑或三劑維持療程，或BCG療法中第二個誘導療程的六劑中的兩劑。
40. 如實施例1至39中任一項之方法，其中該個體患有Ta期膀胱癌，及/或其中患者族群包括一或多位患有Ta期膀胱癌之個體。
41. 如實施例40之方法，其中該個體患有高分級Ta期膀胱癌及/或其中患者族群包括一或多位患有高分級Ta期膀胱癌之個體。
42. 如實施例1至41中任一項之方法，其中該個體患有T1期膀胱癌及/或其中患者族群包括一或多位患有T1期膀胱癌之個體。
43. 如實施例42之方法，其中該個體患有高分級T1期膀胱癌及/或其中患者族群包括一或多位患有高分級T1期膀胱癌之個體。
44. 如實施例1至43中任一項之方法，其中該個體患有混合型組織學腫瘤及/或其中患者族群包括一或多位患有混合型組織學腫瘤之個體。
45. 如實施例1至44中任一項之方法，其中該個體不符合資格接受或選定不進行根除性膀胱切除術。
46. 如實施例45之方法，其中該個體歸因於保留膀胱或考量膀胱移除後的生活品質而選定不進行根除性膀胱切除術。
47. 如實施例1至46中任一項之方法，其中該膀胱癌沒有神經內分泌、微小乳突狀型、戒環細胞、漿細胞樣、或肉瘤樣特徵。
48. 如實施例1至47中任一項之方法，其中該個體在泌尿膀胱外面的任何部位未患有泌尿上皮癌或組織學變異。
49. 如實施例1至48中任一項之方法，其包括若該個體患有乳突狀膀胱癌，則執行經尿道切除膀胱腫瘤(TURBT)。
50. 如實施例49之方法，其中該膀胱癌係在TURBT之後完全切除。
51. 如實施例1至50中任一項之方法，其中經過吉西他濱治療之後，監測該個體之復發。
52. 如實施例1至51中任一項之方法，其中經過吉西他濱治療之後，該個體未接受戊柔比星(valrubicin)、全身性吉西他濱(gemcitabine)、歐洲紫杉醇(docetaxel)、帕博利珠單抗(pembrolizumab)或太平洋紫杉醇(paclitaxel)來治療對膀胱內卡介苗(BCG)療法無反應之僅乳突狀高風險非肌肉侵襲性膀胱癌(HR-NMIBC)。
53. 如實施例1至52中任一項之方法，其中使用吉西他濱治療造成腫瘤消融。
54. 如實施例1至53中任一項之方法，其中經過吉西他濱治療之後，該個體未接受經尿道切除膀胱腫瘤(TURBT)。
55. 如實施例1至54中任一項之方法，其中該個體未演進成肌肉侵襲性膀胱癌。
56. 如實施例1至55中任一項之方法，其中該個體在經過吉西他濱治療後，維持或提高生活品質評分。
57. 如實施例1至56中任一項之方法，其中該個體在經過吉西他濱治療之前，患有無症狀的巨觀血尿或排尿困難。
58. 如實施例1至57中任一項之方法，其中投予吉西他濱係包括將包含約225 mg吉西他濱之膀胱內藥物遞送系統插入個體的膀胱內，及約三週後移除該膀胱內藥物遞送系統。
59. 如實施例1至58中任一項之方法，其包括i)將包含約225 mg吉西他濱之膀胱內藥物遞送系統插入個體的膀胱內；ii)約三週後移除該膀胱內藥物遞送系統；iii)在步驟 ii)移除該膀胱內藥物遞送系統的當天，將新的包含約225 mg吉西他濱之膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內，及iv)約三週後移除該新的膀胱內藥物遞送系統；其中步驟ii)及iii)係完成七次。
60. 如實施例1至59中任一項之方法，其包括至少約24週之投藥時程，其包括i)於第0週將第一個膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內及於第3週移除該第一個膀胱內藥物遞送系統；ii)於第3週移除該第一個膀胱內藥物遞送系統後，將第二個膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內及於第6週移除該第二個膀胱內藥物遞送系統；iii)於第6週移除該第二個膀胱內藥物遞送系統後，將第三個膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內及於第9週移除該第三個膀胱內藥物遞送系統；iv)於第9週移除該第三個膀胱內藥物遞送系統後，將第四個膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內及於第12週移除該第四個膀胱內藥物遞送系統；v)於第12週移除該第四個膀胱內藥物遞送系統後，將第五個膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內及於第15週移除該第五個膀胱內藥物遞送系統；vi)於第15週移除該第五個膀胱內藥物遞送系統後，將第六個膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內及於第18週移除該第六個膀胱內藥物遞送系統；vii)於第18週移除該第六個膀胱內藥物遞送系統後，將第七個膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內及於第21週移除該第七個膀胱內藥物遞送系統；及viii)於第21週移除該第七個膀胱內藥物遞送系統後，將第八個膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內及於第24週移除該第八個膀胱內藥物遞送系統；其中每個膀胱內藥物遞送系統包括含有約225 mg吉西他濱之膀胱內裝置。
61. 如實施例1至60中任一項之方法，其進一步包含維持療法期，其中該維持療法期包括約每二至四個月，對個體的膀胱投予約225 mg吉西他濱，歷時約三週。
62. 如實施例61之方法，其中該維持療法期包括約每三個月，對個體的膀胱投予約225 mg吉西他濱，歷時約三週。
63. 如實施例61或62之方法，其中該維持療法期始於開始使用吉西他濱治療後至少約30週。
64. 如實施例63之方法，其中該維持療法始於開始使用吉西他濱治療後至少約36週。
65. 如實施例61至64中任一項之方法，其中該維持療法包括在第36至39、48至51、60至63、72至75、84至87、及96至99週期間，對個體的膀胱投予約225 mg。
66. 如實施例60至65中任一項之方法，其包括i)於約第36週將膀胱內藥物遞送系統插入個體的膀胱內及於約第39週移除該膀胱內藥物遞送系統；ii)於約第48週將膀胱內藥物遞送系統插入個體的膀胱內及於約第51週移除該膀胱內藥物遞送系統；iii)於約第60週將膀胱內藥物遞送系統插入個體的膀胱內及於約第63週移除該膀胱內藥物遞送系統；iv)於約第72週將膀胱內藥物遞送系統插入個體的膀胱內及於約第75週移除該膀胱內藥物遞送系統 ；v)於約第84週將膀胱內藥物遞送系統插入個體的膀胱內及於約第87週移除該膀胱內藥物遞送系統；及vi)於約第96週將膀胱內藥物遞送系統插入個體的膀胱內及於約第99週移除該膀胱內藥物遞送系統；其中該膀胱內藥物遞送系統包括含有約225 mg吉西他濱之膀胱內裝置。
67. 如實施例58至66中任一項之方法，其中吉西他濱係在遞送期期間從膀胱內裝置遞送。
68. 如實施例67之方法，其中遞送期為約一至約三週。
69. 如實施例68之方法，其中遞送期期間之尿液中吉西他濱濃度為約1 μg/mL至約25 μg/mL或約4 μg/mL至約50 μg/mL。
70. 如實施例1至69中任一項之方法，其中膀胱內藥物遞送系統依約10至約45 mg/天之速率釋放吉西他濱，歷時約第一段七天投藥期。
71. 如實施例1至70中任一項之方法，其中膀胱內藥物遞送系統包括包含外罩之膀胱內裝置，該外罩包含且以控制方式釋出吉西他濱且在組態用於讓膀胱內裝置留存在個體的膀胱中之保留形狀與讓膀胱內裝置由個體的尿道通過之配置形狀之間彈性變形。
72. 如實施例71之方法，其中膀胱內裝置包含具有單一雷射加工孔之雙腔式聚矽氧烷部件。
73. 如實施例72之方法，其中雙腔式聚矽氧烷部件包含大管及小管。
74. 如實施例73之方法，其中小管包含超彈性鎳鈦記憶合金線。
75. 如實施例74之方法，其中超彈性鎳鈦記憶合金線係呈預先設定型式，讓系統保留在膀胱中。
76. 如實施例73至75中任一項之方法，其中雙腔式聚矽氧烷部件之大管包括吉西他濱。
77. 如實施例73至76中任一項之方法，其中雙腔式聚矽氧烷部件之大管包括滲透性迷你錠劑。
78. 如實施例77之方法，其中滲透性迷你錠劑包含尿素作為滲透劑。
79. 如實施例1至78中任一項之方法，其中膀胱內藥物遞送系統係藉由留置導尿管配置進入個體的膀胱內。
80. 一種套組，其包括含有約225 mg吉西他濱之膀胱內藥物遞送系統及用於包含如實施例1至79中任一項之方法之說明書。
81. 如實施例80之套組，其進一步包含留置導尿管。
82. 如實施例81之套組，其中留置導尿管包含導尿管與通條。
83. 如實施例80至82中任一項之套組，其進一步包含潤滑劑及/或注射器。
84. 一種製造物品，其包含膀胱內藥物遞送系統，其中包括含有約225 mg吉西他濱之膀胱內裝置及包含用於根據如實施例1至79中任一項之方法之說明書之藥品仿單。
85. 一種膀胱內藥物遞送系統，其包括含有約225 mg 吉西他濱之膀胱內裝置，其用於如實施例1至79中任一項之方法。
86. 一種用於如實施例1至79中任一項之方法之吉西他濱。
87. 一種以吉西他濱於治療個體之僅乳突狀高風險非肌肉侵襲性膀胱癌(HR-NMIBC)之用途，其包括
約每三週(Q3W)對個體投予約225 mg吉西他濱，歷時至少約24週，
其中此等治療在曾接受此等治療之患者中造成比標準照護治療改善之無疾病存活。
88. 如實施例87之用途，其中該個體患有BCG-無反應或經歷過BCG之NMIBC。
89. 如實施例1至79 、及87至88中任一項之方法，其中吉西他濱為吉西他濱游離鹼等效物(FBE)。
90. 一種用於如實施例1至79、或87至89中任一項之方法之包含吉西他濱之迷你錠劑。
91. 一種用於如實施例1至79、或87至89中任一項之方法之吉西他濱，其係利用膀胱內裝置。
92. 一種用於如實施例1至79、或87至89中任一項之方法之吉西他濱，其係組合使用膀胱內裝置。
93. 一種用於如實施例1至79、或87至89中任一項之方法之吉西他濱，其中吉西他濱係藉由膀胱內裝置投藥。
94. 如實施例1至79、或87至89中任一項之方法，其中對該個體之吉西他濱投藥量為吉西他濱之臨床有效量。
95. 如實施例1至79、或87至89、或94中任一項之方法，其中該個體由於年齡、高的美國麻醉醫師協會(American Society of Anesthesiologists)分類評分、或內科及外科共病症而不符合資格接受根除性膀胱切除術。
96. 如實施例1至79、或87至89、或94至95中任一項之方法，其中該個體為了保留他們的膀胱、保留性功能、考量膀胱切除術後的生活品質、或考量與根除性膀胱切除術相關之死亡率及發病率風險而選定不進行根除性膀胱切除術。
97. 如實施例1至79、或87至89、或94至96中任一項之方法，其中該個體患有復發之僅乳突狀高風險非肌肉侵襲性膀胱癌(HR-NMIBC)。
98. 一種治療個體之僅乳突狀高風險非肌肉侵襲性膀胱癌(HR-NMIBC)之方法，其包括約每三週(Q3W)對個體的膀胱投予吉西他濱，歷時長達約24週。
99. 一種治療個體之復發的BCG-無反應或經歷過BCG之僅乳突狀HR-NMIBC之方法，其包括：約每三週(Q3W)一次，將包含約225 mg吉西他濱之膀胱內藥物遞送系統插入個體的膀胱內，自開始治療後共歷時長達24週，其中每個膀胱內藥物遞送系統係在插入膀胱內後約三週從膀胱移除，及其中在插入另一個膀胱內藥物遞送系統之前先移除各膀胱內藥物遞送系統。
100. 一種治療個體之復發的BCG-無反應或經歷過BCG之僅乳突狀HR-NMIBC之方法，其包括：約每三週(Q3W)一次，將包含約225 mg吉西他濱之膀胱內藥物遞送系統插入個體的膀胱內，自開始治療後共歷時長達24週，然後在第一段24週治療之後，再約每12週(Q12W)一次，將包含約225 mg吉西他濱之膀胱內藥物遞送系統插入個體的膀胱內，額外歷時長達75週，其中每個膀胱內藥物遞送系統係在插入膀胱內後約三週從膀胱移除，及其中在插入另一個膀胱內藥物遞送系統之前先移除各膀胱內藥物遞送系統。
101. 如實施例1至7中任一項之方法，其中投予吉西他濱係包括將包含約225 mg吉西他濱之膀胱內藥物遞送系統插入個體的膀胱內，及在約7至約10天後移除該膀胱內藥物遞送系統。
102. 如實施例1至7或101中任一項之方法，其包括i)將包含約225 mg吉西他濱之膀胱內藥物遞送系統插入個體的膀胱內；ii) 約7天至約10天後，移除該膀胱內藥物遞送系統；iii) 在步驟 ii)移除該膀胱內藥物遞送系統的當天，將新的包含約225 mg吉西他濱之膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內，及 iv) 約7天至約10天後，移除該新的膀胱內藥物遞送系統；其中步驟ii)及iii)係完成七次。
103. 如實施例72或73之方法，其中雙腔式包括含有吉西他濱之儲藥腔及包含預先設定形狀保留框的保留框腔。
104. 如實施例103之方法，其中儲藥腔包含單一遞送孔，其以控制方式從儲藥腔通過遞送孔釋出吉西他濱。
105. 如實施例104之方法，其中遞送孔為雷射鑽孔的遞送孔。
106. 如實施例103至105中任一項之方法，其中膀胱內藥物遞送系統包括含在儲藥腔內且包含吉西他濱的第一個單元，及含在儲藥腔內的第二個單元，其位置不同於第一個單元，第二個單元包含滲透劑。
107. 如實施例106之方法，其中滲透劑包含尿素迷你錠劑。
108. 如實施例106或107之方法，其中第一個單元進一步包含尿素。
109. 如實施例106至108中任一項之方法，其中第一個單元包含至少75重量百分比之吉西他濱HCl。
110. 如實施例106至109中任一項之方法，其中第二個單元包含至少85重量百分比之尿素。
111. 如實施例71至110中任一項之方法，其中該外罩係在組態用於讓膀胱內藥物遞送系統留存在個體的膀胱中之保留形狀與組態用於讓裝置由個體的尿道通過之配置形狀之間彈性變形。
112. 如實施例1至111中任一項之方法，其中吉西他濱係呈迷你錠劑型。
113. 如實施例1至112中任一項之方法，其中膀胱內裝置包括：組態用於插入膀胱內之外罩、界定儲藥腔及保留框腔之外罩、具有釋藥孔之儲藥腔；包含位在保留框腔中之彈性絲線的保留框；含在儲藥腔內的第一個單元，該第一個單元包含吉西他濱錠劑；含在儲藥腔內的第二個單元，其位置不同於第一個單元，該第二個單元包含尿素錠劑；其中該外罩之組態為讓吉西他濱藉由尿素錠劑產生之滲透壓從儲藥腔通過釋藥孔釋出；其中該外罩在組態用於讓該裝置留存在個體的膀胱中之保留形狀與組態用於讓裝置由個體的尿道通過之配置形狀之間彈性變形。
114. 一種治療個體之僅乳突狀高風險非肌肉侵襲性膀胱癌之方法，其包括：約每三週(Q3W)一次，將包含約256 mg 吉西他濱鹽酸鹽之膀胱內藥物遞送系統插入個體的膀胱內，自開始治療後共歷時長達24週，然後在第一段24週治療之後，再約每12週(Q12W)一次，將包含約256 mg吉西他濱鹽酸鹽之膀胱內藥物遞送系統插入個體的膀胱內，額外歷時長達75週，其中每個膀胱內藥物遞送系統係在插入膀胱內後約三週從膀胱移除，及其中在插入另一個膀胱內藥物遞送系統之前先移除各膀胱內藥物遞送系統。
115. 一種治療個體之僅乳突狀高風險非肌肉侵襲性膀胱癌之方法，其包括：約每三週(Q3W)一次，將包含約256 mg吉西他濱鹽酸鹽之膀胱內藥物遞送系統插入個體的膀胱內，自開始治療後共歷時長達24週，然後在第一段24週治療之後，再約每12週(Q12W)一次，將包含約256 mg吉西他濱鹽酸鹽之膀胱內藥物遞送系統插入個體的膀胱內，額外歷時長達75週，其中每個膀胱內藥物遞送系統係在插入膀胱內後約七天至約10天從膀胱移除，及其中在插入另一個膀胱內藥物遞送系統之前先移除各膀胱內藥物遞送系統。 實例
包括下列實例僅供例示目的，且無意限制本揭示內容的範圍。 實例 1 ：投予 TAR-200 後之活體外吉西他濱釋出率
圖 6繪示從TAR-200膀胱內藥物遞送系統於活體外釋出吉西他濱之百分比。將包含225 mg吉西他濱(256 吉西他濱HCl)之膀胱內藥物遞送系統置入300 mL之37度C超純水中。在該裝置放入水中後1、2、3、4、7、10、14、17，及21天取出1 mL檢體。隨後使用Acquity UPLC®(CSH C18 1.7-μm粒徑，50x2.1 mm i.d.)分析檢體，以定量從膀胱內裝置之吉西他濱釋出量。結果顯示膀胱內裝置於第7天釋出約70%之吉西他濱，及於第21天釋出約90%之吉西他濱。 實例 2 ：投予 TAR-200 後之吉西他濱膀胱濃度
非臨床試驗已證實在迷你豬中投予TAR-200後之吉西他濱膀胱濃度足以達成預期抑制腫瘤之組織濃度。
TAR-200在迷你豬中之非優良實驗室操作規範(non-Good Laboratory Practice)(non-GLP)毒物學研究證實，在歷經7-天投藥週期的平均膀胱尿液濃度為10 μg/mL及以上，造成沒有或低的血漿吉西他濱濃度。本研究中，在接受1個TAR-200配置或連續2個7-天TAR-200配置之動物中，在血液試驗、臨床化學試驗、及尿液分析中觀察到最小的變化。在本研究中同時投予2個TAR-200時，達成較高泌尿濃度及更顯著之臨床及組織病理學結果。
比較TAR-200與安慰劑之GLP毒物學研究證實，迷你豬在24小時內出現可定量之尿液吉西他濱濃度，並在歷經7-天投藥週期一般維持在10 μg/mL或以上的程度( 圖 8A)。血漿中沒有觀察到可以定量之吉西他濱。依據血液學、臨床化學、粗觀病理檢查，及顯微觀察，TAR-200之投藥主要與膀胱中輕度的泌尿上皮發炎相關。觀察到泌尿上皮變化的嚴重性傾向輕度及暫時性，在14-天恢復期之後完全消除。
TAR-200長達21天之用法係依據於活體外觀察到並於活體內迷你豬試驗證實之雙相式釋出性質。在迷你豬中，在第一段7-天期中，TAR-200釋出吉西他濱總含量之約70%至80%，其中＜20%係在14-天期之後釋出( 圖 8B)。 實例 3 ：投予 TAR-200 之後個體之吉西他濱尿液濃度
參見圖9A及9B，在接受TAR-200(225 mg吉西他濱)(第1組)或TAR-200組合使用靜脈內希特利單抗(cetrelimab)(360 mg)(第1組)，歷時吉西他濱之三週投藥週期之個體中量測吉西他濱在血漿及尿液中之藥物動力學。利用TAR-200膀胱內藥物遞送系統投予吉西他濱後，在中值T max為2至4天時達到最高吉西他濱尿液濃度，且TAR-200 + 希特利單抗及單獨TAR-200之結果類似。平均吉西他濱尿液濃度超過3 μg/mL之抑制腫瘤濃度( 圖 9A-9B)。以從0至168小時投藥劑量之百分比表示之尿液中平均累積排出吉西他濱係在36.2至53.8%之範圍內。同時，在中值T max為3至6天之間達到最高dFdU尿液濃度。以0至168小時之投藥劑量之百分比表示之尿液中平均值累積排出dFdU量在11.1至23.3%之間的範圍。吉西他濱與dFdU之總排出量進一步換算成GRC，以mg-當量吉西他濱(mg-Eq.吉西他濱)表示，其計算法如下：GRC (mg-Eq.吉西他濱) = 吉西他濱 mg + dFdU mg * (263.20/264.18)。以0至168小時之投藥劑量之百分比表示之尿液中平均累積排出GRC量為約60%，在所有週，第1組及第2組的結果類似( 圖 10A-10B)。所有可取得之檢體的血漿吉西他濱濃度均低於定量限值 [LOQ 0.1 μg/mL]，其證實吉西他濱沒有全身性曝露。除了2個檢體以外，所有血漿dFdU濃度均低於定量限值[LOQ 0.1 μg/mL]，其證實dFdU之全身性曝露量可以忽略(≤0.397 μg/mL)。
本實例證實TAR-200連續釋出至尿液中之吉西他濱濃度足以治療腫瘤歷經至少七天或更久的時間期，並支持TAR-200依三週投藥週期來治療膀胱癌之用法。 實例 4 ：在接受卡介苗 (BCG) 且復發高風險非肌肉 - 侵襲性膀胱癌之參與者及不符合資格或選擇不進行手術之參與者中探討 TAR-200 相對於研究員所選擇膀胱內化療法之第 3 期研究
下列實例說明第3期、開放標籤、多重中心、隨機分組研究，其在已接受卡介苗(BCG)且復發高風險非肌肉-侵襲性膀胱癌(HR-NMIBC)之參與者及不符合資格接受或或選定不進行根除性膀胱切除術之參與者中，評估TAR-200相對於研究員所選擇膀胱內化療法之效力及安全性。
TAR-200是一種在泌尿藥物遞送領域中的創新進展，具有潛力提供長期且持續的局部投藥，不會被全身性吸收，最終會比經尿道插入導尿管遞送吉西他濱至膀胱提供更有效的治療。作為膀胱內藥物遞送系統之TAR 200方法可以：歸因於連續及低劑量之吉西他濱釋出型態，而最小化全身性曝露量及與目前吉西他濱療法有關之不良事件，降低腫瘤復發率，及/或最大化靶定吉西他濱藥物曝露在膀胱內。 研究設計
此係一種隨機分組、開放標籤、主動對照(優越性)、多重中心、第3期研究，其在接受BCG且復發僅乳突狀HR-NMIBC(HG Ta或任何T1，沒有CIS)及不符合資格接受或選定不進行根除性膀胱切除術(RC)之參與者(表1)中評估膀胱內 TAR-200相對於研究員所選擇單一藥劑膀胱內化療法(膀胱內絲裂黴素C(MMC)或吉西他濱)之效力及安全性。參與者必需曾接受最基本的適當BCG誘導(6劑中的5劑)且在最後一劑BCG後一年內復發(亦即曾經歷過BCG或BCG-無反應) ( 圖 12)。
參與者依據先前的BCG治療(經歷過或無反應)及依據T-分期(HG Ta或任何T1)分組。符合BCG-無反應疾病定義之參與者將不會分配到經歷過BCG之群組( 圖 13)。
本研究目標為至多約250位參與者隨機分配至(1：1)接受TAR-200或研究員所選擇單一藥劑膀胱內MMC或吉西他濱處理。
如圖 12所示，A組參與者係每21天(Q21D)接受投予TAR-200，直到第24週(8個誘導劑量)。從第24週開始，每12週(Q12W)投予TAR-200之維持劑量，直到第96週(第2年)。
B組參與者係每週一次(QW)投予MMC或吉西他濱，歷時6週(6個誘導劑量)，然後一個月一次(QM)，歷時至少12個月(總共10個維持劑量)。之後可能依研究員的判斷，視需要接著額外維持第二年。
所有參與者將於第12、24、36、48、60、72、84、及96週進行膀胱鏡及尿液細胞檢查。此外，所有參與者將於第48、96週、臨床上指定的任何時間接受CT尿路造影/MR尿路造影。
所有組別中，治療期之後接著追蹤期。
接受BCG且復發HR-NMIBC之參與者及不符合資格接受或選定不進行RC之參與者，在接受TAR-200相對於研究員所選擇單一藥劑膀胱內化療法(MMC或吉西他濱)時之主要終點為無疾病存活(DFS)。DFS係量測從隨機分組直到第一次復發HR疾病(HG Ta、任何T1或CIS)、演進、或歸因於任何原因而死亡的時間，不論哪一個先發生。復發及演進事件可由適用之細胞學、病理學、或顯影之中央疾病評估來決定。採用局部膀胱鏡來篩檢可疑的局部復發；然而在病理學證實之前，可疑的膀胱鏡發現不會被單獨視為一項事件。
一旦證實DFS事件，即要求參與者中止研究治療。
第二個終點關鍵包括無復發存活(RFS)、直到再次干預治療時間(TTNI)、直到疾病惡化時間(TTDW)、直到疾病進展時間(TTP)、及整體存活(OS)。
若任何計畫的分析法有正向的研究結果，及若受到試驗委託者的進一步關注時，對照組中復發僅乳突狀HR-NMIBC(HG Ta或任何T1，沒有CIS)之參與者(B組)將有機會接受TAR 200長達2年。 TAR-200 之醫藥性質及調配物 – 藥物與裝置元件
TAR-200為一種藥物-裝置組合產品，係由藥物組成份(包括吉西他濱HCl 迷你錠劑及滲透性迷你錠劑二者)及裝置組成份組成。裝置組成份係由雙腔式聚矽氧烷部件、呈預先設定形狀之超彈性鎳鈦記憶合金線(線材)、聚矽氧烷隔片、及聚矽氧烷膠黏劑組成。雙腔式聚矽氧烷部件具有大管，其容納藥物組成份，並作為滲透性泵浦。聚矽氧烷部件的第二個較小管包含鎳鈦記憶合金線材，其提供該系統保留在膀胱內之性質。TAR-200系統不是由天然乳膠製造。
此裝置組成份之作用係作為基本型渗透泵浦(或單腔體滲透性泵浦)，其藉由滲透過程，依控制之速率遞送醫療劑。醫療劑被包含單一遞送孔之半通透膜包圍。依其最簡單型式，由半通透膜之水通透性及該醫療劑與滲透劑之滲透性質，控制遞送速率。 吉西他濱 225 mg 膀胱內遞送系統 (TAR-200) 迷你錠劑調配物
採用吉西他濱鹽酸鹽USP/Ph.Eur作為TAR-200之活性藥物。該等配方組份係已建立藥品使用歷史的藥典材料。
TAR-200藥物組成份包括吉西他濱迷你錠劑(作為活性藥物)及滲透性(尿素)迷你錠劑(用於滲透性能)二者。吉西他濱迷你錠劑係由吉西他濱HCl(USP/Ph.Eur.)、Kollidon 30 (聚維酮(povidone))、聚乙二醇(PEG)8000、及尿素組成。滲透性迷你錠劑係由尿素、聚環氧乙烷(PEO) 600,000分子量、及美國食品、藥品及化妝品(US Food, Drug, & Cosmetic)(FD&C)藍色1號著色劑(＜0.001% w/w)組成。 TAR-200 藥物遞送系統
TAR-200係一種研究性膀胱內藥物-裝置組合產品，其包含2種組份：1)藥物組成份包含吉西他濱HCl (225 mg FBE)及滲透性(尿素)迷你錠劑二者，其提供達成所需釋出速率之必要滲透性質，及2)裝置組成份，其係由雙腔式聚矽氧烷組成。
TAR-200為彈性雙橢圓狀管子。產品尺寸(長軸＜5 cm)在視覺上相當於25美分硬幣及2歐元硬幣，如圖 2。
TAR-200的末端含在透明塑膠套袋中；該系統包裝在泰維克收納袋及保護性箔收納袋中，然後經過加熱殺菌。
TAR-200與留置導尿管(UPC)共同包裝，該導尿管係特別配置用於經尿道放置藥物遞送系統至膀胱內。UPC為無菌、使用一次的短暫接觸性醫學裝置，單獨專用於膀胱內遞送系統，諸如：TAR 200( 圖 4A-4B)。UPC將僅在產品插入過程期間才會接觸到參與者(平均＜5分鐘)。
TAR-200係直線載入UPC的透明軸中，然後使用通條推進該系統通過UPC的透明軸而插入膀胱內。TAR-200在完全插入膀胱內時，從UPC送出後，即回復原始的雙橢圓形。 圖 5A-5F中提供載入及配置TAR-200之工作台示意圖。
插入後，沒有強制但可以進行膀胱鏡檢查，且建議彼等第一次利用TAR-200及UPC者可以執行。執行插入後的膀胱鏡檢查將可提供目視評估TAR-200，以確保吉西他濱225 mg膀胱內遞送系統呈其「雙橢圓」形狀，且完全包含在膀胱內。當放置UPC時，利用尿液回流確認其位置在膀胱內，然後封閉導尿管的開口，讓尿液留在膀胱內。此作法在膀胱內建立一個可以促進TAR-200在膀胱內遞送的空間。或者，插入TAR-200後，彈性膀胱鏡可以確認其在膀胱內自由浮動。當插入TAR-200時，膀胱不應該完全排空。可以考慮在插入TAR-200之前或之後投予抗膽鹼激導性劑、非類固醇消炎藥物(NSAIDS)、及膀胱止痛藥，諸如：非那吡啶(phenopyrazidine)。插入TAR-200之後，建議參與者飲用適量液體，因為減少飲水會可能使泌尿症狀惡化。
經過指定的駐留期後，使用彈性或硬性膀胱鏡，利用非切割式抓取鉗，從膀胱移除TAR-200。 TAR-200 活體外釋放型態
吉西他濱之活體外釋放型態顯示，在第一段7天中，從TAR-200釋出吉西他濱總量之約70%；及在第21天，從TAR-200釋出吉西他濱總量之約90%( 圖 6)。 MMC 劑量選擇
膀胱內絲裂黴素C(MMC)之劑量為40 mg。MMC係在誘導6週時依QW投藥，然後依QM維持，長達12個月(總共10劑)(Di Stasi 2003)。之後可依研究員的判斷，視需要接著額外維持第二年。
MMC係用於依劑量40 mg/40 mL進行膀胱內輸注，且針對BCG已失敗的NMIBC患者，歐洲泌尿學會準則建議以20至40 mg作為MMC之標準劑量(Babjuk 2022, SmPC Mitomycin 2019)。 假說
本研究之主要假說為使用TAR-200膀胱內藥物遞送系統治療患有HR-NMIBC(HG Ta、任何T1，沒有CIS)且在適當誘導BCG(在有或沒有維持下)的12個月內復發之參與者可能造成無疾病存活(DFS)比經過膀胱內MMC或吉西他濱治療之參與者延長。 吉西他濱膀胱內輸注劑量選擇
膀胱內吉西他濱輸注劑量為2,000 mg。膀胱內吉西他濱輸注係在誘導6週時依QW投藥，然後依QM維持，長達12個月(總共10劑)(Skinner 2013、Addeo 2010)。之後可依研究員的判斷，視需要接著額外維持第二年。 研究終點的定義
在最後一位參與者於本研究中隨機分組後5年即視為研究終點。此作法確保在研究用藥最後一劑後至少評估疾病3年。在研究現場的最後一位參與者評估完成之後，來自該研究現場的最終數據將在臨床試驗協議中規定的時間範圍內送到試驗委託者(或指定人)。
若參與者已完成治療期及追蹤期或在治療終點(EOT)或追蹤期之前死亡時，則視為已完成研究。在追蹤期結束之前已失聯或撤回參與研究同意書之參與者則不視為完成研究。
基於任何原因而提前中止研究治療之參與者將仍留在本研究中，並將努力依循追蹤期的評估/程序要點繼續追蹤彼等參與者(例如：復發、演進、OS、後續的抗癌療法、其他惡性病、程序[例如：膀胱切除術])。其中唯一例外為當參與者明確撤回其同意書，不再與他/她或先前經過參與者授權提供此信息的人員進行進一步聯繫時。應盡一切合理的努力來維持參與者參與研究，以確保準確評估所有協議規定的終點。彼等在治療期完成之前基於任何理由提前中止研究治療之參與者將不視為已完成研究治療。 表 1 ： A 組研究藥物及 B 組研究藥物對照之概述
組別名稱 A 組 B 組 ( 研究員選擇 - 單一藥劑膀胱內化療法 )
研究 治療名稱 TAR-200 吉西他濱 MMC
研究 治療型式 藥物-裝置組合產品 藥物 藥物
調配物 膀胱內藥物遞送系統 含吉西他濱之無菌水/生理鹽水溶液 溶液用之凍乾粉末
單位劑量強度 每個TAR-200含有225 mg 吉西他濱 2,000 mg* 40 mg**
劑量程度與頻率 每Q3W投藥週期1個TAR-200(225 mg吉西他濱)歷時8個誘導週期(直到第24週，於第21週插入最後一個TAR-200及於第24週移除)，然後依Q12W TAR-200維持劑量(6劑)，直到第2年結束(第36、48、60、72、84、96週)，於第96週插入最後一個TAR-200，及於第99週移除。 依QW歷經6個誘導劑量，然後依QM，歷時至少12個月(總共10個維持劑量)。依研究員的判斷，視需要接著額外維持第二年。 依QW歷經6個誘導劑量，然後依QM，歷時至少12個月(總共10 個維持劑量)。依研究員的判斷，視需要接著額外維持第二年。
投藥途徑 膀胱內 膀胱內 膀胱內
用途 實驗性 活性對照物 活性對照物
註： * 雖然吉西他濱及上述劑量並未標識用於膀胱癌，但其已視為用於膀胱內療法之標準，且一般耐受性良好。 ** MMC係依劑量40 mg/40 mL用於膀胱內滴注法 。
研究族群
在隨機分組及投予研究治療之前42天內篩檢符合資格的參與者。篩檢期期間，需要重覆活體組織檢查/TURBT及/或重覆造影之參與者，可將篩檢期從42天延長到60天。若進行重覆活體組織檢查/TURBT 及/或重覆造影時，必需在隨機分組之前取得結果。 納入標準
1) 在提交知情同意書時，年齡 ≥18歲(或在進行研究的司法管轄區內的法定成年年齡，以較大者為準)。
2) 由局部病理學(提交書面知情同意書的90天內)之組織學確認診斷出復發僅乳突狀HR-NMIBC(其定義為HG Ta或任何T1)。或2a) 若參與者的腫瘤證實為以泌尿上皮(移行細胞組織學)為主時，則允許出現變異組織亞型的參與者。然而將排除神經內分泌、及小細胞變異者。
3) 在隨機分組之前已完全切除所有可見的腫瘤。隨機分組之前之尿液細胞檢查之HG泌尿上皮癌必需不可呈陽性或懷疑。對於在篩檢活體組織檢查/TURBT中出現固有層侵襲(T1)之參與者，必需存在固有肌層，以排除MIBC。
4) 參與者必需在有或沒有維持療法下接受6劑誘導劑量BCG(適當誘導)中的至少5劑。
5) 必需在最後一劑BCG療法的12個月內診斷出僅乳突狀HR-NMIBC(其定義為HG Ta或任何T1，沒有CIS)。
6) 參與者必需不符合資格接受或已選定不進行RC。
7) 在篩檢之前，所有與任何先前手術及/或膀胱內療法有關之AE必需已解決至CTCAE 5.0版分級≤2。
8)東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG)表現狀態分級為0、1、或2(表2)。
9) 適當的骨髓、肝、及腎功能。骨髓功能(在過去2週沒有使用細胞激素或紅血球生成刺激劑支持)：絕對嗜中性球計數(ANC) ≥1.0×10 3/µL，血小板計數 ≥75×10 3/µL，血紅素 ≥8.0 g/dL。肝功能：總膽紅素 ≤2 x 正常值上限(ULN)或針對患有先天性非溶血性高膽紅素血症(諸如：吉伯特氏症候群(Gilbert’s Syndrome))之參與者，直接膽紅素 ≤ULN及總膽紅素＜3.0 mg/dL。依血清麩胺酸-丙酮酸轉移酶計之丙胺酸胺基轉移酶(ALT)及依血清麩胺酸-草醯乙酸轉胺酶計之天冬胺酸胺基轉移酶(AST)  ≤3 x 機構ULN。腎功能：eGFR ≥30 mL/min，依據MDRD 4-變數公式。
10) 參與者之避孕藥用法應符合有關參與臨床研究之參與者之避孕藥使用方法的地區規定。研究員將會建議參與者有關保存配子進行生殖保留的選項。有生育能力的參與者必需同意在登記參加本研究時或在最後一劑研究治療之後6個月內不可懷孕、哺乳、或計畫懷孕。伴侶必需如下：沒有生育能力，或有生育能力且必需確實禁慾，或僅有一位已結紮輸精管的伴侶，或至少使用1種高效力且使用者無需主動操作的避孕方法。參與者必需同意在研究全程及EOT之後6個月持續如上述執行。
11) 有生育能力的參與者(POCBP)必需在高敏感性血清(例如：β-人類絨毛膜促性腺激素[β-hCG])懷孕檢驗(篩檢時)上呈現陰性，且必需在研究期間同意再次進行血清或尿液懷孕檢驗。
12) 參與者必需簽署知情同意書(ICF)(或法律上可接受的他們的代表人必需簽署)，指明參與者了解該研究之目的及所要求的程序，並願意參加本研究，並同意存放可應用的檢體。
參與者必需願意配合及可以進行所有研究程序(例如：從篩檢至研究結束的多次膀胱鏡，及用於評估復發/演進之TURBT/膀胱活體組織檢查)，且願意及可以遵守本程序特定的生活型態限制。 淘汰標準
任何符合下列標準之有潛力參與者將會被淘汰參加本研究：
1) 在從診斷出僅乳突狀HR-NMIBC復發至隨機分組的任何時間點出現CIS；然而，≥12個月的先前CIS病史係可接受者。此外，在組織學上出現或有病史證實肌肉侵襲性、局部晚期、無法切除、或轉移性泌尿上皮癌(亦即T2、T3、T4、N+、及/或M+)。
2) 當前不可患有泌尿上皮癌或泌尿膀胱外面任何部位的組織學變異。若在隨機分組之前超過24個月曾經完全切除腎臟輸尿管且沒有復發證據時，則可容許上泌尿道(包括腎盂及輸尿管)的泌尿上皮癌。
3) 電腦CT/MR尿道造影經過盲性獨立中央審查委員會(BICR)判定N+ 及/或M+。
4) 研究中所治療疾病以外之活性惡性病(亦即在過去24個月中演進或需要改變治療)。容許的最近第二種或過去的惡性病包括下列。在過去12個月內沒有演進也不需要改變治療的任何惡性病(且不視為需要全身性療法之HR復發)。在過去12個月內曾治療且視為極低復發風險之惡性病。經過治癒性療法治療之非黑色素瘤皮膚癌或僅經過治癒性手術切除處理之局部黑色素瘤。非侵襲性子宮頸癌、乳癌：適當治療之乳小葉CIS或乳腺管CIS、局部乳癌及接受抗激素劑。格里森評分(Gleason score) ≤7a之局部攝護腺癌(N0、M0)，僅經過局部治療(根治性前列腺切除術[RP]/放射療法[RT]/聚焦式治療)。其他視為復發風險最小的惡性病。
5) 依研究員的意見，所出現之任何膀胱或尿道解剖特性可能阻止TAR-200的放置安全性、駐留使用、或移除。帶有涉及男性攝護腺尿道腫瘤之參與者。
6) 臨床上顯著多尿症的病史，24-小時尿液體積記錄 ＞4,000 mL。
7) 未控制之心血管疾病病史，包括在篩檢前3個月的任何下列：不穩定性心絞痛、心肌梗塞、心室纖維顫動、尖端扭轉型心室心搏過速(Torsades de Pointes)、心臟驟停、或已知充血性紐約心臟學會第III-IV級心臟衰竭、腦血管意外、或短暫性腦缺血發作。過去2個月內有肺栓塞或其他靜脈血栓栓塞病史。
8) 外接至皮膚的腎盂輸尿管導管排除在外。若單側腎造口管或輸尿管支架不會干擾TAR-200插入或保留在膀胱內，則可以容許。兩側輸尿管支架則排除在外。
9) 參與者隨機分組之前至少14天尚未從重大手術(TURBT不視為重大手術)或嚴重創傷的影響恢復。
10) 不容許有駐留的導尿管；然而間歇性導尿則可以接受。
11) 併發泌尿道感染(UTI)(其定義為有症狀感染的尿液培養陽性，來自女性排尿的細菌數為 ≥10 5菌落形成單位(CFU)/mL，或來自男性排尿的細菌數為 ≥10 4CFU/mL，或來自女性單次導尿無法利用抗生素療法清除。此外在隨機分組之前14天內需要全身性IV或肌內(IM)療法之活性感染。
12) 未控制之間發性患病，包括(但不限於)：持續或活性感染、或會限制研究所要求依從性之精神病/社會狀態。
13) 由研究員根據當地處方訊息決定使用TAR-200、MMC、或吉西他濱之禁忌症。已知會對任何研究組份過度敏感者，其包括：吉西他濱(或其他藥物賦形劑)或化學上相關藥物、TAR-200裝置組成份材料、TAR-200 UPC材料、MMC(或其他藥物賦形劑)或化學上相關藥物。
14) 隨機分組之前30天曾接受活病毒疫苗。由當地衛生主管機關核准或授權緊急使用之無活性(非活的或非複製性)疫苗(例如：冠狀病毒疾病 2019 [COVID-19])則可以容許。
15) 從組織學診斷復發HR-NMIBC直到隨機分組當天的時間已接受一系列膀胱內療法或全身性療法。根據機構指南，允許TURBT後立即單劑量之手術中膀胱內化療。
16) 過去曾接受TAR-200治療。
17) 目前參與或在篩檢前4週內曾參與研究且接受研究用藥或研究性裝置 。
18) 參與者在膀胱鏡檢查期間出現膀胱穿孔。若參與者的穿孔在投藥前已解決則合格。
19) 篩檢時第二次排尿後之膀胱餘尿量(post-void residual，PVR)體積＞350 mL。
20) 依研究員的意見，任何被認為其參與可能不符合該參與者最佳利益的情況(例如：不利於健康)或可能阻礙、限制或混淆試驗程序規定的評估。 主要終點
主要效力終點為DFS，其係量測從隨機分組的日期直到第一次復發HR疾病(HR-NMIBC(HG Ta、任何T1或CIS))、演進、或歸因於任何原因之死亡日期的時間，不論哪一個先發生。
復發HR疾病之定義為：HG泌尿上皮癌之尿液細胞檢查陽性，或活體組織檢查證實之HR-NMIBC。
演進之定義為：從Ta期上升至T1期，或演進成MIBC(T≥2)、淋巴結(N+)、或遠距疾病(M+)。
具有懷疑細胞檢驗之患者若後續的細胞檢驗呈陽性則視為患有DFS事件，亦即先前的懷疑細胞檢驗將依據後續的細胞檢驗推定。若後續的尿液細胞檢查呈陰性，則將不會視為DFS事件。
完整的分析集將用於DFS之主要分析。採用K-M估量(Kaplan-Meier estimate)提供DFS之分佈(中值及K-M曲線(Kaplan-Meier curve))。採用雙向分層對數等級試驗(2-sided stratified log-rank test)作為主要分析來比較治療法差異。風險比值估計及其95%CI將依據分層Cox比例風險模型，並以研究干預作為唯一的解釋變量。
此外，採用K-M法(Kaplan-Meier method)估算預先指定時間點(例如：6個月、1年、及2年)之DFS率及95%CI，並報告各治療組結果。 次要終點
RFS係量測從隨機分組至第一次復發HR疾病(HG Ta、任何T1、或CIS)、或歸因於任何原因而死亡之日期的時間，不論哪一個先發生。亦由各治療組評估6、12、及24個月之DFS率。類似DFS的決策規則亦適用於RFS，但彼等在演進前沒有復發的演進參與者除外，將在演進前的最後一次疾病評估日期進行審查。
TTNI (例如：TURBT、RC、放射療法或化療法)係量測從隨機分組日期至下一次干預(局部或全身性)以治療膀胱癌的日期的時間。未接受下一次干預的參與者將於最後一次研究評估時進行審查。
TTDW係量測從隨機分組至膀胱切除術、全身性療法、或放射療法(治療疾病惡化)的時間。
TTP係量測從隨機分組至第一次記錄到疾病進展證據(亦即HG Ta演進成T1、MIBC、淋巴結[T＞2]、淋巴結[N+]、或遠距轉移[M+])、或歸因於疾病進展而死亡之日期的時間，不論哪一個先發生。最後已知仍存活且沒有演進的參與者將於最後疾病評估日期進行審查。接受後續抗癌療法的參與者將不會進行審查，且繼續監測，直到演進、死亡、或研究結束。
OS之定義為從隨機分組至任何原因死亡的日期之時間。在研究中已知仍存活的參與者將在他們最後已知存活的日期進行審查。
用於DFS之相同分析法將適用於RFS、TTNI、TTDW、TTP、及OS。
其他次要終點包括下列。12個月及24個月DFS率。將利用AE的頻率及等級(依據CTCAE 5.0版)及實驗室檢驗異常來評估TAR-200及研究員所選擇化療法之安全性及耐受性：CTCAE等級係比較基線與基線後最嚴重的數值；其他安全性數據，諸如：生命癥兆，則在適當時考量。EORTC QLQ-C30及EORTC QLQ-NMIBC24評分離基線的變化，及EORTC QLQ-C30及EORTC QLQ NMIBC24評分出現有意義變化的參與者比例。 探索性終點
TTC係量測從隨機分組的日期至RC的日期之時間。沒有接受膀胱切除術之參與者將在最後一次研究評估時進行審查。
aDFS係量測從隨機分組的日期至DFS的時間或至任何復發HR-NMIBC(任何分級Ta、任何分級T1、或CIS)、演進、或歸因於任何原因而死亡的時間，不論哪一個先發生。與DFS相同的審查規則將適用於aDFS，包括復發之非-HR-NMIBC。
DFS2係量測從隨機分組至復發HR疾病、演進、或在第一次後續抗癌治療時歸因於任何原因而死亡之日期的時間，不論哪一個先發生。與DFS相同的審查規則將適用於DFS2。
CSS係量測從隨機分組至歸因於膀胱癌而死亡的日期之時間。在研究中已知仍存活的參與者將在他們最後已知存活的日期進行審查。
與DFS相同之分析方法將適用於TTNI、TTC、aDFS、DFS2、及CSS。
其他探索性終點包括下列。在投予TAR-200之後，分析尿液中吉西他濱及其主要代謝物dFdU之PK。為了分析患者報告之整體HRQoL。分析健康照護資源利用及住院。判定與DFS或其他疾病終點有關之生物標記物之反應及阻抗。判定使用TAR-200治療期間，相較於對照治療法之生物標記物之變化。 疾病評估 膀胱鏡
執行膀胱鏡以供目視評估膀胱泌尿上皮。在整個研究過程中，儘可能由同一個人為特定參與者進行膀胱鏡檢查。可以目視到膀胱的膀胱鏡技術(例如白光、藍光)將記錄在eCRF中。在整個研究過程中，應盡可能對特定參與者使用相同的技術。在篩檢期間可能需要進行評估性膀胱鏡檢查，以確保膀胱的通達性適合插入TAR-200。對於來自外部機構、由研究員以外的其他健康照護者轉介的參與者、及/或在隨機分組前42天內未進行過先前評估的情況，可能需要在篩檢期間重覆進行膀胱鏡檢查。
治療及追蹤期間，膀胱鏡檢查陽性(亦即可疑)時，將繼續進行活體組織檢查之病理評估/TURBT。 尿液細胞檢驗
在整個研究過程中，將於指定時間點收集尿液檢體，並依據巴黎系統(Paris System) (巴黎泌尿細胞學報告系統(The Paris System for Reporting Urinary Cytology 2015))報告。
篩檢時，採用當地結果進行隨機分組。檢體將送至中央審核；然而不需要隨機分組之前的結果。
在治療期及追蹤期期間，由當地及中央病理實驗室分析尿液細胞檢查。治療決策應基於中央細胞病理診斷。若在終止研究治療前，當地尿液細胞檢查結果為陽性且中央細胞病理評估缺失或尚未完成，則研究單位應與試驗委託者協商。 TURBT/ 膀胱活體組織檢查
依據程序，膀胱鏡活體組織檢查之定義為TURBT及/或膀胱鏡冷杯活體組織檢查。
在篩檢活體組織檢查/TURBT時顯示患有固有層侵襲(T1)之參與者，必需呈現黏膜肌層以排除MIBC。
篩檢期間需要TURBT來排除殘留疾病。治療及追蹤期間，若膀胱鏡檢查陽性或尿液細胞檢驗陽性或臨床上認為需要時，則進行TURBT/膀胱活體組織檢查。在任何時間點取得之檢體均應送至中央實驗室。
治療期及追蹤期期間，將由當地分析檢體，並送交中央供評估疾病狀態。治療決策應基於中央細胞病理診斷。 CT 尿道造影 /MR 尿道造影掃瞄
在所有造影時間點，最好取得腹部及骨盆的CT 尿道造影掃瞄(使用IV顯影劑)來代替MR尿道造影。然而，若無法進行CT尿道造影掃瞄，則可使用MR尿道造影。若碘化IV顯影劑為禁忌使用，則利用釓IV顯影劑執行腹部及骨盆的磁共振顯影(MRI)掃瞄，除非禁忌使用。在基線時及整個研究過程期間儘可能採用相同的疾病評估策略及方法。 患者自述結果 EORTC QLQ-C30
EORTC QLQ-C30(第3版)為一種自填的30項問卷，其量測患有癌症的參與者之HRQoL。大多數項目的回顧期為過去一週。EORTC QLQ-C30包括5個功能量表(身體、角色、認知、情緒、及社交)、3個症狀量表(疲勞、疼痛、及噁心與嘔吐)、一個總體健康狀態/生活品質量表，及6個單項(呼吸困難、失眠、食慾喪失、便秘、腹瀉、經濟困難)。針對第1至28項的反應係依據4-分制的李克特反應量表(Likert response scale)，範圍從1「完全沒有」至4「非常多」評分。兩個總體健康狀態項目係依據7-分制的數字評分量表，從1「非常差」至7「極佳」。評分越高表示功能越好，整體健康狀態越佳、及/或症狀更嚴重。EORTC QLQ-C30通常可以在5分鐘內完成(Aaronson 1988, Aaronson 1991, Aaronson 1993)。 EORTC QLQ-NMIBC24
EORTC QLQ-NMIBC24為一種自填的24項問卷，其量測患有NMIBC的參與者之HRQoL。該問卷以補充的模式用於配合QLQ-C30。大多數項目的回顧期為過去一週，但有些項目則依據過去4週。其中有6個多項量表(泌尿症狀、身體不適、憂慮未來、腹脹氣及放屁、 性功能及男性性障礙)及5個單項(膀胱內治療問題、性親密關係、擔心感染伴侶的風險、性愉悅、及女性性障礙)。針對所有項目的反應係依據4分制的李克特反應量表，範圍從1「完全沒有」至4「非常多」評分。評分越高表示症狀或問題程度越高，但性功能及性愉悅例外，其中評分越高表示功能程度越高。EORTC QLQ-NMIBC24費時約5分鐘完成(Blazeby 2014)。 PGI-S
PGI-S為一種自填的單項問卷，其量測患者對疾病嚴重性的印象。回顧期為過去一週。反應選項為「沒有」、「輕度」、「中度」、及「重度」。PGI-S評分越高表示疾病越嚴重。PGI-S通常可在不到1分鐘內完成。 EQ-5D-5L
EQ-5D-5L為一種在健康狀況及治療的很大範圍內的自填式健康狀態標準量測法。其提供健康狀態之描述概況及單一指數值，可用於健康照護之臨床及經濟評估。所有項目之回顧期為「今天」。EQ-5D-5L係由描述系統及VAS組成。描述系統由跨5個維度之5個項目構成(活動能力、自我照護、日常活動、疼痛/不適、及焦慮/憂鬱)，依據5分制的李克特量表進行評分，範圍從「沒有問題」到「問題嚴重」。VAS為一種單項量表，要求參與者當天針對自身的健康狀況，從0(「可想像的最差健康狀態」)至100(「可想像的最佳健康狀態」）評分。EQ-5D-5L通常可在2至3分鐘內完成(EuroQoL 2019, Herdman 2011, Janssen 2013)。 不良事件 (AE)
AE係指臨床研究參與者接受投予醫藥(研究用藥或非研究用藥)時發生的任何不期望的醫學事件。AE不一定與治療有因果關係。因此，AE可以為與醫學(研究用藥或非研究用藥)產品之使用暫時相關之任何不利且非預期的癥兆(包括異常發現)、症狀或疾病，無論是否與該醫學(研究用藥或非研究用藥)產品相關。
嚴重不良事件(SAE)係指任何劑量下發生之任何不期望的醫學事件：導致死亡、威脅生命、需要住院或延長現有住院時間、導致持續或顯著失能或無能力、先天畸形/出生缺陷、疑似經由醫藥產品傳播任何感染性病原、或具有醫學重要性。 分析集
登記分析集包括簽署ICF之參與者。
完全分析集包括所有隨機分組至研究試驗之參與者(亦即意圖治療)。
安全性分析集包括所有接受至少1劑任何研究干預之參與者。 檢體大小測定
本研究有約250 位參與者依1：1隨機分組比例進行隨機分組。在觀察到125件DFS事件後，執行DFS之主要效力分析。對照組之1-年DFS率預估為40%(亦即中值DFS為9個月)。假設1年DFS率比對照組絕對改善20%(從40%改善至60%，換算成風險比例為0.55及中值DFS從9個月改善至16個月)，本研究將提供超過90%之檢驗力，以達到治療組之間的統計上顯著差異(雙向α = 0.05)。此假設基於20.5個月的招募期、12個月的額外追蹤期、及5%的年退出率。
表 2 ： ECOG 表現狀態量表
分級 ECOG 表現狀態分級
0 完全活躍，能夠無限制地完成所有疾病前的表現
1 在體力消耗大的活動中受限，但可移動，且可進行輕度或靜態性質的工作(例如：輕度家務、辦公室工作)
2 可移動，能夠自我照護，但無法進行任何工作活動。能起身活動且清醒時間約超過50%
3 只能進行有限的自我照護，超過50%的清醒時間需臥床或坐椅
4 完全失能。無法進行任何自我照護。完全需臥床或坐椅。
5 死亡
100:膀胱內藥物遞送系統 102:外罩 104:吉西他濱 106:保留框 108:遞送孔 110:儲藥腔 112:保留框腔 114:滲透劑 116:聚矽氧烷隔片 118:聚矽氧烷黏著劑 120:聚矽氧烷黏著劑 150:末端部份
圖示說明本揭示之某些特徵及優點。此等實施例無意以任何方式限制附錄之申請專利範圍。
圖 1A-1B出示膀胱內藥物遞送系統實例：TAR-200。TAR-200為一種包含兩種組份之膀胱內藥物遞送系統：(i)藥物組成份，其係由吉西他濱迷你錠劑(包含256 mg吉西他濱鹽酸鹽(等效於225 mg吉西他濱游離鹼))及包含尿素作為滲透劑之滲透性迷你錠劑組成；及(ii)膀胱內裝置組成份，其由具有單一雷射加工孔之雙腔式聚矽氧烷部件及超彈性鎳鈦記憶合金線(「線材」)構成。聚矽氧烷部件的大管包含吉西他濱及尿素迷你錠劑，並作為基本型渗透泵浦，以控制方式釋出藥物。小管包含呈預先設定型式之鎳鈦記憶合金線，以便讓該系統在駐留期期間保留在膀胱中。圖 1A中，所出示之TAR-200係呈例示之保留形狀(例如：所謂的「蝴蝶餅形狀」或雙橢圓形狀)，適合讓該膀胱內系統留存在膀胱內。該保留形狀特別提供確保膀胱內藥物遞送系統在該個體排尿時可保留在尿液中並抵抗被排出。圖 1B中，出示的特寫圖強調TAR-200的藥物組成份及線材。
圖 2出示膀胱內藥物遞送系統TAR-200對比於25美分硬幣及2歐元硬幣的大小。
圖 3A-3D出示依據有些態樣的膀胱內藥物遞送系統實例TAR-200。圖 3A例示依據有些態樣呈雙橢圓形保留形狀的膀胱內藥物遞送系統。圖 3B例示依據有些態樣的圖3A之膀胱內藥物遞送系統，在外罩末端的聚矽氧烷隔片及聚矽氧烷黏著劑之放大圖。圖 3C例示依據有些態樣的圖3A中，膀胱內藥物遞送系統之外罩沿著C-C直線的横截面。圖 3D繪示依據有些態樣的圖3A-3C之膀胱內藥物遞送系統，呈其伸長非盤繞型。
圖 4A-4B出示用於本文所提供膀胱內藥物遞送系統，諸如：TAR-200之插入裝置實例，稱為泌尿留置導管(留置導尿管或插入器)，用於經尿道放置膀胱內藥物遞送系統。UPC包含導尿管及通條，如圖 4A所示。圖 4B中，出示的特寫圖強調導尿管軸上的深度標記。
圖 5A-5F為例示裝載TAR-200進入留置導尿管及由其配置的順序圖片。圖5A，TAR-200繪示於留置導尿管旁邊，且呈適合讓該裝置留存在膀胱內的保留形狀。圖5B出示護理人員將TAR-200插入留置導尿管之導管尿軸中。圖5C出示護理人員利用留置導尿管之通條將TAR-200推進通過導尿管軸。圖5D出示當護理人員進一步推進通條時，TAR-200開始從導尿管軸的排出口出現。圖5E出示當護理人員再進一步推進通條時，TAR-200繼續從導尿管軸的排出口推出。圖5F出示TAR-200即將從導尿管軸完成配置之前的狀態，此時其已實質上恢復保留形狀。
圖 6出示膀胱內藥物遞送系統 (TAR-200)於活體外經過三週釋出的吉西他濱百分比。直線代表來自十二個膀胱內藥物遞送系統之平均值。
圖 7出示相較於滴注法，使用TAR-200遞送經過7天的估測吉西他濱尿液濃度。
圖 8A-8B分別出示在迷你豬中經尿道膀胱內配置TAR-200後，經過7天( 圖 8A)及28天( 圖 8B)的平均吉西他濱尿液濃度。
圖 9A-9B出示在膀胱內投予TAR-200組合使用360 mg IV 希特利單抗(cetrelimab) (第1組)、或單獨TAR-200(第2組)後之吉西他濱尿液濃度平均值(SD)。圖 9A出示第一個吉西他濱三週投藥週期之結果。圖 9B出示第二個、第三個、或第四個三週投藥週期(個體提供其中一個投藥週期的檢體)之結果。
圖10A-10B出示在膀胱內投予TAR-200組合使用360 mg IV 希特利單抗(第1組)、或單獨TAR-200(第2組)後之吉西他濱相關組份(GRC，吉西他濱 + dFdU)平均值(SD)，以吉西他濱之mg-當量表示。圖10A出示第一個吉西他濱投藥週期之結果。圖10B出示第二個、第三個、或第四個投藥週期(個體提供其中一個投藥週期的檢體)之結果。
圖 11出示活體外相較於活體內，從TAR-200之吉西他濱釋出量，其係每天量測人體尿液，歷時七天。報告之百分比為含在TAR-200藥物遞送系統內之初始吉西他濱(225 mg)的每天釋出百分比。
圖 12出示開放標籤、多重中心、隨機分組研究之研究設計，其在曾接受卡介苗(BCG)且復發高風險非肌肉-侵襲性膀胱癌(HR-NMIBC)的參與者及不符合資格接受或選定不進行根除性膀胱切除術的參與者中分析TAR-200相對於研究員所選擇膀胱內化療法之效力及安全性。
圖 13出示歸類為BCG-無反應或經歷過BCG之參與者的標準。

Claims (107)

  1. 一種治療個體之僅乳突狀高風險非肌肉侵襲性膀胱癌(HR-NMIBC)之方法，其包括： 約每三週(Q3W)對個體的膀胱投予約225 mg吉西他濱(gemcitabine)，歷時長達約24週。
  2. 一種治療個體之僅乳突狀高風險非肌肉侵襲性膀胱癌(HR-NMIBC)之方法，其包括 在八個投藥期期間，約每三週(Q3W)對個體的膀胱投予吉西他濱，歷時長達約24週，其中當吉西他濱從膀胱內藥物遞送系統釋出時，每個投藥期包含至少約七天之遞送期，其中在每個遞送期期間，個體尿液中之吉西他濱濃度為至少約4 µg/mL。
  3. 一種在罹患僅乳突狀高風險非肌肉侵襲性膀胱癌(HR-NMIBC)之個體中保留膀胱之方法，其包括 約每三週(Q3W)對個體投予約225 mg吉西他濱，歷時長達約24週， 其中該個體未接受根除性膀胱切除術。
  4. 一種於符合根除性膀胱切除術資格之個體治療僅乳突狀高風險非肌肉侵襲性膀胱癌(HR-NMIBC)之方法，該方法包括 約每三週(Q3W)對個體的膀胱投予約225 mg吉西他濱，歷時長達約24週。
  5. 一種治療個體之僅乳突狀高風險非肌肉侵襲性膀胱癌(HR-NMIBC)之方法，其包括 約每三週(Q3W)對個體的膀胱投予吉西他濱，歷時長達約24週。
  6. 一種治療個體之僅乳突狀高風險非肌肉侵襲性膀胱癌(HR-NMIBC)之方法，其包括 約每三週(Q3W)對個體的膀胱投予約225 mg吉西他濱，歷時長達約24週， 其中此等治療造成比標準照護治療提高之無疾病存活。
  7. 一種治療個體之僅乳突狀高風險非肌肉侵襲性膀胱癌(HR-NMIBC)之方法，其包括 (a)在八個投藥期期間，約每三週(Q3W)對個體的膀胱投予約225 mg吉西他濱，歷時長達約24週， (b)在六個投藥期期間，約每12週 (Q12W)對個體的膀胱投予約225 mg吉西他濱，歷時至少約60週， (c)該個體之無疾病存活延長至少約9個月； 其中每個投藥期包含至少約七天之遞送期。
  8. 一種為罹患僅乳突狀高風險非肌肉侵襲性膀胱癌(HR-NMIBC)之個體提高無疾病存活之方法，其包括 約每三週(Q3W)對個體的膀胱投予約225 mg吉西他濱，歷時長達約24週， 其中此等治療造成比膀胱內絲裂黴素C(MMC)或膀胱內吉西他濱所達成的中值無疾病存活提高之中值無疾病存活。
  9. 一種治療個體之復發BCG-無反應或經歷過BCG之僅乳突狀HR-NMIBC之方法，其包括： 約每三週(Q3W)一次，將包含約225 mg吉西他濱之膀胱內藥物遞送系統插入個體的膀胱內，自開始治療後共歷時長達24週， 其中每個膀胱內藥物遞送系統係在插入膀胱內後約三週從膀胱移除，及其中在插入另一個膀胱內藥物遞送系統之前先移除各膀胱內藥物遞送系統。
  10. 一種治療個體之復發BCG-無反應或經歷過BCG之僅乳突狀HR-NMIBC之方法，其包括： 約每三週(Q3W)一次，將包含約225 mg吉西他濱之膀胱內藥物遞送系統插入個體的膀胱內，自開始治療後共歷時長達24週，然後 在第一段24週治療之後，再約每12週(Q12W)一次，將包含約225 mg吉西他濱之膀胱內藥物遞送系統插入個體的膀胱內，額外歷時長達75週， 其中每個膀胱內藥物遞送系統係在插入膀胱內後約三週從膀胱移除，及其中在插入另一個膀胱內藥物遞送系統之前先移除各膀胱內藥物遞送系統。
  11. 如請求項1至10中任一項之方法，其中每個投藥期期間，個體尿液中之吉西他濱濃度為約4 µg/mL至約50 µg/mL之間。
  12. 如請求項1至11中任一項之方法，其中僅乳突狀高風險非肌肉侵襲性膀胱癌包括高分級Ta或任何T1 疾病，不包括CIS。
  13. 如請求項1至12中任一項之方法，其中該個體未患有CIS。
  14. 如請求項1至13中任一項之方法，其中該個體未患有N+ 及/或M+ 膀胱癌。
  15. 如請求項1至14中任一項之方法，其中吉西他濱係作為治療僅乳突狀HR-NMIBC之單方療法投予該個體。
  16. 如請求項1至15中任一項之方法，其中接受此等療法之患者族群中之中值無疾病存活比標準照護改善，視需要其中患者族群中之中值無疾病存活比標準照護之無疾病存活改善至少約40%。
  17. 如請求項1至15中任一項之方法，其中接受此等療法之患者族群中之中值無疾病存活比全身性化療劑療法改善，視需要其中該無疾病存活比全身性化療劑療法之無疾病存活改善至少約40%。
  18. 如請求項1至15中任一項之方法，其中接受此等療法之患者族群中之中值無疾病存活比接受膀胱內絲裂黴素C(MMC)或膀胱內吉西他濱治療改善，視需要其中該中值無疾病存活比膀胱內絲裂黴素C(MMC)或膀胱內吉西他濱之無疾病存活改善至少約40%。
  19. 如請求項1至18中任一項之方法，其中此等治療造成比標準照護治療提高之無復發存活，視需要其中該無復發存活比膀胱內絲裂黴素C(MMC)或膀胱內吉西他濱之無復發存活改善至少約40%。
  20. 如請求項1至19中任一項之方法，其中此等治療造成比標準照護治療延長之直到再次干預治療時間，視需要其中該直到再次干預治療時間比膀胱內絲裂黴素C(MMC)或膀胱內吉西他濱之直到再次干預治療時間改善至少約40%。
  21. 如請求項1至20中任一項之方法，其中此等治療造成比標準照護治療延長之直到疾病惡化時間，視需要其中該直到疾病惡化時間比膀胱內絲裂黴素C(MMC)或膀胱內吉西他濱之直到疾病惡化時間改善至少約40%。
  22. 如請求項1至21中任一項之方法，其中此等治療造成比標準照護治療延長之直到疾病進展時間，視需要其中該直到疾病進展時間比膀胱內絲裂黴素C(MMC)或膀胱內吉西他濱之直到疾病進展時間改善至少約40%。
  23. 如請求項1至22中任一項之方法，其中此等治療造成比標準照護治療提高之無疾病存活率，視需要其中該無疾病存活率比膀胱內絲裂黴素C(MMC)或膀胱內吉西他濱之無疾病存活率改善至少約20%。
  24. 如請求項23之方法，其中該無疾病存活率為24-個月無疾病存活率。
  25. 如請求項1至24中任一項之方法，其中此等治療造成比標準照護治療提高之整體存活。
  26. 如請求項1至25中任一項之方法，其中此等治療造成比標準照護治療提高之特定癌症存活。
  27. 如請求項1至26中任一項之方法，其中此等治療造成比標準照護治療延長之直到膀胱切除術之時間。
  28. 如請求項1至27中任一項之方法，其中此等治療造成直到膀胱切除術之時間為至少約12個月。
  29. 如請求項1至28中任一項之方法，其中此等治療造成比標準照護治療提高之2年無疾病存活。
  30. 如請求項1至29中任一項之方法，其中該個體患有經歷過BCG之HR-NMIBC。
  31. 如請求項30之方法，其中該個體曾接受BCG誘導期的六劑中的五劑，且在12個月內復發高分級Ta或任何T1疾病。
  32. 如請求項1至29中任一項之方法，其中該個體患有BCG-無反應之HR-NMIBC。
  33. 如請求項32之方法，其中該個體曾接受 i) BCG誘導療程的完整六劑中的最小五劑；及 ii)維持療程的兩劑或三劑，或BCG療法中第二個誘導療程的六劑中的兩劑。
  34. 如請求項32或33之方法，其中該個體i)在誘導後第一次疾病評估患有高分級T1 疾病或ii)在六個月內患有高分級Ta或任何T1疾病。
  35. 如請求項1至34中任一項之方法，其中該個體在完成最後一劑BCG療法的12個月內接受投予吉西他濱。
  36. 如請求項1至35中任一項之方法，其中此等治療造成無疾病存活為至少9個月。
  37. 如請求項1至36中任一項之方法，其中該個體不符合資格接受或選定不進行根除性膀胱切除術。
  38. 如請求項37之方法，其中該個體歸因於保留膀胱或考量膀胱移除後的生活品質而選定不進行根除性膀胱切除術。
  39. 如請求項37或38之方法，其中該個體為了保留他們的膀胱、保留性功能、或考量與根除性膀胱切除術相關之死亡率及發病率風險，而選定不進行根除性膀胱切除術。
  40. 如請求項37之方法，其中該個體歸因於年齡、高的美國麻醉醫師協會(American Society of Anesthesiologists)分類評分、或內科及外科共病症而不符合資格接受根除性膀胱切除術。
  41. 如請求項1至8或11至40中任一項之方法，其中該個體及/或患者族群包含一或多位患有復發僅乳突狀高風險非肌肉侵襲性膀胱癌(HR-NMIBC)之個體。
  42. 如請求項1至41中任一項之方法，其中該個體患有Ta期膀胱癌，及/或其中患者族群包括一或多位患有Ta期膀胱癌之個體。
  43. 如請求項42之方法，其中該個體患有高分級Ta期膀胱癌及/或其中患者族群包括一或多位患有高分級Ta期膀胱癌之個體。
  44. 如請求項1至41中任一項之方法，其中該個體患有T1期膀胱癌及/或其中患者族群包括一或多位患有T1期膀胱癌之個體。
  45. 如請求項44之方法，其中該個體患有高分級T1期膀胱癌及/或其中患者族群包括一或多位患有高分級T1期膀胱癌之個體。
  46. 如請求項1至45中任一項之方法，其中該個體患有混合型組織學腫瘤及/或其中患者族群包括一或多位患有混合型組織學腫瘤之個體。
  47. 如請求項1至46中任一項之方法，其中該膀胱癌沒有神經內分泌、微小乳突狀型、戒環細胞、漿細胞樣、或肉瘤樣特徵。
  48. 如請求項1至47中任一項之方法，其中該個體的泌尿膀胱外面任何部位沒有泌尿上皮癌或組織學變異。
  49. 如請求項1至48中任一項之方法，其包括在使用吉西他濱治療之前，先進行經尿道切除膀胱腫瘤(TURBT)。
  50. 如請求項49之方法，其中該膀胱癌係在TURBT之後完全切除。
  51. 如請求項1至50中任一項之方法，其中經過吉西他濱治療之後，監測該個體之復發。
  52. 如請求項1至51中任一項之方法，其中經過吉西他濱治療之後，該個體未接受戊柔比星(valrubicin)、全身性吉西他濱(gemcitabine)、歐洲紫杉醇(docetaxel)、帕博利珠單抗(pembrolizumab)或太平洋紫杉醇(paclitaxel)來治療對膀胱內卡介苗(Bacillus Calmette-Guerin)(BCG)療法無反應之僅乳突狀高風險非肌肉侵襲性膀胱癌(HR-NMIBC)。
  53. 如請求項1至52中任一項之方法，其中使用吉西他濱治療造成腫瘤消融。
  54. 如請求項1至53中任一項之方法，其中經過吉西他濱治療之後，該個體未接受經尿道切除膀胱腫瘤(TURBT)。
  55. 如請求項1至54中任一項之方法，其中該個體未演進成肌肉侵襲性膀胱癌。
  56. 如請求項1至55中任一項之方法，其中該個體在經過吉西他濱治療之後，維持或提高生活品質評分。
  57. 如請求項1至56中任一項之方法，其中該個體在經過吉西他濱治療之前，患有無症狀的巨觀血尿或排尿困難。
  58. 如請求項1至8或11至57中任一項之方法，其中投予吉西他濱係包括將包含約225 mg吉西他濱之膀胱內藥物遞送系統插入個體的膀胱內，及約三週後移除該膀胱內藥物遞送系統。
  59. 如請求項1至8或11至57中任一項之方法，其中投予吉西他濱係包括將包含約225 mg吉西他濱之膀胱內藥物遞送系統插入個體的膀胱內，及約7至約10天後移除該膀胱內藥物遞送系統。
  60. 如請求項1至8或11至58中任一項之方法，其包括 i) 將包含約225 mg吉西他濱之膀胱內藥物遞送系統插入個體的膀胱內； ii) 約三週後移除該膀胱內藥物遞送系統； iii) 在步驟 ii)移除該膀胱內藥物遞送系統的當天，將新的包含約225 mg吉西他濱之膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內，及 iv) 約三週後移除該新的膀胱內藥物遞送系統； 其中步驟ii)及iii)係完成七次。
  61. 如請求項1至8、11至57、或59中任一項之方法，其包括 i) 將包含約225 mg吉西他濱之膀胱內藥物遞送系統插入個體的膀胱內； ii) 約7天至約10天後，移除該膀胱內藥物遞送系統； iii) 在步驟 ii)移除該膀胱內藥物遞送系統的當天，將新的包含約225 mg吉西他濱之膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內，及 iv) 約7天至約10天後，移除該新的膀胱內藥物遞送系統； 其中步驟ii)及iii)係完成七次。
  62. 如請求項1至8或10至61中任一項之方法，其包括 至長約24週之投藥時程，其包括： i)  於第0週將第一個膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內，及於第3週移除該第一個膀胱內藥物遞送系統； ii) 於第3週移除該第一個膀胱內藥物遞送系統後，將第二個膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內，及於第6週移除該第二個膀胱內藥物遞送系統； iii) 於第6週移除該第二個膀胱內藥物遞送系統後，將第三個膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內，及於第9週移除該第三個膀胱內藥物遞送系統； iv) 於第9週移除該第三個膀胱內藥物遞送系統後，將第四個膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內，及於第12週移除該第四個膀胱內藥物遞送系統； v) 於第12週移除該第四個膀胱內藥物遞送系統後，將第五個膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內，及於第15週移除該第五個膀胱內藥物遞送系統； vi) 於第15週移除該第五個膀胱內藥物遞送系統後，將第六個膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內，及於第18週移除該第六個膀胱內藥物遞送系統； vii) 於第18週移除該第六個膀胱內藥物遞送系統後，將第七個膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內，及於第21週移除該第七個膀胱內藥物遞送系統；及 viii) 於第21週移除該第七個膀胱內藥物遞送系統後，將第八個膀胱內藥物遞送系統插入膀胱內，及於第24週移除該第八個膀胱內藥物遞送系統； 其中每個膀胱內藥物遞送系統包括含有約225 mg吉西他濱之膀胱內裝置。
  63. 如請求項1至8或10至62中任一項之方法，其進一步包含第二期，該第二期包括每12週(Q12W)對個體的膀胱投予約225 mg 吉西他濱。
  64. 如請求項63之方法，其中第二期包括約每三個月對個體的膀胱投予約225 mg 吉西他濱，歷時約7天至約10天。
  65. 如請求項9或63至64中任一項之方法，其中第二期包括在第36至39週、第48至51週、第60至63週、第72至75週、第84至87週、及第96至99週對個體的膀胱投予約225 mg 吉西他濱。
  66. 如請求項9或63至65中任一項之方法，其包括 i) 於約第36週將膀胱內藥物遞送系統插入個體的膀胱內，及於約第39週移除該膀胱內藥物遞送系統； ii) 於約第48週將膀胱內藥物遞送系統插入個體的膀胱內，及於約第51週移除該膀胱內藥物遞送系統； iii) 於約第60週將膀胱內藥物遞送系統插入個體的膀胱內，及於約第63週移除該膀胱內藥物遞送系統； iv) 於約第72週將膀胱內藥物遞送系統插入個體的膀胱內，及於約第75週移除該膀胱內藥物遞送系統； v) 於約第84週將膀胱內藥物遞送系統插入個體的膀胱內，及於約第87週移除該膀胱內藥物遞送系統；及 vi) 於約第96週將膀胱內藥物遞送系統插入個體的膀胱內，及於約第99週移除該膀胱內藥物遞送系統； 其中該膀胱內藥物遞送系統包括含有約225 mg吉西他濱之膀胱內裝置。
  67. 如請求項9或63至66中任一項之方法，其中該方法包括總共高達14劑吉西他濱。
  68. 如請求項1至67中任一項之方法，其中吉西他濱係在遞送期期間從膀胱內藥物遞送系統遞送。
  69. 如請求項68之方法，其中遞送期為約一至約三週。
  70. 如請求項68或69之方法，其中在遞送期期間，尿液中吉西他濱濃度為約1 μg/mL至約25 μg/mL或約4 μg/mL至約50 μg/mL。
  71. 如請求項2、9、10、或58至70中任一項之方法，其中膀胱內藥物遞送系統依約10至約45 mg/天之速率釋出吉西他濱，歷時約第一段七天投藥期。
  72. 如請求項2、9、10、或58至71中任一項之方法，其中膀胱內藥物遞送系統係利用留置導尿管配置進入個體的膀胱內。
  73. 如請求項1、3至10、或58至72中任一項之方法，其中對個體投予約256 mg吉西他濱鹽酸鹽(HCl)。
  74. 如請求項2、9、10、或58至73中任一項之方法，其中膀胱內藥物遞送系統包含約256 mg吉西他濱HCl。
  75. 如請求項8、9、或58至74中任一項之方法，其中膀胱內藥物遞送系統包括包含雙腔之彈性雙橢圓形外罩。
  76. 如請求項75之方法，其中該雙腔包括含有吉西他濱之儲藥腔及包含預先設定形狀保留框之保留框腔。
  77. 如請求項76之方法，其中保留框為超彈性鎳鈦記憶合金線(nitinol wire)。
  78. 如請求項76或77之方法，其中儲藥腔包含聚矽氧烷部件，其包含單一遞送孔，讓吉西他濱以控制方式從儲藥腔通過遞送孔釋出。
  79. 如請求項78之方法，其中遞送孔為雷射鑽孔遞送孔。
  80. 如請求項76至79中任一項之方法，其中膀胱內藥物遞送系統包括含在儲藥腔內且包含吉西他濱的第一個單元，及含在儲藥腔內的第二個單元，其位置不同於第一個單元，該第二個單元包含滲透劑。
  81. 如請求項80之方法，其中滲透劑包含尿素迷你錠劑。
  82. 如請求項80或81之方法，其中第一個單元進一步包含尿素。
  83. 如請求項80至82中任一項之方法，其中第一個單元包含至少75重量百分比之吉西他濱HCl。
  84. 如請求項80至83中任一項之方法，其中第二個單元包含至少85重量百分比之尿素。
  85. 如請求項75至84中任一項之方法，其中該外罩之組態為讓吉西他濱藉由滲透劑所產生之滲透壓從儲藥腔通過遞送孔釋出。
  86. 如請求項75至85中任一項之方法，其中該外罩係在組態用於讓膀胱內藥物遞送系統留存在個體的膀胱中之保留形狀及組態用於讓膀胱內藥物遞送系統由個體的尿道通過之配置形狀之間彈性變形。
  87. 如請求項80之方法，其中吉西他濱係呈迷你錠劑型。
  88. 如請求項9、10、或58至87中任一項之方法，其中膀胱內裝置包含： 組態用於插入膀胱內之外罩、界定儲藥腔及保留框腔之外罩、具有釋藥孔之儲藥腔； 包含位在保留框腔中之彈性絲線的保留框； 含在儲藥腔內的第一個單元，該第一個單元包含吉西他濱錠劑； 含在儲藥腔內的第二個單元，其位置不同於第一個單元，該第二個單元包含尿素錠劑； 其中該外罩之組態為讓吉西他濱藉由尿素錠劑所產生之滲透壓從儲藥腔通過釋藥孔釋出； 其中該外罩係在組態用於讓該裝置留存在個體的膀胱中之保留形狀與組態用於讓裝置由個體的尿道通過之配置形狀之間彈性變形。
  89. 一種套組，其包括含有約225 mg吉西他濱之膀胱內藥物遞送系統及用於包含如請求項1至88中任一項之方法之說明書。
  90. 如請求項89之套組，其進一步包含留置導尿管。
  91. 如請求項90之套組，其中留置導尿管包含導尿管與通條。
  92. 如請求項88至90中任一項之套組，其進一步包含潤滑劑及/或注射器。
  93. 一種包含膀胱內藥物遞送系統之製造物品，該系統包括含有約225 mg吉西他濱之膀胱內裝置及包含用於如請求項1至88中任一項之方法之說明書之藥品仿單。
  94. 一種膀胱內藥物遞送系統，其包括含有約225 mg吉西他濱之膀胱內裝置，其用於如請求項1至88中任一項之方法。
  95. 一種用於如請求項1至88中任一項之方法之吉西他濱。
  96. 一種以吉西他濱於治療個體之僅乳突狀高風險非肌肉侵襲性膀胱癌(HR-NMIBC)之用途，其包括 約每三週(Q3W)對個體投予約225 mg吉西他濱，歷時長達約24週， 其中此等治療造成接受此等治療之患者族群之無疾病存活比標準照護治療改善。
  97. 如請求項96之用途，其中該個體患有BCG-無反應或經歷過BCG之NMIBC。
  98. 一種包含用於如請求項1至88中任一項之方法之吉西他濱之迷你錠劑。
  99. 一種用於如請求項1至88中任一項之方法之吉西他濱，其係利用膀胱內裝置。
  100. 一種用於如請求項1至88中任一項之方法之吉西他濱，其係組合膀胱內裝置。
  101. 一種用於如請求項1至88中任一項之方法之吉西他濱，其中吉西他濱係藉由膀胱內裝置投藥。
  102. 一種治療個體之僅乳突狀高風險非肌肉侵襲性膀胱癌之方法，其包括： 約每三週(Q3W)一次，將包含約256 mg吉西他濱鹽酸鹽之膀胱內藥物遞送系統插入個體的膀胱內，自開始治療後共歷時長達24週，然後 在第一段24週治療之後，再約每12週(Q12W)一次，將包含約256 mg 吉西他濱鹽酸鹽之膀胱內藥物遞送系統插入個體的膀胱內，額外歷時長達75週， 其中每個膀胱內藥物遞送系統係在插入膀胱內後約三週從膀胱移除，及其中在插入另一個膀胱內藥物遞送系統之前先移除各膀胱內藥物遞送系統。
  103. 一種治療個體之僅乳突狀高風險非肌肉侵襲性膀胱癌之方法，其包括： 約每三週(Q3W)一次，將包含約256 mg吉西他濱鹽酸鹽之膀胱內藥物遞送系統插入個體的膀胱內，自開始治療後共歷時長達24週，然後 在第一段24週治療之後，再約每12週(Q12W)一次，將包含約256 mg 吉西他濱鹽酸鹽之膀胱內藥物遞送系統插入個體的膀胱內，額外歷時長達75週， 其中每個膀胱內藥物遞送系統係在插入膀胱內後約七天至約10天從膀胱移除，及其中在插入另一個膀胱內藥物遞送系統之前先移除各膀胱內藥物遞送系統。
  104. 如請求項102或103之方法，其中該個體患有經歷過BCG之HR-NMIBC。
  105. 如請求項104之方法，其中該個體曾接受BCG誘導期的六劑中的五劑，且在12個月內復發高分級Ta或任何T1 疾病。
  106. 如請求項102或103之方法，其中該個體患有BCG-無反應之HR-NMIBC。
  107. 如請求項106之方法，其中該個體曾接受 i) BCG誘導療程的完整六劑中的最小五劑；及 ii)維持療程的兩劑或三劑、或BCG療法中第二個誘導療程的六劑中的兩劑。
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