TW202440637A - 治療非感染性葡萄膜炎之方法 - Google Patents

Abstract

本發明提供治療非感染性葡萄膜炎之方法，該方法包含向有需要患者皮下投與治療有效劑量之抗介白素-6 (抗IL-6)抗體或抗體片段。本法明進一步提供用於治療非感染性葡萄膜炎之藥理學活性劑、組合物、方法及/或給藥時程。

Description

治療非感染性葡萄膜炎之方法

本發明係關於針對非感染性葡萄膜炎(NIU)之治療性抗體分子及治療。

葡萄膜炎係葡萄膜(鞏膜與視神經視網膜之間的血管層)之發炎，可導致顯著的視覺損傷。在美國，葡萄膜炎係導致失明之第三大原因，通常在20至50歲之個體(individual)中首次診斷出。美國每年有超過160,000人經診斷患有葡萄膜炎。

葡萄膜炎在臨床上可分為感染性葡萄膜炎及非感染性葡萄膜炎。感染性葡萄膜炎係因對抗眼內感染之免疫反應引起的。非感染性葡萄膜炎(NIU)可能係全身性疾病之眼部症狀之發展。大多數情況下，其為特發性的。NIU約占所有葡萄膜炎病例之80%。黃斑水腫(ME)為葡萄膜炎中最常見的危及視力之併發症。約40%之NIU病例併發黃斑水腫(ME)。

儘管目前有多種治療方法，但葡萄膜炎仍為美國失明之主要原因。類固醇及口服免疫抑制劑仍為治療患有葡萄膜炎相關黃斑水腫及發炎之患者的主要療法，但長期會產生有害副作用。據估計，目前有20%至30%之NIU患者正使用生物製劑。然而，已獲批准之生物製劑(TNF抑制劑)之治療失敗率仍較高。TNF阻斷劑複邁(Humira)在治療NIU方面效果一般。此外，生物製劑調節疾病之抗風濕藥物(DMARD)用於葡萄膜炎時屬於藥品仿單標示外使用，此不利於保險報銷。

因此，在此項技術中需要一種有效且耐受良好之治療，該治療起效快，適用於長期在家給藥，以降低復發之可能性。

本文提供一種用於治療非感染性葡萄膜炎(NIU)之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效劑量之具有SEQ ID NO: 2、3及4中所定義之可變重鏈(VH)互補決定區(CDR)及SEQ ID NO: 8、9及10中所定義之可變輕鏈(VL) CDR的介白素-6 (抗IL-6)抗體或抗體片段。

在一些實施例中，抗IL-6抗體或抗體片段包含：包含與SEQ ID NO: 1具有至少約98%一致性之多肽的重鏈多肽及包含與SEQ ID NO: 7具有至少約98%一致性之多肽的輕鏈多肽。在一個態樣中，抗IL-6抗體或抗體片段包含具有SEQ ID NO: 1之序列的重鏈多肽及具有SEQ ID NO: 7之序列的輕鏈多肽。

在一些實施例中，含有本文中所描述之該等CDR的抗IL-6抗體或抗體片段係含於包含該抗IL-6抗體或抗體片段及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物中。

在一些實施例中，本發明之治療有效劑量在5 mg至200 mg之間。在一些實施例中，治療有效劑量為約5 mg、約7.5 mg、約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約55 mg、約60 mg、約65 mg、約70 mg、約75 mg、約80 mg、約85 mg、約90 mg、約95 mg、約100 mg、約105 mg、約110 mg、約115 mg、約120 mg、約125 mg、約130 mg、約135 mg、約140 mg、約145 mg、約150 mg、約155 mg、約160 mg、約165 mg、約170 mg、約175 mg、約180 mg、約185 mg、約190 mg、約195 mg或約200 mg之抗IL-6抗體或抗體片段。

在一些實施例中，治療有效劑量之抗體或其抗原結合片段可藉由任何適合途徑投與，包括(但不限於)經口、靜脈內、肌肉內、玻璃體內、脈絡膜上腔、眼球筋膜下(subtenon)、結膜下、前房內、動脈內、髓內、腹膜內、鞘內、腦室內、透皮、經皮、局部、皮下、鼻內、經腸、舌下、無痛皮下注射(hypospray)、陰道內或經直腸途徑。在一個實施例中，治療有效劑量經皮下投與。

在一些實施例中，抗IL-6抗體或抗體片段之給藥時程為每1週至每24週一次。在一個實施例中，治療有效劑量為每4、8、12或24週投與一次。

在一個實施例中，每8週投與100 mg之治療有效劑量。在另一實施例中，每4週投與50 mg之治療有效劑量。在另一實施例中，每8週投與50 mg之治療有效劑量。

在一些實施例中，可經約1個月、約2個月、約3個月、約4個月、約5個月、約6個月、約7個月、約8個月、約9個月、約10個月、約11個月、約12個月、約14個月、約16個月、約18個月、約20個月、約22個月或約24個月之總持續時間提供治療。

在一些實施例中，本發明之方法包含：(a)在起始方案期間向患者投與起始劑量之抗IL-6抗體或抗體片段，持續至少第一劑量；及(b)其後在維持方案期間，向患者皮下投與維持劑量之抗IL-6抗體或抗體片段。在一些實施例中，起始方案包含每1週、每2週或每4週投與一次起始劑量。在一些實施例中，維持方案包含每4週、每8週、每12週或每24週投與一次維持劑量。在一些實施例中，起始劑量大於或等於維持劑量。在一些實施例中，起始劑量小於維持劑量。在一些實施例中，起始劑量在5 mg至200 mg之間。在一些實施例中，維持劑量在5 mg至200 mg之間。

在一些實施例中，本發明之方法包含：(a)向患有活動性葡萄膜炎發作之患者皮下投與至少一個誘導劑量之抗IL-6抗體或抗體片段，從而達成誘導緩解；及(b)其後向患者皮下投與至少一個維持劑量之抗IL-6抗體或抗體片段，從而預防葡萄膜炎發作在維持方案期間復發。

在一個實施例中，起始方案包含一個100 mg之起始劑量；且維持方案包含每4週50 mg之維持劑量，持續總共至少16週，在起始劑量之後4週開始。在另一實施例中，起始方案包含一個50 mg之起始劑量；且維持方案包含每8週50 mg之維持劑量，持續總共至少16週，在起始劑量之後4週開始。在另一實施例中，起始方案包含一個50 mg之起始劑量；且維持方案包含每4週20 mg之維持劑量，持續總共至少16週，在起始劑量之後4週開始。在一個實施例中，起始方案包含一個20 mg之起始劑量；且維持方案包含每4週10 mg之維持劑量，持續總共至少16週，在起始劑量之後4週開始。在另一實施例中，起始方案包含一個100 mg之起始劑量；且維持方案包含每4週20 mg之維持劑量，持續總共至少16週，在起始劑量之後4週開始。

在一些實施例中，本發明之方法進一步包含：向患者投與類固醇。在一些實施例中，類固醇包含普賴松(prednisone)或等效物。在一些實施例中，類固醇之治療有效劑量在每天10 mg與100 mg之間的範圍內。在一些實施例中，治療有效劑量之類固醇係經口、非經腸、經局部用於眼睛、經由玻璃體內植入物、經由玻璃體內注射或經由脈絡膜上腔注射投與。在一個實施例中，呈甲基普賴松形式之普賴松經靜脈內投與。在一些實施例中，在第一劑量之抗IL-6抗體或抗體片段投與之前至少2天開始類固醇之投與。在一些實施例中，在治療之第4週逐漸減少類固醇之投與。在一些實施例中，在治療之第15週逐漸停止類固醇之投與。

在一些實施例中，患者至少為18歲。

在一些實施例中，根據本發明之方法所治療之患者患有由非感染性葡萄膜炎所致之黃斑水腫(ME)。在一些實施例中，患者在所治療之眼睛中具有非感染性中間葡萄膜炎、後葡萄膜炎或泛葡萄膜炎。在一個實施例中，葡萄膜炎係活動性的。在另一實施例中，患者在前葡萄膜炎中具有對局部用類固醇無反應之ME。

在一些實施例中，患者接受穩定免疫調節療法(IMT)，在第一劑量之前至少四週無增加。在一些實施例中，患者在第一劑量之前至少48小時已中斷除類固醇之外的IMT。在一個實施例中，患者接受本文所描述之IMT及抗IL-6抗體之共同投與。

在一些實施例中，患者之中央視網膜厚度(CRT)或黃斑中心凹厚度(CST)超過300 μM。在一些實施例中，患者之最佳矯正視力(BCVA)為至少23至不超過70個早期治療糖尿病性視網膜病變研究(ETDRS)字母或史尼林(Snellen)等效物。在一些實施例中，患者之另一眼之最佳矯正視力為20/400或更佳。在一些實施例中，患者在治療之前三個月內之胸部放射照片顯示無惡性病、感染或纖維化。在一些實施例中，女性患者在治療期期間之血清妊娠測試結果為陰性。在一些實施例中，男性患者同意在治療期間及投與最後一個劑量後28天內進行性活動時使用屏障避孕法。

在一些實施例中，患者未經歷以下情況： (a)    確診或疑似患有感染性葡萄膜炎或外傷性葡萄膜炎； (b)    確診或疑似患有中樞神經系統或眼部淋巴瘤； (c)    不受控青光眼； (d)    嚴重的眼疾； (e)    眼部或眼周感染； (f)    疱疹感染病史； (g)    弓蟲病或弓蟲病疤痕； (h)    眼部惡性病； (i)    全身性感染； (j)    免疫功能不全； (k)    胃腸穿孔或出血病史；或 (l)    對該抗IL-6抗體或抗體片段過敏或超敏。

在一些實施例中，患者未接受以下治療： (a)    曾用抗IL-6或IL-6受體複合物(IL-6R)拮抗劑療法治療； (b)    除潤滑滴眼劑外之局部眼部藥物； (c)    植入裝置； (d)    晶狀體/介質渾濁或眼介質模糊； (e)    眼內手術或治療； (f)    在第一劑量後6個月內進行囊切除術。

在一個實施例中，抗IL-6或IL-6R拮抗劑療法包含托珠單抗(tocilizumab)及沙利姆單抗(sarilumab)。

在一些實施例中，患者未經治療，或儘管曾接受皮質類固醇或調節疾病之抗風濕藥物(DMARD)治療，仍處於活動期。

在一些實施例中，本文所描述之治療方法達成以下結果中之一或多者： (a) 發作減少； (b) 在治療開始之後量測，在患有黃斑水腫之眼睛中中央視網膜厚度(CRT)或黃斑中心凹厚度(CST)減少至少約20% (CRT或CST ＞300 µm)； (c) 在治療開始之後量測，患者之最佳矯正視力(BCVA)增加至少10個字母或史尼林等效值；或 (d) 類固醇總劑量＜10毫克/天之靜止期。

在一些實施例中，發作減少包含(a)在治療開始之後量測，玻璃體混濁度評分(SUN量表) ＞1+之眼球之玻璃體混濁度降低2級，或玻璃體混濁度評分≤1+之眼睛之玻璃體混濁度評分為0；(b)在治療開始之後量測，視網膜病變減少；(c)視網膜血管滲漏減少；及(d)前房細胞減少。

在一些實施例中，發作自基線減少之機率為至少約50%、約60%、約70%、約80%或約90%。在一些實施例中，其中CRT或CST自基線減少之機率為至少約50%、約60%、約70%、約80%或約90%。在一些實施例中，在治療之後達成類固醇總劑量＜10毫克/天之靜止期的機率為至少約50%、約60%、約70%、約80%或約90%。在一些實施例中，接受用抗IL-6抗體或抗體片段再治療之機率不超過約50%、約40%、約30%、約20%或約10%。在另一實施例中，CRT或CST減少至＜300 µM。

在一些實施例中，治療結果在16週、12週、8週或4週內達成。在一些實施例中，治療結果在長期治療期間達成，其中長期超過24週。

在一些實施例中，本文所描述之方法進一步包含用其他形式之療法治療個體(subject)之步驟。在一些實施例中，其他形式之療法包含投與除本文所描述之抗IL-6抗體或抗體片段之外的一或多種治療劑。治療劑包括(但不限於)第二抗體(例如抗IL-1抗體、抗IGF-1受體抗體、抗VEGF抗體、抗IL17a抗體及/或抗TNF α抗體)、可溶性受體(例如可溶性IL-1受體、可溶性TNF-α受體)、及抗炎劑(例如抗代謝物(例如硫唑嘌呤、甲胺喋呤及/或黴酚酸酯)、鈣調磷酸酶抑制劑(例如環孢靈及他克莫司(tacrolimus))、可能的烷基化劑(例如環磷醯胺及苯丁酸氮芥)及莫福汀(mofetil))。

在一些實施例中，提供相較於目前使用及/或此項技術中已知之藥劑、組合物、方法及/或給藥時程具有某些優點的藥理學活性劑、組合物、方法及/或給藥時程，包括以較低頻率給藥或以較低劑量投與以獲得與抑制IL-6介導之信號傳導同等效果的能力。

相關申請之交叉引用

本申請案主張2022年12月16日申請之美國臨時申請案第63/387,788號之優先權，該申請案出於所有目的以全文引用之方式併入本文中。 有關以電子方式提交之文本文件之說明

電子序列表之內容(TOUR_001_01TW_SeqList_ST26.xml；大小：14,172位元組；以及創建日期：2023年12月4日)以全文引用之方式併入本文中。

本發明提供治療非感染性葡萄膜炎(NIU)之方法，其包含向有需要之患者皮下投與治療有效劑量之抗介白素-6 (抗IL-6)抗體或抗體片段。

本文進一步提供用於治療NIU之藥理學活性劑、組合物、方法及/或給藥時程。 抗體

本文提供特異性結合IL-6之抗體及其抗原結合片段。本文所揭示之抗體及抗原結合片段特異性結合人類IL-6。在一些實施例中，抗體可只對人類IL-6具有特異性且可不展現非人類交叉反應性。

如本文中所用，術語「抗體」係指免疫球蛋白(Ig)分子及免疫球蛋白分子(亦即含有特異性結合抗原(例如IL-6) (與其免疫反應)之抗原結合位點之分子)之免疫活性部分或片段。「特異性結合」或「與……免疫反應」意謂抗體與所需抗原之一或多個抗原決定子反應且不與其他多肽反應。在一些實施例中，在蛋白質及/或大分子之複雜混合物中，當抗體優先識別其標靶抗原時，稱該抗體特異性結合抗原。在一些實施例中，若抗體以比其結合其他多肽更大的親和力、更大的親合力、更容易及/或更長的持續時間結合IL-6，則該抗體「特異性結合」IL-6。

術語「抗體」廣泛地係指通常包含四個多肽鏈、兩個重(H)鏈及兩個輕(L)鏈或保留Ig分子之必需標靶結合特徵之其任何功能片段、突變體、變異體或衍生物的免疫球蛋白(Ig)分子。此類突變體、變異體或衍生物抗體形式係此項技術中已知的。

在全長抗體中，各重鏈包含重鏈可變域(本文中縮寫為VH域)及重鏈恆定區。重鏈恆定區包含三個域，CH1、CH2及CH3。各輕鏈包含輕鏈可變域(本文中縮寫為VL域)及輕鏈恆定區。輕鏈恆定區包含一個域CL。VH及VL域可進一步細分成高變區，稱為互補決定區(CDR)，其穿插更保守區，稱為構架區(FR)。各VH域及VL域由自胺基端至羧基端依以下次序排列之三個CDR及四個FR構成：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。

術語「Fc區」用於定義免疫球蛋白重鏈之C端區。「Fc區」可為原生序列Fc區或變異型Fc區。雖然免疫球蛋白重鏈Fc區之邊界可變化，但人類IgG重鏈Fc區通常定義為自處於位置Cys226之胺基酸殘基或自Pro230伸展至其羧基端。Fc區中殘基之編號係根據EU編號系統。免疫球蛋白之Fc區一般包含兩個恆定域：CH2及CH3。Fc區可以二聚體或單體形式存在。Fc區亦結合各種細胞受體(諸如Fc受體)及其他免疫分子(諸如補體蛋白質)。

免疫球蛋白分子可為任何類型(例如IgG、IgE、IgM、IgD、IgA或IgY)以及類別(例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1或IgA2)或子類別。IgG、IgD及IgE抗體一般含有兩個相同重鏈及兩個相同輕鏈及兩個抗原組合域，其各自由VH及VL構成。一般而言，IgA抗體係由兩種單體構成，各單體由兩個重鏈及兩個輕鏈構成(如同IgG、IgD及IgE抗體)；以此方式，IgA分子具有四個抗原結合域，其各自又由VH及VL構成。某些IgA抗體為單體，因為其係由兩個重鏈及兩個輕鏈構成。分泌IgM抗體一般由五個單體構成，各單體由兩條重鏈及兩條輕鏈構成(如同IgG及IgE抗體)。因此，IgM分子具有十個抗原結合域，其各自又由VH及VL構成。IgM之細胞表面形式具有類似於IgG、IgD及IgE抗體之兩條重鏈/兩條輕鏈結構。

如本文所使用，術語抗體之「抗原結合部分」或「抗原結合片段」(或「抗體部分」或「抗體片段」)係指抗體中保持特異性結合抗原(例如IL-6)之能力的一或多個片段。已證明，抗體之抗原結合功能可由全長抗體之部分或片段進行。涵蓋於術語抗體之「抗原結合部分」內之結合片段之實例包括(i) Fab片段，即由以下組成之單價片段：VL、VH、CL及CH1域；(ii) F(ab') ₂片段，即包含兩個藉由鉸鏈區處之二硫橋鍵鍵聯之Fab片段的二價片段；(iii)由VH及CH1域組成之Fd片段；(iv)由抗體之單臂之VL及VH域組成的Fv片段；(v) dAb (域抗體)片段(Ward等人, (1989) Nature341:544-546；WO 90/05144 A1，各自以全文引用之方式併入本文中)，其包含單一可變域；以及(vi)經分離互補決定區(CDR)。本發明亦涵蓋Fab'片段。Fab'片段可藉由F(ab') ₂片段之還原而形成。Fab'來源於F(ab') ₂；因此，其可含有一小部分Fc。此外，儘管Fv片段之兩個域VL及VH由獨立基因編碼，但其可使用重組方法藉由使其能夠以單一蛋白鏈形式製造的合成連接子接合，其中VL及VH域配對以形成單價分子(稱為單鏈Fv(scFv))。參見例如Bird 等人. (1988) Science242:423-426；Huston 等人. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA85:5879-5883。此類單鏈抗體亦意欲涵蓋於術語抗體之「抗原結合部分」內。在一些實施例中，scFv分子可以併入融合蛋白中。在一些實施例中，本文提供單鏈駱駝抗體。在一些實施例中，本文提供鯊魚重鏈抗體(V-NAR)。參見English等人(2020) Antibody Therapeutics, 3(1):1-9。抗原結合部分之實例係此項技術中已知的(Kontermann及Dubel編, Antibody Engineering(2001)Springer-Verlag. New York. 第790頁)。在一些實施例中，本文提供單域抗體。一般而言，當在本文中使用時，術語「抗體」涵蓋「抗體片段」。抗體片段一般保留全長抗體之抗原結合特性。

本文所提供之抗體及抗體部分可呈多特異性(例如雙特異性或三特異性)型式。此類多特異性分子特異性結合兩個或更多個不同分子標靶或抗原決定基。在一些實施例中，抗體或抗原結合部分為特異性結合第一抗原及第二抗原之雙特異性分子，其中第一抗原為IL-6且第二抗原不為IL-6。在一些實施例中，抗體或抗原結合部分為雙功能抗體。雙功能抗體為二價、雙特異性抗體，其中VH及VL域在單一多肽鏈上表現，但使用太短而不允許同一鏈上之兩個域之間進行配對的連接子，藉此迫使該等域與另一鏈之互補域配對且產生兩個抗原結合位點(參見例如Holliger等人(1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA90:6444-6448；Poljak等人(1994) Structure2:1121-1123)。在一些實施例中，抗體或抗原結合部分為三功能抗體、四功能抗體、雙scFv或串聯scFv。在一些實施例中，抗體或抗原結合部分為雙親和力再靶向蛋白。

在一些實施例中，本文所揭示之抗IL-6抗原結合部分為Fab、F(ab') ₂、Fab'、Fv、scFv、Fd、單域抗體、單鏈駱駝抗體、雙功能抗體、三功能抗體、四功能抗體或雙scFv。

如本文所使用，術語「免疫結合」及「免疫結合特性」係指在免疫球蛋白分子(例如抗體或其抗原結合部分)與免疫球蛋白對其具有特異性之抗原之間發生之類型的非共價相互作用。免疫結合相互作用之強度或親和力可以相互作用之解離常數(K _d)表示，其中較小的K _d表示較大的親和力。所選多肽之免疫結合特性可使用此項技術中熟知之方法定量。一種此類方法需要量測抗原結合位點/抗原複合物形成及解離之速率，其中彼等速率視複合搭配物之濃度、相互作用之親和力及同等影響兩個方向上速率之幾何參數而定。因此，「結合速率常數」(K _on)及「解離速率常數」(K _off)可藉由計算濃度及結合與解離之實際速率來測定。(參見Malmqvist, Nature361:186-187 (1993))。K _off/K _on之比率能夠抵消與親和力無關的所有參數，且等於解離常數K _d。(參見Davies 等人. (1990) Annual Rev Biochem59:439-473)。當平衡結合常數(K _d) ≤10 μM，較佳≤100 nM，更佳≤10 nM，且最佳≤100 pM至約1 pM時，本文所提供之抗體或抗原結合部分稱為特異性結合IL-6，其係由諸如放射性配位體結合分析或熟習此項技術者已知之類似分析的分析量測。

在一些實施例中，本文所提供之抗IL-6抗體或抗原結合部分為單價或二價的且包含單鏈或雙鏈。功能上，抗體或抗原結合部分之結合親和力可在約10 ^-5M至10 ^-12M範圍內。舉例而言，抗體或抗原結合部分之結合親和力為約10 ^-6M至10 ^-12M、約10 ^-7M至10 ^-12M、約10 ^-8M至10 ^-12M、約10 ^-9M至10 ^-12M、約10 ^-5M至10 ^-11M、約10 ^-6M至10 ^-11M、約10 ^-7M至10 ^-11M、約10 ^-8M至10 ^-11M、約10 ^-9M至10 ^-11M、約10 ^-10M至10 ^-11M、約10 ^-5M至10 ^-10M、約10 ^-6M至10 ^-10M、約10 ^-7M至10 ^-10M、約10 ^-8M至10 ^-10M、約10 ^-9M至10 ^-10M、約10 ^-5M至10 ^-9M、約10 ^-6M至10 ^-9M、約10 ^-7M至10 ^-9M、約10 ^-8M至10 ^-9M、約10 ^-5M至10 ^-8M、約10 ^-6M至10 ^-8M、約10 ^-7M至10 ^-8M、約10 ^-5M至10 ^-7M、約10 ^-6M至10 ^-7M或約10 ^-5M至10 ^-6M。

人類抗IL-6單株抗體(PF-04236921)描述於US8,188,235中，該案之內容以全文引用之方式併入本文中。人類抗IL-6單株抗體為全人類免疫球蛋白G2單株抗體，其結合人類IL-6且半衰期為36至51天。在對健康志願者及類風濕性關節炎患者進行的I期試驗(方案B0151001、NCT00838565及NCT01166555)中，靜脈內及皮下(SC)投與人類抗IL-6單株抗體(PF-04236921)具有良好耐受性且能持續抑制C反應蛋白(CRP) (一種受IL-6轉錄控制的發炎標記物)。亦在對全身性紅斑性狼瘡症患者進行的II期試驗中(SLE；NCT01405196)研究PF-04236921。儘管研究不符合主要終點，但10 mg之主要以及關鍵次要終點均有所改善。在已接受用抗IL-6抗體治療之448名個體中，僅2名個體(0.45%)對存在抗藥物抗體之測試呈陽性。總體而言，人類抗IL-6單株抗體展現支援持續標靶抑制之合乎需要的藥物動力學(PK)及藥效學(PD)特性，且投與單劑量及多劑量時免疫原性之發生率低(Danese等人, Gut2019;68:40-48；Li等人, Br J Clin Pharmacol. 2018年9月; 84(9):2059-2074)。

人類抗IL-6抗體(TOUR006)之胺基酸及核酸序列提供於表1中。

表1. 人類抗 IL-6 抗體之胺基酸及核酸序列
抗體名稱	抗IL-6 抗體(TOUR006)
域或區	序列	SEQ ID NO
重鏈(胺基酸序列)	QVQLQQWGAGLLKPSETLSLTCAIYGGSFR EYYWSWIRQPPGKGLEWIG EIFHSGSTNYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCAR EELDDFDIWGQGTMVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK	1
重鏈CDR1	EYYWS	2
重鏈CDR2	EIFHSGSTNYNPSLKS	3
重鏈CDR3	EELDDFDI	4
重鏈可變區(VH) (胺基酸序列)	QVQLQQWGAGLLKPSETLSLTCAIYGGSFREYYWSWIRQPPGKGLEWIGEIFHSGSTNYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCAREELDDFDIWGQGTMVTVSS	5
重鏈(核酸序列)	caggtgcagctacagcagtggggcgcaggactgttgaagccttcggagaccctgtccctcacctgcgctatctatggtgggtccttcagggagtactactggagctggatccgccagcccccagggaaggggctggagtggattggggaaatctttcatagtggaagcaccaactacaacccgtccctcaagagtcgagtcaccatatcagtagacacgtccaagaaccagttctccctgaagctgagctctgtgaccgccgcggacacggctgtgtattactgtgcgagagaggaattagatgattttgatatctggggccaagggacaatggtcaccgtctcctcagcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcgccctgctccaggagcacctccgagagcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgctctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtagtgaccgtgccctccagcaacttcggcacccagacctacacctgcaacgtagatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagacagttgagcgcaaatgttgtgtcgagtgcccaccgtgcccagcaccacctgtggcaggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacgtgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccccgaggtccagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccacgggaggagcagttcaacagcacgttccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcgtgcaccaggactggctgaacggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaaggcctcccagcccccatcgagaaaacc.atctccaaaaccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctaccccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacacctcccatgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa	6
輕鏈(胺基酸序列)	DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC RASQGISSWLAWYQQKPEKAPKSLIY AASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC QQYKSYPRTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC	7
輕鏈CDR1	RASQGISSWLA	8
輕鏈CDR2	AASSLQS	9
輕鏈CDR3	QQYKSYPRT	10
輕鏈可變區(VL) (胺基酸序列)	DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPEKAPKSLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYKSYPRTFGQGTKVEIK	11
輕鏈(核酸序列)	gacatccagatgacccagtctccatcctcactgtctgcatctgtaggagacagagtcaccatcacttgtcgggcgagtcagggtattagcagctggttagcctggtatcagcagaaaccagagaaagcccctaagtccctgatctatgctgcatccagtttgcaaagtggggtcccatcaaggttcagcggcagtggatctgggacagatttcactctcaccatcagtagcctgcagcctgaagattttgcaacttattactgccaacagtataaaagttaccctcggacgttcggccaagggaccaaggtggaaatcaaacgaactgtggctgcaccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt	12

CDR1、CDR2及CDR3 (自左向右)序列分別在重鏈及輕鏈中加下劃線。

本文提供一種用於治療非感染性葡萄膜炎之方法，其包含向有需要之患者皮下投與治療有效劑量之具有SEQ ID NO: 2、3及4中所定義之可變重鏈(VH) CDR及SEQ ID NO: 8、9及10中所定義之可變輕鏈(VL) CDR的抗介白素-6 (抗IL-6)抗體或抗體片段。在一些實施例中，該抗體或抗體片段包含：包含與SEQ ID NO: 1之一致性為至少約95%、約96%、約97%、約98%或約99%之多肽的重鏈多肽及包含與SEQ ID NO: 7之一致性為至少約95%、約96%、約97%、約98%或約99%之多肽的輕鏈多肽。在一些實施例中，該抗體或抗體片段包含：包含具有SEQ ID NO: 1序列之多肽的重鏈多肽及包含具有SEQ ID NO: 7序列之多肽的輕鏈多肽。在一些實施例中，抗IL-6抗體或抗原結合部分包含人類IgG2恆定區。

如本文所使用，術語「保守取代」係指用另一胺基酸置換一胺基酸，但不會顯著有害地改變功能活性。「保守取代」之較佳實例為用以下BLOSUM 62取代矩陣中值≥0的另一胺基酸置換一個胺基酸(參見Henikoff與Henikoff, 1992, PNAS89:10915-10919)： 。

序列之間的序列同源性或一致性(該等術語在本文中可互換地使用)之計算如下進行。

為了測定兩個胺基酸序列或兩個核酸序列之一致性百分比，將序列對準以達成最佳比較目的(例如，第一及第二胺基酸或核酸序列中之一或兩者中可以引入間隙以便最佳比對且為了比較目的可忽略非同源序列)。在一較佳實施例中，出於比較目的比對之參考序列的長度為參考序列長度之至少約30%，較佳至少約40%，更佳至少約50%，甚至更佳至少約60%，且甚至更佳至少約70%、約75%、約80%、約82%、約84%、約85%、約86%、約87%、約88%、約89%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或約100%。接著比較相對應胺基酸位置或核苷酸位置處之胺基酸殘基或核苷酸。當第一序列中之位置由與第二序列中對應位置相同之胺基酸殘基或核苷酸佔據時，則分子在此位置上一致(如本文所用，胺基酸或核酸「一致性」等效於胺基酸或核酸「同源性」)。兩個序列之間的一致性百分比與該等序列共用的一致位置數目有關，且考慮到為了兩個序列之最佳比對而需要引入的間隙數目及各間隙長度。

可使用數學演算法來實現序列比較及兩個序列之間的百分比一致性測定。在一些實施例中，兩個胺基酸序列之間的一致性百分比係使用Needleman等人((1970) J. Mol. Biol.48:444-453)演算法測定，該演算法已併入GCG套裝軟體中之GAP程式中，其使用BLOSUM 62矩陣或PAM250矩陣，及間隙權數16、14、12、10、8、6或4及長度權數1、2、3、4、5或6。在一些實施例中，使用GCG套裝軟體中之GAP程式，使用NWSgapdna.CMP矩陣以及間隙權數40、50、60、70或80及長度權數1、2、3、4、5或6測定兩個核苷酸序列之間的一致性百分比。一組參數(及在醫師不確定應施加何種參數以確定分子是否在本發明之序列一致性或同源性限制內之情況下可使用之參數)為具有間隙罰分為12、間隙擴展罰分為4及讀框轉移間隙罰分為5之BLOSUM 62計分矩陣。

在一些實施例中，兩個胺基酸或核苷酸序列之間的一致性百分比可使用Meyers等人((1989) CABIOS4:11-17)之演算法測定，該演算法已併入ALIGN程式(版本2.0)中，使用PAM120權數殘基表、間隙長度罰分為12且間隙罰分為4。

在一些實施例中，本文所提供之抗IL-6抗體或抗原結合部分為單株的。

在一些實施例中，本文所提供之抗IL-6抗體或抗原結合部分為嵌合的。術語「嵌合」意欲係指抗體分子或其抗原結合部分，其中可變域序列衍生自一個物種且至少一個恆定區序列衍生自另一物種。舉例而言，小鼠抗體(例如小鼠單株抗體)之一或多條輕鏈之一個或所有可變域及/或一或多條重鏈之一個或所有可變域可各自接合至人類恆定區，諸如(但不限於) IgG1、IgG2或IgG4人類恆定區。嵌合抗體及其適合生產技術之實例提供於U.S. 4,816,567；U.S. 4,975,369；以及U.S. 4,816,397中，其各者以全文引用之方式併入本文中。

在一些實施例中，本文所提供之抗IL-6抗體或抗原結合部分為人源化的。術語「人源化」意欲係指抗體或其抗原結合部分，其已經工程化以包含可變域中之一或多個人類構架區以及重鏈及/或輕鏈之非人類(例如小鼠、大鼠或倉鼠) CDR。在一些實施例中，人源化抗體包含除CDR之外的完全人類序列。在一些實施例中，本文所提供之抗IL-6抗體或抗原結合部分之VH域、VL域，或VH域及VL域兩者包含一或多個人類構架區胺基酸序列。在一些實施例中，人源化抗體包含除CDR之外的完全人類序列。人源化抗體及其適合生產技術之實例提供於以下中：Hwang等人, Methods36:35, 2005；Queen等人, Proc.Natl.Acad.Sci. USA, 86:10029-10033, 1989；Jones等人, Nature, 321:522-25, 1986；Riechmann等人, Nature, 332:323-27, 1988；Verhoeyen等人, Science, 239:1534-36, 1988；Orlandi等人, Proc.Natl.Acad.Sci. USA, 86:3833-37, 1989；U.S.5,225,539；U.S.5,530,101；U.S.5,585,089；U.S.5,693,761；U.S.5,693,762；U.S.6,180,370；以及WO 90/07861，其各者以全文引用之方式併入本文中。

在一些實施例中，人源化包含移除非人類抗體之可變域序列(例如CDR或構架序列)中之轉譯後修飾(PTM)位點。舉例而言，CDR序列中之一或多個PTM位點可藉由取代某些胺基酸殘基移除。在一些實施例中，人源化包含CDR移植及回復突變。

在一些實施例中，抗IL-6抗體或其抗原結合部分包含免疫球蛋白恆定區。在一些實施例中，免疫球蛋白恆定區為IgG、IgE、IgM、IgD、IgA或IgY。在一些實施例中，免疫球蛋白恆定區為IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1或IgA2。在一些實施例中，免疫球蛋白恆定區為免疫惰性的。在一些實施例中，免疫球蛋白恆定區包含減少或預防FcγR結合、抗體依賴性細胞介導之細胞毒性活性及/或補體依賴性細胞毒性活性之一或多個突變。在一些實施例中，免疫球蛋白恆定區為野生型人類IgG1恆定區、野生型人類IgG2恆定區、野生型人類IgG4恆定區、包含胺基酸取代L234A、L235A及G237A之人類IgG1恆定區、包含胺基酸取代L234A、L235A、G237A及P331S之人類IgG1恆定區，或包含胺基酸取代S228P之人類IgG4恆定區，其中編號係根據EU編號系統。在一些實施例中，免疫球蛋白分子之恆定區中之胺基酸殘基之位置係根據EU命名法編號(Ward等人, 1995 Therap. Immunol.2:77-94)。

在一些實施例中，抗IL-6抗體或其抗原結合部分可包含免疫球蛋白輕鏈恆定區，其為κ輕鏈恆定區或λ輕鏈恆定區。

在一些實施例中，抗IL-6抗體或其抗原結合部分可包含包含胺基酸取代S228P之人類IgG4恆定區及κ輕鏈恆定區。

本文進一步提供一種包含連接至治療劑之抗IL-6抗體或抗原結合部分之免疫結合物。在一些實施例中，治療劑為小分子藥物。 醫藥組合物

本文所描述之抗IL-6抗體及抗原結合部分(在本文中亦被稱作「活性化合物」)可併入適合投與之醫藥組合物中。TOUR006可潛在地透過家庭投與(自投與或由照護者或由拜訪健康護理專業人員投與)治療。此類組合物通常包含抗IL-6抗體或抗原結合部分(或包含該抗體或部分之免疫結合物)，及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。如本文所使用，術語「醫藥學上可接受的」係指當使用此項技術中熟知之途徑投與時，通常不產生過敏性或其他嚴重不良反應之分子實體及組合物。經聯邦政府或洲政府之監管機構批准或在美國藥典或其他一般公認之藥典中列出之用於動物，且更特定言之用於人類之分子實體及組合物視為「醫藥學上可接受的」。如本文所使用，術語「醫藥學上可接受之載劑」意欲包括與醫藥上投藥相容之任何及所有溶劑、分散介質、包衣、抗菌及抗真菌劑、等張性及吸收延遲劑及類似物。適合載劑描述於領域中之標準參考文本-最新版之Remington's Pharmaceutical Sciences中，其以引用之方式併入本文中。此類載劑或稀釋劑之一些實例包括(但不限於)：水、鹽水、林格氏溶液(Ringer's solution)、右旋糖溶液及5%人類血清白蛋白。亦可使用脂質體及非水性媒劑，諸如不揮發性油。此類介質及藥劑在醫藥學活性物質中之用途係此項技術中眾所周知的。除非任何習知介質或試劑與活性化合物不相容，否則考慮將其用於組合物中。亦可在組合物中併入補充活性化合物。

本文提供一種醫藥組合物，包含(i)抗IL-6抗體或其抗原結合部分，其中抗體或抗原結合部分包含VH域及VL域，其中：(a) VH域胺基酸序列包含SEQ ID NO: 2之HCDR1、SEQ ID NO: 3之HCDR2及SEQ ID NO: 4之HCDR3；以及VL域胺基酸序列包含SEQ ID NO: 8之LCDR1、SEQ ID NO: 9之LCDR2及SEQ ID NO: 10之LCDR3；且(ii)醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。

醫藥組合物可經調配以與其預期投與途徑相容。投與途徑之實例包括非經腸，例如靜脈內、皮內、皮下、經口(例如吸入)、經皮(亦即局部)、經黏膜、結膜下、眼球筋膜下、脈絡膜上腔、前房內、玻璃體內及直腸投與。用於非經腸、皮內或皮下施加之溶液或懸浮液可包括以下組分：無菌稀釋劑，諸如注射用水、鹽水溶液、不揮發性油、聚乙二醇、丙三醇、丙二醇或其他合成溶劑；抗菌劑，諸如苯甲醇或對羥基苯甲酸甲酯；抗氧化劑，諸如抗壞血酸或硫酸氫鈉；螯合劑，諸如乙二胺四乙酸(EDTA)；緩衝劑，諸如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽；及用於張力調節的藥劑，諸如氯化鈉或右旋糖。pH可用酸或鹼，諸如鹽酸或氫氧化鈉加以調節。非經腸製劑可封裝於由玻璃或塑膠製成之安瓿、拋棄式注射器或多劑量小瓶中。

適用於可注射用途之醫藥組合物包括無菌水溶液(在水可溶情況下)或分散液及用於臨時製備無菌可注射溶液或分散液之無菌粉末。對於靜脈內投藥，適合載劑包括生理鹽水、抑菌水、Cremophor EL ^®(BASF, Parsippany, N.J.)或磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)。在所有情況下，組合物必須為無菌的且應具有易於注射之流動性。其必須在製造及儲存條件下為穩定的，且必須在抗諸如細菌及真菌之微生物的污染作用下保藏。載劑亦可為含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇及液體聚乙二醇，及類似者)及其適合混合物之溶劑或分散介質。可例如藉由使用包衣(諸如卵磷脂)、藉由維持所需粒徑(在分散液之情況下)及藉由使用界面活性劑來維持適當流動性。可藉由各種抗細菌劑及抗真菌劑，例如對羥苯甲酸酯、氯丁醇、酚、抗壞血酸、硫柳汞及其類似物來達成微生物作用之預防。在許多情況下，組合物中將較佳包括等張劑，例如糖、多元醇(諸如甘露醇、山梨糖醇)、氯化鈉。可藉由在組合物中包括延遲吸收之試劑(例如單硬脂酸鹽及明膠)來達成可注射組合物之延長吸收。

可藉由如下方法來製備無菌可注射溶液：將所需量之活性化合物與上文所列舉之成分中之一者或組合一起併入適當溶劑中，視需要隨後進行過濾滅菌。一般而言，分散液藉由將活性化合物併入含有鹼性分散介質及來自以上所列舉的成分的所需其他成分的無菌媒劑中來製備。在用於製備無菌可注射溶液之無菌散劑的情況下，製備方法為真空乾燥及冷凍乾燥，製備方法由其先前經無菌過濾之溶液產生活性成分加上任何額外所需成分之散劑。

經口組合物通常包括惰性稀釋劑或可食用載劑。其可封裝於明膠膠囊中或壓製成錠劑。出於經口治療性投與之目的，活性化合物可併有賦形劑且以錠劑、糖衣錠或膠囊形式使用。亦可使用適用作漱口劑之流體載劑製備經口組合物，其中流體載劑中之化合物經口施用且漱口後吐掉或吞咽。可包括醫藥學上相容之黏合劑及/或佐劑物質作為組合物之一部分。錠劑、丸劑、膠囊、糖衣錠及其類似者可含有以下成分中之任一者或類似性質之化合物：黏合劑，諸如微晶纖維素、黃蓍膠或明膠；賦形劑，諸如澱粉或乳糖；崩解劑，諸如褐藻酸、Primojel ^®或玉米澱粉；潤滑劑，諸如硬脂酸鎂；滑動劑，諸如膠態二氧化矽；甜味劑，諸如蔗糖或糖精；或調味劑，諸如胡椒薄荷、水楊酸甲酯或橙味調味劑。

對於藉由吸入之投與，化合物可以氣溶膠噴霧之形式自含有適合的推進劑(例如，諸如二氧化碳之氣體)之加壓容器或分配器或噴霧器遞送。

全身性投與亦可藉由經黏膜或經皮手段進行。對於經黏膜或經皮投與，在調配物中使用適於滲透屏障之滲透劑。此類滲透劑一般為此項技術中已知的，且對於經黏膜投與，包括例如清潔劑、膽汁鹽及梭鏈孢酸衍生物。經黏膜投藥可經由使用經鼻噴霧或栓劑實現。對於經皮投與，將活性化合物調配成軟膏、油膏、凝膠或乳膏，其係此項技術中一般已知的。

醫藥劑亦可以用於經直腸遞送之栓劑(例如具有習知栓劑基質，諸如可可豆油及其他甘油酯)或保留灌腸劑形式製備。

在一些實施例中，活性化合物係用防止化合物自體內快速排除的載劑製備，該等載劑諸如控制釋放型調配物，包括植入物及微囊封遞送系統。可使用生物可降解、生物相容的聚合物，諸如乙烯乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、膠原蛋白、聚原酸酯及聚乳酸。用於製備此類調配物之方法為熟習此項技術者顯而易知的。材料亦可市售獲得。脂質體懸浮液亦可用作醫藥學上可接受之載劑。

為了易於投與及劑量均一性，按單位劑型來調配經口或非經腸組合物為尤其有利的。本文所使用之單位劑型係指適合作為單位劑量用於待治療之個體的物理離散單元；各單元含有經計算以產生所要治療作用之預定量之活性化合物以及所需醫藥載劑。本發明之單位劑型的規格由以下因素決定且直接取決於以下因素：活性化合物之獨特特徵及待達成之特定治療效果，以及為治療個體而複配此類活性化合物之技術中固有的限制。

在一些實施例中，本發明之抗IL-6抗體調配於水溶液中。在一些實施例中，水溶液包含濃度在約50 mg/mL至約150 mg/mL範圍內之抗IL-6抗體。在一些實施例中，水溶液包含濃度為約50 mg/mL、約55 mg/mL、約60 mg/mL、65 mg/mL、約70 mg/mL、約75 mg/mL、約80 mg/mL、約85 mg/mL、約90 mg/mL、約95 mg/mL、約100 mg/mL、約105 mg/mL、約110 mg/mL、約115 mg/mL、約120 mg/mL、約125 mg/mL、約130 mg/mL、約135 mg/mL、約140 mg/mL、約145 mg/mL或約150 mg/mL之抗IL-6抗體。

在一些實施例中，緩衝劑係選自磷酸鹽緩衝劑、組胺酸、檸檬酸鈉、HEPES、Tris、二甘胺酸、甘胺酸、N-甘胺醯甘胺酸、乙酸鈉、碳酸鈉、甘胺醯甘胺酸、離胺酸、精胺酸、磷酸鈉及其任何組合。用於本發明調配物之緩衝劑之例示性濃度為約5 mM至約100 mM、約50 mM、約10 mM至約40 mM，或約20 mM。在一些實施例中，包括約5 mM、約10 mM、約20 mM、約30 mM、約40 mM或約50 mM之組胺酸。

在一些實施例中，甜味劑係選自蔗糖及糖精。在一些實施例中，包括約50 mg/mL、約60 mg/mL、約80 mg/mL、約90 mg/mL或約100 mg/mL之蔗糖。

在一些實施例中，張力調節劑係選自氯化鈉、氯化鉀、右旋糖、甘露醇、甘油、山梨糖醇及其任何組合。在一些實施例中，包括約10 mg/mL、約15 mg/mL、約20 mg/mL、約25 mg/mL、約30 mg/mL、約35 mg/mL、約40 mg/mL、約45 mg/mL或約50 mg/mL之甘露醇。

在一些實施例中，螯合劑係選自乙二胺四乙酸(EDTA)、依地酸二鈉、EDTA鈣及其任何組合。在一些實施例中，包括約0.01 mg/mL、約0.02 mg/mL、0.03 mg/mL、約0.04 mg/mL、0.05 mg/mL、約0.06 mg/mL、0.07 mg/mL、約0.08 mg/mL、約0.09 mg/mL或0.10 mg/mL之EDTA。

在一些實施例中，界面活性劑係選自聚山梨醇酯80、月桂基硫酸鈉(SDS)、Tween 80及其任何組合。在一些實施例中，包括約0.1 mg/mL、約0.2 mg/mL、0.3 mg/mL、約0.4 mg/mL、0.5 mg/mL、約0.6 mg/mL、0.7 mg/mL、約0.8 mg/mL、約0.9 mg/mL或約1.0 mg/mL之聚山梨醇酯80。

在一些實施例中，調配物之pH值在約5.0至約8.0範圍內。在一些實施例中，調配物之pH值為約5.0、約5.1、約5.2、約5.3、約5.4、約5.5、約5.6、約5.7、約5.8、約5.9、約6.0、約6.1、約6.2、約6.3、約6.4、約6.5、約6.6、約6.7、約6.8、約6.9、約7.0、約7.1、約7.2、約7.3、約7.4、約7.5、約7.6、約7.7、約7.8、約7.9或約8.0。

在一些實施例中，用20 mM組胺酸、63.2 mg/mL蔗糖、16.8 mg/mL甘露醇、0.05 mg/mL EDTA及0.2 mg/mL聚山梨醇酯80以85 mg/mL之濃度將TOUR006調配為pH 5.8。在用注射用水復原之後，各單次使用小瓶含有106 mg TOUR006之1.25 mL水溶液。

本文所提供之醫藥組合物可與投與說明書一起包括在容器、包裝或分配器內。 抗體之用途

本文提供本文所描述之抗IL-6抗體、抗IL-6抗原結合部分、免疫結合物及醫藥組合物的方法及用途，用於向患有與IL-6表現相關之病狀之個體提供治療效益。在一些實施例中，病狀為非感染性葡萄膜炎。

在一些實施例中，本文所描述之方法進一步包含用其他形式之療法治療個體之步驟。在一些實施例中，其他療法形式包含投與除本文所描述之該抗IL-6抗體或抗體片段之外的一或多種治療劑。治療劑包括(但不限於)第二抗體(例如抗IL-1抗體、抗IGF-1受體抗體、抗VEGF抗體、抗IL17a抗體及/或抗TNF α抗體)、可溶性受體(例如可溶性IL-1受體、可溶性TNF-α受體)、及抗炎劑(例如抗代謝物(例如硫唑嘌呤、甲胺喋呤及/或黴酚酸酯)、鈣調磷酸酶抑制劑(例如環孢靈及他克莫司)、可能的烷基化劑(例如環磷醯胺及苯丁酸氮芥)及莫福汀)。

本文提供一種用作藥劑之本文所描述之抗IL-6抗體或抗IL-6抗原結合部分、免疫結合物或醫藥組合物。

如本文中所使用，術語「有效量」或「治療有效量」係指足以引起以下效果的醫藥劑(例如抗IL-6抗體或其抗原結合部分)之量：降低或改善病症(例如非感染性葡萄膜炎或其一或多種症狀)之嚴重程度及/或持續時間；防止病症進展；使病症消退；防止與病症相關之一或多種症狀復發、發生、發作或進展；偵測病症；或增強或改善另一療法(例如預防劑或治療劑)之一或多種預防或治療效果。在一些實施例中，治療有效劑量之該抗IL-6抗體或抗體片段可有效改變IL-6介導之信號傳導的一或多種生物標記，包括(但不限於)總sIL-6R、總IL-6、C反應蛋白(CRP)及/或自體抗體，持續時段出乎意料地延長。

如本文所使用，術語「治療(treat/treating/treatment)」及其類似者係指降低或改善病症及/或與其相關之病徵或症狀，或減慢或停止其進展。應瞭解，雖然不排除病症、病狀或與其相關之症狀之完全消除，但治療病症或病狀並不需要病症、病狀或與其相關之症狀之完全消除。

如本文所使用，「治療前」意謂根據本文中所描述之方法首次投與抗IL-6抗體之前。治療前不排除且常常包括預先投與除抗IL-6抗體之外的治療。

如本文所使用，「治療後」意謂根據本文中所描述之方法投與抗IL-6抗體之後。治療後包括以本文所描述之任何劑量任何投與抗IL-6抗體之後。治療後亦包括抗IL-6抗體之治療期之後。

如本文所使用，術語「約」及「大約」一般意謂所陳述值加或減10%。舉例而言，約0.5將包括0.45及0.55，約10將包括9至11，約1000將包括900至1100。

實際投與量以及投與速率及時程將視以下而定：所治療疾病之性質及嚴重程度、所治療之特定哺乳動物、個體患者之臨床病狀、病症病因、組合物之遞送部位、投與方法、投與排程及醫療從業者已知之其他因素。治療處方，例如劑量等的決定屬於全科醫師及其他醫生之職責，且可視所治療疾病的症狀之嚴重程度及/或進展而定。抗體分子之適當劑量為此項技術中眾所周知的(Ledermann等人, 1991, Int .J.Cancer47:659-664；Bagshawe等人, 1991, Antibody, Immunoconjugates and Radiopharmaceuticals4:915-922)。特定劑量可在本文或Physician's Desk Reference (2003)中指示，視可能投與之藥劑類型而定。抗體分子之治療有效量或適合劑量可藉由比較其在動物模型中之活體外活性及活體內活性測定。將小鼠及其他試驗動物中之有效劑量外推至人類的方法為已知的。精確劑量將視許多因素而定，包括抗體是否用於預防或用於治療、所治療區域之大小及位置、抗體(例如完全抗體、片段)之確切性質及連接至抗體之任何可偵測標記或其他分子之性質。

對於全身性應用，典型抗體劑量將在100 µg至1 g範圍內，且對於皮內、玻璃體內、結膜下、眼球筋膜下、脈絡膜上、前房內注射，典型抗體劑量為1 µg至1 mg。在一個實施例中，可在一開始投與較高的起始劑量，接著可投與一或多個較低劑量。在另一實施例中，可在一開始投與較低的起始劑量，接著可投與一或多個較高劑量。在一些實施例中，抗體為全抗體，例如IgG1、IgG2或IgG4同型。此為用於成年個體之單次治療之劑量，其可按比例調節以用於兒童及嬰兒，且其他抗體格式之劑量根據分子量按比例地調節。可以每天一次、每週兩次、每週一次或每月一次之間隔進行重複治療，由醫師酌情處理。個體之治療時程可視抗體組合物之藥物動力學及藥效學特性、投與途徑及所治療病狀之性質而定。在一些實施例中，本發明之給藥包含量至少為約10 mg，或至少約20 mg，或至少約30 mg，或至少約40 mg，或至少約50 mg之抗IL-6抗體或抗體片段。

治療可為週期性的，且各投與之間的時段可為約兩週或更長時間，例如約三週或更長時間、約四週或更長時間、約每月一次或更長時間、約五週或更長時間，或約六週或更長時間。舉例而言，治療可為每兩週至四週或每四週至八週一次。治療可在手術前及/或手術後進行，及/或可直接在手術治療或侵入性程序之解剖部位處投與或施用。上文描述適合調配物及投與途徑。在一些實施例中，抗IL-6抗體或抗體片段之給藥時程為每4週或8週一次，總共長達約52週。

在一些實施例中，個體為人類、非人類靈長類動物、豬、馬、牛、狗、貓、天竺鼠、兔、小鼠或大鼠。在一些實施例中，個體為成人。在一些實施例中，個體為兒童。 非感染性葡萄膜炎

如本文所使用，「葡萄膜炎」係指眼睛之葡萄膜組織(包括虹膜、睫狀體及脈絡膜)之發炎。葡萄膜炎亦可涉及其他眼內結構，包括鞏膜(稱為鞏膜炎)、視網膜、視網膜血管及視神經。葡萄膜炎分為感染性或非感染性的。非感染性葡萄膜炎(NIU)可發生於全身性自體免疫疾病及眼局部自體免疫疾病以及外傷。

葡萄膜炎之主要徵象可包括結膜發紅、異常眼壓、前房細胞及發作、虹膜黏連、玻璃體細胞及混濁、黃斑水腫、視網膜病變、視網膜血管炎及脈絡膜血管滲漏。症狀包括輕微敏感性、眼痛、視力模糊及飛蚊症。

如本文中所使用，「細胞」、「發作」及「混濁」為標準描述性術語。「細胞」係指在特定眼室中所見之發炎細胞之數目。「發作」係與前房不同的術語，係指發炎時由血管滲漏泌出之蛋白質引起的霧樣效應。「混濁」係玻璃體腔特有的術語，其係指由玻璃體液中蛋白質泌出物及發炎細胞引起之混濁。

葡萄膜炎有多種分類方式。根據SUN工作組之定義，葡萄膜炎按解剖位置進行分類。基於病因之另一種分類為非感染性及感染性的。

前葡萄膜炎涉及眼睛前段之發炎。其表現為虹膜炎或虹膜睫狀體炎。眼部前段由前房及後房組成。前房以角膜內皮及虹膜前表面為界。後房以虹膜後表面及玻璃體前透明膜為界，且包括晶狀體及睫狀體。臨床徵象及症狀可包括前房細胞及發作、角膜後沉積物、瞳孔變化、前及後黏連、發紅、疼痛、視力模糊、光敏感性及飛蚊症。非感染性前葡萄膜炎可由創傷引起或與全身性病狀相關，包括HLA-B27相關病症、類肉瘤病、青少年特發性關節炎及發炎性腸道疾病。許多狀況為特發性的且病因不明。

在非感染性中間葡萄膜炎中，玻璃體液為主要的發炎部位。儘管70%以上的中間葡萄膜炎為特發性的(睫狀體平坦部炎)，但可鑑別之病因包括淋巴瘤(假面症候群)、多發性硬化症及類肉瘤病。睫狀體平坦部炎表現為「雪堆」(平坦部及鋸齒緣上的白色泌出物)及「雪球」(玻璃體中的發炎細胞聚集體)。所有中間葡萄膜炎之標誌性表現為玻璃體液中存在細胞及混濁。臨床症狀包括視力模糊、飛蚊症及光敏感性。

非感染性後葡萄膜炎之特徵在於視網膜、視網膜血管、視神經頭、脈絡膜或脈絡膜血管之發炎。此術語涵蓋脈絡膜炎(更深血管之發炎)及視網膜炎(視網膜之發炎)。後葡萄膜炎可包括黃斑水腫、視網膜病變、病灶性視網膜脈絡膜病變、視網膜局部缺血、視網膜脫落、視網膜血管炎及視神經水腫。雖然大部分非感染性後葡萄膜炎為特發性的，但已知的病因包括點狀內脈絡膜病變、白塞氏病(Behcet's disease)、類肉瘤病及散彈狀脈絡膜視網膜病變。臨床症狀包括飛蚊症及視力降低。通常不存在疼痛或發紅。

非感染性泛葡萄膜炎定義為在多個眼段內發現的發炎。泛葡萄膜炎可為特發性的或與全身性疾病相關，諸如類肉瘤病、白塞氏病或沃格特-小柳-原田病(Vogt-Koyanagi-Harada disease)。臨床症狀包括視力降低、飛蚊症、疼痛、發紅及光敏感性。

除上文所定義之解剖描述詞以外，2005年葡萄膜炎命名標準化(SUN)工作組亦定義發作、持續時間及病程之描述詞。發作可描述為隱發性的或突發性的。若葡萄膜炎發作持續小於3個月，則持續時間為受限的，且若發作持續超過3個月，則持續時間為持久性的。

發作、持續時間及復發之組合定義疾病病程。急性病程係發作突然及持續時間有限的病程。慢性病程係持續時間持久的病程，其中在治療中斷3個月內復發。復發性病程之特徵在於葡萄膜炎反覆發作，各發作之間為治療中斷後大於三個月之不活動時段。

前房(AC)發炎之常見結果為細胞及發作。SUN工作組定義圍繞此兩種結果定義了兩種AC定級方案。一般而言，發炎改善會使等級下降兩級。發炎惡化時等級會上升兩級。例外包括0.5+等級之改善及3+等級之惡化。對於該等兩種情況，變化一個等級就足夠了。

AC細胞定級方案係0至4+之次序尺度，隨細胞數目而遞增。在最高照度下，在1 mm×1 mm之裂隙燈光束下對結果進行標準化。表2提供AC細胞定級方案。

表2. 前房細胞定級方案

•      領域中有0個細胞，等級為0。 •      1至5個細胞，等級為0.5+，通常稱為痕量發炎。 •      領域中有6至15個細胞，等級為1+。 •      領域中有16至25個細胞，等級為2+。 •      領域中有26至50個細胞，等級為3+。 •      領域中有50個以上的細胞，等級為4+。

前房發作之定級採用類似的0至4+之次序尺度，發作程度遞增。雖然在AC細胞定級時會對個別細胞進行計數，但對虹膜及晶狀體清晰度之定性描述係主要的衡量標準。表3提供前房發作定級方案。

表3. 前房發作定級方案

•    等級0定義為未見混濁。 •    等級1+表現為微弱混濁，且等級2+表現為中度混濁。 •    等級3+定義為顯著發炎，虹膜及晶狀體視覺混濁化。 •    等級4+具有劇烈的混濁，在裂隙燈下可見纖維蛋白或塑膠水溶液。

與AC定級類似，根據玻璃體液中之細胞及混濁對玻璃體發炎進行定級。獨特的是，玻璃體混濁可作為中間葡萄膜炎及後葡萄膜炎或泛葡萄膜炎之徵象。玻璃體混濁通常比前房發炎更明顯地使視力惡化。(Davis等人, Am J Ophthalmol2010;150:637)。

多中心葡萄膜炎類固醇治療(MUST)試驗提供玻璃體細胞定級量表。(TMUSTTR小組, Am J Ophthalmol2010;149:550)。在1 mm×0.5 mm之裂隙燈領域中，以0至4+之次序尺度對細胞進行定級。表4提供玻璃體細胞定級量表。

表4. 玻璃體細胞定級量表

•     等級0表示無細胞。 •     領域中可見1至5個細胞，等級為0.5+。 •     6至10個細胞，等級為1+。 •     11至20個細胞，等級為2+。 •     21至50個細胞，給與等級3+。 •     等級4+為五十一個或更多個細胞。

玻璃體混濁類似於上述AC發作。與SUN AC發作定級方案相似，美國國立衛生研究院(National Institute of Health；NIH)量表亦基於解剖標誌物與一組標準化眼底相片之可視化程度比較對玻璃體混濁度定級。(Nussenblatt等人, Ophthalmology. 1985;92(4):467-471)。如同所論述之其他定級方案，其為分級為0至4+之次序尺度。表5提供玻璃體混濁度定級量表。

表5. 玻璃體混濁度定級量表

•      無混濁之正常結果，等級為0。 •      等級0.5+或痕量混濁定義為視神經盤邊緣輕微模糊。 •      視神經頭及視網膜血管模糊不清，給與等級1+。視網膜血管模糊不清，則玻璃體混濁度等級為2+。 •      對於視神經頭可視但邊界模糊之情況，給與3+級。 •      眼底視野模糊定義為級別4+。

一般公認的是，發炎水平降低至少兩級為改善，且發炎水平上升至少兩級為惡化，此為比一級別變化更佳的標準。然而，由於地板及天花板效應(亦即3+只能上升一個等級，0.5+只能降低一個等級)，改善之定義應包括發炎自0.5+降低至無活動性，而惡化之定義應包括自3+上升至最高等級。因此，發炎改善將定義為發炎水平降低兩級或降低至「無活動性」，且發炎惡化將定義為發炎水平上升兩級或上升至最大級別。(SUN工作組, Am J Ophthalmol. 2005年9月; 140(3): 509-516.)。表6提供SUN工作組之葡萄膜炎活動性術語。

表6. SUN 工作組之葡萄膜炎活動性術語
術語	定義
無活動性	等級0
活動性惡化	發炎(例如前房細胞、玻璃體混濁)水平上升兩個等級或自等級3+上升至等級4+
活動性改善	發炎(例如前房細胞、玻璃體混濁)水平降低或降低至等級0
緩解	將所有眼疾治療中斷之後疾病無活動性≥3個月

葡萄膜炎活動性亦可經由最佳矯正視力(BCVA)/早期治療糖尿病性視網膜病變研究(ETDRS)字母評分或史尼林等效值之降低來測定。就ETDRS而言，BCVA係使用改編自4公尺早期治療糖尿病性視網膜病變研究(ETDRS)方案的方法(使用與早期治療糖尿病性視網膜病變研究(ETDRS)類似的表)且產生各別字母評分來測定。ETDRS圖表在各列上展示一系列難度相等的五個字母，其中字母與列間距標準化，共14行(70個字母)。(Kniestedt C SR, Ophthalmol Clin North Am. 2003;16(2):155-170)。當在4.0公尺處正確讀取20個或更多字母時，可計算ETDRS字母評分；視力字母評分等於在4.0公尺處正確讀取的字母之總數目加30。若在4.0公尺處正確讀取的字母少於20個，則視力字母評分等於在4.0公尺處正確讀取的字母之總數目(在1.0行上記錄的字母之數目)加在1.0公尺處正確讀取的前六行中之字母之總數目。在臨床實踐中，量測BCVA之最常見方法係史尼林表。史尼林表使用幾何標度量測視力，其中正常視力的距離設定為20/20。分子表示患者站立時與圖表之距離(以呎為單位的)，分母表示具有完美視力的人仍能讀出患者能清楚看到的最小行時的距離。

當流體及蛋白質沉積物聚集在眼睛之黃斑(視網膜之中央區域，中央凹所在位置)上或下方時，會出現黃斑水腫。中央凹負責敏銳的中央視覺(亦稱為中央凹視覺)。黃斑水腫增厚及腫脹可能扭曲個人之中央視覺。此區域擁有緊密排列的視錐，其提供敏銳清晰的中央視覺以使得個人能夠看見在視線範圍內直接出現之形狀、色彩及細節。黃斑增厚程度與中央凹視覺銳度顯著相關，而中央凹視覺銳度係對視覺細節要求較高的活動(諸如閱讀及駕駛)所必需。

另一態樣之視網膜疾病評估系統較佳包括對視力相關之生活品質(QOL)進行評估。美國國立眼科研究所視覺功能問卷-25 (NEI VFQ-25)仍為眼科學研究中最常用的患者報導結果(PRO)量測方法之一。NEI VFQ-25由各種活動場景中之視覺功能及12個分量表(25項問題)構成，其用於量測視覺相關生理、心理及社會活動場景之限制程度(Mangione等人, Arch Ophthalmol. 2001)。空白問卷(美國國立眼科研究所視覺功能問卷-25 (VFQ-25))2000年版-訪問者管理格式)及所有問題均以引用之方式併入本文中。

如本文所使用，術語「C反應蛋白(CRP)」係指發炎標記物。CRP含量會因回應發炎而提高，且可用高敏感性C反應蛋白(hsCRP)測試來量測。患者治療前之hsCRP通常大於2 mg/L。在某些情形下，患者治療前之hsCRP含量為1 mg/L或更低。

本文所提供之治療方法可實現以下治療反應。 細胞及發作減少

在一個實施例中，治療反應為細胞及發作減少，其係由熟習此項技術者已知之方法所量測。舉例而言，細胞及發作減少可根據SUN分類藉由量測降低2個等級的前房細胞及發作來量測(參見表2及表3)。

前房細胞數目之增加或減少可指示疾病的改善或惡化，且在鑑定活動性發炎及合理治療決策方面至關重要。根據SUN定級系統之定義，目前量測前房細胞數目之標準方法係藉由裂隙燈活組織檢視法進行臨床檢查，即臨床醫師將1×1-mm的裂隙光束對準前房，且計算光照區域內可見的細胞數目(Jabs DA, Am J Ophthalmol. 2005;140:509-16)如表2所描述，將細胞計數放入SUN定級系統中六個等級中之一者中。 玻璃體混濁度降低

玻璃體混濁度降低可用作方法功效之量測方法。玻璃體混濁度之降低可藉由如下測定：經驗證的臨床量表(諸如SUN量表或邁阿密量表(Miami Scale))利用技術(Davis等人, Am J Ophthalmol. 2010;150:637)進行定性及/或定量，該等技術諸如(但不限於)裂隙燈評估、讀片中心之攝影分級、評分系統、多點量表、多級量表(例如多級對數量表、由一或多名檢查員進行的手動篩選及/或其類似者技術)。

在一個實施例中，玻璃體混濁度降低出現在至少一個給藥階段之後約2週、約1個月、約2個月、約3個月、約4個月、約5個月或約6個月。在另一實施例中，在採用多個給藥階段之情況下，患者經歷玻璃體混濁度降低且出現在各給藥階段之後至少約2週、至少約1個月、至少約2個月、至少約3個月、約4個月、約5個月或至少約6個月。 中央視網膜厚度 (CRT) 減少或黃斑中心凹厚度 (CST) 減少

黃斑水腫可藉由以下量測來評定：用光學同調斷層掃描(OCT)來量測中央視網膜(中央視網膜厚度；CRT)或中央視網膜子域厚度(CST) (Chan等人, Arch Ophthalmol. 2006年2月; 124(2): 193-198)。OCT使臨床醫生能夠可靠地偵測及量測黃斑厚度之微小變化，且定量評估不同治療模式之功效。在一個實施例中，CRT或CST係藉由譜域OCT (包括Stratus OCT)量測(Carl Zeiss Meditec)。

在一個實施例中，治療反應為CRT或CST在治療患者之後的一或多個時間點自基線之變化。舉例而言，在給藥階段之後的一週、兩週、三週、一個月、兩個月、三個月、四個月或更多個月，包括其間的所有持續時間。CRT或CST之減少(相比於治療之前)係一個治療反應的量測方法(例如自基線減少約10%、或約20%、或約30%、或約40%、或約50%、或約60%及更多，包括其間的所有值)。

在一個實施例中，藉由CRT或CST量測之視網膜厚度之減少出現在至少一個給藥階段之後的至少約2週、至少約1個月、至少約2個月、至少約3個月或至少約6個月。

在另一實施例中，在採用多個給藥階段之情況下，藉由CRT或CST量測之視網膜厚度之減少出現在至少一個給藥階段之後的至少約2週、至少約1個月、至少約2個月、至少約3個月或至少約6個月。 藉由脈絡膜、視網膜或視網膜脈絡膜病變減輕量測脈絡膜炎及 / 或視網膜炎減輕

本文所提及之「視網膜病變」、「脈絡膜病變」或「視網膜脈絡膜病變」之特徵可為：邊界合理分明的蒼白病變、圍繞視神經盤之色素脫失及色素沉著病變(「彈孔」或「蝶形」病變)、視網膜脫落、起皺、纖維化、層狀分裂及/或視網膜組織之拖曳、腫脹、凸起及視網膜孔。視網膜病變可藉由熟習此項技術者已知之方法量測，包括眼底攝影、光學同調斷層掃描(OCT)、視力或眼底檢查術，局部或經由中央讀片中心。

在一個實施例中，脈絡膜炎及/或視網膜炎減輕出現在至少一個給藥階段之後的至少約2週、至少約1個月、至少約2個月、至少約3個月或至少約6個月。

在另一實施例中，在採用多個給藥階段之情況下，脈絡膜炎及/或視網膜炎減輕出現在至少一個給藥階段之後的至少約2週、至少約1個月、至少約2個月、至少約3個月或至少約6個月。 視網膜血管滲漏減少

在一個實施例中，視網膜血管滲漏減少或抑制用作方法功效之量測方法。視網膜血管滲漏透過螢光素血管攝影(FA)量測。在一些實施例中，血管滲漏在治療開始後2週、4週以上、8週以上或10週以上得以抑制。 BCVA 改善

在一些實施例中，功效係經由治療後一個月及/或兩個月時量測的視力來評估(例如藉由量測最佳矯正視力(BCVA)自基線(亦即在治療之前)之平均改變)。在一個實施例中，由本文所提供之一或多種方法治療的患者在任何給定的時間點((例如在投與之後2週、在投與之後4週、在至少一個給藥階段之後2個月、在投與之後3個月)經歷BCVA自基線之改善，與至少一個給藥階段前患者之BVCA相比，改善至少2個字母、至少3個字母、至少5個字母、至少10個字母、至少12個字母、至少13個字母、至少15個字母、至少20個字母以及其間的所有值。

在一個實施例中，與患者接受經歷治療前的BCVA量測值相比，患者(例如患有葡萄膜炎相關黃斑水腫的患者)在劑量方案(例如每月劑量方案)完成後BCVA量測值增加了約5個字母或更多，約10個字母或更多，15個字母或更多，約20個字母或更多，約25個字母或更多。在另一實施例中，與至少一個給藥階段之前的患者BCVA量測值相比，患者在至少一個給藥階段完成後的BCVA量測值增加約5至約30個字母、約10至約30個字母、約15個字母至約25個字母或約15個字母至約20個字母。在一個實施例中，BCVA增加出現在至少一個給藥階段之後的約2週、約1個月、約2個月、約3個月或約6個月。在另一實施例中，BCVA係在至少一個給藥階段之後的至少約2週、至少約1個月、至少約2個月、至少約3個月或至少約6個月量測。

在一個實施例中，BCVA係基於早期治療糖尿病性視網膜病變研究(ETDRS)視力表且在4公尺之起始距離處評定。

在另一實施例中，BCVA係基於史尼林表或等效物且在20呎處評定。

在另一實施例中，經受治療方法(例如具有本文所提供之裝置中之一者)的患者在治療(例如單個給藥階段或多個給藥階段)之後他或她的視力基本上維持不變，其係由藉由如下量測：與經歷治療之前患者之BCVA量測值相比，其最佳矯正視力(BCVA)量測值丟失少於15個字母。在另一實施例中，與經歷治療之前患者之BCVA量測值相比，患者之BCVA量測值丟失少於10個字母、少於8個字母、少於6個字母或少於5個字母。 NIU 療法之安全性及耐受性

NIU療法之安全性及耐受性可使用以下評定方法來評估。

眼內壓(IOP)：使用Tono-Pen或Goldmann壓平式眼壓計來量測IOP。

裂隙燈活組織檢視法：使用標準狹縫燈進行裂隙燈活組織檢視法。對於各眼睛，應觀測以下變數(包括(但不限於))：結膜、角膜、晶狀體、前房、虹膜、瞳孔、玻璃體、視網膜、視神經及中央凹)。

間接眼底鏡檢查：根據標準散瞳程序進行散瞳眼底鏡檢查。徹底檢測眼底及以下變數(包括(但不限於))：玻璃體、視網膜、脈絡膜及視神經/盤。

螢光素血管攝影(FA)：解剖評定包括螢光素滲漏面積、毛細管無灌注面積、存在視網膜血管及視神經頭染色及視網膜色素上皮異常。

眼底攝影：FP-4W視野(4個標準廣角視野)用於記錄分級特徵，該等特徵可包括玻璃體混濁度評分、與後葡萄膜炎一致之病變、視神經盤腫脹及血管異常。

玻璃體混濁度：玻璃體混濁度可在裂隙燈下使用經驗證的量表(SUN量表或邁阿密量表)進行記錄，也可在裂隙燈下或由讀片中心進行攝影評定。

本文所使用的章節標題僅出於組織目的，且不應理解為限制所描述之主題。本文中所引用之所有文獻或文獻之部分(包括(但不限於)專利、專利申請案、文章、書籍及論文)在此出於任何目的明確地以全文引用之方式併入。在所併入之文獻或文獻之部分中之一或多者定義與本申請案中之術語之定義矛盾之術語的情況下，以在本申請案中出現之定義為準。然而，本文所引用之任何參考文獻、文章、公開案、專利、專利公開案及專利申請案之提及並非且不應視為承認或以任何形式表明其構成有效的先前技術或形成全球任何國家之公共常識之一部分。

在本說明書中，除非另外指明，否則任何濃度範圍、百分比範圍、比率範圍或整數範圍應理解為包括在所列舉範圍內之任何整數值及(在適當時)其分數(諸如整數之十分之一及百分之一)。應理解，除非另有指示，否則如本文所用之術語「一(a/an)」係指所列舉之組分中之「一或多種」。使用替代方案(例如「或」)應理解為意謂替代方案中之一者、兩者或其任何組合。如本文所使用，術語「包括」及「包含」同義地使用。

本發明將藉由以下實例進一步闡明，該等實例僅意欲例示本發明而不以任何方式進行限制。 實例 實例1:人類抗IL-6抗體在由於非感染性葡萄膜炎所致之黃斑水腫患者中的臨床評估

一項2期劑量範圍臨床研究旨在評估本文所揭示之人類抗IL-6抗體TOUR006在非感染性葡萄膜炎患者中的功效及安全性。TOUR006可作為非感染性葡萄膜炎(NIU)之一線治療投與黃斑水腫患者。

2期研究旨在比較TOUR006的兩個不同劑量組(高劑量對比低劑量)與匹配安慰劑(PBO)對治療由非感染性葡萄膜炎所致之黃斑水腫患者的功效及安全性。大約60名符合條件的患者(3個群組各有20名患者)將以1:1:1比率隨機分至SQ TOUR006組或安慰劑組。

為增加可撓性及選擇性，考慮進行另一項無安慰劑對照的2期概念驗證(PoC)試驗，將TOUR006高劑量組與低劑量組進行比較(圖1)。主要治療為期16週，隨後進行32週的延長治療。大約40名符合條件的患者(各組有20名患者)將以1:1比率隨機分組。另一項設計之試驗設計參數將與安慰劑對照設計之參數相同。

高劑量組之非限制性實例包括：a)每8週100 mg，總共16週的主要治療；b)每4週50 mg一次，總共16週的主要治療；c) 100 mg起始劑量進行1次，4週後每8週50 mg，總共16週的主要治療；d) 50 mg起始劑量進行1次，4週後每8週50 mg，總共16週的主要治療；或e) 50 mg起始劑量進行1次，4週後每4週20 mg，總共16週的主要治療。

低劑量組之非限制性實例包括：a)每8週50 mg，總共16週的主要治療；b)每4週20 mg，總共16週的主要治療；c) 50 mg起始劑量進行1次，4週後每4週20 mg，總共16週的主要治療；或d) 20 mg起始劑量進行1次，4週後每4週10 mg，總共16週的主要治療。

在一些情況下，可能僅在治療NIU之急性發作時才需要高給藥方案。在NIU治療之維持階段期間(亦即發作已消退，但疾病仍處於活動期或想要預防發作復發)，較低劑量方案可為適當的。舉例而言，用於治療NIU急性發作患者之給藥方案可包含100 mg起始劑量及每4週20 mg維持劑量。用於急性發作之潛在治療持續時間可在1個月至高達12個月範圍內。維持療法之可能持續時間可在6個月至終身範圍內。

若符合惡化標準(相對於基線)，則可允許在第12週對所有患者進行類固醇補救。

分層將包括CRT/CST ＞500 μM及BCVA ＜50。在第16週評估主要終點之前治療將以遮蔽方式繼續進行。患者可繼續進行SQ TOUR006治療之開放標記式安全性延長治療，持續至多48週。

研究之主要目標為評估皮下注射(SQ) TOUR006在16週內提高由非感染性葡萄膜炎所致之黃斑水腫患者之最佳矯正視力(BCVA) 的功效。

研究之次要目標為(1)測定SQ TOUR006對非感染性葡萄膜炎繼發性黃斑水腫患者的解剖學作用；(2)測定非感染性葡萄膜炎繼發性黃斑水腫患者中視力提高患者之比例；(3)測定非感染性葡萄膜炎繼發性黃斑水腫患者治療失敗的時間；及(4)確定SQ TOUR006在非感染性葡萄膜炎繼發性黃斑水腫患者中的安全性。

將招募在隨訪時中央視網膜厚度(CRT)或黃斑中心凹厚度(CST) ＞300 µM且BCVA ≥23至≤70個早期治療糖尿病性視網膜病變研究(ETDRS)字母的符合條件的患者。患者必須患有活動性疾病，且未經治療或儘管曾接受皮質類固醇或調節疾病之抗風濕藥物(DMARD)治療，仍處於活動期。所招募的活動性NIU個體中約40%亦患有黃斑水腫(ME)。在隨機分組之前至少四週內，任何先前治療均不得增加。DMARDS必須在隨機分組之前48小時中斷。所有患者將接受≥10毫克/天且＜60毫克/天之普賴松(或等效物)作為背景療法。將在第四週開始強制性逐漸減少類固醇。

患者必須符合以下所有準則才可納入研究中： • 簽署知情同意書。 • ≥18歲。 • 所研究眼睛患有非感染性中間、後或泛葡萄膜炎。 • 篩選時疾病係活動性的。 • 在隨機分組時，口服普賴松劑量必須大於或等於10毫克/天且小於60毫克/天。 • IMT穩定，在隨訪之前至少四週內無增加。 • 在第一次研究治療注射之前至少48小時中斷除類固醇外之IMT。 • 隨機分組時CRT/CST ＞300 μM。 • 隨機分組時BCVA ≥23至≤70個ETDRS字母。 • 另一眼之最佳矯正視力為20/400或更佳(大約20個字母) 。 • 入組三個月內之胸部放射照片無惡性病、感染或纖維化跡象。 • 有生育能力的女性在篩選時的血清妊娠測試必須為陰性。另外，具有生育能力的女性進行性行為時必須同意在服用研究藥品時使用以下適當避孕形式中之兩者：口服、注射或植入激素避孕藥；輸卵管結紮；子宮內裝置；具有殺精子劑之屏障避孕藥；或切除輸精管搭配物。 • 男性必須同意在服用研究藥物時及服用最後一劑研究藥物後的28天內進行性行為時使用屏障避孕法(乳膠保險套)。

若患者存在以下排除標準中之任一者，則不能進入研究： • 確診或疑似患有感染性葡萄膜炎或外傷性葡萄膜炎。 • 曾用抗介白素-6 (IL-6)或介白素-6受體複合物(IL-6R)拮抗劑療法治療，包括托珠單抗及沙利姆單抗。 • 疑似患有/確診中樞神經系統或眼部淋巴瘤。 • 不受控青光眼。 • 使用除潤滑滴眼劑以外之局部用眼部藥物。 • 植入裝置。 • 嚴重的眼疾。 • 晶狀體/介質渾濁或眼介質模糊。 • 眼內手術或治療。 • 隨機分組後6個月內進行囊切除術。 • 眼部或眼周感染。 • 疱疹感染病史。 • 弓蟲病或弓蟲病疤痕。 • 眼部惡性病。 • 對研究藥物過敏或超敏。 • 在30天內參與其他葡萄膜炎試驗。 • 任何全身性病狀/感染。 • 免疫功能不全。 • GI穿孔或出血病史。 • 在研究之前六個月期間，計劃進行眼部手術。

研究將由三個階段組成：(i)篩選及隨機分組、(ii)治療及(iii)隨訪。在篩選期間，各潛在的個體將在開始任何特定研究程序之前提供知情同意書。將個體隨機分組為研究組的工作將由互動式網路應答系統(IWRS)使用經獨立統計學家審查且批准之隨機分組方案集中進行。在治療期間，將根據方案向隨機分組個體提供治療及評定。隨訪將在IP終止之後28天進行。除非出現治療失敗，否則患者將繼續其隨機分組治療。在第8週時，治療失敗之患者將有資格在開放標記組接受每4週SQ TOUR006 50 mg補救，直至研究結束。治療失敗定義為，與基線相比，丟失≥10個BCVA字母、CRT/CST增加20%、玻璃體混濁度或前房細胞降低2個等級(葡萄膜炎命名法(SUN)分類標準化)或視網膜血管病變出現增加。

若所研究之眼睛在第4週或第8週符合任一以下標準，則需要用TOUR006再治療： • 黃斑水腫或視網膜下積液(新發或持續存在)，以及CRT或CST ＞340 μM，其係藉由OCT量測。 • 本次就診之BCVA與上次就診讀取之BCVA相比減少10個字母(ETDRS)或更多。 • BCVA與上次就診時之最佳量測值(研究期間)相比減少10個字母(ETDRS)或更多，且CRT或CST與上次就診時相比增加＞50 mM且有新的積液。

主要功效終點包括：1)發作減少，包括玻璃體混濁度降低2個等級、視網膜病變減少、視網膜血管滲漏減少及前房細胞減少之個體%；2)展示CRT或CST自基線減少20%之個體%；3) BCVA自基線之變化；4) CRT或CST自基線之變化；及5)安全性參數發生變化，包括IOP、裂隙燈活組織檢視法、間接眼底鏡檢查、螢光素血管攝影(FA)、OCT及眼底攝影。在一個實施例中，玻璃體混濁度自基線降低之機率為至少約50%、約60%、約70%、約80%或約90%。在一個實施例中，CRT或CST自基線減少之機率為至少約50%、約60%、約70%、約80%或約90%。在另一實施例中，CRT或CST減少至＜300 µM。

延長期終點包括：1)發作減少之個體%；2)至少50%個體展示CRT或CST自基線減少20%；3)類固醇劑量＜10毫克/天之個體%；4)基於再治療標準接受TOUR006再治療之個體%；及5)安全性參數發生變化，包括IOP、裂隙燈活組織檢視法、間接眼底鏡檢查、螢光素血管攝影(FA)、OCT及眼底攝影。在一個實施例中，發作自基線減少之機率為至少約50%、約60%、約70%、約80%或約90%。在一個實施例中，CRT或CST自基線減少之機率為至少約50%、約60%、約70%、約80%或約90%。在一個實施例中，將類固醇減少至小於10毫克/天之機率為至少約50%、約60%、約70%、約80%或約90%。在一個實施例中，接受TOUR006再治療之機率不超過約50%、約40%、約30%、約20%或約10%。

其他次要終點可包括：(a)第16週時視網膜血管病變改善的可評估患者比例；(b)第16週時玻璃體混濁度改善2個等級的可評估眼睛比例；(c)第16週時ETDRS字母自基線增加10個的眼睛比例；(d)第16週時自基線增加15個字母的眼睛比例；(e)第16週時符合治療失敗標準的患者比例；(f)第16週時美國國立眼科研究所視覺功能問卷-25 (NEI VFQ-25)近距離活動分量表評分自基線之變化；(g)第16週時NEI VFQ-25遠距離活動分量表評分自基線之變化；及(h)TOUR006之安全性分析。

安全性可藉由治療前後連續量測生命徵象、評定臨床實驗室及記錄不良臨床事件來評定。可使用Sfikakis等人( Lancet28:358, 2001)所描述之方法評估葡萄膜炎之臨床狀態變化以衡量長期及平均疾病控制情況，該文獻內容以全文引用的方式併入本文中以用於任何目的。

主要及次要功效終點均將在2.5%之雙側顯著性水準下評估(針對主要功效終點的2次比較進行邦弗朗尼校正(Bonferroni adjustment))。將用共變數分析法分析連續變數，其中基線值作為共變數且治療組作為固定因子。將使用分層卡方檢驗(Cochran Mantel-Haenszel test) (用BCVA及CRT/CST分層)分析比例。主要及次要功效終點均將在2.5%之雙側顯著性水準下評估。將使用末次觀測值結轉(LOCF)方法估算遺漏值。安全性將包括接受任何研究治療之所有隨機分組患者。 實例2.  TOUR006之PK/PD建模

此研究之目的為使用基於藥物動力學/藥效學(PK/PD)之模擬來提供關於用TOUR006治療NIU之給藥參數的資訊。

C反應蛋白(CRP)直接位於IL-6信號轉導的下游，且與配位體或受體是否被阻斷無關。CRP與IL-6路徑之間存在緊密連結之時間關聯。因此，血清CRP為IL-6路徑活性之有前景的藥理學標記物。使用CRP作為標記來識別與給藥方案相關之IL-6路徑抑制水準將提供關於TOUR006用於治療NIU之PD目標的資訊。

使用非線性混合效應建模來進行群體建模分析。用於建模之CRP資料來自TOUR006在接受背景胺甲喋呤之類風濕性關節炎(RA)患者中之多劑量研究(NCT00838565)及托珠單抗在RA患者中之臨床研究(Paccaly等人, J Clin Pharmacol.2021年1月; 61(1):90-104；Xu等人, J.of Clinical Pharma., 2021, 61(5):714-724)。建模之假定為NIU之背景發炎狀態類似於RA。NIU中CRP含量之公開觀測結果與模型之假定一致。舉例而言，NIU患者之hsCRP之平均及中值濃度小於10 mg/L，其中許多患者小於5 mg/L。(Ozgonul等人, Int J Ophthalmol. 2017; 10(2): 262-266.)。

PK/PD模型探索患有相對較不嚴重及較嚴重發炎之兩個亞群： •  群體A：基線CRP ＞ 2 mg/L至10 mg/L； •  群體B：基線CRP ＞ 10 mg/L。

針對表2中給定之給藥情境進行基於PK/PD之模擬。

表2. 劑量方案

50 mg LD，隨後自4週開始20 mg Q4W

20 mg LD，隨後自4週開始10 mg Q4W

50 mg Q8W

20 mg Q8W

50 mg Q12W

30 mg Q12W

20 mg Q12W

50 mg LD，隨後自4週開始50 mg Q12W

20 mg LD，隨後自4週開始30 mg Q12W

注意：「LD」係指起始劑量；「Q」在本文中係指「每」；以及「W」係指「週」

計算自第一次劑量4、8、12、16、20及24週之模擬結果。

CRP抑制目標為相對於基線降低至少90% (基於自RA中每4週IV托珠單抗8 mg/kg觀測到之CRP效果)。模擬對給定TOUR006方案中達到CRP抑制目標之患者百分比進行建模。在治療7天之後CRP抑制小於2 mg/L之任何患者被認為具有至少90%的抑制。進行此操作以避免天花板效應(＜ 2 mg/L屬於正常範圍)。

如圖2A及圖2B中所示，PK/PD建模預測幾乎所有患者，包括群體A (圖2A)及群體B (圖2B)在50 mg LD，隨後自4週開始20 mg Q4W之劑量方案下快速達到CRP抑制目標(降低≥ 90%)。

如圖3A及圖3B中所示，PK/PD建模預測大多數患者(約90%)，包括群體A (圖3A)及群體B (圖3B)在20 mg LD，隨後自4週開始10 mg Q4W之劑量方案下快速達到CRP抑制目標(降低≥ 90%)，但相對於50 mg LD，隨後自4週開始20 mg Q4W之劑量方案的群體覆蓋不完全。

此外，PK/PD建模預測針對兩種劑量方案-50 mg LD，隨後自4週開始20 mg Q4W，及20 mg LD，隨後自4週開始10 mg Q4W的快速且穩定的CRP抑制。表3及表4提供在治療期間CRP抑制為至少90%之患者百分比。

表3. 在50 mg LD ， 隨後自4 週開始20 mg Q4W 之 劑量方案下CRP 抑制 ＞90% 的患者百分比
基線CRP	第4 週	第8 週	第12 週	第16 週	第20 週	第24 週
＞ 2至 ＜10 mg/L	94%	94%	94%	94%	94%	94%
＞ 10 mg/L	97%	96%	96%	95%	95%	95%

表4. 在20 mg LD ， 隨後自4 週開始10 mg Q4W 之 劑量方案下CRP 抑制 ≥90% 的患者百分比
基線CRP	第4 週	第8 週	第12 週	第16 週	第20 週	第24 週
＞ 2至 ＜10 mg/L	89%	90%	90%	91%	91%	91%
＞ 10 mg/L	89%	89%	89%	89%	89%	90%

另外，PK/PD建模預測，較不頻繁給藥方案達成在24週治療期內相對於基線降低至少90%之CRP抑制目標。表5至7提供在較不頻繁給藥方案下在治療期間CRP抑制為至少90%之患者百分比。

表5. 在50 mg Q8W 之 劑量方案下CRP 抑制 ≥90% 的患者百分比
基線CRP	第4 週	第8 週	第12 週	第16 週	第20 週	第24 週
＞ 2至 ＜10 mg/L	98%	95%	98%	97%	98%	97%
＞ 10 mg/L	95%	93%	97%	95%	98%	95%

表6. 在20 mg Q8W 之 劑量方案下CRP 抑制 ≥90% 的患者百分比
基線CRP	第4 週	第8 週	第12 週	第16 週	第20 週	第24 週
＞ 2 至 ＜10 mg/L	94%	88%	94%	93%	95%	93%
＞ 10 mg/L	91%	80%	93%	85%	94%	87%

表7. 在50 mg Q12W 之 劑量方案下CRP 抑制 ≥90% 的患者百分比
基線CRP	第4 週	第8 週	第12 週	第16 週	第20 週	第24 週
＞ 2至 ＜10 mg/L	99%	99%	94%	100%	98%	94%
＞ 10 mg/L	99%	96%	94%	99%	96%	94%

PK/PD建模預測NIU 2期試驗之有效劑量組。特定言之，預測50 mg LD，隨後自4週開始20 mg Q4W之給藥方案引起在中度發炎(亦即，基線CRP 2至10 mg/L)及重度發炎(亦即，＞ 10 mg/L之基線CRP)群體中94至98%之患者達成目標CRP抑制。預測20 mg LD，隨後自4週開始10 mg Q4W之給藥方案引起在中度發炎及重度發炎群體中約90%之患者達成目標CRP抑制。預測兩種方案達成CRP相對於基線快速(亦即，在2週或更短時間內)抑制＞90%。

PK/PD建模預測較不頻繁給藥方案為穩定CRP抑制提供機會，同時進一步減輕患者之藥物投與負擔。特定言之，預測包括50 mg Q8W及50 mg Q12W方案之較不頻繁給藥方案均提供類似於50 mg LD，隨後自4週開始20 mg Q4W之方案的CRP抑制效果。預測20 mg Q8W方案提供類似於20 mg LD，隨後自4週開始10 mg Q4W之方案的CRP抑制效果。

PK/PD建模結果預測較不頻繁或較低劑量方案提供類似CRP抑制效果，尤其在使用起始劑量之情況下。

與諸如甲狀腺眼病(TED)或重症肌無力(MG)之其他眼疾相比，NIU之發炎往往更為嚴重，無論在大多數患者之基線狀態下抑或在週期性發作之情況下，發炎水平均可能會間歇性飆升。在不受理論束縛之情況下，認為在NIU中觀測到的高發炎水平可至少部分地係由較高水平之IL-6路徑活化所致。因此，可能需要更高的藥物暴露量以進一步抑制NIU患者之IL-6路徑活性，而非個別患者實現CRP自基線下降≥90%至目標。另外，鑒於失明之風險，可能需要較高的藥理學覆蓋度(與大部分患者之CRP自基線減少≥90%所需的藥理學覆蓋度相比)。可透過更高的劑量水平、更頻繁的給藥時間間隔及/或使用針對NIU之2期臨床試驗之前述實例1中所描述之起始劑量或起始方案而達成更高的藥物暴露量。

總體而言，PK/PD建模預測TOUR006之計劃給藥方案提供廣泛、深入且持久的效果，適當的安全概況及較低的藥物投與負擔，支持以患者為中心的治療體驗。 參考文獻併入

本文中所引用之所有參考文獻、論文、公開案、專利、專利公開案及專利申請案皆出於所有目的以全文引用的方式併入。然而，本文所引用之任何參考文獻、文章、公開案、專利、專利公開案及專利申請案之提及並非且不應視為承認或以任何形式表明其構成有效的先前技術或形成全球任何國家之公共常識之一部分。

圖 1展示TOUR006在非感染性葡萄膜炎患者中進行延長治療的2期隨機分組、劑量範圍研究的示意圖。

圖 2A及 圖 2B繪示群體A (圖2A)及群體B (圖2B)分別在50 mg LD，隨後自4週開始20 mg Q4W之劑量方案下在治療期間CRP之經預測變化百分比。

圖 3A及 圖 3B繪示群體A (圖3A)及群體B (圖3B)分別在20 mg LD，隨後自4週開始10 mg Q4W之劑量方案下在治療期間CRP之經預測變化百分比。

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Claims (52)

1. 一種治療非感染性葡萄膜炎(NIU)之方法，該方法包含向有需要患者投與治療有效劑量之具有SEQ ID NO: 2、3及4中所定義之可變重鏈(VH) CDR及SEQ ID NO: 8、9及10中所定義之可變輕鏈(VL) CDR的抗介白素-6 (抗IL-6)抗體或抗體片段。
2. 如請求項1之方法，其中該抗IL-6抗體或抗體片段包含：包含與SEQ ID NO: 1具有至少98%一致性之多肽的重鏈多肽及包含與SEQ ID NO: 7具有至少98%一致性之多肽的輕鏈多肽。
3. 如請求項1之方法，其中該抗IL-6抗體或抗體片段包含具有SEQ ID NO: 1之序列的重鏈多肽及具有SEQ ID NO: 7之序列的輕鏈多肽。
4. 如請求項1至3中任一項之方法，其中含有該等CDR之該抗IL-6抗體或抗體片段係包含在醫藥組合物中，該醫藥組合物包含該抗IL-6抗體或抗體片段及醫藥學上可接受之載劑。
5. 如請求項1至4中任一項之方法，其中該治療有效劑量經皮下投與。
6. 如請求項1至5中任一項之方法，其中該治療有效劑量在5 mg至200 mg之間。
7. 如請求項1至6中任一項之方法，其中該治療有效劑量係每週至每24週投與。
8. 如請求項6或7之方法，其中100 mg之該治療有效劑量係每8週投與。
9. 如請求項6或7之方法，其中50 mg之該治療有效劑量係每4週投與。
10. 如請求項6或7之方法，其中50 mg之該治療有效劑量係每8週投與。
11. 如請求項1至7中任一項之方法，其進一步包含： (a) 在起始方案期間，向該患者投與起始劑量之該抗IL-6抗體或抗體片段至少第一劑量；及 (b) 其後在維持方案期間，向該患者投與維持劑量之該抗IL-6抗體或抗體片段。
12. 如請求項1至7中任一項之方法，其進一步包含： (a) 向患有活動性葡萄膜炎發作之患者皮下投與至少一個誘導劑量之該抗IL-6抗體或抗體片段，從而達成誘導緩解；及 (b) 其後向該患者皮下投與至少一個維持劑量之該抗IL-6抗體或抗體片段，從而在維持方案期間預防該葡萄膜炎發作的復發。
13. 如請求項11之方法，其中該起始方案包含每1週、每2週或每4週投與該起始劑量。
14. 如請求項11或12之方法，其中該維持方案包含每4週、每8週、每12週或每24週投與該維持劑量。
15. 如請求項11之方法，其中該起始劑量大於或等於該維持劑量。
16. 如請求項11之方法，其中該起始劑量小於該維持劑量。
17. 如請求項12之方法，其中該誘導劑量大於或等於該維持劑量。
18. 如請求項11之方法，其中該起始方案包含一個100 mg之起始劑量；且其中在該起始劑量之後4週，該維持方案包含每4週50 mg之該維持劑量，持續總共至少16週。
19. 如請求項11之方法，其中該起始方案包含一個50 mg之起始劑量；且其中在該起始劑量之後4週，該維持方案包含每8週50 mg之該維持劑量，持續總共至少16週。
20. 如請求項11之方法，其中該起始方案包含一個50 mg之起始劑量；且其中在該起始劑量之後4週，該維持方案包含每4週20 mg之該維持劑量，持續總共至少16週。
21. 如請求項11之方法，其中該起始方案包含一個20 mg之起始劑量；且其中在該起始劑量之後4週，該維持方案包含每4週10 mg之該維持劑量，持續總共至少16週。
22. 如請求項11之方法，其中該起始方案包含一個100 mg之起始劑量；且其中在該起始劑量之後4週，該維持方案包含每4週20 mg之該維持劑量，總共至少16週。
23. 如請求項1至22中任一項之方法，其進一步包含向該患者投與類固醇。
24. 如請求項23之方法，其中該類固醇包含普賴松(prednisone)或等效物。
25. 如請求項23或24之方法，其中該類固醇之治療有效劑量每天在10 mg與100 mg之間的範圍內。
26. 如請求項23至25中任一項之方法，其中類固醇之投與係在投與該第一劑量之該抗IL-6抗體或抗體片段之前至少2天開始。
27. 如請求項23至26中任一項之方法，其中該類固醇之投與在該治療之第4週逐漸減少。
28. 如請求項23至27中任一項之方法，其中該類固醇之投與在該治療之第15週逐漸停止。
29. 如請求項1至28中任一項之方法，其中該患者至少為18歲。
30. 如請求項1至29中任一項之方法，其中該患者患有因非感染性葡萄膜炎所致之黃斑水腫。
31. 如請求項1至29中任一項之方法，其中該患者所治療之眼睛患有非感染性中間葡萄膜炎、後葡萄膜炎或泛葡萄膜炎。
32. 如請求項31之方法，其中葡萄膜炎係活動性的。
33. 如請求項1至29中任一項之方法，該患者在前葡萄膜炎中患有對局部用類固醇無反應之黃斑水腫(ME)。
34. 如請求項1至29中任一項之方法，其中該患者接受在該第一劑量之前至少四週無增加的穩定免疫調節療法(IMT)。
35. 如請求項1至29中任一項之方法，其中該患者在該第一劑量之前至少48小時已中斷除該類固醇之外的IMT。
36. 如請求項1至29中任一項之方法，其中該患者之中央視網膜厚度(CRT)或黃斑中心凹厚度(CST)超過300 μM。
37. 如請求項1至29中任一項之方法，其中該患者之最佳矯正視力(BCVA)為至少23至不超過70個早期治療糖尿病性視網膜病變研究(ETDRS)字母或史尼林(Snellen)等效值。
38. 如請求項1至29中任一項之方法，其中該患者之另一眼的最佳矯正視力為20/400或更佳。
39. 如請求項1至29中任一項之方法，其中該患者在該治療前三個月內之胸部放射照片顯示無惡性病、感染或纖維化。
40. 如請求項1至29中任一項之方法，其中女性患者在該治療期期間之血清妊娠測試結果為陰性。
41. 如請求項1至29中任一項之方法，其中男性患者同意在該治療期間及投與最後一個劑量後28天內進行性活動時使用屏障避孕法。
42. 如請求項1至29中任一項之方法，其中該患者未經歷以下情況： (a)    確診或疑似患有感染性葡萄膜炎或外傷性葡萄膜炎； (b)    確診或疑似患有中樞神經系統或眼部淋巴瘤； (c)    不受控青光眼； (d)    嚴重的眼疾； (e)    眼部或眼周感染； (f)    疱疹感染病史； (g)    弓蟲病或弓蟲病疤痕； (h)    眼部惡性病； (i)    全身性感染； (j)    免疫功能不全； (k)    胃腸穿孔或出血病史；或 (l)    對該抗IL-6抗體或抗體片段過敏或超敏。
43. 如請求項1至29中任一項之方法，其中該患者未接受以下治療： (a)    曾用抗IL-6或IL-6受體複合物(IL-6R)拮抗劑療法治療； (b)    除潤滑滴眼劑外之局部眼部藥物； (c)    植入裝置； (d)    晶狀體/介質渾濁或眼介質模糊； (e)    眼內手術或治療； (f)    在第一劑量後6個月內進行囊切除術。
44. 如請求項42之方法，其中該抗IL-6或IL-6R拮抗劑療法包含托珠單抗(tocilizumab)及沙利姆單抗(sarilumab)。
45. 如請求項1至44中任一項之方法，其中儘管曾接受皮質類固醇或改善疾病之抗風濕藥物(DMARD)治療，該患者仍被視為未接受治療或處於活動期。
46. 如請求項1至45中任一項之方法，其中該治療方法達成以下結果中之一或多者： (a)發作減少； (b)在治療開始之後量測時，在患有黃斑水腫之眼睛中的中央視網膜厚度(CRT)或黃斑中心凹厚度(CST)減少至少約20% (CRT或CST ＞300 µm)； (c)在治療開始之後量測時，該患者之最佳矯正視力(BCVA)增加至少10個字母或史尼林等效值；或 (d)類固醇總劑量＜10毫克/天之靜止期。
47. 如請求項46之方法，其中該發作減少包含(a)在治療開始之後量測時，玻璃體混濁度評分(SUN量表) ＞1+之眼睛的玻璃體混濁度降低2級，或玻璃體混濁度評分≤1+之眼睛的玻璃體混濁度評分為0；(b)在治療開始之後量測時，視網膜病變減少；(c)視網膜血管滲漏減少；及(d)前房細胞減少。
48. 如請求項46或47之方法，其中發作自基線減少之機率為至少50%、60%、70%、80%或90%。
49. 如請求項46之方法，其中CRT或CST自基線減少之機率為至少50%、60%、70%、80%或90%。
50. 如請求項46之方法，其中在該治療之後達成類固醇總劑量＜10毫克/天之靜止期的機率為至少50%、60%、70%、80%或90%。
51. 如請求項46之方法，其中接受用該抗IL-6抗體或抗體片段再治療之機率不超過50%、40%、30%、20%或10%。
52. 如請求項46之方法，其中CRT或CST減少至＜300 µM。